TWI735491B - 人類免疫不全病毒中和抗體 - Google Patents

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Abstract

本發明提供治療特性改良之新穎抗HIV抗體、相關醫藥組合物及其使用方法。

Description

人類免疫不全病毒中和抗體
本發明係關於用於治療及預防人類免疫不全病毒(HIV)感染之抗體及其抗原結合片段。詳言之，本發明提供新穎抗HIV抗體及其抗原結合片段，包括廣泛中和性抗HIV抗體及其抗原結合片段；含有此類抗體及其片段之醫藥組合物；及此等抗體及其片段用於減少HIV複製及治療及預防HIV感染之方法。
人類免疫不全病毒(HIV)感染及相關疾病為全世界一大公共健康問題。大多數當前批准之針對HIV感染之療法靶向病毒逆轉錄酶、蛋白酶及整合酶，但HIV對此等現有藥物之耐藥性、長期毒性及患者不能堅持每天給藥方案已證實為與此等療法相關的問題。因此，發現及開發新穎HIV藥物很重要。 WO2012/030904描述自HIV感染供體之記憶B細胞產生的人類抗HIV抗體，其能夠抑制來自複數個分枝系之HIV-1屬所致之感染。然而，此等抗體之治療用途因為有關免疫原性、藥物動力學、抗原特異性、效應功能及製造之問題而受限制。因此，此項技術中需要具有有利特性之新穎抗HIV抗體以用於治療性用途。
本發明尤其提供用於治療或預防HIV之組合物及方法。 在一個實施例中，本發明包括一種經分離單株抗體或其抗原結合片段，其包含PGT121 LO6抗體之一或多個重鏈互補決定區(CDR)及一或多個輕鏈CDR (使用Kabat、IMGT、Chothia或Honegger編號)。在一些實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO:362、364及367中所闡述之重鏈互補決定區1-3 (CDR 1-3)及SEQ ID NO:395、396及397中所闡述之輕鏈CDR 1-3，其中抗體或其抗原結合片段在CDR內包含零至八個(或零至四個)胺基酸取代，且其中抗體或其抗原結合片段包含一或多個以下部分：IgG1m17異型重鏈；λ2輕鏈；包含一或多個以下胺基酸取代之重鏈恆定區：位置236處之Ala、位置239處之Asp、位置330處之Leu、位置332處之Glu、位置428處之Leu及位置434處之Ser (使用EU編號)；包含一或多個以下部分之重鏈可變區：位置82a-82c處之Ser-Ser-Val或Thr-Gly-Val、位置39處之Gln、位置60處之Asn、位置68處之His、位置105處之Lys、His或Thr中之任一者、位置2處之Leu、位置32處之Ala及位置95處之Ala (使用Kabat編號)。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含PGT121 LO6抗體之兩個或多於兩個重鏈互補決定區(CDR)及兩個或多於兩個輕鏈CDR (使用Kabat、IMGT、Chothia或Honegger編號)。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含PGT121 LO6抗體之所有三個重鏈互補決定區(CDR)及所有三個輕鏈CDR (使用Kabat、IMGT、Chothia或Honegger編號)。在特定實施例中，單株抗體或其抗原結合片段包含IgG1m17異型重鏈。在特定實施例中，重鏈恆定區包含位置214處之Lys、位置356處之Glu、位置358處之Met及位置431處之Ala (使用EU編號)。在特定實施例中，單株抗體包含以下抗體中之任一者之重鏈恆定區(Fc)：PGT121.42、PGT121.43、PGT121.60、PGT121.61、PGT121.54、PGT121.55、PGT121.64及PGT121.65。在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的特定實施例中，重鏈恆定區(Fc)闡述於SEQ ID NO: 252、255、266、267、268、269、272及273中之任一者中。在特定實施例中，單株抗體或其抗原結合片段包含λ2輕鏈。在某些實施例中，輕鏈包含一或多個以下胺基酸取代(使用Kabat編號)：位置67b處之Arg、位置67c處之Pro及位置103處之Lys。在一個實施例中，輕鏈包含一或多個以下胺基酸取代(使用圖1中之Kabat編號方案)：位置67b處之Arg、位置67c處之Pro及位置103處之Lys。在特定實施例中，單株抗體包含以下抗體中之任一者的輕鏈：PGT121.42、PGT121.43、PGT121.60、PGT121.61、PGT121.54、PGT121.55、PGT121.64及PGT121.65。在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的特定實施例中，輕鏈闡述於SEQ ID NO:338、341、352、353、354、355、358及359中之任一者中。