JP6267188B2

JP6267188B2 - ルフェヌロンによる魚類個体群の処理

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Publication number: JP6267188B2
Application number: JP2015510810A
Authority: JP
Inventors: ブラッサー，ダビド; ブービエ，ジャック; フィンク，マルティン; マクヘネリー，ジョン・ジェラルド; ナンヒェン，シュティーブ
Original assignee: ノバルティスティーアゲズントハイトアーゲー
Priority date: 2012-05-08
Filing date: 2013-05-08
Publication date: 2018-01-24
Anticipated expiration: 2033-05-08
Also published as: NO20130862A1; RU2642637C2; AU2013258014A1; DK3132684T3; JP2015525203A; US20150125509A1; CN104284586B; EP2846640B1; CL2013001262A1; EP2846640A1; US20190380981A1; DK179072B1; DK201300268A; EP3132684A1; CN104284586A; EP3132684B1; WO2013167640A1; CA2868938A1; AU2013258014B2; CA2868938C

Description

[技術分野]
本発明は、養魚においてウオジラミ（ｓｅａｌｉｃｅ）〔例えば、レペオフテイルス・サルモニス（Ｌｅｐｅｏｐｈｔｈｅｉｒｕｓｓａｌｍｏｎｉｓ）、カリグス・エロンガツス（Ｃａｌｉｇｕｓｅｌｏｎｇａｔｕｓ）、及び、カリグス・ロゲルクレセイイ（Ｃａｌｉｇｕｓｒｏｇｅｒｃｒｅｓｓｅｙｉ）〕の発生を防除することに関し、ここで、該防除は、特性の製剤の形態にある既知キチン合成阻害薬「ルフェヌロン」を特定の処理スケジュールに従って使用することを含む。

[背景技術]
商業的なサケ科の養殖におけるウオジラミ（sea lice）防除の基礎は、一般に、依然として、有機リン酸エステル類、合成ピレスロイド類、キチン合成阻害薬、過酸化水素又は大環状ラクトン類（例えば、エマメクチン安息香酸塩）などの化学薬品による処理である。上記種類の薬物から選択される化合物を含んでいる市販製品に対してウオジラミ（sea lice）が薬物抵抗性を発達させることは、漁業に取って大きな脅威となる。；一方では、より高い用量の上記化合物を使用することも可能であろうが、それは、抵抗性発達の問題を加速し、そして、さらには、環境毒物学的な問題を生み出す可能性を有する。他方では、新規化学物質及びその処理スケジュールに関する見込みのない探索が成されている。

ＷＯ９９／０６３８２４には、ウオジラミ（sea lice）の発生の防除におけるルフェヌロン（これは、ベンゾイル尿素系の化学的分類の１員である）の使用が開示されている。ルフェヌロンは、もっぱら注入として処理することが提案されており、そして、注入後１２８日間のウオジラミ（sea lice）の発生に対する保護が報告されている。それにもかかわらず、商業用のルフェヌロン製品は、幾つかの理由によって、まだ販売されていない。先ず第１に、海において莫大な数の魚に注入することは、養殖作業者にとって極めて面倒であると思われ、そして、さらに、当該魚に対しても多大なストレスをもたらす。さらに、サケの成長の全サイクルは１８ヶ月〜約４７ヶ月続き、その際、その初期相は淡水中で起こり、そして、連続相（これは、例えば、６〜２３ヶ月続く）は海水中で起こってウオジラミ（sea lice）に晒されるので、４ヶ月の効果的なウオジラミ（sea lice）防除は、もはや充分であるとは思われない。

国際公開第９９／０６３８２４号

驚くべきことに、魚類を海に移す前に又は魚類が海にいる間に魚類をルフェヌロンで飼料内処理（ｉｎ−ｆｅｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ）することによって、魚類（特に、サケ）に発生するウオジラミ（sea lice）の極めて長期間にわたる持続的で簡便な防除を達成し得るということが分かった。

本発明の一態様によれば、魚類個体群におけるウオジラミ（sea lice）の、経口投与による防除において使用するための、ルフェヌロン又はその獣医学的に許容される塩が提供され、ここで、投与されるルフェヌロンの総量は、魚群生物量１ｋｇ当たり、７〜３５０ｍｇである。

本発明のさらなる態様によれば、魚類個体群におけるウオジラミ（sea lice）の、魚群生物量１ｋｇ当たり１〜３０ｍｇの１日量のルフェヌロンを３〜１４日間経口投与することによる防除において使用するための、ルフェヌロン又はその獣医学的に許容される塩が提供され、ここで、当該期間内に投与されるルフェヌロンの総量は、魚群生物量１ｋｇ当たり、７〜３５０ｍｇである。

