CN102307579A - 经口给药用医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种经口给药用医药组合物，其包含：含有坦洛新或其制药学上可接受的盐的控释部、以及含有索非那新或其制药学上可接受的盐和亲水性物质的速释部。该医药组合物中，各药物(尤其是速释部中的索非那新)的溶出速度与现有制剂相比维持不变，各药物(尤其是速释部中的索非那新)的最大药物溶出率为90％以上，因此是显示与现有制剂同等的生物利用率的单一制剂(合剂)。

Description

经口给药用医药组合物
技术领域
本发明涉及包含控制坦洛新的释放的控释部和迅速释放索非那新的速释部的经口给药用医药组合物。
具体而言，本发明涉及在单一制剂中含有由坦洛新、水凝胶形成高分子物质和亲水性基剂构成的控释部、以及由索非那新和亲水性物质构成的速释部的经口给药用医药组合物。
背景技术
坦洛新为(R)-5-(2-{[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基}丙基)-2-甲氧基苯-1-磺酰胺，用以下结构式表示。该化合物与其制药学上可接受的盐一起首次公开于专利文献1中。
Figure BPA00001411659700011
已知坦洛新或其盐具有肾上腺素能α1A受体阻断作用，尤其是其盐酸盐(盐酸坦洛新)具有阻断尿道和前列腺部的α1受体的作用，能降低尿道内压曲线中前列腺部的压力，作为用于改善前列腺肥大症所伴随的排尿障碍的药剂广泛使用。此外，盐酸坦洛新对下尿路症的治疗有效已在临床上得到确认，是在临床学上极其有用的药物。坦洛新现在在日本以ハルナ一ル(注册商标)、在美国以Flomax(注册商标)、在欧洲以Omnic(注册商标)进行销售。
索非那新由以下结构式表示，化学名称为(R)-奎宁环-3-基(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸酯。
Figure BPA00001411659700021
已经报道了索非那新或其盐对毒蕈碱M3受体具有优异的选择性拮抗作用，作为神经性尿频、神经原性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱挛缩、慢性膀胱炎等中的尿失禁和尿频等泌尿系统疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎等呼吸系统疾病、肠易激综合征、痉挛性结肠炎和憩室炎等消化系统疾病的预防或治疗剂有用(参照专利文献2)。
特别是，本化合物对存在于平滑肌、腺组织等中的M3受体的选择性比对存在于心脏等中的M2受体的选择性更高，作为对心脏等的副作用少的M3受体拮抗剂，特别是作为尿失禁、尿频、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎等的预防药或治疗药有很高的有用性。索非那新现在在日本作为膀胱过度活动症中的尿意急迫感、尿频和急迫性尿失禁的治疗剂以ベシケア(注册商标)、在美国以VESIcare(注册商标)、在欧洲以Vesicare(注册商标)进行销售。
含有坦洛新或其制药学上可接受的盐的控释制剂是已知的(例如专利文献3，4)，并且以Omnic OCAS(注册商标)进行销售。
已经提供有显示与现有缓释制剂相比峰/谷比小的血药浓度变化的制剂，在抑制直立性贫血等潜在的副作用表现的同时，显示出增加给药量的可能性和长时间显示稳定药效的可能性。此外，也不易受到摄取饮食对血药浓度的影响，从服药依从性的观点出发，也可以期待较高的安全性(专利文献5)。
为了改善前列腺肥大所伴随的下尿路症状，公开了含有坦洛新或其制药学上可接受的盐和索非那新或其制药学上可接受的盐的医药组合物，具体而言，公开了涉及用于改善前列腺肥大所伴随的下尿路症状的医药组合物及其联用的发明(专利文献6)。
坦洛新或其制药学上可接受的盐是对改善排尿症状有效的化合物，索非那新或其制药学上可接受的盐是对改善储尿症状有效的化合物，因此两化合物具有相反的效果。但是，通过将两药物联用，与各自单独给药相比，得到了在不降低排尿症状改善作用的情况下对储尿症状具有进一步的改善作用这样的意料之外的效果。
作为前列腺肥大所伴随的下尿路症状的改善方法，坦洛新或其制药学上可接受的盐与索非那新或其制药学上可接受的盐的联用疗法的临床效果已经得到确认，为了提高服药依从性，希望能够以合剂(或单一制剂)形式供于医疗现场。作为在维持对副作用表现的抑制和效果的持续的状态下最大限度地发挥联用的效果的制剂形态，想到含有坦洛新的控释制剂和含有索非那新的普通制剂(速释制剂)的合剂。但是，由于两种制剂的药物溶出速度不同，因此即使制成单一制剂(合剂)，也要求提供各药物释放性变化少的制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭56-110665号公报
专利文献2：美国专利第6,017,927号说明书(对应于国际公开第WO96/20194号小册子)
专利文献3：国际公开第WO94/06414号小册子
专利文献4：国际公开第WO2004/078212号小册子
