MXPA05012497A

MXPA05012497A - Composiciones y metodos para el tratamiento del sindrome respiratorio agudo severo (sars).

Info

Publication number: MXPA05012497A
Application number: MXPA05012497A
Authority: MX
Inventors: George R Siber
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2003-05-20
Filing date: 2004-05-20
Publication date: 2006-07-03
Also published as: KR20060023968A; RU2411042C2; AU2004266111B8; IL171972A0; EP1624850A4; AU2004266111A1; WO2005018535A3; US20060263847A1; US7892563B2; US20040235047A1; CN1976720A; RU2005139730A; JP2007525465A; NZ543655A; US7722886B2; AU2004266111B2; WO2005018535A2; NO20056073L; CA2526431A1; BRPI0410467A

Abstract

Se divulgan composiciones y metodos para tratar el sindrome respiratorio agudo severo (SARS). Se proporcionan inhibidores de citoquinas inflamatorias asociadas al SARS para uso en el tratamiento del SARS, incluyendo la infeccion por coronavirus (SARS-CoV) asociada al SARS. Aqui se divulgan inhibidores de TNF, asi como el uso de dichos inhibidores para tratar el SARS, incluyendo el SARS-CoV. Tambien se proporcionan metodos para identificar y encontrar tales inhibidores.

Description

COMPOSICIONES Y METODOS PARA EL TRATAMIENTO DEL SINDROME RESPIRATORIO AGUDO SEVERO (SARS) CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona a composiciones y métodos para el tratamiento del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) . Además, la presente invención se relaciona a composiciones que comprenden inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) , incluyendo receptores de TNF recombinantes, moléculas pequeñas y anticuerpos, para el uso en el tratamiento del SARS . ANTECEDENTES DE LA INVENCION El Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) es una afección respiratoria que se ha reportado recientemente en número de países. El SARS primero surgió como una amenaza potencial a la salud humana a fines del 2002. Este se ha reconocido como una enfermedad infecciosa recientemente emergente que es altamente contagiosa con morbosidad y mortalidad significantes. Originado en Asia del Sudeste, el virus ha infectado aproximadamente 5,663 individuos en 26 países alrededor del mundo en la fecha del 30 de Abril del 2003. M.M.W.R., 52 (17) -.388-90 (2 de Mayo del 2003). De estas infecciones, 372 (aproximadamente 6.6%) han resultado en fatalidades. Id. El SARS es una amenaza significante a la salud y el bienestar de la población humana mundial, y esfuerzos están actualmente llevándose a cabo para desarrollar tratamientos para la enfermedad. El SARS es generalmente caracterizado por un periodo de incubación típicamente de 2-7 días en duración, con individuos · infectados que exhiben típicamente fiebres altas, algunas veces con escalofríos acompañantes, dolor de cabeza, malestar y mialgia. La enfermedad progresa con el inicio de una tos no productiva, seca o dispnea, acompañada por o el avance en hipoxemia. 10-20% de los casos requieren intubación y ventilación mecánica. Además, en el máximo de la enfermedad respiratoria, aproximadamente 50% de los individuos infectados desarrollan leucopenia y trombocitopenia. M.M.W.R., 52 (12) : 255-256 (28 de Marzo del 2003) . Los patrones mediante los cuales el SARS se dispersa sugieren la transmisión por gotas o contacto de un patógeno viral. Poutanen y colaboradores, New England Journal of Medicine, publicado en línea el 31 de Marzo del 2003, www.nejm.org. Recientemente, el SARS se ha asociado etnológicamente con un virus novedoso, el coronavirus asociado al SARS (SARS-Cov) , un miembro de la familia coronavirus de virus envolventes que replican en el citoplasma de células hospederas del animal infectado. Los coronavirus son generalmente caracterizados como virus de RNA de una sola hebra que tienen genomas de aproximadamente 30.000 nucleótidos. Rota, P.A. y colaboradores, Sc encexpress, Publicado en linea el 01 de Mayo del 2003; 10.1126/science .1085952. Los coronavirus caen en tres grupos conocidos; los primeros dos grupos causan infecciones por coronavirus del mamífero, y el tercer grupo causa infecciones por coronavirus de ave. Id. Los coronavirus se creen que son los agentes causativos de varias enfermedades severas en muchos animales, por ejemplo, el virus de bronquitis infecciosa, virus de peritonitis infecciosa felina y el virus de gastroenteritis transmisible, son patógenos veterinarios significantes. Id. Estos coronavirus conocidos causan solamente leves síntomas en humanos. SARS-Cov, tiene un genoma de 29,727 nucleótidos en longitud con 11 Estructuras de Lectura Abierta y un DNA genómico de 41% de G-C. Id. El análisis de filogenético revela que el SARS-Cov representa un nuevo grupo de coronavirus, distintos de los tres grupos previamente conocidos de Coronavirus. Id. La secuenciación de aislados de SARS-Cov a partir de pacientes infectados en otras ubicaciones en el mundo confirma este agrupamiento distinto. Marra, M. A. y colaboradores, Sciencexpress, Publicado en línea el 01 de Mayo del 2003; 10.1126/science .1085953. En contraste a los tres grupos conocidos, SARS-Cov causa la enfermedad severa en humanos descrita en lo anterior. Estudios recientes han examinado la virulencia de SARS-Cov. De acuerdo con la Organización de la Salud Mundial, SARS-Cov es estable en las heces a temperatura ambiente durante al menos 1-2 días, y es estable en la evacuación de pacientes con diarrea durante aproximadamente 4 dias. Adicionalmente, SA S-CoV fue estable en el sobrenadante del cultivo de células con reducción mínima en la concentración del virus después de 21 dias a 4°C y -80°C y SARS-Cov pierde solamente un log de concentración del virus a temperatura ambiente estable durante 2 días en el sobrenadante de cultivo de células. SARS-Cov demuestra susceptibilidad a los desinfectantes y fijadores comúnmente utilizados. WHO Data on Stability and Resistance of SARS . Sin embargo, los datos fuertemente sugieren que el SARS-Cov es capaz de retener la virulencia fuera de los hospederos humanos por períodos de tiempo prolongados . Además del SARS-Cov, otros agentes infecciosos se sospechan de ser implicados en el SARS. Por ejemplo, un metapneumovirus también se ha aislado de pacientes que sufren de SARS. Poutanen y colaboradores, New England Jouxnal of Medicine, publicado en línea el 31 de Marzo del 2003, www.nejm.org. Es posible que una combinación de patógenos sea responsable para el SARS. También es posible que el SARS involucre una infección oportunista por un patógeno secundario o múltiples patógenos secundarios . En la fecha del 25 de Marzo del 2003, el U.S. Centers for Disease Control and Prevention estableció que "recomendaciones de tratamiento no especificas se pueden hacer en este tiempo". "CDC SARS Treatment, www.cdc.gov/ncidod/sars/treatment". Una terapia actualmente administrada en Hong-Kong, una combinación de esteroides y el agente antiviral ribavirin, se ha criticado como inefectivo y aun peligroso a los recipientes. D. Cyranoski, Nature, 423:4(2003). Otras terapias intentadas han incluido la administración de antibióticos u oseltamivir. Poutanen y colaboradores, New Ergland Journal of Medicine, publicado en linea el 31.de Marzo del 2003, www.nejm.org. En la ausencia de un tratamiento efectivo, los trabajadores para el cuidado para la salud están limitados a usar medidas de soporte, tales como fluidos intravenosos (IV) , oxigeno y, cuando es necesario, ventilación mecánica e intubación, para tratar pacientes que tienen SARS. Varias medidas se han intentado en un esfuerzo para controlar la dispersión del SARS. Estas medidas incluyen restricciones/notificaciones de viajes, cuarentenas, clasificación especifica del SARS en instalaciones para el cuidado de la salud y la educación incrementada del público que considera procedimientos de control de infección apropiados. Las precauciones tales como respiradores, guantes, gafas protectoras y vestimentas están siendo recomendados por médicos clínicos y trabajadores pare el cuidado de la salud para ayudar a limitar la dispersión del SARS . Mientras que unos pocos países han reportado que la dispersión de la enfermedad ha alcanzado el máximo, en otros países, tales como China, el SARS continúa dispersándose de manera incontrolable. Los expertos predicen que una vacuna para la enfermedad es poco probable que sea disponible por un número de años. En realidad, de acuerdo con los científicos de enfermedad infecciosa superiores para el gobierno de los Estados Unidos, "varios años" de investigación acelerada serán requeridos antes de que esté generalmente disponible una vacuna. Nesmith, New York Times Syndicate; Publicado en línea el 7 de Abril del 2003; www. nlm.nih. gov/medlineplus/print/news/full story_12280. html . Además, la habilidad del coronavirus para rápidamente mutar podría proporcionar un obstáculo sustancial al desarrollo de una vacuna efectiva. Además, aun si se desarrolla una vacuna la vacuna puede comprender la inmunidad de un paciente y actualmente empeorar la respuesta inmune al SARS . Así, la enfermedad permanece como una amenaza significante a la población mundial y se presenta probable que sea de esta manera por cierto tiempo. Por consiguiente, existe una necesidad por un tratamiento efectivo para pacientes diagnosticados con SARS, pacientes infectados con un agente infeccioso asociado con SARS, tales como pacientes infectados con SARS-CoV, o pacientes en riesgo inminente de contraer SARS, tales como individuos que se expusieron, o probablemente serán expuestos en el futuro cercano, a un agente infeccioso asociado con el SARS. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se proporcionan composiciones y métodos para tratar el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) . Una modalidad de la presente invención proporciona una composición que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de una citoquina inflamatoria asociada al SARS en un portador farmacéuticamente aceptable. Una modalidad adicional de la presente invención proporciona una composición que comprende: un receptor de citoquina inflamatoria asociada al SARS recombinante, soluble, un anticuerpo a una citoquina inflamatoria asociada al SARS, una molécula pequeña que afecta la actividad de una citoquina inflamatoria asociada al SARS, un oligonucleótido antisentido asociado al SARS o una combinación de los mismos. Una modalidad aun adicional de la presente invención proporciona una composición que comprende: una primera sustancia seleccionada del grupo que consiste en un receptor de TNF recombinante soluble, un anticuerpo al TNF, una molécula pequeña que afecta la actividad de un TNF, un oligonucleótido ' antisentido de TNF y combinaciones de los mismos; y una segunda sustancia seleccionada del grupo que consiste de un inhibidor de RNA polimerasa dependiente del A viral, un inhibidor de una proteasa codificada por el virus que afecta el procesamiento de un RNA polimerasa dependiente del RNA viral, un inhibidor del brote o liberación de coronavirus de las células infectadas, inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas afecta la actividad de la hemaglutinina-esterasa, un inhibidor de virus que enlaza un receptor de superficie de la célula especifica, un inhibidor de cambios conformacionales inducidos por el receptor en la glicoproteina de espiga del virus que están asociados con la entrada del virus y combinaciones de los mismos. Otra modalidad de la presente invención proporciona una composición preparada mediante un proceso que comprende: administrar un inhibidor de citoquina inflamatorio asociada al SARS candidato a un grupo de pacientes infectados por un agente infeccioso asociado con SARS en un estudio de placebo controlado, aleatorizado; monitorear la efectividad del inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS candidato; e incluir un inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS terapéuticamente efectivo asi identificado en una composición con un portador farmacéuticamente aceptable . Todavía otra modalidad de la presente invención proporciona una composición preparada mediante un proceso que comprende: administrar un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) candidato a un grupo de pacientes infectados por un agente infeccioso asociado con el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) en un estudio de placebo controlado, aleaüorizado; monitorear la efectividad del inhibidor de TNF candidato; e incluir un inhibidor de TNF terapéuticamente efectivo así identificado en una composición con un portador farmacéuticamente aceptable. Una modalidad aun adicional de la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente que tiene Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) que comprende: administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de una citoquina inflamatoria asociada al SARS . Una modalidad aun adicional de la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente que tiene Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) . que comprende : administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de TNF. Otra modalidad adicional de la presente invención proporciona un método para clasificar un inhibidor de citoquina inflamatorio asociado con al SARS que comprende: administrar un inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS candidato a un grupo de pacientes infectados por un agente infeccioso asociado con el Síndrome Respiratorio, Agudo Severo (SARS) en un estudio de placebo controlado, aleatorizado; y monitorear la efectividad del inhibidor de citoquina inflamatorio asociada al SARS candidato para identificar una citoquina inflamatoria asociada al SARS terapéuticamente efectiva. Todavía otra modalidad adicional de la presente invención es un método para clasificar o encontrar una composición efectiva en tratar un paciente con SARS que comprende: administrar un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) candidato a un grupo de pacientes infectados por un agente infeccioso asociado con el SARS en un estudio de placebo controlado, aleatorizado; y monitorear la efectividad del inhibidor de TNF candidato para identificar un inhibidor de TNF terapéuticamente efectivo . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para tratar pacientes, incluyendo humanos, quienes son infectados por un agente patogénico asociado con el SARS, incluyendo casos sospechosos, probables y confirmados de SARS. Para propósitos de esta descripción, los términos "malestar", "enfermedad", "condición médica", "condición anormal" y los similares se utilizan intercambiablemente con el término "desorden médico" relacionado con la aflicción respiratoria, particularmente cuando la aflicción es causada por un coronavirus.

Los términos "receptor de TNF" y "TNFR" se refieren a proteínas que tienen secuencias de aminoácidos que son sustancialmente similares al receptor de TNF mamífero nativo o las secuencias de aminoácidos de proteína de enlace de TNF, y que son capaces de enlazar moléculas de TNF e inhibir el TNF del enlace al TNFR enlazado a la membrana celular. El término "aislado" o "purificado", como se utiliza en el contexto de esta especificación para definir la pureza de la proteína de TNFR o composiciones de proteína, significa que la proteína o composición de proteína está sustancialmente libre de otras proteínas de origen natural o endógeno y contiene menos que aproximadamente 1% en masa de contaminantes de proteína residuales de los procesos de producción. Tales composiciones, sin embargo, puede contener otras proteínas adicionadas como estabilizantes, cardadores, excipientes o co-terapéuticos . El TNFR es aislado si es detectable como una sola banda de proteína en un gel de poliacrilamida mediante el manchado con plata. ""Recombinante", como se utiliza en la presente, significa que una proteína es derivada de los sistemas de expresión recombinantes (por ejemplo, microbiano o mamífero) . "Microbiano" se refiere a proteínas recombinantes hechas en sistemas de expresión bacterianos o fúngales (por ejemplo, levadura) . Cuando un producto, "microbiano recombinante" define una proteína producida en el sistema de expresión microbiano que está esencialmente libre de sustancias endógenas nativas. La proteína expresada en la mayoría de cultivos bacterianos, por ejemplo, E. coli estará libre de glicano. La proteína expresada en levadura puede tener un patrón de glicosilación diferente de aquel expresado en células mamíferas. "Biológicamente activo, como se utiliza por toda la especificación como una característica de los receptores de TNF, significa que una molécula particular comparte suficiente similitud de la secuencia de aminoácidos con las modalidades de la presente invención divulgadas en la presente para ser capaz enlazar cantidades detectables de TNF, transmitir un estímulo de TNF a una célula, por ejemplo, como un componente de una construcción de receptor híbrido, o reacción cruzada con anticuerpos anti-TNFR resaltados contra TNFR de fuentes naturales, es decir no recombinantes) . De preferencia, los receptores de TNF biológicamente activos dentro del alcance de la presente invención son capaces de enlazar mayor que 0.1 nmoles de TNF por nmol de receptor, y más de preferencia, mayor que 0.5 nmol de TNF por nmol de receptor en ensayos de enlace estándares. Como se utiliza en la presente, el término "región de enlace de antígeno" se refiere a aquella porción de una molécula de anticuerpo que contiene los residuos de aminoácido que interactúan con un antígeno y confieren al anticuerpo su especificidad y afinidad para el antigeno. La región de anticuerpo incluye los residuos de aminoácidos de "estructuras" necesarios para mantener la conformación adecuada de los residuos de enlace de antigeno. Como se utiliza en la presente, el término "anticuerpo quimérico" incluye inmunoglobulinas monovalentes, bivalentes o polivalentes. Un anticuerpo quimérico monovalente es un dimero (HL) ) formado por una cadena H quimérica asociada a través de puentes de disulfuro con una cadena L quimérica. Un anticuerpo quimérico bivalente es un tetrámero (H2L2) formado por dos dimeros de HL asociados través de por lo menos un puente de disulfuro. Un anticuerpo quimérico polivalente también puede ser producido, por ejemplo, al emplear, una región CH' que se agrega (por ejemplo, de una cadena de IgM H o cadena µ) . Como se utiliza en la presente, la expresión "paciente con SÍLRS" se refiere a un paciente mamífero, tal como un humano, quien es confirmado que tiene SARS o quien puede ser clasificado por tener un caso probable o sospechoso de SARS basados en factores epidemiológicos. Los pacientes con SAB.S incluyen aquellos que son diagnosticados con SARS, aquellos quienes se prueban positivos para la infección por un agente infeccioso (patógeno) asociado con SARS (por e emplo, SARS-Coy) , aquellos quienes se sospechan de tener SARS basado en factores epidemiológicos, o aquellos quienes que están en riesgo inminente de contraer SARS (por ejemplo, quien se ha expuesto o probablemente será a SARS en el futuro cercano) . El término "paciente con SARS" se utiliza intercambiablemente con las expresiones "paciente que tiene SARS", "paciente infectado con SARS", "paciente con SARS", "pacientes que sufren de SARS" y otras de tales expresiones. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente, se refiere a la cantidad que es administrada a un hospedero mamífero (de preferencia humano) en cada dosis individual (como parte de una serie de dosis) para por lo menos causar que el individuo tratado genere una respuesta que reduzca el impacto clínico de la infección. Esto puede variar de una disminución mínima en la carga patogénica para la prevención de la infección. Idealmente, el individuo tratado no exhibirá las manifestaciones clínicas más serias de la infección. La cantidad de dosificación puede variar dependiendo de las condiciones específicas del individuo. La cantidad específica para administrar puede ser determinada en experimentos de rutina o de otra manera por medios conocidos para aquellos expertos en la técnica, basado en la guía proporcionada en la presente. Como se utiliza en 'la presente, la frase "administración de una cantidad terapéuticamente efectiva" de un agente terapéutico significa que el paciente es tratado con el agente en una cantidad y durante un tiempo suficiente para inducir una mejora sostenida sobre la linea de base en por lo menos un indicador que refleja la severidad del desorden. Una mejora se considera "sostenida" si el paciente exhibe la mejora en al menos dos ocasiones separadas por una o más semanas. El grado de mejora es determinado basado en los signos o síntomas, y las determinaciones también pueden emplear cuestionarios que son administrados al paciente, tal como cuestionarios de calidad de vida. Como se utiliza en la presente, los términos "factor de necrosis tumoral" o "TNF" se refiere a TNF-a. y/o TNF-ß . Las citoquinas son moléculas de proteína que son liberadas por las células cuando son activadas por antígenos y se cree que están involucradas en las comunicaciones de célula a célula, que actúan como mediadores incrementadores para las respuestas inmunes a través de la interacción con receptores de superficie de la célula específicos en leucocitos. Existen varios tipos diferentes de citoquinas, incluyendo interleucinas, linfocinas, interferonas y factor de necrosis tumoral ( TNF) . Los monocitos y macrófagos secretan citoquinas conocidas como factor de necrosis tumoral-a ( TNFa) y factor de necrosis tumoral-ß (TNF ) en respuesta en la endotoxina u otros estímulos. TNF-a es un homotrímero soluble de subunidades de proteína de 17 kD (Smith y colaboradores, J. Biol. Chem. 262:6951-6954 (1987)). Un forma de precursor de 26 kD enlazado a la membrana de TNF también existe (Kriegler y colaboradores, Cell 53:45-53 (1988)). Para revisiones de TNF, ver Beutler y colaboradores, Nature 320:584 (1986), Oíd, Science, 230:630 (1986), y Le y colaboradores, Lab. invest. 56:234. Las células diferentes a monocitos o macrófagos también hacen TNF-a. Por ejemplo, las lineas de célula de tumor no monociticas humanas producen TNF (Rubín y colaboradores, J. Exp. Med. 164:1350 (1986); Spriggs y colaboradores, Proc. Nati, Acad. Sci. EUA 84:6563 (1987)), los linfocitos T de la sangre periférica CD4 + y CD8 + y algunas líneas de célula T y B cultivadas (Cuturi y colaboradores, J. Exp. Med. 165:1581 (1987); Sung y colaboradores, J. Exp. Med. 168:1539 (1988)) también producen TNF-a. El TNF causa las acciones pre-inflamatorias que dan por resultado la lesión del tejido, tal como la inducción de la actividad procoagulante en células endoteliales vasculares (Pober y colaboradores, J. Immunol. 136:1680 (1988)), el incremento de la adherencia de neutrofilos y linfocitos (Pober y colaboradores, J. Immunol. 138:3319 (1987)) y el estímulo de la liberación del factor de activación de plaquetas a partir de los macrófagos, neutrofilos y células endoteliales vasculares (Camussi y colaboradores, J. Exp. Med. 166:1390 (1987) ) .

