KR102554130B1 - 식미가 좋은 항기생충 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료학적 유효량의 수의과적 허용 가능한 이속사졸린, 안정화된 거대환식 락톤, 피란텔의 허용 가능한 염 형태, 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하는 식미가 좋은 경질 츄어블 조성물; 및 상기 조성물에 의해 이를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염 또는 침입을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

식미가 좋은 항기생충 제제
본 발명은 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 이속사졸린, 안정화된 거대환식 락톤, 피란텔의 허용 가능한 염 형태, 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하는 식미가 좋은 경질 츄어블 조성물을 기재한다. 식미가 좋은 조성물은 경질 정제로 압축된다. 본 발명은 또한 상기 조성물을 동물에게 투여하여 이를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염 또는 침입을 치료하고/하거나 예방하기 위한 사용 방법을 고려한다.
식용 약제, 예컨대 식미가 좋은 츄어블 투여량 형태로의 약물(즉, 활성제)의 제제는 약제의 대상체 수용성, 특히 경질 정제 또는 캡슐을 삼키고 쓴 및/또는 과립 투여량 형태를 씹는 것에 저항하는 경향이 있는 동물 수용성을 증가시킬 수 있다. 향미료(향미제) 및 중합체성 코팅은 투여량 형태에 약간의 정도의 식미성을 제공하도록 흔히 사용되었다. 식미성 이외에, 하나 초과의 수의과적 제제, 즉 항기생충제를 포함하는 조성물이, 일부 제제가 산 불안정하지만 다른 제제가 염기 불안정하므로, 안정성에 의한 문제를 갖는 경향이 있다. 동물에게 달마다 투여되는 적어도 2종의 항기생충제를 포함하는 수의과적 항기생충 조성물은 생성물 안전성, 효능 및 순응도를 보장하도록 안정하고 식미가 좋을 필요가 있다. 일부 경우에, 식미가 좋은 조성물은 글리세린, 지방 및 오일을 사용하여 제조된 연질 또는 검질인 조성물에 기초한 개과 경구 소모를 위해 제조되었다. 본 발명은 안정하고 안전하고 체외기생충 및 내부기생충에 효과적이고, 압출 또는 펀치 절단에 의해 형성되는 것보다 전형적인 회전 압축에 의해 제조될 수 있는 식미가 좋은 경질 츄어블 조성물을 달성한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 경구 경질 츄어블 조성물이 달마다 투여될 때 안정하고 식미가 좋고 안전하고 체외기생충 및 내부기생충에 대해 효과적이라는 것이 발견되었다. 안정성의 증가는 반감기 및 최적으로 효능의 증가와 상관되지만, 식미성은 환자 순응도를 증가시킨다.
본 발명의 일 양태에서, a) 치료학적 유효량의 수의과적 허용 가능한 이속사졸린; b) 안정화된 거대환식 락톤; c) 피란텔의 허용 가능한 염 형태, d) 적어도 하나의 천연 기반 향미제; e) 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제; 및 선택적으로, f) 적어도 하나의 추가적인 항기생충제를 포함하는 식미가 좋은 경질 츄어블 정제 수의과적 조성물이 있다. 다른 양태에서, a) 치료학적 유효량의 수의과적 허용 가능한 이속사졸린; b) 안정화된 거대환식 락톤; c) 피란텔의 허용 가능한 염 형태, d) 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제; e) 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제; 및 f) 적어도 하나의 추가적인 항기생충제를 포함하는 식미가 좋은 경질 츄어블 정제 수의과적 조성물이 있다. 다른 양태에서, a) 치료학적 유효량의 사로라너; b) 안정화된 목시덱틴; c) 피란텔 파모에이트, d) 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제; 및 e) 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하는 식미가 좋은 경질 츄어블 정제 수의과적 조성물이 있다. 다른 양태에서, a) 치료학적 유효량의 사로라너; b) 안정화된 목시덱틴; c) 피란텔 파모에이트, d) 적어도 하나의 천연 동물 육류 기반 향미제; 및 e) 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하는 식미가 좋은 경질 츄어블 정제 수의과적 조성물이 있다.
본 발명의 일 양태에서, 이속사졸린은 사로라너, 아폭솔라너, 플루랄라너 및 로틸라너로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일 양태에서, 이속사졸린은 사로라너(Simparica®), (S)-1-(5'-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄-1-온, 화학식 (A1)의 화합물이다.
Figure 112021024088021-pct00001
다른 양태에서, 안정화된 거대환식 락톤은 목시덱틴, 셀라멕틴, 이버멕틴, 아바멕틴 또는 밀베마이신 옥심으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 안정화된 거대환식 락톤은 목시덱틴, 이버멕틴 또는 밀베마이신 옥심으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 안정화된 거대환식 락톤은 목시덱틴 또는 밀베마이신 옥심이다. 또 다른 양태에서, 안정화된 거대환식 락톤은 목시덱틴이다. 또 다른 양태에서, 안정화된 거대환식 락톤은 밀베마이신 옥심이다. 다른 양태에서, 수의과적 허용 가능한 이속사졸린은 사로라너이고, 안정화된 거대환식 락톤은 목시덱틴이다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 피란텔의 허용 가능한 염 형태를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 피란텔의 허용 가능한 염 형태는 시트레이트, 파모에이트(엠보네이트) 및 타르트레이트이다. 다른 양태에서, 피란텔의 허용 가능한 염 형태는 피란텔 파모에이트이다.
또 다른 양태에서, 상기 조성물은 사로라너, 안정화된 목시덱틴 및 피란텔 파모에이트를 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 사로라너, 안정화된 목시덱틴, 피란텔 파모에이트, 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 사로라너, 안정화된 목시덱틴, 피란텔 파모에이트 및 적어도 하나의 천연 동물 육류 기반 향미제 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 거대환식 락톤에 대한 안정화제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스이다. 또 다른 양태에서, 거대환식 락톤에 대한 안정화제는 메글루민이다. 또 다른 양태에서, 거대환식 락톤에 대한 안정화제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메글루민이다. 또 다른 양태에서, 거대환식 락톤에 대한 안정화제는 항산화제이다. 또 다른 양태에서, 항산화제는 BHT이다. 또 다른 양태에서, 거대환식 락톤, 목시덱틴에 대한 안정화제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메글루민 및 BHT이다.
또 다른 양태에서, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메글루민의 양은 정제의 총 중량의 약 2 w/w% 내지 약 4 w/w%를 차지한다. 또 다른 양태에서, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메글루민의 양은 정제의 총 중량의 약 2 w/w% 내지 약 3 w/w%를 차지한다. 또 다른 양태에서, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메글루민의 양은 정제의 총 중량의 약 2.4 w/w%를 차지한다. 또 다른 양태에서, BHT의 양은 정제의 총 중량의 약 0.02 w/w%이다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 사로라너, 안정화된 목시덱틴, 피란텔 파모에이트, 안정화제 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메글루민, 및 항산화제, BHT; 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하고, 여기서 안정화제는 정제의 중량의 약 2 내지 3 w/w%를 차지한다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 사로라너, 안정화된 목시덱틴, 피란텔 파모에이트, 안정화제 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메글루민, 및 항산화제, BHT; 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제, 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제; 및 선택적으로 적어도 하나의 추가적인 항기생충제를 포함하고, 여기서 안정화제는 정제의 중량의 약 2-3 w/w%를 차지한다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 사로라너, 안정화된 목시덱틴, 피란텔 파모에이트, 정제의 총 중량의 약 2-3 w/w%의 양의 안정화제 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메글루민, 및 항산화제, BHT, 및 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 사로라너, 안정화된 목시덱틴, 피란텔 파모에이트, 적어도 하나의 천연 동물 육류 기반 향미제 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 있고; 여기서 목시덱틴은 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메글루민, 및 항산화제, BHT로 안정화된다. 다른 양태에서, 상기 조성물은 약 1.33 w/w%의 사로라너, 약 0.03 w/w%의 안정화된 목시덱틴, 약 16 w/w%의 피란텔 파모에이트, 약 8 내지 12 w/w%의 적어도 하나의 천연 동물 육류 기반 향미제 및 약 15 w/w%의 붕괴제를 포함하고; 여기서 목시덱틴은 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메글루민, 및 항산화제, BHT로 안정화되고; w/w%는 정제의 총 중량의 양을 기준으로 한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 약 1.33 w/w%의 사로라너; 약 0.03 w/w%의 안정화된 목시덱틴; 약 16 w/w%의 피란텔 파모에이트; 약 2.42 w/w%의 HPMC, 메글루민과 BHT의 혼합물; 약 15.2 w/w%의 붕괴제, 약 19.7 w/w%의 충전제, 약 42 w/w%의 향미제 혼합물을 포함하고; 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 조성물이 있고; 여기서 w/w%는 정제의 총 중량의 양을 기준으로 한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 약 1.33 w/w%의 사로라너; 약 0.03 w/w%의 안정화된 목시덱틴; 약 16 w/w%의 피란텔 파모에이트; 약 2.42 w/w%의 HPMC, 메글루민과 BHT의 혼합물; 약 15.2 w/w%의 붕괴제, 약 19.7 w/w%의 충전제, 약 42 w/w%의 향미제 혼합물을 포함하고; 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 조성물이 있고; 여기서 상기 향미제 혼합물은 약 20-25 w/w%의 천연 동물 육류 기반 향미제를 포함하고; w/w%는 정제의 총 중량의 양을 기준으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 사로라너, 안정화된 목시덱틴, 피란텔 파모에이트, 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제, 적어도 하나의 안정화제 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하여 동물에서 기생충 감염 또는 침입을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 있다. 또 다른 양태에서, 안정화제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메글루민과 항산화제, BHT의 혼합물이다. 또 다른 양태에서, 약 1.33 w/w%의 사로라너, 약 0.03 w/w%의 안정화된 목시덱틴, 약 16 w/w%의 피란텔 파모에이트, 약 42 w/w%의 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제를 함유하는 향미제 혼합물 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하여 동물에서 기생충 감염 또는 침입을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 있고; 여기서 목시덱틴은 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메글루민과 항산화제, BHT의 혼합물로 안정화되고; w/w%는 정제의 총 중량의 양을 기준으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 동물에서 기생충 감염 또는 침입을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 사로라너, 안정화된 목시덱틴, 피란텔 파모에이트, 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제, 적어도 하나의 안정화제 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 있다. 또 다른 양태에서, 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 동물에서 기생충 감염 또는 침입을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 약 1.33 w/w%의 사로라너, 약 0.03 w/w%의 안정화된 목시덱틴, 약 16 w/w%의 피란텔 파모에이트, 약 42 w/w%의 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제를 함유하는 향미제 혼합물 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 있고, 여기서 목시덱틴은 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메글루민과 항산화제, BHT의 혼합물로 안정화되고; w/w%는 정제의 총 중량의 양을 기준으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 동물에 경구로 투여된다. 다른 양태에서, 상기 조성물은 동물에 경구로 투여된 식미가 좋은 경질 츄어블 정제이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 조성물 및 후속하는 압축 정제는 안정하다. 다른 양태에서, 동물은 반려 동물이다. 또 다른 양태에서, 반려 동물은 개과이다.
