KR20110098015A - 용해성 결합제를 포함하는 대장 하제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나 이상의 하제 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 용해성 하제, 또는 용해성의 비발효성 결합제 하나 이상을 포함하는 고형 제형의 신규한 대장 하제 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 대장 하제 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 환자에게 허용성 및 동의율을 향상시키도록 고안되었으며, 동시에 장 세척을 질적으로 향상시킨다. 특히 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 진단 검사 및 수술에 앞서 장을 세척하는 데 유용하고, 또한 하제로서 저투여량으로 사용하여 변비 제거를 촉진시키거나 변비를 해소시킨다.
Description
본 발명은 2003년 11월 19일자 미국 가출원 제 60/523,142호에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 고형 제형의 대장 하제 조성물 및 그 용도에 관한 것이다. 본 발명의 특정 구현예에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 하제(purgative) 및 하나 이상의 용해성 결합제를 포함하며, 대장의 시각화와 환자 허용성을 크게 향상시킨다. 본 발명의 다른 예에 따르면, 상기 제형은 불용성 결합제를 포함하지 않거나 또는 대장의 시각화를 방해하지 않을 수준으로만 불용성 결합제를 함유한다. 본 발명의 실시예에 있어서, 상기 결합제는 비발효성이다.
유해한 부작용을 야기하지 않으면서, 대장을 충분히 세척하는 화합물의 동정이 요구되고 있다. 또한 변비 치료 및 변 제거 촉진에 사용되는 화합물의 동정이 요구되고 있지만, 이는 예컨대 가스와 같은 부작용에 의한 불편함 또는 당혹감을 야기하지 않아야 한다. 또한, 다양한 진단 및 외과 수술 전에 대변 잔여물의 완전한 제거가 필수적으로 전제되어야 한다. 일례로, 대장 내시경 수행시 대장의 전반적인 또는 미세 형태를 충분하게 관찰하기 위해서는, 이러한 세척이 중요하다. 그러나, 또한 환자들이 세척 절차에 전적으로 동의하도록, 상기 세척 절차는 환자에게 허용할 수 있는 수준이어야 한다. 환자의 동의가 부족하거나 불충분한 세척에 따른 불량한 장 세척은, 특히 반복 실시되는 경우, 효율성과 절차의 비용적인 측면에 영향을 미친다(Rex et al. (2002) Am . J.Gastroenterol . 97: 1696-1700). 더욱이, 환자들은 초기 질병 검출 가능성을 현저하게 감소시키고 의료 비용을 증가시키는, 불편한 진단 절차는 선택하지 않을 것이다(Harewood et (2002) Am . J.Gastroenterol 97: 3186-3194).
대장 세척은 일반적으로 폴리에틸렌 글리콜-전해질 용액으로 세척함으로써 수행된다. 이러한 방법의 큰 단점은, 환자는 변통을 위해 단기간내에 상당량의 액체를 섭취하여야 한다는 것이다. 예를 들면, 환자들은 2 내지 3 시간의 주기내에 4 리터의 용액을 마셔야 한다(Afridi et (1995), Gastrointest. Endosc . 41: 485-489). 대다수의 환자들은 상당한 양으로 인한 불편함과 구역질, 경련통, 및 구토와 같은 유해한 부작용을 경험한다(Dipalma et al. (2003) Am . J. Gastroenterol. 98 : 2187-2191). 이러한 제제의 다른 문제점은 이것의 짠맛으로, 이는 환자의 불응 및 유해 사례를 야기한다. 보다 비위에 적합한 맛으로 제조하기 위해, 일 예로 향료를 첨가하거나 염의 함량을 줄이려는 시도가 진행되고 있다. 그러나 이러한 변화는 환자들에게 보다 쉽게 받아들여지는 요법이 아닐 뿐만 아니라, 대장 세척의 질적인 향상을 가져다 주지도 않는다(Church (1998) Dis . Colon Rectum 41: 1223-1225). 이러한 제제는 환자들로 하여금 대장암 스크리닝을 포기하게 만든다(Harewood et al. (2002) Am . J. Gastroenterol. 97: 3186-3194).
상기한 고용량 타입의 제제와 관련된 문제를 피하기 위한 시도로, 포스페이트 염으로 구성된 소용량의 수성 제제가 시판되고 있다. 상기 포스페이트 염 용액은 삼투압 효과를 일으켜, 상당량의 물을 장내로 유입시킴으로써 이로 인한 배변을 촉진시킨다. 이러한 보다 적은 용량면에서 소듐 포스페이트 제제가 최소한 호의적이지만, 구역질, 구토(본래 불쾌한 맛의 결과), 배 팽창, 통증 및 현기증과 같은 유해한 부작용은 폴리에틸렌 글리콜-전해질 세척과 비슷한 빈도로 발생한다(Kolts et al. (1993) Am . J. Gastroenterol. 88: 1218-1223).
사전 동의율을 높이고, 부피에 대한 불쾌감을 감소시키고, 환자 허용성을 증가시키기 위해 포스페이트 염을 함유하는 경구형 정제가 제조되었다(미국 특허 제5,616,346호 및 제6,162,464호 참조). 상기 경구용 정제는 구역질, 구토 및 팽창과 같은 위장관의 유해한 현상을 현저하게 감소시켰다(Rex et al (2002) Aliment Parmacol Ther . 16: 937-944). 더불어, 상기 정제는 환자에 의한 수용성과 선호성을 상당히 개선시켰다. 그러나, 본 출원인은 상기 제형이 대장, 특히 맹장 및 상행 대장내의 가시적인 미세결정성 셀룰로오스(MCC)의 존재로 인해, 의사가 진단하는데 한계가 있음을 발견하였다. 셀룰로오스의 정제화된 형태인 MCC는 정제 조성물 내에서 결합제로서 사용되며, 소화액에 불용성이다. 잔류성 MCC는 흡입 또는 세척에 의해 제거될 수 있어, 대장은 적절하게 시각화될 수 있다. 그러나 이러한 과정은 대장 내시경의 진행 시간을 길어지게 하고(Rex et al. (2002) Aliment Parmacol Ther . 16: 937-944; Balaban et (2003) Am . J. Gastroenterol 98: 827- 832), 따라서 환자가 마취 상태로 있는 시간을 연장시키고, 의사의 생산성을 저하시킨다(Rex et al. (2002) Am . J. Gastroenterol. 97: 1696-1700). 또한, 상기 정제는 일부 환자들에게 커서 삼키기 어렵다.
이에, 장을 질적으로 준비시킬 뿐만 아니라 동시에 환자들이 견딜 수 있는 대장 하제 조성물이 요구되고 있다. 또한 추가적인 제거 단계 없이, 대장 및 구조를 적절히 시각화할 수 있는 조성물이 바람직하다.
또한, 제조가 용이하며, 투여량에 따라 완전한 변통 뿐만 아니라 가벼운 변통을 위한 하제로서 사용가능한 조성물을 확립하는 것이 바람직하다. 이러한 두 가지 기능을 가진 조성물이 매우 유익하다.
발명의 개시
본 발명은 고형 제형의 대장 하제 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 예에서, 상기 고형 제형 대장 하제 조성물은 하나 이상의 용해성 결합제 및 하나 이상의 하제를 포함한다. 본 발명의 일 예에서, 상기 결합제는 비발효성이다. 본 발명의 다른 예에서, 상기 조성물은 불용성 결합제를 포함하지 않거나, 대장의 시각화를 방해하지 않는 수준으로 불용성 결합제를 포함한다.
상기 하나 이상의 하제는 삼투성, 비삼투성 또는 팽창성 하제일 수 있다. 본 발명의 일 예에서, 상기 하나 이상의 하제는 소듐 포스페이트, 마그네슘 포스페이트 또는 이들의 염으로부터 선택된 삼투성 하제이다. 상기 소듐 포스페이트 염은, 예를 들면, 제1 소듐 포스페이트 염, 제2 소듐 포스페이트 염 또는 제3 소듐 포스페이트 염이다. 본 발명의 추가 예에서, 상기 하나 이상의 하제의 예는 비사코딜(bisacodyl) 또는 피토설페이트(picosulfate)로부터 선택된 비삼투성 하제이다.
본 발명의 추가적인 예에서, 상기 대장 하제 조성물은 하나 이상의 비삼투성 하제 및 하나 이상의 삼투성 하제를 포함한다.
본 발명의 일 예에서, 상기 고형 제형은 용해성의 비발효성 결합제로 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 제형의 특성을 향상시키기 위해 선택 성분을 포함한다. 본 발명의 일 예에서, 상기 조성물은 제조 공정을 향상시키기 위해 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다.
