KR20240025534A - 맛우수한 수의학적 조성물 - Google Patents

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KR20240025534A
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샤론 크루즈 마틴
이사벨라 이와 갈레스카
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물, 안정화된 마크로시클릭 락톤, 피란텔 및 부형제를 포함하는 안정하고, 효과적이며, 맛우수한 저작성 수의학적 조성물에 관한 것이다.

Description

맛우수한 수의학적 조성물
본 출원은 이속사졸린 살기생충 화합물, 생리학상 활성 마크로시클릭 락톤 화합물 및 피란텔 파모에이트를 포함하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태, 상기 수의학적 투여 형태를 제조하는 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
다수의 기생충은 가축, 특히 반려 동물, 예컨대 고양이 및 개에 침입할 수 있다. 이들 해충 및 기생충은 동물 및 그의 소유주 둘 다에게 큰 피해이다.
이속사졸린 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이들 화합물 및 살기생충제로서의 그의 용도는, 예컨대 미국 특허 출원 US 2007/0066617 및 국제 특허 출원 WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2009/080250, WO 2010/070068 및 WO 2010/079077에 기재되어 있다.
이러한 부류의 화합물은 외부기생충, 즉 동물의 외부 표면 상에 영구적 또는 일시적 서식지를 갖는 기생충, 예컨대 기생 곤충 및 진드기, 예컨대 진드기 및 벼룩, 뿐만 아니라 동물의 신체 내부에서 기생하는 내부기생충에 대해 탁월한 활성을 보유하는 것으로 알려져 있으며, 예컨대 기생 선충류에 대한 활성을 갖는 구충제이다.
동물에게 이속사졸린 화합물을 투여하는 하나의 알려지고 편리한 방식은 고체 경구 투여 형태의 방식에 의한 경구 투여이다.
또한, 마크로시클릭 락톤은 매우 강력한 살기생충제로서, 특히 살진드기제, 구충제 및/또는 살곤충제로서 작용하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이들은 동물의 외부기생충뿐만 아니라 내부기생충을 치료하는 데 유용하다.
상기의 관점에서 및 이속사졸린 화합물의 치료 효과를 증진/개선시키기 위해, 상이한 부류로부터의 1종 이상의 활성제, 예컨대 마크로시클릭 락톤(들) 및 피란텔 파모에이트를 추가로 포함하는 고체 경구 투여 형태를 가져 동일한 투여 형태에 의해 제어되는 기생충의 스펙트럼을 확장하는 것이 바람직할 것이다.
그러나, 상기 활성 마크로시클릭 락톤은 상당한 양의 분해 산물(들)을 형성하는 것으로 관찰된다. 다시 말해서, 통상의 맛우수한 저작성 수의학적 제제에 첨가되는 경우에, 마크로시클릭 락톤(들)은 종종 생성된 투여 형태에서 유효량의 이러한 마크로시클릭 락톤 화합물을 확실하게 제공하기에 충분히 안정하지 않다.
EP329460은, 상기 화합물의 안정성이 이들이 특정 항산화제의 존재 하에 있는 경우에 증진될 수 있다는 것을 개시한다. 특히, EP329460은 목시덱틴의 안정화를 개시한다. 안정화에 유용한 것으로서 EP329460에 기재된 항산화제는 C1. 2 알킬 갈레이트; C1.6 알킬 히드록시벤조에이트 또는 그의 염; 벤질 히드록시벤조에이트 또는 그의 염; 부틸화 히드록시아니솔 (BHA); 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT); 퀴논 또는 그의 염; 노르디히드로구아이아레트산; 및 토코페롤, 예컨대 a-토코페롤이다.
AU2006/203347은 목시덱틴 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 안정화제를 포함하는 조성물을 개시한다: 디라우릴 티오디프로피오네이트; 모노티오글리세롤; 메타중아황산칼륨; 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트; 티오황산나트륨; 티오글리콜산; 티오우레아; 아스코르빌 팔미테이트; 시스테인 또는 그의 염; 에톡시퀸; 이소아스코르브산; 에틸렌 디아민 테트라-아세트산 또는 그의 염, 중황산칼륨; 메타중아황산나트륨; 중황산나트륨; 티오소르비톨; 푸마르산; 말산; 및 그의 혼합물.
따라서, 생리학상 활성제의 안정성이 보장되고, 생리학상 활성제의 분해 산물의 형성이 유리하게 감소되는, 이속사졸린 화합물, 피란텔 파모에이트 및 생리학상 활성 마크로시클릭 락톤 화합물 군으로부터의 작용제의 조합을 포함하는 저작성 수의학적 투여 형태에 대한 필요가 여전히 존재한다.
이는 유리하게는 생성된 생성물의 보다 긴 보관 수명을 가능하게 할 것이고, 보다 가혹한 조건 하의 생성물의 저장을 가능하게 할 것이다. 또한, 생리학상 활성 마크로시클릭 락톤의 안정성은 생리학상 활성 마크로시클릭 락톤 또는 이속사졸린 또는 피란텔 파모에이트의 생체이용률에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 개선되어야 한다.
또 다른 중요한 고려사항은 마크로시클릭 락톤 화합물이 일반적으로 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태에 매우 소량으로 존재한다는 것이다. 이는 함량 균일성, 즉 마크로시클릭 락톤이 정제 중에 균일하게 분포되는 것을 보장하는 것에 문제를 일으킨다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급된 투여 형태의 결점 중 1개 이상을 극복하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 특히 그의 분해가 유리하게 감소되거나 또는 바람직하게는 심지어 방지되도록 균일한 함량의 안정화된 형태의 생리학상 활성 마크로시클릭 락톤을 함유하는 저작성 수의학적 투여 형태를 제공하는 것이다.
또 다른 목적은 비인간 동물에서의 내부기생충 및 외부기생충 및, 특히 소형 포유동물, 예컨대 개 및 고양이에서의 벼룩 및 진드기의 치료에 효과적이고 반려 동물, 특히 개에게 매우 맛우수한 이들 활성제 3종의 조합을 포함하는 저작성 수의학적 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 목적 중 적어도 하나를 새로운 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태의 제공에 의해 예상외로 해결하였다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명의 대상은 a) 하기 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물, 피란텔 파모에이트 및 마크로시클릭 락톤 화합물, 및 적어도 1종의 향미제 및 무기 알칼리화제, 다공성 실리카 또는 그의 혼합물을 포함한 안정화 성분을 포함하는 담체를 포함하는, 압축 정제 형태의 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서
R1은 할로겐, CF3, OCF3, CN이고,
n은 0 내지 3 이하의 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고,
R2는 C1-C3-할로알킬, 바람직하게는 CF3 또는 CF2Cl이고,
T는 1개 이상의 라디칼 Y에 의해 임의로 치환된 5 내지 12원 모노 또는 비시클릭 고리계이고,
Y는 메틸, 할로메틸, 할로겐, CN, NO2, NH2-C=S이거나, 또는 2개의 인접한 라디칼 Y는 함께 쇄, 특히 3 또는 4-원 쇄를 형성하고;
Q는 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된 X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3 또는 5-원 N-헤테로아릴 고리이고;
X는 CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS이고,
R3은 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라히드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐시클로프로필, 알킬술파닐, 알킬술핀알킬, 알킬술폰알킬, 시클로알킬,
Figure pct00002
이고,
여기서 ZA는 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸, 바람직하게는 CF3이고;
R4는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸아미노카르보닐메틸 또는 할로에틸아미노카르보닐에틸이고;
R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R6은 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 함께 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성한다:
Figure pct00003
.
또한, 추가 측면에서, 본 발명은 하기를 특징으로 하는 맛우수한 수의학적 투여 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다:
a. 이속사졸린 및 피란텔 파모에이트 과립화물은 1) 이속사졸린 화합물 및 피란텔 파모에이트를 붕해제, 충전제, 착색제 및 계면활성제와 건조 블렌딩하고; 2) 용매 및 셀룰로스 중합체의 용액을 제조하고; 3) 이속사졸린 및 피란텔 파모에이트 건조 블렌드를 용액과 블렌딩하여 고전단 혼합 과립화기에서 이속사졸린-피란텔 과립물을 제조하고; 4) 이속사졸린-피란텔 과립물을 건조 및 밀링함으로써 제조됨.
b. 목시덱틴 과립화물은 1) 다공성 실리카, 충전제 및 알칼리화제를 건조 블렌딩하고; 2) 목시덱틴을 비셀룰로스 중합체 및 항산화제와 함께 용매 중에 용해시키고; 3) 건조 블렌드를 목시덱틴 용액과 블렌딩하여 고전단 혼합 과립화기에서 목시덱틴 과립물을 제조하고; 4) 목시덱틴 과립물을 건조 및 밀링함으로써 제조됨.
c. 최종 건조 블렌드를 1) 적어도 1종의 향미제를 충전제, 붕해제, 착색제, 활택제와 블렌딩하여 혼합물을 제조하고; 2) 이속사졸린-피란텔 파모에이트 과립화물 및 목시덱틴 과립화물을 혼합물과 블렌딩하고; 3) 혼합물을 윤활제와 블렌딩하고, 블렌드를 완성된 맛우수한 저작성 정제로 압축함으로써 제조함.
또한, 추가 측면에서 본 발명은 동물의 기생충 침입의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 맛우수한 저작성 투여 형태, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 의해 수득가능한 맛우수한 저작성 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
대안적 실시양태는 하기 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물, 피란텔 파모에이트 및 목시덱틴, 및 적어도 1종의 향미제 및 폴록사머, 보다 바람직하게는 폴록사머 P 188, 바람직하게는 약 2 내지 약 15% w/w의 폴록사머를 포함한 안정화 성분을 포함하는 담체를 포함하는, 압축 정제 형태의 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태에 관한 것이다.
Figure pct00004
여기서
R1은 할로겐, CF3, OCF3, CN이고,
n은 0 내지 3 이하의 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고,
R2는 C1-C3-할로알킬, 바람직하게는 CF3 또는 CF2Cl이고,
T는 1개 이상의 라디칼 Y에 의해 임의로 치환된 5 내지 12원 모노 또는 비시클릭 고리계이고,
Y는 메틸, 할로메틸, 할로겐, CN, NO2, NH2-C=S이거나 또는 2개의 인접한 라디칼 Y는 함께 쇄, 특히 3 또는 4-원 쇄를 형성하고;
Q는 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된 X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3 또는 5-원 N-헤테로아릴 고리이고;
X는 CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS이고,
R3은 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라히드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐시클로프로필, 알킬술파닐, 알킬술핀알킬, 알킬술폰알킬, 시클로알킬,
Figure pct00005
이고,
여기서 ZA는 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸, 바람직하게는 CF3이고;
R4는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸아미노카르보닐메틸 또는 할로에틸아미노카르보닐에틸이고;
R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R6은 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 함께 하기 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성한다:
Figure pct00006
.
