KR20000070035A - 치료를 위한 항ｃｄ40ｌ 화합물의 투여 방법 - Google Patents
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Abstract
면역 관련 질병은 3주 이상의 간격으로 항CD40L 화합물을 투여하므로써 효과적으로 치료될 수 있다
Description
항체의 생성시 필요한 반응 중 하나는, B 세포 성장과 이에 따른 항체의 생성에 필요한 단계인 활성화된 T 세포상의 CD40 리간드(CD40L)와 B 세포상의 CD40의 상호작용이다. (주의: "gp39"는 일부 보고서에서 CD40L과 같은 의미로 사용된다.) 후술되는 바와 같이, 다수의 항CD40L 화합물이 생성되어 있고, 이중 일부 화합물은 항체 관련 질병의 경과를 변경하는 효과에 대해 동물 실험을 수행하였다.
면역 질환이 있는 동물에 대한 항CD40L 화합물의 효과를 보고한 실험에서 사용한 프로토콜은 화합물의 사용량을 2주 이하의 간격을 두고 분할하여 동물에게 투여하는 것이며, 통상적인 치료 간격은 1 내지 7일이다. [Mohan et al., J.Immunol. 154: 1470-1480, 1995; Early et al., J.Immunol. 157:3159-3164, 1996; Stuber et al., J.Exp.Med. 183; 693-698, 1996; Chen et al., J.Immunol. 155:2833-2840, 1995; Gerritse et al., Proc.Natl.Acad.Sci. 93: 2499-2504, 1996; Green et al., T.Virol. 70:2569-2575, 1996; Durie et al.. Science 261:1328-1330, 1993; Durie et al., J.Clin.Invest. 94: 1333-1338, 1994; Larsen et al., Transplantation 61:4-9, 1996; 및 Griggs et al., J.Exp.Med 183: 801-810, 1996). 항CD40L 화합물의 투여 빈도를 줄이는 것이 면역 관련 질병의 경과를 개선시키거나 또는 병적 항체의 생성을 억제하는데 효과적이라고 제안한 정보는 없었다.
본 발명은 항 CD40L 화합물을 치료학적으로 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 실험 II에서 대조군과 처리군 (SWR X NZB)F1마우스로부터 얻은 혈액과 뇨의 특성을 수회 측정하여 시간에 따른 변화를 나타낸 차트이다. 마우스가 4 개월령, 7개월령, 9개월령일 때 각 1회, 그 후 매월 1회 동물 1마리당 500 ㎍의 항CD40L mAb MR1을 복강내 투여하였다. AR 내지 BN으로 표시된 차트의 위쪽에 있는 5개의 열은 각각 단일 대조 동물로부터 얻은 데이터를 나타내며, CL 내지 CR로 표시된 아래쪽의 6개의 열은 각각 단일 처리 동물로부터 얻은 데이터를 나타낸다. 이 실험 연구는 동물이 4개월령인 1996년 2월에 개시하였다. 수직 이중선에 의해 데이터는 4개의 그룹으로 나뉘게 되는데, 각각의 데이터 그룹은 데이터 위에 기록된 날짜에 수거된 뇨 및 혈액 시료에 대한 측정치를 제공한다. 단백뇨(PU) 레벨은 미량 내지 레벨 4로 나타내었다. 알부민 1 dl당 레벨 1은 뇨 알부민 30 mg, 레벨 2는 100 mg, 레벨 3은 300 mg, 레벨 4는 2000 mg 이상에 해당한다. 항MR1 항체의 레벨("항MR1"으로 표시한 칼럼에 제시되어 있음), 항ssDNA 항체의 레벨 및 항dsDNA 항체의 레벨은 혈액 1 ㎖ 당 ㎍으로 나타내었다. 평균(S.D.)를 사용할 때는 몇가지 시료의 평균 및 표준 편차로 제시하였다. 도면에 ″로 표시된 것은 시료가 수집되지 않음을 나타내는데, 통상 동물이 죽었기 때문이다. ND는 "수행하지 않음"을 나타낸다.
도 2는 시간 경과에 따른 실험 II 동물의 단백뇨 측정치의 차트이다. 첫번째 칼럼에서는 도 1에서와 같이 동물 번호를 나타내었다. 칼럼들의 첫줄에는 시료를 수거한 날짜를 기록하였다. NC는 "수집되지 않음"을 의미한다.
도 3은 실험 V의 대조군 및 미처리된 마우스의 시간에 따른 혈액 및 뇨 특성을 나타낸 차트로서, 미처리 마우스는 4.5개월령에 처리를 개시하였다. 마우스가 4.5 개월령일 때 동물 1 마리당 500 ㎍의 MR1을 처리군 동물에게 1회 투여한 후, 매월 500 ㎍의 MR1을 복강내 주사로 투여하였다. AR 내지 BLR로 표시된 차트의 위쪽에 있는 7개의 열은 각각 단일 대조군 동물로부터 얻은 데이터를 나타내며, CR-DRL로 표시된 아래쪽에 있는 7개의 열 각각 단일 처리군 동물로부터 얻은 데이터를 나타낸다. 이 실험 연구는 동물이 4.5 개월령이 된 1996년 5월에 개시하였다. 이 도면의 상세한 설명은 도 1의 것과 동일하다.
도 4는 시간 경과에 따른 실험 V 동물의 단백뇨 측정치의 차트이다. 동물 번호는 도 3에 기재된 것과 같다. 이 도면의 상세한 설명은 도 2의 것과 동일하다.