专利文献5：美国公开专利第2005-0100603号说明书
专利文献6：国际公开第WO2009/013846号小册子
发明内容
本发明人首先使用与现有制品、即显示快速药物释放性(30分钟值85％)的ベシケア(制品名)和药物控释制剂Omnic OCAS(制品名)相同的成分制备了单一制剂(合剂)(后述的比较例1)。具体而言，制备了包含控释部和速释部的双层片剂，其中，控释部由坦洛新、聚环氧乙烷、聚乙二醇和硬脂酸镁构成，速释部由索非那新、乳糖、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁构成。对得到的双层片剂进行溶出试验，结果意外地获知：[1]索非那新溶出速度延迟，30分钟时不足85％；并且[2]索非那新的最大溶出率不足90％。索非那新的溶出速度、最大溶出率降低时，会导致生物体内的利用率(生物利用率，bioavailability)降低，结果有无法得到与联用各现有制剂(单剂)时同等的药理学效果的担忧。
即，本发明的目的在于，将包含含有坦洛新的控释部和含有索非那新的速释部的单一制剂(合剂)供于临床现场时，(1)提供各药物(尤其是速释部中的索非那新)的溶出速度与现有制剂相比维持不变的单一制剂(合剂)；(2)提供各药物(尤其是速释部中的索非那新)的最大药物溶出率为90％以上，显示与现有制剂同等的生物利用率的单一制剂(合剂)。
令本发明人非常意外的是，索非那新对水的溶解度为610mg/mL，在日本药典的溶解性表现中，索非那新被分类为易溶于水的物质，并且，现有制品(ベシケア(注册商标))已经以药物速释性制剂形式进行了设计，但是，索非那新从前述双层片剂中溶出的速度延迟，且最大溶出率降低。
就双层片剂给药时与各制剂(单剂)给药时生物体内环境的不同点而言，可以列举：控释部与速释部接近，因而由速释部溶解出的索非那新存在于含有其它药物的控释部附近这一点。
特别是，易溶于水的索非那新溶解从而可能被摄入到含有用于形成水凝胶的高分子物质的控释部内，这种可能性本身是在预料之外的。
后述的实施例1、2、3以及比较例1中记载的各速释部混合粉末和相同配方的速释部单剂的崩解时间示于图1中，自前述速释部单剂释放的药物释放时间示于图2中。图中，使用比较例1中记载的速释部混合粉末配方所示的、与现有制品相同的成分(索非那新、乳糖、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁)时，与单一制剂(合剂)不同，显示出快速崩解性、快速药物释放性，因此，制成作为单一制剂(合剂)的双层片剂时的该结果是非常意外的。
因此，本发明人特别关注索非那新的释放速度和最大溶出率的改善，进行了深入研究，结果完成了本申请发明。
即，本发明提供：
[1]一种经口给药用医药组合物，其包含：(1)含有坦洛新或其制药学上可接受的盐的控释部和(2)含有索非那新或其制药学上可接受的盐和亲水性物质的速释部；
[2]如[1]所述的经口给药用医药组合物，其中，在控释部形成凝胶之前，速释部崩解和/或溶解；
[3]如[1]或[2]所述的经口给药用医药组合物，其中，索非那新在15分钟时溶出70％以上；
[4]如[3]所述的经口给药用医药组合物，其中，索非那新在60分钟时溶出90％以上；
[5]如[4]所述的经口给药用医药组合物，其中，索非那新在15分钟时溶出70％以上且在60分钟时溶出90％以上；
[6]如[5]所述的经口给药用医药组合物，其中，索非那新在30分钟时溶出85％以上且在60分钟时溶出90％以上；
[7]如[1]～[6]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，亲水性物质是从聚乙二醇、麦芽糖、聚乙烯基吡咯烷酮和甘露醇组成的组中选择的一种或两种以上；
[8]如[1]～[7]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，亲水性物质的配合比例为5重量％以上、99重量％以下；
[9]如[1]～[8]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，使用选自由亲水性物质聚乙二醇、麦芽糖和聚乙烯基吡咯烷酮组成的组中的一种或两种以上作为粘合剂；
[10]如[1]～[9]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，使用亲水性物质甘露醇作为赋形剂；
[11]如[1]～[10]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，控释部含有用于形成水凝胶的高分子物质；
[12]如[11]所述的经口给药用医药组合物，其中，用于形成水凝胶的高分子物质的1％水溶液在25℃下具有4000mPa·s以上的粘度；
[13]如[12]所述的经口给药用医药组合物，其中，用于形成水凝胶的高分子物质为选自由聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羧基乙烯基聚合物组成的组中的一种或两种以上的高分子物质；
[14]如[13]所述的经口给药用医药组合物，其中，用于形成水凝胶的高分子物质为聚环氧乙烷；