정의
본 발명의 목적을 위해, 본원에 기재되고 청구되는 하기 용어 및 어구는 다음과 같이 같이 정의된다:
본 발명의 문맥 내에서 "수의학적 투여 형태"는 비인간 동물의 질환을 치료 및/또는 진단 및/또는 치유 및/또는 예방하는 데 사용되는 약물을 함유하는 조성물을 지칭한다. 본 출원에서, "수의학적 투여 형태"는 때때로 "맛우수한, 저작성 수의학적 투여 형태" 또는 "압축 정제" 또는 "정제" 또는 "저작성 정제", "완성된 맛우수한 저작성 정제" 또는 "정제 조성물" 또는 대안적으로 "조성물" 또는 "제제" 또는 "제약 조성물"로서 지칭된다. 이러한 조성물은 안정화 성분에 추가적으로 수의학상 허용되는 부형제, 즉 하나의 부형제 또는 부형제의 조합 (비활성 성분)을 추가로 포함한다.
또한, 약물은 동물에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 특성을 갖는 것으로 제시된 임의의 물질 또는 물질의 조합 (조성물); 또는 약리학적, 면역학적 또는 대사 작용을 발휘함으로써 생리학적 기능을 회복, 교정 또는 변형시키거나, 또는 의학적 진단을 내릴 목적으로 동물에 사용되거나, 또는 동물에게 투여될 수 있는 임의의 물질 또는 물질의 조합이다.
FDA 용어집에 따르면, 본 발명의 문맥 내에서 "제약 조성물" 또는 "수의학적 투여 형태"는 또한, 반드시는 아니지만 일반적으로, 다른 활성 또는 불활성 성분과 함께 약물 물질을 함유하는 완성된 투여 형태인 "약물 제품"을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "수의학적"은 "제약"과 동일한 정의를 갖지만 동물 (비인간을 의미함)에게 적합화된 것이다.
보다 정확하게는, "수의학적 약물" (또는 의약 또는 조성물)은 동물에서의 질환 또는 비정상적 신체 또는 정신 상태 또는 그의 증상의 진단, 치료, 제어, 근절, 완화 또는 예방; 또는 동물에서의 임의의 신체, 정신 또는 유기적 기능의 회복, 교정, 제어 또는 변형에서의 용도에 적합한 것으로 사용 또는 제조, 판매 또는 나타내어지는 임의의 물질 또는 물질의 혼합물을 의미한다.
본 발명에 사용하기 위해, '약 x'로 기재된 대략적인 수치는 그 값 주위의 ±10%의 한계를 갖는 x의 값을 지칭한다. 대안적으로는, 그 값 주위의 ±9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1%.
본 출원에 따라, 용어 "중량%" 및 "(w/w)%"는 동의어로 사용될 수 있고 중량/중량을 나타낸다. 본원에 사용된 이들 용어는 투여 단위의 레시피에서 성분의 중량 백분율을 나타낸다.
본원에 사용된 "감염" 또는 침입"은, 달리 나타내지 않는 한, 신체 상에 (외부기생충) 또는 신체 내에 (내부기생충) 기생충을 갖는 조건 또는 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 "마크로시클릭 락톤"은, 예컨대 이베르멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 셀라멕틴 등을 포함한 아베르멕틴 화합물 패밀리의 수의학적 화합물을 나타내고; 또한 예컨대 목시덱틴, 밀베마이신, 밀베마이신 옥심 등을 포함한 밀베마이신 화합물 패밀리를 포함한다. 본 발명의 조성물의 바람직한 마크로시클릭 락톤은 목시덱틴이다. 바람직한 마크로시클릭 락톤은 안정화된 마크로시클릭 락톤이다. 바람직한 안정화된 마크로시클릭 락톤은 목시덱틴이다.
본원에 사용된 "맛우수한"은, 달리 나타내지 않는 한, 쾌적하거나, 허용되거나, 또는 합당한 맛을 지칭한다. 이는 그 자체로 제공될 경우 또는 적어도 동물의 사료에 혼합될 경우 동물에 의한 자발적 섭취를 일으킨다.
본 발명에 사용하기 위해, '기생충'은 숙주 동물의 건강, 웰빙 또는 경제적 생산 수준에 부정적인 영향을 미치는 임의의 유해 유기체이다. 기생충은 내부 또는 외부기생충일 수 있고, 숙주 동물 내에 또는 상에 일시적 또는 고정적 방식으로 부착될 수 있다.
본원에 사용된 "기생충(들)"은, 달리 나타내지 않는 한, 내부기생충 및 외부기생충을 지칭한다. 내부기생충은 그의 숙주의 신체 내부에 사는 기생충이고, 연충류 (예컨대, 흡충류, 조충류 및 선충류) 및 원충류; 보다 구체적으로는 위장 선충류, 폐충 및 심장심장사상충을 포함한 선충류를 포함한다. 외부기생충은 그의 숙주의 피부를 관통해 또는 피부 상에 섭식하는 절지동물문의 생물 (예컨대, 거미류 및 곤충류)이다. 바람직한 거미류는 응애목, 예컨대 진드기 및 응애이다. 바람직한 곤충은 깔따구, 이 (흡즙 및 저작성의), 벼룩, 모기 및 무는 파리 (침파리, 뿔파리, 모래 파리, 청병파리, 말파리 등)이다. 본 발명의 바람직한 조성물은 외부기생충 및 내부기생충의 치료, 즉 벼룩, 진드기, 응애, 이, GI 선충류 및 심장사상충을 포함한 기생충 감염 또는 침입의 치료에 사용될 수 있다. 기생충(들)은 또한 신체 상에 또는 신체 내에서 섭식하는 알, 번데기 및 유충을 포함한 외부기생충 및 내부기생충의 상이한 생활 단계를 포괄한다.
본원에 사용된 '치료' 및 유사한 용어, 예컨대 '치료하는' 또는 '치료하다'는 1종 이상의 종의 기생충의 - 다소의 중증도의 - 침입을 갖는 동물에게 본 발명에 사용하기 위해 기재된 활성 약물 물질의 유효량을 투여하는 것을 지칭한다.
본 발명에 사용하기 위한 '유효량'을 구성하는 것은, 이러한 동물을 침입하는 기생충의 완전한 박멸, 또는 적어도 동물을 침입하는 기생충의 유의한 감소에 필요한, 본원에 기재된 이속사졸린의 양, 치료 용량 또는 수량이다. 대안적으로, 이는 동물의 하우징 또는 그의 주변, 예컨대 집, 건물, 농장, 밭 등에서 기생충의 존재를 효과적으로 제어 및/또는 감소시킬 수 있는 양, 용량 또는 수량을 지칭할 수 있다.
'예방' 또는 '예방적 치료'는 숙주의 침입 전에 또는 보호된 숙주의 침입 직후에, 성체 기생충 및 숙주에 침입할 수 있는 임의의 발달 또는 유충 단계를 사멸시킴으로써 동물의 새로운 기생충 침입을 예방하는 것, 및/또는 전체적으로 또는 부분적으로, 기생충의 새로운 세대의 발달을 예방 또는 감소시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "안정화 성분" 및 "안정화제"는, 달리 나타내지 않는 한, 1종 이상의 활성제, 즉 마크로시클릭 락톤, 화학식 (I)의 수의학상 허용되는 이속사졸린 및/또는 피란텔, 특히 피란텔 파모에이트에 안정화제(들)와 함께 조합되는 경우에 안정화제(들) 없이 조합되는 경우보다 더 안정한 화학적 및/또는 물리적 안정성을 제공하는 것으로 밝혀진 부형제 또는 부형제의 조합 (비활성 성분)을 지칭한다. 예컨대, 안정화 성분은 마크로시클릭 락톤을 안정화시키며, 즉, 특히 목시덱틴의 경우에; 분해를 방지하여 안정화된 목시덱틴을 생성한다.
본원에 사용된 "안정한"은, 달리 나타내지 않는 한, 정제의 전체 외관, 물 함량, 검정, 항산화제 (BHT) 함량, 분해 산물, 용해, 경도, 마손도, 광안정성 및 미생물학적 품질을 지칭한다. 이는 VICH 가이드라인 GL4 및 GL5에 따라 장기간 및 가속 안정성 온도 및 습도 조건 하에 측정될 수 있다. 활성 성분, 특히 마크로시클릭 락톤, 특히 목시덱틴의 출현의 감소 또는 분해 산물의 성장이 특히 중요하다.
상세한 설명
본 발명은 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물, 피란텔 파모에이트, 및 목시덱틴 및 밀베마이신 옥심으로부터 선택된 안정화된 마크로시클릭 락톤 화합물, 및 적어도 1종의 향미제 및 무기 알칼리화제, 예컨대 탄산마그네슘, 다공성 실리카 또는 그의 혼합물을 포함한 안정화 성분을 포함하는 담체를 포함하는 맛우수한 수의학적 저작성 투여 형태를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 투여 형태는 폴록사머를 포함한다.
하기 제공된 설명 및 실시예로부터 명백한 바와 같이, 본 발명자들은 활성 성분 - 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물, 피란텔 파모에이트 및 마크로시클릭 락톤의 조합을 맛우수한 저작성 투여 형태 - 압축 정제의 형태를 통해 투여함으로써 동물의 치료를 유의하게 개선시키는 방법을 고안하였다. 이는 안정화 성분의 혼입이 마크로시클릭 락톤 및 다른 활성 성분을 분해로부터 보호하기 때문이다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 마크로시클릭 락톤 화합물을 분해로부터 보호하기 위한, 본 출원에 기재된 바와 같은 안정화 성분(들)의 용도에 관한 것이다.
추가로, 압축 정제로서의 수의학적 저작성 투여 형태는 매우 맛우수하고 동물에 의해 자발적으로 수용되는 것으로 밝혀졌다.
놀랍게도, 저작성 수의학적 투여 형태는 매우 맛우수하여, 개에서 거의 완전한 자발적 흡수를 일으키는 것으로 밝혀졌다. 이는 시험된 정제가 단지 1종의 향미제만을 포함하였기 때문에 예상치 못한 것이다. 대부분의 선행 기술의 맛우수한 조성물에서, 유사한 또는 심지어 보다 낮은 맛우수성 결과를 보기 위해 많은 향미제 또는 맛우수성 증진제가 필요했다.
