JP2020521791A - がんの治療のためのii型抗cd20抗体及び抗cd20/cd30二重特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である。
一実施態様では、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である。
一実施態様では、治療レジメンは、II型抗CD20抗体の投与なしの対応する治療レジメンと比較して、対象における治療剤の投与に関連するサイトカイン放出を効果的に減少させる。
ここで該医薬は、
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンにおいて使用されるべきであり、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である。
一実施態様では、治療レジメンは、II型抗CD20抗体の投与なしの対応する治療レジメンと比較して、対象におけるT細胞活性化治療剤の投与に関連するサイトカイン放出を効果的に減少させる。
(i)II型抗CD20抗体組成物の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンにおいてII型抗CD20抗体組成物を使用するための説明書とを含むパッケージを含み、
ここで、II型抗CD20抗体組成物の投与と治療剤の投与との間の期間は、CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である。
一実施態様では、治療レジメンは、II型抗CD20抗体組成物の投与なしの対応する治療レジメンと比較して、対象におけるT細胞活性化治療剤の投与に関連するサイトカイン放出を効果的に減少させる。一実施態様では、キットは治療剤組成物をさらに含む。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である。
一実施態様では、治療レジメンは、II型抗CD20抗体の投与なしの対応する治療レジメンと比較して、対象におけるT細胞活性化治療剤の投与に関連するサイトカイン放出を効果的に減少させる。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である。
一実施態様では、治療レジメンは、II型抗CD20抗体の投与なしの対応する治療レジメンと比較して、対象におけるT細胞活性化治療剤の投与に関連するサイトカイン放出を効果的に減少させる。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤組成物の対象への投与
を含む治療レジメンにおいて治療剤組成物を使用するための説明書とを含むパッケージを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤組成物の投与との間の期間は、CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号12の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号13のHCDR2、及び配列番号14のHCDR3を含む重鎖可変領域;及び配列番号15の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号16のLCDR2、及び配列番号17のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分;並びに
(ii)CD20に特異的に結合し、かつ、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;及び配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
本明細書の用語は、以下で特に定義されない限り、当該技術分野で一般的に使われるように使用される。
表1.I型及びII型抗CD20抗体の特性
100×分率X/Y
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN−2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一の一致としてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用されるすべての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用して、前段落で説明したように得られる。
(a)アミノ酸残基26−32(L1)、50−52(L2)、91−96(L3)、26−32(H1)、53−55(H2)、及び96−101(H3)に生じる超可変ループ(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b)アミノ酸残基24−34(L1)、50−56(L2)、89−97(L3)、31−35b(H1)、50−65(H2)、及び95−102(H3)に生じるCDR(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c)アミノ酸残基27c−36(L1)、46−55(L2)、89−96(L3)、30−35b(H1)、47−58(H2)、及び93−101(H3)に生じる抗原コンタクト(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));及び
(d)HVRアミノ酸残基46−56(L2)、47−56(L2)、48−56(L2)、49−56(L2)、26−35(H1)、26−35b(H1)、49−65(H2)、93−102(H3)、及び94−102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/又は(c)の組み合わせ
を含む。
1)アッセイは、抗体の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する;
2)アッセイは、エフェクター細胞として、無作為に選択された健常なドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用する;
3)アッセイは、以下のプロトコールに従って実行される:
i)PBMCは、標準的な密度の遠心分離手順を使用して単離され、RPMI細胞培養培地に5×106細胞/mlで懸濁される。
ii)標的細胞を標準的な組織培養法により増殖させ、90%を超える生存率の指数増殖期から回収し、RPMI細胞培養培地で洗浄し、100マイクロキュリーの51Crで標識し、細胞培養培地で2回洗浄し、105個の細胞/mlの密度で細胞培養培地に再懸濁させる;
iii)100マイクロリットルの上記の最終標的細胞懸濁物を96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す;
iv)抗体を細胞培養培地で4000ng/mから0.04ng/mlに段階希釈し、50マイクロリットルの得られた抗体溶液を96ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に添加し、上記の濃度範囲全体をカバーするさまざまな抗体濃度で3重試験する。
v)最大放出(MR)コントロールのために、標識された標的細胞を含むプレート中の3つの追加のウェルに、抗体溶液(上記のiv項)の代わりに非イオン性界面活性剤(Nonidet,Sigma,St.Louis)の2%(V/V)水溶液50マイクロリットルを入れる;
vi)自然放出(SP)コントロールのために、標識された標的細胞を含むプレート中の3つの追加のウェルに、抗体溶液(上記のiv項)の代わりにRPMI細胞培地50マイクロリットルを入れる;
vii)次いで、96ウェルマイクロタイタープレートを50xgで1分間遠心分離し、4℃で1時間インキュベートする。
