KR102618231B1 - 변형된 만능성 줄기 세포, 및 제조 및 사용 방법 - Google Patents
변형된 만능성 줄기 세포, 및 제조 및 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102618231B1 KR102618231B1 KR1020207026284A KR20207026284A KR102618231B1 KR 102618231 B1 KR102618231 B1 KR 102618231B1 KR 1020207026284 A KR1020207026284 A KR 1020207026284A KR 20207026284 A KR20207026284 A KR 20207026284A KR 102618231 B1 KR102618231 B1 KR 102618231B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cells
- cell
- tcr
- antigen
- gene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 61
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 282
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 304
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 239
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 237
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 182
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 181
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 181
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 153
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 122
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 108
- -1 Nkp30 Proteins 0.000 claims description 76
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 76
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 56
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 claims description 53
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 claims description 53
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 52
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 48
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 43
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 38
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 38
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 claims description 38
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 36
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 36
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 claims description 26
- 102100028970 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E Human genes 0.000 claims description 25
- 101000986085 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E Proteins 0.000 claims description 25
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 24
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 22
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 22
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 21
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 21
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 claims description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 21
- 101710153660 Nuclear receptor corepressor 2 Proteins 0.000 claims description 20
- 102100030569 Nuclear receptor corepressor 2 Human genes 0.000 claims description 19
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 17
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 17
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 16
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 16
- 210000002220 organoid Anatomy 0.000 claims description 16
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 claims description 15
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 claims description 15
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims description 15
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 claims description 14
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 claims description 14
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 claims description 14
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 14
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 14
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 12
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 12
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 12
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 12
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims description 12
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 claims description 12
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 12
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 claims description 12
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 claims description 12
- 210000002242 embryoid body Anatomy 0.000 claims description 12
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 claims description 11
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 claims description 11
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 11
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims description 10
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 claims description 10
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 claims description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 claims description 9
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims description 9
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 9
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 9
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 claims description 9
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 claims description 9
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 9
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 9
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 8
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims description 8
- 102100039554 Galectin-8 Human genes 0.000 claims description 8
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000608769 Homo sapiens Galectin-8 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 8
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000819111 Homo sapiens Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Proteins 0.000 claims description 8
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 claims description 8
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 8
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100021386 Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Human genes 0.000 claims description 8
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 8
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 8
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims description 7
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims description 7
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 claims description 7
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 7
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 claims description 7
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 claims description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 6
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 6
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000628535 Homo sapiens Metalloreductase STEAP2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000767631 Human papillomavirus type 16 Protein E7 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100026711 Metalloreductase STEAP2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 6
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 claims description 6
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims description 5
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 5
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 5
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024003 Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 claims description 4
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710178046 Chorismate synthase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026190 Class E basic helix-loop-helix protein 41 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079362 Core Binding Factor Alpha 3 Subunit Proteins 0.000 claims description 4
- 101710152695 Cysteine synthase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100034214 E3 ubiquitin-protein ligase RNF128 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 claims description 4
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023721 Ephrin-B2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010044090 Ephrin-B2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 4
- 108010009306 Forkhead Box Protein O1 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010009307 Forkhead Box Protein O3 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100035427 Forkhead box protein O1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100035421 Forkhead box protein O3 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028721 Hermansky-Pudlak syndrome 5 protein Human genes 0.000 claims description 4
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000765033 Homo sapiens Class E basic helix-loop-helix protein 41 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000954709 Homo sapiens Doublecortin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000711673 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF128 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000985516 Homo sapiens Hermansky-Pudlak syndrome 5 protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 4
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101000614481 Homo sapiens Kidney-associated antigen 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101001014223 Homo sapiens MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Proteins 0.000 claims description 4
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000665137 Homo sapiens Scm-like with four MBT domains protein 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000655352 Homo sapiens Telomerase reverse transcriptase Proteins 0.000 claims description 4
- 101000962461 Homo sapiens Transcription factor Maf Proteins 0.000 claims description 4
- 101100377226 Homo sapiens ZBTB16 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 241000192019 Human endogenous retrovirus K Species 0.000 claims description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 4
- 101000954493 Human papillomavirus type 16 Protein E6 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000038460 IGF Type 2 Receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010031792 IGF Type 2 Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims description 4
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 102100034872 Kallikrein-4 Human genes 0.000 claims description 4
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 claims description 4
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031520 MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025748 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 claims description 4
- 101100381525 Mus musculus Bcl6 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101100286588 Mus musculus Igfl gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101100053793 Mus musculus Zbtb7b gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 claims description 4
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108700003766 Promyelocytic Leukemia Zinc Finger Proteins 0.000 claims description 4
- 102100032831 Protein ITPRID2 Human genes 0.000 claims description 4
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 claims description 4
- 101000613608 Rattus norvegicus Monocyte to macrophage differentiation factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025369 Runt-related transcription factor 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 101150099493 STAT3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038689 Scm-like with four MBT domains protein 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100029904 Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta Human genes 0.000 claims description 4
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 claims description 4
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 claims description 4
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027654 Transcription factor PU.1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100040314 Zinc finger and BTB domain-containing protein 16 Human genes 0.000 claims description 4
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 claims description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 108010024383 kallikrein 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 210000003738 lymphoid progenitor cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 claims description 4
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 claims description 4
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 4
- 108040000983 polyphosphate:AMP phosphotransferase activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 108010008929 proto-oncogene protein Spi-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 claims description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 4
- FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N (2r,4r,5s,6s)-2-[3-[(2s,3s,4r,6s)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hy Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N 0.000 claims description 3
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 claims description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 claims description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 3
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 101150076800 B2M gene Proteins 0.000 claims 2
- 108010024164 HLA-G Antigens Proteins 0.000 claims 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims 2
- 101150058049 car gene Proteins 0.000 claims 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims 1
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 claims 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100026497 Zinc finger protein 654 Human genes 0.000 claims 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 abstract description 52
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 17
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 63
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 44
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 44
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 34
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 33
- 102100039824 Pre T-cell antigen receptor alpha Human genes 0.000 description 32
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 31
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 31
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 28
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 21
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 20
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 20
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 18
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 17
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 17
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 16
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 16
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 14
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 14
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 14
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 14
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 14
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 14
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 14
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 14
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 13
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 13
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 13
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 13
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 13
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 13
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 12
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 12
- 101000633782 Homo sapiens SLAM family member 8 Proteins 0.000 description 12
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 12
- 102100029214 SLAM family member 8 Human genes 0.000 description 12
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 12
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 12
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 12
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 12
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 11
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 11
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 10
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 10
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 10
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 10
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 10
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 10
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 10
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 108010082091 pre-T cell receptor alpha Proteins 0.000 description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 9
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 9
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 108700042076 T-Cell Receptor alpha Genes Proteins 0.000 description 9
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 9
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 8
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 8
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 8
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 8
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 8
- 101000633780 Homo sapiens Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 description 8
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 8
- 101100264174 Mus musculus Xiap gene Proteins 0.000 description 8
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 8
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 8
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 8
- 102100024568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 Human genes 0.000 description 8
- 102100024586 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Human genes 0.000 description 8
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 8
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 8
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 7
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 7
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 7
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 7
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 7
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 6
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 6
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 description 6
- 101710095183 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 description 6
- 102100026094 C-type lectin domain family 12 member A Human genes 0.000 description 6
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 description 6
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 6
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 6
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 6
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 6
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 6
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 6
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 6
- 101000900690 Homo sapiens GRB2-related adapter protein 2 Proteins 0.000 description 6
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 6
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 6
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 6
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 6
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 6
- 101000738335 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Proteins 0.000 description 6
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 6
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 6
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 6
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 6
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 6
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 6
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 6
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 6
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 6
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 6
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 6
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 6
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 description 6
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 6
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 6
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 6
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 210000005024 intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 6
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 5
- 102100021936 C-C motif chemokine 27 Human genes 0.000 description 5
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 5
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 5
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 5
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 5
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 5
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 5
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 5
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108060006897 RAG1 Proteins 0.000 description 5
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 5
- 108010065158 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Proteins 0.000 description 5
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 210000002203 alpha-beta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000003515 double negative t cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 5
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 101710188619 C-type lectin domain family 12 member A Proteins 0.000 description 4
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 4
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 description 4
- 101710139831 CD82 antigen Proteins 0.000 description 4
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 4
- 102100021044 DNA-binding protein RFXANK Human genes 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 4
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 4
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 4
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 4
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 description 4
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 description 4
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 description 4
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 4
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 4
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 4
- 101001047640 Homo sapiens Linker for activation of T-cells family member 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000702132 Homo sapiens Protein spinster homolog 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 4
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 4
- 101001061851 Homo sapiens V(D)J recombination-activating protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 description 4
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 4
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 4
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 4
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 4
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 4
- 102100024032 Linker for activation of T-cells family member 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000027581 NK cell receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 4
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 4
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 4
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100023884 Probable ribonuclease ZC3H12D Human genes 0.000 description 4
- 102000001183 RAG-1 Human genes 0.000 description 4
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 4
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 4
- 102100029591 V(D)J recombination-activating protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 101001038499 Yarrowia lipolytica (strain CLIB 122 / E 150) Lysine acetyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000011130 autologous cell therapy Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 4
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 4
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 4
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 3
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102100020986 DNA-binding protein RFX5 Human genes 0.000 description 3
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100382122 Homo sapiens CIITA gene Proteins 0.000 description 3
- 101001075432 Homo sapiens DNA-binding protein RFX5 Proteins 0.000 description 3
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 3
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 3
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 3
- 101000830594 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 3
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108700002010 MHC class II transactivator Proteins 0.000 description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 241001225883 Prosopis kuntzei Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 101710163413 Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 description 3
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 description 3
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 3
- 230000007720 allelic exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 3
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000015266 indolent plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 238000013411 master cell bank Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 3
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 3
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100030346 Antigen peptide transporter 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030343 Antigen peptide transporter 2 Human genes 0.000 description 2
- 101001005269 Arabidopsis thaliana Ceramide synthase 1 LOH3 Proteins 0.000 description 2
- 101001005312 Arabidopsis thaliana Ceramide synthase LOH1 Proteins 0.000 description 2
- 101100279855 Arabidopsis thaliana EPFL5 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035900 Autoimmune polyendocrinopathy type 1 Diseases 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100036845 C-C motif chemokine 22 Human genes 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003967 CLP Anatomy 0.000 description 2
- 101150031358 COLEC10 gene Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 101710197836 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Proteins 0.000 description 2
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000015789 HLA-DP Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010010378 HLA-DP Antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 2
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101100496086 Homo sapiens CLEC12A gene Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001075464 Homo sapiens DNA-binding protein RFXANK Proteins 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001075466 Homo sapiens Regulatory factor X-associated protein Proteins 0.000 description 2
- 101000662909 Homo sapiens T cell receptor beta constant 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000662902 Homo sapiens T cell receptor beta constant 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000798076 Homo sapiens T cell receptor delta constant Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 102100026371 MHC class II transactivator Human genes 0.000 description 2
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010023335 Member 2 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021043 Regulatory factor X-associated protein Human genes 0.000 description 2
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 2
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 2
- 102000008115 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 101000668858 Spinacia oleracea 30S ribosomal protein S1, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 101000898746 Streptomyces clavuligerus Clavaminate synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 102100037272 T cell receptor beta constant 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037298 T cell receptor beta constant 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100032272 T cell receptor delta constant Human genes 0.000 description 2
- 108700042077 T-Cell Receptor beta Genes Proteins 0.000 description 2
- 101800000849 Tachykinin-associated peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 239000003819 Toceranib Substances 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 102000008579 Transposases Human genes 0.000 description 2
- 108010020764 Transposases Proteins 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102400000084 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, soluble form Human genes 0.000 description 2
- 101800000859 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, soluble form Proteins 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 201000009771 autoimmune polyendocrine syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- 210000001654 germ layer Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- 210000004964 innate lymphoid cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960005048 toceranib Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-butoxybenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- KLDBMPMWBVTYGW-AIDJSRAFSA-N 2-aminoacetic acid (2S)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O KLDBMPMWBVTYGW-AIDJSRAFSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010007056 CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021868 Calnexin Human genes 0.000 description 1
- 108010056891 Calnexin Proteins 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010083701 Chemokine CCL22 Proteins 0.000 description 1
- 108010083698 Chemokine CCL26 Proteins 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036462 Delta-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 108700029231 Developmental Genes Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100118093 Drosophila melanogaster eEF1alpha2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000027355 Ferocactus setispinus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000928537 Homo sapiens Delta-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000984189 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001105486 Homo sapiens Proteasome subunit alpha type-7 Proteins 0.000 description 1
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001046426 Homo sapiens cGMP-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700021430 Kruppel-Like Factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 201000001779 Leukocyte adhesion deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100025583 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035809 Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108010086911 MICB antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100026632 Mimecan Human genes 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101500027988 Mus musculus ADGRV1 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101100013967 Mus musculus Gata3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100341510 Mus musculus Itgal gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010077854 Natural Killer Cell Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010648 Natural Killer Cell Receptors Human genes 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101800002327 Osteoinductive factor Proteins 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 208000025237 Polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 102100021201 Proteasome subunit alpha type-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037097 Protein disulfide-isomerase A3 Human genes 0.000 description 1
- 101710106224 Protein disulfide-isomerase A3 Proteins 0.000 description 1
- 239000005464 Radotinib Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 101100247004 Rattus norvegicus Qsox1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 101150086694 SLC22A3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101001000154 Schistosoma mansoni Phosphoglycerate kinase Proteins 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700042074 T-Cell Receptor delta Genes Proteins 0.000 description 1
- 108700042082 T-Cell Receptor gamma Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- 102100028082 Tapasin Human genes 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 101150110932 US19 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010056354 Ubiquitin C Proteins 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 108010035879 albumin-bilirubin complex Proteins 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 108010087408 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006707 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000007646 directional migration Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 229950000521 entrectinib Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000003144 genetic modification method Methods 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229940076085 gold Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021173 high grade B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 1
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004193 mature alpha-beta T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1NC2CCOCC2)=CC=C1C(=O)NC(C1=C2)=NNC1=CC=C2CC1=CC(F)=CC(F)=C1 HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 1
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 229940065347 propoxyphene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229950004043 radotinib Drugs 0.000 description 1
- DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N radotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N retinoic acid group Chemical class C\C(=C/C(=O)O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 1
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 108010059434 tapasin Proteins 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950003520 utomilumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0696—Artificially induced pluripotent stem cells, e.g. iPS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4632—T-cell receptors [TCR]; antibody T-cell receptor constructs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464499—Undefined tumor antigens, e.g. tumor lysate or antigens targeted by cells isolated from tumor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/10—Processes for the isolation, preparation or purification of DNA or RNA
- C12N15/102—Mutagenizing nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/50—Cell markers; Cell surface determinants
- C12N2501/515—CD3, T-cell receptor complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/03—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from non-embryonic pluripotent stem cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/45—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from artificially induced pluripotent stem cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Abstract
본 개시내용은 조작된 면역요법을 위한 자가 또는 동종이형 환경에서 사용하기 위한 조작된 줄기 세포로부터 변형된 T 세포를 생성하는 방법을 제공한다. 내인성 TCR 또는 HLA 발현의 녹아웃은 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)의 위험을 감소시키거나 또는 제거하고, 수용자의 T 세포 및 NK 세포에 의한 제거에 대한 저항성을 제공하며, 제어가능한 T 세포 활성을 허용하는 변형된 만능성 줄기 세포의 조작을 허용한다. 따라서, 이러한 방법은 면역 반응성이 감소된 T 세포의 발달을 허용한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 2월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/710,591, 및 2018년 5월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 62/673,624를 우선권 주장하며, 이들 둘 다는 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출되었고 이에 의해 전문이 참조로 포함되는 서열 목록을 함유한다. 2019년 2월 14일에 생성된 상기 ASCII 카피는 파일명이 K-1061_01_SL.txt이고, 크기는 2.67 킬로바이트이다.
인간 암은 본질적으로 유전적 또는 후성적 변환이 진행되어 비정상 암 세포가 된 정상 세포로 구성된다. 그렇게 하여, 암 세포는 정상 세포에 의해 발현되는 것과 별개인 단백질 및 다른 항원을 발현하기 시작한다. 이러한 비정상 종양 항원은 암 세포를 특이적으로 표적화하고 사멸시키기 위해 신체의 선천 면역계에 의해 사용될 수 있다. 그러나, 암 세포는 면역 세포, 예컨대 T 및 B 림프구가 암 세포를 성공적으로 표적화하는 것을 방지하는 다양한 메카니즘을 이용한다.
현재의 T 세포 요법은 강화된 또는 변형된 인간 T 세포에 의존하여 환자 내의 암 세포를 표적화하여 사멸시킨다. T 세포가 특정한 암 세포를 표적화하고 사멸시키는 능력을 증가시키기 위해, T 세포를 특정한 표적 암 세포로 지시하는 구축물을 발현하도록 T 세포를 조작하는 방법이 개발되어 왔다. 특정한 종양 항원과 상호작용할 수 있는 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 조작된 T 세포 수용체 (TCR)는 T 세포가 이러한 특정한 종양 항원을 발현하는 암 세포를 표적화하고 사멸시키도록 허용한다.
암 세포를 특이적으로 표적화하고 사멸시키기 위한 CAR, TCR, 및 항원 수용체 변형된 T 세포를 생성하는 개선된 방법이 요구된다.
본 개시내용은, 무엇보다도, T 세포로 효율적으로 분화되는 유전자 조작된 줄기 세포 및 그의 유도체를 포함하는 조성물 및 방법을 제공함으로써 이러한 요구를 다룬다. 특히, 본 개시내용은 조작된 면역요법을 위해 자가 또는 동종이형 환경에서 사용될 수 있는 줄기 세포의 생산을 제공한다. 세포 기반 면역요법에서 사용되는 경우, 본원에 기재된 변형된 만능성 줄기 세포는 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)의 위험을 감소시키거나 또는 제거할 수 있고, 수용자의 T 세포 및 NK 세포에 의한 제거에 대한 저항성을 제공할 수 있으며, 제어가능한 T 세포 활성 (예를 들어, 자살 유전자 또는 사멸 스위치를 포함하도록 조작됨)을 허용할 수 있다.
입양 세포 요법으로부터의 T 세포 반응은 수용자로부터의 T-세포에 의해 매개될 수 있다. 이식 거부는 외인성 트랜스진에 대한 면역원성, 미스매치된 인간 조직적합성 항원 (HLA) (관련되지 않음/일배수동종)에 대한 반응성, 또는 부차 조직적합성 항원 (MiHA) (예를 들어, HA-1, HA-2 등) (관련됨/관련되지 않은 HLA 매치됨/일배수동종)에 대한 반응성으로부터 유발될 수 있다. 반응은 미스매치된 HLA/MiHA에 대한 반응성으로부터의 GVHD 및 종양 항원/종양 연관 MiHA에 대한 반응성으로부터의 항종양 이벤트로 이어지는 공여자 T-세포에 의해 또한 매개될 수 있다.
세포 요법에 대한 숙주 면역 반응성 (예를 들어, 미스매치된 HLA 또는 MiHA에 의해 유도되는 GVHD)을 방지하기 위해, 한 측면에서, 본 개시내용은 내인성 TCR 발현을 제거하도록 조작된 변형된 만능성 줄기 세포를 제공한다. 일부 실시양태에서, 내인성 TCR의 유전자 편집은 TCRα 및/또는 TCRβ (TRAC 및/또는 TRBC1/TRBC2)의 녹아웃 (KO)에 의해 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포는 (세포 공급원 및 분화 상태에 따라) RAG1/RAG2의 KO에 의해 조작된다.
이식 거부를 방지하기 위해, 본 개시내용은 공여자 HLA의 발현을 차단하고/거나 NK 사멸을 방지하는 1개의 HLA-클래스 I "비-다형성" 대립유전자 (예를 들어, 단일쇄 HLA-E)를 재도입하도록 조작된 변형된 만능성 줄기 세포를 제공한다. 일부 실시양태에서, 변형은 HLA 클래스 I 분자 (예를 들어, B-2-마이크로글로불린, 개별적인 HLA 분자 (HLA-A,-B,-C,-E,-G), TAP1, TAP2 및/또는 베어 림프구 증후군 I (BLSI)과 연관된 유전자)에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 변형은 HLA 클래스 II 분자 (예를 들어, 전사 인자 (RFXANK 또는 RFX5 또는 RFXAP) 또는 트랜스활성화제 (CIITA), BLS II와 연관된 유전자, 및/또는 개별적인 HLA 분자 (HLA-DP,-DQ,-DR,-DM,-DO -알파 및 베타 쇄))에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 변형은 종양 반응성을 촉진하도록 이루어진다 (예를 들어, 종양 특이적 TCR 또는 CAR을 도입함). 일부 실시양태에서, 세포는 억제 수용체 (예를 들어, PDCD1, CTLA4)를 제거하도록 추가로 변형된다. 일부 실시양태에서, 세포는 공동자극 수용체 (예를 들어, CD28, TNFRSF9)를 도입하도록 변형된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 내인성 TCR 또는 HLA 발현을 제거하도록 조작된 변형된 만능성 줄기 세포를 제공한다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 결핍 TCRα 불변 (TRAC) 유전자, 결핍 TCRβ 불변 (TRBC) 유전자 또는 결핍 베타 2 마이크로글로불린 (b2m) 유전자를 포함하며, 임의적으로, 여기서 결핍 유전자는 녹아웃에 의해 발생된다. 일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 결핍 TCRα 불변 (TRAC) 유전자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 결핍 TCRβ 불변 (TRBC) 유전자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 결핍 베타 2 마이크로글로불린 (b2m) 유전자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 결핍 유전자는 녹아웃에 의해 발생된다.
일부 실시양태에서, 결핍 유전자는 CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제 (ZFN), TALEN, 메가TAL, 메가뉴클레아제, Cpf1, 상동 재조합, 또는 단일 가닥 올리고데옥시뉴클레오티드 (ssODN)를 사용하여 편집된다. 일부 실시양태에서, 결핍 유전자는 아연 핑거 뉴클레아제 (ZFN)를 사용하여 편집된다.