[15]如[14]所述的经口给药用医药组合物，其中，聚环氧乙烷的粘均分子量为500万以上；
[16]如[8]～[15]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，用于形成水凝胶的高分子物质的配合比例为5重量％以上、95％重量％以下；
[17]如[1]～[16]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，控释部还含有用于使水渗入制剂内部的添加剂；
[18]如[17]所述的经口给药用医药组合物，其中，用于使水渗入制剂内部的添加剂具有溶解1g该物质所用的水量为5mL以下的溶解性；
[19]如[18]所述的经口给药用医药组合物，其中，用于使水渗入制剂内部的添加剂的配合比例为3重量％以上、80％重量％以下；
[20]如[1]～[19]所述的经口给药用医药组合物，其中，医药组合物为用于改善前列腺肥大所伴随的下尿路症状的医药组合物；
[21]如[20]所述的经口给药用医药组合物，其中，用于改善前列腺肥大所伴随的下尿路症状的医药组合物为片剂。
发明的效果
本发明提供一种经口给药用医药组合物，其包含：含有坦洛新或其制药学上可接受的盐的控释部和含有索非那新或其制药学上可接受的盐的速释部。根据本发明的医药组合物，由于与单剂相比具有相同程度的药物释放性，因此能够提供可期待与单剂同等的药理学效果的单一制剂(合剂)。此外，由于减少了服用的制剂数，因此可期待提高服药依从性。
附图说明
图1表示本发明的实施例1、2、3以及比较例1中记载的各速释部混合粉末和相同配方的速释部单剂的崩解时间。
图2表示本发明的实施例1、2、3以及比较例1中记载的各速释部混合粉末和相同配方的速释部单剂的药物释放行为。
图3表示本发明的实施例1、2、3以及比较例1的溶出曲线。
关于图1所示的速释部单剂的崩解时间、图2所示的速释部单剂的药物释放性，即使是比较例1中记载的速释部混合粉末配方的速释部单剂，也与实施例1、2和3中记载的各速释部混合粉末配方的速释部单剂同样地表现出快速崩解性以及15分钟时完全溶出的快速药物释放性。
另一方面，如图3所示那样，制成单一制剂(合剂)时，虽然速释部单剂显示出同样的快速崩解性、快速溶解性，但在比较例1中，易溶于水的索非那新发生溶解而被摄入到含有用于形成水凝胶的高分子物质的控释部内，令人惊讶的是，即使以60分钟值计药物溶出也小于90％，没有确认到药物的完全释放。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。
在本说明书中，“单剂”是指含有一种药物的制剂的形态。
在本说明书中，“合剂”也称为“单一制剂”，是指在同一制剂中含有两种以上药物的制剂的形态。如本发明中的控释部、速释部那样，在同一制剂中包含功能不同的制剂的情况，也属于“合剂”。
在本说明书中，“控释部”是包含于单一制剂中的一种形态，是指控制药物的释放的部分。
在本说明书中，“速释部”是包含于单一制剂中的一种形态，是指自医药组合物中快速释放(“易溶”物质的情况下，基本与溶出一致)药物的部分。
在本说明书中，“最大溶出率”是指在一定条件下进行溶出试验，当药物自医药组合物中溶出的速度变平直时的溶出率。
以下详细说明本发明的经口给药用医药组合物。
作为本发明中使用的坦洛新或其制药学上可接受的盐，可通过日本特开昭56-110665号公报和日本特开昭62-114952号公报中记载的制法或者以上述制法为基准进行制造而容易地得到。
坦洛新可以与较宽范围的无机和有机的酸形成制药学上可接受的盐。这样的盐也成为本发明的一部分。可以列举例如：与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，与富马酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸等有机酸的盐，与钠、钾等碱金属的盐，与钙、镁等碱土金属的盐等。作为另一方式，可以列举：盐酸盐。这些盐可以通过常规方法制造。
给药量可考虑给药路径、疾病的症状、给药对象的年龄、性别等，根据各自的情况适当决定。就盐酸坦洛新而言，通常经口给药的情况下，每个成人以有效成分计为约0.1mg/日～约1.6mg/日，将该药量1日1次经口给药。
作为本发明中使用的索非那新或其制药学上可接受的盐，可通过WO96/20194号小册子中记载的制法或者以该制法为基准进行制造而容易地得到。
索非那新可以与较宽范围的无机和有机的酸形成制药学上可接受的盐。这样的盐也成为本发明的一部分。可以列举例如：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸以及甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐等。作为另一方式，可以列举：琥珀酸盐。这些盐可以通过常规方法制造。
给药量可考虑给药路径、疾病的症状、给药对象的年龄、性别等，根据各自的情况适当决定。就琥珀酸索非那新而言，通常经口给药的情况下，每个成人以有效成分计为约0.01mg/kg/日～约100mg/kg/日，将该药量1日1次或分2～4次给药。此外，根据症状而进行静脉给药的情况下，通常成人在每次0.01mg/kg～10mg/kg的范围内1日给药1次或多次。