본 발명에 따른 제형은 이중 기능성 조성물이다. 이에, 본 발명은 하제로서 보다 저용량의 대장 하제 조성물을 제공하여, 변비와 같은 위장 장애의 치료 방법을 포함한다. 또한 본 발명은 완전 하제로서 고용량의 대장 하제 조성물을 제공하여 대장 내시경 또는 외과 수술에 대해 대장을 준비시키기 위한, 변통 완료 방법을 포함한다. 나아가, 본 발명은 대장 하제 조성물을 제공하여 장내 배설물의 제거를 지속하거나 촉진시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가적인 목적 및 이점은 하기 상세한 설명에서 기재될 것이며, 이러한 설명에 의해 일부 자명해질 것이며, 또는 본 발명에 실시에 의해 설명될 것이다. 본 발명의 목적 및 이점은 첨부된 청구항에서 특히 기재된 요소 및 이들의 조합에 의해 실현되고 달성된다.
전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 모두는 단지 예시이거나 설명에 도움을 주는 것으로, 본 발명은 청구항으로 한정되는 것은 아니다.
A. 정의
본 발명에 대한 이해를 보다 돕기 위해, 먼저 일부 용어를 정의한다. 추가적인 정의는 상세한 설명에서 설명된다.
"하제(purgative)"는 배변을 촉진시키는 물질을 의미한다. 따라서, 하제는 설사 작용의 범주를 포함한다. 일예로, 하제는 대장을 완전히("완전 변통, complete purgation") 또는 거의 완전히 비우는 강한 배변(stronger catharsis) 뿐만 아니라 설사("부분 변통, partial purgation")를 야기하는 가벼운 변통(mild catharsis)을 포함한다. 본 발명의 일 예에서, 상기 용어는 설사(diarrhea)를 의미한다. 본 발명의 다른 예에서, 상기 용어는 배설물 또는 대변을 약하게 하거나 풀어주거나, 설사를 의미한다. "부분" 또는 "완전"에 의해 변형되지 않는 한, 하제 또는 변통(purgation)은 완전한 변통 및 변통(부분 변통) 모두를 포함하는 하제 과정의 모든 범위를 포함한다.
"삼투성"은 두 개의 용액이 분리막에 의해 분리되어 용질 분자들은 선택적으로 통과되지 않으며 용매는 통과 가능한 경우에, 용질 농도가 낮은 용액으로부터 큰 쪽으로의 용매 이송을 촉진시키는 임의의 물질을 의미한다. 본 발명에 있어서, "삼투성"의 용어는 장으로 물을 끌어 모우는 물질의 능력을 의미한다.
"발효성"은 통상 세균 및/또는 효모에 의해 보다 단순한 화합물로 혐기적으로 대사될 수 있는 임의의 물질을 언급한다. 형성된 폐기물의 차이 및 발효성 물질에 따라 여러가지 종류의 발효가 있다. 발효성 물질은 당류, 당-알코올, 다당류, 락토스, 소르비톨 및 만니톨이 있으나, 이에 한정되는 것은 않는다. 발효성 물질은 발효 과정 중 폭발성 가스를 방출한다. 예를 들면, 만니톨 화합물은 대부분의 인간 및 그외 포유 동물의 대장내에 존재하는 세균에 의해 발효되면서 수소 가스를 방출한다. "비발효성"의 용어는 발효가 가능하지 않은 물질을 언급한다.
"용해성" 또는 "수용성"은 1/10,000(mg/ml) 이상의 수 용해도를 의미한다. 물질 또는 용질의 용해도는 용매, 예컨대 물의 지정된 질량내에 완벽하게 용해될 수 있는 물질의 최대 질량이다. 이와 달리, "실질적으로 불용성" 또는 "불용성"의 의미는 1/10,000(mg/ml) 미만의 수 용해도를 의미한다. 예를 들면, 수 용해성 또는 용해성 물질로는 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
"결합제"는 분자간 물리화학적인 친화력을 나타내는 임의의 물질을 의미하고, 이에 따라 제형의 제조에 사용된다. 본 발명의 일 예에서, 결합제는 조성물의 다른 성분과 혼합되어 제형에 균일하게 분산된다. 또한 결합제는 다른 부가적인 성분이 조합할 수 있는 기질(matrix)로 제공된다. 본 발명의 일 예에서, 결합제는 용해성의 비발효성 결합제이다. 본 발명에서 사용되기에 적합한 용해성의 비발효성 결합제로는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, "염" 또는 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기 및/또는 유기 산과 형성된 산 염기 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기산과 형성된 염기 염이다. 이러한 산 및 염기의 예는 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명에 따른 염은 다양한 형태로 용될 수 있으되며, 예를 들어 무수물 또는 수화된 결정 형태가 가능하다. 상기 염은 또한 환자에게 생화학적으로 허용가능한 것이 가능하다.
B. 발명의 상세한 설명
고형 제형에 사용되는 많은 결합제들은 불용성이다. 본 출원인은 미세결정성 셀룰로오스(MCC)와 같은 불용성 결합제가 대장에 잔류하는 경우 대장의 시각화를 방해하고, 대장 내시경의 진행 시간(도 1)을 지연시킨다는 것을 확인하였다. 또한, 일반적으로 사용되는 당류, 당-알콜 및 다당류를 포함하는 용해성 결합제는 장내 세균(intertina flora)에 의해 발효된다. 상기 발효 과정 도중, 폭발성 가스 형성은 대장 내시경과 같은 장치에 스파크를 발생시킴으로써, 대장을 포함하는 외과 시술 및 진단 과정 중 원치 않는 특성이다. 일부 기록된 사례에 따르면, 이러한 가스의 존재는 대장의 전기 수술중에 폭발을 초래한다(DeWilt et al.(1996) J. R. Coll, Surg Edinb, 41:419). 또한 하제 사용중에 발생된 가스는 불쾌하고 곤란하다. 본 발명의 일 예에서, 대장 내시경을 위해 대장을 준비시키기 위해, 고형의 대장 하제 조성물은 하나 이상의 용해성, 비발효성 결합제 및 하나 이상의 하제를 포함한다. 다른 예에서, X-레이 이미지, 가상 대장경(helical CT) 및 캡슐 내시경과 같은 대장 내 스파크를 발생시키지 않는 진단과정에 대해 대장을 준비시키기 위해, 임의의 용해성 결합제를 조성물에 사용할 수도 있다. 이러한 예로, 결합제 또는 다른 성분이 비발효성일 필요는 없다. 그러나, 용해성의 비발효성 결합제는 스파크를 발생시킬 수 없는 과정에 대하여 대장을 준비시키기 위한 조성물에 사용될 수 있다.
1. 결합제 및
하제
본 발명에서 용해성 결합제, 또는 용해성의 비발효성 결합제는 모두 사용할 수 있다. 그러나, 다른 발효성 성분과 같이 발효성의 결합제는, 대장내에서 스파크를 발생시키지 않는 경우에서만 사용되어야 한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 용해성의 비발효성 결합제로는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 출원인은, 용해성의 비발효성 결합제인 PEG를 포함하는 하제 조성물이 대장 준비용으로 사용한 후, 잔류물이 거의 또는 전혀 남지 않아, 대장의 시각화(도 2)를 증가시킴을 확인하였다. PEG는 하기 화학식으로 표시된다: HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH, 상기 m은 옥시에틸렌기의 평균 갯수이다.
본원의 조성물에 임의의 PEG 폴리머가 사용될 수 있다. 일 예에서, 상기 PEG 폴리머는 상온에서 고체(예, 25 ℃)이고, 및/또는 상온의 물에 용해(또는 혼화)된다. 본 발명의 일 예에서, PEG 폴리머의 평균 분자량은 적어도 200, 적어도 400,적어도 600, 적어도 1,000, 적어도 1540, 적어도 3000, 적어도 4,000, 또는 적어도 8,000이다. 본 발명의 일 예에서, 상기 PEG 폴리머의 평균 분자량은 7,000 내지 9,000이다.
용해성 및/또는 비발효성 결합제의 함량은 고형 제형의 원하는 특징에 따라 의존적이며, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 일 예에서, PEG 결합제는 5-20 중량%로, 다른 예로는 7.5-15 중량%로, 또다른 예로는 10 중량%로 포함된다.
본 발명의 일 예에서, 본 발명의 조성물은 불용성 결합제를 포함하지 않거나, 대장의 시각화에 방해를 하지 않는 수준으로 불용성 결합제를 포함한다.