일부 실시양태에서, 세포는 하기를 포함한다: 단일쇄 HLA 삼량체를 코딩하며, 단일쇄 HLA 삼량체는 안정화 펩티드에 연결된 베타-2-마이크로글로불린에 연결된 HLA를 포함하며, 임의적으로, 여기서 HLA 삼량체는 HLA-E, HLA-G, 또는 HLA-E 및 HLA-G의 조합물인 외인성 구축물; 종양 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하며, 임의적으로, 여기서 종양 항원은 종양-연관 표면 항원, 예컨대 5T4, 알파태아단백질 (AFP), B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), BCMA, B-인간 융모성 고나도트로핀, CA-125, 암배아성 항원 (CEA), 암배아성 항원 (CEA), CD123, CD133, CD138, CD19, CD20, CD22, CD23, CD24, CD25, CD30, CD33, CD34, CD4, CD40, CD44, CD56, CD70, CD8, CLL-1, c-Met, CMV-특이적 항원, CS-1, CSPG4, CTLA-4, DLL3, 디시알로강글리오시드 GD2, 관-상피 뮤신, EBV-특이적 항원, EGFR 변이체 III (EGFRvIII), ELF2M, 엔도글린, 에프린 B2, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 상피 종양 항원, ErbB2 (HER2/neu), 섬유모세포 연관 단백질 (fap), FLT3, 폴레이트 결합 단백질, GD2, GD3, 신경교종-연관 항원, 글리코스핑고지질, gp36, HBV-특이적 항원, HCV-특이적 항원, HER1-HER2, HER2-HER3 조합물, HERV-K, 고분자량-흑색종 연관 항원 (HMW-MAA), HIV-1 외피 당단백질 gp41, HPV-특이적 항원, 인간 텔로머라제 역전사효소, IGFI 수용체, IGF-II, IL-11R알파, IL-13R-a2, 인플루엔자 바이러스-특이적 항원; CD38, 인슐린 성장 인자 (IGFl)-l, 장 카르복실 에스테라제, 카파 쇄, LAGA-la, 람다 쇄, 라사 바이러스-특이적 항원, 렉틴-반응성 AFP, 계통-특이적 또는 조직 특이적 항원 예컨대 CD3, MAGE, MAGE-A1, 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자, 종양-특이적 펩티드 에피토프를 제시하는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자, M-CSF, 흑색종-연관 항원, 메소텔린, 메소텔린, MN-CA IX, MUC-1, mut hsp70-2, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, 호중구 엘라스타제, NKG2D, Nkp30, NY-ESO-1, p53, PAP, 프로스타제, 전립선 특이적 항원 (PSA), 전립선-암종 종양 항원-1 (PCTA-1), 전립선-특이적 항원 단백질, STEAP1, STEAP2, PSMA, RAGE-1, ROR1, RU1, RU2 (AS), 표면 부착 분자, 서바이빙 및 텔로머라제, TAG-72, 피브로넥틴의 엑스트라 도메인 A (EDA) 및 엑스트라 도메인 B (EDB) 및 테나신-C의 Al 도메인 (TnC Al), 티로글로불린, 종양 기질 항원, 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGFR2), 바이러스-특이적 표면 항원 예컨대 HIV-특이적 항원 (예컨대 HIV gpl20), 뿐만 아니라 이들 표면 마커의 임의의 유도체 또는 변이체로부터 선택되는 것인 외인성 구축물; TCR을 코딩하며, 임의적으로, 여기서 TCR은 알파/베타 TCR, 감마/델타 TCR, 암 또는 암 연관 항원 반응성 TCR, 뮤린 또는 다른 비-인간 MHC에 대해 반응성인 TCR, 클래스 I 또는 클래스 II 제한된 TCR, HPV를 인식하는 TCR, 바이러스 반응성 TCR, EBV TCR, CMV TCR, 또는 인플루엔자 TCR, HPV-16 E6 TCR, HPV-16 E7 TCR, 또는 MAGEA3/A6 TCR 또는 조작된 변이체이거나, 또는 TCR은 CD8, CD4, CD4/8 이중 양성, 미성숙 또는 발달 중인 T 세포, Treg, NKT, 또는 NK T 세포로부터 유래되는 것인 외인성 구축물; 및/또는 자살 유전자를 코딩하며, 여기서 자살 유전자는 유전자 변형된 세포의 제거를 허용하거나 또는 비-침습성 영상화를 위한 PET 리포터 유전자로서 사용되며, 임의적으로, 여기서 자살 유전자는 sr39TK, 화학적으로 유도된 카스파제, 소형 분자 / 화학적으로 유도된 이량체화제 (CID)에 의해 유도된 이량체화, 선별가능한 표면 마커, 또는 CD19, CD20, CD34, EGFR 또는 LNGFR로부터 선택된 선별가능한 표면 마커인 외인성 구축물.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 단일쇄 HLA 삼량체를 코딩하는 외인성 구축물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일쇄 HLA 삼량체는 HLA 클래스 I HLA-E를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일쇄 HLA 삼량체는 안정화 펩티드에 연결된 베타-2-마이크로글로불린에 연결된 HLA를 포함한다. 일부 실시양태에서, HLA 삼량체는 HLA-E, HLA-G, 또는 HLA-E 및 HLA-G의 조합물이다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 외인성 구축물을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 종양 항원을 표적화한다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 종양-연관 표면 항원, 예컨대 5T4, 알파태아단백질 (AFP), B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), BCMA, B-인간 융모성 고나도트로핀, CA-125, 암배아성 항원 (CEA), 암배아성 항원 (CEA), CD123, CD133, CD138, CD19, CD20, CD22, CD23, CD24, CD25, CD30, CD33, CD34, CD4, CD40, CD44, CD56, CD8, CLL-1, c-Met, CMV-특이적 항원, CS-1, CSPG4, CTLA-4, DLL3, 디시알로강글리오시드 GD2, 관-상피 뮤신, EBV-특이적 항원, EGFR 변이체 III (EGFRvIII), ELF2M, 엔도글린, 에프린 B2, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 상피 종양 항원, ErbB2 (HER2/neu), 섬유모세포 연관 단백질 (fap), FLT3, 폴레이트 결합 단백질, GD2, GD3, 신경교종-연관 항원, 글리코스핑고지질, gp36, HBV-특이적 항원, HCV-특이적 항원, HER1-HER2, HER2-HER3 조합물, HERV-K, 고분자량-흑색종 연관 항원 (HMW-MAA), HIV-1 외피 당단백질 gp41, HPV-특이적 항원, 인간 텔로머라제 역전사효소, IGFI 수용체, IGF-II, IL-11R알파, IL-13R-a2, 인플루엔자 바이러스-특이적 항원; CD38, 인슐린 성장 인자 (IGFl)-l, 장 카르복실 에스테라제, 카파 쇄, LAGA-la, 람다 쇄, 라사 바이러스-특이적 항원, 렉틴-반응성 AFP, 계통-특이적 또는 조직 특이적 항원 예컨대 CD3, MAGE, MAGE-A1, 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자, 종양-특이적 펩티드 에피토프를 제시하는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자, M-CSF, 흑색종-연관 항원, 메소텔린, 메소텔린, MN-CA IX, MUC-1, mut hsp70-2, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, 호중구 엘라스타제, NKG2D, Nkp30, NY-ESO-1, p53, PAP, 프로스타제, 전립선 특이적 항원 (PSA), 전립선-암종 종양 항원-1 (PCTA-1), 전립선-특이적 항원 단백질, STEAP1, STEAP2, PSMA, RAGE-1, ROR1, RU1, RU2 (AS), 표면 부착 분자, 서바이빙 및 텔로머라제, TAG-72, 피브로넥틴의 엑스트라 도메인 A (EDA) 및 엑스트라 도메인 B (EDB) 및 테나신-C의 Al 도메인 (TnC Al), 티로글로불린, 종양 기질 항원, 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGFR2), 바이러스-특이적 표면 항원 예컨대 HIV-특이적 항원 (예컨대 HIV gpl20), 뿐만 아니라 이들 표면 마커의 임의의 유도체 또는 변이체로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, CAR은 BCMA, CD19, CLL1, CS1, STEAP1, STEAP2, CD70, 및 CD20으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원을 특이적으로 표적화한다. 일부 실시양태에서, CAR은 CD19를 특이적으로 표적화한다.
일부 실시양태에서, CAR은 4-1BB/CD137, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD 33, CD 45, CD100 (SEMA4D), CD103, CD134, CD137, CD154, CD16, CD160 (BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD22, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD28, CD29, CD3 (알파; 베타; 델타; 엡실론; 감마; 제타), CD30, CD37, CD4, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD5, CD64, CD69, CD7, CD80, CD83 리간드, CD84, CD86, CD8알파, CD8베타, CD9, CD96 (Tactile), CDl-la, CDl-lb, CDl-lc, CDl-ld, CDS, CEACAM1, CRT AM, DAP-10, DNAM1 (CD226), Fc 감마 수용체, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, ICOS, Ig 알파 (CD79a), IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, 인테그린, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGBl, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, LIGHT, LIGHT (종양 괴사 인자 수퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), LTBR, Ly9 (CD229), 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1 (CDl la/CD18), MHC 클래스 I 분자, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRF1), OX40, PAG/Cbp, PD-1, PSGL1, SELPLG (CD162), 신호전달 림프구성 활성화 분자, SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4 (CD244; 2B4), SLAMF6 (NTB-A; Lyl08), SLAMF7, SLP-76, TNF, TNFr, TNFR2, Toll 리간드 수용체, TRANCE/RANKL, VLA1, 및 VLA-6, 또는 이들의 단편, 말단절단물 또는 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 분자로부터 유래된 공동자극 또는 스페이서 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, CAR은 CD19 scFv, CD28 스페이서, CD28 공동자극 도메인, 및 CD3제타 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, CAR은 2종 이상의 항원을 특이적으로 표적화한다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 TCR을 코딩하는 외인성 구축물을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR은 알파/베타 TCR, 감마/델타 TCR, 암 또는 암 연관 항원 반응성 TCR, 뮤린 또는 다른 비-인간 MHC에 대해 반응성인 TCR, 클래스 I 또는 클래스 II 제한된 TCR이다. 일부 실시양태에서, TCR은 CD8, CD4, CD4/8 이중 양성, 미성숙 또는 발달 중인 T 세포, Treg, NKT, 또는 NK T 세포로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, TCR은 HPV를 인식하는 TCR, 바이러스 반응성 TCR, CMV TCR, EBV TCR, 인플루엔자 TCR이다. 일부 실시양태에서, TCR은 HPV-16 E7 TCR이다. 일부 실시양태에서, TCR은 HPV-16 E6 TCR, MAGEA3/A6 TCR 또는 조작된 변이체이다.
일부 실시양태에서, TCR은 IRES 요소에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, TCR은 2A 요소에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 2A 요소는 P2A, T2A, E2A, 또는 F2A이다.
일부 실시양태에서, TCR은 비-이중시스트론성 접근법에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, TCR은 상이한 게놈 위치에서 통합된다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 자살 유전자를 코딩하는 외인성 구축물을 포함하며, 여기서 자살 유전자는 유전자 변형된 세포의 제거를 허용한다. 일부 실시양태에서, 자살 유전자는 sr39TK이다. 일부 실시양태에서, sr39TK는 비-침습성 영상화를 위한 PET 리포터 유전자로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 자살 유전자는 화학적으로 유도된 카스파제, 소형 분자 / 화학적으로 유도된 이량체화제 (CID)에 의해 유도된 이량체화, 또는 선별가능한 표면 마커이다. 일부 실시양태에서, 선별가능한 표면 마커는 CD19, CD20, CD34, EGFR 또는 LNGFR이다. 일부 실시양태에서, 자살 유전자는 유해 사례, 주입된 세포의 자가-반응성, 암의 박멸 등의 경우에 활성화된다.
일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 바이러스 구축물이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 구축물은 AAV 구축물, 아데노바이러스 구축물, 렌티바이러스 구축물, 또는 레트로바이러스 구축물이다.
일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 줄기 세포의 게놈 내로 통합된다. 일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 줄기 세포의 게놈 내로 통합되지 않는다. 일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 트랜스포사제, 레트로트랜스포사제, 에피솜 플라스미드 또는 무작위 통합에 의해 도입된다.
일부 실시양태에서, 녹아웃은 상동 재조합에 의해 발생된다.
일부 실시양태에서, 변형된 세포는 T 세포 또는 비-T 세포로부터 유래되는 유도된 만능성 줄기 세포 (iPSC)이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 알파 베타 T 세포, 감마 델타 T 세포, NK 세포, NKT 세포, ILC, 또는 Treg로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 변형된 세포는 B 세포, 말초혈 단핵 세포, 조혈 전구체, 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 지방 줄기 세포, 체세포 유형 또는 배아 줄기 세포로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 MHC 반응성을 갖지 않는다.
한 측면에서, 본 개시내용은 변형된 만능성 줄기 세포를 생성하는 방법으로서, (a) 내인성 TCR의 발현을 제거하거나 또는 공여자 HLA의 발현을 차단하도록 유전자 로커스를 편집하는 단계; 및 (b) CAR, TCR, 또는 HLA 유전자를 코딩하는 외인성 구축물을 도입하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 조혈 줄기 세포, 배아 줄기, 또는 유도된 만능성 줄기 세포를 먼저 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 내인성 TCRα 불변 (TRAC) 유전자, 베타 불변 (TRBC) 유전자 또는 베타 2 마이크로글로불린 (b2m) 유전자를 편집하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 편집된 유전자는 녹아웃에 의해 발생된다.
일부 실시양태에서, 유전자는 CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제 (ZFN), TALEN, 메가TAL, 메가뉴클레아제, Cpf1, 상동 재조합, 또는 단일 가닥 올리고데옥시뉴클레오티드 (ssODN)를 사용하여 편집된다. 일부 실시양태에서, 유전자는 아연 핑거 뉴클레아제 (ZFN)를 사용하여 편집된다.
일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 단일쇄 HLA 삼량체를 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단일쇄 HLA 삼량체는 HLA 클래스 I HLA-E를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일쇄 HLA 삼량체는 안정화 펩티드에 연결된 베타-2-마이크로글로불린에 연결된 HLA를 포함한다. 일부 실시양태에서, HLA 삼량체는 HLA-E, HLA-G, 또는 HLA-E 및 HLA-G의 조합물이다.
일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩한다. 일부 실시양태에서, CAR은 BCMA, CD19, CLL1, CS1, STEAP1, STEAP2, CD70, 또는 CD20으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원을 특이적으로 표적화한다.
일부 실시양태에서, CAR은 CD19를 특이적으로 표적화한다. 일부 실시양태에서, CAR은 CD19 scFv, CD28 스페이서, CD28 공동자극 도메인, 및 CD3제타를 포함한다.
일부 실시양태에서, CAR은 2종 이상의 항원을 특이적으로 표적화한다.
일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 TCR을 코딩한다.
일부 실시양태에서, TCR은 알파/베타 TCR, 감마/델타 TCR, 암 또는 암 연관 항원 반응성 TCR, 뮤린 또는 다른 비-인간 MHC에 대해 반응성인 TCR, 클래스 I 또는 클래스 II 제한된 TCR로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, TCR은 하이브리드 또는 조작된 TCR이다.
일부 실시양태에서, TCR은 HPV를 인식하는 TCR, 바이러스 반응성 TCR, EBV TCR, 인플루엔자 TCR이다.
일부 실시양태에서, TCR은 HPV-16 E7 TCR, HPV-16 E6 또는 MAGEA3/A6 TCR 또는 조작된 변이체이다.
일부 실시양태에서, TCR은 IRES 요소에 의해 연결된다.
일부 실시양태에서, TCR은 2A 요소에 의해 연결된다.
일부 실시양태에서, 2A 요소는 P2A, T2A, E2A, 또는 F2A이다.
일부 실시양태에서, TCR은 비-이중시스트론성 접근법에 의해 연결된다.
일부 실시양태에서, TCR의 각각의 사슬은 상이한 게놈 위치에서 통합된다.
일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 자살 유전자를 코딩하며, 여기서 자살 유전자는 유전자 변형된 세포의 제거를 허용한다. 일부 실시양태에서, 자살 유전자는 sr39TK이다. 일부 실시양태에서, 자살 유전자는 화학적으로 유도된 카스파제, 소형 분자 / 화학적으로 유도된 이량체화제 (CID)에 의해 유도된 이량체화, 또는 선별가능한 표면 마커이다.
일부 실시양태에서, 선별가능한 표면 마커는 CD19, CD20, CD34, EGFR 또는 LNGFR이다.
일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 바이러스 구축물이다.
일부 실시양태에서, 바이러스 구축물은 AAV 구축물, 아데노바이러스 구축물, 렌티바이러스 구축물, 또는 레트로바이러스 구축물이다.
일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 줄기 세포의 게놈 내로 통합된다. 일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 줄기 세포의 게놈 내로 통합되지 않는다. 일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 줄기 세포의 게놈 내로 통합되지 않는다. 일부 실시양태에서, 외인성 구축물은 트랜스포사제, 레트로트랜스포사제, 에피솜 플라스미드 또는 무작위 통합에 의해 도입된다.
일부 실시양태에서, 녹아웃은 상동 재조합에 의해 발생된다.
일부 실시양태에서, 변형된 세포는 T 세포 또는 비-T 세포로부터 유래되는 유도된 만능성 줄기 세포 (iPSC)이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 알파 베타 T 세포, 감마 델타 T 세포, NK 세포, NKT 세포, ILC, 또는 Treg로부터 유래된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 관심 대상인 T 세포 계통을 생성하는 방법으로서, (a) 본원에 기재된 변형된 만능성 줄기 세포를 제공하는 단계, 및 (b) T 세포 또는 T 세포-유사 분화를 유도하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, T 세포 분화는 인공 흉선 오가노이드 (ATO) 시스템, notch 효능제, OP9-DLL1, OP9-DLL4, 태아 흉선 오가노이드 배양물 (FTOC), 화학적 유도, 골수 / 간 / 흉선 또는 다른 인간화 마우스, 배아체 (EB)를 사용하여 유도된다.
일부 실시양태에서, T 세포 계통은 하나 이상의 바이오마커의 발현을 검출하는 것에 의해 선별된다.
일부 실시양태에서, T 세포 계통은 하나 이상의 바이오마커의 발현을 검출하는 것에 의해 선별되며, 임의적으로, 여기서 관심 대상인 T 세포 계통은 CD8 단일 양성 T 세포, CD4 단일 양성 T 세포, CD4 CD8 이중 양성 T 세포, 이중 음성 T 세포, CD3 양성 세포, NK 세포, 프로T 세포, 프리-프로T 세포, 중배엽 전구체, B 세포, 공통 림프계 전구체, 조혈 전구체, 조혈 줄기 세포이다.
일부 실시양태에서, 관심 대상인 T 세포 계통은 CD8 단일 양성 T 세포, CD4 단일 양성 T 세포, CD4 CD8 이중 양성 T 세포, 이중 음성 T 세포, CD3 양성 세포, NK 세포, 프로T 세포, 프리-프로T 세포, 중배엽 전구체, B 세포, 공통 림프계 전구체, 조혈 전구체, 조혈 줄기 세포이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 관심 대상인 T 세포 계통을 생성하는 방법으로서, (a) 본원에 기재된 변형된 만능성 줄기 세포를 제공하는 단계; (b) 특정 세포 계통의 생성을 촉진하거나, 손상시키거나 또는 제거하도록 세포 운명 조절제를 코딩하는 유전자를 편집하는 단계; 및 (c) T 세포 분화를 유도하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 전사 인자, T-BET, STAT1, STAT4, STAT, RUNX3, GATA3, Stat5, Stat6, DEC2, MAF, THPOK, GATA3, Smad, Stat6, PU.1, RORgt, RORa, Stat3, AHR, Bcl-6, MAF, FoxP3, Smad3, Stat5, FOXO1, FOXO3, GRAIL, 또는 PLZF이다.
일부 실시양태에서, 특정 계통은 Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Tfh, Treg, ILC, NK, 또는 NKT이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 관심 대상인 T 세포 계통을 생성하는 방법으로서, (a) 본원에 기재된 변형된 만능성 줄기 세포를 제공하는 단계, (b) 원치 않는 세포 계통의 생성을 손상시키거나 또는 제거하도록 세포 운명 조절제를 편집하는 단계; 및 (c) T 세포 분화를 유도하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, T 세포 분화는 인공 흉선 오가노이드 (ATO) 시스템, notch 효능제, OP9-DLL1, OP9-DLL4, 태아 흉선 오가노이드 배양물 (FTOC), 화학적 유도, 골수 / 간 / 흉선 또는 다른 인간화 마우스, 배아체 (EB)를 사용하여 유도된다.
일부 실시양태에서, T 세포 계통은 하나 이상의 바이오마커의 발현을 검출하는 것에 의해 선별된다.
일부 실시양태에서, 관심 대상인 T 세포 계통은 CD8 단일 양성 T 세포, CD4 단일 양성 T 세포, CD4 CD8 이중 양성 T 세포, 이중 음성 T 세포, CD3 양성 세포, NK 세포, NKT 세포, 프로T 세포, 프리-프로T 세포, 중배엽 전구체, B 세포, 공통 림프계 전구체, 조혈 전구체, 조혈 줄기 세포이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 전사 인자이다.
일부 실시양태에서, 원치 않는 계통은 Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Tfh, Treg, ILC, NK 또는 NKT이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 T-BET, STAT1, STAT4, STAT, 또는 RUNX3이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 GATA3, Stat5, Stat6, DEC2, MAF, 또는 THPOK이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 GATA3, Smad, Stat6, 또는 PU.1이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 RORgt, RORa, 또는 Stat3이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 AHR이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 Bcl-6, 또는 MAF이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 FoxP3, Smad3, Stat5, FOXO1, FOXO3, 또는 GRAIL이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 PLZF이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 관심 대상인 T 세포 계통을 생성하는 방법으로서, (a) 본원에 기재된 변형된 만능성 줄기 세포를 제공하는 단계, (b) 원하는 세포 계통의 생성을 촉진하도록 세포 운명 조절제를 편집하는 단계; 및 (c) T 세포 분화를 유도하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, T 세포 분화는 인공 흉선 오가노이드 (ATO) 시스템, notch 효능제, OP9-DLL1, OP9-DLL4, 태아 흉선 오가노이드 배양물 (FTOC), 화학적 유도, 골수, 간, 흉선 또는 다른 인간화 마우스, 배아체 (EB)를 사용하여 유도된다.
일부 실시양태에서, T 세포 계통은 하나 이상의 바이오마커의 발현을 검출하는 것에 의해 선별된다.
일부 실시양태에서, 관심 대상인 T 세포 계통은 CD8 단일 양성 T 세포, CD4 단일 양성 T 세포, CD4 CD8 이중 양성 T 세포, 이중 음성 T 세포, CD3 양성 세포, NK 세포, NKT 세포, 프로T 세포, 프리-프로T 세포, 중배엽 전구체, B 세포, 공통 림프계 전구체, 조혈 전구체, 조혈 줄기 세포이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 전사 인자이다.
일부 실시양태에서, 원하는 계통은 Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Tfh, Treg, ILC, NK, 또는 NKT이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 T-BET, STAT1, STAT4, STAT, 또는 RUNX3이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 GATA3, Stat5, Stat6, DEC2, MAF, 또는 THPOK이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 GATA3, Smad, Stat6, 또는 PU.1이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 RORgt, RORa, 또는 Stat3이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 AHR이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 Bcl-6, 또는 MAF이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 FoxP3, Smad3, Stat5, FOXO1, FOXO3, 또는 GRAIL이다.
일부 실시양태에서, 세포 운명 조절제는 PLZF이다.
일부 실시양태에서, 조작된 줄기 세포는 암 세포를 특이적으로 표적화하고 사멸시키는 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 추가로 발현한다.
CAR은, 예를 들어, (i) 항원-특이적 성분 ("항원 결합 분자"), (ii) 하나 이상의 공동자극 도메인 (힌지 도메인을 포함함), 및 (iii) 하나 이상의 활성화 도메인을 포함할 수 있다. 각각의 도메인은 이종성일 수 있으며, 즉, 상이한 단백질 쇄로부터 유래된 서열을 포함할 수 있다. CAR-발현 면역 세포 (예컨대 T 세포)는 암 요법을 포함하는 다양한 요법에서 사용될 수 있다.
TCR은 T 세포가 암 세포의 표면 상에 또는 암 세포의 내부에서 제시되는 암 표적을 식별하도록 허용하는 단백질이다. 암에 대해 특이적인 내인성 TCR을 단리한 후, 다양한 유형의 고형 암 및 혈액암을 인식하고 공격하는 다수의 T 세포 내로 조작할 수 있다.
일부 실시양태에서, CAR은 4-1BB/CD137, T 세포 수용체의 알파 쇄, T 세포 수용체의 베타 쇄, T 세포 수용체의 감마 쇄, T 세포 수용체의 델타 쇄, CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 감마, CD3 제타, CD4, CD5, CD8 알파, CD9, CD16, CD19, CD22, CD33, CD34, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 또는 T 세포 수용체의 제타 쇄, 또는 이들의 임의의 조합물의 막횡단 도메인 군으로부터 선택된 막횡단 도메인을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포내 도메인은 4-1BB/CD137, 활성화 NK 세포 수용체, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD100 (SEMA4D), CD103, CD160 (BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD29, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD30, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD69, CD7, CD84, CD8알파, CD8베타, CD96 (Tactile), CDl la, CDl lb, CDl lc, CDl ld, CDS, CEACAM1, CRT AM, 시토카인 수용체, DAP-10, DNAM1 (CD226), Fc 감마 수용체, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, Ig 알파 (CD79a), IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, 이뮤노글로불린-유사 단백질의 신호전달 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) (비-T 세포 ALL 포함), 급성 골수성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 모발상 세포 백혈병, 호지킨병, 악성 림프증식성 병태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종 (NHL), 형질 세포 증식성 장애 (무증상 골수종 (증상없는 다발성 골수종 또는 무통성 골수종) 포함), 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 형질세포종 (형질 세포 이혼화증; 고립 골수종; 고립 형질세포종; 수질외 형질세포종; 및 다발성 형질세포종 포함), POEMS 증후군 (일명 크로우-푸카세 증후군; 다카츠키병; 및 PEP 증후군), 원발성 종격 거대 B 세포 림프종 (PMBC), 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 비장 변연부 림프종 (SMZL), 전신성 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), T-세포 림프종, 형질전환된 여포성 림프종, 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 이들의 조합이다.
한 측면에서, 본 발명은 비변형된 대조군 세포에 비교하여 프리-TCRα (pTa) 단백질과 TCRβ 단백질 사이의 강화된 쌍형성을 갖는 변형된 만능성 줄기 세포를 제공한다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 프리-TCRα (pTa) 단백질을 코딩하는 외인성 구축물을 포함하며, 임의적으로, 여기서 외인성 구축물은 바이러스 구축물, AAV 구축물, 렌티바이러스 구축물, 또는 레트로바이러스 구축물이다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 프리-TCRα (pTa) 단백질을 코딩하는 외인성 구축물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 외인성 구축물을 포함하며, 여기서 외인성 구축물은 바이러스 구축물이다. 일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 외인성 바이러스 구축물을 포함하며, 여기서 바이러스 구축물은 AAV 구축물, 렌티바이러스 구축물, 또는 레트로바이러스 구축물이다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 줄기 세포의 게놈 내로 통합되는 외인성 구축물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 결핍 TCRα 유전자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결핍 TCRα 유전자는 녹아웃에 의해 발생된다. 특정 실시양태에서, TCRα 유전자 녹아웃은 조작된 뉴클레아제에 의해 발생된다. 일부 실시양태에서, 조작된 뉴클레아제는 TCRα 유전자에 대해 특이적이고, TALEN, 메가TAL, CRISPR, ZFN으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 TCRα 유전자 녹아웃을 포함하며, 여기서 녹아웃은 상동 재조합에 의해 발생된다. 특정 실시양태에서, 결핍 TCRα 유전자는 안티센스 RNA에 의해 발생된다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 TCRα 및 TCRβ 쌍형성을 실질적으로 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR), 외인성 TCR, 및/또는 항원 수용체를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 조혈 줄기 세포, 배아 줄기, 또는 유도된 만능성 줄기 세포가 변형된 만능성 줄기 세포를 생성하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 변형된 만능성 줄기 세포는 MHC 반응성을 갖지 않는다.
한 측면에서, 본 발명은 변형된 만능성 줄기 세포를 생성하는 방법으로서, 외인성 프리-TCRα (pTa) 단백질을 도입하고/거나 결핍 TCRα 유전자를 발생시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 외인성 프리-TCRα (pTa) 단백질은 프리-TCRα (pTa) 단백질을 코딩하는 DNA 또는 RNA 구축물의 전기천공에 의해 도입된다.
