RU2773154C1 - Противопаразитарные составы с привлекательным вкусом - Google Patents
Противопаразитарные составы с привлекательным вкусом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773154C1 RU2773154C1 RU2021105628A RU2021105628A RU2773154C1 RU 2773154 C1 RU2773154 C1 RU 2773154C1 RU 2021105628 A RU2021105628 A RU 2021105628A RU 2021105628 A RU2021105628 A RU 2021105628A RU 2773154 C1 RU2773154 C1 RU 2773154C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- moxidectin
- composition
- animal
- amount
- Prior art date
Links
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 title abstract description 23
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 title abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 194
- 229960004816 Moxidectin Drugs 0.000 claims abstract description 131
- FLEFKKUZMDEUIP-QFIPXVFZSA-N 1-[6-[(5S)-5-(3,5-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazol-3-yl]spiro[1H-2-benzofuran-3,3'-azetidine]-1'-yl]-2-methylsulfonylethanone Chemical compound C1N(C(=O)CS(=O)(=O)C)CC21C1=CC=C(C=3C[C@](ON=3)(C=3C=C(Cl)C(F)=C(Cl)C=3)C(F)(F)F)C=C1CO2 FLEFKKUZMDEUIP-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 229960005393 Sarolaner Drugs 0.000 claims abstract description 65
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 42
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229960000996 Pyrantel Pamoate Drugs 0.000 claims abstract description 36
- AQXXZDYPVDOQEE-MXDQRGINSA-N Pyrantel pamoate Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 AQXXZDYPVDOQEE-MXDQRGINSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims abstract description 29
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 208000006551 Parasitic Disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- YZBLFMPOMVTDJY-LSGXYNIPSA-N Moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)/C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-LSGXYNIPSA-N 0.000 claims abstract 6
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims description 73
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 claims description 70
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 69
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 16
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 5
- 244000078703 ectoparasites Species 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001055 chewing Effects 0.000 abstract 2
- 230000018984 mastication Effects 0.000 abstract 2
- 230000002349 favourable Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 135
- YZBLFMPOMVTDJY-RWJZGKSFSA-N Moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-RWJZGKSFSA-N 0.000 description 125
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 39
- YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N pyrantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 229960005134 pyrantel Drugs 0.000 description 32
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 27
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 27
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 24
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 21
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 20
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 18
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 13
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 244000079386 endoparasites Species 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 244000045947 parasites Species 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 7
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 6
- CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N Milbemycin oxime Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1.C1C[C@H](C)[C@@H](CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 6
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229940099245 milbemycin oxime Drugs 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 6
- AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Chemical compound C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 5
- 241000243988 Dirofilaria immitis Species 0.000 description 5
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 5
- 229960002418 Ivermectin Drugs 0.000 description 5
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- -1 hexaflumoron Chemical compound 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950008167 Abamectin Drugs 0.000 description 4
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 4
- 241001147672 Ancylostoma caninum Species 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229940105329 Carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N Fluralaner Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 4
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 241000244030 Toxocara canis Species 0.000 description 4
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- HDKWFBCPLKNOCK-SFHVURJKSA-N 3-methyl-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]-5-[(5S)-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazol-3-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)=C(C)C=C1C1=NO[C@](C(F)(F)F)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C=2)C1 HDKWFBCPLKNOCK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- 241001617416 Angiostrongylus vasorum Species 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 229940068682 Chewable Tablet Drugs 0.000 description 3
- 241000255930 Chironomidae Species 0.000 description 3
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 3
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N Doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N Praziquantel Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075579 Propyl Gallate Drugs 0.000 description 3
- 240000000685 Ruellia repens Species 0.000 description 3
- 229960002245 Selamectin Drugs 0.000 description 3
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 3
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 3
- 241000607143 Toxascaris leonina Species 0.000 description 3
- 241000571980 Uncinaria stenocephala Species 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 3
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 3
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N propyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 3
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 3
- AFJYYKSVHJGXSN-XHKIUTQPSA-N selamectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](C)CC2)C2CCCCC2)C2)C[C@@H]2OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C AFJYYKSVHJGXSN-XHKIUTQPSA-N 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YIXSKDRXJTZCHT-UHFFFAOYSA-L 2-acetylbutanedioate Chemical compound CC(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O YIXSKDRXJTZCHT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OXDDDHGGRFRLEE-HSZRJFAPSA-N 4-[(5R)-5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazol-3-yl]-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1([C@@]2(ON=C(C2)C2=CC=C(C3=CC=CC=C32)C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 OXDDDHGGRFRLEE-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- QOVTVIYTBRHADL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(1,2,2-trichloroethenyl)benzene-1,3-disulfonamide Chemical compound NC1=CC(C(Cl)=C(Cl)Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O QOVTVIYTBRHADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2,3-dichlorophenoxy)-2-methylsulfanyl-1H-benzimidazole Chemical compound ClC=1C=C2NC(SC)=NC2=CC=1OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480735 Amblyomma cajennense Species 0.000 description 2
- 241001480737 Amblyomma maculatum Species 0.000 description 2
- 241000239223 Arachnida Species 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 2
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 2
- 241001414835 Cimicidae Species 0.000 description 2
- 241001502026 Dahlia tenuis Species 0.000 description 2
- 241000263692 Dirofilaria ursi Species 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 229950005627 Embonate Drugs 0.000 description 2
- WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N Eprinomectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@@H]2C)\C)O[C@H]1C WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 241000543830 Hypoderma bovis Species 0.000 description 2
- 241000257174 Hypoderma lineatum Species 0.000 description 2
- 241000238681 Ixodes Species 0.000 description 2
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levotetramisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 229950002303 Lotilaner Drugs 0.000 description 2
- 239000005912 Lufenuron Substances 0.000 description 2
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N Lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 2
- 241000243789 Metastrongyloidea Species 0.000 description 2
- 229960002900 Methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000244007 Onchocercidae Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000048284 Potato virus P Species 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 229940113862 Simparica Drugs 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 241000255628 Tabanidae Species 0.000 description 2
- 241001477954 Thelazia Species 0.000 description 2
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 240000008529 Triticum aestivum Species 0.000 description 2
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 229960000982 afoxolaner Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000275 clorsulon Drugs 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000004815 dispersion polymerization Substances 0.000 description 2
- 229960002346 eprinomectin Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 229960004498 fluralaner Drugs 0.000 description 2
- 229940013945 gamma-Aminobutyric Acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 229960000521 lufenuron Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cells Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 2
- 229960000323 triclabendazole Drugs 0.000 description 2
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000021307 wheat Nutrition 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;hydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- PCKNFPQPGUWFHO-SXBRIOAWSA-N (Z)-flucycloxuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CO\N=C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)\C1CC1 PCKNFPQPGUWFHO-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 1-methyl-2-[(E)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4H-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 3-Mercaptopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- OXDDDHGGRFRLEE-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazol-3-yl]-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 OXDDDHGGRFRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GICUQIXVWFUPOQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2-chloro-2-methylpropyl)-5-[(6-iodopyridin-3-yl)methoxy]pyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(CC(C)(Cl)C)N=CC(OCC=2C=NC(I)=CC=2)=C1Cl GICUQIXVWFUPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000256111 Aedes <genus> Species 0.000 description 1
- 229960002669 Albendazole Drugs 0.000 description 1
- 241000282979 Alces alces Species 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 241000238679 Amblyomma Species 0.000 description 1
- 241000238682 Amblyomma americanum Species 0.000 description 1
- 241001126665 Amblyomma aureolatum Species 0.000 description 1
- 241001334077 Amblyomma oblongoguttatum Species 0.000 description 1
- 241001245278 Amblyomma ovale Species 0.000 description 1
- 241001334202 Amblyomma triste Species 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N Aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000147076 Amomum parvum Species 0.000 description 1
- 208000006730 Anaplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241001511271 Ancylostoma braziliense Species 0.000 description 1
- 241000520202 Ancylostoma tubaeforme Species 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- 241000243791 Angiostrongylus Species 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004194 Bed bug infestation Diseases 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 241000238678 Boophilus Species 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104542 Bravecto Drugs 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000244038 Brugia malayi Species 0.000 description 1
- 241000243982 Brugia pahangi Species 0.000 description 1
- 241000143302 Brugia timori Species 0.000 description 1
- 241001266304 Bunostomum phlebotomum Species 0.000 description 1
- 241000931177 Bunostomum trigonocephalum Species 0.000 description 1
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000775 CYROMAZINE Drugs 0.000 description 1
- SXVBHNXTPNLOKR-FCLWLKJISA-L Calcium alginate Chemical compound [Ca+2].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SXVBHNXTPNLOKR-FCLWLKJISA-L 0.000 description 1
- 241000257161 Calliphoridae Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000134426 Ceratopogonidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 244000023524 Chionachne punctata Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229940045110 Chitosan Drugs 0.000 description 1
- 241000359266 Chorioptes Species 0.000 description 1
- 241001414836 Cimex Species 0.000 description 1
- 229950004178 Closantel Drugs 0.000 description 1
- 241000933851 Cochliomyia Species 0.000 description 1
- 241000202814 Cochliomyia hominivorax Species 0.000 description 1
- 241001126267 Cooperia oncophora Species 0.000 description 1
- 241001306565 Cooperia pectinata Species 0.000 description 1
- 241000876444 Cooperia surnabada Species 0.000 description 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000258922 Ctenocephalides Species 0.000 description 1
- 241000490513 Ctenocephalides canis Species 0.000 description 1
- 241000258924 Ctenocephalides felis Species 0.000 description 1
- 241000256054 Culex <genus> Species 0.000 description 1
- 241000120478 Cyprideis spatula Species 0.000 description 1
- 239000005891 Cyromazine Substances 0.000 description 1
- LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N Cyromazine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC2CC2)=N1 LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000009176 Dahlia pinnata Species 0.000 description 1
- 241000268912 Damalinia Species 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 241001128004 Demodex Species 0.000 description 1
- 241001218273 Demodex brevis Species 0.000 description 1
- 241001128002 Demodex canis Species 0.000 description 1
- 241000193880 Demodex folliculorum Species 0.000 description 1
- 241001480824 Dermacentor Species 0.000 description 1
- 241001480819 Dermacentor andersoni Species 0.000 description 1
- 241000227772 Dermacentor marginatus Species 0.000 description 1
- 241000577477 Dermacentor reticulatus Species 0.000 description 1
- 241001480793 Dermacentor variabilis Species 0.000 description 1
- 241001481694 Dermanyssus Species 0.000 description 1
- 241000202828 Dermatobia hominis Species 0.000 description 1
- 241001147669 Dictyocaulus viviparus Species 0.000 description 1
- 239000005893 Diflubenzuron Substances 0.000 description 1
- QQQYTWIFVNKMRW-UHFFFAOYSA-N Diflubenzuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 QQQYTWIFVNKMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMZOLQQGUABKKN-STGYROPVSA-N Dimadectin Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C2)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@H](C)[C@@H](C(=C/C1)\C)OCOCCOC)[C@]12CC[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O1 CMZOLQQGUABKKN-STGYROPVSA-N 0.000 description 1