配合量只要是治疗上或预防上有效的量即可，没有特别限制。作为所述配合量，例如为制剂整体的85重量％以下，作为另一方式为80重量％以下，作为又一方式为50重量％以下，作为再一方式为10重量％以下。
本发明的“控释部”由坦洛新或其制药学上可接受的盐、水凝胶形成高分子(以下也称为形成水凝胶的高分子物质)和亲水性基剂(也称为用于使水渗入制剂内部的添加剂)构成，规定为按照日本药典溶出试验第二方法(桨法，50rpm～200rpm)、日本药典溶出试验第一方法(转篮法，50rpm～200rpm)进行试验时药物自医药组合物的溶出率显示为50％的时间点为3～15小时的部分。
作为本发明中使用的水凝胶形成高分子，只要制剂在基本完全凝胶化的状态下能够耐受伴随食物消化的消化管的收缩运动、具有能够以保持一定程度的形状的状态移动至消化管下部的结肠的程度的凝胶化时的粘度等性状即可，没有特别限制。可以列举例如：凝胶化时的粘度高的物质，例如1％水溶液(25℃)具有4000mPa·s以上的粘度的物质。
此外，高分子的性状依赖于分子量，作为本发明中能够应用的水凝胶形成高分子，更优选分子量高的高分子，可以列举例如：平均分子量为500万以上的聚环氧乙烷，作为另一方式的平均分子量为700万以上的聚环氧乙烷，作为又一方式的平均分子量为500万以上、800万以下的聚环氧乙烷，作为再一方式的平均分子量为700万以上、800万以下的聚环氧乙烷。
作为这样的高分子，可以列举例如：聚环氧乙烷(PEO)(例如，商品名Polyox WSR-308(平均分子量：800万，粘度：10000-15000mPa·s(1％水溶液、25℃))，商品名Polyox WSR-303(平均分子量：700万，粘度：7500-10000mPa·s(1％水溶液、25℃))，Polyox WSR Coagulant(平均分子量500万，粘度：5500-7500mPa·s(1％水溶液、25℃))，均为Dow公司制)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如，商品名メトロ一ズ90SH100000(粘度：4100-5600mPa·s(1％水溶液、20℃))，メトロ一ズ90SH30000(粘度：25000-35000mPa·s(2％水溶液、20℃))，均为信越化学公司制)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(例如，商品名サンロ一ズF-1000MC(平均分子量：42万，粘度8000-12000mPa·s(2％水溶液、20℃))、HECダイセルSE900(平均分子量：156万，粘度4000-5000mPa·s(2％水溶液、20℃))，ダイセル化学工业公司制)或羧基乙烯基聚合物(例如，カ一ボポ一ル940(平均分子量约250万)，B.F.Goodrich Chemical公司制)等。作为另一方式，可以列举：聚环氧乙烷。
这些水凝胶形成高分子可以使用一种或两种以上适当组合使用。此外，由不包含在上述粘度或平均分子量的范围内的两种以上高分子组合成混合物而该混合物具有与本发明的高分子同等的性状的方式，也包含在本发明的水凝胶形成高分子中。
对于人类而言，由于结肠处具有药物释放能力，因此，期望给药后经过至少6～8小时时、更优选经过12小时以上时结肠中残留有一部分凝胶化的制剂。为了形成具有这样的性状的水凝胶制剂，虽然还根据制剂的大小、高分子物质的种类、药物和用于使水渗入片剂中的添加剂的性质、含有量等而不同，但作为水凝胶形成高分子的配合比例，例如在一片600mg以下的制剂中，例如为制剂整体的5～95重量％，作为另一方式为10～90重量％；在控释部中为例如10～95重量％，作为另一方式为15～90重量％。此外，作为在制剂整体中的配合量，优选含有40mg以上，作为另一方式优选含有60mg以上。当含量比上述含量少时，存在不能长时间耐受消化管内的侵蚀、无法实现充分的缓释化的可能性。
作为本发明中使用的、用于使水渗入制剂内部的添加剂(也称为“亲水性基剂”)，只要是对制剂赋予使水渗入制剂内部的功能的物质即可，没有特别限制。可以列举例如：溶解1g该亲水性基剂所需的水量在20±5℃下为5mL以下的亲水性基剂，作为另一方式为4mL以下，在水中的溶解性越高，则使水渗入制剂中的效果越好。作为这样的亲水性基剂，可以列举例如：聚乙二醇(PEG；例如商品名PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000，日本油脂公司制)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP；例如商品名，PVP K30、BASF公司制)这样的水溶性好的高分子，D-山梨糖醇、木糖醇等糖醇类，白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖(例如葡聚糖40)、葡萄糖等糖类，聚氧化乙烯聚氧化丙烯二醇(例如プルロニツクF68，旭电化公司制等)等表面活性剂，氯化钠、氯化镁等盐类，或柠檬酸、酒石酸等有机酸，甘氨酸、β-丙氨酸、盐酸赖氨酸等氨基酸类，メグルミル等氨基糖类。作为另一方式，可以列举：PEG6000、PVP、D-山梨糖醇等。亲水性基剂可以使用一种或将两种以上适当组合使用。