일부 실시양태에서, 결핍 TCRα 유전자는 녹아웃 또는 안티센스 기술에 의해 발생된다. 특정 실시양태에서, 방법은 관심 대상인 CAR 단백질을 코딩하는 구축물을 도입하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 먼저 조혈 줄기 세포, 배아 줄기, 또는 유도된 만능성 줄기 세포를 환자 또는 건강한 공여자로부터 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 관심 대상인 T 세포 계통을 생성하는 방법으로서, 변형된 만능성 줄기 세포를 제공하는 단계 및 인공 흉선 오가노이드에서 T 세포 분화를 유도하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 관심 대상인 T 세포 계통을 생성하는 방법으로서, 본원에 기재된 변형된 만능성 줄기 세포를 제공하는 단계, 및 펩티드:MHC의 존재 또는 부재 하에 T 세포 분화를 유도하는 단계를 포함하며, 임의적으로, 여기서 관심 대상인 T 세포 계통은 세포독성 CD8+ T 세포, 헬퍼 CD4+ T 세포, Th1/Th2/Th17 세포인 헬퍼 CD4+ T 세포, 조절 T 세포, 상피내 림프구 (IEL), 또는 성숙 알파-베타 또는 감마-델타 T 세포인 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 관심 대상인 T 세포 계통을 생성하는 방법으로서, 변형된 만능성 줄기 세포를 제공하는 단계 및 펩티드:MHC의 존재 하에 T 세포 분화를 유도하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 관심 대상인 T 세포 계통을 생성하는 방법으로서, 변형된 만능성 줄기 세포를 제공하는 단계 및 펩티드:MHC의 부재 하에 T 세포 분화를 유도하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 계통을 선별하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 T 세포 계통은 하나 이상의 바이오마커의 발현을 검출하는 것에 의해 선별된다. 일부 실시양태에서, 관심 대상인 T 세포 계통은 세포독성 CD8+ T 세포이다. 일부 다른 실시양태에서, 관심 대상인 T 세포 계통은 헬퍼 CD4+ T 세포이다. 특정 실시양태에서, 헬퍼 CD4+ T 세포는 Th1/Th2/Th17 세포이다.
일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 계통을 선별하는 단계를 포함하며, 여기서 관심 대상인 T 세포 계통은 조절 T 세포이다.
일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 계통을 선별하는 단계를 포함하며, 여기서 관심 대상인 T 세포 계통은 상피내 림프구 (IEL)이다.
일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 계통을 선별하는 단계를 포함하며, 여기서 관심 대상인 T 세포 계통은 성숙 알파-베타 또는 감마-델타 T 세포이다.
CAR은, 예를 들어, (i) 항원-특이적 성분 ("항원 결합 분자"), (ii) 하나 이상의 공동자극 도메인 (힌지 도메인을 포함함), 및 (iii) 하나 이상의 활성화 도메인을 포함할 수 있다. 각각의 도메인은 이종성일 수 있으며, 즉, 상이한 단백질 쇄로부터 유래된 서열을 포함할 수 있다. CAR-발현 면역 세포 (예컨대 T 세포)는 암 요법을 포함하는 다양한 요법에서 사용될 수 있다.
완전한 힌지 도메인 ("CHD")을 포함하는, 공동자극 도메인을 포함하는 CAR에 비교하였을 때, 말단절단 힌지 도메인 ("THD")을 포함하는, 공동자극 도메인을 포함하는 CAR은 예상외로 우수한 성질을 제공한다. 이같은 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 pTA 및 TCRα를 포함하는 본 발명의 조작된 줄기 세포, 또는 TCRα가 결여된 내인성 줄기 세포 내로 형질도입될 수 있다. 형질도입된 T 세포가 환자에 이식되는 경우, CAR은 T 세포가 암 세포의 표면 상에 존재하는 에피토프를 인식하여 결합하도록 허용하고, 따라서, 비-암성 세포보다는 암 세포의 결합을 허용한다. 이러한 결합은 결합된 암 세포를 특이적으로 사멸시키는 T 세포 내의 세포용해성 메카니즘의 활성화에 이른다. 의학적 합병증인 이식편-대-숙주 질환 (GvHD)은 통상적으로 줄기 세포 이식과 연관되며, 이는 면역억제 요법으로 치료될 수 있다. 본 발명은 항원 특이성을 유지하지만 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자에 대한 반응성이 없는 변형된 T 세포를 생성함으로써 GvHD가 발달될 가능성을 잠재적으로 제거한다. 따라서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 신규하고 개선된 요법에 대해 존재하는 충족되지 않은 요구를 만족시킨다.
TCR은 T 세포가 암 세포의 표면 상에 또는 암 세포의 내부에서 제시되는 암 표적을 식별하도록 허용하는 단백질이다. 암에 대해 특이적인 내인성 TCR을 단리한 후, 다양한 유형의 고형 암 및 혈액암을 인식하고 공격하는 다수의 T 세포 내로 조작할 수 있다.
일부 실시양태에서, CAR은 4-1BB/CD137, T 세포 수용체의 알파 쇄, T 세포 수용체의 베타 쇄, T 세포 수용체의 감마 쇄, T 세포 수용체의 델타 쇄, CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 감마, CD3 제타, CD4, CD5, CD8 알파, CD9, CD16, CD19, CD22, CD33, CD34, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 또는 T 세포 수용체의 제타 쇄, 또는 이들의 임의의 조합물의 막횡단 도메인 군으로부터 선택된 막횡단 도메인을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포내 도메인은 4-1BB/CD137, 활성화 NK 세포 수용체, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD100 (SEMA4D), CD103, CD160 (BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD29, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD30, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD69, CD7, CD84, CD8알파, CD8베타, CD96 (Tactile), CDl la, CDl lb, CDl lc, CDl ld, CDS, CEACAM1, CRT AM, 시토카인 수용체, DAP-10, DNAM1 (CD226), Fc 감마 수용체, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, Ig 알파 (CD79a), IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, 이뮤노글로불린-유사 단백질의 신호전달 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) (비-T 세포 ALL 포함), 급성 골수성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 모발상 세포 백혈병, 호지킨병, 악성 림프증식성 병태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종 (NHL), 형질 세포 증식성 장애 (무증상 골수종 (증상없는 다발성 골수종 또는 무통성 골수종) 포함), 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 형질세포종 (형질 세포 이혼화증; 고립 골수종; 고립 형질세포종; 수질외 형질세포종; 및 다발성 형질세포종 포함), POEMS 증후군 (일명 크로우-푸카세 증후군; 다카츠키병; 및 PEP 증후군), 원발성 종격 거대 B 세포 림프종 (PMBC), 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 비장 변연부 림프종 (SMZL), 전신성 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), T-세포 림프종, 형질전환된 여포성 림프종, 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 이들의 조합이다.
본원에 기재된 바와 같이, 변형된 만능성 줄기 세포는 동종이형 환경에서 또는 "eACT™"으로 약칭되는 조작된 자가 세포 요법 (일명 입양 세포 전달)에서 사용될 수 있다. eACT™은 환자 자신의 T 세포가 수집되고, 이어서 하나 이상의 특정한 암 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원을 인식 및 표적화하도록 유전자 조작되는 프로세스이다. T 세포는, 예를 들어, CAR 또는 TCR을 발현하도록 조작될 수 있다. CAR 양성 (CAR+) T 세포가 CAR을 발현하도록 조작된다. CAR은, 예를 들어, 특정한 종양 항원에 대한 특이성이 있는 세포외 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함할 수 있으며, 이는 적어도 하나의 활성화 도메인에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 적어도 하나의 공동자극 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 부분에 직접적으로 또는 간접적으로 연결되며; 성분들은 임의의 순서로 배열될 수 있다. 공동자극 도메인은 관련 기술분야에 공지되어 있는 공동자극 단백질로부터 유래될 수 있고, 활성화 도메인은, 예를 들어, 임의 형태의 CD3-제타로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, CAR은 2, 3, 4개, 또는 그 초과의 공동자극 도메인이 있도록 디자인된다. 일부 실시양태에서, CAR은 공동자극 도메인이 별개의 폴리펩티드 쇄로서 발현되도록 조작된다. CAR T 세포 요법 및 구축물의 예가 미국 특허 공개 번호 2013/0287748, 2014/0227237, 2014/0099309, 및 2014/0050708; 국제 특허 공개 번호 WO2012033885, WO2012079000, WO2014127261, WO2014186469, WO2015080981, WO2015142675, WO2016044745, 및 WO2016090369; 및 문헌 [Sadelain et al., Cancer Discovery, 3: 388-398 (2013)]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 전문이 참조로 포함된다.
본원에 기재된 임의의 측면 또는 실시양태가 본원에 개시된 바와 같은 임의의 다른 측면 또는 실시양태와 조합될 수 있다. 본 발명이 그의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 설명은 첨부된 청구범위의 범주에 의해 정의되는 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니라 예시하도록 의도된다. 다른 측면, 장점 및 변형이 하기 청구범위의 범주 내에 속한다.
본원에서 언급된 특허 및 과학 문헌은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이용가능한 지식을 확립한다. 본원에서 인용된 모든 미국 특허 및 공개 또는 미공개 미국 특허 출원은 참조로 포함된다. 본원에서 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원은 이에 의해 참조로 포함된다. 본원에서 인용된 모든 다른 공개된 참고문헌, 사전, 문서, 원고, 게놈 데이터베이스 서열, 및 과학 문헌은 이에 의해 참조로 포함된다.
본 발명의 다른 특색 및 장점이 도면 및 실시예를 포함하는 하기의 상세한 설명, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
상기 및 추가의 특색이 첨부된 도면과 함께 취해지는 경우에 하기의 상세한 설명으로부터 더욱 명확하게 이해될 것이다. 그러나, 도면은 예시 목적일 뿐이고, 제한하기 위한 것이 아니다.
도 1은 변형된 만능성 줄기 세포로부터의 조작된 T 세포의 생산을 설명하는 개략도, 및 예시적인 변형 전략을 제시한다.
도 2는 예시적인 변형 전략을 제시한다.
도 3은 세포 부산물의 제거를 표적화하는 유전자 편집의 개략적인 표현을 제시한다. 좌측은 정상 줄기 세포의 T 세포로의 정상 분화 트리이다. 우측에서, 편집된 줄기 세포는 원치 않는 세포 부산물을 생산하지 않고, 최종 T 세포만 생산한다.
도 4는 ATO 시스템의 실험적 개략도를 제시한다. 만능성 줄기 세포가 중배엽 전구체로 유도된다. 중배엽 전구체를 분류하고, DLL1을 발현하도록 조작된 MS5 기질 세포와 복합체를 이루게 한다. 응집된 세포 복합체를 공기-액체-계면 막에 점적하고, 8-12주에 걸쳐 T 세포로 발달되도록 허용한다.
도 5는 ATO에서의 iPSC로부터의 T 세포 발달의 동역학을 제시한다. iPSC가 T 계통 수임 세포에 특징적인 표면 마커 CD45, CD5, 및 CD7을 획득한다. 세포는 초기 (제2주)에 CD4ISP 또는 CD4/8DP이다. 제3주에, 모든 세포는 CD4/8DP이다. 제5주까지, 대부분의 세포가 알파-베타 T-세포 수용체를 발현 중이고, CD8SP이다.
도 6은 분류된 세포의 확장을 제시한다. ATO 발달이 끝날 때 CD4 단일 양성 (CD4SP), CD 4/8 이중 양성 (DP), 및 CD8 단일 양성 (CD8SP) 세포를 분류하였다. 분류된 집단을 IL2, 및 CD3/28 비드로 옵티마이저(Optimizer) 배지에서 2주 동안 확장시켰다. 확장이 끝날 때, 세포를 계수하여 배수-확장을 계산하였다. 2개의 반복 실험이 제시되어 있다 (ATO20 및 ATO21).
도 7은 활성화 마커를 제시한다. 건강한 공여자 대조군 세포를 미처리 플레이트, 또는 OKT3 (CD3 자극 항체)으로 코팅된 플레이트에서 밤새 배양하였다. CD4 또는 CD8 집단에서의 표면 마커의 발현을 유동 세포측정법에 의해 조사하였다. CD69 및 4-1BB의 상향조절이 OKT3과 함께 배양된 세포 상에서 관찰되었다.
도 8은 ATO로부터의 iPSC 유래 T 세포에서의 활성화 마커를 제시한다. 건강한 공여자 세포 (도 7)에서와 같이, ATO에서 iPSC로부터 유래된 T 세포가 OKT3 코팅 플레이트 상에서의 밤새 공동-배양 후 표면 마커 CD69 및 4-1BB의 상향조절을 제시한다.
도 9는 활성화 마커 요약 및 증식을 제시한다. 좌측 그래프는 도 7 및 8로부터의 데이터를 요약한다. 우측 그래프는 자극된 세포에서의 셀트레이스 바이올렛(CellTrace Violet)의 희석을 제시하며, 이는 세포가 OKT3 상에서 배양되었을 때 증식이 유도되었음을 가리킨다. 자극 시의 증식은 T 세포 기능의 홀마크이다.
도 10은 시토카인 분비를 제시한다. 면역 시토카인 IFNg, IL2, TNFa, IL-8 및 IL-10이 OKT3로의 자극 시 건강한 공여자 대조군 및 ATO에서 iPSC로부터 생성된 T-세포에 의해 분비되었다. 자극 시의 시토카인의 분비는 T 세포 기능의 홀마크이다.
도 11은 iPSC로부터 유래된 CD19 CAR 발현 T-세포가 표적에 대해 기능성이라는 것을 제시한다. 카이트(Kite) 제작 프로세스 (악시셀(AxiCel))에서 CD19 CAR을 발현하도록 조작된 T-세포 또는 CD19-CAR이 형질도입된 iPSC로부터 발달된 T-세포를 CD19+ 백혈병 표적 세포 (Raji)와 함께 밤새 공동-배양하였다. 세포가 클러스터를 형성하였고 (좌측), 이펙터 및 표적이 공동-배양되었을 때 표면 마커 4-1BB가 상향조절되었다 (중간, 우측). CD19 CAR이 형질도입된 iPSC로부터의 T-세포는 표적 암 세포주의 기능적 인식을 실연한다.
도 12는 CAR 형질도입 또는 유전자 편집 후에 iPSC가 중배엽 전구체를 생성할 수 있다는 것을 제시한다. 모체 (202i) iPSC 세포주에 CD19 CAR (EFL브라이트(EFLbright))을 형질도입하고, 클론 (클론 2, 클론 5, 클론 8, 클론 11)으로 분류하거나, 또는 그를 베타2마이크로글로불린의 발현을 제거하도록 유전자 편집하고, 클론 (b2m R2, b2m R6, b2m R9, b2m Y3)으로 분류하였다. 모든 형질도입되거나 또는 유전자 편집된 세포주 또는 클론이 모체 세포주에 필적하는 효율로 중배엽 전구체를 형성할 수 있었다.
도 13은 T 세포 분화의 발달 단계를 제시한다.
도 14는 이중 음성 (DN) 및 이중 양성 (DP) 흉선세포 발달의 초기 스테이지를 제시한다.
도 15는 표면 발현된 TCR의 분자적 구성을 나타내는 개략도를 제시한다.
도 16a-16c는 비-변형된 iPSC (도 16a), CAR-KI-TRAC iPSC (도 16b) 및 변형된 iPSC로부터의 CD45+CD56-CD3+CAR+E7TCRab+ T 세포 (도 16c)의 제5주의 T 세포 분화를 예시하는 유동 세포측정법 플롯을 제시한다.
도 1은 변형된 만능성 줄기 세포로부터의 조작된 T 세포의 생산을 설명하는 개략도, 및 예시적인 변형 전략을 제시한다.
도 2는 예시적인 변형 전략을 제시한다.
도 3은 세포 부산물의 제거를 표적화하는 유전자 편집의 개략적인 표현을 제시한다. 좌측은 정상 줄기 세포의 T 세포로의 정상 분화 트리이다. 우측에서, 편집된 줄기 세포는 원치 않는 세포 부산물을 생산하지 않고, 최종 T 세포만 생산한다.
도 4는 ATO 시스템의 실험적 개략도를 제시한다. 만능성 줄기 세포가 중배엽 전구체로 유도된다. 중배엽 전구체를 분류하고, DLL1을 발현하도록 조작된 MS5 기질 세포와 복합체를 이루게 한다. 응집된 세포 복합체를 공기-액체-계면 막에 점적하고, 8-12주에 걸쳐 T 세포로 발달되도록 허용한다.
도 5는 ATO에서의 iPSC로부터의 T 세포 발달의 동역학을 제시한다. iPSC가 T 계통 수임 세포에 특징적인 표면 마커 CD45, CD5, 및 CD7을 획득한다. 세포는 초기 (제2주)에 CD4ISP 또는 CD4/8DP이다. 제3주에, 모든 세포는 CD4/8DP이다. 제5주까지, 대부분의 세포가 알파-베타 T-세포 수용체를 발현 중이고, CD8SP이다.
도 6은 분류된 세포의 확장을 제시한다. ATO 발달이 끝날 때 CD4 단일 양성 (CD4SP), CD 4/8 이중 양성 (DP), 및 CD8 단일 양성 (CD8SP) 세포를 분류하였다. 분류된 집단을 IL2, 및 CD3/28 비드로 옵티마이저(Optimizer) 배지에서 2주 동안 확장시켰다. 확장이 끝날 때, 세포를 계수하여 배수-확장을 계산하였다. 2개의 반복 실험이 제시되어 있다 (ATO20 및 ATO21).
도 7은 활성화 마커를 제시한다. 건강한 공여자 대조군 세포를 미처리 플레이트, 또는 OKT3 (CD3 자극 항체)으로 코팅된 플레이트에서 밤새 배양하였다. CD4 또는 CD8 집단에서의 표면 마커의 발현을 유동 세포측정법에 의해 조사하였다. CD69 및 4-1BB의 상향조절이 OKT3과 함께 배양된 세포 상에서 관찰되었다.
도 8은 ATO로부터의 iPSC 유래 T 세포에서의 활성화 마커를 제시한다. 건강한 공여자 세포 (도 7)에서와 같이, ATO에서 iPSC로부터 유래된 T 세포가 OKT3 코팅 플레이트 상에서의 밤새 공동-배양 후 표면 마커 CD69 및 4-1BB의 상향조절을 제시한다.
도 9는 활성화 마커 요약 및 증식을 제시한다. 좌측 그래프는 도 7 및 8로부터의 데이터를 요약한다. 우측 그래프는 자극된 세포에서의 셀트레이스 바이올렛(CellTrace Violet)의 희석을 제시하며, 이는 세포가 OKT3 상에서 배양되었을 때 증식이 유도되었음을 가리킨다. 자극 시의 증식은 T 세포 기능의 홀마크이다.
도 10은 시토카인 분비를 제시한다. 면역 시토카인 IFNg, IL2, TNFa, IL-8 및 IL-10이 OKT3로의 자극 시 건강한 공여자 대조군 및 ATO에서 iPSC로부터 생성된 T-세포에 의해 분비되었다. 자극 시의 시토카인의 분비는 T 세포 기능의 홀마크이다.
도 11은 iPSC로부터 유래된 CD19 CAR 발현 T-세포가 표적에 대해 기능성이라는 것을 제시한다. 카이트(Kite) 제작 프로세스 (악시셀(AxiCel))에서 CD19 CAR을 발현하도록 조작된 T-세포 또는 CD19-CAR이 형질도입된 iPSC로부터 발달된 T-세포를 CD19+ 백혈병 표적 세포 (Raji)와 함께 밤새 공동-배양하였다. 세포가 클러스터를 형성하였고 (좌측), 이펙터 및 표적이 공동-배양되었을 때 표면 마커 4-1BB가 상향조절되었다 (중간, 우측). CD19 CAR이 형질도입된 iPSC로부터의 T-세포는 표적 암 세포주의 기능적 인식을 실연한다.
도 12는 CAR 형질도입 또는 유전자 편집 후에 iPSC가 중배엽 전구체를 생성할 수 있다는 것을 제시한다. 모체 (202i) iPSC 세포주에 CD19 CAR (EFL브라이트(EFLbright))을 형질도입하고, 클론 (클론 2, 클론 5, 클론 8, 클론 11)으로 분류하거나, 또는 그를 베타2마이크로글로불린의 발현을 제거하도록 유전자 편집하고, 클론 (b2m R2, b2m R6, b2m R9, b2m Y3)으로 분류하였다. 모든 형질도입되거나 또는 유전자 편집된 세포주 또는 클론이 모체 세포주에 필적하는 효율로 중배엽 전구체를 형성할 수 있었다.
도 13은 T 세포 분화의 발달 단계를 제시한다.
도 14는 이중 음성 (DN) 및 이중 양성 (DP) 흉선세포 발달의 초기 스테이지를 제시한다.
도 15는 표면 발현된 TCR의 분자적 구성을 나타내는 개략도를 제시한다.
도 16a-16c는 비-변형된 iPSC (도 16a), CAR-KI-TRAC iPSC (도 16b) 및 변형된 iPSC로부터의 CD45+CD56-CD3+CAR+E7TCRab+ T 세포 (도 16c)의 제5주의 T 세포 분화를 예시하는 유동 세포측정법 플롯을 제시한다.
정의
본 발명이 더욱 용이하게 이해되도록 하기 위해, 먼저 특정 용어가 하기에서 정의된다. 하기 용어 및 다른 용어에 대한 추가적인 정의가 명세서 전반에 걸쳐 기재된다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥적으로 명확하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
구체적으로 언급되거나 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 포함하는 것이도록 이해되고, "또는" 및 "및" 둘 다를 커버한다.
본원에서 사용된 경우의 용어 "및/또는"은 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각을 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 구체적으로 개시하는 것으로 받아들여져야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 구절에서 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 A 및 B; A 또는 B; A (단독), 및 B (단독)을 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 구절에서 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 하기 측면 각각을 포괄하도록 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "예를 들어" 및 "즉"은 제한이 의도되지 않으면서 단지 예로서 사용되고, 명세서에서 명시적으로 열거된 항목들만 지칭하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
용어 "이상", "적어도", "초과" 등, 예를 들어, "적어도 하나"는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 또는 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 또는 언급된 값 초과를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 이해된다. 임의의 더 큰 수 또는 이들 사이의 분수가 또한 포함된다.
반대로, 용어 "이하"는 언급된 값보다 적은 각각의 값을 포함한다. 예를 들어, "100개 이하의 뉴클레오티드"는 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 및 0개의 뉴클레오티드를 포함한다. 임의의 더 작은 수 또는 이들 사이의 분수가 또한 포함된다.
용어 "복수", "적어도 2", "2 이상", "적어도 제2" 등은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 또는 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 이해된다. 임의의 더 큰 수 또는 이들 사이의 분수가 또한 포함된다.
명세서 전반에 걸쳐, 단어 "포함하는" 또는 그의 변형 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 일군의 요소, 정수 또는 단계를 포함하지만, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 일군의 요소, 정수 또는 단계를 배제하지 않는 것을 암시하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 "포함하는"이라는 언어로 측면들이 기재되는 경우마다, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"의 관점에서 기재된, 다른 면에서는 유사한 측면들이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정되는 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 로 "본질적으로 구성되는"은 관련 기술분야에서의 관행에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내를 의미할 수 있다. "약" 또는 로 "본질적으로 구성되는"은 10%까지의 범위 (즉, ±10%)를 의미할 수 있다. 따라서, "약"은 언급된 값보다 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 0.001% 초과 또는 미만 이내인 것으로 이해될 수 있다. 예를 들어, 약 5 mg은 4.5 mg 내지 5.5 mg의 임의의 양을 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여, 이러한 용어는 한 자릿수까지 또는 값의 5배까지를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 개시내용에서 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "로 본질적으로 구성되는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용가능한 오차 범위 내인 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는, 달리 지시되지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수의 값, 및 적절한 경우에는 그의 분수 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 단위, 접두사, 및 기호는 그의 국제 단위계 (SI) 허용 형태를 사용하여 제공된다. 수치 범위는 범위를 정의하는 숫자를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 관련되는 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [Juo, "The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology", 2nd ed., (2001), CRC Press]; ["The Dictionary of Cell & Molecular Biology", 5th ed., (2013), Academic Press]; 및 ["The Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology", Cammack et al. eds., 2nd ed., (2006), Oxford University Press]이 관련 기술분야의 기술자에게 본 개시내용에서 사용되는 다수의 용어에 대한 일반 사전을 제공한다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 작용제를 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 개시된 제형에 대한 예시적인 투여 경로는, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한, 정맥내, 근육내, 피하, 복막내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "비경구 투여"라는 구절은, 통상적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복막내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 비경구 경로를 통해, 예를 들어, 경구로 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어, 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 또한 투여는, 예를 들어, 1회, 수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
용어 "항체" (Ab)는, 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 당단백질 이뮤노글로불린을 포함한다. 일반적으로, 항체는 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L), 또는 그의 항원-결합 분자를 포함할 수 있다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인 CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 명명되는 더욱 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 명명되는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. Ab의 불변 영역은 이뮤노글로불린이 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 고전적 보체 시스템의 제1 성분 (C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 결합하는 것을 매개할 수 있다.
항체는, 예를 들어, 모노클로날 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 단일특이적 항체, 다중특이적 항체 (이중특이적 항체 포함), 인간 항체, 조작된 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 이뮤노글로불린, 합성 항체, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄 분자를 포함하는 사량체 항체, 항체 경쇄 단량체, 항체 중쇄 단량체, 항체 경쇄 이량체, 항체 중쇄 이량체, 항체 경쇄-항체 중쇄 쌍, 인트라바디, 항체 융합물 (때때로 본원에서 "항체 접합체"로서 지칭됨), 이종접합체 항체, 단일 도메인 항체, 1가 항체, 단일쇄 항체 또는 단일쇄 Fv (scFv), 낙타화 항체, 아피바디, Fab 단편, F(ab')2 단편, 디술피드-연결 Fv (sdFv), 항-이디오타입 (항-Id) 항체 (예를 들어, 항-항-Id 항체를 포함함), 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체 (때때로 본원에서 "항체 모방체"로서 지칭됨), 및 상기 중 임의의 것의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 폴리클로날 항체 집단을 지칭한다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다. IgG 서브클래스가 또한 관련 기술분야의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 Ab 클래스 또는 서브클래스 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예를 들어, 자연 발생 및 비-자연 발생 Ab 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 Ab; 키메라 및 인간화 Ab; 인간 또는 비인간 Ab; 완전 합성 Ab; 및 단일쇄 Ab를 포함한다. 비인간 Ab는 인간에서의 그의 면역원성을 감소시키기 위해 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않은 경우에, 그리고 문맥상 달리 지시되지 않는 한, 용어 "항체"는 상기 언급된 이뮤노글로불린 중 임의의 것의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 또한 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 일부분, 및 단일쇄 Ab를 포함한다.