La evidencia reciente se asocia al TNF con las infecciones (Cerami y colaboradores, Immunol. Today 9:28 (1988) ) , desórdenes inmunes, patologías neoplásicas (Oliff y colaboradores, Cell 50:555 (1987)), patologías áutoinmunes y patologías de injerto contra huésped (Piguet y colaboradores, J. Exp. Med. 166:1280 (1987)). La asociación del TNF con cáncer y patologías infecciosas frecuentemente relacionado con el estado catabólico del hospedero. El TNF también desempeña una función central en la sepsis gram negativa y el choque endotóxico (Michie y colaboradores, Bx. J. Suxg. 76:670-671 (1989); Debets y colaboradores, Second Vienna Shock Forum, páginas 463-466 (1989) ; Simpson y colaboradores, Crit. Care Clin. 5:27-47 (1989)) incluyendo la fiebre, malestar, anorexia y caquexia. La endotoxina fuertemente activa la producción del monocito/macrófago y la secreción de TNF y otras citoquinas (Kornbluth y colaboradores, J. Immunol . 137:2585-2591 (1986) ) . El TNF y otras citoquinas derivadas de monocito median las respuestas metabólicas y neurohormonales a la endotoxina (Michie y colaboradores, New. Engl. J. Med. 318:1481-1486 (1988)). La administración de endotoxina a voluntarios humanos produce afección aguda con síntomas similares a la gripe incluyendo fiebre, taquicardia, proporción metabólica incrementada y liberación de hormona por estrés (Revhaug y colaboradores, Axch. Suxg. 123:162-170 (1988) ) . El TNF en circulación se incrementa en pacientes que sufren de sepsis Gram negativa (Waage y colaboradores, Lancet 1:355-357 (1987); Hammerle y colaboradores, Second Viena Shock Forum páginas 715-718 (1989) ; Debets y colaboradores, Crit. Care Med. 17:489-497 (1989); Calandra y colaboradores, J. Infecí. Dis. 161:982-987 (1990)) . Los sitios de enlace del receptor putativo de hTNF se han divulgado por Eck y Sprang (J. Biol. Chem. 264(29), 17595-17605 (1989) , quienes identificaron los sitios de enlace del receptor de TNF- que consisten de los aminoácidos 11-13, 37-42, 49-57 y 155-157. La publicación de PCT WO 91/02078 (1991) divulga ligandos de TNF que pueden enlazar a anticuerpos monoclonales que tienen los siguientes epitopes: por lo menos uno de 1-20, 56-77, y 108-127; por lo menos dos de 1-20, 56-77, 108-127 y 138- 149; todos de 1-18, 58-65, 115-125 y 138-149; todos de 1-18, y 108-128; todos de 56-79, 110-127 y 135 o 136-155; todos de 1-30.117-128 y 141-153; todos de 1-26.117-128 y 141-153; todos de 22-40, 49-96 o 49-97, 11.0-127 y 136-153; todos de 12-22, 36-45, 96-105 y 132-157; ambos de 1-20 y 76-90; todos de 22-40, 69-97, 105-128 y 135-155; todos de 22-31 y 146-157; todos de 22-40 y 49-98; por lo menos uno de 22-40, 49-98 y 69-97, ambos de 22-40 y 70-87. Los numerosos efectos biológicos de TNF-a y la citoquina estrechamente relacionada, TNF-ß (linfotoxinas ) , son mediados por dos receptores de transmembrana de TNF, ambos de los cuales se han clonado. El receptor p55 (también llamado TNF-R55, TNF-RI, o TNFR-a) es una glicoproteina de 55 kd mostrada que transduce señales que dan por resultado actividades citotóxicas, antiviral y proliferativas de TNF-a. El receptor p75 (también llamado TNF-R75, TNF-RII o TNFR- ) es una glicoproteina de 75 kDa que también se ha mostrado que transduce las señales citotóxicas y proliferativas así como señales que dan por resultado la secreción de GM-CSF. Para discusión adicional ver Aderka y colaboradores, Isrl. J. Med, Sci. 28:126-130 (1992) (Seckinger y colaboradores, J". Exp. Med. 167:1511-1516 (1988); Engelmann y colaboradores, J. Biol. Che . 264:11974-11980 (1989)); Loetscher y colaboradores, Cell 61:351-359 (20 de Abril de 1990); Schall y colaboradores, Cell 61:361-370 (20 de Abril de 1990); Nophar y colaboradores, EMBO J. 9 (10) : 3269-3278 (1990); Engelmann y colaboradores, J. Biol. Chem. 265 (3) : 1531-1536 (1990) Engelmann y colaboradores, J. Biol. Chem. 264 (20) : 11974-11980 (1989); publicación de patente europea número 0 433 900 AI; publicación de PCT WO 92/13095; publicación de patente europea 0 526 905 A2; publicación de PCT WO 92/07076; publicación de patente europea número 0 412 486 Al; Publicación de patente europea número 0 398 327 Al; publicación de patente europea 0 308 378 A2; Reexpedición norteamericana 36.755; y patentes norteamericanas Nos. ,395,760 y 5, 605,690. El uso de inhibidores de TNF para tratar una variedad de enfermedades ha sido divulgado. En particular, en el área de la enfermedad infecciosa, se han hecho intentos para tratar la sepsis con inhibidores de TNF. Tales intentos para tratar la sepsis ha sido sin existo. Sin embargo, los inhibidores de TNF son inesperadamente efectivos en tratar la enfermedad infecciosa recientemente emergente SARS. La presente invención se dirige a composiciones que son efectivas en el tratamiento del SARS. En particular, la presente invención se dirige a compuestos y composiciones para el tratamiento de SARS, métodos para identificar compuestos y composiciones efectivas para tratar SARS y el uso de los presentes compuestos en métodos para tratar SARS. De acuerdo con una implementación, la presente invención comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de una citoquina inflamatoria asociada al SARS en un portador farmacéuticamente aceptable. De preferencia, el inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS es un receptor de citoquina inflamatoria asociada al SARS recombinante, soluble, un anticuerpo a una citoquina inflamatoria asociada al SARS, una molécula pequeña que afecta la actividad de una citoquina inflamatoria asociada al SARS, un oligonucleótido de antisentido asociado al SARS o combinaciones de los mismos. Más de preferencia, el inhibidor de la citoquina inflamatoria asociada al SARS es un receptor recombi ante soluble. Un inhibidor del receptor de citoquina inflamatoria asociada al SARS de preferencia es identificado de acuerdo con los métodos de clasificación de la presente invención, como es descrito enseguida. Basado en la guia proporcionada en la presente, una persona de habilidad en la técnica fácilmente seria capaz de identificar tal compuestos o composición, de acuerdo con una implementacion de la invención. De acuerdo con una implementacion de la presente invención, las presentes composiciones comprenden una composición que comprende : una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de una citoquina inflamatoria en un portador farmacéuticamente aceptable; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto anti-viral en el portador f rmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otra implementacion de la invención, las composiciones de la invención comprenden una primera sustancia seleccionada del grupo que consiste de un receptor de TNF recombinante soluble, un anticuerpo a TNF, una molécula pequeña que afecta la actividad de un TNF, y oligonucleótido antisentido de TNF y combinaciones de los mismos. La primera sustancia puede ser opcionalmente combinada con una segunda sustancia seleccionada del grupo que consiste de un inhibidor de RNA polimerasa dependiente al RNA viral, un inhibidor de una proteasa codificada pro el virus que afecta el procesamiento de un RNA polimerasa dependiente del RNA viral, un inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas, inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas que afecta la actividad de hemaglutinina esterasa, un inhibidor del enlace del virus a un receptor de superficie de célula especifica, y un inhibidor de cambios conformacionales inducidos por el receptor en la glicoproteina de espiga del virus que están asociados con la entrada de virus y combinaciones de los mismos. Las composiciones de la presente invención también contemplan composiciones preparadas mediante el proceso que comprende: administrar un inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS candidato a un grupo de pacientes infectados por un agente infeccioso asociado con el SARS en un estudio de placebo controlado, aleatorizado y monitorear la efectividad del inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS candidato. De preferencia, el estudio de placebo controlado aleatorizado es un estudio de placebo controlado ciego o un estudio de placebo controlado doble ciego. También se contempla por la presente invención una composición preparada mediante el proceso que comprende administrar un inhibidor de factor de necrosis tumoral (TNF) candidato a un grupo de pacientes infectados por un agente infeccioso asociado con el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) en un estudio de placebo controlado aleatorizado; y monitorear la efectividad del inhibidor de TNF candidato. RECEPTORES DE TNF RECOMBINANTES SOLUBLES De acuerdo con una modalidad, una composición de la presente invención comprende un receptor de TNF soluble y de preferencia un TNFR-Ig. Dos tipos distintos de TNFR son conocidos que existen: TNFR Tipo I (TNFRI) y TNFR Tipo II (TNFRII) . El TNFRII humano, de longitud completa maduro es una glicoproteíra que tiene un peso molecular de aproximadamente 75-80 kilodaltons (kDa) . El TNFRH humano, de longitud completa maduro es una glicoproteina que tiene un peso molecular de aproximadamente 55-60 kilodaltons (kDa) . Los TNFRs preferidos de la presente invención son formas solubles de TNFRI y TNFRII, así como proteínas que enlazan TNF solubles. Las moléculas de TNFR solubles incluyen, por ejemplo, análogos o subunidades de proteínas nativas que tienen por lo menos 20 aminoácidos y que exhiben por lo menos algo de actividad biológica en común con las proteínas de enlace de TNFRI, TNFRII o TNF. Las construcciones de TNFR solubles están libres de una región de transmembrana (y son secretados de las células) pero retienen la habilidad para enlazar TNF. Varias análogos de proteína y aminoácido bioequivalentes tienen una secuencia de aminoácidos correspondiendo a todo o parte de la región extracelular de un TNFR nativo. Los TNFRs solubles equivalentes incluyen polipéptidos que varían de estas secuencias por uno o más sustituciones, supresiones o adiciones, y que retienen la habilidad para enlazar TNF o inhibir la actividad de transducción de señal de TNF por la vía de las proteínas del receptor TNF enlazadas a la superficie de la célula. Supresiones análogas se pueden hacer a muTNFR. La inhibición de la actividad de transducción de señal TNF puede ser determinada al transfectar células con DNA de TNFR recombinantes para obtener una expresión de receptor recombinante . Las células luego se pueden en contacto con TNF y los efectos metabólicos resultantes son examinados. Si resulta un efecto que es atribuible a la acción de ligando, entonces el receptor recombinante tiene actividad de transducción de señal. Procedimientos ejemplares para determinar si un polipéptido tiene actividad de transducción de señal son divulgados por Idzerda y colaboradores, J. Exp. Med. 171:861 (1990); Curtís y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. E. ü. A. 86:3045 (1989); Pry es y colaboradores, EMBO J. 5:2179 (1986) y Chou y colaboradores, J. Biol. Chem. 262:1842 (1987). Alternativamente, las células primarias o líneas de células que expresan un receptor de TNF endógeno y tienen una respuesta biológica detectable a "INF" también podrían ser utilizadas. La nomenclatura de los análogos de TNFR como se utiliza en la presente sigue la convención del nombramiento de la proteina (por ejemplo, TNFR) precedido por ya sea u (para humano) o mu (para murino) y seguido por un ? (para designar una supresión) y el número del aminoácido C-terminal. Por ejemplo, huTNFRÁ 235 se refiere a TNFR que tiene un Asp235 en el aminoácido C-terminal. En la ausencia de cualquier designación humana o especie de murino, TNFR se refiere genéricamente a TNFR mamífero. De manera similar, en ausencia de cualquier designación para mutantes de supresión, el término TNFR significa todas las formas de TNFR, incluyendo mutantes y análogos que poseen actividad biológica de TNFR. En una modalidad preferida, el TNFR-Ig es TNFR: Fe, que puede ser administrado en la forma de una composición farmacéuticamente aceptable como es descrito en la presente. Las enfermedades descritas en la presente pueden ser tratadas al administrar TNFR: Fe uno o más veces por semana mediante inyección subcutánea, aunque otras rutas de administración pueden ser utilizadas, si es deseado. En un régimen ejemplar para tratar pacientes humanos adultos, 25 mg de TNFR: Fe es administrado mediante inyección subcutánea dos veces por semana o tres veces por semana durante uno o más semanas, y de preferencia durante cuatro o más semanas.