亲水性基剂的配合比例受药物的特性(溶解性、治疗效果等)及其含量、亲水性基剂的溶解性、水凝胶形成高分子的特性或给药时患者的状态等各种因素左右，但优选为制剂在滞留于消化管上部的期间内能够基本完全凝胶化的程度的比例。制剂滞留于消化管上部的时间因种属而不同，此外还存在个体差异，对于犬类为给药后约2小时，对于人类为给药后约4～5小时(Br.J.Clin.Pharmac.，(1988)26，435-443)。在人类的情况下，亲水性基剂的配合比例优选为给药后4～5小时内制剂能够基本完全凝胶化的程度的比例。作为配合比例，例如为制剂整体的3～80重量％，作为另一方式为约3重量％～约60重量％，在控释部中，例如为5～80重量％，作为另一方式为约5重量％～约60重量％。
作为本发明中使用的构成“速释部”的亲水性物质，只要是可以使速释部崩解和/或溶解的物质即可，没有特别限制。作为另一方式，只要是在控释部形成凝胶之前可以基本完全崩解的物质即可，没有特别限制。“基本完全”可以通过形成速释部的基质的亲水性物质在溶出试验条件下在视觉上基本完全崩解来表示。此外，“基本完全”可以基于溶出试验的结果，通过例如在15分钟时药物的溶出为70％以上、作为另一方式为85％以上、作为又一方式为90％以上来表示，或者，通过在30分钟时药物的溶出为85％以上、作为另一方式为90％以上、60分钟时药物的溶出为90％以上来表示。此外，速释部的最大溶出率规定为：按照例如日本药典溶出试验第二方法(桨法，50rpm～200rpm)、日本药典溶出试验第一方法(转篮法，50rpm～200rpm)等进行试验时，60分钟后药物自医药组合物的溶出率。
作为该亲水性物质，可以列举例如：D-甘露醇、麦芽糖、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮。
速释部由索非那新或其盐和亲水性物质构成。此时，该亲水性物质还可以兼具赋形剂和/或粘合剂的功能。即，作为赋形剂可以列举：D-甘露醇、麦芽糖、聚乙二醇或聚乙烯基吡咯烷酮，作为粘合剂可以列举：麦芽糖、聚乙二醇或聚乙烯基吡咯烷酮。作为聚乙二醇(PEG)，可以列举例如：PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000(均为商品名，日本油脂公司制)。作为聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，可以列举例如：Kollidon K25、Kollidon K90(均为商品名，BASF公司制)。
作为亲水性物质的存在状态，例如，除了均匀地配合到速释部中的方式以外，还包括偏置于与速释部的界面的方式。
亲水性物质可以使用一种或将两种以上适当组合而使用。
作为亲水性物质的配合量，例如为制剂整体的2～40重量％，作为另一方式为约4重量％～约35重量％，在速释部中为5～95重量％，作为另一方式为10～90重量％，作为又一方式为20～80重量％。
本发明的医药组合物中，可以根据需要进一步适当使用各种药物赋形剂进行制剂化。作为所述药物赋形剂，只要制药上可接受、且药理上可接受即可，没有特别限制。可以使用例如：粘合剂、稳定剂、崩解剂、酸味剂、发泡剂、人工甜味剂、香料、润滑剂、着色剂、缓冲剂、抗氧化剂、表面活性剂等。
作为粘合剂，可以列举例如：阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等。
作为稳定剂，可以列举例如：黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁、黑色氧化铁等。在本发明的经口给药用医药组合物中，作为聚环氧乙烷的稳定剂，优选配合黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁。作为该稳定剂的量，在基质中物理混合的情况下，例如相对于制剂整体为1～20重量％，作为另一方式为3～15重量％。例如，就红色三氧化二铁而言，相对于制剂整体为5～20重量％，作为另一方式为10～15重量％。就黄色三氧化二铁而言，例如为1～20重量％，作为另一方式为3～10重量％。通过膜包衣进行配合的情况下，相对于片剂重量为例如0.3～2重量％，作为另一方式为0.5～1.5重量％。另外，此时，黄色三氧化二铁或红色三氧化二铁在膜中存在的浓度为例如5～50重量％，作为另一方式为10～20重量％。这里所说的“在基质中物理混合”是指例如将药物、聚环氧乙烷和前述三氧化二铁均匀地分散，使药物和前述三氧化二铁均匀分散到作为制剂的主要基剂的PEO中的手段。此外，“膜包衣”是指例如将前述三氧化二铁溶解或悬浮于羟丙基甲基纤维素等水溶性高分子溶液中，并以薄膜包覆另行制备的片剂。本发明中可以使用的黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁通常在制剂中可以存在于任何位置。可以列举例如：膜包衣等膜中、造粒等的造粒物中或基质中(例如聚环氧乙烷的附近)等。