viii)50マイクロリットルのPBMC懸濁液(上記のi項)を各ウェルに加えて、エフェクター:標的細胞比を25:1にし、プレートを37℃で4時間、5%CO2雰囲気下のインキュベーターに入れる;
ix)各ウェルから無細胞上清を回収し、ガンマカウンターを使用して実験的に放出された放射活性(ER)を定量する;
x)特異的溶解の百分率を、各抗体濃度について、式(ER−MR)/(MR−SR)×100[式中、ERはその抗体濃度について定量された平均放射活性(上記ix項参照)であり、MRはMRコントロール(上記v項参照)について定量された平均放射活性(上記ix項参照)であり、SRはSRコントロール(上記vi項参照)について定量された平均放射活性(上記ix項参照)である]に従って計算する。
4)「増加した/減少したADCC」は、上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大百分率の増加/減少、及び/又は上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大百分率の半分を達成するのに必要な抗体濃度の減少/増加のいずれかとして定義される。ADCCの増加/減少は、上記のアッセイで測定され、当業者に知られている、同じ標準的な産生方法、精製方法、製剤化法、及び貯蔵方法を使用して、ただし操作されていない、同じ型の宿主細胞によって産生される同じ抗体によって媒介されるADCCに対して相対的なものである。
CD20分子(ヒトBリンパ球限定分化抗原又はBp35とも呼ばれる)は、悪性及び非悪性プレB及び成熟Bリンパ球の表面に発現される疎水性膜貫通タンパク質であり、広く記載されている(Valentine, M.A., et al., J. Biol. Chem. 264 (1989) 11282-11287;及びEinfeld, D.A., et al., EMBO J. 7 (1988) 711-717;Tedder, T.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-212; Stamenkovic, I., et al., J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-1980; Tedder, T.F., et al., J. Immunol. 142 (1989) 2560-2568)。
本発明は、さまざまな治療剤、特に対象におけるT細胞を活性化する、すなわち対象におけるT細胞活性化を誘導する能力を有する治療剤に関連して有用である。そのような治療剤には、例えば、T細胞抗原(特に活性化T細胞抗原)に対する抗体、又はキメラ抗原受容体(CAR)若しくは組換えT細胞受容体(TCR)により修飾されたT細胞が含まれる。本発明は、B細胞標的化T細胞活性化治療剤に関連して特に有用である。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号12の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号13のHCDR2、及び配列番号14のHCDR3を含む重鎖可変領域;及び配列番号15の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号16のLCDR2、及び配列番号17のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分;並びに
(ii)CD20に特異的に結合し、かつ、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;及び配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号18の重鎖可変領域;及び配列番号19の軽鎖可変領域を含む抗原結合部分;及び
(ii)CD20に特異的に結合し、かつ、配列番号10の重鎖可変領域;及び配列番号11の軽鎖可変領域を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;及び
d)安定に結合することができる第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含む二重特異性抗体であって、
ここで、
(i)第1の抗原がCD20であり、かつ第2の抗原がCD3、特にCD3イプシロンであり;
(ii)a)による第1のFab分子及びc)による第3のFab分子が、それぞれ、配列番号4の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号5の重鎖CDR2、配列番号6の重鎖CDR3、配列番号7の軽鎖CDR1、配列番号8の軽鎖CDR2及び配列番号9の軽鎖CDR3を含み;かつb)による第2のFab分子が、配列番号12の重鎖CDR1、配列番号13の重鎖CDR2、配列番号14の重鎖CDR3、配列番号15の軽鎖CDR1、配列番号16の軽鎖CDR2及び配列番号17の軽鎖CDR3を含み;
(iii)a)による第1のFab分子及びc)による第3のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸が、リジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸が、リジン(K)又はアルギニン(R)、特にアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、かつa)による第1のFab分子及びc)による第3のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸が、グルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸が、グルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
(iv)a)による第1のFab分子が、Fab重鎖のC末端においてb)による第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合しており、b)による第2のFab分子及びc)による第3のFab分子が、それぞれ、Fab重鎖のC末端においてd)によるFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合している、
二重特異性抗体を含む。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号12の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号13のHCDR2、及び配列番号14のHCDR3を含む重鎖可変領域;及び配列番号15の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号16のLCDR2、及び配列番号17のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分;並びに
(ii)CD19に特異的に結合し、かつ、配列番号24の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号25のHCDR2、及び配列番号26のHCDR3を含む重鎖可変領域;及び配列番号27の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号28のLCDR2、及び配列番号29のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号18の重鎖可変領域;及び配列番号19の軽鎖可変領域を含む抗原結合部分;及び
(ii)CD19に特異的に結合し、かつ、配列番号30の重鎖可変領域;及び配列番号31の軽鎖可変領域を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;及び