다양한 하제를 상업적으로 구입할 수 있으며, 물질의 구입가능한 임의의 형태를 본 발명의 실시에 사용할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 하제는 비삼투성, 삼투성 및 팽창성 하제를 포함하며, 이로 한정되는 것은 아니다 본 발명은 하나의 하제를 포함하고, 동일 카테고리에 해당하는 하나 이상의 하제, 또는 다른 카테고리에 속하는 하나 이상의 하제가 사용될 수 있다. 다수의 하제는 한가지 이상의 역할 또는 기능을 가지거나, 또는 하나의 그룹으로 분류될 수 있다. 이러한 분류는 예시될 뿐, 특정 하제의 사용을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 일 예에서, 하나 이상의 삼투성 하제가 본 발명의 제형에 사용된다. 삼투성 하제는 장내 삼투압을 증가시키는 역할을 함으로써, 그에따라 장내 유체의 체류를 촉진시킨다. 상기 조성물에 함유될 수 있는 삼투성 하제는 염, 예컨대 마그네슘 시트레이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 타르트레이트, 소듐 포스페이트, 소듐 타르트레이트, 소듐 설페이트, 포타슘 타르트레이트, 마그네슘 옥사이드, 소듐 설페이트 또는 이들의 염을 포함한다. 삼투성 하제의 다른 예로는, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 락티톨, 알콜 당, L-당, 폴리에틸렌 글리콜 및 락툴로스(lactulose)가 있다. 그러나 발효성 하제는 대장에서 스파크를 형성하지 않는 경우에만 사용된다.
본 발명의 일 예에서, 하나 이상의 하제는 소듐 포스페이트 및 그 염이다. 본 발명의 추가적인 예에서, 하나 이상의 하제는 제1 소듐 포스페이트 염, 제2 소듐 포스페이트 염 또는 제3 소듐 포스페이트 염이다.
본 발명에 있어서, 염은 다양한 형태, 예컨대 무수물 또는 수화된 형태로 사용될 수 있다. 또한 염의 형태를 변화시켜 자체 분자량을 증가 또는 감소시킬 수 있음을 고려한다. 이러한 분자량의 변화를 고려하기 위해, 하제 제형의 성분 및/또는 하제 염의 함량을 당업자의 지식에 따라 조절할 수 있다. 본 발명의 일 예에서, 제1 소듐 포스페이트 염은 일수화물 형태로 사용된다. 본 발명의 다른 예에서, 제2 소듐 포스페이트 염은 무수물 형태로 사용된다.
본 발명의 일 예에서, 본 발명의 제형은 하나 이상의 비삼투성 하제를 포함한다. 상기 비삼투성 하제는 대장 점막에서 신경 말단을 직접적으로 자극하는 자극성 완하제(stimulant laxatives) 뿐만 아니라, 위장관의 운동성을 자극하는 위장운동성 완하제(prokinetic laxatives)를 포함한다. 점활성 완하제(Emollient laxatives) 및 점막 보호제 역시 본 발명에 사용된다. 본 발명에서 사용되는 비삼투성 하제의 예로는, 미네랄 오일, 알로에, 비사코딜(bisacodyl), 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate), 카산트라놀(casanthranol), 수피(cascara), 캐스터 오일, 댄트론(dantron), 데하이드로콜릭 산(dehydroholic acid), 페놀프탈레인(phenolphthalein), 세노사이드(sennosides), 도쿠세이트(docusate), 베타나콜(bethanachol), 콜히친(colchicines), 미소프로스톨(misoprostol), 시사프라이드(cisapride), 노르시사프라이드(norcisapride), 파라핀, 라인(rhein) 및 테가세로드(tegaserod)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예에서, 대장 하제 조성물은 하나 이상의 삼투성 하제 및 하나 이상의 비삼투성 하제를 포함한다.
하나 이상의 삼투성 하제 및/또는 하나 이상의 비삼투성 하제 이외에도, 본 발명의 대장 하제 조성물은 하나 이상의 팽창형 하제(bulk-forming purgative)를 또한 포함할 수 있다. 상기 팽창형 하제는 유체의 체류를 초래하여 대변 양을 증가시킴으로써, 결과적으로 연동 운동을 자극한다. 팽창형 하제는 다양한 천연 및 반합성의 다당류, 셀룰로오스 유도체, 또는 물에 용해되거나 팽윤되어 완화젤 또는 점성 용액을 형성하여, 변을 연하게 하거나 또는 수화를 지속시키기 위한 그외 물질을 포함할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 평창형 하제의 예로는 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 브란(bran), 사일럼(psylium), 스테르쿨리아(sterculia), 및 테스타 이스파굴라(testa ispaghula)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다
2. 추가 선택 성분
본 발명의 조성물은 예컨대, 고형 제형의 특징을 강화하거나, 제형화 공정중에 활성 물질의 입자 상태를 유지시키거나, 및/또는 조성물의 안전성을 증대시키기 위하여, 추가의 선택 성분을 포함할 수 있다. 추가 성분은 본 발명의 조성물의 다른 성분, 특히 활성성분과 혼화될 수 있으며, 상기 조성물의 삼투압에 악영향을 미치지 않는 것일 수 있다. 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 추가의 선택 성분으로, 예컨대 코팅제, 희석제, 결합제, 유동화제(glidant), 윤활제, 조색제, 붕괴제, 향료, 감미제, 폴리머 또는 왁스가 있다.
예컨대, 본 발명의 제형은 윤활제를 포함할 수 있다. 이러한 윤활제로는, 마그네슘 스테아레이트, 포타슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트 및 파라핀이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 예에서, 상기 대장 하제 조성물은 마그네슘 스테아레이트를 더 포함한다. 윤활제는 고형 제형의 제조를 용이하게 한다.
또한, 적합한 추가의 성분으로는, 소듐 시트레이트 및 디칼슘 포스페이트와 같은 담체; 스테아레이트류, 실리카, 석고, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨, 탈크, 및 실리식산과 같은 충진제 또는 증량제; 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸-셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아와 같은 결합제; 글리세롤과 같은 보습제; 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 및 소듐 카보네이트와 같은 붕괴제; 파라핀과 같은 용해 지연제; 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; 푸마르산과 같은 안정화제; 조색제; 완충화제; 분산제; 보존제; 유기산 및 유기염이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예에서, 본 발명의 조성물에 대한 추가의 성분은 환자에서 전해질의 균형을 유지시키는 역할을 한다. 예를 들면, 본 발명의 제형은 보통 설사로 손실되는 칼슘 포스페이트, 포타슘, 마그네슘, 그외 음이온 또는 이들의 염을 더 포함한다.
또한, 선택적으로 산 또는 염기 화합물을 상기 조성물에 첨가하여 화합물의 pH를 조절하거나 붕괴 특성을 변경시킬 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 산 또는 염기 화합물은 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 마그네슘 카보네이트 및 알루미늄 하이드록사이드가 있으나, 이로 한정되지 않는다.
상기 언급된 성분들은 단지 예시일 뿐이며, 모든 가능한 선택을 포함하지 않는 것은 아니다. 또한, 다양한 성분이 하나 이상의 역할 또는 기능을 하거나, 하나 이상의 그룹으로 분류된다. 이러한 분류는 예시된 바에 불ㄹ과하며, 특별한 성분의 사용을 한정하는 것은 아니다.
고형 제형을 최적화하기 위해, 본 발명에 따른 대장 하제 조성물의 조성 및 함량은 이 분야의 당업자에 의해 조절될 수 있다. 일예로 상기 대장 하제 조성물의 단순한 성분 범위는 하기 표 1에 나타내었다. 하기 모든 성분은 필수적이지 않으며 단지 설명을 위해 언급된 것이다. 일예로, 두 개의 다른 하제를 포함하는 것, 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함하는 것은 필수적인 사항이 아니다.
[표 1]
3. 투여 및 투여량
또한, 본 발명은 대장 하제 조성물을 사용하는 방법을 포함한다. 상기 본 발명의 대장 하제 조성물은 투여되는 투여량에 따라 넓은 범위의 활성을 형성한다. 본 발명은 한 명이상의 환자에게 대장 하제 조성물을 투여하는 단계 및 상기 조성물이 대장을 변통시키는 단계를 포함하는 대장의 변통 방법을 제공한다. 또한, 상기 본 발명의 조성물은 변을 조절하고, 연하게 하거나 풀어주기 위해 보다 낮은 투여량으로 사용한다.
