CN101270071A - 一种合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成1－烷基－2－烷氧基－3－吲哚醛肟衍生物的方法，以吲哚酮为底物经过Vilsmeier－Hacck甲酰化反应、烷基化反应后得到1－烷基－2－氯－3－吲哚醛，在氢氧化钾、脂肪醇存在下，50－80℃反应，经薄层色谱TLC监测，反应完全后，不经过任何处理直接向混合物中加入盐酸羟胺就可发生肟化反应，反应温度不变，反应时间为1－2小时，所述的1－烷基－2－氯－3－吲哚醛、盐酸羟胺、氢氧化钾、脂肪醇和水比例为1mmol∶2mmol∶2mmol∶5－8mL∶1mL，最后加水析出沉淀，过滤，柱层析分离得到目标物，即1－烷基－2－烷氧基－3－吲哚醛肟类新化合物。优点是：方法反应条件温和，在常压下进行，操作简单，设备投资少，生产成本低，污染少，收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及以吲哚酮为原料法合成1-烷基-2-甲氧基(乙氧基)-3-吲哚醛肟类新化合物的方法。
背景技术
肟类化合物是一类生物活性很好的化合物，具有优良的杀虫、杀螨、杀菌、除草、解毒、增效等生物活性，而且不少产品还具有低毒、低残留等优点。不仅在医药上有广泛的应用，在农药上也是一类重要的生物活性化合物。从1963年开发的第一个肟酯类农药棉果威到沿用至今的灭多威、涕灭威等，肟类农药已经有了一定的发展，开发出了大批的杀菌剂和除草剂。随着现代科学技术的迅速发展以及药物合成方法的进步，大量结构新颖的肟类化合物得到合成并相继测试了其在杀虫、除草等方面的活性，为人类战胜自然灾害作出了重大贡献。研究表明，含有吲哚环的许多药物也具有杀虫、除草等生理活性，而且还具有抗菌、消炎、镇痛、抗肿瘤等多种生物活性。但对于含有吲哚环的肟类化合物合成还没有文献报道，近年来，合成了具有多种药理活性和应用价值的肟类化合物，并且出现了简易的合成方法。对于肟化反应条件的研究有如下几种：
条件1：
条件2：
条件3：
条件4：
上述几种条件中，条件1已经投入到工业生产，虽然此反应收率很高，但是仅限于苯乙酮肟的合成，并且反应难控制；条件2工艺简单，该合成路线用甲苯做溶剂，大规模生产中会造成严重的环境污染，使工业生产的危险程度大大增加。条件3较温和，环境污染小。但是反应速度慢，生产周期长。条件4中反应条件温和，反应速度相对较快，另外有水的存在，使氢氧化钾大量溶解，增强了其催化效果。
发明内容
本发明的目的是要提供一种合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，该方法反应条件温和，在常压下进行，操作简单，污染少，收率较高。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：以吲哚酮为底物经过Vilsmeier-Hacck甲酰化反应、烷基化反应后得到1-烷基-2-氯-3-吲哚醛，在氢氧化钾、脂肪醇存在下，50-80℃反应，经薄层色谱TLC监测，反应完全后，不经过任何处理直接向混合物中加入盐酸羟胺就可发生肟化反应，反应温度不变，反应时间为1-2小时，所述的1-烷基-2-氯-3-吲哚醛、盐酸羟胺、氢氧化钾、脂肪醇和水比例为1mmol∶2mmol∶2mmol∶5-8mL∶1mL，最后加水析出沉淀，过滤，柱层析分离得到目标物，即1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟类新化合物，其化学反应式如下：
式中取代基R可以为甲基，乙基，正丁基，苄基；取代基R′可以为甲氧基、乙氧基，也可以为其他脂肪类烷氧基。
上述的合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，未加盐酸羟胺前反应时间为1-3小时。
上述的合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，所述的薄层色谱TLC监测是指1-烷基-2-氯-3-吲哚醛的烷氧基化反应过程和肟化反应过程都用薄层色谱法监控反应的进行程度。