정의
본원에 기재되고 청구된 바대로 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어 및 구절은 하기에 정의된 바와 같다:
본원에 사용된 바와 같이, "약"은 어떤 것이 더 크든지 표시된 값의 실험 오류 내에(예를 들어, 평균에 대한 95% 신뢰 간격 내에) 또는 표시된 값의 10 퍼센트 내에 있는 변수의 표시된 값 및 변수의 모든 값을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "추가적인 항기생충제(들)"은, 달리 표시되지 않는 한, 동물에서의 기생충 감염 또는 침입의 치료에 유용한 치료학적 유효량의 화합물 또는 생성물을 제공하는 적어도 하나의 추가적인 수의과적 화합물 또는 생성물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "동물"은, 달리 표시되지 않는 한, 포유류인 개별 동물을 지칭한다. 구체적으로는, 포유류는 분류학상 포유류 강의 구성원인 인간 및 비인간인 척추동물 동물을 지칭한다. 비인간 포유류의 비배타적인 예는 반려 동물 및 가축을 포함한다. 반려 동물의 비배타적인 예는 개(개과), 고양이(고양이과) 및 말(말과)을 포함한다. 바람직한 반려 동물은 개 및 고양이이다. 개가 보다 바람직하다. 가축의 비배타적인 예는 돼지, 라마, 토끼, 염소, 양, 사슴, 엘크 및 소를 포함한다. 보다 바람직한 가축은 돼지(돼지과) 및 소(소과)이다.
본원에 사용된 바와 같이, "적어도 하나"는, 달리 표시되지 않는 한, 하나 이상을 지칭하고, 예를 들어 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제는 1종 이상의 부형제, 예를 들어 (1종의 충전제; 1종의 충전제 및 1종의 붕괴제; 2종의 충전제 및 1종의 착색제)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "본 발명의 조성물" 또는 "조성물"은, 달리 표시되지 않는 한, 동물, 바람직하게는 개과 동물에 대한 경구 투여에 의도된 식미가 좋은 경질 츄어블 수의과적 조성물을 지칭한다. 상기 조성물은 또한 안정한 조성물이다. 조성물, 이의 사용 방법 및 이의 용도는 이행 용어 포함한다, 포함하는, 이루어지는 및 본질적으로 이루어지는의 사용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 이속사졸린, 안정화된 거대환식 락톤, 피란텔의 허용 가능한 염 형태, 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하거나; 상기 조성물은 이속사졸린, 안정화된 거대환식 락톤, 피란텔의 허용 가능한 염 형태, 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제로 이루어진다(또는 본질적으로 이들로 이루어진다).
본원에 사용된 바와 같이, "경질"은, 달리 표시되지 않는 한, 달리 표시되지 않는 한, 정제의 파괴점 및 구조 통합성을 결정하기 위해 실제적 실험실 또는 제조 정제 경도 테스터 기기에 의해 측정될 수 있는 정제를 기재하다. 정제의 경도 값은 약 20 N 내지 약 500 N의 범위이다. 정제 경도 값은 증가하는 정제 크기에 따라 상승하는 범위이다. 예를 들어, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg, 48 mg 및 72 mg 사로라너 정제에 대한 정제 경도는 각각 약 30-70 N, 40-120 N, 60-150 N, 100-250 N, 140-300 N 및 200-400 N의 범위이다. 각각의 정제 중량은 약 225 mg, 450 mg, 900 mg, 1800 mg, 3600 mg 및 5400 mg이다. 경도 측정치의 단위, N은 정제를 파괴하는 데 필요한 임의 측정치인 뉴턴이다. 1 N은 1 kg*m/s2와 동등하다. 경도는 비제한적인 예로서 정제 형상, 표면적, 두께, 활성제, 부형제(들) 및 압축 힘과 같은 인자의 조합에 기초한다. 정제 크기에 따라, 사로라너 정제 경도는 약 20 N 내지 500N 의 범위이다. 힘의 단위는 또한 킬로폰드(kp)로 정의될 수 있고, 여기서 1 kp는 9.80665 N이다.
본원에 사용된 바와 같이, "감염" 또는 침입"은, 달리 표시되지 않는 한, 신체 상에 기생충(체외기생충)을 갖거나 신체 내에 기생충(내부기생충)을 갖는 상태 또는 상황을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "거대환식 락톤"은 예를 들어 이버멕틴, 아바멕틴 도라멕틴, 에프리노멕틴, 셀라멕틴 등을 포함하는 화합물의 아버멕틴 패밀리에서의 수의과적 화합물을 지칭하고; 예를 들어 목시덱틴, 밀베마이신, 밀베마이신 옥심 등을 포함하는 화합물의 밀베마이신 패밀리를 또한 포함한다. 본 발명의 조성물의 바람직한 거대환식 락톤은 목시덱틴이다. 바람직한 거대환식 락톤은 안정화된 거대환식 락톤이다. 바람직한 안정화된 거대환식 락톤은 목시덱틴이다.
본원에 사용된 바와 같이, "식미가 좋은"은, 달리 표시되지 않는 한, 쾌적한, 허용 가능한 또는 기분 좋은 맛을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "기생충(들)"은, 달리 표시되지 않는 한, 내부기생충 및 체외기생충을 지칭한다. 내부기생충은 이의 숙주의 신체 내에 사는 기생충이고, 연충(예를 들어, 흡충, 조충 및 선충) 및 원생동물; 그러나 보다 특히 위장 선충, 폐선충 및 사상충을 포함하는 선충을 포함한다. 체외기생충은 이의 숙주의 피부를 통해 또는 이것 상에 섭식하는 절지동물 문(예를 들어, 거미류 및 곤충)의 유기체이다. 바람직한 거미류는 아카리나(Acarina) 목, 예를 들어 진드기 및 응애이다. 바람직한 곤충은 깔따구, 이(빠는 및 씹는), 벼룩, 모기 및 무는 파리(쇠파리, 뿔파리, 모래 파리, 똥파리, 말파리 등)이다. 본 발명의 바람직한 조성물은 체외기생충 및 내부기생충의 치료, 즉 벼룩, 진드기, 응애, 이, GI 선충 및 사상충을 포함하는 기생충 감염 또는 침입의 치료에 사용될 수 있다. 기생충(들)은 또한 신체 상에 또는 내에 섭식하는 알, 번데기 및 유충을 포함하는 체외기생충 및 내부기생충의 상이한 생애를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료학적 유효량"은, 달리 표시되지 않는 한, 항기생충제에 대한 하나 이상의 증상, 예를 들어 특정 기생충 감염 또는 침입을 치료하거나 예방하거나 약화시키거나 개선하거나 지연시키거나 제거하는 하나의 활성제 또는 활성제의 조합의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "안정화제" 및 "안정제"는, 달리 표시되지 않는 한, 함께 조합될 때 안정제(들)가 없는 것보다 안정제(들)에 의해 보다 안정한 활성제 및/또는 부형제, 즉 거대환식 락톤, 수의과적 허용 가능한 이속사졸린, 및 다른 항기생충제, 및/또는 수의과적 허용 가능한 부형제의 하나 이상에 화학적 및/또는 물리학적 안정성을 제공하는 것으로 공지된 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 안정화제(들)는 거대환식 락톤, 특히 목시덱틴을 안정화시키고; 즉 안정화된 목시덱틴이다.
