ES2787044T3

ES2787044T3 - Métodos para tratar LDCBG

Info

Publication number: ES2787044T3
Application number: ES18164175T
Authority: ES
Inventors: Gerhard Zugmaier; Dirk Nagorsen; Juergen Scheele
Original assignee: Amgen Research Munich GmbH
Current assignee: Amgen Research Munich GmbH
Priority date: 2010-10-27
Filing date: 2011-10-27
Publication date: 2020-10-14
Anticipated expiration: 2031-10-27
Also published as: RS57260B1; AU2011322581A1; JP2016164192A; EP2632954A1; HRP20180882T1; EP2632954B1; HRP20151444T1; JP5997168B2; HK1188229A1; ES2563439T3; ES2563439T5; PL3018145T3; SI3018145T1; SI2632954T1; HUE037786T2; EP2632954B2; RS54525B2; IL225924A0; MA34619B1; JP2018039838A

Abstract

Una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 para uso en un método para el tratamiento de masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente que es refractario al tratamiento de quimioterapia y/o recae después del tratamiento con quimioterapia, en el que la composición se administra en combinación con un glucocorticoide.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para tratar LDCBG

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona medios y métodos parar tratar linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) con un anticuerpo que se une a CD3. Específicamente, se aplica un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 que se acopla a células T a través de su parte de unión de CD3 y al mismo tiempo se une a CD19 en la superficie de, en particular, células de linfoma a través de su parte de unión a CD19 (es decir, un acoplador de células T biespecífico, “BiTE”) para uso en el tratamiento de masa tumoral de tejido linforreticular y/o linfoma extraganglionar causado por LDCBG en un paciente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El linfoma es un cáncer de linfocitos. Hay dos tipos principales de linfoma: linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma no de Hodgkin (LNH). El linfoma no de Hodgkin (LNH) es el tipo más común de linfoma. Aunque hay más de 30 tipos de LNH, el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el tipo más común, representando hasta alrededor del 30 por ciento de todos los linfomas. En los Estados Unidos de América, el LDCBG afecta a alrededor de 7 de 100.000 personas cada año.

El linfoma difuso de células B grandes es un linfoma agresivo, algunas veces denominado un linfoma de grado alto o intermedio. Eso significa que el linfoma crece rápidamente, y se puede propagar deprisa a diferentes partes del cuerpo. El linfoma difuso de células B grandes afecta principalmente a aquellos de más de 50 años de edad, aunque pueden tenerlo personas de cualquier edad. Es un poco más común en hombres que en mujeres. Alrededor de 2/3 de los que tienen linfoma difuso de células B grandes tienen enfermedad extendida en el momento del diagnóstico, que se extiende a diferentes partes del cuerpo. En casi la mitad de los pacientes, la enfermedad afecta partes del cuerpo fuera de los ganglios linfáticos (llamada enfermedad “extraganglionar”). La médula ósea está afectada en alrededor del 10-20% de los pacientes. El LDCBG es letal si se deja sin tratar.

En LDCBG, los linfocitos B anormales son más grandes de lo normal, y han dejado de responder a las señales que habitualmente limitan el crecimiento y reproducción de células.

El LDCBG se puede desarrollar bien como una transformación a partir de una forma menos agresiva de linfoma o como una primera aparición de linfoma (denominada de novo).

El primer signo de LDCBG es con frecuencia una masa no dolorosa que crece rápidamente en un ganglio linfático en el cuello, ingle o abdomen. Los pacientes también pueden experimentar fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna abundante, u otros síntomas. En alrededor del 40 por ciento de los casos, el cáncer no empieza en los ganglios linfáticos, sino que más bien se desarrolla en algún otro sitio. Esto se denomina enfermedad extraganglionar. El sitio más común de afectación extraganglionar es el estómago o aparato digestivo, pero la enfermedad puede surgir en virtualmente cualquier tejido. La mayoría de los pacientes (alrededor del 60 por ciento) no son diagnosticados con LDCBG hasta que la enfermedad está avanzada (estadio III o IV). En el restante 40 por ciento de los pacientes, la enfermedad está confinada a un lado del diafragma (por encima o por debajo del diafragma). Esto se denomina enfermedad localizada.

Típicamente, el diagnóstico de linfoma generalmente se hace con una biopsia de ganglio linfático. Una vez que se confirma el diagnóstico, se realizan ensayos adicionales para obtener más información sobre el grado al que la enfermedad se ha extendido en el cuerpo. Este proceso se denomina estadificación. Los resultados de estos ensayos ayudarán a determinar el curso más eficaz de tratamiento.

La discusión del tratamiento de pacientes con linfoma difuso de células B grandes se puede dividir convenientemente en 3 grupos: los que presentan enfermedad localizada, los que presentan enfermedad diseminada, y aquellos pacientes cuyo linfoma recae después de una remisión inicial.

El tratamiento estándar de avanzado era y aún es quimioterapia basada en CHOP. CHOP consiste en cuatro fármacos quimioterapéuticos - ciclofosfamida (también denominada Cytoxan/Neosar), doxorrubicina (también denominada hidroxidaunorrubicina) (o adriamicina), vincristina (Oncovin) y prednisolona.

Sin embargo, aunque el tratamiento a base de CHOP se aplicaba y habitualmente se aplica, se dio a conocer el desarrollo de nuevas pautas terapéuticas incluyendo M-BACOD (metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, y dexametasona), MACOP-B (metotrexato con rescate de leucovorina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona, y bleomicina) y ProMACE/CitaBOM (ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido citozar, bleomicina, vincristina, metotrexato prednisona) para alcanzar resultados que parecían mucho mejores de los que se habían observado con CHOP. Estas denominadas pautas de tercera generación parecían representar un avance importante en terapia hasta que un ensayo intergrupo llevado a cabo en los Estados Unidos de América no demostró superioridad sobre CHOP.

No obstante, la terapia a base de CHOP se expandió a una combinación de quimioterapia e inmunoterapia, es decir, R-CHOP. R-CHOP es una combinación de fármacos usada en quimioterapia para linfomas no de Hodgkin (LNH) agresivos. Añade el fármaco Rituximab - un anticuerpo monoclonal contra CD20, a la combinación estándar denominada CHOP.

Un régimen de tratamiento a base de R-CHOP comúnmente aplicado es como sigue: Rituximab se administra como una infusión durante unas pocas horas el primer día de tratamiento, mientras que se puede empezar con los fármacos de la pauta CHOP al día siguiente. El curso entero habitualmente se repite cada tres semanas durante 6-8 ciclos. Los primeros tres fármacos de la pauta de quimioterapia a base de CHOP habitualmente se dan como inyecciones o infusiones en venas en un único día, mientras que prednisolona se toma como píldoras durante cinco días. Cada ciclo se repite cada 3 semanas durante 6-8 ciclos. La quimioterapia a base de CHOP se usa para muchos de los tipos comunes de linfomas no de Hodgkin agresivos, incluyendo linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). Actualmente, R-CHOP se puede considerar el tratamiento de primera línea estándar para pacientes con LDCBG.

DHAP es una combinación adicional de agentes quimioterapéuticos que algunas veces se aplica al tratamiento de LDCBG. Los agentes quimioterapéuticos de DHAP incluyen: dexametasona, citarabina, que algunas veces se denomina Ara-C y cisplatino, que contiene platino. DHAP también se puede combinar con Rituximab (nombre comercial Rituxan®), es decir, R-DHAP.

ICE es otra combinación de agentes quimioterapéuticos que algunas veces se aplica para el tratamiento de LDCBG, y se nombra según las iniciales de los fármacos de quimioterapia usados, que son: Ifosfamida, Carboplatino y Etopósido. R-ICE también incluye el fármaco de anticuerpo monoclonal Rituximab.

Sin embargo, a pesar de este avance terapéutico importante, una proporción significativa de los pacientes recaerán o permanecerán resistentes a la quimioinmunoterapia inicial. En consecuencia, hay una necesidad de terapias alternativas y/o adyuvantes para el tratamiento de la masa tumoral voluminosa agresiva y que crece rápidamente causada por LDCBG. En consecuencia, el problema técnico de la presente invención es ajustarse a esta necesidad. Bargou, R. et al., Science (2008) 321:974-977 enseña un tratamiento de pacientes con lNh con el bAb CD19xCD3 blinatumomab.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención aborda esta necesidad, y de este modo proporciona como solución al problema técnico realizaciones pertenecientes a medios y métodos para uso en el tratamiento de masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente en que se aplica una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3. Un ejemplo de un anticuerpo (monocatenario) biespecífico CD19xCD3 es Blinatumomab (MT103).

Blinatumomab es un anticuerpo CD19xCD3 monocatenario biespecífico recombinante, dirigido a linfoma, que se une a CD19 en la superficie de casi todas las células B y células B tumorales y, concomitantemente, se puede acoplar a una célula T, desencadenando de esta manera que la célula T destruya la célula B o célula B tumoral diana. Es por tanto un denominado anticuerpo BiTE® (acoplador de células T biespecífico). Blinatumomab consiste en cuatro dominios variables de inmunoglobulina ensamblados en una única cadena polipeptídica. Dos de los dominios variables forman el sitio de unión para CD19, un antígeno de superficie celular expresado en la mayoría de las células B y células B tumorales. Los otros dos dominios variables forman el sitio de unión para CD3 épsilon del complejo de CD3 en células T. Blinatumomab está diseñado para dirigir las células T citotóxicas o destructoras de células del cuerpo contra células tumorales, y está actualmente en ensayos clínicos.

Aunque el documento WO 2007/068354 menciona que un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 se podría usar entre diferentes linfomas no de Hodgkin de células B, para el tratamiento de LDCBG, este documento no permite extraer ninguna conclusión con respecto a la existencia real de un efecto terapéutico o cualquier efecto farmacológico que subyazca de forma directa y no ambigua la aplicación terapéutica reivindicada de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3.

Esto es incluso más cierto cuando se cambia a LDCBG difícil de tratar y agresivo.

Sin embargo, para su sorpresa, los presentes inventores han encontrado que un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 es beneficioso en el tratamiento de masa tumoral de tejido linforreticular (también denominado en el presente documento tejido de ganglio linfático) y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente. En efecto, en ensayos clínicos, se observó que un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 produjo resultados sobresalientes en el tratamiento de pacientes que padecen LDCBG por cuanto en algunos pacientes se observó una citorreducción de la masa tumoral, ya después de solo una administración de pocas semanas. De importancia, los pacientes tratados con anticuerpo biespecífico CD19xCD3 se pretrataron fuertemente con una combinación de varios agentes quimioterapéuticos, bien con la combinación de agentes quimioterapéuticos o con esa combinación junto con el anticuerpo específico de CD20 Rituximab. Sin embargo, la inmunoterapia con un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 como el único agente terapéutico en pacientes con LDCBG produjo remisión parcial o incluso remisión completa (véanse los Ejemplos adjuntos, en particular los pacientes 153-001, 135-001 y 109-038).

En suma, los resultados extraordinarios observados por los presentes inventores en sus ensayos clínicos no se podrían haber esperado, ya que en la terapia contra el cáncer, en particular linfomas, no hay disponible un único fármaco válido para todo (“bala mágica”) y, de este modo, para todos y cada uno de los ensayos clínicos, por así decirlo, no existe expectativa razonable de éxito, razón por la cual el experto normal es muy prudente y nunca intentaría sencillamente un fármaco experimental en un paciente humano. Con todo, los presentes inventores con su profundo conocimiento y datos preclínicos sobre un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 tomaron el riesgo y trataron a pacientes con LDCBG más o menos resistentes al tratamiento, y tuvieron éxito. En consecuencia, un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 por tanto puede preparar el camino para un tratamiento novedoso de LDCBG.

La invención se define por las reivindicaciones anejas.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos de la técnica, notaciones y otros términos o terminología científica usados en el presente documento están destinados a que tengan los significados comúnmente entendidos por los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en el presente documento por claridad y/o para referencia rápida, y la inclusión de tales definiciones en el presente documento no se debe interpretar necesariamente que representa una diferencia sustancial sobre lo que se entiende generalmente en la técnica. Muchas de las técnicas y procedimientos descritos o referenciados en el presente documento los entienden bien y emplean comúnmente usando metodología convencional los expertos en la técnica. Según sea apropiado, los procedimientos que implican el uso de kits y reactivos comercialmente disponibles generalmente se llevan a cabo según los protocolos y/o parámetros definidos por el fabricante, a menos que se indique de otra manera.

La discusión de los métodos generales dada en el presente documento está destinada a fines ilustrativos solamente. Otros métodos y realizaciones alternativos serán aparentes para los expertos en la técnica tras la revisión de esta descripción.

Un grupo de puntos unidos con la conjunción “o” no se debe leer como que requieran exclusividad mutua entre ese grupo, sino más bien se debe leer también como “y/o”, a menos que expresamente se indique de otro modo.

Se debe advertir que como se usan en el presente documento, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la”, incluyen referencias plurales, a menos que el contexto claramente lo indique de otro modo.

A menos que se indique de otra manera, la expresión “al menos” que precede a una serie de elementos se debe entender que se refiere a cada elemento en la serie.