도 5는 실험 VII의 대조군 및 미처리 마우스의 시간에 따른 혈액 및 뇨 특성을 나타낸 차트로서, 마우스가 5.5 개월령일 때 처리를 시작하였다. 6주동안 매주 1회 동물 1마리당 500 ㎍의 MR1을 처리군 동물에게 복강내 투여한 후 매월 동물 1마리당 500 ㎍의 MR1을 복강내 주사로 투여하였다. AN 내지 BL로 표시된 차트의 윗쪽에 있는 3개의 열은 각각 단일 대조군 동물로부터 얻은 데이터를 나타내며(도 6에 도시된 바와 같이, 일부 대조군 동물은 도 5에 대한 데이터가 수집되기 이전에 죽었음), CR 내지 DN으로 표시된 아래쪽의 7개의 열은 각각 단일 처리군 동물로부터 얻은 데이터를 나타낸다. 이 실험 연구는 동물이 5.5 개월령이 된 1996년 6월에 개시하였다. 이 도면의 상세한 설명은 도 1의 것과 동일하다.
도 6은 시간 경과에 따른 실험 VII 동물의 단백뇨 측정치의 차트이다. AR 내지 BN로 표시된 차트의 위쪽에 있는 7개의 열은 각각 단일 대조군 동물로부터 얻은 데이터를 나타내었으며, CR 내지 DN으로 표시된 아래쪽에 있는 7개의 열은 각각 단일 처리군 동물로부터 얻은 데이터를 나타낸다. 이 도면의 상세한 설명은 도 2의 것과 동일하다.
도 7은 실험 X의 대조군 및 미처리 마우스의 시간에 따른 혈액 및 뇨 특성을 나타낸 차트로서, 마우스가 5.5 개월령일 때 처리를 시작하였다. 4주 동안 매주 1회 동물 1마리당 500 ㎍의 MR1을 처리군 마우스에게 복강내 투여한 후 매월 동물 1마리당 200 ㎍의 MR1을 복강내 주사로 투여하였다. AR 내지 BLR로 표시된 차트의 윗쪽에 있는 3개의 열은 각각 단일 대조군 동물로부터 얻은 데이터를 나타내고, CR 내지 DLR로 표시된 아래쪽의 8개의 열은 각각 단일 처리군 동물로부터 얻은 데이터를 나타낸다. 이 실험 연구는 동물이 5.5 개월령이 된 1996년 10월에 개시하였다. 이 도면의 상세한 설명은 도 1의 것과 동일하다.
도 8은 시간 경과에 따른 실험 X 동물의 단백뇨 측정치의 차트이다. 첫번째 칼럼에는 도 7에서와 같이 동물 번호를 기재하였다. 이 도면의 상세한 설명은 도2의 것과 동일하다.
도 9는 실험 VI의 대조군 및 미처리 마우스의 시간에 따른 혈액 및 뇨 특성을 나타낸 차트로서, 마우스가 7 개월령일 때 처리를 시작하였다. 6주 동안 매주 1회 동물 1마리당 500 ㎍의 MR1을 4마리의 처리군 마우스에게 복강내 투여한 후 매월 동물 1마리당 500 ㎍의 MR1을 복강내 주사로 투여하였다. DN 내지 EN으로 표시된 아래쪽에 있는 4개의 열은 각각 단일 처리군 동물로부터 얻은 데이터를 나타낸다. 이 차트에 대한 첫번째 데이터 수집시, 모든 대조군 동물은 도 10에 나타낸 바와 같이 죽었다. 이 실험 연구는 동물이 7 개월령이 된 1996년 6월에 개시하였다. 이 도면의 상세한 설명은 도 1의 것과 동일하다.
도10은 시간 경과에 따른 실험 VI 동물의 단백뇨 측정치의 차트이다. AR 내지 CN로 표시된 차트의 윗쪽 4개의 열은 각각 단일 대조군 동물로부터 얻은 데이터를 나타내며, DN 내지 EN으로 표시된 아래쪽 4개의 열은 각각 단일 처리군 동물로부터 얻은 데이터를 나타낸다. 이 도면의 상세한 설명은 도 2의 것과 동일하다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 방법은, 2주 이상의 간격을 두고 항체CD40L 화합물로 환자를 처리하여 항체 관련 질병이 있는 환자를 치료, 예방, 회복 또는 안정화시킨다. 화합물은 T 세포 상의 CD40L과 B 세포상의 CD40의 상호작용을 차단하여, 각종 자가면역 질병 및 만성 면역계 질환의 다수의 병적 효과와 관련이 있는 병적 항체의 생성을 억제하는 것으로 생각된다.
화합물
본 발명의 방법에 유용한 치료 화합물은 B 세포상의 CD40과 활성화된 T 세포의 표면에 발현된 CD40L의 상호작용을 차단하는 임의의 화합물을 포함한다. 특히 고려되는 항CD40L 화합물로는 폴리 클론 항체 및 단일 클론 항체(mAb) 뿐만 아니라, 키메라 분자, 인간화된 분자, 작동체 기능이 감소된 분자, 2특이적 분자 및 항체의 접합체 등의 항체 유도체가 있다. 바람직한 일양태에서, 항체는 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 미국 특허 제5,474,771호에 기재된 5c8이다. 5c8 항원에 대한 항체로서 알려진 기타의 항체로는 항체 ImxM90, ImxM91 및 ImxM92(이뮤넥스에서 입수함), 안셀(미네소타주 베이포트 소재)에서 시판하는 항CD40L mAb(클론 24-31, 카달로그 #353-020) 및 겐자임(매사츄세츠주 캠브릿지 소재)에서 시판하는 항CD40L mAb(카달로그 #80-3703-01)가 있다. 또한, 파미겐(샌디에고 소재)에서 항CD40L mAb(카달로그 #33580D)가 시판되고 있다. 수많은 다른 항CD40L 항체가 제조되고, 특성규명되었다(본 명세서에서 참고로 인용되고 있는 브리스톨-메이어 스퀴브의 WO 96/23071 참조).