d)安定に結合することができる第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含む二重特異性抗体であって、
ここで、
(i)第1の抗原がCD19であり、かつ第2の抗原がCD3、特にCD3イプシロンであり;
(ii)a)による第1のFab分子及びc)による第3のFab分子が、それぞれ、配列番号24の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号25の重鎖CDR2、配列番号26の重鎖CDR3、配列番号27の軽鎖CDR1、配列番号28の軽鎖CDR2及び配列番号29の軽鎖CDR3を含み;かつb)による第2のFab分子が、配列番号12の重鎖CDR1、配列番号13の重鎖CDR2、配列番号14の重鎖CDR3、配列番号15の軽鎖CDR1、配列番号16の軽鎖CDR2及び配列番号17の軽鎖CDR3を含み;
(iii)a)による第1のFab分子及びc)による第3のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸が、リジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸が、リジン(K)又はアルギニン(R)、特にアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、かつa)による第1のFab分子及びc)による第3のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸が、グルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸が、グルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
(iv)a)による第1のFab分子が、Fab重鎖のC末端においてb)による第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合しており、b)による第2のFab分子及びc)による第3のFab分子が、それぞれ、Fab重鎖のC末端においてd)によるFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合している、
二重特異性抗体を含む。
治療剤に含まれる抗体、特に多重特異性抗体の成分は、さまざまな立体配置で互いに融合することができる。例示的な立体配置を図1に示す。
抗体、例えば治療剤に含まれる二重特異性抗体は、抗体分子の重鎖ドメインを含むポリペプチド鎖の対からなるFcドメインを含み得る。例えば、免疫グロブリンG(IgG)分子のFcドメインは二量体であり、その各サブユニットはCH2及びCH3 IgG重鎖定常ドメインを含む。Fcドメインの2つのサブユニットは、互いに安定に会合することができる。
治療剤に含まれる抗体、特に二重特異性抗体は、Fcドメインの2つのサブユニットの一方又は他方に融合した異なる成分(例えば、抗原結合ドメイン)を含むことができ、したがって、Fcドメインの2つのサブユニットは、通常、2つの非同一ポリペプチド鎖に含まれる。これらのポリペプチドの組換え同時発現及びその後の二量体形成は、2つのポリペプチドの複数の可能な組み合わせをもたらす。したがって、組換え産生におけるそのような抗体の収率及び純度を改善するために、抗体のFcドメインに所望のポリペプチドの会合を促進する修飾を導入することが有利であろう。
Fcドメインは、二重特異性抗体などの抗体に対し、標的組織中への良好な蓄積に貢献する長い血清半減期、及び望ましい組織−血液分布比を含む望ましい薬物動態特性を付与する。しかしながら、同時に、好ましい抗原保有細胞よりはむしろFc受容体を発現する細胞への抗体の望ましくない標的化を導く可能性がある。さらに、Fc受容体シグナル伝達経路の同時活性化は、サイトカイン放出の原因となり得、これは、抗体が有し得る他の免疫賦活特性及び抗体の長い半減期と組み合わさって、サイトカイン受容体の過剰な活性化をもたらし、全身投与されると重篤な副作用をもたらす。
治療剤に含まれる抗体は二重特異性であってもよく、すなわち、2つの異なる抗原決定基に特異的に結合できる少なくとも2つの抗原結合部分を含む。特定の実施態様によれば、抗原結合部分はFab分子(すなわち、各々が可変及び定常ドメインを含む重鎖と軽鎖とからなる抗原結合ドメイン)である。一実施態様では、前記Fab分子はヒトである。別の実施態様では、前記Fab分子はヒト化されている。また別の実施態様では、前記Fab分子はヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインを含む。
特に、本発明の実施態様のいずれかによるT細胞は、細胞傷害性T細胞である。いくつかの実施態様では、T細胞はCD4+又はCD8+ T細胞、特にCD8+ T細胞である。
いくつかの実施態様では、治療剤に含まれる抗体、特に二重特異性抗体は、活性化T細胞抗原に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部分、特にFab分子(本明細書では「活性化T細胞抗原結合部分、又は活性化T細胞抗原結合Fab分子」とも呼ばれる)を含む。特定の実施態様では、抗体は、活性化T細胞抗原に特異的に結合することができる1つを超えない抗原結合部分を含む。一実施態様では、抗体は、活性化T細胞抗原への一価の結合を提供する。
いくつかの実施態様では、治療剤に含まれる抗体、特に二重特異性抗体は、標的細胞抗原に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。特定の実施態様では、抗体は、標的細胞抗原に特異的に結合する2つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。特定のそのような実施態様では、これらの抗原結合部分の各々は、同じ抗原決定基に特異的に結合する。さらに特定の実施態様では、これらの抗原結合部分のすべては同一であり、すなわちそれらは、本明細書に記載されるようにCH1及びCLドメイン内に同じアミノ酸置換(もしあれば)を含む同じアミノ酸配列を含む。一実施態様では、抗体は、標的細胞抗原に特異的に結合する免疫グロブリン分子を含む。一実施態様では、抗体は、標的細胞抗原に特異的に結合する2つを超えない抗原結合部分、特にFab分子を含む。
(i)配列番号43の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号44の重鎖CDR2、及び配列番号45の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号46の軽鎖CDR1、配列番号47の軽鎖CDR2、及び配列番号48の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域;
(ii)配列番号51の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号52の重鎖CDR2、及び配列番号53の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号54の軽鎖CDR1、配列番号55の軽鎖CDR2、及び配列番号56の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域;
(iii)配列番号59の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号60の重鎖CDR2、及び配列番号61の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号62の軽鎖CDR1、配列番号63の軽鎖CDR2、及び配列番号64の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域;
