WO2011101563A1 - Nouveaux complexes metalliques chiraux et leur utilisation pour des reactions d'hydroamination enantioselectives - Google Patents

Nouveaux complexes metalliques chiraux et leur utilisation pour des reactions d'hydroamination enantioselectives Download PDF

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WO2011101563A1
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moles
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PCT/FR2011/050082
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Inventor
Emmanuelle Schulz-Samson
Jacqueline Collin-Delafolie
Jérôme HANNEDOUCHE
Clarisse Eyglunent-Olier
Julia Deschamp
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Universite Paris-Sud Xi
Centre National De La Recherche Scientifique
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Definitions

  • the present invention relates to novel chiral metal complexes and their use for enantioselective hydroamination reactions.
  • the challenge for the scientific community is to develop a catalyst capable of performing this transformation in an enantiocontrol manner, in order to access, for example, heterocyclic compounds having only one or predominantly one of the two enantiomers.
  • Hultzsch et al. (Tetrahedron Lett., 2009, 50, 2054) have shown that the intramolecular hydroamination reaction of aminoalkenes carried out with the same chiral BINAM as above, complexed with organometallic compounds (magnesium or zinc) in a catalytic amount. to weak enantiomeric excesses.
  • One aspect of the invention is to provide novel metal catalysts or complexes readily accessible and capable of being preserved.
  • Another aspect of the invention is the use of said complex for carrying out intra- and intermolecular hydroamination reactions in a regioselective and / or enantioselective manner.
  • Another aspect of the invention is to provide a process for preparing said complex.
  • Yet another aspect of the invention is to provide a regioselective and / or enantioselective hydroamination reaction method using said catalyst.
  • the invention relates to the use of a complex of general formula (I) below:
  • L is a ligand of general formula:
  • A is selected from the group consisting of aryl groups, in particular phenyl, naphthyl or anthryl, and heteroaryls, in particular thiophene, benzothiophene, furan or pyridine.
  • R 1 is selected from the group consisting of benzyl, linear or branched C 1 -C 10 alkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, a - (CH 2 ) p Aryl group, a - (CF 2 ) q group ( CF 3 ), q being an integer from 1 to 19 or a group - (CH 2 ) p heterocycle, the hetero ring hetero ring being O, S, N tertiary or tertiary P, p being an integer from 1 to 5, in particular 1 or 2, and when N is tertiary, the heterocycle is different from 1-methyl pyrrolidine,
  • M is a metal chosen from Li, K or Na, in particular Li,
  • Solv is chosen from cyclic or non-cyclic ethers, in particular from diethyl ether, dimethoxymethane, dimethoxyethane, diethoxymethane, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, methyl tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or methoxycyclopentane.
  • n is an integer from 0 to 10, preferably from 1 to 10, advantageously from 2 to 5, in particular equal to 2,
  • n is an integer greater than or equal to 1, in particular from 1 to 20, advantageously from 1 to 10, in particular equal to 1,
  • C-N a regioselective and / or enantioselective carbon-nitrogen bonding reaction
  • complex or catalyst may be used interchangeably and denotes the same compound or the same chemical entity.
  • the ligand L initially has two acidic protons carried by the two nitrogen atoms of the formula (II) and is therefore in form LH 2 at the origin. Both protons can be torn off by a metal base to lead to the LM 2 form.
  • the ligand L after action of the base therefore has two negative charges on the nitrogen and is in the form of amide structure ( ⁇ ) following:
  • aryl group means a mono or poly substituted aromatic group comprising a phenyl, naphthyl or anthryl group, but without being limited thereto.
  • heteroaryl group means a mono or poly substituted aromatic group, in which at least one of the carbons is replaced by a heteroatom, comprising a thiophene, benzothiophene, furan or pyridine group, but without being limited thereto.
  • the two phenyl groups are bonded to the ortho position relative to the carbon bearing NHR1 and the phenyl may be substituted by one or more groups Ra, Rb, Rc and Rd, identical or different, chosen from the following groups :
  • R linear or branched C1 to C10 alkyl, C3 to C10 cycloalkyl, aryl, heteroaryl.
  • q is an integer from 1 to 19, however, q may also be greater than 19, but without exceeding values well known to those skilled in the art.
  • tertiary N and P mean that the N and P atoms can not carry hydrogen.
  • LH 2 then has the following structure Ha:
  • the two naphthyl groups are bonded to the ortho position relative to the carbon bearing NHR1 and the naphthyl may be substituted with one or more groups R, Rb, Rc, Rd, Re and Rf, identical or different, chosen among the same groups as those representing groups Ra to Rd above defined.
  • LH 2 then has the following structure Ilb:
  • the two anthryl groups are bonded to the ortho position relative to the carbon carrying NHR1 and anthryl can be substituted by one or more groups Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg and Rh, identical or different. different, and selected from the same groups as those representing groups Ra to Rd above defined.
  • the two thiophene groups or furans are bonded to the ortho position relative to the carbon bearing NHR1 and the thiophene or furan may be substituted with one or more groups Ra and Rb, identical or different, chosen among the same groups as those representing groups Ra to Rd above defined.
  • L3 ⁇ 4 then has the following structures Ild, Ild 'or Ild "in the case of thiophene:
  • the two benzothiophene groups are bonded to the ortho position relative to the carbon carrying NHR1 and the benzothiophene may be substituted by one or more groups Ra, Rb, Rc and Rd, identical or different, chosen from the same groups. than those representing said Ra to Rd above defined.
  • the two benzothiophene groups can also be linked according to the following structures Ilg and Ilg ':
  • the two pyridine groups are bonded to the ortho position relative to the carbon carrying NHR1 and the pyridine may be substituted by one or more groups Ra, Rb, Rc and Rd, identical or different, chosen from the same groups. than those representing groups Ra to Rd above defined.
  • L3 ⁇ 4 then has the following structures Ilh, Ilh ', IHi ", Ilh'":
  • the impediment to free rotation depends on the bulk of the group Rd.
  • the ligand L can be of absolute configuration
  • the ligand L participating in the complex is therefore either an optically pure ligand of R or S configuration, or a racemic ligand (mixture of R and S, 50/50 in moles) or a ligand mixture of configuration R and S enriched in the either of R or S configuration ligands, i.e., a mixture: 0.01% -99.99% R / 99.99-0.01% S moles.
  • C1 -C10 linear or branched alkyls denote methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl and all possible isomers of position.
  • C 3 -C 10 cycloalkyls represent cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooethyl, cyclononyl and cyclodecyl.
  • Cycloalkyls may also be substituted by one or more alkyls without exceeding 10 carbons in total.
  • aryl used for RI is as defined above and represents in particular a phenyl, a naphthyl or an anthryl substituted or not with the same substituents as defined above.
  • heteroaryl used for RI is as defined above. In the same way the heteroaryl may be substituted by the same substituents as defined above.
  • heterocycle refers to a cycloalkyl in which at least one of the carbons is substituted by a heteroatom such that O, S, N or P.
  • heteroatom corresponds to N or P, it is tertiary.
  • M is a metal from a base allowing to extract protons carried by the two nitrogen atoms of Rl-NH-AA-NH-R (LH 2). M therefore participates in the complex and a metal M is bonded to each nitrogen atom.
  • a solvent molecule can be coordinated to two M metals or a solvent molecule is coordinated to each M metal.
  • solvent molecules can also be coordinated to the same metal depending on said metal, thus leading to a complex containing up to 10 solvent molecules.
  • the creation of the carbon-nitrogen bond can be carried out between a compound comprising a primary or secondary amine and a compound comprising a sp or sp 2 carbon, it is then an intermolecular reaction.
  • the creation of the carbon-nitrogen bond can also be carried out between an amine and a carbon of the same molecule, it is then an intramolecular reaction.
  • regioselective carbon-nitrogen bond formation means that it is a reaction whose attack is preferentially on one of the active sites of the molecule.
  • enantioselective carbon-nitrogen bond formation means that when during the reaction there is formation of an asymmetric carbon-containing product, an R or S enantiomer will be obtained preferentially or exclusively.
  • the present invention relates to the use of a complex as defined above, wherein said bond formation reaction (CN) is an intramolecular hydroamination reaction on a monounsaturated or polyunsaturated compound.
  • CN bond formation reaction
  • C2 to C20 more preferably C4 to C8, comprising a primary or secondary amine, in particular an aminoalkene, an aminodiene, especially an amino-1,2-diene or an amino-1,3-diene, an aminoalcyne, or a aminoényne.
  • An "intramolecular hydroamination on a mono or polyunsaturated compound” reaction corresponds to the addition of an amine on a double bond (alkene, monounsaturated compound), a consecutive double bond (1,2-diene or alien, polyunsaturated compound) a conjugated double bond (1,3-diene, polyunsaturated compound), a triple bond (alkyne, monounsaturated) or a double bond conjugated to a triple bond (enyne, polyunsaturated compound).
  • the reaction is intramolecular, that is to say that the amine is also carried by the molecule comprising the double or triple bonds, the amine being separated from the monounsaturated system or the polyunsaturated system by at least one or more carbons, the total number of carbon being preferably less than or equal to 20. However, the total number may also be greater than 20, without exceeding values well known to those skilled in the art.
  • the compound obtained is then a cyclic amine
  • the monounsaturated or polyunsaturated compound may also be substituted with one or more substituents, including but not limited to linear or branched C1 to C20 alkyl or higher, without exceeding values well known to those skilled in the art, or cycloalkyls, or other groups selected, for example, from: Tertiary N, tertiary P, N0 2 , F, CF 3 , aryl (benzyl, phenyl, naphthyl, anthryl, mesityl, etc.), CN, C0 2 Me, CONMe 2 .
  • substituents including but not limited to linear or branched C1 to C20 alkyl or higher, without exceeding values well known to those skilled in the art, or cycloalkyls, or other groups selected, for example, from: Tertiary N, tertiary P, N0 2 , F, CF 3 , aryl (benzyl, phenyl, naphthyl, anthryl, me
  • R linear or branched C1 to C10 alkyl, C3 to C10 cycloalkyl, aryl, heteroaryl.
  • the amine used must be primary or secondary so as to allow cyclization which can not be carried out with a tertiary amine.
  • Tables 1, 2, 3 and 4 of Examples 1 and 2 to 4 give, by way of example, the substrates used, the ligands, the solvent and the conditions as well as the values of regioselectivity and enantioselectivity.