作为崩解剂，可以列举例如：玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素等。
作为酸味剂，可以列举例如：柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。
作为发泡剂，可以列举例如：碳酸氢钠等。
作为人工甜味剂，可以列举例如：糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜菊糖、索吗甜(ソ一マチン)等。
作为香料，可以列举例如：柠檬、柠檬莱姆(レモンライム)、橙、薄荷醇等。
作为润滑剂，可以列举例如：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。
作为着色剂，可以列举例如：食用黄色4号、5号、食用红色3号、102号、食用蓝色3号等。
作为缓冲剂，可以列举：柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸或其盐类、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐类、氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、磷酸、硼酸或其盐类等。
作为抗氧化剂，可以列举例如：抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯等。
作为表面活性剂，可以列举例如：聚山梨酯80、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
医药赋形剂可以适当、适量添加一种或两种以上的组合。
就配合量而言，任意一种赋形剂均可以以能够实现本申请发明的期望效果的范围内的量来使用。
作为本发明的医药组合物(制剂)，可以列举通过自身公知的方法制成的片剂，例如层叠控释部和速释部而得到的双层片剂、层叠多个速释部和控释部而得到的多层片剂、在控释部和速释部之间使用不含药物的亲水性物质和/或水不溶性物质增加层而得到的三层片剂等多层片剂、内核具有控释部且外核具有速释部的有核片剂和在控释部的核片上用速释部进行膜包衣而得到的膜包衣片剂等。
以下详细说明本发明的医药组合物的制造方法。
(1)粉碎、配合步骤
该步骤只要是通常在制药学上能够将药物和适当的添加剂进行粉碎的方法即可，对装置、手段均没有特别限制。作为粉碎装置，可以列举例如：锤式粉碎机、球磨、喷气粉碎机、胶体磨等。粉碎条件适当选择即可，没有特别限制。
与粉碎连续的各成分的混合步骤只要是通常在制药学上能够将各成分均匀混合的方法即可，对装置、手段均没有特别限制。
(2)控释部：造粒步骤
作为该步骤，只要是能够使用喷雾液将水凝胶形成高分子物质造粒的方法即可，对装置、手段均没有特别限制。
作为造粒方法，可以列举例如：高速搅拌造粒法、破碎(粉碎)造粒法、流化床造粒法、挤出造粒法、转动造粒法、喷雾造粒法或这些方法所使用的装置等。作为另一方式为流化床造粒法/装置，作为又一方式为转动流化床造粒法/装置。造粒后还可以进行干燥。干燥方法只要是通常制药学上能够干燥的方法即可，没有特别限制。
(3)速释部：造粒步骤
作为该步骤，只要是能够使用喷雾液将药物造粒的方法即可，对装置、手段均没有特别限制。
作为制造方法，可以列举例如：流化床造粒法、熔融造粒法、高速搅拌造粒法、破碎(粉碎)造粒法、挤出造粒法、转动造粒法、喷雾造粒法、干式造粒法或这些方法所使用的装置等。作为另一方式为流化床造粒法。
作为湿式造粒法中使用的粘合剂，优选为亲水性物质，可以列举例如：聚乙二醇、麦芽糖或聚乙烯基吡咯烷酮等。粘合剂可以使用一种或将两种以上适当组合而使用。
喷雾液的制备条件只要适当选择即可，没有特别限制。
造粒后还可以进行干燥。干燥方法只要是通常制药学上进行干燥的方法即可，没有特别限制。
(4)成形步骤
作为该步骤，只要是对本发明的医药组合物进行成形的方法即可，对装置、手段均没有特别限制。可以列举例如：不进行造粒、干燥步骤而是将药物和适当的添加剂混合后直接压缩成形制成片剂的方法、造粒并混合润滑剂后进行压缩成形制成片剂的方法、层叠控释部和速释部制成双层片剂的方法、层叠多个控释部和速释部制成多层片剂的方法、在控释部和速释部之间增加不含药物的层而制成多层片剂的方法和制造内核具有控释部且外核具有速释部的有核片剂的方法等。作为另一方式，可以列举：制造双层片剂的方法。
作为压片装置，可以列举例如：旋转式层叠压片机、液压机等。
作为压片压力等压片条件，只要是能够制造双层片剂和多层片剂的压片压力即可，没有特别限制。例如制备双层片剂的情况下，通过如下方式制备：将第一层造粒物和第二层造粒物层叠，以约2kN～约20kN进行压缩，作为另一方式，以约0.1kN～约10kN压缩第一层造粒物，然后层叠第二层造粒物，以约2kN～约20kN进行压缩。多层片剂的情况下，可以适当调整压片压力进行压缩。
压片制品的硬度只要是制造步骤中或流通过程等中不会破损的程度的硬度即可，没有特别限制。可以列举例如：2～20N。
(5)膜包衣
适当压片后，可以在片剂表面实施膜包衣。