(iv)配列番号67の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号68の重鎖CDR2、及び配列番号69の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号70の軽鎖CDR1、配列番号71の軽鎖CDR2、及び配列番号72の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域;
(v)配列番号75の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号76の重鎖CDR2、及び配列番号77の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号78の軽鎖CDR1、配列番号79の軽鎖CDR2、及び配列番号80の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域;又は
(vi)配列番号83の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号84の重鎖CDR2、及び配列番号85の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号86の軽鎖CDR1、配列番号87の軽鎖CDR2、及び配列番号88の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域
を含む。
(i)配列番号49の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域、及び配列番号50の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域;
(ii)配列番号57の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域、及び配列番号58の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域;
(iii)配列番号65の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域、及び配列番号66の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域;
(iv)配列番号73の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域、及び配列番号74の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域;
(v)配列番号81の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域、及び配列番号82の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域;又は
(vi)配列番号89の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域、及び配列番号90の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域
を含む。
(i)配列番号49の重鎖可変領域配列、及び配列番号50の軽鎖可変領域配列;
(ii)配列番号57の重鎖可変領域配列、及び配列番号58の軽鎖可変領域配列;
(iii)配列番号65の重鎖可変領域配列、及び配列番号66の軽鎖可変領域配列;
(iv)配列番号73の重鎖可変領域配列、及び配列番号74の軽鎖可変領域配列;
(v)配列番号81の重鎖可変領域配列、及び配列番号82の軽鎖可変領域配列;又は
(vi)配列番号89の重鎖可変領域配列、及び配列番号90の軽鎖可変領域配列
を含む。
治療剤に含まれる抗体、特に多重特異性抗体は、その中に含まれるFab分子に、それらの結合アームの1つ(又は、2つを超える抗原結合Fab分子を含む分子の場合には複数)においてVH/VL交換を有するFabベースの二重/多重特異性抗原結合分子の生成において生じ得る、軽鎖と不一致重鎖の誤対合(ベンス・ジョーンズ型副生成物)を減少させるのに特に有効なアミノ酸置換を含んでもよい(参照によりその全体が本明細書に組み込まれるPCT公開番号国際公開第2015/150447号、特にその中の実施例を参照)。
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子
を含み、ここで、第1の抗原が活性化T細胞抗原であり、第2の抗原が標的細胞抗原であるか、又は第1の抗原が標的細胞抗原であり、第2の抗原が活性化T細胞抗原であり;かつ
ここで、
i)a)による第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸が正に荷電したアミノ酸(Kabatによる番号付け)によって置換されており、かつa)による第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸が、負に荷電したアミノ酸(Kabat EUインデックスによる番号付け)によって置換されており;又は
ii)b)による第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸が正に荷電したアミノ酸(Kabatによる番号付け)によって置換されており、かつb)による第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸が、負に荷電したアミノ酸(Kabat EUインデックスによる番号付け)によって置換されている。
本発明によれば、II型抗CD20抗体及び治療剤は、II型抗CD20抗体が治療剤より前に投与され、かつ、II型抗CD20抗体の投与が、治療剤が投与されるまでに、治療される対象においてB細胞の数の減少を効果的に誘導する限り、(例えば、投与経路、用量及び/又はタイミングに関して)さまざまな方法で投与され得る。
本発明によれば、例えば、治療剤の投与前に対象におけるB細胞の数を効果的に減少させるために、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間、及びII型抗CD20抗体の用量が選択される。
治療剤は、非経口、肺内、及び鼻腔内を含む任意の適切な手段によって投与することができ、また、局所治療が望まれる場合には病巣内投与であってもよい。しかしながら、本発明の方法は、非経口、特に静脈内注入により投与される治療剤に関して特に有用である。
本発明の他の態様では、製造品、例えば本明細書に記載されるように、疾患の治療、予防及び/又は診断、又はサイトカイン放出の減少に有用な物質を含むキットが提供される。製造品は、容器、及び容器上又は容器に付随するラベル又は添付文書を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグなどが含まれる。容器はガラス又はプラスチックなどのさまざまな材料から形成され得る。容器は、状態の治療、予防、及び/又は診断に有効な、単独の又は別の組成物と組み合わせた化合物を収容し、又はサイトカイン放出を減少させるのに有効な組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有することができる(例えば、容器は皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は、本明細書に記載のII型抗CD20抗体又は治療剤である。ラベル又は添付文書には、組成物が、選択した状態を治療するために、及び/又はサイトカイン放出を減少させるために使用されることが示されている。さらに、製造品は、(a)本明細書に記載のII型抗CD20抗体を含む組成物を中に収容する第1の容器;及び(b)本明細書に記載の治療剤を含む組成物を中に収容する第2の容器を含んでもよい。本発明のこの実施態様における製造品は、組成物が、特定の状態を治療するため、及び/又はサイトカイン放出を減少させるために使用され得ることを示す添付文書をさらに含んでもよい。あるいは、又はさらに、製造品は、薬学的に許容される緩衝剤、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液を含む第2(又は第3)の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の物質をさらに含んでもよい。