"항원 결합 분자", "항원 결합 부분" 또는 "항체 단편"은 분자가 유래되는 항체의 항원 결합부 (예를 들어, CDR)를 포함하는 임의의 분자를 지칭한다. 항원 결합 분자는 항원성 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함할 수 있다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, dAb, 선형 항체, scFv 항체, 및 항원 결합 분자로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 펩티바디 (즉, 펩티드 결합 도메인을 포함하는 Fc 융합 분자)는 적합한 항원 결합 분자의 또 다른 예이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 종양 세포 상의 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 과다증식성 질환에 수반되는 세포 상의 항원 또는 바이러스 또는 박테리아 항원에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항원 결합 분자는 BCMA, CLL-1, 또는 FLT3에 결합한다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 그의 상보성 결정 영역 (CDR) 중 하나 이상을 포함하는, 항원에 특이적으로 결합하는 항체 단편이다. 추가 실시양태에서, 항원 결합 분자는 단일쇄 가변 단편 (scFv)이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 아비머를 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 상호교환가능하게 사용되고 관련 기술분야에서 통상적이다. 전형적으로 가변 영역은 항체마다 서열 면에서 광범위하게 상이하고 특정한 항체의 그의 특정한 항원에 대한 결합 및 특이성에서 사용되는 항체의 일부분, 일반적으로는 경쇄 또는 중쇄의 일부분, 전형적으로는 성숙 중쇄 내의 아미노-말단의 약 110 내지 120개의 아미노산 및 성숙 경쇄 내의 약 90 내지 115개의 아미노산을 지칭한다. 서열의 가변성은 상보성 결정 영역 (CDR)으로 칭해지는 영역에 집중되는 한편, 가변 도메인 내의 더욱 고도로 보존된 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 칭해진다. 임의의 특정한 메카니즘 또는 이론에 의해 제한되는 것을 원하지는 않지만, 경쇄 및 중쇄의 CDR이 항체와 항원의 상호작용 및 특이성을 주로 담당하는 것으로 여겨진다. 특정한 실시양태에서, 가변 영역은 인간 가변 영역이다. 특정 실시양태에서, 가변 영역은 설치류 또는 뮤린 CDR 및 인간 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 가변 영역은 영장류 (예를 들어, 비-인간 영장류) 가변 영역이다. 특정 실시양태에서, 가변 영역은 설치류 또는 뮤린 CDR 및 영장류 (예를 들어, 비-인간 영장류) 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 항원 결합 분자, 항체, 또는 그의 항원 결합 분자는 항원과 제1 결합 분자, 항체 또는 그의 항원 결합 분자 사이의 상호작용이 참조 결합 분자, 참조 항체 또는 그의 항원 결합 분자가 항원과 상호작용하는 능력을 차단하거나, 제한하거나, 억제하거나 또는 다른 방식으로 감소시키면 참조 항체 또는 그의 항원 결합 분자와 "교차-경쟁"한다. 교차 경쟁은 완전할 수 있고, 예를 들어, 결합 분자가 항원에 결합하는 것이 참조 결합 분자가 항원에 결합하는 능력을 완전히 차단하거나, 또는 교차 경쟁은 부분적일 수 있고, 예를 들어, 결합 분자가 항원에 결합하는 것이 참조 결합 분자가 항원에 결합하는 능력을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 참조 항원 결합 분자와 교차-경쟁하는 항원 결합 분자는 참조 항원 결합 분자와 동일하거나 또는 중첩되는 에피토프에 결합한다. 다른 실시양태에서, 참조 항원 결합 분자와 교차-경쟁하는 항원 결합 분자는 참조 항원 결합 분자와 상이한 에피토프에 결합한다. 수많은 유형의 경쟁적 결합 검정, 예를 들어: 고체상 직접적 또는 간접적 방사선면역검정 (RIA); 고체상 직접적 또는 간접적 효소 면역검정 (EIA); 샌드위치 경쟁 검정 (Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253); 고체상 직접적 비오틴-아비딘 EIA (Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619); 고체상 직접적 표지 검정, 고체상 직접적 표지 샌드위치 검정 (Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press); 1-125 표지를 사용하는 고체상 직접적 표지 RIA (Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15), 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA (Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552), 및 직접 표지 RIA (Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)를 사용하여 한 항원 결합 분자가 또 다른 것과 경쟁하는지 여부를 결정할 수 있다.
"항원"은 면역 반응을 유발하거나 또는 항체 또는 항원 결합 분자에 의해 결합될 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 면역 반응은 항체 생산, 또는 특정한 면역학적-적격 세포의 활성화, 또는 둘 다를 수반할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 실질적으로 모든 단백질 또는 펩티드를 포함하는 임의의 거대분자가 항원으로서의 역할을 할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 항원은 내인성으로 발현될 수 있으며, 즉 게놈 DNA에 의해 발현될 수 있거나, 또는 재조합적으로 발현될 수 있다. 항원은 특정 조직, 예컨대 암 세포에 특이적일 수 있거나, 또는 광범위하게 발현될 수 있다. 추가적으로, 더 큰 분자의 단편이 항원으로서 작용할 수 있다. 한 실시양태에서, 항원은 종양 항원이다.
용어 "동종이형"은 한 개체로부터 유래된 후, 동일한 종의 또 다른 개체에 도입되는 임의의 물질, 예를 들어, 동종이형 T 세포 이식을 지칭한다.
용어 "형질도입" 및 "형질도입된"은 외래 DNA를 바이러스 벡터를 통해 세포 내로 도입하는 프로세스를 지칭한다 (문헌 [Jones et al., "Genetics: principles and analysis", Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998)] 참조). 일부 실시양태에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터, DNA 벡터, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터, 엡스타인 바르 바이러스 벡터, 파포바바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 헤르페스 심플렉스 바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 그의 임의의 조합이다.
"암"은 신체 내에서의 비정상 세포의 제어되지 않은 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 조절되지 않는 세포 분열 및 성장은 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 초래하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위부로 전이될 수 있다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 예는 림프종, 백혈병, 골수종, 및 다른 백혈구 악성종양을 포함하는 면역계의 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 예를 들어, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 영역의 암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 다발성 골수종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (NHL), 원발성 종격 거대 B 세포 림프종 (PMBC), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 형질전환된 여포성 림프종, 비장 변연부 림프종 (SMZL), 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) (비-T 세포 ALL 포함), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관형성, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유도된 것을 포함하는 환경적으로 유도된 암, 다른 B 세포 악성종양, 및 상기 암의 조합으로부터 유래된 종양의 종양 크기를 감소시키는데 사용될 수 있다. 한 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정한 암은 화학요법 또는 방사선 요법에 대해 반응성일 수 있거나, 또는 암은 불응성일 수 있다. 불응성 암은 수술적 개입으로 수정될 수 없는 암을 지칭하고, 이러한 암은 처음부터 화학요법 또는 방사선 요법에 대해 비반응성이거나 또는 암이 경시적으로 비반응성이게 된다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 추가적인 예는 재발 또는 불응성 거대 B-세포 림프종, 다른 방식으로 상술되지 않는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 거대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 또는 여포성 림프종으로부터 유발된 DLBCL을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "항종양 효과"는 종양 부피의 감소, 종양 세포 수의 감소, 종양 세포 증식의 감소, 전이 수의 감소, 전체 또는 무진행 생존의 증가, 기대 수명의 증가, 또는 종양과 연관된 다양한 생리학적 증상의 호전으로서 제시될 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. 항종양 효과는 또한 종양 발생의 방지, 예를 들어, 백신을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "시토카인"은 특이적 항원과의 접촉에 반응하여 한 세포가 방출하는 비-항체 단백질을 지칭하고, 여기서 시토카인은 제2 세포와 상호작용하여 제2 세포에서의 반응을 매개한다. 시토카인은 세포에 의해 내인성으로 발현될 수 있거나, 또는 대상체에게 투여될 수 있다. 시토카인은 대식세포, B 세포, T 세포, 및 비만 세포를 포함하는 면역 세포에 의해 방출되어 면역 반응을 전파할 수 있다. 시토카인은 수용자 세포에서 다양한 반응을 유도할 수 있다. 시토카인은 항상성 시토카인, 케모카인, 염증유발성 시토카인, 이펙터, 및 급성기 단백질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 인터루킨 (IL) 7 및 IL-15를 포함하는 항상성 시토카인은 면역 세포 생존 및 증식을 촉진하고, 염증유발성 시토카인은 염증성 반응을 촉진할 수 있다. 항상성 시토카인의 예는 IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12p40, IL-12p70, IL-15, 및 인터페론 (IFN) 감마를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염증유발성 시토카인의 예는 IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-13, IL-17a, 종양 괴사 인자 (TNF)-알파, TNF-베타, 섬유모세포 성장 인자(FGF) 2, 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 가용성 세포간 부착 분자 1 (sICAM-1), 가용성 혈관 부착 분자 1 (sVCAM-1), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), VEGF-C, VEGF-D, 및 태반 성장 인자 (PLGF)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이펙터의 예는 그랜자임 A, 그랜자임 B, 가용성 Fas 리간드 (sFasL), 및 퍼포린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 급성기 단백질의 예는 C-반응성 단백질 (CRP) 및 혈청 아밀로이드 A (SAA)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"케모카인"은 세포 화학주성 또는 방향성 이동을 매개하는 시토카인 유형이다. 케모카인의 예는 IL-8, IL-16, 에오탁신, 에오탁신-3, 대식세포-유래 케모카인 (MDC 또는 CCL22), 단핵구 화학주성 단백질 1 (MCP-1 또는 CCL2), MCP-4, 대식세포 염증 단백질 1α (MIP-1α, MIP-1a), MIP-1β (MIP-1b), 감마-유도 단백질 10 (IP-10), 및 흉선 및 활성화 조절 케모카인 (TARC 또는 CCL17)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
치료제, 예를 들어, 조작된 CAR T 세포의 "치료적 유효량", "유효 용량", "유효량", 또는 "치료적 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용될 때 대상체를 질환 발병으로부터 보호하거나, 또는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 또는 기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 임의의 양이다. 숙련된 진료의에게 공지되어 있는 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예보하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정하는 것에 의해, 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력을 평가할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "림프구"는 자연 킬러 (NK) 세포, T 세포, 또는 B 세포를 포함한다. NK 세포는 선천성 면역계의 주요 성분을 나타내는 세포독성 (세포 독성) 림프구 유형이다. NK 세포는 종양 및 바이러스에 감염된 세포를 거부한다. 이는 아폽토시스 또는 프로그래밍된 세포 사멸의 프로세스를 통해 작용한다. 이들은 세포를 사멸시키기 위해 활성화를 필요로 하지 않기 때문에 "자연 킬러"로 명명된다. T-세포는 세포-매개-면역 (항체가 수반되지 않음)에서 주요한 역할을 한다. 그의 T-세포 수용체 (TCR)가 이들을 다른 림프구 유형으로부터 구별한다. 면역계의 특수 기관인 흉선이 T 세포의 성숙을 주로 담당한다. 6가지 유형의 T-세포, 즉 헬퍼 T-세포 (예를 들어, CD4+ 세포), 세포독성 T-세포 (일명 TC, 세포독성 T 림프구, CTL, T-킬러 세포, 세포용해 T 세포, CD8+ T-세포 또는 킬러 T 세포), 기억 T-세포 ((i) 줄기 기억 TSCM 세포, 예컨대 나이브 세포는 CD45RO-, CCR7+, CD45RA+, CD62L+ (L-셀렉틴), CD27+, CD28+ 및 IL-7Rα+이지만, 다량의 CD95, IL-2Rβ, CXCR3, 및 LFA-1을 또한 발현하고, 기억 세포 특유의 수많은 기능 속성을 나타내며; (ii) 중심 기억 TCM 세포는 L-셀렉틴 및 CCR7을 발현하고, IL-2를 분비하지만, IFNγ 또는 IL-4는 분비하지 않으며; (iii) 그러나, 이펙터 기억 TEM 세포는 L-셀렉틴 또는 CCR7을 발현하지 않지만, 이펙터 시토카인 예컨대 IFNγ 및 IL-4를 생산함), 조절 T-세포 (Treg, 억제자 T 세포, 또는 CD4+CD25+ 조절 T 세포), 자연 킬러 T-세포 (NKT) 및 감마 델타 T-세포가 있다. 다른 한편으로, B-세포는 체액성 면역 (항체가 수반됨)에서 주된 역할을 한다. 이는 항체 및 항원을 만들고, 항원-제시 세포 (APC)의 역할을 수행하며, 항원 상호작용에 의한 활성화 후에 기억 B-세포로 변한다. 포유동물에서, 미성숙 B-세포는 골수에서 형성된다.
용어 "유전자 조작된", "조작된" 또는 "변형된"은 코딩 또는 비-코딩 영역 또는 그의 일부분을 결실시키는 것에 의해 또는 안티센스 기술에 의해 유전자의 결핍을 발생시키거나, 또는 코딩 영역 또는 그의 일부분을 도입하는 것에 의해 단백질의 발현을 증가시키는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 세포를 변형시키는 방법을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 변형되는 세포는 줄기 세포 (예를 들어, 조혈 줄기 세포 (HSC), 배아 줄기 세포 (ES), 유도된 만능성 줄기 (iPS) 세포), 림프구 (예를 들어, T 세포)이며, 이는 환자 또는 공여자로부터 수득될 수 있다. 외인성 구축물, 예를 들어, 프리-TCRα 단백질, 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하도록 세포가 변형될 수 있으며, 이는 세포의 게놈 내로 혼입될 수 있다.
"면역 반응"은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우의 정상 인간 세포 또는 조직의 선택적 표적화, 그에 결합하는 것, 그에 대한 손상, 그의 파괴, 및/또는 그를 척추동물의 신체로부터 제거하는 것을 초래하는, 면역계의 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 및 호중구), 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (Ab, 시토카인, 및 보체 포함)의 작용을 지칭한다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증강시키거나, 억제하거나 또는 다른 방식으로 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의한, 질환을 앓고 있거나 또는 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환이 재발할 위험이 있는 대상체의 치료를 지칭한다. 면역요법의 예는 T 세포 요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. T 세포 요법은 입양 T 세포 요법, 종양-침윤 림프구 (TIL) 면역요법, 자가 세포 요법, 조작된 자가 세포 요법 (eACT™), 및 동종이형 T 세포 이식을 포함할 수 있다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 컨디셔닝 방법이 임의의 이식된 T 세포 요법의 유효성을 강화할 것임을 인식할 것이다. T 세포 요법의 예가 미국 특허 공개 번호 2014/0154228 및 2002/0006409, 미국 특허 번호 5,728,388, 및 국제 공개 번호 WO 2008/081035에 기재되어 있다.
면역요법의 T 세포는 관련 기술분야에 공지된 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, T 세포는 조혈 줄기 세포 집단; 유도된 만능성 줄기 세포 (iPS), 배아 줄기 세포 (ES)로부터 시험관 내에서 분화될 수 있거나, 또는 T 세포는 대상체로부터 수득될 수 있다. T 세포는, 예를 들어, 말초혈 단핵 세포 (PBMC), 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출액, 비장 조직, 및 종양으로부터 수득될 수 있다. 추가적으로, T 세포는 관련 기술분야에서 입수가능한 하나 이상의 T 세포주로부터 유래될 수 있다. T 세포는 또한 통상의 기술자에게 공지된 다수의 기술, 예컨대 피콜(FICOLL)™ 분리 및/또는 분리반출술을 사용하여 대상체로부터 수집된 단위 혈액으로부터 수득될 수 있다. T 세포 요법을 위해 T 세포를 단리하는 추가적인 방법이 미국 특허 공개 번호 2013/0287748에 개시되어 있으며, 이는 전문이 본원에 참조로 포함된다.
"eACT™"로 약칭될 수 있는 용어 "조작된 자가 세포 요법", 일명 입양 세포 전달은 환자 자신의 T 세포가 수집되고, 이어서 하나 이상의 특정한 종양 세포 또는 악성종양의 세포 표면 상에서 발현되는 하나 이상의 항원을 인식 및 표적화하도록 유전적으로 변경되는 프로세스이다. T 세포는, 예를 들어, 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하도록 조작될 수 있다. CAR 양성 (+) T 세포는 적어도 1개의 공동자극 도메인 및 적어도 1개의 활성화 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 부분에 연결된, 특정한 종양 항원에 대한 특이성이 있는 세포외 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 발현하도록 조작된다. 공동자극 도메인은 자연-발생 공동자극 도메인, 또는 그의 변이체, 예를 들어, 말단절단된 힌지 도메인 ("THD")을 갖는 변이체로부터 유래될 수 있고, 활성화 도메인은, 예를 들어, CD3-제타로부터 유래될 수 있다. 특정 실시양태에서, CAR은 2, 3, 4개, 또는 그 초과의 공동자극 도메인이 있도록 디자인된다. CAR scFv는, 예를 들어, CD19를 표적화하도록 디자인될 수 있으며, 이는 모든 정상 B 세포 및 B 세포 악성종양 (NHL, CLL, 및 비-T 세포 ALL을 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 포함하는 B 세포 계통 내의 세포에 의해 발현되는 막횡단 단백질이다. 일부 실시양태에서, CAR은 공동자극 도메인이 별개의 폴리펩티드 쇄로서 발현되도록 조작된다. CAR T 세포 요법 및 구축물의 예가 미국 특허 공개 번호 2013/0287748, 2014/0227237, 2014/0099309, 및 2014/0050708에 기재되어 있으며, 이러한 참고문헌들은 전문이 참조로 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "환자"는 암 (예를 들어, 림프종 또는 백혈병)을 앓는 임의의 인간을 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시험관내 세포"는 생체 외에서 배양된 임의의 세포를 지칭한다. 특히, 시험관내 세포는 T 세포를 포함할 수 있다.
용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환가능하게 사용되고, 펩티드 결합에 의해 공유결합으로 연결된 아미노산 잔기로 구성된 화합물을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 함유하고, 단백질 또는 펩티드 서열을 이룰 수 있는 아미노산의 최대 수는 제한되지 않는다. 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 이러한 용어는, 예를 들어, 통상적으로 관련 기술분야에서 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로도 지칭되는 짧은 쇄, 및 일반적으로 관련 기술분야에서 단백질 (많은 유형이 존재함)로 지칭되는 더 긴 쇄 둘 다를 지칭한다. "폴리펩티드"는, 예를 들어, 생물학적으로 활성인 단편, 실질적으로 상동성인 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질을 특히 포함한다. 폴리펩티드는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 합성 펩티드, 또는 그의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "자극"은 자극 분자와 그의 동족 리간드의 결합에 의해 유도되는 1차 반응을 지칭하고, 여기서 결합은 신호 전달 이벤트를 매개한다. "자극 분자"는 항원 제시 세포 상에 존재하는 동족 자극 리간드와 특이적으로 결합하는 T 세포 상의 분자, 예를 들어, T 세포 수용체 (TCR)/CD3 복합체이다. "자극 리간드"는 항원 제시 세포 (예를 들어, APC, 수지상 세포, B-세포 등) 상에 존재할 때 T 세포 상의 자극 분자와 특이적으로 결합함으로써, 활성화, 면역 반응의 개시, 증식 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, T 세포에 의한 1차 반응을 매개할 수 있는 리간드이다. 자극 리간드는 항-CD3 항체, 펩티드가 로딩된 MHC 클래스 I 분자, 초효능제 항-CD2 항체, 및 초효능제 항-CD28 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "공동자극 신호"는 1차 신호, 예컨대 TCR/CD3 라이게이션과 조합되어, 증식 및/또는 핵심 분자의 상향조절 또는 하향 조절과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 T 세포 반응으로 이어지는 신호를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "공동자극 리간드"는 T 세포 상의 동족 공동자극 분자에 특이적으로 결합하는 항원 제시 세포 상의 분자를 포함한다. 공동자극 리간드의 결합은 증식, 활성화, 분화 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 T 세포 반응을 매개하는 신호를 제공한다. 공동자극 리간드는 자극 분자에 의해, 예를 들어, T 세포 수용체 (TCR)/CD3 복합체가 펩티드가 로딩된 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자와 결합하는 것에 의해 제공되는 1차 신호에 더하여 신호를 유도한다. 공동자극 리간드는 3/TR6, 4-1BB 리간드, Toll 리간드 수용체에 결합하는 효능제 또는 항체, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), CD30 리간드, CD40, CD7, CD70, CD83, 헤르페스 바이러스 진입 매개물 (HVEM), 인간 백혈구 항원 G (HLA-G), ILT4, 이뮤노글로불린-유사 전사체 (ILT) 3, 유도성 공동자극 리간드 (ICOS-L), 세포간 부착 분자 (ICAM), B7-H3과 특이적으로 결합하는 리간드, 림프독소 베타 수용체, MHC 클래스 I 쇄-관련 단백질 A (MICA), MHC 클래스 I 쇄-관련 단백질 B (MICB), OX40 리간드, PD-L2, 또는 프로그래밍된 사멸 (PD) L1을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 공동자극 리간드는, 비제한적으로, 4-1BB, B7-H3, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD7, ICOS, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1), 자연 킬러 세포 수용체 C (NKG2C), OX40, PD-1, 또는 종양 괴사 인자 수퍼패밀리 구성원 14 (TNFSF14 또는 LIGHT)와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는, T 세포 상에 존재하는 공동자극 분자와 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
"공동자극 분자"는 공동자극 리간드와 특이적으로 결합함으로써, 증식과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 T 세포에 의한 공동자극 반응을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너이다. "공동자극 분자"는 공동자극 리간드와 특이적으로 결합함으로써 증식과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 T 세포에 의한 공동자극 반응을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너이다, 공동자극 분자는 포함하지만, 제한되지 않는다. 공동자극 분자는 4-1BB/CD137, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD 33, CD 45, CD100 (SEMA4D), CD103, CD134, CD137, CD154, CD16, CD160 (BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD22, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD28, CD29, CD3 (알파; 베타; 델타; 엡실론; 감마; 제타), CD30, CD37, CD4, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD5, CD64, CD69, CD7, CD80, CD83 리간드, CD84, CD86, CD8알파, CD8베타, CD9, CD96 (Tactile), CDl-la, CDl-lb, CDl-lc, CDl-ld, CDS, CEACAM1, CRT AM, DAP-10, DNAM1 (CD226), Fc 감마 수용체, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, ICOS, Ig 알파 (CD79a), IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, 인테그린, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGBl, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, LIGHT, LIGHT (종양 괴사 인자 수퍼패밀리 구성원 14; TNFSF14), LTBR, Ly9 (CD229), 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1 (CDl la/CD18), MHC 클래스 I 분자, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRF1), OX40, PAG/Cbp, PD-1, PSGL1, SELPLG (CD162), 신호전달 림프구성 활성화 분자, SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4 (CD244; 2B4), SLAMF6 (NTB-A; Lyl08), SLAMF7, SLP-76, TNF, TNFr, TNFR2, Toll 리간드 수용체, TRANCE/RANKL, VLA1, 또는 VLA-6, 또는 그의 단편, 말단절단물 또는 조합을 포함하지만, 제한되지 않는다
용어 "저하시키는" 및 "감소시키는"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 원래의 것보다 낮은 임의의 변화를 가리킨다. "저하시키는" 및 "감소시키는"은 상대적인 용어이며, 측정 전과 측정 후 사이의 비교를 필요로 한다. "저하시키는" 및 "감소시키는"은 완전한 고갈을 포함한다.
대상체의 "치료" 또는 대상체를 "치료하는"은 증상, 합병증 또는 병태의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발, 또는 질환과 연관된 생화학적 지표를 역전시키거나, 경감시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 둔화시키거나 또는 방지하는 목적으로 대상체에게 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 프로세스 또는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 지칭한다. 한 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 부분 완화를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 완전 완화를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "TCR 프록시"는 내인성 TCR 및/또는 프리-TCR의 부재 하에 줄기 세포로부터의 T 세포의 발달을 허용 또는 촉진하는 하류 신호전달 요소를 개시하는 분자 (예를 들어, 펩티드, 단백질, 합성 분자 등)이다. 일부 실시양태에서, TCR 프록시는 규정된 TCR, 프리TCR, pTa 단량체, pTa/TCRβ 이종이량체, TCRα 분자, TCRβ 분자, TCR 감마 분자, TCR 델타 분자, TCRα/베타 이종이량체, TCR 감마/델타 이종이량체, 이전 분자의 임의의 동종이량체, TCR 유사 분자, 또는 T 세포 발달을 허용하는 TCR 신호를 개시하는 다른 분자이다. 일부 실시양태에서, TCR 프록시는 하나 이상의 분자 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과의 분자)이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 분자는 단백질이다. 일부 실시양태에서, TCR 프록시는 단백질 복합체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선별가능한"은 항체에 의해 표적화될 수 있는 분자를 의미한다. 일부 실시양태에서, 선별가능한 표면 마커는 항원 결합 분자 (예를 들어, 항체)에 의해 표적화될 수 있는 표면 상에서 발현되는 분자이다.
