CN107848982A - 用于合成具有氧化腈官能团的分子的方法 - Google Patents

用于合成具有氧化腈官能团的分子的方法 Download PDF

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CN107848982A CN201680037304.2A CN201680037304A CN107848982A CN 107848982 A CN107848982 A CN 107848982A CN 201680037304 A CN201680037304 A CN 201680037304A CN 107848982 A CN107848982 A CN 107848982A
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J-L·库蒂里耶
P·勒迪克
S·伊万诺夫
O·乌戈利尼科夫
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Arkema France SA
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Compagnie Generale des Etablissements Michelin SCA
Arkema France SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
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    • C07D233/34—Ethylene-urea

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Abstract

本发明涉及用于合成式(I)的化合物的方法，其中：‑X表示氧原子或硫原子或NH基团，优选氧原子；‑R表示任选地被一个或多个杂原子取代或中断的碳骨架；‑n为在0和4之间的整数；‑Sp表示原子或一组原子。

Description

用于合成具有氧化腈官能团的分子的方法
技术领域
本发明涉及相联含氮分子的领域，所述相联含氮分子包含的至少一个单元使相联含氮分子能够通过非共价键联接在一起或与填料联接，并且包含能够与含不饱和度的聚合物反应以与所述聚合物形成共价键的官能团。
更具体地，本发明涉及带有氧化腈官能团和咪唑烷基的分子。
还更具体地，本申请涉及用于合成这样的分子的方法。
背景技术
在该工业领域中，经常使用聚合物与填料的混合物。为了使这样的混合物表现出良好的性质，不断寻求用以改进填料在聚合物内的分散的方法。用于实现该结果的方法之一是使用能够在聚合物和填料之间建立相互作用的偶联剂。
包含含氮偶极的用于将聚合物与填料偶联的试剂描述于公开号为US7186845B2和JP2008208163的文献中。
这些文献描述了通过额外包含杂环的含氮偶极化合物对包含二烯单元的聚合物进行改性，所述杂环本身包含氮原子和氧和/或硫原子。
更特别地，所述化合物是带有恶唑啉或噻唑啉官能团的硝酮，例如(2-恶唑基)苯基-N-甲基硝酮。
当二烯聚合物与这样的化合物反应时，由其得到的聚合物将带有恶唑啉环或噻唑啉环。
存在于聚合物上的这些环易于转而与混合于聚合物的填料(例如炭黑或二氧化硅)中的表面官能团反应。该反应因打开了恶唑啉或噻唑啉环而引起在由偶联剂改性的聚合物与填料之间的共价键的建立。这是因为，如在文献US7186845B2中所描述，恶唑啉和/或噻唑啉环在亲核体的存在下易于打开，所述亲核体例如可存在于填料的表面。
尽管如此，在制备包含由用于与填料偶联的试剂所改性的这些聚合物的混合物的过程中，这样的共价键的建立仍然存在缺点。特别地，在聚合物与填料之间过早建立的这些共价键的存在使得这些混合物在非交联状态下为高粘性的，这使得橡胶基制剂在交联(硫化)之前的所有操作都很困难，特别是组分的混合物的制备，以及它们的成形。这些缺点对工业生产量具有很大的影响。
因此，希望提供未表现出上述缺点的新型分子，亦即在与聚合物反应并与填料混合后能够不与填料形成共价键，从而不会引起混合物粘度的过度增加的分子。
因此，专利申请WO 2012/007684涉及包含通过至少一个并优选一个间隔基团Sp连接在一起的至少一个基团Q和至少一个基团A的化合物，其中：
-Q包含含至少一个并优选一个氮原子的偶极；
-A包含含至少一个氮原子的相联基团；
-Sp为在Q与A之间形成键的原子或一组原子。
当由上述限定的化合物接枝的聚合物与填料混合时，它与填料仅形成不稳定的键，这使得可以提供良好的聚合物-填料相互作用，有利于聚合物的最终性质，但没有可由过度强烈的聚合物-填料相互作用引起的缺点。
这样的化合物的例子为2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲腈氧化物：
该化合物能够由水杨醛和1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮制得。
在第一阶段中，1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮由1-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮获得，所述1-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮与在二氯甲烷中的亚硫酰氯反应。
在第二阶段中，2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲醛由1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮获得，所述1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮在碳酸钾的存在下与在二甲基甲酰胺(DMF)中的水杨醛反应。