따라서, 본 발명은 또한 한 명이상의 환자에게 대장 하제 조성물을 투여하는 단계 및 장의 변 제거를 촉진시키는 단계를 포함하는, 장내 대변의 제거를 유지하거나 증가시키는 방법을 포함한다. 또한 상기 본 발명에 따른 대장 하제 조성물은 변비 환자를 치료하는데 사용할 수 있다. 변비는 1회 이상의 여행; 일상 생활의 변화; 운동 부족; 상해, 병 또는 노화에 의한 부동성; 탈수; 과민성 대장 증후군; 임신; 당뇨; 갑상선 기능저하증; 고칼슘혈증; 대장암 또는 직장암; 자궁탈출증; 질 원개 탈출증; 직장 탈출증; 수술로 인한 상처; 대장 또는 직장의 손상; 파킨슨병; 다발경화증; 뇌졸증; 치핵 또는 항문 열창; 배변 지연; 불안; 우울증; 섭식 장애; 및 강박반응성 장애의 다양한 요인에 의해 야기될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 또한, 변비는 알려지지 않는 것과 같은 원인불명을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 예에서, 본 발명에 따른 조성물은 변비를 야기하는 의약품의 투여로 인해 변비에 걸린 환자나 변비에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는데 사용한다. 상기 변비를 야기하는 의약품은 알루미늄을 포함하는 제산제; 항우울제; 혈압제; 칼슘 채널 차단제; 칼슘 보충제; 화학치료제; 감기 치료제; 항히스타민제; 이뇨제; 철분 보충제; 파킨슨병치료제; 지질 저하제용 제제; 진통제; 아편제; 코데인(codein); 신경 안정제(tranquilizers)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
상기 대장 하제 조성물의 적절한 투여량은 치료를 받는 개개인 및 목적에 따라 다양하게 변경 가능함을, 당업자는 인식할 것이다. 예를 들면, 나이, 체중, 개개인 환자의 병력 등이 치료의 치료 효과에 영향을 미칠 수 있다. 나아가, 가벼운 배변(mild catharsis) 유도에는 상기 조성물의 저량 투여가 필요할 수 있으며, 반면에 완전한 변통에는 보다 많은 양의 투여가 요구될 수 있다. 자격 있는 의사는 이러한 요인을 고려할 수 있으며, 과도한 실험 없이도 바라는 치료를 달성하기 위하여, 투여 요법을 조절할 수 있다. 또한 임상의 및/또는 치료 의사는 환자 개개인의 반응과 관련하여 치료의 중단, 조절 및/또는 종결의 수행 시기 및 방법을 알 것이다. 또한, 투여량은 상기 조성물에 선택되는 특정 하제의 강도에 의존적이다.
본 발명의 일 예에서, 총 투여량은 적어도 1회 이상의 적용 주기로 투여된다. 본 발명의 추가의 예에서, 상기 총 투여량은 2회이상의 각각의 적용 주기나 또는 분할 투여로 투여된다.
상기 대장 하제 조성물의 투여량은 변경 가능하다. 예를 들면, 가벼운 배변 유도에는 상기 조성물의 저량 투여가 필요할 수 있으며, 반면에 완전한 변통에는 보다 많은 양의 투여가 요구될 수 있다. 가벼운 배변을 위한 일일 총 투여량은, 예컨대 1 내지 30 g의 하제일 수 있다. 일 예로, 본 발명의 조성물내 소듐 포스페이트와 같은 하제의 총 일일 투여량은, 일반적으로 1 내지 30 g, 2 내지 25 g, 3 내지 20 g, 4 내지 18 g, 5 내지 16 g, 6 내지 14 g, 또는 8 내지 12 g이다. 총 일일 투여량은 소듐 포스페이트와 같은 하제를 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30 g을 포함하도록 제형화될 수 있다. 원하는 치료 효과를 얻기 위해, 상기 대장 하제 조성물를 추가적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 일 예에서, 총 일일 투여량은 목적하는 치료 효과를 달성될 때까지 24 시간마다 투여된다.
본 발명의 대장 하제 조성물은 대장의 완전한 변통을 위해, 보다 높은 투여량이 필요할 수 있다. 완전한 변통에 사용되는 총 사용량은, 예를 들면, 20 내지 100 g의 하제일 수 있으며, 선택적으로 최대 24시간의 한 주기간 제공된다. 예를 들면, 본 발명의 조성물내의, 소듐 포스페이트와 같이 하제의 총 일일 투여량은, 일반적으로 20 내지 100 g, 30 내지 90 g, 40 내지 80 g 또는 50 내지 70 g 이다. 투여량은 소듐 포스페이트와 같은 하제를 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 g로 함유하도록 제형화될 수 있다.
선택적으로, 설사 및 완전한 변통의 둘다의 경우에서, 총 일일 투여량은 분할 투여로 분리될 수 있다. 본 발명의 일 예에서, 총 일일 투여량은 최대 24 시간을 한 주기하고, 두 번의 투여로 분할된다. 예를 들면, 소듐 포스페이트와 같은 하제의 총 일일 투여량이 60 g이면, 각각 30 g씩 두 번 투여로 분할할 수 있다. 1차 30 g은 대장 검사하기 전날 저녁에 투여할 수 있으며, 2차 30 g의 투여는 대장 검사하기 전 3 내지 5 시간인 오전에 투여할 수 있다. 본 발명의 다른 예에서, 총 일일 투여량은 3 또는 4회로 분할된다.
본 발명의 일 예에서, 예를 들면, 상기 조성물, 예컨대 소듐 포스페이트 및 비사코딜을 포함하는 대장 하제 조성물에 1종 이상의 하제의 추가는, 각 투여량내 활성 성분의 함량, 투여 횟수, 투여 시간 및/또는 일회 투여시 복용 정제의 갯수를 줄일 수 있다.
본 발명의 일 예에서, 상기 대장 하제 조성물은 고형 제형으로 용이하게 투여된다. 상기 고형 제형으로는, 예컨대 정제, 캡슐 또는 캐플릿을 포함한다. 상기 투여 형태는 코팅되거나 캡슐화될 수 있다. 본 발명의 일 예에서, 상기 대장 하제 조성물은 정제 형태이다. 1회 투여량으로 투여되는 정제의 수는, 원하는 효과 및 각 고형의 투여 형태내 활성 성분의 함량에 따라 변경할 수 있다. 각 투여시 투명 액체를 섭취할 수 있다.
본 발명의 대장 하제 조성물은 키트의 일부일 수 있다. 본 발명의 일 예에서, 상기 키트는 상기 조성물의 투여를 보조하기 위한 물질, 예를 들면 컵을 더 포함한다. 본 발명의 다른 예에서, 상기 키트는 설사 또는 완전한 배변을 보조하는 조성물을 추가로 포함한다. 상기 본 발명에 따른 대장 하제 조성물과 함께, 키트에 함유될 수 있는 추가 조성물은, 하나 이상의 비삼투성 하제, 삼투성 하제 및/또는 팽창성 하제를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 예에서, 상기 키트는 본 발명의 대장 하제 조성물과 비사코딜을 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 대장 하제 조성물은 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 일 예에서, 상기 하제 조성물은 구강으로 투여된다. 본 발명의 다른 추가 예에서, 상기 하제 조성물은 일예로 영양관 또는 코위 영양관과 같은 튜브를 통해 투여된다.
본 발명에 따른 대장 하제 조성물은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 일 예에서, 상기 조성물은 직접-압착 또는 핫-멜트 공법을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 또다른 예에서, 대장 하제 조성물을 생산하는 방법은 성분들을 포함하는 단계, 상기 혼합물을 폴리에틸렌 글리콜의 용융점으로 가열하는 단계 및 상기 혼합물을 정제로 압착하는 단계를 포함한다. 일 예로 핫-멜트 공법에 있어서, 상기 성분들은 자켓화된 혼합 반응기가 장착된 고-전단 혼합기에서 혼합될 수 있다. 상기 혼합물은 혼합하는 동안 PEG의 용융점까지 가열하고, 종말점에 도달할 때까지 냉각시킬 수 있다. 상기 혼합물은 하룻밤 냉각하고, 밀링하고, 매끄럽게 하고, 정제로 압착시킬 수 있다. 당업자는 제조 공정을 다양화하는 방법을 인지하여, 제형을 최적화하거나 대규모 생산에서 생산품의 양을 증가시킬 수 있다.
이하 도면은 본 명세서에 포함되고 본 명서서의 일부를 구성하는 것으로서, 상세한 설명과 더불어 본 발명의 원리를 설명하기 위해 제시된다.
도 1은 불용해성 결합제인 미세결정성 셀룰로오스(MCC)를 포함하는 기존 조성물을 배변 처리에 사용한 후, 백색 분말로 잔류되어 대장의 시각화를 현저히 약하시키는 것을 나타낸 것이다.