본원에 사용된 바와 같이, "안정한"은, 달리 표시되지 않는 한, 장기간 및 가속 안정성 온도 및 습도 조건 하에 VICH GL4 및 GL5 가이드라인에 따라 타정된 조성물의 전체 외관, 함수량, 검정, 항산화제(BHT) 함량, 분해 생성물, 용해, 경도, 마손도, 광안정성 및 미생물학적 품질을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료", "치료하는" 등은, 달리 표시되지 않는 한, 기생충 감염 또는 침입을 역전시키거나 완화하거나 억제하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 이들 용어는 또한 동물의 상태에 따라 상기 감염, 침입 또는 병태에 의한 피해 전에 장애 또는 병태 또는 이와 연관된 증상의 중증도의 감소를 포함하는 장애 또는 병태, 또는 장애 또는 병태와 연관된 증상의 발생의 방지를 포함한다. 따라서, 치료는 상기 병태에 의해 피해 받는 투여의 시기가 아닌 동물에 대한 조성물의 투여를 지칭할 수 있다. 치료는 또한 감염 또는 침입 또는 이와 연관된 증상의 재발생의 방지, 및 "방제"(예를 들어, 사멸, 격퇴, 추방, 정상적인 생활 불능, 단념, 제거, 완화, 최소화 및 근절)에 대한 언급을 포함한다. 동물에서 기생충 감염 또는 침입을 치료하는(치료) 또는 예방하는(예방)의 구절은 내부기생충(신체 내) 및 체외기생충(신체 상) 둘 다에서 치료/예방으로서 해석된다. 치료 또는 예방은 동물이 영원히 기생충이 없다는 것을 반드시 암시하는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, "수의과적 허용 가능한"은, 달리 표시되지 않는 한, 활성제 또는 조성물이 화학적으로 및/또는 독성학적으로 제제를 포함하는 다른 성분, 조성물, 및/또는 이에 의해 치료되는 동물과 적합해야 한다는 것을 나타낸다. 용어 "약제학적으로" 허용 가능한은 "수의과적" 허용 가능한에 인용되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 조성물의 성분의 퍼센트는 식미가 좋은 경질 츄어블 정제의 총 중량의 백분율을 지칭하고, "%w/w" 또는 " w/w%"로 지칭되는데, 이것은 식 mi / mtot x 100에 따라 결정된 백분율로 표시된 조성적 성분의 질량 분획을 정의하고, 여기서 mi는 조성물에 존재하는 관심 물질의 질량이고, mtot는 조성물의 총 질량이다. w/w%는 또한 과립물 혼합물 및 향미제 혼합물에서의 활성 성분(들) 또는 다른 조성적 성분(들)(예를 들어, 수의과적 허용 가능한 부형제)의 양, 예를 들어 목시덱틴 과립물에서의 HPMC의 양을 정의한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "포함한다", "포함하는", "함유하는" 등은 이들이 미국 특허법에 속하는 의미를 가질 수 있고, 인용되는 것의 기본적인 또는 신규한 특징이 인용되는 것 초과의 존재에 의해 변하지 않지만, 선행 기술 실시형태를 배제하도록 인용된 것 초과의 존재를 허용하는 개방 말단(포함적) 이행 용어이다. 상기 용어는 "포함하는", "함유하는", 또는 "특징으로 하는"과 동의어이다. 상기 용어는 용어 이루어진(이루어진다) 및 본질적으로 이루어진(이루어진다)보다 광범위하지만, 여전히 이를 포함한다.
용어 "이루어진(이루어진다)" 및 "본질적으로 이루어진(이루어진다)"은 마찬가지로 이들이 미국 특허법에 속하는 의미를 가질 수 있고; 인용된 것 초과의 존재에 대해 허용하지 않을 수 있는 각각 폐쇄된 또는 부분적으로 폐쇄된 이행 용어이다.
본 발명은 치료학적 유효량의 수의과적 허용 가능한 이속사졸린, 안정화된 거대환식 락톤, 피란텔의 허용 가능한 염 형태, 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제 및 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제의 경구 투여를 위한 식미가 좋은 경질 츄어블 정제 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 적어도 하나의 추가적인 수의과적 항기생충제를 선택적으로 포함한다.
살충적 및 살비적 효능을 갖는 수의과적 허용 가능한 이속사졸린은 인간을 포함하는 동물에서의 것보다 곤충 또는 진드기에서 GABA 수용체에 훨씬 보다 선택적인 비경쟁적 GABA(감마-아미노부티르산) 수용체 길항제이다. 이속사졸린은 신경 및 근육 세포에서 클로라이드 채널에 결합하여서, 뉴런 신호의 전달을 차단한다. 침범된 기생충은 마비되고 죽었다. 바람직한 수의과적 허용 가능한 이속사졸린은 사로라너(Simparica®), (S)-1-(5'-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄-1-온, 즉 화학식 (A1)의 화합물이다:
Figure 112021024088021-pct00002
다른 적합한 수의과적 허용 가능한 이속사졸린은 아폭솔라너(NexGard®), 4-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드, 및 이의 입체이성질체, 화학식 (A2)의 화합물이다:
Figure 112021024088021-pct00003
다른 적합한 수의과적 허용 가능한 이속사졸린은 플루랄라너(Bravecto®), 4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-벤즈아미드, 및 이의 입체이성질체, 화학식 (A3)의 화합물이다:
Figure 112021024088021-pct00004
다른 적합한 수의과적 허용 가능한 이속사졸린은 로틸라너(Credelio®), 3-메틸-N-{2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-일]티오펜-2-카복사미드, 및 이의 입체이성질체, 화학식 (A4)의 화합물이다:
Figure 112021024088021-pct00005
본 발명의 조성물의 바람직한 이속사졸린은 사로라너이다.
거대환식 락톤은 GABA 효능제로서 작용하고, 무척추동물의 신경 및 근육 세포에서 글루타메이트 개폐 클로라이드 채널에 또한 결합한다. 두 경우에, 이들 작용은 기생충의 뉴런 신호의 전달을 차단하고, 기생충은 마비되고 신체로부터 축출되거나; 굶어 죽는다. 이들은 또한 산란을 감소시키거나 비정상 난자형성을 유도하여 일부 기생충의 생식에 영향을 미친다. 조성물 내에 함유된 거대환식 락톤은 목시덱틴, 이버멕틴, 아버멕틴, 셀라멕틴, 디마덱틴, 에프리노멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 밀베마이신 및 밀베마이신 옥심으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 거대환식 락톤은 목시덱틴, 밀베마이신, 밀베마이신 옥심, 이버멕틴 및 아바멕틴이다. 보다 바람직한 거대환식 락톤은 목시덱틴이다. 훨씬 보다 바람직한 거대환식 락톤은 안정화된 목시덱틴이다.
수의과적 허용 가능한 이속사졸린 및 안정화된 거대환식 락톤을 포함하는 조성물은 또한 피란텔의 허용 가능한 염 형태를 포함한다. 피란텔의 염 형태는 파모에이트(엠보네이트), 시트레이트 및 타르트레이트 염을 포함한다. 상기 조성물은 이속사졸린, 사로라너, 안정화된 목시덱틴 및 피란텔 파모에이트를 포함한다. 상기 조성물은 또한 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함한다. 상기 조성물은 곤충 성장 조절제(IGR: insect growth regulator)(유약 호르몬 모방체 및 키틴 합성 억제제 포함), 예를 들어 아자디라크틴, 디오페놀란, 페녹시카브, 하이드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라하이드로아자디라크틴, 4-클로로-2(2-클로로-2-메틸-프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리다진-3(2H)-온, 클로로플루아주론, 사이로마진, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루사이클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 테부페노지드, 테플루벤주론, 트리플루모론, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로-벤조일)-3-(2-플루오로-4-(1, 1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐우레아 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아; 벤즈이미다졸 제제(예를 들어, 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸 및 트리클라벤다졸); 페반텔, 레바미솔, 모란텔, 프라지콴텔, 클로산텔, 클로르술론 및 아미노 아세토니트릴 활성제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 수의과적 항기생충제를 선택적으로 포함한다. 바람직한 추가적인 항기생충제는 프라지콴텔, 클로르수론, 루페누론 및 트리클라벤다졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 추가적인 항기생충제는 프라지콴텔이다.
거대환식 락톤, 예를 들어 목시덱틴 및 도라멕틴은 산 불안정 분자이고, 분해가 되기 쉽다. 이들 화합물과 다른 항기생충, 예를 들어 레바미솔을 함유하는 조합 생성물은 전분, 셀룰로오스 및 아미노-당 유사 메글루민으로 일반적으로 안정화된다. 안정화제는 예를 들어 글리세롤 포르말, 아미노 당(예를 들어, 글루코사민, 트로메타민, 메글루민 등), 글리콜 에테르, 변형 전분, 예를 들어 하이드록시프로필 전분 포스페이트; 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세틸 숙시네이트, 카복시메틸 셀룰로오스 등)를 포함하고; 비이온성 삼중블록 공중합체(예를 들어, Poloxamer-101, -108, -124, -188, -215, -284, -338, -407 등)는 거대환식 락톤을 물리적으로 안정화시키도록 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 목시덱틴은 안정화제와 선택적으로 적어도 하나의 항산화제의 조합으로 안정화된다. 상기 조성물에서, 목시덱틴은 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메글루민으로 안정화되고, 항산화제, BHT로 추가로 안정화된다.
항산화제는 부분(조성적 과립물 및 일반 블렌드) 또는 전체 정제에서 사로라너, 피란텔 파모에이트, 및 임의의 조합된 부형제를 안정화시키는 것을 돕기 위해 또한 사용될 수 있다. BHT는 목시덱틴 과립물로 혼입되었다. 다른 항산화제, 예를 들어 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 토코페롤, 3차 부틸하이드로퀴논, 및 이들의 혼합물은 조성물을 안정화시키도록 또한 사용될 수 있다.