本発明は、さらなる態様によって、魚類個体群におけるウオジラミ（sea lice）を防除する方法も提供し、ここで、該方法は、その魚類個体群にルフェヌロン又はその獣医学的に許容される塩を、魚群生物量１ｋｇ当たり１〜３０ｍｇの１日量で３〜１４日間、餌として与えることを含み、及び、当該期間内に投与されるルフェヌロンの総量は、魚群生物量１ｋｇ当たり、７〜３５０ｍｇである。

本発明による処理スケジュールを適用する場合、魚類の血液、骨以外の肉及び皮膚の中のルフェヌロンの治療上有効な濃度が、少なくとも５ヶ月間（１５０日間）にわたって達成されることができ、このことは、従って、ウオジラミ（sea lice）に対して魚類が長期間にわたって効果的に保護されることを示している。

ルフェヌロン〔Ｎ−｛［２，５−ジクロロ−４−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロポキシ）フェニル］カルバモイル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド〕は、化学式

で表され、そして、遊離形態で、又は、獣医学的に許容される塩の形態で、投与し得る。その分子内に不斉Ｃ原子が存在していることに起因して、２種類のエナンチオマーが存在している。本発明の範囲内においては、２種類のエナンチオマーのラセミ混合物の形態にあるルフェヌロンを使用するのが好ましい。さらに、ラセミルフェヌロンは、さまざまな多形形態で、例えば、多形体Ａ、多形体Ｂ、多形体Ｃ又は多形体Ｄとして、存在し得る。本発明の範囲内においては、熱力学的に最も安定な多形体Ａを使用するのが好ましい。

本発明の一実施形態によれば、該ルフェヌロン処理はサケに関し、海に移される前のそして、初期淡水の期間中に実施する。本発明のさらなる実施形態によれば、該処理はサケに関し、そして、当該サカナが既に海にいる間に実施する。

一般に、本発明によるルフェヌロン処理は、魚類個体群におけるウオジラミ（sea lice ）の発生を、排除する、低減させる又は予防する（特に、低減させる又は予防する）働きをする。好ましくは、魚類にウオジラミ（sea lice）が発生する前及び魚類が成熟する前に処理を行う。サケのルフェヌロン処理に関して、該処理は、好ましくは、淡水相の終わりに、又は、海水相の初めに実施する。

ウオジラミ（sea lice）に対する処理の全期間は、例えば、３〜１４日、好ましくは、５〜１４日、さらに好ましくは、５〜１０日であり、及び、特に、７日間（１週間）である。全処理期間の間、ルフェヌロンを、例えば、毎日又は隔日に１回（特に、毎日）、餌として与える。

処理期間中に投与されるルフェヌロンの総量は、好ましくは、魚群生物量１ｋｇ当たり、１４〜１７５ｍｇ、さらに好ましくは、魚群生物量１ｋｇ当たり、２０〜１４０ｍｇ、さらに一層好ましくは、魚群生物量１ｋｇ当たり、２０〜１０５ｍｇ、及び、特に、魚群生物量１ｋｇ当たり、２０〜８４ｍｇである。本発明の好ましいさらなる実施形態によれば、処理期間中に投与されるルフェヌロンの総量は、魚群生物量１ｋｇ当たり、７〜１７５ｍｇ、好ましくは、魚群生物量１ｋｇ当たり、７〜１４０ｍｇ、さらに好ましくは、魚群生物量１ｋｇ当たり、７〜１０５ｍｇ、及び、特に、魚群生物量１ｋｇ当たり、７〜７０ｍｇである。

本発明の好ましい一実施形態によれば、３〜１４日間、好ましくは、５〜１４日間、さらに好ましくは、５〜１０日間、及び、特に、７日間（１週間）、ルフェヌロンを毎日投与し、ここで、該１日量は、魚群生物量１ｋｇ当たり、２〜２５ｍｇ、好ましくは、魚群生物量１ｋｇ当たり、３〜２０ｍｇ、さらに好ましくは、魚群生物量１ｋｇ当たり、３〜１５ｍｇである。特に好ましい一処理は、魚群生物量１ｋｇ当たり、１日量３〜６ｍｇのルフェヌロンで連続する７日間（魚群生物量１ｋｇ当たり、総量２１〜４２ｍｇ）、特に、１日量３〜５ｍｇのルフェヌロンで連続する７日間（魚群生物量１ｋｇ当たり、総量２１〜３５ｍｇ）、ルフェヌロンを投与することを含む。特に好ましいさらなる処理は、魚群生物量１ｋｇ当たり１日量６〜１５ｍｇのルフェヌロンで連続する７日間（魚群生物量１ｋｇ当たり、総量４２〜１０５ｍｇ）、特に、１日量６〜１２ｍｇのルフェヌロンで連続する７日間（魚群生物量１ｋｇ当たり、総量４２〜８４ｍｇ）、ルフェヌロンを投与することを含む。