  • the present invention relates to the use of a complex as defined above, wherein said bond forming reaction (CN) is an intermolecular hydroamination reaction between a primary or secondary amine and a mono or polyunsaturated C 2 -C 20, more preferably C 4 -C 8 compound, in particular an alkene, a diene, especially 1, 2-diene or 1,3-diene, an alkyne, or enyne.
  • CN bond forming reaction
  • An "intermolecular hydroamination on a mono or polyunsaturated compound” reaction corresponds to the addition of an amine of a compound other than the mono or polyunsaturated compound to obtain a non-cyclic amine.
  • the mono or polyunsaturated compound is the same as defined above.
  • the amine must be primary or secondary in order to react with the mono or polyunsaturated compound.
  • the present invention relates to the use of a complex as defined above, in which the complex can be preserved from 1 day to 1 year, in particular from 1 day to 6 months, in particular from 1 to day to 1 month, especially 1 day to 10 days, especially 10 days and ligand L is recyclable from about 2 to about 100 times.
  • One of the advantages of the invention is to isolate the complex by evaporation and keep it for several days or months, up to 1 year provided that it is stored under an inert atmosphere so as to keep the amines in the form of amide .
  • the presence of water or humidity would lead to the reprotonation of the amines and consequently to the destruction of said complex.
  • the complex can also be stored in solution in the solvent used for its manufacture.
  • the invention relates to a complex, as defined above, of general formula (I) below:
  • L is a ligand of general formula (II):
  • A is selected from the group consisting of aryl groups in particular phenyl, naphthyl or anthryl, and heteroaryls, in particular thiophene, benzothiophene, furan, pyridine.
  • * RI is selected from the group consisting of groups:
  • N or tertiary P being an integer from 1 to 5, in particular equal to 1 or 2, and when N is tertiary, the heterocycle is different from N-methyl pyrrolidine,
  • M is a metal chosen from Li, K or Na, in particular Li,
  • Solv is chosen from cyclic or non-cyclic ethers, in particular from diethyl ether, dimethoxymethane, dimethoxyethane, diethoxymethane, tetrahydrofuran, tertbutyl methyl ether, methyl tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or methoxycyclopentane
  • n is an integer from 1 to 10, advantageously from 2 to 5, in particular equal to 2,
  • - M is an integer> 1, in particular between 1 and 20, advantageously from 1 to 10, especially equal to 1.
  • the ligand used in the formation of the complex is a ligand obtained by synthesis according to methods known to those skilled in the art or commercially available from suppliers.
  • the invention relates to a complex defined above, in which:
  • A is a naphthyl group and R1 is a benzyl group.
  • FIG. 1 represents the complex obtained with (R) -benzylBINAM, lithium as metal and diethyl ether in which two solvent molecules are coordinated with the two lithiums and which is in the form of a monomer.
  • the invention relates to a complex as defined above, said complex being capable of being preserved from 1 day to 1 year, in particular from 1 day to 6 months, in particular from 1 day to 1 month, in particular from 1 day to 10 days, especially 10 days and ligand L is recyclable from about 2 to about 100 times.
  • the invention relates to a complex as defined, fixed on a solid support.
  • solid supports that can be used are known to those skilled in the art and are readily available.
  • functionalized polystyrene resins such as Merrified resins, Wang resins, Tentagel TM resin, aminomethylated polystyrene, polyethylene glycol, which are marketed by suppliers such as Aldrich or Acros.
  • the complex fixed on a solid support can be isolated by evaporation of the solvent and stored under an inert atmosphere or stored in the solvent used for its manufacture.
  • the ligand may be attached or grafted directly onto the solid support or may comprise polymerizable functions, such as the vinyl function, which by polymerization (styrene, divinylbenzene) on the solid support, will subsequently obtain an insoluble recyclable complex.
  • polymerizable functions such as the vinyl function, which by polymerization (styrene, divinylbenzene) on the solid support, will subsequently obtain an insoluble recyclable complex.
  • the invention relates to a process for preparing a complex as defined above, comprising contacting a metal base in a coordinating solvent optionally mixed with a non-coordinating solvent, with a ligand L of formula (II).
  • the coordinating solvent corresponds to the cyclic or acyclic ether.
  • the coordinating solvent is also the solvent of the complex preparation reaction.
  • the coordinating solvent can therefore be mixed with another non-coordinating solvent which may be any solvent well known to those skilled in the art but also provided that the solvent is not a protic solvent.
  • the amount of base is at least 2 equivalents (2 moles for one mole of ligand), but it can also be greater without preventing the formation of the complex.
  • the invention relates to a process for the preparation of a complex as defined above, in which the proportion of coordinating solvent relative to the non-coordinating solvent is from 100% (in moles) to 1 % (in moles), preferably from 100% (in moles) to 10% (in moles).
  • the proportion of coordinating solvent present in the reaction medium must be at least n moles for one mole of ligand (n being the integer defined above).
  • said proportion of coordinating solvent is from 1 to 10%, in particular 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%.
  • said proportion of coordinating solvent is from 1 1 to 20%, in particular 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%. , 20%. In an advantageous embodiment, said proportion of coordinating solvent is between 21 and 30%, in particular 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%.
  • said proportion of coordinating solvent ranges from 31 to 40%, in particular 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 410%.
  • said proportion of coordinating solvent ranges from 41 to 50%, in particular 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%. 50%.
  • said proportion of coordinating solvent ranges from 51 to 60%, in particular 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%. 60%.
  • said proportion of coordinating solvent is from 61 to 70%, in particular 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%.
  • said proportion of coordinating solvent is from 71 to 80%, in particular 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%. 80%.
  • said proportion of coordinating solvent is from 81 to 90%, in particular 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%. 90%.
  • said proportion of coordinating solvent is from 91 to 100%, in particular 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%. 100%.
  • the invention relates to a process for preparing a complex as defined above, in which the coordinating solvent is an acyclic ether, or a cyclic ether, preferably an acyclic ether and advantageously, the diethyl ether or diethoxymethane.
  • the coordinating solvent is an acyclic ether, or a cyclic ether, preferably an acyclic ether and advantageously, the diethyl ether or diethoxymethane.
  • the coordinating solvent may also be dimethoxymethane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, methyl tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or methoxycyclopentane but without being limited thereto.
  • the non-coordinating solvent may be an apolar and aprotic solvent or a mixture of both apolar and aprotic solvents such as benzene, toluene, hexane, pentane, cyclohexane, methylcyclohexane, heptane and chlorobenzene.
  • the non-coordinating solvent is benzene or a benzene-hexane mixture.
  • the invention relates to a process for the preparation of a complex as defined above, in which the metal of said metal base is sodium (a), potassium (K) or lithium (Li).
  • the invention relates to a process for preparing a complex as defined above, wherein said metal base is in particular methyl lithium, butyl lithium or trimethylsilylmethyllithium.
  • the invention relates to a process for preparing a complex as defined above, wherein said contacting is carried out for about 1 minute to about 5 hours, preferably about 5 minutes to about 1 minute. hour, especially 15 min.
  • the contacting of the metal base with the ligand serves to form the amides and to coordinate the metal to the nitrogen of ligand separating A from RI.
  • the formation of the amides is a rapid reaction of the order of a few minutes.
  • reaction time is not sufficient to form 100% amide.
  • the reaction may be slower and may last up to 5 hours. A higher contact time is not necessary.
  • the invention relates to a process for preparing a complex as defined above, further comprising a step of evaporation of the non-coordinating solvent present, and of the coordinating solvent not participating in said complex when n is not 0.
  • the complex can be isolated by evaporation of the coordinating solvent not participating in the complex and the non-coordinating solvent to be stored under an inert atmosphere, for example under nitrogen or under argon for later use.
  • the complex can also be isolated by evaporation of the non-coordinating solvent to be stored under an inert atmosphere, for example under nitrogen or under argon for later use.
  • the invention relates to a process for forming a regioselective (and / or enantioselective) bond (CN), comprising bringing into contact a complex of formula (I) as defined above, with :
  • C 2 to C 20 mono or poly unsaturated compounds more preferably C 4 to C 8 and a primary or secondary amine, or
  • the bringing into contact of the complex of formula (I), defined above, with said compound (s) may be carried out in the presence of the complex preparation solvent, and optionally addition of an organic solvent.
  • non-coordinating and non-protic but it can also be done after evaporation of the complex preparation solvent and isolation of said complex, then adding a non-coordinating organic solvent and non-protic.
  • the solvent used in the hydroamination reaction is preferably a non-coordinating solvent which leads to faster and more enantioselective reactions.
  • a coordinating solvent can also be used because the reaction, although less rapid and less enantioselective, is always carried out.
  • the complex used is either free or attached to a solid support directly or insolubilized by polymerization.
  • the invention relates to a process for forming a (C-N) regioselective and / or enantioselective bond as defined above, comprising the following steps:
  • a complex of formula (I) as defined above with one or more monounsaturated or polyunsaturated compounds and a primary or secondary amine, or one or more monounsaturated or polyunsaturated compounds comprising a primary or secondary amine, in a non-coordinating organic solvent such as benzene, hexane, toluene, cyclohexane and methylcyclohexane to obtain a reaction medium comprising the complex and the chemical compound (s),
  • a non-coordinating organic solvent such as benzene, hexane, toluene, cyclohexane and methylcyclohexane
  • reaction medium comprising the expected product formed
  • the reaction temperature is variable and is carried out at room temperature, i.e. 20-25 ° C, or requires either heating up to 150 ° C or cooling down to -78 ° C.
  • the product can be recovered by standard techniques well known to those skilled in the art, by aqueous treatment and extraction and purification by column chromatography, in particular on silica gel or by distillation.
  • the invention relates to a process for forming a regioselective (and / or enantioselective) bond (CN) as defined above, wherein said bond formation reaction (CN) is a intramolecular hydroamination reaction on one or more mono or polyunsaturated compounds comprising an amine primary or secondary, in particular an aminoalkene, an aminodiene, especially an amino-1,2-diene or an amino-1,3-diene, an aminoalkyne, or an aminoenyne.
  • CN bond formation reaction
  • the invention relates to a process for forming a regioselective (and / or enantioselective) bond (CN) as defined above, wherein said bond formation reaction (CN) is a intermolecular hydroamination reaction between a primary or secondary amine and one or more mono or polyunsaturated compounds, in particular an alkene, a diene, especially 1,2-diene or 1,3-diene, an alkyne, or enyne.