퍼센트 동일성을 계산하기 위해, 비교 중인 서열들은 전형적으로 서열 사이의 최대 매치를 제공하는 방식으로 정렬된다. 퍼센트 동일성을 결정하기 위해 사용될 수 있는 컴퓨터 프로그램의 한 예는 GCG 프로그램 패키지이며, 이는 GAP (Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387; 위스콘신주 매디슨의 위스콘신 대학교의 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group))를 포함한다. 컴퓨터 알고리즘 GAP는 퍼센트 서열 동일성을 결정할 2개의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 정렬시키는데 사용된다. 서열은 이들 각각의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 최적 매칭 (알고리즘에 의해 결정된 바와 같은 "매칭된 스팬")을 위해 정렬된다. 특정 실시양태에서, 표준 비교 행렬 (PAM 250 비교 행렬에 대해 문헌 [Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352]; BLOSUM 62 비교 행렬에 대해 문헌 [Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919] 참조)도 알고리즘에 의해 사용된다.
본 발명의 다양한 측면이 하기 서브섹션에서 추가로 상세하게 기재된다.
상세한 설명
본 개시내용은, 무엇보다도, 변형된 만능성 줄기 세포, 유전자 조작된 줄기 세포, 및 T 세포로 효율적으로 분화되는 이들의 유도체, 및 그를 제조 및 사용하는 방법을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 조작된 면역요법을 위한 자가 또는 동종이형 환경에서 사용될 수 있는 줄기 세포의 생산을 제공한다. 세포 기반 면역요법에서 사용되는 경우, 본원에 기재된 변형된 만능성 줄기 세포는 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)의 위험을 감소시키거나 또는 제거할 수 있고, 수용자의 T 세포 및 NK 세포에 의한 제거에 대한 저항성을 제공할 수 있으며, 제어가능한 T 세포 활성 (예를 들어, 자살 유전자 또는 사멸 스위치를 포함하도록 조작됨)을 허용할 수 있다.
입양 세포 요법으로부터의 T 세포 반응은 수용자로부터의 T-세포에 의해 매개될 수 있다. 이식 거부는 외인성 트랜스진에 대한 면역원성, 미스매치된 인간 조직적합성 항원 (HLA) (관련되지 않음/일배수동종)에 대한 반응성, 또는 부차 조직적합성 항원 (MiHA) (예를 들어, HA-1, HA-2 등) (관련됨/관련되지 않은 HLA 매치됨/일배수동종)에 대한 반응성으로부터 유발될 수 있다. 반응은 미스매치된 HLA/MiHA에 대한 반응성으로부터의 GVHD 및 종양 항원/종양 연관 MiHA에 대한 반응성으로부터의 항종양 이벤트로 이어지는 공여자 T-세포에 의해 또한 매개될 수 있다.
세포 요법에 대한 숙주 면역 반응성 (예를 들어, 미스매치된 HLA 또는 MiHA에 의해 유도되는 GVHD)을 방지하기 위해, 한 측면에서, 본 개시내용은 내인성 TCR 발현을 제거하도록 조작된 변형된 만능성 줄기 세포를 제공한다. 일부 실시양태에서, 내인성 TCR의 유전자 편집은 TCRα 및/또는 TCRβ (TRAC 및/또는 TRBC1/TRBC2)의 녹아웃 (KO)에 의해 조작된다. 일부 실시양태에서, 세포는 (세포 공급원 및 분화 상태에 따라) RAG1/RAG2의 KO에 의해 조작된다.
이식 거부를 방지하기 위해, 본 개시내용은 공여자 HLA의 발현을 차단하고/거나 NK 사멸을 방지하는 1개의 HLA-클래스 I "비-다형성" 대립유전자 (예를 들어, 단일쇄 HLA-E)를 재도입하도록 조작된 변형된 만능성 줄기 세포를 제공한다. 일부 실시양태에서, 변형은 HLA 클래스 I 분자 (예를 들어, B-2-마이크로글로불린, 개별적인 HLA 분자 (HLA-A,-B,-C,-E,-G), TAP1, TAP2 및/또는 베어 림프구 증후군 I (BLSI)과 연관된 유전자)에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 변형은 HLA 클래스 II 분자 (예를 들어, 전사 인자 (RFXANK 또는 RFX5 또는 RFXAP) 또는 트랜스활성화제 (CIITA), BLS II와 연관된 유전자, 및/또는 개별적인 HLA 분자 (HLA-DP,-DQ,-DR,-DM,-DO -알파 및 베타 쇄))에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 변형은 종양 반응성을 촉진하도록 이루어진다 (예를 들어, 종양 특이적 TCR 또는 CAR을 도입함). 일부 실시양태에서, 세포는 억제 수용체 (예를 들어, PDCD1, CTLA4)를 제거하도록 추가로 변형된다. 일부 실시양태에서, 세포는 공동자극성 수용체 (예를 들어, CD28, TNFRSF9)를 도입하도록 변형된다.
만능성 줄기 세포
다양한 만능성 줄기 세포가 본 발명을 실행하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 골수 (또한 제대혈 또는 말초혈) 내의 조혈 줄기 세포 (HSC)는, 모든 다른 성숙 혈액 세포에 더하여, 수임된 흉선 전구체를 생성한다. 이러한 흉선 전구체는 흉선으로 트래피킹되고, 흉선에서 성숙 T 세포로 발달되는 것을 시작한다. Notch 수용체가 흉선에서 그의 리간드 델타 및 Jagged, 특히 Notch1 및 델타 유사 4를 통해 신호전달하는 것은 재조합효소 활성화 유전자 RAG1 및 RAG2에 의한 TCR 로커스의 재배열을 초래하는 전사 캐스케이드 (즉, Tcf7, Gata3, Bcl11b 등)를 구동시킨다. 먼저, 생산적 TCRβ 재배열 (즉, TCR 단백질을 초래함)이 pTa와 쌍형성하여 표면으로 트래피킹되는 단백질을 생성할 것이다. 이러한 표면 트래피킹은 세포가 추가 발달을 진행하도록 허용하는 신호를 세포에 다시 운반한다. 표면 pTa-TCRβ는 성숙 TCR에서 발생하는 바와 같이 MHC와 상호작용할 필요가 없다 - 생존 신호는 펩티드:MHC 독립적일 수 있다. 그 후, 세포가 TCRα를 재배열하도록 진행되고, 성공적인 알파/베타 쌍형성, 자가-펩티드:MHC의 약한 인식에 대해 조사된 후에 (즉, 양성 및 음성 선별 또는 중추 관용), 성숙 나이브 T 세포가 되고 말초로 순환된다. 생산적 TCRβ 및/또는 TCRα를 생성하지 못하는 T 세포는 표면 TCR 복합체를 발현하지 않을 것이고, 세포가 계속 발달 및 성숙하도록 지시하는 신호를 받지 않을 것이며, 궁극적으로 사멸된다. 본원에 기재된 바와 같이, T 세포 반응을 조절하고 분화를 제어하도록 만능성 줄기 세포가 변형된다.
일부 실시양태에서, 배아 줄기 (ES) 또는 유도된 만능성 줄기 (iPS) 세포가 사용될 수 있다. 적합한 HSC, ES 세포, iPS 세포 및 다른 줄기 세포는 배양된 불멸 세포주일 수 있거나, 또는 환자로부터 직접 단리될 수 있다. 줄기 세포를 단리하고/거나, 발달시키고/거나 배양하는 다양한 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본 발명을 실행하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 줄기 세포는 리프로그래밍된 T-세포로부터 생성된 유도된 만능성 줄기 세포 (iPSC)이다. 본원에 기재된 바와 같이, 줄기 세포 유래 T 세포가 조작된 면역요법을 위해 자가 또는 동종이형 환경에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 공급원 물질은 T 세포 또는 비-T 세포로부터 유래된 유도된 만능성 줄기 세포 (iPSC)일 수 있다. 공급원 물질은 배아 줄기 세포일 수 있다. 공급원 물질은 B 세포, 또는 말초혈 단핵 세포 단리물, 조혈 전구체, 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 지방 줄기 세포로부터의 임의의 다른 세포, 또는 임의의 다른 체세포 유형일 수 있다.
만능성 줄기 세포의 변형
본 발명에 따르면, iPSC 또는 다른 줄기 세포 (예를 들어, 배아 줄기)의 변형을 사용하여 다수, 아마도 무한 개수의 원하는 계통의 조작된 T 세포를 생성할 수 있다. 본 발명은 조작된 줄기 세포로부터 T 세포로의 분화가 가능한 변형된 줄기 세포를 생성한다. 예시적인 변형 전략이 도 1 및 도 2에서 제시되어 있다.
내인성 프로모터를 활용하거나 또는 외인성 프로모터를 포함하여 항원 수용체의 발현을 구동시키는 표적화 전략을 사용하여, 변형을 위한 표적화된 로커스를 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화된 로커스는 내인성 프로모터를 사용하는 ab-T-세포의 생산적으로 재배열된 TRAC 또는 TRBC 로커스이다. 일부 실시양태에서, 로커스는 내인성 또는 외인성 프로모터를 사용하는 TRGC 또는 TRDC이다.
일부 실시양태에서, 로커스는 외인성 프로모터의 존재 하의 생산적/비-생산적 TRAC 또는 TRBC 또는 TRGC 또는 TRDC이다. 표적화 전략은 외인성 프로모터의 존재 또는 부재 하의 생산적/비-생산적 TRAC 또는 TRBC의 임의의 조합 중 하나 이상을 활용할 수 있다.
본 발명에 따르면, HSC 또는 다른 줄기 세포 (배아 줄기 (ES) 또는 유도된 만능성 줄기 (iPS))의 변형을 사용하여 다수, 아마도 무한 개수의 원하는 계통의 조작된 T 세포를 생성할 수 있다.
본 발명은 조작된 줄기 세포로부터 T 세포로의 분화가 가능한 변형된 줄기 세포를 생성한다. 일부 실시양태에서, 세포는 ATO 시스템에서 분화된다. 프리-TCRα (pTa)의 도입 및/또는 TCRα(TCRα)의 녹아웃은 pTa와 TCRβ (TCRβ)의 강화된 / 지속된 쌍형성을 제공한다. pTa-TCRβ 쌍은 TCRα의 부재 하에 줄기 세포가 성숙 T 세포로 발달하기 위한 필수적인 신호전달을 제공한다. pTa-TCRβ는 T 세포 분화를 촉진하지만, 숙주 펩티드:MHC 분자에 대한 반응성이 결여된다. pTa는 천연적으로 세포에 의해 제공될 수 있거나, 또는 조작된 외인성 구축물로서 제공될 수 있다. 줄기 세포는 표적 분자를 인식하는 조작된 CAR 또는 외인성 TCR, 항원 수용체를 보유할 수 있거나 또는 보유하지 않을 수 있다. 표적 분자는 제거될 조직 (예를 들어, 암성 병변 등) 또는 면역 관용을 유도하는 조직 (예를 들어, 췌장섬 세포) 상에서 발현될 수 있다.
pTa-TCRβ는 (예를 들어, ATO를 통해) 발달을 구동시키는데 충분하지만, 어떠한 항원 수용체 반응성도 운반하지 않을 것이다 (즉, MHC에 대한 수용체의 반응성이 없고, 따라서 TCRβ를 통한 GvHD가 없음). 따라서, 이러한 방법은 표면 발현된 TCR 복합체가 있지만 MHC 반응성이 없는 T 세포의 발달을 허용한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 상보적인 쇄와 관계 없이 항원을 인식할 수 있는 pTa 및/또는 TCRβ, 즉 펩티드:MHC 또는 다른 리간드를 인식할 수 있는 pTa, 또는 펩티드:MHC 또는 다른 리간드를 인식할 수 있는 TCRβ를 포함한다. 펩티드:MHC 또는 리간드는 천연으로 또는 조작된 상태로 줄기 세포, 발달 중인 흉선세포, 성숙 T 세포, 공동-배양 세포주, ATO에서 줄기 세포와 복합체를 이룬 기질 세포주, 또는 다른 분화 시스템에 의해 제공될 수 있다. pTa 및/또는 TCRβ와 이러한 리간드는 천연적으로 맞물릴 수 있거나, 또는 pTa 및/또는 TCRβ가 이러한 리간드와 맞물리도록 변형 또는 조작될 수 있거나, 또는 리간드가 천연 또는 조작된 pTa 및/또는 TCRβ와 맞물리도록 변형 또는 조작될 수 있다. 발달에 대한 결과적인 효과는 세포 증식을 강화 또는 방해할 수 있거나, T 세포 발달을 증속 또는 감속시킬 수 있거나, T 세포 발달을 특정한 발달 스테이지에서 정지시킬 수 있거나, 또는 흉선 세포를 특정한 계통 예컨대 세포독성 CD8+, Th1/Th2/Th17 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 헬퍼 CD4+, 조절 T 세포 (Treg), 상피내 림프구 (IEL), 알파-베타 T 세포, 감마-델타 T 세포, 공동-수용체 독립적인 성숙 알파-베타 또는 감마-델타 T 세포 (즉 CD4 CD8 이중 음성) 등으로 발달하게 지시할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 CAR 또는 TCR을 발현하는 세포를 제조하는 방법으로서, pTa와 TCRβ (TCRβ)의 강화된 또는 지속된 쌍형성을 제공하도록 프리-TCRα (pTa)의 도입 및/또는 TCRα (TCRα)의 녹아웃을 포함하는 방법에 관한 것이다. pTa-TCRβ 쌍은 TCRα의 부재 하에 줄기 세포가 성숙 T 세포로 발달하기 위한 필수적인 신호전달을 제공할 것이다. pTa는 천연적으로 세포에 의해 제공될 수 있거나, 또는 조작된 외인성 구축물로서 제공될 수 있다. 줄기 세포는 표적 분자를 인식하는 조작된 CAR 또는 외인성 TCR, 항원 수용체를 보유할 수 있거나 또는 보유하지 않을 수 있다. 표적 분자는 제거될 조직 (예를 들어, 암성 병변 등) 또는 면역 관용을 유도하는 조직 (예를 들어, 췌장섬 세포) 상에서 발현될 수 있다.
특정 표적 로커스의 녹아웃을 조작된 뉴클레아제 (TALEN, 메가TAL, CRISPR, ZFN 등)로, 뉴클레아제 없이, 상동 재조합 (HR)에 의해, 또는 관련 기술분야에 공지되어 있는 다른 유전자 변형 방법에 의해 달성할 수 있다. 표적 유전자를 CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제 (ZFN), TALEN, 메가TAL, 메가뉴클레아제, Cpf1, 상동 재조합, 단일 가닥 올리고데옥시뉴클레오티드 (ssODN), 또는 다른 기술을 사용하여 편집할 수 있다.
상기 기재된 기술을 사용하여 유전자가 녹아웃될 수 있다. 유전자는 녹아웃되고 파괴된 채로 남을 수 있거나, 또는 또 다른 유전자가 파괴된 유전자의 자리로 녹인될 수 있다. 녹인된 유전자는 내인성 로커스 발현을 활용하기 위해 인-프레임이도록 디자인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 외인성 프로모터가 발현을 구동시키기 위해 공여자 (녹인) 구축물에 혼입될 수 있다.
줄기 세포는 표적 분자를 인식하는 조작된 CAR 또는 외인성 TCR, 항원 수용체를 보유할 수 있거나 또는 보유하지 않을 수 있다. 표적 분자는 제거될 조직 (예를 들어, 암성 병변 등) 또는 면역 관용을 유도하는 조직 (예를 들어, 췌장섬 세포) 상에서 발현될 수 있다.
뉴클레아제, HR 주형, 항원 수용체 (즉 CAR 또는 TCR), 및 외인성 구축물은 DNA 또는 RNA의 전기천공, 바이러스 매개 전달, 수동 전달 등에 의해 전달될 수 있다. 구축물은 내인성 유전자 로커스 내로 녹인되어 선천적 유전자 조절 요소, 구성적 생리학적 발현 수준을 활용할 수 있거나, 또는 규정된 프로모터를 함유할 수 있다. 규정된 프로모터는 구성적으로 활성일 수 있거나, 또는 세포 발달 및/또는 세포 주기의 독특한 스테이지 등으로 제한될 수 있다.
MHC 관련 변형
일부 실시양태에서, 조작된 세포의 수용자 (숙주) 면역계에 의한 세포 인식을 제거하도록 클래스 1a HLA 유전자의 발현을 제거하기 위해 베타 2 마이크로글로불린의 녹아웃을 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, MHC I 또는 MHC II 복합체 내로의 펩티드의 프로세싱 또는 로딩과 연관된 세포 기구를 이루는 유전자의 파괴에 의해 숙주 면역계의 감소 또는 제거가 달성될 수 있다. 예는 칼넥신, BiP, 칼레티쿨린, ERp57, 타파신(Tapasin), TAP, ERAAP, 또는 프로테아솜 또는 면역프로테아솜의 단백질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, MHC 클래스 II의 감소 또는 제거를 달성하기 위해 유전자 CIITA 또는 RFX5의 녹아웃을 사용할 수 있다. MHC I 및 / 또는 MHC II 단백질의 발현을 감소시키거나 제거하기 위해 표적 세포 내의 특정한 개별적인 MHC I 및 MHC II 유전자의 표적화를 또한 사용할 수 있다.
관련된 항원 수용체
일부 실시양태에서, 내인성 TCRα, TCRβ, TCR감마, TCR델타 유전자의 재조합을 방지하기 위한 재조합 관련 유전자, 예를 들어, RAG1, RAG2의 녹아웃. 일부 실시양태에서, B 세포 수용체 (BCR)의 재조합을 방지하기 위해 RAG1/2 녹아웃을 사용할 수 있다.
면역 인식을 방지하기 위한 유전자 부가
NK 세포에 의한 MHC 공백 세포의 인식을 방지하기 위해, 일부 실시양태에서, 반-불변 HLA-E 분자의 도입이 사용된다. 이러한 분자는 천연 HLA-E 서열, 코돈 최적화/중축성 변형된 서열, 하나 이상의 아미노산의 제거에 의해 생산된 말단절단 형태의 HLA-E, 하나 이상의 아미노산을 HLA-E에 부가함으로써 생산된 신장 형태의 HLA-E일 수 있다. HLA-E 분자는 천연 HLA-E 또는 상기 기재된 임의의 변이체 및 베타 2 마이크로글로불린의 융합물일 수 있다. 베타 2 마이크로글로불린은 천연 서열, 코돈 최적화/중축성 변형된 서열, 임의의 아미노산의 부가 또는 제거 등일 수 있다. HLA-E 분자는 HLA-E 분자, 구체적으로는 펩티드 그루브에서 결합할 펩티드 서열을 포함하는 추가의 융합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 융합물의 분절들 중 임의의 것 사이의 링커가 사용될 수 있다.
임의 형태의 HLA-E 분자를 유전자 로커스 내로 혼입하여 발현을 구동시키기 위해 내인성 프로모터를 활용함으로써 발현이 구동될 수 있다. 대안적으로, 구축물은 발현을 구동시키기 위해 외인성 프로모터를 보유할 수 있다.
세포 산물의 제어 / 제거
자살 유전자로 알려진 유전자가 세포 산물 내로 혼입될 수 있다. 이러한 유전자의 목적은 유해 사례, 주입된 세포의 자가-반응성, 암의 박멸 등의 경우에 유전자 변형된 세포의 제거를 허용하는 것이다. 일부 실시양태에서, 자살 유전자는 무작위 게놈 위치, 또는 표적화된 로커스 (예를 들어, 대사 유전자 로커스, DNA/RNA 복제 유전자 로커스 등)로 도입된다.
자살 유전자는 외인성 프로모터에 의해 구동될 수 있거나, 또는 통합된 로커스의 내인성 프로모터를 활용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 자살 유전자는 sr39TK이며, 이는 간시클로비어의 도입에 의한 세포 제거를 허용한다. 이러한 유전자는 수용자/숙주 내의 국소화된 세포에 대한 양전자 방출 단층촬영을 사용하여 유전자 변형된 세포를 영상화하는데 또한 사용될 수 있다.
자살 유전자는 또한 화학적으로 유도된 카스파제, 소형 분자 / 화학적으로 유도된 이량체화제 (CID)에 의해 유도된 이량체화일 수 있다. 자살 유전자는 세포가 항체 의존적 세포성 세포독성, 보체 캐스케이드 등을 통해 항체 도입에 의해 제거되도록 허용하는 선별가능한 표면 마커 (CD19 또는 CD20 또는 CD34 또는 EGFR 또는 LNGFR 등)일 수도 있다.
선별가능한 마커의 경우, 이는 자기 비드 결합된 항체, 유동 세포측정법에 의한 분류, 항체를 통한 활성화 등에 의해 유전자 변형된 세포를 강화하는데 사용될 수 있다.
유전자 변형된 세포는 단일 세포 클론으로서 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 집단으로부터 유래될 수 있다.
통합 위치를 식별하고/거나 검증하기 위해, 전체적으로 또는 부분적으로 게놈을 시퀀싱할 수 있다. 최종 세포 산물, 마스터 세포 은행 등의 생성 동안의 세포주의 게놈에서의 변화를 식별하기 위해 시퀀싱을 사용할 수도 있다.
TCR 프록시
발달 중인 T-림프구에서 그의 알파 및 베타 T 세포 수용체 (TCR) 로커스의 게놈 재배열이 진행되어, 각각의 세포에 독점적인 독특한 이종이량체성 TCR이 생성된다. 이러한 TCR은 또 다른 세포 상의 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 내로 로딩된 펩티드로서 제시된 임의의 항원을 인식할 수 있다. 흉선 발달에서의 2개의 별개의 스테이지는 신체가 자가 MHC와 상호작용할 수 있지만 (양성 선별) 건강한 자가-항원은 인식하지 않는 (음성 선별) 기능적 면역 세포가 정주하는 것을 확실하게 한다. 이러한 스테이지들은 TCR과 MHC 사이의 상호작용에 의해 생성되는 신호에 의해 매개된다. 신호가 생성되지 않으면 (예를 들어, TCR이 자가-MHC에 결합할 수 없고, 따라서 면역 세포가 보호 기능을 제공하지 않음), 세포에 "무시에 의한 사망"으로 알려진 프로세스가 진행된다. 강한 신호가 생성되면 (예를 들어, TCR이 자가-MHC에 강하게 결합함), 세포에 아폽토시스가 진행된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 범용 동종이형 T 세포 면역요법 (allo)은 수용자 숙주에 대한 원치 않는 반응성을 방지하도록 TRAC 및/또는 TRBC 로커스에 대해 편집 또는 결실된 세포를 포함한다. 줄기-세포 유래 알로의 맥락에서, 어느 한쪽 유전자의 상실은 흉선세포의 부분적인 발달을 초래하지만, 완전히 성숙된 나이브 T-세포의 발달은 초래하지 않을 것이다. TRAC의 녹아웃은 CD4CD8 이중 양성 스테이지 (예를 들어, 내인성 프리-TCR-알파 (pTa)와 쌍형성할 수 있는 기능성 TCR-베타 유전자)에 교착된 세포를 초래할 것이다. TRBC의 녹아웃은 이중 음성 (DN) 스테이지 (결코 TCR 신호를 받지 못함)에 정지된 세포를 초래할 것이다.
일부 실시양태에서, TCR 프록시가 도입되도록 세포를 조작할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, TCR 프록시는 내인성 TCR 및/또는 프리-TCR의 부재 하에 줄기 세포로부터의 T 세포의 발달을 허용 또는 촉진할 하류 신호전달 요소를 개시하는 분자 (예를 들어, 펩티드)이다. 일부 실시양태에서, TCR 프록시는 규정된 TCR, 프리TCR, pTa 단량체, pTa/TCRβ 이종이량체, TCRα 분자, TCRβ 분자, TCR 감마 분자, TCR 델타 분자, TCRα/베타 이종이량체, TCR 감마/델타 이종이량체, 이전 분자의 임의의 동종이량체, TCR 유사 분자, 또는 T 세포 발달을 허용하는 TCR 신호를 개시하는 다른 분자이다.
일부 실시양태에서, TCR 프록시는 유전자 편집되지 않은 세포에서 발현되고, 여기에서 내인성 로커스의 재배열 및/또는 발현을 억제한다 (대립유전자 배제). 일부 실시양태에서, 내인성 TCR이 결여되도록 편집된 세포에서, TCR 프록시는 성숙 나이브 T 세포로의 발달을 구동시키는 양성 생존 신호를 개시한다. 일부 실시양태에서, TCR 프록시는 공지된 펩티드-MHC에 대해 반응성인, 말초 T 세포로부터 클로닝된 TCR (예컨대 바이러스 항원 반응성 TCR, 암/고환 항원 반응성 TCR 등)이다. 일부 실시양태에서, TCR 프록시는 키메라 분자 예컨대 pTa 및 TCRβ이다.
일부 실시양태에서, TCR 프록시는 하류 TCR 신호를 개시하는 TCR의 하위성분 (예를 들어, CD3 쇄)이다. 일부 실시양태에서, TCR 프록시는 TCR 신호를 T 세포에 제공하는 완전 합성 분자이다.
일부 실시양태에서, TCR 프록시는 치료용 TCR (예를 들어, T 세포에서 발현되는 경우 종양 항원과 맞물릴 TCR)이다. 일부 실시양태에서, TCR 프록시는 치료용 TCR (예를 들어, T 세포에서 발현되는 경우 종양 항원과 맞물릴 TCR)이 아니다.
일부 실시양태에서, TCR 프록시는 키메라, 뮤린 및/또는 조작된 버전의 치료용 TCR이다. 일부 실시양태에서, TCR 프록시는 비-동종반응성 알파/베타 또는 감마/델타 TCR, 프리-TCR 플러스/마이너스 다른 TCR 사슬 중 하나, 단일쇄 TCR 키메라, V 도메인이 결여된 조작된 TCR 변이체이다.