또한 본 발명은 다른 종류의 항CD40L 분자, 예컨대 완전한 Fab 단편,, F(ab')2화합물, VH영역, FV영역, 1본쇄 항체(예컨대 WO96/23071호 참조), 폴리펩티드, 폴리펩티드의 융합 작제물, CD40의 융합물(예컨대, 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 Hollenbaugh 등, J. Immunol. Meth. 188:1~7, 1995에 기재된 바와 같은 CD40Ig 등) 및 작은 세미 펩티드성 화합물 또는 비펩티드 화합물 등의 소분자 화합물을 포함하고, 이들 모두는 CD40-CD40L 상호작용을 차단할 수 있다. 소분자들의 고안, 검색 및 최적화 방법이 특허 출원 PCT/US96/10664(1996년, 6월 21일자 출원)에 제시되어 있으며, 이들 내용은 본 명세서에서 참고로 인용하였다.
항체의 각종 형태는 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조할 수 있다(Winter and Milstein, Nature 349:293-99, 1991). 예를 들어, "키메라" 항체를 작제할 수 있으며, 이 때 동물 항체로부터 유래한 항원 결합 도메인은 인간 불변 도메인에 결합된다(키메라 항체는 재조합 DNA 기술을 이용하여 힌지 및 중쇄의 불변부 및/또는 경쇄의 불변부의 일부 또는 전부를 인간 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄에서 유래한 해당 영역으로 교체한 처음에 비인간 포유류로부터 유도된 항체임). (참고; 예컨대 Cabilly et al., United States patent 4,816,567; Morrison et al., Proc.Natl.Acad.Sci. 81: 6851-55, 1984). 키메라 항체는 인간의 임상 치료에 사용되는 경우 동물 항체에 의해 유발되는 면역원성 반응을 감소시킨다.
또한, 재조합 "인간화된" 항체를 합성할 수 있다. 인간화된 항체는, 재조합 DNA 기술을 사용하여 항원 결합에 필요하지 않은 아미노산의 일부 또는 전부를 인간 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄의 해당 영역에서 유래한 아미노산과 치환한, 비인간 포유류로부터 초기 유도된 항체이다[키메라는 특이적 항원 결합을 담당하는 영역이 삽입된 대부분의 인간 IgG 서열을 포함함](참고, PCT 특허 출원 WO94/04679). 동물을 소정의 항원으로 면역화시키고, 해당 항체를 분리하고, 특이적 항원 결합을 담당하는 가변부 서열의 일부를 제거한다. 이어서, 동물에서 유래된 항원 결합 영역을 항원 결합 영역이 결실된 인간 항체 유전자의 적절한 위치내로 클로닝한다. 인간화된 항체는 인간 항체 중 이종 서열(종간 서열)의 사용을 최소화하고, 치료 검체에서 면역 반응을 유발하지 않을 것이다.
영장류 또는 영장화된 항체도 본 발명의 방법 및 조성물에 유용하다.
항체 단편 및 일가 항체는 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 일가 항체는 2차 중쇄의 Fc(또는 간상부) 영역에 결합된 중쇄/경쇄 이량체를 포함한다. "Fab 영역"은, 중쇄의 Y 분지부를 포함하는 서열과 완전한 경쇄에 대해 대략적으로 동일하거나 또는 유사하며, 총괄적으로(전체적으로) 항체 활성을 나타내는 것으로 보이는 쇄의 부분을 의미한다. Fab 단백질은 1개의 경쇄와 1개의 중쇄의 집합체(보통 Fab'라고 부름) 뿐 아니라 항체 Y의 2개의 분지 분절에 해당하는 사량체(통상 F(ab)2로 알려져 있음)를 포함하며, 상기 집합체가 특정 항원 또는 항원계와 선택적으로 반응할 수 있는 한 전술한 임의의 것은 공유적으로 또는 비공유적으로 집합될 수 있다.
또한, 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 항원 결합 부위의 부근에 있는 아미노산 잔기를 변경시켜 항원과 재조합 항체의 결합 친화도를 변경할 수 있다. 인간화된 항체의 항원 결합 친화도는 분자 모델링을 기초로 돌연변이 유발하여 증가시킬 수 있다(Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 86:10029-33, 1989; PCT 특허 출원 WO 94/04679). 표적화된 조직 유형 또는 설정한 특정 치료 계획에 따라, CD40L에 대한 항체의 친화도를 증가 또는 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 파지 디스플레이 기술을 이용하여 수행될 수 있다(참고: 예컨대 Winter et al., Ann. Rev. Immunol. 12:433-455, 1994; 및 Schier et al., J.Mol.Biol. 255:28-43, 1996, 본원에서 참고로 인용함). 예를 들어, 반(半)예방적 치료를 위해 CD40L에 대한 친화도가 감소된 항체의 양이 일정하게 유지되는 환자를 치료하는 것이 유리할 수 있다. 유사하게, CD40L에 대한 친화도가 증가된 항체는 단기간 치료에 유리할 수 있다.
검체
"환자"는 항CD40L 화합물이 투여되는 임의의 포유류 환자를 의미한다. 특히 본 발명의 방법으로 치료하고자 하는 환자는 인간과 비인간 영장류, 양, 말, 소, 염소, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 기니아 피그, 햄스터, 게르빌루스 쥐, 래트 및 마우스, 뿐 아니라 기관, 종양 및 상기 숙주에서 유래되거나 유도된 세포를 포함한다.
본 발명의 방법의 해당 검체는 항체 생성과 관련된 질병이 있는 검체이다.