  • CN bond formation reaction
  • the invention relates to a process for forming a regioselective (and / or enantioselective) bond (CN) as defined above, in which the proportion of complex with respect to the compound ( s) is about 0.1% (mol) to about 100% (mol), preferably about 0.1% (mol) to about 10% (mol), more preferably from 2 to 5% for the complexes with a coordinating solvent or from about 0.1% (in moles) to about 100% (in moles), preferably from about 0.1% (in moles) to about 10% (in moles), in particular 10% for complexes without a coordinating solvent.
  • Another advantage of the invention is to be able to use the complex both in stoichiometric and catalytic amounts.
  • FIG. 1 The invention is illustrated by FIG. 1 and Examples 1 to 4.
  • FIG. 1 represents the crystalline structure of a complex of formula (I) according to the invention obtained with ( ⁇ ) -benzyl BINAM, diethyl ether and lithium as metal.
  • Lithium is coordinated with the two nitrogens of the ligand separating A from RI and two molecules of diethyl ether are coordinated to the two lithiums by the oxygen of the ether.
  • Displacement ellipsoids are drawn at a 50% probability level.
  • Code of symmetry (a) 1 -x, y, 1/2 -z. Hydrogen atoms are omitted for reasons of clarity. Lengths of the selected bonds (A) and dihedral angle (°): Li-N 1, 918 (3), Li-O 1, 943 (3), Li-N a 2,158 (3), Li-C (1) a 2.258 (3), Li-C (10) to 2.559 (3), Li-Li at 2.670 (5), C (1) -N 1, 3685 (15); C (ll) -N 1, 4517 (15), C (l) -C (10) -C (l) -C (10) was 74.98.
  • the majority product obtained has an enantiomeric excess greater than 50% and is of absolute configuration (S).
  • the compound (E) -Hepta-1,6-dien-1-amine was prepared according to S. Hong and T. J. Marks, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7886; S. Hong, A. M. Kawaoka and T. J. Marks, /. A mr. Chem. Soc. 2003, 125, 15878.
  • the reactions were carried out in deuterated benzene at a concentration of 0.33 M, at room temperature, except in the case of the test for which the reaction is carried out at 50 ° C. for 10 h with the amount of the indicated complex. .
  • the complex was prepared as in Example 1.2 from (R) -BINAM-R1 in the presence of methyl lithium (1M in diethyl ether) but in diethyl ether as preparation solvent.
  • RI is selected from the following groups:
  • Compound 1 was prepared according to the procedure described in the following reference: I. Aillaud, J. Collin, C. Duhayon, R. Guillot, D. Lyubov, E. Schulz and A. Trifonov, Chem. Eur. J., 2008, 14, 2189.
  • Compound 10 was prepared according to the procedure described in the following reference: C. Drost, P. B. Hitchcock and M. F. Lappert, J. Chem. Soc., Dalton, Trans., 1996, 3595
  • the products obtained in these five cases are predominantly of E geometry and are also enriched in the (S) enantiomer with an enantiomeric excess of 50 to 55%.
  • RI groups which do not have an aromatic group lead to moderate enantiomeric excesses and are not very selective as to the stereochemistry of the double bond of the product formed.
  • the reactions were carried out directly in the complex preparation solution (deuterated benzene) by adding at room temperature an amine such as, for example, the compound ( ⁇ ) -Hepta-4,6-dien-1-amine (prepared according to US Pat. Example 2) or the compound (E) -Octa-5,7-dien-1-amine prepared according to Example 3).
  • an amine such as, for example, the compound ( ⁇ ) -Hepta-4,6-dien-1-amine (prepared according to US Pat. Example 2) or the compound (E) -Octa-5,7-dien-1-amine prepared according to Example 3).
  • the amount of complex present in the solution is 10%.
  • the reactions are carried out at room temperature.
  • amino-alkenes are prepared according to the procedure described in the following reference: I. Aillaud, J. Collin, C. Duhayon, R. Guillot, D. Lyubov, E. Schulz, A. Trifonov, Chem. Eur. J, 2008, 14, 2189
  • reaction times are generally very short and the enantiomeric excesses obtained are high.
  • the enantiomeric excess value of 56% observed during test 1 represents the highest known value of the state of the art for this amino-alkene.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux complexes métalliques chiraux et leur utilisation pour des réactions d'hydroamination énantiosélectives.

Description

NOUVEAUX COMPLEXES METALLIQUES CHIRAUX ET LEUR UTILISATION POUR DES REACTIONS D ' H YDRO AMIN ATION ENANTIOSELECTIVES
La présente invention concerne de nouveaux complexes métalliques chiraux et leur utilisation pour des réactions d'hydroamination énantiosélectives.
Le développement d'outils efficaces pour la construction de liaisons carbone-azote présentes dans de nombreux composés biologiquement actifs, reste un enjeu primordial pour la recherche industrielle. En effet, la liaison carbone-azote est traditionnellement formée par substitution nucléophile d'un alcool, sous une forme activée, par une aminé, cet alcool étant généralement lui-même obtenu à partir d'un alcène. Une autre voie de synthèse usuelle qui fait intervenir ces mêmes analogues est la réaction d'amination réductrice. Cette méthode traditionnelle de formation de la liaison carbone-azote nécessite donc des synthèses multi étapes qui génèrent de larges quantités de sels. L'addition directe d'une aminé sur une oléfine non activée est l'approche synthétique la plus intéressante vers des aminés substituées, en terme de simplicité et d'économie d'atomes. Cette réaction a priori simple, est difficile à réaliser et requiert généralement la présence d'un catalyseur.
Le défi pour la communauté scientifique est de développer un catalyseur capable de réaliser cette transformation de manière énantiocontrôlée, ceci afin d'accéder, par exemple, à des composés hétérocycliques ne comportant qu'un ou comportant majoritairement un des deux énantiomères.
Ainsi Buch F. et al. (Naturforsch. 2008, 63b, 169) ont utilisé des catalyseurs chiraux à base de calcium dans des réactions d'hydroamination intramoléculaires d'aminoalcènes non activés conduisant à des composés ayant un excès énantiomérique faible.
Hultzsch et al. (Chem. Commun., 2006, 2221) ont obtenu avec un dérivé du 1 ,1 '- binaphthyl-2,2'-diamine (BINAM) et une base alcaline un catalyseur constitué d'un complexe dimérique permettant d'effectuer des réactions d'hydroamination intramoléculaires énantiosélectives dans le benzène. Cependant, d'une part l'obtention du catalyseur nécessite quatre étapes de synthèse et d'autre part, l'addition d'un éther cyclique tel que le tétrahydrofurane diminue fortement la réactivité de celui-ci, conduit à un excès énantiomérique inférieur, et nécessite un temps de réaction fortement allongé ainsi que des températures de réaction beaucoup plus élevées, restreignant l'emploi de ce catalyseur. Hultzsch et al. (Tetrahedron Lett., 2009, 50, 2054) ont montré que la réaction d'hydroamination intramoléculaire d'aminoalcènes effectuée avec le même BINAM chiral que ci-dessus, complexé à des composés organométalliques (de magnésium ou de zinc) en quantité catalytique conduit à des excès énantiomériques faibles.
Tomioka et al. {Tetrahedron Lett., 2007, 48, 6648) ont développé un autre type de catalyseur obtenu par réaction de bisoxazolines avec une base alcaline permettant d'effectuer des réactions d'hydroamination intramoléculaires énantiosélectives. Cependant la méthodologie décrite est limitée à deux substrats et nécessite des températures de réaction basses ainsi que la présence de diisopropylamine pour faciliter la protonation de l'espèce intermédiaire limitant ainsi l'utilisation de ce catalyseur.
Enfin, Lappert et al. (J. Chem. Soc, Dalton tram., 1996, p 3595-3601) ont décrit un complexe chiral, constitué de BINAM de formule [{Li( HF)} 2{C2oHi2(NCH2tBu)} ], ainsi que sa structure cristalline.
L'un des aspects de l'invention est de fournir de nouveaux catalyseurs ou complexes métalliques aisément accessibles et susceptibles d'être conservés.
Un autre aspect de l'invention est l'utilisation dudit complexe pour la mise en œuvre de réactions d'hydroamination intra- et intermoléculaires de manière régiosélective et/ou énantiosélective.
Un autre aspect de l'invention est de fournir un procédé de préparation dudit complexe. Encore un autre aspect de l'invention est de fournir un procédé de réaction d'hydroamination régiosélective et/ou énantiosélective au moyen dudit catalyseur.
L'invention concerne l'utilisation d'un complexe de formule générale (I) suivante :
[LM2(Solv)„]m (I)
dans laquelle :
L est un ligand de formule générale :
RI -NH-A-A-NH-R1 (II)
où :
* A est choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles, en particulier phényle, naphtyle ou anthryle, et hétéroaryles, en particulier thiophène, benzothiophène, furane ou pyridine. * RI est choisi dans le groupe comprenant les groupes benzyles, alkyles linéaires ou ramifiés en C1-C10 ou cycloalkyles en C3-C10, aryles, hétéroaryles, un groupement -(CH2)pAryle, un groupement -(CF2)q(CF3), q étant un entier compris de 1 à 19 ou un groupement -(CH2)phétérocycle, l'hétéroatome de l'hétérocycle étant O, S, N tertiaire ou P tertiaire, p étant un entier compris de 1 à 5, en particulier égal à 1 ou 2, et lorsque N est tertiaire, l'hétérocycle est différent de la -méthyl pyrrolidine,
- M est un métal choisi parmi Li, K ou Na, en particulier Li,
- Solv est choisi parmi les éthers cycliques ou non cycliques, en particulier parmi l'éther diéthylique, le diméthoxyméthane, le diméthoxyéthane, le diéthoxyméthane, le tétrahydrofurane, le tertbutylméthyléther, le méthyl tétrahydrofurane, le 1,4-dioxane ou le méthoxycyclopentane.
- n est un entier compris de 0 à 10, préférentiellement de 1 à 10, avantageusement compris de 2 à 5, en particulier égal à 2,
- m est un entier supérieur ou égal à 1 , en particulier compris de 1 à 20, avantageusement de 1 à 10, notamment égal à 1 ,
pour la mise en œuvre d'une réaction de formation de liaison Carbone -Azote (C-N) régiosélective et/ou énantiosélective.
Dans toute la description de l'invention ci-dessous présentée, le terme complexe ou catalyseur peut être employé indifféremment et désigne le même composé ou la même entité chimique.