키메라 항원 수용체 및 T 세포 수용체
키메라 항원 수용체 (CAR 또는 CAR-T) 및 T 세포 수용체 (TCR)가 본 발명에 따른 변형된 만능성 줄기 세포 내로 도입될 수 있다. 관련 기술분야에 공지되어 있는 기술에 따라 이러한 조작된 수용체가 용이하게 변형된 만능성 줄기 세포 내로 삽입되어 이에 의해 발현될 수 있다. CAR로, 특이적 항원을 인식하도록 뿐만 아니라, 이러한 항원에 결합되는 경우, 이러한 항원을 보유하는 세포를 공격하여 파괴시키도록 면역 세포를 활성화시키도록 단일 수용체를 프로그래밍할 수 있다. 이러한 항원이 종양 세포 상에 존재하는 경우, CAR을 발현하는 면역 세포가 종양 세포를 표적화하여 사멸시킬 수 있다. 키메라 항원 수용체에 그의 효능을 증가시키기 위해 공동자극 (신호전달) 도메인이 혼입된다. 미국 특허 번호 7,741,465, 및 6,319,494, 뿐만 아니라 문헌 [Krause et al. and Finney et al. (상기 문헌)], [Song et al., Blood 119:696-706 (2012)]; [Kalos et al., Sci. Transl. Med. 3:95 (2011)]; [Porter et al., N. Engl. J. Med. 365:725-33 (2011)], 및 [Gross et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 56:59-83 (2016)]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 말단절단 힌지 도메인 ("THD")을 포함하는 공동자극 도메인은 이뮤노글로불린 패밀리의 구성원 중 일부 또는 모두 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM, 또는 그의 단편을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, THD는 인간의 완전한 힌지 힌지 도메인 ("CHD")으로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, THD는 공동자극 단백질의 설치류, 뮤린 또는 영장류 (예를 들어, 비-인간 영장류) CHD로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, THD는 공동자극 단백질의 키메라 CHD로부터 유래된다.
본 발명의 CAR 또는 TCR을 위한 공동자극 도메인은 막횡단 도메인 및/또는 세포내 신호전달 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 막횡단 도메인은 CAR의 세포외 도메인에 융합되도록 디자인될 수 있다. 이는 유사하게 CAR의 세포내 도메인에 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, CAR 내의 도메인 중 하나와 천연적으로 회합되는 막횡단 도메인이 사용된다. 일부 경우에, 막횡단 도메인은 이같은 도메인이 동일하거나 상이한 표면 막 단백질의 막횡단 도메인에 결합하는 것을 피하여 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하도록 선택되거나 또는 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. 막횡단 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 천연인 경우, 도메인은 임의의 막-결합된 또는 막횡단 단백질로부터 유래될 수 있다. 본 발명에서 특히 유용한 막횡단 영역은 4-1BB/CD137, 활성화 NK 세포 수용체, 이뮤노글로불린 단백질, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD100 (SEMA4D), CD103, CD160 (BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD28, CD29, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD3 제타, CD30, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD69, CD7, CD84, CD8, CD8알파, CD8베타, CD96 (Tactile), CDl la, CDl lb, CDl lc, CDl ld, CDS, CEACAM1, CRT AM, 시토카인 수용체, DAP-10, DNAM1 (CD226), Fc 감마 수용체, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, Ig 알파 (CD79a), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, 유도성 T 세포 공동자극인자 (ICOS), 인테그린, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGBl, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, LIGHT, LIGHT, LTBR, Ly9 (CD229), 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1; CDl-la/CD18), MHC 클래스 1 분자, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRF1), OX-40, PAG/Cbp, 프로그래밍된 사멸-1 (PD-1), PSGL1, SELPLG (CD162), 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4 (CD244; 2B4), SLAMF6 (NTB-A; Lyl08), SLAMF7, SLP-76, TNF 수용체 단백질, TNFR2, TNFSF14, Toll 리간드 수용체, TRANCE/RANKL, VLA1, 또는 VLA-6, 또는 그의 단편, 말단절단물 또는 조합물로부터 유래될 수 있다 (즉, 그를 포함할 수 있다).
임의적으로, 짧은 링커가 CAR의 세포외, 막횡단 및 세포내 도메인 중 임의의 것 또는 일부 사이의 연결을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 글리신-글리신-글리신-글리신-세린 (서열식별번호(SEQ ID NO): 3)의 반복물 (G4S)n 또는 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 2)로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 3-20개의 아미노산 및 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열식별번호: 2)와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 링커는 펩티드 태그로서 또한 사용될 수 있다. 링커 펩티드 서열은 하나 이상의 관심 단백질을 연결하는 임의의 길이일 수 있고, 바람직하게는 충분히 가요성이어서 자신이 연결하는 펩티드 중 하나 또는 둘 다의 적절한 폴딩 및/또는 기능 및/또는 활성을 허용하도록 디자인된다. 따라서, 링커 펩티드는 10개 이하, 11개 이하, 12개 이하, 13개 이하, 14개 이하, 15개 이하, 16개 이하, 17개 이하, 18개 이하, 19개 이하, 또는 20개 이하의 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커 펩티드는 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19, 또는 적어도 20개의 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 적어도 7개 및 20개 이하의 아미노산, 적어도 7개 및 19개 이하의 아미노산, 적어도 7개 및 18개 이하의 아미노산, 적어도 7개 및 17개 이하의 아미노산, 적어도 7개 및 16개 이하의 아미노산, 적어도 7개 및 15개 이하의 아미노산, 적어도 7개 및 14개 이하의 아미노산, 적어도 7개 및 13개 이하의 아미노산, 적어도 7개 및 12개 이하의 아미노산 또는 적어도 7개 및 11개 이하의 아미노산을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 링커는 15-17개의 아미노산을 포함하고, 특정한 실시양태에서, 16개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 10-20개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 14-19개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 15-17개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 15-16개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 16개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 스페이서 도메인이 사용된다. 일부 실시양태에서, 스페이서 도메인은 CD4, CD8a, CD8b, CD28, CD28T, 4-1BB, 또는 본원에 기재된 다른 분자로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 스페이서 도메인은 소형 분자의 첨가 시 발현을 제어하는 화학적으로 유도되는 이량체화제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서는 스페이서가 사용되지 않는다.
본 발명의 조작된 T 세포의 세포내 (신호전달) 도메인은 활성화 도메인에 대한 신호전달을 제공할 수 있고, 그 후 활성화 도메인이 면역 세포의 정상 이펙터 기능 중 적어도 하나를 활성화시킨다. T 세포의 이펙터 기능은, 예를 들어, 시토카인 분비를 포함하는 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다.
특정 실시양태에서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 4-1BB/CD137, 활성화 NK 세포 수용체, 이뮤노글로불린 단백질, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD100 (SEMA4D), CD103, CD160 (BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD28, CD29, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD30, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD69, CD7, CD84, CD8, CD8알파, CD8베타, CD96 (Tactile), CDl la, CDl lb, CDl lc, CDl ld, CDS, CEACAM1, CRT AM, 시토카인 수용체, DAP-10, DNAM1 (CD226), Fc 감마 수용체, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, Ig 알파 (CD79a), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, 유도성 T 세포 공동자극인자 (ICOS), 인테그린, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGBl, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, LIGHT, LIGHT, LTBR, Ly9 (CD229), Lyl08), 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1; CDl-la/CD18), MHC 클래스 1 분자, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRF1), OX-40, PAG/Cbp, 프로그래밍된 사멸-1 (PD-1), PSGL1, SELPLG (CD162), 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4 (CD244; 2B4), SLAMF6 (NTB-A, SLAMF7, SLP-76, TNF 수용체 단백질, TNFR2, TNFSF14, Toll 리간드 수용체, TRANCE/RANKL, VLA1, 또는 VLA-6, 또는 그의 단편, 말단절단물 또는 조합을 포함하나 (즉, 포함함) 이에 제한되지는 않는다
항원 반응성을 운반하기 위해 TCR이 도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 반응성은 펩티드의 MHC 제시에 의해 제한된다. TCR은 알파/베타 TCR, 감마/델타 TCR 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 뮤린 불변 쇄 (2A 연결)이 있는 HPV-16 E7 TCR이다. 일부 실시양태에서, 쇄들은 IRES 또는 임의의 2A 패밀리 구성원의 서열 (예를 들어, P2A, T2A, E2A, F2A 등)에 의해 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 HPV를 인식하는 TCR, 또는 다른 바이러스 반응성 TCR (예를 들어, EBV, 인플루엔자 등)이다. 일부 실시양태에서, 암 또는 암 연관 항원 반응성 TCR이 사용될 수 있다 (예를 들어, NYESO, MART1, gp100 등)
일부 실시양태에서, TCR은 정상적/건강한 펩티드 반응성 또는 다른 항원 반응성/제한의 TCR이다. 일부 실시양태에서, TCR은 뮤린 또는 다른 비-인간 MHC에 대해 반응성이다. 일부 실시양태에서, TCR은 클래스 I 또는 클래스 II 제한된 TCR이다.
항원 결합 분자
표적화한 항원과 상호작용하는 항원 결합 분자를 혼입시키는 것에 의해 적합한 CAR을 항원 (예컨대 세포 표면 항원)에 결합하도록 조작할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 분자는 그의 항체 단편, 예를 들어, 하나 이상의 단일쇄 항체 단편 ("scFv")이다. scFv는 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역이 함께 연결된 단일쇄 항체 단편이다. 미국 특허 번호 7,741,465 및 6,319,494, 뿐만 아니라 문헌 [Eshhar et al., Cancer Immunol. Immunotherapy (1997) 45: 131-136]을 참조한다. scFv는 표적 항원과 특이적으로 상호작용하는 모체 항체의 능력을 유지한다. 다른 CAR 성분과 함께 단일쇄의 일부로서 발현되도록 조작될 수 있기 때문에 scFv는 키메라 항원 수용체에서 유용하다. 상기 문헌. 문헌 [Krause et al., J. Exp. Med., Volume 188, No. 4, 1998 (619-626)]; [Finney et al., Journal of Immunology, 1998, 161: 2791-2797]을 또한 참조한다. 관심 항원을 인식하고 이에 결합할 수 있도록 항원 결합 분자는 전형적으로 CAR의 세포외 부분 내에 함유된다는 것이 이해될 것이다. 1개를 초과하는 관심 표적에 대한 특이성이 있는 이중특이적 및 다중특이적 CAR이 본 발명의 범주 내에서 구상된다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 THD 및 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 CAR 또는 TCR을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 표적 항원은 종양 항원이다. 일부 실시양태에서, 항원은 종양-연관 표면 항원, 예컨대 5T4, 알파태아단백질 (AFP), B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), BCMA, B-인간 융모성 고나도트로핀, CA-125, 암배아성 항원 (CEA), 암배아성 항원 (CEA), CD123, CD133, CD138, CD19, CD20, CD22, CD23, CD24, CD25, CD30, CD33, CD34, CD4, CD40, CD44, CD56, CD8, CLL-1, c-Met, CMV-특이적 항원, CS-1, CSPG4, CTLA-4, DLL3, 디시알로강글리오시드 GD2, 관-상피 뮤신, EBV-특이적 항원, EGFR 변이체 III (EGFRvIII), ELF2M, 엔도글린, 에프린 B2, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 상피 종양 항원, ErbB2 (HER2/neu), 섬유모세포 연관 단백질 (fap), FLT3, 폴레이트 결합 단백질, GD2, GD3, 신경교종-연관 항원, 글리코스핑고지질, gp36, HBV-특이적 항원, HCV-특이적 항원, HER1-HER2, HER2-HER3 조합물, HERV-K, 고분자량-흑색종 연관 항원 (HMW-MAA), HIV-1 외피 당단백질 gp41, HPV-특이적 항원, 인간 텔로머라제 역전사효소, IGFI 수용체, IGF-II, IL-11R알파, IL-13R-a2, 인플루엔자 바이러스-특이적 항원; CD38, 인슐린 성장 인자 (IGFl)-l, 장 카르복실 에스테라제, 카파 쇄, LAGA-la, 람다 쇄, 라사 바이러스-특이적 항원, 렉틴-반응성 AFP, 계통-특이적 또는 조직 특이적 항원 예컨대 CD3, MAGE, MAGE-A1, 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자, 종양-특이적 펩티드 에피토프를 제시하는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자, M-CSF, 흑색종-연관 항원, 메소텔린, 메소텔린, MN-CA IX, MUC-1, mut hsp70-2, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, 호중구 엘라스타제, NKG2D, Nkp30, NY-ESO-1, p53, PAP, 프로스타제, 전립선 특이적 항원 (PSA), 전립선-암종 종양 항원-1 (PCTA-1), 전립선-특이적 항원 단백질, STEAP1, STEAP2, PSMA, RAGE-1, ROR1, RU1, RU2 (AS), 표면 부착 분자, 서바이빙 및 텔로머라제, TAG-72, 피브로넥틴의 엑스트라 도메인 A (EDA) 및 엑스트라 도메인 B (EDB) 및 테나신-C의 Al 도메인 (TnC Al), 티로글로불린, 종양 기질 항원, 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGFR2), 바이러스-특이적 표면 항원 예컨대 HIV-특이적 항원 (예컨대 HIV gpl20), 뿐만 아니라 이들 표면 마커의 임의의 유도체 또는 변이체로부터 선택된다.
벡터, 세포, 및 제약 조성물
변형된 만능성 줄기 세포를 생성하는 방법이 본원에서 제공된다. 다양한 벡터가 CAR, TCR, 프록시 TCR, pTa 단백질, 또는 관심 대상인 임의의 다른 외인성 단백질을 도입하는데 사용될 수 있다.
관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 벡터가 본 발명에 적합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터, DNA 벡터, 뮤린 백혈병 바이러스 벡터, SFG 벡터, 플라스미드, RNA 벡터, 아데노바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터, 엡스타인 바르 바이러스 벡터, 파포바바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 헤르페스 심플렉스 바이러스 벡터, 아데노바이러스 연관 벡터 (AAV), 렌티바이러스 벡터, 또는 그의 임의의 조합이다.
외인성 프로모터는 인간, 뮤린 또는 임의의 다른 종의 유비퀴틴 C, EF1a, PGK, 베타-액틴 등의 서열일 수 있다. 프로모터는 이러한 서열의 게놈 인-프레임 버전, 분획 예컨대 인트론이 스플라이싱으로 제거된 것, 인트론이 무손상인 것, 또는 이러한 서열의 임의의 분획 접합물을 사용할 수 있다. 프로모터는 바이러스 요소, 예컨대 LTR로부터 유래될 수도 있다. 프로모터의 기원 바이러스는 MPSV, MSGV, HTLV, HIV 등일 수 있다. 스페이서 도메인은 적정가능한 방식으로 소형 분자의 첨가 시 발현을 제어하도록 스로틀/화학적으로 유도된 이량체화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 세포는 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 공급원을 통해 수득될 수 있다. 예를 들어, T 세포가 조혈 줄기 세포 집단으로부터 시험관 내에서 분화될 수 있거나, 또는 T 세포가 대상체로부터 수득될 수 있다. T 세포는, 예를 들어, 말초혈 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출액, 비장 조직, 및 종양으로부터 수득될 수 있다. 추가적으로, T 세포는 관련 기술분야에서 입수가능한 하나 이상의 T 세포주로부터 유래될 수 있다. T 세포는 또한 통상의 기술자에게 공지된 다수의 기술, 예컨대 피콜™ 분리 및/또는 분리반출술을 사용하여 대상체로부터 수집된 단위 혈액으로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 분리반출술에 의해 수집된 세포를 세정하여 혈장 분획을 제거하고, 후속 프로세싱을 위해 적절한 완충제 또는 배지 내에 놓는다. 일부 실시양태에서, 세포를 PBS로 세정한다. 이해될 바와 같이, 예컨대 반자동화 관통 원심분리, 예를 들어, 코브(Cobe)™ 2991 세포 프로세서, 백스터 시토메이트(Baxter CytoMate)™ 등을 사용함으로써, 세정 단계를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세정된 세포를 하나 이상의 생체적합성 완충제, 또는 완충제의 존재 또는 부재 하의 다른 염수 용액에 재현탁시킨다. 특정 실시양태에서, 분리반출술 샘플의 원치 않는 성분을 제거한다. T 세포 요법을 위해 T 세포를 단리하는 추가적인 방법이 미국 특허 공개 번호 2013/0287748에 개시되어 있으며, 이는 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 적혈구를 용해시키고, 단핵구를 고갈시킴으로써, 예를 들어, 퍼콜(PERCOLL)™ 구배를 통한 원심분리를 사용함으로써 PBMC로부터 줄기 세포가 단리된다. 일부 실시양태에서, T 세포의 특정 하위집단 예컨대 CD4+, CD8+, CD28+, CD45RA+, 및 CD45RO+ T 세포가 관련 기술분야에 공지되어 있는 양성 또는 음성 선별 기술에 의해 추가로 단리된다. 예를 들어, 음성으로 선별되는 세포에 독특한 표면 마커에 대해 지시된 항체들의 조합물로 음성 선별에 의한 T 세포 집단의 강화가 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 음성으로 선별되는 세포 상에 존재하는 세포 표면 마커에 대해 지시된 모노클로날 항체들의 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역부착 또는 유동 세포측정법을 통한 세포 분류 및/또는 선별가 사용될 수 있다. 예를 들어, 음성 선별에 의해 CD4+ 세포에 대해 강화하기 위해, 모노클로날 항체 칵테일은 전형적으로 CD8, CD11b, CD14, CD16, CD20, 및 HLA-DR에 대한 항체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 유동 세포측정법 및 세포 분류가 본 발명에서 사용하기 위한 관심 세포 집단을 단리하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, PBMC는 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용하는 면역 세포 (예컨대 CAR 또는 TCR)로의 유전적 변형에 직접적으로 사용된다. 특정 실시양태에서, PBMC가 단리된 후, T 림프구가 추가로 단리되고, 유전적 변형 및/또는 확장 전 또는 후에 세포독성 및 헬퍼 T 림프구 둘 다가 나이브, 줄기 세포 기억, 중심 기억, 이펙터 기억, 및 이펙터 T 세포 집단으로 분류된다.
일부 실시양태에서, CD8+ 세포가 나이브, 줄기 세포 기억, 중심 기억, 이펙터 기억, 및 이펙터 세포로 이러한 유형의 CD8+ 세포 각각과 연관된 세포 표면 항원을 식별하는 것에 의해 추가로 분류된다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T 세포의 표현형 마커는 CCR7, CD3, CD28, CD45RO, CD62L, 및 CD127이고, 그랜자임 B에 대해 음성이다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T 세포는 CD8+, CD45RO+, 및 CD62L+ T 세포이다. 일부 실시양태에서, 이펙터 T 세포는 CCR7, CD28, CD62L, 및 CD127에 대해 음성이고, 그랜자임 B 및 퍼포린에 대해 양성이다. 특정 실시양태에서, CD4+ T 세포가 하위집단으로 추가로 분류된다. 예를 들어, 세포 표면 항원을 갖는 세포 집단을 식별하는 것에 의해 CD4+ T 헬퍼 세포가 나이브, 중심 기억 및 이펙터 세포로 분류될 수 있다.
일부 실시양태에서, 공지된 방법을 사용하여 단리된 후 면역 세포, 예를 들어, T 세포가 유전자 변형되거나, 또는 유전자 변형되기 전에 면역 세포가 활성화 및 확장된다 (또는 전구체의 경우 분화된다). 또 다른 실시양태에서, 면역 세포, 예를 들어, T 세포가 본원에 기재된 키메라 항원 수용체로 유전자 변형된 후 (예를 들어, CAR을 코딩하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 바이러스 벡터가 형질도입됨), 시험관 내에서 활성화 및/또는 확장된다. T 세포의 활성화 및 확장 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,905,874; 6,867,041; 및 6,797,514, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/079000에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 이에 의해 전문이 참조로 포함된다. 일반적으로, 이같은 방법은 PBMC 또는 단리된 T 세포를 적절한 시토카인, 예컨대 IL-2이 있는 배양 배지에서 자극제 및 공동자극제, 예컨대 항-CD3 및 항-CD28 항체 (일반적으로, 비드 또는 다른 표면에 부착됨)와 접촉시키는 것을 포함한다. 동일한 비드에 부착된 항-CD3 및 항-CD28 항체가 "대용물" 항원 제시 세포 (APC)로서의 역할을 한다. 한 예는 인간 T 세포의 생리학적 활성화를 위한 CD3/CD28 활성화제/자극제 시스템인 더 다이나비즈(The Dynabeads)® 시스템이다. 다른 실시양태에서, 미국 특허 번호 6,040,177 및 5,827,642, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/129514에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여, 피더 세포 및 적절한 항체 및 시토카인으로 T 세포가 증식하도록 활성화 및 자극되고, 상기 특허의 내용은 이에 의해 전문이 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, T 세포는 공여자 대상체로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 공여자 대상체는 암 또는 종양을 앓는 인간 환자이다. 다른 실시양태에서, 공여자 대상체는 암 또는 종양을 앓지 않는 인간 환자이다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드, 본원에 기재된 벡터, 본원에 기재된 폴리펩티드, 또는 본원에 기재된 시험관내 세포를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 가용화제, 유화제, 보존제 및/또는 아주반트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 말단절단된 힌지 도메인 ("THD")을 포함하는 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 TCD를 포함하는 CAR 또는 TCR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 TCD를 포함하는 CAR 또는 TCR을 포함하는 T 세포를 포함한다.
다른 실시양태에서, 조성물은 비경구 전달, 흡입, 또는 소화관를 통한 전달, 예컨대 경구 전달용으로 선택된다. 이같은 제약상 허용되는 조성물의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내이다. 특정 실시양태에서, 조성물을 생리학적 pH 또는 약간 더 낮은 pH, 전형적으로 약 5 내지 약 8의 pH 범위 내에서 유지시키기 위해 완충제가 사용된다. 특정 실시양태에서, 비경구 투여가 고려되는 경우, 조성물은 제약상 허용되는 비히클 내에 추가적인 치료제의 존재 또는 부재 하에 본원에 기재된 조성물을 포함하는, 발열원이 없고 비경구로 허용되는 수성 용액의 형태이다. 특정 실시양태에서, 비경구 주사를 위한 비히클은 적어도 하나의 추가적인 치료제의 존재 또는 부재 하에 본원에 기재된 조성물이 적절하게 보존된 멸균, 등장성 용액으로서 제형되는 멸균 증류수이다. 특정 실시양태에서, 제조는 원하는 분자를 제품의 제어 또는 지속 방출을 제공하는 중합체 화합물 (예컨대 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포솜으로 제형하는 것을 수반하고, 그 후 그를 데포 주사를 통해 전달한다. 특정 실시양태에서, 이식가능한 약물 전달 장치가 원하는 분자를 도입하는데 사용된다.
세포 분화
변형된 만능성 세포 산물이 인공 흉선 오가노이드 (ATO) 시스템, notch 효능제, OP9-DLL1, OP9-DLL4, 태아 흉선 오가노이드 배양물 (FTOC), 화학적 유도, 골수 / 간 / 흉선 또는 다른 인간화 마우스, 배아체 (EB), 또는 다른 분화 기술을 사용하여 T 세포로 분화될 수 있다.
분화된 세포 유형은 CD8 단일 양성 T 세포, CD4 단일 양성 T 세포, CD4 CD8 이중 양성 T 세포, 이중 음성 T 세포, CD3 양성 세포, NK 세포, 프로T 세포, 프리-프로T 세포, 중배엽 전구체, B 세포, 공통 림프계 전구체, 조혈 전구체, 조혈 줄기 세포 등일 수 있다.
인공 흉선 오가노이드 (ATO)
생체내 유전자 변형된 뮤린 모델, 인간화 마우스, 및 시험관내 시스템 예컨대 OP9-DLL1 또는 최근에 기재된 인공 흉선 오가노이드 (ATO)가 이에 의해 줄기 세포가 암 항원에 대한 항원 수용체를 포함하여 원하는 성숙 T 세포를 생성하도록 변형 또는 배양될 수 있는 다양한 방법을 나타냈다.
본 발명에 따른 변형된 만능성 줄기 세포는 OP9-DLL1 또는 인공 흉선 오가노이드 (ATO) 세포 배양 시스템에서 추가로 분화될 수 있다. ATO는 T-세포 분화를 반복하는 무혈청, 3차원 세포 배양 기술이다. ATO 기술은 암 및 다른 질환을 치료하기 위해 기존의 조작된 T 세포를 생성하는 잠재력이 있다.
적합한 인공 흉선 오가노이드 (ATO) 시스템은 제대혈, 골수 및 말초혈 HSPC로부터의 천연 및 TCR-조작된 인간 T 세포의 고도로 효율적인 시험관내 분화 및 양성 선별을 지원한다. ATO-유래 T 세포는 나이브 표현형, 다양한 TCR 레퍼토리, 및 TCR-의존적 활성화 및 증식을 나타낸다. ATO-유래의 조작된 T 세포는 또한 시험관 내 및 생체 내에서 나이브 표현형으로 성숙되고, 추가로 항원 특이적 종양 사멸을 나타낸다. 따라서 ATO는 입양 세포 요법을 위한 나이브하고 잠재적으로 비-동종반응성인 조작된 T 세포의 생성을 위한 효율적인 방법을 제시한다. ATO 배양 시스템으로 조작된 T 세포를 생산하는 예시적인 방법이, 예를 들어, 미국 특허 가출원 번호 62/511,907, 62/514,467, 문헌 [Evseenko et al., 2010 PNAS], [Seet et al., 2017 Nature Methods]에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 본원에 참조로 포함된다. ATO 배양 시스템에 관한 다른 예시적인 방법이 국제 특허 공개 번호 WO2017/075389에 기재되어 있다.
TCR 조작된 줄기 세포가 ATO 시스템에서 T 세포를 생성한다. 추가적으로, ATO 유래 T 세포가 TCR 다양성 및 대립유전자 배제를 나타낸다. ATO 시스템에서의 조작된 줄기 세포는 V베타 항체 패널 유동 세포측정법 조사에 의해 현저하게 제한된 TCR을 나타내어, 대립유전자 배제의 증거를 제공한다.