A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra “comprender”, y variaciones tales como “comprende” y “que comprende”, se entenderá que implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas indicados, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas. Cuando se usa en el presente documento, la expresión “que comprende” se puede sustituir por la expresión “que contiene”, o algunas veces cuando se usa en el presente documento, por la expresión “que tiene”.

Cuando se usa en el presente documento, “que consiste en” excluye cualquier elemento, etapa, o ingrediente no especificado en el elemento reivindicado. Cuando se usa en el presente documento, “que consiste esencialmente en” no excluye materiales o etapas que no afectan materialmente a las características básicas y nuevas de la reivindicación. En cada caso, en el presente documento, cualquiera de las expresiones “que comprende”, “que consiste esencialmente en” y “que consiste en” se pueden sustituir por cualquiera de las otras dos expresiones. Como se describe en el presente documento, “realización preferida” significa “realización preferida de la presente invención”. Asimismo, como se describe en el presente documento, “varias realizaciones” y “otra realización” significan “varias realizaciones de la presente invención” y “otra realización de la presente invención”, respectivamente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN

Es manifiesto que, bien quimioterapia sola o quimioterapia en combinación con inmunoterapia, se aplica en la técnica para el tratamiento de LDCBG. Sin embargo, un anticuerpo tal como Rituximab (un anticuerpo específico de CD20) no se aplica habitualmente como compuesto único para el tratamiento de LDCBG, probablemente porque LDCBG es un linfoma agresivo, que crece rápido, para el que no se puede esperar que un anticuerpo solo que requiere células inmunitarias (efectoras) para ejercer CDC y/o ADCC sea eficaz en monoterapia. En consecuencia, habitualmente se aplica una combinación de agentes quimioterapéuticos junto con Rituximab. Además, se observó que Rituximab podría no tener el efecto terapéutico deseado si las células B no son positivas para Bcl-2 (Armitage (2007), Blood 110(1):29-36). De este modo, Rituximab podría en ciertas circunstancias tener un espectro terapéutico de alguna forma limitado.

Además, a menudo, el LDCBG representa una masa tumoral voluminosa y se puede asumir razonablemente que un anticuerpo Ig convencional podría no ser capaz de penetrar eficazmente masas tumorales voluminosas y podría, de este modo, no ser capaz de atraer células efectoras que pudieran destruir después células tumorales. Esto es así porque, Rituximab, por ejemplo, requiere células efectoras del sistema inmunitario que podrían no estar disponibles en cantidad o calidad suficiente, ya que los pacientes a menudo son pretratados fuertemente con agentes quimioterapéuticos que también dañan las células inmunitarias. De este modo, sería deseable tener un anticuerpo disponible que atraiga (se acople) eficazmente células inmunitarias que destruyan células tumorales. La presente invención, por medio de un anticuerpo (monocatenario) biespecífico CD19xCD3, proporciona tal anticuerpo. De hecho, en ensayos clínicos, los presentes inventores observaron para su sorpresa que un anticuerpo (monocatenario) biespecífico CD19xCD3 como el único agente terapéutico redujo con éxito masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por LDCBG. De hecho, incluso tumores que tienen un tamaño de hasta 63 x 47 mm o más se redujeron e incluso eliminaron por completo. Este resultado extraordinario no se podría haber esperado ya que, por ejemplo, Rituximab no se aplica en la técnica como el único agente terapéutico. Más bien, se aplica junto con una combinación de agentes quimioterapéuticos.

Los presentes inventores no solo tienen que ocuparse de la tarea de tratar un linfoma agresivo, que crece rápidamente en pacientes, que fueron pretratados fuertemente con quimioterapia o una combinación de quimioterapia con inmunoterapia (incluso con un potente anticuerpo específico de CD20) y padecían, al menos parcialmente, una gran carga tumoral cuando aplicaron el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 como el único agente terapéutico, sino que también tenían que resolver el problema de aliviar, preferiblemente prevenir efectos adversos que se observaron previamente con el anticuerpo biespecífico. En otras palabras, los presentes inventores tenían que observar, por un lado, el desarrollo e incluso el inicio de la progresión tumoral después de (inmuno)quimioterapia a quimioterapia anterior en pacientes que padecían LDCBG (los pacientes fueron pretratados con quimioterapia y quimioinmunoterapia), y por otro lado, tenían que observar toxicidad limitante de la dosis.

De hecho, como se describe por ejemplo en el documento WO 99/54440, se han observado efectos adversos en un estudio previo realizado con el anticuerpo CD19xCD3, Blinatumomab (aplicado en infusiones de bolo repetidas a un paciente con leucemia linfática crónica derivada de células B (LLC-B). Específicamente, en un ensayo clínico, 7 de 22 pacientes mostraron una reacción neurológica/psiquiátrica temprana, incluyendo, por ejemplo, confusión, ataxia, trastorno del habla, o desorientación.

Para intentar tratar mejor estos efectos secundarios indeseados, el modo de administración del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 se ha cambiado por cuanto se ha cambiado de infusión de bolo a administración intravenosa continua de dicho anticuerpo durante un período de tiempo más largo. Sin embargo, todavía se han encontrado reacciones neurológicas/psiquiátricas en el curso de ese ensayo clínico.

De este modo, para los ensayos clínicos en relación con la aplicación de un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 para el tratamiento de masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por LDCBG, los presentes inventores tuvieron que desarrollar un régimen de tratamiento que era eficaz y estaría bien tolerado por la mayoría de los pacientes. Para este fin, los presentes inventores aplicaron una aplicación escalonada de un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 por cuanto se administraron 5/15/60 mg/m2/24 h a pacientes. De ese modo, los efectos adversos, en particular sucesos neurológicos/psiquiátricos, se pudieron reducir en número, aliviar e incluso prevenir. También se contempla en la administración escalonada de un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 un régimen de tratamiento que usa dos de las dosis, tales como 5/15 mg/m2/24 h, 5/60 mg/m2/24 h, o 15/60 mg/m2/24 h durante la duración del tratamiento del paciente. La dosis apropiada la puede seleccionar el médico en base a la eficacia, tolerabilidad y seguridad con un mínimo de efectos adversos en el paciente.

Pero los inventores también contemplan que el tratamiento de masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por LDCBG incluya la administración continua de una dosis plana sin aumento a una dosis mayor posterior. Por ejemplo, el presente régimen de tratamiento incluye la administración de 5 mg/m2/24 h, 15 mg/m2/24 h o 60 mg/m2/24 h de un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 hasta la conclusión del curso del tratamiento hasta 8 semanas [56 días] con buena tolerabilidad y sin efectos adversos, e incluso más tiempo si se determina que es seguro y eficaz.

También se prevé que los métodos de la presente invención se caractericen además por la administración de un glucocorticoide. Esta administración se produce antes de y opcionalmente durante la administración de un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 en el paciente con LDCBG. Esta administración concomitante se puede producir durante uno o más días consecutivos después de la administración del anticuerpo, y opcionalmente durante el tratamiento continuo con el anticuerpo.

Como se muestra en los ejemplos, se encontró que los glucocorticoides aliviaban y/o prevenían reacciones neurológicas en el curso de los métodos de tratamiento de la presente invención. Por tanto, se prevé que los métodos de la presente invención (y de ese modo las pautas posológicas de la presente invención) se caractericen además por la administración opcional de al menos un glucocorticoide. Dicha administración es preferiblemente anterior al primer tratamiento con el anticuerpo, y después al mismo tiempo en el segundo y tercer día después del inicio del tratamiento, y también se puede administrar posteriormente durante el tratamiento si se produce cualquier suceso adverso neurológico. Si el régimen de tratamiento incluye un aumento de la dosis según el programa de dosificación, descrito en el presente documento, entonces el glucocorticoide se administra antes de cada aumento de la dosis y al mismo tiempo en los siguientes segundo y tercer día después de cada nueva dosis aumentada, y opcionalmente en días adicionales para tratar cualquier suceso adverso neurológico.

Los glucocorticoides (GC) son una clase de hormonas esteroideas que se unen al receptor de glucocorticoides (GR), que está presente en casi cada célula de animales vertebrados, incluyendo seres humanos. Estos compuestos son potentes agentes antiinflamatorios, independientemente de la causa de la inflamación. Los glucocorticoides suprimen, entre otros, la inmunidad celular inhibiendo genes que codifican las citocinas IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IFN-g.

Como se usa en el presente documento, el término “glucocorticoide” comprende al menos cortisona, cortisol, cloprednol, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, deflazacort, fluocortolona, triamcinolona, dexametasona, y betametasona, propionato de flusticasona, acetónido de triamcinolona. Se prefiere dexametasona, y su intervalo de dosis preferido está entre 6 a 40 mg por dosis.

La dexametasona tiene la mayor potencia glucocorticoide de los esteroides más comúnmente usados, y también tiene la semivida más larga (véase la Tabla a continuación). Pero un experto en el campo puede seleccionar uno de los otros glucocorticoides conocidos, algunos de los cuales se describen en el presente documento, y seleccionar una dosis eficaz apropiada para aliviar o prevenir sucesos adversos neurológicos que se pueden producir del tratamiento de un paciente con LDCBG con un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3.

La dexametasona también posee un efecto beneficioso en enfermedad maligna del sistema nervioso central (SNC) (por ejemplo, linfoma del SNC o metástasis cerebrales) - posiblemente debida a la penetración específica en el SNC. También se usa preferentemente (sobre los otros esteroides) para tratar edema cerebral. Aunque los corticoesteroides disminuyen la permeabilidad capilar en el tumor mismo, se ha encontrado en modelos animales que la dexametasona puede actuar diferentemente y disminuir el edema por efectos sobre el flujo voluminoso lejos del tumor (Molnar, Lapin, & Goothuis, 1995, Neurooncol. 1995;25(1):19-28).

Los presentes inventores, con el fin de reducir y/o prevenir adicionalmente efectos adversos, encontraron que la administración (intermitente) de dexametasona durante el aumento de las dosis del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 podría contribuir a un alivio y/o prevención adicional de reacciones neurológicas. En particular, se administró dexametasona durante un período de tres días durante los cuales la dosis del anticuerpo (monocatenario) biespecífico CD19xCD3 aumentó. Más específicamente, se administró dexametasona el día 1 en una dosis de 24 mg, el día 2 en una dosis de 16 mg, y el día 3 en una dosis de 8 mg (véase también el Ejemplo 8). Aunque se sabe que la dexametasona reduce la actividad de células inmunitarias incluyendo células T (células T CD4+ y CD8+), puesto que es un inmunosupresor conocido, y de este modo se podría haber esperado que el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 pudiera no acoplarse a células T potentes (activas), los presentes inventores observaron lo opuesto. En efecto, las células T acopladas por el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 eran aparentemente potentes, puesto que se observó una reducción extraordinaria de la masa tumoral en los ensayos clínicos con pacientes con LDCBG (véanse los Ejemplos adjuntos).

En vista del tratamiento con éxito de la masa tumoral de pacientes con LDCBG en un ensayo clínico con un anticuerpo biespecífico CD19xCD3, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 para uso en el tratamiento de masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente. Asimismo, en la alternativa, la presente invención proporciona una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 para uso en un método para tratar masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición al paciente que lo necesite.

Además, en la alternativa, la invención proporciona el uso de una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar masa tumoral de tejido linforreticular y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG).

Además, en la alternativa, la presente invención proporciona un método de tratar masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 a dicho paciente. El anticuerpo preferiblemente está contenido en una composición, que preferiblemente es una composición farmacéutica.

LDCBG es una neoplasia del tejido del ganglio linfático, que se desarrolla a partir de células B. Es un grupo clínica, morfológica y genéticamente heterogéneo de proliferación maligna de células B linfoides grandes que representa alrededor del 40% (25.000 casos/año) de los linfomas no de Hodgkin de adultos. Se han identificado dos subgrupos pronósticamente diferentes de LDCBG con distintos perfiles de expresión génica, ya sea característicos de células B de centros germinales normales o de células B de memoria activadas. El subgrupo similar a células B de centros germinales (GC) se correlacionó con un pronóstico significativamente mejor (supervivencia a 5 años: 76%) en comparación con el subgrupo similar a células B activadas (ABC o no GC) (supervivencia a 5 años: 16%) (Alizadeh et al. (2000) Nature 403:503-511, Shipp et al. (2002) Nat Med 8:68-74).

El primer signo (síntoma) de LDCBG es con frecuencia una masa no dolorosa, que crece rápidamente en un ganglio linfático en el cuello, ingle o abdomen. Los pacientes también pueden experimentar fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna abundante, u otros síntomas.

