KR20140019298A - Dlbcl의 치료 수단 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위한 수단 및 방법을 제공한다. 구체적으로, 그의 CD3 결합부를 통해 T 세포에 결합하고 동시에 특히 그의 CD19 결합부를 통해 림프종 세포의 표면 상의 CD19에 결합하는 이중특이적 CD19 x CD3 항체 (즉, 이중특이적 T 세포 결합체 (engager), "BiTE")가, 환자에서 DLBCL에 의해 야기되는 림프세망 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료에 사용하기 위해 투여된다.

Description

DLBCL의 치료 수단 및 방법{MEANS AND METHODS FOR TREATING DLBCL}
본 발명은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)을 CD3 결합 항체로 치료하기 위한 수단 및 방법을 제공한다. 구체적으로, 그의 CD3 결합부를 통해 T 세포에 결합하고 특히 그의 CD19 결합부를 통해 림프종 세포의 표면 상의 CD19에 동시에 결합하는 이중특이적 CD19 x CD3 항체 (즉, 이중특이적 T 세포 결합체 (engager), "BiTE")가, 환자에서 DLBCL에 의해 야기되는 림프세망 조직 및/또는 림프절외 (extranodal) 림프종의 종양 덩어리의 치료에 사용하기 위해 적용된다.
림프종은 림프구의 암이다. 림프종의 2가지 주요 종류, 즉 호지킨 (Hodgkin) 림프종 (HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL)이 존재한다. 비-호지킨 림프종 (NHL)은 가장 흔한 종류의 림프종이다. 30개 초과의 종류의 NHL이 존재하지만, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이 가장 흔한 종류로서, 모든 림프종의 약 30%를 차지한다. 미국에서, DLBCL은 매년 100,000명의 사람 중 약 7명에서 발병한다.
미만성 거대 B-세포 림프종은 침습성 림프종이고, 때때로 고등급 또는 중등급 림프종으로 언급된다. 이것은 림프종이 빠르게 성장하고, 신체의 상이한 부분으로 빠르게 퍼질 수 있음을 의미한다. 미만성 거대 B-세포 림프종은 대부분 50세 초과의 사람에서 발병하지만, 임의의 연령의 사람에서 발생할 수 있다. 이것은 여성보다 남성에서 더 흔하다. 미만성 거대 B-세포 림프종이 있는 사람의 약 2/3는 진단시에 질환이 신체의 상이한 부분까지 널리 퍼진 상태이다. 환자의 거의 절반에서, 질환은 림프절 외부의 신체 부분에서 발병한다 ("림프절외" 질환으로 불림). 골수는 환자의 약 10-20%에서 침범된다. DLBCL은 미치료 상태로 방치하면 치명적이다.
DLBCL에서, 비정상 B-세포 림프구는 정상보다 더 크고, 대체로 세포의 성장 및 번식을 제한하는 신호에 대한 반응을 중지시킨다. DLBCL은 림프종의 덜 침습성 형태로부터의 변형으로서 또는 림프종의 처음 출현시에 (디 노보 (de novo)로 불림) 발생할 수 있다.
DLBCL의 제1 징후는 종종 목, 서혜부 또는 복부의 림프절에서 빠르게 성장하는 비-고통스러운 덩어리이다. 환자는 또한 열, 체중 감소, 야간의 식은땀 또는 다른 증상을 경험할 수 있다. 환자의 약 40%에서, 암은 림프절에서 시작하지 않고, 다른 부위에서 발생한다. 이것은 림프절외 질환으로 불린다. 림프절외 침범의 가장 흔한 부위는 위 또는 위장관이지만, 질환은 실질적으로 임의의 조직에서 발생할 수 있다. 대부분의 환자 (약 60%)는 질환이 진행될 때까지 (III기 또는 IV기) DLBCL로 진단되지 않는다. 나머지 40%의 환자에서, 질환은 횡격막의 한 측면으로 (횡격막의 위 또는 아래) 한정된다. 이것은 국소 질환으로 불린다.
일반적으로, 림프종의 진단은 일반적으로 림프절 생검으로 수행한다. 진단이 확인되면, 질환이 신체에 퍼진 정도에 대한 보다 많은 정보를 얻기 위해 추가의 시험을 수행한다. 이 과정은 병기 결정으로 불린다. 이들 시험의 결과는 가장 효과적인 치료 과정의 결정을 도울 것이다.
미만성 거대 B-세포 림프종 환자의 관리에 대한 논의는 다음 3개의 군으로 편리하게 나눌 수 있다: 국소 질환을 보이는 환자, 파종성 (disseminated) 질환을 보이는 환자, 및 초기의 관해 후에 림프종이 재발한 환자.
진보된 표준 치료는 과거 및 현재 모두 CHOP를 기초로 한 화학요법이다. CHOP는 다음과 같은 4가지 화학요법 약물로 이루어진다 - 시클로포스파미드 (시톡산/네오사르로도 불림), 독소루비신 (히드록시다우노루비신으로도 불림) (또는 아드리아마이신), 빈크리스틴 (온코빈) 및 프레드니솔론.
그러나, CHOP 치료가 과거에 이어 현재에도 대체로 적용되지만, M-BACOD (메토트렉세이트, 블레오마이신, 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 덱사메타손), MACOP-B (메토트렉세이트 및 류코보린 구조 (rescue) 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손, 및 블레오마이신) 및 ProMACE/CytaBOM (시클로포스파미드, 독소루비신, 에토포시드 시토자르, 블레오마이신, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 프레드니손)을 포함하는 새로운 치료 요법의 개발이 CHOP에서 관찰된 것보다 훨씬 우수한 것으로 보이는 결과를 달성한다고 보고되었다. 이들 소위 3세대 요법은 미국에서 수행된 군간 시험에 의해 CHOP에 비해 우수하지 않음이 입증될 때까지 요법의 중요한 진전을 나타내는 것으로 보였다.
그럼에도 불구하고, CHOP 요법은 화학요법 및 면역요법의 조합, 즉, R-CHOP로 확장되었다. R-CHOP는 침습성 비-호지킨 림프종 (NHL)에 대한 화학요법에서 사용되는 약물의 조합이다. 이것은 CHOP로 불리는 표준 조합에 약물 리툭시맙 (Rituximab - CD20에 대한 모노클로날 항체)를 부가한 것이다.
통상적으로 적용되는 R-CHOP 치료 요법은 다음과 같다: 리툭시맙은 치료 제1일에 수시간에 걸쳐 주입으로서 투여하고, CHOP 요법의 약물은 다음날 시작할 수 있다. 전체 과정은 대체로 6-8 사이클 동안 3주마다 반복된다. CHOP 화학요법의 처음 3개의 약물은 대체로 하루에 주사 또는 정맥내 주입으로서 제공되고, 프레드니솔론은 5일 동안 알약으로 복용한다. 각각의 사이클을 6-8 사이클 동안 3주마다 반복한다. CHOP 화학요법은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 포함하는 침습성 비-호지킨 림프종의 많은 공통적인 타입에 사용된다. 요즈음, R-CHOP는 DLBCL 환자에 대한 표준 제1선 치료로서 간주될 수 있다.
DHAP는 때때로 DLBCL의 치료에 적용되는 화학치료제의 추가의 조합물이다. DHAP 화학치료제는 다음을 포함한다: 덱사메타손, 때때로 Ara-C로도 불리는 시타라빈 및 백금을 함유하는 시스플라틴. DHAP는 또한 리툭시맙 (상표명 리툭산(Rituxan)®)과 조합될 수 있다 (즉, R-DHAP).
ICE는 때때로 DLBCL의 치료를 위해 적용되고 사용되는 화학요법 약물 (이포스파미드, 카르보플라틴, 및 에토포시드)의 첫글자를 따라 명명된 화학치료제의 또 다른 조합물이다. R-ICE는 또한 모노클로날 항체 약물 리툭시맙을 포함한다.
그러나, 상기 주요 치료상 진보에도 불구하고, 유의한 비율의 환자는 재발하거나 초기의 화학면역요법에 대해 불응성인 상태로 유지될 것이다. 따라서, DLBCL에 의해 유도되는 침습성이고 빠르게 성장하는 부피가 큰 종양 덩어리의 치료를 위한 대안 및/또는 아주반트 요법에 대한 필요성이 존재한다. 따라서, 본 발명의 기술적 문제는 상기 필요성을 충족시키는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 상기 필요성을 처리하고, 따라서 기술적 문제에 대한 해결책으로서 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물이 적용되는, 환자에서 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료에 사용하기 위한 수단 및 방법에 관한 실시양태를 제공한다. CD19xCD3 이중특이적 (단일쇄) 항체의 예는 블리나투모맙 (Blinatumomab, MT103)이다.
블리나투모맙은 거의 모든 B 세포 및 B 종양 세포의 표면 상의 CD19에 결합하고 동시에 T 세포에 결합하여 표적 B 세포 또는 B 종양 세포를 사멸시키는 T-세포를 촉발할 수 있는, 림프종에 대해 작용하는 재조합 이중특이적 단일쇄 CD19xCD3 항체이다. 이것은 따라서 소위 BiTE® (이중특이적 T-세포 결합체) 항체이다. 블리나투모맙은 단일 폴리펩티드 쇄로 조립된 4개의 면역글로불린 가변 도메인이다. 가변 도메인 중의 2개는 대부분의 B 세포 및 B 종양 세포 상에 발현되는 세포 표면 항원인 CD19에 대한 결합 부위를 형성한다. 다른 2개의 가변 도메인은 T 세포 상의 CD3 복합체의 CD3 엡실론에 대한 결합 부위를 형성한다. 블리나투모맙은 종양 세포에 대한 신체의 세포독성, 또는 세포-파괴성 T 세포를 유도하도록 설계되었고, 현재 임상 시험 중이다.
WO 2007/068354에는 CD19xCD3 이중특이적 항체가 상이한 B-세포 비-호지킨 림프종 중에서 DLBCL의 치료를 위해 사용될 수 있다고 언급되어 있지만, 이 문헌은 CD19xCD3 이중특이적 항체의 특허 청구된 치료 용도를 직접적이고 분명하게 뒷받침하는 치료 효과 또는 임의의 약리학적 효과의 실제 존재에 대한 임의의 결론을 도출하지 않았다. 이것은 치료가 어려운 침습성 DLBCL에 대해서는 더욱 그러하다.
그러나, 놀랍게도 본 발명자들은 CD19xCD3 이중특이적 항체가 환자에서 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프세망 조직 (본원에서 림프절 조직으로도 언급됨) 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료에 유익함을 밝혀내었다. 실제로, 임상 시험에서 몇몇 환자에서 단지 수주 투여 후에 이미 종양 덩어리의 큰 용적 축소가 관찰되었다는 점에서 CD19xCD3 이중특이적 항체가 DLBCL로 고통받는 환자의 치료에서 탁월한 결과를 유도함이 관찰되었다. 중요하게는, CD19xCD3 이중특이적 항체로 치료된 환자는 다양한 화학치료제의 조합물로 또는 CD20-특이적 항체 리툭시맙과 함께 그 조합물로 집중적으로 사전 치료되었다. 그러나, DLBCL 환자에서 유일한 치료제로서 CD19xCD3 이중특이적 항체를 사용한 면역요법은 부분 관해 또는 심지어 완전 관해를 유도하였다 (첨부된 실시예, 특히 환자 153-001, 135-001 및 109-038 참조).
요약해서 말하면, 임상 시험에서 본 발명자들에 의해 관찰된 탁월한 결과는 예상될 수 없었던 것으로서, 그 이유는 암, 특히 림프종의 요법에서, 널리 적용되는 (one-fits-all) 약물 ("마법의 탄환 (magic bullet)")이 이용가능하지 않고, 따라서, 각각의 및 모든 임상 시험에 대해, 말하자면 어떠한 합리적인 성공에 대한 기대도 존재하지 않고, 이 때문에 숙련된 당업자는 매우 조심하고, 인간 환자에서 실험 약물을 단순히 시험하지는 않을 것이기 때문이다. 그렇지만, CD19xCD3 이중특이적 항체에 대한 깊은 지식 및 전임상 데이타가 있는 본 발명자들은 위험을 감수하고, 다소 치료-내성인 DLBCL 환자를 치료하였고, 그 결과는 성공적이었다. 따라서, CD19xCD3 이중특이적 항체는 DLBCL의 신규한 치료를 위한 새로운 길을 제시할 수 있다.
본 발명의 측면은 다음과 같다:
1. 환자에서 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료 (를 위한 방법)에 사용하기 위한 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물. 또한, DLBCL로 고통받는 환자에게 유효량의 CD19xCD3 이중특이적 항체를 투여하는 것을 포함하는, DLBCL에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료 방법.
2. 항목 1에 있어서, 종양 덩어리가 10 x 10 mm 초과의 크기를 갖는 종양을 특징으로 하는 것인 조성물 또는 방법.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 림프절 조직이 림프절 및/또는 비장을 포함하는 것인 조성물 또는 방법.
4. 항목 1 또는 2에 있어서, 림프절외 림프종이 중추 신경계 (CNS), 피부 조직, 유방, 폐, 간, 위장관, 비뇨생식관, 눈 조직, 골수 및/또는 뼈를 포함하는 것인 조성물 또는 방법.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 용량의 조성물이 제1 기간 동안 투여되고, 연속적으로 제2 용량의 조성물이 제2 기간 동안 투여되고, 여기서 제2 용량은 제1 용량을 초과하는 것인 조성물 또는 방법.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제1 기간이 3일을 초과하는 것인 조성물 또는 방법.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제1 기간이 3일 내지 10일인 조성물 또는 방법.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제2 기간이 18일을 초과하는 것인 조성물 또는 방법.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제2 기간이 18일 내지 81일이고, 21일 또는 49일이 바람직한 것인 조성물 또는 방법.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제1 기간이 3일 내지 10일이고, 상기 제2 기간이 18일 내지 81일인 조성물 또는 방법.
11. 항목 10에 있어서, 상기 제1 기간이 7일이고, 상기 제2 기간이 21 또는 49일인 조성물 또는 방법.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제1 용량이 1 내지 15 ㎍/m2/d이고, 5, 10 또는 15 ㎍/m2/d가 바람직한 것인 조성물 또는 방법.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제2 용량이 15 내지 60 ㎍/m2/d이고, 60 ㎍/m2/d가 바람직한 것인 조성물 또는 방법.
14. 항목 5에 있어서, 제1 및 제2 기간 동안 제1 및 제2 용량 후에 제3 기간 동안 제3 용량의 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 조성물 또는 방법.
15. 항목 14에 있어서, 제3 기간이 제1 및 제2 기간을 초과하고, 이에 의해 제2 용량이 상기 제1 용량을 초과하는 것인 조성물 또는 방법.
16. 항목 14 또는 15에 있어서, 제3 용량이 제1 및 제2 용량을 초과하는 것인 조성물 또는 방법.
17. 항목 14 내지 16 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제1 기간이 3일을 초과하는 것인 조성물 또는 방법.
18. 항목 14 내지 17 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제1 기간이 3일 내지 10일이고, 7일이 바람직한 것인 조성물 또는 방법.
19. 항목 14에 있어서, 상기 제2 기간이 3일을 초과하는 것인 조성물 또는 방법.
20. 항목 14 내지 19 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제2 기간이 3일 내지 10일이고, 7일이 바람직한 것인 조성물 또는 방법.
21. 항목 14에 있어서, 상기 제3 기간이 8일을 초과하는 것인 조성물 또는 방법.
22. 항목 14 내지 21 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제3 기간이 8일 내지 78일이고, 14일 또는 42일이 바람직한 것인 조성물 또는 방법.
23. 항목 14 내지 22 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제1 기간이 3일 내지 10일이고, 상기 제2 기간이 3일 내지 10일이고, 상기 제3 기간이 8일 내지 78일인 조성물 또는 방법.
24. 항목 23에 있어서, 상기 제1 기간이 7일이고, 상기 제2 기간이 7일이고, 상기 제3 기간이 14일 또는 42일인 조성물 또는 방법.