Le ligand L possède initialement deux protons acides portés par les deux atomes d'azote de la formule (II) et est donc sous forme LH2 à l'origine. Les deux protons peuvent être arrachés par une base métallique pour conduire à la forme LM2. Le ligand L après action de la base possède donc deux charges négatives sur l'azote et est sous forme d'amidure de structure (ΙΓ) suivante :
Rl-N-A-A-N-Rl (ΙΓ) Selon la présente invention, on entend par groupe aryle, un groupe aromatique mono ou poly substitué, comprenant un groupe phényle, naphtyle ou anthryle mais sans être limité à ceux- ci.
Selon la présente invention, on entend par groupe hétéroaryle, un groupe aromatique mono ou poly substitué, dans lequel au moins un des carbones est remplacé par un hétéroatome, comprenant un groupe thiophène, benzothiophène, furane ou pyridine mais sans être limité à ceux-ci.
Lorsque A est un phényle, les deux groupes phényles sont liés sur la position ortho par rapport au carbone portant NHR1 et le phényle peut être substitué par un ou plusieurs groupements Ra, Rb, Rc et Rd, identiques ou différents, choisis parmi les groupes suivants :
- H, N tertiaire, P tertiaire, N02, F, CF3, aryle (benzyle, phényle, naphtyle, anthryle, mesityle...).
- alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C10, ou cycloalkyle en C3 à C10,
- OR, SR, SiR3, où R = alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C10, cycloalkyle en C3 à C10, aryle, hétéroaryle.
q est un entier compris de 1 à 19, cependant, q peut également être supérieur à 19, sans toutefois dépasser des valeurs bien connues de l'homme du métier.
Selon la présente invention, N et P tertiaires signifient que les atomes de N et P ne peuvent porter un hydrogène.
LH2 possède alors la structure Ha suivante :
Figure imgf000005_0001
Lorsque A est un naphtyle, les deux groupes naphtyles sont liés sur la position ortho par rapport au carbone portant NHR1 et le naphtyle peut être substitué par un ou plusieurs groupements Ra, Rb, Rc, Rd, Re et Rf, identiques ou différents, choisis parmi les mêmes groupes que ceux représentant les groupes Ra à Rd ci-dessus définis.
LH2 possède alors la structure Ilb suivante :
Figure imgf000006_0001
Lorsque A est un anthryle, les deux groupes anthryles sont liés sur la position ortho par rapport au carbone portant NHRl et anthryle peut être substitué par un ou plusieurs groupements Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg et Rh, identiques ou différents, et choisis parmi les mêmes groupes que ceux représentant les groupes Ra à Rd ci-dessus définis.
L¾ possède alors la structure Ile suivante :
Figure imgf000006_0002
Lorsque A est un thiophène ou un furane, les deux groupes thiophènes ou furanes sont liés sur la position ortho par rapport au carbone portant NHRl et le thiophène ou le furane peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements Ra et Rb, identiques ou différents, choisis parmi les mêmes groupes que ceux représentant les groupes Ra à Rd ci-dessus définis.
L¾ possède alors les structures Ild, Ild' ou Ild" suivantes dans le cas du thiophène:
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0001
Lorsque A est un benzothiophène, les deux groupes benzothiophènes sont liés sur la position ortho par rapport au carbone portant NHRl et le benzothiophène peut être substitué par un ou plusieurs groupements Ra, Rb, Rc et Rd, identiques ou différents, choisis parmi les mêmes groupes que ceux représentant lesdits Ra à Rd ci-dessus définis.
L¾ possède alors les structures Ilf, Ilf , Ilf ' et Ilf " suivantes :
Figure imgf000008_0001
Les deux groupes benzothiophènes peuvent également être liés selon les structures Ilg et Ilg' suivantes :
Figure imgf000009_0001
Lorsque A est une pyridine, les deux groupes pyridine sont liés sur la position ortho par rapport au carbone portant NHR1 et la pyridine peut être substituée par un ou plusieurs groupements Ra, Rb, Rc et Rd, identiques ou différents, choisis parmi les mêmes groupes que ceux représentant les groupes Ra à Rd ci-dessus définis.
L¾ possède alors les structures Ilh, Ilh', IHi", Ilh'" suivantes :
h'
Figure imgf000009_0002
Ilh"
Figure imgf000010_0001
Dans le cas des structures Ilb et Ile, la libre rotation autour de la liaison reliant les deux groupes A est empêchée, conférant par la même une chiralité de type atropoisomérie au ligand L.
Dans le cas de la structure Ha, l'empêchement à la libre rotation dépend de l'encombrement du groupe Rd.
Dans les cas où il existe une chiralité, le ligand L peut dont être de configuration absolue
R ou S.
Le ligand L participant au complexe est donc soit un ligand optiquement pur de configuration R ou S, soit un ligand racémique (mélange de R et S, 50/50 en moles) ou un mélange de ligand de configuration R et S enrichi dans l'un ou l'autre des ligands de configuration R ou S, c'est-à-dire, un mélange :0,01%-99,99%R/99,99-0,01 %S en moles.
Au sens de la présente invention, les alkyles linéaires ou ramifiés en Cl -C10 désignent un méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, héxyle, heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que tous les isomères de position possibles.
Les cycloalkyles en C3 à C10 représentent un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un cyclohéxyle un cycloheptyle, un cyclooetyle, un cyclononyle et un cyclodécyle.
Les cycloalkyles peuvent également être substitués par un ou plusieurs alkyles sans pour autant dépasser 10 carbones au total. Le terme aryle utilisé pour RI est tel que défini ci-dessus et représente en particulier un phényle, un naphtyle ou un anthryle substitué ou non par les mêmes substituants que ci-dessus définis.
Le terme hétéroaryle utilisé pour RI est tel que défini ci-dessus. De la même manière l'hétéroaryle peut être substitué par les mêmes substituants que ci-dessus définis.
Le groupe (CH2)P dans l'expression (CH2)pAryle, dans laquelle p étant un entier de 1 à 5, désigne un méthyle, un éthyle, un propyle, un butyle ou un pentyle séparant l'aryle et le groupe NH mais il peut également désigner les différents isomères de position lorsqu'il en existe.
De la même manière, dans l'expression (CH2)phétérocycle, la signification de (CH2)P est la même que ci-dessus et le terme hétérocycle désigne un cycloalkyle dans lequel au moins un des carbones est substitué par un hétéroatome tel que O, S, N ou P. Lorsque l'hétéroatome correspond à N ou P, celui-ci est tertiaire.
M est un métal provenant d'une base permettant d'arracher les protons portés par les deux atomes d'azotes de Rl-NH-A-A-NH-Rl (LH2). M participe donc au complexe et un métal M est lié à chaque atome d'azote.
Lorsque n est différent de 0, Solv participe également au complexe par liaison ou coordination aux métaux M présents.
Lorsque n = 0, aucune molécule de solvant ne participe au complexe qui a donc pour formule générale la formule (F) suivante : [LM2]m (Γ).
Une molécule de solvant peut être coordinée à deux métaux M ou bien une molécule de solvant est coordinée à chaque métal M.
Plusieurs molécules de solvant peuvent également être coordinées au même métal en fonction dudit métal, conduisant ainsi à un complexe contenant jusqu'à 10 molécules de solvant.
Le complexe de formule générale (I) ainsi obtenu peut être sous forme de monomère (m = 1), de dimère, de trimère, de tétramère, de pentamère, d'héxamère, d'heptamère, d'octamère, de nonamère, de décamère ou plus, par exemple de 1 1 à 20 mers en fonction du solvant, du métal et des ligands utilisés.
La création de la liaison carbone-azote peut être effectuée entre un composé comprenant une aminé primaire ou secondaire et un composé comprenant un carbone sp ou sp2, il s'agit alors d'une réaction intermoléculaire. La création de la liaison carbone-azote peut également être effectuée entre une aminé et un carbone de la même molécule, il s'agit alors d'une réaction intramoléculaire.
L'expression « formation de liaison carbone-azote régiosélective », signifie qu'il s'agit d'une réaction dont l'attaque se fait préférentiellement sur l'un des sites actifs de la molécule.
L'expression « formation de liaison carbone-azote énantiosélective », signifie que lorsqu'au cours de la réaction il y a formation d'un produit contenant un carbone asymétrique, un énantiomère R ou S sera obtenu préférentiellement ou exclusivement.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'un complexe tel que ci-dessus défini, dans laquelle ladite réaction de formation de liaison (C-N) est une réaction d'hydroamination intramoléculaire sur un composé mono ou polyinsaturé en C2 à C20, plus préférentiellement en C4 à C8, comprenant une aminé primaire ou secondaire, en particulier un aminoalcène, un aminodiène, notamment un amino-l ,2-diène ou un amino-1 ,3- diène, un aminoalcyne, ou un aminoényne.
Une réaction « d'hydroamination intramoléculaire sur un composé mono ou polyinsaturé » correspond à l'addition d'une aminé sur une double liaison (alcène, composé monoinsaturé), une double liaison consécutive (1,2-diène ou aliène, composé polyinsaturé), une double liaison conjuguée (1,3-diène, composé polyinsaturé), une triple liaison (alcyne, monoinsaturé) ou une double liaison conjuguée à une triple liaison (ényne, composé polyinsaturé).
Dans ce mode de réalisation, la réaction est intramoléculaire, c'est à dire que l'amine est portée également par la molécule comprenant la ou les doubles ou triples liaisons, l'amine étant séparée du système monoinsaturé ou du système polyinsaturé par au moins un ou plusieurs carbones, le nombre total de carbone étant préférentiellement inférieur ou égal à 20. Cependant, le nombre total peut également être supérieur à 20, sans toutefois dépasser des valeurs bien connues de l'homme du métier.
Le composé obtenu est alors une aminé cyclique
Le composé monoinsaturé ou polyinsaturé peut également être substitué par un ou plusieurs substituants, notamment mais sans être limité à ceux-ci des alkyles linéaires ou ramifiés en Cl à C20 ou plus, sans toutefois dépasser des valeurs bien connues de l'homme du métier, ou des cycloalkyles, ou d'autres groupes choisis, par exemple, parmi: - N tertiaire, P tertiaire, N02, F, CF3, aryle (benzyle, phényle, naphtyle, anthryle, mesityle...), CN, C02Me, CONMe2.
- OR, SR, SiR3, où R = alkyle linéaire ou ramifié en Cl à CIO, cycloalkyle en C3 à CIO, aryle, hétéroaryle.