Como se usa en el presente documento, un “anticuerpo biespecífico CD19xCD3” (incluyendo un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 - algunas veces ambos términos se usan de forma intercambiable en el presente documento) indica una única cadena polipeptídica que comprende dos dominios de unión. Tales anticuerpos monocatenarios biespecíficos CD19xCD3 son preferidos en el contexto de los métodos/pauta posológica de la presente invención. Cada dominio de unión comprende al menos una región variable de una cadena pesada de anticuerpo (“región VH o H”), en la que la región VH del primer dominio de unión específicamente se une a la molécula CD3 épsilon, y la región VH del segundo dominio de unión se une específicamente a CD19. Los dos dominios de unión están opcionalmente unidos entre sí por un espaciador polipeptídico corto. Un ejemplo no limitante para un espaciador polipeptídico es Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) y repeticiones del mismo. Cada dominio de unión puede comprender además una región variable de una cadena ligera de anticuerpo (“región VL o L”), estando unidas entre sí la región VH y la región VL en cada uno del primer y segundo dominios de unión a través de un enlazador polipeptídico, por ejemplo del tipo descrito y reivindicado en el documento EP 623679 B1, pero en cualquier caso lo suficientemente largo para permitir que la región VH y la región VL del primer dominio de unión y la región VH y la región VL del segundo dominio de unión se emparejen entre sí de modo que, juntas, sean capaces de unirse específicamente a los respectivos primer y segundo dominios de unión. Tales anticuerpos monocatenarios biespecíficos CD19CD3 se describen con gran detalle en los documentos WO 99/54440 y WO 2004/106381 y WO2008/119565.

La expresión “dominio de unión” caracteriza, en relación con la presente invención, un dominio de un polipéptido que específicamente se une a/interacciona con una estructura/antígeno/epítopo diana determinada. De este modo, el dominio de unión es un “sitio de interacción con antígeno”. La expresión “sitio de interacción con antígeno” define, según la presente invención, un motivo de un polipéptido, que es capaz de interaccionar específicamente con un antígeno específico o un grupo específico de antígenos, por ejemplo el antígeno idéntico en diferentes especies. Dicha unión/interacción también se entiende que define un “reconocimiento específico”. La expresión “reconocer específicamente” significa, según esta invención, que la molécula de anticuerpo es capaz de interaccionar específicamente con y/o unirse a al menos dos, preferiblemente al menos tres, más preferiblemente al menos cuatro aminoácidos de un antígeno, por ejemplo el antígeno CD3 humano como se define en el presente documento. Tal unión se puede ejemplificar por la especificidad de un “principio de llave y cerradura”. De este modo, los motivos específicos en la secuencia de aminoácidos del dominio de unión y el antígeno se unen entre sí como resultado de su estructura primaria, secundaria o terciaria, así como el resultado de modificaciones secundarias de dicha estructura. La interacción específica del sitio de interacción con antígeno con su antígeno específico puede producir también una unión sencilla de dicho sitio al antígeno. Además, la interacción específica del dominio de unión/sitio de interacción con antígeno con su antígeno específico puede producir alternativamente el inicio de una señal, por ejemplo debido a la inducción de un cambio de la conformación del antígeno, una oligomerización del antígeno, etc. Un ejemplo preferido de un dominio de unión en línea con la presente invención es un anticuerpo. El dominio de unión puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal, o puede derivar de un anticuerpo monoclonal o policlonal.

El término “anticuerpo” comprende derivados o fragmentos funcionales de los mismos que aún retienen la especificidad de unión. Las técnicas para la producción de anticuerpos se conocen bien en la técnica, y se describen, por ejemplo, en Harlow y Lane “Antibodies, A Laboratory Manual”, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988, y Harlow y Lane “Using Antibodies: A Laboratory Manual” Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. El término “anticuerpo” también abarca inmunoglobulinas (Ig) de diferentes clases (es decir, IgA, IgG, IgM, IgD e IgE) y subclases (tales como IgG1, IgG2, etc.).

La definición del término “anticuerpo” también incluye realizaciones tales como anticuerpos quiméricos, monocatenarios y humanizados, así como fragmentos de anticuerpos, como, entre otros, fragmentos Fab. Los fragmentos o derivados de anticuerpos comprenden además fragmentos F(ab’)2, Fv, scFv, o anticuerpos de un solo dominio, anticuerpos de un solo dominio variable, o un solo dominio variable de inmunoglobulina que comprende solamente un dominio variable, que podría ser VH o VL, que se une específicamente a un antígeno o epítopo independientemente de otras regiones o dominios V; véase, por ejemplo, Harlow y Lane (1988) y (1999), citados anteriormente. Tal único dominio variable de inmunoglobulina abarca no solo un polipéptido de dominio variable único de anticuerpo aislado, sino también polipéptidos mayores que comprenden uno o más monómeros de una secuencia polipeptídica de dominio variable único de anticuerpo.

Como se usa en el presente documento, CD3 épsilon indica una molécula expresada como parte del receptor de células T, y tiene el significado que se le atribuye típicamente en la técnica anterior. En seres humanos, abarca en forma individual o independientemente combinada todas las subunidades de CD3 conocidas, por ejemplo CD3 épsilon, CD3 delta, CD3 gamma, CD3 zeta, CD3 alfa y CD3 beta. La CD3 épsilon humana se indica con el número de acceso de GenBank NM_000733.

La proteína CD19 humana se indica con el número de acceso de GenBank AAA69966.

Preferiblemente, el anticuerpo biespecífico aplicado en los métodos/pautas posológicas de la presente invención tiene la organización de dominios ^vL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3).

Sin embargo, también se prevé que los métodos de la invención se puedan llevar a cabo con anticuerpos monocatenarios biespecíficos CD19xCD3 de otras organizaciones de dominios, tal como

VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3),

VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),

VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),

VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),

VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),

VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), o

VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19).

Un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 preferido aplicado en los métodos de la presente invención comprende las (a) CDRs anti-CD3 de la cadena pesada mostradas como CD3 CDR-H1 in SEQ ID NO: 11 (GYTFTRYTMH), CD3 CDR-H2 en SEQ ID NO: 12 (YINPSRGYTNYNQKFKD) y CD3 CDR-H3 en SEQ ID NO: 13 (YYDDHYCLDY); y/o

(b) CDRs anti-CD3 de la cadena ligera mostradas como CD3 CDR-L1 en SEQ ID NO: 14 (RASSSVSYMN), CD3 CDR-L2 en SEQ ID NO: 15 (DTSKVAS) y CD3 CDR-L3 en SEQ ID NO: 16 (QQWSSNPLT); y/o

(c) CDRs anti-CD19 de la cadena pesada mostradas como CD19 CDR-H1 in SEQ ID NO: 17 (GYAFSSYWMN), CD19 CDR-H2 en SEQ ID NO: 18 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) y CD19 CDR-H3 en SEQ ID NO: 19 (RETTTVGRYYYAMDY); y/o

(d) CDRs anti-CD19 de la cadena ligera mostradas como CD19 CDR-L1 en SEQ ID NO: 20 (KASQSVDYDGDSYLN), CD19 CDR-L2 en SEQ ID NO: 21 (DASNLVS) y CD19 CDR-L3 en SEQ ID NO: 22 (QQSTEDPWT).

Es más preferido que el anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 aplicado en los métodos de la presente invención comprenda las CDRs de CD3 de la cadena pesada y ligera. Incluso más preferiblemente, el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 aplicado en los métodos de la presente invención comprende las CDRs de CD3 de la cadena pesada y ligera así como las CDRs de CD19 de la cadena pesada y ligera.

Las CDRs a las que se hace referencia en el presente documento son según el sistema de numeración de Kabat. El esquema de numeración de Kabat es un estándar ampliamente adoptado para numerar los restos en un anticuerpo de una manera consistente (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991).

Alternativamente, se prefiere que el anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 aplicado en los métodos de la presente invención comprenda la

(a) cadena pesada variable de CD19 mostrada en SEQ ID NO: 3 (la secuencia nucleotídica se muestra en SEQ ID NO: 4); y/o

(b) cadena ligera variable de CD19 mostrada en SEQ ID NO: 5 (la secuencia nucleotídica se muestra en SEQ ID NO: 6); y/o

(c) cadena pesada variable de CD3 mostrada en SEQ ID NO: 7 (la secuencia nucleotídica se muestra en SEQ ID NO: 8); y/o

(d) cadena ligera variable de CD3 mostrada en SEQ ID NO: 9 (la secuencia nucleotídica se muestra en SEQ ID NO: 10).

Más preferiblemente, el anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 aplicado en los métodos de la presente invención comprende la cadena pesada y ligera variable de CD19 y/o la cadena pesada y ligera variable de CD3. Incluso más preferiblemente, el anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 aplicado en los métodos de la presente invención comprende la cadena pesada y ligera variable de CD19 así como la cadena pesada y ligera variable de CD3.

En otra alternativa, también se prefiere que dicho anticuerpo monocatenario biespecífico comprenda una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en

(a) una secuencia de aminoácidos como se representa en SEQ ID NO: 1;

(b) una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico como se muestra en SEQ ID NO: 2;

(c) una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que tiene al menos 70%, 80%, 90%, 95% o 99% de identidad con una secuencia de ácido nucleico de (b), en el que dicha secuencia de aminoácidos es capaz de unirse específicamente a CD3 y CD19; y

(d) una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que está degenerada como resultado del código genético respecto a una secuencia nucleotídica de (b), en el que dicha secuencia de aminoácidos es capaz de unirse específicamente a CD3 y CD19.

Se debe entender que la identidad de secuencia se determina a lo largo de la secuencia de aminoácidos entera. Para alineamientos de secuencia, por ejemplo, se pueden usar los programas Gap o BestFit (Needleman y Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith y Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489), que están contenidos en el paquete de software GCG (Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711 (1991). Es un método de rutina para los expertos en la técnica determinar e identificar una secuencia de aminoácidos que tiene, por ejemplo, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia con las secuencias de aminoácidos del anticuerpo biespecífico CD19xCD3 descrito en el presente documento (preferiblemente MT103). Por ejemplo, según la hipótesis del bamboleo de Crick, la base 5’ en el anticodón no está tan espacialmente confinada como las otras dos bases, y de este modo podría tener un emparejamiento de bases no estándar. Dicho en otras palabras: la tercera posición en un triplete de codón puede variar de modo que dos tripletes que se diferencian en esta tercera posición pueden codificar el mismo resto de aminoácido. Dicha hipótesis la conoce bien el experto en la técnica (véase, por ejemplo, http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55). Además, es un procedimiento de rutina para los expertos en la técnica determinar la actividad citotóxica de tal secuencia de aminoácidos que tiene por ejemplo 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia con las secuencias de aminoácidos o nucleótidos del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 descrito en el presente documento. La actividad citotóxica del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 o de un constructo de anticuerpo que tiene, por ejemplo, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia con las secuencias de aminoácidos del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 se puede determinar por métodos ilustrados, por ejemplo, en el documento WO 99/54440.

Particularmente preferido, dicho anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1.

También es particularmente preferido el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 MT103 descrito en el documento WO 99/54440, así como los anticuerpos biespecíficos CD19xCD3 descritos en los documentos WO 2004/106381 o WO 2008/119565.

Más particularmente preferido es el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 descrito en el documento W02008/119565. El resto de unión a CD3 de este anticuerpo biespecífico es capaz de unirse a primates humanos y no humanos tal como monos rhesus y macacos, confiriendo de esta manera reactividad especifica entre especies. En consecuencia, se puede usar tanto para estudios preclínicos como clínicos, lo que es muy ventajoso, ya que no se requieren anticuerpos equivalentes, y los resultados obtenidos en estudios preclínicos se pueden aplicar y adaptar directamente para uso en seres humanos.

Típicamente, el diagnóstico de linfoma se hace generalmente en una muestra obtenida de un paciente sospechoso de desarrollar y/o tener un linfoma, en particular LDCBG.

Según la presente invención, mediante el término “muestra” se quiere decir cualquier muestra biológica obtenida de un paciente humano que contiene polinucleótidos o polipéptidos, o partes de los mismos. Las muestras biológicas incluyen fluidos corporales (tales como sangre, suero, plasma, orina, saliva, líquido sinovial y líquido raquídeo) y fuentes de tejidos encontradas con linfocitos positivos para CD19 malignos. Los métodos para obtener biopsias de tejidos y fluidos corporales de pacientes se conocen bien en la técnica. Generalmente, se prefiere como fuente una muestra biológica que incluye células mononucleares de sangre periférica (PBMCs), en particular células B y células T.

Una muestra que incluye células mononucleares de sangre periférica (PBMCs), en particular células B y células T, preferiblemente se toma de sangre periférica de un paciente humano. Otras muestras preferidas son sangre completa, suero, plasma o líquido sinovial, siendo plasma o suero las más preferidas.

Otra muestra preferida obtenida de un paciente es una biopsia de ganglio linfático. Una biopsia de ganglio linfático, por ejemplo, se obtiene con una biopsia escisional de un ganglio linfático anómalo o una biopsia incisional generosa de un órgano afectado. En algunos casos, las biopsias con aguja cortante pueden proporcionar tejido adecuado para el diagnóstico. Además, se puede realizar una biopsia adecuada de médula ósea. El diagnóstico se puede suplementar por perfil de expresión génica. Más preferiblemente, el diagnóstico lo hace preferiblemente un hematopatólogo con experiencia en diagnosticar linfomas, en particular LDCBG, preferiblemente aplicando la clasificación de la OMS de neoplasia linfoide (véase la Tabla 1 en la página 30 de la publicación de Armitage en Blood (2007), Vol. 110 (1):29-36). Algunas veces también se prefiere realizar inmunohistoquímica y, en ocasiones, aplicar citogenética o hibridación fluorescente in situ (FISH) para clarificar un diagnóstico inicial.

Dado eso, es una realización preferida de la presente invención que el LDCBG se diagnostique según los síntomas anteriormente descritos y/o aplicando los medios y métodos anteriormente descritos tal como biopsia de ganglios linfáticos, inmunohistoquímica, citogenética, perfil génico y/o FISH.

Una vez que se hace el diagnóstico y, preferiblemente se confirma, se realizan ensayos adicionales tales como reestadificación por re-biopsia por un hematopatólogo más experimentado y/o estudios adicionales de imagenología que incluyen tomografía computarizada, ecografía, y/o escáner TEP del pecho, abdomen y/o pelvis, para obtener más información sobre el grado al que la enfermedad se ha extendido en el cuerpo. Este proceso se denomina estadificación. Los resultados de estos ensayos ayudarán a determinar el curso más eficaz de tratamiento.

Están disponibles un número de ensayos de estadificación para ayudar a determinar qué áreas del cuerpo han estado afectadas por linfoma folicular. Los ensayos que se pueden hacer incluyen: TC, análisis de sangre, biopsia de médula ósea y/o escáner de TEP.

La estadificación implica dividir los pacientes en grupos (estadios) basados en cuánto está afectado el sistema linfático en el momento del diagnóstico. La estadificación ayuda a determinar el pronóstico de una persona y las opciones de tratamiento.

Los estadios de linfoma se pueden definir como sigue:

Estadio I - Solo está implicada una región de ganglio linfático, o solo está implicada una estructura linfática.

Estadio II - Dos o más regiones de ganglios linfáticos o estructuras de ganglios linfáticos están implicadas en el mismo lado del diafragma.

Estadio III - Están implicadas regiones o estructuras de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma.

Estadio IV - Hay implicación ampliamente extendida de un número de órganos o tejidos diferentes de las regiones o estructuras de los ganglios linfáticos, tal como el hígado, pulmón o médula ósea.

Cuando se asigna un estadio, también incluye una letra, A o B, para indicar si están presentes fiebre, pérdida de peso o sudoración nocturna. “A” significa que estos síntomas no están presentes; “B” significa que lo están. Por ejemplo, una persona con enfermedad en estadio 1B tiene signos de cáncer en una región de ganglio linfático y tiene síntomas “B” (fiebre, pérdida de peso, o sudoración nocturna).

En la presente invención, el LDCBG se estadifica preferiblemente según los criterios mostrados en Cheson et al. (2007), J. Clin. Oncol. 25(5):579-586.

Cuando se usa en el presente documento, una “composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3” abarca preferiblemente una composición farmacéutica. De este modo, el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 preferiblemente está en forma de un medicamento. En consecuencia, la expresión “composición farmacéutica” y “medicamento”, cuando se usan en el presente documento, son intercambiables.

En esta memoria descriptiva, el término “farmacéutico” debe tener su significado más amplio, e incluye compuestoo compuestos usados en el tratamiento de LDCBG en un paciente. Preferiblemente, el compuesto usado en el tratamiento de LDCBG es un anticuerpo biespecífico CD19xCD3. En consecuencia, una composición farmacéutica preferiblemente comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 y, opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable.

Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce en la técnica. Excepto en tanto que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla el uso de los mismos en las composiciones farmacéuticas de la presente descripción.

Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo mediante el uso de materiales de recubrimiento, tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de tensioactivos.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los anticuerpos también pueden comprender antioxidantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; (2) antioxidantes solubles en lípidos, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender agentes de isotonicidad, tales como azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, glicerol, o cloruro de sodio, en las composiciones.

Los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen disoluciones salinas y amortiguadores acuosos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los anticuerpos también pueden contener uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración elegida, tal como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, conservantes, o amortiguadores, que pueden aumentar el período de validez o eficacia de la composición farmacéutica. Los compuestos de la presente invención se pueden mezclar, por ejemplo, con lactosa, sacarosa, polvos (por ejemplo, almidón en polvo), ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, goma arábiga, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico. Otros ejemplos de adyuvantes son QS21, GM-CSF, SRL-172, dihidrocloruro de histamina, timocartina, Tio-TEPA, monofosforil-lípido A/composiciones de microbacterias, alumbre, adyuvante de Freund incompleto, montanida ISA, sistema adyuvante ribi, adyuvante TiterMax, formulaciones de adyuvante syntex, complejos inmunoestimuladores (ISCOMs), adyuvante gerbu, oligodesoxinucleótidos CpG, lipopolisacárido, y ácido poliinosínico policitidílico.

Una composición (farmacéutica) que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 se describe, por ejemplo, en el documento WO 2007/068354.

La prevención de la presencia de microorganismos se puede asegurar tanto mediante procedimientos de esterilización como por la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede producir por la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tal como monoestearato de aluminio y gelatina. Las composiciones farmacéuticas que contienen los anticuerpos que comprenden un compuesto de la presente invención también pueden incluir por lo tanto una sal adecuada. En la estabilización del compuesto de la presente descripción se puede usar cualquier sal adecuada, tal como una sal de metal alcalino-térreo en cualquier forma adecuada (por ejemplo, una sal de amortiguador). Las sales adecuadas incluyen típicamente cloruro de sodio, succinato de sodio, sulfato de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, y cloruro de calcio. En una realización, se usa una sal de aluminio para estabilizar un compuesto de la presente invención en una composición farmacéutica de la presente invención, sal de aluminio que también puede servir como un adyuvante cuando tal composición se administra a un paciente. Las composiciones farmacéuticas que contienen los anticuerpos pueden estar en una variedad de formas adecuadas. Tales formas incluyen, por ejemplo, formas farmacéuticas líquidas, semisólidas y sólidas, tales como disoluciones (por ejemplo, disoluciones inyectables e infusibles), dispersiones o suspensiones líquidas, emulsiones, microemulsiones, geles, cremas, gránulos, polvos, comprimidos, píldoras, polvos, liposomas, dendrímeros, y otras nanopartículas (véanse, por ejemplo, Methods Enzymol. 362, 240-9 (2003), Nigavekar et al., Pharm Res. 21(3), 476-83 (2004), micropartículas y supositorios.

Una “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal que retiene la actividad biológica deseada del compuesto parental y no imparte ningún efecto toxicológico indeseado (véase, por ejemplo, Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci.

66, 1-19 (1977)). Los ejemplos de tales sales incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Las sales de adición de ácidos incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos, tales como ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso, y similares, así como de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, y similares. Las sales de adición de bases incluyen las derivadas de metales alcalino-térreos, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares, así como de aminas orgánicas no tóxicas, tales como N,N’-dibenciletilendiamina, N-metilglucamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, procaína, y similares.

Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de isotonicidad, antioxidantes y agentes que retrasan la absorción, y similares, adecuados, que sean fisiológicamente compatibles con un compuesto de la presente descripción. Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se van a emplear en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen agua, disolución salina, disolución salina amortiguada con fosfato, etanol, dextrosa, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de algodón, y aceite de sésamo, disoluciones coloidales de carboximetilcelulosa, goma de tragacanto y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo, y/o varios amortiguadores. Otros portadores son bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.

Se prevé que la composición farmacéutica de la presente invención se emplee en enfoques de coterapia, es decir, en coadministración con otros medicamentos o fármacos, por ejemplo otros medicamentos para tratar linfocitos positivos para CD19 malignos en un paciente, y/o cualquier otro agente terapéutico que pudiera ser beneficioso en el contexto de los métodos de la presente invención. Un ejemplo de un medicamento o fármaco coadminsitrado es un agente quimioterapéutico tal como dexametasona. Sin embargo, como se ha mencionado en el presente documento, aunque también se sabe que la dexametasona es un agente quimioterapéutico, se usa preferiblemente en el contexto de la presente invención como compuesto que ayuda a aliviar y/o evitar/prevenir efectos adversos tales como, en particular, efectos neurológicos como se describe en otro lugar en el presente documento.

La administración “en combinación con” uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concurrente) y consecutiva, en cualquier orden.

“Tratamiento” se define en el presente documento como la aplicación o administración de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 a un paciente, o la aplicación o administración de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 a un tejido aislado o línea celular de un paciente, en el que el paciente tiene LDCBG o está en riesgo de desarrollar LDCBG, un síntoma de LDCBG, o una predisposición hacia LDCBG, en el que el fin es curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, o afectar LDCBG, los síntomas de LDCBG, o la predisposición hacia LDCBG. Mediante “tratamiento” también se quiere decir la aplicación o administración de una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 a un paciente, o la aplicación o administración de una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo biespecífico CD19xCD3, a un tejido aislado o línea celular de un paciente, que tiene una enfermedad, un síntoma de una enfermedad, o una predisposición hacia una enfermedad, en el que el propósito es curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, o afectar la enfermedad, los síntomas de la enfermedad, o la predisposición hacia la enfermedad. La composición farmacéutica aplicada en la presente invención comprende preferiblemente una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3.

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” de una composición, con respecto a LDCBG, se refiere de forma intercambiable a, en una realización, una cantidad de la composición que retrasa, reduce, palía, alivia, estabiliza, previene y/o revierte uno o más síntomas (por ejemplo, síntoma clínico, síntoma bioquímico, etc.) que están asociados con LDCBG, en comparación con la ausencia de la composición. Esto incluye usar dosis y períodos de tiempo necesarios, para alcanzar el resultado terapéutico deseado. El término “retrasar” síntomas se refiere a aumentar el período de tiempo entre la exposición al anticuerpo biespecífico CD19xCD3 y el inicio de uno o más síntomas como se describe en el presente documento. El término “eliminar” síntomas se refiere a una reducción del 40, 50, 60, 70, 80, 90 o incluso el 100% de uno o más síntomas descritos en el presente documento. Una cantidad terapéuticamente eficaz también incluye aquella en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de la composición es superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos.

Una “cantidad profilácticamente eficaz” se refiere a una cantidad eficaz, en dosis y durante períodos de tiempo necesarios, para alcanzar un resultado profiláctico deseado; puesto que se usa una dosis profiláctica en sujetos antes de o en estadio más temprano de la enfermedad, la cantidad profilácticamente eficaz puede ser menor que la cantidad terapéuticamente eficaz. Las dosis específicas se pueden determinar fácilmente por ensayos clínicos y dependen, por ejemplo, de la vía de administración, estado de la enfermedad, edad, sexo, y peso del individuo (por ejemplo, miligramos de fármaco por kg de peso corporal). Por ejemplo, se podría alcanzar una profilaxis mediante la aplicación de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 como se describe en el presente documento cuando se administra a un paciente antes de terapia de células madre, preferiblemente terapia de células madre autólogas, para eliminar (agotar) células malignas que expresan CD19. Las dosis se discuten adicionalmente a continuación.

La dosis exacta dependerá del fin del tratamiento, y será averiguable por el experto en la técnica usando técnicas conocidas. Como se sabe en la técnica y se ha descrito anteriormente, pueden ser necesarios ajustes por edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, interacción con fármacos, y la gravedad de la afección, y serán averiguables para el experto en la técnica. El efecto terapéutico de los respectivos métodos o etapas de métodos de la presente invención es además detectable por todos los métodos y enfoques establecidos que indicarán un efecto terapéutico. Por ejemplo, se prevé que el efecto terapéutico se detecte por medio de resección quirúrgica o biopsia de un tejido/órgano afectado, que posteriormente se analiza por medio de técnicas inmunohistoquímicas (IHC) o inmunológicas comparables. Alternativamente, también se prevé que se detecten marcadores tumorales en el suero del paciente (si están presentes) para diagnosticar si el enfoque terapéutico ya es eficaz o no. Además, o alternativamente, también es posible evaluar el aspecto general del respectivo paciente (salud, bienestar, disminución de la dolencia mediada por el tumor, etc.) que también ayudará al practicante a evaluar si ya hay un efecto terapéutico. El experto en la técnica conoce numerosas otras maneras que le permitirán observar un efecto terapéutico de los compuestos de la presente invención.

Mediante “dosis terapéutica o profilácticamente eficaz” o “cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz” también se quiere decir una cantidad de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 que, cuando se administra, produce una respuesta terapéutica positiva con respecto al tratamiento de un paciente con LDCBG o afección premaligna asociada con células que expresan CD19. Las dosis adecuadas se describen con más detalle en otro lugar en el presente documento.

De este modo, en general se prefiere que una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 produzca una respuesta terapéutica positiva con respecto al tratamiento de un paciente con un LDCBG o afección premaligna asociada con células que expresan CD19.

Mediante “respuesta terapéutica positiva”, con respecto a LDCBG o una afección premaligna asociada con el mismo, se quiere decir una mejora en LDCBG o una afección premaligna asociada con el mismo en asociación con la actividad terapéutica del anticuerpo biespecífico CD19xCD3, y/o una mejora en los síntomas asociados con LDCBG o afección premaligna asociada con el mismo. Es decir, se pueden observar un efecto antiproliferativo, la prevención de excrecencias tumorales adicionales, una reducción en el tamaño tumoral, una reducción en el número de células cancerosas, y/o una disminución en uno o más síntomas asociados con células que expresan CD19. De este modo, por ejemplo, una respuesta terapéutica positiva se referiría a una o más de las siguientes mejoras en la enfermedad: (1) una reducción en el tamaño del tumor; (2) una reducción en el número de células cancerosas (es decir, neoplásicas); (3) un aumento en la muerte de células neoplásicas; (4) inhibición de la supervivencia de células neoplásicas; (4) inhibición (es decir, ralentizar en cierto grado, preferiblemente detener) del crecimiento tumoral; (5) inhibición (es decir, ralentizar en cierto grado, preferiblemente detener) de la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; (6) inhibición (es decir, ralentizar en cierto grado, preferiblemente detener) de metástasis tumoral; (7) la prevención de excrecencias tumorales adicionales; (8) un índice de supervivencia del paciente aumentado; y (9) algún grado de alivio de uno o más síntomas asociados con LDCBG.