투여 경로
본 발명의 화합물은 의학적으로 허용되는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 이는 정맥내, 혈관내, 관절내, 피하, 근육내, 종양내, 복강내, 심실내, 경막상내 등과 같은 비경구 경로 뿐 아니라 경구, 비강, 안구, 직장 또는 국소 경로를 통한 주사를 포함할 수 있다. 특히 데포우 주사와 같은 수단에 의한 서방형 투여도 본 발명에 포함된다. 항CD40L 화합물의 일부 형태는 경구 투여에 적절할 수 있으며, 현탁액 또는 환제로 제형화될 수 있다.
투여량 및 치료 빈도
소정의 면역 복합 질병을 위해 환자에게 투여하고자 하는 임의의 특정 화합물의 투여량 및 투여 빈도수는, 여러가지 요인을 기초로 환자의 담당 의사가 결정한다. 일반적인 용량은 잠복기 및 임상 실험을 통해 정해지는데, 상이한 용량의 화합물이 환자에게 미치는 유익한 효과와 유해한 효과를 결정하는 광범위한 실험도 포함한다. 권장 사항이 작성된 후에도, 담당의사는 환자의 연령, 의학적 상태, 체중, 성별 및 기타 약학물과의 동시 치료 등의 각종 고려 사항을 기준으로 하여 다른 환자에게는 상이한 용량을 투여하는 일이 종종 있다. 루푸스 신염을 치료하는데 사용되는 항CD40L 화합물의 최적량을 결정하는 것은 약학 및 의약 분야의 숙련자에게는 일반적인 사항이다.
각종 섭생법이 본 발명의 루푸스 및 기타 면역 복합 질병 치료에 사용될 수 있다. 일반적으로 투여 빈도는 주치의가 결정하며, 일일 간격 또는 주 간격과 같이 빈번하게 투여하는 기간을 매달 또는 더 장시간의 간격과 같이 드물게 투여하는 기간으로 변경시키는 것을 포함한다.
항CD40L 화합물에 대한 투여 고려 사항을 예시하기 위해서, 항CD40L mAb에 대한 투여 방법의 예가 하기에 제시되어 있다. 기타 유형의 항CD40L 화합물에 대해서 투여량을 조절하는 것은 쉽다. 일반적으로, 환자의 체중 1 kg당 약 0.05 및 약 50 mg의 단일 용량이 투여되지만, 체중 1 kg 당 1∼20 mg의 양을 투여하는 것이 가장 빈번하게 사용된다. 급성 치료의 경우, 효과적인 항체 투여량은 체중 1 kg 당 약 1∼약 20 mg으로서, 약 1∼5일 동안 매일 투여되고, 바람직하게는 농축괴 정맥내 투여된다. 동일한 투여량 및 투여 계획이 적재 유지 섭생법의 적재기에 사용되며, 유지기에서는 1주 내지 3개월 간격으로 임의의 치료 기간 동안 체중 1 kg 당 약 0.1∼약 20 mg의 항체를 정맥내 또는 근육내 투여한다. 유지 섭생법으로 만성 치료를 수행하는데, 이 방법에서 항체는 정맥내 또는 근육내 경로로 체중 1 kg 당 약 0.1∼약 20 mg 투여되고, 투여 사이의 간격은 약 1주 내지 약 3 개월이다. 또한, 간헐적인 농축괴 정맥내 섭생법에 의해 만성 치료를 실시할 수 있으며, 이 방법에서는 체중 1 kg 당 약 1.0∼약 100 mg의 항체가 투여되고, 연속 치료 사이의 간격은 1 내지 6개월이다. 간헐적인 농축괴 정맥내 투여를 제외하고, 경구, 폐, 비강 또는 피하 경로로 투여될 수 있다.
저 용량의 항체를 사용하여 치료를 개시하는 것이 일반적이다. 예를 들어 항체의 초기 용량은, 예컨대 주사 또는 주입으로 환자에게 투여된다. 초기 투여량은 70 kg 환자의 경우 1일 동안 항체 약 1.0∼30 mg을 포함한다. 수일 동안 반복 투여되는 경우, 질병 증상의 소정의 억제가 관찰될 때까지 매일, 2일 내지 6일 마다, 일주일에 1회, 2 내지 4주 마다 또는 1개월에 1회 용량을 투여할 수 있다. 기타 투여 섭생법도 유용하다. 증상이 원하는 정도로 경감되면 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 환자는 질병 증상의 재발시 장기간 간헐적인 치료를 요할 수도 있다.
루푸스 또는 기타 항체 관련 질병 치료를 위한 본 발명의 대안적인 양태에 있어서, 항체의 효과는, 연속적으로 투여하거나 또는 종래의 루푸스 억제 치료제나 약물, 예컨대 살리실레이트, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제와 함께 투여하면 증가될 수 있다. 대안적으로, 항체는 종래 제제와 접합될 수 있다. 이는 제제가 단일 치료법으로서 투여되는 경우 종래의 제제를 통상적인 용량보다 소량, 예컨대 통상적인 용량의 약 50% 미만을 투여하여도 되므로 유리하다. 따라서, 제제와 관련된 다수의 부작용이 발생하는 것을 피할 수 있다.