在特定實施例中，單株抗體或其抗原結合片段包含有包含一或多個以下胺基酸取代(使用EU編號)的重鏈恆定區：位置236處之Ala、位置239處之Asp、位置330處之Leu、位置332處之Glu、位置428處之Leu及位置434處之Ser。在特定實施例中，重鏈恆定區包含位置236處之Ala、位置239處之Asp、位置330處之Leu及位置332處之Glu。在特定實施例中，重鏈恆定區包含位置428處之Leu及位置434處之Ser。在某些實施例中，重鏈恆定區包含位置236處之Ala、位置239處之Asp、位置330處之Leu、位置332處之Glu、位置428處之Leu及位置434處之Ser (使用EU編號)。在特定實施例中，單株抗體或其抗原結合片段包含以下抗體中之任一者的重鏈恆定區：PGT121.42、PGT121.43、PGT121.60、PGT121.61、PGT121.54、PGT121.55、PGT121.64及PGT121.65。在某些實施例中，單株抗體或其抗原結合片段包含有包含一或多個以下胺基酸取代的重鏈可變區(Fab)：位置82a-82c處之Ser-Ser-Val或Thr-Gly-Val；位置39處之Gln；位置60處之Asn；位置68處之His；位置105處之Lys、His或Thr中之任一者；位置2處之Leu；位置32處之Ala及位置95處之Ala (使用Kabat編號)。在特定實施例中，重鏈可變區包含位置82a-82c處之Ser-Ser-Val或Thr-Gly-Val (使用Kabat編號)。在特定實施例中，重鏈可變區包含位置60處之Asn、位置68處之His及位置105處之Lys、His或Thr (使用Kabat編號)。在某些實施例中，重鏈可變區(Fab)包含：位置82a-82c處之Ser-Ser-Val或Thr-Gly-Val、位置39處之Gln、位置60處之Asn、位置68處之His及位置105處之Lys、Thr或His (使用Kabat編號)。在某些實施例中，單株抗體或其抗原結合片段包含表1中所提供之重鏈可變區。在特定實施例中，單株抗體或其抗原結合片段包含表1中所提供之重鏈恆定區。在特定實施例中，單株抗體或其抗原結合片段包含表1中所提供之輕鏈或其可變區。 在一相關實施例中，本發明包括一種經分離聚核苷酸，其編碼本發明之單株抗體或其抗原結合片段或單株抗體之重鏈或輕鏈。 在另一相關實施例中，本發明包括一種載體，其包含本發明之聚核苷酸。 在另一實施例中，本發明包括一種細胞，其包含本發明之聚核苷酸或載體。在特定實施例中，細胞為哺乳動物、細菌或酵母細胞。 在另一實施例中，本發明包括一種醫藥組合物，其包含本發明之單株抗體或其片段、本發明之聚核苷酸或本發明之載體。在特定實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。 在另一相關實施例中，本發明包括一種治療或預防有需要之個體之人類免疫不全病毒(HIV)的方法，其包含提供個體有效量之本發明之醫藥組合物。在特定實施例中，亦向個體提供第二治療劑。在一些實施例中，第二治療劑為抗病毒劑。 在另一實施例中，本發明包括一種產生本發明之單株抗體或其抗原結合片段之方法，其包含在本發明細胞中以重組方式表現單株抗體或其抗原結合片段。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2015年12月15日申請之美國臨時申請案第62/267,652號之權益，其特此以全文引用之方式併入。關於序列表之陳述 以文本格式代替紙張複本提供與本申請案相關之序列表，且特此以引用之方式併入本說明書中。含有序列表之文本文件之名稱為GILE_112_01WO_ST25.txt。2016年12月13日產生之該文本文件為約640 KB且經由EFS-Web以電子學方式提交。 本發明部分基於具有有利特性之新穎中和性抗HIV抗體之鑑別以用於醫療用途。本發明提供此等抗體及其抗原結合片段以及相關醫藥組合物及其使用方法，例如用於治療及預防HIV及相關疾病及病症。定義及縮寫 除非特別標註，否則「一」一詞表示一或多。 「約」意謂相對於參考之數量、水準、值、數目、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度，數量、水準、值、數目、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度變化至多30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在結合術語「約」使用之數值的情形下論述的任何實施例中，其特異性涵蓋術語約可省略之情形。 除非上下文另有要求，否則在本說明書及申請專利範圍中，「包含(comprise)」一詞及其變化形式(諸如「包含(comprises及comprising)」)應以開放、包含性含義理解，亦即「包括(但不限於)」。