本発明の好ましい別の実施形態によれば、３〜１４日間、好ましくは、５〜１４日間、さらに好ましくは、５〜１０日間、及び、特に、７日間（１週間）、ルフェヌロンを毎日投与し、ここで、その１日量は、魚群生物量１ｋｇ当たり、１〜２５ｍ、好ましくは、魚群生物量１ｋｇ当たり、１〜２０ｍｇ、さらに好ましくは、魚群生物量１ｋｇ当たり、１〜１５ｍｇである。特に好ましい一処理は、魚群生物量１ｋｇ当たり、１日量１〜１０ｍｇのルフェヌロンで連続する７日間（魚群生物量１ｋｇ当たり、総量７〜７０ｍｇ）、特に、１日量１〜５ｍｇのルフェヌロンで連続する７日間（魚群生物量１ｋｇ当たり、総量７〜３５ｍｇ）、ルフェヌロンを投与することを含む。

本発明のさらなる実施形態によれば、好ましくは、５〜１３日間、さらに好ましくは、５〜９日間、及び、特に、７日間、ルフェヌロンを隔日に１回投与する。特定の処理は、魚類を処理することを含み、ここで、ルフェヌロンを含んでいる餌を第１日、第３日、第５日及び第７日に投与し、そして、当該処理の前日並びに処理期間中の第２日、第４日及び第６日には、餌を与えない。ルフェヌロンの濃度は、毎日の処理においてよりも、処理の全期間にわたって、魚群生物量１ｋｇ当たり平均して同じ用量が確実に投与されるように調節する。このパルス化された処理の期間中に投与されるルフェヌロンの全量に関して、好ましい態様を含んでいる上記範囲が適用される。

例として、第１日、第３日、第５日及び第７日におけるルフェヌロンを用いた７日間処理に関して、当該日のそれぞれにおけるルフェヌロンの用量は、例えば、魚群生物量１ｋｇ当たり２〜４４ｍｇ（魚群生物量１ｋｇ当たり、総量８〜１７６ｍｇ）、有利には、魚群生物量１ｋｇ当たり３〜４４ｍｇ（魚群生物量１ｋｇ当たり、総量１２〜１７６ｍｇ）、好ましくは、魚群生物量１ｋｇ当たり５〜３５ｍｇ（魚群生物量１ｋｇ当たり、総量２０〜１４０ｍｇ）、さらに一層好ましくは、魚群生物量１ｋｇ当たり５〜２６ｍｇ（魚群生物量１ｋｇ当たり、総量２０〜１０４ｍｇ）である。

ルフェヌロンは、薬剤添加魚飼料の形態で適切に投与する。魚飼料は、典型的には、顆粒又はペレットの形態で存在する；該ペレット又は顆粒の一般的な成分は、例えば、魚粉、魚油、植物性タンパク質、糖類（例えば、典型的な単糖類、二糖類、多糖類、例えば、マンナン類、グルカン類又はアルギン酸塩類）、及び／又は、別の典型的な賦形剤（例えば、顔料、ビタミン類、ミネラル類、結合剤など）である。ルフェヌロンを混入させた魚飼料は、適切な量のルフェヌロン又はその塩を魚飼料製品の中に組み入れることによって調製することができる。ルフェヌロンは、ペレット化の前に、飼料混合物の中に組み入れることができる。しかしながら、ペレット又は顆粒をルフェヌロンでコーティングするのが好ましい。例えば、市販されている魚ペレット又は魚顆粒をルフェヌロンでコーティングするか、又は、好ましくは、ルフェヌロンと１種類以上の獣医学的に許容される賦形剤（例えば、澱粉、ヒュームドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、微結晶性セルロース、ラクトースなど）を含んでいるプレミックスでコーティングする。さらに、典型的な防腐剤も存在させることができる。該プレミックスの中のルフェヌロンの濃度は、広い範囲内で選択することができる；例えば、いずれの場合にも該プレミックスの総重量に基づいて、０．００１〜９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、１〜５０％（ｗ／ｗ）、及び、さらに好ましくは、５〜１５％（ｗ／ｗ）のルフェヌロン濃度が有用であることが立証され、さらなる実施形態によれば、０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、０．０５〜５％（ｗ／ｗ）及び、特に、０．１５〜２．５％（ｗ／ｗ）のルフェヌロン濃度が有用であることが立証された。該飼料ペレットは、ドライトップコーティング法によって、該プレミックスでコーティングすることができる。この目的のために、該プレミックスをペレットに添加し、そして、得られた混合物を、ルフェヌロンをペレットの表面上に均質に分配させるために、撹拌／混合する。付加的なオイル処理を有する代替的なトップコーティング法によれば、ペレットが完全にコーティングされるまで、上記ドライトップコーティング法の生成物に、継続的に混合させながら、魚油又は植物油を添加する。真空コーティング法と称されるさらに別の実施形態によれば、該プレミックスを最初に魚油又は植物油に溶解／懸濁させ、その後、減圧下でペレットの表面上に噴霧する。

