JP5997168B2 - Dlbclを治療するための手段および方法 - Google Patents
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Description
DLBCLにおいて、その異常B細胞リンパ球は正常なものより大きく、細胞の増殖および生殖を通常は抑制するシグナルに応答しなくなっている。DLBCLは、低侵襲性リンパ腫からのトランスフォーメーションかまたは初発リンパ腫(デノボと呼ばれる)のいずれかで発症することができる。
進行性疾患の標準治療はCHOPであったし、今でもそうである。CHOPは、4つの化学療法薬-シクロホスファミド(サイトキサン/ネオサールとも呼ばれる)、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシンとも呼ばれる)(またはアドリアマイシン)、ビンクリスチン(オンコビン)およびプレドニゾロンからなる。
しかしながら、CHOP治療が通例用いられてきたし、現在でもそうであるが、M-BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン)、MACOP-B(メトトレキサート・ロイコボリンレスキュー、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)ならびにProMACE/CytaBOM(シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド サイトサール、ブレオマイシン、ビンクリスチン、メトトレキサート プレドニゾン)を含む新規治療レジメンの開発によって、CHOPによって見られたものよりもかなり優れていると思われる結果が得られたと報告された。これらのいわゆる第3世代レジメンは、アメリカ合衆国において行われたインターグループ試験によってCHOPより優れているとは言えないことが明らかにされるまで、治療における重要な進歩であると思われた。
難治性かつ侵襲性のDLBCLに話を移せば、このことはさらに確かである。
1.患者において、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)によって引き起こされるリンパ節組織および/または節外性リンパ腫の腫瘍性腫瘤の治療(方法)に使用するための、CD19xCD3二重特異性抗体を含む組成物。また、DLBCLに悩む患者にCD19xCD3二重特異性抗体の有効量を投与することを含む、DLBCLによって引き起こされるリンパ節組織および/または節外性リンパ腫の腫瘍性腫瘤の治療法。
2.腫瘍性腫瘤が、10x10mmを超えるサイズを有する腫瘍を特徴とする、項目1に記載の組成物または方法。
3.リンパ節組織がリンパ節および/または脾臓を含む、項目1または2に記載の組成物または方法。
4.節外性リンパ腫が、中枢神経系(CNS)、皮膚組織、乳房、肺、肝臓、消化管、泌尿生殖路、眼組織、骨髄および/または骨を含む、項目1または2に記載の組成物または方法。
5.組成物の1回目投与量が第1期間に投与され、続いて組成物の2回目投与量が第2期間に投与され、ここで2回目投与量が1回目投与量を超える、前記項目のいずれか1つに記載の組成物または方法。
6.前記第1期間が3日間を超える、前記項目のいずれか1つに記載の組成物または方法。
7.前記第1期間が3日間から10日間の間である、前記項目のいずれか1つに記載の組成物または方法。
8.前記第2期間が18日間を超える、前記項目のいずれか1つに記載の組成物または方法。
9.前記第2期間が18日間から81日間の間であり、好ましくは21日間または49日間である、前記項目のいずれか1つに記載の組成物または方法。
10.前記第1期間が3日間から10日間の間であり、前記第2期間が18日間から81日間の間である、前記項目のいずれか1つに記載の組成物または方法。
11.前記第1期間が7日間であり、前記第2期間が21日間または49日間である、項目10に記載の組成物または方法。
12.前記1回目投与量が1から15μg/m2/dの間であり、好ましくは5、10または15μg/m2/dである、前記項目のいずれか1つに記載の組成物。
13.前記2回目投与量が15から60μg/m2/dの間であり、好ましくは60μg/m2/dである、前記項目のいずれか1つに記載の組成物または方法。
14.第1および第2期間に1回目および2回目投与量を投与した後に、第3期間に組成物の3回目投与量を投与することをさらに含む、項目5に記載の組成物または方法。
15.第3期間が第1および第2期間を超え、ここで2回目投与量が前記1回目投与量を超える、項目14に記載の組成物または方法。
16.3回目投与量が1回目および2回目投与量を超える、項目14または15に記載の組成物または方法。
17.前記第1期間が3日間を超える、項目14〜16のいずれか1つに記載の組成物または方法。
18.前記第1期間が3日間から10日間の間であり、好ましくは7日間である、項目14〜17のいずれか1つに記載の組成物または方法。
19.前記第2期間が3日間を超える、項目14に記載の組成物または方法。