Las respuestas terapéuticas positivas en cualquier neoplasia maligna dada se pueden determinar por criterios de respuesta estandarizados específicos para esa neoplasia maligna. La respuesta tumoral se puede evaluar por cambios en la morfología tumoral (es decir, carga tumoral global, tamaño tumoral, y similares) usando técnicas de cribado tales como resonancia magnética (IRM), rayos x, escáner de tomografía computarizada (TC), escáner de huesos, endoscopia, y muestreo de biopsia tumoral, que incluye aspiración de médula ósea (BMA), y recuento de células tumorales en la circulación. Además de estas respuestas terapéuticas positivas, el paciente sometido a terapia con el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 puede experimentar el efecto beneficioso de una mejora en los síntomas asociados con la enfermedad. De este modo, para LDCBG, el paciente puede experimentar una disminución en los denominados síntomas B como se describe en el presente documento, tales como sudoración nocturna, fiebre, pérdida de peso, y/o urticaria.

Una mejora en la enfermedad se puede caracterizar como una respuesta completa. Mediante “respuesta completa” se quiere decir una ausencia de enfermedad clínicamente detectable con normalización de cualquier estudio de imagenología previamente anómalo tal como estudios radiográficos. Tal respuesta preferiblemente persiste durante al menos 4 a 8 semanas, algunas veces 6 a 8 semanas, o más de 8, 10, 12, 14, 16, 18 o 20 semanas o más, después del tratamiento según la invención. Alternativamente, una mejora en la enfermedad se puede categorizar como que es una respuesta parcial. Mediante “respuesta parcial” se quiere decir al menos una disminución de alrededor del 50% en toda la carga tumoral medible (es decir, el número de células malignas presentes en el paciente, o el volumen medido de mesas tumorales) en ausencia de nuevas lesiones y que persiste durante 4 a 8 semanas, o más de 8, 10, 12, 14, 16, 18 o 20 semanas o más. Una “respuesta completa”, sin embargo, no indica necesariamente que el LDCBG se ha curado, ya que un paciente puede recaer. Sin embargo, si es así, el paciente puede ser tratado otra vez con una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 como se describe en el presente documento. Se usan las definiciones detalladas de remisión y respuesta para pacientes de LNH según Cheson et al., 1999, J. Clin. Oncol. Apr; 17(4):1244.

En algunas realizaciones, el paciente es pretratado, ventajosamente con quimioterapia tal como CHOP o DHAP, y/o quimioinmunoterapia tal como R-CHOP, R-DHAP, R-ICE, R-VIPE, R-Treo/Flud, o se ha sometido a terapia de células madre autólogas (SCT).

Mediante “pretratado” o “pretratamiento” se quiere decir que el paciente ha recibido una o más de otras terapias contra LDCBG (es decir, ha sido tratado con al menos otra terapia de LDCBG) antes de recibir la composición que comprende el anticuerpo biespecífico CD19xCD3. “Pretratado” o “pretratamiento” incluye pacientes que han sido tratados con al menos otra terapia contra LDCBG en 2 años, en 18 meses, en 1 año, en 6 meses, en 2 meses, en 6 semanas, en 1 mes, en 4 semanas, en 3 semanas, en 2 semanas, en 1 semana, en 6 días, en 5 días, en 4 días, en 3 días, en 2 días, o incluso en 1 día antes del inicio del tratamiento con la composición que comprende el anticuerpo biespecífico CD19xCD3. No es necesario que el paciente fuera un respondedor al pretratamiento con el LDCBG previo. De este modo, el paciente que recibe la composición que comprende el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 podría haber respondido, o podría no haber respondido (es decir, el LDCBG era resistente), al pretratamiento con la terapia contra LDCBG previo, o a una o más de las terapias contra LDCBG previo, en las que el tratamiento comprendía múltiples terapias contra LDCBG.

Además, en otras realizaciones, el paciente es tratado según los medios y métodos de la presente invención antes de que se someta a SCT.

En algunas realizaciones, el paciente es resistente al tratamiento con quimioterapia y/o está en recaída después del tratamiento con tratamientos de quimioterapia.

En algunas de las realizaciones anteriores, el paciente es resistente a tratamientos quimioterapéuticos estándar. Un “paciente” es un individuo (o sujeto) humano que se tratará o se trata con un anticuerpo biespecífico CD19xCD3. Según la presente invención, se sospecha/asume que el paciente comprende o ya comprende linfocitos positivos para CD19 malignos (en particular células B). En el último caso, ya se ha diagnosticado (preferiblemente, como se ha descrito en el presente documento anteriormente) que dicho paciente comprende tales células y, de este modo, LDCBG. Estos linfocitos positivos para CD19 malignos (en particular células B) están presentes en un paciente que desarrolla y/o padece LDCBG. Según la presente invención, un paciente necesita así un tratamiento contra linfocitos malignos positivos para CD19.

“Malignos” describe linfocitos (en particular células B) que contribuyen a una enfermedad que empeora progresivamente, en particular LDCBG. El término es más familiar como una descripción de cáncer, aquí LDCBG. Los linfocitos positivos para CD19 malignos (en particular, células B) no están autolimitados en su crecimiento, son capaces de invadir tejidos adyacentes, y pueden ser capaces de extenderse a tejidos distantes (metastatizar). Maligno, cuando se usa en el presente documento, es sinónimo de canceroso.

Sin embargo, como los linfocitos (en particular células B) “normales” (no malignos) también expresan CD19, se debe esperar que el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 también se una a estos linfocitos (en particular células B) normales y, tras reclutar células T citotóxicas (debido a la segunda especificidad del anticuerpo biespecífico CD19XCD13), agote estas células B normales. Con todo, se espera que la población de estas células B normales se reconstituya en ausencia del anticuerpo biespecífico CD19xCD3. Leandro y colaboradores observaron que después de su agotamiento por un anticuerpo anti-CD20, las células B se reconstituyeron en pacientes de artritis reumatoide (Arthritis Rheum. 2006 Feb; 54(2):613-20). Puesto que CD20, al igual que CD19 se expresa en casi todas las células B, se puede esperar que las células B tras el agotamiento por el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 se reconstituyan también.

El término “administrar”, en todas sus formas gramaticales, significa administración de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 (en la forma de una composición farmacéutica) bien como el único agente terapéutico o en combinación con otro agente terapéutico.

En consecuencia, en el contexto de la presente invención, “administración de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3” o “administrar un anticuerpo biespecífico CD19xCD3”, o cualquier otra forma gramatical de la misma, significa que el anticuerpo CD19xCD3 está en forma de una composición, preferiblemente una composición farmacéutica, que opcionalmente comprende un portador farmacéuticamente aceptable. En consecuencia, se debe entender que una composición, preferiblemente una composición farmacéutica, que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 se administra a un paciente humano. Cuando se administra a un paciente, preferiblemente se administra una dosis terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 a un paciente. En consecuencia, la composición de la presente invención incluye preferiblemente una “cantidad terapéuticamente eficaz” o una “cantidad profilácticamente eficaz” del anticuerpo biespecífico CD19xCD3.

De forma similar, también se prefiere que la composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 tenga actividad antitumoral. Mediante “actividad antitumoral” se quiere decir una reducción en la velocidad de proliferación o acumulación de células que expresan CD19 malignas, y por tanto una disminución en la velocidad de crecimiento de un tumor existente o en un tumor que surge durante la terapia, y/o la destrucción de células tumorales (neoplásicas) existentes o células neoplásicas recién formadas, y por tanto una disminución en el tamaño global de un tumor durante la terapia. La terapia con al menos un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 causa una respuesta fisiológica que es beneficiosa con respecto al tratamiento de estados de enfermedad.

“Tumor”, como se usa en el presente documento, se refiere a todo crecimiento de células neoplásicas y proliferación de células B que expresan CD19 malignas, y todas las células B precancerosas y cancerosas y tejidos que dan lugar a LDCBG. Un tumor produce una masa tumoral, en particular masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por LDCBG. “Neoplásico”, como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier forma de crecimiento celular desregulado o no regulado que produce crecimiento de tejido anómalo. De este modo, “células neoplásicas” incluyen células B malignas que tienen crecimiento celular desregulado o no regulado.

Los términos “cáncer” y “canceroso” se refieren a o describen el estado fisiológico en un paciente que se caracteriza típicamente por crecimiento celular no regulado. En el contexto de la presente invención, el cáncer es preferiblemente LDCBG.

La masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por LDCBG preferiblemente se caracteriza por tumores que tienen un tamaño de más de 10 x 10 mm, más preferiblemente 15 x 15 mm, e incluso más preferiblemente más de 20 x 20 mm, o incluso mayores. Asimismo, si se determina en tres dimensiones, la masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por LDCBG se caracteriza preferiblemente por tumores que tienen tamaños de más de 10 x 10 x 10 mm, más preferiblemente 15 x 15 x 15 mm, e incluso más preferiblemente más de 20 x 20 x 20 mm, o incluso mayores.

El tejido de ganglio linfático incluye preferiblemente ganglios linfáticos (incluyendo regiones de ganglios linfáticos y/o estructuras linfáticas) y bazo. Las regiones de ganglios linfáticos se pueden definir como un área de ganglios linfáticos y el tejido circundante. Los ejemplos incluyen los ganglios cervicales en el cuello, los ganglios axilares en la axila, los ganglios inguinales en la ingle, y/o los ganglios mediastínicos en el pecho. Las estructuras linfáticas se pueden definir como órganos o estructuras que son parte del sistema linfático, tal como los ganglios linfáticos, bazo, y glándula del timo.

En consecuencia, en algunas de las realizaciones anteriores, el paciente tiene, entre otros, al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco o más ganglios linfáticos agrandados.

“Linfoma extraganglionar”: los linfomas se pueden considerar extraganglionares cuando, después de procedimientos de estadificación rutinarios, hay afectación ganglionar nula o solo “minoritaria” junto con un componente extraganglionar clínicamente “dominante”, al que con frecuencia se debe dirigir el tratamiento primario. Preferiblemente, el linfoma extraganglionar incluye el sistema nervioso central (SNC), tejido cutáneo, mama, pulmones, hígado, aparato digestivo, aparato genitourinario, tejido ocular, médula ósea, y/o huesos.

La administración de una composición farmacéutica referida en el presente documento es preferiblemente una administración intravenosa. Se puede administrar constantemente (continuamente).

Una administración constante se refiere a una administración que es esencialmente sin interrupción. “Esencialmente sin interrupción” incluye una administración constante habitualmente sin un flujo o extensión espacial interrumpidos. En una realización preferida, una primera dosis de la composición (farmacéutica) se administra durante un primer período de tiempo, y consecutivamente una segunda dosis de la composición se administra durante un segundo período de tiempo, en el que la segunda dosis supera la primera dosis.

El término “supera” significa que el segundo período de tiempo es al menos un día más largo que el primer período de tiempo.

Se debe entender que los intervalos de dosis o días dados en el presente documento están ilustrados por incrementos de uno, dos, tres, cuatro o cinco. Sin embargo, estos intervalos en caso de incrementos mayores que uno también abarcan incrementos más pequeños, por ejemplo los ejemplificados por incrementos de uno (10 a 30 incluye, por ejemplo, 10, 11, 12, 13, 13, etc., hasta 30), o incrementos aún más pequeños, por ejemplo valores después de la coma decimal.

En otra realización preferida de la presente invención, se prevé que dicho primer período de tiempo sea al menos de 3 días de duración, por lo cual no se excluyen períodos de tiempo incluso más largos de, por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días. Por tanto, “más largo” no está limitado a un (uno) día completo, puesto que también son concebibles la unidad de tiempo más pequeña, es decir, 1/2 días, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la menor unidad de tiempo sea un día completo.

En consecuencia, dicho primer período de tiempo supera 3 días. Más preferiblemente, se prevé que dicho primer período de tiempo esté entre 3 días y 10 días, siendo particularmente preferido 7 días.

Como se usa en el presente documento, un intervalo de tiempo que se define como “de X a Y” equivale a un intervalo de tiempo que se define como “entre X e Y”. Ambos intervalos de tiempo incluyen específicamente el límite superior y también el límite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de tiempo “de 3 a 10 días” o entre “3 y 10 días” incluye un período de tiempo de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete y/u ocho días.

La duración del primer período de tiempo, la duración del segundo período de tiempo puede ser variable en vista de, por ejemplo, la edad, sexo, peso corporal, etc., del paciente humano.