魚飼料に活性成分が添加された後、該ペレット又は顆粒は、魚飼料の総重量に基づいて、例えば、０．０００５〜５％（ｗ／ｗ）、好ましくは、０．００１〜２．５％（ｗ／ｗ）、及び、特に、０．００２５〜１．２５％（ｗ／ｗ）のルフェヌロンを含んでいる。

本発明によれば、ルフェヌロンは、魚に寄生する甲殻類の防除において使用するのに非常に適している。そのような甲殻類としては、以下のものを挙げることができる：カリギダエ科（Ｃａｌｉｇｉｄａｅ）、その代表的なジソヌス属（Ｄｉｓｓｏｎｕｓ）、カリグス属（Ｃａｌｉｇｕｓ）（即ち、カリグス・クルツス（Ｃ．ｃｕｒｔｕｓ）、カリグス・エロンガツス（Ｃ．ｅｌｏｎｇａｔｕｓ）、カリグス・クレメンシ（Ｃ．ｃｌｅｍｅｎｓｉ）、カリグス・ロゲルクレセイイ（Ｃ．ｒｏｇｅｒｃｒｅｓｓｅｙｉｉ））、及び、レペオフテイルス属（Ｌｅｐｅｏｐｈｔｈｅｉｒｕｓ）（即ち、レペオフテイルス・サルモニス（Ｌ．ｓａｌｍｏｎｉｓ））；セクロピダエ科（Ｃｅｃｒｏｐｉｄａｅ）、ジケレストヒイダエ科（Ｄｉｃｈｅｌｅｓｔｈｉｉｄａｅ）、レルナエオポジダエ科（Ｌｅｒｎａｅｏｐｏｄｉｄａｅ）、その代表的なサルミンコラ属（Ｓａｌｍｉｎｃｏｌａ）；パンダリダエ科（Ｐａｎｄａｒｉｄａｅ）、ペネリダエ科（Ｐｅｎｎｅｌｌｉｄａｅ）、その代表的なレルナエオセラ属（Ｌｅｒｎａｅｏｃｅｒａ）及びペネラ属（Ｐｅｎｎｅｌｌａ）；及び、スフィリイダエ科（Ｓｐｈｙｒｉｉｄａｅ）；レルナエイダエ科（Ｌｅｒｎａｅｉｄａｅ）、その代表的なレルナエア属（Ｌｅｒｎａｅａ）；ボモロキダエ科（Ｂｏｍｏｌｏｃｈｉｄａｅ）、コンドラカンチダエ科（Ｃｈｏｎｄｒａｃａｎｔｈｉｄａｅ）、エルガシリダエ科（Ｅｒｇａｓｉｌｉｄａｅ）及びフィリクチイダエ科（Ｐｈｉｌｉｃｈｔｈｙｉｄａｅ）；アルグリダエ科（Ａｒｇｕｌｉｄａｅ）、その代表的なアルグルス属（Ａｒｇｕｌｕｓ）（即ち、アルグルス・フォリアセウス（Ａ．ｆｏｌｉａｃｅｕｓ））。

魚類には、淡水、海水及び淡海水の中に生息している全ての齢の食用魚、飼育魚、水層の魚、池の魚、川の魚、貯水池の魚が包含される。例えば、バス、ブリーム、コイ、ナマズ、チャー、チャブ、カワスズメ、タラ、ウナギ、ヒラメ、グーラミ、カワヒメマス、ハタ、オヒョウ、ボラ、ツノガレイ、コバンアジ、ローチ、ラッド、サケ、シタガレイ、チョウザメ、ティラピア、マス、マグロ、ホワイトフィッシュ、ブリ。
ルフェヌロンは、サケを処理するのに特に適している。用語「サケ（ｓａｌｍｏｎ）」は、本発明の範囲内においては、以下のものを包含するものと理解される：サルモニダエ科（Ｓａｌｍｏｎｉｄａｅ）の代表的な全てのもの、特に、サルモニナエ亜科（ｓａｌｍｏｎｉｎａｅ）の代表的な全てのもの、及び、好ましくは、タイセイヨウサケ（Ｓａｌｍｏｓａｌａｒ）、ニジマス（Ｏｎｃｏｒｈｙｎｃｈｕｓｍｙｋｉｓｓ）、ブラウントラウト又はシートラウト（Ｓ．ｔｒｕｔｔａ）、タイヘイヨウサケ、サクラマス又はヤマメ（Ｏ．ｍａｓｏｕ）、タイワンマス（Ｏ．ｍａｓｏｕｆｏｒｍｏｓａｎｕｍ）、マスノスケ又はキングサーモン（Ｏ．ｔｓｈａｗｙｔｓｃｈａ）、サケ又はシロザケ（Ｏ．ｋｅｔａ）、ギンザケ（Ｏ．ｋｉｓｕｔｃｈ）、カラフトマス（Ｏ．ｇｏｒｂｕｓｃｈａ）、ベニザケ（Ｏ．ｎｅｒｋａ）、人工的に繁殖させた種、例えば、カットスロートトラウト（Ｓａｌｍｏｃｌａｒｋｉｉ）、及び、サルベリヌス属各種（Ｓａｌｖｅｌｉｎｕｓｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、カワマス（Ｓａｌｖｅｌｉｎｕｓｆｏｎｔｉｎａｌｉｓ）。