- 229950004439 Dimadectin Drugs 0.000 description 1
- 241000189163 Dipetalonema Species 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 208000003917 Dirofilariasis Diseases 0.000 description 1
- 241001023203 Dracunculus lutrae Species 0.000 description 1
- 208000000292 Ehrlichiosis Diseases 0.000 description 1
- 241001069183 Elaeophora Species 0.000 description 1
- 241001069182 Elaeophora elaphi Species 0.000 description 1
- 241000092921 Elaeophora schneideri Species 0.000 description 1
- 239000005894 Emamectin Substances 0.000 description 1
- CXEGAUYXQAKHKJ-FYOMLGFFSA-N Emamectin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](NC)[C@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 CXEGAUYXQAKHKJ-FYOMLGFFSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000530560 Etheostoma sagitta Species 0.000 description 1
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 1
- 241000322646 Felicola Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N Fenbendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244009 Filarioidea Species 0.000 description 1
- 229950006719 Fluazuron Drugs 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 Glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241001480796 Haemaphysalis Species 0.000 description 1
- 241000257224 Haematobia Species 0.000 description 1
- 241000790933 Haematopinus Species 0.000 description 1
- 241000243992 Haemonchus placei Species 0.000 description 1
- 240000007860 Heteropogon contortus Species 0.000 description 1
- 244000058609 Hibiscus similis Species 0.000 description 1
- 241001480803 Hyalomma Species 0.000 description 1
- DVROLKBAWTYHHD-UHFFFAOYSA-N Hydroxy propyl distarch phosphate Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC(O)CCOC1C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(OP(O)(=O)OC4C(C(O)C(OC)OC4CO)O)C(C)OC3CO)O)OC2COC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)O)OC(CO)C(OC)C1O DVROLKBAWTYHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001547356 Hyostrongylus rubidus Species 0.000 description 1
- 241001480840 Ixodes hexagonus Species 0.000 description 1
- 241001480843 Ixodes ricinus Species 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- 235000014663 Kluyveromyces fragilis Nutrition 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229960001021 Lactose Monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 241001113970 Linognathus Species 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 241000920471 Lucilia caesar Species 0.000 description 1
- 206010025169 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037627 MAGNESIUM LAURYL SULFATE Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000142892 Mansonella Species 0.000 description 1
- 241000530522 Mansonella ozzardi Species 0.000 description 1
- 241000142895 Mansonella perstans Species 0.000 description 1
- 229960003439 Mebendazole Drugs 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N Mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241000556230 Metastrongylus Species 0.000 description 1
- 210000004080 Milk Anatomy 0.000 description 1
- 229960005121 Morantel Drugs 0.000 description 1
- 241000257229 Musca <genus> Species 0.000 description 1
- JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N N-{5-chloro-4-[(4-chlorophenyl)(cyano)methyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodobenzamide Chemical compound ClC=1C=C(NC(=O)C=2C(=C(I)C=C(I)C=2)O)C(C)=CC=1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001673868 Oesophagostomum columbianum Species 0.000 description 1
- 241000862461 Oesophagostomum dentatum Species 0.000 description 1
- 241000510958 Oesophagostomum radiatum Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000243987 Onchocerca gibsoni Species 0.000 description 1
- 241000243983 Onchocerca gutturosa Species 0.000 description 1
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 1
- 241000238887 Ornithodoros Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001248435 Ostertagia lyrata Species 0.000 description 1
- 241000243794 Ostertagia ostertagi Species 0.000 description 1
- 241000790250 Otodectes Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N Oxibendazole Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000242594 Platyhelminthes Species 0.000 description 1
- 229940044519 Poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 241001649229 Psoroptes Species 0.000 description 1
- 241001649230 Psoroptes ovis Species 0.000 description 1
- 241000255131 Psychodidae Species 0.000 description 1
- 241001481703 Rhipicephalus <genus> Species 0.000 description 1
- 241001481696 Rhipicephalus sanguineus Species 0.000 description 1
- 235000003846 Ricinus Nutrition 0.000 description 1
- 241000322381 Ricinus <louse> Species 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky mountain spotted fever Diseases 0.000 description 1
- 229960005055 SODIUM ASCORBATE Drugs 0.000 description 1
- 241000509416 Sarcoptes Species 0.000 description 1
- 241000509427 Sarcoptes scabiei Species 0.000 description 1
- 241000256103 Simuliidae Species 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L Sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 240000001016 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 241001617577 Stephanurus dentatus Species 0.000 description 1
- 241001494139 Stomoxys Species 0.000 description 1
- 241000731783 Strongyloides papillosus Species 0.000 description 1
- 241000493886 Strongyloides ransomi Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N TBHQ Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005937 Tebufenozide Substances 0.000 description 1
- QYPNKSZPJQQLRK-UHFFFAOYSA-N Tebufenozide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)NN(C(C)(C)C)C(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 QYPNKSZPJQQLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005938 Teflubenzuron Substances 0.000 description 1
- 229960004546 Thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N Tiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001295 Tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 241000244020 Toxocara cati Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 241001259047 Trichodectes Species 0.000 description 1
- 241000122945 Trichostrongylus axei Species 0.000 description 1
- 241000243796 Trichostrongylus colubriformis Species 0.000 description 1
- 241001604667 Trichostrongylus longispicularis Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 241000244002 Wuchereria Species 0.000 description 1
- 241000244005 Wuchereria bancrofti Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940036811 bone meal Drugs 0.000 description 1
- 239000002374 bone meal Substances 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940082483 carnauba wax Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- UISUNVFOGSJSKD-UHFFFAOYSA-N chlorfluazuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl UISUNVFOGSJSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229940019503 diflubenzuron Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000015177 dried meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 description 1
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N fluazuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=CC(=CN=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYLHNOVXKPXDIP-UHFFFAOYSA-N flufenoxuron Chemical compound C=1C=C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)F)C(F)=CC=1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl RYLHNOVXKPXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- HWGXPHSUTYGITL-GFCCVEGCSA-N methyl 4-[(2R)-6-methyl-4-oxoheptan-2-yl]benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=C([C@H](C)CC(=O)CC(C)C)C=C1 HWGXPHSUTYGITL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N methyl N-[[2-[(2-methoxyacetyl)amino]-4-phenylsulfanylanilino]-(methoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000034004 oogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000017448 oviposition Effects 0.000 description 1
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002762 oxibendazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920005629 polypropylene homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CJDWRQLODFKPEL-UHFFFAOYSA-N teflubenzuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1F CJDWRQLODFKPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 201000001064 tick infestation Diseases 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000015192 vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary Effects 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений касается твердой жевательной ветеринарной противопаразитарной композиции с привлекательным вкусом, ее применения и способа лечения с ее использованием. Предлагается композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом, содержащая: a. терапевтически эффективное количество сароланера, составляющее примерно 1,3% (масс./масс.); b. стабилизированный макроциклический лактон, представляющий собой моксидектин, где указанный моксидектин стабилизирован гидроксипропилметилцеллюлозой в количестве примерно 2,0-2,5% (масс./масс.), примерно 0,02% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола и примерно 0,3% (масс./масс.) меглумина; и количество моксидектина составляет примерно 0,03% (масс./масс.); c. пирантела памоат в количестве примерно 16% (масс./масс.); d. смесь усилителей вкусовой привлекательности, составляющую от 40 до 45% (масс./масс.), и где указанная смесь содержит по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья; и e. по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; и где количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки. Предлагается также способ лечения или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у животного путем введения указанной выше композиции нуждающемуся в этом животному, и применение указанной твердой жевательной ветеринарной противопаразитарной композиции в форме таблетки с привлекательным вкусом для лечения или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у домашнего животного. Композиция является стабильной и привлекательной на вкус, эффективна против эндо- и эктопаразитов. Повышенная стабильность коррелирует с увеличенным сроком хранения и с эффективностью, при этом вкусовая привлекательность способствует надлежащему приему пациентом. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.
Description
Область техники
В изобретении описана твердая жевательная композиция с привлекательным вкусом, которая содержит по меньшей мере один ветеринарно приемлемый изоксазолин, стабилизированный макроциклический лактон, приемлемую солевую форму пирантела, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество. Композицию с привлекательным вкусом прессуют в твердую таблетку. В изобретении также описан способ применения для лечения и/или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у животного, нуждающегося в этом, путем введения указанной композиции животному.
Уровень техники
Включение лекарственного средства (т.е., активного агента) в состав подходящего для приема внутрь лекарственного препарата, например, в виде жевательной лекарственной формы с привлекательным вкусом, может улучшать приемлемость лекарственного средства для субъекта, в частности, для животных, которые, как правило, не проглатывают твердые таблетки или капсулы и не разжевывают горькие и/или гранулированные лекарственные формы. Для придания вкусовой привлекательности лекарственной форме в той или иной степени часто применяют вкусоароматические добавки (усилители вкусовой привлекательности) и полимерные покрытия. Помимо проблем с вкусовой привлекательностью, композиции, содержащие более чем один ветеринарный агент, т.е., противопаразитарный агент, также могут иметь проблемы со стабильностью, так как некоторые агенты неустойчивы к действию кислот, а другие неустойчивы к действию оснований. Ветеринарная противопаразитарная композиция, содержащая по меньшей мере два противопаразитарных агента, которую вводят животным раз в месяц, должна быть стабильной и иметь привлекательный вкус для того, чтобы обеспечивать безопасность, эффективность продукта и его надлежащий прием. В некоторых случаях для перорального употребления собаками композиции с привлекательным вкусом получают на основе мягких или смолистых композиций, которые изготавливают с использованием глицерина, жиров и масел. В настоящем изобретении предложена твердая жевательная композиция с привлекательным вкусом, которая является стабильной, безопасной и эффективной в отношении эктопаразитов и эндопаразитов и может быть получена обычным роторным прессованием, а не экструзией или штамповкой.
Краткое описание изобретения
Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что пероральная твердая жевательная композиция согласно изобретению является стабильной, привлекательной на вкус, безопасной и эффективной в отношении эктопаразитов и эндопаразитов при введении раз в месяц. Повышенная стабильность коррелирует с увеличенным сроком хранения и, в оптимальном случае, с эффективностью, при этом вкусовая привлекательность способствует надлежащему приему пациентом.
Согласно одному из аспектов изобретения предложена твердая жевательная ветеринарная композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом, содержащая а) терапевтически эффективное количество ветеринарно приемлемого изоксазолина; b) стабилизированный макроциклический лактон; с) приемлемую солевую форму пирантела, d) по меньшей мере один усилитель вкуса на натуральной основе; е) по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; и необязательно f) по меньшей мере один дополнительный противопаразитарный агент. Согласно другому аспекту предложена твердая жевательная ветеринарная композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом, содержащая а) терапевтически эффективное количество ветеринарно приемлемого изоксазолина; b) стабилизированный макроциклический лактон; с) приемлемую солевую форму пирантела, d) по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья; е) по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; и f) по меньшей мере один дополнительный противопаразитарный агент. Согласно другому аспекту предложена твердая жевательная ветеринарная композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом, содержащая а) терапевтически эффективное количество сароланера; b) стабилизированный моксидектин; с) пирантела памоат, d) по меньшей мере один натуральный усилитель привлекательности на основе животного сырья; и е) по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество. Согласно другому аспекту предложена твердая жевательная ветеринарная композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом, содержащая а) терапевтически эффективное количество сароланера; b) стабилизированный моксидектин; с) пирантела памоат, d) по меньшей мере один натуральный усилитель привлекательности на основе мяса животного; и е) по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество.
Согласно одному из аспектов изобретения изоксазолин выбран из группы, состоящей из сароланера, афоксоланера, флураланера и лотиланера. Согласно одному из аспектов изобретения изоксазолин представляет собой сароланер (Симпарика®), (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этан-1-он, соединение формулы (А1).