본 발명에 사용하기 위한 '이속사졸린'은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
Figure pct00007
화학식 (I)
여기서
R1은 할로겐, CF3, OCF3, CN이고,
n은 0 내지 3 이하의 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고,
R2는 C1-C3-할로알킬, 바람직하게는 CF3 또는 CF2Cl이고,
T는 1개 이상의 라디칼 Y에 의해 임의로 치환된 5 내지 12원 모노 또는 비시클릭 고리계이고,
Y는 메틸, 할로메틸, 할로겐, CN, NO2, NH2-C=S이거나 또는 2개의 인접한 라디칼 Y는 함께 쇄, 특히 3 또는 4-원 쇄를 형성하고;
Q는 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된 X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3 또는 5-원 N-헤테로아릴 고리이고;
X는 CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS이고,
R3은 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라히드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐시클로프로필, 알킬술파닐, 알킬술핀알킬, 알킬술폰알킬, 시클로알킬,
Figure pct00008
이고,
여기서 ZA는 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸, 바람직하게는 CF3이고;
R4는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸아미노카르보닐메틸 또는 할로에틸아미노카르보닐에틸이고;
R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R6은 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 함께 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성한다:
Figure pct00009
.
본 발명의 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서 T는 하기로부터 선택되고
Figure pct00010
Figure pct00011
여기서, T-1, T-3 및 T-4의 라디칼 Y는 바람직하게는 수소, 할로겐, 메틸, 할로메틸, 에틸 또는 할로에틸이다.
본 발명의 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 화학식 (I)에서 Q는 하기로부터 선택되고
Figure pct00012
여기서 R3, R4, X 및 ZA는 상기 정의된 바와 같으며
ZB는
Figure pct00013
이고
ZD는
Figure pct00014
이다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 표 1에 열거되어 있다:
표 1:
Figure pct00015
Figure pct00016
화학식 (I)의 보다 바람직한 화합물은 표 2에 열거되어 있다.
표 2:
Figure pct00017
Figure pct00018
본 발명의 특히 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서 이속사졸린 화합물은 하기 화학식 (II)에 의해 나타내어진다.
Figure pct00019
여기서
R1a, R1b, R1c는 서로 독립적으로 수소, Cl 또는 CF3이다. 바람직하게는, R1a 및 R1c는 Cl 또는 CF3이고 R1b는 수소이고,
T는
Figure pct00020
이고
여기서 Y는 메틸, 브로민, Cl, F, CN 또는 C(S)NH2이며,
Q는 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, R3은 H이고 R4는 -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 또는 -CH2-CF3이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 이속사졸린 화합물은 플루랄라너, 아폭솔라너, 에사폭솔라너, 사롤라너, 로틸라너 및 티골라너로부터 선택된다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 이속사졸린은 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드 (CAS RN 864731-61-3)이다. 이 화합물은 또한 플루랄라너로도 알려져 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 이속사졸린은 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌-카르복스아미드 (CAS RN 1093861-60-9)이다. 이 화합물은 또한 4-[5-(5-클로로-α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3일]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸아미노]에틸]나프탈렌-1- 또는 아폭솔라너로서 알려져 있다. 아폭솔라너는 예컨대 WO 2007/079162에 개시되어 있다. 한 실시양태에서 이속사졸린 화합물은 에사폭솔라너이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 이속사졸린은 1-(5'-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-일)-2-(메틸술포닐)에탄-1-온, 바람직하게는 1-(5'-((5S)-(5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-일)-2-(메틸술포닐)에탄-1-온 (CAS RN: 1398609-39-6)이다. 이 화합물은 사롤라너로서 알려져 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 이속사졸린은 3-메틸-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-5-[5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복스아미드, 바람직하게는 메틸-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복스아미드 (CAS RN: 1369852-71-0)이다. 이 화합물은 로틸라너로서 알려져 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 이속사졸린 화합물에 대한 대안으로서 사용되는 화합물은 2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[1-[2-메틸-5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]피라졸-4-일]벤즈아미드 (CAS RN 1621436)이다. 이 화합물은 티골라너로서 알려져 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 이속사졸린은 4H-시클로펜타[c]티오펜-1-카르복스아미드, 3-[(5S)-5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸]-5,6-디히드로- (CAS 1414642-93-5)이다. 이 화합물은 미보릴라너로서 알려져 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 이속사졸린은 (Z)-4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-N-[(메톡시이미노)메틸]-2-메틸벤즈아미드 (CAS RN 928789-76-8)이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 이속사졸린은 WO 2009/0080250에 개시된 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(티에탄-3-일)벤즈아미드 (CAS RN 1164267-94-0)이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 이속사졸린은 WO 2010/070068에 개시된 5-[5-(3,5-디클로로페닐)-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-3-메틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-2-티오펜카르복스아미드 (CAS RN 1231754-09-8)이다.
특히 바람직한 것은 하기 화학식 (III)에 의해 나타내어진, 전신 살곤충제 및/또는 살진드기제 (a)로서의 플루랄라너 (4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드에 상응함)이다.
Figure pct00021
이속사졸린 화합물은 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이속사졸린 화합물에 대한 지칭은 이러한 화합물의 모든 가능한 이성질체 형태를 항상 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 특정한 입체형태를 지정하지 않은 화합물 구조는 화합물의 모든 가능한 형태 이성질체의 조성물, 뿐만 아니라 모든 가능한 형태 이성질체보다 적은 수의 형태 이성질체를 포함하는 조성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 키랄 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 비-키랄 화합물이다.
화학식 (I)의 이속사졸린 화합물은 예컨대 특허 출원 US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 및 WO 2011/124998에 기재된 방법 중 하나 또는 다른 것, 또는 화학 합성 전문가인 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있는 임의의 다른 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학 제조를 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특히 "화학 초록" 및 그에 인용된 문헌의 전체 내용을 그녀/그의 재량껏 사용하는 것으로 간주된다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태에 포함되는 이속사졸린 화합물의 양은 약 1 내지 약 30 중량%의 범위일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 이러한 화합물의 양은 약 2 내지 약 20 중량%의 범위일 수 있다. 바람직한 범위는 약 5 내지 약 18 중량%, 특히 약 10 내지 약 15 중량%이다.
피란텔 파모에이트는 공지된 구충제 성분이다. 피란텔 파모에이트는 저작성 수의학적 투여 형태에 약 5 중량% 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%, 보다 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 20 중량%로 존재한다.
생리학상 활성 마크로시클릭 락톤 (또한 마크롤리드 또는 마크로시클릭 락톤 -ML로도 지칭됨)은 고리 구조를 포함하는 유기 분자이며, 여기서 상기 분자는 락톤 기를 포함한다. 이러한 락톤 기는 또한 분자내 카르복실산 에스테르 기로 간주될 수 있다. 마크로시클릭 락톤은 종종 박테리아 및 진균의 대사 산물에서 발견된다. 또한, 한 실시양태에서, 본 발명의 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태는 2종 이상의 마크로시클릭 락톤 활성제의 조합을 포함할 수 있다.
의심을 피하기 위해, 본원에 사용된 용어 "마크로시클릭 락톤"은 자연 발생 및 합성 또는 반합성 마크로시클릭 락톤 둘 다, 특히 살기생충 아베르멕틴 및 밀베마이신 화합물을 포함한다.
본 발명의 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태에 사용될 수 있는 마크로시클릭 락톤은 자연적으로 생성된 아베르멕틴 (예컨대, A1a, A1b, A2a, A1b, B1a, B1b, B2a 및 B2b로 나타내어지는 성분을 포함함) 및 밀베마이신 화합물, 반합성 아베르멕틴 및 밀베마이신, 아베르멕틴 모노사카라이드 화합물 및 아베르멕틴 아글리콘 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 조성물에 사용될 수 있는 마크로시클릭 락톤 화합물의 예는 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, ML-1,694,554, 및 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 A3, 밀베마이신 A4, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 및 네마덱틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 밀베마이신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 아베르멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체가 포함된다.
마크로시클릭 락톤 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 상업적으로 또는 관련 기술분야에 공지된 합성 기술을 통해 용이하게 수득될 수 있다. 널리 입수가능한 기술 및 상업적 문헌을 참조한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 1종 이상의 생리학상 활성 마크로시클릭 락톤(들) (f1)은 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, ML-1,694,554, 및 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 A3, 밀베마이신 A4, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴, 네마덱틴 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 밀베마이신으로부터 선택된다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 1종 이상의 생리학상 활성 마크로시클릭 락톤(들)은 이베르멕틴, 아바멕틴, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 에프리노멕틴, 에마멕틴 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 생리학상 활성 마크로시클릭 락톤(들)으로서 보다 바람직한 것은 밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴, 또는 대안적으로 이베르멕틴이다. 가장 바람직한 것은 목시덱틴이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 마크로시클릭 락톤(들)의 양은 상이한 마크로시클릭 락톤 화합물 사이에서 달라지는 유효 농도에 따라, 조성물의 약 0.001 내지 약 10 중량% 범위일 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태에 포함된 1종 이상의 고활성 생리학상 활성 마크로시클릭 락톤(들), 예컨대 목시덱틴은 약 0.0075 내지 약 0.075 중량%의 범위일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 목시덱틴의 양은 약 0.01 내지 약 0.07 중량%의 범위일 수 있다. 바람직한 범위는 약 0.0125 내지 약 0.065 중량%이다.
생리학상 활성 마크로시클릭 락톤이 밀베마이신 옥심인 경우에, 그의 양은 응집체의 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량% 또는 약 5 중량% 범위일 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 마크로시클릭 락톤(들)은 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태에 포함된 이베르멕틴이고, 0.0075 내지 0.075 중량%, 바람직하게는 약 0.015 중량%, 약 0.0225 중량%, 약 0.03 중량%, 약 0.0375 중량%의 범위일 수 있다.
수의학 분야에 공지된 다른 제약 작용제, 예컨대 비타민, 미네랄 보충제가 또한 본 발명에 따른 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태에 포함되는 것으로 고려된다.