루푸스의 치료를 위한 본 발명의 조합 치료는 항CD40L 항체와 함께 B 세포에 표적화된 제제, 예컨대 항CD19, 항CD28 또는 항CD20 항체(비접합되거나 방사선표지됨), IL-14 길항물질, LJP394(라졸라 파마슈티칼스의 수용체 차단제), IR-1116(다케다 소분자) 및 항Ig 유전형 단일 클론 항체를 사용한다. 대안적으로, 조합 치료는 T 세포/B 세포 표적화된 제제, 예컨대 CTLA4Ig, IL-2 길항물질, IL-4 길항물질, IL-6 길항물질, 수용체 길항물질, 항B7 단일 클론 항체, TNF, LFA1/ICAM 길항물질, VLA4/VCAM 길항물질, 브레퀴나르 및 IL-2 톡신 접합체(예, DAB), 프레드니손, 시클로포스파미드 및 기타 면역 억제제를 포함할 수 있다. 조합 치료제는 T 세포 표적된 제제, 예컨대 CD4 길항물질, CD2 길항물질 및 IL-12를 포함할 수도 있다.
루푸스외의 면역 복합 질병이 있는 환자의 치료를 위한 조합 치료는 항CD40L 화합물 뿐 아니라 해당 특정 면역 복합 질병을 위해 통상적으로 투여되는 제제를 포함할 수 있다.
일단 환자의 증상이 개선되면, 필요에 따라 항CD40L 항체의 유지 용량을 단독으로 또는 종래의 루푸스 억제제와 함께 투여한다. 이어서, 증상의 함수로서 투여 용량이나 투여 빈도 또는 두가지 모두 개선된 증상을 유지할 수 있을 정도로 감소시킬 수 있다. 증상이 원하는 정도로 경감되는 경우, 치료를 중단한다. 기타의 예에서, 환자의 담당의사의 결정대로, 예컨대 4주 이상의 간격을 두고 가끔 치료제를 투여한다. 그러나, 환자는 질병 증상이 재발하는 경우 장기간 간헐적인 치료를 요구할 수 있다.
제제
본 발명의 방법에 사용된 항CD40L 화합물은 약학적 허용량으로 투여되는데, 이 양은 항체 관련 질병, 면역 관련 질환 또는 거부 반응 억제가 바람직한 이식 또는 변이가 있는 환자에게 의학적으로 이로운 효과를 주는 양이다. 의학적으로 이로운 효과는 환자의 의학적 증상이 악화되는 것을 예방하거나 또는 증상의 호전을 유발하는 것을 포함한다. 예로서, 병적 항체에 의해 빈번하게 손상되는 기관은 SLE 환자의 경우 신장이다. 본 발명의 방법으로 치료한 환자의 경우, 혈액 또는 뇨 중의 관련 물질의 농도, 기타 뇨 특성 또는 혈액에서 뇨로 각종 물질이 제거되는 속도를 측정하는 1종 이상의 실험실 테스트로 신장 기능과 건강 상태를 모니터할 수 있다. 개별적으로 또는 함께 이들 테스트에 의해 측정되는 매개 변수를 사용하여 담당의사가 신장 기능 또는 손상을 평가할 수 있다. 이러한 매개 변수의 예로는 우레아, 크레아티닌 또는 단백질의 혈중 농도; 단백질 또는 적혈구나 백혈구와 같은 각종 혈액 세포의 뇨 농도; 뇨 비중; 뇨의 양; 이눌린, 크레아티닌, 우레아 또는 ρ-아미노히푸르산의 제거율; 및 고혈압 또는 부종의 존재가 있다. 의학적으로 이로운 효과는 루푸스 환자의 혈청내의 자가항체, 예컨대 항-dsDNA 항체를 감소시키는 것이다.
본 발명의 항CD40L 화합물은, 약학적 허용 담체를 포함할 수 있는 약학적 허용 조성물로 환자에게 투여된다. 이러한 담체는 항CD40L 화합물 또는 기타 활성 성분의 활성이 효과적인 농도에서 환자에게 무해하고 비교적 독성이 없으므로, 담체로 인한 임의의 부작용은 조성물 중 활성 성분의 이로운 효과를 손상시키지 않는다. 조성물은 기타 혼화성 물질을 포함할 수 있다. 본원에서 사용한 "혼화성" 이라는 용어는, 약학물의 치료 효과를 실질적으로 감소시키는 상호작용이 없도록 하는 통상적인 방식으로 약학 조성물의 성분들이 항CD40L 화합물과 혼합되고, 또한 각 성분들도 서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 비강 분무 제제는 보존제 및 등장제와 활성 성분의 정제 수용액을 포함한다. 이러한 제제는 비강 점막에 적합한 pH 및 등장 상태로 조정되는 것이 바람직하다. 경구 투여에 적절한 본 발명의 제제는 캡슐, 카세제, 정제, 환제 또는 로젠즈와 같은 분리된 단위체로서 제공될 수 있으며, 각각은 분말 또는 과립; 리포좀; 수성액 또는 비수성액내의 현탁액, 예컨대 시럽, 엘릭시르, 유화액 또는 돈복수제로서 소정량의 유효한 항CD0L 화합물을 포함한다.
비인간 검체에서 루푸스 신염을 치료하기 위해 충분한 시간 간격을 두고 투여되는 항CD40L 화합물의 용도
본 발명자들은 항CD40L 화합물의 투여 효과를 입증하기 위해 루푸스 신염의 동물 모델을 선택하였다. 전신 홍반성 루푸스(SLE)는 생명에 치명적인 자가면역 질병으로서, 각종 조직에 대해 자가항체를 생성하고, DNA에 대해서도 종종 자가항체를 생성하는 것이 특징이다. 미국에서 약 140,000명, 서유럽에서 105,000명이 SLE에 걸려 있으며, 주로 가임기 여성에게 나타난다. 대부분의 환자에서, 루푸스 관련 면역글로블린 및 면역 복합체는 신장사구체에 침착되어 신장 기능을 저하시킨다. 충분한 간격을 두고 투여된 항CD40L 화합물 용량이 항체 셍성을 선택적으로 억제하는데 효과적인 경우, 투여 섭생법은 신염에 대한 유익한 효과를 배가시킨다. 이는 치료된 동물에서 신염 진행이 지연되고, 신염의 심화도가 완화되며, 생존율이 증가하고, 일부 동물의 경우에는 신장 기능이 개선되는 것으로서 입증된다.