20.前記第2期間が3日間から10日間の間であり、好ましくは7日間である、項目14〜19のいずれか1つに記載の組成物または方法。
21.前記第3期間が8日間を超える、項目14に記載の組成物または方法。
22.前記第3期間が8日間から78日間の間であり、好ましくは14または42日間である、項目14〜21のいずれか1つに記載の組成物または方法。
23.前記第1期間が3日間から10日間の間であり、前記第2期間が3日間から10日間の間であり、前記第3期間が8日間から78日間の間である、項目14〜22のいずれか1つに記載の組成物または方法。
24.前記第1期間が7日間であり、前記第2期間が7日間であり、前記第3期間が14または42日間である、項目23に記載の組成物または方法。
25.前記1回目投与量が1から15μg/m2/dの間であり、好ましくは5μg/m2/dである、項目14〜24のいずれか1つに記載の組成物または方法。
26.前記2回目投与量が1から15μg/m2/dの間であり、好ましくは15μg/m2/dである、項目14〜25のいずれか1つに記載の組成物または方法。
27.前記3回目投与量が15から60μg/m2/dの間または15から90μg/m2/dの間または15から120μg/m2/dの間であり、好ましくは60μg/m2/dである、項目14〜26のいずれか1つに記載の組成物または方法。
28.組成物が、少なくとも1つの化学療法剤をさらに含む、前記項目のいずれか1つに記載の組成物または方法。
29.それを必要とする患者において、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)によって引き起こされるリンパ節組織および/または節外性リンパ腫の腫瘤を治療する方法であって、それを必要とする患者に組成物の治療的有効量を投与することを含む前記方法に使用するための、前記項目のいずれか1つに記載の組成物。
30.患者において、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)によって引き起こされるリンパ節組織および/または節外性リンパ腫の腫瘤を治療するための医薬キットであって、前記項目のいずれか1つに記載の組成物および場合により使用説明のための手段(使用説明シート)を含む前記キット。
31.びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)によって引き起こされるリンパ節組織および/または節外性リンパ腫の腫瘤を治療するための医薬組成物の製造のための、前記項目のいずれか1つに記載の組成物の使用。
32.前記項目のいずれか1つに記載の1回目投与量および2回目投与量を含む医薬パッケージまたはキット。
33.前記項目のいずれか1つに記載の3回目投与量をさらに含む、項目32に記載の医薬パッケージまたはキット。
34.1回目および/または2回目および/または3回目投与量を患者に投与する手段をさらに含む、項目32または33に記載の医薬パッケージまたはキット。
本明細書のテキストを通じて、いくつかの文書が引用されている。本明細書に引用された文書(すべての特許、特許出願、科学出版物、製造業者の仕様書、使用説明書などを含む)のそれぞれは、上記下記にかかわらず、参照によりその全体が本願に組み込まれる。これらのいずれも、先行発明によってこのような開示に本発明が先行しないと認めるものとして解釈してはならない。
当該技術分野で、DLBCLの治療に化学療法単独または化学療法と免疫療法との併用が用いられることは明らかである。しかしながら、リツキシマブ(CD20特異的抗体)などの抗体は、DLBCLの治療に単一化合物では通例用いられない。これは、恐らく、DLBCLは侵襲性で増殖の速いリンパ腫であり、そのため、CDCおよび/またはADCCを発揮するためには、免疫(エフェクター)細胞を必要とする抗体単独では単独療法で有効であることを予期し得ないためであると考えられる。従って、通例、リツキシマブと化学療法剤との併用が用いられる。さらに、B細胞がBcl-2陽性でない場合、リツキシマブは所望の治療効果を示せないことが観察された(Armitage (2007), Blood 110(1):29-36)。従って、リツキシマブは、特定の環境下で、やや限定された治療スペクトルしか示さないと考えられる。
これらの望ましくない副作用をよりよく管理することを試みるために、前記抗体のボーラス注入から長期間の持続静注へと切り替えることによってCD19xCD3二重特異性一本鎖抗体の投与方法を変えた。しかしながら、その臨床試験期間中においても、なお精神・神経系作用が見られた。
しかしながら、本発明者は、その後に高投与量に増加させない均一な用量の継続投与を含む、DLBCLによって引き起こされるリンパ節組織および/または節外性リンパ腫の腫瘍性腫瘤の治療もまた考える。例えば、本治療レジメンは、8週間[56日間]までの治療期間の終わりまで、およびそれ以上にわたって、優れた認容性を有し、副作用がなく、安全かつ効果的である場合、CD19xCD3二重特異性一本鎖抗体の5μg/m2/24時間、15μg/m2/24時間または60μg/m2/24時間の投与を含む。
VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3)、
VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3)、
VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3)、
VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19)、
VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19)、
VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19)または
VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19)
などの他のドメイン配置のCD19xCD3二重特異性一本鎖抗体を用いて行うことができることもまた考えられる。
(a)配列番号1のCD3 CDR-H1(GYTFTRYTMH)、配列番号12のCD3 CDR-H2(YINPSRGYTNYNQKFKD)および配列番号13のCD3 CDR-H3(YYDDHYCLDY)で示されるH鎖の抗CD3 CDR;および/または
(b)配列番号14のCD3 CDR-L1(RASSSVSYMN)、配列番号15のCD3 CDR-L2(DTSKVAS)および配列番号16のCD3 CDR-L3(QQWSSNPLT)で示されるL鎖の抗CD3 CDR;および/または
(c)配列番号17のCD19 CDR-H1(GYAFSSYWMN)、配列番号18のCD19 CDR-H2(QIWPGDGDTNYNGKFKG)および配列番号19のCD19 CDR-H3(RETTTVGRYYYAMDY)で示されるH鎖の抗CD19 CDR;および/または
(d)配列番号20のCD19 CDR-L1(KASQSVDYDGDSYLN)、配列番号21のCD19 CDR-L2(DASNLVS)および配列番号22のCD19 CDR-L3(QQSTEDPWT)で示されるL鎖の抗CD19 CDRを含む。
本明細書において言及したCDRは、Kabatナンバリングシステムに従う。Kabatナンバリングスキームは、一貫した方法で抗体の残基をナンバリングするために広く採用されている基準である(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991)。
(a)配列番号3に示すCD19可変H鎖(配列番号4に示すヌクレオチド配列);および/または
(b)配列番号5に示すCD19可変L鎖(配列番号6に示すヌクレオチド配列);および/または
(c)配列番号7に示すCD3可変H鎖(配列番号8に示すヌクレオチド配列);および/または
(d)配列番号9に示すCD3可変L鎖(配列番号10に示すヌクレオチド配列)
を含むことが好ましい。
より好ましくは、本発明の方法に用いられるCD19xCD3二重特異性一本鎖抗体は、CD19可変H鎖およびL鎖ならびに/またはCD3可変H鎖およびL鎖を含む。よりさらに好ましくは、本発明の方法に用いられるCD19xCD3二重特異性一本鎖抗体は、CD19可変H鎖およびL鎖ならびにCD3可変H鎖およびL鎖を含む。他の実施形態において、前記二重特異性一本鎖抗体は、
(a)配列番号1に示されるアミノ酸配列;
(b)配列番号2に示す核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;
(c)(b)の核酸配列に対して少なくとも70%、80%、90%、95%または99%一致する核酸配列によってコードされるアミノ酸配列であって、CD3およびCD19に特異的に結合することができる前記アミノ酸配列;ならびに
(d)(b)のヌクレオチド配列に対する遺伝コードの結果として縮重している核酸配列によってコードされるアミノ酸配列であって、CD3およびCD19に対して特異的に結合することができる前記アミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むこともまた好ましい。
典型的には、リンパ腫の診断は、一般に、リンパ腫、特にDLBCLを発症するおよび/または有することが疑われる患者から得られる試料で行われる。
リンパ腫の病期は以下のように定義することができる:
病期I-ただ1つのリンパ節領域が関与しているか、またはただ1つのリンパ構造が関与している。
病期II-横隔膜の同じ側の2以上のリンパ節領域またはリンパ節構造が関与している。
病期III-横隔膜の両側のリンパ節領域または構造が関与している。
病期IV-リンパ節領域または構造以外のいくつかの器官または組織、例えば肝臓、肺または骨髄に関する幅広い病変が認められる。
病期が決められる場合、病期はまた、発熱、体重減少または寝汗が認められるかどうかを示す文字、AまたはBも含む。"A"は、これらの症状が認められないことを意味し、"B"は、これらの症状が認められることを意味する。例えば、病期1B疾患患者は、1つのリンパ節領域に癌の根拠を有し、"B"症状(発熱、体重減少または寝汗)を有する。
