CZ20022886A3 - Prostředek proti endoparasitům - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká prostředku proti endoparazitům ve formě gelu.

Dosavadní stav techniky

Infekce endoparazity a postižení teplokrevných a hospodářských zvířat těmito parazity jsou příčinou vysokých ztrát těchto zvířat. Je proto žádoucí co nejúčinnější potlačení těchto parazitů, kterého je možno dosáhnout podáváním vhodných účinných látek, jako jsou moxidectin a praziquantel.

Moxidectin je látka druhé generace, náležející do skupiny milbemycinu ve skupině makrocyklických laktonových sloučenin. Sloučenina je dodávána ve formě různých prostředků pro potlačování vnějších i vnitřních parazitů u hospodářských zvířat i domácích zvířat včetně koní. Celosvětově se dodává 2% gel pro perorální podání koním pod názvem EQUEST nebo QUEST. Výrobek je vysoce účinný proti širokému spektru vnitřních parazitů, vyskytujících se u koní a poníků.

Tasemnice je možno běžně prokázat u koní na celém světě. Četnost napadení poněkud závisí na věku koně a na jeho typu. Nejběžnějším typem tasemnice je Anoplocephala perfoliata, méně se vyskytuje A. magna a Paranoplocephala mamillana. Až dosud byly koňské tasemnice považovány za poměrně neškodné parazity, přítomné v zažívací soustavě. Avšak poslední výzkumy prokázaly, že přítomnost tasemnice • 9 9 ·

• · · · · • · 9	• 9 9	• ·
• ·99	•
• 9 ·	•
• 9 999 999	• 9 9·	9 9

• · může predisponovat koně k různým typům koliky, přičemž riziko se zvyšuje s počtem přítomných tasemnic.

MKidectm spolu s ostatními makrocyklickými laktony není účinný proti skupině cestodes, což je jedna skupina hlístů a v případě napadení je tedy nutno použít jinou skupinu účinných látek jako je pyrantel nebo praziquantel, což platí zejména pro potlačení tasemnic u koní. Pyrantel je účinný v případě, že se podává ve dvojnásobku dávky, běžně doporučované pro potlačení nematodů v zažívací soustavě. Praziquantel je látka, náležející do skupiny pyrazinoisochinolinových sloučenin Je účinná proti hlístům ze skupiny cestodes a trematodes u živočichů i u lidí. Praziquantel je registrován v Austrálii jako účinná látka pro potlačování infekcí vyvolaných tasemnicemi u koní a podává se v dávce

2,5 mg/kg hmotnosti.

Moderní endoúarazitické látky, jako jsou moxidectin a praziquantel mají široké hranice bezpečnosti, jsou velmi účinné proti nezralým stádiím a larvám parazitů a mají široké spektrum účinku. Použitelnost jakékoliv endoparazitické látky je omezena její účinností, mechanismem jejího působení, jejími farmakokinetickými vlastnostmi, působením na organismus hostitele a na cílový parazit a také způsobem podání.

Ideální léková forma pro prostředky proti endoparazitům by měla mít široké spektrum účinnosti prot zralým i nezralým formám parazitů, mělo by se snadno podávat velkému množství zvířat najednou, měla by být velmi bezpečná a kompatibilní s dalšími sloučeninami, její použití by mělo být hospodárné a neměla by vytvářet

dlouhodobě přetrvávající zbytky. Anthelminthické prostředky pro koně jsou popsány v dokumentu US 5824653, tyto prostředky však jsou omezeny, pokud jde o koncentraci účinné látky, takže pro dosažení dobrých výsledků vyžadují vícenásobné podání. Podobné prostředky jsou popsány také v US 6165987, tyto prostředky pro perorální podání jsou však omezeny na pasty, které ztěžují vizuální identifikaci zněčisťujících látek a také přesné podávání odměřených dávek.

Vynález si klade za úkol navrhnout farmaceutický prostředek proti endoparazitům ve formě gelu, prostředek by měl homogenní a čirý a měl by dovolovat podávání vyšších koncentrací látek proti hlístům a dalším parazitům než dosud známé prostředky.