상기 조성물에서의 목시덱틴의 양(약 0.03 w/w%)은 매우 낮다. 분해는 목시덱틴의 준치료 수준을 갖는 조합 생성물로 쉽게 이어질 수 있다. 목시덱틴 분해제는 산 촉매화된 분해제 23-Z-목시덱틴 및 23-케토-알파 목시덱틴, 및 염기 촉매화된 분해제 델타-2-목시덱틴 및 2-에피머 목시덱틴을 포함한다. 안정성 이외에, 적은 양의 목시덱틴은 또한 함량 균일성 문제로 이어질 수 있다. 목시덱틴 분해 및 함량 균일성을 극복하기 위해 그리고 안정한 균일한 조성물을 보장하기 위해, 목시덱틴은 셀룰로오스 유도체로 안정화되었다. 스프레이 과립화 공정은 목시덱틴을 과립화하기 위해 개발되었다. 목시덱틴은 이것을 과립화 공정 동안 인시츄 목시덱틴-중합체 분산액으로 전환시켜 목시덱틴 입자 주위의 물리적 장벽을 제공하여 다른 활성 성분(사로라너 및 피란텔 파모에이트) 및 일부 수의과적 허용 가능한 부형제로부터 물리적으로 분리된다. 안정성 이외에, HPMC는 또한 함량 균일성을 보장하도록 과립물 및 최종 정제 조성물에서 목시덱틴의 균일한 분포를 보조한다. 추가적인 안정제 및 항산화제는 최종 약물 생성물의 더 긴 반감기를 보장하도록 부가된 안정성을 제공하도록 목시덱틴 과립물에 첨가되었다.
목시덱틴 과립화는 사로라너-피란텔 파모에이트 과립물 조성물로부터 별개로 개발되었다. 목시덱틴 과립화를 위해, 4종의 상이한 중합체가 스크리닝되었다. 초기에, 목시덱틴-중합체 비율은 약 1:160(약 21.82 w/w%의 과립내 부분의 중합체)이었다. 중합체는 하이프로멜로스[하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), Poloxamer 188(P188), 에틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세틸 숙시네이트 MG(HPMC AS MG)를 포함하였다. 과립은 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제 및 용매의 첨가에 의해 사로라너-피란텔 과립과 개별적으로 블렌딩되고, 압축되고, 가속(40℃/75%RH) 안정성에 놓였다. 이 연구로부터, 목시덱틴은 중합체의 사용 없이 상당히 분해하는 것으로 밝혀졌다(2개월에 16.7%). 목시덱틴 과립화 공정에서의 중합체의 사용은 목시덱틴에 안정성을 제공하였다. HPMC(3.6%)는 3개월에 P188(5.2%), 에틸 셀룰로오스(7.4%) 및 HPMC AS MG(12.1%)와 비교하여 목시덱틴을 안정화시키는 데 있어서 가장 효과적인 것으로 발견되었다. HPMC로 제조된 압축 정제의 6개월 안정성 연구는 가속 안정성에서 약 5-6%의 총 목시덱틴 분해를 나타냈다. HPMC 농도는 이후 압축 정제에서 목시덱틴 안정성에 대한 영향을 결정하도록 평가되었다. 목시덱틴:HPMC의 농도는 목시덱틴 과립물에서 1:20, 1:80, 1:120 및 1:160였다. 이 양은 각각 목시덱틴 과립물의 약 2.72 w/w%, 10.91 w/w%, 16.36 w/w% 및 21.82 w/w%를 차지하였다. 6개월 가속 안정성에서, 최종 생성물에서의 각각의 목시덱틴 분해 값은 5.04%, 2.41%, 2.26% 및 1.75%였다. 최고의 안정성이 목시덱틴 대 HPMC의 1:160 비율을 이용하여 달성되지만, 1:80 초과의 용액의 점도가 분무 과립화에 적합하지 않다는 것이 발견되었다. 그러므로, 목시덱틴 대 HPMC의 1:80 비율은 목시덱틴 과립물을 제조하도록 사용되었다. 목시덱틴 과립물에서의 HPMC의 양은 약 6 내지 18 w/w%이고; 바람직한 양은 약 10 내지 12 w/w%이고; 가장 바람직한 양은 약 11 w/w%이다. 최종 조성물에서, HPMC의 양은 총 정제 중량의 약 2.0 w/w% 내지 약 4.0 w/w%; 및 보다 바람직하게는, 총 정제 중량의 약 2.0 내지 3 w/w%; 및 훨씬 보다 바람직하게는, 총 정제 중량의 약 2.0 내지 2.5 w/w%이다.
목시덱틴 분해를 추가로 제어하기 위해, 안정성 인핸서, 메글루민 및 항산화제, BHT는 목시덱틴 과립물에 첨가되었다. 목시덱틴 과립물에서의 변하는 양의 메글루민을 갖는 최종 정제에서의 3개월에서의 목시덱틴 분해(40°/75%RH)는 0 w/w%, 1.36 w/w%(정제의 0.27 w/w%) 및 2.72 w/w%(정제의 0.54 w/w%)의 각각의 메글루민 양에 대해 약 2.4%, 약 1.0% 및 약 0.7%였다. 더 높은 농도(2.72 w/w%)의 메글루민의 사용은 산 촉매화된 분해제를 더 양호하게 제어하도록 초기에 사용되었다. 그러나, 6개월에, 메글루민의 이 농도에서 목시덱틴의 염기 촉매화된 분해의 더 큰 증가가 있었다. 이 추가적인 분해를 최소화하기 위해, 목시덱틴 과립물에서의 메글루민의 양은 약 1 내지 2 w/w%; 바람직하게는 약 1.2 내지 1.5 w/w%; 및 보다 바람직하게는, 약 1.4 w/w%로 약간 감소하여, 총 정제 중량의 약 0.3 w/w%를 차지한다. 유사하게, 목시덱틴 분해는 목시덱틴 과립물에서의 변하는 양의 BHT를 사용하여 평가되었다. 목시덱틴 과립물에서의 변하는 양의 BHT에 대한 최종 정제에서의 3개월에서의 과립물에서의 목시덱틴 분해(40°/75%RH)가 0 w/w%, 0.095 w/w%(정제의 0.018 w/w%), 0.19 w/w%(정제의 0.037 w/w%) 및 0.38 w/w%(정제의 0.074 w/w%)의 각각의 BHT 양에 대해 약 2.7%, 약 1.4%, 약 2.3% 및 약 2.2%였다. 목시덱틴 분해를 더 최소화하기 위해, 목시덱틴 과립물에서의 BHT이 양은 약 0.05 내지 0.5 w/w%; 바람직하게는 약 0.07 내지 0.3 w/w%; 보다 바람직하게는 약 0.08 내지 0.2 w/w%; 및 가장 바람직하게는 약 0.09 내지 0.1 w/w%이고; 이는 총 정제 중량의 약 0.02 w/w%를 차지한다.
하나의 안정성 연구에서, 최종 압축 정제에서의 목시덱틴 안정성은 하기 표 1에 기재되어 있다. 안정성 결과는 초기/12개월 결과를 나타낸다. 3 mg-S 정제는 3 mg의 사로라너, 0.06 mg의 목시덱틴 및 12.5 mg의 피란텔을 나타낸다. 6 mg-S 정제는 6 mg의 사로라너, 0.12 mg의 목시덱틴 및 25 mg의 피란텔을 나타낸다. 12 mg-S 정제는 12 mg의 사로라너, 0.24 mg의 목시덱틴 및 50 mg의 피란텔을 나타낸다. 24 mg-S 정제는 24 mg의 사로라너, 0.48 mg의 목시덱틴 및 100 mg의 피란텔을 나타낸다. 48 mg-S 정제는 48 mg의 사로라너, 0.96 mg의 목시덱틴 및 200 mg의 피란텔을 나타낸다. 72 mg-S 정제는 72 mg의 사로라너, 1.44 mg의 목시덱틴 및 300 mg의 피란텔을 나타낸다.