L'amine utilisée doit être primaire ou secondaire de manière à permettre la cyclisation qui ne peut être effectuée avec une amine tertiaire.
Les tableaux 1 , 2, 3 et 4 des exemples 1 et 2 à 4 donnent à titre d'exemple les substrats utilisés, les ligands, le solvant et les conditions ainsi que les valeurs de régiosélectivité et d'énantiosélectivité.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'un complexe tel que ci-dessus défini, dans laquelle ladite réaction de formation de liaison (C-N) est une réaction d'hydroamination intermoléculaire entre une amine primaire ou secondaire et un composé mono ou polyinsaturé en C2 à C20, plus préférentiellement en C4 à C8, en particulier un alcène, un diène, notamment 1 ,2-diène ou 1 ,3-diène, un alcyne, ou un ényne.
Une réaction « d'hydroamination intermoléculaire sur un composé mono ou polyinsaturé » correspond à l'addition d'une amine d'un composé différent du composé mono ou polyinsaturé pour obtenir une amine non cyclique. Le composé mono ou polyinsaturé est le même que ci-dessus défini.
De la même manière, l'amine doit être primaire ou secondaire pour pouvoir réagir avec le composé mono ou polyinsaturé.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'un complexe tel que ci-dessus défini, dans laquelle le complexe peut être conservé de 1 jour à 1 an, notamment de 1 jour à 6 mois, notamment de 1 jour à 1 mois, notamment de 1 jour à 10 jours, en particulier 10 jours et le ligand L est recyclable d'environ 2 à environ 100 fois.
L'un des avantages de l'invention est de pouvoir isoler le complexe par évaporation et le conserver plusieurs jours ou plusieurs mois, jusqu'à 1 an à condition de le conserver sous atmosphère inerte de manière à conserver les aminés sous forme d'amidure. La présence d'eau ou d'humidité conduirait à la reprotonation des aminés et par conséquent à la destruction dudit complexe. Le complexe peut également être conservé en solution dans le solvant utilisé pour sa fabrication.
Lorsque la réaction est terminée et que le produit a été isolé, le complexe a été détruit mais le ligand est resté intact et peut être réutilisé ou recyclé plusieurs fois, de 2 à 100 fois, sans autre purification, par simple addition de la base métallique.
Selon un autre aspect, l'invention concerne un complexe, tel que défini ci-dessus, de formule générale (I) suivante:
[LM2(Solv)n]m (I)
dans laquelle :
L est un ligand de formule générale (II):
R1-NH-A-A-NH-R1 (II)
où :
* A est choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles en particulier phényle, naphtyle ou anthryle, et hétéroaryles, en particulier thiophène, benzothiophène, furane, pyridine.
* RI est choisi dans le groupe comprenant les groupes :
benzyles,
alkyles linéaires ou ramifiés en Cl -C10 ou cycloalkyles en C3-C10, à l'exclusion du groupe néopentyle,
aryles,
hétéroaryles,
un groupement -(CH2)pAryle,
un groupement -(CF2)q(CF3), q étant un entier compris de 1 à 19, ou un groupement -(CH2)phétérocycle, l'hétéroatome de l'hétérocycle étant O, S,
N ou P tertiaire, p étant un entier compris de 1 à 5, en particulier égal à 1 ou 2, et lorsque N est tertiaire, l'hétérocycle est différent de la N-méthyl pyrrolidine,
- M est un métal choisi parmi Li, K ou Na, en particulier Li,
- Solv est choisi parmi les éthers cycliques ou non cycliques, en particulier parmi l'éther diéthylique, le diméthoxyméthane, le diméthoxyéthane, le diéthoxyméthane, le tétrahydrofurane, le tertbutylméthyléther, le méthyle tétrahydrofurane, le 1 ,4-dioxane ou le méthoxycyclopentane
- n est un entier compris de 1 à 10, avantageusement compris de 2 à 5, en particulier égal à 2,
- m est un entier > 1, en particulier compris de 1 à 20, avantageusement de 1 à 10, notamment égal à 1.
Le ligand utilisé dans la formation du complexe est un ligand obtenu par voie de synthèse selon les méthodes connues de l'homme du métier ou commercialement disponible chez des fournisseurs.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un complexe ci-dessus défini, dans lequel :
M = Li,
S = éther diéthylique,
n = 2 et m = 1 , et
L correspond à un composé de formule (II) dans laquelle :
A est un groupe naphtyle et RI est un groupe benzyle.
A titre d'exemple, la figure 1 représente le complexe obtenu avec le (R)-benzylBINAM, le lithium comme métal et l'éther diéthylique dans lequel deux molécules de solvant sont coordinées aux deux lithiums et qui est sous forme de monomère.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un complexe tel que défini ci-dessus, ledit complexe pouvant être conservé de 1 jour à 1 an, notamment de 1 jour à 6 mois, notamment de 1 jour à 1 mois, notamment de 1 jour à 10 jours, en particulier 10 jours et le ligand L est recyclable d'environ 2 à environ 100 fois.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un complexe tel que défini, fixé sur un support solide.
Il est possible de fixer le ligand par sa partie A ou RI à un support solide et de fabriquer le complexe par traitement avec un éther cyclique ou non cyclique et une base métallique pour former le complexe qui est fixé au support solide.
Les supports solides utilisables sont connus de l'homme du métier et facilement disponibles. A titre d'exemple, on peut citer : les résines polystyrènes fonctionnalisées telles que les résines de Merrifïeld, les résines de Wang, la résine Tentagel™, le polystyrène aminométhylé, le polyéthylène glycol , qui sont commercialisés par des fournisseurs tels que Aldrich ou Acros.
De la même manière, le complexe fixé sur un support solide peut être isolé par évaporation du solvant et conservé sous atmosphère inerte ou conservé dans le solvant utilisé pour sa fabrication.
Le ligand peut être fixé ou greffé directement sur le support solide ou bien comporter des fonctions polymérisables, telles que la fonction vinyle, qui par polymérisation (styrène, divinylbenzène) sur le support solide, permettront d'obtenir par la suite un complexe recyclable insoluble.
Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un complexe tel que défini ci-dessus, comprenant la mise en contact d'une base métallique dans un solvant coordinant éventuellement en mélange avec un solvant non coordinant, avec un ligand L de formule (II).
Le solvant coordinant correspond à l'éther cyclique ou acyclique.
Il n'est pas nécessaire que le solvant coordinant soit également le solvant de la réaction de préparation du complexe. Le solvant coordinant peut donc être mélangé à un autre solvant non coordinant qui peut être n'importe quel solvant bien connu de l'homme du métier mais à la condition également que le solvant ne soit pas un solvant protique.
La quantité de base est d'au moins 2 équivalents (2 moles pour une mole de ligand), mais elle peut également être supérieure sans pour autant empêcher la formation du complexe.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de préparation d'un complexe tel que défini ci-dessus, dans laquelle la proportion de solvant coordinant par rapport au solvant non coordinant est comprise de 100 % (en moles) à 1 % (en moles), préférentiellement de 100 % (en moles) à 10 % (en moles).
La proportion de solvant coordinant présente dans le milieu réactionnel doit être au minimum de n moles pour une mole de ligand (n étant l'entier défini ci-dessus).
Dans un mode de réalisation avantageux, ladite proportion de solvant coordinant est comprise de 1 à 10%, en particulier, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%.
Dans un mode de réalisation avantageux, ladite proportion de solvant coordinant est comprise de 1 1 à 20%, en particulier, 11 %, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%. Dans un mode de réalisation avantageux, ladite proportion de solvant coordinant est comprise de 21 à 30%, en particulier, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%.
Dans un mode de réalisation avantageux, ladite proportion de solvant coordinant est comprise de 31 à 40%, en particulier, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%,410%.
Dans un mode de réalisation avantageux, ladite proportion de solvant coordinant est comprise de 41 à 50%, en particulier, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%.
Dans un mode de réalisation avantageux, ladite proportion de solvant coordinant est comprise de 51 à 60%, en particulier, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%.
Dans un mode de réalisation avantageux, ladite proportion de solvant coordinant est comprise de 61 à 70%, en particulier, 61 %, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%.
Dans un mode de réalisation avantageux, ladite proportion de solvant coordinant est comprise de 71 à 80%, en particulier, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%.
Dans un mode de réalisation avantageux, ladite proportion de solvant coordinant est comprise de 81 à 90%, en particulier, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%.
Dans un mode de réalisation avantageux, ladite proportion de solvant coordinant est comprise de 91 à 100%, en particulier, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de préparation d'un complexe tel que défini ci-dessus, dans lequel le solvant coordinant est un éther acyclique, ou un éther cyclique, préférentiellement un éther acyclique et avantageusement, l'éther diéthylique ou le diéthoxyméthane.
Le solvant coordinant peut également être le diméthoxyméthane, le diméthoxyéthane, le tétrahydrofurane, le tertbutylméthyléther, le méthyle tétrahydrofurane, le 1 ,4-dioxane ou le méthoxycyclopentane mais sans être limité à ceux-ci.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de préparation d'un complexe tel que défini ci-dessus, comprenant la mise en contact d'une base métallique dans un solvant non coordinant avec un ligand L¾ pour conduire à un composé de formule (I) dans lequel n = 0.
Dans ce mode de réalisation, le solvant ne participe pas au complexe. Le solvant non coordinant peut être un solvant apolaire et aprotique ou un mélange de solvants à la fois apolaires et aprotiques tel que le benzène, le toluène, l'hexane, le pentane, le cyclohexane, méthylcyclohexane, l'heptane et le chlorobenzene.
De manière avantageuse, le solvant non coordinant est du benzène ou un mélange benzène -hexane.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de préparation d'un complexe tel que défini ci-dessus, dans lequel le métal de la dite base métallique est le sodium ( a), le potassium (K) ou le lithium (Li).
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de préparation d'un complexe tel que défini ci-dessus, dans lequel ladite base métallique est en particulier le méthyl lithium, le butyl lithium ou le triméthylsilylméthyllithium.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de préparation d'un complexe tel que défini ci-dessus, dans lequel ladite mise en contact est effectuée durant environ 1 minute à environ 5 heures, préférentiellement environ 5 minutes à environ 1 heure, en particulier 15 min.
La mise en contact de la base métallique avec le ligand sert à former les amidures et à coordiner le métal aux azotes du ligand séparant A de RI .
La formation des amidures est une réaction rapide de l'ordre de quelques minutes.