원하는 T-세포 계통을 생산하는 방법
일부 실시양태에서, 변형된 만능성 세포가 세포 불순물을 제거하고 ATO 플랫폼으로부터의 T 세포 분화 산물의 활성을 조정하도록 결정적인 발달 유전자의 게놈 편집을 위해 추가로 조작된다.
줄기 세포가 면역 세포로 분화되는 프로세스 동안, 원치 않는 세포 계통 부산물이 잠재적으로 유발할 수 있다. 예를 들어, 줄기 세포를 알파-베타 T-세포로 분화시키는 경우에, NK 세포, 조절 T-세포 (Treg), 감마-델타 T-세포, 및 다른 비-면역 세포 유형이 배양물에서 또한 발달될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 원치 않는 세포 부산물의 생성을 손상시키거나 또는 제거하는 것과 함께, 특정한 결정적인 마스터 세포 운명 조절제, 예컨대 전사 인자를 녹아웃 또는 변형시키기 위해 임의의 게놈 편집 플랫폼 (CRISPR/Cas9, TALEN, 메가TAL, 메가뉴클레아제, Cpf1, ZFN 등)을 사용한다.
암 치료
본원에 기재된 방법은 대상체에서 암을 치료하거나, 종양의 크기를 감소시키거나, 종양 세포를 사멸시키거나, 종양 세포 증식을 방지하거나, 종양의 성장을 방지하거나, 환자로부터 종양을 제거하거나, 종양의 재발을 방지하거나, 종양 전이를 방지하거나, 환자에서 완화를 유도하거나, 또는 그를 임의로 조합하는 것을 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 완전 반응을 유도한다. 다른 실시양태에서, 방법은 부분적 반응을 유도한다. 일부 실시양태에서, 치료는 성인 및/또는 소아과 환자에 대해 의도된다.
일부 실시양태에서, 세포 산물은 종양학, 면역억제, 자가면역 제어, 백신에서 또는 예방 수단으로서 사용될 수 있다. 세포는 상업 제품, 임상 시험, 임상전 작업, 기초 연구로서 사용될 수 있다. 세포는 인간 의학 및/또는 수의학용으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포 산물은 검출 시약 / 발견 연구로서 사용될 수 있다.
치료될 수 있는 암은 혈관화되지 않은 종양, 아직 실질적으로 혈관화되지 않은 종양 또는 혈관화된 종양을 포함한다. 암은 또한 고형 또는 비-고형 종양을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈구의 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 형질 세포의 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병, 림프종 또는 골수종이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) (비-T 세포 ALL 포함), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 및 식혈세포성 림프조직구증 (HLH)), B 세포 전림프구성 백혈병, B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 또는 급성 육아종성 질환, 만성 또는 급성 백혈병, 거대 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, 여포성 림프종 (FL), 모발상 세포 백혈병, 식혈세포성 증후군 (대식세포 활성화 증후군 (MAS)), 호지킨병, 대세포 육아종, 백혈구 부착 결핍, 악성 림프증식성 병태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 골수성 질환, 비-호지킨 림프종 (NHL), 형질 세포 증식성 장애 (예를 들어, 무증상 골수종 (증상없는 다발성 골수종 또는 무통성 골수종)), 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 형질세포종 (예를 들어, 형질 세포 이혼화증; 고립 골수종; 고립 형질세포종; 수질외 형질세포종; 및 다발성 형질세포종), POEMS 증후군 (크로우-푸카세 증후군; 다카츠키병; PEP 증후군), 원발성 종격 거대 B 세포 림프종 (PMBC), 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 비장 변연부 림프종 (SMZL), 전신성 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), T-세포 림프종, 형질전환된 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시양태에서, 암은 골수종이다. 한 특정한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다.
일부 실시양태에서, 암은 재발 또는 불응성 거대 B-세포 림프종, 다른 방식으로 상술되지 않는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격 거대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 또는 여포성 림프종으로부터 유발된 DLBCL이다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 선택된 화학요법제는 림프구고갈 (프리컨디셔닝) 화학요법제이다. 이로운 프리컨디셔닝 치료 레지멘이, 상호관련되는 이로운 바이오마커와 함께, 미국 특허 가출원 62/262,143 및 62/167,750에 기재되어 있으며, 이들은 이에 의해 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이들은, 예를 들어, 환자에게 명시된 이로운 용량의 시클로포스파미드 (200 mg/㎡/일 내지 2000 mg/㎡/일) 및 명시된 용량의 플루다라빈 (20 mg/㎡/일 내지 900 mg/㎡/일)을 투여하는 것을 포함하는, T 세포 요법을 필요로 하는 환자를 컨디셔닝하는 방법을 기술한다. 한 이같은 용량 레지멘은 환자에게 치료적 유효량의 조작된 T 세포를 투여하기 전에 3일 동안 매일 환자에게 약 500 mg/㎡/일의 시클로포스파미드 및 약 60 mg/㎡/일의 플루다라빈을 투여하는 것을 포함하는 환자 치료를 수반한다.
다른 실시양태에서, 항원 결합 분자, 형질도입된 (또는 다른 방식으로 조작된) 세포 (예컨대 CAR 또는 TCR), 및 화학요법제는 각각 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는데 유효한 양으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 CAR- 및/또는 TCR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물은 임의의 수의 화학요법제와 함께 투여될 수 있다. 화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)™); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 (알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민 레주메 포함); 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK®; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)™, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)) 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®, 롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer)); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS2000; 디플루오로메틸로미틴 (DMFO); 레티노산 유도체 예컨대 탈그레틴(Targretin)™ (벡사로텐), 판레틴(Panretin)™, (알리트레티노인); 온탁(ONTAK)™ (데니류킨 디프티톡스); 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 CAR- 및/또는 TCR-발현 면역 이펙터 세포를 포함하는 조성물은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤)을 포함함); 및 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체와 함께 투여될 수 있다. CHOP, 즉, 시클로포스파미드 (시톡산®), 독소루비신 (히드록시독소루비신), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®) 및 프레드니손을 포함하나 이에 제한되지는 않는 화학요법제의 조합물이 또한 적절한 경우에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학요법제는 조작된 세포 또는 핵산의 투여와 동시에 또는 그를 투여하고 나서 1주일 이내에 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학요법제는 조작된 세포 또는 핵산을 투여하고 나서 1 내지 4주 또는 1주 내지 1개월, 1주 내지 2개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 9개월 또는 1주 내지 12개월 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 세포 또는 핵산을 투여하기 적어도 1주일 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 2종 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다양한 추가적인 치료제가 본원에 기재된 조성물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 잠재적으로 유용한 추가적인 치료제는 PD-1 억제제 예컨대 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®), 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®), 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 (큐어테크(CureTech)) 및 아테졸리주맙 (로슈(Roche))을 포함한다. 다른 잠재적인 유용한 추가적인 치료제는 4-1BB (CD137/TNFRSF9로 지칭될 수도 있음) 억제제 예컨대 우렐루맙 및 우토밀루맙을 포함한다.
본 발명과 조합하여 사용하기에 적합한 추가적인 치료제는 이브루티닙 (임브루비카(IMBRUVICA)®), 오파투무맙 (아르제라(ARZERRA)®), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®), 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®), 트라스투주맙 엠탄신 (카드실라(KADCYLA)®), 이마티닙 (글리벡(GLEEVEC)®), 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®), 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX)®), 카투막소맙, 이브리투모맙, 오파투무맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 알렘투주맙, 겜투주맙, 에를로티닙, 게피티닙, 반데타닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, 악시티닙, 마시티닙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 토세라닙, 레스타우르티닙, 악시티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 파조파닙, 레고라페닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 토세라닙, 반데타닙, 엔트렉티닙, 카보잔티닙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 라도티닙, 보수티닙, 레스타우르티닙, 룩솔리티닙, 파크리티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 아플리베르셉트, 아디포티드, 데니류킨 디프티톡스, mTOR 억제제 예컨대 에베롤리무스(Everolimus) 및 템시롤리무스(Temsirolimus), 헷지호그 억제제 예컨대 소니데깁 및 비스모데깁, CDK 억제제 예컨대 CDK 억제제 (팔보시클립)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가적인 실시양태에서, CAR- 및/또는 TCR-함유 면역을 포함하는 조성물은 항염증제와 함께 투여된다. 항염증제 또는 항염증 약물은 스테로이드 및 글루코코르티코이드 (베타메타손, 부데소니드, 덱사메타손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 및 트리암시놀론 포함), 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) (아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드, 항-TNF 의약, 시클로포스파미드 및 미코페놀레이트 포함)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 NSAID는 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, Cox-2 억제제 및 시알릴레이트를 포함한다. 예시적인 진통제는 아세트아미노펜, 옥시코돈, 및 프로폭시펜 히드로클로라이드의 트라마돌을 포함한다. 예시적인 글루코코르티코이드는 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 또는 프레드니손을 포함한다. 예시적인 생물학적 반응 변형제는 세포 표면 마커 (예를 들어, CD4, CD5 등)에 대해 지시된 분자, 시토카인 억제제, 예컨대 TNF 길항제 (예를 들어, 에태너셉트 (엔브렐(ENBREL)®), 아달리무맙 (휴미라(HUMIRA)®) 및 인플릭시맙 (레미케이드(REMICADE)®), 케모카인 억제제 및 부착 분자 억제제를 포함한다. 생물학적 반응 변형제는 모노클로날 항체, 뿐만 아니라 재조합 형태의 분자를 포함한다. 예시적인 DMARD는 아자티오프린, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 페니실라민, 레플루노미드, 술파살라진, 히드록시클로로퀸, 금 (경구 (오라노핀) 및 근육내), 및 미노시클린을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 시토카인과 함께 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같은 "시토카인"은 세포내 매개물로서 또 다른 세포 상에 작용하는, 한 세포 집단이 방출하는 단백질을 지칭하도록 의도된다. 시토카인의 예는 림포카인, 모노카인, 및 전통적인 폴리펩티드 호르몬이다. 시토카인에는 성장 호르몬 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴랙신; 프로릴랙신; 당단백질 호르몬 예컨대 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 및 황체형성 호르몬 (LH); 간 성장 인자 (HGF); 섬유모세포 성장 인자 (FGF); 프로락틴; 태반 락토겐; 뮬러-억제 물질; 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴 (TPO); 신경 성장 인자 (NGF) 예컨대 NGF-베타; 혈소판-성장 인자; 전환 성장 인자 (TGF) 예컨대 TGF-알파 및 TGF-베타; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트로포이에틴 (EPO); 골유도 인자; 인터페론 예컨대 인터페론-알파, 베타, 및 -감마; 콜로니 자극 인자 (CSF) 예컨대 대식세포-CSF (M-CSF); 과립구-대식세포-CSF (GM-CSF); 및 과립구-CSF (G-CSF); 인터루킨 (IL) 예컨대 IL-1, IL-1알파, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; IL-15, 종양 괴사 인자 예컨대 TNF-알파 또는 TNF-베타; 및 LIF 및 kit 리간드 (KL)를 포함하는 다른 폴리펩티드 인자가 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 시토카인은 천연 공급원 또는 재조합 세포 배양물로부터의 단백질, 및 천연 서열 시토카인의 생물학적으로 활성인 등가물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 변형된 T 세포를 투여하는 것을 포함하는, 종양에 대한 면역을 유도하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 본 출원의 조작된 면역 세포를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 T 세포-매개 면역 반응이다. 일부 실시양태에서, T 세포-매개 면역 반응은 하나 이상의 표적 세포에 대해 지시된다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포는 CAR 또는 TCR을 포함하며, 여기서 CAR 또는 TCR은 본 개시내용에 기재된 THD를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 세포는 종양 세포이다.
본 발명의 또 다른 측면은 악성종양의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 적어도 1개의 면역 세포를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 면역 세포가 적어도 1개의 CAR 또는 TCR을 포함하는, 악성종양을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드, 벡터, CAR 또는 TCR, 세포 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 방법은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 CAR 또는 TCR을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 CAR 또는 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 세포를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법에서 사용하기 위한 공여자 T 세포는 (예를 들어, 자가 T 세포 요법을 위해) 환자로부터 수득된다. 다른 실시양태에서, T 세포 요법에서 사용하기 위한 T 세포로 분화될 공여자 줄기 세포는 환자가 아닌 대상체로부터 수득된다.
T 세포는 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, T 세포의 치료적 유효량은 적어도 약 104개의 세포, 적어도 약 105개의 세포, 적어도 약 106개의 세포, 적어도 약 107개의 세포, 적어도 약 108개의 세포, 적어도 약 109개, 또는 적어도 약 1010개일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, T 세포의 치료적 유효량은 약 104개의 세포, 약 105개의 세포, 약 106개의 세포, 약 107개의 세포, 또는 약 108개의 세포이다. 한 특정한 실시양태에서, CAR T 세포 또는 TCR T 세포의 치료적 유효량은 약 2 X 106개 세포/kg, 약 3 X 106개 세포/kg, 약 4 X 106개 세포/kg, 약 5 X 106개 세포/kg, 약 6 X 106개 세포/kg, 약 7 X 106개 세포/kg, 약 8 X 106개 세포/kg, 약 9 X 106개 세포/kg, 약 1 X 107개 세포/kg, 약 2 X 107개 세포/kg, 약 3 X 107개 세포/kg, 약 4 X 107개 세포/kg, 약 5 X 107개 세포/kg, 약 6 X 107개 세포/kg, 약 7 X 107개 세포/kg, 약 8 X 107개 세포/kg, 또는 약 9 X 107개 세포/kg이다. 또 다른 실시양태에서, CAR T 세포 또는 TCR T 세포의 치료적 유효량은 약 1 X 105개 세포/kg, 약 2 X 105개 세포/kg, 약 3 X 105개 세포/kg, 약 4 X 105개 세포/kg, 약 5 X 105개 세포/kg, 약 6 X 105개 세포/kg, 약 7 X 105개 세포/kg, 약 8 X 105개 세포/kg, 또는 약 9 X 105개 세포/kg이다.
면역 관용
본 발명의 방법은 대상체에서 면역 관용을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 완전 반응을 유도한다. 다른 실시양태에서, 방법은 부분적 반응을 유도한다.
중추 또는 말초 관용의 결핍은 자가면역 질환을 야기하여, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 자가면역 다발내분비 증후군 1형 (APS-1), 및 면역조절곤란 다발내분비병증 장병증 X-연관 증후군 (IPEX)과 같은 증후군을 초래할 수 있고, 잠재적으로는 천식, 알레르기 및 염증성 장 질환에 기여할 수 있다. 면역 관용은 이식 거부, 예를 들어, 줄기 세포 이식, 신장 이식, 간 이식 등에서 문제가 될 수도 있다.
내인성 TCR 또는 HLA 발현을 제거하도록 조작된 HSC, ES 또는 iPS 세포가 치료 표적에 따라 특이적 CAR, TCR, 또는 다른 항원 인식 분자를 발현하도록 추가로 조작될 수 있다.
본 명세서에 언급된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 공개, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 지시된 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 본원에서의 참고문헌의 인용은 이같은 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로서 해석되지 않아야 한다. 참조로 포함된 참고문헌에서 제공된 임의의 정의 또는 용어가 본원에서 제공되는 용어 및 논의와 상이한 경우에는, 본원의 용어 및 정의가 우선한다.
본 발명이 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가의 제한으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1: 변형된 만능성 줄기 세포의 생성
본 실시예는 iPSC로 리프로그래밍하기 위한 PBMC 및 정제된 T 세포의 특성화, 및 내인성 TCR 또는 HLA 발현을 제거하도록 조작된 변형된 만능성 줄기 세포의 제조를 예시한다.
PBMC를 피콜을 사용하여 3개의 분리반출술 단위로부터 단리하고, T 세포를 밀테니이(Miltenyi)의 팬 T 셀 아이솔레이션(Pan T Cell Isolation) 키트를 사용하여 동일한 분리반출술 단위로부터 음성으로 선별하였다 (무접촉 선별). 분리반출술 단위의 공여자 (대상체 A, B, 및 C)는 혈액 또는 다른 조직의 유전 질환의 병력이 없는 25세 미만의 비흡연, 비음주 여성이었다. 단리된 PBMC 및 정제된 T 세포를 CD56, CD14, CD19, 또는 TCRα/β에 대한 항체를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 분석한 후, 냉동보존하였다. TCRα/β의 존재 및 CD14, CD19, 및 CD56의 부재에 의해 T 세포의 순도를 특성화하였다. 결과는 방법이 T 세포를 단리 및 정제하였음을 제시하였다 (데이터는 제시되지 않음).
PBMC 및 T 세포를 리프로그래밍 전에 염색체 이상을 평가하기 위한 핵형분석 (캐리오스탯(KaryoStat) 검정, 써모피셔(Thermofisher))에 의해 추가로 분석하였다. 3명의 공여자로부터의 모든 PBMC 및 T 세포가 정상 핵형 (즉, 정상 염색체 배열)을 나타냈다 (데이터는 제시되지 않음).
이들 세포를 변형된 센다이 바이러스 (시토튠(CytoTune) 2.0)를 통해 전달된 야마나카 인자 (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc)를 사용하여 유도된 만능성 줄기 세포 (iPSC)로 리프로그래밍하였다. 10개의 iPSC 클론을 단리하고, 클론성 iPSC 세포주로 확장시키고, 각각의 입력 세포 집단에 대해 은행에 저장하였다. 모든 클론이 면역형광 염색에 의해 TRA-1-60에 대해 양성으로 염색되었다 (데이터는 제시되지 않음).
각각의 iPSC 클론성 세포주의 만능성을 만능성 스코어카드 검정에 의해 평가하였다. 만능성의 패널 및 3개의 1차 배엽층 마커의 발현 수준을 공지된 인간 PSC 및 그의 분화된 대응물의 세트로부터의 것에 비교하였다. 양의 값은 샘플 내의 마커의 발현 수준이 참조물에서의 것에 필적하거나 이보다 높다는 것을 가리킨다. 스코어카드 분석에서의 1.5 초과의 값은 마커가 상향조절되었음을 가리킨다. 음의 값은 샘플 내의 마커의 발현 수준이 참조물에서의 것보다 낮다는 것을 가리킨다. 모든 클론성 세포주가 만능성에 대한 양성 및 3개의 1차 배엽층에 대한 음성을 나타냈다. PBMC 및 T 세포 유래 iPSC 클론 및 배아체 (EB)의 PSC 스코어카드 분석의 대표적인 결과가 표 2에 제시되어 있다.
표 2. PBMC 및 T 세포 유래 iPSC 클론의 PSC 스코어카드 분석의 결과
리프로그래밍된 세포를 클론성 세포주로 확장시키고, 은행에 저장한다. 세포주의 전체 게놈을 시퀀싱하여, 표적화된 유전자 편집을 위한 로커스, 특히 알파 및 베타 T 세포 수용체 로커스의 아이덴티티 및 서열을 확립한다.
상가모 테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics)가 디자인한 바와 같은 아연 핑거 뉴클레아제를 사용하여 TCRα 불변 (TRAC) 로커스를 편집한다. 이러한 ZFN을 써모 피셔(Thermo Fisher)의 네온(Neon) 전기천공 시스템을 사용하여 전기천공에 의해 iPSC로 도입한다. CD28 공동자극 도메인 및 CD3 제타가 있는 FMC63 CD19 CAR을 코딩하는 구축물을 아데노 연관 바이러스 혈청형 6 (AAV6)을 사용하여 세포에 전달한다. 구축물은 TRAC 로커스를 표적화하여, CAR 발현을 구동시키기 위해 내인성 TRAC 프로모터를 활용하다.
상가모 테라퓨틱스가 디자인한 바와 같은 아연 핑거 뉴클레아제를 사용하여 TCRβ 불변 (TRBC) 로커스를 편집한다. 이러한 ZFN을 써모 피셔의 네온 전기천공 시스템을 사용하여 전기천공에 의해 iPSC로 도입한다. HPV-16 E7 TCR을 코딩하는 구축물을 AAV6을 사용하여 세포에 전달한다. TCR이 TRBC 로커스 내로 삽입되어, iPSC로부터의 알파 베타 (TCRαβ) T 세포의 발달을 구동시킨다.
상가모 테라퓨틱스가 디자인한 바와 같은 아연 핑거 뉴클레아제를 사용하여 베타 2 마이크로글로불린 (b2m) 로커스를 편집한다. 이러한 ZFN을 써모 피셔의 네온 전기천공 시스템을 사용하여 전기천공에 의해 iPSC로 도입한다. HLA-E 단일쇄 삼량체 (HLA-E SCT)를 코딩하는 구축물을 AAV6을 사용하여 세포에 전달한다. 클래스 1a HLA 분자의 발현을 제거하고, T 세포가 이러한 세포를 인식하는 것을 방지하기 위해 b2m 로커스를 편집한다. 자연 킬러 (NK) 세포가 이러한 세포를 인식하는 것을 방지하기 위해 HLA-E SCT가 b2m 로커스에 삽입된다.
유전자 편집 iPSC를 마스터 세포 은행으로 만들고, 그의 게놈을 시퀀싱하여 표적을 벗어난 절단 또는 통합을 식별한다. 마스터 세포 은행의 핵형을 분석한다. 후속 연구에서, TCRα불변 (TRAC) 로커스 및 베타 2 마이크로글로불린 (b2m) 로커스가 편집 또는 변형되었다. TRAC 연구에서, CD28 공동자극 도메인 및 CD3 제타가 있는 FMC63 CD19 CAR을 코딩하는 구축물 (서열식별번호: 1)을 ZFN을 사용하여 179i 및/또는 202i 인간 iPSC에 전달하였다. 생성된 인간 iPSC 풀 집단을 배양하고, 유동 세포측정법 분석 (FACS)에 의해 단일 클론 생성 전에 특성화하였다.
iPSC 풀 집단을 8일 동안 배양하고, 게놈 DNA 추출을 위해 수확하였다. 대조군 (ZFN 처리 없음) 및 편집된 풀 (ZFN 처리)로부터의 표적 부위에 플랭킹된 250bp 영역을 PCR로 증폭시키고, 시퀀싱하고, TIDE (분해에 의한 삽입/결실 추적) (Brinkman et al. 2014 Nucl. Acids Res. 42(22): e168)에 의해 분석하였다. TIDE 분석에서, >0의 스코어는 삽입을 가리키고, <0의 스코어는 결실을 가리킨다. 3의 배수가 아닌 크기의 삽입 또는 결실은 프레임-이동을 가리키고, 잠재적으로 TRAC 단백질의 결실로 이어질 수 있다. 폴리클로날 집단의 TIDE 분석의 결과가 표 3에 제시되어 있다.
표 3: TRAC ZFN 처리 202i 세포에서의 TIDE 분석의 결과
단일 클론을 14일 동안 배양하고, 세포를 게놈 DNA 추출을 위해 수확하였다. 표적 대립유전자를 증폭시키고, 노던 블롯팅 분석에 의해 특성화하였다. 202i PSC 및 179i iPSC 단일 클론의 결과는 여러 단일 클론에서의 TRAC 로커스 내로의 CD19 CAR의 삽입을 나타낸다 (데이터는 제시되지 않음). 추가적으로, 단일 클론을 디지털 액적 PCR (ddPCR) 및 표적화된 대립유전자에 대해 특이적인 프라이머/프로브 세트에 의해 특성화하여, 삽입 카피수를 결정하였다. CD19 CAR 녹인 (CAR-KI-TRAC) 대립유전자의 카피 2개 및 야생형 대립유전자의 카피 0개가 있는 단일 클론을 추가 연구를 위해 선택하였다. b2m 연구에서, 증강된 녹색 형광 단백질 (EGFP)이 표적화된 절단 부위에 플랭킹된 약 800bp의 상동성 아암 사이에 삽입되었다. 생성된 iPSC 202i 풀 집단을 배양하고, TIDE 분석 (표 4) 및 β2-마이크로글로불린 및 GFP 발현의 유동 세포측정법 분석 (데이터는 제시되지 않음)에 의해 특성화하였다.
표 4. b2m ZFN 처리된 202i 세포에서의 TIDE 분석의 결과
실시예 2: 변형된 만능성 줄기 세포로부터의 T 세포 분화
iPSC를 중간엽 전구체 (hEMP)로 분화되도록 유도한다. hEMP를 hDLL4를 발현하도록 형질도입된 MS5 세포와 복합체를 이루게 한다. 1x104개의 hEMP를 5x105개의 MS5와 조합한다. 세포를 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 세포를 0.4 um PTFE 막 상에 액적으로서 침착시킨다.
ATO를 6주 동안 성장시킨다. ATO를 막에서 수확하고, 밀테니이의 젠틀MACS(gentleMACS) C 튜브에 침착시키고, 프로그램 EB01을 사용하여 밀테니이의 젠틀MACS 해리기에 러닝시킨다. 세포 현탁액을 70 um 스트레이너를 통해 스트레이닝한다. 세포를 분류하여 하기 집단을 정제한다: CD45+CD56(-)CD3+E7TCRαb+CD19CAR+.
세포를 계수하고, 2x105개의 세포를 300 IU/ml IL2, 및 6x105개의 CD3/CD28 자극 다이나비즈 (써모 피셔)와 함께 200 ul 옵티마이저 배지에서 성장시킨다. 총 2주 동안 2일마다 배지를 교환하여 세포 확장을 허용한다. 세포를 2일마다 더 큰 웰로 다시 플레이팅하여, 1x106개 세포/ml의 밀도를 유지시킨다.