Prostředek by měl být použitelný pro léčení a potlačování endoparazitických infekcí a nákaz u teplokrevných živočichů, měl by zajistit časný nástup účinku a jeho dlouhodobé trvání ve srovnání s použitím známých prostředků.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek ve formě gelu pro léčení infekcí, vyvolaných endoparazity, který obsahuje 1,0 až 3,5 % hmotnostních moxidectinu, 10,0 až 15,0 % hmotnostních praziquantelu, 4,0 až 24,0 % hmotnostních benzylalkoholu, 1,0 až 34,0 % hmotnostních ethanolu, 2,0 až 15,0 % hmotnostních koloidního oxidu křemičitého, 1,0 až 20,0 % hmotnostních smáčedla a 35,0 až 61,0 % hmotnostních oleje.

4·

Prostředek je zvláště vhodný pro potlačování endoparazitických infekcí u teplokrevných živočichů. Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby tohoto farmaceutického prostředku.

Endoparazitické látky, jako moxidectin a praziquantel je možno podávat perorálně ve formě přídatných krmiv, koncentrátů pro přidání do krmivá, tablet, gelů, past a podobně, možné je také parenterální, například injekční podání. Ze svrchu uvedených typů prostředků je z ekonomických a praktických důvodů a pro dosažení nej lepšího účinku v případě endoparazitických látek moxidectinu a praziquantelu nejvýhodnější gel nebo pasta pro perorální podání. Přísady do krmiv a přídatná krmivá jsou nevhodné vzhledem k nedostatečné stálosti uvedených účinných látek. Tablety, bolusy, a podobné lékové formy se nesnadno podávají velkému počtu zvířat, parenterální injekční podání vyvolává stres u léčeného zvířete i u jeho ošetřovatele.

Čirý, snadno použitelný gel je výhodnější než pasta, protože jeho podání je snadnější pro zvíře i pro ošetřovatele, jeho případné znečištění je snadno viditelné a mimoto se fyzikální stav gelu snadno převede na kapalinu použitím střihového namáhání nebo zvýšené teploty. Tato změna z gelu na kapalinu napomáhá rychlejšímu rozpadu gelu po jeho podání do ústní dutiny zvířete. Tento postup usnadňuje přechod účinné dávky léku z ústní dutiny do dalších částí zažívací soustavy, to znamená, že se prostředek snadno polyká. Na rozdíl od takového gelu si pasta udržuje svoji strukturu a často se roztírá po ústní dutině zvířete. Polní pokusy prokázaly, že zvířata, jimž byla podána účinná látka ve formě gelu

nevykazovaly žádné známky nepohodlí, jako pohazování hlavou, vyplazování jazyka, nechuť k jídlu a podobně, což je častým jevem u zvířat, jimž byla účinná látka podána ve formě pasty.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že je možno moxidectin a praziquantel zpracovat na čirý homogenní gel. Gel podle vynálezu obsahuje 1,0 až 3,5, s výhodou

1.5 až 2,5 a zvláště 1,9 až 2,0 % hmotnostních moxidectinu, 10 až 15, s výhodou 12,0 až 13,0 a zvláště 12,0 až 12,5 % hmotnostních praziquantelu, 4,0 až 24,0, s výhodou 18,0 až 22,0 a zvláště 22,0 % hmotnostních benzylalkoholu, 1,0 až 34,0, s výhodou 5,0 až 7,5 % hmotnostních ethanolu, 2,0 až 15,0, s výhodou 6,5 až

8.5 % hmotnostních koloidního oxidu křemičitého, 1,0 až 20,0, s výhodou 3,0 až 6,0 % hmotnostních smáčedla a 35,0 až 61,0, s výhodou 42,0 až 48,0 % hmotnostních oleje.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může ještě obsahovat případné složky, například konzervační prostředky jako butylovaný hydroxytoluen, butylovaný hydroxyanisol, kyselinu sorbovou, 2-hydroxydifenyl a podobně, výhodný je butylovaný hydroxytoluen, dále zahušťovadla, jako jsou ethylcelulóza, xanthanová guma, karagenan, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a podobně, s výhodou ethylcelulóza nebo jakékoliv jiné běžně užívané inertní pomocné látky pro farmaceutické prostředky pro použití ve veterinárním lékařství.

Smáčedla, vhodná pro použití v prostředku podle vynálezu zahrnují neiontová smáčedla, jako estery polyoxyethylensorbitanu, s výhodou Polysorbate 80, polyethylenglycol 660 hydroxystearát, polyoxyl 35 ricinový olej a podobně, výhodný je zejména ester polyoxyethylensorbitanu a zvláště Polysorbate 80.