본 발명자들은 전술한 바와 같은 일부 연구에서 암컷(SWR X NZB)F1마우스의 신염 경과에 대한 항 muCD40L mAb MR1의 효과를 검사하였다. 대조군 동물에게 시리안 햄스터 폴리 클론 Ig, 또는 KLH에 대해 유도된 미국 햄스터 mAb인 Ha4/8을 주사하였다. 단백뇨 농도는 미량 내지 레벨 4였다. 알부민 1 dl당 레벨 1은 뇨 알부민 30 mg, 레벨 2는 100 mg, 레벨 3은 300 mg, 레벨 4는 2000 mg 이상이다. 레벨 2는 보통 정도의 신염, 2.5 이상은 중증의 신염을 나타내는 것으로 생각된다.
대조군 동물에게 투여된 비특이적 햄스터 면역글로블린으로 치료되거나, 또는 치료되지 않은 경우, 마우스는 12개월령에 죽는 것이 일반적이다. 미처리 동물에서의 단백뇨 개시는 가변적이지만, 대부분의 마우스는 3개월령에서 약간 내지 중간 정도의 단백뇨가 생기며, 연령이 증가함에 따라 단백뇨도 증가하는 경향이 있다. 약 5개월령까지, 모든 대조 동물은 통상적으로 검출가능한 항-dsDNA 항체를 보유하며, 대부분은 검출가능한 항ssDNA 항체를 보유한다. 이는 (SWR ×NZB)F1마우스의 암컷 SWR 모체와 같은 보통 쥐에서 이들 항체의 검출 가능한 레벨이 완전히 부족한 것과는 대조적이다.
발명의 개요
본 발명자들은 3주 이상의 간격으로 항CD40L 화합물을 투여하면 항체 관련 병변이 있는 질병의 치료에 효과적이라는 것을 입증하였다. 본 발명은 항체 관련 질병이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 제1일에 투여하고, 제2일에 재차 투여하는 단계를 포함하며, 제1일 및 제2일 사이의 간격이 약 3주 이상인 것이 특징인 항체 관련 질병이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이어서 항CD40L 화합물의 유사량을 환자에게 제공하며, 이 때 연속 투여 사이의 약 3 주 이상의 간격을 둔다. 일양태에서, 투여 사이의 간격은 약 4주 이상이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 투여 간격이 약 3주 미만인 제1 치료 기간 동안 환자에게 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계, 투여 간격이 약 3 주 이상 또는 약 4주 이상인 제2 치료 기간동안 환자에게 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하여, 항체 관련 질병이 있는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
전술한 투여 섭생법은, 건선, 알러지 증상, 관절염 또는 다발성 경화증과 같은 만성 면역계 질병이 있는 환자를 치료하는데에도 이용할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 만성 자가면역 질병, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반 또는 항인지질 증후군 치료에 유용하다.
또한 본 발명은 환자내에 이식된 조직의 거부 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 제1일과, 다시 제2일에 환자에게 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1일과 제2일 사이의 간격은 약 3주 이상이다. 이 화합물은 간격을 다양하게 하여 연속적으로 제공될 수 있지만, 일례로서 약 3주 이상 또는 약 4주 이상의 간격으로 제2 용량을 제공한다. 이식된 조직은 이식에 적절한 임의의 기관 또는 조직일 수 있다. 특히 피부, 신장, 간, 심장, 골수 또는 안구 조직의 이식체를 포함한다. 이식은 동종 이식 또는 이종 이식일 수 있다.
본 발명의 방법은 유전자 치료 후에 면역 반응을 억제하는데 유용할 수 있다.
환자에게 이식된 조직의 거부 반응을 억제하기 위한 대안적인 투여 섭생법에서, 항CD40L 화합물은 투여 간격이 약 3주 미만인 제1 치료 기간 동안 투여된 후에 투여 간격이 약 3 주 이상인 제2 치료 기간동안 투여된다.
항CD40L 화합물은 활성화된 T 세포와 같은 CD40L 발현 세포의 표면에 CD40L에 결합하는 임의의 화합물일 수 있다. 일양태에서, 이 화합물은 항CD40L 항체, 바람직하게는 단일 클론 항체이다. 단일 클론 항체는 5c8(ATCC 수탁 번호 HB10916)일 수 있다.
항CD40L 화합물은 치료학적 유효량의 항CD40L 화합물과 약학적 허용 담체를 포함하는 치료 조성물내에 제형화될 수 있다. 치료 조성물은 제2의 치료학적으로 유효한 화합물을 포함할 수도 있다.
실험 II: 4개월에서 시작된 처리(도 1 및 도 2)
MR1 처리는 마우스가 4개월령일 때 시작하였다. 마우스가 4개월령, 7개월령, 9개월령일 때 각 1회, 그 다음 매월 1회 동물 1마리당 MR1 500 ㎍을 처리군 마우스에게 복강내 투여하였다. 처리한지 4개월 후에, 5마리의 대조군 동물중 4마리가 죽었으나, 6마리의 처리군 동물 중 4마리는 아직 살아있었다. 생존해 있던 처리군 마우스 4마리중 3마리는, 각각 12개월, 13개월, 13.5개월에 죽었다. 1마리는 아직 살아있고 지금 15개월령인데, 이는 교배 마우스로서는 예상외로 수명이 긴 것이다. 생존 동물(마우스 도 2의 II:DN)은 8개월령 내지 13개월령에서 보통의 신염(2+ 단백뇨)을 나타내었으며, 마지막 2개월 동안 단백뇨는 소량으로 감소하였다. 이는 상기 종의 마우스에서 신염이 기능적으로 회복되었다는 제1 증거이다.