作为方法，只要是通常制药学上进行包衣的方法即可，没有特别限制。可以列举例如：衣锅包衣、浸渍包衣等。
膜包衣剂可以适当、适量添加一种或两种以上的组合。包衣率只要是可形成膜的比率即可，没有特别限制。例如为1％～10％等。
在由控释部构成的核片上以速释部进行包衣而制造膜包衣片的情况下，可以通过如下方式制造：将速释部的成分溶解或分散于水等溶剂中而得到喷雾液，用该喷雾液对该核片进行喷雾。包衣率只要是通常可形成由速释部构成的膜的比率即可，没有特别限制。例如为1％～20％等。
膜包衣后可以进行干燥。作为方法，只要是通常制药学上能够干燥的方法即可，没有特别限制。作为干燥条件，例如考虑制剂的稳定性而进行适当设定即可，没有特别限制。就膜包衣后的初期水分值而言，例如考虑到稳定性优选为0.1～2％。
本发明的经口给药用医药组合物，作为用于改善前列腺肥大所伴随的下尿路症状的医药组合物使用。
作为本发明的医药组合物的制造方法，只要是将上述记载的方法或自身公知的方法适当组合而制造所需的医药制剂的方法即可，没有特别限制。
实施例
以下，列举实施例、比较例和试验例对本发明进行更详细的说明，但本发明不限定于这些例子。
实施例1
(1)控释部混合粉末的制备
在水4.8份中搅拌溶解聚乙二醇(マクロゴ一ル)8000 1.2份，在该溶解液中悬浮预先粉碎的盐酸坦洛新0.1份，制备喷雾液。然后，将聚乙二醇8000 8.8份和PEO(POLYOX(注册商标)WSR-303，Dow公司制)50份加入流化床造粒机，用前述喷雾液进行喷雾，由此进行造粒。在干燥后的造粒物60.1份中混合硬脂酸镁0.3份，制备控释部混合粉末。
(2)速释部混合粉末的制备
在水4份中搅拌溶解麦芽糖1份，制备喷雾液。然后，将琥珀酸索非那新0.6份和甘露醇2.4份混合，粉碎。将该混合粉碎品和甘露醇5.9份加入流化床造粒机，用前述喷雾液进行喷雾，由此进行造粒。在干燥后的造粒物9.9份中混合硬脂酸镁0.1份，制备速释部混合粉末。
(3)压片和包衣
使用旋转式层叠压片机，对上述控释部混合粉末和速释部混合粉末进行压片，得到本发明的制剂(双层片剂)。对该层叠片进一步喷射溶解和分散有羟丙基甲基纤维素5.04份、聚乙二醇6000 0.95份、黄色三氧化二铁1.26份的液体进行包衣，得到本发明的医药组合物(膜包衣片)。
试验例1
按照日本药典溶出试验第二方法(桨法，50rpm)，对实施例1的医药组合物进行溶出试验。试验液为900mL。试验开始15分钟后、30分钟后和60分钟后的索非那新的溶出率示于表1。
实施例2
(1)控释部混合粉末的制备
在水4.8份中搅拌溶解聚乙二醇8000 1.2份，在其中悬浮预先粉碎的盐酸坦洛新0.1份，制备喷雾液。然后，将聚乙二醇8000 8.8份和PEO(POLYOX(注册商标)WSR-303，Dow公司制)50份加入流化床造粒机，用前述喷雾液进行喷雾，由此进行造粒。在干燥后的造粒物60.1份中混合硬脂酸镁0.3份，制备控释部混合粉末。
(2)速释部混合粉末的制备
将琥珀酸索非那新0.6份和甘露醇2.4份混合，粉碎。将该混合粉碎品、甘露醇5.9份、PEG 8000 1份和硬脂酸镁0.1份混合，制备速释部混合粉末。
(3)压片
使用液压机，对上述控释部混合粉末和速释部混合粉末进行压片，得到本发明的医药组合物(双层片剂)。
实施例3
(1)控释部混合粉末的制备
在水4.8份中搅拌溶解聚乙二醇8000 1.2份，在该溶解液中悬浮预先粉碎的盐酸坦洛新0.1份，制备喷雾液。然后，将聚乙二醇8000 8.8份和PEO(POLYOX(注册商标)WSR-303，Dow公司制)50份加入流化床造粒机，用前述喷雾液进行喷雾，由此进行造粒。在干燥后的造粒物60.1份中添加硬脂酸镁0.3份并混合，制备控释部混合粉末。
(2)速释部混合粉末的制备
在水4份中搅拌溶解聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K90)0.5份，制备喷雾液。然后，将琥珀酸索非那新0.6份和甘露醇2.4份混合，粉碎。在该混合粉碎品中加入甘露醇6.4份，并加入到流化床造粒机中，用前述喷雾液进行喷雾，由此进行造粒。在干燥后的造粒物9.9份中混合硬脂酸镁0.1份，制备速释部混合粉末。
(3)压片
使用旋转层叠压片机，对前述控释部混合粉末和速释部混合粉末进行压片，得到本发明的医药组合物(双层片剂)。
比较例1
(1)控释部混合粉末的制备
在水4.8份中搅拌溶解聚乙二醇8000 1.2份，在该溶解液中悬浮预先粉碎的盐酸坦洛新0.1份，制备喷雾液。然后，将聚乙二醇8000 8.8份和PEO(POLYOX(注册商标)WSR-303，Dow公司制)50份加入流化床造粒机，用前述喷雾液进行喷雾，由此进行造粒。在干燥后的造粒物60.1份中混合硬脂酸镁0.3份，制备控释部混合粉末。
(2)速释部混合粉末的制备
在水1836份中搅拌溶解羟丙基甲基纤维素2910 204份，制备喷雾液。然后，将琥珀酸索非那新340份和乳糖1360份混合，粉碎。加入前述混合粉碎品、乳糖2125份和玉米淀粉1020份，并加入到流化床造粒机中，用前述喷雾液进行喷雾，由此进行造粒。在干燥后的造粒物1188份中混合硬脂酸镁12份，制备速释部混合粉末。