上述的合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，所述的不经任何处理是指1-烷基-2-氯-3-吲哚醛的烷氧基化反应所得中间产物直接加入盐酸羟胺即可进行下一步的反应。
上述的合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，反应温度恒定在70℃或回流状态。
上述的合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，反应完毕后加入水量是所加入脂肪醇体积的二倍。
本发明的优点：
1.本发明为常压反应，温度要求也不高，设备投资少，操作简便安全。
2.本发明成本低，本发明原料简单，易得，反应中脂肪醇既是反应原料又是反应溶剂，不需额外使用其他溶剂，减少副反应发生的可能性，直接进行烷氧基化反应和肟化反应，既节省了溶剂又实现了一锅法合成。
3.本发明为一锅法合成，操作简单，省去对中间产物的分离提纯，且总收率较高，与分步法相比具有成本上的明显优势。
4.本发明重复性好，可合成多种吲哚环2位上含有烷氧基的肟类衍生物，并且收率稳定在60％-80％之间。
5.本发明反应工艺难度低，操作简便，产物分离容易，通过简单的柱层析分离就可分离出纯品。
6.本发明对环境负担小，达到了清洁生产的要求，有利于大规模工业生产。
7.本发明中脂肪醇既作为反应试剂又作为反应溶剂，还可以回收利用。经济效益好。
具体实施方式：
下面通过实施例，详述本发明，然而本发明不限于下述的实施例。
实施例1：
以吲哚酮为底物经过Vilsmeier-Hacck甲酰化反应、烷基化反应后得到1-烷基-2-氯-3-吲哚醛，在氢氧化钾，脂肪醇存在下，所述的脂肪醇可采用甲醇或乙醇或丙醇或丁醇或戊醇或环己醇，50-80℃反应，反应温度以恒定在70℃或回流状态为宜；反应时间为1-3小时，经薄层色谱TLC监测，反应完全后，不经过任何处理直接向混合物中加入盐酸羟胺(即烷氧基化反应所得中间产物直接加入盐酸羟胺即可进行下一步的反应)就可发生肟化反应，反应温度不变，反应时间为1-2小时，所述的1-烷基-2-氯-3-吲哚醛、盐酸羟胺、氢氧化钾、脂肪醇和水比例为1mmol∶2mmol∶2mmol∶5-8mL∶1mL，最后加水析出沉淀，加水量以脂肪醇体积的二倍为宜。过滤，柱层析分离得到目标物，即1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟类新化合物，其化学反应式如下：
式中取代基R可以为甲基，乙基，正丁基，苄基；取代基R′可以为甲氧基、乙氧基，也可以为其他脂肪类烷氧基；所述的薄层色谱TLC监测是指1-烷基-2-氯-3-吲哚醛的烷氧基化反应过程和肟化反应过程都用薄层色谱法监控反应的进行程度。
实施例2
POCl3(17.5mL)在冰浴剧烈搅拌下，一滴一滴地加到二甲基甲酰胺DMF(17.5mL)中。再将2-吲哚酮(10g，75.2mol)溶解在100mLCHCl3中，然后慢慢地滴加到POCl3和DMF的混合液中，剧烈搅拌半小时。然后停止搅拌并放置过夜。第二天，在剧烈搅拌下回流反应8小时后，用旋转蒸发仪蒸出CHCl3，然后向其中加入200mL水。放置过夜后，过滤沉淀，用乙醇重结晶得5.5g桔红色针状晶体，即2-氯-3-吲哚醛，收率为40.8％。
以上述产物与K2CO3按摩尔比为1∶1.5溶于适量丙酮中(烷基化试剂为溴乙烷和氯化苄时往反应液中加入少量碘化钾)，然后装入配有搅拌装置的圆底烧瓶中。按摩尔比是1.5倍于上述产物的烷基化试剂溶于少量丙酮中，在搅拌下用平衡滴管慢慢滴加到圆底烧瓶中。在35℃反应，当用薄层色谱TLC检测反应完全时停止反应。室温下用旋转蒸发仪蒸出部分溶剂，往其中加入水，过滤沉淀，用乙醇-水重结晶或柱层析分离得到产物，即1-甲基-2-氯-3-吲哚醛。所用的烷基化试剂分别为碘甲烷、溴乙烷、碘代正丁烷和氯化苄，收率分别为91.1％，88.6％，89.6％和84.9％。