本発明の好ましい対象は、タイセイヨウサケ及びタイヘイヨウサケ、並びに、トラウト各種（これらは、海で養殖されているが、伝統的に、「シートラウト」とは称されない）を包含するシートラウトである。

本発明によるスケジュールに従ってルフェヌロンを投与する場合、魚類は、該活性物質の治療上有効な濃度が長期間（例えば、少なくとも５ヶ月間、好ましくは、少なくとも６ヶ月間、及び、さらに好ましくは、少なくとも９ヶ月間）にわたって維持されるように、ルフェヌロンを吸収する。ウオジラミ（sea lice）に対する魚類の保護期間が魚類の骨以外の肉及び血の中の実測されたルフェヌロンレベルと非常に良く対応するということが、試験によって示された。

本発明による処理スケジュールに従ってルフェヌロン単独で処理しても、一般に、長期間にわたってウオジラミ（sea lice）に対する完全な保護がもたらされるが、その処理は、ある特定の条件下では、ルフェヌロンを別のウオジラミ（sea lice）防除剤又は免疫強化剤を包含するワクチン成分又は免疫修飾剤を含んでいる飼料成分のいずれかと組み合わせて使用することによってさらに改善され得る。そのような組合せ処理は、魚類がルフェヌロン処理の前に既に成熟した寄生虫によって既に侵襲されている場合、又は、該寄生虫を素早く除去することが望まれる場合には、必要であろう。

適切なさらなるウオジラミ（sea lice）防除剤は、例えば、以下のものである：過酸化水素；ホルムアルデヒド；有機リン酸エステル、例えば、トリクロルホン、マラチオン、ジクロルボス、又は、アザメチホス；大環状ラクトン、例えば、イベルメクチン、エマメクチン安息香酸塩、又は、モキシデクチン；ピレスロイド、例えば、シペルメトリン、特に、シペルメトリンシス−４０：トランス−６０、若しくは、高シスシペルメトリンシス−８０：トランス−２０、又は、デルタメトリン；ネオニコチノイド、例えば、イミダクロプリド、ニテンピラム、チアメトキサム、又は、チアクロプリド；スピノシン、例えば、スピノサド；昆虫幼若ホルモン類似体、例えば、エポフェノナン、トリプレン、メトプレン、ヒドロプレン、又は、キノプレン；又は、カーバメート、例えば、フェノキシカルブ。

ルフェヌロンをウオジラミ（sea lice）の防除において活性を示す別の化合物と組合せて使用する場合、その組合せ相手剤は、好ましくは、有機リン酸エステル、ピレスロイド（例えば、シスシペルメトリン、又は、デルタメトリン）、大環状ラクトン（例えば、エマメクチン安息香酸塩）、過酸化水素又はネオニコチノイド（例えば、チアクロプリド）である。

さらに、ルフェヌロンは、ＷＯ２０１１／１５７７３３による式

〔式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＸは、それぞれ、上記ＷＯ２０１１／１５７７３３の第１頁及び第２頁に記載されている意味を有し；そして、特に、上記式中、
Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ又はＣ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシであるが、但し、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’のうちの少なくとも１つは水素ではなく；
Ａ_１はＣであり、Ａ_２はＮであり、Ａ_３はＯ、ＣＨ_２又はＮＲ_１’であり、且つ、Ａ_１とＡ_２の間の結合は二重結合であり；又は、
Ａ_１はＮであり、Ａ_２及びＡ_３はそれぞれＣＨ_２であり、且つ、Ａ_１とＡ_２の間の結合は単結合であり；
Ｒ_１’は、独立して、以下でＲ_１として定義されているとおりであり；及び、
Ｘは、
（ａ）式

［式中、Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり、及び、Ｑは、
（ｉ）Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個の同一であるか又は異なっているヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香族環であるか；又は、
（ｉｉ）基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１）−Ｔ（ここで、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルカルボニル又はＣ_２−Ｃ_４−アルコキシカルボニルであり、及び、Ｔは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、スルホンアミド、Ｎ−モノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホンアミド、Ｃ_２−Ｃ_６−アルカノイル、置換されていないＮ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニル、アルキル部分がハロゲン、シアノ、エテニル若しくはエチニルで置換されているＮ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニル、置換されていない４〜６員のヘテロシクリル又はハロゲン−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル若しくはシアノ−で置換されている４〜６員のヘテロシクリルで置換されている］であり；又は、Ｔは、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル又は４〜６員のヘテロシクリル（ここで、これらは、それぞれ、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル若しくはシアノで置換されている）である）であるか；又は、
（ｉｉｉ）ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル又はラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨ_２）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルであるか；又は、
（ｉｖ）基−ＣＨ（Ｒ_３）−Ｎ（Ｒ_４）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ_１（ここで、Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、ハロゲン又はシアノであり、Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルカルボニル又はＣ_２−Ｃ_４−アルコキシカルボニルであり、及び、Ｔ_１は、独立して、上記でＴとして定義されているとおりである）である］
で表されるラジカル；
（ｂ）式