Alternativamente, una dosis de 5-12 mg/m2 o una dosis uniforme de 50 mg es inyectada subcutáneamente una vez o dos veces por semana durante una o más seman s. En otras modalidades, SARS es tratado con TNFR: Fe en una forma de liberación sostenida, tal como TNFR: Fe que es encapsulado en un polímero biocompatible, TNFR: Fe que es mezclado con un polímero biocompatible (tales como hidrogeles tópicamente aplicados) y TNFR: Fe que es incrustado en un implante semipermeable. . Otros diversos medicamentos usados para tratar las enfermedades descritas en la presente también pueden ser administrados concurrentemente con composiciones que comprenden inhibidores de TNF- , tal como TNFR: Fe. Tales medicamentos incluyen: NSAIDs; DMARDs; analgésicos; esteroides tópicos; esferoides sistémicos (por ejemplo, Prednisona) ; otras citoquinas; antagonistas citoquinas inflamatorias; anticuerpos contra proteínas de la superficie de célula T; retinoides orales; ácido salicílico; e hidroxiurea. Los analgésicos adecuados para tales combinaciones incluyen: acetaminofen, codeína, propoxfeno napsilato, clorhidrato de oxicodona, bitartrato de hidrocodona y tramadol . DMARDs adecuados para tales combinaciones incluyen: azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, sulfato de hidroxicloroquina, metotrexato, leflunomida, minociclina, penicilamina, sulfasalazina, oro oral, tiomalato sódico de oro y aurotioglucosa . Los NSAIDs adecuados para los tratamientos de combinación presentes incluyen: ácido salicilico (aspirina) y derivados de salicilato; ibuprofen; indometacina; celecoxib (CELEBREX, Pharmacia y Pfizer); rofecoxib (VIOXX, Merck & Co . Inc.); Ketorolac; nambumetona; piroxicam; naproxeno; oxaprozin; sulindac; cetoprofen; diclofenac; y otros inhibidores de COX-1 y COX-2, revidados de ácido propiónico, derivados de ácido acético, derivados de ácido carboxilico, derivados de ácido carboxilico, derivados de ácido butírico, oxicams, pirazoles y pirazolonas, incluyendo antiinflamatorios recientemente desarrollados. Si un antagonista contra una citoquina inflamatoria es administrado concurrentemente con TNFR:Fc, objetivos adecuados para tales antagonistas incluyen TGF ß, II-6 y II-8. Además, TNFR:Fc puede ser usado en combinación con esteroides tópicos, esferoides sistémicos, antagonistas de citoquinas inflamatorias, anticuerpos contra proteínas de superficie de célula T, metotrexato, ciclosporina, hidroxiurea y sulfasalazina . Una dosis apropiada puede ser determinada de acuerdo con el peso del cuerpo del animal. Por ej emplo, puede ser utilizado una dosis de 0.2-1 mg/kg. Alternativamente, la dosis es determinada con el área de superficie del animal, una dosis ejemplar que varía de 0.1-20 mg/m2, o más de preferencia, de 5-12 mg/m2. Para animales pequeños, tales como perros o gatos, una dosis adecuadas es de 0.4 mg/kg, en una modalidad preferida, TNFR:Fc (de preferencia construido de genes derivados de la misma especie como el paciente) , u otra imitación de TNFR soluble, es administrado mediante inyección u otra ruta adecuada una o más veces por semana hasta que se mejora la condición del animal. Las proteínas del antagonista TNF se administra a un mamífero, de preferencia un humano, para el propósito de tratar SARS . Debido a las funciones primarias, las interleucinas, por ejemplo IL-1, IL-2 e IL-6, se desempeñan en la producción de TNF, la terapia de combinación usando TNFR en combinación con IL-1R y/o IL-2R puede ser preferidas en el tratamiento de indicaciones clínicas asociadas con TNF. En el tratamiento de humanos, se prefiere el TNFR humano soluble. Ya sea el IL-1R tipo I, IL-1R tipo II, o una combinación de los mismos, se puede usar de acuerdo con la presente invención para tratar enfermedades inflamatorias dependientes de TNF, tal como artritis. Otros tipos de proteínas que enlazan TNF pueden ser utilizadas de manera similar . Los presentes métodos involucran administrar al paciente un antagonista TNF solubles que es capaz de reducir la cantidad efectiva de TNF biológicamente activo endógeno, tal como la reducción de la cantidad de TNF producido, o al prevenir el enlace del TNF a su receptor de superficie de célula. Los antagonistas capaces de inhibir este enlace incluyen los fragmentos de péptido que enlazan receptor de TNF, oligonucleótidos antisentido o ribozimas que inhiben la producción de TNF, 1 anticuerpos dirigidos contra TNF, y proteínas recombinantes que comprenden todas o porciones de receptores para TNF o variantes modificados de los mismos, incluyendo muteinas genéticamente modificadas, formas multiméricas y formulaciones de liberación sostenida. Las modalidades preferidas de la invención utilizan TNRFs solubles como el antagonista de TNF. Las formas solubles de TNRs pueden incluir monómeros, proteínas de fusión (también llamadas "proteínas quiméricas") , dímeros, trímeros o multímeros de más alto orden. En ciertas modalidades de la invención, el derivado de TNFR soluble es uno que imita el TNFR de 75 kDa o el TNFR de 55 kDa y que enlaza a TNF en el cuerpo del paciente. Las imitaciones de TNFR solubles pueden ser derivadas de fragmentos de TNFRs de p55 o p75 de los mismos. Los TNFRs diferentes a p55 y p75 también son útiles para derivar compuestos solubles para tratar los desordenes médicos descritos en la presente, tal como por ejemplo el TNFR que es descrito en WO 99/04001. Las moléculas de TNFR solubles usadas para construir imitaciones de TNFR incluyen, por ejemplo, análogos o fragmentos de TNFRs nativos que tienen por lo menos 20 aminoácidos, que carecen de la región de transmembrana del TNFR nativo, y que son capaces de enlazar TNF. Los antagonistas derivados de TNFRs compiten para TNF con los receptores sobre la superficie de la célula, inhibiendo de esta manera el TNF del enlace a las células, para de esta manera prevenirlo de que manifieste sus actividades biológicas. El enlace de los TNFRs soluble a TNF o LT (lifotoxin-a que es usada intercambiablemente con TNFR se pueden analizar usando ELISA o cualquier otro ensayo conveniente. Esta invención proporciona el uso de receptores de TNF solubles en la manufactura de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad. Los polipéptidos de TNFR solubles o fragmentos de la invención se pueden fusionar con un segundo polipéptido para formar una proteina quimérica. El segundo polipéptido puede promover la formación espontánea de la proteina quimérica de un dimero, trímero o multimero de orden más alto que es capaz de enlazar un TNF-ot o una molécula LT-ct y prevenirlo de que enlace a los receptores enlazados a la célula. Las proteínas quiméricas usadas como antagonistas incluyen, por ejemplo, moléculas derivadas de la región constante de una molécula de anticuerpo y la porción extracelular de un TNFR. Tales moléculas son referidas en la presente como proteínas de fusión TNFR-Ig. Una proteína de fusión TNFR-Ig preferida adecuada para el tratamiento de enfermedades en humanos y otros mamíferos es TNFR : Fe recombinantes, un término que como es utilizado en la presente se refiere a "etanercept", que un dímero de dos moléculas de la porción extracelular del receptor TNF- de p75, cada molécula que consiste de una porción Fe de 235 aminoácido del IgGi- Etanercept es actualmente vendido por Immunex Corporation bajo el nombre comercial ENBREL™. Debido a que la proteína de receptor p75 que éste incorpora enlaza no solamente al TNF- , sino también a la citoquina inflamatoria LT-a, etanercept puede actuar como un inhibidor competitivo no solamente de TNF-a, sino también de LT-a. Esto está en contraste a los anticuerpos dirigidos contra TNF-a que no puede inhibir el LT-a. También comprendidos por la invención están los tratamientos que usan un compuesto que comprende la porción extracelular del TNFR de 55 kDa fusionado a la porción Fe de la IgG, así como composiciones y combinaciones que contienen tal molécula. También comprendidos están los métodos terapéuticos que involucran la administración de TNFRs solubles derivados de las regiones extracelular de las moléculas del receptor TNF-a diferente a los TNFRs de p55 y p75, tal como por ejemplo el TNFR descrito en WO 99/04001, incluyendo las TNFR-Ig's derivadas de este TNFR. Otros inhibidores TNF-a adecuados incluyen el anticuerpo anti-TNF-a humanizado, adalimumab, disponible de 7Abbott Laboratories bajo el nombre comercial HUMIRA (anteriormente vendido por Knoll Pharmaceutical/BASF bajo el nombre comercial D2E7) . Las composiciones de la presente invención pueden comprender uno o más de los siguientes fármacos: infliximab (también conocido como Remicade (Centocor Inc) , Trocade (Hoffmann-La Roche, RO-32-3555) . Leflunomida (también conocida como Arava de Hoechst Marión Rousse) , Kineret (un antagonista del receptor IL-1 también conocido como Anakinra de Amgen, Inc.) . En una modalidad preferida de la invención, se utilizan formas de liberación sostenida de TNFRs solubles, incluyendo formas de liberación sostenida de TNFR: Fe . Las formas de liberación sostenida adecuadas para el uso en los métodos divulgados incluyen, pero no están limitados a, TNFRs que son encapsulados en un polímero biocompatible de disolución lenta (tal como las micropartículas de alginato descritas en la patente norteamericana No. 6,036,978 o el polietileno-acetato de vinilo y composiciones de poli (ácido láctico-glucólico) descritas en la patente norteamericana No. 6,083,534), mezclado con tal polímero (incluyendo hidrogeles tópicamente aplicados) y/o encapsulados en un implante semipermeable biocomplatible . Además, un TNFR de tipo I tipo II soluble para uso en las terapias descritas anteriormente puede ser conjugado con polietilenglicol (pegilado) para prolongar su vida media en el suero o para aumentar el suministro de proteína.

MOLECULAS PEQUEÑAS Otros compuestos adecuados para tratar las enfermedades descritas en la presente incluyen moléculas pequeñas tales como Talidomida o análogos de Talidomida, pentoxifilina o inhibidores de metaloproteinasa de matriz (MMP) u otras moléculas pequeñas. Los inhibidores de MMP adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en las patentes norteamericanas Nos. 5,883,131 5,863,949 y 5,861,510 asi como los compuestos mercapto peptidilo descritos en la patente norteamericana No. 5,872,146. Otras moléculas pequeñas capaces de reducir la producción de TNF incluyen, por ejemplo, las moléculas descritas en las patentes norteamericanas Nos. 5,508,300, 5,596,013 y 5,563,143, cualquiera de las cuales pueden ser administradas en combinación con inhibidores de TNF tales como TNFRs solubles o anticuerpos contra TNF. Las moléculas pequeñas adicionales útiles para tratar las enfermedades mediadas por TNF descritas en la presente incluyen los inhibidores de MMP que son descritos en la patente norteamericana No. 5,747,514, patente norteamericana No. 5,691,382, asi como los derivados de ácido hidroxámico descritos en la patente norteamericana No. 5,821,262. Las enfermedades descritas en la presente también se pueden tratar con moléculas pequeñas que inhiben la producción de fosfodiesterasa IV y TNF, tal como los derivados de oxima sustituidos (WO 96/00215) , sulfonamidas de quinolina (patente norteamericana No. 5,834,485), derivados de aril furano (WO 99/18095) y derivados heterobiclclicos (WO 96/01825; GB 2 291 422 A) . También útiles son los derivados de tiazol que suprimen TNF y IFN5 (WO 99/15524), asi como derivados de xantina que suprimen TNF y otras citoquinas de proinflamatorias (ver por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,118,500, patente norteamericana No. 5,096,906 y patente norteamericana No. 5,196430). Las moléculas pequeñas adicionales útiles para tratar las condiciones descritas en la presente incluyen aquellas divulgadas en la patente norteamericana No. 5,547,979. OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO También incluidos entre los inhibidores de TNF de la invención están los oligonucleótidos antisentido que actúan para bloquear directamente la traducción de mRNA al hibridar al mRNA objetivo y prevenir la traducción del polipéptido. Los oligonucleótidos antisentido son adecuados para el uso en el tratamiento de cualquiera de los desordenes médicos divulgados en la presente, ya sea solos o en combinación con otros inhibidores de TNF o en combinación con otros agentes para tratar la misma condición. Las moléculas antisentido de la invención pueden interferir con la traducción de TNF, un receptor de TNF o una enzima en las rutas metabólicas para la síntesis de TNF. La complementariedad absoluta, aunque preferida, no es requerida. Una secuencia "complementaria" a una porción de un ácido nucleico, como es referido en la presente, significa una secuencia que tiene suficiente complementariedad para ser capaz de hibridar con el ácido nucleico, formando un dúplex estable (o triple, como sea apropiado) . La habilidad para hibridar dependerá tanto del grado de complementariedad como la longitud del ácido nucleico antisentido. Los oligonucleótidos que son complementarios al extremo 5' del mensaje, por ejemplo, la secuencia no traducida 5' hasta incluyendo el codón de iniciación AUG, deben trabajar más eficientemente en inhibir la traducción. Sin embargo, los oligonucleótidos complementarios a ya sea las regiones de no codificación 5r- o 3'- no traducidas, del transcripto dirigido pueden ser utilizados. Los oligonucleótidos complementarios a la región no traducida 5f del mRNA deben incluir el complemento del codón de inicio AUG. Los ácidos nucleicos antisentido deben ser de por lo menos seis nucleótidos en longitud, y son de preferencia oligonucleótidos que varían de 6 a aproximadamente 50 nucleótidos en longitud. En aspectos específicos el oligonucleótido es de por lo menos 10 nucleótidos, por lo menos 17 nucleótidos, por lo menos 25 nucleótidos o por lo menos 50 nucleótidos. Más de preferencia, ellos contendrán 18-21 nucleótidos. La cadena principal de los oligonucleótidos antisentido puede ser modificada químicamente para prolongar la vida media del oligonucleótido en el cuerpo. Las modificaciones adecuadas para este propósito son conocidas en la técnica, tales como aquellas divulgadas, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 114,517, que describe el uso para este propósito de fosforotioatos, fosforoditioatos, fosforiésteres, aminoalquilfosfotriésteres, metil y otros alquilos fosfonatos, varios fosfonatos, fosfinatos y fosforamidatos y asi sucesivamente. Los oliqonucleótidos pueden ser DNA o K A o mezclas quiméricas o derivados o versiones modificadas de los mismos, de una sola hebra o doble hebra. El oligonucleótido puede ser modificado en la porción de base, porción de azúcar o cadena principal de fosfato, por ejemplo, para mejorar la estabilidad de la molécula, hibridación, etc. El oligonucleótido puede incluir otros grupos adjuntos tales como péptidos (por ejemplo, para dirigir los receptores de célula hospedera In vivo) o agentes que facilitan el transporte a través de la membrana celular (ver, por ejemplo, Letsinger y colaboradores, 1989, Proc, Nati. Acad. Sel. E. U. A. 86:6553-6556; Lemaitre y colaboradores, 1987, Proc. Nati. Acad. Sel. 84:648-652; Publicación de PCT No. W088/09810, publicada el 15 de Diciembre de 1988) , o los agentes de segmentación impulsados por hibridación o agentes de intercalación. (Ver, por ejemplo, Zon, 1988, Pham. Res. :539-549). Las moléculas antisentido deben ser suministradas a células que expresan el transcripto dirigido. Los oligonucleótidos antisentido puede ser administrados parenteralmente, incluyendo mediante inyección intravenosa o subcutánea, o pueden ser incorporados en formulaciones adecuadas para administración oral. Un número de métodos se han desarrollado para suministrar DNA o R A antisentido a células; por ejemplo, las moléculas antisentido se pueden inyectar directamente en el tejido o el sitio de derivación celular, o las moléculas antisentido modificadas, diseñadas para dirigir las células deseadas (por ejemplo, antisentido enlazado a péptidos o anticuerpos que específicamente enlazan receptores o antigenos expresados en la superficie de la célula objetivo) puede ser administrados sistémicamente . Sin embargo, frecuentemente es difícil lograr concentraciones intracelulares del oligonucleótido antisentido suficiente para suprimir la traducción de los mR As endógenos . Por lo tanto un procedimiento preferido utiliza una construcción de DNA recombinante en la cual el oligonucleótido antisentido es colocado bajo el control del promotor fuerte pol III o pol II. El uso de tal construcción para transfectar células objetivo en el paciente dará por resultado la transcripción de cantidades suficientes de RNA de una sola hebra que formarán los pares de bases complementarios con los transcriptos de gen objetivo endógeno ? de esta manera previene la traducción del mKNA dirigido. Por ejemplo, un vector puede ser introducido in vivo tal que es captado por una célula y dirige la transcripción de un RNA antisentido. Tal vector puede permanecer episomal o llegar a ser cromosomalmente integrado, mientras que pueda ser transcrito para producir el RNA antisentido deseado. Tales vectores pueden ser construidos mediante los métodos de tecnología de DNA recombinantes estándares en la técnica. Los vectores pueden ser plásmidos, virales u otros conocidos en la técnica, utilizado para replicación y expresión en células mamíferas. Los oligonucleótidos antisentido para el tratamiento adecuado de enfermedades asociadas con TNF elevado incluyen, por ejemplo, los oligonucleótidos anti-TNF descritos en la patente norteamericana No. 6,080,580, que propone el uso de tales oligonucleótidos como candidatos para probarse en modelos de animales de diabetes mellitus, artritis reumatoide, sensibilidad de contacto, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, pancreatitis, hepatitis y transplante de corazón. Las moléculas de ribozima diseñadas para segmentar catalíticamente transcriptos de mRNA también pueden ser usar para prevenir la traducción de mRNAs que codifican TNF, receptores de TNF o enzimas involucradas en la síntesis de TNF o TNFRs (ver, por ejemplo, PCT WO 90/11,364; patente norteamericana No. 5,824,519). Las ribozimas útiles para este propósito incluyen ribozimas de cabeza de martillo (Haseloff y Gerlach, 1988, Nature, 334:585-591), endoribonucleasas de RNA (descritas en la presente "ribozimas tipo Cech") tal como una que ocurre naturalmente en Tetrahimena termofila (conocida como la IVS o L-19 y IVS RNA) (ver por ejemplo, WO 88/04300; Fue y Cech, 1986, Cell, 47:207-216). Las ribozimas puede ser descompuestas de oligonucleótidos modificados (por ejemplo para estabilidad mejorada, dirección, etc.) y deben ser suministradas a células que expresan el péptido objetivo in vivo. Un método preferido de suministro involucra usar una construcción de DNA que codifica la ribozima bajo el control de un fuerte promotor constitutivo pol III o pol II, de modo que las células transfectadas producirán cantidades suficientes de la ribozima para destruir el mRNA objetivo endógeno, para de esta manera inhibir su traducción. De acuerdo con una implementación de la presente invención, las moléculas antisentido contienen estructuras de oligodeoxinucleótido complementarias a las secuencias de gen en el virus objetivo. Los oligonucleótidos de fosforotioato que son complementarios al RNA viral han demostrado inhibición de la replicación viral en cultivos de células. ISIS 2922 es un oligonucleótido de fosforotioato con potente actividad antiviral contra CMV; es complementario al RNA de la región 2 de la unidad de transcripción temprana inmediata de CMV e inhibe la síntesis de proteína. Este está siendo estudiado como un tratamiento intravitro para la retinitis CMV. Los efectos adversos incluyen vitreitis y graneo epitelial de pigmento retinal. Alternativamente, la expresión de genes involucrados en la producción de TNF o TNFR pueden ser reducidos al dirigir las secuencias de deoxiribonucleótido complementarias a la región regulatorxa del gen objetivo (es decir, el promotor de gen objetivo y/o incrementador) para formar estructuras de triple hélice para prevenir la transcripción del gen objetivo. (Ver, por ejemplo, Helene, 1991, Anticancer Drug Des., 6(6), 569-584; Helene y colaboradores, 1992, Ann. N. Y. Acad. Sci., 660, 27-36; y Maher, 1992, Bioassays 14(12), 807-815). El RNA y DNA antisentido, ribozima, moléculas de triple hélice, etc. de la invención se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica para la síntesis de moléculas de DNA y RNA, incluyendo, por ejemplo, la síntesis química de fosforamidita en fase sólida. Los oligonucleótidos pueden ser sintetizados mediante métodos estándares conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante el uso de un sintetizador de DNA automatizado (tal como son comercialmente disponibles de Biosearch, Applied Biosystems, etc.). Como ejemplos, los oligonucleótidos de fosforotioato pueden ser sintetizados mediante el método de Stein y colaboradores, 1988, Nucí. Acidsr Res. 16:3209, y los oligonucleótidos de metilfosfonato pueden ser preparados como es descrito por Sarin y colaboradores, 1988, Proc. Nati. Acad. Sel. E. U. A. 85:7448-7451. Alternativamente, las moléculas de RNA pueden ser generadas mediante la transcripción in vitro e in vivo de secuencias de DNA que codifican la molécula RNA antisentido. Tales secuencias de DNA pueden ser incorporadas en una amplia variedad de vectores que incorporan promotores de RNA polimerasa adecuados tal como los promotores de T7 o SP6 polimerasa. Alternativamente, las construcciones de cDNA antisentido que sintetizan RNA antisentido constitutivamente o induciblemente, dependiendo del promotor utilizado, pueden ser introducidas establemente en lineas de células. La expresión de gen objetivo endógena también puede ser reducida al inactivar o "alterar" el gen objetivo o a su promotor usando la recombinación . homologa dirigida (por ejemplo, ver Smithies y colaboradores, 1985, Nature 317, 230-234; Thomas y Capeechi, 1987, Cell 51, 503-512; Thompson y colaboradores, 1989, Cell 5, 313-321) . Por ejemplo, un gen objetivo no funcional imitante (o una secuencia de DNA completamente no relacionada) flanqueada por el DNA homólogo al gen objetivo endógeno (ya sea las regiones de codificación o regiones regulatorias del gen objetivo) puede ser utilizado, con o sin un marcador seleccionable y/o un marcador seleccionable negativo, para transfectar células que expresan el gen objetivo in vivo. La inserción de la construcción de DNA, por la via de la recombinación homologa dirigida, da por resultado inactivación del gen objetivo. Tales procedimientos son particularmente adecuados en el campo de la agricultura donde las modificaciones a las células ES (tallo embriónico) pueden ser usadas para generar descendientes de animales con un gen objetivo inactivo (por ejemplo, ver Thomas y Capecchi, 1987 y Thompson, 1989, supra) o en organismos modelo tal como Caenorhabditis elegans donde la técnica de "interferencia de RNA" ("RNAi") (Grishok A, Tabara H, y Mello C C, 2000, Science 287 (5462) : 2494-2497) , o la introducción de transgenes (Dernburg y colaboradores, 2000, Genes Dev. 1 (13) : 1578-1583) son usados para inhibir la expresión de genes objetivo específicos. Este procedimiento puede ser adaptado para el uso en humanos siempre y cuando las construcciones de DNA recombinantes son directamente administradas o dirigidas al sitio requerido in vivo usando vectores apropiados tales como vectores virales. ANTICUERPOS ANTI-TNF Los anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales (mAbs) , anticuerpos quiméricos, anticuerpos anti-idiotípicos (anti-Id) a anticuerpos que pueden ser marcados en forma soluble o enlazada, así como fragmentos, regiones o derivados de los mismos, proporcionados por cualquier técnica conocida, tal como, pero no limitada a segmentación enzimática, síntesis de péptido o técnicas recombinantes son contempladas por la presente invención. Tales anticuerpos anti-TNF de la presente invención son capaces de enlazar porciones de TNF que inhibe el enlace de TNF a receptores de TNF. Los anticuerpos policlonales son poblaciones heterogéneas de moléculas de anticuerpo derivadas de los sueros de animales inmunizados con un antígeno . Un anticuerpo monoclonal contiene una población sustancialmente homogénea de anticuerpos específicos a antígenos, esta población que contiene sitios de enlace de epítope sustancialmente similares. Los mAbs pueden ser obtenidos por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo ohl'er y Milstein. Nature 256:495-497 (1975)/ la patente norteamericana No. 4,376,110; Ausubel y colaboradores, Eds . , CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, Greene Publishing Assoc. y Wiley Interscience, N. Y., (1987, 1992); y Harlow y Lañe ANTIBODIES : A LABORATORY MANUAL Cold Spring Harbor Laboratory (1988); Colligan y colaboradores, eds., Current Protocols in Lmmunology, Greene Publishing Assoc. y Wiley Interscience, N. ?. , (1992,1993), los contenidos de estas referencias que son incorporados completamente en la presente por referencia. Tales anticuerpos pueden ser de cualquier clase de inmunoglobulina incluyendo IgG, IgM, IgE, IgA, GILD y cualquier subclase de las mismas. Un ibridoma que produce un m&b de la presente invención puede ser cultivado in vitro, in situ o in vivo. La producción de altos títulos de itiAbs in vivo o ín situ hace éste el método actualmente preferido de producción. Los anticuerpos quiméricos son moléculas de porciones diferentes de las cuales son derivadas de diferentes especies de animales, tales como aquellos que tienen región variable derivada de un mAb de murino y una región constante de inmunoglobulina humana, que son principalmente usados para reducir la inmunogenicidad cuando se administran y para incrementar rendimientos en la producción, por ejemplo, donde los mAbs de murino tienen altos rendimientos de hibridomas pero más alta inmunogenicidad en humanos, tal que son utilizados los mAbs quiméricos murinos humanos. Los anticuerpos quiméricos y métodos para su producción son conocidos en la técnica (Cabilly y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 81:3273-3277 (1984); Morrison y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 81:6851-6855 (194), Boulianne y colaboradores, Nature 312:643-646 (1984); Cabilly y colaboradores, Solicitud de Patente Europea 125023 (publicada el 14 de Noviembre de 1984); Neuberger y colaboradores, Nature 314:268-270 (1985); Taniguchi y colaboradores, Solicitud de Patente Europea 17/496 (publicada el 19 de Febrero de 1985) ; Morrison y colaboradores, Solicitud de Patente Europea 173494 (publicada el 5 de Marzo de 1986) / Neuberger y colaboradores, Solicitud de PCT WO 86/01533, (publicada el 13 de Marzo de 1986) ; Kudo y colaboradores, Solicitud de Patente Europea 184187 (publicada el 11 de Junio de 1986) ; Morrison y colaboradores, Solicitud de Patente Europea [73494 (publicada el 5 de Marzo de 1986); Sahagan y colaboradores, J. Imunol . 137:1066-1074 (1986) : Robinson y colaboradores, Solicitud de Patente Internacional número #PCT/US86/02269 (publicada el 7 de Mayo de 1987); Liu y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 84:3439-3443 (1987); Sun y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 84:214-218 (1987); Better y colaboradores, Science 240:1041-1043 (1988); y Harlow y La e ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL Cold Spring Harbor Laboratory (1988)) . Los anticuerpos de murino policlonales a TNF son divulgados por Cerami y colaboradores, (Publicación de Patente EPO 0212489, 4 de Marzo de 1987) . Rubín y colaboradores (Publicación de Patente EPO 0218868, 22 de Abril de 1987) divulga anticuerpos monoclonales murino a TNF humano, los hibridomas que secretan tales anticuerpos, métodos para producir tales anticuerpos de murino, y el uso de tales anticuerpos de murino en inmunoensayo de TNF. Yone y colaboradores (Publicación de Patente EPO 0288088, 26 de Octubre de 1988) divulga anticuerpos de murino anti-TNF, incluyendo mAbs, y su utilidad en el diagnóstico de inmunoensayo de patologías, en particular la patología de Kawasaki e la infección bacteriana. Otros investigadores han descrito inAbs de roedores o rutinarios específicos para TNF humano recombinante que tiene actividad neutralizante in vitro (Liang y colaboradores, (Biochem. Biophys. Res. Comn. 137:847-854 (1986); Meager y colaboradores, Hybridoma 6:305-311 (1987); Fendly y colaboradores, Hybridoma 6:359-369 (1987); Bringman, y colaboradores, Hybridoma 6:489-507 (1987); Hirai y colaboradores, Jr Immunol . Meth. 96:57-62. (1987) Moiler y colaboradores, (Cytokine 2:162-169 (1990)). La neutralización del antisuero mAbs a TNF se ha mostrado en mamíferos diferente a humanos que anulan los cambios fisiológicos adversos y previenen la muerte después de la estimulación letal en la endotoxemia y bacteremia experimentales. Este efecto se ha demostrado, por ejemplo, en ensayos de letalidad de roedores y en sistemas de modelos de patología de primates (Mathison y colaboradores, J. Clin. Invets. 81:1925-1937 (1988); Beutler y colaboradores, Science 229:869-871 (1985); Tracey y colaboradores, Nature 330:662-664 (1987); Shimamoto y colaboradores, Immunol . ett. 17:311-318 (1988); Silva y colaboradores, J. Infecí. Dis. 162:421-427 (1990); Opalo y colaboradores, J. Infect. Dis. 161:1148-1152 (1990); Hinshaw y colaboradores, Circ. Shock 30:279-292 (1990) ) .