本発明のさらなる実施態様では、併用治療は、抗CD20抗体の少なくとも第1の投与及び抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の少なくとも第2の投与を含み、ここで、少なくとも第1の投与と少なくとも第2の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した個体におけるB細胞の数の減少には不十分である。
以下に、本発明の実施態様のいくつかを列挙する。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間が、CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である、方法。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間が、II型抗CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である、II型抗CD20抗体。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンにおいて使用されるべきであり、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間が、CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である、使用。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間が、CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である、使用。
(i)II型抗CD20抗体組成物の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンにおいてII型抗CD20抗体組成物を使用するための説明書とを含むパッケージを含み、
ここで、II型抗CD20抗体組成物の投与と治療剤の投与との間の期間が、CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である、キット。
(iii)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(iv)T細胞活性化治療剤組成物の対象への投与
を含む治療レジメンにおいて治療剤組成物を使用するための説明書とを含むパッケージを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤組成物の投与との間の期間が、CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である、キット。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間が、CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である、T細胞活性化治療剤。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、及び連続して一定期間後に
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間が、CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である、II型抗CD20抗体。
完全ヒト化マウスにおけるCD20XCD3 bsAB±オビヌツズマブ前治療(Gpt)によって媒介される抗腫瘍活性及びサイトカイン放出の評価
我々は、Gptが、完全ヒト化NOGマウスにおけるCD20XCD3 bsABの第1の投与に関連するサイトカイン放出を防止することができるかどうかを調査した。
表2.CD20XCD3 bsAB及びGpt+CD20XCD3 bsAB治療によって完全ヒト化NOGマウスの末梢血中に放出されるサイトカイン
カニクイザルにおけるオビヌツズマブ前治療試験
0.1、0.3、及び1mg/kgの用量のCD20XCD3 bsABに対するオビヌツズマブによる前治療の効果を調査するために、雄カニクイザルにおける機構的研究(非GLP)を実施した(表3)。この研究では、6匹のナイーブな雄カニクイザル/群(群1では4匹)が、コントロール製品1(群1及び2)又はオビヌツズマブ(50mg/kg、群3、4、5)のいずれかのIV投与を受け、4日後にコントロール製品2(群1)、CD20XCD3 bsAB、0.1mg/kg(群2、群3)、CD20XCD3 bsAB、0.3mg/kg(群4)又はCD20XCD3 bsAB、1mg/kg(群5)による治療を受けた。オビヌツズマブとCD20XCD3 bsAB投薬の間の4日間は、オビヌツズマブによる末梢血、リンパ節及び脾臓におけるB細胞の枯渇を可能にするのに十分であると考えられた。12日目に、群1からの2匹の動物及び群2から5の4匹の動物を剖検した(最終剖検)。各群から2匹の動物が、8週間の回復期間のために保持された。
表3.試験計画:カニクイザルにおけるオビヌツズマブ前治療。
・ オビヌツズマブ(50mg/kg、Gpt)による前治療後、CD20XCD3 bsABのIV投与は、最高試験用量である1mg/kgまで許容された。CD20XCD3 bsAB単独で観察される臨床徴候(嘔吐、猫背の姿勢及び活動性低下)は、CD20XCD3 bsABのすべての用量でGptにより著しく減少した。
・ CD20XCD3 bsAB投与単独では、Bリンパ球の減少と、Tリンパ球(CD4+及びCD8+)サブセット及びNK細胞の活性化及び増殖をもたらした。さらに、CD20XCD3 bsAB投与前のオビヌツズマブの投与により、Bリンパ球の枯渇、並びにCD20XCD3 bsAB投与後のリンパ球及び単球集団の一過性の減少の低下によって実証される、Tリンパ球活性化のその後の減弱、並びにCD20XCD3 bsAB単独で治療された動物に存在する変化と比較して、T細胞活性化マーカーのアップレギュレーションと増殖の減少をもたらした。
・ 0.1mg/kgのCD20XCD3 bsAB治療の4時間後のIFNγ、IL−8、TNFα、IL−2及びIL−6の放出は、Gpt群において著しく減少した。同様に、Gpt群において高用量のCD20XCD3 bsABで低レベルのサイトカイン放出が認められた。
・ CD20XCD3 bsAB関連の病理組織学的所見はリンパ器官に限定されていた(例えば、CD20陽性細胞に特異的に影響を与える細胞充実性の低下は、脾臓のリンパ濾胞に存在していた)。CD20陽性細胞の減少は、8週間の無治療期間後にほとんど完全に逆転した。Gpt後に、0.1mg/kgのCD20XCD3 bsABにより治療されたサル、及び0.1、0.3、又は1mg/kgのCD20XCD3 bsABを投与された動物において、脳、脊髄、坐骨神経を含めて他の組織病理学的変化は無かった。
r/r NHLを有する患者におけるオビニツズマブ前治療を伴うCD20XCD3 bsABの安全性、忍容性及び薬物動態の臨床評価
第I相の用量漸増試験が実施されるであろう。その主な目的には、再発/難治性(r/r)NHLを有する患者におけるオビヌツズマブ前治療を伴うCD20XCD3 bsABの安全性、忍容性及び薬物動態の評価が含まれる。
CAR−T細胞による養子T細胞療法後のサイトカイン放出を避けるためのGAZYVA前治療