適当な流動性は、例えば、コーティング剤(例えばレシチン)の使用、分散剤の場合における必要な粒度の維持および界面活性剤の使用によって維持することができる。
本発明の化合物を含む抗体を含む医薬組成物はまた、従って適切な塩を含むこともできる。本発明の化合物の安定化に、任意の適切な塩、例えば任意の適切な形態のアルカリ土類金属塩(例えば緩衝塩)を用いることができる。一般的には、適切な塩は、塩化ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウムおよび塩化カルシウムを含む。一実施形態において、本発明の医薬組成物における本発明の化合物を安定化するためにアルミニウム塩が用いられるが、このアルミニウム塩はまた、このような組成物が患者に投与される場合にアジュバントとして役立つことができる。抗体を含む医薬組成物は、種々の適切な形態であることができる。このような形態は、例えば、液体、半固体および固体剤形、例えば液体溶液(例えば、注射用および注入用溶液)、分散剤または懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、ゲル、クリーム、顆粒、粉末剤、錠剤、ピル、粉末剤、リポソーム、デンドリマーおよび他のナノ粒子を含む(例えば、Baek et al., Methods Enzymol. 362, 240-9 (2003), Nigavekar et al., Pharm Res. 21(3), 476-83 (2004), microparticles, and suppositories. を参照のこと。
従って、一般に、CD19xCD3二重特異性抗体を含む組成物が、CD19発現細胞と関連するDLBCLまたは前悪性状態を有する患者の治療に治療陽性反応をもたらすことが好ましい。
"前治療を受けている"または"前治療"とは、CD19xCD3二重特異性抗体を含む組成物の投与の前に患者が1以上の他のDLBCL治療を受けている(すなわち、少なくとも1つの他のDLBCL治療で治療されている)ことを意味する。"前治療を受けている"または"前治療"は、CD19xCD3二重特異性抗体を含む組成物での治療開始前の2年以内、18ヶ月以内、1年以内、6ヶ月以内、2ヶ月以内、6週間以内、1ヶ月以内、4週間以内、3週間以内、2週間以内、1週間以内、6日間以内、5日間以内、4日間以内、3日間以内、2日間以内に、またはさらには1日以内に少なくとも1つの他のDLBCL治療で治療を受けた患者を含む。患者が、以前のDLBCL治療での前治療に対するレスポンダーであった必要はない。従って、CD19xCD3二重特異性抗体を含む組成物の投与を受ける患者は、以前のDLBCL治療での前治療に、あるいは前治療が複数のDLBCL治療を含む場合の以前のDLBCL治療の1以上に応答した場合であっても、あるいは応答しなかった(すなわちDLBCLが難治性であった)場合であってもよい。
従って、前述の実施形態のいくつかにおいて、患者は、特に、少なくとも1つ以上の、2つ以上の、3つ以上の、4つ以上のまたは5つ以上の腫脹したリンパ節(単数または複数)を有する。
継続投与は、本質的に中断せずに行う投与のことを言う。"本質的に中断せずに"は、通例、途切れのない流れまたは空間的拡張なしの継続投与を含む。
しかしながら、BSAは、次式のうちの1つによってより正確に算出することができる(BSAを算出する場合、これらの式のそれぞれを用いることができる):
-Mosteller式(Mosteller, N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098):
BSA(m2)=([高さ(cm)x体重(kg)]/3600)1/2、またはインチおよびポンド:
BSA(m2)=([高さ(インチ)x体重(ポンド)]/3131)1/2
-DuBois式(DuBois, Arch Int Med 1916 17:863-871):
BSA(m2)=0.007184x高さ(cm)0.725x体重(kg)0.425
-Haycock式(Haycock, The Journal of Pediatrics 1978 93:1: 62-66):
BSA(m2)=0.024265x高さ(cm)0.3964x体重(kg)0.5378
-Gehan式(Gehan, Cancer Chemother Rep 1970 54:225-35):
BSA(m2)=0.0235x高さ(cm)0.42246x体重(kg)0.51456
-Boyd式(Boyd, University of Minnesota Press, 1935)
BSA(m2)=0.0003207x高さ(cm)0.3x体重(グラム)(0.7285-(0.0188x log10(グラム)
好ましい実施形態において、前記1回目投与量は5から15μg/m2/dの間であり、前記2回目投与量は15から60μg/m2/dの間である。