Los anticuerpos anti-TNF de la presente invención pueden incluir per lo menos una región constante de cadena pesada (Hc) una región variable de cadena pesada (Hv) una región variable de cadena ligera (Lv) y una región constante de cadena ligera (Lc) ) , en donde un Ab policlonal, Ab monoclonal, fragmento y/o regiones de los mismos incluye por lo menos una región variable de cadena pesada (Hv) o región variable de cadena ligera (Lv) que enlaza una porción de un TNF e inhibe y/o neutraliza por lo menos una actividad biológica de TNF. Un antigeno es una molécula o una poción de una molécula capaz de ser enlazada por un anticuerpo que es adicionalmente capaz de inducir a un animal para producir anticuerpo capaz de enlazar un epitope de ese antigeno . Un antigeno puede tener uno o más de un epitope. La reacción especifica referida en lo anterior se propone para indicar que el antigeno reaccionará de una manera altamente selectiva, con su anticuerpo correspondiente y no con la multitud de otros anticuerpos que pueden ser evocados por otros antigenos. Los antígenos preferidos que enlazan anticuerpos, fragmentos y regiones de anticuerpos anti-TNF de la presente invención incluyen por lo menos 5 aminoácidos que comprenden por lo menos uno de los residuos de aminoácidos 87-108 o ambos residuos 59-80 y 8-108 de hTNF-a (de la SEQ ID NO:l) . Los antigenos preferidos que enlazan anticuerpos, fragmentos y regiones de anticuerpos anti-TNF de la presente invención no incluyen aminoácidos de los aminoácidos 11-13,' 37-42, 49-57 o 155-157 de hTNF-a (SEQ ID N0:1) . El epitope es aquella porción de cualquier molécula capaz de ser reconocida por y enlazada por un anticuerpo en uno o más de la región de enlace de antigeno Ab's. Los epitopes usualmente consisten de agrupamientos de superficie químicamente activos de moléculas tales como aminoácidos o cadenas laterales de azúcar y tienen características estructurales tridimensionales específicas así como características de carga específica. Por "inhibición y/o neutralización de epitopes" se propone un epitope, que, cuando enlazado por un anticuerpo, da por resultado la pérdida de la actividad biológica de la molécula o organismo que contienen el epitope, in vivo, in vitro o in situ, más de preferencia in vivor incluyendo, por ejemplo, enlace a TNF a un receptor de TNF. Por ejemplo tales epitopes incluyen aquellos divulgados en la patente norteamericana 6,277,969 que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Como se utiliza en la presente, el término "anticuerpo quimérico" incluye inmunoglobulinas monovalentes, bivalentes o polivalentes. Un anticuerpo quimérico monovalente es un dímero (HL) ) formado por una cadena H quimérica asociada a través de puentes de disulfuro con una cadena L quimérica. Un anticuerpo quimérico di alente es un tetrámero (H2L2) formado por dos dimeros HL asociados a través de por lo menos un puente de disulfuro. Un anticuerpo quimérico polivalente también puede ser producido, por ejemplo, al emplear una región CH que se agrega (por ejemplo, de una cadena H IgM o µ) . Los anticuerpos de murino quiméricos, fragmentos y regiones de la presente invención comprenden cadenas de inmunoglobulina pesada (H) y/o ligera (L) individuales. Una cadena H quimérica comprende una región de enlace de antigeno derivada de la cadena H de un anticuerpo no humano especifico para TNF, que es enlazado a por lo menos una porción de una región C de la cadena H humana (CH) , tal como C¾ o CH2.. Una cadena L quimérica de acuerdo con la presente invención, comprende una región de enlace de antigeno derivada de la cadena L de un anticuerpo ram-humano especifico para TNF enlazado a por lo menos una porción de una región C de la cadena L humana (CL) · Los anticuerpos, fragmentos o derivados que tienen cadenas H y cadenas L quiméricas de misma o diferente especificidad de enlace de la región variable también se pueden preparar mediante la asociación apropiada de las cadenas de polipéptido individuales, de acuerdo con etapas de métodos conocidos, por ejemplo, de acuerdo con Ausubel infra, Harlow infra y Colligan infra. PEPTIDOS INMUNORECEPTORES ANTI-TNF Los péptidos inmunoreceptores de esta invención pueden enlazar a TNF-a y/o TNF-ß. El inmunoreceptor comprende por lo menos una cadena pesada ligera de inmunoglobulina covalentemente unida a por lo menos una porción del receptor de TNF. En ciertas modalidades preferidas, la región constante de cadena pesada comprende por lo menos una porción de C¾. Específicamente, donde se incluye una cadena ligera con un péptido inmunoreceptor, la cadena pesada puede incluir el área de C¾ responsable para el enlace de una región constante de cadena ligera. Un péptido inmunoreceptor de la presente invención de preferencia puede comprender por lo menos una región constante de cadena pesada y en ciertas modalidades, por lo menos una región constante de cadena ligera, con una molécula receptora covalentemente unida por lo menos una de las cadenas de inmunoglobulina. Las regiones variables de cadena ligera o cadena pesada son incluidas en ciertas modalidades. Puesto que la molécula receptora puede ser enlazada dentro del interior de una cadena de inmunoglobulina, una cadena individual puede tener una región variable y una fusión a una molécula receptora. La porción del receptor TNF enlazado a la molécula de inmunoglobulina es capaz de enlazar TNF-a y/o TNF-ß. Puesto que la región extracelular del receptor TNF enlaza TNF, la porción unida a la molécula de inmunoglobulina del inmunoreceptor consiste de por lo menos una porción de la región e extracelular del receptor de TNF. El gene de inmunoglobulina puede ser de cualquier fuente de vertebrado, tal como murino, pero de preferencia, éste codifica la inmunoglobulina que tiene un humor sustancial de secuencias que son del mismo origen como el recipiente eventual del péptido inmunoreceptor. Por ejemplo, si un humano se trata con una molécula de la invención, de preferencia la inmunoglobulina es de origen humano. Las construcciones del receptor de TNF para recubrir a la cadena pesada pueden ser sintetizadas, por ejemplo, usando aminoácidos que codifican DNA presentes en el dominio celular del receptor. Los sitios de enlace del receptor putativo de hTNF se han presentado por Eck y Sprange, J. Biol Chem. 264(29), 17595-17605 (1989), quienes identificaron los sitios de enlace del receptor de TNF- que consisten de los aminoácidos 11-13, 37-42, 49-57 y 155-157. La solicitud de PCT W091/02078 (fecha de prioridad 7 de Agosto de 1989) divulga ligandos de TNF que pueden enlazar anticuerpos monoclonales que tienen los siguientes epítopes de por lo menos uno de 1-20, 56-77 y 108-127; por lo menos dos de 1-20, 56-77, 108-127 y 138-149; todos de 1-18, 58-65, 115-125 y 138-149; todos de 1-18 y 108-128; todos de 56-79, 110-127 y 135 o 136-155; todos de 1-30 y 117-128 y 141-153; todos de 1-26, 117-128 y 141-153; todos de 22-40, 49-96 o -97, 11-127 y 136-153; todos de 36-45, 96-105 y 132-157; todos de 1-20 y 76-90; todos de 22-40, 69-97, 105-128 y 135-155; todos de 22-31 y 146-157; todos de 22-40 y 49-98; por lo menos uno de 22-40, 9-98 y 69-97, ambos de 22-40 y 70-87. Así, un experto en la técnica una vez asesorada con la presente descripción será capaz de crear proteínas de fusión de receptor de TNF usando porciones del receptor que son conocidas para enlazar TNF. Las ventajas de usar, una proteína de fusión de inmunoglobulina (péptido inmunoreceptor) de la presente invención incluyen uno o más de (1) avidez incrementada posible para ligandos multivalentes debido a la bivalencia resultante de proteínas de fusión diméricas, (2) vida media del suero más larga, (3) la habilidad para activar células efectoras por la vía del dominio Fe, (4) facilidad de purificación (por ejemplo, mediante la cromatografía de la proteína A), (5) afinidad para TNF-a y TNF-ß y (6) a habilidad para bloquear las citotoxicidad TNF-a o TNF-ß. Mientras que esto generalmente permite la secreción de la proteína de fusión en la ausencia de una cadena ligera de Ig, una mayor modalidad de la presente invención proporciona la inclusión del dominio C¾, que puede conferir ventajas tales como (1) distancia incrementada y/o flexibilidad entre dos moléculas receptoras dando por resultado una afinidad más grande para TNF, (2) la habilidad para crear una proteína de fusión de cadena pesada y una proteína de fusión de cadena ligera que se asemejaría entre sí y dimerizaría para formar una molécula receptora tetravalente (fusión doble) , y (3) una proteína de fusión tetravalente puede incrementar la afinidad y/o neutralizar la capacidad para el TNF comparado con una molécula bivalente (fusión individual) . ABS A TI-IDIOTIPO Además de los anticuerpos anti-TNF monoclonales o quiméricos, la presente invención también se dirige a un anticuerpo anti-idiotípico (anti-Id) específico para el anticuerpo anti-TNF de la invención. Un anticuerpo anti-iD es un anticuerpo que reconoce determinantes únicas generalmente asociadas con la región de enlace de antígeno de otro anticuerpo. El anticuerpo específico para TNF es llamado el anticuerpo idiotípico Id. El anti-Id puede ser preparado al inmunizar un animal de la misma especie y tipo genético (por ejemplo raza de ratón) como la fuente del anticuerpo Id con el anticuerpo. Id o la región de enlace de antígeno del mismo. El animal inmunizado reconocerá y responderá a los determinantes idiotípicos del anticuerpo inmunizante y producirá un anticuerpo anti-Id. El anticuerpo anti-Id también puede ser usado como un "inmunógeno" para inducir una respuesta inmune en todavía otro animal, produciendo un llamado anticuerpo anti anti-Id. El anti anti-Id puede ser epitopicalmente idéntico al anticuerpo original que indujo el anti-Id. Asi, al usar anticuerpos para los determinantes idiotipicos de mAb, es posible identificar otros clones que expresan anticuerpos de especificidad idéntica. Ver por ejemplo, la patente norteamericana No. 4,699,880, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. El anticuerpo anti-idiotipico (anti-Id) es un anticuerpo que reconoce determinantes únicas generalmente asociadas con el sitio de enlace de antigeno de un anticuerpo. Un anticuerpo anti-Id puede ser preparado al inmunizar un animal de la misma especie y tipo genético (por ejemplo, raza de ratón) como la fuente del mAb con el mAb al cual un anti-Id está siendo preparado. El animal inmunizado reconocerá y responderá a las determinantes idiotipicas del anticuerpo inmunizante al producir un anticuerpo para estos determinantes idiotipicos (el anticuerpo anti-Id) . Por consiguiente, los mAbs generados contra TNF de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados para inducir anticuerpos anti-Id en animales adecuados, tales como ratones BALB/c. Las células del bazo de tales ratones inmunizados se pueden usar para producir hibridomas anti-Id que secretan mAbs anti-Id. Además, los mAbs anti-Id pueden ser acoplados a un portador tal como hemocianina de lapa de punta (KLH) y usados para inmunizar ratones BALB/c adicionales. Los sueros de estos ratones contendrán anticuerpos anti anti-Id que tienen las propiedades de enlace del mZb original especifico para un epitope de TNF. Por consiguiente, cualquier compuesto neutralizante de TNF se puede usar usando métodos de acuerdo con la presente invención. Ejemplos de tal compuesto neutralizante de TNF puede ser seleccionado del grupo que consiste de anticuerpos o porciones de los mismos específicos para neutralizar epítopes de TNF, receptores p55, receptores p75 o complejos de los mismos, porciones de los receptores de TNF que enlazan TNF, péptidos que enlazan TNF, pueden ser fármacos miméticos de péptido que enlazan TNF y cualquiera de los fármacos organomiméticos que bloquean TNF. Tales compuestos neutralizantes de TNF pueden ser determinados mediante la experimentación de rutinaria basado en las enseñanzas y la guía presentadas en la presente, por aquellos expertos en la técnica relevantes. ANALOGOS ESTRUCTURALES DE ANTICUERPOS ANTI-TNF Y PEPTIDOS ANTI-TNF Los análogos estructurales de Abs anti-TNF (incluyendo fragmentos y regiones de los mismos) y antígenos (también referidos en la presente como "péptidos") que generan el Abs, de la presente invención son proporcionados por etapas de métodos conocidos basados en las enseñanzas y la guía presentadas en la presente.