Oleje, vhodné pro použití v prostředku podle vynálezu zahrnují propylenglykoldikaprylát/dikaprinát, triglyceridy kyseliny kaprylové a kaprinové a podobně, výhodný je dikaprylát/dikaprinát propylenglykolu.

Ve výhodném provedení za jišťuje čirý, homogenní gel podle vynálezu úplné a přesné dávkování antiparazitické látky s menším stresem pro zvíře i pro jeho ošetřovatele, dále tento gel umožňuje použití vyšších koncentrací účinné látky a tím odstraňuje nutnost vícenásobného podávání. Uvedeným způsobem tedy může prostředek podle vynálezu zajistit úspěšné potlačení endoparazitických infekcí a napadení u teplokrevných zvířat tak, že se perorálně podá účinné množství farmaceutického prostředku ve formě gelu, který obsahuje 1,5 až 3,5 % hmotnostních moxidectinu, 10,0 až 15,0 % hmotnostních praziquantelu, 4,0 až 24,0 % hmotnostních benzylalkoholu, 1,0 až 34,0 % hmotnostních ethanolu, 2,0 až 15,0 % hmotnostních koloidního oxidu křemičitého, 1,0 až 20,0 % hmotnostních smáčedla a 35,0 až 61,0 % hmotnostních oleje.

Účinné množství prostředku se může pohybovat v určitém rozmezí v závislosti na celkovém zdravotním stavu zvířete, na závažnosti infekce nebo napadení, na typu parazita, na stáří zvířete, na napadených orgánech a podobně. Obecně je možno uvést, že se podává 0,3 až 0,5 mg gelu/kg hmotnosti zvířete, s výhodou 0,4 mg/kg v případě moxidectinu a 2,0 mg/kg až 3,0 mg/kg, s výhodou

2,5 mg/kg praziquantelu.

·* ··

Teplokrevnými zvířaty, u nichž je možno léčit parazitické infekce podáváním farmaceutického prostředku podle vynálezu, jsou koně, skot, vepři, kozy, psi, kočky a podobná zvířata, s výhodou jde o koně.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby farmaceutického prostředku pro potlačení infekcí endoparazity ve formě gelu, postup spočívá v tom, že se uskuteční jeden nebo větší počet následujících stupňů:

1) zahušťovadlo, například ethylcelulóza, se rozpustí ve směsi benzylalkoholu a ethanolu za vzniku roztoku A,

2) praziquantel se uvede do suspenze v oleji, například v dikaprylátu/dikaprinátu propylenglykolu, předehřátého na 80 °C za vzniku suspenze B,

3) smísí se roztok A a suspenze B při teplotě < 50 °C až do získání roztoku C, který je homogenní při teplotě místnosti,

4) přidá se smáčedlo a popřípadě butylovaný hydroxytoluen za vzniku roztoku D,

5) postupně se k roztoku D přidá moxidectin a koloidní oxid křemičitý k vytvoření gelu E,

6) gel E se mísí ve vakuu za vzniku čirého žlutého farmaceutického prostředku ve formě gelu s endoparazitickým účinkem, v podstatě prostého vzduchu.

V následujících příkladech bude uvedeno několik výhodných provedení farmaceutického prostředku podle vynálezu. Dále uvedené příklady jsou pouze ilustrativní a v žádném případě nemají omezit rozsah podstaty vynálezu. Je zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě řadu modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava endoparazitického gelu A

Popis složky% hmotnostní

moxidectin 90%	1, 95
praziquantel 100%	12,17
benzylalkohol	22,00
butylovaný hydroxytoluen	0,08
polysorbate 801	5,00
koloidní oxid křemičitý	7,50
ethylcelulóza (vise. 4)	0,25
bezvodý alkohol	5,00
dikaprylát/dikaprinát propylenglykolu	45,843

¹CRILLAT^r (Croda lne., Parsippan, NJ) ²Miglyol^R 840 (Condea Vista, Cranford, NJ) ³množství pro doplnění na 100 % hmotnostních

Způsob výroby

Stupeň 1.

Ethylcelulóza se pomalu rozpustí za míchání ve směsi benzylalkoholu a ethanolu.

Stupeň 2.