サイトカイン放出症候群(CRS)は、致命的な副作用を引き起こし得る、CD19 CAR−T細胞並びにCD20又はCD22に対するCAR−T細胞による治療後の非常に頻繁な現象である。CRSを回避又は軽減するための戦略は、CAR−T療法のさまざまな側面に焦点を当てている(Xu and Tang, Cancer Letters (2014) 343, 172-178に総説される)。
抗CD20/抗CD3二重特異性抗体とオビヌツズマブ又は抗PD−L1抗体の併用治療
図6は、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体とオビヌツズマブの併用治療の有効性(図6D)及び抗CD20/抗CD3二重特異性抗体と抗PD−L1抗体の併用治療の有効性(図6E)を示している。
表4.単剤療法群の生体内データの統計分析。
Claims (63)
- 個体のがんを治療する又はその進行を遅延させるための方法における使用のためのII型抗CD20抗体であって、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体と組み合わせて使用される、II型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体及びII型抗CD20抗体が、単一の組成物で一緒に投与されるか、又は2つ以上の異なる組成物で別々に投与される、請求項1に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体及びII型抗CD20抗体が、異なる時点で投与される2つ以上の異なる組成物で投与される、、請求項1又は2に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- II型抗CD20抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- II型抗CD20抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- II型抗CD20抗体が、IgG抗体、特にIgG1抗体であり、かつ、抗CD20抗体のFc領域におけるN−結合型オリゴ糖の少なくとも約40%が非フコシル化されている、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- II型抗CD20抗体がオビヌツズマブである、請求項1から6のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- II型抗CD20抗体が、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体と同時に、その前に、又はその後に投与される、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗PD−L1抗体、好ましくはアテゾリズマブがさらに投与される、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗PD−L1抗体が、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体及びII型抗CD20抗体の少なくとも一方と別々に、又は組み合わせて投与される、請求項9に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体が、CD3に結合する第1の抗原結合ドメイン、及びCD20に結合する第2の抗原結合ドメインを含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体が、重鎖可変領域(VHCD3)及び軽鎖可変領域(VLCD3)を含む第1の抗原結合ドメイン、並びに重鎖可変領域(VHCD20)及び軽鎖可変領域(VLCD20)を含む第2の抗原結合ドメインを含む、請求項11に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第1の抗原結合ドメインが、配列番号97のCDR−H1配列、配列番号98のCDR−H2配列、及び配列番号99のCDR−H3配列を含む重鎖可変領域(VHCD3);並びに/又は配列番号100のCDR−L1配列、配列番号101のCDR−L2配列、及び配列番号102のCDR−L3配列を含む軽鎖可変領域(VLCD3)を含む、請求項11又は12に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第1の抗原結合ドメインが、配列番号103のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VHCD3)、及び/又は配列番号104のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VLCD3)を含む、請求項11又は12に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第2の抗原結合ドメインが、配列番号4のCDR−H1配列、配列番号5のCDR−H2配列、及び配列番号6のCDR−H3配列を含む重鎖可変領域(VHCD20);並びに/又は配列番号7のCDR−L1配列、配列番号8のCDR−L2配列、及び配列番号9のCDR−L3配列を含む軽鎖可変領域(VLCD20)を含む、請求項11から14のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第2の抗原結合ドメインが、配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VHCD20)、及び/又は配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VLCD20)を含む、請求項11から14のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体が、CD20に結合する第3の抗原結合ドメインを含む、請求項11から16のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第3の抗原結合ドメインが、配列番号4のCDR−H1配列、配列番号5のCDR−H2配列、及び配列番号6のCDR−H3配列を含む重鎖可変領域(VHCD20);並びに/又は配列番号7のCDR−L1配列、配列番号8のCDR−L2配列、及び配列番号9のCDR−L3配列を含む軽鎖可変領域(VLCD20)を含む、請求項17に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第3の抗原結合ドメインが、配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VHCD20)、及び/又は配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VLCD20)を含む、請求項17又は18に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第1の抗原結合ドメインがクロスFab分子であり、ここで、Fab重鎖及び軽鎖の可変ドメイン又は定常ドメインが交換されており、かつ、第2及び第3の抗原結合ドメインは、存在する場合は、従来のFab分子である、請求項11から19のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体がIgG1 Fcドメインを含む、請求項20に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体のIgG1 Fcドメインが、Fc受容体への結合及び/又はエフェクター機能を低減させる1つ又は複数のアミノ酸置換を含む、請求項21に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体のIgG1 Fcドメインが、アミノ酸置換L234A、L235A及びP329G(Kabat EUインデックスによる番号付け)を含む、請求項21又は22に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体が、第3の抗原結合ドメインを含み、