도 2는 용해성의 비발효성 결합제를 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 배변 처리를 위해 사용하였을때, 잔류물이 거의 또는 전혀 없어, 대장의 시각화를 증가사키는 것을 나타낸 것이다.
도 1은 불용해성 결합제인 미세결정성 셀룰로오스(MCC)를 포함하는 기존 조성물을 배변 처리에 사용한 후, 백색 분말로 잔류되어 대장의 시각화를 현저히 약하시키는 것을 나타낸 것이다.
도 2는 용해성의 비발효성 결합제를 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 배변 처리를 위해 사용하였을때, 잔류물이 거의 또는 전혀 없어, 대장의 시각화를 증가사키는 것을 나타낸 것이다.
이하 보다 상세히 설명하기 위해 실시예를 제공한다.
실시예 1: 불용성 결합제를 함유하는 대장
하제
조성물의 제조 및 용도
하기 표 2에 나타낸 바의 성분을 포함하는 두 종류의 대장 하제 조성물을, 밀링, 혼합 및 직접 압착에 의해 제조하였다.
[표 2]
각 Diacol® 정제(인키네 제약사, Blue Bell, PA)의 표적 함량은 2000.0 mg이며, 제조 공정에 의해 일정하게 수득하였다. 상기 Vislcol® 정제(인키네 제약사, Blue Bell, PA)의 표적 함량은 1764.8 mg으로, 제조 공정에 의해 일정하게 수득하였다. 상기 2 제형에 대한 물성 측정으로, 상기 정제의 적정 강도, 경도 및 붕괴 시간을 확인하였다.
Visicol® 정제를 사람에게 2회, 20 개 투여하였다. 첫 번째 투여는 대장 내시경 전날 밤에 투여하였으며, 두 번째 투여는 대장 내시경 3 내지 5 시간 전의 오전에 투여하였다. 대장 내시경을 통해 환자의 대장 내 결합제, MCC의 존재가 확인되었다. 도 1을 참조하면, 배변 처리 후에도 MCC가 대장 내 하얀 분말로 남아 있어 대장의 시각화에 현저한 영향을 미쳤다.
실시예 2: 용해성의
비발효
결합제를 포함하는 대장
하제
조성물의 제조
하기 표 3의 성분을 포함하는 대장 하제 조성물을, 고-전단 과립화를 이용한 핫-멜트 공정과 밀링, 윤택 및 압착 공정으로 제조하였다.
[표 3]
특히, 제1 소듐 포스페이트 모노 하이드레이트 염(295.9 kg)은 10 메쉬의 스테인레스 스틸 스크린이 장착된 체에 통과시켰다. 제2 소듐 포스페이트 안하이드레이트 염(106.9 kg) 및 폴리에틸렌 글리콜 8000 (45.0 kg)은 각각 20 메쉬의 스테인레스 스크린이 장착된 체에 통과시켰다. 체를 통과한 제1 소듐 포스페이트 모노 하이드레이트 염, 제2 소듐 포스페이트 안하이드레이트 염, 및 폴리에틸렌 글리콜 8000을 250 L의 저장 혼합기에 주입한 다음 23분±60초 동안 12 rpm의 속도로 혼합하였다. 이어서 혼합된 혼합물을 적절한 이중 폴리머-코팅된(poly-lined) 컨테이너로 이송하고, 스테인레스 스틸 스크린이 장착된 콘 밀로 1400-1500 rpm의 임펠라 속도로 밀링하였다. 다음으로, 상기 밀링된 혼합물을 다시 저장 혼합기로 회송한 후 12 rpm으로 45분±60초간 추가로 혼합하였다.
혼합이 완료된 후, 반응물을 이중 폴리머-코팅된 콘테이너들에 주입하여 3-섹션으로 분리하였다. 혼합기 하부 자켓의 온도는 59 ℃로 맞추고, 상부 자켓은 전원을 키고, 상기 자켓화된 혼합 반응기를 통과하도록 히팅수(heating water)를 순환시켰다. 하부 자켓 온도가 59~60 ℃에 도달할 때, 혼합물의 제1 영역을 혼합기의 믹싱 볼 내 주입하고 임펠라의 속도를 30 rpm으로 조절하였다(과립기는 미가동). 이어 하부 자켓의 온도를 66 ℃로 조절하고, 임펠라의 속도를 50 rpm으로 하였다. 반응물의 온도가 40-41 ℃에 도달한 경우 임펠라의 속도를 100 rpm으로 증가시켰다. 반응물의 온도가 52 ℃에 도달한 경우, 과립기를 스피드 1(천천히)로 조절하고, 하부 자켓 온도를 58 ℃로 조절하였다. 반응물의 온도가 54-55 ℃에 도달할 때 과립기의 작동을 중지시켰다. 하부 자켓의 온도를 20 ℃로 낮추고 상부 자켓의 온도를 끄고, 임펠라의 속도를 10 rpm으로 감속시켰다. 얻어진 반응물의 온도가 52 ℃ 까지 하강할 때까지 냉각시킨 후, 이중 폴리머-코팅된 컨테이너에 주입하고, 하룻밤 동안 밀폐된 컨테이너 내에서 상온 보관하였다. 상기 공정을 다른 두 영역에서 3종류의 혼합물로 반복하였다.
다음날, 과립의 온도를 확인하여 30 ℃ 미만이 되도록 하였다. 이어서 과립을 스테이레스 스틸 스크린이 장착된 콘밀을 이용하여 1400~1500의 임펠라 속도로 밀링하였다. 상기 밀링된 과립을 1200 L의 저장 혼합기에 주입한 후, 저장 혼합기 내에서 23±30초간 12 rpm으로 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트(2.26 kg)을 30 메쉬의 스테인레스 스틸 핸드 스크린에 통과시키고, 상기 밀링된 과립이 있는 1200 L의 저장 혼합기에 첨가하였다. 상기 마그네슘 스테아레이트는 밀링된 과립과 10분±30초동안 12 rpm의 속도로 저장 혼합기 내에서 혼합되었다. 다음으로 상기 혼합물을 정제 프레스로 압착하여 정제으로 타정한 후 정제 집진기를 이용하여 불순물을 제거하였다.
각각의 정제의 표적 무게는 1676.0 mg으로 상기 제조 공정에 의해 동일하게 수득하였다. 상기 정제의 물성 시험으로 정제 조성이 적절한 강도, 경도 및 붕괴시간은 갖는지를 확인하였다. 놀랍게도, 3개 각각의 조성에서 활성 물질(1102 mg 제1 소듐 포스페이트 모노 하이드레이트 염 및 398 mg 제2 소듐 포스페이트 무수물염)의 함량을 동일하게 사용하였음에도 불구하고(표 4), INKP-102 정제는 선행 기술에 속하는 Diacol® 및 Visicol®과 비교하여 보다 작은 정제로 성공적으로 타정되었다. 이러한 놀라운 결과는, 개선된 제형이 환자들에게 보다 허용적이라는 점에서 이로우며, 환자들이 보다 쉽게 활성 물질을 복용할 수 있는 잇점이 있다. 나아가 INKP-102의 붕괴 시간이 단축되었으며, 이는 대장 하제 조성물의 보다 빠른 반응을 발생시킨다. 추가로, 이러한 붕괴 시간의 단축은 크기가 감소된 정제에서는 거의 발생하지 않는데, 이는 정제의 크기와 비교한 붕괴 시간은 급격한 기울기를 나타내기 때문이다. 이러한 특히 보다 빠른 반응은, 본 발명에 따른 조성물을 복용한 환자의 변비를 치료하거나 대장을 완전히 세척하는데 유리하다.
[표 4]
실시예 3: 용해성의
비발효성
결합제를 함유하는 대장
하제
조성물의 제조
하기 표 5의 조성을 포함하고, 고-전단 과립화를 이용한 핫-멜트 공정과 밀링, 윤택 및 압착 공정을 수행하여 대장 하제 조성물을 제조하였다.
[표 5]
상기 정제 조성물의 물성 테스트는 중량 변화, 강도, 경도, 및 붕괴시간을 포함한다. 이러한 인자에 따른 타정된 정제는 적절한 물성을 가질 것으로 기대된다.