25. 항목 14 내지 24 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제1 용량이 1 내지 15 ㎍/m2/d이고, 5 ㎍/m2/d가 바람직한 것인 조성물 또는 방법.
26. 항목 14 내지 25 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제2 용량이 1 내지 15 ㎍/m2/d이고, 15 ㎍/m2/d가 바람직한 것인 조성물 또는 방법.
27. 항목 14 내지 26 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제3 용량이 15 내지 60 ㎍/m2/d 또는 15 내지 90 ㎍/m2/d 또는 15 내지 120 ㎍/m2/d이고, 60 ㎍/m2/d가 바람직한 것인 조성물 또는 방법.
28. 항목 1 내지 27 중 어느 한 항목에 있어서, 조성물이 적어도 하나의 화학치료제를 추가로 포함하는 것인 조성물 또는 방법.
29. 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 항목 1 내지 28 중 어느 한 항목의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 환자에서 DLBCL에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료 방법에 사용하기 위한 항목 1 내지 28 중 어느 한 항목의 조성물.
30. 항목 1 내지 29 중 어느 한 항목의 조성물 및 임의로 지시를 위한 수단 (지시 시트)을 포함하는, 환자에서 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료를 위한 제약 키트.
31. 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서 항목 1 내지 30 중 어느 한 항목의 조성물의 용도.
32. 항목 1 내지 31 중 어느 한 항목에 정의된 제1 용량 및 제2 용량을 포함하는 제약 패키지 또는 키트.
33. 항목 32에 있어서, 항목 1 내지 32 중 어느 한 항목에 정의된 제3 용량을 추가로 포함하는 제약 패키지 또는 키트.
34. 항목 32 또는 33에 있어서, 제1 및/또는 제2 및/또는 제3 용량을 환자에게 투여하기 위한 수단을 추가로 포함하는 제약 패키지 또는 키트.
달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어, 개념, 표기 및 다른 학술 용어 또는 전문용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 몇몇 경우에, 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성을 위해 및/또는 신속한 참고를 위해 본원에서 정의되고, 본원에 상기 정의의 포함이 반드시 일반적으로 당업계에서 이해되는 것에 비해 실질적인 차이를 나타내는 것으로는 고려되지 않아야 한다. 본원에서 설명되는 언급되는 많은 기술 및 절차는 당업자에 의해 잘 이해되고 종래의 방법을 사용하여 통상적으로 이용된다. 적절한 경우에, 상업적으로 이용가능한 키트 및 시약의 사용을 수반하는 절차는 달리 언급되지 않으면 일반적으로 제조자의 정의된 프로토콜 및/또는 파라미터에 따라 수행한다.
본원에 제공되는 일반적인 방법의 논의는 단지 예시를 위한 것으로 의도된다. 다른 대안적인 방법 및 실시양태는 본원의 개시내용에 비추어 당업자에게 명백할 것이다.
"또는"과 관련된 일군의 용어는 군 사이에 상호 배타적일 것을 필요로 하는 것으로 해석되지 않아야 하고, 오히려 분명하게 달리 언급되지 않으면 "및/또는"으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 단수형 ("a", "an", 및 "the")은 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않으면 복수 참조물을 포함함을 알아야 한다. 따라서, 예를 들어, "시약"의 언급은 하나 이상의 상기 상이한 시약을 포함하고, "방법"의 언급은 본원에서 설명되는 방법을 변형하거나 대체할 수 있는, 당업자에게 알려진 동등한 단계 및 방법에 대한 언급을 포함한다.
본원에서 인용되는 모든 간행물 및 특허는 그 전부가 본원에 참고로 포함된다. 참고로 포함된 물질이 본원 명세서와 모순되거나 일치하지 않는 정도로, 본원 명세서는 임의의 상기 물질을 대신할 것이다.
달리 나타내지 않으면, 일련의 요소 앞의 용어 "적어도"는 그 시리즈 내의 모든 요소를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 본원에서 설명되는 본 발명의 구체적인 실시양태에 대한 많은 동등물을 인식하거나 단지 통상적인 실험을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 상기 동등물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서 및 아래의 청구항 전체에서, 문맥상 다른 내용을 필요로 하지 않으면, 단어 "포함하다", 및 변형 표현, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군의 배제가 아니라 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군의 포함을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용될 때 용어 "포함하는"은 용어 "함유하는" 또는 때때로 본원에서 사용될 때 용어 "갖는"으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "로 이루어지는"은 청구항 요소에서 특정되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 본원에서 사용될 때, "로 본질적으로 이루어지는"은 청구항의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 물질 또는 단계를 배제하지 않는다. 본원의 각각의 예에서, 임의의 용어 "포함하는", "로 본질적으로 이루어지는" 및 "로 이루어지는"은 다른 2개의 용어 중의 하나로 대체될 수 있다.
본원에서 설명되는 바와 같이, "바람직한 실시양태"는 "본 발명의 바람직한 실시양태"를 의미한다. 마찬가지로, 본원에서 설명되는 바와 같이, "다양한 실시양태" 및 "또 다른 실시양태"는 각각 "본 발명의 다양한 실시양태" 및 "본 발명의 또 다른 실시양태"를 의미한다.
몇몇의 문헌은 본원 명세서 내용에 걸쳐 인용된다. 상기 또는 아래에서 본원에서 인용되는 각각의 문헌 (모든 특허, 특허 출원, 학술 문헌, 제조자의 설명서, 지시 등 포함)은 그 전부가 본원에 참고로 포함된다. 본원의 어느 것도, 본 발명이 선행 발명 때문에 상기 개시내용이 선행하는 것으로 나타낼 자격이 없음을 인정하는 것으로서 고려되지 않아야 한다.
본 발명의 상세한 설명
화학요법 단독 또는 면역요법과 조합한 화학요법이 DLBCL의 치료를 위해 당업계에서 적용되고 있음은 명백하다. 그러나, 항체, 예컨대 리툭시맙 (CD20-특이적 항체)은, 아마도 DLBCL이 침습성의 빠르게 성장하는 림프종이고 따라서 CDC 및/또는 ADCC를 발휘하기 위해 면역 (이펙터) 세포를 필요로 하는 항체 단독은 단독요법에서 효율적이라고 예상될 수 없기 때문에, 대체로 DLBCL의 치료를 위해 단일 화합물로서 적용되지 않는다. 따라서, 대체로 화학치료제의 조합물은 리툭시맙과 함께 적용된다. 추가로, B-세포가 Bcl-2 양성이 아니라면 리툭시맙이 목적하는 치료 효과를 가질 수 없을 수 있음이 관찰되었다 (Armitage (2007), Blood 110(1):29-36). 따라서, 리툭시맙은 특정 환경 하에서 다소 제한된 치료 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한, 종종 DLBCL은 부피가 큰 종양 덩어리로서 나타나고, 통상적인 Ig 항체는 부피가 큰 종양 덩어리를 효율적으로 투과하지 못할 수 있고 따라서 종양 세포를 사멸시킬 수 있는 이펙터 세포를 유인할 수 없다고 합리적으로 가정될 수 있다. 이것은 리툭시맙이 예를 들어, 환자가 종종 면역 세포도 손상시키는 화학치료제로 집중적으로 사전 치료되기 때문에 충분한 양 또는 품질로 이용가능하지 않을 수 있는 면역계의 이펙터 세포를 필요로 하기 때문이다. 따라서, 종양 세포를 사멸시키는 면역 세포를 효율적으로 유인하는 (결합하는) 이용가능한 항체를 갖는 것이 바람직할 것이다. 본 발명은 CD19xCD3 이중특이적 (단일쇄) 항체에 의해 상기 항체를 제공한다. 실제로, 임상 시험에서, 본 발명자들은 놀랍게도 유일한 치료제로서 CD19xCD3 이중특이적 (단일쇄) 항체가 DLBCL에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리를 성공적으로 감소시킴을 관찰하였다. 실제로, 심지어 63 x 47 mm까지 또는 그 보다 큰 크기를 갖는 종양도 감소되었고, 심지어 완전히 제거되었다. 이러한 탁월한 결과는, 예를 들어 리툭시맙이 유일한 치료제로서 당업계에서 적용되지 않기 때문에 예상될 수 없는 것이었다. 오히려, 이것은 화학치료제의 조합물과 함께 적용된다.
본 발명자들은 유일한 치료제로서 CD19xCD3 이중특이적 항체를 적용할 때 화학요법 또는 화학요법과 면역요법 (심지어 강력한 CD20-특이적 항체)의 조합으로 집중적으로 사전 치료되고 적어도 부분적으로는 심한 종양 부하 (burden)로 고통받는 환자에서 침습성의 빨리 성장하는 림프종의 치료 과제를 처리해야 할 뿐만 아니라, 이전에 이중특이적 항체에서 관찰된 유해 효과를 호전, 바람직하게는 방지하는 문제를 해결하여야 하였다. 즉, 본 발명자들은 한편으로는 DLBCL로 고통받는 환자 (환자는 화학요법 및 화학면역요법으로 사전 치료됨)에서 사전 (면역)화학요법 내지 화학요법 후에 종양 진행의 발달 및 심지어 발병을 관찰해야 하였고, 다른 한편으로는 용량 제한 독성을 관찰하여야 하였다.
실제로, 예를 들어 WO 99/54440에 설명된 바와 같이, 유해 효과는 CD19xCD3 항체, 즉 블리나투모맙 (B-세포 유래 만성 림프성 백혈병 (B-CLL) 환자에게 반복된 볼러스 (bolus) 주입으로 적용됨)을 사용하여 수행된 이전의 연구에서 관찰되었다. 구체적으로, 임상 시험에서 22명 중 7명의 환자는 예를 들어 착란, 운동실조, 언어 장애, 또는 방향 감각 상실을 비롯한 조기 신경/정신 반응을 보였다.
이들 원하지 않는 부작용을 보다 잘 처리하기 위해, CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 투여 방식으로 변경하였고, 이에 의해 볼러스 주입으로부터 상기 항체의 보다 긴 기간 동안의 연속적인 정맥내 투여로 전환되었다. 그러나, 신경/정신 반응은 임상 시험 과정에서 계속 발견되었다.
따라서, DLBCL에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료를 위한 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 적용과 관련한 임상 시험을 위해, 본 발명자들은 효율적이고 대부분의 환자에 의해 잘 허용되는 치료 요법을 개발하여야 하였다. 이를 위해, 본 발명자들은 5/15/60 ㎍/m2/24h를 환자에게 투여하는 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 단계적인 적용을 적용하였다. 이에 의해, 유해 효과, 특히 신경/정신 사건은 그 수가 감소되고 호전되고 심지어 예방될 수 있었다. 또한, CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 단계적인 투여에서, 환자의 치료 기간 동안 2개의 투여량, 예컨대 5/15 ㎍/m2/24h, 5/60 ㎍/m2/24h, 또는 15/60 ㎍/m2/24h을 사용한 치료 요법이 고려된다. 적절한 투여량은 환자에서 효능, 내성 및 최소 유해 효과를 갖는 안전성을 기초로 하여 임상의에 의해 선택될 수 있다.
그러나, 본 발명자들은 또한 후속적인 보다 고용량으로 증가시키지 않으면서 균일한 용량의 연속 투여를 포함하는, DLBCL에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료를 고려한다. 예를 들어, 본 치료 요법은 우수한 내약성을 보이고 유해 효과를 보이지 않는 8주 [56일]까지의 치료 과정의 판단시까지, 및 안전하고 효과적인 것으로 결정될 경우 훨씬 더 오랫동안 5 ㎍/m2/24h, 15 ㎍/m2/24h, 또는 60 ㎍/m2/24h의 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 투여를 포함한다.
또한, 본 발명의 방법이 추가로 글루코코르티코이드의 투여를 특징으로 함이 고려된다. 상기 투여는 DLBCL 환자에서 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 투여 전에 및 임의로 투여 동안 시행된다. 상기 병용 투여는 항체의 투여 후에 및 임의로 항체를 사용한 계속된 치료 동안 하루 이상의 연속적인 날 동안 시행될 수 있다.
실시예에 제시되는 바와 같이, 글루코코르티코이드는 본 발명의 치료 방법의 과정에서 신경 반응을 호전시키고/시키거나 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 방법 (및 이에 의한 본 발명의 투여 요법)이 추가로 적어도 하나의 글루코코르티코이드의 임의의 투여를 특징으로 함이 고려된다. 상기 투여는 바람직하게는 항체를 사용한 제1 치료 전에, 및 이어서 치료 개시 후 제2 및 제3일에 동시에 시행되고, 또한 임의의 신경 유해 사건(들)이 발생한다면 치료 동안 추후에 투여될 수 있다. 치료 요법이 본원에서 설명되는 투여 계획에 따른 용량 증가를 포함하면, 글루코코르티코이드는 각각의 용량 증가 전에 및 각각의 새로운 증가된 용량 후의 제2 및 제3일에 동시에, 및 임의로 임의의 신경 유해 사건의 치료를 위해 추가의 날에 투여된다.
글루코코르티코이드 (GC)는 인간을 비롯한 거의 모든 척추 동물 세포 내에 존재하는 글루코코르티코이드 수용체 (GR)에 결합하는 스테로이드 호르몬의 클래스이다. 이들 화합물은 염증의 원인에 상관없이 효능있는 소염제이다. 글루코코르티코이드는 시토카인 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 및 IFN-γ을 코딩하는 유전자를 억제함으로써 특히 세포-매개 면역을 억제한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "글루코코르티코이드"는 적어도 코르티손, 코르티솔, 클로프레드놀, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코르트, 플루오코르톨론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 및 베타메타손, 플루스티카손프로피오네이트, 트리암시놀론아세토니드를 포함한다. 덱사메타손이 바람직하고, 그의 바람직한 투여량 범위는 용량당 6 내지 40 mg이다.
덱사메타손은 가장 흔하게 사용되는 스테로이드 중 최고 글루코코르티코이드 효력을 갖고, 또한 최장 반감기를 갖는다 (아래 표 참조). 그러나, 당업계의 숙련인은 다른 공지의 글루코코르티코이드 중 하나 (이중 몇몇은 본원에 개시되어 있음)를 선택하고, CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체를 사용한 DLBCL 환자의 치료로부터 야기될 수 있는 신경 유해 사건을 호전 또는 예방하기 위해 적절한 효과적인 용량을 선택할 수 있다.
Figure pct00001
덱사메타손은 또한 가능하게는 CNS에 대한 특이적 투과 때문에, 악성 중추 신경계 (CNS) 질환 (예를 들어 CNS 림프종 또는 뇌 전이)에서 유익한 효과를 갖는다. 이것은 또한 뇌 부종 치료를 위해 우선적으로 (다른 스테로이드에 비해) 사용된다. 코르티코스테로이드는 종양 자체에서 모세관 투과성을 감소시키지만, 동물 모델에서 덱사메타손이 종양으로부터의 대규모 유동에 대한 효과에 의해 상이하게 작용하여 부종을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다 (Molnar, Lapin, & Goothuis, 1995, Neurooncol. 1995;25(1):19-28).
유해 효과의 추가의 감소 및/또는 억제를 목표로 하는 본 발명자들은 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 용량 증가 동안 덱사메타손의 (간헐적) 투여가 신경 반응의 추가의 호전 및/또는 억제에 기여할 수 있음을 밝혀내었다. 특히, CD19xCD3 이중특이적 (단일쇄) 항체의 용량이 증가한 3일 동안 덱사메타손을 투여하였다. 보다 구체적으로, 제1일에 24 ㎍의 용량의, 제2일에 16 ㎍의 용량의 및 제3일에 8 ㎍의 용량의 덱사메타손을 투여하였다 (또한 실시예 8 참조). 공지의 면역억제제이기 때문에 덱사메타손이 T-세포 (CD4+ 및 CD8+ T-세포)를 비롯한 면역 세포의 활성을 감소시키는 것으로 알려져 있고 따라서 CD19xCD3 이중특이적 항체가 효능있는 (활성) T-세포에 결합할 수 없을 것으로 예상될 수 있지만, 본 발명자들은 그 반대를 관찰하였다. 실제로, CD19xCD3 이중특이적 항체가 결합한 T-세포는 종양 덩어리의 현저한 감소가 DLBCL 환자를 사용한 임상 시험에서 관찰되었기 때문에 명백하게 효능이 있었다 (첨부 실시예 참조).