경질 압축 정제의 형태 또는 대안적으로 연질 저작성 조성물로서의 본 발명의 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태의 제조는 여러 개별 과립화물을 제조하고 이들을 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태로 조합하는 공정, 예컨대 목시덱틴 활성 성분을 함유하는 과립 및 이속사졸린, 예컨대 플루랄라너 및 피란텔 활성 성분, 예컨대 피란텔 파모에이트를 함유하는 제2 과립화물의 제조를 수반할 수 있다.
이어서 이들 과립화물은 예컨대 과립외 물질과 블렌딩되고, 경질 압축 정제의 형태로 최종 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태로 압축될 수 있다. 대안적으로, 과립 (또는 과립화물)은 성형, 예컨대 회전 성형 또는 압출에 의해 형성된 연질 저작성 수의학적 조성물에 포함된다.
본 발명의 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태에서, 마크로시클릭 락톤 화합물, 특히 목시덱틴은 무기 알칼리화제, 다공성 실리카 또는 그의 혼합물을 포함하는 안정화 성분을 사용하여 안정화된다. 한 바람직한 실시양태에서 안정화 성분은 폴록사머를 포함한다.
안정화 성분의 성분들은 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태의 이들 성분 중 임의의 것에, 과립 (또는 과립화물) 중 임의의 것에 또는 과립외 물질에 존재할 수 있다.
목시덱틴은 가수분해성 및 산화성 분해되기 쉽다. 정제 제제에서 사용되는 향미제 및 다른 불활성 성분과 목시덱틴의 상호작용으로 인해 안정성 문제가 관찰될 수 있다. 안정화 성분은 이러한 문제를 해결하고 목시덱틴 분해 산물의 형성을 피한다.
본 발명의 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태 중 고도로 강력한 마크로시클릭 락톤 목시덱틴의 양은 존재하는 다른 활성 성분에 비해 매우 낮다. 따라서, 분해는 치료 수준 미만의 목시덱틴을 갖는 조합 제품으로 이어질 수 있다. 목시덱틴 분해물은 공지되어 있고, 산 촉매 분해물 23-Z-목시덱틴, 23-케토 네마덱틴 및 23-케토-알파 목시덱틴 뿐만 아니라 염기 촉매 분해물 델타-2-목시덱틴 및 2-에피머 목시덱틴을 포함한다.
안정성 이외에도, 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태 중 목시덱틴의 적은 양은 또한 약물 제품의 함량 균일성 문제로 이어질 수 있다. 목시덱틴 분해를 극복하고 함량 균일성을 개선시키고 안정한 균질 조성물을 보장하기 위해, 목시덱틴을 안정화 성분으로 안정화시켜 이들 과제를 해결하였다.
안정성 이외에, 안정화 접근법은 또한 과립화물에서 뿐만 아니라 최종 정제 조성물에서 목시덱틴의 균질 분포를 보조하여 함량 균일성을 보장한다. 추가의 친수성 중합체, 특히 비셀룰로스성 중합체 및 항산화제를 목시덱틴 과립화물에 첨가하여 추가의 안정성을 제공하고 최종 약물 제품의 더 긴 보관 수명을 보장할 수 있다.
대안적으로, 친수성 중합체, 특히 비셀룰로스성 중합체 및 항산화제는 목시덱틴 과립화물에 첨가되는 경우, 단독으로 사용되는 경우와 비교하여 안정성을 개선시킨다.
한 실시양태에서, 안정화 성분은 적어도 1종의 무기 알칼리화제, 다공성 실리카 또는 그의 혼합물을 포함한다.
무기 알칼리화제는 저작성 수의학적 투여 형태, 일부 (조성 과립화물 및 통상의 블렌드) 또는 정제 내 활성 성분을 안정화시키는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 무기 알칼리화제는 목시덱틴 과립화 내로 혼입된다.
바람직하게는, 무기 알칼리화제는 탄산마그네슘이다. 가장 통상적인 탄산마그네슘 형태는 마그네사이트 (MgCO3)로 불리는 무수 염 및 각각 배링토나이트 (MgCO3·2 H2O), 네스퀘오나이트 (MgCO3·3 H2O) 및 란스포다이트 (MgCO3·5 H2O)로 알려진 2수화물, 3수화물 및 5수화물이다. 일부 염기성 형태, 예컨대 아르티나이트 (MgCO3·Mg(OH)2·3 H2O), 히드로마그네사이트 (4 MgCO3·Mg(OH)2·4 H2O) 및 디핀자이트 (4 MgCO3·Mg(OH)2·5 H2O)가 또한 미네랄로서 발생한다. 바람직하게는, 탄산마그네슘은 경질 탄산마그네슘이다.
경질 탄산마그네슘은 화학식 MgCO3을 갖는 무기 화합물이다. 경질 및 중질 탄산마그네슘 사이의 차이는 경질 탄산마그네슘이 4개의 물 분자로 이루어지는 반면, 중질 탄산마그네슘은 5개의 물 분자를 함유한다는 것이다. "경질" 및 "중질" 탄산마그네슘의 지칭은 실제로 마그네슘 히드록시 카르보네이트 히드로마그네사이트 및 디핀자이트 (각각)를 지칭한다.
탄산마그네슘은 임의의 과립화물 성분 또는 과립외 물질에 포함될 수 있다. 한 실시양태에서, 탄산마그네슘의 일부가 목시덱틴 과립화물에 포함된다.
구체적 실시양태에서, 탄산마그네슘은 목시덱틴 과립화물을 제조하는 데 사용되는 건조 혼합물에 포함된다.
구체적 실시양태에서, 탄산마그네슘의 일부는 목시덱틴 용액에 포함되고, 일부는 목시덱틴 과립화를 형성하는 건조 혼합물에 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 탄산마그네슘은 목시덱틴 과립화물을 형성하는 데 사용되는 목시덱틴 용액에 포함된다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 저작성 수의학적 투여 형태에 포함된 무기 알칼리화제는 약 0.5 내지 약 5 중량%의 범위일 수 있다. 바람직한 범위는 약 1.2 내지 약 1.8 중량%이다.
한 실시양태에서, 목시덱틴 과립화물 중 탄산마그네슘의 양은 약 1 내지 약 8 중량%, 특히 6%의 범위일 수 있다.
다공성 실리카는 저작성 수의학적 투여 형태, 일부 (조성 과립화물 및 통상의 블렌드) 또는 정제 내 활성 성분을 안정화시키는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 다공성 실리카는 목시덱틴 과립화물 내로 혼입된다.
한 실시양태에서, 다공성 실리카는 규산알루미늄마그네슘이다. 규산알루미늄마그네슘은 제약 제조 공정에서 흡수제; 케이킹방지제; 불투명화제; 슬립 개질제; 및 수성 점도 증가제로서 사용되는 회백색 분말이다. 이는 정제 제조 및 의약 현탁액에서 사용될 수 있고, 또한 화장품 산업에서 사용된다. 메타규산알루민산마그네슘의 중성 또는 알칼리성 등급은 알려져 있다.
노이실린(Neusilin)®은 메타규산알루민산마그네슘의 합성, 무정형 형태이다. 이는 고체 투여 형태의 직접 압축 및 습식 과립화 둘 다에 사용될 수 있는 다관능성 부형제이다. 예를 들어 후지 케미칼 인더스트리 캄파니, 리미티드(Fuji Chemical Industry Co, Ltd.)로부터 입수가능한 노이실린® US2 (CAS 번호:12511-31-8)가 특히 바람직하다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 저작성 수의학적 투여 형태에 포함된 다공성 실리카는 약 1 내지 약 15 중량%의 범위일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 목시덱틴의 양은 약 2 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있다. 바람직한 범위는 약 4 내지 약 8 중량%이다.
안정화 성분은 바람직하게는 친수성 중합체를 포함한다. 친수성 중합체는 저작성 수의학적 투여 형태, 일부 (조성 과립화물 및 통상의 블렌드) 또는 정제, 즉 최종 블렌딩되고 압축된 조성물 내 활성 성분을 안정화시키는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 친수성 중합체는 비셀룰로스 중합체, 바람직하게는 폴록사머를 포함한다. 폴록사머는 2개의 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥시드)) 친수성 쇄에 의해 플랭킹된 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥시드))의 중심 소수성 쇄로 구성된 비이온성 삼블록 공중합체이다.
폴록사머는 또한 상표명 플루로닉(Pluronic) 및 콜리포르(Kolliphor) (제약 등급)로도 알려져 있다.
중합체 블록의 길이는 맞춤화될 수 있기 때문에, 약간 상이한 특성을 갖는 많은 상이한 폴록사머가 존재한다. 일반적 용어 폴록사머에 대해, 이들 공중합체는 통상적으로 문자 P (폴록사머의 경우)에 이어서 3자리 숫자로 명명되며: 처음 2자리 숫자에 100을 곱한 것은 폴리옥시프로필렌 코어의 대략적인 분자 질량을 제공하고, 마지막 숫자에 10을 곱한 것은 백분율 폴리옥시에틸렌 함량을 제공한다 (예컨대 P407 = 4000 g/mol의 폴리옥시프로필렌 분자 질량 및 70% 폴리옥시에틸렌 함량을 갖는 폴록사머).
특히 바람직한 것은 폴록사머 188이다.
폴록사머 188은 하기 구조로 나타내어지는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 비이온성 블록 공중합체이며, 여기서 a 및 b 블록은 각각 80 및 27 단위를 함유한다:
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이는 7680-9510 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 폴록사머 188의 계면활성제 특성은 공중합체를 화장품, 제약 및 산업적 용도에 유용하게 한다. 본 발명의 저작성 투여 형태에서 그의 안정화 역할은 놀라웠다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 저작성 수의학적 투여 형태에 포함된 폴록사머는 약 1 내지 약 15 중량%의 범위일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 목시덱틴의 양은 약 2 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있다. 바람직한 범위는 약 4 내지 약 10 중량%이다.
폴록사머의 포함은 가공 동안 목시덱틴 분해의 감소 및 저장, 특히 정상 온도 조건 하의 저장 동안의 안정성에 매우 긍정적인 영향을 미치고, 따라서 저작성 수의학적 투여 형태의 보관 수명에 매우 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다.
폴록사머는 바람직하게는 마크로시클릭 락톤, 특히 목시덱틴 과립화물에 포함되며, 이는 이어서 1종 이상의 추가의 과립화물 및 과립외 물질과 조합되어 저작성 수의학적 투여 형태로 된다.
바람직한 실시양태는 마크로시클릭 락톤, 특히 안정화된 목시덱틴을 포함하는 목시덱틴 과립화물이다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 목시덱틴 과립화물은 적어도 1종의 폴록사머, 특히 폴록사머 188을, 바람직하게는 BHT, 메타규산마그네슘, 경질 탄산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스로부터 선택된 적어도 1종의 다른 안정화 성분과의 조합으로 포함한다.