Dikaprylát/dikaprinát propylenglykolu, který byl předehřát na 80 °C se uvede do suspenze s praziquantelem.

Jakmile teplota suspenze dosáhne hodnoty pod 50 °C, přidá se roztok, připravený ve stupni 1 a směs se míchá až do rozpuštění praziquantelu, načež se výsledná směs zchladí na teplotu místnosti.

.:

·: ί ·# I ··

Stupeň 3.

Ke směsi ze stupně 2 se přidá butylovaný hydroxytoluen a polysorbate 80 za stálého míchání.

Stupeň 4.

Ke směsi ze stupně 3 se za míchání přidá moxidectin.

Stupeň 5.

Ke směsi, získané ve stupni 4, se přidá koloidní oxid křemičitý a směs se míchá ve vakuu při použití vhodného mísícího zařízení až do vytvoření čirého žlutého gelu, prostého vzduchu.

Příklad 2

Srovnávací polní hodnocení účinnosti gelu A

Při tomto hodnocení byly léčeni koně, napadení hlísty Strongyloides perorálním podáním gelu s obsahem 0,4 mg/kg moxidectinu a 2,5 mg/kg praziquantelu (prostředek A) nebo dávkou 0,2 mg/kg abamectinu a 2,5 mg/kg praziquantelu ve formě pasty EQUIMAX^R (Virbac, New South Wales, Australia), kontrolním zvířatům nebyl podán žádný prostředek. Každý z pokusů byl proveden na 10 koních. Byla počítána vajíčka v koňském trusu, počet vajíček FEC byl zaznamenán v intervalech 2 týdnů po podání prostředku. Průměrné výsledky jsou shrnuty v následující tabulce I.

.:

Tabulka I. Srovnávací hodnocení

	Počet vajíček v trusu3
(týdny p	o podání léku)
Ošetření	2	4	6	8	10	12	14
Prostředek A	0	0	26,7	61,9	173, 8	321,0	178,0
EQUIMAX	0	4	288,9	325,0	596, 0	880,0	1140,0
Kontrola	1246,7	891,1	773,2	1126,7	2257,8	2928,9	b

^a aritmetický průměr ^b kontroly byly léčeny

Z údajů, uvedených v tabulce I, je zřejmé, že prostředek podle vynálezu ve formě gelu zajišťuje podstatně vyšší účinnost v průběhu delšího časového období než srovnatelný běžně dodávaný prostředek ve formě pasty.

Příklad 3

Vyhodnocení účinnosti gelu A

Při tomto hodnocení byla skupině 12 koní perorálně podávána dávka 0,4 mg/kg moxidectinu a 2,5 mg/kg praziquantelu (prostředek A), jiná skupina 12 koní sloužila jako kontrola. 2 týdny po podání gelu byl stanoven počet parazitů a bylo vypočítáno procento účinnosti u léčených zvířat. Průměrné výsledky jsou shrnuty v následující tabulce II.

* · » · • · · ·« a

• · • ta·

Praziti

Název ve sloupci tabulky G. intest.

G. nasalis Paranopl.

Anoplo. Spp.

vědecký název

G. intestinalis G. nasalis Pranoplocephala Anoplocephala Spp.

Tabulka II. Vyhodnocení endoparazitické účinnosti

	Účinnost v %
Ošetření	G. intest. (12/12)a	G. nasalis (12/12)	Pranopl. (10/12)	Anoplo Spp. (12/12)
Prostředek A	96,7	98,8	99, 1	100,0
Kontrola“	201,8	136,5	11,2	6,7

^a počet infikovaných/celkový počet ^b geometrický průměr parazitů (stupeň infekce)

Jak je zřejmé z údajů, uvedených v tabulce II, má farmaceutický prostředek podle vynálezu ve formě gelu vyšší účinnost proti širokému spektru endoparazitů.

Příklad 4

Účinnost prostředku ve formě gelu

Ve studii bylo použito 26 samců poníků New Forest ve věku přibližně 1 až 2 roky. Poníci byli vybráni z oblasti New Forest, o níž je známo, že zvířata na pastvě jsou často infikována parazity Gasterophilus spp. a

A. perfoliata. Tato skutečnost byla ověřena post-mortem sledováním materiálů z koní v oblasti South West England, sledování bylo provedeno před zahájením pokusu.