El conocimiento de las estructuras tridimensionales de proteínas es crucial en el entendimiento de cómo funcionan. Las estructuras tridimensionales de más de 400 proteínas están actualmente disponibles en las bases de datos de la estructura de proteínas (en contraste a alrededor de 15,000 secuencias de proteína conocidas en bases de datos de secuencias) . El análisis de estas estructuras muestran que ellas caen en clases de porciones reconocibles. Así es posible modelar una estructura tridimensional de una proteína basada en la homología de proteínas a una proteína relacionada de estructura conocida. Muchos ejemplos son conocidos donde dos proteínas tienen homología de secuencia relativamente baja, pueden tener estructuras o porciones tridimensionales muy similares. En años recientes ha llegado a ser posible determinar las estructuras tridimensionales de proteínas de hasta aproximadamente 15 kDa mediante la resonancia magnética nuclear (NMR) . La técnica solamente requiere una solución concentrada de proteína pura. No son necesarios cristales o derivados isomorfos . Las estructuras de un número de proteínas se han determinado por este método. Los detalles de la determinación de la estructura de NMR son bien conocidos en la técnica. (Ver, por ejemplo, uthrich., NMR of Proteins and Nucleic Acids, Wiley, Nueva York, 1986; Wuthrich, K. Science 243:45-50 (1989); Clore y colaboradores, Cxit, Rev.

Biochy Molec. Biol. 24:479-564 (1989); Cooke y colaboradores, Bioassays 8:52-56 (1988)). En la aplicación de este procedimiento, una variedad de conjuntos de datos de 2D de 1H NMR son recolectados para Abs anti-TNF y/o péptidos anti-TNF de la presente invención. Existen dos tipos principales. Un tipo, COSY (Conetated Spectroscopy) identifica las resonancias de protón que son enlazadas por enlaces químicos. Estos espectros proporcionan información sobre protones que son enlazados por tres o menos enlaces covalentes. NOESY (nuclear Overhauser enhancement spectrscopy) identifica protones que están cercanos en el espacio (menos de 0.5 nm) . Después de la asignación del sistema de spin completo, la estructura secundaria es definida por NOESY. Los picos o máximos cruzados (nuclear Overhauser effects or OE' s) se encuentran entre residuos que están adyacentes en la secuencia primaria del péptido y pueden ser para protones de menos de 0.5 nm separados. Los datos acoplados de NOE secuencial combinados con las constantes de acoplamiento de protón de amida y NOE's de aminoácidos no adyacentes, que están adyacentes a la estructura secundaria, se utilizan para caracterizar la estructura secundaria de los polipéptidos. Además de predecir la estructura secundaria, NOE's indica la distancia que los protones están en el espacio en tanto la secuencia de aminoácido primaria y las estructuras secundarias. Las predicciones de estructura terciaria son determinadas después de que todos los datos son considerados por una extrapolación de "mejor ajuste". Los tipos de aminoácidos primero son identificados usando conectividades a través del enlace. La segundo etapa es asignar aminoácidos específicos usando conectividades a través del espacio a residuos vecinos, junto con la secuencia de aminoácidos conocida. La información estructural luego es tabulada y es de tres clases principales: el NOE identifica pares de protones que están cercanos en el espacio, constantes de acoplamiento dan información en los ángulos diédricos y el intercambio lento de los protones de amida da información sobre la posición de los enlaces de hidrógeno. Las restricciones son usadas para calcular la estructura usando un tipo de geometría de distancia de cálculo seguido por el refinamiento usando la dinámica molecular restringida. La salida de estos programas de computadora es una familia de estructuras que son compatibles con los datos experimentales (es decir, el conjunto de pares <0.5 nm de restricciones de distancia) . Entre mejor es la estructura definida por los datos, mejor es la familia de estructuras que puede ser sobrepuesta, (es decir, mejor es la resolución de la estructura) . En las estructuras mejor definidas usando NMR, la posición de tal cadena principal (es decir, los átomos de amida, C- y carbonilo) y las cadenas laterales de esos aminoácidos que permanecen tocadas en el núcleo de la molécula pueden ser definidas como claramente en estructuras obtenidas por cristalografía. Las cadenas laterales de residuos de aminoácidos expuestos en la superficie son frecuentemente bien definidas, sin embargo. Esto probablemente refleja el hecho de que éstos residuos de superficie son más móviles y pueden tener una posición no fija. (En una estructura de cristal esto se podría observar como densidad de electrones difusos) . Así, de acuerdo con la presente invención, el uso de datos espectroscópicos de NMR es combinado con la modelación por computadora para llegar análogos estructurales de por lo menos porciones Abs anti-TNF y péptidos basados en un entendimiento estructural de la topografía. Usando esta información, un experto ordinario en la técnica conocerá como lograr análogos estructurales de Abs anti-TNF y/o péptidos, tal como las sustituciones de aminoácidos racionalmente basadas permitiendo la producción de péptidos en los cuales la afinidad de enlace de TNF es modulada de acuerdo con los requisitos del uso terapéutico o diagnóstico esperado de la molécula, de preferencia, el logro de más grande especificidad para el enlace de TNF. Alternativamente, los compuestos que tienen las características estructurales y químicas adecuadas como terapéuticos y diagnósticos anti-TNF proporciona análogos estructurales con afinidad de TNF selectiva. Los estudios de modelación molecular de los compuestos que enlazan TNF, tales como receptores de TNF, anticuerpos anti-TNF u otras moléculas que de enlazan TNF, usando un programa tal como MACROMODEL (Stródinger LLC) , INSIGHT (Accelrys Inc.) y DISCOVER (Accelrys Inc.). Proporcionan tales requerimientos parciales y orientación de los Abs anti-TNF y/o péptidos de acuerdo con la presente invención. Tales análogos estructurales de la presente la invención asi proporcionan actividad anti-TNF cualitativa y cuantitativa selectiva dn vitro, in situ y/o ín vivo. COMPUESTOS ANTI-VIRALES En una modalidad adicional, las composiciones de la presente invención comprenden un compuesto anti-Viral. De preferencia, el compuestos anti-viral es un compuesto anti-coronaviral . El compuesto anti-coronaviral es de preferencia un anticuerpo (por ejemplo, monoclonal, policlonal, quimérico, etc.), un inhibidor de RNA polimerasa dependiente de RNA viral, un inhibidor de una proteasa codificada por virus que afecta el procesamiento de un RNA polimerasa dependiente de RNA viral, un inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas, inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas, tal como uno que afecta la actividad de hemaglutinina esterasa, un inhibidor del virus que enlaza un receptor de superficie de célula especifica (por ejemplo, un inhibidor del enlace de hAPN a HCoV-229E) un inhibidor de los cambios conformacionales inducidos por el receptor en la glicoproteina de espiga de virus que están asociados con entradas de virus y combinaciones de los mismos . Más de preferencia, el compuesto anti-viral es un anticuerpo monoclonal contra un virus asociado con SARS, tal como SARS-CoV. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, un anticuerpo monoclonal de la presente invención (que tiene una vida media de aproximadamente 20 días) es administrado a un sujeto como un profiláctico para la infección SARS. Los compuestos anti-virales incluyen inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido/nucleótido (NRTIs) , inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleótidos (NNRTIs) y/o inhibidores de proteasa (PI) por ejemplo. Los NRTIs que pueden ser administrados en la combinación con las composiciones de la invención, incluyen, pero no están limitados a RETROVIR (Glaxo Smith line Inc., zidovudina/AZT) , VIDEX (Bristol-Myers Squibb Inc.) didanosina/ddl) , HIVID (Hoffmann-La Roche) (zalcitabina/ddC) , ZERIT (Bristol-Myers Squibb, estavudina/d4T) , EPIVIR (Glaxo Smith Kline, lamivudina/3TC) y COMBIVIR (Glaxo Smith Kline, zidovudina/lamivudina) . Los NNRTIs que pueden ser administrados en combinación con las composiciones de la invención, incluyen, pero no están limitados a, VIRAMUNE (Boehringer Ingelheim P armaceuticals Inc, nevirapina) , RESCRIPTOR (Pharmacia/Upjohn, delavirdina) y SUSTIVA (Dupont P arma Co., efavirenz) . Los inhibidores de proteasa que pueden ser administrados en combinación con las composiciones de la invención, incluyen, pero no están limitados a, CRIXIVAN (Merck & Co . , indinavir) , NORVIR (Abbott Labs., ritonavir) , I VIRASE (Hoffmann-La Roche, saquinavir) y VIRACEPT (Agouron Pharma Inc., nelfinavir) . En una modalidad especifica, los agentes antirretrovirales, inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido, inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido y/o inhibidores de proteasa pueden ser usados en cualquier combinación con composiciones de la invención para tratar el SIDA y/o para prevenir o tratar la infección por VIH. Los NRTIs incluyen LODENOSINE (F-ddA; adenosina estable de ácido NRTI, Triangle/Abbott) ; COVIRACIL (emtricitabina/FTC) ; estructuralmente relacionada con lamivudina (3TC) pero con actividad más grande de 3 a 10 veces in vitro, Triangle/Abbott); dOTC (BCH-10652, también estructuralmente relacionada con la lamivudina pero retiene la actividad contra una proporción sustancial de aislados resistentes a tamivudina; Biochem Pharma) ; Adefovir (aprobación refutada para la terapia anti-HIV por FDA; Gilead Sciences); PREVEON (Gilead Sciences Inc.) (Adefovir Dipivoxil, el profármaco activo de adefovir; su forma activa es PMEA-pp) ; TENOFOVIR, (bis-POC PMPA, un profármaco PMPA; Gilead) ; DAPD/DXG (metabolito activo de DAPD; Triangle/Abbott) ; DD4FC (relacionado con 3TC, con actividad contra virus resistente a AZT/3TC) ; GW420867X (Glaxo Wellcome); ZIAGEN (abacavir/159U89 : Glaxo Wellcome Inc.); CS-87 (3' azido-2' , 3' -dideoxiuridina: WO 99/66936); y formas de profármaco que llevan S-acit-2-tioetil (SATE) de P-L-FD4C y ß-L-FddC (WO 98/17281) . Otros NNRTIs incluyen COACTINON (Emivirine/MKC-442, NNRTI potente de la clase HEPT; Triangle/Abbott) ; CAPRAVIRINE, (AG-1549/S-1153, un NNRTI de siguiente generación con actividad contra virus que contiene la mutación K103N; Agouron) ; PNU-142721 (tiene actividad más grande de 20 a 50 veces que su predecesor delavirdina y es activo contra los imitantes 103N; Pharmacia & Upjohn) ; DPC-961 y DPC-963 (derivados de segunda generación de efavxrenz, desiñados para ser activos contra virus con la mutación K103N; DuPont) ; GW-420867X (tiene actividad más grande de 25 veces que HBY097 y es activo contra imitantes K103N: Glaxo Wellcome) ;' CALANOLIDE A (agente que ocurre de manera natural del árbol de látex; activo contra los virus que contienen cualquiera o ambas de las mutaciones Y11C y 103N) ; y Propolis (WO 99/49830) . Los inhibidores de proteasa adicionales incluyen LOPINAVIR (ABT378/r; (Abbott Laboratories); BMS-232632 (una azapeptido; Bristol-Myers Squibb) ; TIPRANAVIR (PNU-140690, una dihidropirona no peptídica; Pharmacia & Upjohn) ; PD-178390 (una dihidropirona no peptídica; Parke-Davis) ; BMS 232-632 (un azapeptido; Bristol-Myers Squibb) ; L-756, 423 (un análogo de indinavir; Merck) ; DMP-450 (un compuesto de urea cíclico; Avid & DuPont 7: AG-1776 (un peptidomimético con actividad in vitro contra los virus resistentes al inhibidor de proteasa; Agouron) ; VX-175/G -433908 (profármaco de fosfato de amprenavir; Vértex & Glaxo Welcome) ; CGP61755 (Ciba) ; y AGENERASE (amprenavir; Glaxo Wellcome Inc, ) . Los agentes antirretrovirales adicionales incluyen inhibidores de fusión/enlazadores de gp41, inhibidor de fusión g/enlazadores gp41 incluyen T-20 un péptido de residuos 643-678 de ectodomainio de proteína de transmembrana gp41 de HIV que enlaza gp41 en su estado que reposo y previene la transformación al estado fusogénico: Trimeris) y T-1249 (un inhibidor de fusión de segunda generación; Trimeris) . Los agentes antirretrovirales adicionales incluyen inhibidores de fusión/antagonistas de receptor de quimioquinas . Los inhibidores de fusión/antagonistas de receptor de quimioquina incluyen antagonistas de CXCR4 tal como AMD 3100 (un biciclam) , SDF-1 y sus análogos, y ALX40-4C (un péptido catiónico) , T22 (un péptido de 18 aminoácidos; Trimeris) y los análogos T22, T134 y TI40; antagonistas de CCR5 tal como RANTES (9-68), AOP-RANTES, N Y-RANTES y TAK-779; y antagonistas de CCR5/CXCR4 tal como NSC 651016 (un análogo de distamicina) . Además incluido es FüZEON (nombre genérico de eufuvirtide; disponible de Hoffmann-La Roche; que bloquea la habilidad de VIH para infectar las células CD4 sanas) . También incluido son los antagonistas CCR2B, CCR3 y CCR6. Los agonistas de receptor de quimioquina tales como DESPOTRICA, SDF-1, ???-?a, ???-?ß, etc., también pueden inhibir la fusión. Los agentes antirretrovirales adicionales incluyen inhibidores de integrasa. Los inhibidores de integrasa incluyen ácidos dicaffeoilquinic (DFQA) : ácido L-chicórico (un ácido dieaffeoiltartárico (DCTA) ) ; quinalizarin (QLC) y antraquinonas relacionadas; ZINTEVIR (Aronex Pharmaceuticals Inc.) (AR 177, un oligonucleótido que probablemente actúa en la superficie de la célula antes que sea un inhibidor de integrasa real : rondex) ; y naftoles tales como aquellos divulgados en WO 98/50347. Los agentes antirretrovirales adicionales incluyen compuestos similares de hidroxiurea tal como BCX-34 (Biocryst Pharma. S.a., un inhibidor de fosforilasa de nucleósido de purina) ; inhibidores de ribonucleótido reductasa tal como DIDOX ( (Molecules for Health Inc.): inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) tal como VX-497 (Vértex Pharmaceutical Inc.); y ácidos micofólicos tal como CellCept (Hoffmann-La Roche, micofenolato mofetil) . Otros agentes antirretrovirales incluyen inhibidores de integrasa viral, inhibidores de la translocación nuclear del genoma viral tal como compuestos de arileno bi (metilcetona) : inhibidores de la entrada de VIH tal como AOP AOP-RATES, NNY-RA TES, proteína de fusión RANTES-IgG, complejos solubles de RA TES y glicosaminoglicanos (GAG) y AMD-3100 (AnorMed Inc.); inhibidores de la extensión de zinc de nucleocapsida tal como compuestos de ditiano: objetivos de HIV Tat y Rev; farmacomej oradores leves tal como ABT-378. De acuerdo con una modalidad, las composiciones de la invención pueden comprender otros compuestos antirretrovirales incluyendo citoquinas y lifocinas tal como ???-?.a, ???-?ß, SDF-L. a, IL-2, PROLEUKIN (Chiron S.a..) (Aldesleukin/L2-7001; Chiron), IL-4, IL-10. IL-12 y IL-13; interferonas tal como IFN-a2a; antagonistas de TNFs . NF.kappa. B. GM-CSF, M-CSF e IL-10; agentes que modulan la activación inmune tal como ciclosporina y prednisona; vacunas tal como Remune (VIH Immunogen) , fragmentos recombinantes gpl20, glicoproteína de envoltura recombinante bivalente (B/E) , rgpl20CM235, MN rgpl20, SF-2 rgp 120, gp 120/complejo CD4 soluble, proteína Delta HR-FL, péptido sintético ramificado derivado del dominio gpl20 C3/C4 discontinuo, inmunógenos competentes de fusión y vacunas Gag, Pol, Nef y Tat; terapias basadas en gen tal como los elementos supresores genéticos (GSEs; WO 98/54366) e intraquinas (quimioquinas CC genéticamente modificadas dirigidas al ER para bloquear la expresión de superficie del CCR5 recientemente sintetizado (Yang y colaboradores, PNAS 94:11567-72 (1997); Chen y colaboradores, Wat. Med. 3:111-16 (1997)); anticuerpos tal como el anticuerpo anti-CXCR4 12G5, los anticuerpos anti-CCR5 2D7, SC7, PA8, PA9, PA10, PA11, PA12 y PA14, los anticuerpos anti-CD4 Q4120 y RPA-T4 el anticuerpo anti-CCR3 7B 11, los anticuerpos anti-gpl20 17b, 48d, 447-52D, 257-D, 268-D y 50-1, anticuerpos anti-Tat, anticuerpos anti-TNF-a y el anticuerpo monoclonal 33A; agonistas y antagonistas de receptor aril hidrocarburos (AH) tal como TCDD, 3, 3' , , ' , 5-pentaclorobifenilo, 3, 3', 4,4'-tetraclorobifenilo y -naftoflavona (WO 98/30213) ; y antioxidantes tal como éster etílico de . gama. -L-glutamil-L-cisteína (?-GCE; WO 99/56764) . En otras modalidades, las composiciones de la invención adicionalmente comprenden agentes de infección anti-oportunistas . Los agentes anti-oportunistas incluyen, pero no están limitados a, TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOLE (Hoffmann-La Roche) DAPSON (Jacobus Pharmaceuticals) , PENTAMIDINA (American Pharmaceuticals Partners) , ATOVAQUONE (Glaxo SmithKline) , ISONIAZID (Becton Dickinson Microbiology System), RIFAMPIN (Bedford Labs) , PYRA INAMIDE (Pharmascience Inc.), ETAMBUTOL (Cadila Pharma Inc.), RIFABUTINA (Adria Labs Inc.), CLARITROMICINA (Ind-Swift Labs, Ltd) , AZITROMICINA (Pfizer, Inc.), GANCICLOVIR, FOSCARNET (Astra Pharmaceuticals Inc.), CIDOFOVIR (Gilead Sciences Inc.), FLUCONAZOL (Pfizer Inc.) ITRACONAZOL (Jansseen Pharmaantica) CETOCONAZOL (Novopharm Ltd.), ACICLOVIR (Glaxo-Wellcome) . FAMCICOLVIR, PIRIMETAMINA (Glaxo Wellcome Inc.), LEUCOVORIN (Immunex/Amgen Inc.), NEUPOGEN (Amgen Inc.) (filgrastim/G-CSF) Y LEÜCINA (Berlex Labs Inc.) (sargramostim/GM-CSF) . De acuerdo con una modalidad, las composiciones de la invención comprenden TRIMETOPRIM-SULFAMETO-XAZOL (Hoffmann-La Roche) , DAPSON (Jacobus Pharmaceuticals) , PENTAMIDINA (American Pharmaceuticals Partners) y/o ATOVAQUONA (Glaxo SmithKline) para tratar o prevenir profilácticamente una infección de neumonía por pneumocistis carinii oportunista. En otra modalidad especifica, las composiciones de la invención son utilizadas en cualquier combinación con ISONIAZID (Becton Dickinson Microbiology System), RIFAMPIN (Bedford Labs) , PIRAZINAMIDE (Pharmascience Inc.) y/o ETAMBUTOL (Cadila Pharma Inc.) para tratar o prevenir profilácticamente una infección del complejo de Micobacterium oportunista. En otra modalidad específica, las composiciones de la invención son utilizadas en cualquier combinación con RIFABUTIN (Adria Labs Inc.), CLARITROMICIN (Ind-Swift Labs, Ltd.) y/o AZIRTROMICIN (Pfizer Inc.) para tratar o prevenir profilácticamente una infección de tuberculosis por Micobacterium oportunista. En otra modalidad especifica, las composiciones de la invención son utilizadas en cualquier combinación con GANCICLOVIR, FOSCARNET (Astra Pharmaceuticals Inc.) y/o CIDOFOVIR (Gillhead Sciences Inc.) para tratar o prevenir profilácticamente una infección de citomegalovirus oportunista. En otra modalidad especifica, las composiciones de la invención son utilizadas en cualquier combinación con FLUCONAZOLE (Pfizer S.a.), FLUCONAZOLE (Pfizer Inc.), ITRACONAZOLE (Janssen Pharmaantica) y/o CETOCONAZOL (Novopharm Ltd.) para tratar o prevenir profilácticamente una infección fungal oportunista. En otra modalidad específica, las composiciones de la invención son utilizadas en cualquier combinación con ACYCLOVIR (Glaxo-Wellcome) y/o FAMCICOLVIR para tratar o prevenir profilácticamente una infección por el virus de herpes simple tipo I y/o tipo II oportunista. En otra modalidad específica, las composiciones de la invención son utilizadas en cualquier combinación con PIRIMETAM E y/o LEUCOVORIN (Immunex/Amgen S.a.) para tratar o prevenir profilácticamente una infección por Toxoplasma gondii oportunista. En otra modalidad específica, las composiciones de la invención son utilizadas en cualquier combinación con LEUCOVORIN (Immunex/Amgen S.a.) y/o NEUPOGEN (Amgen S.a.) para tratar o prevenir profilácticamente una infección bacteriana oportunista.