한 실시양태에서, 이러한 목시덱틴 과립화물은 향미 압축 정제에 포함된다.
대안적 실시양태에서, 마크로시클릭 락톤, 특히 본 발명에 따라 안정화된 목시덱틴은 목시덱틴을 목시덱틴 과립화물의 형태로 연질 저작성 수의학적 투여 형태에 혼입하는 공정에 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 친수성 중합체는 셀룰로스 중합체, 특히 HPMC를 포함한다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)의 약어인 히프로멜로스 (INN)는 점안제, 뿐만 아니라 경구 의약에서의 부형제 및 제어-전달 성분으로서 사용되는 반합성, 불활성, 점탄성 중합체이며, 다양한 상업용 제품에서 발견된다. HPMC는 경구 정제 및 캡슐 제제에서 부형제로서 사용되어 왔으며, 여기서 등급에 따라 결합제 또는 제어 방출제로서 기능한다.
또 다른 실시양태에서, 친수성 중합체는 셀룰로스 및 비셀룰로스 중합체, 특히 바람직하게는 폴록사머 및 HPMC, 바람직하게는 폴록사머 188 및 HPMC의 조합을 포함한다.
특히 유용한 것은 28-30% 메톡시-기 및 7-12% 히드록시프로폭시 기를 갖는 USP 2910의 HPMC이다.
이는 듀폰(DuPont)으로부터 메토셀(METHOCEL)™ 계열의 제품으로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 저점도 내지 고점도 범위의 다양한 E 등급으로 이용가능하다.
특히 유용한 것은 3, 5 또는 6 mPa s의 점도 (2%)에 상응하는 저점도 등급 E3, E5 또는 E6의 HPMC이다.
한 실시양태에서, 친수성 중합체는 플루랄라너 피란텔 과립화물 및/또는 목시덱틴 과립화물 내로 혼입된다. 목시덱틴을 불활성 물질에 결합시키고 건조 동안 목시덱틴의 손실을 제어하기 위해, 추가의 결합제 (HPMC 5 cps / HPMC E5)를 평가하였다. 상이한 농도의 HPMC E5 (1 mg, 2 mg & 4 mg)로 시험을 실행하였다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 저작성 수의학적 투여 형태 내 친수성 중합체는 약 1 내지 약 20 중량%의 범위일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 친수성 중합체의 양은 약 2 내지 약 15 중량%의 범위일 수 있다. 한 바람직한 범위는 약 5 내지 약 10 중량%이다. HPMC의 한 바람직한 범위는 약 0.1 내지 4 중량%이다.
안정화 성분은 바람직하게는 항산화제를 포함한다. 항산화제는 또한 일부 (조성 과립화물 및 통상의 블렌드) 또는 전체 정제 내 활성 성분을 안정화시키는 것을 돕는 데 사용될 수 있다.
항산화제는 산화를 억제하는 데 사용되는 물질이다. 본 발명의 저작성 수의학적 투여 형태에 포함되기에 적합한 항산화제는 아스코르브산, 시트르산, 글루타티온, 토코페롤 및 그의 에스테르, tert-부틸히드로퀴논 (TBHQ), 부틸 히드록시 아니솔 (BHA는 또한 2-tert-부틸-4-히드록시 아니솔, 3-tert-부틸-4-히드록시 아니솔 또는 그의 혼합물로도 지칭됨) 및 부틸 히드록시 톨루엔 (BHT는 또한 2,6-디 tert-부틸 4-메틸 페놀로도 지칭됨)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 항산화제를 목시덱틴 과립화물 내로 혼입하였다. 항산화제, 특히 BHT가 목시덱틴 과립화물 중에 존재하는 것이 바람직하다. 부틸화 히드록실 톨루엔은 산화적 분해로부터 목시덱틴을 보호한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태에 포함된 항산화제는 0.001 내지 1.00 중량%의 범위일 수 있다.
조성물 중 항산화제의 양은 정제의 총 중량의 약 0.01 w/w% 내지 약 0.5 w/w%이다. 항산화제의 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 0.05 w/w% 내지 약 0.2 w/w%이다.
보다 바람직한 항산화제의 양은 정제의 총 중량의 약 0.1w/w%이다.
본 발명에 따른 맛우수한 저작성 투여 형태는 적어도 1종의 향미제를 추가로 포함한다. 본 출원에 따라, 향미제는 맛우수한 저작성 투여 형태의 감각적 인상으로서 간주될 수 있다. 특히, 향미제는 미각 및 후각에 영향을 미칠 수 있다. 본 경우에, 맛우수한 저작성 투여 형태는 치료되는 동물에게 그의 투여를 유인하기 위해 향미제와 함께 첨가된다. 향미제는 치료되는 동물에 따라 선택될 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 향미제 (e)는 닭고기 향미제, 돼지고기 향미제, 소고기 향미제, 햄 향미제, 어류 향미제, 채식 향미제, 차덱스 히코리(Chardex Hickory) 향미제, 인공 향미제, 스위트 애플 & 당밀 향미제 및 그의 혼합물, 특히 돼지 간 향미제로부터 선택된다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 맛우수한 저작성 투여 형태에 포함된 향미제의 양은 2 내지 35 중량% 범위일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 이러한 화합물의 양은 5 내지 30 중량%의 범위일 수 있다. 바람직한 범위는 10 내지 25 중량%, 특히 5 내지 10%이다. 대안적으로, 향미제의 양은 2 중량% 미만이다.
놀랍게도, 단지 1종의 향미제만이 존재하는, 본 발명에 따른 맛우수한 저작성 투여 형태는 개에게 투여되는 경우에 우월한 맛우수성을 나타냈다는 것이 발견되었다. 바람직한 실시양태에서, 향미제는 돼지 간 향미제이다.
맛우수한 저작성 투여 형태는 1종 이상의 수의학상 허용되는 부형제를 포함한 담체를 추가로 포함한다. 수의학상 허용되는 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 활택제 및 착색제로서 해석되는 부형제를 포함한다.
결합제는 개별 과립화물 및 최종 블렌딩된 조성물에 응집성을 첨가하고, 그로 인해 응집성 덩어리를 형성하고 적합한 압착된 정제 형태를 보장하는 데 필요한 결합을 제공하는 데 사용된다. 이들 결합제는 통상적으로 직접 압축 정제에 사용되고, 문헌 [Lieberman et.al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, (1990)]에 기재되어 있다.
수의학상 허용되는 결합제의 비제한적 예는 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, PVP, 포비돈 (콜리돈(Kollidon) 25, 30 및 90) 및 코-포비돈 (콜리돈 VA 64), 폴리에틸렌 글리콜, 아카시아, 옥수수 시럽 고형물, 트라가칸트 검, 젤라틴, 카르나우바 왁스, 알기네이트 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
맛우수한 저작성 투여 형태를 위한 바람직한 결합제는 카르복시메틸 셀룰로스, HPC, PVP, 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 시럽 고형물, 젤라틴 및 그의 혼합물이다.
HPMC는 또한 목시덱틴 과립화에 일부 결합 품질을 제공하기 때문에 결합제로 간주될 수 있지만, 이러한 맛우수한 저작성 투여 형태의 목적을 위해, 안정화 작용제 (안정화제)로서 포함되는 성분에 포함된다.
조성물 중 HPMC를 포함하지 않는 결합제(들)의 양은 정제의 총 중량의 약 6 내지 10 w/w%이다. 조성물 중 결합제(들)의 바람직한 양은 정제의 총 중량의 약 7 내지 9 w/w%이다.
맛우수한 저작성 투여 형태는 적어도 1종의 수의학상 허용되는 부형제, 즉 충전제를 포함한다. 충전제의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 전분 (예컨대, 옥수수, 감자, 타피오카 등), 당 (예컨대, 락토스, 프룩토스, 만니톨 등, 수화 및 무수 형태를 포함함), 셀룰로스 (예컨대, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 등).
충전제의 양은 조성물의 총 중량의 약 20 내지 50 w/w%이다. 충전제의 바람직한 양은 조성물의 총 중량의 약 40 내지 48 w/w%이다. 충전제의 보다 바람직한 양은 조성물의 총 중량의 약 42 내지 46 w/w% 또는 대안적으로 20 내지 30%이다.
맛우수한 저작성 투여 형태는 적어도 1종의 수의학상 허용되는 부형제, 즉 붕해제를 포함한다. 붕해제는 액체, 바람직하게는 물과 접촉할 경우, 더 작은 단편으로 분해되는 정제의 능력을 증진시키는 화합물이다.
수의학상 허용되는 붕해제의 비-배타적 예는 하기를 포함한다: 예비젤라틴화 및 변형 전분을 포함한 전분, 미세결정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 크로스포비돈, 규산알루미늄마그네슘, 구아 검, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 키토산, 크로스카르멜로스 나트륨 (예컨대, Ac-Di-Sol®), 나트륨 스타치 글리콜레이트 등, 및 그의 혼합물.
조성물 중 붕해제의 양은 조성물의 총 중량의 약 5 내지 약 15 w/w%이다. 조성물 중 붕해제의 바람직한 양은 조성물의 총 중량의 약 8 내지 12 w/w%이다.
계면활성제는 두 상 사이의 계면 장력을 저하시키는 물질로서 간주될 수 있다. 계면활성제는 또한 활성 약물의 가용화를 돕고, 결정화를 방지하고, 상 분리를 방지하기 위해 첨가될 수 있다.
통상의 계면활성제는 알킬술페이트 (예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트), 알킬트리메틸암모늄 염, 알콜 에톡실레이트 등이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태에 포함된 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트이고, 0.1 내지 10.0 w/w%, 바람직하게는 약 2 w/w%의 범위일 수 있다.
맛우수한 저작성 투여 형태는 적어도 1종의 수의학상 허용되는 부형제, 즉 활택제 및 윤활제를 포함한다.
활택제는 유동성을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 전통적으로, 활석이 활택제로서 사용되었지만, 최근 콜로이드성 실리카로 거의 완전히 대체되었다.
맛우수한 저작성 투여 형태 중 활택제의 양은 정제의 총 중량의 약 0.1 내지 0.75 w/w%이다. 본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 맛우수한 저작성 투여 형태에 포함된 유동제는 0.15 내지 0.3 중량%의 범위일 수 있다.