Согласно другому аспекту стабилизированный макроциклический лактон выбран из группы, состоящей из моксидектина, селамектина, ивермектина, абамектина или оксима мильбемицина. Согласно еще одному аспекту стабилизированный макроциклический лактон выбран из группы, состоящей из моксидектина, ивермектина или оксима мильбемицина. Согласно еще одному аспекту стабилизированный макроциклический лактон представляет собой моксидектин или оксим мильбемицина. Согласно еще одному аспекту стабилизированный макроциклический лактон представляет собой моксидектин. Согласно еще одному аспекту стабилизированный макроциклический лактон представляет собой оксим мильбемицина. Согласно другому аспекту ветеринарно приемлемый изоксазолин представляет собой сароланер, и стабилизированный макроциклический лактон представляет собой моксидектин. Согласно еще одному аспекту композиция дополнительно содержит приемлемую солевую форму пирантела. Согласно одному из аспектов приемлемая солевая форма пирантела представляет собой цитрат, памоат (эмбонат) и тартрат. Согласно другому аспекту приемлемая солевая форма пирантела представляет собой пирантела памоат.
Согласно еще одному аспекту композиция содержит сароланер, стабилизированный моксидектин и пирантела памоат. Согласно еще одному аспекту композиция содержит сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество. Согласно еще одному аспекту композиция содержит сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат и по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе мяса животного, и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество.
Согласно еще одному аспекту стабилизатор макроциклического лактона представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Согласно еще одному аспекту стабилизатор макроциклического лактона представляет собой меглумин. Согласно еще одному аспекту стабилизатор макроциклического лактона представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу и меглумин. Согласно еще одному аспекту стабилизатор макроциклического лактона представляет собой антиоксидант. Согласно еще одному аспекту антиоксидант представляет собой ВНТ. Согласно еще одному аспекту стабилизаторы макроциклического лактона, моксидектина, представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозу, меглумин и ВНТ.
Согласно еще одному аспекту количество гидроксипропилметилцеллюлозы и меглумина составляет от примерно 2% (масс./масс.) до примерно 4% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Согласно еще одному аспекту количество гидроксипропилметилцеллюлозы и меглумина составляет от примерно 2% (масс./масс.) до примерно 3% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Согласно еще одному аспекту количество гидроксипропилметилцеллюлозы и меглумина составляет примерно 2,4% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Согласно еще одному аспекту количество ВНТ составляет примерно 0,02% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Согласно еще одному аспекту композиция содержит сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, стабилизаторы гидроксипропилметилцеллюлозу и меглумин и антиоксидант ВНТ; где стабилизаторы составляют от примерно 2 до 3% (масс./масс.) от массы таблетки, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество. Согласно еще одному аспекту композиция содержит сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, стабилизаторы гидроксипропилметилцеллюлозу и меглумин и антиоксидант ВНТ; где стабилизаторы составляют примерно 2-3% (масс./масс.) от массы таблетки, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья, по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; и необязательно по меньшей мере один дополнительный противопаразитарный агент. Согласно еще одному аспекту композиция содержит сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, стабилизаторы гидроксипропилметилцеллюлозу и меглумин и антиоксидант ВНТ, в количестве примерно 2-3% (масс./масс.) от общей массы таблетки, и по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья, и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложена композиция, содержащая сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе мяса животного и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; где моксидектин стабилизирован гидроксипропилметилцеллюлозой, меглумином и антиоксидантом ВНТ. Согласно другому аспекту композиция содержит примерно 1,33% (масс./масс.) сароланера, примерно 0,03% (масс./масс.) стабилизированного моксидектина, примерно 16% (масс./масс.) пирантела памоата, примерно от 8 до 12% (масс./масс.) по меньшей мере одного натурального усилителя вкусовой привлекательности на основе мяса животного и примерно 15% (масс./масс.) разрыхлителя; где моксидектин стабилизирован гидроксипропилметилцеллюлозой и меглумином и антиоксидантом ВНТ; и количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки. Согласно еще одному аспекту изобретения предложена композиция, содержащая примерно 1,33% (масс/масс.) сароланера; примерно 0,03% (масс./масс.) стабилизированного моксидектина; примерно 16% (масс./масс.) пирантела памоата; примерно 2,42% (масс./масс.) смеси ГПМЦ, меглумина и ВНТ; примерно 15,2% (масс./масс.) разрыхлителя, примерно 19,7% (масс./масс.) наполнителя, примерно 42% (масс./масс.) смеси усилителей вкусовой привлекательности; и дополнительно содержащая по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; где количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки. Согласно еще одному аспекту изобретения предложена композиция, содержащая примерно 1,33% (масс./масс.) сароланера; примерно 0,03% (масс./масс.) стабилизированного моксидектина; примерно 16% (масс./масс.) пирантела памоата; примерно 2,42% (масс./масс.) смеси ГПМЦ, меглумина и ВНТ; примерно 15,2% (масс./масс.) разрыхлителя, примерно 19,7% (масс./масс.) наполнителя, примерно 42% (масс./масс.) смеси усилителей вкусовой привлекательности, где указанная смесь усилителей вкусовой привлекательности содержит примерно 20-25% (масс./масс.) натурального усилителя привлекательности на основе мяса животного; и дополнительно содержащая по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; где количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения и/или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у животного путем введения композиции, содержащей сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья, по меньшей мере один стабилизатор и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, животному, нуждающемуся в этом. Согласно еще одному аспекту стабилизатор представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, меглумина и антиоксиданта ВНТ. Согласно еще одному аспекту предложен способ лечения и/или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у животного путем введения композиции, содержащей примерно 1,33% (масс./масс.) сароланера, примерно 0,03% (масс./масс.) стабилизированного моксидектина, примерно 16% (масс./масс.) пирантела памоата, примерно 42% (масс./масс.) смеси усилителей вкусовой привлекательности, содержащей по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья, и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, животному, нуждающемуся в этом; где моксидектин стабилизирован смесью гидроксипропилметилцеллюлозы, меглумина и антиоксиданта ВНТ; и количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложена композиция, содержащая сароланер, стабилизированный моксидектин, пирантела памоат, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья, по меньшей мере один стабилизатор и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, для получения лекарственного средства для применения в лечении и/или предотвращении паразитарной инфекции или заражения у животного, нуждающегося в этом. Согласно еще одному аспекту предложена композиция, содержащей примерно 1,33% (масс./масс.) сароланера, примерно 0,03% (масс./масс.) стабилизированного моксидектина, примерно 16% (масс./масс.) пирантела памоата, примерно 42% (масс./масс.) смеси усилителей вкусовой привлекательности, содержащей по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья, и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; где моксидектин стабилизирован смесью гидроксипропилметилцеллюлозы, меглумина и антиоксиданта ВНТ; для получения лекарственного средства для применения в лечении и/или предотвращении паразитарной инфекции или заражения у животного, нуждающегося в этом; и где количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки.
Согласно еще одному аспекту изобретения композицию согласно изобретению вводят животному перорально. Согласно другому аспекту композиция представляет собой твердую жевательную таблетку с привлекательным вкусом, которую вводят животному перорально. Согласно еще одному аспекту изобретения композиция и полученные из нее прессованные таблетки являются стабильными. Согласно другому аспекту животное представляет собой домашнее животное. Согласно еще одному аспекту домашнее животное представляет собой собаку.
Определения
Для задач настоящего изобретения, такого как описано и заявлено в настоящем документе, приведенные далее термины и фразы имеют следующие определения:
«Примерно» в настоящем документе относится к указанному значению переменной и ко всем значениям переменной, которые входят в рамки погрешности эксперимента по определению указанного значения (например, находятся в 95% доверительном интервале относительно среднего), или в пределах 10 процентов от указанного значения, в зависимости от того, какая погрешность выше.
«Дополнительный(-е) противопаразитарный(-е) агент(-ы)» в настоящем документе, если не указано иное, относится по меньшей мере к одному дополнительному ветеринарному соединению или продукту, которое(-ый) обеспечивает терапевтически эффективное количество соединения или продукта, которое подходит для лечения паразитарной инфекции или заражения у животного.
«Животное» в настоящем документе, если не указано иное, относится к отдельному животному, т.е. к млекопитающему. В частности, млекопитающее относится к позвоночному животному, такому как человек и животные, отличные от человека, которые являются членами таксономического класса млекопитающих. Неисключающие примеры млекопитающих, отличных от человека, включают домашних животных и домашний скот. Неисключающие примеры домашних животных включают: собаку (собачьих), кошку (кошачьих) и лошадь (лошадиных). Предпочтительные домашние животные представляют собой собаку и кошку. Более предпочтительной является собака. Неисключающие примеры домашнего скота включают: свинью, ламу, кроликов, козу, овец, оленей, лосей и крупный рогатый скот. Более предпочтительный домашний скот представляет собой свинью (свиньи) и крупный рогатый скот (бычьи).
«По меньшей мере один» в настоящем документе, если не указано иное, относится к одному или более, например, по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество обозначает одно или более вспомогательных веществ, например, (один наполнитель; один наполнитель и один разрыхлитель; два наполнителя и один краситель).
«Композиция согласно изобретению» или «композиция» в настоящем документе, если не указано иное, относится к твердой жевательной ветеринарной композиции с привлекательным вкусом, предназначенной для перорального введения животному, предпочтительно животному семейства собачьих. Композиция, способы ее применения и их применения могут включать использование переходных терминов «содержит», «содержащий», «состоящий из» и «состоящий по существу из». Например, композиция содержит изоксазолин, стабилизированный макроциклический лактон, приемлемую солевую форму пирантела, по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья и по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество; или композиция состоит из (или состоит по существу из) изоксазолина, стабилизированного макроциклического лактона, приемлемой солевой формы пирантела, по меньшей мере одного натурального усилителя вкусовой привлекательности на основе животного сырья и по меньшей мере одного ветеринарно приемлемого вспомогательного вещества.
«Твердый» в настоящем документе, если не указано иное, описывает таблетку, для которой на практике при помощи лабораторных или промышленных приборов для определения твердости таблеток могут быть определены предел разрушения и структурной целостности таблетки. Значения твердости таблеток составляют от примерно 20 Н до примерно 500 Н. Значения твердости таблеток увеличиваются с увеличением размера таблеток. Например, твердость таблеток с 3 мг, 6 мг, 12 мг, 24 мг, 48 мг и 72 мг сароланера составляет примерно 30-70 Н, 40-120 Н, 60-150 Н, 100-250 Н, 140-300 Н и 200-400 Н, соответственно. Соответствующие массы таблеток составляют примерно 225 мг, 450 мг, 900 мг, 1800 мг, 3600 мг и 5400 мг. Твердость измеряется в Н, Ньютонах, и является мерой нагрузки, необходимой для разрушения таблетки. 1 Н является эквивалентом 1 кг*м/с2. Твердость зависит от комбинации факторов, включая, но не ограничиваясь указанными, например, форму таблетки, площадь поверхности, толщину, активный агент, вспомогательное(-ые) вещество(-а) и сжимающее усилие. В зависимости от размера таблетки твердость таблетки сароланера составляет от примерно 20 Н до 500 Н. Величина нагрузки также может быть определена в килопондах (kp), где 1 kp=9,80665 Н.
«Инфекция» или «заражение» в настоящем документе, если не указано иное, относится к заболеванию или состоянию с наличием паразитов на поверхности (эктопаразиты) или внутри организма (эндопаразиты).
«Макроциклический лактон» в настоящем документе обозначает ветеринарное соединение из семейства авермектинов, включая, например, ивермектин, абамектин, дорамектин, эприномектин, селамектин и т.д.; и также включает семейство мильбемицинов, включая, например, моксидектин, мильбемицин, оксид мильбемицина и т.д. Предпочтительный макроциклический лактон для композиции согласно изобретению представляет собой моксидектин. Предпочтительный макроциклический лактон представляет собой стабилизированный макроциклический лактон. Предпочтительный стабилизированный макроциклический лактон представляет собой моксидектин.
«С привлекательным вкусом» в настоящем документе, если не указано иное, относится к приятному, приемлемому или допустимому вкусу.
«Паразит(-ы)» в настоящем документе, если не указано иное, относится(-ятся) к эндопаразитам и эктопаразитам. Эндопаразиты представляют собой паразитов, которые живут внутри организма хозяина, и включают гельминтов (например, трематод, цестод и нематод) и простейших; но, более конкретно, нематод, включая нематод желудочно-кишечного тракта, легочных червей и сердечных червей. Эктопаразиты представляют собой организмы типа членистоногих (например, паукообразных и насекомых), которые питаются через кожу или на коже хозяина. Предпочтительные паукообразные относятся к отряду Acarina, например, к клещам и зудням. Предпочтительными насекомыми являются звонцы, вши (сосущие и власоеды), блохи, комары и жалящие мухи (жигалки, гнус, мошки, мясные мухи, слепни и т.д.). Предпочтительные композиции согласно настоящему изобретению можно применять для лечения эктопаразитов и эндопаразитов, т.е., для лечения паразитарной инфекции или заражения, вызванного блохами, клещами, зуднями, вшами, нематодами ЖКТ и сердечными червями. Паразит(-ы) также включает(-ют) разные стадии развития эктопаразитов и эндопаразитов, включая яйца, куколки и личинки, которые питаются на поверхности или внутри организма.
«Терапевтически эффективное количество» в настоящем документе, если не указано иное, относится к количеству одного активного агента или комбинации активных агентов, которое лечит, предотвращает, ослабляет, облегчает, задерживает или устраняет один или более симптомов, например, конкретной паразитарной инфекции или заражения, при применении противопаразитарного агента.
«Стабилизирующий агент» и «стабилизатор» в настоящем документе, если не указано иное, относятся к соединению, которое заведомо придает химическую и/или физическую стабильность одному или более активным агентам и/или вспомогательным веществам, т.е., макроциклическим лактонам, ветеринарно приемлемым изоксазолинам и другим противопаразитарным агентам и/или ветеринарно приемлемым вспомогательным веществам, которые при объединении друг с другом являются более стабильными в присутствии стабилизатора(-ов), чем без него(них). Например, стабилизатор(-ы) стабилизирует(-ют) макроциклический лактон, в частности, моксидектин; т.е. обеспечивают стабилизированный моксидектин.
«Стабильный» в настоящем документе, если не указано иное, относится к внешнему виду, в целом, к содержанию воды, количеству, содержанию антиоксиданта (ВНТ), продуктам разрушения, растворению, твердости, рыхлости, фотостабильности и микробиологическому качестве таблетированной композиции в соответствии с руководствами GL4 и GL5 VICH в условиях долгосрочного хранения и при температуре и влажности «ускоренного» старения.
«Способ лечения», «лечение» и т.д. в настоящем документе, если не указано иное, относятся к обращению вспять, ослаблению или подавлению паразитарной инфекции или заражения. В настоящем документе указанные термины также включают, в зависимости от состояния животного, предотвращение появления нарушения или состояния, или симптомов, связанных с нарушением или состоянием, включая снижение тяжести нарушения или состояния, или симптомов, связанных с ним, перед поражением указанной инфекцией, заражением или состоянием. Таким образом, лечение может относиться к введению композиции животному, которое на момент введение еще не поражено указанным состоянием. Лечение также включает предотвращение повторного появления инфекции или заражения, или симптомов, связанных с ним, а также «борьбу» (например, уничтожение, отпугивание, удаление, нейтрализацию, противодействие, устранение, ослабление, минимизацию количества и истребление). Фразу лечение (способ лечения) или предотвращение (способ предотвращения) паразитарной инфекции или заражения у животного следует толковать как лечение/предотвращение появления как эндопаразитов (внутри организма), так и эктопаразитов (на поверхности организма). Лечение или предотвращение не обязательно означает, что животное навсегда избавляется от паразитов.
«Ветеринарно приемлемый» в настоящем документе, если не указано иное, обозначает, что активный агент или композиция должен(-жна) быть химически и/или токсикологически совместимым(-мой) с другими ингредиентами, включая состав, композицию и/или животное, которое им(ей) лечат. Термин «фармацевтически» приемлемый имеет такое же значение, что и «ветеринарно» приемлемый.
В настоящем документе процентное содержание компонентов композиции относится к процентному содержанию относительно общей массы твердой жевательной таблетки с привлекательным вкусом и указано как «% (масс./масс.)» или «(масс./масс.) %», что соответствует массовой доле компонента в композиции, выраженной в процентах, определенной согласно формуле mi/mобщ × 100, где mi представляет собой массу данного вещества, присутствующего в композиции, и mобщ представляет собой общую массу композиции. % (масс/масс.) также определяет количество активного(-ых) ингредиента(-ов) или другого(-их) компонента(-ов) композиции (например, ветеринарно приемлемого вспомогательного вещества) в гранулированной смеси и в смеси усилителей вкусовой привлекательности, например, количество ГПМЦ в гранулированном составе моксидектина.
Термины «содержит», «содержащий», «включающий» и т.д. в настоящем документе могут иметь значение, приписываемое им в соответствии с патентным законодательством США, и представляют собой открытые (включительные) переходные термины, допускающие наличие большего числа элементов относительно того числа, которое указано, если основные или новые характеристики указанных элементов, не изменяются в присутствии большего числа указанных элементов, но исключают варианты реализации, известные из предшествующего уровня техники. Термины являются синонимами с «включая», «включающий» или «характеризующийся». Указанные термины имеют более широкое значение, но все равно включают термины «состоящий (состоит из)» и «состоящий (состоит) по существу из».
Термины «состоящий (или состоит) из» и «состоящий (или состоит) по существу из» также могут иметь значение, приписываемое им в соответствии с патентным законодательством США; и, соответственно, представляют собой закрытые или частично закрытые переходные термины, которые могут не допускать наличие элементов сверх того числа, которое указано.
Подробное описание
В настоящем изобретении предложена твердая жевательная композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом для перорального введения терапевтически эффективного количества ветеринарно приемлемого изоксазолина, стабилизированного макроциклического лактона, приемлемой солевой формы пирантела, по меньшей мере одного натурального усилителя вкусовой привлекательности на основе животного сырья и по меньшей мере одного ветеринарно приемлемого вспомогательного вещества. Композиция необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный ветеринарный противопаразитарный агент.
Ветеринарно приемлемые изоксазолины, обладающие эффективным инсектицидным и акарицидным действием, представляют собой неконкурентные антагонисты рецептора ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), которые являются значительно более селективными в отношении рецепторов ГАМК насекомых или клещей по сравнению с рецепторами ГАМК животных, включая человека. Изоксазолин связывает хлоридные каналы в нервных и мышечных клетках, что блокирует передачу нервных сигналов. Пораженные паразиты парализуются и умирают. Предпочтительный ветеринарно приемлемый изоксазолин представляет собой сароланер (Симпарика®), (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этан-1-он, т.е., соединение формулы (А1)
Другим подходящим ветеринарно приемлемым изоксазолином является афоксоланер (НексГард®), 4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-1-нафтамид и его стереоизомеры, соединение формулы (А2)
Другим подходящим ветеринарно приемлемым изоксазолином является флураланер (Бравекто®), 4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метил-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)бензамид и его стереоизомеры, соединение формулы (A3)
Другим подходящим ветеринарно приемлемым изоксазолином является лотиланер (Кределио®), 3-метил-N-{2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}-5-[(5S)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]тиофен-2-карбоксамид и его стереоизомеры, соединение формулы (А4)
Предпочтительный изоксазолин в композиции согласно изобретению представляет собой сароланер.
Макроциклические лактоны действуют как агонисты ГАМК и также связывают регулируемые глутаматом хлоридные каналы в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. В обоих случаях их действие блокирует передачу нервных сигналов паразитов, которые либо парализуются и удаляются из организма; либо погибают от голода. Они также влияют на размножение некоторых паразитов, уменьшая откладку яиц или индуцируя нарушения оогенеза. Макроциклический лактон, содержащийся в композиции, выбран из группы, состоящей из моксидектина, ивермектина, авермектина, селамектина, димадектина, эприномектина, абамектина, дорамектина, эмамектина, мильбемицина и оксима мильбемицина. Предпочтительный макроциклический лактон представляет собой моксидектин, мильбемицин, оксим мильбемицина, ивермектин и абамектин. Более предпочтительным макроциклическим лактоном является моксидектин. Еще более предпочтительным макроциклическим лактоном является стабилизированный моксидектин.
Композиция, содержащая ветеринарно приемлемый изоксазолин и стабилизированный макроциклический лактон, также содержит приемлемую солевую форму пирантела. Солевые формы пирантела включают памоатные (эмбонатные), цитратные и тартратные соли. Композиция содержит изоксазолин, сароланер, стабилизированный моксидектин и пирантела памоат. Композиция также содержит по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество. Композиция необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный ветеринарный противопаразитарный агент, выбранный из группы, состоящей из: регуляторов развития насекомых (РРН) (включая имитаторы ювенильных гормонов и ингибиторы синтеза хитина), например азадирахтин, диофенолан, феноксикарб, гидропрен, кинопрен, метопрен, пирипроксифен, тетрагидроазадирахтин, 4-хлор-2-(2-хлор-2-метилпропил)-5-(6-йод-3-пиридилметокси)пиридазин-3(2Н)-он, хлорфлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлуморон, луфенурон, тебуфенозид, тефлубензурон, трифлуморон, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилмочевину, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенилмочевину и 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-трифторметил)фенилмочевину; агенты на основе бензимидазола (например, тиабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол и триклабендазол); фебантел, левамизол, морантел, празиквантел, клозантел, клорсулон и активные агенты на основе аминоацетонитрила и их комбинации. Предпочтительный дополнительный противопаразитарный агент выбран из группы, состоящей из празиквантела, клорсулона, луфенурона и триклабендазола. Предпочтительно, дополнительный противопаразитарный агент представляет собой празиквантел.
Макроциклические лактоны, например, моксидектин и дорамектин, представляют собой молекулы, неустойчивые к действию кислот, и подвержены разложению. Комбинированные продукты, содержащие указанные соединения совместно с другими противопаразитарными средствами, например, с левамизолом, в общем случае, стабилизируют крахмалами, целлюлозами и аминосахарами, такими как меглумин. Стабилизаторы включают, например, формаль глицерина, аминосахара (например, глюкозамин, трометамин, меглумин и т.д.), простые эфиры гликолей, модифицированные крахмалы, например, гидроксипропилкрахмала фосфат; производные целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетилсукцинат, карбоксиметилцеллюлозу и т.д.); и неионогенные трехблочные сополимеры (например, полоксамер-101, -108, -124, -188, -215, -284, -338, -407 и т.д.), которые можно применять для физической стабилизации макроциклического лактона.
В композиции согласно изобретению моксидектин стабилизирован комбинацией стабилизаторов и необязательно по меньшей мере одного антиоксиданта. В композиции моксидектин стабилизирован гидроксипропилметилцеллюлозой и меглумином и дополнительно стабилизирован антиоксидантом ВНТ.
Антиоксиданты также можно применять для стабилизации сароланера, пирантела памоата и любого из комбинации вспомогательных веществ в части таблетки (в гранулятах в составе композиции и в обычной смеси) или в таблетке в целом. ВНТ включали в гранулят моксидектина. Для стабилизации композиции также можно применять другие антиоксиданты, например, бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат, аскорбиновую кислоту, токоферолы, трет-бутилгидрохинон и их смеси.
Количество моксидектина (примерно 0,03% (масс./масс.)) в композиции является очень низким. В результате разрушения может легко образовываться комбинированный продукт с субтерапевтическим уровнем моксидектина. Продукты разложения моксидектина включают образующиеся в результате кислотного катализа продукты разложения 23-Z-моксидектин и 23-кето-альфа-моксидектин, а также образующиеся в результате основного катализа продукты разложения дельта-2-моксидектин и 2-эпимер моксидектина. Помимо проблем со стабильностью низкое количество моксидектина также может вызывать сложности с его равномерным распределением. Для решения проблем разрушения моксидектина и равномерного распределения и для обеспечения стабильной гомогенной композиции моксидектин стабилизируют производным целлюлозы. Для грануляции моксидектина был разработан способ грануляции распылением. Моксидектин физически отделяют от других активных ингредиентов (сароланера и пирантела памоата) и некоторых ветеринарно приемлемых вспомогательных веществ путем превращения его в дисперсию моксидектин-полимер in-situ во время процесса грануляции и обеспечивают тем самым физический барьер вокруг частиц моксидектина. Помимо стабильности, ГПМЦ также способствует однородному распределению моксидектина в грануляте, а также в конечной таблетированной композиции для обеспечения его равномерного содержания. В гранулят моксидектина добавляли дополнительный стабилизатор и антиоксидант для обеспечения дополнительной стабильности и более длительного срока хранения конечного лекарственного продукта.
Гранулят моксидектина был разработан отдельно от гранулированных композиций сароланера-пирантела памоата. Для грануляции моксидектина проводили скрининг четырех разных полимеров. Сначала отношение моксидектин-полимер составляло примерно 1:160 (примерно 21,82% (масс./масс.) полимера внутри гранул). Полимеры включали гипромеллозу [гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ)], полоксамер 188 (Р188), этилцеллюлозу и ацетилсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы MG (ГПМЦ AC MG). Смешивали по отдельности грануляты с гранулятом сароланер-пирантел при добавлении по меньшей мере одного ветеринарно приемлемого вспомогательного вещества и растворителя, прессовали и размещали в условиях «ускоренного» старения (40°С/75% отн. вл.). На основании указанных исследований было обнаружено, что моксидектин значительно разрушался (16,7% за 2 месяца) без использования полимера. Использование полимеров в способе грануляции моксидектина обеспечивало стабильность моксидектина. Было обнаружено, что ГПМЦ (3,6%) наиболее эффективно стабилизировала моксидектин по сравнению с Р188 (5,2%), этилцеллюлозой (7,4%) и ГПМЦ AC MG (12,1%) в течение 3 месяцев. В 6-месячном исследовании стабильности прессованных таблеток, изготовленных с использованием ГПМЦ, было показано, что общий уровень разрушения моксидектина составлял примерно 5-6% в условиях «ускоренного» старения. Затем оценивали влияние концентрации ГПМЦ на стабильность моксидектина в прессованных таблетках. Концентрации моксидектин : ГПМЦ в грануляте моксидектина составляли 1:20, 1:80, 1:120 и 1:160. Указанные количества составляли примерно 2,72% (масс./масс.), 10,91% (масс./масс.), 16,36% (масс./масс.) и 21,82% (масс./масс.) гранулята моксидектина, соответственно. Через 6 месяцев в условиях ускоренного старения соответствующие значения уровня разрушения моксидектина в конечном продукте составляли 5,04%, 2,41%, 2,26% и 1,75%. Несмотря на то, что наилучшая стабильность была обеспечена при отношении моксидектина к ГПМЦ 1:160, было обнаружено, что растворы при отношении выше 1:80 из-за своей вязкости не подходили для грануляции распылением. Таким образом, для получения гранулятов моксидектина использовали моксидектин и ГПМЦ в отношении 1:80. Количество ГПМЦ в грануляте моксидектина составляет от примерно 6 до 18% (масс./масс.); предпочтительное количество составляет от примерно 10 до 12% (масс./масс); и наиболее предпочтительное количество составляет примерно 11% (масс./масс.). В конечной композиции количество ГПМЦ составляет от примерно 2,0% (масс./масс.) до примерно 4,0% (масс./масс.) от общей массы таблетки; и более предпочтительно от примерно 2,0 до 3% (масс./масс.) от общей массы таблетки; и еще более предпочтительно от примерно 2,0 до 2,5% (масс./масс.) от общей массы таблетки.
Для дополнительного контролирования разрушения моксидектина в гранулят моксидектина добавляли агент, повышающий стабильность, меглумин, и антиоксидант, ВНТ. Разрушение моксидектина через 3 месяца (40°/75% отн. вл.) в конечных таблетках при разных количествах меглумина в грануляте моксидектина составляло примерно 2,4%, примерно 1,0% и примерно 0,7% для меглумина в количестве 0% (масс./масс.), 1,36% (масс./масс.) (0,27% (масс./масс.) в таблетке) и 2,72% (масс./масс.) (0,54% (масс./масс.) в таблетке), соответственно. Сначала для лучшего контролирования образующихся в результате кислотного катализа продуктов разложения использовали более высокую концентрацию (2,72% (масс./масс.)) меглумина. Тем не менее, через 6 месяцев при указанной концентрации меглумина заметно увеличивалось катализируемое основаниями разрушение моксидектина. Для минимизации указанного дальнейшего разрушения количество меглумина в грануляте моксидектина незначительно понижали примерно до 1-2% (масс./масс.); предпочтительно примерно до 1,2-1,5% (масс./масс.); и более предпочтительно примерно до 1,4% (масс./масс.), что соответствовало примерно 0,3% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Аналогичным образом оценивали разрушение моксидектина при использовании разных количеств ВНТ в грануляте моксидектина. Разрушение моксидектина в грануляте через 3 месяца (40°/75% отн. вл.) в конечных таблетках при разных количествах ВНТ в грануляте моксидектина составляло примерно 2,7%, примерно 1,4%, примерно 2,3% и примерно 2,2% для ВНТ в количестве 0% (масс./масс.), 0,095% (масс./масс.) (0,018% (масс./масс.) в таблетке), 0,19% (масс./масс.) (0,037% (масс./масс.) в таблетке) и 0,38% (масс./масс.) (0,074% (масс./масс.) в таблетке), соответственно. Для дополнительной минимизации разрушения моксидектина количество ВНТ в грануляте моксидектина составляет от примерно 0,05 до 0,5% (масс./масс.); предпочтительно от примерно 0,07 до 0,3% (масс./масс.); более предпочтительно от примерно 0,08 до 0,2% (масс./масс.); и наиболее предпочтительно от примерно 0,09 до 0,1% (масс./масс.); что соответствует примерно 0,02% (масс./масс.) от общей массы таблетки.
Стабильность моксидектина в конечных прессованных таблетках согласно одному из исследований стабильности показана ниже в таблице 1. Результаты стабильности соответствуют результатам в начале/через 12 месяцев. Таблетка 3 мг-С соответствует 3 мг сароланера, 0,06 мг моксидектина и 12,5 мг пирантела. Таблетка 6 мг-С соответствует 6 мг сароланера, 0,12 мг моксидектина и 25 мг пирантела. Таблетка 12 мг-С соответствует 12 мг сароланера, 0,24 мг моксидектина и 50 мг пирантела. Таблетка 24 мг-С соответствует 24 мг сароланера, 0,48 мг моксидектина и 100 мг пирантела. Таблетка 48 мг-С соответствует 48 мг сароланера, 0,96 мг моксидектина и 200 мг пирантела. Таблетка 72 мг-С соответствует 72 мг сароланера, 1,44 мг моксидектина и 300 мг пирантела.
Композиция содержит по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья. Усилители вкусовой привлекательности применяются для изменения или усиления вкусоароматических свойств натуральных пищевых продуктов, таких как мясо и овощи, и могут использоваться для придания дополнительных вкусоароматических свойств пищевым продуктам, которые не обладают желательными вкусоароматическими свойствами, таким как легкие закуски и пероральные лекарственные средства. Большинство типов усилителей вкусовой привлекательности направлены на запах и вкус. Искусственные усилители вкусовой привлекательности представляют собой химически синтезированные соединения, которые применяют в качестве вкусоароматических добавок в продуктах питания, и часто включают в составы совместно с такими же химическими соединениями, присутствующими в натуральных усилителях вкусовой привлекательности. Большинство искусственных вкусоароматических добавок представляют собой специфические и часто сложные смеси отдельных натуральных вкусоароматических соединений, которые либо имитируют, либо усиливают натуральные вкусоароматические свойства. Указанные смеси создаются специалистами по созданию ароматизаторов для придания пищевому продукту уникальных вкусоароматических свойств и поддержания вкусоароматических свойств в разных партиях продукта и после изменения рецептуры. Список известных вкусоароматических добавок (усилителей вкусовой привлекательности) включает тысячи молекулярных соединений, которые можно объединять для получения ароматизаторов, например, со вкусом курицы, индейки, говядины, свинины, баранины, рыбы, яиц, сыра, морепродуктов, коптильного дыма и многих других. Натуральный усилитель вкусовой привлекательности определен как эфирное масло, маслосмола, эссенция или экстракт, гидролизат белка, дистиллят или любой продукт обжарки, нагревания или ферментолиза, который содержит ароматизирующие компоненты, выделенные из специи, фрукта или фруктового сока, овоща или овощного сока, пищевых дрожжей, трав, коры, почек, корня, листьев или любых других съедобных частей растения, мяса, морепродуктов, птицы, яиц, молочных продуктов или продуктов их брожения; и может включать подсластитель, такой как сахароза и кондитерский сахар; их основная функция в пищевых продуктах заключается в придании вкусоароматических свойств, а не в питательной ценности. Натуральные усилители вкусовой привлекательности включают усилители вкусовой привлекательности на основе животного сырья, выделенные из курицы, индейки, говядины, свинины, баранины, рыбы, яиц и сыра; усилители вкусовой привлекательности не на основе животного сырья включают вкусоароматические добавки, выделенные из рыбы, креветок и других морепродуктов, овощей и веществ растительного происхождения. Усилители вкусовой привлекательности включают смеси натуральных, синтетических, полученных на основе животного и неживотного сырья вкусоароматических добавок/усилителей вкусовой привлекательности. Дрожжевые экстракты также включают в натуральные вкусоароматические добавки, усиливающие вкусовую привлекательность. Натуральные усилители вкусовой привлекательности на основе мяса животного могут быть получены из мяса, мясных продуктов, субпродуктов и их смесей. Например, пероральная ветеринарная композиция в качестве лекарственного средства может включать вкусоароматические добавки из животного и/или неживотного сырья, такие как сушеное мясо или мясной порошок и разделанное мясо, такое как говядина, свинина, курица, индейка, рыба и баранина; субпродукты, такие как печень и почки; мясная мука, костная мука и костный порошок; и можно применять пищевые продукты животного происхождения, такие как казеин, молоко (которое может включать сухие формы и формы с пониженным содержанием жиров, такие как сухое обезжиренное молоко), йогурт, желатин, сыр и яйца (которые вместе называют «вкусоароматическими добавками животного происхождения»). Натуральные продукты могут быть стерилизованы нагреванием или другими типами излучения, например гамма-излучением, или не стерилизованы. Предпочтительный усилитель вкусовой привлекательности для композиции представляет собой натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья. Композиция содержит натуральный усилитель вкусовой привлекательности из животного сырья в количестве от примерно 8% (масс./масс.) до примерно 12% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество натурального усилителя вкусовой привлекательности из животного сырья составляет от примерно 8% (масс./масс.) до примерно 11% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Более предпочтительное количество усилителя вкусовой привлекательности из животного сырья в количестве от примерно 8% (масс./масс.) до примерно 10% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Натуральный усилитель вкусовой привлекательности из животного сырья представляет собой компонент смеси усилителей вкусовой привлекательности, содержащей другие ветеринарно приемлемые вспомогательные вещества, включая другие усилители вкусовой привлекательности, наполнители, связывающие вещества и подсластители. Натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья составляет от примерно 20 до 25% (масс./масс.) смеси усилителей вкусовой привлекательности. Количество смеси усилителей вкусовой привлекательности в композиции составляет от примерно 35 до примерно 50% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество смеси усилителей вкусовой привлекательности в композиции составляет от примерно 40 до примерно 45% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Более предпочтительное количество смеси усилителей вкусовой привлекательности в композиции составляет примерно 42% (масс./масс.) от общей массы таблетки.