ここで、(i)抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第2の抗原結合ドメインが、Fab重鎖のC末端において第1の抗原結合ドメインのFab重鎖のN末端に融合しており、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第1の抗原結合ドメインが、Fab重鎖のC末端においてFcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合しており、かつ、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第3の抗原結合ドメインが、Fab重鎖のC末端においてFcドメインの第2のサブユニットのN末端に融合しており、又は(ii)抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第1の抗原結合ドメインが、Fab重鎖のC末端において第2の抗原結合ドメインのFab重鎖のN末端に融合しており、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第2の抗原結合ドメインが、Fab重鎖のC末端においてFcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合しており、かつ、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第3の抗原結合ドメインが、Fab重鎖のC末端においてFcドメインの第2のサブユニットのN末端に融合している、請求項21から23のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。 - 組み合わせが、約1週間から3週間の間隔で投与される、請求項1から24のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- 併用治療の前に、II型抗CD20抗体、好ましくはオビヌツズマブによる前治療が実施され、ここで、前治療と併用治療との間の期間が、II型抗CD20抗体、好ましくはオビヌツズマブに応答した、個体におけるB細胞の減少のために十分である、請求項1から25のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
- II型抗CD20抗体及び抗CD20/抗CD3二重特異性抗体を投与することを含む、個体における増殖性疾患、特にがんを治療する又はその進行を遅延させるための方法であって、ここで、II型抗CD20抗体及び抗CD20/抗CD3二重特異性抗体が、単一の組成物又は2つ以上の組成物で投与される、方法。
- 併用治療における使用のためのII型抗CD20抗体及び任意の薬学的に許容される担体と、疾患、特にがんの併用治療における使用のための、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体及び任意の薬学的に許容される担体を含む第2の医薬と、任意で、抗PD−L1抗体及び任意の薬学的に許容される担体を含む第3の医薬とを含む薬学的組成物。
- II型抗CD20抗体及び任意の薬学的に許容される担体を含む第1の医薬と、疾患、特にがんの併用治療における使用のための、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体及び任意の薬学的に許容される担体を含む第2の医薬と、任意で、抗PD−L1抗体及び任意の薬学的に許容される担体を含む第3の医薬とを含むキット。
- キットが、個体におけるがんを治療する又はその進行を遅延させるための第1の医薬及び第2の医薬及び任意で第3の医薬の使用説明書を含む、請求項29に記載のキット。
- 好ましくは、個体における増殖性疾患、特にがんを治療する又はその進行を遅延させるための、治療用途のための医薬の製造における、II型抗CD20抗体と抗CD20/抗CD3二重特異性抗体との組み合わせの使用。
- 個体におけるがんを治療する又はその進行を遅延させるための医薬の製造におけるII型抗CD20抗体の使用であって、ここで、医薬がII型抗CD20抗体及び任意の薬学的に許容される担体を含み、かつ、治療が抗CD20/抗CD3二重特異性抗体及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた医薬の投与を含む、使用。
- 個体におけるがんを治療する又はその進行を遅延させるための医薬の製造における抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の使用であって、ここで、医薬が抗CD20/抗CD3二重特異性抗体及び任意の薬学的に許容される担体を含み、かつ、治療が抗CD20抗体及び任意の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた医薬の投与を含む、使用。
- II型抗CD20抗体及び抗CD20/抗CD3抗体を個体に投与することを含む、個体におけるがんを治療する又はその進行を遅延させるための方法。
- 抗PD−L1抗体が個体にさらに投与される、請求項36に記載の方法。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体がII型抗CD20抗体と組み合わせて使用される、個体のがんを治療する又はその進行を遅延させるための方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体及びII型抗CD20抗体が、単一の組成物で一緒に投与されるか、又は2つ以上の異なる組成物で別々に投与される、請求項38に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体及びII型抗CD20抗体が、異なる時点で投与される2つ以上の異なる組成物で投与される、請求項38又は39に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- II型抗CD20抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、請求項38から40のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- II型抗CD20抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、請求項38から41のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- II型抗CD20抗体が、IgG抗体、特にIgG1抗体であり、ここで、抗CD20抗体のFc領域におけるN−結合型オリゴ糖の少なくとも約40%が非フコシル化されている、請求項38から41のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- II型抗CD20抗体がオビヌツズマブである、請求項38から43のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- II型抗CD20抗体が、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体と同時に、その前に、又はその後に投与される、請求項38から44のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗PD−L1抗体、好ましくはアテゾリズマブがさらに投与される、請求項38から45のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗PD−L1抗体が、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体及びII型抗CD20抗体の少なくとも一方と別々に、又は組み合わせて投与される、請求項46に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体が、CD3に結合する第1の抗原結合ドメイン、及びCD20に結合する第2の抗原結合ドメインを含む、請求項38から47のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体が、重鎖可変領域(VHCD3)及び軽鎖可変領域(VLCD3)を含む第1の抗原結合ドメイン、並びに重鎖可変領域(VHCD20)及び軽鎖可変領域(VLCD20)を含む第2の抗原結合ドメインを含む、請求項48に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第1の抗原結合ドメインが、配列番号97のCDR−H1配列、配列番号98のCDR−H2配列、及び配列番号99のCDR−H3配列を含む重鎖可変領域(VHCD3);並びに/又は配列番号100のCDR−L1配列、配列番号101のCDR−L2配列、及び配列番号102のCDR−L3配列を含む軽鎖可変領域(VLCD3)を含む、請求項47から49のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第1の抗原結合ドメインが、配列番号103のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VHCD3)、及び/又は配列番号104のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VLCD3)を含む、請求項47から50のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第2の抗原結合ドメインが、配列番号4のCDR−H1配列、配列番号5のCDR−H2配列、及び配列番号6のCDR−H3配列を含む重鎖可変領域(VHCD20);並びに/又は配列番号7のCDR−L1配列、配列番号8のCDR−L2配列、及び配列番号9のCDR−L3配列を含む軽鎖可変領域(VLCD20)を含む、請求項47から51のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第2の抗原結合ドメインが、配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VHCD20)、及び/又は配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VLCD20)を含む、請求項47から51のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体が、CD20に結合する第3の抗原結合ドメインを含む、請求項47から53のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第3の抗原結合ドメインが、配列番号4のCDR−H1配列、配列番号5のCDR−H2配列、及び配列番号6のCDR−H3配列を含む重鎖可変領域(VHCD20);並びに/又は配列番号7のCDR−L1配列、配列番号8のCDR−L2配列、及び配列番号9のCDR−L3配列を含む軽鎖可変領域(VLCD20)を含む、請求項54に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第3の抗原結合ドメインが、配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VHCD20)、及び/又は配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VLCD20)を含む、請求項54又は55に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第1の抗原結合ドメインがクロスFab分子であり、ここで、Fab重鎖及び軽鎖の可変ドメイン又は定常ドメインが交換されており、かつ、第2及び第3の抗原結合ドメインは、存在する場合、従来のFab分子である、請求項47から56のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体がIgG1 Fcドメインを含む、請求項57に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体のIgG1 Fcドメインが、Fc受容体への結合及び/又はエフェクター機能を低減させる1つ又は複数のアミノ酸置換を含む、請求項58に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体のIgG1 Fcドメインが、アミノ酸置換L234A、L235A及びP329G(Kabat EUインデックスによる番号付け)を含む、請求項58又は59に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 抗CD20/抗CD3二重特異性抗体が、第3の抗原結合ドメインを含み、
ここで、(i)抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第2の抗原結合ドメインが、Fab重鎖のC末端において第1の抗原結合ドメインのFab重鎖のN末端に融合しており、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第1の抗原結合ドメインが、Fab重鎖のC末端においてFcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合しており、かつ、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第3の抗原結合ドメインが、Fab重鎖のC末端においてFcドメインの第2のサブユニットのN末端に融合しており、又は(ii)抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第1の抗原結合ドメインが、Fab重鎖のC末端において第2の抗原結合ドメインのFab重鎖のN末端に融合しており、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第2の抗原結合ドメインが、Fab重鎖のC末端においてFcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合しており、かつ、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の第3の抗原結合ドメインが、Fab重鎖のC末端においてFcドメインの第2のサブユニットのN末端に融合している、請求項58から60のいずれか1項に記載の方法における使用のためのII型抗CD20抗体。 - 組み合わせが、約1週間から3週間の間隔で投与される、請求項38から61に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 併用治療の前に、II型抗CD20抗体、好ましくはオビヌツズマブによる前治療が実施され、ここで、前治療と併用治療との間の期間が、II型抗CD20抗体、好ましくはオビヌツズマブに応答した、個体におけるB細胞の減少のために十分である、請求項38から62のいずれか1項に記載の方法における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体。
- 併用治療における使用のための抗CD20/抗CD3二重特異性抗体及び任意の薬学的に許容される担体と、疾患、特にがんの併用治療における使用のための、II型抗CD20抗体及び任意の薬学的に許容される担体を含む第2の医薬と、任意で、抗PD−L1抗体及び任意の薬学的に許容される担体を含む第3の医薬とを含む薬学的組成物。
- 本明細書に記載される発明。
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