称取1-甲基-2-氯-3-吲哚醛(0.581g，3mmol)于100mL圆底烧瓶中，然后加入15mL脂肪醇(本实施例中为甲醇，也可采用乙醇或者其他的低级脂肪醇如丙醇，丁醇，戊醇，环己醇)，溶解后加入KOH(0.336g，6mmol)。加热至70℃或回流状态，薄层色谱TLC监测1小时后反应完全，直接加入盐酸羟胺(0.84g，6mmol)和3mL水，继续反应2小时，停止反应，冷却至室温后加入30mL水，加水量为所加脂肪醇体积的2倍。过滤沉淀物，经柱层析分离得1-甲基-2-甲氧基-3-吲哚醛肟，收率为72.5％，熔点为141.4-142.3℃。
实施例3
以1-乙基-2-氯-3-吲哚醛为原料反应，其它反应条件和方法同实施例1，得1-乙基-2-甲氧基-3-吲哚醛肟，收率为67.7％，熔点为102.0-103.0℃。
实施例4
以1-丁基-2-氯-3-吲哚醛为原料反应，其它实验条件和方法同实施例1，得1-丁基-2-甲氧基-3-吲哚醛肟，收率为66.2％，熔点为105.0-109.2℃。
实施例4
以1-苄基-2-氯-3-吲哚醛为原料反应，其它反应条件和方法同实施例1，得1-苄基-2-甲氧基-3-吲哚醛肟，收率为70.3％，熔点为115.4-115.9℃。
实施例5
以1-甲基-2-氯-3-吲哚醛为原料反应，脂肪醇为乙醇，其它反应条件和方法同实施例1，得1-甲基-2-乙氧基-3-吲哚醛肟，收率为73.5％，熔点为139.5-139.8℃。
实施例7
以1-乙基-2-氯-3-吲哚醛为原料反应，其它反应条件和方法同实施例1，得1-乙基-2-乙氧基-3-吲哚醛肟，收率为71.3％，熔点为126.3-127.3℃。
实施例8
以1-丁基-2-氯-3-吲哚醛为原料反应，其它反应条件和方法同实施例1，得1-丁基-2-乙氧基-3-吲哚醛肟，收率为68.9％，熔点为110.7-111.2℃。
实施例9
以1-苄基-2-氯-3-吲哚醛为原料反应，其它反应条件和方法同实施例1，得1-苄基-2-乙氧基-3-吲哚醛肟，收率为71.6％，熔点为124.2-125.2℃。
Claims (6)
1.一种合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，其特征是：以吲哚酮作为底物，经由Vilsmeier-Hacck甲酰化反应和烷基化反应得到1-烷基-2-氯-3-吲哚醛，在氢氧化钾、脂肪醇存在下，50-80℃反应，经TLC监测，反应完全后，不经过任何处理直接向混合物中加入盐酸羟胺就可发生肟化反应，所述的1-烷基-2-氯-3-吲哚醛、盐酸羟胺、氢氧化钾、脂肪醇和水比例为1mmol∶2mmol∶2mmol∶5mL∶1mL，反应温度不变，反应时间1-2小时，最后加水析出沉淀，过滤，柱层析分离得到目标物。其化学反应式如下：
其中取代基R可以为甲基，乙基，正丁基，苄基，取代基R′可以为甲氧基、乙氧基，也可以为其他脂肪类烷氧基。
2.根据权利要求1所述的合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，其特征是：未加盐酸羟胺前反应时间为1-3小时。
3.根据权利要求1所述的合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，其特征是：所述的薄层色谱TLC监测是指1-烷基-2-氯-3-吲哚醛的烷氧基化反应过程和肟化反应过程都用薄层色谱法监控反应的进行程度。
4.根据权利要求1所述的合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，其特征是：所述的不经任何处理是指1-烷基-2-氯-3-吲哚醛的烷氧基化反应所得中间产物直接加入盐酸羟胺即可进行下一步的反应。
5.根据权利要求1所述的合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，其特征是：反应温度恒定在70℃或回流状态。
6.根据权利要求1所述的合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，其特征是：反应完毕后加入水量是所加脂肪醇体积的二倍。
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