본 실시예에 기재된 절차를 사용하여 세포를 유도시켰다. iPSC 세포의 T-세포로의 분화를 평가하기 위해, FACS를 사용하여 제3주, 제4주 및 제5주에 비-변형된 및 변형된 (CAR-KI-TRAC) iPSC을 분석하고, 표면 마커 예컨대 CD56, CD45, CD5, CD7, CD4, CD8α, CD8β, TCRαβ, CD3 또는 CD19CAR로 염색하였다. 제5주의 결과가 도 16a-16c에 제시되어 있다.
실시예 3: T-세포 분화 산물을 제어하는 방법
원치 않는 세포 부산물의 생성을 손상시키거나 또는 제거하기 위해, iPSC를 특정한 결정적인 마스터 세포 운명 조절제, 예컨대 전사 인자를 녹아웃 또는 변형시키도록 조작한다 (도 3).
표 1에 제시된 바와 같이 세포 계통의 발달을 제거하기 위해 녹아웃에 의해 표적 유전자가 편집된다.
표 1. 특정 세포 계통의 발달을 제거하기 위한 표적 유전자
실시예 4: 조작된 pTa 양성 줄기 세포의 생성
본 실시예는 조작된 pTa 양성 줄기 세포의 생성을 예시한다.
바이러스 매개 전달에 의해 전달된 외인성 pTa를 발현하도록 배아 줄기 세포 (ES)를 변형시킨다. 구축물은 내인성 유전자 로커스 내로 녹인되어, 선천 유전자 조절 요소, 구성적 생리학적 발현을 활용할 수 있거나, 또는 규정된 프로모터를 함유한다. 규정된 프로모터는 구성적으로 활성일 수 있거나, 또는 세포 발달 및/또는 세포 주기의 독특한 스테이지 등으로 제한될 수 있다. 강화된 pTa-TCRβ 쌍형성을 갖는 pTa를 발현하는 ES 세포를 식별하고, 관련 기술분야의 공지된 세포 단리 기술에 의해 단리한다.
실시예 5: 조작된 TCRα 녹아웃 줄기 세포의 생성
본 실시예는 조작된 TCRα 녹아웃 줄기 세포의 제조를 예시한다.
유도된 만능성 줄기 세포를 조작된 뉴클레아제 (예를 들어, CRISPR)를 사용하여 내인성 TCRα를 녹아웃시키도록 조작한다. 강화된 pTa-TCRβ 쌍형성을 갖는 표면 발현된 TCRα가 결여된 iPS 세포를 식별하고, 관련 기술분야의 공지된 세포 단리 기술에 의해 단리한다. 179i 및 202i 세포를 실시예 6에 기재된 절차를 사용하여 조작 또는 편집하였다. 풀 집단 및 후속 단일 클론을 TIDE 분석을 사용하여 특성화하였다 (표 5).
표 5. CRISPR 편집 179i 및 202i 세포의 TIDE 분석의 결과
실시예 6: pTa 변형된 ES 세포로부터의 T 세포 분화
본 실시예는 ES 세포로부터의 분화된 T 세포의 제조를 예시한다.
실시예 1에 기재된 단리된 pTa 변형된 세포를 T 세포로의 분화를 촉진하도록 자극한다. 인공 흉선 오가노이드에 단리된 pTa 변형된 세포를 제공하고, T 세포 분화를 유도한다. 하나 이상의 바이오마커의 발현을 검출함으로써 T 세포 계통을 선별한다. 본 실시예에서, 관심 대상인 T 세포 계통은 세포독성 CD8+ T 세포이고, 표면 발현된 FLT3, KIT, CD25, CD44, IL-7Rα, CD3ε, Pre-TCR, CD8, 및/또는 CD4의 상대적인 수준에 의해 식별된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Kite Pharma Inc
<120> MODIFIED PLURIPOTENT STEM CELLS AND METHODS OF MAKING AND USE
<130> K-1061_01
<140> PCT/US19/000000
<141> 2019-02-14
<150> 62/710,591
<151> 2018-02-16
<150> 62/673,624
<151> 2018-05-18
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1440
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chimeric antigen receptor
<400> 1
atggctctgc ctgtgacagc tcttctgctt cctctggccc tgctgctgca cgctgctaga 60
ccagacatcc agatgaccca gaccaccagc agcctgagcg cttctctggg cgatagagtc 120
accatcagct gcagagccag ccaggacatc agcaagtatc tgaactggta ccagcagaag 180
cccgacggca ccgtcaagct gctcatctac cacacctctc ggctgcacag cggcgtccct 240
tctcgattct ctggctctgg aagcggcaca gactacagcc tcaccatctc caacctggag 300
caggaggaca tcgccaccta cttctgccag cagggcaaca ccctgcctta caccttcggc 360
ggaggaacaa agctggagat caccggcagc acaagcggca gcggcaagcc tggatctggc 420
gaaggctcta caaagggcga ggtcaaatta caagagagcg gccctggcct ggtggcccct 480
tctcagtctt tatctgtgac atgcaccgtg tccggcgtgt cccttcccga ctatggcgtt 540
tcctggatca gacagccccc tcggaagggt ttggaatggc tgggcgtcat ttggggcagc 600
gagaccactt actacaacag cgccctgaag tcacggctca caatcatcaa ggacaacagc 660
aagagccagg tgttcctgaa gatgaacagc ctgcagaccg acgacaccgc catctactac 720
tgcgccaagc actactacta cggcggctct tatgcaatgg actactgggg ccagggcacc 780
agcgtcacag tgtcttcagc tgctgctctg gacaacgaga agagcaacgg caccatcatt 840
catgtgaagg gcaagcacct gtgccccagc cccttattcc ccggaccttc taagcccttc 900
tgggtcctgg ttgtggtggg cggcgtgtta gcttgctact ccctgctggt gacagtcgcc 960
ttcatcatct tttgggtcag aagcaagaga agcagactgc tccacagcga ctacatgaac 1020
atgacccccc ggagacctgg ccctaccaga aagcattacc agccctacgc cccacccaga 1080
gacttcgccg catatagatc acgtgttaag tttagcagga gcgccgacgc gcctgcctac 1140
cagcaaggcc aaaatcagct ttacaacgag ctgaacctgg gcagaagaga ggagtatgac 1200
gtcctggaca agagacgggg cagagacccc gagatgggcg gaaaacctag aagaaagaac 1260
ccgcaggagg gcctgtacaa tgagctgcaa aaggacaaga tggccgaggc ctacagcgag 1320
atcggcatga agggcgaaag aagaagaggc aagggccacg acggcctgta tcagggcctt 1380
agcacagcca ccaaggacac ctacgacgct ctgcacatgc aggccctgcc tccgagatga 1440
<210> 2
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker peptide
<400> 2
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 3
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide linker
<400> 3
Gly Gly Gly Ser
1
Claims (20)
- (i) 결핍 TCRα 불변 (TRAC) 유전자, 결핍 TCRβ 불변 (TRBC) 유전자, 또는 양쪽 모두;
(ii) 결핍 베타 2 마이크로글로불린 (b2m) 유전자;
(iii) 단일쇄 HLA 삼량체를 코딩하는 외인성 구축물; 및
(iv) 종양 항원을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체 (CAR), 종양 항원을 표적으로 하는 T-세포 수용체 (TCR), 또는 양쪽 모두를 코딩하는 외인성 구축물
을 포함하는 변형된 만능성 줄기 세포이고,
변형된 만능성 줄기 세포는 자살 유전자를 코딩하는 외인성 구축물을 추가로 포함하고, 여기서 자살 유전자는 유전자 변형된 세포의 제거를 허용하거나 또는 비침습성 영상화를 위한 PET 리포터 유전자로 사용되며, 여기서 자살 유전자는 sr39TK이거나 화학적으로 유도된 카스파제 또는 선별가능한 마커를 코딩하는 것이고;
여기서 CAR은 CD19 scFv, CD28 스페이서, CD28 동시자극 도메인 및 CD3제타 도메인을 포함하는 것인, 변형된 만능성 줄기 세포. - 제1항에 있어서, 결핍 TRAC 유전자, 결핍 TRBC 유전자 또는 결핍 b2m 유전자는 녹아웃에 의해 발생되는 것인 세포.
- 제2항에 있어서, 결핍 유전자가 CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제 (ZFN), TALEN, 메가TAL, 메가뉴클레아제, Cpf1, 상동 재조합, 또는 단일 가닥 올리고데옥시뉴클레오티드 (ssODN)를 사용하여 편집되는 것인 세포.
- 제1항에 있어서, 단일쇄 HLA 삼량체가 HLA-E, HLA-G, 또는 HLA-E 및 HLA-G의 조합인 것인 세포.
- 제1항에 있어서, HLA 삼량체가 안정화 펩티드에 연결된 베타-2-마이크로글로불린에 연결된 HLA를 포함하는 것인 세포.
- 제1항에 있어서, 종양 항원은 종양-연관 표면 항원, 예컨대 5T4, 알파태아단백질 (AFP), B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), BCMA, B-인간 융모성 고나도트로핀, CA-125, 암배아성 항원 (CEA), CD123, CD133, CD138, CD19, CD20, CD22, CD23, CD24, CD25, CD30, CD33, CD34, CD4, CD40, CD44, CD56, CD70, CD8, CLL-1, c-Met, CMV-특이적 항원, CS-1, CSPG4, CTLA-4, DLL3, 디시알로강글리오시드 GD2, 관-상피 뮤신, EBV-특이적 항원, EGFR 변이체 III (EGFRvIII), ELF2M, 엔도글린, 에프린 B2, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 상피 종양 항원, ErbB2, 섬유모세포 연관 단백질 (fap), FLT3, 폴레이트 결합 단백질, GD2, GD3, 신경교종-연관 항원, 글리코스핑고지질, gp36, HBV-특이적 항원, HCV-특이적 항원, HER1-HER2, HER2-HER3 조합물, HERV-K, 고분자량-흑색종 연관 항원 (HMW-MAA), HIV-1 외피 당단백질 gp41, HPV-특이적 항원, 인간 텔로머라제 역전사효소, IGFI 수용체, IGF-II, IL-11R알파, IL-13R-a2, 인플루엔자 바이러스-특이적 항원; CD38, 인슐린 성장 인자 (IGFl)-l, 장 카르복실 에스테라제, 카파 쇄, LAGA-la, 람다 쇄, 라사 바이러스-특이적 항원, 렉틴-반응성 AFP, 계통-특이적 또는 조직 특이적 항원 예컨대 CD3, MAGE, MAGE-A1, 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자, 종양-특이적 펩티드 에피토프를 제시하는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자, M-CSF, 흑색종-연관 항원, 메소텔린, MN-CA IX, MUC-1, mut hsp70-2, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, 호중구 엘라스타제, NKG2D, Nkp30, NY-ESO-1, p53, PAP, 프로스타제, 전립선 특이적 항원 (PSA), 전립선-암종 종양 항원-1 (PCTA-1), 전립선-특이적 항원 단백질, STEAP1, STEAP2, PSMA, RAGE-1, ROR1, RU1, RU2 (AS), 표면 부착 분자, 서바이빙 및 텔로머라제, TAG-72, 피브로넥틴의 엑스트라 도메인 A (EDA) 및 엑스트라 도메인 B (EDB) 및 테나신-C의 Al 도메인 (TnC Al), 티로글로불린, 종양 기질 항원, 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGFR2), 바이러스-특이적 표면 항원 예컨대 HIV-특이적 항원 (예컨대 HIV gpl20), 뿐만 아니라 이들 표면 마커의 임의의 유도체 또는 변이체로부터 선택되는 것인 세포.
- 제1항에 있어서, TCR은 알파/베타 TCR, 감마/델타 TCR, 암 또는 암 연관 항원 반응성 TCR, 뮤린 또는 다른 비-인간 MHC에 대해 반응성인 TCR, 클래스 I 또는 클래스 II 제한된 TCR, HPV를 인식하는 TCR, 바이러스 반응성 TCR, EBV TCR, CMV TCR, 또는 인플루엔자 TCR, HPV-16 E6 TCR, HPV-16 E7 TCR, 또는 MAGEA3/A6 TCR 또는 조작된 변이체이거나, 또는 TCR은 CD8, CD4, CD4 및 CD8 이중 양성, 미성숙 또는 발달 중인 T 세포, Treg, NKT, 또는 NK T 세포로부터 유래되는 것인 세포.
- 제1항에 있어서, 선별가능한 마커는 선별가능한 표면 마커, 또는 CD19, CD20, CD34, EGFR 또는 LNGFR로부터 선택된 선별가능한 표면 마커인 세포.
- 하기 단계를 포함하는, 제1항의 변형된 만능성 줄기 세포를 생성하는 방법:
(a) 내인성 TCR 유전자 로커스를 편집하여 이를 결핍되게 하는 단계;
(b) 내인성 HLA 유전자 로커스를 편집하여 이를 결핍되게 하는 단계;
(c) HLA 유전자를 코딩하는 외인성 구축물을 도입하는 단계; 및
(d) CAR 유전자, 또는 TCR 유전자, 또는 CAR 유전자 및 TCR 유전자를 코딩하는 외인성 구축물을 도입하는 단계. - 제9항에 있어서, 방법이 조혈 줄기 세포, 배아 줄기, 또는 유도된 만능성 줄기 세포를 단리하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 관심 대상인 T 세포 계통을 생성하는 방법:
(a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 변형된 만능성 줄기 세포를 제공하는 단계; 및
(b) T 세포 또는 T 세포-유사 분화를 유도하는 단계. - 제11항에 있어서, T 세포 분화가 인공 흉선 오가노이드 (ATO) 시스템, notch 효능제, OP9-DLL1, OP9-DLL4, 태아 흉선 오가노이드 배양물 (FTOC), 화학적 유도, 골수, 간, 흉선, 또는 다른 인간화 마우스, 배아체 (EB)를 사용하여 유도되는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, T 세포 계통이 하나 이상의 바이오마커의 발현을 검출하는 것에 의해 선별되며, 관심 대상인 T 세포 계통은 CD8 단일 양성 T 세포, CD4 단일 양성 T 세포, CD4 CD8 이중 양성 T 세포, 이중 음성 T 세포, CD3 양성 세포, NK 세포, 프로T 세포, 프리-프로T 세포, 중배엽 전구체, B 세포, 공통 림프계 전구체, 조혈 전구체, 조혈 줄기 세포일 수 있는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 관심 대상인 T 세포 계통을 생성하는 방법:
(a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 변형된 만능성 줄기 세포를 제공하는 단계;
(b) 특정 세포 계통의 생성을 촉진하거나, 손상시키거나 또는 제거하도록 세포 운명 조절제를 코딩하는 유전자를 편집하는 단계; 및
(c) T 세포 분화를 유도하는 단계. - 제14항에 있어서, 세포 운명 조절제가 전사 인자, T-BET, STAT1, STAT4, STAT, RUNX3, GATA3, Stat5, Stat6, DEC2, MAF, THPOK, GATA3, Smad, Stat6, PU.1, RORgt, RORa, Stat3, AHR, Bcl-6, MAF, FoxP3, Smad3, Stat5, FOXO1, FOXO3, GRAIL, 또는 PLZF인 방법.
- 제14항에 있어서, 특정 계통이 Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Tfh, Treg, ILC, NK, 또는 NKT인 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862710591P | 2018-02-16 | 2018-02-16 | |
US62/710,591 | 2018-02-16 | ||
US201862673624P | 2018-05-18 | 2018-05-18 | |
US62/673,624 | 2018-05-18 | ||
PCT/US2019/018310 WO2019161271A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-02-15 | Modified pluripotent stem cells and methods of making and use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200120939A KR20200120939A (ko) | 2020-10-22 |
KR102618231B1 true KR102618231B1 (ko) | 2023-12-28 |
Family
ID=65529926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020207026284A KR102618231B1 (ko) | 2018-02-16 | 2019-02-15 | 변형된 만능성 줄기 세포, 및 제조 및 사용 방법 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210040449A1 (ko) |
EP (1) | EP3752599A1 (ko) |
JP (2) | JP2021513839A (ko) |
KR (1) | KR102618231B1 (ko) |
CN (1) | CN112534044A (ko) |
AU (2) | AU2019222550B2 (ko) |
CA (2) | CA3177757A1 (ko) |
IL (1) | IL276523A (ko) |
SG (1) | SG11202007513PA (ko) |
WO (1) | WO2019161271A1 (ko) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11254744B2 (en) | 2015-08-07 | 2022-02-22 | Imaginab, Inc. | Antigen binding constructs to target molecules |
JP6928604B2 (ja) * | 2015-11-04 | 2021-09-01 | フェイト セラピューティクス,インコーポレイテッド | 万能性細胞のゲノム改変 |
CN109439626B (zh) * | 2018-11-09 | 2022-10-14 | 复旦大学附属中山医院 | 一种有助于体外获得Th22细胞的组合物及其用途 |
GB201911953D0 (en) * | 2019-08-20 | 2019-10-02 | Adaptimmune Ltd | T cell production fram RAG inacivated iPSCs |
WO2021092252A1 (en) * | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Forman Stephen J | Generation of chimeric antigen receptor modified t cells from stem cells and therapeutic uses thereof |
US20210254005A1 (en) * | 2020-01-23 | 2021-08-19 | Kangstem Biotech Co., Ltd. | Off-the-shelf stem cell and immune cell, and a pharmaceutical composition including the same |
AU2021376382A1 (en) * | 2020-11-04 | 2023-06-15 | Fate Therapeutics, Inc. | Multiplexed engineered ipsc and immune effector cells targeting solid tumors |
WO2022113056A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Crispr Therapeutics Ag | Gene-edited natural killer cells |
US11661459B2 (en) | 2020-12-03 | 2023-05-30 | Century Therapeutics, Inc. | Artificial cell death polypeptide for chimeric antigen receptor and uses thereof |
JP2024500847A (ja) | 2020-12-18 | 2024-01-10 | センチュリー セラピューティクス,インコーポレイテッド | 適合可能な受容体特異性を有するキメラ抗原受容体システム |
EP4271798A1 (en) | 2020-12-30 | 2023-11-08 | CRISPR Therapeutics AG | Compositions and methods for differentiating stem cells into nk cells |
CN117957313A (zh) * | 2021-07-19 | 2024-04-30 | 修复免疫股份有限公司 | 从多能干细胞生产免疫细胞群的方法 |
AU2022371471A1 (en) * | 2021-10-20 | 2024-05-02 | Fate Therapeutics, Inc. | Effector cells and use thereof for allogeneic adoptive cell therapies in solid tumors |
WO2023167575A1 (ko) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | 주식회사 툴젠 | 저면역원성 줄기세포, 줄기세포로부터 분화되거나 유래된 저면역원성 세포 및 이의 제조방법 |
WO2024003349A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Novo Nordisk A/S | Enhancing neuronal differentiation of ventral midbrain neural progenitor cells |
US20240091261A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-21 | Kite Pharma, Inc. | Immune cell function |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014165707A2 (en) * | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Effective generation of tumor-targeted t-cells derived from pluripotent stem cells |
WO2016183041A2 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | President And Fellows Of Harvard College | Universal donor stem cells and related methods |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5728388A (en) | 1989-10-03 | 1998-03-17 | Terman; David S. | Method of cancer treatment |
US6319494B1 (en) | 1990-12-14 | 2001-11-20 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
IL104570A0 (en) | 1992-03-18 | 1993-05-13 | Yeda Res & Dev | Chimeric genes and cells transformed therewith |
US5827642A (en) | 1994-08-31 | 1998-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes |
US6406699B1 (en) | 1999-10-05 | 2002-06-18 | Gary W. Wood | Composition and method of cancer antigen immunotherapy |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
ATE373078T1 (de) | 2000-02-24 | 2007-09-15 | Xcyte Therapies Inc | Gleichzeitige stimulation und konzentration von zellen |
GB0700058D0 (en) | 2007-01-03 | 2007-02-07 | Scancell Aps | Anti-tumor vaccine based on normal cells |
WO2012033885A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Baylor College Of Medicine | Immunotherapy of cancer using genetically engineered gd2-specific t cells |
JP5947311B2 (ja) | 2010-12-09 | 2016-07-06 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 癌を治療するためのキメラ抗原受容体改変t細胞の使用 |
US9402865B2 (en) | 2011-01-18 | 2016-08-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treating cancer |
MX359513B (es) | 2011-03-23 | 2018-10-01 | Hutchinson Fred Cancer Res | Metodo y composiciones para inmunoterapia celular. |
US20140134195A1 (en) * | 2011-04-20 | 2014-05-15 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Beta-2 microglobulin-deficient cells |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
US10421960B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-09-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | RNA engineered T cells for the treatment of cancer |
US10117896B2 (en) | 2012-10-05 | 2018-11-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
ES2868247T3 (es) | 2013-02-15 | 2021-10-21 | Univ California | Receptor de antígeno quimérico y métodos de uso del mismo |
CA2912375C (en) * | 2013-05-13 | 2023-03-14 | Cellectis | Methods for engineering highly active t cell for immunotherapy |
US11311575B2 (en) * | 2013-05-13 | 2022-04-26 | Cellectis | Methods for engineering highly active T cell for immunotherapy |
KR102238226B1 (ko) | 2013-05-14 | 2021-04-09 | 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 가공된 키메라 항원 수용체 (car) t-세포의 인간 적용 |
WO2015080981A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Baylor College Of Medicine | Csgp4-specific chimeric antigen receptor for cancer |
KR102228828B1 (ko) * | 2014-03-11 | 2021-03-16 | 셀렉티스 | 동종이형 이식에 양립성인 t-세포들을 만들어내는 방법 |
ES2939760T3 (es) | 2014-03-15 | 2023-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos |
US20160081314A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric Antigen Receptors |
CN107429253B (zh) | 2014-12-05 | 2021-11-05 | 希望之城公司 | Cs1靶向性嵌合抗原受体修饰的t细胞 |
MX2018005274A (es) | 2015-10-30 | 2019-09-19 | The Regents Of The Universtiy Of California | Metodos para la generacion de celulas-t a partir de celulas madre y metodos inmunoterapeuticos que utilizan las celulas-t. |
CA3008382A1 (en) * | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Targeted disruption of the mhc cell receptor |
EP4180519A1 (en) * | 2016-04-15 | 2023-05-17 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Transgenic t cell and chimeric antigen receptor t cell compositions and related methods |
JP2019527537A (ja) * | 2016-06-07 | 2019-10-03 | マックス−デルブリュック−セントルム フュール モレキュラー メディツィン イン デア ヘルムホルツ−ゲマインシャフト | キメラ抗原受容体と、bcmaに結合するcar−t細胞 |
-
2019
- 2019-02-15 US US16/969,127 patent/US20210040449A1/en active Pending
- 2019-02-15 CA CA3177757A patent/CA3177757A1/en active Pending
- 2019-02-15 EP EP19707675.5A patent/EP3752599A1/en active Pending
- 2019-02-15 KR KR1020207026284A patent/KR102618231B1/ko active IP Right Grant
- 2019-02-15 AU AU2019222550A patent/AU2019222550B2/en active Active
- 2019-02-15 JP JP2020543201A patent/JP2021513839A/ja active Pending
- 2019-02-15 CA CA3090793A patent/CA3090793A1/en active Pending
- 2019-02-15 CN CN201980013759.4A patent/CN112534044A/zh active Pending
- 2019-02-15 SG SG11202007513PA patent/SG11202007513PA/en unknown
- 2019-02-15 WO PCT/US2019/018310 patent/WO2019161271A1/en unknown
-
2020
- 2020-08-05 IL IL276523A patent/IL276523A/en unknown
-
2023
- 2023-01-25 AU AU2023200405A patent/AU2023200405A1/en active Pending
- 2023-05-24 JP JP2023085013A patent/JP2023109921A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014165707A2 (en) * | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Effective generation of tumor-targeted t-cells derived from pluripotent stem cells |
WO2016183041A2 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | President And Fellows Of Harvard College | Universal donor stem cells and related methods |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019161271A1 (en) | 2019-08-22 |
JP2021513839A (ja) | 2021-06-03 |
AU2019222550A1 (en) | 2020-08-27 |
CN112534044A (zh) | 2021-03-19 |
AU2019222550B2 (en) | 2022-10-27 |
KR20200120939A (ko) | 2020-10-22 |
CA3177757A1 (en) | 2019-08-22 |
JP2023109921A (ja) | 2023-08-08 |
CA3090793A1 (en) | 2019-08-22 |
IL276523A (en) | 2020-09-30 |
US20210040449A1 (en) | 2021-02-11 |
SG11202007513PA (en) | 2020-09-29 |
AU2023200405A1 (en) | 2023-02-23 |
EP3752599A1 (en) | 2020-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102618231B1 (ko) | 변형된 만능성 줄기 세포, 및 제조 및 사용 방법 | |
JP7379561B2 (ja) | キメラ抗原及びt細胞受容体、並びに使用方法 | |
US20220025001A1 (en) | Nucleic acid constructs for co-expression of chimeric antigen receptor and transcription factor, cells containing and therapeutic use thereof | |
CN114761037A (zh) | 结合bcma和cd19的嵌合抗原受体及其用途 | |
KR20220144888A (ko) | 최적화된 다기능 t 세포를 포함하는 키메라 수용체 t 세포를 사용하는 치료 | |
TWI807077B (zh) | 嵌合抗原受體療法t細胞擴增動力學及其用途 | |
US20210137983A1 (en) | Nk cell expansion and uses thereof | |
CA3103337A1 (en) | Nef-containing t cells and methods of producing thereof | |
JP2023538012A (ja) | 免疫細胞機能の改善 | |
US20210155941A1 (en) | Compositions and methods for making engineered t cells | |
WO2024054863A1 (en) | T-cell receptor that targets egfr mutation and methods of using the same | |
KR20230155521A (ko) | 면역 세포 기능의 향상 | |
TW202323521A (zh) | 製備表現嵌合抗原受體的細胞之方法 | |
JP2022531814A (ja) | 改変細胞の増幅およびその応用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E90F | Notification of reason for final refusal | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |