CN114478377A - 一种硫酸羟氯喹的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硫酸羟氯喹的制备方法，属于医药合成技术领域。本发明的方法包括以下步骤：(1)将4，7‑二氯喹啉、助剂、苯酚混合，加热，加入侧链，反应,得羟氯喹粗品；(2)将步骤(1)所得羟氯喹粗品纯化，得羟氯喹；(3)将步骤(2)所得羟氯喹溶解，加入硫酸，得硫酸羟氯喹。本发明的制备方法可缩短反应时间和降低反应温度，减少杂质的生成，极大降低生产成本，减少环境污染，操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹的制备方法。
背景技术
抗疟药中的羟氯喹(HCQ)和氯喹，一直作为治疗系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿关节炎(RA)等风湿性疾病的重要药物被用于临床。由于认识到羟氯喹在免疫调节中的广泛作用而成为一个研究热点，也使羟氯喹在风湿病治疗中的作用愈来愈受到重视。最新研究表明，硫酸羟氯喹是一种安全有效而且耐受性极好的慢作用抗风湿药物。硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine Sulfate),化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐是一种喹啉类药物，临床用于类风湿关节炎、青少年慢性关节炎、盘状和系统性红斑狼疮、以及由阳光引发或加剧的皮肤病变。
US5314894公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：
该方法中使用了大量高沸点的N-乙基二异丙胺作反应溶剂，回收难，容易导致溶剂残留影响产品的纯度，且增加环保成本，反应时间长能耗大，且会增加杂质的产生；后处理繁琐，收率低(45.9％)；最终产品通过柱层析和分馏两步制得，操作繁琐成本高，不适宜工业化生产。
中国专利申请CN202110443841.X公开了一种硫酸羟氯喹及其制备方法，包括：将4,7-二氯喹啉与羟氯喹侧链混合，在有机碱催化剂下加热缩合，加水分液，降温析晶的到羟氯喹；将羟氯喹溶解于乙酸乙酯、乙醇水溶液，升温溶解澄清，滴加浓硫酸，降温析晶，过滤，干燥，得到硫酸羟氯喹。该反应使用无溶剂反应，并添加催化剂，避免高污染性，且加快反应进程，操作简单。但是，该反应过程的反应时间在20-40h，反应时间较长。
基于目前对硫酸羟氯喹的广泛需求，需要设计更加环保、便捷、高收率、高纯度的反应路线，有鉴于此，本发明人优化了制备硫酸羟氯喹反应过程，操作简单、绿色安全，与现有技术相比，反应温度更低、反应时间更短。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫酸羟氯喹的制备方法，可缩短反应时间和降低反应温度，减少杂质的生成，极大降低生产成本，减少环境污染，操作简单，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
本发明提供一种硫酸羟氯喹的制备方法，包括以下步骤：
(1)将4，7-二氯喹啉、助剂、苯酚混合，加热，加入侧链，反应,得羟氯喹粗品；
(2)将步骤(1)所得羟氯喹粗品纯化，得羟氯喹；
(3)将步骤(2)所得羟氯喹溶解，加入硫酸，得硫酸羟氯喹，
优选地，步骤(1)中，所述加热的温度为90-130℃，进一步优选为100-120℃。
优选地，步骤(1)中，所述助剂选自丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇中的至少一种，进一步优选为异丙醇。
优选地，步骤(1)中，4，7-二氯喹啉、侧链和苯酚的摩尔比为1：1.05-1.2：0.25-0.4。
优选地，步骤(1)中，所述助剂和4，7-二氯喹啉的体积质量比为0.5-1：1(ml：g)。
优选地，步骤(1)中，所述反应的时间为6-8h。
优选地，步骤(2)中，所述纯化包括以下步骤：
S1、加入二氯甲烷，调pH至11-12，分层，留二氯甲烷层；
S2、将二氯甲烷层pH调至3-4，分层，留水层；
S3、向水层加入二氯甲烷，调pH至11-12，分层，留二氯甲烷层；
S4、向二氯甲烷层中加入活性炭，常温搅拌；
S5、过滤浓缩至干，加入醇和乙酸乙酯混合溶剂，降温，搅拌至固体析出，得羟氯喹。
进一步优选地，步骤S1中，用氢氧化钠水溶液调节pH。
进一步优选地，步骤S2中，用盐酸调节pH。
进一步优选地，步骤S3中，用氢氧化钠水溶液调节pH。
进一步优选地，步骤S5中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
进一步优选地，步骤S5中，醇和乙酸乙酯的体积比为1：3-5。
进一步优选地，步骤S5中，所述降温是指降温至-5～5℃。
优选地，步骤(3)中，所述溶解是指溶解在醇水溶液中。
进一步优选地，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
进一步优选地，醇和水的体积比为10-20：1。
本发明的有益效果为：
(1)本发明的羟氯喹合成工艺，优化了工艺方法，操作简单，适合工业化生产。
(2)使用苯酚催化剂，同时4，7-二氯喹啉：侧链：苯酚＝1：1.05-1.2：0.25-0.4，可缩短反应时间和温度，减少杂质的生成，极大降低生产成本，减少了环境污染，与现有技术相比，本发明所用时间缩短、反应温度降低。
(3)反应液通过pH值控制和液液萃取分离相结合的方法可高效除去反应杂质，再采用混合溶剂结晶的方法得到合格的羟氯喹中间体。
(4)采用低温醇水体系可制备合格的硫酸羟氯喹产品。