Твердая жевательная композиция с привлекательным вкусом содержит по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество. Ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество включает вспомогательные вещества, которые рассматривают в качестве связывающих веществ, наполнителей, разрыхлителей, смазывающих веществ, глидантов, антиоксидантов и красителей.
Связывающие вещества применяют для придания связывающих свойств отдельным гранулятам и конечной смешанной композиции и обеспечения тем самым необходимого уровня связывания для получения единой связанной массы и подходящей прессованной таблетированной формы. Указанные связывающие агенты традиционно применяются в таблетках, полученных способов прямого прессования, и описаны в Lieberman et. al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 изд., том 1, (1990). Неограничивающие примеры ветеринарно приемлемых вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются указанными: микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), поливинилпирролидон (например, PVP, повидон (Коллидон 25, 30 и 90) и коповидон (Коллидон VA 64), полиэтиленгликоль, аравийскую камедь, твердый кукурузный сироп, трагакантовую камедь, желатин, карнаубский воск, альгинат и их смеси. Предпочтительными связывающими агентами для композиции являются карбоксиметилцеллюлоза, ГПЦ, PVP, полиэтиленгликоль, твердый кукурузный сироп, желатин и их смеси. ГПМЦ также можно рассматривать в качестве связывающего агента, так как она придает некоторые связывающие свойства грануляту моксидектина, тем не менее, в соответствии с задачами, выполняемыми в указанной композиции, она определена как стабилизирующий агент (стабилизатор). Количество связывающего(-их) агента(-ов), не включая ГПМЦ, в композиции составляет от примерно 6 до 10% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество связывающего(-их) агента(-ов) в композиции составляет от примерно 7 до 9% (масс./масс.) от общей массы таблетки.
Композиция содержит по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, которое представляет собой разрыхлитель и обеспечивает тем самым средства для более простого раскрытия и растворения лекарственной формы при увлажнении и распадания при жевании. Разрыхлители традиционно применяются в таблетках, полученных способом прямого прессования, и также описаны в Lieberman et. al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 изд., том 1, (1990). Неисключающие примеры ветеринарно приемлемых разрыхлителей включают: крахмал, включая прежелатинизированные и модифицированные крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кросповидон, силикат магния-алюминия, гуаровую камедь, альгиновую кислоту, альгинат натрия, альгинат кальция, хитозан, кроскармеллозу натрия (например, Ac-Di-Sol®), натрия крахмала гликолят и т.д., а также их смеси. Предпочтительный(-е) разрыхлитель(-и) выбран(-ы) из группы, состоящей из крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, кросповидона, кроскармеллозы натрия и натрия крахмала гликолята и их смесей. Более предпочтительный разрыхлитель представляет собой натрия крахмала гликолят, кросповидон и их смеси. Количество разрыхлителя в композиции составляет от примерно 10 до примерно 18% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество разрыхлителя в композиции составляет от примерно 12 до 16% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Более предпочтительное количество составляет от примерно 14 до 16% (масс./масс.) от общей массы таблетки.
Композиция содержит по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, которое представляет собой наполнитель. Неограничивающие примеры наполнителей включают: крахмал (например, кукурузный, картофельный, тапиоковый и т.д.), сахара (например, лактозу, фруктозу, маннит и т.д., включая водные и безводные формы), целлюлозу (например, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу и т.д.), фосфат кальция, тонкозернистый соевый белок, кукурузный початок, кукурузную глютеновую муку, ростки пшеницы и т.д., а также их смеси. Предпочтительные наполнители включают моногидрат лактозы, тонкозернистый соевый белок, ростки пшеницы, фосфат кальция и их смеси. Количество наполнителя составляет от примерно 35 до 52% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество наполнителя составляет от примерно 40 до 48% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Более предпочтительное количество наполнителя составляет от примерно 42 до 46% (масс./масс.) от общей массы таблетки.
Композиция содержит по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, которое представляет собой антиоксидант. Неисключающие примеры антиоксидантов включают: аскорбиновую кислоту, витамин Е (токоферол), производные витамина Е, метабисульфат натрия, аскорбилпальмитат, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, аскорбат натрия, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат, тиоглицерин и т.д., а также их смеси. Предпочтительные антиоксиданты включают ВНА, ВНТ, лимонную кислоту и пропилгаллат и их смеси. Более предпочтительным антиоксидантом является ВНТ, который также применяют в качестве стабилизатора моксидектина. Количество антиоксиданта в композиции составляет от примерно 0,01% (масс./масс.) до примерно 0,05% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество антиоксиданта составляет от примерно 0,01% (масс./масс.) до примерно 0,03% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Более предпочтительное количество антиоксиданта составляет примерно 0,02% (масс./масс.) от общей массы таблетки.
Композиция содержит по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, которое представляет собой глидант и смазывающее вещество. Глиданты применяют для повышения текучести продукта за счет снижения трения между частицами. Неограничивающие глиданты включают тальк и коллоидный диоксид кремния. Предпочтительным глидантом является коллоидный диоксид кремния. Количество глиданта в композиции составляет от примерно 0,25 до 0,75% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество глиданта в композиции составляет от примерно 0,4 до 0,6% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Более предпочтительное количество глиданта в композиции составляет примерно 0,5% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Смазывающие вещества применяют для снижения трения между стенками таблетки и стенками полости пресс-формы для таблетки, в которой получают таблетку, во время извлечения таблетки. Неограничивающие смазывающие вещества включают стеарат магния, борную кислоту, бензоат натрия, олеат натрия, ацетат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и их смеси. Предпочтительное смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. Количество смазывающего вещества в композиции составляет от примерно 0,5 до 1% (масс./масс.) от общей массы таблетки. Предпочтительное количество смазывающего вещества в композиции составляет примерно 0,75% (масс./масс.) от общей массы таблетки.
Композиция может содержать по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество, которое представляет собой краситель. Красители можно добавлять в композицию для улучшения ее внешнего вида. Количество красителя в композиции составляет от примерно 0,5% (масс./масс.) до примерно 1,5% (масс./масс.) и предпочтительно примерно 1% (масс./масс.) от общей массы таблетки.
Композицию получают с применением по меньшей мере одного растворителя. Растворитель применяют в процессах растворения, суспендирования и смешения для получения отдельных гранулированных компонентов. Гранулы сушат перед последующей обработкой и таким образом выпаривают растворители из гранулята. Тем не менее, в конечной смешанной композиции и/или в прессованных таблетках может присутствовать остаточный растворитель. Остаточные растворители могут со временем испаряться. Растворители включают воду, этанол и их смеси.
Композицию получают общеизвестными способами грануляции, смешения, измельчения, просеивания и прессования.
Гранулят моксидектина получают: 1) растворением меглумина по меньшей мере в одном растворителе; 2) суспендированием ГПМЦ в этаноле и последующим растворением суспензии в воде; 3) растворением моксидектина в растворителе совместно с ВНТ; 4) смешением раствора ГПМЦ и раствора моксидектина для получения раствора для грануляции моксидектина, т.е., дисперсии моксидектин-полимер; 5) смешением в сухом виде по меньшей мере одного наполнителя с разрыхлителем; 6) сушкой распылением раствора меглумина на сухую смесь наполнителя и разрыхлителя для получения гранулята меглумина; 7) сушкой распылением раствора для грануляции моксидектина на гранулят меглумина для получения гранулята стабилизированного моксидектина; и 8) сушкой и измельчением гранулята стабилизированного моксидектина. Конечный гранулят моксидектина составляет от примерно 19 до 20% (масс/масс.) от конечной массы таблетки; что соответствует примерно 0,027% (масс/масс.) (~0,03% (масс./масс.)) моксидектина от массы конечной таблетки.
Гранулят сароланера и пирантела памоата получают: 1) смешением в сухом виде сароланера и пирантела памоата совместно с разрыхлителем, наполнителем и красителем; 2) получением раствора связывающего вещества с использованием растворителя и связывающего вещества; 3) смешением смеси сароланера и пирантела памоата с раствором связывающего вещества и по меньшей мере одним дополнительным растворителем для получения гранулята сароланера-пирантела в грануляторе с мешалкой с высоким сдвиговым усилием; 4) сушкой и измельчением гранулята сароланера-пирантела. Конечный гранулят сароланер/пирантел составляет от примерно 25 до 26% (масс./масс.) от общей массы таблетки; что соответствует примерно 1,33% (масс./масс.) сароланера и 16% (масс./масс.) пирантела памоата от конечной массы таблетки.
Смесь усилителей вкусовой привлекательности также представляет собой гранулят, который получают смешением усилителей вкусовой привлекательности, наполнителей, связывающих веществ и подсластителя с водой в грануляторе с псевдоожиженным слоем; сушкой и измельчением конечного гранулята. Конечный гранулят усилителей вкусовой привлекательности (смесь усилителей вкусовой привлекательности) составляет от примерно 35 до 50% (масс./масс.) от конечной массы таблетки; предпочтительно от примерно 40 до 45% (масс./масс.) от конечной массы таблетки; и более предпочтительно примерно 42% (масс./масс.) от конечной массы таблетки.
Конечную сухую смесь получают: 1) смешением по меньшей мере одного разрыхлителя с красителем и глидантом для получения окрашенной смеси разрыхлителя/глиданта; 2) смешением гранулята усилителей вкусовой привлекательности (смеси усилителей вкусовой привлекательности), гранулята сароланера-пирантела памоата и гранулята стабилизированного моксидектина с окрашенной смесью разрыхлителя/глиданта; 3) смешением смеси со смазывающим веществом и прессованием смеси для получения конечных твердых жевательных таблеток с привлекательным вкусом.