在第三阶段中，2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲醛肟通过2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲醛与在乙醇中的羟胺反应而获得。
最后，在第四阶段中，2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲腈氧化物通过2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲醛肟与在二氯甲烷中的次氯酸钠反应而获得。
由此，上述方法包括相对较多的阶段。阶段的增加对用于合成所期望的化合物的方法的总产率有影响，还对相关的资本成本和生产成本也有影响。此外，对合成带有氧化腈官能团的分子的另一个关注点是使用在制备方法中的溶剂的数量和量最小化，以便于处理流出物并降低相关的资本和生产成本，并且当然不影响所述分子的产率或纯度。
发明内容
本发明的目的是提供能够解决所有上述问题的方案。
根据本发明，用于合成式(I)的化合物的方法：
其中：
-X表示氧原子或硫原子或NH基团，优选氧原子；
-R1表示碳基链，任选地被一个或多个杂原子取代或中断；
-n为0至4的整数；
-Sp表示原子或一组原子；
所述方法包括根据一锅法合成的两个连续阶段(b1)和(b2)：
-(b1)在以下的存在下：
-至少一种极性溶剂S1；
-至少一种碱性物；
在70至150℃的温度T1下，式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应，以形成醚：
其中Z表示离核体基团；
-(b2)所述醚与羟胺水溶液在30至70℃的温度T2下的反应，以获
得式(IV)的肟化合物：
然后：
-回收式(IV)的所述肟化合物的阶段(c)；
-在至少一种有机溶剂S2的存在下，用氧化剂氧化式(IV)的肟化合物的阶段(d)。
阶段(b1)和(b2)是“一锅法”(两阶段一锅法合成方法)，亦即不分离中间体醚。
在本发明的含义内，术语“极性溶剂”应理解为意指表现出的介电常数大于2.2的溶剂。
优选地，阶段(b2)之后是回收式(I)的化合物的阶段(e)。
在本发明的含义内，术语“离核体基团”应理解为意指带走其键合对的离去基团。
在本发明的含义内，术语“碳基链”应理解为意指包含一个或多个碳原子的链。
应指出的是，在本说明书中使用的表述“从...至...”应被理解为包括提及的每个端值。
根据本发明的方法能够通过两阶段一锅法合成，接着是氧化阶段从式(II)的化合物合成式(I)的化合物。根据专利申请WO 2012/007684，式(I)的化合物也从式(II)的化合物获得，但是中间体醚化合物在第一阶段结束时被分离和纯化。
本发明的其它优点和特征将通过详细的描述而变得更清楚。
根据本发明的方法能够合成上述式(I)的化合物。
有利地，基团表示包含至少一个羰基、硫代羰基或亚胺官能团的五元或六元含二氮或三氮杂环，优选含二氮杂环。
根据本发明的特定实施方案，该基团为基团，其中X选自氧原子和硫原子，优选氧原子。
Sp基团为间隔基团，其能够将氧原子连接到基团上，其中X如上限定，如在化合物(I)的式中所示，并且由此能够本身为已知的任何类型。
在本发明的含义内，术语“相联官能团”应理解为意指能够通过氢键联接在一起的官能团。
因此，每个相联官能团包含至少一个供体“位点”和一个相对于氢键接受性的位点，从而使得两个相同的相联官能团自补充并且可以通过至少两个氢键的形成而联接在一起。
Sp基团优选为线型、支化或环状C1-C24烃链，其能够包含一个或多个芳族基团和/或一个或多个杂原子。所述链能够任选为取代的，前提是取代基不与基团和氧化腈官能团反应。
有利地，Sp基团为线型或支化C1-C24亚烷基链，优选C1-C10亚烷基链，任选地被一个或多个氮原子或氧原子中断，更优选线型C1-C6亚烷基链。
优选地，Sp基团含有选自-(CH2)y1-、-[NH-(CH2)y2]x1-和-[O-(CH2)y3]x2-的单元，y1、y2和y3独立地表示1至6的整数，并且x1和x2独立地表示1至4的整数。
优选地，R1表示不饱和的碳基链，更优选烷基，优选C1-C12，更优选C1-C6并且还更优选C1-C4烷基，或者OR’，R’为烷基，优选C1-C12，更优选C1-C6，还更优选C1-C4烷基，还更优选甲基或乙基，或者OCH3基团。
有利地，n为0至3的整数。
优选地，式(I)的化合物选自下式(V)、(VI)和(VII)的化合物：
如上所述，根据本发明的方法包括如上所述的式(II)的化合物与如上所述带有Z基团的式(III)的化合物的反应的阶段(b1)。
优选地，Z基团选自氯、溴、碘、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、乙酸酯基和三氟甲基磺酸酯基。
根据本发明的方法中的所述阶段(b1)在至少一种极性溶剂S1和至少一种碱性物的存在下在70至150℃的温度T1下进行。
根据本发明的特定实施方案，极性溶剂S1为水溶性极性溶剂，优选质子溶剂。
二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、异丙醇、乙腈、乙醇、正丁醇和正丙醇是能够用于根据本发明的方法的溶剂的例子。
优选地，质子溶剂为醇溶剂。
有利地，式(II)的化合物占溶剂重量的5至40重量％，优选10至30重量％。
通常用于醚化反应中的碱性物能够用在根据本发明方法的阶段(b1)过程中。由于存在醛官能团，特别是经受氧化和亲核反应，以及在式(II)的化合物中可能存在其它官能团，所以本领域技术人员选择碱性物以便选择性地将反应导向目标醚的获得。
优选地，碱性物选自碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物以及它们的混合物。
有利地，可以添加：
-一种或多种催化剂，所述催化剂选自银(I)盐型催化剂、季铵型相转移催化剂以及它们的混合物；
-一种或多种离子液体。