En consecuencia, en otra realización preferida de la presente invención, se prevé que dicho segundo período de tiempo sea al menos de 18 días de duración, con lo que no se excluyen períodos de tiempo incluso más largos de, por ejemplo, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 49, 50, 55, 60, 65, 60, 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 o 90 días. Por tanto, “más largo” no está limitado a un (uno) día completo, puesto que también son concebibles la unidad de tiempo más pequeña, es decir, 1/2 días, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la menor unidad de tiempo sea un día completo.

En consecuencia, dicho segundo período de tiempo supera 18 días. Más preferiblemente, se prevé que dicho segundo período de tiempo esté entre 18 días y 81 días, siendo 21 o 49 días particularmente preferido.

Como se usa en el presente documento, un intervalo de tiempo que se define como “de X a Y” equivale a un intervalo de tiempo que se define como “entre X e Y”. Ambos intervalos de tiempo incluyen específicamente el límite superior y también el límite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de tiempo “de 18 a 81 días” o entre “18 y 81 días” incluye un período de tiempo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61,62, 63 y/o 64 días. En una realización más preferida de la presente invención, dicho primer período de tiempo está entre 3 días y 10 días, y dicho segundo período de tiempo está entre 18 y 81 días.

En una realización incluso más preferida, dicho primer período de tiempo es 7 días, y dicho segundo período de tiempo es 21 o 49 días.

En consecuencia, en una realización preferida adicional de los métodos/pautas posológicas de la presente invención, dicha primera dosis está entre 1 y 15 mg/m2/d, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 mg/m2/d. Se prefiere particularmente una dosis de 5 o 15 mg/m2/d.

Como se usa en el presente documento, un intervalo de dosis que se define como “entre X e Y” equivale a un intervalo de dosis que se define como “de X a Y”. Ambos intervalos de dosis incluyen específicamente el límite superior y también el límite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de dosis “entre 1 y 15” o “de 1 a 15” incluye una dosis de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 mg/m2/d.

En una realización preferida adicional, la presente invención abarca la administración continua de una dosis plana del anticuerpo sin aumento a una dosis más alta posterior. Por ejemplo, la presente administración incluye la administración de 60 mg/m2/24 h, 15 mg/m2/24 h, o 5 mg/m2/24 h de un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 hasta la conclusión de un ciclo del tratamiento hasta 8 semanas [56 días], e incluso más largo, si se determina que es seguro y eficaz. “d” indica un día.

“m2” indica un metro cuadrado de una superficie corporal (BSA) de un paciente. El BSA medio “normal” generalmente se toma como entre alrededor de 1,73 m2 para un adulto, para un neonato es alrededor de 0,25 m2, para un niño de 2 años es alrededor de 0,5 m2, para un niño de 9 años es alrededor de 1,07 m2, para un niño de 10 años es alrededor de 1,14 m2, para un niño de 12-13 años es alrededor de 1,33 m2, para hombres es alrededor de 1,9 m2, y para mujeres es alrededor de 1,6 m2.

Sin embargo, el BSA también se puede calcular de forma más precisa mediante una de las siguientes fórmulas (cada una de estas fórmulas se puede aplicar cuando se calcula el BSA):

- La fórmula de Mosteller (Mosteller, N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098):

BSA (m2) = ([Altura (cm) x Peso (kg)]/3600)1/2, o en pulgadas y libras:

BSA (m2) = ([Altura (in) x Peso (lbs)]/3131)1/2

- La fórmula de DuBois (DuBois, Arch Int Med 191617:863-871):

BSA (m2) = 0,007184 x Altura (cm)0725 x Peso (kg)0425

- La fórmula de Haycock (Haycock, The Journal of Pediatrics 197893:1: 62-66):

BSA (m2) = 0,024265 x Altura (cm)03964 x Peso (kg)05378

- La fórmula de Gehan (Gehan, Cancer Chemother Rep 197054:225-35):

BSA (m2) = 0,0235 x Altura (cm)0-42246 x Peso (kg)051456

La fórmula de Boyd (Boyd, University of Minnesota Press, 1935)

BSA (m2) = 0,0003207 x Altura (cm)0'3 x Peso (gramos)(0'7285-(0'°188 x log10(gramos)

En general se prefiere que cada una de las dosis descritas en el presente documento se pueda convertir de una cantidad (en mg)/m2/d a mg/d multiplicando la dosis respectiva por el factor 1,9. En consecuencia, cada una de las dosis descritas en el presente documento se puede aplicar en los métodos y usos multiplicándola por el factor 1,9. Por ejemplo, una dosis de 5 mg/m2/d se convierte en 9,5 mg/d, una dosis de 15 mg/m2 se convierte en 28,5 mg/m2/, y una dosis de 60 mg/m2/ se convierte en 114 mg/m2. Se prefiere que un dígito decimal que resulta de la multiplicación se redondee al alza o a la baja, respectivamente, a un número entero. Por ejemplo, una dosis de 9,5 mg/d se puede redondear a la baja a 9 mg/d, y una dosis de 28,5 mg/m2 se puede redondear a la baja a 28 mg/d. Asimismo, una dosis de 9,5 mg/d se puede redondear hasta 10 mg/d, y una dosis de 28,5 mg/m2 se puede redondear hasta 29 mg/d.

El término “ mg” incluye “ mg de la preparación de anticuerpo biespecífico CD19xCD3”. Se prefiere que no más del 10% de dicha preparación de anticuerpo biespecífico CD19xCD3 esté plegada incorrectamente. Resulta que en una realización preferida, el 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, o incluso el 95% del anticuerpo biespecífico CD19xCD3 está correctamente plegado, véase, por ejemplo, el documento WO 2005/052004. También es concebible que la preparación de anticuerpo pueda comprender opcionalmente ingredientes adicionales, por ejemplo un lioprotector, un tensioactivo, una carga, un aglutinante, y/o agente de volumen, etc. La cantidad de tales ingredientes adicionales, preferiblemente, no está incluida en el término “ mg” como se usa en el contexto de la “dosis” y/o métodos (pautas posológicas) de la presente invención.

Una dosis de, por ejemplo, 1 mg/m2/d significa que 1 mg del anticuerpo biespecífico CD19xCD3 se administra uniforme o continuamente a lo largo de un día por metro cuadrado de superficie corporal del paciente respectivo. “Continuamente a lo largo de un día” se refiere a una infusión que se permite que transcurra permanentemente sin interrupción.

Es una realización preferida que dicha segunda dosis esté entre 15 y 60 mg/m2/d, es decir, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 y 60 mg/m2/d. Se prefiere particularmente una dosis de 60 mg/m2/d. Dicha segunda dosis es por tanto terapéuticamente activa.

En una realización preferida, dicha primera dosis está entre 5 y 15 mg/m2/d, y dicha segunda dosis está entre 15 y 60 mg/m2/d.

Como se usa en el presente documento, un intervalo de dosis que se define como “entre X e Y” equivale a un intervalo de dosis que se define como “de X a Y”. Ambos intervalos de dosis incluyen específicamente el límite superior y también el límite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de dosis “entre 15 y 60” o “de 15 a 60” incluye una dosis de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 y/o 60 mg/m2/d.

Se debe entender que los intervalos dados en el presente documento se ilustran por incrementos de cinco. Sin embargo, estos intervalos también abarcan incrementos menores, por ejemplo los ejemplificados por incrementos de uno (de 10 a 30 incluye, por ejemplo, 10, 11, 12, 13, 13, etc., hasta 30), o incrementos aún menores, por ejemplo valores tras la coma decimal.

Preferiblemente, no incluidos en los usos y métodos de la presente invención que aplican un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 son los siguientes esquemas de administración:

(i) 5 mg/m2 del anticuerpo biespecífico durante un día, seguido de la administración de 15 mg/m2 como dosis diaria durante el período restante (segundo día y cada día consecutivo posterior); y/o

(ii) 15 mg/m2 del anticuerpo biespecífico durante un día, seguido de la administración de 45 mg/m2 como dosis diaria durante el período restante (segundo día y cada día consecutivo posterior); y/o

(iii) 5 mg/m2 del anticuerpo biespecífico durante un día, seguido de la administración de 15 mg/m2 durante un día, seguido de la administración de 45 mg/m2 como dosis diaria durante el período restante (tercer día y cada día consecutivo posterior); y/o

(iv) menos de 10-80 mg/m2 del anticuerpo biespecífico durante un día, seguido de la administración de una dosis de 10-80 mg/m2 (segundo día y cada día consecutivo posterior); y/o

(v) menos de 10-80 mg/m2 del anticuerpo biespecífico durante un día, seguido de la administración de una dosis de menos de 10-80 mg/m2 durante un día, seguido de la administración de una dosis de menos de 10-80 mg/m2 (tercer día y cada día consecutivo posterior).

En otra realización preferida de la presente solicitud, una tercera dosis de dicho anticuerpo se administra durante un tercer período de tiempo después de administrar una primera y segunda dosis durante un primer y segundo período de tiempo. En consecuencia, la presente invención proporciona un esquema de administración (pauta posológica) en tres fases (tres etapas) que se va a aplicar en los usos y métodos descritos en el presente documento.

La administración de dicha tercera dosis es preferiblemente por vía intravenosa. Se puede administrar ventajosamente de forma continua.

En una realización preferida de la presente invención, dicho tercer período de tiempo supera dicho primer y segundo período de tiempo. El término “supera” significa que el tercer período de tiempo es al menos un día más largo que el primer y el segundo período de tiempo.

Al igual que la duración del primer y segundo período de tiempo, la duración del tercer período de tiempo puede ser variable en vista de, por ejemplo, la edad, sexo, peso corporal, etc., del paciente humano.

En el régimen de administración de tres fases de la presente invención, se prevé que dicho primer período de tiempo sea al menos 3 días de duración, por lo cual no se excluyen períodos de tiempo incluso más largos de, por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días. Por tanto, “más largo” no está limitado a un (uno) día completo, puesto que también son concebibles la unidad de tiempo más pequeña, es decir, 1/2 días, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la menor unidad de tiempo sea un día completo.

En el esquema de administración de tres fases de la presente invención, se prevé que dicho segundo período de tiempo sea al menos 3 días de duración, por lo cual no se excluyen períodos de tiempo incluso más largos de, por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días. Por tanto, “más largo” no está limitado a un (uno) día completo, puesto que también son concebibles la unidad de tiempo más pequeña, es decir, 1/2 días, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la menor unidad de tiempo sea un día completo.

En el esquema de administración de tres fases de la presente invención, se prevé que dicho tercer período de tiempo sea al menos 8 días de duración, por lo cual no se excluyen períodos de tiempo incluso más largos de, por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 y/o 71 días. Por tanto “más largo” no está limitado a un (uno) día completo, puesto que también son concebibles la unidad de tiempo más pequeña, es decir, 1/2 días, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la menor unidad de tiempo sea un día completo.

En consecuencia, dicho primer período de tiempo supera 8 días. Más preferiblemente, se prevé que dicho primer período de tiempo esté entre 8 días y 78 días, siendo particularmente preferido 14 o 42 días.

Como se usa en el presente documento, un intervalo de tiempo que se define como “de X a Y” equivale a un intervalo de tiempo que se define como “entre X e Y”. Ambos intervalos de tiempo incluyen específicamente el límite superior y también el límite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de tiempo “de 18 a 78 días” o entre “18 y 78 días” incluye un período de tiempo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 6263, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 y/o 71 días.

En una realización más preferida del esquema de administración de tres fases de la presente invención, dicho primer período de tiempo está entre 3 días y 10 días, y dicho segundo período de tiempo está entre 3 días y 10 días, y dicho tercer período de tiempo está entre 8 días y 78 días.

En una realización incluso más preferida, dicho primer período de tiempo es 7 días, dicho segundo período de tiempo es 7 días, y dicho tercer período de tiempo es 14 o 42 días.

En una realización preferida del esquema de administración de tres fases de la presente invención, dicha tercera dosis supera dichas primera y segunda dosis. Dichas segunda y tercera dosis son preferiblemente terapéuticamente activas. De importancia, dicha segunda dosis supera dicha primera dosis.

En consecuencia, en una realización preferida adicional del esquema de administración de tres fases de la presente invención, dicha primera dosis está entre 1 y 15 mg/m2/d, preferiblemente entre 5 y 15 mg/m2/d, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 mg/m2/d. Se prefiere particularmente una dosis de 5 o 10 mg/m2/d.

En una realización preferida adicional del esquema de administración de tres fases de la presente invención, dicha segunda dosis está entre 1 y 15 mg/m2/d, preferiblemente entre 5 y 15 mg/m2/d, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 mg/m2/d. Se prefiere particularmente una dosis de 15 mg/m2/d.

En una realización preferida adicional del esquema de administración de tres fases de la presente invención, dicha tercera dosis está entre 15 y 120 mg/m2/d, más preferiblemente entre 15 y 90 mg/m2/d, es decir, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 y 90 mg/m2/d, incluso más preferiblemente dicha tercera dosis está entre 15 y 60 mg/m2/d, incluso aún más preferiblemente entre 20 y 60 mg/m2/d, es decir, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 y 60 mg/m2/d. Se prefiere particularmente una dosis de 60 mg/m2/d o 90 mg/m2/d.