(i)1日分の二重特異性抗体5μg/m2を投与し、残りの期間(2回目およびそれぞれのさらなる日数連続で)、1日量として15μg/m2を投与すること;および/または
(ii)1日分の二重特異性抗体15μg/m2を投与し、残りの期間(2回目およびそれぞれのさらなる日数連続で)、1日量として45μg/m2を投与すること;および/または
(iii)1日分の二重特異性抗体5μg/m2を投与し、次いで1日分15μg/m2を投与し、残りの期間(3回目およびそれぞれのさらなる日数連続で)、1日量として45μg/m2を投与すること;および/または
(iv)1日分の二重特異性抗体10〜80μg/m2未満を投与し、次いで用量10〜80μg/m2(2回目およびそれぞれのさらなる日数連続で)を投与すること;および/または
(v)1日分の二重特異性抗体10〜80μg/m2未満を投与し、次いで1日分の用量10〜80μg/m2未満を投与し、次いで10〜80μg/m2未満の用量(3回目およびそれぞれのさらなる日数連続で)を投与すること。
従って、前記第1期間は3日間を超える。より好ましくは、前記第1期間は3日間から10日間の間であることが考えられ、7日間が特に好ましい。
従って、前記第1期間は3日間を超える。より好ましくは、前記第1期間は3日間から10日間の間であることが考えられるが、7日間が特に好ましい。
従って、前記第1期間は8日間を超える。より好ましくは、前記第1期間は8日間から78日間の間であることが考えられるが、14または42日間が特に好ましい。
前記1回目投与量が5μg/m2/dであり、前記2回目投与量が15μg/m2/dであり、前記3回目投与量が60または90μg/m2/dであることが特に好ましい。
-第1時点において、好ましくは用量20、24、28、32、36、40、44または48μgで、好ましくは24μgで(同じ用量を、μg単位の代わりにmg単位で投与することができる)投与され、
-第2時点において、好ましくは用量8、12、16、20または24μgで、好ましくは16μgで(同じ用量を、μg単位の代わりにmg単位で投与することができる)投与され、
-第3時点において、好ましくは用量2、4、6、8、10または12μgで、好ましくは8μgで(同じ用量を、μg単位の代わりにmg単位で投与することができる)投与され、
-第4時点において、好ましくは用量2、4、6、8、10または12μgで、好ましくは8μgで(同じ用量を、μg単位の代わりにmg単位で投与することができる)投与され、かつ/または
-第5時点において、好ましくは用量2、4、6、8、10または12μgで、好ましくは8μgで(同じ用量を、μg単位の代わりにmg単位で投与することができる)投与される。
患者の病期分類は、Cheson et al. (2007), J. Clin. Oncol. 25(5):579-586に従って行う。
CR:完全寛解
CRu:完全寛解(未確認)
DLT:用量制限毒性
EOS:試験終了
LDH:乳酸脱水素酵素
PD:進行性疾患
PR:部分寛解
SAE.重篤な副作用
SCT:幹細胞治療
SD:安定
SPD:直径和
患者109-033
・女性、42歳、DLBCL 軽度の腹部腫瘤(abdominal bulk)
・病期:IVBE
・B細胞・T細胞比率:0:141(低)
・前治療:
1.6x R-CHOP 05/09-08/09
2.2x R-DHAP 10/09-11/09
3.1x R-ICE 12/09
・前治療日:12/09
・治療開始日:8.3.2010
・主病巣:
腹部腫瘤 12x10x11cm
・4月7日のCT:腹部腫瘤に関する腫瘍進行
-12x10x11cmから16x15x12cmへの増大
-LDHの平行した上昇を伴う脾臓および右腎極のさらなる浸潤
→治療停止
・治療期間:29+3d
・神経系有害事象なしに60ug/m2/dを終了
・SAE:リンパ球減少症
・DLT:なし
患者153-001
・男性、47歳、DLBCL
・病期:IVA
・B細胞・T細胞比率:0:524(低)
・初診:09/2009
・前治療:
1.6x R-CHOP
2.2x R-VIPE
3.腹部腫瘤縮小手術(abdominal bebulking surgery)後の状態
・前治療最終日:09/09-12/09
・治療開始:29.3.2010
・主病巣:
小病変 2.3x1.7cm 膀胱領域
・神経系有害事象なし
・4週間後のCT:境界SD
・6週間後のCT(追加):4週間後のCTと比較して顕著な縮小
・8週間後のCT:SPD -64,9を伴うPR
・DLT:なし
・再治療開始 12.7,2010
・低BT:0:291
・計画CT:8月11日
患者109-034
・男性、40歳、DLBCL
・病期II NE
・B細胞・T細胞比率:0:501(低)
・初診:06/07
・前治療:
1.8x R-CHOEP06-10/07
2.2xDHAP05-06/09
3.1xR-ICE07/09
4.R-Treo/Flud08/09
5.自己SCT09/09
・前治療最終日:09/09
・治療開始:19.4.2010
・主病巣:
腹部:5,1x2.2cmおよび4.8x2.2cm
・治療開始19.4.