CD19xCD3 이중특이적 항체를 사용한 임상 시험에서 DLBCL 환자의 종양 덩어리의 성공적인 치료에 비추어, 본 발명은 제1 측면에서 환자에서 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료에 사용하기 위한 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물을 제공한다.
마찬가지로, 다른 측면에서, 본 발명은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 환자에서 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료 방법에 사용하기 위한 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 다른 측면에서 본 발명은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프세망 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
또한, 다른 측면에서 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 CD19xCD3 이중특이적 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료 방법을 제공한다. 항체는 바람직하게는 조성물, 바람직하게는 제약 조성물에 함유된다.
DLBCL은 B-세포로부터 발생한 림프절 조직의 신생물이다. 이것은 성인 비-호지킨 림프종의 대략 40% (25,000명의 케이스/연)를 차지하는 거대 림프성 B 세포의 임상적으로, 형태적으로 및 유전적으로 불균일한 군의 악성 증식이다. 정상 배 중심 (germinal center) B 세포 또는 활성화된 기억 B 세포를 특징으로 하는 별개의 유전자 발현 프로파일을 갖는 DLBCL의 2개의 예후상 상이한 하위군이 확인되었다. 배 중심 B-세포-유사 (GC) 하위군은 활성화된 B-세포-유사 (ABC 또는 비-GC) 하위군 (5년 생존: 16%)에 비해 유의하게 더 우수한 예후 (5년 생존: 76%)와 밀접하게 관련되었다 ([Alizadeh et al., (2000) Nature 403:503-511], [Shipp et al., (2002) Nat Med 8:68-74]).
DLBCL의 제1 징후 (증상)는 종종 목, 서혜부, 또는 복부의 림프절에서 빠르게 성장하는 비-고통스러운 덩어리이다. 환자는 또한 열, 체중 감소, 야간의 식은땀, 또는 다른 증상을 경험할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CD19xCD3 이중특이적 항체" (CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 - 때때로 두 용어는 본원에서 교환가능하게 사용됨)는 2개의 결합 도메인을 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄를 나타낸다. 상기 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 본 발명의 방법/투여 요법의 측면에서 바람직하다. 각각의 결합 도메인은 항체 중쇄로부터의 적어도 하나의 가변 영역 ("VH 또는 H 영역")을 포함하고, 여기서 제1 결합 도메인의 VH 영역은 CD3 엡실론 분자에 특이적으로 결합하고, 제2 결합 도메인의 VH 영역은 CD19에 특이적으로 결합한다. 2개의 결합 도메인은 임의로 짧은 폴리펩티드 스페이서에 의해 서로 연결된다. 폴리펩티드 스페이서의 비-제한적인 예는 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) 및 이의 반복체이다. 각각의 결합 도메인은 항체 경쇄로부터의 하나의 가변 영역 ("VL 또는 L 영역")을 추가로 포함할 수 있고, 각각의 제1 및 제2 결합 도메인 내의 VH 영역 및 VL 영역은 예를 들어 EP 623679 B1에 개시되고 특허청구된 종류이지만, 어떠한 경우든 제1 결합 도메인의 VH 영역 및 VL 영역 및 제2 결합 도메인의 VH 영역 및 VL 영역이 서로 쌍을 형성하여 함께 각각의 제1 및 제2 결합 도메인에 특이적으로 결합할 수 있도록 하기에 충분한 길이를 갖는 폴리펩티드 링커에 의해 서로 연결된다. 상기 CD19CD3 이중특이적 단일쇄 항체는 WO 99/54440 및 WO 2004/106381 및 WO 2008/119565에 매우 상세히 설명되어 있다.
용어 "결합 도메인"은 본 발명과 관련하여 제시된 표적 구조/항원/에피토프에 특이적으로 결합/상호작용하는 폴리펩티드의 도메인을 특징으로 한다. 따라서, 결합 도메인은 "항원-상호작용-부위"이다. 용어 "항원-상호작용-부위"는 본 발명에 따르면 특이적 항원 또는 항원의 특이적 군, 예를 들어 상이한 종 내의 동일한 항원과 특이적으로 상호작용할 수 있는 폴리펩티드의 모티프를 정의한다. 상기 결합/상호작용은 또한 "특이적 인식"을 정의하는 것으로 이해된다. 용어 "특이적으로 인식하는"은 본 발명에 따르면 항체 분자가 본원에 정의된 항원, 예를 들어 인간 CD3 항원의 적어도 2개의, 바람직하게는 적어도 3개, 보다 바람직하게는 적어도 4개의 아미노산과 특이적으로 상호작용하고/하거나 결합할 수 있음을 의미한다. 상기 결합은 "자물쇠 및 열쇠 (lock-and-key) 원칙"의 특이성에 의해 예시될 수 있다. 따라서, 결합 도메인 및 항원의 결합의 아미노산 서열 내의 특이적 모티프는 그의 1차, 2차 또는 3차 구조의 결과 및 상기 구조의 2차 변형의 결과로서 서로 결합한다. 항원-상호작용-부위와 그의 특이적 항원의 특이적 상호작용은 또한 항원에 대한 상기 부위의 간단한 결합을 유발할 수 있다. 또한, 결합 도메인/항원-상호작용-부위와 그의 특이적 항원의 특이적 상호작용은 별법으로 예를 들어 항원의 입체형태의 변화 유도, 항원의 올리고머화 등에 의해 신호의 개시를 유도할 수 있다. 본 발명에 따른 결합 도메인의 바람직한 예는 항체이다. 결합 도메인은 모노클로날 또는 폴리클로날 항체이거나 또는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체로부터 유래될 수 있다. 용어 "항체"는 결합 특이성을 계속 보유하는 그의 유도체 또는 기능적 단편을 포함한다. 항체의 생산을 위한 기술은 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Harlow and Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 and Harlow and Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999]에 기재되어 있다. 용어 "항체"는 또한 상이한 클래스 (즉, IgA, IgG, IgM, IgD 및 IgE) 및 하위클래스 (예컨대 IgG1, IgG2 등)의 면역글로불린 (Ig)을 포함한다.
용어 "항체"의 정의는 또한 예컨대 키메라, 단일쇄 및 인간화 항체, 및 특히 Fab 단편과 같은 항체 단편과 같은 실시양태를 포함한다. 항체 단편 또는 유도체는 F(ab')2, Fv, scFv 단편 또는 단일 도메인 항체, VH 또는 VL일 수 있는 단지 하나의 가변 도메인을 포함하는 단일 가변 도메인 항체 또는 면역글로불린 단일 가변 도메인 (다른 V 영역 또는 도메인과 독립적으로 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합함)을 추가로 포함하고; 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [Harlow and Lane (1988) 및 (1999)]를 참조한다. 상기 면역글로불린 단일 가변 도메인은 단리된 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드뿐만 아니라, 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드 서열의 하나 이상의 단량체를 포함하는 더 큰 폴리펩티드를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, CD3 엡실론은 T 세포 수용체의 일부로서 발현되는 분자를 나타내고, 일반적으로 선행 기술에서 제시하는 의미를 갖는다. 인간에서, 이것은 개개의 또는 독립적으로 조합된 형태의 모든 공지의 CD3 하위단위, 예를 들어 CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 감마, CD3 제타, CD3 알파 및 CD3 베타를 포함한다. 인간 CD3 엡실론은 젠뱅크 (GenBank) 기탁 번호 NM_000733에 제시되어 있다.
인간 CD19 단백질은 젠뱅크 기탁 번호 AAA69966에 제시되어 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법/투여 요법에서 적용되는 이중특이적 항체는 도메인 정렬 VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3)을 갖는다.
그러나, 본 발명의 방법은 다음과 같은 다른 도메인 정렬의 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체를 사용하여 수행될 수 있음도 고려된다:
VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3),
VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),
VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),
VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),
VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),
VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), 또는
VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19).
본 발명의 방법에서 적용되는 바람직한 CD19xCD3 이중특이적 항체는
(a) 서열 11 (GYTFTRYTMH)의 CD3 CDR-H1, 서열 12 (YINPSRGYTNYNQKFKD)의 CD3 CDR-H2 및 서열 13 (YYDDHYCLDY)의 CD3 CDR-H3으로서 제시된 중쇄의 항-CD3 CDR; 및/또는
(b) 서열 14 (RASSSVSYMN)의 CD3 CDR-L1, 서열 15 (DTSKVAS)의 CD3 CDR-L2 및 서열 16 (QQWSSNPLT)의 CD3 CDR-L3으로서 제시된 경쇄의 항-CD3 CDR; 및/또는
(c) 서열 17 (GYAFSSYWMN)의 CD19 CDR-H1, 서열 18 (QIWPGDGDTNYNGKFKG)의 CD19 CDR-H2 및 서열 19 (RETTTVGRYYYAMDY)의 CD19 CDR-H3으로서 제시된 중쇄의 항-CD19 CDR; 및/또는
(d) 서열 20 (KASQSVDYDGDSYLN)의 CD19 CDR-L1, 서열 21 (DASNLVS)의 CD19 CDR-L2 및 서열 22 (QQSTEDPWT)의 CD19 CDR-L3으로서 제시된 경쇄의 항-CD19 CDR을 포함한다.
본 발명의 방법에 적용되는 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 중쇄 및 경쇄의 CD3 CDR을 포함하는 것이 보다 바람직하다. 훨씬 더 바람직하게는, 본 발명의 방법에 적용되는 CD19xCD3 이중특이적 항체는 중쇄 및 경쇄의 CD3 CDR 및 중쇄 및 경쇄의 CD19 CDR을 포함한다. 본원에서 언급되는 CDR은 카바트 (Kabat) 넘버링 시스템에 따른다. 카바트 넘버링 방식은 일관된 방식으로 항체의 잔기를 넘버링하기 위해 널리 채택된 표준이다 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991).
별법으로, 본 발명의 방법에 적용되는 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 다음을 포함하는 것이 바람직하다:
(a) 서열 3에 제시된 CD19 가변 중쇄 (뉴클레오티드 서열은 서열 4에 제시됨); 및/또는
(b) 서열 5에 제시된 CD19 가변 경쇄 (뉴클레오티드 서열은 서열 6에 제시됨); 및/또는
(c) 서열 7에 제시된 CD3 가변 중쇄 (뉴클레오티드 서열은 서열 8에 제시됨); 및/또는
(d) 서열 9에 제시된 CD3 가변 경쇄 (뉴클레오티드 서열은 서열 10에 제시됨).
보다 바람직하게는, 본 발명의 방법에 적용되는 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 CD19 가변 중쇄 및 경쇄 및/또는 CD3 가변 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 훨씬 더 바람직하게는, 본 발명의 방법에 적용되는 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 CD19 가변 중쇄 및 경쇄 및 CD3 가변 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 이중특이적 단일쇄 항체가
(a) 서열 1에 제시된 아미노산 서열;
(b) 서열 2에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열;
(c) (b)의 핵산 서열에 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 코딩되는, CD3 및 CD19에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열; 및
(d) 유전자 코드의 결과로서 (b)의 뉴클레오티드 서열에 대해 축퇴성인 핵산 서열에 의해 코딩되는, CD3 및 CD19에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열
로 이루어지는 군 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것도 바람직하다.
서열 동일성은 전체 아미노산 서열에 걸쳐 결정됨이 이해되어야 한다. 서열 정렬을 위해, 예를 들어, GCG 소프트웨어 패키지 (제네틱스 컴퓨터 그룹 (Genetics Computer Group), 미국 53711 위스콘신주 메디슨 사이언스 드라이브 575 (1991))에 포함된 프로그램 Gap 또는 BestFit이 사용될 수 있다 ([Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453]; [Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489]). 당업자가 본원에서 설명되는 CD19xCD3 이중특이적 항체 (바람직하게는 MT103)의 아미노산 서열에 대해, 예를 들어 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 결정하고 확인하는 것은 통상적인 방법이다. 예를 들어, 크릭 (Crick)의 워블 (Wobble) 가설에 따르면, 안티-코돈 상의 5' 염기는 다른 2개의 염기만큼 공간적으로 한정되지 않고, 따라서 비-표준 염기 페어링을 가질 수 있다. 즉, 코돈 삼중자 (triplet) 내의 제3 위치는 이 제3 위치에서 상이한 2개의 삼중자가 동일한 아미노산 잔기를 코딩할 수 있도록 상이할 수 있다. 상기 가설은 당업계의 숙련인에게 잘 알려져 있다 (예를 들어 http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; [Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55] 참조). 또한, 당업자가 예를 들어 본원에서 설명되는 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열에 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 상기 아미노산 서열의 세포독성 활성을 결정하는 것은 통상적인 절차이다. 예를 들어 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 아미노산 서열에 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 또는 항체 구축물의 세포독성 활성은 예를 들어 WO 99/54440에 예시된 방법에 의해 결정될 수 있다.
특히 바람직하게는, 상기 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 서열 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
또한, WO 99/54440에 기재된 CD19xCD3 이중특이적 항체 MT103 및 WO 2004/106381 또는 WO 2008/119565에 기재된 CD19xCD3 이중특이적 항체가 특히 바람직하다.
추가로, WO 2008/119565에 기재된 CD19xCD3 이중특이적 항체가 특히 바람직하다. 상기 이중특이적 항체의 CD3 결합 모이어티 (moiety)는 인간 및 비-인간 영장류, 예컨대 붉은털 원숭이 및 마카크 원숭이 (macaque)에 결합할 수 있고, 따라서 교차-종 특이적 반응성을 부여한다. 따라서, 이것은 전임상 및 임상 연구 둘 모두에 사용될 수 있고, 이것은 대리 (surrogate) 항체가 필요하지 않고 전임상 연구에서 얻은 결과를 인간에서 사용하기 위해 직접 적용하고 적합하게 변형할 수 있기 때문에 매우 유용하다. 전형적으로, 림프종의 진단은 림프종, 특히 DLBCL이 발생하고/하거나 존재하는 것으로 의심되는 환자로부터 얻은 샘플에서 일반적으로 수행된다.
본 발명에 따르면, 용어 "샘플"은 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 또는 그의 일부를 함유하는 인간 환자로부터 얻은 임의의 생물학적 샘플을 의도한다. 생물학적 샘플은 악성 CD19 양성 림프구로 밝혀진 체액 (예컨대 혈액, 혈청, 혈장, 뇨, 타액, 활액 및 척수액) 및 조직 공급원을 포함한다. 환자로부터 조직 생검 및 체액을 얻기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 특히 B 세포 및 T 세포를 포함하는 생물학적 샘플이 공급원으로서 바람직하다.
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 특히 B 세포 및 T 세포를 포함하는 샘플은 바람직하게는 인간 환자의 말초 혈액로부터 채취한다. 다른 바람직한 샘플은 전혈, 혈청, 혈장 또는 활액이고, 혈장 또는 혈청이 가장 바람직하다.
환자로부터 얻은 또 다른 바람직한 샘플은 림프절 생검이다. 림프절 생검은 예를 들어 비정상 림프절의 절제 생검 또는 침습 장기의 큰 절개 생검으로 얻는다. 몇몇 경우에, 절단-바늘 생검은 진단에 적합한 조직을 제공할 수 있다. 추가로, 적합한 골수 생검이 수행될 수 있다. 진단은 유전자-발현 프로파일링에 의해 보충될 수 있다. 보다 바람직하게는, 진단은 바람직하게는 림프성 신생물의 WHO 분류를 적용함으로써 림프종, 특히 DLBCL 진단 경험이 있는 혈액병리학자에 의해 이루어지는 것이 바람직하다 (문헌 [Armitage in Blood (2007), Vol. 110 (1):29-36]의 30 페이지의 표 1 참조). 때때로, 면역조직화학을 수행하고 초기의 진단을 분명하게 하기 위해 경우에 따라 세포유전학 또는 형광 계내 (in situ) 혼성화 (FISH)를 적용하는 것이 또한 바람직하다.