Figure 112021024088021-pct00006
상기 조성물은 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제를 포함한다. 향미제는 천연 음식 제품, 예컨대 육류 및 야채의 향(들)을 변경하거나 향상시키도록 사용되고, 스낵 및 경구 약제와 같은 원하는 향을 갖지 않는 음식 제품에 대한 추가적인 향을 생성하도록 사용될 수 있다. 대부분의 유형의 향미제는 향기 및 맛에 집중한다. 인공 향미제는 식품 품목을 가향시키기 위해 사용된 화학적으로 합성된 화합물이고, 천연 향미제에서 발견된 동일한 화학 화합물로 대개 제제화된다. 대부분의 인공 향은 천연 향을 모방하거나 향상시키기 위해 단일 천연 발생 향 화합물의 특정하고 대개 복잡한 혼합물이다. 이들 혼합물은 식품 제품에 고유한 향을 주고 상이한 제품 배치들 사이에 또는 레시피 변화 후 향 일관성을 유지시키기 위해 조향사에 의해 제제화되었다. 공지된 향미료 제제(향미제)의 목록은 수천개의 분자 화합물을 포함하고, 닭고기, 칠면조, 쇠고기, 돼지고기, 양고기, 어류, 계란, 치즈, 해산물, 훈제품, 및 많은 기타와 같은 향을 달성하도록 조합될 수 있다. 천연 향미제는 에센스 오일, 올레오레진, 에센스 또는 추출물, 단백질 가수분해물, 증류물, 또는 로스팅, 가열 또는 효소분해의 임의의 생성물로서 정의되는데, 이 생성물은 향신료, 과일 또는 과일 주스, 야채 또는 야채 주스, 식용 효모, 허브, 식물의 껍질, 싹, 뿌리, 잎 또는 임의의 다른 식용 부분, 육류, 해산물, 가금류, 계란, 유제품, 또는 이의 발효 생성물로부터 향미료 성분을 함유하고; 식품에서의 일차 기능이 영양적이기보다는 향미성인 감미료 유사 수크로스 및 제과 당을 포함할 수 있다. 천연 향미제는 닭고기, 칠면조, 소고기, 돼지고기, 양고기, 어류, 계란 및 치즈로부터 유래된 동물 기반 향미제를 포함하고; 비동물 기반 향미제는 어류, 새우 및 다른 해산물, 야채 및 식물성 물질로부터의 향미료를 포함한다. 향미제는 천연, 합성, 동물 기반, 및 비동물 기반 향/향미제의 혼합물을 포함한다. 효모 추출물은 또한 천연의 식미가 좋은 향에 포함된다. 천연 동물 육류 기반 향미제는 육류, 육류 제품, 내장육, 및 이들의 혼합물로부터 얻어질 수 있다. 예를 들어, 경구 수의과적 조성물 약제는 동물 기반 및/또는 비동물 기반 향미료, 예컨대 건조 또는 분말화 육류 및 육류 부분, 예컨대 소고기, 돼지고기, 닭고기, 칠면조, 어류 및 양고기; 간 및 신장과 같은 내장육; 육분, 골분 및 분쇄 골을 포함할 것이고; 동물 유래 식품, 예컨대 카제인, 우유(건조 형태 및 저지방 형태, 예컨대 전지분유를 포함할 수 있음), 요거트, 젤라틴, 치즈 및 달걀(총체적으로, "동물 기원 향미료")이 사용될 수 있다. 천연 제품은 열 또는 다른 유형의 방사선, 예를 들어 감마-방사선에 의해 살균되거나 살균되지 않을 수 있다. 상기 조성물에 바람직한 향미제는 천연 동물 기반 향미제이다. 상기 조성물은 정제의 총 중량의 약 8 w/w% 내지 약 12 w/w%의 양으로 천연 동물 기반 향미제를 함유한다. 천연 동물 기반 향미제의 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 8 w/w% 내지 약 11 w/w%이다. 동물 기반 향미제의 보다 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 8 w/w% 내지 약 10 w/w%이다. 천연 동물 기반 향미제는, 다른 향미제, 충전제, 결합제 및 감미료를 포함하는, 다른 수의과적 허용 가능한 부형제를 함유하는 향미제 혼합물의 성분이다. 천연 동물 기반 향미제는 향미제 혼합물의 약 20 내지 25 w/w%를 구성한다. 상기 조성물에서의 향미제 혼합물의 양은 정제의 총 중량의 약 35 내지 약 50 w/w%의 범위이다. 상기 조성물에서의 향미제 혼합물의 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 40 내지 약 45 w/w%의 범위이다. 상기 조성물에서의 향미제 혼합물의 보다 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 42 w/w%이다.
식미가 좋은 경질 츄어블 조성물은 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함한다. 수의과적 허용 가능한 부형제는 결합제, 충전제, 붕괴제, 활택제, 유동화제, 항산화제 및 착색제로서 이해되는 부형제를 포함한다.
결합제는 별개의 과립물 및 최종 블렌딩된 조성물에 응집성을 부가하도록 사용되어서, 응집성 집괴를 형성하고 적합한 압축 정제 형태를 보장하도록 필요한 결합을 제공한다. 이 결합제는 종래에 직접 압축 정제에 사용되고, Lieberman et.al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, (1990)에 기재되어 있다. 수의과적 허용 가능한 결합제의 비제한적인 예는 미정질 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, PVP, 포비돈(Kollidon 25, 30 및 90) 및 코-포비돈(Kollidon VA 64), 폴리에틸렌 글리콜, 아카시아, 옥수수 시럽 고체, 트라가칸트 검, 젤라틴, 카나바우 왁스, 알기네이트, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 조성 카복시메틸 셀룰로오스, HPC, PVP, 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 시럽 고체, 젤라틴, 및 이들의 혼합물에 대한 바람직한 결합제. HPMC는 목시덱틴 과립물에 약간의 결합 품질을 제공하므로 결합제로서 또한 여겨질 수 있지만, 이 조성의 목적을 위해, 이것은 안정화제(안정제)로서 정의된다. 상기 조성물에서의 HPMC를 포함하지 않는 결합제(들)의 양은 정제의 총 중량의 약 6 내지 10 w/w%이다. 상기 조성물에서의 결합제(들)의 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 7 내지 9 w/w%이다.
상기 조성물은 붕괴제인 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하여서, 투여량 형태가 습식일 때 팽창하고 보다 용이하게 용해하고 삼킬 때 파괴되는 수단을 제공한다. 붕괴제는 종래에 직접 압축 정제에 사용되고, 또한 Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, (1990)에 기재되어 있다. 수의과적 허용 가능한 붕괴제의 비배타적인 예는 전호화분 및 변형 전분을 포함하는 전분, 미정질 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 크로스포비돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 구아 검, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 키토산, 크로스카르멜로스 나트륨(예를 들어, Ac-Di-Sol®), 나트륨 전분 글리콜레이트 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 붕괴제(들)는 전분, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 붕괴제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 및 이들의 혼합물이다. 상기 조성물에서의 붕괴제의 양은 정제의 총 중량의 약 10 내지 약 18 w/w%이다. 상기 조성물에서의 붕괴제의 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 12 내지 16 w/w%이다. 보다 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 14 내지 16 w/w%이다.
상기 조성물은 충전제인 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함한다. 충전제의 비제한적인 예는 전분(예를 들어, 옥수수, 감자, 타피오카 등), 당(예를 들어, 수화 및 무수 형태를 포함하는 락토스, 프럭토스, 만니톨 등), 셀룰로오스(예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 등), 인산칼슘, 대두 단백질 미립물, 옥수수 속대, 옥수수 글루텐 박, 밀 배아 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 충전제는 락토스 일수화물, 대두 단백질 미립물, 밀 배아, 인산칼슘, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 충전제의 양은 정제의 총 중량의 약 35 내지 52 w/w%이다. 충전제의 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 40 내지 48 w/w%이다. 충전제의 보다 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 42 내지 46 w/w%이다.
상기 조성물은 항산화제인 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함한다. 항산화제의 비배타적인 예는 아스코르브산, 비타민 E(토코페롤), 비타민 E 유도체, 나트륨 메타바이설페이트, 아스크로빌 팔미테이트, 푸마르산, 시트르산, 말산, 나트륨 아스코르베이트, 부틸화 하이드로스아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 프로필 갈레이트, 티오글리세롤 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 항산화제는 BHA, BHT, 시트르산 및 프로필 갈레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 보다 바람직한 항산화제는 목시덱틴에 대한 안정화제로서 또한 사용된 BHT이다. 상기 조성물에서의 항산화제의 양은 정제의 총 중량의 약 0.01 w/w% 내지 약 0.05 w/w%이다. 항산화제의 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 0.01 w/w% 내지 약 0.03 w/w%이다. 항산화제의 보다 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 0.02 w/w%이다.
상기 조성물은 유동화제 및 활택제인 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함한다. 유동화제는 미립자내 마찰을 감소시켜 생성물 흐름을 향상시키도록 사용된다. 비제한적인 유동화제는 탈크 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 바람직한 유동화제는 콜로이드성 이산화규소이다. 상기 조성물에서의 유동화제의 양은 정제의 총 중량의 약 0.25 내지 0.75 w/w%이다. 상기 조성물에서의 유동화제의 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 0.4 내지 0.6 w/w%이다. 상기 조성물에서의 유동화제의 보다 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 0.5 w/w%이다. 활택제는 정제의 벽과 정제가 형성되는 정제 다이 공동의 벽 사이에 정제 방출 동안 마찰을 감소시키도록 사용된다. 비제한적인 활택제는 스테아르산마그네슘, 붕산, 벤조산나트륨, 올레산나트륨, 아세트산나트륨, 황산 라우릴 나트륨, 황산 라우릴 마그네슘, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 활택제는 스테아르산마그네슘이다. 상기 조성물에서의 활택제의 양은 정제의 총 중량의 약 0.5 내지 1 w/w%이다. 상기 조성물에서의 활택제의 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 0.75 w/w%이다.
상기 조성물은 착색제인 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 착색제는 이의 물리적 외관을 향상시키기 위해 조성물에 첨가될 수 있다. 상기 조성물에서의 착색제의 양은 정제의 총 중량의 약 0.5 w/w% 내지 약 1.5 w/w%, 및 바람직하게는, 약 1 w/w%이다.
상기 조성물은 적어도 하나의 용매를 사용하여 제조된다. 용매는 별개의 과립물 성분을 제조하기 위해 용해, 현탁 및 블렌딩 작동 동안 사용된다. 과립물은 후속하는 가공 전에 건조되고, 그러므로, 용매는 과립물로부터 증발한다. 그러나, 잔류 용매는 최종 조성적 블렌드 및/또는 압축 정제로 존재할 수 있다. 잔류 용매는 시간에 따라 더 증발할 수 있다. 용매는 물, 에탄올, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 조성물은 일반 과립화, 블렌딩, 밀링, 체질 및 압축 절차에 의해 제조된다.