실시예 4: 대장
하제를
위한 대장
하제
조성물
대장을 포함하는 외과 수술 또는 진단 검사가 진행중인 환자에게 실시예 2 또는 3에 기재된 조성과 같은 대장 하제 조성물을 포함하는 40개의 정제를 복용시켰다. 환자는 외과수술 또는 진단 검사 전날 밤에 매 15분마다 적어도 8 온스의 투명 액체와 함께 3개의 정제를 복용하여 총 20개의 정제를 복용하였다(최종 복용은 2개의 정제). 선택적으로, 대장 내시경 검사 당일(검사 전 3~5 시간에 시작하여)에는 매 15분 마다 8 온스의 투명 액체와 3개의 정제를 복용하여 총 20개의 정제를 복용하였다(최종 섭취는 2개의 정제). 이러한 처치는 적절하게 장을 청소하여, 대장의 시각화 관찰에 영향을 거의 미치지 않거나 전혀 미치지 않는 것으로 나타나고, 자체의 맛이 적합하고 부작용 양상 모두 환자에게 허용가능할 것으로 기대된다.
실시예 5: 대장 하제를 위한 삼투성 및 비삼투성 하제를 포함하는 대장 하제 조성물
본 발명에 따른 대장 하제 조성물은 또한 단독 적용 또는 투여가 가능하다. 상기 실시예 3에 기재된 조성과 같은 대장 하제 조성물을 포함하는 20개의 정제를 대장을 포함한 외과 수술 또는 진단 검사가 진행 중인 환자에게 복용시켰다. 환자는 외과 수술 또는 진단 검사의 전날 저녁에 매 15분마다 8 온스의 투명 액체와 3개의 정제를 복용하였으며, 총 20개의 정제를 복용하였다(최종 섭취는 2개의 정제). 이러한 치료는 적절하게 장을 청소하여, 대장의 시각화 관찰관찰에 영향을 거의 미치지 않거나 전혀 미치지 않는 것으로 나타나고, 자체의 맛이 적합하고 부작용 양상 모두 환자에게 허용가능할 것으로 기대된다. 더불어 장을 양질로 청소하기 위한 오전 복용이 필요하지 않을 것이다.
실시예 6: 변비 치료용 대장
하제
조성물
상기 실시예 2 또는 3에 기재된 조성물과 같은 대장 하제 조성물을 변비 환자에게 처리하였다. 상기 조성물을 총 일일 섭취량 3 내지 18 g으로 최대 30 분의 한 주기 간격으로 복용하도록 하였다. 상기 복용은 매일 반복하였다. 이러한 치료의 결과로, 대장내 수분 양의 증가로 대변을 풀어주거나 연하게 하고 및/또는 연동 운동을 촉진시켜 변의 이동을 촉진시키고 이의 제거를 촉진함을 기대할 수 있다. 이는 완전한 변통 및 설사를 위한 동일한 두 가지 기능 조성물을 이용할 수 있어 유용하다.
실시예 7:
INKP
-102의 대장 세척 효율
본 연구의 1차 목적은 비교하여 직접 시각화에 의해 대장 내시경이 진행중인 환자에게서 본 발명의 일 예에 따른 조성물(표 3: 이하 "INKP-102"라 함)과 시판되는 Visicol® 정제(표 2: 인키네 파마슈티컬 컴퍼니, 블루벨, 피에니)에 대한 대장 세척 효율을 비교하는데 있다. 또한 INKP-102 조성물의 안정성을 측정하였다. 상기 INKP-102(1676 mg 정제)의 성분은 상기 표 3에 기재된 바와 같다. Visicole® 정제는 INKP-102(1102 mg 제1 소듐 포스페이트 모노 하이드레이트 염 및 398 g 제2 소듐 포스페이트 무수물염)와 동량의 활성 물질을 포함한다. 그러나 표 2에 나타낸 바와 같이, Visicole®정제의 불활성 성분은 MCC, 콜로이달 실리콘 디옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
치료
환자를 무작위로 추출하여(각 그룹당 약 30명) 7개의 치료그룹(A-G)으로 나누었다. 각각의 그룹에게 표 6에 기재된 바의 특정 복용 방식을 수행하였다. 환자들에게 Visicole® 정제(그룹 A: 표지에서 권고하는 60 g 소듐 포스페이트 함량) 및 6개의 INKP-102(그룹 B-G; 42~60 g의 소듐 포시페이트)를 주었다. 스크리닝 검사(Visit 0) 및 대장 내시경 검사(Visit 2);의 2가지 검사를 계획하였다. 상기 스크리닝 검사는 Visit 1에 앞서 최대 14일까지 수행하였다. 환자들은 시험 의약품에 대해 자가 복용하였다.
[표 6]
효능
214명의 환자에게 상기 검사 약물을 1회 이상 복용시키고, 이들의 대장 내시경을 수행하였다. 별도로 언급하지 않는 한, 본 모집단("모두 평가된, All-Assessed" 모집단)으로부터 치료 효능을 측정하였다. 자신에게 지정된 연구 처방의 적어도 90%를 수행하였고, 권고 시간 범위의 >2 시간을 벗어나 복용하지 않은 것으로 확인되었으며, 대장 내시경을 수행한 환자는, "프로토콜당" 모집단으로서 지정되었으며, 192명이었다.
본 연구의 1차 목적은 대장 내시경이 진행중인 환자에 대해 Visicol®과 비교하여 INKP-102의 대장의 세척 효율을 평가하는데 있다. 대장 청소의 종합적인 품질은 (1) 검사 도중 관찰된 대변(액체, 반고상 또는 고상)의 양, 및 (2) 검사 도중 중 관찰된 "대변"만이 아닌 "대장 내용물"(대장의 관 내강 내 모든 액상, 반고상 및 고상 물질을 포함)의 양으로 측정되었다. "대변" 및 "대장 내용물" 모두의 종말점은 하기 4-포인트 스케일을 이용하여 내시경 검사 평가(endoscopist assessment)에 의거하였다:
1= 매우 우수: >90% 점막이 보임, 대부분 액상의 대장 내용물(또는 대변), 적절한 시각화를 위해 최소한의 흡입이 요구됨.
2= 우수 : >90%의 점막이 보임, 대부분 액상의 대장 내용물(또는 대변), 적절한 시각화를 위해 상당한 흡입이 요구됨.
3= 적절: >90%의 점막이 보임, 액상 및 반고상의 대장 내용물의 혼합물(또는 대변), 흡입 가능 및/또는 세척 가능.
4= 부적합: <90%의 점막이 보임, 고상 및 반고상의 대장 내용물의 혼합물(또는 대변), 흡입 및/또는 세척 불가능
이러한 4점 척도법으로, 내시경 검사를 환자의 전체 대장을 평가하였으며, 또한 특히 환자의 상행 대장(ascending colon)을 측정하여 특히 MCC 잔사가 대장의 시각화에 미치는 영향을 측정하였다.
표 7a 및 7b는 "모두-평가된" 모집단에서 각각 "대장 내용물" 전체 및 상행 대장 내에서의 내시경 검사 결과를 나타낸다. Visicole®과 INKP-102 처리를 비교하면, 평균 전체 대장 내용물의 점수는 Visicole®(P<0.05; A군)에 비해 INKP-102 투여군(B, C, 및 E군)에서 현저하게 우수하였다. 유사하게, 상행 대장 내 대장 내용물의 평가는 B, C 및 E 처리군의 INKP-102 치료가 Visicole® 처리군(P<0.05; A군)과 비교하여 평균 대장 내용물 점수가 상당히 우수한 결과를 나타났다.
놀랍게도, 시판되는 Visicol®(60 g)의 소듐 포스페이트의 함량보다 소듐 포스페이트 함량(48 g)이 낮지만, E 처리군에서의 평균 대장 내용물 점수는 우수하였다. 게다가, D, F 및 G 처리군에서는, 소듐 포스페이트의 함량(상대적으로 48 g, 42 g, 및 42 g)이 시판되는 Visicol®(60 g)의 소듐 포스페이트의 함량보다 낮음에도, 상기 시판되는 Visicol®(통계학적으로 상당한 차이가 없는)과 동등한 수준으로 평가되었다. 이러한 놀라운 결과는 상기 개선된 조성물을 환자에게 활성 물질을 소량으로 사용하여도 동일한 결과를 얻을 수 있다는 점에서 매우 유익하다. 상기 조성물은 설사제로 유효하게 사용할 수 있을 것이다. D, F의 처리군의 처방 지침은 저녁 복용만을 포함하므로, 복용 방식을 수행하기 위해 일찍 일어나길 원하지 않는 환자에게 바람직하고, 검사 당일 오전에 금식이 요구되는 환자에게 보다 바람직하다.
보다 작은 "프로토콜당" 모집단에 대한 분석에서도 유사한 결과가 나타났다. 더욱이, 프로토콜당 그룹 내에서는 A 처리군 Visicole® 에 비하여 INKP-102 G 처리군에서, "대장 내용물" 전체 및 상행 대장 내에서 통계학적으로 확연한 개선이 관찰(P<0.0346)되었다. 놀랍게도, G 처리군의 경우, 비록 소듐 포스페이트의 함량(42 g)이 시판되는 Visicole®(60 g)의 소듐 포스페이트보다 낮았지만, 평균 대장 내용물 점수는 우수하였다.