En una realización preferida del esquema de administración de tres fases de la presente invención, dicha primera dosis está entre 1 y 15 mg/m2/d, dicha segunda dosis está entre 1 y 15 mg/m2/d, y dicha tercera dosis está entre 15 y 60 mg/m2/d, o 15 y 90 mg/m2/d, o 15 y 120 mg/m2/d.

Particularmente preferido, dicha primera dosis es 5 mg/m2/d, dicha segunda dosis es 15 mg/m2/d, y dicha tercera dosis es 60 o 90 mg/m2/d.

Como se usa en el presente documento, un intervalo de dosis que se define como “entre X e Y” equivale a un intervalo de dosis que se define como “de X a Y”. Ambos intervalos de dosis incluyen específicamente el límite superior y también el límite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de dosis “entre 15 y 60” o “de 15 a 60” incluye una dosis de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 y/o 60 mg/m2/d. Similarmente, esto significa que, por ejemplo, un intervalo de dosis “entre 15 y 90” o “de 15 a 90” incluye una dosis de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83, 84, 85, 86, 86, 87, 88, 89 o 90 mg/m2/d.

En una realización preferida, se administra dexametasona junto con el anticuerpo biespecífico CD19xCD3. Específicamente, esta administración incluye uno o más etapas de pretratamiento con dexametasona antes de la administración de la primera dosis del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3. En un esquema de administración de tres fases, se administra dexametasona antes de la primera dosis y antes del aumento a la segunda y/o tercera dosis del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3. Además, opcionalmente se administra dexametasona durante 1 o 2 días adicionales después de la primera dosis y después de cada aumento de dosis sucesivo. Como se ha mencionado anteriormente, se observó que el tratamiento con dexametasona reduce o alivia los efectos/reacciones neurológicas (adversos) tales como confusión, ataxia, desorientación, disfasia, afasia, deterioro del habla, síntomas cerebelosos, temblor, apraxia, convulsiones, epilepsia mayor, parálisis, y/o trastorno del equilibrio.

Más específicamente, en un esquema de administración de tres fases, se administra dexametasona en el intervalo entre 6 y 48 horas antes de la administración de la primera dosis del anticuerpo biespecífico CD19xCD3, más preferiblemente entre 6 y 12 horas, y más preferiblemente 12 horas antes de la administración de la primera dosis. Después, alrededor de 1 hora antes (intervalo 15 min - 2 h, incluyendo 30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min) de que se administre la primera dosis de anticuerpo, se administra de nuevo al paciente una dosis de dexametasona. Después se administra dexametasona 1 o más días, preferiblemente 2 a 3 días, después de la primera dosis del anticuerpo, preferiblemente en los dos días después de la primera administración del anticuerpo, y se administra 2 o más días después de cada aumento de dosis, preferiblemente en los dos días después de la administración del aumento de dosis del anticuerpo. Cada una de las dosis de dexametasona está preferiblemente entre 6 y 40 mg, y preferiblemente alrededor de 20 o 24 mg por dosis.

El intervalo de tiempo entre 6 y 48 horas incluye la administración de la dosis de dexametasona, y significa que los tiempos antes de la primera administración del anticuerpo son 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47 y 48 horas. De forma similar, el intervalo de tiempo preferido entre 6 y 12 horas incluye la administración de la dosis de dexametasona antes de la primera administración del anticuerpo, e incluye 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 horas.

En una realización adicional, se administra dexametasona durante un período de dos, tres, cuatro o cinco días durante los cuales la dosis del anticuerpo biespecífico CD19xCD3 se aumenta. Por ejemplo, se administra dexametasona en un primer punto de tiempo en una dosis de 6 a 40 mg o 6 a 48 mg, preferiblemente 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 o 48 mg, siendo preferido 20 o 24 mg, en un segundo punto de tiempo en una dosis de preferiblemente 8, 12, 16, 20 o 24 mg, siendo preferido 16 mg, y/o en un tercer punto de tiempo en una dosis de preferiblemente 2, 4, 6, 8, 10 o 12 mg, siendo preferido 8 mg. También se puede administrar en un cuarto punto de tiempo, o en cuarto y quinto puntos de tiempo, en una dosis de preferiblemente 2, 4, 6, 8, 10 o 12 mg, siendo preferido 8 mg.

En una realización adicional, cuando se administra dexametasona durante el aumento de la dosis del anticuerpo biespecífico CD19xCD3 entre el primer y segundo período o entre el segundo y tercer período de tiempo, respectivamente, como se describe en el presente documento, se administra el día n-3, n-2, n-1, n, n+1, n+2 y/o n+3, en el que n es el último día del primer o segundo período de tiempo, respectivamente, y en el que la cantidad máxima de días durante el día n-3 y n+3 es 3, 4 o 5 días, siendo preferido 3 o 4 días. Por ejemplo, se puede administrar dexametasona durante el día n-3 y n+1, es decir, en 5 días, o durante el día n-3 y n, es decir, en 4 días, o durante el día n-2 y el día n+1, es decir, en 4 días, o durante el día n-1 y n+1, es decir, en 3 días.

En consecuencia, si se administra dexametasona durante 3, 4 o 5 días, se prevé que el esquema de administración descrito anteriormente se aplique preferiblemente:

- en un primer punto de tiempo en una dosis de preferiblemente 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 o 48 mg, siendo preferido 24 mg (se puede administrar la misma dosis, pero en mg en lugar de mg),

- en un segundo punto de tiempo en una dosis de preferiblemente 8, 12, 16, 20 o 24 mg, siendo preferido 16 mg (se puede administrar la misma dosis, pero en mg en lugar de mg),

- en un tercer punto de tiempo en una dosis de preferiblemente 2, 4, 6, 8, 10 o 12 mg, siendo preferido 8 mg (se puede administrar la misma dosis, pero en mg en lugar de mg),

- en un cuarto punto de tiempo en una dosis de preferiblemente 2, 4, 6, 8, 10 o 12 mg, siendo preferido 8 mg (se puede administrar la misma dosis, pero en mg en lugar de mg), y/o

- en un quinto punto de tiempo en una dosis de preferiblemente 2, 4, 6, 8, 10 o 12 mg, siendo preferido 8 mg (se puede administrar la misma dosis, pero en mg en lugar de mg).

Alternativamente, la dosis de dexametasona puede ser igual [6-40 mg] en cada administración, y preferiblemente a 20 o 24 mg por dosis.

También se prevé preferiblemente que se administre dexametasona en cualquier día durante el primer, segundo y/o tercer período de tiempo cuando se administra el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 si se observan efectos neurológicos.

Una realización alternativa de la presente invención es administrar una dosis plana o constante del anticuerpo sin aumentar a una dosis mayor posterior como se ha discutido anteriormente. Por ejemplo, la presente administración incluye la administración de 5 mg/m2/24 h, 15 mg/m2/24 h o 60 mg/m2/24 h de un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19xCD3 hasta la conclusión de un ciclo del tratamiento hasta 8 semanas [56 días] e incluso más tiempo si se determina que es seguro y eficaz. En esta realización, se administra dexametasona en el intervalo de 6 a 48 horas, preferiblemente 6 a 12 horas, y más preferiblemente 6 o 12 horas, y nuevamente no más tarde de 1 hora (intervalo 15 min - 2 h, incluyendo 30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min) antes de la administración de la primera dosis del anticuerpo. Preferiblemente, se administra dexametasona durante 1 o más días, preferiblemente 2-3 días, después de la administración del anticuerpo y si se observan efectos neurológicos.

Aunque se sabe que la dexametasona reduce la actividad de células inmunitarias incluyendo células T (células T CD4+ y CD8+), puesto que es un inmunosupresor conocido, y de este modo se podría haber esperado que el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 pudiera no acoplarse a potentes células T (activas), los presentes inventores observaron lo opuesto. En efecto, las células T acopladas por el anticuerpo biespecífico CD19xCD3 eran aparentemente potentes, ya que se observó una reducción extraordinaria de la masa tumoral en los ensayos clínicos con pacientes con LDCBG (véanse los Ejemplos adjuntos).

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un kit farmacéutico para tratar masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente, que comprende una composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y opcionalmente medios para instrucciones (hoja de instrucciones).

En un aspecto aún adicional, la presente invención se refiere a un kit (farmacéutico) o envase farmacéutico que comprende la primera dosis y la segunda dosis como se han definido en el presente documento.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un kit (farmacéutico) o envase farmacéutico que comprende la primera dosis y la segunda dosis como se han definido en el presente documento, así como la tercera dosis como se ha definido en el contexto de la pauta posológica/método de tres fases.

En aún otro aspecto, el kit (farmacéutico) o envase farmacéutico comprende las tres dosis como se han definido en el presente documento en el contexto de la pauta posológica/método de tres fases, es decir, la primera, la segunda y la tercera dosis.

Dicha primera, segunda y tercera dosis están por tanto envasadas juntas en un envase o kit farmacéutico sellado. Se entenderá que la “primera dosis”, la “segunda dosis” y la “tercera dosis” abarcan a este respecto el número respectivo de dosis individuales que se usarán durante un período de tiempo determinado (bien el primer período de tiempo, o el segundo). Esto significa, por ejemplo, que la “primera dosis” o “segunda dosis” que está comprendida en el envase o kit farmacéutico de la presente invención comprende, por ejemplo, 7 dosis diarias que están separadas. El número de dosis diarias envasadas por tanto refleja el período de tiempo pretendido (X dosis diarias si dicho período de tiempo es X días, Y dosis diarias si el período de tiempo es Y días, etcétera). En estas realizaciones, el kit (farmacéutico) o envase farmacéutico comprende las dosis diarias en envases separados, en un único envase. Alternativamente, también se prevé que la primera dosis y/o segunda dosis y/o tercera dosis pretendida no esté separada en el número respectivo de dosis diarias sino que esté contenida, ya sea en todo o en parte, en un único envase (por ejemplo, una bolsa de infusión), que comprende la dosis requerida bien para el primer y/o el segundo período de tiempo ya sea en parte (por ejemplo, para 1 a 3 días) o en todo (es decir, para el primer o segundo período de tiempo). Esto significa que único envase comprende, por ejemplo, 7 dosis diarias para la “primera dosis” que se va a usar durante el primer período de tiempo, etc.

Se entenderá que el kit (farmacéutico) o envase farmacéutico de la presente invención también puede comprender más o menos dosis diarias según se requiera para el respectivo período de tiempo (ya sea separadas o no). Alternativamente, el kit (farmacéutico) o envase farmacéutico se prepara de modo que contenga el número requerido de dosis diarias (ya sea separadas o no) para el primer y el segundo período de tiempo como se ha definido en el presente documento, es decir, la “primera dosis”, la “segunda dosis” y la “tercera dosis” en un único envase. Tal envase es idealmente suficiente para un tratamiento completo de un paciente (incluyendo el primer y el segundo período de tiempo). Partes del kit y envase de la invención pueden estar envasados individualmente en viales o botellas, o en combinación en recipientes o unidades multirrecipientes. La fabricación de los kits sigue preferiblemente procedimientos estándar que conoce el experto en la técnica.

La presente invención se refiere en un aspecto adicional a un envase o kit farmacéutico como se ha descrito anteriormente en el presente documento, y a instrucciones escritas para el uso secuencial del mismo según los métodos de la presente invención. Dicho envase o kit farmacéutico puede comprender además una etiqueta o impreso que indica que el contenido se puede usar para tratar linfocitos positivos para CD19 malignos presentes en linfoma o leucemia en un paciente humano; o para mejorar o prevenir un efecto adverso mediado por la administración de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 a un paciente.

También se prevé que el envase o kit farmacéutico de la presente invención comprenda además medios para administrar la primera y/o la segunda dosis y/o la tercera dosis a un paciente, y/o amortiguadores, viales, bolsas de teflón o bolsas de infusión que normalmente se usan para la infusión de agentes terapéuticos. “Medios” por tanto incluye uno o más artículos seleccionados del grupo que consiste en una jeringa, una aguja hipodérmica, una cánula, un catéter, una bolsa de infusión para la administración intravenosa, vehículos intravenosos, viales, amortiguadores, estabilizantes, instrucciones escritas que ayuden al experto en la técnica en la preparación de las respectivas dosis e infusiones de la invención, etc.

También se prevé que el envase o kit farmacéutico de la presente invención comprenda además un agente quimioterapéutico.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un envase o kit farmacéutico, en el que dicha primera y/o dicha segunda dosis se disponga de modo que sea adecuada para (preparada para) la administración de una pauta posológica según un método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

EJEMPLOS

Diversos aspectos y realizaciones de la presente invención se describirán ahora en más detalle a modo de ejemplo solo. Se apreciará que se puede hacer la modificación de detalles sin separarse del alcance de la invención. De importancia, todos los pacientes declararon su consentimiento para participar en los ensayos clínicos.