(5)本方法发明硫酸羟基氯喹的收率高。
附图说明
图1为羟氯喹液相谱图。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本申请要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本申请的发明作出多种改变和修饰，而其也应当属于本申请要求保护的范围之中。
下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。
实施例1
(1)依次将150g 4，7-二氯喹啉，25g苯酚和75ml异丙醇加入三口瓶中，开启搅拌，加热升温至110℃，滴加148.5g 5-(N-乙基-N-2羟乙基胺)-2-戊胺，70分钟内滴加完毕，滴加完毕后在110℃保温反应7小时。
(2)TLC反应完毕后，减压浓缩苯酚和异丙醇，装桶可回收使用。降温至30℃以下，加入800ml二氯甲烷搅拌25分钟，再加入400ml 10％氢氧化钠水溶液使pH＝11-12，搅拌25分钟，静置25分钟分层，留二氯甲烷层，水层弃之；向二氯甲烷层中加入200ml浓度为35％的盐酸将pH调至2-3，搅拌25分钟，静置25分钟分层，留水层，二氯甲烷层弃之；向水层加入800ml二氯甲烷，再加入400ml 10％氢氧化钠水溶液使pH＝11-12，搅拌25分钟，静置25分钟分层，留二氯甲烷层，水层弃之；向二氯甲烷层中加入15g活性炭，常温搅拌65分钟，过滤，浓缩至干，向瓶中加入150ml异丙醇和600ml乙酸乙酯，降温至0℃，搅拌4.5小时，析出产品，抽滤得羟基氯喹湿品204g，烘干得175.5g，羟基氯喹收率为68.95％，纯度>99％。
(3)将175.5g羟基氯喹加入三口瓶中，加入800ml甲醇水溶液，甲醇与水的体积比为19：1，控温25℃间加入56g 98％硫酸，加完后降温至15℃，继续搅拌1小时，抽滤得硫酸羟基氯喹湿品254g，硫酸羟基氯喹烘干得215.5g；硫酸羟基氯喹总收率为65.54％，纯度>99％。
实施例2
与实施例1不同的是，步骤(1)中，加入150ml异丙醇，其余皆相同。
步骤(2)所得羟基氯喹168.4g，收率为66.16％，纯度为98.5％。
实施例3
与实施例1不同的是，步骤(1)中，加入75ml丙醇，其余皆相同。
步骤(2)所得羟基氯喹166.2g，收率为65.29％，纯度为98.3％。
对比例1
与实施例1不同的是，步骤(1)中，加入40g苯酚，其余皆相同。
步骤(2)所得羟基氯喹174.8g，收率为174.8g，68.67％，纯度为98.8％。
对比例2
与实施例1不同的是，步骤(1)中，加入10g苯酚，其余皆相同。
步骤(2)所得羟基氯喹138.4g，收率为54.37％，纯度为97.8％。
对比例3
与实施例1不同的是，步骤(3)中，溶剂为800ml甲醇，其余皆相同。
步骤(3)所得硫酸羟基氯喹214.4g，收率为65.20％，纯度为98.6％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将4，7-二氯喹啉、助剂、苯酚混合，加热，加入侧链，反应,得羟氯喹粗品；
(2)将步骤(1)所得羟氯喹粗品纯化，得羟氯喹；
(3)将步骤(2)所得羟氯喹溶解，加入硫酸，得硫酸羟氯喹，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加热的温度为90-130℃，优选为100-120℃；所述反应的时间为6-8h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述助剂选自丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇中的至少一种，优选为异丙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，4，7-二氯喹啉、侧链和苯酚的摩尔比为1：1.05-1.2：0.25-0.4。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述助剂和4，7-二氯喹啉的体积质量比为0.5-1：1(ml：g)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述纯化包括以下步骤：
S1、加入二氯甲烷，调pH至11-12，分层，留二氯甲烷层；
S2、将二氯甲烷层pH调至3-4，分层，留水层；
S3、向水层加入二氯甲烷，调pH至11-12，分层，留二氯甲烷层；
S4、向二氯甲烷层中加入活性炭，常温搅拌；
S5、过滤浓缩至干，加入醇和乙酸乙酯混合溶剂，降温，搅拌至固体析出，得羟氯喹。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S1和S3中，用氢氧化钠水溶液调节pH。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，用盐酸调节pH。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，醇和乙酸乙酯的体积比为1：3-5，所述降温是指降温至-5～5℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶解是指溶解在醇水溶液中，优选地，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；优选地，醇和水的体积比为10-20：1。
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