실험 V: 4.5 개월에서 시작된 처리(도 3 및 도 4)
MR1 처리는 마우스가 4.5 개월령일 때 시작하였다. 마우스가 4.5 개월령일 때 1회 동물 1 마리당 MR1 500 ㎍을 투여하고, 그 다음 매월 1회 동물 1 마리당 MR1 500 ㎍을 처리군 동물에게 복강내 투여하였다. 처리한지 4.5 개월 후에, 7 마리의 대조군 동물중 6 마리가 죽었으나, 7 마리의 처리 동물 중 6 마리는 살아있었다. 처리 8 개월 후에, 모든 대조군은 죽었지만, 7 마리의 처리군 마우스 중 단지 3 마리만 죽었다. 도 4에 도시된 바와 같이, 7 마리의 MR1 처리군 동물 중 4마리는 신염이 회복되었으며, 이는 단백뇨의 저레벨이 유지되는 것으로 알 수 있다. 이들 4마리의 동물은 12.5 개월령에서도 여전히 살아있다.
실험 VII: 5.5 개월에서 시작된 처리(도 5 및 도 6)
MR1 처리는 마우스가 5.5 개월령일 때 시작하였다. 6주 동안 매주 1회, 이후 매월 1회 복강내 주사로 동물 1 마리당 500 ㎍의 MR1을 처리 동물에게 투여하였다. 처리 5개월 후, 즉 10.5 개월령이 되었을 때, 7 마리의 대조군 중 6 마리가 죽었다. 7마리의 처리군 동물은 모두 12개월령에 살아있었다. 다음 값은 처리 3.5 개월 후, 즉 8.5 개월에 여전히 생존해 있는 동물에서 측정하였다.
| 항SS DNA | 항DS DNA | PU | |
| 대조군 | 2.4 | 0 | 4 |
| 8.8 | 6.3 | 4 | |
| 6.3 | 10.1 | 4 | |
| 평균(표준 편차) | 5.8(2.6) | 5.4(4.1) | 4(0) |
| MR1 | 2.7 | 0 | 1 |
| 2.0 | 0 | 1.5 | |
| 2.0 | 1.5 | 3 | |
| 0 | 0 | 2 | |
| 2.7 | 0 | 1 | |
| 0 | 0 | 2 | |
| 3.5 | 0 | 1.5 | |
| 평균(표준 편차) | 1.8(1.2) | 0.2(0.5) | 1.7() |
실험 X: 덜 집중적인 처리, 5.5 개월에 시작됨(도 7 및 도 8)
MR1 처리는 마우스가 5.5 개월령일 때 시작하였다. 동물 1 마리당 500 ㎍의 MR1을 4주 동안 매주 1회 복강내 주사한 후 200 ㎍의 MR1을 매월 1회 복강내 주사하여 처리군 동물에게 투여하였다. 연구에 사용된 16마리의 마우스(대조군 및 처리군 각 8마리)중, 현재 8.5 개월령에서 죽은 마우스는 1마리 뿐이며, 이 죽은 마우스는 7.5 개월령의 대조군 동물이었다. 도 8에 도시된 바와 같이, 8마리의 대조군 동물 중 7마리에서 단백뇨가 서서히 고레벨로 증가하였으며, 7 마리의 생존 대조군 마우스의 평균 레벨은 +3.4였다. 8마리의 MR1 처리군 마우스 중 1 마리만을 제외한 모든 마우스의 단백뇨가 낮게 유지되었으며, 8마리의 처리군 마우스의 평균 레벨은 일반적으로 평균 +2였다. 도 7에 도시된 바와 같이, 대조군 중 단 한마리만을 제외하고 처리 동물 6 마리는 검출가능한 항dsDNA 항체를 보유하지 않는다.
실험 VI: 7개월에서 시작된 처리(도 9 및 도 10)
MR1 처리는 마우스가 7개월령일 때 시작하였다. 동물 1 마리당 500 ㎍의 MR1을 6주 동안 매주 1회 복강내 주사한 후 매월 1회 복강내 주사하여 4마리의 처리군 동물에게 투여하였다. 10개월령까지 모두 4마리의 대조 동물이 죽었다. 처리군 마우스 2마리는 11개월령에, 또 다른 1마리는 13개월령에 죽었지만, 4마리의 처리군 동물 중 한 마리는 처리 7개월 후인 14개월에 살아있었다. 생존한 처리군 동물(번호 VI:ER)은 일반적으로 단백뇨의 레벨이 1이고 항dsDNA 및 항ssDNA 항체가 검출가능하다.
이들 실험은 3주 이상의 간격을 두고 1회 이상의 기간 동안 항CD40L mAb를 투여하여 (SWR ×NZB)F1마우스를 처리하면, 대조군 동물에 비해 현저하게 지속적으로 생존이 연장되며, 단백뇨 레벨에 의해 제시되는 바와 같이 신염 진행이 지연된다는 것을 보여준다. 일부 동물에서, 이러한 처리는 신염을 급속하게 회복시키며, 이는 단백뇨 레벨이 감소하는 것으로 알 수 있다. 32마리의 처리군 동물 중에서, 11 마리의 단백뇨 레벨은 항CD40L mAb 처리로 감소되며, 대조 동물 중 유사한 감소를 나타낸 동물은 없었다. 혈청 혈액 요소 질소(BUN)가 측정된 24 마리의 처리군 동물중 3 마리는 처리 후에 BUN 농도가 감소하였으며, 이는 임의의 대조 동물에서는 관찰되지 않았다. 또한, MR1 처리로, 동일한 유형의 미처리군 동물에서 통상 생성되는 항DS DNA 자가 항체 및 항SS DNA 자가 항체의 혈청 농도가 감소되는 일이 종종 있다.