En dessous de 1 minute, le temps de réaction n'est pas suffisant pour former 100% d'amidure.
Dans certains cas, la réaction peut s'avérer plus lente et peut durer jusqu'à 5 heures. Un temps de mise en contact supérieur n'est donc pas nécessaire.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de préparation d'un complexe tel que défini ci-dessus, comprenant de plus une étape d'évaporation du solvant non coordinant présent, et du solvant coordinant ne participant pas audit complexe lorsque n est différent de 0.
Comme indiqué plus haut, le complexe peut être isolé par évaporation du solvant coordinant ne participant pas au complexe et du solvant non coordinant pour pouvoir être conservé sous atmosphère inerte, par exemple sous azote ou sous argon pour une utilisation ultérieure. Dans le cas où n = 0, le complexe peut également être isolé par évaporation du solvant non coordinant pour pouvoir être conservé sous atmosphère inerte, par exemple sous azote ou sous argon pour une utilisation ultérieure.
Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de réaction de formation d'une liaison (C-N) régiosélective et/ou énantiosélective, comprenant la mise en contact d'un complexe de formule (I) tel que défini ci-dessus, avec :
un ou plusieurs composés mono ou polyinsaturé en C2 à C20, plus préférentiellement en C4 à C8, et une aminé primaire ou secondaire, ou
un ou plusieurs composés mono ou polyinsaturés en C2 à C20, plus préférentiellement en C4 à C8, comprenant une aminé primaire ou secondaire, dans un solvant organique non coordinant.
La mise en contact du complexe de formule (I), ci-dessus défini, avec le(s)dit(s) composé(s) peut se faire en présence du solvant de préparation du complexe, et éventuellement ajout d'un solvant organique non coordinant et non protique, mais elle peut également se faire après évaporation du solvant de préparation du complexe et isolement dudit complexe, puis ajout d'un solvant organique non coordinant et non protique.
Le solvant utilisé dans la réaction d'hydroamination est de préférence un solvant non coordinant qui conduit à des réactions plus rapides et plus énantiosélectives.
Cependant, un solvant coordinant peut également être utilisé car la réaction bien que moins rapide et moins énantiosélective s'effectue toujours.
Il est bien évident qu'un mélange de solvant coordinant et non coordinant, quelles que soient les proportions de chacun de ceux-ci, peut donc être également utilisé.
Le complexe utilisé est soit libre soit fixé à un support solide directement ou insolubilisé par polymérisation.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de réaction de formation d'une liaison (C-N) régiosélective et/ou énantiosélective tel que défini ci-dessus, comprenant les étapes suivantes :
a. mise en contact d'un complexe de formule (I) tel que défini ci-dessus, avec un ou plusieurs composés mono ou polyinsaturés et une aminé primaire ou secondaire, ou un ou plusieurs composés mono ou polyinsaturés comprenant une aminé primaire ou secondaire, dans un solvant organique non coordinant tel que le benzène, l'hexane, le toluène, le cyclohexane et le méthylcyclohexane pour obtenir un milieu réactionnel comprenant le complexe et le ou les composés chimiques,
b. agitation dudit milieu réactionnel à une température d'environ - 78°C à environ 150°C, préférentiellement d'environ - 20°C à environ 1 10°C, plus préférentiellement d'environ 0°C à environ 70°C, en particulier d'environ 20°C à environ 50°C, à pression atmosphérique durant environ 5 minutes à environ 24 h, préférentiellement environ 10 minutes à environ 18 h, plus préférentiellement environ 15 minutes à environ 12h, notamment environ 30 minutes à environ 6h, en particulier d'environ lh à environ 3h, pour obtenir un milieu réactionnel comprenant le produit attendu formé,
c. récupération du produit formé.
En fonction des ligands et des substrats utilisés, c'est-à-dire l'aminé primaire ou secondaire et le ou les composés mono ou polyinsaturés ou le ou les composés mono ou polyinsaturés comprenant une amine primaire ou secondaire, la température de réaction est variable et est effectuée à température ambiante, c'est-à-dire de 20 à 25°C, ou nécessite soit un chauffage jusqu'à 150°C soit un refroidissement jusqu'à -78°C.
En deçà de -78°C, il n'y a plus de réaction, au-delà de 150°C, il y a un risque de dégradation des substrats ou du produit formé.
En règle générale, la réaction est rapide et ne nécessite que quelques heures.
En dessous de 5 minutes, le temps de réaction est trop court pour que le produit se forme en totalité.
Au dessus de 24 heures, il existe un risque de dégradation du produit formé.
Le produit peut être récupéré par les techniques classiques bien connues de l'homme du métier, par traitement aqueux et extraction puis purification par chromatographie sur colonne, notamment sur gel de silice ou par distillation.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de réaction de formation d'une liaison (C-N) régiosélective et/ou énantiosélective tel que défini ci-dessus, dans lequel la dite réaction de formation de liaison (C-N) est une réaction d'hydroamination intramoléculaire sur un ou plusieurs composés mono ou polyinsaturés comprenant une amine primaire ou secondaire, en particulier un aminoalcène, un aminodiène, notamment un amino-1 ,2- diène ou un amino-l ,3-diène, un aminoalcyne, ou un aminoényne.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de réaction de formation d'une liaison (C-N) régiosélective et/ou énantiosélective tel que défini ci-dessus, dans lequel la dite réaction de formation de liaison (C-N) est une réaction d'hydroamination intermoléculaire entre une aminé primaire ou secondaire et un ou plusieurs composés mono ou polyinsaturés, en particulier un alcène, un diène, notamment 1,2-diène ou 1 ,3-diène, un alcyne, ou un ényne.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un procédé de réaction de formation d'une liaison (C-N) régiosélective et/ou énantiosélective tel que défini ci-dessus, dans lequel la proportion de complexe par rapport au(x) composé(s) chimique(s) est d'environ 0,1% (en moles) à environ 100% (en moles), préférentiellement d'environ 0,1 % (en moles) à environ 10% (en moles), plus préférentiellement de 2 à 5 % pour les complexes avec solvant coordinant ou d'environ 0,1% (en moles) à environ 100% (en moles), préférentiellement d'environ 0,1% (en moles) à environ 10% (en moles), en particulier 10% pour les complexes sans solvant coordinant.
Un autre avantage de l'invention est de pouvoir utiliser le complexe aussi bien en quantité stoechio métrique que catalytique.
En dessous de 0,1%, la proportion de catalyseur (complexe) n'est plus assez importante pour permettre une réaction en un temps raisonnable.
L'invention est illustrée par la figure 1 et les exemples 1 à 4.
DESCRIPTION DES FIGURES
La figure 1 représente la structure cristalline d'un complexe de formule (I) selon l'invention obtenu avec le (±)-benzyl BINAM, l'éther diéthylique et le lithium comme métal.
Le lithium est coordiné aux deux azotes du ligand séparant A de RI et deux molécules d'éther diéthylique sont coordinées aux deux lithiums par l'oxygène de l'éther.
Les ellipsoïdes de déplacement sont dessinées à un niveau de probabilité de 50%.
Il existe un axe de symétrie d'ordre 2 à travers la molécule.
Code de symétrie: (a) 1 -x, y, 1/2 -z. Les atomes d'hydrogène sont omis pour des raisons de clarté. Longueurs des liaisons sélectionnées (Â) et angle dihédrique (°): Li-N 1 ,918(3), Li-0 1 ,943(3), Li-Na 2,158(3), Li-C(l)a 2,258(3), Li-C(10)a 2,559(3), Li-Lia 2,670(5), C(l)-N 1 ,3685(15); C(l l)-N 1 ,4517(15), C(l)-C(10)-C(l)a-C(10)a 74.98.
EXEMPLES
Exemple 1 : Préparation du complexe dans lequel n est différent de 0 et influence du procédé de préparation du catalyseur sur la réaction d'hydroamination
1.1 Préparation du (R)-benzyl BINAM
Le (R) benzyl BINAM a été préparé suivant le mode opératoire décrit dans la référence suivante : I. Aillaud, K. Wright, J. Collin, E. Schulz and J.-P. Mazaleyrat, Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 82.
1.2 Préparation du complexe pour n différent de 0 (procédure générale)
A une solution de (R)-benzyl BINAM dans le solvant coordinant correspondant à une concentration de 0,02 à 0,03M, on ajoute la base métallique correspondante (2 à 6 eq) goutte à goutte à température ambiante. Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu est évaporé sous vide.
Les bases métalliques suivantes ont été utilisées :
MeLi dans l'éther diéthylique (1,6M)
n-BuLi dans l'hexane (1,6M)
LiCH2SiMe3 dans le pentane (1M)
MeLi dans le diéthoxyméthane (3M)
Le solvant coordinant est précisé dans le tableau I
1.3 Hydroamination (procédure générale):
La procédure suivante est représentative de la procédure générale :
1.3.1 Préparation du complexe dans lequel n est différent de 0:
complexe est
Figure imgf000022_0001
préparé comme décrit par exemple au point 1.1 à partir de (R)-benzyl BINAM en présence de la base correspondante dans un solvant approprié (voir tableau 1 ci-dessous).
1.3.2 Réaction
Figure imgf000023_0001
Les réactions ont été effectuées dans le benzène deutéré à une concentration de 0,33 M, à température ambiante avec 10% de complexe préparé selon et par exemple le composé (E)- Hepta-4,6-dien-l -aminé (préparé selon l'exemple 2) :
Le tableau 1 suivant résume les différentes conditions utilisées
TABLEAU 1
E.e. (E)b E.e. (Z)b
Conversiona
Essai Base métallique Solvant Eq. ^ (h) Ratio E:Z (confïg.) (confïg. )
(%)
(%) (%)
1 2 0,33 >95 84:16 51 (5) 3
2 MeLi (dans l'éther THF 4 0,33 >95 77:23 52 (5) 0
3 diéthylique) 6 0,50 >95 72:28 57 (5) 4
4 Et20 4 0,17 >95 92:8 51 (5) 50 (R) n-BuLi (dans 3 0,25 >95 85:15 58 (5) 6 (R)
5 Et20
l'hexane)
LiCH2SiMe3 2 0,50 >95 93:7 49 (5) 40 (R)
6 Et20
(dans le pentane)
MeLi (dans le 4 0,17 >95 92:8 47 (5) 47 (R)
7 Et20
diéthoxyméthane)
a : déterminée par 1H-RMN
b : déterminé par HPLC (analyse des produits dérivés par le chlorure de benzoyle). Les temps de réaction sont en général très courts et les meilleurs résultats sont obtenus lorsque le complexe est préparé avec le méthyl lithium dans l'éther diéthylique qui conduit au produit majoritaire de géométrie E (92%).