・神経系有害事象なし
・SAE:好中球減少症
・4週間後のCT:SD/PD?(31.1%のSPD上昇)
→担当放射線医師により未確定
→議論の余地のある胃病変;解明すべき
・臨床的有用性により治療継続
・8週間後のCT:PD+43.4%
・DLT:なし
患者109-035(3名のうち1名)
・女性、67歳、DLBCL
・病期IIB
・B細胞:T細胞比率: 0:1808
・初診:09/06
・前治療:
1.6x R-CHOP 09/06-04/07
浸潤影により+2xリツキシマブ
2.2x R-DHAP 01/09-08/09
3.Zevatin BEAM 10/09
4.自己SCT11/09
・治療最終日:11/09
・治療開始:26.04.2010
・主病巣:
1.右乳房
2.左鼠脣
3.左下肢
・2日目にグレード2CNS事象(CTCAEグレード2)
-主に失行症、わずかに軽度の言語障害
→治療停止
・治療停止後12時間で神経系症状は完全に解消された
-MRTは軽微、CSFのFACS分析は不可能
-固定されたCSF試料上でCD19の染色を試みたが失敗
・患者はCSFによる予防を受けた
→CSF中の生存B細胞は合併症を引き起こさないと考えられた
・同時に患者は他の治療を受けた
・有効性:N/A
・DLT:なし
患者135-001(3名のうち1名)
・男性、52歳、DLBCL
・病期:IVA
・B細胞・T細胞比率:0:565(低)
・初診:FLとして1986年に
・⇒トランスフォーメーション 初診 DLBCL 01/2OO8
・前治療:
1.R-BEAM(BCNU、エトポシド、AraCおよびメルファラン、75%に縮小)
2.自己SCT10/09
・前治療最終日:10/09
・治療開始:10.5.2010
・主病巣:
横隔膜下部
・5ugで振戦および失行症(筆記困難)、ステロイド治療で解消
・5月17日に15ugに用量増加、5月24日に60ugに用量増加
→CNS合併症なし
・60ugに用量増加の4日後(20:00時)
-失語症および失見当識を伴うCNS合併症
-治療停止(木曜日の夜)
-24時間以内に事象は完全に解消され、EEGおよびMRTの所見なし;患者は土曜日に病院から退院した
-土曜日の午後:仮性幻覚(“顔が見える”)
・6月2日に仮性幻覚の改善開始
・6月9日:完全解消(発生12日目)
・CT:PR?
・DLT:あり
・EOS:28.6.10
患者109-038(3名のうち1名)
・女性、65歳、DLBCL
・初期病期:IE
・B細胞・T細胞比率:高:576:863
・初診:1997
・前治療:
1.6x CHOP
2.2xR-DHAP
3、1x R-Dexa-Beam
4.高線量放射線、弱い自己SCT
・前治療最終日:09/05
・治療開始:7.6 2010
・主病巣;
1.右乳房
2.右腋窩、左鎖骨上部
3.後腹膜および腹部
・治療開始6月7日
-5ugで神経系有害事象なし
・6月14日に15ugに用量増加
-神経系有害事象なし
・6月21日に6Ougに用量増加
-軽度の神経系事象、ステロイド治療で解消
・DLT;なし
・4W CT:CRu
・Tm継続、8W CTを計画 8月4日
・4W CT:
-左鎖骨上部:
20x13mm⇒12x10mm
17x13mm⇒11x7mm
11x11mm⇒9x7mm
-後腹膜:
38x19mm⇒20x9mm
-大動脈傍体:
40x24mm⇒20x11mm
63x47mm⇒45x26mm
40x45mm⇒明確に同定できず
MT103(CD19xCD3二重特異性抗体)-デキサメタゾン
治療剤デキサメタゾン(Dex)は有益である(治療を停止することを必要とせず、神経系症状を消失させる):
・109-038ハイリスクDLBCL患者、15日目(60μg)において、意図振戦に好結果を出した
・2週目においてわずかに軽度の振戦を有していた低リスクDLBCL患者135-002に対してDex予防薬は好結果を出した
DLBCL患者135-001に、5μg/m2/dで1週間、2週目に15μg/m2/d、60μg/m2/dでさらに4日間抗体を投与した。振戦を治療するために、3日目に5μg/m2/d(3x8mg)で患者にデキサメタゾンを投与し、1週間未満にわたって漸減用量でデキサメタゾンの投与を続けた。15ugへの用量増加後に神経系事象は認められなかったが、これはデキサメタゾンの予防効果で説明できた。しかしながら、60ug/m2/dに増加後4日目に、デキサメタゾンで介入するには急速過ぎる神経系有害事象が生じたため、患者は停止しなければならなかった。
DLBCL患者109-038に、5μg/m2/dで1週間、2週目に15μg/m2/dで、残りの6週間の治療のために60μg/m2/dで抗体を投与した。15日目に患者は意図振戦を発症したが、これはデキサメタゾン(抗体治療を続けながら、3x8mg i.v.を投与した)後に解消した。
DLBCL患者135-002に、5μg/m2/dで1週間、2週目に15μg/m2/dで投与し、残りの2週間、60μg/m2/dで抗体を投与し、さらに、デキサメタゾン予防薬(用量:抗体治療の開始日および用量増加段階の日に3x8mg)を投与した。患者は、精神・神経系有害事象によって抗体による治療を中止する必要はなかった。
DLBCL患者において、CD19xCD3二重特異性抗体構築物を評価するために、DLBCLを含む種々のB-NHLを有する患者において、第I相臨床試験を行った。以下の段階的用法・用量:第1週に5μg/m2/d、第2週に15μg/m2/d、残りの治療期間に60μg/m2/dを用い、抗体の持続i.v.投与によって、患者を4〜8週間治療した。
それぞれ6名のDLBCL患者を含む2つのコホートを組み入れた。2つのコホートは、単に、有害事象の緩和のために、抗体注入の最初に投与されるグルココルチコイド薬の用量およびスケジュールによって異なった。