Abreviaturas

La estadificación de los pacientes se hace según Cheson et al. (2007), J. Clin. Oncol. 25(5):579-586 RC: remisión completa

RCu: remisión completa (sin confirmar)

TLD: toxicidad limitante de la dosis

EOS: final del estudio

LDH: lactato deshidrogenasa

EP: enfermedad progresiva

RP: remisión parcial

EAG: efecto adverso grave

TCM: terapia con células madre

EE: enfermedad estable

SPD: suma de diámetros

Ejemplo 1

Paciente 109-033

• Mujer, 42 años, LDCBG con bulto abdominal

• Estadio: IVBE

• Relación celular B:T: 0:141 (baja)

• Tratamientos anteriores:

1. 6x R-CHOP 05/09-08/09

2. 2x R-DHAP 10/09-11/09

3. 1 x R-ICE 12/09

• Fecha del tratamiento anterior: 12/09

• Fecha de inicio del tratamiento: 8.3.2010

• Afectación principal:

Bulto abdominal 12x10x11 cm

• TC del 7 de abril: el tumor progresa con bulto abdominal

- Aumenta de 12x10x11 cm a 16x15x12 cm

- infiltración adicional del bazo y polo del riñón derecho con aumento paralelo de LDH

® detención del tratamiento

• Duración del tratamiento: 29+3 d

• Completado 60 mg/m2/d sin sucesos neurológicos adversos

• EAG: linfopenia

• TLD:No

Ejemplo 2

Paciente 153-001

• Hombre, 47 años, LDCBG

• Estadio: IVA

• Relación celular B:T: 0:524 (baja)

• Primer diagnóstico: 09/2009

• Tratamientos anteriores:

1. 6x R-CHOP

2. 2x R-VIPE

3. Estado después de cirugía de citorreducción abdominal

Fechas del último tratamiento previo: 09/09-12/09

Inicio del tratamiento: 29.3.2010

• Afectación principal:

Pequeña lesión 2,3x1,7 cm en la región de la vejiga

Sin sucesos adversos neurológicos

TC después de 4 semanas: EE límite

TC después de 6 semanas (adicional): reducción significativa en comparación con el TC después de 4 semanas TC después de 8 semanas RP con SPD -64,9

TLD: No

El retratamiento empezó el 12.7.2010

BT baja: 0:291

• TC planeado: 11 de agosto

Ejemplo 3

Paciente 109-034

• Hombre, 40 años, LDCBG

• Estadio: II NE

• Relación celular B:T: 0:501 (baja)

• Primer diagnóstico: 06/07

• Tratamientos anteriores:

1. 8x R-CHOEP 06-10/07

2. 2x R-DHAP 05-06/09

3. 1xR-ICE 07/09

4. R-Treo/Flud 08/09

5. TCM autólogas 09/09

• Fecha del último tratamiento previo: 09/09

• Inicio del tratamiento: 19.4.2010

• Afectación principal:

Abdominal: 5,1x2,2 cm y 4,8x2,2 cm

• Inicio del tratamiento: 19.4.

• Sin sucesos adversos neurológicos

• EAG: Neutropenia

• TC después de 4 semanas: EE/EP? (aumento de SPD del 31,1%)

® Todavía tiene que ser confirmado por radiólogo de referencia

® Afectación gástrica controvertida; se debe calificar

• Tratamiento en marcha debido al beneficio clínico

• TC después de 8 semanas: EP 43,4%

• TLD:No

Ejemplo 4

Paciente 109-035 (1 de 3)

• Mujer, 67 años, LDCBG

• Estadio: IIB

• Relación celular B:T: 0:1808

• Primer diagnóstico: 09/06

• Tratamientos anteriores:

1. 6x R-CHOP 09/06-04/07

2x Rituximab como consolidación

2. 2x R-DHAP 01/09-08/09

3. Zevalin BEAM 10/09

4. TCM autólogas 11/09

• Fecha del último tratamiento: 11/09

• Inicio del tratamiento: 26.04.2010

• Afectación principal:

1. Mama derecha

2. Inguinal izquierda

3. Pierna inferior izquierda

• En grado d22 sucesos en SNC (CTCAE de grado 2)

- principalmente apraxia, solo deterioro del habla moderado,

® detención del tratamiento

• 12 h después de la detención, los síntomas neurológicos se resolvieron completamente - MRT corriente, análisis por FACS de LCR no posible

- Intento de teñir CD19 en muestras de LCR fijadas sin éxito

• El paciente recibió profilaxis de LCR

® Células B viables en LCR no probables que causen complicación

• El paciente recibió otros tratamientos mientras tanto

• Eficacia: N/A

• TLD:No

Ejemplo 5

Paciente 135-001 (1 de 3)

Hombre, 52 años, LDCBG

• Estadio: IVA

Relación celular B:T: 0:565 (baja)

Primer diagnóstico: 1986 como LF

Transformación del primer diagnóstico LDCBG 01/2008

• Tratamientos anteriores:

1. R-BEAM (BCNU, Etopósido, AraC y Melfalán reducido al 75%)

2. TCM autólogas 10/09

• Fecha del último tratamiento previo: 10/09

• Inicio del tratamiento: 10.5.2010

• Afectación principal:

Infradiafragmática

• A 5 ug, temblor y apraxia (dificultad al escribir), que se resolvieron con terapia de esteroides.

• Aumento hasta 15 ug el 17 de mayo, y 60 ug el 24 de mayo

® sin complicación del SNC,

• 4 días después del aumento (20:00 horas) a 60 ug

- Complicación del SNC con afasia y desorientación

- Detención del tratamiento (jueves por la noche)

- El suceso se resolvió completamente en 24 horas y sin hallazgos en EEG y MRT; al paciente se le dio el alta del hospital el sábado

- El sábado por la tarde: pseudoalucinaciones (“veía caras”)

Las pseudoalucinaciones empezaron a mejorar el 2 de junio

9 de junio: resolución completa (d12 de aparición)

CT: RP?

TLD: Sí

EOS: 28.6.10

Ejemplo 6

Paciente 109-038 (1 de 3)

• Mujer, 65 años, LDCBG

• Estadio inicial: IE

• Relación celular B:T: alta: 576:863

• Primer diagnóstico: 1997

• Tratamientos anteriores:

1. 6x CHOP

2. 2x R-DHAP

3. 1 x R-Dexa-Beam

4. Dosis alta de Beam con TCM autólogas

• Fecha del último tratamiento previo: 09/05

• Inicio del tratamiento: 7.6.2010

• Afectación principal:

1. Mama derecha

2. Axila derecha, supraclavicular izquierda

3. Retroperitoneal y abdominal

• Inicio del tratamiento, 7 de junio

- ningún suceso adverso neurológico a 5 ug

• Aumento de dosis a 15 ug el 14 de junio

- ningún suceso adverso neurológico

• Aumento de dosis a 60 ug el 21 de junio

- Suceso neurológico leve resuelto con tratamiento de esteroides • TLD: No

• TC de 4S: RCu

• Tratamiento en marcha, TC 8S planeado el 4 de agosto

• TC 4S:

- Supraclavicular izquierdo: 20x13 mm ^ 12x10 mm

17x13 mm ^ 11x7 mm

11x11 mm ^ 9x7 mm

- retroperitoneal: 38x19 mm ^ 20x9 mm

- paraaórtico: 40x24 mm ^ 20x11 mm

63x47 mm ^ 45x26 mm

48x45 mm ^ no identificable claramente

Ejemplo 7

Resumen de pacientes con LDCBG tratados con 5/15/60 mg/m2/24 h

Ejemplo 8

MT103 (anticuerpo biespecífico CD19xCD3) - Dexametasona

La dexametasona terapéutica (Dex) es beneficiosa (hace desaparecer los síntomas neurológicos sin necesidad de detener el tratamiento):

• paciente de alto riesgo 109-038 con LDCBG el d15 (a 60 mg); funcionó contra temblor intencional

• La profilaxis de Dex funcionó para el paciente de bajo riesgo 135-002 con LDCBG, que tenía solo un ligero temblor la semana 2.

Ejemplo 9

El paciente 135-001 con LDCBG recibió el anticuerpo a 5 mg/m2/d durante una semana, a 15 mg/m2/d durante la 2a semana, y 60 mg/m2/d durante 4 días más. El paciente recibió dexametasona para tratar el temblor a 5 mg/m2/d el día 3 (3x8 mg), y siguió recibiendo dexametasona en dosis decreciente durante menos de una semana. No hubo sucesos neurológicos después del aumento a 15 ug, lo que se podría explicar por un efecto profiláctico de la dexametasona. Sin embargo, el día 4 después de la etapa a 60 mg/m2/d, el paciente tuvo que parar debido a sucesos adversos neurológicos que se produjeron demasiado rápido para intervenir con dexametasona.

Ejemplo 10

El paciente 109-038 con LDCBG recibió el anticuerpo a 5 mg/m2/d durante una semana, a 15 mg/m2/d durante la 2a semana, y 60 mg/m2/d durante las restantes 6 semanas de tratamiento. El día 15, el paciente desarrolló temblor intencional que se resolvió después de dexametasona (se dio 3x8 mg i.v. mientras se continuaba con el tratamiento del anticuerpo).

Ejemplo 11

El paciente 135-002 con LDCBG recibió el anticuerpo a 5 mg/m2/d durante una semana, a 15 mg/m2/d durante la 2a semana, y 60 mg/m2/d durante las restantes 2 semanas, y además recibió profilaxis de dexametasona (dosis: 3x8 mg el día del inicio del tratamiento con el anticuerpo y en los días de etapas de aumento de la dosis). El paciente no tuvo que interrumpir el tratamiento con el anticuerpo debido a sucesos adversos neurológicos/psiquiátricos.

Ejemplo 12

Se realizó un ensayo clínico de fase I en pacientes con diversos B-LNH, incluyendo LDCBG, para evaluar el constructo del anticuerpo biespecífico CD19xCD3 en pacientes con LDCBG. Los pacientes fueron tratados durante 4-8 semanas por administración i.v. continua del anticuerpo con la siguiente pauta posológica escalonada: primera semana a 5 mg/m2/d, segunda semana a 15 mg/m2/d, y durante el restante período de tratamiento a 60 mg/m2/d. Se inscribieron dos cohortes, cada una con 6 pacientes con LDCBG. Las dos cohortes se diferenciaban solamente en la dosis y programa de la medicación de glucocorticoides administrada al principio de la infusión del anticuerpo para mitigar sucesos adversos.

De los doce pacientes, 5 eran hombres y 7 mujeres. La edad mediana era 57 años (intervalo de 24 a 78 años). Los pacientes habían recibido una mediana de 4 pautas anteriores (intervalo de 2-6). Todos los pacientes habían estado expuestos a rituximab. Ocho de los 12 pacientes habían experimentado TOMA. El índice pronóstico internacional (IPI) en el cribado varió de 1 a 3 con una mediana de 2. En la primera cohorte, se administraron 100 mg de prednisolona 1 hora antes del inicio; y en la segunda cohorte, los pacientes recibieron dexametasona (3x8 mg) los días 1, 2 y 3. Antes del inicio del tratamiento en la segunda cohorte, se administraron 20 mg de dexametasona 12 horas y 1 hora antes de la administración de un constructo de anticuerpo biespecífico CD19xCD3.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 para uso en un método para el tratamiento de masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar causado por linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en un paciente que es refractario al tratamiento de quimioterapia y/o recae después del tratamiento con quimioterapia, en el que la composición se administra en combinación con un glucocorticoide.

2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que el tejido de ganglio linfático incluye ganglios linfáticos y/o bazo.

3. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que el linfoma extraganglionar incluye sistema nervioso central (SNC), tejido cutáneo, mama, pulmones, hígado, aparato digestivo, aparato genitourinario, tejido ocular, médula ósea y/o huesos.

4. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que se administra una primera dosis de la composición durante un primer período de tiempo, y consecutivamente se administra una segunda dosis de la composición durante un segundo período de tiempo, en la que la segunda dosis supera la primera dosis.

5. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha primera dosis está entre 1 y 15 mg/m2/d.

6. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha segunda dosis está entre 15 y 60 mg/m2/d.

7. La composición para el uso de la reivindicación 4, que comprende además administrar, después de una primera y una segunda dosis durante un primer y un segundo período de tiempo, una tercera dosis de la composición durante un tercer período de tiempo.

8. La composición para el uso de la reivindicación 7, en la que el tercer período de tiempo supera el primer y segundo período de tiempo, por lo cual la segunda dosis supera dicha primera dosis.

9. La composición para el uso de la reivindicación 7 u 8, en la que la tercera dosis supera la primera y segunda dosis.

10. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que dicha primera dosis está entre 1 y 15 mg/m2/d, siendo preferido 5 mg/m2/d.

11. La composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en la que dicha segunda dosis está entre 1 y 15 mg/m2/d, siendo preferido 15 mg/m2/d.

12. La composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en la que dicha tercera dosis está entre 15 y 60 mg/m2/d, siendo preferido 60 mg/m2/d.

13. La composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que durante el tratamiento el anticuerpo se dosifica a una dosis constante seleccionada del grupo que consiste en 5 mg/m2/d, 15 mg/m2/d o 60 mg/m2/d, siendo preferido 60 mg/m2/d.

14. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que el glucocorticoide se selecciona del grupo que consiste en al menos uno de cortisona, cortisol, cloprednol, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, deflazacort, fluocortolona, triamcinolona, dexametasona, y betametasona, propionato de flusticasona, acetónido de triamcinolona, siendo preferida dexametasona.

15. La composición para el uso de la reivindicación 14, en la que el glucocorticoide se administra antes de la administración del anticuerpo biespecífico CD19xCD3.