윤활제는 일반적으로 마찰, 예컨대 정지 마찰, 미끄럼 마찰 및 구름 마찰을 감소시키기에 적합한 물질로서 간주될 수 있다.
윤활제는 바람직하게는 스테아레이트 또는 지방산, 보다 바람직하게는 알칼리 토금속 스테아레이트, 예컨대 스테아르산마그네슘이다. 본 발명의 한 바람직한 실시양태 및/또는 그의 실시양태들에서, 맛우수한 저작성 투여 형태에 포함된 윤활제는 0.1 내지 10.0 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 1%의 범위일 수 있다.
맛우수한 저작성 투여 형태는 적어도 1종의 수의학상 허용되는 부형제, 즉 착색제를 포함할 수 있다. 착색제는 조성물에 첨가되어 그의 물리적 외관을 증진시킬 수 있다.
조성물 중 착색제의 양은 정제의 총 중량의 약 0.1 w/w% 내지 약 2 w/w%, 바람직하게는 약 0.9 w/w% 내지 1.5 w/w%이다.
맛우수한 저작성 투여 형태는 1종 이상의 용매를 사용하여 제조된다.
용매는 용해, 현탁화 및 블렌딩 작업을 위해 사용되어 개별 과립화물 성분을 제조한다. 과립화물은 후속 가공 전에 건조되고, 따라서 용매는 과립화물로부터 증발된다.
그러나, 잔류 용매가 최종 조성물 블렌드 및/또는 압축 정제에 존재할 수 있다. 잔류 용매는 시간 경과에 따라 추가로 증발할 수 있다. 용매는 물, 에탄올 및 그의 혼합물을 포함한다.
맛우수한 저작성 투여 형태는 일반적 과립화, 블렌딩, 밀링, 체질 및 압축 절차에 의해 제조된다.
목시덱틴의 과립화를 위해 습식 과립화 공정이 개발되었다. 목시덱틴은 과립화 공정 동안 다른 활성 성분 (플루랄라너 및 피란텔 파모에이트)으로부터 물리적으로 분리되고, 이로써 목시덱틴 입자 주위에 물리적 장벽을 제공한다.
맛우수한 저작성 투여 형태는 하기와 같이 제조된다:
a. 이속사졸린 및 피란텔 파모에이트 과립화물은 1) 이속사졸린 화합물 및 피란텔 파모에이트를 붕해제, 충전제, 착색제 및 계면활성제와 건조 블렌딩하고; 2) 용매 및 셀룰로스 중합체의 용액을 제조하고; 3) 플루랄라너 및 피란텔 파모에이트 건조 블렌드를 용액과 블렌딩하여 고전단 혼합 과립화기에서 이속사졸린-피란텔 과립물을 제조하고; 4) 이속사졸린-피란텔 과립물을 건조 및 밀링함으로써 제조됨.
b. 목시덱틴 과립화물은 1) 다공성 실리카, 충전제 및 알칼리화제, 특히 탄산마그네슘을 건조 블렌딩하고; 2) 목시덱틴을 비셀룰로스 중합체 및 항산화제와 함께 용매 중에 용해시키고; 3) 건조 블렌드를 목시덱틴 용액과 블렌딩하여 고전단 혼합 과립화기에서 목시덱틴 과립물을 제조하고; 4) 목시덱틴 과립물을 건조 및 밀링함으로써 제조됨.
c. 최종 건조 블렌드를 1) 향미제를 충전제, 붕해제, 착색제, 활택제와 블렌딩하여 혼합물을 제조하고; 2) 이속사졸린-피란텔 파모에이트 과립화물 및 목시덱틴 과립화물을 혼합물과 블렌딩하고; 3) 혼합물을 윤활제와 블렌딩하고, 블렌드를 완성된 맛우수한 저작성 정제로 압축함으로써 제조함.
최종 조성물 블렌드는 통상적인 블렌드이고, 활성 성분의 일관된 %w/w 분포를 갖는 상이한 크기 및 형상의 저작성 수의학적 투여 형태로서의 정제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 압축 정제는 포장된다.
한 실시양태에서 맛우수한 저작성 투여 형태는 약 12.5 w/w%의 플루랄라너를 포함한다. 정제 농도 및 크기는 상이한 양의 플루랄라너를 함유한다. 예컨대, 각각의 정제는 약 1 mg 내지 약 800 mg의 플루랄라너를 함유할 수 있다. 한 측면에서, 정제는 약 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 및 약 800 mg의 플루랄라너를 함유할 수 있다.
맛우수한 저작성 투여 형태 중 플루랄라너의 바람직한 양은 약 25 mg/정제, 50 mg/정제, 100 mg/정제, 200 mg/정제, 400 mg/정제 및 600 mg/정제이다. 상이한 정제 농도의 투여량을 상이한 체중의 동물을 수용하는 데 사용하여, 각 동물이 약 1 내지 35 mg/kg, 바람직하게는 약 5 내지 25 mg/kg 체중 플루랄라너의 투여량을 받을 수 있게 한다. 한 실시양태에서, 투여량은 8 내지 15 mg/kg bw 사이, 특히 10 mg/kg 체중이다.
맛우수한 저작성 투여 형태는 정제의 총 중량을 기준으로 약 0.03 w/w% (즉, 약 0.031 w/w%)의 목시덱틴을 포함한다. 정제 농도 및 크기는 상이한 양의 목시덱틴을 함유한다. 예컨대, 정제는 약 0.01 mg 내지 약 3.6 mg의 목시덱틴을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 정제는 약 0.01 mg, 0.03 mg, 0.06 mg, 0.08 mg, 1.0 mg 또는 약 1.2 mg의 목시덱틴을 함유할 수 있다.
목시덱틴의 바람직한 양은 약 0.0625 mg/정제, 0.125 mg/정제, 0.25 mg/정제, 0.5 mg/정제, 1 mg/정제 및 1.5 mg/정제이다. 상이한 정제 농도의 투여량을 상이한 체중의 동물을 수용하는 데 사용하여, 각 동물이 체중 kg당 목시덱틴 약 25 μg/kg, 바람직하게는 약 0.025 내지 약 0.05 mg/kg의 투여량을 투여받을 수 있게 한다.
맛우수한 저작성 투여 형태는 정제의 총 중량을 기준으로 약 18 w/w%의 피란텔 파모에이트 (6.25% 피란텔에 상응함)를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 피란텔 양으로부터 필요한 피란텔 파모에이트 양을 계산할 수 있다. 정제 농도는 상이한 양의 피란텔 파모에이트를 함유할 수 있다. 예컨대, 각각의 정제는 약 15 mg 내지 약 1000 mg의 피란텔 파모에이트를 함유할 수 있다.
피란텔의 바람직한 양은 12.5 mg/정제, 25 mg/정제, 50 mg/정제, 100 mg/정제, 200 mg/정제 및 300 mg/정제이다. 상이한 정제 농도에서의 투여량을 상이한 체중의 동물을 수용하는 데 사용하여, 각 동물이 약 4.0 내지 약 10.0 mg/kg의 피란텔, 바람직하게는 약 5 mg/kg 체중 피란텔의 투여량을 받을 수 있게 한다.
정제화된 조성물에 대한 각각의 활성제 (플루랄라너, 목시덱틴 및 피란텔)의 바람직한 정제 농도는 하기를 포함한다: 1) 약 25 mg 플루랄라너, 0.0625 mg 목시덱틴 및 12.5 mg 피란텔 베이스 (36 mg 피란텔 파모에이트); 2) 약 50 mg 플루랄라너, 0.125 mg 목시덱틴 및 25 mg 피란텔 베이스 (72 mg 피란텔 파모에이트); 3) 약 100 mg 플루랄라너, 0.25 mg 목시덱틴 및 50 mg 피란텔 베이스 (144 mg 피란텔 파모에이트); 4) 약 200 mg 플루랄라너, 0.50 mg 목시덱틴 및 100 mg 피란텔 (288 mg 피란텔 파모에이트); 5) 약 400 mg 플루랄라너, 1 mg 목시덱틴 및 200 mg 피란텔 베이스 (576 mg 피란텔 파모에이트); 및 6) 약 600 mg 플루랄라너, 1.5 mg 목시덱틴 및 300 mg 피란텔 베이스 (864 mg 피란텔 파모에이트).
정제 중량은 25 mg 플루랄라너 정제의 경우 약 200 mg 내지 600 mg 플루랄라너 정제의 경우 약 4800 mg 범위이다.
맛우수한 저작성 투여 형태 및 상이한 크기/농도 정제는 약 10 mg/kg 내지 20 mg/kg 플루랄라너, 약 25 μg/kg 내지 약 50 μg/kg 목시덱틴 및 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 피란텔의 투여량을 제공한다.
맛우수한 저작성 투여 형태의 경도는 실용 실험실 또는 제조 정제 경도 시험기 기기에 의해 측정되어 정제의 파괴점 및 구조적 완전성을 결정할 수 있다. 정제의 경도 값은 약 20N 내지 약 500N 범위이다. 정제 경도 값은 정제 크기가 증가함에 따라 상향한다. 예컨대, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg, 48 mg, 및 72 mg 정제에 대한 정제 경도는 각각 약 30-70N, 40-120N, 60-150N, 100-250N, 140-300N, 및 200-400N 범위이다.
각각의 경질 정제 중량은 약 200 mg, 400 mg, 800 mg, 1600 mg, 3200 mg, 및 4800 mg이다. 경도 측정의 단위 N은 정제를 파괴하는 데 필요한 힘의 측정인 뉴턴이다. 1N은 1 kg*m/s2에 해당한다.
경도는 인자의 조합, 예컨대 정제 형상, 표면적, 두께, 활성제, 부형제(들), 및 압축력에 기초하나, 이에 제한되지는 않는다. 정제 크기에 따라, 정제 경도는 약 20N 내지 500N 범위이다. 힘의 단위는 또한 킬로폰드 (kp)로 정의될 수 있으며, 여기서 1 kp = 9.80665N이다.
대안적 실시양태에서, 본 발명에 따라 안정화된 마크로시클릭 락톤, 특히 목시덱틴을 갖는 과립화물은 목시덱틴 과립화물 형태의 목시덱틴을 연질 저작성 수의학적 투여 형태로 혼입하는 공정에 사용된다.