12名の患者のうち、5名は男性であり、7名は女性であった。年齢中央値は57歳であった(24歳から78歳の範囲)。患者は、中央値4の以前のレジメンを受けていた(2〜6の範囲)。すべての患者はリツキシマブに暴露されていた。12名の患者のうち8名はASCTを受けていた。スクリーニングにおける国際予後指標(IPI)は、1〜3の範囲であり、中央値は2であった。第1コホートにおいて、開始1時間前にプレドニゾロン100mgが投与され、第2コホートにおいて、1日目、2日目および3日目において、患者にデキサメタゾン(3x8mg)が投与された。第2コホートにおける治療開始前に、CD19xCD3二重特異性抗体構築物の投与の12時間および1時間前にデキサメタゾン20mgが投与された。
プレドニゾロンDLBCLコホートにおいて、ただ1例のDLT(可逆的CNS事象グレード3)が生じたが、従ってこのコホートは安全と考えられ、予防薬デキサメタゾン(注入開始または用量増加で3x8mg、残りの2日間に、それぞれ3x6mgまたは3x4に縮小)を用いるさらなるDLBCLコホートをCNS事象の管理を最適化するために開発した。可逆的CNS有害事象によるDLTを有する最初の2名の患者のうち1名を考慮して、より早期およびより強いデキサメタゾンの投与がCNS有害事象を改善することができるかどうかを試験するために、改変"早期デキサメタゾン"スケジュール(-12〜-6時間および-1時間、注入開始または用量増加時に20mg、ならびに続く2日間の間3x8mg)を導入した。デキサメタゾンスケジュールのこの調整後に、さらなるDLTは観察されなかった。従って、デキサメタゾンコホートおよび"早期デキサメタゾン投与"の両方は安全とみなされる。"早期デキサメタゾンスケジュール"で治療した全部で5名のDLBCL患者の中で、DLTは観察されなかった。従って、"早期デキサメタゾン"の追加投与は、DLBCL患者にブリナツモマブを投与するための最も安全な方法であると結論された。"早期デキサメタゾン"奏効を有する患者もまた観察された。
Claims (47)
- 患者において、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)によって引き起こされるリンパ節組織および/または節外性リンパ腫の腫瘍性腫瘤の治療のための、CD19xCD3二重特異性抗体を含む組成物であって、前記患者が、化学療法治療または実験化学療法治療に難治性、および/または、化学療法または実験化学療法治療での治療後に再発しており、前記組成物が、グルココルチコイドと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記腫瘍性腫瘤が、10x10mmを超えるサイズを有する腫瘍を特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記リンパ節組織がリンパ節および/または脾臓を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記節外性リンパ腫が、中枢神経系(CNS)、皮膚組織、乳房、肺、肝臓、消化管、泌尿生殖路、眼組織、骨髄および/または骨を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物の1回目投与量が第1期間に投与されるものであり、続いて前記組成物の2回目投与量が第2期間に投与されるものであり、ここで前記2回目投与量が前記1回目投与量を超える、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1期間が3日間を超える、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1期間が3日間から10日間の間である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2期間が18日間を超える、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2期間が18日間から81日間の間である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2期間が21日間または49日間である、請求項9に記載の組成物。
- 前記第1期間が3日間から10日間の間であり、前記第2期間が18日間から81日間の間である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1期間が7日間であり、前記第2期間が21日間または49日間である、請求項11に記載の組成物。
- 前記1回目投与量が1から15μg/m2/dの間である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1回目投与量が5、10または15μg/m2/dである、請求項13に記載の組成物。
- 前記2回目投与量が15から60μg/m2/dの間である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記2回目投与量が60μg/m2/dである、請求項15に記載の組成物。
- 第1および第2期間における1回目および2回目投与後に、前記組成物の3回目投与量が第3期間に投与されるものである、請求項5に記載の組成物。
- 前記第3期間が前記第1および第2期間を超え、ここで2回目投与量が前記1回目投与量を超える、請求項17に記載の組成物。
- 3回目投与量が1回目および2回目投与量を超える、請求項17または18に記載の組成物。