목시덱틴 과립물은 1) 적어도 하나의 용매 중의 메글루민의 용해; 2) 에탄올 중의 HPMC의 현탁 및 이후 물 중의 현탁액의 용해; 3) BHT를 갖는 용매 중의 목시덱틴의 용해; 4) 목시덱틴 과립물 용액, 즉 목시덱틴-중합체 분산액을 제조하기 위한 HPMC 용액 및 목시덱틴 용액의 혼합; 5) 붕괴제와의 적어도 하나의 충전제의 건조 블렌딩; 6) 메글루민 과립을 제조하기 위한 건조 블렌딩된 충전제 및 붕괴제로의 메글루민 용액의 분무 건조; 7) 안정화된 목시덱틴 과립물을 제조하기 위한 메글루민 과립으로의 목시덱틴 과립물 용액의 분무 건조; 및 8) 안정화된 목시덱틴 과립물의 건조 및 밀링에 의해 제조된다. 최종 목시덱틴 과립물은 정제의 최종 중량의 약 19 내지 20 w/w%를 포함하여서; 최종 정제 중량의 약 0.027 w/w%(약 0.03 w/w%) 목시덱틴을 차지한다.
사로라너 및 피란텔 파모에이트 과립물은 1) 붕괴제, 충전제 및 착색제와의 사로라너 및 피란텔 파모에이트의 건조 블렌딩; 2) 용매 및 결합제에 의한 결합제 용액의 제조; 3) 고전단 혼합기 과립화기에서 사로라너-피란텔 과립을 제조하기 위한 결합제 용액 및 적어도 하나의 추가적인 용매와의 사로라너 및 피란텔 파모에이트 블렌드의 블렌딩; 4) 사로라너-피란텔 과립의 건조 및 밀링에 의해 제조된다. 최종 사로라너/피란텔 과립물은 총 정제 중량의 약 25 내지 26 w/w%를 포함하고; 최종 정제 중량의 약 1.33 w/w% 사로라너 및 16 w/w% 피란텔 파모에이트를 차지한다.
식미가 좋은 혼합물은 또한 유동층 과립화기에서 향미제를 충전제, 결합제 및 감미료와 함께 물과 혼합하고; 최종 과립물을 건조 및 밀링하여 제조된 과립물이다. 최종의 식미가 좋은 과립물(향미제 혼합물)은 정제의 최종 중량의 약 35 내지 50 w/w%; 바람직하게는 정제의 최종 중량의 약 40 내지 45 w/w%; 및 보다 바람직하게는 정제의 최종 중량의 약 42 w/w%를 포함한다.
최종 건조 블렌드는 1) 유색 붕괴제/유동화제 혼합물을 제조하기 위한 적어도 하나의 붕괴제와 착색제 및 유동화제의 블렌딩; 2) 식미가 좋은 과립물(식미가 좋은 혼합물), 사로라너-피란텔 파모에이트 과립물 및 안정화된 목시덱틴 과립물과 유색 붕괴제/유동화제 혼합물의 블렌딩; 3) 혼합물과 활택제의 블렌딩 및 최종의 식미가 좋은 경질 츄어블 정제로의 블렌드의 압축에 의해 제조된다.
최종 조성적 블렌드는 일반 블렌드이고, 활성 성분(목시덱틴, 사로라너 및 피란텔), 안정화제, 충전제, 결합제, 향미제, 착색제, 감미료 및 항산화제의 변함없는 w/w% 분포로 상이한 크기 및 형상의 정제를 제조하도록 사용될 수 있다. 압축 정제는 패키징된다.
상기 조성물은 약 1.33 w/w%의 사로라너를 포함한다. 정제 강도 및 크기는 상이한 양의 사로라너를 함유한다. 예를 들어, 각각의 정제는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 사로라너를 함유할 수 있다. 일 양태에서, 정제는 약 1 mg, 3 mg, 5 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 24 mg, 30 mg, 40 mg, 48 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 68 mg, 70 mg, 72 mg, 75 mg, 80 mg, 84 mg, 88 mg, 92 mg, 96 mg 및 100 mg의 사로라너를 함유할 수 있다. 사로라너의 분수 양이 또한 고려된다. 사로라너의 바람직한 정제 투여량은 약 3 mg/정제, 6 mg/정제, 12 mg/정제, 24 mg/정제, 48 mg/정제 및 72 mg/정제이다. 각각의 동물이 1.2 mg/kg의 치료학적 유효량의 사로라너를 받을 수 있도록 상이한 정제 강도에서의 투여량은 상이한 중량의 동물을 수용하도록 사용된다.
상기 조성물은 정제의 총 중량을 기준으로 약 0.03 w/w%(즉, 0.027 w/w%)의 목시덱틴을 포함한다. 정제 강도 및 크기는 상이한 양의 목시덱틴을 함유한다. 예를 들어, 정제는 약 0.01 mg 내지 약 3.6 mg의 목시덱틴을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 정제는 약 0.01 mg, 0.03 mg, 0.06 mg, 0.08 mg, 1.0 mg, 1.2 mg, 1.4 mg, 1.6 mg, 1.8 mg, 2.0 mg, 2.2 mg, 2.4 mg, 2.6 mg, 2.8 mg, 3.0 mg, 3.2 mg, 3.4 mg 및 3.6 mg의 목시덱틴을 함유할 수 있다. 목시덱틴의 분수 양이 또한 고려된다. 목시덱틴의 바람직한 정제 양은 약 0.06 mg/정제, 0.12 mg/정제, 0.24 mg/정제, 0.48 mg/정제, 0.96 mg/정제 및 1.44 mg/정제이다. 각각의 동물이 24 μg/kg의 치료학적 유효량의 목시덱틴을 받을 수 있도록 상이한 정제 강도에서의 투여량은 상이한 중량의 동물을 수용하도록 사용된다.
상기 조성물은 정제의 총 중량을 기준으로 약 16 w/w%의 피란텔 파모에이트를 포함한다. 정제 강도는 상이한 양의 피란텔 파모에이트를 함유할 수 있다. 예를 들어, 각각의 정제는 약 15 mg 내지 약 1000 mg의 피란텔 파모에이트를 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제는 정제당 약 30 mg, 36 mg, 54 mg, 72 mg, 108 mg, 144 mg, 216 mg, 288 mg, 432 mg, 576 mg, 721 mg 및 865mg의 피란텔 파모에이트를 함유할 수 있다. 피란텔 파모에이트의 분수 양이 또한 고려된다. 피란텔 파모에이트의 바람직한 정제 투여량은 36.03 mg/정제, 72.06 mg/정제, 144.12 mg/정제, 288.24 mg/정제, 576.48 mg/정제 및 864.72 mg/정제이다. 피란텔(유리 염기)의 각각의 중량은 12.5 mg/정제, 25 mg/정제, 50 mg/정제, 100 mg/정제, 200 mg/정제 및 300 mg/정제이다. 각각의 동물이 5 mg/kg의 치료학적 유효량의 피란텔을 받을 수 있도록 상이한 정제 강도에서의 투여량은 상이한 중량의 동물을 수용하도록 사용된다.
타정된 조성물에 대한 각각의 활성제(사로라너, 목시덱틴 및 피란텔)의 바람직한 정제 강도는 1) 3 mg의 사로라너, 0.06 mg의 목시덱틴 및 12.5 mg의 피란텔; 2) 6 mg의 사로라너, 0.12 mg의 목시덱틴 및 25 mg의 피란텔; 3) 12 mg의 사로라너, 0.24 mg의 목시덱틴 및 50 mg의 피란텔; 4) 24 mg의 사로라너, 0.48 mg의 목시덱틴 및 100 mg의 피란텔; 5) 48 mg의 사로라너, 0.96 mg의 목시덱틴 및 200 mg의 피란텔; 및 6) 72 mg의 사로라너, 1.44 mg의 목시덱틴 및 300 mg의 피란텔을 포함한다. 정제 중량은 3 mg의 사로라너 정제에 대해 약 225 mg 내지 72 mg의 사로라너 정제에 대해 약 5400 mg의 범위이다. 일반 블렌드 조성물 및 상이한 크기/강도 정제는 약 1.2 mg/kg의 사로라너, 24 μg/kg의 목시덱틴 및 5 mg/kg의 피란텔의 치료 용량을 제공한다. 최종 조성적 블렌드 및 정제에서의 활성제(사로라너, 목시덱틴 및 피란텔)의 실제 양은 효력에 기초하여 계산된다.