优选地，碱性物选自甲醇钠、碳酸钾和氢氧化钠，更特别为碳酸钾。
根据本发明的特定实施方案，碱性物的量为1.5至8当量，优选2至6当量，以式(II)的化合物的量计。
如上所述，根据本发明的方法的阶段(b1)在70至150℃的温度T1下进行。
优选地，温度T1为70至120℃，更优选80至110℃的温度。
如上所述，根据本发明的方法的阶段(b1)之后是在30至70℃的温度T2下向含有所述醚的反应介质中添加羟胺水溶液的阶段(b2)。
优选地，当式(II)的化合物的转化率为至少70％时，进行羟胺水溶液的添加。
有利地，温度T2为40至60℃。
根据本发明的方法还包括如上所述的回收式(IV)的肟化合物的阶段(c)。
优选地，式(IV)的肟化合物通过用水沉淀，任选地接着用水洗涤来回收。
根据本发明的方法还包括在至少一种有机溶剂S2的存在下，用氧化剂氧化式(IV)的肟化合物的阶段(d)。
优选地，所述氧化剂选自次氯酸钠，在碱性物存在下的N-溴代琥珀酰亚胺，在碱性物存在下的N-氯代琥珀酰亚胺，以及在催化剂存在下的过氧化氢水溶液，优选次氯酸钠。
有利地，氧化剂的量为1至5当量，优选1至2当量，以式(IV)的肟化合物的量计。
优选地，有机溶剂S2为选自氯化溶剂以及酯、醚和醇类溶剂的有机溶剂，更优选地为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醇和乙醇的有机溶剂，还更优选地为选自乙酸乙酯和乙酸丁酯的有机溶剂。
优选地，式(IV)的肟化合物占1至30重量％，优选1至20重量％，以包含所述式(IV)的肟化合物、所述有机溶剂S2和所述氧化剂的组合的总重量计。
优选地，根据本发明的方法包括如上所述的回收式(I)的化合物的阶段(e)。
优选地，式(I)的化合物通过用水沉淀，任选地接着用水洗涤来回收。
优选地，根据本发明的方法包括在阶段(b1)之前，通过在至少一种有机溶剂S3的存在下使式(VIII)的化合物与原位形成或未形成的甲酰化剂以及至少一种路易斯酸反应来制备式(II)的化合物的阶段(a1)：
优选地，路易斯酸选自TiCl4和SnCl4，优选TiCl4。
优选地，路易斯酸的量为0.5至4当量，更优选1至3当量，以式(VIII)的化合物的量计。
有利地，有机溶剂S3为氯化有机溶剂，优选地选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷，更优选为二氯甲烷。
如上所述，式(VIII)的化合物根据甲酰化反应与原位形成或未形成的甲酰化剂反应。可以使用在甲酰化反应中通常使用的任何类型的甲酰化剂。
优选地，甲酰化剂选自二氯甲基甲醚和二氯甲基乙醚，更优选二氯甲基甲醚。
根据本发明的特定实施方案，原位形成的试剂通过甲酸甲酯或甲酸乙酯与氯化剂，优选五氯化磷反应而获得。
有利地，式(VIII)的化合物占溶剂重量的5至15重量％。
根据本发明的特定实施方案，根据本发明的方法包括在阶段(b1)之前，通过使式(IX)的化合物与能够形成离核体基团Z的试剂反应来制备式(III)的化合物的阶段(a2)：
优选地，所述试剂为亚硫酰氯。
优选地，阶段(a2)在不存在或存在至少一种溶剂，优选氯化溶剂，更优选二氯甲烷的情况下进行。
有利地，阶段(a2)之后紧接着是回收式(III)的化合物的阶段(a3)，优选通过用甲苯纯化来回收，更优选通过从甲苯中结晶式(III)的化合物来回收。
本专利申请的另一个主题为由根据本发明方法获得的式(I)的化合物的用途。
具体实施方式
此外，通过以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例
通过NMR分析进行经合成分子的结构分析以及摩尔纯度的确定。在装备有5mm BBIZ-级“宽带”探针的Bruker Avance 500MHz分光仪上采集光谱。1H NMR定量实验使用简单的30°脉冲序列和64次采集的每次采集之间3秒的重复时间。将样品溶解在氘化二甲亚砜(DMSO)中。该溶剂还用于锁定信号。相对于0ppm处的TMS参考，对在2.44ppm处的氘化DMSO的质子信号进行校准。1H NMR光谱连同2D 1H/13C HSQC和1H/13C HMBC实验能够确定分子结构(参考赋值表)。通过1D 1H NMR定量光谱进行摩尔定量。
通过直接注射电喷雾电离法(DI/ESI)进行质谱分析。在Bruker HCT分光仪上(流速600μl/min，雾化器气体压力10psi，雾化器气体流速4l/min)进行分析。
实施例1：2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲腈氧化物的合成
由水杨醛和1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮通过两阶段b1和b2(接着是回收阶段c)的一锅法合成，接着是氧化阶段d来合成2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲腈氧化物。为了获得所述氧化物，在根据程序3进行氧化阶段之前，能够首先根据下述两种程序1和2独立地制备肟。
两阶段b1和b2的一锅法合成，接着是阶段c(根据本发明)：2-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟的制备
程序1(根据本发明)：
将30克水杨醛(0.25摩尔)和200克乙醇装入1升的反应器中。加入172.8克碳酸钾(1.25摩尔)并将混合物加热回流。随后在5小时的时间内分批加入92.8克的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(0.63摩尔)。在添加结束时，使混合物回流反应2小时。将混合物冷却至50℃，然后在15分钟的时间内加入24.8克的50％羟胺水溶液(0.38摩尔)。使混合物在50℃下反应2小时。将反应混合物浓缩至50毫升体积，然后在环境温度下加入500毫升水。将所得沉淀物滤出，用水对其洗涤，然后用戊烷对其洗涤，然后在真空下使其干燥。
获得熔点为88℃的白色固体(40.5克，以重量计的产率为65％)。
程序2(根据本发明)：
将30克水杨醛(0.25摩尔)和300克乙腈装入1升的反应器中。加入172.8克碳酸钾(1.25摩尔)并将混合物加热回流。随后在6小时的时间内分批加入109.5克的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(0.74摩尔)。在添加结束时，使混合物回流反应2小时。将混合物冷却至50℃，然后在15分钟的时间内加入24.8克的50％羟胺水溶液(0.38摩尔)。使混合物在50℃下反应2小时。将反应混合物浓缩，然后在环境温度下加入500毫升水。将所得沉淀物滤出，用水对其洗涤，然后用戊烷对其洗涤，然后在真空下使其干燥。
获得熔点为88℃的白色固体(41.8克，以重量计的产率为70％)。
阶段d：2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲腈氧化物的制备
程序3：
将30克的2-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟(0.12摩尔)和300克乙酸乙酯装入1升的反应器中。将混合物冷却至5℃，然后在15分钟的时间内加入111.7克的12％次氯酸钠水溶液(0.18摩尔)。使混合物在5℃下反应3小时。将其过滤，用水洗涤所得固体，然后再用乙酸乙酯进行洗涤。
获得熔点为109℃的黄白色固体(17.8克，以重量计的产率为60％)。
实施例2：2,4,6-三甲基-3-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲腈氧化物的合成
根据两种合成路线来制备2,4,6-三甲基-3-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲腈氧化物。根据第一种路线，所述氧化物以六个阶段合成，所述六个阶段被称为阶段a1、阶段a2、阶段b1、阶段b2、阶段c和阶段d。第二种合成路线与第一种路线的不同之处在于，阶段b1和阶段b2是根据两阶段的一锅法合成来进行的。
对于每个阶段，能够根据数种程序来独立地合成化合物。根据各种程序4至9进行阶段a1，根据各种程序10至12进行阶段a2，以及根据各种程序13至15进行阶段b1。根据两种程序16和17进行阶段b2和c。
根据各种程序18至21进行两阶段b1和b2的一锅法合成、以及接着的阶段c。
根据各种程序22至24进行阶段d。
阶段a1：3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛的制备
程序4：
该化合物能够根据在专利申请WO 2012/007684中描述的程序获得。
程序5：
在10分钟内将在二氯甲烷(15毫升)中的酚(mésitol)(5.0克，0.037摩尔)的溶液添加到冷却至12℃的在二氯甲烷(5毫升)中的TiCl4(10.44克，0.055摩尔)的溶液。在10至15℃下搅拌5至10分钟之后，在10至15分钟的时间内加入在二氯甲烷(5毫升)中的二氯甲基甲醚(6.75克，0.059摩尔)的溶液。在环境温度下15小时之后，将100毫升水和50克冰的混合物倒入反应介质中。在搅拌30至40分钟之后，将粗反应产物滤出，用水对其洗涤(用10毫升进行4次)，然后在空气下使其干燥。
获得目标产物(3.93克)，以重量计的产率为65％。
通过1H NMR算出的摩尔纯度大于90％。
薄层色谱(TLC)：Rf＝0.87(SiO2；EtOAc；通过UV和I2观测)，或Rf＝0.35(SiO2；庚烷:EtOAc＝3:1；通过UV和I2观测)。
程序6：
在保持反应介质的温度低于8℃的同时，在15至20分钟内将TiCl4(15.04克，0.079摩尔)滴加到在2℃下的在二氯甲烷(30毫升)(在惰性气氛下)中的酚(6.0克，0.044摩尔)的溶液。在6℃下搅拌5分钟之后，在35至40分钟内加入二氯甲基甲醚(7.60克，0.066摩尔)。在环境温度下16小时之后，将75毫升水和50克冰的混合物倒入反应介质中。在搅拌1小时30分钟之后，将产物滤出，用水对其洗涤(用5毫升进行4次)，然后在空气下使其干燥。
获得目标产物(5.53克，0.034摩尔)，以重量计的产率为76％。
通过1H NMR算出的摩尔纯度大于98％。
TLC：Rf＝0.87(SiO2；EtOAc；通过UV和I2观测)，或Rf＝0.35(SiO2；庚烷:EtOAc＝3:1；通过UV和I2观测)。
程序7：
在20分钟内将在二氯甲烷(250毫升)中的酚(40.0克，0.294摩尔)的溶液添加到冷却至13℃的在二氯甲烷(250毫升)中的SnCl4(183.6克，0.705摩尔)的溶液。在13℃下搅拌5分钟之后，在30分钟内加入在二氯甲烷(100毫升)中的二氯甲基甲醚(50.6克，0.441摩尔)的溶液。在环境温度下搅拌反应介质15小时。
随后将反应介质倒入水/冰混合物(800毫升水和0.7千克冰)。在搅拌一小时之后，分离有机相。用CH2Cl2(用100毫升进行2次)萃取水相。将合并的有机相用水洗涤(用100毫升进行2次)，用Na2SO4使其干燥，然后使其减压浓缩(10毫巴，23℃)，从而得到53克油状物。
将二甲胺水溶液(500毫升，在水中40％)加入到粗反应产物中。将混合物加热至60℃，然后在该温度下搅拌混合物2.5小时。加入水(1.0升)，用二氯甲烷(用100毫升进行4次)萃取水相。将合并的有机相用HCl/水(1:2)溶液(用100毫升进行三次)洗涤，然后用水(用100毫升进行三次)洗涤。在减压浓缩(150毫巴，23℃)之后，加入石油醚40/60(100毫升)。在15小时内将溶液冷却至-18℃。将所得晶体滤出，用二氯甲烷(5毫升)和石油醚40/60(15毫升)的混合物对其洗涤，然后用石油醚40/60(用20毫升进行两次)对其洗涤，最后在空气中使其干燥。
获得固体(20.02克)，以重量计的产率为42％。