[표 7a]
*P-수치는 INKP-102와 Visicol® 그룹 간 평균을 비교하여 얻어진 인자 처리 방식의 ANOVA를 적용하여 구함.
†통계학적으로 상당함(0.05 수준)
[표 7b]
*P-수치는 INKP-102와 Visicol® 그룹 간 평균을 비교하여 얻어진 인자 처리 방식의 ANOVA를 적용하여 구함.
†통계학적으로 상당함(0.05 수준)
표 8a 및 8b는 각각 "모두 평가된" 모집단 내 "대변" 전체와 상행 대장 내의 대장 내시경 시험 평가의 결과를 보여준다. 평균 "대변" 및 상행 대장 내 종료시 점수는, 일반적으로 Visicol®에 비해 INKP-102 투여군이 우수하였다. 그러나, INKP-102 E 처리군은 상행 대장에 한하여 Visocole®에 대해서만 통계학적으로 크게 향상되었다. 이와 대조적으로, Visocol® 처리군은 전체 "대변" 점수 및 상행 대장 대변 점수 모두의 평균과 비교하여 ANOVA 평가 방법에서 INKP-102 F 처리군보다 통계학적으로 우수하다. 이러한 결과들은 프로토콜당 모집단의 분석으로 비교가 가능하다.
놀랍게도, E 처리군에서, 소듐 포스페이트의 함량(48 g)이 A 처리군인 Visicol®(60 g)의 소듐 포스페이트의 함량보다 적음에도 불구하고, 상행 대장에서의 평균 대장 점수가 매우 우수하였고(P<0.05), 전체 대장(통계학적으로 상당한 차이가 없는) 내 평균 대장 점수와 유사하였다. 더불어, D, G 처리군의 경우 소듐 포스페이트의 함량(상대적으로 48 g, 42 g)이 A 처리군인 Visicole®(60 g)의 소듐 포스페이트 함량보다 적지만, 동등하게 수행되었다. 이러한 놀라운 결과는 개선된 조성물이 환자에게 활성물질을 소량 사용하더라도 동일한 결과를 달성할 수 있어 매우 유익하다. 설사제로 유효하게 상기 조성물을 사용하는 것이 기대된다. D 처리군의 복용 방식은 저녁 투여에만 해당되기 때문에, 복용 방식을 완수하기 위해 일찍 일어나길 원하지 않는 환자에게 매우 유익하고, 검사 오전에 금식이 요구되는 마취 환자에게 보다 바람직하다.
[표 8a]
*P-수치는 INKP-102와 Visicol® 그룹 간 평균을 비교하여 얻어진 인자 처리 방식의 ANOVA를 적용하여 구함.
†통계학적으로 상당함(0.05 수준)
[표 8b]
*P-수치는 INKP-102와 Visicol® 그룹 간 평균을 비교하여 얻어진 인자 처리 방식의 ANOVA를 적용하여 구함.
†통계학적으로 상당함(0.05 수준)
두 개의 효능 종말점 분석을 통해 INKP-102 처리군이 "대변" 효능 종말점에 대해 "대장 내용물" 내 효능 종말점에서 Visicol® 처리군보다 일반적으로 보다 높은 결과를 보여준다. 이러한 결과는 INKP-102 처리후 대변이외의 미세결정성 셀룰로오즈(MCC)와 같은 대장 성분들이 대장의 시각화를, Visicol 처리군이 시각화를 방해하는 수준으로 방해하지 않음을 의미한다. 동시에, INKP-102는 액상, 반고상 또는 고상의 대변을 대장에서 효과적으로 배변시킬 수 있다.
또한 "대장 내용물" 및 "대변" 모두의 효능 종말점을 4-포인트 분석의 "반응자" 및 "미반응자"로 분류함으로써, 분석하였다. 각각의 분석에서, 대장 청소가 "매우 우수" 또는 "우수"인 환자는 "반응자"로 두고, 대장 청소가 "양호" 또는 "부적합"인 경우는 "미반응자"로 두었다. 표 9a 및 9b는 "모두 평가된" 모집단에서, 각각의 "대장 내용물" 및 "대변"의 종말점을 이용함으로써 분석한 다양한 처리군에서의 "반응자" 및 "미반응자 "의 수를 나타낸다.
[표 9a]
*P-수치는 피셔 추출 방식에 의해 처리군 A 및 다른 처리군(B-G)간의 반응률을 비교하여 얻은 수치임.
[표 9b]
*P-수치는 피셔 추출 방식에 의해 처리군 A 및 다른 처리군(B-G)간의 반응률을 비교하여 얻은 수치임.
상기 결과는 B, C 및 E 처리군이 모든 처리군들중에서 반응자 비율이 높았으며, 미반응자 비율은 낮거나 무시가능한 수준인것으로 확인된다. 이러한 비율은 통계학적으로 유의한 차이가 없지만, Visicol® 정제(A 처리군)의 비율에 비해 매우 높았다. 더욱이, E 처리군(INKP-102; 48 g 분할 투여)은 높은 투여량의 처리군(60 g 투여량; A, B, 및 C 처리군)과 비교하여 비슷하거나 또는 보다 우수한 대장 세척 효율을 나타내었다. 한편, 대장 내시경을 실시하기 전날 저녁에 한하여 복용하는 방식은, "분할 투여" 복용 방식에 비해 효과가 미미하였다. 이러한 저투여량(42 g)은 단지 F 처리군의 저녁에 제한된 복용 방식에서 72%의 반응자 비율을 나타내었으며, 이는 B, C 및 E의 처리군에 비해 현저히 낮은 수치이다(P<0.05; 피셔의 추출 테스트).
안정성
또한 다양한 복용 방식의 안정성을 임상 실험실 평가, 물성 측정 및 생체신호측정(심박수, 혈압, 호흡수, 온도 및 체위저혈압)의 변화를 모니터닝한 부작용에 의해 평가하였다. 그 어떤 환자에서도 본 실험중에는 심각한 부작용이 나타나지 않았다. 거의 모든 환자들이 복용 또는 치료 방식에 관계없이, 위장장애로 분류되는 시스템 장기와 관련된 경미한 수준 내지는 중간 정도의 부작용을 경험하였다. 이러한 부작용은 이상 팽창, 구토, 및 비정상적인 통증을 포함한다. 그러나 본 치료의 목적이 장 내 내용물을 빠르게 제거하는 데 있기 때문에 이러한 부작용의 발생은 예측된 사항이다.
모든 환자군에서, Visit 0(스크리닝)에서 Visit 1(대장 내시경)까지의 임상 검사 인자의 변화를 관찰하였다. 특히 모든 환자군에서, 무기 인의 평균치의 상당한 상승(P<0.0001)이 확인되었다. 7명 중 6명의 환자군(P<0.02)에서 나트륨의 평균 수치가 크게 상승하였고, 1인 이상의 환자 군(P<0.05)에서는 BUN, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 및 바이카보네이트 수치가 기준치 이하로 상당히 감소하였다. 이에 반해, 모든 환자군의 클로라이드 및 크레아틴 평균치가, 치료 후에도 기준치에서 크게 변하지 않았다.
모든 임상학적 인자들을 검토한 결과, 처리후 INKP-102 및 Visicol® 처리군 사이에서는 무기 인의 수치에 한하여 상당한 차이가 있었다. 모든 환자들에서 무기인이 기준치 이상으로 증가하였고, 기준치에 대해 평균 88%의 증가율을 나타내었다. 이러한 무기 인의 증가는 D, E,F, 및 G(INKP-102; P<0.0170)의 처리군의 환자보다는 A 처리군(Visicol® 정제)의 환자들에서 상당히 증가하였다. 혈중 혈장 내 인의 무기 형태는 신장에 의해 거의 대부분 배출되므로, 이에 따라 신질환과 같은 일부 환자들에게는 과량의 인의 배출이 어렵게 된다. 따라서, INKP-102의 사용은 소듐 포스페이트 처리 중 신장에 인가되는 부담을 감소시킨다. 이러한 효과는 D, E, F 및 G 처리군에서 소듐 포스페이트의 투여량을 감소시킴에 기인한다. 그러나 전술한 바와 같이, 여러 효과 분석을 통해, 소듐 포스페이트의 함량이 높은 Visicol®과 비교하여, INKP-102는 보다 효과적으로 대장의 세척할 수 있고, 동시에 Visicol®복용에서 일반적으로 관찰되는 무기 염의 증가를 감소시킨다.