［式中、Ｒ_５’は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり、及び、Ｑは、上記で定義されているとおりである］
で表されるラジカル；
（ｃ）式

［式中、Ｑ’は、Ｑに関して上記実施形態（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）で定義されているラジカルである］
で表されるラジカル；又は、
（ｄ）式

［式中、ｎは、１又は２であり、及び、Ｑ’’は、基−Ｎ（Ｒ_４）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ_２（ここで、Ｔ_２は、独立して、上記Ｔの意味を有し、及び、Ｒ_４は、上記で定義されているとおりである）である］
で表されるラジカルである〕
で表される化合物（これは、その全ての幾何異性体及び立体異性体、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド並びに塩を包含する）からなる群から選択されるさらなるウオジラミ（sea lice ）防除剤の非存在下で、本発明によるスケジュールに従って投与するのが好ましい。

ルフェヌロンと別のウオジラミ（sea lice）防除剤の適切な組合せ処理は、例えば、魚類（特に、サケ）を、最初に、上記に記載されている飼料内方法及び投薬計画に従ってルフェヌロンで処理し、その後、ルフェヌロン飼料内処理が終了してから、例えば、３ヶ月後、好ましくは、５ヶ月後、さらに好ましくは、６ヶ月後、及び、特に、９ヶ月後に、追加のウオジラミ（sea lice）防除剤での処理を行うことによって、実施することができる；ここで、該第２の処理は、浴処理、飼料内処理であり得るか、又は、好ましくは、追加のウオジラミ（sea lice）防除剤を魚類に注入することによる処理であり得る。この組合せ処理の好ましい実施形態によれば、ルフェヌロンの飼料内処理は、サケの発生の淡水相の淡水相の終わり又は海水相の初めに実施する。

さらなる組合せ処理は、最初に、魚類（特に、サケ）を追加のウオジラミ（sea lice）防除剤で処理し、その後、例えば、その１時間〜２ヶ月後、好ましくは、その１時間〜１ヶ月後、又は、特に、その１週間〜１ヶ月後、上記で記載されているように本発明によるルフェヌロン飼料内処理を実施することを含む。この組合せ処理の好ましい実施形態によれば、追加のウオジラミ（sea lice）防除剤による処理は、浴処理、飼料内処理又は注入処理であって、海水相の初め、例えば、当該魚類を海水に放流してから、１時間〜３ヶ月後、好ましくは、６時間〜２ヶ月後、特に、１２時間〜１ヶ月後に、実施する。

本発明のさらなる実施形態によれば、ルフェヌロンを用いた飼料内処理は、典型的な細菌感染又はウイルス感染に対する魚類のワクチン接種と組み合わせられる。ワクチン接種によって処理される典型的な細菌性疾患は、例えば、ビブリオ病、せっそう病、創傷病、非定形エロモナス・サルモニシダ病（ａｔｙｐｉｃａｌａｅｒｏｍｏｎａｓｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａ）、ピシリケッチア症又はＥＲＭ／エルシニア症である。治療対象のウイルス性疾患の例は、膵臓疾患／ＰＤＶ、伝染性膵臓壊死症／ＩＰＮＶ又は伝染性サケ貧血症／ＩＳＡＶである。該ワクチンは、一般に、浴処理若しくは飼料内処理によって投与され、又は、好ましくは、注入によって投与される。該ワクチン接種は、魚類にルフェヌロンの飼料内処理を実施する直前、実施中又は実施後に、行うことができる。

本発明のさらに別の実施形態によれば、ルフェヌロンを用いた飼料内処理は、魚類の生物学、生理学、生化学及び特に免疫学に対して調節的な効果を有する試料成分と組み合わせられる。典型的な機能は、粘液分泌の増大、又は、粘液の特性の変化であり得、それによって、寄生生物のルフェヌロンに対する接触が増大されるか、又は、ルフェヌロンに晒されたシラミは処理された魚類への付着能が低下する。調節的な飼料内成分の使用は、魚類生産サイクル内の長期間にわたって実施することができるか、又は、ルフェヌロンによる処理の前、処理中若しくは処理後に実施することができる。そのような調節性成分の例は、グルカン類、マンナン類又はアルギン酸塩であり、これらは、単独で使用されるか、又は、ビタミン類及び／若しくはミネラル類と組合せて使用される。