在减压浓缩(60毫巴，23℃)滤液之后，向其中加入石油醚40/60(70毫升)。在6小时内将溶液冷却至-18℃。将所得晶体滤出，用石油醚40/60(用10毫升进行两次)对其洗涤，然后在空气下使其干燥。
获得第二产物馏分(3.02克)，产率为6.3％。
通过研磨的纯化根据以下所示的程序进行。
将两种固体馏分合并并溶于二氯甲烷(150毫升)和石油醚40/60(100毫升)的混合物中。在4至6小时内将溶液冷却至-18℃。将晶体滤出，用石油醚40/60(用20毫升进行两次)对其洗涤，然后在空气下使其干燥。
获得产物(11.9克)，以重量计的产率为25％。
通过1H NMR算出的摩尔纯度大于96％。
TLC：Rf＝0.87(SiO2；EtOAc；通过UV和I2观测)，或Rf＝0.35(SiO2；庚烷:EtOAc＝3:1；通过UV和I2观测)。
程序8：
在22至29℃下，在70分钟内将甲酸乙酯(34.8克，0.470摩尔)添加到在惰性气氛下的PCl5(91.7克，0.441摩尔)。由于反应是放热的，介质的温度能够达到40至60℃。在环境温度下搅拌反应介质1小时。一旦PCl5完全溶解，将反应介质在环境温度下搅拌额外的1至2小时。由此形成的甲酰化剂不经过额外的纯化而用于下一阶段。
在45分钟内将TiCl4(105.0克，0.529摩尔)添加到在11℃下的在二氯甲烷(100毫升)中的酚(40.0克，0.294摩尔)的溶液。在12至13℃下5分钟之后，在保持温度在9和22℃之间的同时，在1.5至2.0小时内加入上述制备的甲酰化剂。在环境温度下搅拌所得悬浮液15小时。随后将反应介质倒入水(500毫升)和冰(500克)的混合物。在搅拌15至20分钟之后，将沉淀物滤出，用水对其洗涤(用50毫升进行5次)。在空气下使所得晶体干燥。
获得目标产物(27.5克，0.170摩尔)，以重量计的产率为58％。
通过1H NMR算出的摩尔纯度：97摩尔％。
TLC：Rf＝0.35(SiO2；庚烷:EtOAc＝3:1；通过UV和I2观测)。
程序9：
将105.8克四氯化钛(0.56摩尔)装入配有回流冷凝器并由氮气吹扫的2升反应器。进行冷却至15℃，并在30分钟的时间内使溶解在400克二氯甲烷中的40克酚(0.29摩尔)进入。随后在保持温度在15至20℃下的同时，在1小时内使40.6克二氯甲基甲醚(0.35摩尔)进入。在添加结束时，使混合物在环境温度下反应3小时。将反应混合物缓慢转移到含有800克水的反应器中，所述反应器保持在小于20℃的温度下。搅拌30分钟之后，进行沉降分离，然后回收有机相。用100克二氯甲烷萃取水相两次。将合并的有机相用200克水洗涤，然后将其浓缩至100毫升的体积。加入100克戊烷，然后进行冷却至-15℃。用二氯甲烷/戊烷为1/1的50克混合物洗涤所得晶体，然后在真空下使其干燥。
获得熔点为113℃的米白色固体(45.4克，以重量计的产率为94％)。
阶段a2：1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮的制备
程序10：
该化合物能够根据在专利申请WO 2012/007684中描述的程序获得。
程序11：
在2至3分钟内将SOCl2(5.0毫升，69.34毫摩尔)滴入1-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮(在60℃下减压干燥)(5.0克，38.42毫摩尔)。在80℃(T浴)下搅拌混合物1小时30分钟，然后在100℃(T浴)下搅拌其1小时30分钟。减压(T浴50℃，8至9毫巴)蒸发过量的SOCl2之后，获得黄色油状物形式的粗反应产物(7.53克，产率105.9％)。
将水(10毫升)添加到粗反应产物中，通过加入碳酸钾将水相的pH调节至8。
在环境温度下从水中结晶之后，将沉淀物滤出，用水(2至3毫升)对其洗涤。在空气下使晶体干燥。
获得目标产物(2.87克，19.31摩尔)，以重量计的产率为50％。
通过1H NMR算出的摩尔纯度大于90％。
程序12：
将120克的HEIO((1-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮)，0.92摩尔)装入配有回流冷凝器并由氮气吹扫的1升反应器。进行加热至90℃，然后在30分钟的时间内加入120.4克亚硫酰氯(1.02摩尔)。使混合物在90℃下反应2小时。随后加入400克甲苯并将混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至环境温度。将所得沉淀物滤出，用甲苯对其洗涤，然后在真空下使其干燥。获得123.2克白色固体(熔点等于93℃，以重量计的产率为90％)。
阶段b1(未根据本发明)：2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛的制备
程序13：
该化合物能够根据在专利申请WO 2012/007684中描述的程序获得。
程序14：
将3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛(25.0克，0.152摩尔)与在DMF(200毫升)中的K2CO3(126.3克，0.914摩尔)的混合物在30至35℃下搅拌5至10分钟。随后加入1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(33.9克，0.228摩尔)。使反应介质的温度达到90℃(T浴)，持续2.5至3小时。随后，加入第二部分的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(22.6克，0.152摩尔)，然后使混合物达到100℃(T浴)，持续3小时。最后，加入第三部分的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(22.6克，0.152摩尔)，然后使混合物达到110至115℃(T浴)，持续3至4小时。回到23℃之后，用水(4.0升)稀释反应介质。用CH2Cl2(用200毫升进行6次)萃取有机相。将合并的有机相减压(85毫巴，36℃)浓缩。将所得剩余物溶于Et2O(200毫升)中，然后在环境温度下搅拌混合物2小时。将所得沉淀物滤出，在过滤器上用Et2O(25毫升)对其洗涤，然后在环境温度下使其干燥。