En una modalidad adicional, las composiciones de la invención comprenden un agente antibiótico . Los agentes antibióticos que pueden ser administrados incluyen, pero no están limitados a, amoxicilina, ß-lactamasas, aminoglicósidos, betalactama (glicopéptido) , ß-lactamasas, Clindamicina, cloramfenicol, cefalosporinas, ciprofloxacina, eritromicina, fluoroquinolonas, macrólidos, metronidazol, penicilinas, quinolonas, rapamicina, rifampin, estreptomicina, sultonamida, tetraciclinas, trimtetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol y vancomicina. De acuerdo con una implementación, las composiciones de la invención comprenden inmunoestimulantes . Los inmunoestimulantes que pueden ser administrados en combinación con los compuestos terapéuticos de la invención incluye, pero no están limitados a, levamisol (por ejemplo, ERG-AMISOL) , isoprinosina (por ejemplo OSIPLEX) , interferonas (por ejemplo, interferón a) e interleucinas (por ejemplo, IL-2) . De acuerdo con una · implementación, las composiciones de la invención comprenden agentes inmunosupresores. Los agentes inmunosupresores que pueden ser administrados en combinación con las composiciones de la invención incluyen, pero no están limitados a, a esteroides, ciclosporina, análogos de ciclosporina, ciclofosfamida metilprednisona, prednisona, azatioprina, FK-506, 15-deoxiespergualina y otros agentes xniaunosupresores que actúan al suprimir la función de células T respondedoras . Otros agentes inmunosupresores que pueden ser administrados en combinación con las composiciones de la invención incluyen, pero no están limitados a, prednisolona, metotrexato, Talidomida, metoxsal'en, rapamicina, leflunomida, mizoribina (BREDNIN) (Boehringer-Ingelheim Inc.), brequinar, deoxiespergualina y azaspirano (S F 105685), ORTHOCLONE OKT (OrthoBiotech Products L. P.) 3 (muromonab-CD3) , SA DIMMUNE, NEORAL (Novartis Inc.), SANGDYA (Sangstat Medical Corp.) ciclosporina) , PROGRAF (Fujisawa Healthcare Inc.) (F 506, tacrolimus) , CELLCEPT (Hoffmann-La Roche) (micofenolato motefil del cual el metabolito activo es ácido micofenólico) , IMURAN (Glaxo SmithKline) (azatioprina) , glucocorticosteroides, esteroides adrenocorticales tal como DELTASONE (U John/Pharmacia) (prednisona) e HYDELTRASOL (DuPont, Merck & Co . Inc.) (prednisolona), FOLEX (Adria Laboratories, Inc.) y MEXATE (Lederle Laboratories Inc.) metotrexato), OXSORALEN-ULTRA (ICN Pharmaceuticals, Inc.) (metoxsalen) y RAPAMUNE (Wyeth Inc.) (sirolimus) . En una modalidad especifica, se pueden utilizar inmunosupresores para prevenir el rechazo del transplante de órganos o médula ósea . De acuerdo con una implementación, las composiciones de la invención comprenden preparaciones de inmunoglobulina intravenosas . Las preparaciones de inmunoglobulina intravenosas que pueden ser administradas incluyen, pero no están limitadas a, GAMMSLR, IVEEGAM (Baxter Inc.), SA DOGLOBÜLIN (Novartis, Inc.) GAMMAGMD (Baxter Corp.) S/D, ATG7 (Pharmacia/Upjohn/Pfizer) , (antitimocito glubulina) y GAMIMT E (Bayer Inc.) . En una modalidad especifica, las composiciones de la invención se administran en combinación con preparaciones de inmunoglobulina intravenosas en la terapia de transplante (por ejemplo, transplante de médula ósea) . En ciertas modalidades, las composiciones de la invención comprenden un agente antiinflamatorio. Los agentes antiinflamatorios que pueden ser administrados incluyen, pero no están limitados a, corticosteroides (por ejemplo metasona, budesonida, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona) , fármacos antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenoprofen, floctafenina, flurbiprofen, ibuprofen, indometacina, cetoprofen, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxen, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tenoxicam, ácido tiaprofenico y tometin) , asi como antihistaminas , derivados de ácido aminoa ilcarboxilico, derivados de ácido arilacético, derivados de ácido arilbutirico, ácidos arilcarboxilicos, derivados de ácido arilpropiónico, pirazoles, pirazolonas, derivados de ácido salicilico, tiazinocarboxamidas, ácido e-acetamidocaproico, S-adenosilmetionina, ácido 3-amino~4-hidroxibutirico, amixetrina, bendazac, bencidamina, bucoloma, difenpiramida, ditazol, emorfazona, guaiazulen, nabumetona, nimesulida, orgoteína, oxaceprol, paranilina, perisoxal, pifoxima, proquazona, proxazol y tenidap. I MUNOGLOBULINAS La inmunoglobulina CMV hiperinmune tiene enfermedad de CMV atenuada asociada con el transplante de riñón, pero no se ha probado útil en prevenir la enfermedad de CMV den personas infectadas con HIV. Un anticuerpo anticitomegalovirus monoclonal humano puede ser útil como terapia adjunta con foscamet o ganciclovir para el tratamiento de la retinitis CMV. INTERFERONAS Las interferonas son productos celulares naturales liberados de células hospederas infectadas en respuesta a ácidos nucleicos virales u otros foráneos. Ellos son detectables como tan temprano como dos horas después de la infección. Su mecanismo complejo de acción no se ha establecido completamente, pero la interferona selectivamente bloquea la traducción y transcripción de la replicación viral de detención de RNA viral sin alterar la función de la célula hospedera normal .

Una forma recombinante de interferona- endógena está siendo estudiada en pacientes seleccionados con leucemia de célula pilosa, sarcoma de Kaposi, papilomavirus humano y virus respiratorio. Esta se usa principalmente para hepatitis B y C. Pacientes con HBV activo o virus de hepatitis C (HCV) con cargas virales detectables y pruebas de función del hígado anormales pueden beneficiarse de la terapia. En pacientes con HBV quienes se ajustan a criterios apropiados, 2.5 a 5 millones de U se o IM durante 4 a 6 meses puede inducir la evacuación del DNA de HBV y el antígeno e de hepatitis B (HbeAg) del suero y mejorar las anormalidades de la prueba de función del hígado y la histología del hígado en 25 a 40% de los pacientes. Para hepatitis delta crónica dosis más altas en el intervalo de 9 a 10 millones de U 3 veces/semana son requeridas, y la recaída es muy común. Para HCV, 3 a 6 meses de 3 a 6 millones de U 3 veces/ semana durante 6 a 12 meses típicamente disminuye el nivel de RNA de HCV, además mejora las pruebas de función del hígado y la histología del hígado de 10 a 25%. Los efectos adversos incluyen fiebre, escalofríos, debilidad y mialgia típicamente iniciando 7 a 12 horas después de la primera inyección y durando hasta 12 horas. La dosis inferior utilizada en HCV conduce a efectos adversos menos severos auque el empeoramiento de la hepatitis se ha reportado. La adición de ribavirina a interferona para HCV muestra promesa.