Le produit majoritaire obtenu possède un excès énantiomérique supérieur à 50% et est de configuration absolue (S).
Il faut noter que dans le cas de l'éther diéthylique, le produit Z minoritaire obtenu possède également un excès énantiomérique de 50% mais de configuration inverse (R).
Exemple 2 : Effet du substituant RI sur l'hydroamination intramoléculaire du composé : (E)-Hepta-4,6-dien-l-amine.
2.1 Préparation du (E)-Hepta-4,6-dien-l-amine
Le composé (E)-Hepta^l,6-dien-l-amine a été préparé selon S. Hong and T. J. Marks, /. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7886; S. Hong, A. M. Kawaoka and T. J. Marks, /. A m. Chem. Soc. 2003, 125, 15878.
2.2 Réaction
Les réactions ont été effectuées dans le benzène deutéré à une concentration de 0,33 M, à température ambiante, sauf dans le cas de l'essai 15 pour lequel la réaction est effectuée à 50°C durant lhlO, avec la quantité de complexe indiquée.
Le complexe a été préparé comme dans l'exemple 1.2 à partir de (R)-BINAM-Rl en présence de méthyl lithium (1M dans l'éther diéthylique) mais dans l'éther diéthylique comme solvant de préparation.
Les complexes suivants ont été préparés selon la méthode générale de l'exemple 1 :
RI est choisi parmi les groupes suivants:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
1 2 3 4
Figure imgf000025_0002
Le composé 1 a été préparé suivant le mode opératoire décrit dans la référence suivante : I. Aillaud, J. Collin, C. Duhayon, R. Guillot, D. Lyubov, E. Schulz and A. Trifonov, Chem. Eur. J., 2008, 14, 2189.
Les composés 3 à 8 ont été préparés suivant le mode opératoire général décrit ci-dessous : A une solution de ligand l,l '-binaphthyl-2,2'-diamine (BINAM) (1 équivalent) dans du toluène sec sont ajoutés successivement l'aldéhyde correspondant (2,2 équivalent) et du tamis moléculaire at température ambiante. La réaction est ensuite chauffé à 120°C pendant 2 à 5 jours suivant l'aldéhyde utilisé. Puis la réaction est filtrée et le résidu solide est rincé avec du toluène sec. Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite et dissous soit dans l'éther diéthylique soit dans le tétrahydrofurane suivant la solubilité. A une suspension de L1ALH4 ( 3 équivalents) dans l'éther est ajoutée goutte à goutte à 0°C la solution éthérée précédente. Après agitation une nuit à température ambiante, de l'eau distillée est ajoutée à 0°C. Le précipité formé est filtré et le filtrat est rincé plusieurs fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. La solution organique obtenue est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner les composés sous forme brute. Ce dernier est purifié par colonne chromatographique sur gel de silice. Le composé 9 a été préparé suivant le mode opératoire suivant :
A une solution de ligand l,l '-binaphthyl-2,2'-diamine (BINAM) (1 équivalent) dans du xylène sec est ajouté successivement l'aldéhyde anthracène (3 équivalents) à température ambiante. La réaction est ensuite équipée d'un appareil de type Dean-Stark et est chauffée à 169°C pendant 6 jours. Puis la réaction est filtrée et le résidu solide est rincé avec du xylène sec. A une suspension de L1ALH4 (3 équivalents) dans le tétrahydroiurane est ajouté le résidu solide à 0°C. Après agitation une nuit à température ambiante, le tétrahydrofurane est évaporé sous pression réduite et le mélange réactionnel résiduel est dilué avec une grosse quantité d'éther diéthylique. De l'eau distillée est ensuite ajoutée à 0°C et les 2 phases obtenues sont séparées. La phase organique est rincée plusieurs fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. La solution organique obtenue est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner le composé correspondant sous forme brute. Ce dernier est purifié par colonne chromato graphique sur gel de silice.
Le composé 10 a été préparé suivant le mode opératoire décrit dans la référence suivante : C. Drost, P. B. Hitchcock and M. F. Lappert, J. Chem. Soc, Dalton, Trans., 1996, 3595
Le composé 1 1 a été préparé suivant le mode opératoire décrit dans la référence suivante H. Huang, T. Okuno, K. Tsuda, M. Yoshimura and M. Kitamura, J. Am. Chem. Soc, 2006, 128, 8716.
Les différents essais sont répertoriés dans le tableau 2 ci-après:
TABLEAU 2
Figure imgf000026_0001
(E) 25
12 6 10 lh25 86 (E)/(Z) 60/40
(Z) 42
(E) 52
13 7 10 15min 95 (E)/(Z) 89/11
(Z) 27
(E) 55
14 8 10 lh05 92 (E)/(Z) 90/10
(Z) 16
lhlO (E) 23
15 9 10 >90 (E)/(Z) 34/66
(50°C) (Z) 5
(E) 30
16 10 10 2h 95 (E)/(Z) 55/45
(Z) 10
(E) 2
17 1 1 10 2h 89 (E)/(Z) 22/78
(Z) 26
Quels que soient les groupes RI utilisés, les temps de réactions à température ambiante sont très courts sauf pour le groupe 9 (RI = anthryle) pour lequel un chauffage est nécessaire pour obtenir une réaction.
Les meilleurs résultats sont obtenus avec les groupes RI (3, 5, 7 et 8, 2).
Les produits obtenus dans ces cinq cas sont majoritairement de géométrie E et sont également enrichis dans l'énantiomère (S) avec un excès énantiomérique de 50 à 55%.
Il faut noter que pour certains groupes RI encombrants, tel que le numéro 4, le produit majoritaire obtenu est de géométrie inverse, à savoir la géométrie Z.
La présence d'un atome permettant une coordination sur le groupe RI (numéro 11) conduit à un produit de géométrie inverse, à savoir la géométrie Z.
Les groupes RI ne possédant pas de groupement aromatique conduisent à des excès énantiomériques modérés et sont peu sélectifs quant à la stéréochimie de la double liaison du produit formé.
Exemple 3 : Effet du substituant RI sur l'hydroamination intramoléculaire du composé : (E)-Octa-5,7-dien-l-amine.
3.1 Préparation du (E)-Octa-5,7dien-l -aminé
Le composé (E)-Octa-5,7dien-l -aminé a été préparé selon S. Hong and T. J. Marks, J.
Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7886; S. Hong, A. M. Kawaoka and T. J. Marks, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15878;).
3.2 Réaction Les réactions sont effectuées dans le benzène deutéré à une concentration de 0,33 M à 50°C avec la quantité de complexe indiquée, préparé comme ci-dessus (exemple 1.2) à partir de (R) BINAM-Rl avec le méthyl lithium (1M dans l'éther diéthylique) dans l'éther diéthylique (tableau 3).
TABLEAU 3
RI Conv.a Ratiob E.e. (E)b E.e. (Z)1
Entrée T (h)
(Numéro) (%) E:Z (%) (%)
18 2 21 >95 89:1 1 72 55
19 1 27 >95 66:34 56 9
20 10 27 >95 86:14 51 5
21 4 46 >95 80:20 9 23
a : déterminé par 1H-RMN
b : déterminé par HPLC (analyse des produits dérivés par le chlorure de benzoyle).
Exemple 4 : Effet du substituant RI, du solvant de préparation du complexe et de la base utilisée sur l'hydroamination intramoléculaire d'un aminoalcène : (l-(aminomethyl)-l- allylcyclohexane)
4.1 Préparation du complexe
Figure imgf000028_0001
4.2 Réaction d'hydroamination
composé 1-
Figure imgf000028_0002
(aminomethyl)- 1 -allylcyclohexane a été préparé suivant le mode opératoire décrit dans la référence suivante : D. Riegert, J. Collin, A. Meddour, E. Schulz and A. Trifonov, J. Org. Chem., 2006, 71, 2514.
Les réactions sont effectuées dans le benzène deutéré avec 10 mol % de complexe (exemple 1.2) à température ambiante (tableau 4) sauf pour l'essai 32 qui a été chauffé à 50°C durant 5h00 pour conduire au produit désiré.
TABLEAU 4
Figure imgf000029_0001
La présence d'un chiffre négatif dans la colonne (e.e.) indique que le produit majoritaire obtenu est de configuration absolue inverse par rapport aux exemples ci-dessus. Dans le cas de ce substrat, les meilleurs excès énantiomériques sont obtenus en utilisant l'hexane ou le THF comme solvant de préparation du complexe. Le solvant coordinant provient alors soit du méthyl lithium commercial (éther diéthylique dans le cas présent) ou du solvant THF.
Exemple 5 : Préparation du complexe dans lequel n est égal à 0 et réaction d'hydroamination
5.1 Préparation du (R) benzyl BINAM
Le (R)-benzyl BINAM a été préparé comme dans l'exemple 1.1.
5.2 Préparation du complexe (procédure générale)
A une solution de (R) benzyl BINAM dans un solvant non coordinant correspondant à une concentration de 0,02 à 0,03M, on ajoute la base métallique correspondante (2,5 à 6 eq), par exemple le triméthylsilylméthyllithium (LiCH2TMS) sous forme solide à température ambiante. Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu est utilisé tel que, sans purification ou évaporation.
Les complexes dans lesquels RI possède le numéro 1, 2, 8, 1 1 ont été préparés :
Figure imgf000030_0001
5.3 Hydroamination (procédure générale) :
La procédure suivante est représentative de la procédure générale :
5.3.1 Réaction sur des amino-diènes:
Figure imgf000030_0002
Les réactions ont été effectuées directement dans la solution de préparation du complexe (benzène deutéré) par addition à température ambiante d'une aminé telle que par exemple le composé (£)- Hepta-4,6-dien-l -aminé (préparé selon l'exemple 2) ou le composé (E)-Octa-5,7-dien-l -aminé préparé selon l'exemple 3).
La quantité de complexe présente dans la solution est de 10%.