获得白色固体(31.93克，以重量计的产率为76％)。
摩尔纯度大于82％(1H NMR)。
程序15：
在5至10分钟内将在THF(15毫升)中的偶氮二羧酸二异丙酯(1.01克，5.0毫摩尔)的溶液添加到在环境温度下的在THF(30毫升)中的3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛(0.44克，3.3毫摩尔)、1-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮(0.64克，4.9毫摩尔)和三苯基膦(1.31克，5.0毫摩尔)的混合物。在环境温度下搅拌反应混合物15小时，随后向其中加入水(15毫升)。将溶剂减压(28℃，50毫巴)浓缩。用乙酸乙酯(用25毫升进行三次)萃取水相。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤。将溶剂减压浓缩至约3毫升(30℃)。在色谱柱(H 11cm)(洗脱液：乙酸乙酯:乙醇(10:1))上纯化之后，将溶剂蒸发至干燥。
获得白色固体(0.77克，以重量计的产率为84％)。
摩尔纯度大于78％(1H NMR)。
阶段b2和c(未根据本发明)：2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟的制备
在程序13、14和15结束时分离的产物用于以下程序(16,17)。由于这些产物的分离，所以这些阶段的顺序未根据本发明。
程序16：
该化合物能够根据在专利申请WO 2012/007684中描述的程序获得。
程序17：
将在EtOH(20毫升)中的羟胺溶液(12.0克，0.182摩尔，在水中50％，Aldrich)添加到在44℃下的在EtOH(300毫升)中的2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛(31.5克，0.114摩尔)的溶液。在50℃下搅拌反应介质4小时。将水(80毫升)添加到溶液。将反应介质减压(80毫巴，40℃)浓缩。将所得溶液冷却到15至20℃，然后搅拌其5至10分钟。将所得沉淀物滤出，在过滤器上用乙醇/水混合物(用10/15毫升进行两次)对其洗涤，然后在大气压力和环境温度下使其干燥15至20小时。
获得白色固体(28.32克，以重量计的产率为85％)。
通过1H NMR算出的摩尔纯度大于87％。
TLC：Rf＝0.58(SiO2；EtOAc:EtOH＝5:1；通过UV和I2观测)。
两阶段b1和b2的一锅法合成，接着是阶段c(根据本发明)：2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟的制备
程序18(根据本发明)：
将1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(13.55克，0.091摩尔)添加到在35℃下的在DMF(100毫升)中的3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛(10.0克，0.061摩尔)和K2CO3(50.5克，0.365摩尔)的混合物。使反应介质的温度达到90℃(T浴)，在该温度下搅拌反应介质2.5至3小时。随后，加入第二部分的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(9.03克，0.061摩尔)，然后在100℃(T浴)下搅拌混合物2.5小时。最后，加入第三部分的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(9.03克，0.061摩尔，工业纯)，然后在105℃(T浴)下搅拌混合物4小时。
将反应介质的温度降至43℃，然后加入羟胺溶液(6.84克，0.104摩尔，在水中50％，Aldrich)。在50至53℃下搅拌反应介质5小时。加入第二部分的羟胺溶液(约3克，在水中50％，Aldrich)。在50至53℃下搅拌反应介质1.5至2小时。然后用水(1.25升)稀释混合物。在环境温度下搅拌所得悬浮液15小时。将所得沉淀物滤出，在过滤器上用水(用50毫升进行4次)对其洗涤，然后在环境温度下使其干燥。
获得淡灰色固体(12.87克，以重量计的产率为72％)。
通过1H NMR算出的摩尔纯度大于86％。
程序19(根据本发明)：
将30克的3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛(0.18摩尔)和200克的DMF装入1升的反应器中。加入126.5克碳酸钾(0.92摩尔)，然后将混合物加热回流。随后在6小时的时间内分批加入67.9克的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(0.46摩尔)。在添加结束时，使混合物回流反应2小时。将混合物冷却至50℃，然后在15分钟的时间内加入14.3克的50％羟胺水溶液(0.22摩尔)。使混合物在50℃下反应2小时。将反应混合物浓缩至50毫升体积，然后在环境温度下加入500毫升水。将所得沉淀物滤出，用水对其洗涤，然后在真空下使其干燥。
获得熔点为167℃的米白色固体(44.6克，以重量计的产率为85％)。
程序20(根据本发明)：