- 前記第1期間が3日間を超える、請求項17〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1期間が3日間から10日間の間である、請求項17〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1期間が7日間である、請求項21に記載の組成物。
- 前記第2期間が3日間を超える、請求項17に記載の組成物。
- 前記第2期間が3日間から10日間の間である、請求項17〜23のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2期間が7日間である、請求項24に記載の組成物。
- 前記第3期間が8日間を超える、請求項17に記載の組成物。
- 前記第3期間が8日間から78日間の間である、請求項17〜26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第3期間が14または42日間である、請求項27に記載の組成物。
- 前記第1期間が3日間から10日間の間であり、前記第2期間が3日間から10日間の間であり、前記第3期間が8日間から78日間の間である、請求項17〜28のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1期間が7日間であり、前記第2期間が7日間であり、前記第3期間が14または42日間である、請求項29に記載の組成物。
- 前記1回目投与量が1から15μg/m2/dの間である、請求項17〜30のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1回目投与量が5μg/m2/dである、請求項31に記載の組成物。
- 前記2回目投与量が1から15μg/m2/dの間である、請求項17〜32のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記2回目投与量が15μg/m2/dである、請求項33に記載の組成物。
- 前記3回目投与量が15から60μg/m2/dの間または15から90μg/m2/dの間または15から120μg/m2/dの間である、請求項17〜34のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記3回目投与量が60μg/m2/dである、請求項35に記載の組成物。
- 治療中、前記抗体が、5μg/m2/d、15μg/m2/dまたは60μg/m2/dからなる群から選択される一定投与量で投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記一定投与量が60μg/m2/dである、請求項37に記載の組成物。
- 前記グルココルチコイドがコルチゾン、コルチゾール、クロプレドノール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デフラザコート、フルオコルトロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、およびトリアムシノロンアセトニドの少なくとも1つからなる群から選択される、請求項1〜38のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記グルココルチコイドが、前記CD19xCD3二重特異性抗体の投与の前に投与されるものである、請求項39に記載の組成物。
- 前記グルココルチコイドが、前記CD19xCD3二重特異性抗体の投与の6から48時間前に投与されるものである、請求項40に記載の組成物。
- 前記グルココルチコイドが、前記CD19xCD3二重特異性抗体の投与の6から12時間前に投与されるものである、請求項41に記載の組成物。
- 前記グルココルチコイドが、前記CD19xCD3二重特異性抗体の投与の約1時間前に投与されるものである、請求項40に記載の組成物。
- 前記グルココルチコイドが、前記CD19xCD3二重特異性抗体の投与の後に投与されるものである、請求項43に記載の組成物。
- 前記CD19xCD3二重特異性抗体が3回の用量で投与されるものであり、ここで2回目投与量が1回目投与量を超え、3回目投与量が2回目投与量を超え、前記グルココルチコイドが、前記CD19xCD3二重特異性抗体の各用量の投与の後に少なくとも2日間投与されるものである、請求項44に記載の組成物。
- 前記グルココルチコイドが、前記CD19xCD3二重特異性抗体の投与の前および後に6から40mgの間の用量で投与されるものであり、前記抗体が1回目投与量5μg/m2/d、2回目投与量15μg/m2/d、及び3回目投与量60μg/m2/dで投与されるものである、請求項45に記載の組成物。
- 患者において、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)によって引き起こされるリンパ節組織および/または節外性リンパ腫の腫瘤を治療するための医薬キットであって、請求項1〜46のいずれか1項に記載の組成物および場合により使用説明のための手段(使用説明シート)を含み、前記患者が、化学療法治療または実験化学療法治療に難治性、および/または、化学療法または実験化学療法治療での治療後に再発していることを特徴とする、キット。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
JP2018039838A (ja) * | 2010-10-27 | 2018-03-15 | アムジェン リサーチ (ミュニック) ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dlbclを治療するための手段および方法 |
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