본원에 인용된 모든 인용문헌은 각 공개문헌, 특허, 또는 특허출원서에 그 전체로서 원용에 의해 병합되는 것으로 기재 및 개시된 바와 동일한 범위로, 원용에 의해 본 발명에 포함된다. 원용에 의해 포함된 간행물, 특허 또는 특허출원서가 본 명세서에 개시된 사항과 모순되는 범위에서, 본 명세서는 어떠한 모순적인 요소에 대해 대체하고 및/또는 우선되는 것으로 의도된다.
본 명세서 및 청구범위에 기재된 성분의 함량, 반응 조건 조건 등을 표시하는 숫자는 일 예로 "약"의 표현으로 변경되는 것으로 이해된다. 따라서, 이와 반대로 언급되어 있지 이상, 본 명세서 및 청구범위에 기재된 수치적인 파라미터들은 본 발명에 의해 얻어질 수 있는 바람직한 특성에 따라 변경할 수 있는, 대략으로 의도된다. 적어도, 청구범위의 범위와 동등한 범주의 출원을 제한하기 위한 것이 아니므로, 각각의 수치 파라미터는 주요한 디지털화 및 통상의 원 접근법에 근거하여 파악된다.
당해분야의 당업자에게는 발명의 사상 및 범위가 벗어나지 않는 범위내에서 본 발명의 다양한 변경 및 변형의 실시가 자명할 것이다. 본 명세서에 기재된 특정 예는 단지 하나의 예일 뿐이며 한정하고자 하는 것은 아니다. 첨부된 청구범위에 의해 나타나는 본 발명의 범위 및 사상과 더불어 설명 및 실시예들은 단지 예시적인 것으로 간주된다.
Claims (37)
- (a) 하나 이상의 용해성 결합제; 및
(b) 치료학적 유효량의 하제(purgative)를 포함하는 고형 제형의 대장 하제 조성물. - 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 용해성 결합제는 비발효성인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 하제는 삼투성 하제인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 하나 이상의 삼투성 하제는 마그네슘 시트레이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 타르트레이트, 소듐 포스페이트, 소듐 타르트레이트, 소듐 설페이트, 포타슘 타르트레이트, 마그네슘 옥사이드, 소듐 설페이트 및 이들의 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 하나 이상의 삼투성 하제는 소듐 포스페이트 또는 그 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 소듐 포스페이트는 제1 소듐 포스페이트 염, 제2 소듐포스페이트 염 및 제3 소듐 포스페이트 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 하제는 비삼투성 하제인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 하나 이상의 비삼투성 하제는 미네랄 오일, 알로에, 비사코딜(bisacodyl), 소듐 피코설페이트(sodium picosulfate), 카산트라놀(casanthranol), 카스카라(cascara), 캐스터 오일(caster oil), 댄트론(danthron), 데하이드로콜릭 애시드(dehydrocholic acid), 페놀프탈레인(phenolphthalein), 세노사이드(sennosides), 도쿠세이트(docusate), 베타나콜(bethanachol), 콜히친(colchicines), 미소프로스톨(misoprostol), 시사프라이드(cisapride), 노르시사프라이드(norcisapride), 파라핀, 라인(rhein) 및 테가세로드(tegaserod)로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8항에 있어서, 상기 하나 이상의 비삼투성 하제는 비사코딜 및 피코설페이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 하제는 자극성 완하제(stimulant laxative)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항에 있어서, 하나 이상의 비삼투성 하제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 11항에 있어서, 상기 하나 이상의 비삼투성 하제는 미네랄 오일, 알로에 비사코딜, 소듐 피코설페이트, 카산트라놀, 카스카라, 캐스터 오일, 댄트론, 데하이드로콜릭 산, 페놀프탈레인, 세노사이드, 도쿠세이트, 시사프라이드, 베타나콜, 콜히친, 미소프로스톨, 노르시사프라이드, 파라핀, 라인 및 테가세로드로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 12항에 있어서, 상기 하나 이상의 비삼투성 하제는 비사코딜 및 피코설페이트로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항에 있어서, 하나 이상의 자극성 완하제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항에 있어서, 하나 이상의 팽창성(bulk-forming) 완하제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 15항에 있어서, 상기 하나 이상의 팽창성 완하제는 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 브란(bran), 실리엄(psyllium), 스테르쿨리아(sterculia) 및 테스타 이스파굴라(testa ispaghula)로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 용해성 결합제는 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 17항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 1,000 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 18항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 7,000 내지 9,000인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 윤활제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 20항에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 고형 제형은 정제, 캡슐 또는 캐플릿인 것을 특징으로 하는 조성물.
- (a) 제1 소듐 포스페이트 염, 45 내지 75 중량%;
(b) 제2 소듐 포스페이트 염, 15 내지 35 중량%;
(c) 폴리에틸렌 글리콜 8,000, 5 내지 20 중량%; 및
(d) 마그네슘 스테아레이트, 0.10 내지 1.50 중량%'
를 포함하는 대장 하제 조성물. - (a) 제2 소듐 포스페이트 염, 15 내지 95 중량%;
(b) 폴리에틸렌 글리콜 8,000, 5 내지 20 중량%; 및
(c) 마그네슘 스테아레이트, 0.10 내지 1.50 중량%;
를 포함하는 대장 하제 조성물. - 제 1항의 대장 하제 조성물을 포함하는 키트.
- 제 1항의 대장 하제 조성물을 환자에게 투여하는 단계, 및 상기 조성물에 의해 대장을 변통시키는 단계를 포함하는 대장 변통 방법.
- 제 26항에 있어서, 상기 대장의 변통은 설사(laxative)를 목적으로 하는 부분적인 변통을 발생시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 26항에 있어서, 상기 대장의 변통은 수술 또는 진단을 목적으로 하는 완전 변통을 발생시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- (a) 제 1항의 대장 하제 조성물을 환자에게 투여하는 단계; 및
(b) 장내 배설물의 제거를 지속 또는 촉진시키는 단계;
를 포함하는 대장 변통 방법. - (a) 제 1항의 대장 하제 조성물을 환자에게 투여하는 단계; 및
(b) 장내 배설물의 제거를 지속 또는 촉진시키는 단계;
를 포함하는 위장 장애 환자 또는 위장 장애에 걸리기 쉬운 환자의 치료 방법. - 제 30항에 있어서, 상기 위장 장애는 변비인 것을 특징으로 하는 방법 방법.
- (a) 제 1항의 대장 하제 조성물을 환자에게 투여하는 단계; 및
(b) 장내 배설물의 제거를 지속 또는 촉진시키는 단계;
를 포함하는, 일부 환자들에게서 부작용으로 변비를 초래하는 의약품의 투여로 인한 변비 환자 또는 변비에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법. - 제 32항에 있어서, 상기 의약품은 알루미늄을 포함하는 제산제, 항우울제, 혈압제, 칼슘 채널 차단제, 칼슘 보충제, 화학 치료제, 감기 치료제, 항히스타민제, 이뇨제,철분 보충제, 파킨슨병 치료제, 지질 저하제용 제제, 진통제, 아편제, 코데인(codeine), 및 신경 안정제(tranquilizer)로부터 선택되는 방법.
- (a) 제 1항의 대장 하제 조성물을 환자에게 투여하는 단계; 및
(b) 장내 배설물의 제거를 지속 또는 촉진시키는 단계;를 포함하고,
1회 이상의 여행, 일상 생활의 변화, 운동 부족, 상해, 병 또는 노화에 의한 부동성, 탈수, 과민성 대장 증후군, 임신, 당뇨, 갑상선 기능저하증, 고칼슘혈증, 대장암 또는 직장암, 자궁탈출증, 질 원개 탈출증, 직장탈출증, 수술로인한 상처, 대장 또는 직장 손상, 파킨슨병, 다발경화증, 뇌졸증, 치핵 또는 항문 열창, 배변 지연, 불안, 우울증, 섭식 장애, 및 강박반응성 장애에 의해 야기되는 변비에 걸린 환자 또는 변비에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법. - 제 26, 29, 30, 32 또는 34항중 어느 한항에 있어서, 상기 환자에게 대장 하제 조성물을 1회 이상 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 26, 29, 30, 32 또는 34항중 어느 한항에 있어서, 상기 투여는 영양관, 또는 코위 관을 통해 구강으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 성분들을 혼합하는 단계, 얻어진 혼합물을 폴리에틸렌 글리콜의 용융점까지 가온하는 단계 및 얻어진 혼합물을 정제로 압착하는 단계를 포함하는, 제 17항의 대장 하제 조성물의 제조 방법.
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