将1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(30.9克，0.208摩尔)添加到在50℃下的在异丙醇(160毫升)中的3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛(22.8克，0.139摩尔)和K2CO3(115.2克，0.833摩尔)的混合物。使反应介质的温度达到100℃(T浴)，然后保持3至4小时。随后，加入第二部分的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(20.06克，0.139摩尔，工业纯)，然后在100℃(T浴)下搅拌混合物5小时。最后，加入第三部分的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(20.06克，0.139摩尔，工业纯)，然后在100℃(T浴)下搅拌混合物8至10小时。
将反应介质的温度降至环境温度，然后将异丙醇(25毫升)添加到反应介质。将混合物加热至55℃，然后加入在异丙醇(25毫升)中的羟胺溶液(14.68克，0.222摩尔，在水中50％，Aldrich)。在50℃下搅拌反应介质7小时。将反应介质倒入水(3升)中。在搅拌5小时之后，将所得沉淀物滤出，在过滤器上用水(600毫升)对其洗涤，然后在环境温度下使其干燥。
获得淡灰色固体(30.35克，以重量计的产率为75％)。
通过1H NMR算出的摩尔纯度大于87％。
程序21(根据本发明)：
将30克的3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛(0.18摩尔)和200克的异丙醇装入1升的反应器中。加入126.5克碳酸钾(0.92摩尔)，然后将混合物加热回流。随后在6小时的时间内分批加入67.9克的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(0.46摩尔)。在添加结束时，使混合物回流反应2小时。将混合物冷却至50℃，然后在15分钟的时间内加入14.3克的50％羟胺水溶液(0.22摩尔)。使混合物在50℃下反应2小时。将反应混合物浓缩至50毫升体积，然后在环境温度下加入500毫升水。将所得沉淀物滤出，用水对其洗涤，然后在真空下使其干燥。
获得熔点为167℃的白色固体(43.0克，以重量计的产率为82％)。
阶段d：2,4,6-三甲基-3-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲腈氧化物的制备
程序22：
该化合物能够根据在专利申请WO 2012/007684中描述的程序获得。
程序23：
在10分钟内将NaOCl(48％g Cl/l)(73毫升)的水溶液滴入在1℃下在乙酸乙酯(575毫升)中的2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟(9.7克，0.033摩尔)的混合物。将反应介质的温度保持在1和4℃之间。在2至4℃下搅拌反应介质1小时30分钟。将所得沉淀物滤出，在过滤器上用水(用20毫升进行3次)然后用乙酸乙酯(用20毫升进行3次)对其洗涤，最后在大气压力和环境温度下使其干燥10至15小时。
获得白色固体(8.63克，以重量计的产率为90％)。
通过1H NMR算出的摩尔纯度大于94％。
程序24：
将40克的2,4,6-三甲基-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟(0.14摩尔)和280克乙酸乙酯装入1升的反应器中。将混合物冷却至5℃，然后在15分钟的时间内加入127.5克的12％次氯酸钠水溶液(0.17摩尔)。使混合物在5℃下反应3小时。将其过滤，用水洗涤所得固体，然后再用乙酸乙酯进行洗涤。
获得熔点为160℃的白色固体(33.7克，以重量计的产率为85％)。
由此，通过直接自3-羟基-2,4,6-三甲基苯甲醛的两阶段的一锅法合成，接着是氧化反应来获得2,4,6-三甲基-3-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲腈氧化物。
因此，根据本发明的方法能够改进所述方法的总产率，并且还能够降低资本和生产成本。
实施例3：3-甲氧基-4-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲腈氧化物的合成
两阶段b1和b2的一锅法合成，接着是阶段c(根据本发明)：3-甲氧基-4-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟的制备
程序25(根据本发明)：
将30克香草醛(0.20摩尔)和200克异丙醇装入1升的反应器中。加入138.2克碳酸钾(1摩尔)，然后将混合物加热回流。随后在6小时的时间内分批加入89.2克的1-(2-氯乙基)咪唑烷-2-酮(0.6摩尔)。在添加结束时，使混合物回流反应2小时。将混合物冷却至50℃，然后在15分钟的时间内加入19.8克的50％羟胺水溶液(0.30摩尔)。使混合物在50℃下反应2小时。将反应混合物浓缩至50毫升体积，然后在环境温度下加入500毫升水。将所得沉淀物滤出，用水对其洗涤，然后在真空下使其干燥。
获得熔点为189℃的白色固体(33.5克，以重量计的产率为60％)。
阶段d：3-甲氧基-4-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯甲腈氧化物的制备
程序26：
将30克的3-甲氧基-4-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)苯甲醛肟(0.11摩尔)和300克二氯甲烷装入1升的反应器中。将混合物冷却至5℃，然后在30分钟的时间内加入102.4克的12％次氯酸钠水溶液(0.17摩尔)。使混合物在5℃下反应3小时。将其过滤，用水洗涤所得固体，然后再用戊烷进行洗涤。
获得熔点为111℃的白色固体(15.5克，以重量计的产率为52％)。

Claims (25)

1.用于合成下式(I)的化合物的方法：
其中：
-X表示氧原子或硫原子或NH基团，优选氧原子；
-R1表示碳基链，任选地被一个或多个杂原子取代或中断；
-n为0至4的整数；
-Sp表示原子或一组原子；
所述方法包括根据一锅法合成的两个连续阶段(b1)和(b2)：