Koně byly umístěni ve stájích po malých skupinách 4 až 6 po dobu 18 dnů před zahájením pokusu. Každý kůň byl vyšetřen veterinárním lékařem ke stanovení vhodnosti jeho zařazení do pokusu. Sledování post-mortem u dvou náhodně vybraných zvířat 7 dnů před zahájením pokusu prokázalo mírnou infekci P. mamillana a A. perfoliata a mírnou až masivní infekci larvami instaru L2 a L3 v případě G. intestinalis a G. nasalis.

Zbývajících 24 zvířat bylo rozděleno na 12 párů a tyto páry byly náhodně spojeny s neošetřenými kontrolami nebo se zvířaty, léčenými směsí moxidectinu a praziquantelu ve formě gelu. Uvedená směs byla podávána v množství 0,5 ml/25 kg tělesné hmotnosti, což odpovídá 0,4 mg moxidectinu a 2,5 mg praziquantelu/kg hmotnosti. Léčení spočívalo v jediném perorálním podání do zadní části ústní dutiny na bázi jazyka. Zvířatům byl gel podán pomocí předem naplněných injekčních stříkaček, kalibrovaných na nejbližších 25 kg. Injekční stříkačky byly zváženy před podáním a po podání k ověření skutečně podané dávky.

Ve dnech 13 až 14 po podání léku byla zvířata utracena a byl stanoven počet tasemnic a počet larev střečků. Vzorky trusu byly odebrány 14 dnů před podáním léku a před utracením ve dnu 13 až 14 a byla sledována přítomnost vajíček parazitů, zejména tasemnic a Strongyloides pomocí McMasterovy flotační techniky. Při posmrtném vyšetření byla vyjmuta zažívací soustava od žaludku až ke tlustému střevu a byla ligaturami rozdělena na žaludek, tenké střevo, slepé střevo, ventrální a ·· * »··-· · ^: i ·· Λ

dorzální část tlustého střeva a tyto části byly odděleně zpracovány.

Larvy Gasterophilus spp. v žaludeční sliznici a v žaludku byly vyjmuty a spočítány. Identifikace jednotlivých druhů a instaru byla prováděna způsobem podle Wellse a Kniplinga 1937.

Každý úsek střeva byl otevřen a obsah byl vyjmut. Jakékoliv viditelné tasemnice na střevní stěně byly identifikovány a spočítány. Identifikace jednotlivých typů tasemnic byla provedena podle rozměru, morfologických vlastností a také podle predilekčního místa, na němž byla tasemnice zachycena. Mimo to byl odebrán vzorek trusu z neošetřené kontrolní skupiny a vzorek byl pěstován k identifikaci přítomných hlístů.

Počet tasemnic a larev střečků byl transformován podle vztahu Y = In (počet + 1) před analýzou. Obě skupiny byly srovnávány při použití analýzy variance při statistické významnosti na 5% úrovni. Bylo prokázáno, že gel s obsahem moxidectinu/praziquantelu byl účinný proti specifickým typům parazitů v případě, že byly splněny následující tři podmínky:

1. účinnost je rovna nebo převyšuje 90 % při stanovení geometrickým průměrem,

2. alespoň 6 kontrolních zvířat je infikováno týmž druhem parazita a

3. účinnost léčení je statisticky významná při P < 0,05.

nebylo možno pozorovat . Prostředek ve formě r·· • ·« •ϊ i >1 · * i < · • < » ·

Výsledky

U žádného z léčených zvířat žádné nepříznivé vedlejší účinky gelu byl dobře snášen. Kromě jediného koně, u něhož byla požitá dávka dvojnásobkem doporučené dávky vzhledem k tomu, že kůň kousl do injekční stříkačky, byla podaná dávka 94 až 102 (průměr 99) % cílové dávky.

U všech 24 poníků byla prokázána před léčením vajíčka hlístů. Počet vajíček byl v rozmezí 60 až 1050 při průměru 252 vajíček/g (EPG). Po léčení se tato čísla pohybovala v rozmezí 0 až 980 (průměr 288) vajíček v případě kontrol, u léčené skupiny byla prokázána pouze hodnota 0,3 epg (1 pozitivní zvíře), což je snížení o

99,9 %. Při pěstování hlístů z trusu kontrolní skupiny bylo prokázáno, že populace hlístů sestává ze 68 % Cysthostoma spp. a 32 % Strongylus spp.