따라서, 한 대안적 실시양태에서, 본 발명은 본 출원에 기재된 바와 같이 안정화된, 본 출원에 기재된 목시덱틴 과립화물을 포함하는 맛우수한 연질 저작성 조성물에 관한 것이다. 이러한 맛우수한 연질 저작성 조성물은 본원에 기재된 압축 정제의 경도보다 낮은 경도를 갖는다. 이러한 연질 저작성 조성물은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 성형 또는 압출에 의해 이러한 투여 형태를 제조하는 방법은 선행 기술에 기재되어 있다.
본 발명의 맛우수한 저작성 투여 형태는 포유동물 (인간 포함)에 침입하는 기생충을 퇴치하는 데 특히 적합하다. 포유동물 대상체는 영장류 (예컨대, 원숭이), 말과 (예컨대, 말), 개과 (예컨대, 개), 고양이과 (예컨대, 집고양이)를 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 맛우수한 저작성 투여 형태는 동물의 기생충증을 치료하기 위해 (또는 동물의 기생충증을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해) 투여된다. 용어 "기생충증"은 하나 이상의 외부기생충과 직접적으로 연관되거나 그에 의해 야기된 병리학적 상태 및 질환, 예컨대 빈혈 및 벼룩 알레르기 피부염을 포함한다. 이는 또한 하나 이상의 벡터-매개 병원체와 연관되거나 그에 의해 야기되는 병리학적 상태 또는 질환, 예컨대 라임병, 에를리히아증 (특히 개 에를리히아증), 및 벡터 진드기로부터의 록키산 홍반열을 포함한다.
본 발명은 또한 적어도 동물 내 및/또는 동물 상의 외부기생충을 제어하는 부수적인 목표가 동물이 (주기적으로 또는 연속적으로) 차지하는 환경에서 외부기생충 감염을 제어하는 것인 치료 방법에 관한 것이다. 일부 이러한 실시양태에서, 예컨대, 동물은 반려 동물 (예컨대, 고양이 또는 개)이다. 환경은, 예컨대 집 또는 다른 쉘터, 방, 우리, 칸막이 또는 다른 구속 수단, 침구 등일 수 있다.
실시예
본 발명은 본 발명을 추가로 예시하는 하기 조성물 실시예에 의해 추가로 기재되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 해석되어서도 안된다.
플루랄라너, 목시덱틴 및 피란텔 파모에이트를 함유하는 맛우수한 경질 저작성 조성물을 제조하고, 맛우수성, 안정성 및 약동학에 대해 평가하였다.
실시예 1은 안정한 맛우수한 조성물의 예를 기재한다.
실시예 1. 조성물
Figure pct00023
단일 정제 블렌드를 저작성 정제의 제조에 사용하였다.
정제의 제조는 목시덱틴 활성 성분을 함유하는 과립 및 이속사졸린, 예컨대 플루랄라너 및 피란텔 활성 성분을 함유하는 제2 과립화물의 제조를 수반한다.
이어서 이들 2종의 과립화물을 과립외 물질과 블렌딩하고 압축한다.
부분 A: 플루랄라너 및 피란텔 과립
플루랄라너, 피란텔 파모에이트, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 라우릴 술페이트, 크로스카르멜로스 나트륨 및 안료 블렌드 브라운을 체질하고, 고전단 혼합 과립화기에서 혼합하여 건조 혼합물을 형성하였다.
히프로멜로스를 교반 하에 정제수에 용해시켜 결합제 용액을 제조하였다. 건조 혼합물을 결합제 용액을 사용하여 과립화하였다. 습윤 덩어리를 유동층 장비에서 건조시켰다. 건조된 과립을 밀링하고 체질하였다.
부분 B - 목시덱틴 과립:
폴록사머 188을 에탄올에 천천히 첨가하여 목시덱틴 용액을 제조하였다. 정제수를 여기에 에탄올 & 물 (80:20) (40%w/w)의 비로 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 분배량의 부틸화 히드록시 톨루엔을 투명한 용액에 첨가하였다. BHT 용해 후, 분배량의 목시덱틴을 용액에 첨가하고, 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하였다.
미세결정질 셀룰로스 (세올루스(Ceolus) UF711), 노이실린 US2, 경질 탄산마그네슘 및 히프로멜로스를 체질하고, 혼합 과립화기에서 혼합하였다. 건조 혼합 물질을 목시덱틴 용액을 사용하여 과립화하였다. 습윤 믹스를 유동층 장비에서 건조시키고, 목시덱틴 과립을 밀링하고, 체질하였다.
부분 C: 과립외 물질:
단계 1: 부분 A 및 부분 B 과립을 배치 크기에 따라 분배하였다.
안료 블렌드 브라운, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨 , 돼지 간 향미제 및 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고 체질하였다.
부분 A 및 부분 B 과립의 블렌딩:
플루랄라너 및 피란텔 파모에이트 과립 및 목시덱틴 과립을 칭량하고, 과립외 물질 및 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 압축을 위한 최종 블렌드를 제조하였다. 블렌드를 완성된 맛우수한 저작성 정제로 압축한다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 2: 맛우수성의 평가
목적: 비글-유형 개에서 상이한 향미 저작성 정제의 경구 수용성 결정.
시험 항목:
3종의 상이한 위약 저작성 정제 (A, F, G).
정제 A는 8%의 돼지 간 향미제를 포함하였다;
정제 F는 양조 효모 또는 NaCl 없이 12% 돼지 간 향미제를 포함하였다;
정제 G는 양조 효모 또는 NaCl 없이 8% 돼지 간 향미제를 포함하였다.
정제 F 및 G는 1%의 알칼리화제 탄산마그네슘 (목시덱틴 과립 중 4% 탄산마그네슘과 동등함)을 포함하였다.
위약 저작성 정제를 본 출원에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
표 1: 시험 제제 조성
Figure pct00033
30마리의 개가 연구에 포함되었다 (군당 10마리의 개). 본 연구는 6일 동안 진행되었고, 개에게 각각 2일 연속으로 3종의 상이한 향미 저작성 정제 (제제 A, F, G)를 제공하였다. 저작성 정제가 완전히 소비되거나, 부분적으로 소비되거나 또는 전혀 소비되지 않는 것을 기준으로 수용성을 결정하였다.
결과:
모든 저작성 정제 제제에 대한 수용성 백분율은 100%였다. 본 연구는 알칼리화제 탄산마그네슘이 맛우수성에 영향을 미치지 않고, 보다 낮은 수준의 향미제가 동등하게 효과적이었다는 것을 입증하였다.
결론: 모든 시험된 향미 저작성 정제에 대해 80% 초과의 맛우수성이 입증되었다. 알칼리화제 탄산마그네슘의 첨가는 맛우수성에 영향을 미치지 않고, 단일 맛우수성 작용제는 개에서 매우 높은 맛우수성에 도달하기에 충분하다.
실시예 3
이속사졸린, 목시덱틴 및 피란텔 조합의 저작성 제제의 경구 투여 후 약동학적 프로파일
본 연구의 목적은 개에서의 단일 경구 투여 후, 표 3에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 플루랄라너, 목시덱틴 및 피란텔을 함유하는 압축 정제의 혈장 약동학적 프로파일을 상업적으로 입수가능한 조합 저작성 정제 심파리카 트리오(Simparica Trio, 조에티스) 및 플루랄라너 단독 저작성 제제와 비교하는 것이었다.
연구 설계: 시험 화합물을 투여 군당 비글 개 5마리인 총 15마리의 개에게 경구로 투여하였다.
표 2: 본 발명에 따른 시험 제제의 조성
Figure pct00034
Figure pct00035
표 3: 연구 설계
Figure pct00036
각각의 동물에게 저작성 정제 또는 저작성 제제를 혀 위의 구강 뒤쪽에 위치시켜 삼킴을 개시함으로써 투여하였다.
혈장을 수집된 혈액 샘플로부터 수득하고, 시험 화합물 (R-플루랄라너, S-플루랄라너, 목시덱틴 및 피란텔)의 농도에 대해 분석하였다. 개별 혈액 샘플 (샘플당 대략 3 mL)을 분석을 위해 모든 개로부터 경정맥 또는 요측피 정맥천자를 통해 EDTA 튜브 내로 채취하였다. 혈액 샘플을 하기 시점에 수집하였다: 전처리 (투여 전 2시간 이내) 및 투여 후 대략 2, 4, 8 (± 15분), 24, 48 (± 30분), 72, 168, 336 및 720 (± 60분)시간.
결과:
플루랄라너
·AUCtlast, Tmax 및 반감기는 모든 처리군에 대해 대등하였다.
목시덱틴
·Cmax는 시험 제제에 비해 경쟁자 정제가 약간 더 높았다.
·AUCtlast는 경쟁자에 비해 시험 제제가 약간 더 높았다.
·Tmax는 모든 처리군에 대해 대등하였다.
·반감기는 비교자에 비해 시험 제제가 더 높았다.
피란텔
·Cmax는 경쟁자 정제에 비해 시험 제제가 약간 더 높았다.
·AUCtlast는 경쟁자 정제에 비해 시험 제제가 약간 더 높았다.
·Tmax 및 반감기는 모든 처리군에 대해 대등하였다.
표 4 플루랄라너 비교
Figure pct00037
표 5 목시덱틴 및 피란텔 비교
Figure pct00038
산 가수분해를 촉진하고, 목시덱틴의 가장 통상적으로 관찰되는 2종의 분해 산물인 23-케토 네마덱틴 및 23-Z 목시덱틴을 생성할 수 있는 작용제의 존재 하에서의 목시덱틴의 공지된 상대적 불안정성을 고려하여, 이러한 영향을 최소화하는 방식으로 제제를 최적화하기 위한 노력이 이루어졌다.
목시덱틴은 분해에 민감하기 때문에, 목시덱틴을 추가로 보호하고 안정성 문제를 완화시키기 위해 중합체, pH 개질제, 착화제 및 흡착제의 상이한 조합을 평가하였다. 중합체는 폴록사머 188 (P188) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)를 포함하고; 착화제는 HP-β-시클로덱스트린을 포함하고; 흡착제는 메타규산알루민산마그네슘 및 다공성 미세결정질 셀룰로스를 포함하고; pH 개질제는 시트르산나트륨, 탄산마그네슘, 메글루민, 아르기닌 및 트로메타민을 포함하였다.
목시덱틴 과립화를 위해, 중합체, 흡착제 및 알칼리화제의 상이한 조합을 스크리닝하였다. 중합체는 HP-β-시클로덱스트린, 폴록사머 188 (P188) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)를 포함하고; 흡수제는 메타규산알루민산마그네슘 (노이실린 US2) 및 미세결정질 셀룰로스 (세올루스 UF711)를 포함하고; 알칼리화제는 시트르산나트륨, 탄산마그네슘, 메글루민, 아르기닌 및 트로메타민을 포함한다.