Le tableau 5 suivant résume les différents résultats obtenus (les pourcentages de conversion des réactions sont tous supérieurs à 95%):
TABLEAU 5
E.e. (E)c E.e. (Z)c
Essai Base métallique Solvant ^ (h) RI RatiocE:Z (confîg.) (confïg. )
(%) (%) l a 0,25 2 92:8 50 (S) 14 (5)
2 a 0,25 8 92:8 51 (5) 13 (5)
3 a 3 1 1 24:76 18 (5) 61 (R)
_,. LiCH2SiMe3 C6D6
415 19 1 64:36 51 (5) 2
6 Î 8 2 90: 10 72 (5) 58 (5) ë" 4 8 90: 10 73 (5) 42 (5) a : essai effectué sur le composé (£)-Hepta-4,6-dien-l -aminé
b : essai effectué sur le composé (£)-Octa-5,7-dien-l -aminé
c :déterminé par HPLC (analyse des produits dérivés par le chlorure de benzoyle).
Les temps de réaction sont en général très courts.
Le produit majoritaire obtenu possède un excès énantiomérique supérieur à 50% et est de géométrie (E) et de configuration absolue (S) sauf dans le cas de l'essai 3 pour lequel le produit majoritaire est de géométrie (Z) et de configuration absolue (R). Les résultats en terme de sélectivités sont similaires à ceux obtenus aux Tableaux 2 et 3 avec une méthode de préparation du catalyseur plus aisée. 5.3.2 Réaction sur des amino-alcènes:
Figure imgf000032_0001
Les réactions sont effectuées à température ambiante.
Les amino-alcènes sont préparés selon le mode opératoire décrit dans la référence suivante : I. Aillaud, J. Collin, C. Duhayon, R. Guillot, D. Lyubov, E. Schulz, A. Trifonov, Chem. Eur. J, 2008, 14, 2189
Les résultats sont présentés dans le tableau 6
Tableau 6
Conversion E.e.
Essai R2 R3 R4 Solvant J (h) RI
%
la H H Ph C6D6 2 1 90 56
Les temps de réaction sont en général très courts et les excès énantiomériques obtenus sont élevés. La valeur d'excès énantiomérique de 56% observée au cours de l'essai 1 représente la valeur la plus élevée connue de l'état de l'art pour cet amino-alcène.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un complexe de formule générale (I) suivante :
[LM2(Solv)n]m (I)
dans laquelle :
L est un ligand de formule générale :
R1 -NH-A-A-NH-R1 (II)
où :
* A est choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles, en particulier phényle, naphtyle ou anthryle, et hétéroaryles, en particulier thiophène, benzothiophène, furane ou pyridine.
* RI est choisi dans le groupe comprenant les groupes benzyles, alkyles linéaires ou ramifiés en C1-C10 ou cycloalkyles en C3-C10, aryles, hétéroaryles, un groupement -(CH2)pAryle, un groupement -(CF2)q(CF3), q étant un entier compris de 1 à 19, ou un groupement -(CH2)phétérocycle, l'hétéroatome de l'hétérocycle étant O, S, N tertiaire ou P tertiaire, p étant un entier compris de 1 à 5, en particulier égal à 1 ou 2, et lorsque N est tertiaire, l'hétérocycle est différent de la -méthyl pyrrolidine,
- M est un métal choisi parmi Li, K ou Na, en particulier Li,
- Solv est choisi parmi les éthers cycliques ou non cycliques, en particulier parmi l'éther diéthylique, le diméthoxyméthane, le diméthoxyéthane, le diéthoxyméthane, le tétrahydrofurane, le tertbutylméthyléther, le méthyl tétrahydrofurane, le 1,4-dioxane ou le méthoxycyclopentane.
- n est un entier compris de 0 à 10, préférentiellement de 1 à 10, avantageusement compris de 2 à 5, en particulier égal à 2,
- m est un entier supérieur ou égal à 1, en particulier compris de 1 à 20, avantageusement de 1 à 10, notamment égal à 1 ,
pour la mise en œuvre d'une réaction de formation de liaison Carbone -Azote (C-N) régiosélective et/ou énantiosélective. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ladite réaction de formation de liaison (C-N) est une réaction d'hydroamination intramoléculaire sur un composé mono ou polyinsaturé en C2 à C20, plus préférentiellement en C4 à C8, comprenant une aminé primaire ou secondaire, en particulier un aminoalcène, un aminodiène, notamment un amino-1 ,2-diène ou un amino-1 ,3-diène, un aminoalcyne, ou un aminoényne.
Utilisation selon la revendication 1 , dans laquelle ladite réaction de formation de liaison (C-N) est une réaction d'hydroamination intermoléculaire entre une aminé primaire ou secondaire et un composé mono ou polyinsaturé en C2 à C20, plus préférentiellement en C4 à C8, en particulier un alcène, un diène, notamment 1 ,
2-diène ou 1 ,
3-diène, un alcyne, ou un ényne.
Complexe, tel que défini dans la revendication 1, de formule générale (I) suivante:
[LM2(Solv)n]m (I)
dans laquelle :
L est un ligand de formule générale (II):
R1-NH-A-A-NH-R1 (II) où :
* A est choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles en particulier phényle, naphtyle ou anthryle, et hétéroaryles, en particulier thiophène, benzothiophène, furane, pyridine.
* RI est choisi dans le groupe comprenant les groupes :
benzyles,
alkyles linéaires ou ramifiés en Cl -C10 ou cycloalkyles en C3-C10, à l'exclusion du groupe néopentyle,
aryles,
hétéroaryles,
un groupement -(CH2)pAryle, un groupement -(CF2)q(CF3), q étant un entier compris de 1 à 19, ou un groupement -(CH2)phétérocycle, l'hétéroatome de l'hétérocycle étant O, S, N ou P tertiaire, p étant un entier compris de 1 à 5, en particulier égal à 1 ou 2, et lorsque N est tertiaire, l'hétérocycle est différent de la N-méthyl pyrrolidine,
- M est un métal choisi parmi Li, K ou Na, en particulier Li,
- Solv est choisi parmi les éthers cycliques ou non cycliques, en particulier parmi l'éther diéthylique, le diméthoxyméthane, le diméthoxyéthane, le diéthoxyméthane, le tétrahydrofurane, le tertbutylméthyléther, le méthyl tétrahydrofurane, le 1 ,
4-dioxane ou le méthoxycyclopentane
- n est un entier compris de 1 à 10, avantageusement compris de 2 à 5, en particulier égal à 2,
- m est un entier > 1, en particulier compris de 1 à 20, avantageusement de 1 à 10, notamment égal à 1.
5. Complexe selon la revendication 4, dans lequel :
M = Li,
S = éther diéthylique,
n = 2 et m = 1 , et
L correspond à un composé de formule (II) dans laquelle :
A est un groupe naphtyle et RI est un groupe benzyle.
6. Complexe selon l'une des revendications 4 ou 5, fixé sur un support solide.
7. Procédé de préparation d'un complexe, tel que défini dans l'une quelconque des revendications 4 à 6, comprenant la mise en contact d'une base métallique dans un solvant coordinant éventuellement en mélange avec un solvant non coordinant, avec un ligand L de formule (II).
8. Procédé de préparation d'un complexe selon la revendication 7, dans laquelle la proportion de solvant coordinant par rapport au solvant non coordinant est comprise de 100 % (en moles) à 1 % (en moles), préférentiellement de 100 % (en moles) à 10 % (en moles).
9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, dans lequel le solvant coordinant est un éther acyclique, ou un éther cyclique, préférentiellement un éther acyclique et avantageusement, éther diéthylique ou le diéthoxyméthane.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, dans lequel le métal de la dite base métallique est le sodium ( a), le potassium (K) ou le lithium (Li).
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, dans lequel ladite base métallique est en particulier le méthyl lithium ou le butyl lithium.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 1 1, dans lequel ladite mise en contact est effectuée durant environ 1 minute à environ 5 heures, préférentiellement environ 5 minutes à environ 1 heure, en particulier 15 min.
13. Procédé de préparation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, comprenant de plus une étape d'évaporation du solvant non coordinant présent, et du solvant coordinant ne participant pas audit complexe.
14. Procédé de réaction de formation d'une liaison (C-N) régiosélective et/ou énantiosélective, comprenant la mise en contact d'un complexe de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 4 à 6, avec :
un ou plusieurs composés mono ou polyinsaturé en C2 à C20, plus préférentiellement en C4 à C8, et une aminé primaire ou secondaire, ou
un ou plusieurs composés mono ou polyinsaturés en C2 à C20, plus préférentiellement en C4 à C8, comprenant une aminé primaire ou secondaire, dans un solvant organique non coordinant.
15. Procédé selon la revendication 14, comprenant les étapes suivantes a. mise en contact d'un complexe de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 4 à 6, avec un ou plusieurs composés mono ou polyinsaturés et une aminé primaire ou secondaire, ou un ou plusieurs composés mono ou polyinsaturés comprenant une aminé primaire ou secondaire, dans un solvant organique non coordinant tel que le benzène, l'hexane, le toluène, le cyclohexane et le méthylcyclohexane pour obtenir un milieu réactionnel comprenant le complexe et le ou les composés chimiques,
b. agitation dudit milieu réactionnel à une température d'environ - 78°C à environ 150°C, préférentiellement d'environ - 20°C à environ 1 10°C, plus préférentiellement d'environ 0°C à environ 60°C, en particulier d'environ 20°C à environ 50°C, à pression atmosphérique durant environ 5 minutes à environ 24 h, préférentiellement environ 10 minutes à environ 18 h, plus préférentiellement environ 15 minutes à environ 12h, notamment environ 30 minutes à environ 6h, en particulier d'environ lh à environ 3h, pour obtenir un milieu réactionnel comprenant le produit attendu formé,
c. récupération du produit formé.
16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, dans lequel la dite réaction de formation de liaison (C-N) est une réaction d'hydroamination intramoléculaire sur un ou plusieurs composés mono ou polyinsaturés comprenant une aminé primaire ou secondaire, en particulier un aminoalcène, un aminodiène, notamment un amino-l,2-diène ou un amino- 1,3-diène, un aminoalcyne, ou un aminoényne.
17. Procédé selon la revendication 14 ou 15, dans lequel la dite réaction de formation de liaison (C-N) est une réaction d'hydroamination intermoléculaire entre une aminé primaire ou secondaire et un ou plusieurs composés mono ou polyinsaturés, en particulier un alcène, un diène, notamment 1 ,2-diène ou 1 ,3-diène, un alcyne, ou un ényne.
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, dans lequel la proportion de complexe par rapport au(x) composé(s) chimique(s) est d'environ 0,1% (en moles) à environ 100% (en moles), préférentiellement d'environ 0,1% (en moles) à environ 10% (en moles), plus préférentiellement de 2 à 5 %.
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