본 발명의 조성물은 조충류(촌충), 선충류(회충) 및 흡충류(편충 또는 흡충)로 분류된 기생충 벌레(즉, 내부기생충); 및 보다 특히 위장 선충 유사 회충 및 구충; 및 다른 선충 유사 심벌레(디로필라리아(Dirofilaria) 및 안지오스트롱길루스(Angiostrongylus))의 치료에 유용하다. 위장 회충은 예를 들어 오스테르타기아 오스테르타기(Ostertagia ostertagi)(제약된 유충 포함), O. 리라타(O. lyrata), 헤몬쿠스 플라세이(Haemonchus placei), H. 시밀리스(H. similis), H. 콘토르투스(H. contortus), 톡소카라 카니스(Toxocara canis), T. 레오니나(T. leonina), T. 카티(T. cati), 트리코스트론길루스 악세이(Trichostrongylus axei), T. 콜루브리포르미스(T. colubriformis), T. 론기스피큘라리스(T. longispicularis), 쿠페리아 온코포라(Cooperia oncophora), C. 펙티나타(C. pectinata), C. 푼크타타(C. punctata), C. 수르나바다(C. surnabada)(동의어 맥마스테리(mcmasteri)), C. 스파튤라(C. spatula), 아스카리스 숨(Ascaris suum), 히오스트론길루스 루비두스(Hyostrongylus rubidus), 부노스토뭄 플레보토뭄(Bunostomum phlebotomum), 카필라리아 보비스(Capillaria bovis), B. 트리고노세팔룸(B. trigonocephalum), 스트론길로이데스 파필로수스(Strongyloides papillosus), S. 란소미(S. ransomi), 오에소파고스토뭄 라디아툼(Oesophagostomum radiatum), O. 덴타툼(O. dentatum), O. 콜룸비아눔(O. columbianum), O. 쿠아드리스피눌라툼(O. quadrispinulatum), 트리추리스 종(Trichuris spp.) 등을 포함한다. 다른 기생충은 구충(예를 들어, 안킬로스토마 카니늄(Ancylostoma caninum), A. 투바에포르메(A. tubaeforme), A. 브라질리엔스(A. braziliense), 운시나리아 스테노세팔라(Uncinaria stenocephala)); 폐선충(예를 들어, 딕티오카울루스 비비파루스(Dictyocaulus viviparus) 및 메타스트론길루스 종(Metastrongylus spp)); 안충(예를 들어, 텔라지아 종(Thelazia spp.)); 기생충 단계 유충(예를 들어, 하이포데르마 보비스(Hypoderma bovis), H. 리네아툼(H. lineatum), 데르마토비아 호미니스(Dermatobia hominis)); 신충(예를 들어, 스테파누루스 덴타투스(Stephanurus dentatus)); 나선구더기(예를 들어, 코클리오미아 호미니보락스(Cochliomyia hominivorax)(유충); 슈퍼패밀리 필라리오데아(Filarioidea) 및 온코세리시다에(Onchocercidae) 과의 필라리아 선충을 포함한다. 온코세리시다에 과 내의 필라리아 선충의 비제한적인 예는 속 브루기아 종(Brugia spp.)(즉, B. 말레이(B. malayi), B. 파한기(B. pahangi), B. 티모리(B. timori) 등), 우케레리아 종(Wuchereria spp.)(즉, W. 반크로프티(W. bancrofti) 등), 디로필라리아 종(Dirofilaria spp.)(D. 임미티스(D. immitis), D. 레펜스(D. repens), D. 우르시(D. ursi), D. 테누이스(D. tenuis), D. 스펙탄스(D.spectans), D. 루트라에(D. lutrae) 등), 디페탈로네마 종(Dipetalonema spp.)(즉, D 레콘디툼(D reconditum), D. 레펜스(D. repens) 등), 온코세르카 종(Onchocerca spp.)(즉, O. 깁소니(O. gibsoni), O. 구투로사(O. gutturosa), O. 볼불루스(O. volvulus) 등), 엘라에오포라 종(Elaeophora spp.)(E. 보흐미(E. bohmi), E. 엘라피(E. elaphi), E. 포엘리(E. poeli), E. 사기타(E. sagitta), E. 슈네이데리(E. schneideri) 등), 만소넬라 종(Mansonella spp.)(즉, M. 오자르디(M. ozzardi), M. 페르스탄스(M. perstans) 등) 및 로아 종(Loa spp.)(즉, L. 로아(L. loa))을 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 속 디로필라리아(즉, D. 임미티스, D. 레펜스, D. 우르시, D. 테누이스 등) 내의 필라리아 선충으로부터의 내부기생충 감염을 치료하기 위해 유용하다. 본 발명의 다른 양태에서, 상기 조성물은 안지오스트롱길루스 바소룸(Angiostrongylus vasorum)(즉, 프렌치 사상충; 폐선충)에 의해 생긴 광동주혈선충증을 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 조성물은 체외기생충의 치료에 또한 사용된다. 체외기생충의 일부 비제한적인 예는 진드기(예를 들어, 익소데스 종(Ixodes spp.)(예를 들어, I. 리시누스(I. ricinus), I. 헥사고누스(I. hexagonus)), 리피세팔루스 종(Rhipicephalus spp.)(예를 들어, R. 상귀네우스(R. sanguineus)), 부필루스 종(Boophilus spp.), 암블리옴마 종(Amblyomma spp.)(예를 들어, A. 마쿨라툼(A. maculatum), A. 트리스테(A. triste), A. 파르붐(A. parvum), A. 카제옌넨스(A. cajennense), A. 오발레(A. ovale), A. 오블론고구타텀(A. oblongoguttatum), A. 아우레오라툼(A. aureolatum), A. 카젠넨스(A. cajennense)), 히알롬마 종(Hyalomma spp.), 헤마피살리스 종(Haemaphysalis spp.), 데르마센터 종(Dermacentor spp.)(예를 들어, D. 바리아빌리스(D. variabilis), D. 안데르소니(D. andersoni), D. 마르기나투스(D. marginatus)), 오르니토도루스 종(Ornithodorus spp.) 등); 응애(예를 들어, 데르마니수스 종(Dermanyssus spp.), 사르콥테스 종(Sarcoptes spp.)(예를 들어, S. 스카비에이(S. scabiei)), 소롭테스 종(Psoroptes spp.)(예를 들어, P/ 보비스), 오토덱테스 종(Otodectes spp.), 코리옵테스 종(Chorioptes spp.), 데모덱스 종(Demodex spp.)(예를 들어, D. 폴리쿨로룸(D. folliculorum), D. 카니스(D. canis) 및 D. 브레비스(D. brevis)) 및 기타); 씹는 및 흡혈 이(예를 들어, 다말리니아 종(Damalinia spp.), 리노그나투스 종(Linognathus spp.), 샤엘레티엘라 종(Cheyletiella spp.), 헤마토피너스 종(Haematopinus spp.), 솔레노프테스 종(Solenoptes spp.), 트리코덱테스 종(Trichodectes spp.), 펠리콜라 종(Felicola spp.) 등); 벼룩(예를 들어, 시포나프테라 종(Siphonaptera spp.), 크테노세팔리데스 종(Ctenocephalides spp.) 등); 쇠파리 및 모래 파리, 깔따구, 및 모기(예를 들어, 타바니다에 종(Tabanidae spp.), 헤마토비아 종(Haematobia spp.), 무스카 종(Musca spp.), 스토목시스 종(Stomoxys spp.), 데마토비아 종(Dematobia spp.), 코클리오미아 종(Cochliomyia spp.), 시물리다에 종(Simuliidae spp.), 세라토포고니다에 종(Ceratopogonidae spp.), 사이코디다에 종(Psychodidae spp.), 아에데스 종(Aedes spp.), 셀렉스 종(Culex spp.), 아노펠레스 종(Anopheles spp.) 등); 빈대(예를 들어, 속 시멕스(Cimex) 및 과 시미시다에(Cimicidae) 내의 곤충); 및 유충(예를 들어, 하이포데르마 보비스(Hypoderma bovis), H. 리네아툼(H. lineatum))을 포함한다.
본 발명의 조성물은 반려 동물 및 가축에서, 및 인간에게, 특히 반려 동물, 바람직하게는 개과에서 해롭고/해롭거나 질환의 매개체로서 퍼지거나 작용하는 체외기생충 및 내부기생충의 방제에 특히 중요하다. 예를 들어, 진드기는 라임병, 에르리히증, 로키산 홍반 열, 아나플라즈마감염증, 주혈원충증 및 바베시아감염증을 야기하는 미생물을 전파할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 조성적 실시예에 의해 추가로 기재되고, 이는 본 발명을 추가로 예시하고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않고 그렇게 해석되지도 않아야 한다.
사로라너, 목시덱틴 및 피란텔 파모에이트를 함유하는 식미가 좋은 경질 츄어블 조성물이 제조되고, 식미성, 안정성, 안전성 및 효능에 대해 평가되었다. 실시예 1은 안정한, 식미가 좋은 조성물을 기재하다.
Figure 112021024088021-pct00007
생물학적
상기 조성물(일반 블렌드)은 각각의 개가 평균적으로 약 1.2 mg/kg의 사로라너; 5 mg/kg의 피란텔; 및 24 μg/kg의 목시덱틴; 즉 조합 생성물을 받도록 개 중량의 범위를 수용하기 위해 적어도 육(6)의 상이한 정제 강도 및 크기로 압축되었다. 식미가 좋은 경질 츄어블 정제는 동물, 바람직하게는 개과에서 내부기생충 및 체외기생충 감염 및 침입을 치료하고 예방하기 위해 1개월마다 1회 경구로 투여된다.
식미성
식미성 연구에서, 32마리의 비글 개는 교차 연구 설계에서 무작위화되었다. 개는 위약 경질 츄어블 정제 또는 조합 생성물(시험)이 제공되었다. 위약 및 시험 제품은 동일한 향미제 혼합물을 포함하였다. 위약 및 시험 정제 소모는 자발적이었다. 치료 사이에 2일 휴약 기간이 있었다. 식미성(n=64)은 위약에 대해 87.5% 및 조합 생성물에 대해 84.4%에서 계산되었다. 전체적으로, 상기 조성물은 개에서 식미가 좋은 것으로 밝혀졌다.