이를 고려할 때, DLCBL을 상기 증상에 따라 및/또는 상기 수단 및 방법, 예컨대 림프절 생검, 면역조직화학, 세포유전학, 유전자-프로파일링 및/또는 FISH를 적용함으로써 진단하는 것이 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
일단 진단이 이루어지면, 바람직하게는 확인되면, 질환이 신체에 퍼진 정도에 대한 보다 많은 정보를 얻기 위해 추가의 시험, 예컨대 추가의 숙련된 혈액병리학자에 의한 재생검, 및/또는 흉부, 복부 및/또는 골반의 컴퓨터 단층 촬영, 초음파 영상화, 및/또는 PET 스캔을 비롯한 추가의 영상화 연구에 의한 병기 결정이 수행된다. 이 과정은 병기 결정으로 불린다. 이들 시험의 결과는 가장 효과적인 치료 과정의 결정을 도울 것이다.
많은 병기 결정 시험은 신체의 어느 영역이 여포성 림프종에 의해 침범되었는지의 결정을 돕기 위해 이용가능하다. 시행될 수 있는 시험은 다음을 포함한다: CT 스캔, 혈액 시험, 골수 생검 및/또는 PET 스캔.
병기 결정은 얼마나 많은 림프계가 진단시에 침범되었는지를 기초로 하여 환자를 군 (병기)으로 분류하는 것을 수반한다. 병기 결정은 사람의 예후 및 치료 방법 선택의 결정을 돕는다.
림프종의 병기는 다음과 같이 정의될 수 있다:
I기 - 단지 하나의 림프절 영역이 침범되거나, 또는 단지 하나의 림프 구조가 침범된다.
II기- 횡격막의 동일 측면 상의 2 이상의 림프절 영역 또는 림프절 구조가 침범된다.
III기 - 횡격막의 두 측면 상의 림프절 영역 또는 림프절 구조가 침범된다.
IV기- 림프절 영역 또는 구조 이외의 다른 많은 장기 또는 조직, 예컨대 간, 폐, 또는 골수의 널리 퍼진 침범이 존재한다.
병기가 지정될 때, 이것은 또한 열, 체중 감소, 또는 야간의 식은땀이 존재하는지를 나타내기 위해 문자, A 또는 B를 포함한다. "A"는 이들 증상이 존재하지 않음을 의미하고; "B"는 존재함을 의미한다. 예를 들어, 1B기 질환이 있는 개인은 하나의 림프절 영역에 암의 증거를 갖고, "B" 증상 (열, 체중 감소, 또는 야간의 식은땀)을 갖는다.
본 발명에서, DLBCL은 바람직하게는 문헌 [Cheson et al., (2007), J. Clin. Oncol. 25(5):579-586]에 기재된 기준에 따라 병기가 결정된다.
본원에서 사용될 때 "CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물"은 바람직하게는 제약 조성물을 포함한다. 따라서, CD19xCD3 이중특이적 항체는 바람직하게는 의약의 형태로 존재한다. 따라서, 용어 "제약 조성물" 및 "의약"은 본원에서 사용될 때 교환가능하다.
본원 명세서에서, 용어 "제약"은 그의 가장 넓은 의미를 갖고, 환자에서 DLBCL의 치료에 사용되는 화합물(들)을 포함한다. 바람직하게는 DLCBL의 치료의 치료에 사용되는 화합물은 CD19xCD3 이중특이적 항체. 따라서, 제약 조성물은 바람직하게는 CD19xCD3 이중특이적 항체 및, 임의로, 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
제약상 허용되는 담체는 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 상기 매질 및 작용제는 당업계에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 상용성이 아닌 경우를 제외하고, 본 발명의 제약 조성물에서 그의 사용이 고려된다.
적합한 유동성은 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
항체를 함유하는 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 항산화제, 예를 들어 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 염산염, 중황산나트륨, 중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시 톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이팅제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 또한 등장화제, 예컨대 당, 다가알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 또는 염화나트륨을 조성물에 포함할 수 있다.
제약상 허용되는 희석제는 염수 및 수성 완충제 용액을 포함한다. 항체를 함유하는 제약 조성물은 또한 선택된 투여 경로에 적합한, 제약 조성물의 보관 기간 또는 유효성을 향상시킬 수 있는 하나 이상의 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 보존제 또는 완충제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 락토스, 수크로스, 분말 (예를 들어, 전분 분말), 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 스테아르산, 탈크, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 아카시아, 젤라틴, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리딘, 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합될 수 있다. 아주반트의 다른 예는 QS21, GM-CSF, SRL-172, 히스타민 이염산염, 티모카르틴, Tio-TEPA, 모노포스포릴-액체 A/마이크로박테리아 조성물, 명반, 불완전 프로인트 (Freund) 아주반트, 몬타나이드 ISA, 리비 (ribi) 아주반트 시스템, TiterMax 아주반트, 신텍스 (syntex) 아주반트 제형, 면역-자극 복합체 (ISCOM), 게르부 (gerbu) 아주반트, CpG 올리고데옥시뉴클레오티드, 지질다당체, 및 폴리이노신 폴리시티딜산이다.
CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 (제약) 조성물은 예를 들어 WO 2007/068354에 기재되어 있다.
미생물의 존재 억제는 멸균 절차에 의해 및 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 추가로, 주사가능한 제약 형태의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 항체를 함유하는 제약 조성물은 또한 적합한 염을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 형태 (예를 들어, 완충제 염)의 임의의 적합한 염, 예컨대 알칼리 토금속염이 본 발명의 화합물의 안정화에 사용될 수 있다. 적합한 염은 일반적으로 염화나트륨, 숙신산나트륨, 황산나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 황산마그네슘, 및 염화칼슘을 포함한다. 한 실시양태에서, 알루미늄염은 본 발명의 제약 조성물에서 본 발명의 화합물을 안정화시키기 위해 사용되고, 알루미늄염은 또한 상기 조성물이 환자에게 투여될 때 아주반트로서 기능할 수 있다. 항체를 함유하는 제약 조성물은 다양한 적합한 형태로 존재할 수 있다. 상기 형태는 예를 들어, 액체, 반고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들어, 주사가능 및 주입가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 에멀젼, 미세에멀젼, 겔, 크림, 과립, 분말, 정제, 알약, 분말, 리포좀, 덴드리머 및 다른 나노입자 (예를 들어 문헌 [Baek et al., Methods Enzymol. 362, 240-9 (2003)], [Nigavekar et al., Pharm Res. 21 (3), 476-83 (2004)] 참조), 미세입자, 및 좌제를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 임의의 원하지 않는 독성학적 효과를 제시하지 않는 염을 의미한다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)] 참조). 상기 염의 예는 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 산 부가염은 무독성 무기산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 아인산 등 및 무독성 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유래된 것을 포함한다. 염기 부가염은 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등으로부터, 및 무독성 유기 아민, 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등으로부터 유래된 것을 포함한다.
제약상 허용되는 담체는 본 발명의 화합물과 생리학상 상용성인 임의의 모든 적합한 용매, 분산매, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장화제, 항산화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 에탄올, 덱스트로스, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 옥수수 오일, 땅콩 오일, 면실유, 및 참기름, 카르복시메틸 셀룰로스 콜로이드 용액, 트라가칸트 검 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 및/또는 다양한 완충제를 포함한다. 다른 담체가 제약 분야에 잘 알려져 있다.
본 발명의 제약 조성물은 공동-요법 방법에, 즉, 다른 의약 또는 약물, 예를 들어, 환자에서 악성 CD19 양성 림프구를 표적화하기 위한 다른 의약 및/또는 본 발명의 방법의 측면에서 유익할 수 있는 임의의 다른 치료제와의 동시 투여에 사용되는 것이 고려된다. 동시-투여되는 의약 또는 약물의 예는 화학치료제, 예컨대 덱사메타손이다. 그러나, 본원에서 언급되는 바와 같이, 덱사메타손은 또한 화학치료제로 알려져 있지만, 특히 본원의 다른 곳에서 설명되는 신경 효과와 같은 유해 효과의 호전 및/또는 방지/억제를 돕는 화합물로서 본 발명의 측면에서 사용되는 것이 바람직하다.
하나 이상의 추가의 치료제 "와 조합한" 투여는 동시 (병용) 투여 및 임의의 순서의 연속적인 투여를 포함한다.
"치료"는 환자에게 CD19xCD3 이중특이적 항체의 적용 또는 투여, 또는 DLBCL이 있거나 DLBCL이 발생할 위험, DLBCL의 증상 또는 DLBCL이 발생할 소인을 갖는 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주에 대한 CD19xCD3 이중특이적 항체의 적용 또는 투여로서 정의되고, 여기서 그 목적은 DLBCL, DLBCL의 증상 또는 DLBCL이 발생할 소인을 치유, 치료, 경감, 완화, 변경, 제거, 호전, 개선하거나, 또는 영향을 주는 것이다. "치료"는 또한 환자에게 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 제약 조성물의 적용 또는 투여, 또는 질환, 질환의 증상 또는 질환이 발생할 소인을 갖는 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주에 대한 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 제약 조성물의 적용 또는 투여가 의도되고, 여기서 그 목적은 질환, 질환의 증상 또는 질환이 발생할 소인을 치유, 치료, 경감, 완화, 변경, 제거, 호전, 개선하거나, 또는 영향을 주는 것이다. 본 발명에서 적용되는 제약 조성물은 바람직하게는 "치료 유효량"의 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함한다.
DLBCL에 대한 조성물의 "치료 유효량", 또는 "유효량"은 한 실시양태에서 조성물의 부재시에 비해 DLBCL과 연관된 하나 이상의 증상 (예를 들어, 임상 증상, 생화학적 증상 등)을 지연, 감소, 완화, 호전, 안정화, 억제 및/또는 역전시키는 조성물의 양을 교환가능하게 의미한다. 이것은 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간을 포함한다. 용어 증상의 "지연"은 CD19xCD3 이중특이적 항체에 대한 노출과 본원에서 설명되는 하나 이상의 증상의 발생 사이의 기간의 증가를 의미한다. 용어 증상의 "제거"는 본원에서 설명되는 하나 이상의 증상의 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 심지어 100%의 감소를 의미한다. 치료 유효량은 또한 조성물의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료상 유익한 효과가 더 큰 양을 포함한다.
"예방 유효량"은 요구되는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량에서 및 기간 동안 효과적인 양을 의미하고, 예방 용량은 질환 발생 전에 또는 질환의 초기 단계에 대상체에게 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량보다 적을 수 있다. 구체적인 투여량은 임상 시험에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 예를 들어 투여 경로, 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중 (예를 들어 약물의 mg/kg (체중))에 따라 결정될 수 있다. 예방은 예를 들어 악성 CD19 발현 세포를 제거하기 (고갈시키기) 위해 줄기 세포 요법, 바람직하게는 자가 줄기 세포 요법 전에 환자에게 투여될 때 본원에서 설명되는 CD19xCD3 이중특이적 항체의 적용에 의해 달성될 수 있다. 투여량은 아래에서 추가로 논의한다.
정확한 용량은 치료 목적에 따라 결정될 것이고, 공지 기술을 사용하여 당업계의 숙련인에 의해 확인될 수 있을 것이다. 당업계에 알려지고 상기 설명된 바와 같이, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 섭생, 약물 상호작용 및 병태의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있고, 당업자에 의해 통상적인 실험을 사용하여 확인가능할 것이다. 본 발명의 각각의 방법 또는 방법 단계의 치료 효과는 치료 효과를 나타낼 모든 확립된 방법 및 방안에 의해 추가로 검출가능하다. 예를 들어, 치료 효과는 침범된 조직/장기의 외과적 절개 또는 생검에 의해 검출되고, 면역조직화학 (IHC) 또는 대등한 면역학적 기술에 의해 후속적으로 분석됨이 고려된다. 별법으로, 치료 방안이 이미 효과적인지 아닌지를 진단하기 위해 환자 (존재할 경우)의 혈청 내의 종양 마커를 검출하는 것도 고려된다. 추가로 또는 별법으로, 숙련의가 치료 효과가 이미 존재하는지 평가하는 것을 도울 각각의 환자의 전반적인 외형 (건강, 복지, 종양-매개 통증의 감소 등)을 평가하는 것도 가능하다. 당업자는 본 발명의 화합물의 치료 효과의 관찰을 가능하게 하는 많은 다른 방식을 알고 있다.
"치료 또는 예방 유효 용량" 또는 "치료 또는 예방 유효량"은 또한 투여될 때 CD19-발현 세포와 연관된 DLBCL 또는 전암성 병태가 있는 환자의 치료에 대해 긍정적인 치료 반응을 유발하는 CD19xCD3 이중특이적 항체의 양을 의도한다. 적합한 투여량은 본원의 다른 곳에서 보다 상세히 설명된다. 따라서, 일반적으로 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물은 CD19-발현 세포와 연관된 DLBCL 또는 전암성 병태가 있는 환자의 치료에 대해 긍정적인 치료 반응을 유발하는 것이 바람직하다.
DLBCL 또는 이와 연관된 전암성 병태에 대한 "긍정적인 치료 반응"은 CD19xCD3 이중특이적 항체의 치료 활성과 관련하여 DLBCL 또는 이와 연관된 전암성 병태의 개선, 및/또는 DLBCL 또는 이와 연관된 전암성 병태와 연관된 증상의 개선이 의도된다. 즉, 항-증식 효과, 추가의 종양 증식의 억제, 종양 크기의 감소, 암 세포의 수의 감소, 및/또는 CD19-발현 세포와 연관된 하나 이상의 증상의 감소가 관찰될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 긍정적인 치료 반응은 질환의 하나 이상의 다음 개선을 의미할 것이다: (1) 종양 크기의 감소; (2) 암 (즉, 신생) 세포의 수 감소; (3) 신생 세포 사멸의 증가; (4) 신생 세포 생존의 억제; (4) 종양 성장의 억제 (즉, 어느 정도의 둔화, 바람직하게는 정지); (5) 말초 장기 내로의 암 세포 침윤의 억제 (즉, 어느 정도의 둔화, 바람직하게는 정지); (6) 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도의 둔화, 바람직하게는 정지); (7) 추가의 종양 증식의 억제; (8) 증가된 환자 생존율; 및 (9) DLBCL과 연관된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감.
임의의 제시된 악성 종양에서의 긍정적인 치료 반응은 악성 종양에 특이적인 표준화된 반응 기준에 의해 결정될 수 있다. 골수 흡인 (BMA) 및 순환되는 종양 세포의 계수를 비롯하여 스크리닝 기술, 예컨대 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔, x-선 영상화, 컴퓨터 단층 (CT) 스캔, 뼈 스캔 영상화, 내시경술, 및 종양 생검 샘플 채취를 사용하여 종양 형태 (즉, 총 종양 부하, 종양 크기 등)의 변화에 대한 종양 반응을 평가할 수 있다. 이들 긍정적인 치료 반응 이외에, CD19xCD3 이중특이적 항체를 사용한 치료를 받고 있는 환자는 질환과 연관된 증상의 개선에 대한 유익한 효과를 경험할 수 있다. 따라서, DLBCL에 대해 환자는 본원에서 설명되는 소위 B 증상, 예컨대 야간의 식은땀, 열, 체중 감소, 및/또는 두드러기의 감소를 경험할 수 있다.