下記実施例によって、本発明についてさらに例証する。

[実施例１]：
平均重量２３８ｇの１５０匹のサケ（タイセイヨウサケ（Ｓ．ｓａｌａｒ））からなる３つのグループを、ルフェヌロンを含んでいる薬剤添加ペレットを用いて、連続する７日間、それぞれ、３、５及び１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で処理した。その薬剤添加ペレットは、市販されている魚飼料ペレットにルフェヌロン含有プレミックスを該魚飼料中のルフェヌロンの含有量が０．０３、０．０５及び０．１％（ｗ／ｗ）に達するまでドライコーティングすることによって調製し、そして、１％の摂食率で投与した。処理は、海水中で実施した。

各グループは、別々のケージの中に維持した。平均重量２３８ｇの１５０匹のサケを含んでいる第４のケージを、無処理対照グループとして、当該試験に加えた。

処理後、当該魚を、９ヶ月間、天然のウオジラミ（sea lice）の発生に晒した。試験期間中、水温は、４℃と１２℃の間で変化した。処理の１日後、１週間後、及び、その後、月単位で９ヶ月まで、魚の重量及びウオジラミ（sea lice）の数について評価した。各サンプリングに際して、１０匹の魚に対してカウントした。各魚に対して、カリムス期、幼若成虫期及び成虫期の雄並びに移動性期及び成熟期の雌のレペオフテイルス・サルモニス（Ｌ．ｓａｌｍｏｎｉｓ）の数を記録した。雄のカリムス期Ｉ−カリムス期ＩＶの間又は幼若成虫期と成虫期の間は、区別しなかった。

効力は、下記式を用いて計算した：
効力（％）＝１００−（１００×処理グループの平均／対照の平均）。

表１に示されているように、３ｍｇ／ｋｇの処理は、処理後５ヶ月まで、ウオジラミ（ sea lice）の発生に対して当該魚を保護した。カリムス期及び幼若成虫期が防除され、それによって、成虫期の蓄積が防止された。６ヶ月目では、幼若成虫シラミに対する効力は、５ｍｇ／ｋｇ／日及び１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の効力を下回った。

表２に示されているように、５ｍｇ／ｋｇの処理は、処理後９ヶ月まで、ウオジラミ（ sea lice）の発生に対して当該魚を保護した。カリムス期及び幼若成虫期及び成虫期が防除された。

表３に示されているように、１０ｍｇ／ｋｇの処理は、処理後９ヶ月である試験の終わりまで、ウオジラミ（sea lice）の発生に対して当該魚を保護した。カリムス期、幼若成虫期及び成虫期が防除された。１０ｍｇ／ｋｇのグループの効力は、全ての時点でウオジラミ（sea lice）に対する効力が９５％を超えていたので、５ｍｇ／ｋｇのグループよりも勝っていた。

[実施例２]：
平均重量８０ｇの４００匹のタイセイヨウサケ（Ｓａｌｍｏｓａｌａｒ）からなる３つのグループを、ルフェヌロンを含んでいる薬剤添加ペレットで処理して、連続する７日間にわたって、１、５及び１０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する用量を送達した。平均重量８０ｇの４００匹のサケを含んでいる第４のグループを無処理対照グループとして、当該試験に加えた。その薬剤添加ペレットは、市販されている魚飼料ペレットにルフェヌロン含有プレミックスを該魚飼料中のルフェヌロンの含有量が０．００５、０．０２５及び０．０５％（ｗ／ｗ）に達するまでコーティングすることによって調製した。グループは、無作為化し、飼料の素性は現場スタッフに分からないようにした。処理は、淡水の孵化場で開始し、そして、処理が完了してから７日以内に当該魚を海水に移した。

海水へ移す際、各グループを２つのケージに分け、そして、全てのケージのグループを無作為化された別々のケージの中で維持した。

処理後、当該魚を、天然のウオジラミ（sea lice）の発生に晒した。試験期間中、温度は、１．９℃と８．１℃の間で変化した。魚の重量をケージに割り当てたときに評価し、さらに、海水に移してから約２週間後、及び、その後、４週間間隔で評価した。ウオジラミ（sea lice）の数は、海水に移してから約２週間後、及び、その後、４週間間隔で評価した。各魚に対して、カリムス期、幼若成虫期及び成虫期の雄並びに移動性期及び成熟期の雌のレペオフテイルス・サルモニス（Ｌ．ｓａｌｍｏｎｉｓ）の数を記録した。雄のカリムス期Ｉ−カリムス期ＩＶの間又は幼若成虫期と成虫期の間は、区別しなかった。カリグス・エロンガツス（Ｃａｌｉｇｕｓｅｌｏｎｇａｔｕｓ）の総数も記録したが、効力の評価を可能とする有意な発生はなかった。

表４に示されているように、１ｍｇ／ｋｇの処理は、処理後少なくとも５ヶ月まで、約９０％の効力でウオジラミ（sea lice）の発生に対して当該魚を保護したと結論付けることができる。カリムス期、幼若成虫期及び成虫期が防除された。