ADMINISTRACION TERAPEUTICA Los presentes métodos involucran administrar al paciente las composiciones de la invención. De acuerdo con una modalidad de la invención el inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS se administra a un paciente SARS. De acuerdo con una modalidad adicional, un inhibidor de TNF se administra a un paciente con SARS. Los receptores recombinantes anti-TNF, mAbs, oligonucleótidos antisentido, péptido, fragmentos y derivados de los mismos, y pequeñas moléculas de la presente invención, como son descritas en la presente, se pueden administrar como ya sea como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos. Ellos se pueden administrar solos, pero generalmente se administran con un portador farmacéutico seleccionado en la base de la ruta elegida de administración y la práctica farmacéutica estándar. La dosificación administrada, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos tales como las características farmacodinámicas del agente particular, y su modo y ruta de administración; edad, salud y peso del recipiente; naturaleza y el grado de los síntomas, la clase del tratamiento concurrente, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado. Usualmente una dosificación diaria de ingrediente activo puede ser de aproximadamente 0.01 a 100 miligramos por kilogramo de peso del cuerpo. Ordinariamente de 1.0 a 5, y de preferencia 1 a 10 miligramos por kilogramo por dia dados en dosis divididas de 1 a 6 veces al día o en forma de liberación sostenida es efectiva para obtener resultados deseados. Como un ejemplo no limitativo, el tratamiento del SARS se puede proporcionar como una dosificación diaria de polipéptidos anti-TNF, anticuerpos quiméricos y/o rutinarios monoclonales de la presente invención. 1 a 100 mg/kg, tal como 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 45, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 mg/kg, por dia, en por lo menos uno del día 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40, o alternativamente, por lo menos una de la semana 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, o cualquier combinación de los mismos, usando dosis individuales o divididas de cada 24, 12, 8, 6, 4 o 2 horas, o cualquier combinación de las mismas. Puesto que las concentraciones circulantes de TNF tienden a ser extremadamente bajas, en el intervalo de aproximadamente 10 pg/ml en individuos no sépticos y alcanzando aproximadamente 50 pg/ml en pacientes escépticos y arriba de 100 pg/ml en el síndrome de sepsis (Hammerle, A. F. y colaboradores, 1989, infra) o pueden ser solamente detectables en sitios de patología mediada por TNF, se prefiere utilizar anticuerpos de inhibición de TNF y/o neutralizantes in vivo de alta afinidad y/o potentes, fragmentos o regiones de los mismos, para tanto los inmunoensayos de TNF y la terapia de la patología mediada por TNF. Tales anticuerpos, fragmentos o regiones, que de preferencia tienen una afinidad para hTNF-cx, expresada como Ka de por lo menos 108 M-1, más de preferencia, de por lo menos 109 M"1, tal como 108 - 1010 2 x 109 M"1, 4 x 109 ?G1, 6 x 109 M"1, 8 x 109 M"1 o cualquier intervalo o valor en los mismos. Se prefieren para el uso terapéutico humano los anticuerpos de murino y quiméricos de alta afinidad, y fragmentos, regiones y derivados que tienen potente actividad de inhibición de TNF-a y/o neutralizante in vivo, de acuerdo con la presente invención, que bloquean la secreción de IL-6 inducida por TNF. También se prefirieren para usos terapéuticos humanos, tales anticuerpos anti-TNF-a de murino y quiméricos de alta afinidad, y fragmentos, regiones y derivados de los mismos, que bloquean la actividad procoagulante inducida por TNF, incluyendo el bloqueo de la expresión inducida por TNF de las moléculas de adhesión celular tal como ELAM-I y ICAM-I y el bloqueo de la ctividad mitogénica, in vivo, in situ e in vitro . Las composiciones de la presente invención de preferencia incluyen un portador f rmacéuticamente aceptable . Los portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables, adecuados, incluyen cualquiera y todos los solventes convencionales, medios de dispersión, rellenadores, portadores sólidos, soluciones acuosas, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungales, agentes de retardo de absorción e isotónicos y los similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, uno o más de agua, solución salina, solución salina regulada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y los similares, asi como combinaciones de los mismos. Los portadores farmacéuticamente aceptables además pueden comprender cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes, conservadores o soluciones reguladoras, que aumentan la vida en anaquel o la efectividad de la composición. La preparación y uso de portadores farmacéuticamente aceptables es bien conocido en la técnica. Excepto hasta donde cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla el uso de los mismos en las composiciones de la presente invención. Las presentes composiciones se pueden administrar mediante cualquier ruta convencional, incluyendo parenteralmente, por ejemplo, mediante inyección, esa es subcutáneamente o intramusculármente, por ejemplo, asi como oralmente o intranasalmente . Los métodos para inyección intramuscular son descritos por Wolf y colaboradores, and by Sedegah y colaboradores. Otros modos de administración emplea formulaciones orales, formulaciones pulmonares, supositorios y aplicaciones t ansdérmicas, por ejemplo, sin limitación. Las formulaciones orales, por ejemplo, incluyen tales excipientes normalmente empleados, por ejemplo, como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, esterato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, magnesio, carbonato y los mismos, sin limitación. Las formas de dosificación (composiciones) adecuadas para la administración interna generalmente contienen de aproximadamente 0.1 miligramo a aproximadamente 500 miligramos de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo ordinariamente se hará presente en una cantidad de aproximadamente 0.5-95% en peso basado en el peso total de la composición. Para administración parenteral, los péptidos o anticuerpos anti-TNF se pueden formular como una solución, suspensión, emulsión o polvo liofilizado en asociación con vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales vehículos en agua, solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa y albúmina de suero humano 5%. También se pueden utilizar liposomas y vehículos no acuosos tales como aceites fijos. El vehículo polvo liofilizado puede contener aditivos que mantienen la isotonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol) y estabilidad química (por ejemplo (soluciones reguladoras y conservadores) . La formulación es esterilizada mediante técnicas comúnmente utilizadas. Los portadores farmacéuticamente aceptables son descritos en la edición más reciente de Remington' s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, un texto de referencia estándar en este campo de la técnica. Las composiciones o métodos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otras terapias, tal como la terapia de soporte, por ejemplo, de acuerdo con una implementación de la presente invención. De acuerdo con una implementación de la presente invención, una composición de la invención se puede administrar a un paciente junto con fluidos intravenosos (IV). Por ejemplo, las presentes composiciones pueden estar contenidas dentro de la bolsa intravenosa (IV) o se pueden inyectar en el cierre de la línea intravenosa (IV) . En otra implementación, la composición de la presente invención se puede administrar a un paciente solamente con oxígeno u otro tratamiento de tal clase. Por ejemplo, una composición de la invención se puede administrar por la vía de un nebulizador. Por ejemplo, una composición parenteral adecuada para la administración mediante inyección se prepara al disolver 1.5% en peso del ingrediente activo en solución de sodio al 0.9%. Cualquier ruta eficaz de administración se puede usar para administrar terapéuticamente los inhibidores de TNF. Si son inyectados, los inhibidores se pueden administrar, por ejemplo, por la vía de rutas intrarticulares, intravenosas, intramusculares, intralesionales, intraperitoneales o subcutáneas mediante la inyección de bolo o mediante la infusión continua. Otros medios adecuados de administración incluyen la liberación sostenida de implantes, inhalación por aerosol, gotas de ojos, preparaciones orales, incluyendo pildoras jarabes, pastillas o goma para masticar y preparaciones tópicas tales como lociones, geles, rocíos, ungüentos u otras técnicas adecuadas. Alternativamente, los inhibidores de TNF proteinasa, tal como un TNFR soluble, se puede administrar al implantar células cultivadas que expresa la proteína. Cuando el inhibidor se administre en combinación con uno o más compuestos biológicamente activos, estos se pueden administrar por las mismas o diferentes rutas, y se pueden administrar simultáneamente, por separado o secuencialmente. TNFR: Fe u otros TNFRs solubles u otros inhibidores de TNF de preferencia se administran en la forma de una composición fisiológicamente aceptable que comprende proteína recombinante purificada en conjunción con portadores, excipientes o diluyentes fisiológicamente aceptables. Tales portadores son no tóxicos a los recipientes en las dosificaciones y concentraciones empleadas. Ordinariamente, la preparación de tales composiciones comprende combinar el antagonista de TNF-x con soluciones reguladoras, antioxidantes tal como ácido ascórbico, polipéptidos de bajo peso molecular (tales como aquellos que tienen menos de 10 aminoácidos) , proteínas, aminoácidos, carbohidratos tal como glucosa, sacarosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, glutationa y otros estabilizadores y excipientes. La solución salina regulada neutra o solución salina mezclada con albúmina de suero con la misma especie son diluyentes apropiados ejemplares. De acuerdo con los estándares de la industria apropiados, los conservadores también pueden ser adicionados, tal como alcohol bencílico. TNFR:Fc de preferencia se formula como un liofilizato usando soluciones de excipientes apropiados (por ejemplo, sacarosa) como diluyentes. Los componentes adecuados son no tóxicos a los recipientes en las dosificaciones y concentraciones empleadas. Ejemplos adicionales de componentes que pueden ser empleados en formulaciones farmacéuticas se presentan en Remxngton' s Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980. Las dosificaciones apropiadas se pueden determinar en experimentos de dosificación estándares, y pueden variar de acuerdo con la ruta elegida de administración. La cantidad de frecuencia de administración dependerá de tales factores como a la naturaleza y la severidad de la indicación que es tratada, la respuesta deseada, la edad y la condición del paciente, y asi sucesivamente. En una modalidad de la invención, TNFR:Fc se administra una vez por semana para tratar los diversos desórdenes médicos divulgados en la presente, en otra modalidad se administran por lo menos dos veces por semana, y en otra modalidad se administra por lo menos tres veces por semana. Un paciente adulto es una persona que es de 18 años de edad o más vieja. Si se inyecta, la cantidad efectiva de TNFR:Fc por dosis de adulto varia de 1-20 mg/m2, y de preferencia es aproximadamente 5-12 mg/m2. Alternativamente, una dosis uniforme puede ser administrada, cuya cantidad puede variar de 5-100 mg/dosis. Los intervalos de dosis ejemplares para una dosis uniforme a ser suministrada por inyección subcutánea son de 5-25 mg/dosis, 25-50 mg/dosis y 50-100 mg/dosis. En una modalidad de la invención, las diversas indicaciones descritas enseguida son tratadas al administrar una preparación aceptable para inyección que contiene TNFR:Fc a 25 mg/dosis, o alternativamente, que contiene 50 mg por dosis. La dosis de 25 mg o 50 mg puede ser administrada repetidamente. Si se utiliza una ruta de administració diferente a la inyección es utilizada, la dosis apropiadamente ajustada de acuerdo con las prácticas médicas estándares. En muchos casos, una mejora en una condición del paciente será obtenida al inyectar una dosis de aproximadamente 25 mg de TNFR: Fe uno a tres veces por semana de durante un periodo de por lo menos tres semanas, o una dosis de 50 mg de TNFR: Fe una o dos veces por semana por al menos tres semanas, aunque el tratamiento por periodos más largos puede ser necesario para inducir el grado deseado de mejora. Para pacientes pediátricos (edad 4-17), se puede utilizar cualquier régimen adecuado. De preferencia, el régimen implica la inyección subcutánea de 0.4 mg/Kg, hasta una dosis máxima de 25 mg de TNFR: e, administrada mediante inyección subcutánea una o más veces por semana. La invención además incluye la administración de un TNFR soluble, tal como TNFR: Fe, concurrentemente con uno o más de otros fármacos que son administrados al miso paciente en combinación con el TNFR soluble, cada fármaco que es administrado con un régimen adecuado para ese medicamento. "Administración concurrente" comprende el tratamiento simultáneo o secuencial con los componentes de la combinación, asi como regímenes en los cuales los fármacos son adecuados, o en donde un componente es administrado a largo plazo y el (los) otro(s) es administrado intermitentemente. Los componentes se pueden administrar en la misma o en composiciones separadas y por las mismas o diferentes rutas de administración. Ejemplos de fármacos que son administrados concurrentemente incluyen pero no están limitados a antivirales, antibióticos, analgésicos, corticosteroides , antagonistas de citoquinas inflamatorias, DMA Ds y antiinflamatorios no esferoidales. Los DMARDs que pueden ser administrados en combinación con los presentes inhibidores de TNF- tal como TNFR:Fc incluyen azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, sulfato de hidroxicloroquina, metotrexato, leflunomida, minociclina, pinicilamina, sulfasalazina y compuestos de oro tales como oro oral, tiomalato sódico de oro y aurotioglucosa . Adicionalmente, TNFR:Fc se puede combinar con un segundo antagonista TNF-a, incluyendo un anticuerpo contra TNF-a o TNFR, un péptido derivado de TNF-a que actúa como un inhibidor competitivo de TNF-a (tal como aquellos descritos en las patentes norteamericanas No. 5,795,859 o la patente norteamericana No. 6, 107,273), una proteína ' de fusión de TNFR-IgG diferente a etanercept, tal como uno que contiene la porción extracelular de un receptor de TNF-a p55, un TNFR soluble diferente a una proteína de fusión IgG, u otras moléculas que reducen los niveles de TNF-a endógenos tales como inhibidores de la enzima convertidora de TNF-a (ver por ejemplo la patente nortemericana No. 5,594,106), o cualquiera de las moléculas pequeñas o inhibidores de TNF-a que son descritos anteriormente, incluyendo pentoxifilina o talidomida. Si un anticuerpo contra TNF- es utilizado como el inhibidor de TNF-a, un intervalo de dosis preferido es de 0.1 a 20 mg/kg y más de preferencia es 1-10 mg/kg. Otro intervalo de dosis preferido para anti-TNF-TNF-a, el anticuerpo es de 0.75 a 7.5 mg/kg de peso del cuerpo. Se prefieren los anticuerpos humanizados, esto es, los anticuerpos en los cuales solamente la porción que enlaza antigeno de la molécula de anticuerpo es derivada de una fuente no humana. Un anticuerpo humanizado ejemplar para tratar las enfermedades descritas en la presente es infliximab (vendido por Centocor como REMICADE (Centocor Inc.), que es un anticuerpo monoclonal IgG l.kapa. quimérico que tiene un peso molecular aproximado de 149,100 daltons, Infliximab está compuesto de regiones variables de murino y constantes de humano y enlaza específicamente a TNF-cx humano. Otros anticuerpos TNF-OÍ adecuados, incluyen los anticuerpos humanizados de D2E7 y CDP571, y los anticuerpos descritos en EP 0 516 785 Bl . La patente norteamericana 5, 656,272, EP 0 492 448 Al. Tales anticuerpos se pueden inyectar o administrar intravenosamente. En una modalidad preferida de la invención, los diversos desórdenes médicos divulgados en la presente que son tratables con inhibidores de TNF-a son tratados en combinación con otra citoquina o inhibidor de citoquina. Por ejemplo, un TNFR soluble tal como TNFR: Fe puede ser administrado en una composición que también contiene una compuesto que inhibe la interacción de otras citoquinas inflamatorias con sus receptores. Ejemplos de inhibidores de citoquina utilizados en combinación con TNFR: Fe incluyen, por ejemplo, antagonistas de TGF-ß, II-6 o II-8. Los inhibidores de TNF-a tal como TNFR: Fe también pueden ser administrados en combinación con las citoquinas GM-CSF, IL2 e inhibidores de proteina quinasa A tipo 1 para aumentar la proliferación de la célula T en pacientes infectados con HIV quienes están recibiendo una terapia antiretroviral . Además, los inhibidores de TNF- se pueden combinar con inhibidores de IL-13 para tratar la enfermedad de Hodgkin. Otras combinaciones para tratar las enfermedades descritas en la presente incluyen TNFR: Fe administrados concurrentemente con compuestos que son antivirales . Además, la presente invención proporciona métodos para tratar un paciente humano en necesidad del mismo, el método que involucra administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor TNF-a y un inhibidor IL-6. La presente invención también se relaciona al uso de los inhibidores TNF-a divulgados, tal como TNFR: Fe en la manufactura de un medicamento para la prevención y el tratamiento terapéutico de SARS . La presente invención también proporciona compuestos anti-TNF y composiciones que comprenden anticuerpos anti-TNF (Abs) y/o péptidos anti-TNF que inhiben y/o neutralizan la actividad biológica de TNF in vitro, in situ y/o in vivo, como es especifico para la asociación con epítopes neutralizantes del factor de necrosis tumoral-a humano (hTNF- ) y/o el factor de necrosis tumoral ß humano (TNF, ß). Tal anti-TNF Abs o péptidos tienen utilidades para el uso del tratamiento del SARS. Los compuestos anti-TNF y composiciones de esta invención se pueden adaptar para la eficacia terapéutica invertido su habilidad para mediar la citoxicidad celular dependiente del anticuerpo (ADCC) y/o la citoxicidad dependiendo del complemento (CDC) contra células que tienen TNF asociado con su superficie. Para estas actividades, ya sea una fuente endógena o una fuente exógena de células efectoras (para ADCC) o 'componente de complemento (para CDC) pueden ser utilizados. Los anticuerpos de murino y quiméricos, fragmentos y regiones de esta invención, sus fragmentos, y derivados pueden ser utilizados terapéuticamente como inmunoconjugados (ver para revisión: Dillman, R. O., Ann. Int. Med. 111:592-603 (1989)). Los péptidos o Abs pueden ser acoplados a proteínas citotóxicas incluyendo, pero no limitadas a ricino-A, toxina de Pseudomonas y toxina de Difteria. Las toxinas conjugadas a anticuerpos u otros ligandos o péptidos son bien conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Olsnes, S. y colaboradores, Imunol. Today 10:291-295(1989)). Las toxinas de plantas y bacterias típicamente matan células al interrumpir la maquinaria sintética de la proteína. Los compuestos y composiciones anti-TNF de esta invención se pueden conjugar a tipos adicionales de porciones terapéuticas incluyendo, pero no limitados a, radionúclidos, agentes terapéuticos, agentes citotóxicos y fármacos. Ejemplos de radionúclidos que pueden ser acoplados a anticuerpos y suministrados in vivo a sitios de antígeno incluyen 212Bi, 132I, 186Re y 90Y, esta lista que no se propone para ser exhaustiva. Los radionúclidos ejercen su efecto citotóxico al irradiar localmente las células, conduciendo a varias lesiones intracelulares; como es conocido en la técnica de radioterapia. Los fármacos citotóxicos que pueden ser conjugados con péptidos y/o anticuerpos anti-TNF y subsecuentemente usados para la terapia in vivo incluyen, pero no están limitados a, daunorubicina, doxorubicina, metotrexato y Mitomicina C. Los fármacos citotóxi'cos interfieren con los procesos celulares críticos incluyendo la síntesis de DNA, RNA y de proteína. Para una descripción de ésta clase de fármacos que son bien conocidos en la técnica, y sus mecanismos de acción, ver Goodman, y colaboradores, Goodman y Gilman's THE FAEMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 8th Ed., Macmillan Publishing Co., 1990. Los compuestos y composiciones de anti-TNF, tales como péptidos y/o anticuerpos de esta invención, se pueden utilizar venta osamente en combinación con otros anticuerpos quiméricos rutinarios o monoclonales, fragmentos y regiones, o con limfosinas o factores de crecimiento hemopoyético etcétera que sirven para incrementar el número o actividad de células efectoras que interactúan con los anticuerpos . Los compuestos y composiciones de anti-TNF, tales como péptidos y/o anticuerpos, fragmentos y derivados de esta invención, también se pueden utilizar en combinación con la terapia de TNF para bloquear los efectos secundarios indeseados de TNF. Los sedimentos recientes para la terapia de cáncer han incluido la administración directa de TNF a pacientes con cáncer o imtiunoterapia de pacientes con cáncer con células exterminadoras activadas por linfosinas (LAK) ( osenberg y colaboradores, New Eng. , J. Med. 313:1485-1492 (1985) ) o linfocitos de infiltración de tumor (TIL) (Kurnick y colaboradores, (clin. Immunol Immunopath . 38:367-380 (1986) ; Kradin y colaboradores, Cáncer Immunol. Immunother. 24:76-85(1987); Kradinet y colaboradores, Transplant. Proc. 20:336-338(1988)). Los experimentos están actualmente llevándose a cabo usando células LAK modificadas o TIL que se han transfectado con el gen TNF para producir cantidades grandes TNF. Tales procedimientos terapéuticos son probables que estén asociados con un número de efectos secundarios sin deseados causados por las acciones pleyotrópicas de TNF como es descrito en la presente y conocidas en las técnicas relacionadas. De acuerdo con la presente invención, estos efectos secundarios pueden ser reducidos mediante el tratamiento concurrente de un sujeto que recibe TNF o células que producen grandes cantidades de TIL con los anticuerpos, fragmentos derivados de la presente invención. Las dosis efectivas son como se describen anteriormente. El nivel de dosis requerirá el ajuste de acuerdo con la dosis de células que producen TNF o TNF administrado, con el fin de bloquear los efectos secundarios sin bloquear el efecto antitumoral principal del TNF. Una persona de habilidad ordinaria en la técnica sabrá como determinar tales dosis sin experimentación indebida. METODOS DE CLASIFICACION La presente invención contempla métodos de clasificación para identificar un inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS . De acuerdo con una implementación, un método de clasificación comprende: administrar un inhibidor de citoquina inflamatoria asociada a SARS candidato a un grupo de pacientes infectado por un agente infecciso asociado con el SARS en unos tubos de placebo controlado aleatorizado, y monitorear la efectividad del inhibidor de citoquina inflamatorio asociado al SARS candidato. De preferencia, el inhibidor de citoquina inflamatorio asociado al SARS candidato es un receptor de citoquina inflamatoria asociada al SARS recombinante, soluble, un anticuerpo a una citoquina inflamatorio asociada al SARS, una molécula pequeña que afecta la actividad de la citoquina inflamatoria asociada al SARS, un oligonucleótido antisentido asociado al SARS o una combinación de los mismos. Una persona de habilidad en la técnica seria fácilmente capaz de identificar rutinariamente tal compuesto de esta manera, basado en la guia proporcionada en la presente. De acuerdo con otra implementación de la presente invención, un método de clasificación para una composición efectiva en tratar un paciente con SARS comprende: administrar un inhibidor TNF candidato a un grupo de pacientes infectado con un agente infeccioso asociado con SARS en un estudio de placebo controlado; y monitorear la efectividad del inhibidor de TNF candidato. De preferencia, el inhibidor de TNF candidato es un receptor de TNF recombinante soluble, un anticuerpo para TNF, una molécula pequeña que afecta la actividad de un TNF, un oligonucleótido antisentido de TNF o una combinación de los mismos. Una persona de habilidad en la técnica será fácilmente capaz de identificar rutinariamente un inhibidor de TNF de tal manera, basado en la guia proporcionada en la presente. De acuerdo con otra implementación de la presente invención, un método para clasificar una composición efectiva en tratar un paciente con SARS comprende: administrar un compuestos antiviral candidato a un grupo de pacientes infectados por un agente infeccioso asociado con SARS en un estudio de placebo controlado aleatorizado : y monitorear la efectividad del compuesto antiviral candidato. De preferencia, el compuesto antiviral candidato es un compuesto anti-coronaviral candidato. El compuesto coronaviral candidato es de preferencia un anticuerpo (por ejemplo, monoclonal, policlonal, quimérico, etc.) contra un virus, un inhibidor de RNA polimerasa dependiente del RNA viral, un inhibidor de proteasa codificada por el virus que afecta el procesamiento de un RNA polimerasa dependiente de RNA viral, un inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas, inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas, tal como que afecta la actividad de hemaglutimina esterasa, un inhibidor de enlace del virus a un receptor de superficie de célula especifica (por ejemplo, un inhibidor de enlace de hAPN a nov-229E, un inhibidor de cambios conformacionales inducidos por el receptor en la glicoproteina de espiga de virus que están asociados con la entrada del virus y combinaciones de los mismos. Más de preferencia, el compuesto antiviral candidato es un anticuerpo monoclonal contra un virus asociado con SARS, tal como SARS-CoV. Una persona de habilidad en la técnica seria fácilmente capaz de identificar rutinariamente un compuesto antiviral efectivo en tratar el SARS de una manera, basada en la guia proporcionada en la presente. La descripción de las modalidades especificas de esta manera revelarán completamente la naturaleza general de la invención que otros pueden, al aplicar el conocimiento dentro de la habilidad de la técnica (incluyendo los contenidos de las referencias citadas en la presente) , fácilmente modificar y/o varias aplicaciones de tales modalidades especificas, sin experimentación indebida, sin apartarse del concepto general de la presente invención. Por lo tanto, tales adaptaciones y modificaciones se proponen para estar dentro del significado e intervalo de equivalentes de las modalidades divulgadas, basado en la enseñanza y la guía presentadas en la presente. Se va a entender que la fraseología o terminología en la presente es para el propósito de descripción y no de limitación, tal que la terminología o fraseología de la presente especificación va a ser interpretada por la persona experta en vista de las enseñanzas y las guías presentadas en las presentes, en combinación con el conocimiento de un experto ordinario en la técnica . Una persona experta en la técnica conocería, o seria capaz de averiguar, usando no más que la experimentación de rutina, de muchos equivalentes a las modalidades especificas de la invención descritas en la presente, basado en la guia proporcionada en la presente. Los siguientes ejemplos incluyen para demostrar modalidades preferidas de la invención. Se debe apreciar por aquellos expertos en la técnica que las técnicas divulgadas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por los inventores que funcionan bien en la práctica de la invención, y asi pueden ser consideradas para constituir modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos expertos en la técnica deben apreciar, en vista de la presente descripción que se pueden hacer muchos cambios en las modalidades especificas que son divulgadas y todavía obtener un resultado semejante o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración, y no a manera de limitación. EJEMPLOS EJEMPLO I ; Eficacia In vivo de un TNFR recombinante soluble en el tratamiento del SARS ün TNFR recombinante soluble se prueba en un estudio controlado aleatorizado . Cincuenta pacientes adultos (es decir, de dieciocho años de edad o más grandes) confirmados por laboratorio que son infectados por SARS-CoV se les administra una dosis individual de ya sea 1, 5, 12 o 20 mg/m2 de TNFRr c. Otros sesenta pacientes recibirán 100 miligramos de TNFR:Fc seguido con ya sea placebo o 1, 5, 12 o 20 miligramos de TNFR : Fe . El TNFRrFc se administra como una inyección individual. La estimación clínica, signos vitales y parámetros de laboratorio se miden antes, durante y periódicamente durante 28 días después de la infusión. MONITOREO CLINICO Los pacientes se monitorean durante 24 horas después de las infusiones para el cambio hemodinámico, fiebre u otros eventos adversos. Los estudios de respuesta clínicos están comprendidos de los siguientes parámetros: Los signos vitales se registran cada 15 a 30 minutos durante las infusiones, y en intervalos después de la infusión. Un examen físico completo se realiza en la clasificación y conclusión del curso del tratamiento. Además, los pacientes se monitorean mediante pruebas de laboratorio estándares incluyendo el conteo de sangre completo, componentes de C3 y C4 del complemento, IgG, IgM e IgA, electrolitos de suero, creatinina, urea, fosfatasa alcalina, aspartato transaminasa y bilirrubina total. El análisis de orina y el cultivo también se realiza en cada punto de estimación para determinar los niveles de TNF y/o SARS-CoV presentes . ESTIMACION DE LA RESPUESTA Los pacientes se estiman para la respuesta al tratamiento en las semanas 1, 2 , 3, 4, 6 y 8 del experimento. Las estimaciones se hacen entre 0700 y 13 horas por el mismo observador. Las siguientes estimaciones clínicas incluyen: temperatura, sensaciones subjetivas de aflicción respiratoria, análisis objetivo del estado respiratorio (es decir, estimación del pulmón) , frecuencia de tos durante un periodo ajustado de tiempo, examen radiológico y examen del suero. Además, las estimaciones globales del paciente para la respuesta se registran en una escala de 5 puntos (empeoramiento, sin respuesta, respuesta razonable, respuesta buena, respuesta excelente) . Los sueros positivos por inmunofluorescencía se clasifican para los anticuerpos. ENSAYOS DE CITOQUINA El TNF bioactivo se mide en sueros usando el ensayo de citotoxicidad del clon 13 WEHI 164 (Espevik, y colaboradores, J. Imm. Methods 95:99-105 (1986). El IL-6 total se mide en el suero usando un inmunoensayo comercial (Medgenix Diagnostics, SA, Belgium) y mediante un ELISA intercalado usando anticuerpos monoclonales . Las placas de microtítulo se recubren mediante anticuerpo monoclonal LNI 314-14 a una concentración de 3 ug/ml durante 18 horas a 4°C y se bloquean con albúmina de suero bovino al 3% en solución salina regulada con fosfato 0.1M, pH 7.2. Los sueros no diluidos estándares (hIL-6 recombinante, 0-8.1 ug/ml) se adicionan a las cavidades por duplicados incubados durante 18 horas a 4°C. El IL-6 enlazado debe de ser detectado mediante la incubación con el anticuerpo monoclonal LNI 110-14 después de 90 minutos a 37 °C seguido por el IgG2b antimurino de cabra marcado con biotina durante 90 minutos a 37 °C. Southern Biotechnologyr Birmingham, Ala) . El ensayo se desarrolla usando estreptavidina-fosfatasa alcalina (Southern Biotechnology) y p-nitrofenilfosfato como un sustrato y la densidad óptica leída en 405 nm. ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD El patrón de respuesta para cada una de las estimaciones clínicas de la actividad de la enfermedad se estima de acuerdo con la estimación clínica típica para S7ARS . Las estimaciones clínicas demuestran las mejoras después del tratamiento. La aflicción respiratoria disminuye de una media de dos días a la entrada a la semana 6. De manera similar, la temperatura y otros síntomas similares al resfriado se mejoran durante el período de 24 horas a 3 semanas. Los datos de respuesta son analizados para cada paciente individual . Aunque el estudio es especialmente diseñado para estimar los efectos a corto plazo del tratamiento inhibitorio de TNF, el seguimiento de los datos clínicos y del laboratorio se hace disponible para aquellos pacientes por tiempo suficiente. La duración de respuesta en estos pacientes se define como la duración de una mejora promedio del 20% (o más grande) en las medidas de actividad seleccionadas. La comparación de los datos clínicos y del laboratorio para pacientes tratados con infusiones de TNFRrFc (cada uno en 10 m/kg) comparado con aquellos tratados con cuatro infusiones (cada uno en 5 mg/kg) se utiliza para mostrar las diferencias en la rapidez o el grado de respuesta. En pacientes administrados con una dosificación apropiada del inhibidor del TNF, por lo menos aproximadamente un 20% de disminución en el síndrome de aflicción respiratoria en el adulto (ARDS) se observa, incluyendo cada uno de función pulmonar crónica, capacidad de difusión y acatamiento del pulmón, con tolerancia del paciente adecuada también se observa aproximadamente un 20% de disminución en la mortalidad. INVESTIGACIONES INMUNOLOGICAS Y CITOQUINAS Los sueros de los pacientes también se prueban para la presencia de TNF bioactivo, usando el ensayo de citotoxicidad del clon 13 WEHI 164 ( (Espevik, y colaboradores, J. Imm. Methods 95:99-105 (1986). Adicionalmente, puesto que la producción de CRP y SAA se piensa que regulada en gran parte por los niveles de IL-6, los niveles de suero de esta citoquina se miden usando dos ensayos diferentes, el ensayo de Medgenix y un ELISA, que mide el IL-6 total. EJEMPLO II: Eficacia In vivo de un inhibidor de molécula pequeña para el tratamiento del SARS En un estudio de placebo controlado, pacientes que tienen SARS (infectados con SARS-CoV confirmado en laboratorio) se les administran los siguientes tratamientos propuestos. Cincuenta pacientes con SARS-CoV se les administran una dosis individual de ya sea 100, 200, 300 o 400 miligramos de talidomida. Otros 60 pacientes recibirán 100 miligramos de talidomida, y luego ya sea el placebo o 100, 200, 300 o 400 miligramos de talidomida por kilogramo por peso del cuerpo. La talidomida se administra oralmente. La estimación clínica, signos vitales y parámetros de laboratorio se miden antes, durante y periódicamente durante 28 días después de la infusión. MONI OREO CLINICO Los pacientes se monitorean durante y por 24 horas después de las infusiones para el cambio hemodinámico, fiebre u otros eventos adversos. Los estudios de respuesta clínicos están comprendidos en los siguientes parámetros. Los signos vitales se registran cada 15 a 30 minutos durante la administración y en intervalos después de la post administración. Un examen físico completo se realiza en la clasificación y conclusión del curso del tratamiento. Además, los pacientes se monitorean mediante pruebas de laboratorio estándares incluyendo el conteo de sangre completo, componentes de C3 y C4 del complemento, IgG, IgM y IgA, electrolitos de suero, creatinina, urea, fosfatasa alcalina, aspartato transaminasa y bilirrubina total. El análisis de orina y el cultivo también se realiza en cada punto de estimación para determinar los niveles de TNF y/o el coronavirus presente. ESTIMACION DE LA RESPUESTA Los pacientes se estiman para la respuesta al tratamiento en las semanas 1, 2, 3, 4, 6 y 8 del experimento. Las estimaciones se hacen entre 0700 y 1300 horas por el mismo observador. Las siguientes estimaciones clínicas hechas incluyen: temperatura, sensaciones subjetivas de aflicción respiratoria, análisis objetivo del estado respiratorio ( es decir, estimación del pulmón) , frecuencia de tos durante un periodo ajustado de tiempo, examen radiológico y examen del suero. Además, las estimaciones globales del paciente para la respuesta se registran en una escala de 5 puntos (empeoramiento, sin respuesta, respuesta razonable, respuesta buena, respuesta excelente) . Los sueros positivos por inmunoflúore cencía se clasifican para los anticuerpos. ENSAYOS DE CITOQUINA El TNF bioactivo se mide en sueros usando el ensayo de citotoxicidad del clon 13 WEHI 164 (Espevik, y colaboradores, J. Imm. Methods 95:99-105 (1986). El IL-6 total se mide en el suero usando un inmunoensayo comercial (Medgenix Diagnostics, SA, Belgium) y mediante un ELISA intercalado usando anticuerpos monoclónales . Las placas de microtitulo se recubren mediante anticuerpo monoclonal LNI 314-14 a una concentración de 3 ug/ml durante 18 horas a 4°C y se bloquean con albúmina de suero bovino al 3% en solución salina regulada con fosfato 0.1M, pH 7.2. Los sueros no diluidos estándares (hIL-6 reco binante, 0-8.1 ug/ml) se adicionan a las cavidades por duplicados incubados durante 18 horas a 4°C. El IL-6 enlazado debe de ser detectado mediante la incubación con el anticuerpo monoclonal LNI 110-14 después de 90 minutos a 37 °C seguido por el IgG2b anti-rutina de cabra marcado con biotina durante 90 minutos a 37 °C. Southern Biotechnology, Birmingham, Ala) . Los ensayos se desarrollan usando estreptavidina-fosfatasa alcalina (Southern Biotechnology) y p-nitrofenilfosfato como un sustrato y la densidad óptica leída en 405 nm. ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD El patrón de respuesta para cada una de las estimaciones clínicas de la actividad de la enfermedad se estiman de acuerdo con la estimación clínica típica para SARS. Las estimaciones clínicas demuestran la mejora después del tratamiento con talidomida. La aflicción respiratoria disminuye de un promedio de 2 días a la entrada a la semana 6. De manera similar, la temperatura y otros síntomas similares al resfriado se mejoran durante el periodo de 24 horas a 3 semanas . Los datos de respuesta son analizados para cada paciente individual. Aunque el estudio se diseña principalmente para estimar los efectos a corto plazo del tratamiento inhibitorio de TNF, el seguimiento de los datos clínicos y del laboratorio se hace disponible para aquellos pacientes seguido por tiempo suficiente. La duración de respuesta en estos pacientes se define como la duración de una mejora promedio del 20% (o más grande) en las medidas de actividad seleccionadas. La comparación de los datos clínicos y del laboratorio para pacientes tratados con infusiones de talidomida (cada uno en 10 m/kg) comparado con aquellos tratados con cuatro infusiones (cada uno en 5 mg/kg) se utiliza para mostrar las diferencias en la rapidez o el grado de respuesta. En pacientes administrados con una dosificación apropiada del inhibidor del TNF, por lo menos aproximadamente un 20% de disminución en el síndrome de aflicción respiratoria en el adulto (ARDS) se observa, incluyendo cada uno de función pulmonar crónica, capacidad de difusión y acatamiento del pulmón, con tolerancia del paciente adecuada. Aproximadamente también se observa un 20% de disminución en la mortalidad. INVESTIGACIONES INMUNOLOGICAS Y CITOQUINAS Los sueros de los pacientes también se prueban para la presencia de TNF bioactivo, usando el ensayo de citotoxicidad del clon 13 WEHI 164 ( (Espevik, y colaboradores, J. Jmm. Methods 95:99-105 (1986).