안전성/효능
종합적으로, 24μg/kg에서의 목시덱틴의 경구 투여는 ML-민감한 콜리(Collies)를 포함하는 모든 개에서 적절한 안전성 여유를 유지시키면서 개에서 현재 순환하는 감수성이고 거대환식 락톤(ML) ML-저항성인 D. 임미티스 균주에 의해 생긴 사상충 질환의 강건하고 개선된 예방을 제공한다. 24 μg/kg의 3개월마다의 용량은 D. 임미티스 단리물의 ML-저항성 균주에 대해 효능의 98.8%(JYD-34), 99.5%(ZoeLA) 및 99.5%(ZoeMO) 비율을 제공하였다. 효능은 단일 용량 후 민감한 단리물에 대해 100%였다. 목시덱틴이 사로라너 및 피란텔과 조합될 때 결과가 상이하지 않아서, 활성제의 비간섭을 나타낸다. 전체적으로, 조합 생성물(목시덱틴, 사로라너 및 피란텔)의 단일 경구 용량은 치료 전 30일에 감염성 L3이 접종된 개에서 D. 임미티스의 발생을 방지하는 데 100% 효과적이었다. 다른 연구에서, 조합 생성물은 안지오스트롱길루스 바소룸의 미성숙 성체(L5) 단계에 의한 감염의 수준을 감소시켜 광동주혈선충증을 방지하였다.
진드기 연구는 섭식 및 공복 개에서 수행되었다. 섭식된 조합 생성물 치료 그룹은 기존의 침입의 치료 후 48시간에 살아 있는 진드기 수의 100%의 감소 및 35일 동안 주마다 재침입 후 48시간에 살아 있는 진드기 수의 97.2% 이상의 감소를 가졌다. 조합 생성물 그룹에 대한 살아 있는 진드기 수는 모든 치료후 수 일자에 위약 그룹(P≤0.0039)보다 유의미하게 더 낮았다. 공복된 조합 생성물 치료 그룹은 기존의 침입의 치료 후 48시간에 살아 있는 진드기 수의 99.4%의 감소 및 28일 동안 주마다 재침입 후 48시간에 살아 있는 진드기 수의 100%의 감소를 가졌다. 조합 생성물 그룹에 대한 살아 있는 진드기 수는 모든 치료후 수 일자에 위약 그룹(P≤0.0075)보다 유의미하게 더 낮았다. 섭식된 조합 생성물 치료 그룹은 기존의 침입의 치료 후 72시간에 살아 있는 진드기 수의 100%의 감소 및 36일 동안 주마다 재침입 후 72시간에 살아 있는 진드기 수의 100%의 감소를 가졌다. 조합 생성물 그룹에 대한 살아 있는 진드기 수는 모든 치료후 수 일자에 위약 그룹(P<0.0001)보다 유의미하게 더 낮았다. 공복된 조합 생성물 치료 그룹은 기존의 침입의 치료 후 72시간에 살아 있는 진드기 수의 100%의 감소 및 36일 동안 주마다 재침입 후 72시간에 살아 있는 진드기 수의 99.4% 이상의 감소를 가졌다. 조합 생성물 그룹에 대한 살아 있는 진드기 수는 모든 치료후 수 일자에 위약 그룹(P<0.0001)보다 유의미하게 더 낮았다. 전체적으로, 연구는 조합 생성물이 암블리옴마 아메리카눔(Amblyomma americanum), 암블리옴마 마쿨라툼, 데르마센터 바리아빌리스, 데르마센터 레티쿨라투스, 익소데스 종(스카풀라리스, 헥사고누스 및 리시누스) 및 리피세팔루스 상귀네우스에 대해 4주 내지 5주 동안 개에서 진드기 침습을 치료하고 방제하기 위해 사용된다는 것을 나타났다.
벼룩 연구에서, 조합 생성물 치료 그룹은 기존의 침입의 치료 후 대략 72시간에 살아 있는 벼룩 수의 100%의 감소 및 35일 동안 주마다 재침입 후 대략 72시간에 살아 있는 벼룩 수의 100%의 감소를 가졌다. 조합 생성물 그룹에 대한 살아 있는 벼룩 수는 모든 치료후 수 일자에 위약 그룹(P<0.0001)보다 유의미하게 더 낮았다. 전체적으로, 연구는 조합 생성물이 크테노세팔리데스 펠리스 및 크테노세팔리데스 카니스에 대해 5주 동안 새로운 침입에 대해 즉각적이고 지속적인 벼룩 사멸 활성을 갖는다는 것을 나타났다.
조합 생성물은 또한 개 및 8주령 이상의 강아지에서 회충(미성숙 성체(95.2% 이상) 및 성체(99.2%) 톡소카라 카니스 및 성체 톡사스카리스 레오니나), 성체 구충(안킬로스토마 카니눔 및 운시나리아 스테노세팔라)의 치료 및 방제에 효과적인 것으로 나타났다. T. 카니스가 피란텔 파모에이트에 대한 용량 제한 위장 기생충이므로, T. 레오니나, A. 카니눔 및 U. 스테노세팔라에 대한 조합 생성물의 유효성이 추론된다. 또한, 전치료와 비교할 때, 조합 생성물은 치료 투여 후 10일에 99.2%의 T. 카니스 감소 및 99.97%의 A. 카니늄 대변 알 수 감소를 제공하였다.
전체적으로, 1.2 mg/kg의 사로라너, 24 μg/kg의 목시덱틴 및 5 mg/kg의 피란텔의 용량을 제공하는 조합 생성물은 내부기생충(즉, 위장 벌레, 심(및 폐) 벌레) 및 체외기생충(벼룩 및 진드기)에 대해 개에서 안전하며 효과적인 것으로 나타났다.
안정성
사로라너, 목시덱틴 및 피란텔 파모에이트를 포함하는 조성물(10% 스케일)의 24개 배치는 6개의 투여량 강도(예를 들어, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg, 48 mg 및 72 mg의 사로라너; 각각의 목시덱틴 및 피란텔 파모에이트는 총계에 이름)로 타정되고, 알루미늄/알루미늄 블리스터에 패키징되고, 25℃/60%RH 및 30℃/65%RH에서 18개월 동안 및 40℃/75% RH의 가속 조건에서 12개월 동안 VICH 가이드라인 GL4에 따라 장기간 저장에 놓였다. RH는 상대 습도이다. 안정성은 외관, 함수량, 검정, 항산화제(BHT) 함량, 분해 생성물, 용해, 경도, 함수량 및 미생물학적 품질에 대해 평가되었다. 또한, 가장 낮은 강도 정제 및 가장 높은 강도 정제의 광안정성은 VICH GL5에 따라 또한 평가되었다. 전체적으로, 안정성 프로그램으로부터의 데이터는 임의의 측정된 매개변수의 유의미한 변화가 없다는 것을 나타냈다. 그러므로, 압축 조성물은 안정한 것으로 나타났다.

Claims (15)

  1. 개과를 위한 식미가 좋은 경질 츄어블 정제 수의과적 조성물로서,
    a. 수의과적 허용 가능한 이속사졸린으로서 사로라너의 치료학적 유효량;
    b. 2 w/w% 내지 3 w/w%의 양의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메글루민; 및 0.02 w/w%의 부틸화 하이드록시톨루엔으로 안정화되며, 여기서 w/w%는 정제의 총 중량을 기준으로 하는 것인, 안정화된 목시덱틴;
    c. 피란텔의 허용 가능한 염 형태;
    d. 향미제 혼합물 내의 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제; 및
    e. 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제
    를 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 피란텔의 허용 가능한 염 형태는 피란텔 파모에이트인, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제는 천연 동물 육류 기반 향미제인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 천연 동물 육류 기반 향미제는 향미제 혼합물의 20 w/w% 내지 25 w/w%를 구성하고, 상기 향미제 혼합물은 정제의 총 중량의 42 w/w%를 구성하는 것인, 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 목시덱틴은 정제의 총 중량의 0.03 w/w%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 사로라너는 1.3 w/w%의 양으로 존재하고; 피란텔 파모에이트는 16 w/w%의 양으로 존재하고, 천연 동물 육류 기반 향미제는 적어도 하나의 다른 천연 기반 향미제와 혼합되고; 상기 향미제 혼합물은 40 w/w% 내지 45 w/w%의 양으로 포함되고; 상기 w/w%의 양은 정제의 총 중량에 기초하는 것인, 조성물.
  7. 식미가 좋은 경질 츄어블 정제 수의과적 조성물을 투여하여 이를 필요로 하는 개과 동물에서 기생충 감염 또는 침입을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 조성물은
    a. 수의과적 허용 가능한 이속사졸린으로서 사로라너의 치료학적 유효량;
    b. 2 w/w% 내지 2.4 w/w%의 양의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메글루민; 및 0.02 w/w%의 부틸화 하이드록시톨루엔으로 안정화되며, 여기서 w/w%는 정제의 총 중량을 기준으로 하는 것인, 안정화된 목시덱틴;
    c. 피란텔의 허용 가능한 염 형태;
    d. 향미제 혼합물 내의 적어도 하나의 천연 동물 기반 향미제; 및
    e. 적어도 하나의 수의과적 허용 가능한 부형제를 포함하는 것인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 피란텔의 허용 가능한 염 형태는 피란텔 파모에이트인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 향미제는 천연 동물 육류 기반 향미제이며 향미제 혼합물의 20 w/w% 내지 25 w/w%의 양으로 존재하는 것인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 향미제 혼합물은 정제의 총 중량의 40 w/w% 내지 45 w/w%의 양으로 존재하는 것인, 방법.
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