(3)压片
使用液压机，对前述控释部混合粉末和速释部混合粉末进行压片，得到比较用的医药组合物(双层片剂)。
试验例2
按照日本药典溶出试验第一方法(转篮法，100rpm)，对实施例1、2、3或比较例1的医药组合物进行溶出试验。试验液为900mL。试验开始15分钟后、30分钟后和60分钟后的索非那新的溶出率示于表2。
[表1]
  15分钟值   30分钟值   60分钟值
  实施例1   71％   85％   94％
[表2]
  15分钟值   30分钟值   60分钟值
  实施例1   93％   95％   96％
  实施例2   96％   98％   99％
  实施例3   94％   96％   97％
  比较例1   62％   82％   88％
产业实用性
本发明提供一种经口给药用医药组合物，其包含：含有坦洛新或其制药学上可接受的盐的控释部和含有索非那新或其制药学上可接受的盐的速释部。根据本发明的医药组合物，由于与单剂相比具有相同程度的药物释放性，因此能够作为用于提供可期待与单剂同等程度的药理学效果的单一制剂(合剂)的制剂技术来使用。
以上通过具体方式对本发明进行了说明，但对本领域技术人员而言显而易见的变形、改良也包含在本发明的范围内。

Claims (21)

1.一种经口给药用医药组合物，其包含：(1)含有坦洛新或其制药学上可接受的盐的控释部和(2)含有索非那新或其制药学上可接受的盐和亲水性物质的速释部。
2.如权利要求1所述的经口给药用医药组合物，其中，在控释部形成凝胶之前，速释部崩解和/或溶解。
3.如权利要求1或2所述的经口给药用医药组合物，其中，索非那新在15分钟时溶出70％以上。
4.如权利要求3所述的经口给药用医药组合物，其中，索非那新在60分钟时溶出90％以上。
5.如权利要求4所述的经口给药用医药组合物，其中，索非那新在15分钟时溶出70％以上且在60分钟时溶出90％以上。
6.如权利要求5所述的经口给药用医药组合物，其中，索非那新在30分钟时溶出85％以上且在60分钟时溶出90％以上。
7.如权利要求1～6中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，亲水性物质是从聚乙二醇、麦芽糖、聚乙烯基吡咯烷酮和甘露醇组成的组中选择的一种或两种以上。
8.如权利要求1～7中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，亲水性物质的配合比例为5重量％以上、99重量％以下。
9.如权利要求1～8中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，使用选自由亲水性物质聚乙二醇、麦芽糖和聚乙烯基吡咯烷酮组成的组中的一种或两种以上作为粘合剂。
10.如权利要求1～9中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，使用亲水性物质甘露醇作为赋形剂。
11.如权利要求1～10中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，控释部含有用于形成水凝胶的高分子物质。
12.如权利要求11所述的经口给药用医药组合物，其中，用于形成水凝胶的高分子物质的1％水溶液在25℃下具有4000mPa·s以上的粘度。
13.如权利要求12所述的经口给药用医药组合物，其中，用于形成水凝胶的高分子物质为选自由聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羧基乙烯基聚合物组成的组中的一种或两种以上的高分子物质。
14.如权利要求13所述的经口给药用医药组合物，其中，用于形成水凝胶的高分子物质为聚环氧乙烷。
15.如权利要求14所述的经口给药用医药组合物，其中，聚环氧乙烷的粘均分子量为500万以上。
16.如权利要求8～15中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，用于形成水凝胶的高分子物质的配合比例为5重量％以上、95％重量％以下。
17.如权利要求1～16中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，控释部还含有用于使水渗入制剂内部的添加剂。
18.如权利要求17所述的经口给药用医药组合物，其中，用于使水渗入制剂内部的添加剂具有溶解1g该物质所用的水量为5mL以下的溶解性。
19.如权利要求18所述的经口给药用医药组合物，其中，用于使水渗入制剂内部的添加剂的配合比例为3重量％以上、80％重量％以下。
20.如权利要求1～19中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，医药组合物为用于改善前列腺肥大所伴随的下尿路症状的医药组合物。
21.如权利要求1～20中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，医药组合物为片剂。
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