Конечная смешанная композиция представляет собой обычную смесь, которую можно применять для получения таблеток разных размеров и форм при постоянном распределении в %(масс./масс.) активных ингредиентов (моксидектина, сароланера и пирантела), стабилизаторов, наполнителей, связывающих веществ, усилителей вкусовой привлекательности, красителей, подсластителей и антиоксидантов. Фасовали прессованные таблетки.
Композиция содержит примерно 1,33% (масс./масс.) сароланера. Таблетки разной(-ого) дозировки и размера содержат разные количества сароланера. Например, каждая таблетка может содержать от примерно 1 мг до примерно 100 мг сароланера. Согласно одному из аспектов таблетка может содержать примерно 1 мг, 3 мг, 5 мг, 6 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг, 15 мг, 20 мг, 24 мг, 30 мг, 40 мг, 48 мг, 50 мг, 60 мг, 65 мг, 68 мг, 70 мг, 72 мг, 75 мг, 80 мг, 84 мг, 88 мг, 92 мг, 96 мг и 100 мг сароланера. Также предусмотрены дробные количества сароланера. Предпочтительная дозировка сароланера в таблетке составляет примерно 3 мг/таблетка, 6 мг/таблетка, 12 мг/таблетка, 24 мг/таблетка, 48 мг/таблетка и 72 мг/таблетка. В таблетках с разной дозировкой используют такие количества, которые подходят для животных с разной массой тела, таким образом, чтобы каждое животное могло получать 1,2 мг/кг, т.е. терапевтически эффективное количество сароланера.
Композиция содержит примерно 0,03% (масс./масс.) (т.е., 0,027% (масс./масс.)) моксидектина в пересчете на общую массу таблетки. Таблетки разной(-ого) дозировки и размера содержат разные количества моксидектина. Например, таблетки могут содержать от примерно 0,01 мг до примерно 3,6 мг моксидектина. Предпочтительно, таблетки могут содержать примерно 0,01 мг, 0,03 мг, 0,06 мг, 0,08 мг, 1,0 мг, 1,2 мг, 1,4 мг, 1,6 мг, 1,8 мг, 2,0 мг, 2,2 мг, 2,4 мг, 2,6 мг, 2,8 мг, 3,0 мг, 3,2 мг, 3,4 мг и 3,6 мг моксидектина. Также предусмотрены дробные количества моксидектина. Предпочтительное количество моксидектина в таблетке составляет примерно 0,06 мг/таблетка, 0,12 мг/таблетка, 0,24 мг/таблетка, 0,48 мг/таблетка, 0,96 мг/таблетка и 1,44 мг/таблетка. В таблетках с разной дозировкой используют такие количества, которые подходят для животных с разной массой тела, таким образом, чтобы каждое животное могло получать 24 мкг/кг, т.е. терапевтически эффективное количество моксидектина.
Композиция содержит примерно 16% (масс./масс.) пирантела памоата в пересчете на общую массу таблетки. Таблетки разной дозировки могут содержать разные количества пирантела памоата. Например, каждая таблетка может содержать от примерно 15 мг до примерно 1000 мг пирантела памоата. Например, каждая таблетка может содержать примерно 30 мг, 36 мг, 54 мг, 72 мг, 108 мг, 144 мг, 216 мг, 288 мг, 432 мг, 576 мг, 721 мг и 865 мг пирантела памоата. Также предусмотрены дробные количества пирантела памоата. Предпочтительное количество пирантела памоата в таблетке составляет 36,03 мг/таблетка, 72,06 мг/таблетка, 144,12 мг/таблетка, 288,24 мг/таблетка, 576,48 мг/таблетка и 864,72 мг/таблетка. Соответствующая масса пирантела (в форме свободного основания) составляет 12,5 мг/таблетка, 25 мг/таблетка, 50 мг/таблетка, 100 мг/таблетка, 200 мг/таблетка и 300 мг/таблетка. В таблетках с разной дозировкой используют такие количества, которые подходят для животных с разной массой тела, таким образом, чтобы каждое животное могло получать 5 мг/кг, т.е. терапевтически эффективное количество пирантела.
Предпочтительные дозировки каждого активного агента (сароланера, моксидектина и пирантела) в таблетированной композиции включают: 1) 3 мг сароланера, 0,06 мг моксидектина и 12,5 мг пирантела; 2) 6 мг сароланера, 0,12 мг моксидектина и 25 мг пирантела; 3) 12 мг сароланера, 0,24 мг моксидектина и 50 мг пирантела; 4) 24 мг сароланера, 0,48 мг моксидектина и 100 мг пирантела; 5) 48 мг сароланера, 0,96 мг моксидектина и 200 мг пирантела; и 6) 72 мг сароланера, 1,44 мг моксидектина и 300 мг пирантела. Масса таблеток составляет от примерно 225 мг в случае таблетки с 3 мг сароланера до примерно 5400 мг в случае таблетки с 72 мг сароланера. Обычно смешанная композиция и таблетки разного(-ой) размера/дозировки обеспечивают терапевтическую дозу примерно 1,2 мг/кг сароланера, 24 мкг/кг моксидектина и 5 мг/кг пирантела. Фактические количества активного агента (сароланера, моксидектина и пирантела) в конечной смешанной композиции и таблетках вычисляют с учетом их активности.
Композиция согласно изобретению подходит для лечения паразитических червей (т.е. эндопаразитов), которые относят к цестодам (ленточные черви), нематодам (круглые черви) и трематодам (плоские черви или двуустки); и более конкретно нематод желудочно-кишечного тракта, таких как круглые черви и кривоголовки; и других нематод, таких как сердечные черви (Dirofilaria и Angiostrongylus). Круглые черви желудочно-кишечного тракта включают, например, Ostertagia ostertagi (включая покоящиеся личинки), О. lyrata, Haemonchus placei, Н. similis, Н. contortus, Toxocara canis, T.leonina, T. cati, Trichostrongylus axei, T. colubriformis, T. longispicularis, Cooperia oncophora, C. pectinata, C. punctata, C. surnabada (или mcmasteri), C. spatula, Ascaris suum, Hyostrongylus rubidus, Bunostomum phlebotomum, Capillaria bovis, B. trigonocephalum, Strongyloides papillosus, S. ransomi, Oesophagostomum radiatum, O. dentatum, O. columbianum, O. quadrispinulatum, Trichuris spp., и т.д. Другие паразиты включают: кривоголовок (например, Ancylostoma caninum, A.tubaeforme, A.braziliense, Uncinaria stenocephala); легочных червей (например, Dictyocaulus viviparus и Metastrongylus spp); глазных червей (например, Thelazia spp.); паразитирующие личинки оводов (например, Hypoderma bovis, Н. lineatum, Dermatobia hominis); почечных червей (например, Stephanurus dentatus); личинки мясных мух (например, Cochliomyia hominivorax (личинки); филяриозных нематод суперсемейства Filarioidea и семейства Onchocercidae. Неограничивающие примеры филяриозных нематод из семейства Onchocercidae включают род Brugia spp. (т.е., B.malayi, В. pahangi, В. timori и т.д.), Wuchereria spp.(т.е., W. bancrofti и т.д.), Dirofllaria spp. (D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis, D.spectans, D. lutrae и т.д.), Dipetalonema spp.(т.е., D reconditum, D. repens и т.д.), Onchocerca spp.(т.е., O. gibsoni, O. gutturosa, O. volvulus и т.д.), Elaeophora spp.(E.bohmi, E. elaphi, E. poeli, E. sagitta, E. schneideri и т.д.), Mansonella spp. (т.е., M. ozzardi, M. perstans и т.д.) и Loa spp.(т.е., L. loa). Согласно другому аспекту изобретения композиция согласно настоящему изобретению подходит для лечения эндопаразитарной инфекции, вызванной филяриозными нематодами рода Dirofllaria (т.е., D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis и т.д.). Согласно другому аспекту изобретения композиция подходит для лечения ангиостронгилеза, вызванного Angiostrongylus vasorum (т.е., французским сердечным червем; легочным червем).
Композиция согласно изобретению также подходит для лечения эктопаразитов. Некоторые неограничивающие примеры эктопаразитов включают: клещей (например, Ixodes spp., (например, I. ricinus, I. hexagonus), Rhipicephalus spp.(например, R. sanguineus), Boophilus spp., Amblyomma spp.(например, A. maculatum, A. triste, A. parvum, A. cajennense, A. ovale, A. oblongoguttatum, A. aureolatum, A. cajennense), Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp.(например, D. variabilis, D. andersoni, D. marginatus), Ornithodorus spp. и т.д.); зудней (например, Dermanyssus spp., Sarcoptes spp.(например, S. scabiei), Psoroptes spp., (например, P. bovis), Otodectes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., (например, D. folliculorum, D. canis и D. brevis) и т.д.); власоедов и сосущих вшей (например, Damalinia spp., Linognathus spp., Cheyletiella spp., Haematopinus spp., Solenoptes spp., Trichodectes spp., Felicola spp.и т.д.); блох (например, Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp.и т.д.); жалящих мух и мошку, звонцев и москитов (например, Tabanidae spp., Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Cochliomyia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp.и т.д.); постельных клопов (например, насекомых рода Cimex и семейства Cimicidae); и личинки оводов (например, Hypoderma bovis, H.lineatum).
Композиция согласно настоящему изобретению имеет особую ценность для борьбы с эктопаразитами и эндопаразитами, которые вредны для и/или распространяются в организме или действуют в качестве переносчиков заболеваний у домашних животных и домашнего скота, а также человека, в частности, домашних животных, предпочтительно у собак. Например, клещи могут являться переносчиками микроорганизмов, вызывающих болезнь Лайма, эрлихиоз, пятнистую лихорадку Скалистых гор, анаплазмоз, гепатозооноз и бабезиоз.
Примеры
Изобретение далее описано при помощи последующего примера композиции, который дополнительно иллюстрирует изобретение и который не предназначен для ограничения объема изобретения и не должен толковаться как ограничивающий.
Получали твердые жевательные композиции с привлекательным вкусом, содержащие сароланер, моксидектин и пирантела памоат, и оценивали их вкусовую привлекательность, стабильность, безопасность и эффективность. В примере 1 описана стабильная композиция с привлекательным вкусом.
Пример 1. Обычная смешанная композиция
Биологические данные
Композицию (обычную смесь) прессовали в таблетки по меньшей мере с шестью (6) разными дозировками и размерами для охвата широкого диапазона массы тела собак; таким образом, чтобы каждая собака получала, в среднем, примерно 1,2 мг/кг сароланера; 5 мг/кг пирантела; и 24 мкг/кг моксидектина; т.е., комбинированный продукт. Твердые жевательные таблетки с привлекательным вкусом вводили перорально раз в месяц для лечения и предотвращения эндопаразитических и эктопаразитических инфекций и заражений у животных, предпочтительно у собак.
Вкусовая привлекательность
В исследовании вкусовой привлекательности случайным образом распределяли 32 биглей в рамках перекрестного дизайна исследования. Собакам предоставляли твердые жевательные таблетки с плацебо или комбинированный продукт (исследуемый). Плацебо и исследуемые продукты содержали одинаковую смесь усилителей вкусовой привлекательности. Прием плацебо и исследуемых таблеток был добровольным. Период вымывания между процедурами лечения составлял 2 дня. Было вычислено, что вкусовая привлекательность (n=64) составляла 87,5% в случае плацебо и 84,4% в случае комбинированного продукта. В целом, было показано, что композиция имеет привлекательный вкус для собак.