-(b1)在以下的存在下：
-至少一种极性溶剂S1；
-至少一种碱性物；
在70℃至150℃的温度T1下，式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应，以形成醚：
其中Z表示离核体基团；
-(b2)所述醚与羟胺水溶液在30℃至70℃的温度T2下的反应，以获得式(IV)的肟化合物：
然后：
-回收所述式(IV)的肟化合物的阶段(c)；
-在至少一种有机溶剂S2的存在下，用氧化剂氧化式(IV)的肟化合物的阶段(d)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中基团为基团，其中X选自氧原子和硫原子，优选氧原子。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其中Sp基团为线型或支化C1-C24亚烷基链，优选C1-C10亚烷基链，任选地被一个或多个氮原子或氧原子中断，更优选线型C1-C6亚烷基链。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中Z基团选自氯、溴、碘、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、乙酸酯基和三氟甲基磺酸酯基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中极性溶剂S1为水溶性极性溶剂，优选质子溶剂。
6.根据前一权利要求所述的方法，其中质子溶剂为醇溶剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式(II)的化合物占溶剂重量的5至40重量％，优选10至30重量％。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中碱性物选自碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物以及它们的混合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中碱性物选自甲醇钠、碳酸钾和氢氧化钠，优选碳酸钾。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中碱性物的量为1.5至8当量，优选2至6当量，以式(II)的化合物的量计。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中当式(II)的化合物的转化率为至少70％时，进行羟胺水溶液的添加。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氧化剂选自次氯酸钠，在碱性物存在下的N-溴代琥珀酰亚胺，在碱性物存在下的N-氯代琥珀酰亚胺，以及在催化剂存在下的过氧化氢水溶液，优选次氯酸钠。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中氧化剂的量为1至5当量，优选1至2当量，以式(IV)的肟化合物的量计。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中有机溶剂S2为选自氯化溶剂以及酯、醚和醇类溶剂的有机溶剂，更优选地为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醇和乙醇的有机溶剂，还更优选地为选自乙酸乙酯和乙酸丁酯的有机溶剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式(IV)的肟化合物占1至30重量％，优选1至20重量％，以包含所述式(IV)的肟化合物、所述有机溶剂S2和所述氧化剂的组合的总重量计。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括回收式(I)的化合物的阶段(e)。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括在阶段(b1)之前，通过在至少一种有机溶剂S3的存在下使式(VIII)的化合物与原位形成或未形成的甲酰化剂以及至少一种路易斯酸反应来制备式(II)的化合物的阶段(a1)：
18.根据前一权利要求所述的方法，其中路易斯酸选自TiCl4和SnCl4，优选TiCl4。
19.根据权利要求17和18中任一项所述的方法，其中有机溶剂S3为氯化有机溶剂，优选地选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷，更优选为二氯甲烷。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中甲酰化剂选自二氯甲基甲醚和二氯甲基乙醚，优选二氯甲基甲醚。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中原位形成的试剂通过甲酸甲酯或甲酸乙酯与氯化剂，优选五氯化磷反应而获得。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括在阶段(b1)之前，通过使式(IX)的化合物与能够形成离核体基团Z的试剂反应来制备式(III)的化合物的阶段(a2)：
23.根据前一权利要求所述的方法，其中所述试剂为亚硫酰氯。
24.根据权利要求22和23中任一项所述的方法，其中阶段(a2)在不存在或存在至少一种溶剂，优选氯化溶剂，更优选二氯甲烷的情况下进行。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中阶段(a2)之后紧接着是回收式(III)的化合物的阶段(a3)，优选通过用甲苯纯化来回收，更优选通过从甲苯中结晶式(III)的化合物来回收。
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