질환의 개선은 완전 반응으로서 특성화될 수 있다. "완전 반응"은 임의의 이전에 비정상 영상화 연구, 예컨대 방사선 촬영 연구의 정규화를 사용하여 임상적으로 검출가능한 질환의 부재를 의도한다. 그러한 반응은 바람직하게는 본 발명에 따른 치료 후에 적어도 4 내지 8주, 때때로 6 내지 8주 또는 8, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20주 초과 또는 이보다 긴 기간 동안 지속된다. 별법으로, 질환의 개선은 부분적 반응으로서 분류될 수 있다. "부분적 반응"은 새로운 병변의 부재 하에 모든 측정가능한 종양 부하 (즉, 환자에 존재하는 악성 세포의 수, 또는 종양 덩어리의 측정된 부피)의 적어도 약 50% 감소가 4 내지 8주 또는 8, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20주 초과 또는 이보다 긴 기간 동안 지속됨을 의도한다. 그러나, 환자가 재발될 수 있기 때문에, "완전 반응"은 반드시 DLBCL이 치유되었음을 나타내는 것은 아니다. 그러나, 이 경우, 환자는 본원에서 설명되는 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물로 다시 치료될 수 있다. NHL 환자에 대한 상세한 관해 및 반응 정의는 문헌 [Cheson et al., 1999, J. Clin. Oncol. Apr; 17(4):1244]에 따라 사용된다.
일부 실시양태에서, 환자는 화학요법, 예컨대 CHOP 또는 DHAP, 실험적 화학요법 및/또는 화학면역요법, 예컨대 R-CHOP, R-DHAP, R-ICE, R-VIPE, R-Treo/Flud로 사전에 유익하게 치료되거나 또는 자가 줄기 세포 요법 (SCT)을 받았다.
"사전 치료된" 또는 "사전 치료"는 환자에게 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물을 투여하기 전에 하나 이상의 다른 DLBCL 치료제가 투여되었음 (즉, 적어도 하나의 다른 DLBCL 요법으로 치료되었음)을 의도한다. "사전 치료된" 또는 "사전 치료"는 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물을 사용한 치료의 개시 2년 내에, 18개월 내에, 1년 내에, 6개월 내에, 2개월 내에, 6주 내에, 1개월 이내에, 4주 내에, 3주 내에, 2주 내에, 1주 내에, 6일 내에, 5일 내에, 4일 내에, 3일 내에, 2일 내에, 또는 심지어 1일 내에 적어도 하나의 다른 DLBCL 요법으로 치료된 환자를 포함한다. 환자가 선행 DLBCL을 사용한 사전 치료에 대한 반응자일 필요는 없었다. 따라서, CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물을 투여하는 환자는 선행 DLBCL 요법을 사용한 사전 치료에, 또는 하나 이상의 선행 DLBCL 치료제 (여기서 사전 치료는 다수의 DLBCL 요법을 포함함)에 대해 반응할 수 있거나 또는 반응할 수 없었다 (즉, DLBCL은 불응성이었다).
또한, 다른 실시양태에서 환자는 SCT 시행 전에 본 발명의 수단 및 방법에 따라 치료된다.
일부 실시양태에서, 환자는 화학요법 치료 또는 실험적 화학요법 치료에 불응성이고/이거나 화학요법을 사용한 치료 또는 실험적 화학요법 치료 후에 재발한다.
몇몇 상기 실시양태에서, 환자는 표준 화학치료제 또는 실험적 화학요법 치료에 저항성이다.
"환자"는 CD19xCD3 이중특이적 항체로 치료될 예정이거나 치료되는 인간 개체 (또는 대상체)이다. 본 발명에 따르면, 환자는 악성 CD19 양성 림프구 (특히 B 세포)를 포함하는 것으로 의심/가정되거나 이미 포함하고 있다. 후자의 경우에, 상기 환자는 상기 세포를 포함하고, 따라서, DLBCL이 존재하는 것으로 이미 진단되었다 (바람직하게는, 상기 본원에서 설명되는 바와 같이). 이들 악성 CD19 양성 림프구 (특히 B 세포)는 DLBCL가 발생하고/하거나 이로 고통받는 환자에 존재한다. 본 발명에 따르면, 따라서 환자는 악성 CD19 양성 림프구의 치료를 필요로 한다.
"악성"은 점진적으로 악화되는 질환, 특히 DLBCL의 원인이 되는 림프구 (특히 B 세포)를 설명한다. 이 용어는 암, 본원에서 DLCBL의 설명으로서 가장 잘 알려져 있다. 악성 CD19 양성 림프구 (특히 B 세포)는 그 성장이 자가-제한되지 않고, 인접한 조직으로 침습할 수 있고, 원위 조직으로 확산 (전이)될 수 있다. 악성은 본원에서 사용될 때 암성과 동의어이다.
그러나, "정상" (비-악성) 림프구 (특히 B 세포)도 CD19를 발현하기 때문에, CD19xCD3 이중특이적 항체는 이들 정상 림프구 (특히 B 세포)에도 결합하고, 세포독성 T 세포 동원시에 (이중특이적 CD19xCD13 항체의 제2 특이성 때문에) 이들 정상 B 세포를 고갈시킬 것으로 예상된다. 그러나, 이들 정상 B 세포의 집단은 CD19xCD3 이중특이적 항체의 부재시에 재구성될 것으로 예상된다. 항-CD20 항체에 의한 그의 고갈 후에, B 세포는 류마티스 관절염 환자에서 재구성됨이 린드로 (Leandro) 및 그의 동료들에 의해 관찰되었다 (Arthritis Rheum. 2006 Feb;54(2):613-20). CD19처럼 CD20은 거의 모든 B 세포 상에서 발현되므로, B 세포도 이중특이적 CD19xCD3 항체에 의한 고갈시에 재구성될 것으로 예상될 수 있다.
용어 "투여하는"은 그의 모든 문법적 형태에서 유일한 치료제로서 또는 또 다른 치료제와 조합한 CD19xCD3 이중특이적 항체 (제약 조성물의 형태로)의 투여를 의미한다. 따라서, 본 발명의 문맥에서 "CD19xCD3 이중특이적 항체의 투여" 또는 "CD19xCD3 이중특이적 항체를 투여하는" 또는 그의 임의의 다른 문법적 형태는 CD19xCD3 항체가 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물, 바람직하게는 제약 조성물의 형태임을 의미한다. 따라서, CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물, 바람직하게는 제약 조성물이 인간 환자에게 투여된다. 환자에게 투여될 때, 바람직하게는 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 치료 유효 용량의 조성물이 환자에게 투여된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"의 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함한다.
유사하게, CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물이 항-종양 활성을 갖는 것도 바람직하다. "항-종양 활성"은 악성 CD19-발현 세포 증식 또는 축적 속도의 감소, 따라서 기존의 종양 또는 요법 동안 발생한 종양의 성장 속도의 감소, 및/또는 기존의 신생 (종양) 세포 또는 새로 형성된 신생 세포의 파괴, 및 따라서 요법 동안 종양의 총 크기의 감소를 의도한다. 적어도 하나의 CD19xCD3 이중특이적 항체를 사용한 요법은 질환 상태의 치료에 대해 유익한 생리 반응을 유발한다.
"종양"은 본원에서 사용되는 바와 같이, 악성 CD19-발현 B-세포, 및 DLBCL을 야기하는 모든 전-암성 및 암성 B-세포 및 조직의 모든 신생 세포 성장 및 증식을 의미한다. 종양은 종양 덩어리, 특히 DLBCL에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리를 유발한다. "신생"은 본원에서 사용되는 바와 같이, 비정상적인 조직 성장을 야기하는 임의의 형태의 조절장애된 (dysregulated) 또는 비조절된 세포 성장을 의미한다. 따라서, "신생 세포"는 조절장애된 또는 비조절된 세포 성장을 갖는 악성 B-세포를 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"은 일반적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 환자의 생리적 상태를 의미하거나 설명한다. 본 발명의 문맥에서, 암은 바람직하게는 DLBCL이다.
DLBCL에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리는 바람직하게는 크기가 10 x 10 mm 초과, 보다 바람직하게는 15 x 15 mm 초과, 훨씬 더 바람직하게는 20 x 20 mm 초과 또는 이보다 더 큰 종양을 특징으로 한다. 마찬가지로, 3개의 치수에서 결정될 경우, DLBCL에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리는 바람직하게는 크기가 10 x 10 x 10 mm 초과, 보다 바람직하게는 15 x 15 x 15 mm 초과, 훨씬 더 바람직하게는 20 x 20 x 20 mm 초과 또는 이보다 더 큰 종양을 특징으로 한다.
림프절 조직은 바람직하게는 림프절 (림프절 영역 및/또는 림프 구조 포함) 및 비장을 포함한다. 림프절 영역은 림프절 영역 및 주위 조직으로서 정의될 수 있다. 그 예는 목의 경부 림프절, 겨드랑이의 액와 림프절, 서혜부의 서혜부 림프절, 및/또는 흉부의 종격 림프절을 포함한다. 림프 구조는 림프계의 일부인 장기 또는 구조, 예컨대 림프절, 비장, 및 흉선으로서 정의될 수 있다. 따라서, 몇몇 상기 실시양태에서, 환자는 특히, 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 비대 림프절(들)을 갖는다.
"림프절외 림프종": 림프종은 통상적인 병기 결정 절차 후에 1차 치료가 종종 지시되어야 하는 임상적으로 '우세한' 림프절외 성분과 함께 림프절 침범이 없거나 단지 '작은' 경우에 림프절외로 간주될 수 있다. 바람직하게는 림프절외 림프종은 중추 신경계 (CNS), 피부 조직, 유방, 폐, 간, 위장관, 비뇨생식관, 눈 조직, 골수 및/또는 뼈를 포함한다.
본원에서 언급되는 제약 조성물의 투여는 바람직하게는 정맥내 투여이다. 이는 계속해서 (연속적으로) 투여될 수 있다. 계속적인 투여는 본질적으로 중단없는 투여를 의미한다. "본질적으로 중단없는"은 대체로 비중단된 유동 또는 공간적 연장이 없는 계속적인 투여를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 제1 용량의 (제약) 조성물은 제1 기간 동안 투여되고, 연속적으로 제2 용량의 조성물은 제2 기간 동안 투여되고, 여기서 제2 용량은 제1 용량을 초과한다.
용어 "초과하다"는 제2 기간이 제1 기간보다 적어도 1일 더 길다는 것을 의미한다.
본원에서 제시된 용량 또는 일 범위는 1, 2, 3, 4 또는 5의 증분으로 제시됨이 이해되어야 한다. 그러나, 이들 범위는 1 초과의 증분의 경우에 더 작은 증분, 예를 들어 1의 증분으로 예시되는 것 (10 내지 30은 예를 들어 10, 11, 12, 13, 13 등을 30까지 포함한다), 또는 훨씬 더 작은 증분, 예를 들어 소수점 아래의 값을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 기간은 적어도 3일의 기간이 고려되고, 이에 의해 예를 들어 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일의 훨씬 더 긴 기간이 배제되지 않는다. "보다 긴"은 최저 시간 단위로서 (하나의) 완전한 날로 제한되지 않고, 즉, ½일, 또는 심지어 완전한 시간도 또한 생각할 수 있다. 그러나, 가장 작은 시간 단위는 완전한 1일이 바람직하다.
따라서, 상기 제1 기간은 3일을 초과한다. 보다 바람직하게는, 상기 제1 기간은 3일 내지 10일이 고려되고, 7일이 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "X 내지 Y"로 정의된 시간 간격은 "X와 Y 사이"로 정의된 시간 간격과 동일하다. 두 시간 간격은 구체적으로 상한 및 또한 하한을 포함한다. 이것은 예를 들어 시간 간격 "3 내지 10일" 또는 "3 내지 10일" 사이가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및/또는 8일의 기간을 포함함을 의미한다.
제1 기간의 지속기간, 제2 기간의 지속기간은 예를 들어 인간 환자의 연령, 성별, 체중 등에 비추어 상이할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 제2 기간은 적어도 18일의 기간이 고려되고, 이에 의해 예를 들어 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 49, 50, 55, 60, 65, 60, 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 또는 90일의 훨씬 더 긴 기간이 배제되지 않는다. "보다 긴"은 최저 시간 단위로서 (하나의) 완전한 날로 제한되지 않고, 즉, ½일, 또는 심지어 완전한 시간도 생각할 수 있다. 그러나, 가장 작은 시간 단위는 완전한 1일이 바람직하다.
따라서, 상기 제2 기간은 18일을 초과한다. 보다 바람직하게는, 상기 제2 기간은 18일 내지 81일이 고려되고, 21 또는 49일이 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "X 내지 Y"로 정의된 시간 간격은 "X와 Y 사이"로 정의된 시간 간격과 동일하다. 두 시간 간격은 구체적으로 상한 및 또한 하한을 포함한다. 이것은 예를 들어 시간 간격 "18 내지 81일" 또는 "18 내지 81일" 사이가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63 및/또는 64일의 기간을 포함함을 의미한다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 기간은 3일 내지 10일이고, 상기 제2 기간은 18일 내지 81일이다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 기간은 7일이고, 상기 제2 기간은 21 또는 49일이다.
따라서, 본 발명의 방법/투여 요법의 추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 용량은 1 내지 15 ㎍/m2/d, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ㎍/m2/d이다. 특히 바람직한 용량은 5 또는 15 ㎍/m2/d이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "X와 Y 사이"로 정의된 용량 간격은 "X 내지 Y"로 정의된 용량 간격과 동일하다. 두 용량 간격은 구체적으로 상한 및 또한 하한을 포함한다. 이것은 예를 들어 용량 간격 "1과 15 사이" 또는 "1 내지 15"가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ㎍/m2/d의 용량을 포함함을 의미한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 후속적인 보다 고용량으로 증가시키지 않으면서 균일한 용량의 항체의 연속 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 투여는 8주 [56일]까지의 치료 과정의 판단시까지, 및 안전하고 효과적인 것으로 결정될 경우 훨씬 더 오랫동안 60 ㎍/m2/24h, 15 ㎍/m2/24h, 또는 5 ㎍/m2/24h의 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 투여를 포함한다. "d"는 1일을 나타낸다.
"m2"는 환자의 체표면의 제곱미터 (BSA)를 나타낸다. "정상적인" 평균 BSA는 일반적으로 성인에 대해 약 1.73 m2로 간주되고, 신생아의 경우에는 약 0.25 m2, 2세 아동의 경우에는 약 0.5 m2, 9세 아동의 경우에는 약 1.07 m2, 10세 아동의 경우에는 약 1.14 m2, 12-13세 아동의 경우에는 약 1.33 m2, 남성의 경우에는 약 1.9 m2, 여성아동의 경우에는 약 1.6 m2이다.
그러나, BSA는 또한 다음 식 중 하나에 의해 보다 정확하게 계산할 수 있다 (이들 식은 각각 BSA를 계산할 때 적용될 수 있다):
- 모스텔러 (Mosteller) 식 (Mosteller, N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098);
BSA (m2) = ([키(cm) x 체중(kg)]/3600)½ 또는
인치 및 파운드의 경우에:
BSA (m2) = ([키(in) x 체중(lbs)]/3131)½
- 두보이스 (DuBois) 식 (DuBois, Arch Int Med 1916 17:863-871):
BSA (m2) = 0.007184 x 키(cm)0 .725 x 체중(kg)0 .425
- 헤이콕 (Haycock) 식 (Haycock, The Journal of Pediatrics 1978 93:1: 62-66):
BSA (m2) = 0.024265 x 키(cm)0 .3964 x 체중(kg)0 .5378
- 게한 (Gehan) 식 (Gehan, Cancer Chemother Rep 1970 54:225-35):
BSA (m2) = 0.0235 x 키(cm)0 .42246 x 체중(kg)0 .51456
- 보이드 (Boyd) 식 (Boyd, University of Minnesota Press, 1935)
BSA (m2) = 0.0003207 x 키(cm)0 .3 x 체중(g)(0.7285 - (0.0188 x log10 (g))
일반적으로 각각의 본원에 개시된 용량은 각각의 용량에 팩터 1.9를 곱함으로써 양 ㎍/m2/d으로부터 ㎍/d로 전환될 수 있는 것이 바람직하다. 따라서, 각각의 본원에 개시된 용량은 팩터 1.9를 곱함으로써 방법 및 용도에 적용될 수 있다. 예를 들어, 5 ㎍/m2/d의 용량은 9.5 ㎍/d로 전환되고, 15 ㎍/m2/d의 용량은 28.5 ㎍/d로 전환되고, 60 ㎍/m2/d의 용량은 114 ㎍/d로 전환된다. 곱셈에 의해 생성되는 소수점 아래 숫자는 각각 자연수로 반올림하거나 끝수를 잘라내는 것이 바람직하다. 예를 들어, 9.5 ㎍/d의 용량은 9 ㎍/d로 끝수를 잘라내고, 28.5 ㎍/d는 28 ㎍/d로 끝수를 잘라낼 수 있다. 마찬가지로, 9.5 ㎍/d의 용량은 10 ㎍/d로 반올림되고, 28.5 ㎍/d의 용량은 29 ㎍/d로 반올림될 수 있다.