U všech 12 kontrolních zvířat bylo možno při nekropsii prokázat A. perofoliata, jak je zřejmé z tabulky III. Počet larev byl 1 až 36, geometrický průměr 6,7. U léčené skupiny nebylo možno larvy vůbec prokázat.

Z kontrolních poníků bylo také 10 poníků infikováno P. mamillana (průměr 11,2, rozmezí 1 až 133), kdežto u léčené skupiny bylo možno u jediného zvířete prokázat pouze jednu tasemnici (průměr 0,1), což znamená účinnost

99,9 %, P < 0,001. U žádného z koní nebyla nalezena A. magna. Při analýze trusu nebyla prokázána vajíčka tasemnic u žádného zvířete před léčením ani po něm. Tento výsledek odráží necitlivost použité flotační techniky pro stanovení přítomnosti vajíček tasemnic v trusu.

Bylo prokázáno, že všechna kontrolní zvířata byla infikována G. intestinalis a G. nasalis. Byla přítomna stadia L2 i L3. V případě G. intestinalis byly počty larev 13 až 278 (průměr 91,9) a 2 až 312 (průměr 89,4). Odpovídající počty pro léčenou skupinu byly 0 až 24 (průměr 2,3) a 0 až 17 (průměr 3,9), což znamená snížení

97,5 % při P < 0,001 a 95,6 % při P < 0,001 pro stadia L2 a L3. Počet G. nasalis u kontrolních zvířat byl v rozmezí 12 až 400 (průměr 46,7) pro stadium L2 a 25-140 (průměr 80,8) pro stadium L3. U léčené skupiny byly tyto hodnoty 0 až 10 (průměr 1,4) a 0 až 8 (průměr 0,3), což znamená účinnost 97 % při P < 0,001 a 99,6 % při P < 0,001 proti larvám ve stadiu L2 a L3.

Výsledky této studie potvrzují, že gel s obsahem směsi 0,4 mg moxidectinu a 2,5 praziquantelu/kg tělesné hmotnosti je vysoce účinný proti tasemnicím a také proti larvám křečků u přirozeně infikovaných koní ve Velké Británii. Účinnost byla 99 až 100 % proti A. perfoliata a P. mamillana a 95,6 až 99,6 % proti L2 a L3 G.

intestinalis a G. nasalis. Produkt byl velmi dobře snášen a zvířaty dobře přijímán. Skutečnost, že došlo také k 99,9% snížení počtu vajíček hlístů Strongyloides v trusu potvrzuje, že moxidectin má ve spojení s praziquantelem velmi dobrou účinnost proti nematodům v žaludečním a střevním systému.

:

• ··· «· tt • ·*· •

tt ♦ tttt tttttt tttt • · • · * tt • tt ♦ · · ·

Tabulka III. Průměrný počet tasemnic a vajíček střečků při nekropsii

	Kontroly	Léčená skupina	Účinnost v %
Počet zvířat	12	12
A. perfoliata	6,7 (1-36)	0 (-)	100
P. mamillana	11,2 (1-133)	—x O O 1 Η3	99,1
G. intestinalis -L2	91, 9 (13-278)	2,3 (0-24)	97,5
-L3	89,4 (2-312)	3,9 (0-17)	95, 6
G. nasalis -L2	46,7 (12-400)	1,4 (0-10)	97,0
-L3	80,8 (25-140)	co co I o o ·—	99,6

Příklad 5

Do dvoudílného polního pokusu bylo zařazeno 43 koní, kteří byli sledováni obecně na hlísty (I), dalších 8 koní bylo sledováno na přítomnost tasemnic (II). V části I byla skupina A (N=26) léčena gelem s obsahem moxidectinu a praziquantelu, skupina B (N=10) byla léčena pastou s obsahem směsi abamectinu a praziquantelu a 9 koní ve skupině C tvořilo kontrolní skupiny. Účinnost byla stanovena podle počtu vajíček/g trusu, epg. Ve skupině C bylo prokázáno 773,3 až 2938,9 epg. Bylo sledováno obecné doporučení léčit v případě, že 50 % koní ve skupině má ···♦ hodnotu epg > 200. Podle tohoto doporučení měli být koně ve skupině B léčeni mezi týdnem 6 až 8, kdy 6 z 8 koní mělo hodnotu epg > 200. Koně ve skupině A nebylo nutno léčit vůbec při sledování po dobu 14 dnů. Skupinu C bylo nutno léčit v týdnu 12. Účinnost proti tasemnicím byla 100 %. Při sledování toxicity u 14 mladých hříbat ve stáří 3 až 7 týdnů bylo prokázáno, že gel s obsahem 2 % moxidectinu a 12,5 % praziquantelu je zcela bezpečný v případě podání trojnásobku doporučované dávky.

Claims (22)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Prostředek proti endoparazitům ve formě gelu, vyznačující se tím, že obsahuje 1,0 až

   3.5 % hmotnostních moxidectinu, 10,0 až 15,0 % hmotnostních praziquantelu, 4,0 až 24,0 % hmotnostních benzylalkoholu, 1,0 až 34,0 % hmotnostních ethanolu,
2. 2,0 až 15,0 % hmotnostních koloidního oxidu křemičitého, 1,0 až 20,0 % hmotnostních smáčedla a 35,0 až 61,0 % hmotnostních oleje.

   2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že jako olej obsahuje propylenglykoldikaprylát/dikaprinát nebo triglycerid kyseliny dikaprylové/dikaprinové.
3. 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje moxidectin v množství 1,5 až

   2.5 % hmotnostních.
4. 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje praziquantel v množství 12,0 až 13,0 % hmotnostních.
5. 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje benzylalkohol v množství 18,0 až 22,0 % hmotnostních.
6. 6. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje ethanol v množství 5,0 až
7. 7,5 % hmotnostních.

   • 9 9 9999 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9· 9 9 9 9 9 9 9 • 9 • 9 9 9 • 9 9

   Ί. Prostředek podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje smáčedlo v množství 3,0 až 6,0 % hmotnostních.
8. 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačuj ící se t í m, že jako smáčedlo obsahuje ester polyoxyethylensorbitanu.
9. 9. Prostředek podle nároku 8, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje ethanol v množství 5,0 až 7,5 % hmotnostních.
10. 10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se t í m, že jako olej obsahuje propylenglykoldikaprylát/dikaprinát.
11. 11. Prostředek podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje moxidectin v množství 1,9 až 2,0 % hmotnostních a praziquantel v množství 12,0 % až
12. 12,5 % hmotnostních.

    12. Způsob léčení a potlačení infekce nebo napadaní endoparazity u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že se perorálně podává prostředek podle nároku 1.
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že léčeným živočichem je kůň.
14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se při podávání prostředku podá dávka 0,3 mg/kg až 0,5 mg/kg moxidectinu.

    9 4 4 • • • ·· 4 • · • ·· •4 4« * «4 • • 4 • ♦ · 4 20 • « • 44 • • 4 4 • · · 4 • » · • · 4 4 · 4
15. 15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se při podávání prostředku podá dávka 0,4 mg/kg moxidectinu.
16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se podává 2,5 mg/kg praziquantelu.
17. 17. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se podává 2,0 až 3,0 mg/kg praziqantelu.
18. 18. Způsob výroby prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uskuteční následující stupně:

    a) zahušťovadlo, například ethylcelulóza, se rozpustí ve směsi benzylalkoholu a ethanolu za vzniku roztoku A,

    b) praziquantel se uvede do suspenze v oleji, například v dikaprylátu/dikaprinátu propylenglykolu, předehřátého na 80 °C za vzniku suspenze B,

    c) smísí se roztok A a suspenze B při teplotě < 50 °C až do získání roztoku C, který je homogenní při teplotě místnosti,

    d) přidá se smáčedlo a popřípadě butylovaný hydroxytoluen za vzniku roztoku D a

    e) postupně se k roztoku D přidá moxidectin a koloidní oxid křemičitý k vytvoření gelu E.
19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se dále

    f) gel E se mísí ve vakuu za vzniku čirého žlutého farmaceutického prostředku ve formě gelu s endoparazitickým účinkem, v podstatě prostého vzduchu.

    ·· * • · ·· • · • · ·*> ··· • · *««
20. 20. Způsob podle nároku 18,vyznačující se tím, že se jako olej použije dikaprylát/dikaprinát propylenglykolu a jako zahušťovadlo se použije ethylcelulóza.
21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se jako smáčedlo použije ester polyoxyethylensorbitanu.
22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se jako ester použije polysorbate 80.