이들 실험의 질병 감소 또는 질병 예방 결과는, 항CD40L 화합물이 3주 이상의 간격을 두고 투여된 경우 항체 관련 증상을 치료하는데 성공적으로 사용될 수 있다는 것을 입증한다. 이는 놀랍고 기대하지 못하였던 발견으로서, 이전에 주목받았던 투여 섭생법보다 상당히 유리하다. 특히 만성 질병이 있는 환자를 치료하는 경우, 치료 빈도를 줄이면 비용이 저렴해지고, 불편함이 감소되며, 특히 주사 또는 정맥내 치료의 경우 불쾌감이 작아지는 잇점이 있다. 또한, 투여 간격을 충분히 크게하고 투여 횟수를 줄이면 치료 부작용은 더 적어질 것으로 기대된다.
전술한 본 발명은 이해를 명확하게 하기 위해서 실시예 및 예시적 방법으로 상세히 설명하였지만, 당업자라면 일부 변화 및 변형도 본 발명의 범위내에서 실시될 수 있으며, 본 발명은 단지 청구 범위에 의해 한정된다는 것을 알 것이다.
Claims (24)
- 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 제1일에 투여하고, 제2일에 재차 투여하는 단계를 포함하며, 제1일 및 제2일 사이의 간격이 약 3주 이상인 항체 관련 질병이 있는 환자를 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 제3일에 환자에게 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하며, 제2일 및 제3일 사이의 간격이 약 3주 이상인 것이 특징인 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 제1일 및 제2일 사이의 간격이 약 4주 이상, 약 6주 이상 또는 약 8주 이상인 것이 특징인 치료 방법.
- 약 3주 미만의 간격을 두고 제1 치료 기간 동안 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계, 이어서 약 3주 이상의 간격을 두고 제2 치료 기간 동안 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 항체 관련 질병이 있는 환자를 치료하는 방법.
- 제4항에 있어서, 항CD40L 화합물이 약 4주 이상의 간격을 두고 제2 치료 기간 동안 투여되는 것이 특징인 치료 방법.
- 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 제1일에 투여하고, 제2일에 재차 투여하는 단계를 포함하며, 제1일 및 제2일 사이의 간격이 약 3주 이상인 만성 자가면역 질환이 있는 환자를 치료하는 방법.
- 제6항에 있어서, 제3일에 환자에게 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하며, 제2일 및 제3일 사이의 간격이 약 3주 이상인 것이 특징인 치료 방법.
- 제6항에 있어서, 제1일 및 제2일 사이의 간격이 약 4주 이상인 것이 특징인 치료 방법.
- 약 3주 미만의 간격을 두고 제1 치료 기간 동안 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계, 이어서 약 3주 이상의 간격을 두고 제2 치료 기간 동안 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 만성 면역계 질환이 있는 환자를 치료하는 방법.
- 제9항에 있어서, 항CD40L 화합물이 약 4주 이상의 간격을 두고 제2 치료 기간 동안 투여되는 것이 특징인 치료 방법.
- 제9항에 있어서, 만성 면역계 질환이 전신 홍반성 루푸스, 알러지 질환, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반 또는 항인지질 증후군인 것이 특징인 치료 방법.
- 제9항에 있어서, 자가 면역 질환이 건선, 관절염 또는 다발성 경화증인 것이 특징인 치료 방법.
- 제9항에 있어서, 항CD40L 화합물이 항CD40L 항체인 것이 특징인 치료 방법.
- 제13항에 있어서, 항체가 단일 클론 항체인 것이 특징인 치료 방법.
- 제14항에 있어서, 단일 클론 항체가 5c8인 것이 특징인 치료 방법.
- 제9항에 있어서, 항CD40L 화합물이 치료학적 유효량의 항CD40L 화합물과 약학적 허용 담체를 포함하는 치료 조성물내에서 제형화되는 것이 특징인 치료 방법.
- 제16항에 있어서, 치료 조성물이 제2의 치료학적 유효 화합물을 더 포함하는 것이 특징인 치료 방법.
- 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 제1일에 투여하고, 제2일에 재차 투여하는 단계를 포함하며, 제1일 및 제2일 사이의 간격이 약 3주 이상인 환자내에 이식된 조직의 거부 반응을 억제하는 방법.
- 제18항에 있어서, 제3일에 환자에게 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하며, 제2일 및 제3일 사이의 간격이 약 3주 이상인 것이 특징인 이식된 조직의 거부 반응을 억제하는 방법.
- 제18항에 있어서, 제1일 및 제2일 사이의 간격이 약 4주 이상인 것이 특징인 이식된 조직의 거부 반응을 억제하는 방법.
- 제18항에 있어서, 이식된 조직이 신장, 간 또는 심장인 것이 특징인 이식된 조직의 거부 반응을 억제하는 방법.
- 제18항에 있어서, 이식된 조직이 동종 이식편 또는 이종 이식편인 것이 특징인 이식된 조직의 거부 반응을 억제하는 방법.
- 약 3주 미만의 간격을 두고 제1 치료 기간 동안 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하고, 약 3주 이상의 간격을 두고 제2 치료 기간 동안 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 환자내에 이식된 조직의 거부 반응을 억제하는 방법.
- 항CD40L 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 제1일에 투여하고, 제2일에 재차 투여하는 단계를 포함하며, 제1일 및 제2일 사이의 간격이 약 3주 이상인 변이 유전자 생성물에 대한 면역 반응을 억제하는 방법.
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