용어 "㎍"은 "CD19xCD3 이중특이적 항체 제제의 ㎍"을 포함한다. 10% 이하의 상기 CD19xCD3 이중특이적 항체 제제가 부정확하게 폴딩되는 것이 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% 또는 심지어 95%의 CD19xCD3 이중특이적 항체가 정확하게 폴딩된다 (예를 들어, WO 2005/052004 참조). 또한, 항체 제제가 임의로 추가의 성분, 예를 들어 동결보호제, 계면활성제, 충전제, 결합제, 및/또는 증량제 등을 포함할 수 있음도 생각될 수 있다. 상기 추가의 성분의 양은 바람직하게는 본 발명의 "용량" 및/또는 방법 (투여 요법)의 측면에서 사용되는 용어 "㎍"에 포함되지 않는다.
예를 들어 1 ㎍/m2/d의 용량은 1 ㎍의 CD19xCD3 이중특이적 항체가 각각의 환자의 제곱미터 표면당 1일에 걸쳐 균등하게 또는 연속적으로 투여된다. "1일에 걸쳐 연속적으로"는 중단없이 지속적으로 진행될 수 있는 주입을 의미한다.
상기 제2 용량이 15 내지 60 ㎍/m2/d, 즉, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 및 60 ㎍/m2/d인 것이 바람직한 실시양태이다. 60 ㎍/m2/d의 용량이 특히 바람직하다. 상기 제2 용량은 따라서 치료 활성이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 용량은 5 내지 15 ㎍/m2/d이고, 상기 제2 용량은 15 내지 60 ㎍/m2/d이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "X와 Y 사이"로 정의된 용량 간격은 "X 내지 Y"로 정의된 용량 간격과 동일하다. 두 용량 간격은 구체적으로 상한 및 또한 하한을 포함한다. 이것은 예를 들어 용량 간격 "15와 60 사이" 또는 "15 내지 60"이 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 및/또는 60 ㎍/m2/d의 용량을 포함함을 의미한다.
본원에서 제시된 범위는 5의 증분으로 예시됨이 이해되어야 한다. 그러나, 이들 범위는 보다 작은 증분, 예를 들어 1의 증분으로 예시되는 것 (10 내지 30은 예를 들어 10, 11, 12, 13, 13 등을 30까지 포함한다), 또는 훨씬 더 작은 증분, 예를 들어 소수점 아래의 값을 포함한다.
바람직하게는, 다음 투여 방식은 CD19xCD3 이중특이적 항체를 적용하는 본 발명의 용도 및 방법에 포함되지 않는다:
(i) 1일 동안 5 ㎍/m2의 이중특이적 항체, 이어서 나머지 기간 (제2일 및 각각의 추가의 연속적인 일) 동안 1일 용량으로서 15 ㎍/m2의 투여; 및/또는
(ii) 1일 동안 15 ㎍/m2의 이중특이적 항체, 이어서 나머지 기간 (제2일 및 각각의 추가의 연속적인 일) 동안 1일 용량으로서 45 ㎍/m2의 투여; 및/또는
(iii) 1일 동안 5 ㎍/m2의 이중특이적 항체, 이어서 1일 동안 15 ㎍/m2의 투여, 이어서 나머지 기간 (제3일 및 각각의 추가의 연속적인 일) 동안 1일 용량으로서 45 ㎍/m2의 투여; 및/또는
(iv) 1일 동안 10-80 ㎍/m2 미만의 이중특이적 항체, 이어서 10-80 ㎍/m2의 투여 (제2일 및 각각의 추가의 연속적인 일); 및/또는
(v) 1일 동안 10-80 ㎍/m2 미만의 이중특이적 항체, 이어서 1일 동안 10-80 ㎍/m2 미만의 투여, 이어서 10-80 ㎍/m2 미만의 투여 (제3일 및 각각의 추가의 연속적인 일).
본원의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 제3 용량의 상기 항체가 제1 및 제2 기간 동안 제1 및 제2 용량의 투여 후에 제3 기간 동안 투여된다. 따라서, 본 발명은 본원에서 설명되는 용도 및 방법에서 적용되는 3단계 (3-단계) 투여 방식 (투여 요법)을 제공한다.
상기 제3 용량의 투여는 바람직하게는 정맥내 투여이다. 이것은 유리하게 연속적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 제3 기간은 상기 제1 및 제2 기간을 초과한다. 용어 "초과하다"는 제3 기간이 제1 및 제2 기간보다 적어도 1일 더 길다는 것을 의미한다.
제1 및 제2 기간의 지속기간처럼, 제3 기간의 지속기간은 예를 들어 인간 환자의 연령, 성별, 체중 등에 비추어 상이할 수 있다.
본 발명의 3단계 투여 요법에서, 상기 제1 기간은 적어도 3일의 기간이 고려되고, 이에 의해 예를 들어 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일의 훨씬 더 긴 기간이 배제되지 않는다. "보다 긴"은 최저 시간 단위로서 (하나의) 완전한 날로 제한되지 않고, 즉, ½일, 또는 심지어 완전한 시간도 또한 생각할 수 있다. 그러나, 가장 작은 시간 단위는 완전한 1일이 바람직하다. 따라서, 상기 제1 기간은 3일을 초과한다. 보다 바람직하게는, 상기 제1 기간은 3일 내지 10일이 고려되고, 7일이 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "X 내지 Y"로 정의된 시간 간격은 "X와 Y 사이"로 정의된 시간 간격과 동일하다. 두 시간 간격은 구체적으로 상한 및 또한 하한을 포함한다. 이것은 예를 들어 시간 간격 "3 내지 10일" 또는 "3 내지 10일" 사이가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및/또는 8일의 기간을 포함함을 의미한다.
본 발명의 3단계 투여 방식에서, 상기 제2 기간은 적어도 3일의 기간이 고려되고, 이에 의해 예를 들어 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일의 훨씬 더 긴 기간이 배제되지 않는다. "보다 긴"은 최저 시간 단위로서 (하나의) 완전한 날로 제한되지 않고, 즉, ½일, 또는 심지어 완전한 시간도 또한 생각할 수 있다. 그러나, 가장 작은 시간 단위는 완전한 1일이 바람직하다. 따라서, 상기 제1 기간은 3일을 초과한다. 보다 바람직하게는, 상기 제1 기간은 3일 내지 10일이 고려되고, 7일이 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "X 내지 Y"로 정의된 시간 간격은 "X와 Y 사이"로 정의된 시간 간격과 동일하다. 두 시간 간격은 구체적으로 상한 및 또한 하한을 포함한다. 이것은 예를 들어 시간 간격 "3 내지 10일" 또는 "3 내지 10일" 사이가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및/또는 8일의 기간을 포함함을 의미한다.
본 발명의 3단계 투여 방식에서, 상기 제3 기간은 적어도 8일의 기간이 고려되고, 이에 의해 예를 들어 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 및/또는 71일의 훨씬 더 긴 기간이 배제되지 않는다. "보다 긴"은 최저 시간 단위로서 (하나의) 완전한 날로 제한되지 않고, 즉, ½일, 또는 완전한 시간도 또한 생각할 수 있다. 그러나, 가장 작은 시간 단위는 완전한 1일이 바람직하다. 따라서, 상기 제1 기간은 8일을 초과한다. 보다 바람직하게는, 상기 제1 기간은 8일 내지 78일이 고려되고, 14 또는 42일이 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "X 내지 Y"로 정의된 시간 간격은 "X와 Y 사이"로 정의된 시간 간격과 동일하다. 두 시간 간격은 구체적으로 상한 및 또한 하한을 포함한다. 이것은 예를 들어 시간 간격 "18 내지 78일" 또는 "18 내지 78일" 사이가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 및/또는 71일의 기간을 포함함을 의미한다.
본 발명의 3단계 투여 방식의 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 기간은 3일 내지 10일이고, 상기 제2 기간은 3일 내지 10일이고, 상기 제3 기간은 8일 내지 78일이다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 기간은 7일이고, 상기 제2 기간은 7일이고, 상기 제3 기간은 14 또는 42일이다.
본 발명의 3단계 투여 방식의 바람직한 실시양태에서, 상기 제3 용량은 상기 제1 및 제2 용량을 초과한다. 상기 제2 및 제3 용량은 바람직하게는 치료상 활성이다. 중요하게, 상기 제2 용량은 상기 제1 용량을 초과한다.
따라서, 본 발명의 3단계 투여 방식의 추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 용량은 1 내지 15 ㎍/m2/d, 바람직하게는 5 내지 15 ㎍/m2/d, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ㎍/m2/d이다. 특히 바람직한 용량은 5 또는 10 ㎍/m2/d이다.
본 발명의 3단계 투여 방식의 추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 제2 용량은 1 내지 15 ㎍/m2/d, 바람직하게는 5 내지 15 ㎍/m2/d, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ㎍/m2/d이다. 특히 바람직한 용량은 15 ㎍/m2/d이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "X와 Y 사이"로 정의된 용량 간격은 "X 내지 Y"로 정의된 용량 간격과 동일하다. 두 용량 간격은 구체적으로 상한 및 또한 하한을 포함한다. 이것은 예를 들어 용량 간격 "1과 15 사이" 또는 "1 내지 15"가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ㎍/m2/d의 용량을 포함함을 의미한다.
본 발명의 3단계 투여 방식의 추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 제3 용량은 15 내지 120 ㎍/m2/d, 보다 바람직하게는 15 내지 90 ㎍/m2/d, 즉, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 및 90 ㎍/m2/d이고, 훨씬 더 바람직하게는 상기 제3 용량은 15 내지 60 ㎍/m2/d이고, 훨씬 더 바람직하게는 20 내지 60 ㎍/m2/d, 즉, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 및 60 ㎍/m2/d이다. 특히 바람직한 용량은 60 ㎍/m2/d 또는 90 ㎍/m2/d이다.
본 발명의 3단계 투여 방식의 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 용량은 1 내지 15 ㎍/m2/d이고, 상기 제2 용량은 1 내지 15 ㎍/m2/d이고, 상기 제3 용량은 15 내지 60 ㎍/m2/d 또는 15 내지 90 ㎍/m2/d 또는 15 내지 120 ㎍/m2/d이다. 특히 바람직하게는, 상기 제1 용량은 5 ㎍/m2/d이고, 상기 제2 용량은 15 ㎍/m2/d이고, 상기 제3 용량은 60 또는 90 ㎍/m2/d이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "X와 Y 사이"로 정의된 용량 간격은 "X 내지 Y"로 정의된 용량 간격과 동일하다. 두 용량 간격은 구체적으로 상한 및 또한 하한을 포함한다. 이것은 예를 들어 용량 간격 "15와 60 사이" 또는 "15 내지 60"이 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 및/또는 60 ㎍/m2/d의 용량을 포함함을 의미한다. 이와 유사하게, 이것은 예를 들어 용량 간격 "15와 90 사이" 또는 "15 내지 90"이 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 86, 87, 88, 89 또는 90 ㎍/m2/d의 용량을 포함함을 의미한다.
바람직한 실시양태에서, 덱사메타손이 CD19xCD3 이중특이적 항체와 함께 투여된다. 구체적으로, 상기 투여는 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 제1 용량의 투여 전에 덱사메타손을 사용한 하나 이상의 사전 치료 단계(들)을 포함한다. 3단계 투여 방식에서, 덱사메타손은 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 제1 용량 투여 전에 및 제2 및/또는 제3 용량으로의 증가 전에 투여된다. 또한, 덱사메타손은 제1 용량 후 및 각각의 연속적인 용량 증가 후에 추가로 1 또는 2일 동안 임의로 투여된다. 상기한 바와 같이, 덱사메타손 치료는 (유해한) 신경 효과/반응, 예컨대 착란, 운동실조, 방향 감각 상실, 실어증, 언어상실증, 언어 손상, 소뇌 증상, 떨림, 운동불능증, 발작, 대발작 경련, 마비 및/또는 균형 장애를 감소 또는 경감시키는 것으로 관찰되었다.
보다 구체적으로, 3단계 투여 방식에서, 덱사메타손은 CD19xCD3 이중특이적 항체의 제1 용량의 투여 6 내지 48시간 전에, 보다 바람직하게는 제1 용량 투여 6 내지 12시간, 보다 바람직하게는 12시간 전에 투여된다. 이어서, 대략 제1 용량의 항체의 투여 1시간 (15 min - 2h 범위, 예를 들어 30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min) 전에 일정 용량의 덱사메타손이 다시 환자에게 투여된다. 이어서, 덱사메타손은 제1 용량의 항체 투여 후에 1일 이상, 바람직하게는 2 내지 3일, 바람직하게는 제1 항체 투여 후 2일에 투여되고, 각각의 용량 증가 후에 2일 이상, 바람직하게는 항체의 용량 증가 투여 후 2일에 투여된다. 각각의 덱사메타손 용량은 바람직하게는 용량당 6 내지 40 mg, 바람직하게는 대략 20 또는 24 mg이다.
시간 범위 6 내지 48시간은 덱사메타손 용량의 투여를 포함하고, 항체의 제1 투여 전의 시간이 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 및 48시간임을 의미한다. 유사하게, 바람직한 시간 범위 6 내지 12시간은 항체의 제1 투여 전의 덱사메타손 용량의 투여를 포함하고, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12시간을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 덱사메타손은 CD19xCD3 이중특이적 항체의 용량이 증가되는 동안 2, 3, 4 또는 5일 동안 투여된다. 예를 들어, 덱사메타손은 제1 시점에 6 내지 40 mg 또는 6 내지 48 mg, 바람직하게는 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 또는 48 mg, 바람직하게는 20 또는 24 mg의 용량으로, 제2 시점에 바람직하게는 8, 12, 16, 20, 또는 24 mg, 바람직하게는 16 mg의 용량으로 및/또는 제3 시점에 바람직하게는 2, 4, 6, 8, 10 또는 12 mg, 바람직하게는 8 mg의 용량으로 투여된다. 이것은 또한 제4 시점 또는 제4 및 제5 시점에, 바람직하게는 2, 4, 6, 8, 10 또는 12 mg, 바람직하게는 8 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본원에서 설명되는 바와 같이 각각 제1 및 제2 기간 사이 또는 제2 및 제3 기간 사이에 CD19xCD3 이중특이적 항체의 용량 증가 동안 덱사메타손이 투여될 때, 이것은 제n-3, n-2, n-1, n, n+1, n+2 및/또는 n+3일에 투여되고, 여기서 n은 각각 제1 또는 제2 기간의 마지막 날이고, 제n-3 및 n+3일 동안의 최대 일수는 3, 4 또는 5일이고, 3 또는 4일이 바람직하다. 예를 들어, 덱사메타손은 제n-3 및 n+1일 동안, 즉 5일 동안, 또는 제n-3 및 n일, 즉, 4일 동안, 또는 제n-2 및 n+1일 동안, 즉, 4일 동안 또는 제n-1 및 n+1일 동안, 즉, 3일 동안 투여될 수 있다.