Безопасность/эффективность
В целом, пероральное введение моксидектина в дозе 24 мкг/кг обеспечивает надежное и улучшенное предотвращение дирофиляриоза сердца, вызванного чувствительными и устойчивыми к макроциклическим лактонам (ML) штаммами D. immitis, присутствующими в кровотоке у собак, и при этом имеет подходящее терапевтическое окно у всех собак, включая колли, чувствительных к ML. Введение трех 24 мкг/кг доз раз в месяц обеспечивало эффективность 98,8% (JYD-34), 99,5% (ZoeLA) и 99,5% (ZoeMO) в отношении изолятов устойчивых к ML штаммов D. immitis. Эффективность в отношении чувствительных изолятов составляла 100% после введения единственной дозы. При объединении моксидектина с сароланером и пирантелом результаты не изменялись, что указывает на отсутствие отрицательного взаимодействия между активными веществами. В целом, однократное введение пероральной дозы комбинированного продукта (моксидектин, сароланер и пирантел) обеспечивала 100% эффективность при предотвращении развития D. immitis у собак, которым инокулировали инфицирующих особей на стадии L3 за 30 дней до лечения. В другом исследовании комбинированный продукт предотвращал ангиостронгилез благодаря снижению уровня инфицирования незрелыми взрослыми особями (стадия L5) Angiostrongylus vasorum.
Проводили исследования клещей у собак после приема корма и натощак. В группе, которой давали комбинированный продукт с кормом, количество живых клещей снижалось на 100% через 48 часов после лечения текущего заражения, кроме того, число живых клещей снижалось на ≥97,2% через 48 часов после повторного заражения раз в неделю в течение 35 дней. Количество живых клещей в группе, в которой вводили комбинированный продукт, было значительно ниже по сравнению с группой плацебо (Р≤0,0039) во все исследуемые дни после лечения. В группе, в которой вводили комбинированный продукт натощак, количество живых клещей снижалось на 99,4% через 48 часов после лечения текущего заражения, кроме того, количество живых клещей снижалось на 100% через 48 часов после повторного заражения раз в неделю в течение 28 дней. Количество живых клещей в группе, в которой вводили комбинированный продукт, было значительно ниже по сравнению с группой плацебо (Р≤0.0075) во все исследуемые дни после лечения. В группе, в которой давали комбинированный продукт совместно с кормом, количество живых клещей снижалось на 100% через 72 часа после лечения текущего заражения, кроме того, количество живых клещей снижалось на 100% через 72 часа после повторного заражения раз в неделю в течение 36 дней. Количество живых клещей в группе, в которой вводили комбинированный продукт, было значительно ниже по сравнению с группой плацебо (Р<0,0001) во все исследуемые дни после лечения. В группе, в которой вводили комбинированный продукт натощак, количество живых клещей снижалось на 100% через 72 часа после лечения текущего заражения, кроме того, количество живых клещей снижалось на ≥99,4% через 72 часа после повторного заражения раз в неделю в течение 36 дней. Количество живых клещей в группе, в которой вводили комбинированный продукт, было значительно ниже по сравнению с группой плацебо (Р<0,0001) во все исследуемые дни после лечения. В целом, в исследованиях было показано, что комбинированный продукт позволял лечить и сдерживать заражение клещами у собак в течение от четырех до пяти недель в случае заражения Amblyomma americanum, Amblyomma maculatum, Dermacentor variabilis, Dermacentor reticulatus, Ixodes spp. (scapularis, hexagonus и ricinus) и Rhipicephalus sanguineus.
В исследовании блох в группе, в которой вводили комбинированный продукт, количество живых блох снижалось на 100% примерно через 72 часа после лечения текущего заражения, кроме того, количество живых блох снижалось на 100% примерно через 72 часа после повторного заражения раз в неделю в течение 35 дней. Количество живых блох в группе, в которой вводили комбинированный продукт, было значительно ниже по сравнению с группой плацебо (Р<0,0001) во все исследуемые дни после лечения. В целом, в исследованиях было показано, что комбинированный продукт обладал активностью для немедленного и постоянного уничтожения блох в течение пяти недель в случае новых заражений Ctenocephalides felis и Ctenocephalides canis.
Также было показано, что комбинированный продукт обеспечивает эффективное лечение и борьбу с круглыми червями (с незрелыми взрослыми особями (≥95,2%) и взрослыми особями (99,2%) Toxocara canis и взрослыми особями Toxascaris leonina), взрослыми кривоголовками (Ancylostoma caninum и Uncinaria stenocephala) у собак и щенят возрастом 8 недель и старше. Так как Т. canis представляет собой паразита, который накладывает ограничения на дозу пирантела памоата в желудочно-кишечном тракте, можно сделать вывод об эффективности комбинированного продукта в отношении Т. leonina, A. caninum и U. stenocephala. Кроме того, при сравнении с состоянием до лечения комбинированный продукт обеспечивал снижение Т. canis на 99,2% и снижение числа яиц A. caninum в фекалиях на 99,97% через 10 дней после введения.
В целом, было показано, что комбинированный продукт, в котором были обеспечены дозы 1,2 мг/кг сароланера, 24 мкг/кг моксидектина и 5 мг/кг пирантела, был безопасным и эффективным у собак в отношении эндопаразитов (т.е., червей в желудочно-кишечном тракте, сердечных (и легочных) червей) и эктопаразитов (блох и клещей).
Стабильность
Получали таблетки из двадцати четырех навесок композиции (в масштабе 10%), содержащей сароланер, моксидектин и пирантела памоат, с шестью дозировками (например, 3 мг, 6 мг, 12 мг, 24 мг, 48 мг и 72 мг сароланера; и соответствующими количествами моксидектина и пирантела памоата) и упаковывали в блистеры алюминий/алюминий и помещали для долгосрочного хранения в соответствии с руководством GL4 VICH на 18 месяцев при 25°С/60% отн. вл. и 30°С/65% отн. вл. и на 12 месяцев в условиях «ускоренного» состаривания при 40°С/75% отн. вл. Отн. вл. представляет собой относительную влажность. Оценивали стабильность по внешнему виду, содержанию воды, количеству активного вещества, содержанию антиоксиданта (ВНТ), продуктам разрушения, растворению, твердости, хрупкости и микробиологическим свойствам. Кроме того, в соответствии с VICH GL5 также оценивали фотостабильность таблетки с наименьшей дозировкой и таблетки с наивысшей дозировкой. В целом, данные, полученные в рамках программы определения стабильности, демонстрируют, что изменения любых измеряемых параметров были незначительными. Таким образом, было показано, что прессованная композиция является стабильной.
Claims (16)
1. Твердая жевательная ветеринарная противопаразитарная композиция в форме таблетки с привлекательным вкусом, содержащая:
a. терапевтически эффективное количество сароланера, составляющее примерно 1,3% (масс./масс.);
b. стабилизированный макроциклический лактон, представляющий собой моксидектин, где указанный моксидектин стабилизирован гидроксипропилметилцеллюлозой в количестве примерно 2,0-2,5% (масс./масс.), примерно 0,02% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола и примерно 0,3% (масс./масс.) меглумина; и количество моксидектина составляет примерно 0,03% (масс./масс.);
c. пирантела памоат в количестве примерно 16% (масс./масс.);
d. смесь усилителей вкусовой привлекательности, составляющую от 40 до 45% (масс./масс.), и где указанная смесь содержит по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья; и
e. по меньшей мере одно ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество;
и где количества в % (масс./масс.) указаны в пересчете на общую массу таблетки.
2. Композиция по п. 1, где по меньшей мере один натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья представляет собой натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе мяса животного, составляющий примерно 20-25% (масс./масс.) от смеси усилителей вкусовой привлекательности.
3. Композиция по п. 2, где смесь усилителей вкусовой привлекательности дополнительно содержит по меньшей мере одно вещество из натурального усилителя вкусовой привлекательности, подсластителя, наполнителя и связывающего вещества.
4. Композиция по п. 3, которая дополнительно содержит по меньшей мере один разрыхлитель в количестве от 10 до 18% (масс./масс.) в пересчете на общую массу таблетки.
5. Способ лечения или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у животного, нуждающегося в этом, путем введения твердой жевательной ветеринарной противопаразитарной композиции в форме таблетки с привлекательным вкусом по п. 1.
6. Способ по п. 5, где натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе животного сырья в смеси усилителей вкусовой привлекательности представляет собой натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе мяса животного.
7. Способ по п. 6, где натуральный усилитель вкусовой привлекательности на основе мяса животного составляет примерно 20-25% (масс./масс.) от общей массы таблетки.
8. Способ по п. 7, где указанное животное представляет собой домашнее животное.
9. Способ по п. 8, где указанное домашнее животное представляет собой собаку.
10. Применение твердой жевательной ветеринарной противопаразитарной композиции в форме таблетки с привлекательным вкусом по любому из пп. 1-4 для лечения или предотвращения паразитарной инфекции или заражения у домашнего животного путем введения указанной композиции животному, нуждающемуся в этом.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/727,018 | 2018-09-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2773154C1 true RU2773154C1 (ru) | 2022-05-31 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016073347A1 (en) * | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Zoetis Services Llc | Palatable chewable veterinary composition |
RU2657508C1 (ru) * | 2017-07-04 | 2018-06-14 | Александр Анатольевич Хахалин | Комбинированное противопаразитарное средство для лечения и профилактики гельминтозов и арахноэнтомозов плотоядных животных |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016073347A1 (en) * | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Zoetis Services Llc | Palatable chewable veterinary composition |
RU2657508C1 (ru) * | 2017-07-04 | 2018-06-14 | Александр Анатольевич Хахалин | Комбинированное противопаразитарное средство для лечения и профилактики гельминтозов и арахноэнтомозов плотоядных животных |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102554130B1 (ko) | 식미가 좋은 항기생충 제제 | |
CA2965524C (en) | Palatable chewable veterinary composition | |
TWI352592B (en) | Anthelmintic combination | |
JP6267188B2 (ja) | ルフェヌロンによる魚類個体群の処理 | |
JP2023540312A (ja) | 口当たりの良い製剤 | |
RU2773154C1 (ru) | Противопаразитарные составы с привлекательным вкусом | |
US20160250244A1 (en) | Compositions for treating heartworm infestation | |
CN110022862B (zh) | 药物制剂及其制造方法 | |
AU2014332597A1 (en) | Veterinary formulations and methods | |
EP2961413B1 (en) | Selamectin for treatment of sea lice infestations | |
EP3599855B1 (en) | Delayed release feed-through veterinary compositions with ovicidal and larvicidal activity against susceptible and resistant strains of parasites in ruminants' feces, use of these compositions, method for delaying the release of these compositions | |
CN117545473A (zh) | 适口兽用组合物 | |
NZ758435B2 (en) | Delayed release feed-through veterinary compositions with ovicidal and larvicidal activity against susceptible and resistant strains of parasites in ruminants' feces, use of these compositions, method for delaying the release of these compositions | |
NZ537760A (en) | Worming formulations comprising a macrocyclic lactone and piperonyl butoxide | |
Almas Haseeb et al. | About some antihelminthics used for nematodes of goats. |