Adicionalmente, puesto que la producción de CRP y SAA se piensa que es regulada en gran parte por la IL-6, los niveles de suero de esta citoquina también son medidos usando dos ensayos diferentes, el ensayo de Medgenix y un ELISA, que mide la IL-6-total. La invención ahora siendo completamente descrita, será evidente para un experto ordinario en la técnica que muchos cambios y modificaciones se puedan hacer a la misma sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como se expone en la presente. Lo anterior describe las modalidades preferidas de la presente invención junto con un número de alternativas posibles. Estas modalidades, son embargo, son meramente para ejemplo y la invención no está restringida a las mismas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición, caracterizada porque comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de una citoquina inflamatoria asociada al SARS en un portador farmacéuticamente aceptable .
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de la citoquina inflamatoria asociada al SARS es un receptor de citoquina inflamatoria asociada al SARS recombinante, soluble, un anticuerpo a una citoquina inflamatoria asociada al SARS, una molécula pequeña que afecta la actividad de una citoquina inflamatoria asociada al SARS, un oligonucleótido antisentido asociado al SARS o combinaciones de los mismos.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la citoquina inflamatoria asociada al SARS es un inhibidor de TNF.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada -porque el inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) es un receptor recombinante de TNF (TNFR) .
5. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) es un anticuerpo a TNF.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) es un inhibidor de TNF-a.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) es un inhibidor de TNF-ß.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de la citoquina inflamatoria asociada al SARS en un receptor recombinante soluble.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor es un anticuerpo a una citoquina inflamatoria asociada al SARS .
10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el anticuerpo es un anticuerpo policlonal.
12. ' La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el anticuerpo es un anticuerpo quimérico .
13. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor del factor de necrosis tumoral es una molécula pequeña que afecta la actividad de TNF.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la molécula pequeña afecta la actividad del factor de necrosis tumoral (TNF) al interferir con el enlace de TNF a TNFR.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque adicionalmente comprende un compuesto antiviral en el portador farmacéuticamente aceptable.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto antiviral es un compuesto anti-coronaviral .
17. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto anti-coronaviral es un inhibidor de RNA polimerasa dependiente de RNA viral, un inhibidor de proteasa codificada por virus que afecta el procesamiento de una RNA polimerasa dependiente del RNA viral, un inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas, inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas que afecta la actividad de la hemaglutinina-esterasa, un inhibidor del enlace de virus a un receptor de superficie de célula especifico, un inhibidor de cambios conformacionales inducidos por receptor en la glicoproteína de espiga de virus que están asociados con la entrada del virus o combinaciones de los mismos.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto anti-coronaviral es un inhibidor de RNA polimerasa dependiente de R A viral.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto anti-coronaviral es un inhibidor de una proteasa codificada por virus que afecta el procesamiento de una RNA polimerasa dependiente de RNA viral.
20. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto anti-coronaviral es un inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas.
21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas afecta la actividad de la hemaglutinina-esterasa .
22. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto anti-coronaviral actúa como un inhibidor del enlace de virus a un receptor de superficie de célula especifico.
23. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto anti-coronaviral inhibe el enlace de hAPN a HCoV-229E.
24. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto a ti-coronaviral actúa como un inhibidor de los cambios conformacionales inducidos por receptor en la glicoproteina de espiga de virus que están asociados con la entrada del virus .
25. Una composición, caracterizada porque comprende : un receptor de citoquina inflamatoria asociada al SARS recombinanté, soluble, un anticuerpo a una citoquina inflamatoria asociada al SARS, una molécula pequeña que afecta la actividad de una citoquina inflamatoria asociada al SARS, un oligonucleótido antisentido asociado al SARS o una combinación de los mismos.
26. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque adicionalmente comprende un inhibidor de RNA polimerasa dependiente de RNA viral, un inhibidor de una proteasa codificada por virus que afecta el procesamiento de una RNA polimerasa dependiente del RNA viral, un inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas, inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas que afecta la actividad de la hemaglutinina-esterasa, un inhibidor del enlace de virus a un receptor de superficie de célula específica, un inhibidor de los cambios conformacionales inducidos por el receptor en la glicoproteina de espiga de virus que están asociados con la entrada del virus o combinaciones de los mismos.
27. Una composición, caracterizada porque comprende : una primera sustancia seleccionada del grupo que consiste de un receptor de TNF recombinante soluble, un anticuerpo a TNF, una molécula pequeña que afecta la actividad de un TNF, un oligonucleótido antisentido de TNF y combinaciones de los mismos; y una segunda sustancia seleccionada del grupo que consiste de un inhibidor de RNA polimerasa dependiente de RNA viral, un inhibidor de una proteasa codificada por virus que afecta el procesamiento de una RNA polimerasa dependiente de RNA viral, un inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas, inhibidor del brote o liberación de coronavirus de células infectadas que afecta la actividad de hemaglutinina-esterasa, un inhibidor del enlace de virus a un receptor de superficie de célula específica, un inhibidor de cambios conformacionales inducidos por receptor en la glicoproteína de espiga de virus que están asociados con la entrada de virus y combinaciones de los mismos.
28. Una composición preparada mediante un proceso, caracterizado porque comprende: administrar un inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS candidato a un grupo de pacientes infectados por un agente infeccioso asociado con SARS en un estudio de placebo controlado, aleatorizado; monitorear la efectividad del inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS candidato; e incluir un inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS terapéuticamente efectivo asi identificado en una composición con un portador farmacéuticamente aceptable .
29. La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el estudio de placebo controlado aleatorizado es un estudio de placebo controlado ciego .
30. La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el estudio de placebo controlado aleatorizado es un estudio de placebo controlado doble ciego.
31. La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS candidato es un receptor de citoquina inflamatoria asociada al SARS recombinante, soluble, un anticuerpo a una citoquina inflamatoria asociada al SARS, una molécula pequeña que afecta la actividad de una citoquina inflamatoria asociada al SARS, un oligonucleótido antisentido asociado al SARS o combinaciones de los mismos.
32. Una composición preparada mediante un proceso, caracterizado porque comprende: administrar un inhibidor de factor de necrosis tumoral (TNF) candidato a un grupo de pacientes infectados por un agente infeccioso asociado con el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) en un estudio de placebo controlado, aleatorizado; monitorear la efectividad del inhibidor del TNF candidato; e incluir un inhibidor de TNF terapéuticamente efectivo así identificado en una composición con un portador farmacéuticamente aceptable.
33. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el estudio de placebo controlado · aleatorizado es un estudio de placebo controlado ciego .
34. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el estudio de placebo controlado aleatorizado es un estudio de placebo controlado doble ciego.
35. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el inhibidor de TNF candidato es un receptor de TNF recombinante soluble, un anticuerpo a TNF, una molécula pequeña que afecta la actividad de un TNF, un oligonucleótido antisentido de TNF o una combinación de los mismos.
36. El uso de la composición de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 1-35, caracterizado porque es para un medicamento efectivo contra el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) .
37. El uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-35, caracterizado porque es para un medicamento efectivo contra el Coronavirus asociado al SARS (SARS-CoV) .
38. Un método para tratar un paciente que tiene Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) , caracterizado porque comprende : administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de una citoquina inflamatoria asociada al SARS.
39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el inhibidor de la citoquina inflamatoria asociada al SARS es un receptor de citoquina inflamatoria asociada al SARS recombinante, soluble, un anticuerpo a una citoquina inflamatoria asociada al SARS, una molécula pequeña que afecta la actividad de una citoquina inflamatoria asociada al SARS, un oligonucleótido antisentido asociado al SARS o combinaciones de los mismos .
40. Un método para tratar un paciente que tiene Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) , caracterizado porque comprende : administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de TNF.
41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el inhibidor de TNF es un receptor de TNF recombinante soluble, un anticuerpo a TNF, una molécula pequeña que afecta la actividad de un TNF, un oligonucleótido antisentido de TNF o una combinación de los mismos .
42. ün método para clasificar un inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS, caracterizado porque comprende : administrar un inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS candidato a un grupo de pacientes infectados por un agente infeccioso asociado con el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) en un estudio de placebo controlado aleatorizado; y monitorear la efectividad del inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS candidato para identificar una citoquina inflamatoria asociada al SARS terapéuticamente efectiva.
43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el inhibidor de citoquina inflamatoria asociada al SARS candidato es un receptor de citoquina inflamatoria asociada al SARS recombinante, soluble, un anticuerpo a una citoquina inflamatoria asociada al SARS, una molécula pequeña que afecta la actividad de una citoquina inflamatoria asociada al SARS, un oligonucleótido antisentido asociado al SARS o una combinación de los mismos.
44. Un método para clasificar una composición efectiva en el tratamiento de un paciente con SARS, caracterizado porque comprende: administrar un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) candidato a un grupo de pacientes infectados por un agente infeccioso asociado con SARS en un estudio de placebo controlado aleatorizado; y monitorear la efectividad del inhibidor de TNF candidato para identificar un inhibidor de TNF terapéuticamente efectivo .
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) candidato es un receptor de TNF recombinante soluble, un anticuerpo a TNF, una molécula pequeña que afecta la actividad de un TNF, un oligonucleótido antisentido de TNF o una combinación de los mismos.
46. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el estudio de placebo controlado aleatorizado es un estudio de placebo controlado ciego.
47. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el estudio de placebo controlado aleatorizado es un estudio de placebo controlado doble ciego.