목시덱틴 과립을 플루랄라너-피란텔 과립과 블렌딩하고, 적어도 1종의 수의학상 허용되는 부형제를 첨가하고, 압축시키고, 가속 (40℃/75%RH) 안정성에 위치시켰다.
이들 연구로부터, 목시덱틴은 무기 알칼리화제, 다공성 실리카 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 수의학상 허용되는 부형제를 포함하는 안정화 성분의 사용 없이 유의하게 분해되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 목시덱틴에 안정성을 제공하는 목시덱틴 과립화 공정에서의 친수성 중합체, 무기 알칼리화제, 다공성 실리카 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 수의학상 허용되는 부형제를 포함하는 안정화 성분의 용도이다.
폴록사머 188 (P188), 메타규산알루민산마그네슘 (노이실린 US2) 및 탄산마그네슘의 조합이 목시덱틴을 안정화시키는 데 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다.
폴록사머 188 (9.375%) + 노이실린 US2 (6.250%) + 탄산마그네슘 (정제 중 0.5-1%)의 조합은 2개월에서 HP-β-시클로덱스트린 (1.00%) + 노이실린 US2 (8.47%) 및 HPMC (2.00%) + 시트르산나트륨 (0.75%)과 비교하여 목시덱틴을 안정화시키는 데 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다.
고폴록사머: 예비혼합물 중에 건조 형태로서 첨가된 탄산마그네슘 (목시덱틴 과립 중 4%)을 함유하는 목시덱틴 (288:1) 용액 및 저폴록사머: 노이실린-세올루스 상에 흡착되고 탄산마그네슘 (목시덱틴 과립 중 2%)으로 알칼리화된 목시덱틴 (200:1) 용액을 이어서 평가하여 압축 정제 중 목시덱틴 안정성에 대한 효과를 결정하였다. 3개월 가속 안정성에서, 이들 조합은 정제에서 낮은 수준의 분해물 (케토-목시덱틴의 경우 0.6 및 Z-목시덱틴의 경우 0.7)과 함께 목시덱틴을 안정화시키는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
낮은 수준의 분해물이 달성되었지만, 최적화 수준의 탄산마그네슘을 추가로 평가하였다. 최상의 안정성은 고폴록사머: 목시덱틴 (288:1) 용액 (목시덱틴 과립 중 18.75% 폴록사머) 및 예비혼합물 중에 건조된 형태로서 첨가된 탄산마그네슘의 최적화 수준으로 달성되었다. 목시덱틴 과립화물 중 탄산마그네슘의 양은 약 2 내지 6% w/w이고; 바람직한 양은 약 4-6% w/w이고; 가장 바람직한 양은 약 6% w/w이다.
폴록사머, 노이실린 및 탄산마그네슘으로 제조된 압축 정제의 6-개월 안정성 연구는 가속 안정성에서 약 2-4%의 총 목시덱틴 분해를 나타냈다.
최종 조성물에서, 탄산마그네슘의 양은 총 정제 중량의 약 0.5 내지 1.5% w/w; 및 보다 바람직하게는 총 정제 중량의 약 1.0 내지 1.5% w/w; 및 보다 더 바람직하게는 총 정제 중량의 약 1.2-1.5% w/w이다.
목시덱틴 분해를 추가로 최소화하기 위해, 항산화제, BHT를 목시덱틴 과립화물에 첨가하였다. 목시덱틴 과립화물 중 BHT의 양은 약 0.1 내지 1.0% w/w; 바람직하게는 약 0.2 내지 0.8% w/w; 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 0.6% w/w; 및 가장 바람직하게는 약 0.3 내지 0.5% w/w로, 이는 총 정제 중량의 약 0.1% w/w를 차지한다.
한 안정성 연구에서, 최종 압축 정제 내 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서의 목시덱틴 안정성을 하기 표 1에 제시한다.
또 다른 안정성 연구에서, 최종 압축 정제 내 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH에서의 목시덱틴 안정성을 표 2에 제시한다. 안정성 결과는 초기/6개월 결과를 나타낸다.
25 mg-F 정제는 25 mg 플루랄라너, 0.0625 mg 목시덱틴 및 12.5 mg 피란텔을 나타낸다. 50 mg-F 정제는 50 mg 플루랄라너, 0.125 mg 목시덱틴 및 25 mg 피란텔을 나타낸다. 100 mg-F 정제는 100 mg 플루랄라너, 0.25 mg 목시덱틴 및 50 mg 피란텔을 나타낸다. 200 mg-F 정제는 200 mg 플루랄라너, 0.50 mg 목시덱틴 및 100 mg 피란텔을 나타낸다. 400 mg-F 정제는 400 mg 플루랄라너, 1 mg 목시덱틴 및 200 mg 피란텔을 나타낸다. 600 mg-F 정제는 600 mg 플루랄라너, 1.5 mg 목시덱틴 및 300 mg 피란텔을 나타낸다.
Figure pct00039
Figure pct00040
40℃/75%RH에서의 폴록사머 188 수준 시험에 대한 안정성 결과
목시덱틴의 안정성에 대한 상이한 농도의 폴록사머 188의 영향을 평가하기 위한 시험을 수행하였다. 제제에서 0% w/w (폴록사머 없음), 4.688% w/w 및 11.25% w/w의 농도를 평가하였다. 시험 세부사항은 표 8에 제공된다.
Figure pct00041
폴록사머가 없는 제제는 초기 시점에서 목시덱틴 검정에서의 유의한 하락 (86.1% LC) 및 높은 관련 물질 수준 (2.5% 23 케토 네마덱틴; 0.8% 23Z 목시덱틴)을 나타냈고, 이어서 저장 동안 목시덱틴의 급속한 손실을 나타냈다. 결과는 폴록사머 188이 목시덱틴 분해를 제어하는 데 유익하다는 증거를 제공한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물, 피란텔 파모에이트 및 마크로시클릭 락톤 화합물, 및 적어도 1종 이상의 향미제 및 탄산마그네슘, 다공성 실리카 또는 그의 혼합물을 포함한 안정화 성분을 포함하는 담체를 포함하는 압축 정제 형태의 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태:
    Figure pct00042

    여기서
    R1은 할로겐, CF3, OCF3, CN이고,
    n은 0 내지 3 이하의 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고,
    R2는 C1-C3-할로알킬, 바람직하게는 CF3 또는 CF2Cl이고,
    T는 1개 이상의 라디칼 Y에 의해 임의로 치환된 5 내지 12원 모노 또는 비시클릭 고리계이고,
    Y는 메틸, 할로메틸, 할로겐, CN, NO2, NH2-C=S이거나, 또는 2개의 인접한 라디칼 Y는 함께 쇄, 특히 3 또는 4-원 쇄를 형성하고;
    Q는 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된 X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3 또는 5-원 N-헤테로아릴 고리이고;
    X는 CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS이고,
    R3은 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라히드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐시클로프로필, 알킬술파닐, 알킬술핀알킬, 알킬술폰알킬, 시클로알킬,
    Figure pct00043
    이고,
    여기서 ZA는 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸, 바람직하게는 CF3이고;
    R4는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸아미노카르보닐메틸 또는 할로에틸아미노카르보닐에틸이고;
    R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R6은 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
    또는 R3 및 R4는 함께 하기 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성한다:
    Figure pct00044
    .
  2. 제1항에 있어서, 마크로시클릭 락톤이 목시덱틴 및 밀베마이신 옥심으로부터 선택되고, 바람직하게는 목시덱틴인 것을 특징으로 하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 압축 정제가 약 1 내지 약 4% w/w의 탄산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 실리카가 메타규산알루민산마그네슘인 것을 특징으로 하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 정제가 약 2 내지 약 10% w/w의 다공성 실리카를 포함하는 것을 특징으로 하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화 성분이 적어도 1종의 폴록사머, 보다 바람직하게는 폴록사머 P 188을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 정제가 약 2 내지 약 15% w/w의 폴록사머를 포함하는 것을 특징으로 하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화 성분이 항산화제, 바람직하게는 부틸화 히드록실 톨루엔 (BHT)을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 정제가 약 0.05 내지 약 2% w/w의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화 성분이 적어도 1종의 탄산마그네슘, 흡착제 성분, 친수성 중합체, 예컨대 폴록사머 및 항산화제의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물이 플루랄라너, 아폭솔라너, 에사폭솔라너, 사롤라너 또는 로틸라너인 것을 특징으로 하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물이 플루랄라너인 것을 특징으로 하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1종의 향미제, 바람직하게는 천연 향미제, 보다 바람직하게는 돼지 간 향미제를 포함하는 것을 특징으로 하는 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태를 제조하는 방법으로서:
    a. 이속사졸린 및 피란텔 파모에이트 과립화물은 1) 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물 및 피란텔 파모에이트를 붕해제, 충전제, 착색제 및 계면활성제와 건조 블렌딩하고; 2) 용매 및 셀룰로스 중합체의 용액을 제조하고; 3) 플루랄라너 및 피란텔 파모에이트 건조 블렌드를 용액과 블렌딩하여 고전단 혼합 과립화기에서 이속사졸린-피란텔 과립물을 제조하고; 4) 이속사졸린-피란텔 과립물을 건조 및 밀링함으로써 제조되고,
    b. 목시덱틴 과립화물은 1) 다공성 실리카, 충전제 및 탄산마그네슘을 건조 블렌딩하고; 2) 목시덱틴을 비셀룰로스 중합체 및 항산화제와 함께 용매 중에 용해시키고; 3) 건조 블렌드를 목시덱틴 용액과 블렌딩하여 고전단 혼합 과립화기에서 목시덱틴 과립물을 제조하고; 4) 목시덱틴 과립물을 건조 및 밀링함으로써 제조되고,
    c. 최종 건조 블렌드를 1) 향미제를 충전제, 붕해제, 착색제, 활택제와 블렌딩하여 혼합물을 제조하고; 2) 이속사졸린-피란텔 파모에이트 과립화물 및 목시덱틴 과립화물을 혼합물과 블렌딩하고; 3) 혼합물을 윤활제와 블렌딩하고, 블렌드를 완성된 맛우수한 저작성 정제로 압축함으로써 제조하는 것
    을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 비인간 동물의 기생충 침입의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 맛우수한 저작성 수의학적 투여 형태.
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