表５に示されているように、５ｍｇ／ｋｇの処理は、処理後５ヶ月まで、ウオジラミ（ sea lice）の発生に対して当該魚を保護したと結論付けることができる。当該試験は、継続している。上記保護は、さらに長い期間である可能性がある。カリムス期、幼若成虫期及び成虫期が防除された。

表６に示されているように、１０ｍｇ／ｋｇの処理は、処理後５ヶ月まで、ウオジラミ（sea lice）の発生に対して当該魚を保護したと結論付けることができる。当該試験は、継続している。上記保護は、さらに長い期間である可能性がある。カリムス期、幼若成虫期及び成虫期が防除された。
[１］
魚類個体群におけるウオジラミ（sea lice）の防除に、経口投与によって使用するためのルフェヌロン又はその獣医学的に許容される塩であって、フェヌロンの総投与量が魚群生物量１ｋｇ当たり７〜３５０ｍｇである、ルフェヌロン又はその獣医学的に許容される塩。
[２］
前記経口投与が、魚群生物量１ｋｇ当たり１〜３０ｍｇの１日量のルフェヌロンを３〜１４日間投与することを含む、前記［１］に記載の使用。
[３］
前記経口投与が、ルフェヌロンを含んでいる薬剤添加魚飼料を魚類個体群に投与することを含む、前記［１又は２］に記載の使用。
[４］
ルフェヌロンを、５〜１０日間、特に、７日間、魚類個体群に毎日投与する、前記［１〜３のいずれか１項に記載の使用。
[５］
ルフェヌロンを、魚群生物量１ｋｇ当たり１〜２０ｍｇ、特に、魚群生物量１ｋｇ当たり１〜１５ｍｇ、の１日量で、魚類個体群に投与する、前記［１〜４のいずれか１項］に記載の使用。
[６］
ルフェヌロンを、魚群生物量１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの用量で、７日間、魚類個体群に毎日投与する、前記［１〜３のいずれか１項］に記載の使用。
[７］
前記薬剤添加魚飼料が、ルフェヌロンでコーティングされた魚飼料顆粒又は魚飼料ペレットの形態にある、前記［３〜６のいずれか１項］に記載の使用。
[８］
前記魚類個体群がサケを含んでいる、前記［１〜７のいずれか１項］に記載の使用。
[９］
魚群生物量１ｋｇ当たり１〜３０ｍｇのルフェヌロンの１日量を３〜１４日間経口投与することによって魚類個体群におけるウオジラミ（sea lice）を防除するための薬剤を製造するためのルフェヌロン又はその塩の使用であって、前記期間中のルフェヌロンの総投与量が魚群生物量１ｋｇ当たり７〜３５０ｍｇである、使用。
[１０］
前記経口投与が、魚群生物量１ｋｇ当たり１〜１５ｍｇの用量のルフェヌロンを、７日間、魚類個体群に毎日投与することを含む、前記［９］に記載の使用。
[１１］
前記経口投与が、ルフェヌロンを含んでいる薬剤添加魚飼料を魚類個体群に投与することを含む、前記［９又は１０］に記載の使用。
[１２］
前記薬剤添加魚飼料が、ルフェヌロンで魚飼料顆粒又は魚飼料ペレットをコーティングすることによって調製される、前記［１１］に記載の使用。
[１３］
ルフェヌロンでコーティングされた飼料顆粒又は飼料ペレットを含んでいる、薬剤添加魚飼料。
[１４］
前記顆粒又はペレットが、プレミックスの総重量に基づいて０．００１〜９０％（ｗ／ｗ）のルフェヌロン及び１種類以上の獣医学的に許容される賦形剤を含んでいるプレミックスでコーティングされる、前記［１３］に記載の薬剤添加魚飼料。

Claims

魚類個体群におけるウオジラミ（sea lice）の予防に用いるための経口投与用の剤であって、前記経口投与が、魚群生物量１ｋｇ当たり１〜３０ｍｇの１日量のルフェヌロンを３〜１４日間投与することを含み、かつルフェヌロンの総投与量が魚群生物量１ｋｇ当たり７〜３５０ｍｇでルフェヌロン又はその獣医学的に許容される塩を含む、剤。
前記経口投与が、ルフェヌロンを含んでいる薬剤添加魚飼料を魚類個体群に投与することを含む、請求項１に記載の剤。
ルフェヌロンを５〜１０日間魚類個体群に毎日投与する、請求項１又は２に記載の剤。
ルフェヌロンを、魚群生物量１ｋｇ当たり１〜２０ｍｇの１日量で、魚類個体群に投与する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤。
ルフェヌロンを、魚群生物量１ｋｇ当たり１〜１５ｍｇの１日量で、魚類個体群に投与する、請求項４に記載の剤。
ルフェヌロンを、魚群生物量１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの用量で、７日間、魚類個体群に毎日投与する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤。
前記薬剤添加魚飼料が、ルフェヌロンでコーティングされた魚飼料顆粒又は魚飼料ペレットの形態にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の剤。
前記魚類個体群がサケを含んでいる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の剤。