따라서, 덱사메타손이 3, 4 또는 5일 동안 투여되면, 상기한 투여 방식은 바람직하게는 다음과 같이 적용되는 것이 고려된다:
- 제1 시점에 바람직하게는 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 또는 48 ㎍, 바람직하게는 24 ㎍의 용량 (동일한 용량이 투여될 수 있지만, ㎍ 대신에 mg),
- 제2 시점에 바람직하게는 8, 12, 16, 20, 또는 24 ㎍, 바람직하게는 16 ㎍의 용량 (동일한 용량이 투여될 수 있지만, ㎍ 대신에 mg),
- 제3 시점에 바람직하게는 2, 4, 6, 8, 10 또는 12 ㎍, 바람직하게는 8 ㎍의 용량 (동일한 용량이 투여될 수 있지만, ㎍ 대신에 mg),
- 제4 시점에 바람직하게는 2, 4, 6, 8, 10 또는 12 ㎍, 바람직하게는 8 ㎍의 용량 (동일한 용량이 투여될 수 있지만, ㎍ 대신에 mg), 및/또는
- 제5 시점에 바람직하게는 2, 4, 6, 8, 10 또는 12 ㎍, 바람직하게는 8 ㎍의 용량 (동일한 용량이 투여될 수 있지만, ㎍ 대신에 mg).
별법으로, 덱사메타손의 용량은 각각의 투여시에 동일하고 [6-40 mg], 바람직하게는 용량당 20 또는 24 mg일 수 있다.
또한, 바람직하게는 덱사메타손은 신경 효과가 관찰될 경우 CD19xCD3 이중특이적 항체가 투여될 때 제1, 제2 및/또는 제3 기간 동안 임의의 날에 투여되는 것이 고려된다.
본 발명의 다른 실시양태는 상기 논의한 바와 같이 후속적인 보다 고용량으로 증가시키지 않으면서 균일한 또는 일정한 용량의 항체를 투여하는 것이다. 예를 들어, 본 투여는 8주 [56일]까지의 치료 과정의 판단시까지, 및 안전하고 효과적인 것으로 결정될 경우 훨씬 더 오랫동안 5 ㎍/m2/24h, 15 ㎍/m2/24h, 또는 60 ㎍/m2/24h의 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 투여를 포함한다. 본 실시양태에서, 덱사메타손은 제1 용량의 항체의 투여 전의 6 내지 48시간, 바람직하게는 6 내지 12시간, 보다 바람직하게는 6 또는 12시간의 범위에, 및 다시 1시간 (범위 15 min - 2h, 예를 들어 30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min) 이내에 투여된다. 덱사메타손은 바람직하게는 항체의 투여 후에 및 신경 효과가 관찰될 경우 1일 이상, 바람직하게는 2-3일 동안 투여된다.
공지의 면역억제제이기 때문에 덱사메타손이 T-세포 (CD4+ 및 CD8+ T-세포)를 비롯한 면역 세포의 활성을 감소시키는 것으로 알려져 있고 따라서 CD19xCD3 이중특이적 항체가 효능있는 (활성) T-세포에 결합할 수 없을 것으로 예상될 수 있지만, 본 발명자들은 그 반대를 관찰하였다. 실제로, CD19xCD3 이중특이적 항체가 결합한 T-세포는 종양 덩어리의 현저한 감소가 DLBCL 환자를 사용한 임상 시험에서 관찰되었기 때문에 명백하게 효능이 있었다 (첨부 실시예 참조).
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 임의의 하나의 조성물 및 임의로 지시를 위한 수단 (지시 시트)을 포함하는, 환자에서 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리를 치료하기 위한 제약 키트에 관한 것이다.
또 다른 추가의 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 제1 용량 및 제2 용량을 포함하는 (제약) 키트 또는 제약 패키지에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 제1 용량 및 제2 용량 및 3단계 투여 요법/방법의 측면에서 정의된 제3 용량을 포함하는 (제약) 키트 또는 제약 패키지에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, (제약) 키트 또는 제약 패키지는 3단계 투여 요법/방법의 측면에서 본원에서 정의된 모든 3가지 용량, 즉, 제1, 제2 및 제3 용량을 포함한다.
상기 제1, 제2 및 제3 용량은 하나의 밀봉된 제약 패키지 또는 키트에 함께 포장된다. 이와 관련하여 "제1 용량", "제2 용량" 및 "제3 용량"은 제시된 기간 (제1 또는 제2 기간) 동안 사용될 단일 용량의 각각의 수를 포함함이 이해될 것이다. 이것은 예를 들어 본 발명의 제약 패키지 또는 키트에 포함되는 "제1 용량" 또는 "제2 용량"은 예를 들어 분리된 7개의 1일 용량을 포함함을 의미한다. 포장된 1일 용량의 수는 따라서 의도되는 기간을 반영한다 (상기 기간이 X일일 경우 X 1일 용량, 기간이 Y일일 경우 Y 1일 용량 등). 이들 실시양태에서, (제약) 키트 또는 제약 패키지는 단일 패키지 내의 별개의 용기에 1일 투여량을 포함한다.
별법으로, 의도되는 제1 용량 및/또는 제2 용량 및/또는 제3 용량은 1일 용량의 각각의 수로 분리되지 않지만, 전부 또는 부분적으로 하나의 단일 용기 (예를 들어 주입 백)에 함유되고, 따라서 제1 및/또는 제2 기간 동안 부분적으로 (예를 들어 1 내지 3일 동안) 또는 전부 (즉, 제1 또는 제2 기간 동안) 요구되는 용량을 포함하는 것도 고려된다. 이것은 하나의 단일 용기가 예를 들어 제1 기간 동안 사용되어야 하는 "제1 용량"에 대해 7개의 1일 용량 등을 포함함을 의미한다.
본 발명의 (제약) 키트 또는 제약 패키지가 각각의 기간에 필요한 사실상 1일 용량 (분리된 또는 분리되지 않은)을 포함할 수 있음도 이해될 것이다. 별법으로, (제약) 키트 또는 제약 패키지는 본원에서 정의된 제1 및 제2 기간 동안 요구되는 1일 용량의 수 (분리된 또는 분리되지 않은), 즉, "제1 용량", "제2 용량" 및 "제3 용량"을 하나의 단일 패키지에 함유하도록 제조된다. 그러한 패키지는 환자의 완전한 치료 (제1 및 제2 기간 포함)를 위해 이상적으로 충분하다. 본 발명의 키트 및 패키지의 성분은 바이알 또는 병에 개별적으로 또는 용기 또는 다중용기 유닛에 조합하여 포장될 수 있다. 키트의 제조는 바람직하게는 당업계의 숙련인에게 알려진 표준 절차를 따른다.
본 발명은 추가의 측면에서 상기 설명한 제약 패키지 또는 키트 및 본 발명의 방법에 따른 그의 순차적인 사용을 위한 지시서에 관한 것이다. 상기 제약 패키지 또는 키트는 내용물이 인간 환자에서 림프종 또는 백혈병에 존재하는 악성 CD19 양성 림프구의 치료를 위해; 또는 CD19xCD3 이중특이적 항체를 환자에게 투여함으로써 매개되는 유해 효과의 호전 또는 방지를 위해 사용될 수 있음을 나타내는 라벨 또는 임프린트 (imprint)를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 패키지 또는 키트는 제1 및/또는 제2 용량 및/또는 제3 용량을 환자에게 투여하기 위한 수단 및/또는 완충제, 바이알, 테플론 백 또는 주입 백 (통상 치료제 주입을 위해 사용됨)을 추가로 포함함이 고려된다. "수단"은 시린지, 피하 바늘, 캐뉼라, 카테터, 정맥내 투여용 주입 백, 정맥내 비히클, 바이알, 완충제, 안정화제, 본 발명의 각각의 용량 및 주입액의 제조시에 당업자를 돕는 지시서 등으로 이루어지는 군 중에서 선택된 하나 이상의 물품(들)을 포함한다.
또한, 본 발명의 제약 패키지 또는 키트가 화학치료제를 추가로 포함하는 것이 고려된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 제1 및/또는 상기 제2 용량이, 청구항 중의 임의의 하나의 방법에 따른 투여 요법의 투여에 적합하도록 (투여를 위해 제조되도록) 배열된 제약 패키지 또는 키트를 제공한다.
실시예
본 발명의 다양한 측면 및 실시양태는 이제 단지 예로서 보다 상세히 설명될 것이다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 상세내용의 변형이 이루어질 수 있음을 알 것이다. 중요하게는, 모든 환자는 임상 시험에 참여하는 것에 동의하였다.
약어
환자의 병기 결정은 문헌 [Cheson et al., (2007), J. Clin. Oncol. 25(5):579-586]에 따라 이루어진다.
CR: 완전 관해
CRu: 완전 관해 (확인되지 않음)
DLT: 용량 제한 독성
EOS: 연구의 종료
LDH: 락테이트 데히드로게나제
PD: 진행성 질환
PR: 부분 관해
SAE: 중증 유해 효과
SCT: 줄기 세포 요법
SD: 안정한 질환
SPD: 직경의 합
실시예 1
환자 109-033
· 여성, 42 y, DLBCL w. 복부 덩어리
· 병기: IVBE
· B:T 세포비: 0:141 (낮음)
· 선행 치료:
1. 6x R-CHOP 05/O9-O8/O9
2. 2x R-DHAP 10/09-11/09
3. 1x R-ICE 12/09
· 선행 치료 일자: 12/09
· 치료 개시 일자: 8.3.2010
· 주요 침범:
복부 덩어리 12x10x11 cm
· 4월 7일의 CT: 복부 덩어리가 있는 종양 진행
- 12x10x11 cm에서 16x15x12 cm로 증가
- 평행 LDH 증가가 있는 비장 및 우측 신장 극 (kidney pole)의 추가의 침윤
-> 치료 중지
· 치료 지속기간: 29+3d
· 신경 유해 사건 없이 60 ㎍/m2/d을 완료함
· SAE: 림프구감소증
· DLT: 없음
실시예 2
환자 153-001
· 남성, 47 y, DLBCL
· 병기: IVA
· B:T 세포비: 0:524 (낮음)
· 최초 진단: 09/2009
· 선행 치료:
1. 6x R-CHOP
2. 2x R-VIPE
3. 복부 덩어리제거 수술 후 상태
· 마지막 선행 치료 일자: 09/09-12/09
· 치료 개시: 29.3.2010
· 주요 침범:
작은 병변 2.3x1.7 cm 방광 영역
· 신경 유해 사건 없음.
· 4 wk 후 CT: 경계선 SD
· 6 wk 후 CT (추가): 4 wk 후 CT에 비해 유의한 감소.
· 8 wk 후 CT: SPD -64,9가 있는 PR
· DLT: 없음
· 재치료 개시: 12.7.2010
· LowBT: 0:291
· CT 계획: 8월 11일
실시예 3
환자 109-034
· 남성, 40 y, DLBCL,
· 병기: II NE
· B:T 세포비: 0:501 (낮음)
· 최초 진단: 06/07
· 선행 치료:
1. 8x R-CHOEP 06-10/07
2. 2x DHAP 05-06/09
3. 1x R-ICE 07/09
4. R-Treo/Flud 08/09
5. 자가 SCT 09/09
· 마지막 선행 치료 일자: 09/09
· 치료 개시: 19.4.2010
· 주요 침범:
복부: 5.1x2.2 cm 및 4.8x2.2 cm
· 치료 개시: 19.4.
· 신경 유해 사건 없음
· SAE: 중성구감소증
· 4 wk 후 CT: SD/PD? (31.1%의 SPD 증가)
· 여전히 참조 방사선학자에게 확인받고 있음.
· 논란의 여지가 있는 위 침범; 명료화되어야 함.
· 임상적 이익 때문에 치료를 진행 중임.
· 8주 후 CT: PD +43.4%
· DLT: 없음
실시예 4
환자 109-035 (3명 중 1명)
· 여성, 67 y, DLBCL
· 병기: IIB
· B:T 세포비: 0:1808
· 최초 진단: 09/06
· 선행 치료:
1. 6x R-CHOP 09/06-04/07
+ 2x 리툭시맙 (강화 요법으로서)
2. 2x R-DHAP 01/09-08/09
3. 제발린 (Zevalin) BEAM 10/09
4. 자가 SCT 11/09
· 마지막 치료 일자: 11/09
· 치료 개시: 26.04.2010
· 주요 침범:
1. 우측 유방
2. 좌측 서혜부
3. 좌측 하지
· d2에서 등급 2 CNS 사건 (CTCAE 등급 2)
· 주로 운동불능증, 단지 경도의 언어 손상,
-> 치료 중지
· 중지 12hr 후에 신경 증상이 완전히 해결됨.
- MRT 비감지가능함, CSF의 FACS-분석은 가능하지 않음.
- 고정된 CSF 샘플 상의 CD19에 대한 염색 시도는 성공적이지 않음.
· 환자는 CSF 예방을 받았음.
-> CSF 내의 생존 B 세포는 합병증을 일으키는 것 같지 않음.
· 그 동안 환자는 다른 치료를 받았음.
· 효능: N/A
· DLT: 없음
실시예 5
환자 135-001 (3명 중 1명)
· 남성, 52 y, DLBCL
· 병기: IVA
· B:T 세포비: 0:565 (낮음)
· 최초 진단: FL로서 1986
· => 전환 최초 진단 DLBCL 01/2008
· 선행 치료:
1. R-BEAM (BCNU, 에토포시드, AraC 및 멜팔란은 75%로 감소됨)
2. 자가 SCT 10/09
· 마지막 선행 치료일자: 10/09
· 치료 개시: 10.5.2010
· 주요 침범:
횡격막하
· 5 ㎍에서 떨림 및 운동불능증 (쓰기 어려움), 이것은 스테로이드 요법 하에 해결됨.
· 5월 17일에 15 ㎍ 및 5월 24일에 60 ㎍으로 증가
-> CNS 합병증 없음
· 60 ㎍으로 상승한 4일 후 (20:00 hr)
- 언어상실증 및 방향 감각 상실이 있는 CNS 합병증
- 치료 중지 (목요일 밤)
- 사건은 24 hr 이내에 완전히 해결되었고, EEG 및 MRT 상의 발견물은 없었다; 환자는 토요일에 병원에서 퇴원하였다.
- 토요일 오후: 가성 환각 ("보는 얼굴들")
· 가성 환각은 6월 2일에 개선되기 시작하였다.
· 6월 9일: 완전 해소 (발생의 d12)
· CT: PR?
· DLT: 있음
· EOS: 28.6.1O
실시예 6
환자 109-038 (3명 중 1명)
· 여성, 65 y, DLBCL
· 초기의 병기: IE
· B:T 세포비: 높음: 576:863
· 최초 진단: 1997
· 선행 치료:
1. 6x CHOP
2. 2x R-DHAP
3. 1x R-Dexa-Beam
4. 고용량 Beam w. 자가 SCT
· 마지막 선행 치료 일자: 09/05
· 치료 개시: 7.6 2010
· 주요 침범;
1. 우측 유방
2. 우측 액와, 좌측 쇄골상부
3. 복막뒤 및 복부
· 치료 개시: 6월 7일
- 5 ㎍에서 신경 유해 사건 없음
· 6월 14일에 용량을 15 ㎍으로 증가시킴
- 신경 유해 사건 없음
· 6월 21일에 용량을 60 ㎍으로 증가시킴
- 스테로이드 치료 하에 해결된 경도 신경 사건
· DLT: 없음
· 4W CT: CRu
· Tm 진행, 8W CT는 8월 4일에 계획됨
· 4 W CT:
- 좌측 쇄골 상부: 20x13 mm => 12x10 mm
17x13 mm => 11x7 mm
11x11 mm => 9x7 mm
- 복막뒤: 38x19 mm => 20x9 mm
- 대동맥주위: 40x24 mm => 20x11 mm
63x47 mm => 45x26 mm
48x45 mm => 명백하게 확인가능하지 않음
실시예 7
Figure pct00002
실시예 8
MT103 (CD19xCD3 이중특이적 항체) - 덱사메타손
치료적 덱사메타손 (Dex)은 유익하다 (치료를 중지할 필요 없이 신경 증상이 사라지기 시작함):
· d15에서 DLBCL의 109-038 고-위험 환자 (60 ㎍에서); 강한 떨림에 대해 작용하였다
· Dex 예방은 제2주에 약간의 떨림만 있는 DLBCL의 저위험 환자 135-002에 대해 작용하였다.
실시예 9
DLBCL의 환자 135-001에게 항체를 5 ㎍/m2/d로 1주 동안, 15 ㎍/m2/d로 제2주 동안, 60 ㎍/m2/d로 4일 더 투여하였다. 환자에게 떨림을 치료하기 위해 덱사메타손을 제3일에 5 ㎍/m2/d로 투여하고 (3x8 mg), 덱사메타손을 1주 미만에 걸쳐 감소하는 용량으로 계속 투여하였다. 15 ㎍으로 증가 후에 신경 사건이 없었고, 이것은 덱사메타손의 예방 효과에 의해 설명될 수 있다. 그러나, 60 ㎍/m2/d로의 단계 후 제4일에, 덱사메타손으로 개입하기에는 너무 빨리 발생하는 신경 유해 사건 때문에 환자가 중지해야 했다.
실시예 10
DLBCL의 환자 109-038에게 항체를 5 ㎍/m2/d로 1주 동안, 15 ㎍/m2/d로 제2주 동안, 60 ㎍/m2/d로 나머지 6주 치료 기간 동안 투여하였다. 제15일에 환자는 강한 떨림을 발생하였고, 이것은 덱사메타손 사용 후에 해결되었다 (항체 치료를 계속하면서 3x8 mg i.v.를 제공하였다).
실시예 11
DLBCL의 환자 135-002에게 항체를 5 ㎍/m2/d로 1주 동안, 15 ㎍/m2/d로 제2주 동안, 60 ㎍/m2/d로 나머지 2주 동안 투여하고, 추가로 덱사메타손 예방을 투여하였다 (용량: 항체 치료의 개시일에 및 용량 증가 단계일에 3x8 mg). 환자는 신경/정신 유해 사건으로 인해 항체 치료를 중단해야하지 않았다.
실시예 12
DLBCL 환자에서 CD19xCD3 이중특이적 항체 구축물을 평가하기 위해, DLBCL을 비롯한 다양한 B-NHL이 있는 환자에서 I상 임상 시험을 수행하였다. 환자를 4-8주 동안 항체의 연속 i.v. 투여에 이어, 다음 단계적인 투여 요법으로 치료하였다: 제1주에 5 ㎍/m2/d, 제2주에 15 ㎍/m2/d, 나머지 치료 기간 동안 60 ㎍/m2/d.
각각 6명의 DLBCL 환자를 포함한 2개의 코호트를 등록하였다. 2개의 코호트는 전적으로 유해 사건의 완화를 위해 항체 주입의 시작에 투여된 글루코코르티코이드 약물의 용량 및 스케줄만 상이하였다.
12명의 환자 중에서 5명은 남성이고 7명은 여성이었다. 중앙 연령은 57세이었다 (24 내지 78세 범위). 환자는 중앙값으로 4가지 선행 요법을 받았다 (2-6가지 범위). 모든 환자는 리툭시맙에 노출되었다. 12명의 환자 중 8명이 ASCT를 겪었다. 스크리닝에서 국제 예후 지수 (IPI)는 1 내지 3으로, 중앙값은 2였다. 제1 코호트에서, 개시 1시간 전에 100 mg 프레드니솔론을 투여하고; 제2 코호트에서, 환자에게 제1, 2, 및 3일에 덱사메타손 (3x8 mg)을 투여하였다. 제2 코호트에서 치료 개시 전에 20 mg 덱사메타손을 CD19xCD3 이중특이적 항체 구축물의 투여의 12시간 및 1시간 전에 투여하였다.
단지 하나의 DLT (가역적 CNS 사건 등급 3)이 프레드니솔론 DLBCL 코호트에서 발생하였고 따라서 코호트는 안전한 것으로 여겨지지만, CNS 사건의 관리를 최적화하기 위해 예방적 덱사메타손을 적용하는 추가의 DLBCL 코호트 (각각 주입의 개시 또는 용량 증가에서 3x8 mg, 및 다음 2일에 3x6 mg 또는 3x4 mg으로 감소)를 개시하였다. 제1의 2명의 환자 중 1명이 가역적 CNS 유해 사건으로 인한 DLT가 있는 면에서, 덱사메타손의 보다 조기 및 보다 강한 투여가 CNS 유해 사건을 호전시킬 수 있는지 시험하기 위해 변형된 "조기 덱사메타손" 스케줄 (-12 내지 -6시간 및 -1시간에, 주입의 개시 또는 용량 증가에서 20 mg, 및 다음 2일 동안 3x8 mg)을 도입하였다. 상기 덱사메타손 스케줄 조정 후에 추가의 DLT가 관찰되지 않았다. 따라서, 덱사메타손 코호트 및 "조기 덱사메타손 투여"는 안전한 것으로 여겨진다. "조기 덱사메타손 스케줄"로 치료한 총 5명의 DLBCL 환자 중에서 DLT는 관찰되지 않았다. 따라서, "조기 덱사메타손"의 추가의 투여가 DLBCL 환자에게 블리나투모맙을 투여하기 위한 가장 안전한 방식인 것으로 결론지었다. 또한, "조기 덱사메타손"의 환자에 대해, 목적 반응이 관찰되었다.
SEQUENCE LISTING <110> Micromet GmbH <120> Means and methods for treating DLBCL <130> MIM13792PCT <150> US 61/407,107 <151> 2010-10-27 <160> 22 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD19xCD3 bispecific single chain antibody <400> 1 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 115 120 125 Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val 130 135 140 Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met 145 150 155 160 Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln 165 170 175 Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly 180 185 190 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 195 200 205 Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 210 215 220 Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp 245 250 255 Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser 260 265 270 Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr 275 280 285 Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 290 295 300 Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 305 310 315 320 Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met 325 330 335 Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 340 345 350 Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 355 360 365 Thr Leu Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Ser Gly Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro 385 390 395 400 Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg 405 410 415 Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly 420 425 430 Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly 435 440 445 Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu 450 455 460 Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 465 470 475 480 Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu 485 490 495 Leu Lys <210> 2 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD19xCD3 bispecific single chain antibody <400> 2 gatatccagc tgacccagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 120 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 180 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgtcagc aaagtactga ggatccgtgg 300 acgttcggtg gagggaccaa gctcgagatc aaaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc 360 tccggtggtg gtggttctca ggtgcagctg cagcagtctg gggctgagct ggtgaggcct 420 gggtcctcag tgaagatttc ctgcaaggct tctggctatg cattcagtag ctactggatg 480 aactgggtga agcagaggcc tggacagggt cttgagtgga ttggacagat ttggcctgga 540 gatggtgata ctaactacaa tggaaagttc aagggtaaag ccactctgac tgcagacgaa 600 tcctccagca cagcctacat gcaactcagc agcctagcat ctgaggactc tgcggtctat 660 ttctgtgcaa gacgggagac tacgacggta ggccgttatt actatgctat ggactactgg 720 ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctcc ggaggtggtg gatccgatat caaactgcag 780 cagtcagggg ctgaactggc aagacctggg gcctcagtga agatgtcctg caagacttct 840 ggctacacct ttactaggta cacgatgcac tgggtaaaac agaggcctgg acagggtctg 900 gaatggattg gatacattaa tcctagccgt ggttatacta attacaatca gaagttcaag 960 gacaaggcca cattgactac agacaaatcc tccagcacag cctacatgca actgagcagc 1020 ctgacatctg aggactctgc agtctattac tgtgcaagat attatgatga tcattactgc 1080 cttgactact ggggccaagg caccactctc acagtctcct cagtcgaagg tggaagtgga 1140 ggttctggtg gaagtggagg ttcaggtgga gtcgacgaca ttcagctgac ccagtctcca 1200 gcaatcatgt ctgcatctcc aggggagaag gtcaccatga cctgcagagc cagttcaagt 1260 gtaagttaca tgaactggta ccagcagaag tcaggcacct cccccaaaag atggatttat 1320 gacacatcca aagtggcttc tggagtccct tatcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc 1380 tcatactctc tcacaatcag cagcatggag gctgaagatg ctgccactta ttactgccaa 1440 cagtggagta gtaacccgct cacgttcggt gctgggacca agctggagct gaaa 1494 <210> 3 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH anti CD19 <400> 3 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH anti CD19 <400> 4 caggtgcagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60 tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt agctactgga tgaactgggt gaagcagagg 120 cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttggcctg gagatggtga tactaactac 180 aatggaaagt tcaagggtaa agccactctg actgcagacg aatcctccag cacagcctac 240 atgcaactca gcagcctagc atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagacgggag 300 actacgacgg taggccgtta ttactatgct atggactact ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct cc 372 <210> 5 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL anti CD19 <400> 5 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 6 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL anti CD19 <400> 6 gatatccagc tgacccagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 120 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 180 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgtcagc aaagtactga ggatccgtgg 300 acgttcggtg gagggaccaa gctcgagatc aaa 333 <210> 7 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH anti CD3 <400> 7 Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 8 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH anti CD3 <400> 8 gatatcaaac tgcagcagtc aggggctgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaagatg 60 tcctgcaaga cttctggcta cacctttact aggtacacga tgcactgggt aaaacagagg 120 cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 180 aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actacagaca aatcctccag cacagcctac 240 atgcaactga gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatattat 300 gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca 357 <210> 9 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL anti CD3 <400> 9 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 10 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL anti CD3 <400> 10 gacattcagc tgacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60 atgacctgca gagccagttc aagtgtaagt tacatgaact ggtaccagca gaagtcaggc 120 acctccccca aaagatggat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccttatcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gacctcatac tctctcacaa tcagcagcat ggaggctgaa 240 gatgctgcca cttattactg ccaacagtgg agtagtaacc cgctcacgtt cggtgctggg 300 accaagctgg agctgaaa 318 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CD3 CDR-H1 <400> 11 Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 1 5 10 <210> 12 <211> 17 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CD3 CDR-H2 <400> 12 Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CD3 CDR-H3 <400> 13 Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 14 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CD3 CDR-L1 <400> 14 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn 1 5 10 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CD3 CDR-L2 <400> 15 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CD3 CDR-L3 <400> 16 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 1 5 <210> 17 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CD19 CDR-H1 <400> 17 Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn 1 5 10 <210> 18 <211> 17 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CD19 CDR-H2 <400> 18 Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys 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Claims (42)

  1. 환자에서 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 종양 덩어리가 10 x 10 mm 초과의 크기를 갖는 종양을 특징으로 하는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 림프절 조직이 림프절 및/또는 비장을 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 림프절외 림프종이 중추 신경계 (CNS), 피부 조직, 유방, 폐, 간, 위장관, 비뇨생식관, 눈 조직, 골수 및/또는 뼈를 포함하는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 용량의 조성물이 제1 기간 동안 투여되고, 연속적으로 제2 용량의 조성물이 제2 기간 동안 투여되고, 여기서 제2 용량은 제1 용량을 초과하는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 기간이 3일을 초과하는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 기간이 3일 내지 10일인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 기간이 18일을 초과하는 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 기간이 18일 내지 81일이고, 21일 또는 49일이 바람직한 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 기간이 3일 내지 10일이고, 상기 제2 기간이 18일 내지 81일인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 제1 기간이 7일이고, 상기 제2 기간이 21일 또는 49일인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 용량이 1 내지 15 ㎍/m2/d이고, 5, 10 또는 15 ㎍/m2/d가 바람직한 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 용량이 15 내지 60 ㎍/m2/d이고, 60 ㎍/m2/d가 바람직한 것인 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 제1 및 제2 기간 동안 제1 및 제2 용량의 투여 후에 제3 기간 동안 제3 용량의 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 제3 기간이 제1 및 제2 기간을 초과하고, 제2 용량이 상기 제1 용량을 초과하는 것인 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 제3 용량이 제1 및 제2 용량을 초과하는 것인 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 기간이 3일을 초과하는 것인 조성물.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 기간이 3일 내지 10일이고, 7일이 바람직한 것인 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 상기 제2 기간이 3일을 초과하는 것인 조성물.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 기간이 3일 내지 10일이고, 7일이 바람직한 것인 조성물.
  21. 제14항에 있어서, 상기 제3 기간이 8일을 초과하는 것인 조성물.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3 기간이 8일 내지 78일이고, 14일 또는 42일이 바람직한 것인 조성물.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 기간이 3일 내지 10일이고, 상기 제2 기간이 3일 내지 10일이고, 상기 제3 기간이 8일 내지 78일인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 제1 기간이 7일이고, 상기 제2 기간이 7일이고, 상기 제3 기간이 14일 또는 42일인 조성물.
  25. 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 용량이 1 내지 15 ㎍/m2/d이고, 5 ㎍/m2/d가 바람직한 것인 조성물.
  26. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 용량이 1 내지 15 ㎍/m2/d이고, 15 ㎍/m2/d가 바람직한 것인 조성물.
  27. 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3 용량이 15 내지 60 ㎍/m2/d 또는 15 내지 90 또는 120 ㎍/m2/d이고, 60 ㎍/m2/d가 바람직한 것인 조성물.
  28. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 동안 항체가 5 ㎍/m2/d, 15 ㎍/m2/d 또는 60 ㎍/m2/d로 이루어지는 군 중에서 선택되는 일정한 용량으로 투여되고, 60 ㎍/m2/d가 바람직한 것인 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 적어도 하나의 화학치료제, 바람직하게는 글루코코르티코이드의 투여를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 글루코코르티코이드가 코르티손, 코르티솔, 클로프레드놀, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코르트, 플루오코르톨론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 및 베타메타손, 플루스티카손프로피오네이트, 트리암시놀론아세토니드 중의 적어도 하나로 이루어지는 군 중에서 선택되고, 덱사메타손이 바람직한 것인 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 글루코코르티코이드가 CD19xCD3 이중특이적 항체의 투여 전에 투여되는 것인 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 글루코코르티코이드가 CD19xCD3 이중특이적 항체의 투여 6 내지 48시간 전, 바람직하게는 6 내지 12시간 전에 투여되는 것인 조성물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 글루코코르티코이드가 CD19xCD3 이중특이적 항체의 투여 약 1시간 전에 투여되는 것인 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 글루코코르티코이드가 CD19xCD3 이중특이적 항체의 투여 후에 투여되는 것인 조성물.
  35. 제34항에 있어서, CD19xCD3 이중특이적 항체가, 제2 용량은 제1 용량을 초과하고 제3 용량은 제2 용량을 초과하는 3개의 용량으로 투여되고, 글루코코르티코이드가 적어도 2일 동안 각각의 용량의 CD19xCD3 이중특이적 항체의 투여 후에 투여되는 것인 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 글루코코르티코이드가 CD19xCD3 이중특이적 항체의 투여 전 및 후에 6 내지 40 mg의 용량으로 투여되고, 항체가 5 ㎍/m2/d의 제1 용량으로, 15 ㎍/m2/d의 제2 용량으로 및 60 ㎍/m2/d의 제3 용량으로 투여되는 것인 조성물.
  37. 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 환자에서 DLBCL에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 조성물 및 임의로 지시를 위한 수단 (지시 시트)을 포함하는, 환자에서 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료를 위한 제약 키트.
  39. 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 의해 야기되는 림프절 조직 및/또는 림프절외 림프종의 종양 덩어리의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  40. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 제1 용량 및 제2 용량을 포함하는 제약 패키지 또는 키트.
  41. 제40항에 있어서, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 제3 용량을 추가로 포함하는 제약 패키지 또는 키트.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 제1 및/또는 제2 및/또는 제3 용량을 환자에게 투여하기 위한 수단을 추가로 포함하는 제약 패키지 또는 키트.
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