若本文使用術語「包含」，則應瞭解本發明進一步包括如下實施例，其中此等術語用「由……組成」或「基本上由……組成」替換。 「由……組成」意欲包括且限於在片語「由……組成」中間的任何事物。因此，片語「由……組成」指示所列要素為所需或必選的，且不可存在其他要素。 「基本上由……組成」意欲包括該片語中間所列之任何要素，且限於不干擾或促進所列要素在本發明中所指定之活性或作用的其他要素。因此，片語「基本上由……組成」指示所列要素為所需或必選的，但視是否影響所列要素之活性或作用而定，其他要素視情況選用且可存在或可不存在。 在本說明書中，提及「一個實施例」或「一實施例」意謂結合該實施例描述之特定特點、結構或特徵包括於本發明之至少一個實施例中。因此，本說明書在各處出現之片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」未必均指同一實施例。此外，在一或多個實施例中，特定特點、結構或特徵可以任何適合方式組合。 「增加」或「提高」之量通常為「統計學上顯著」之量，且可包括為本文所述之量或水準的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50倍或超過50倍(例如100、500、1000倍)(包括其間且大於1之所有整數及小數點，例如2.1、2.2、2.3、2.4等)的增加。其亦可包括增加本文所述之量或水準的至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少500%或至少1000%。 「減少」或「降低」或「小」之量通常為「統計學上顯著」之量，且可包括為本文所述之量或水準的約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50倍或超過50倍(例如100、500、1000倍)(包括其間且大於1之所有整數及小數點，例如1.5、1.6、1.7、1.8等)的減少。其亦可包括減少本文所述之量或水準的至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少500%或至少1000%。 「組合物」可包含活性劑(例如造影劑)及惰性或活性載劑(例如醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑)。組合物可為醫藥組合物。在特定實施例中，組合物為無菌的，實質上不含內毒素，或在所用劑量或濃度下對接受者無毒。 「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或馴養動物。 術語「哺乳動物」及「個體」包括人類及非人類哺乳動物，諸如人類、小鼠、大鼠、兔、猴、牛、豬、羊、馬、犬及貓。 如本文所用，術語「緩衝液」表示醫藥學上可接受之賦形劑，其使醫藥製劑之pH值穩定。適合緩衝液為此項技術中所熟知。醫藥學上可接受之適合緩衝液包括(但不限於)乙酸鹽緩衝液、組胺酸緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、丁二酸鹽緩衝液、tris緩衝液及磷酸鹽緩衝液。在某些實施例中，緩衝液之濃度為約0.01 mM至約1000 mM、約0.1 mM至約1000 mM、約0.1 mM至約500 mM、約0.1至約200 mM、約0.1至約100 mM、約1 mM至約1000 mM、約1 mM至約500 mM、約1 mM至約200 mM、約1 mM至約100 mM、約1 mM至約50 mM、約2 mM至約60 mM、約4 mM至約60 mM或約4 mM至約40 mM、約5 mM至約20 mM或約5 mM至約25 mM。 「視情況選用」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及不發生之情況。 「醫藥組合物」指化合物及介質之調配物，其在此項技術中一般公認用於將生物學活性化合物傳遞至哺乳動物，例如人類。此類介質可包括其任何醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 「有效量」或「治療有效量」指本發明之抗體或其抗原結合片段在單獨或與另一治療劑組合投與細胞、組織或個體時足以在個體中實現治療或有利結果的量。構成「有效量」之量視抗體或其抗原結合片段及其特定用途及亦可能視病狀及其嚴重性、投與方式、待治療個體之年齡而變化，但可由一般技術者考慮其自身知識及本發明常規地確定。治療學上有效劑量進一步指抗體或其抗原結合片段足以治療、預防或改善感染或疾病病狀或感染或疾病之進展的量，及足以實現此類病狀之治療、治癒、預防或改善之速率提高的量。在應用於單獨投與之個別抗體或其抗原結合片段時，治療學上有效劑量指單獨的活性成分。當應用於組合時，治療學上有效劑量指無論以組合形式連續抑或同時投與，產生治療作用之活性成分之組合量。 如本文所用，「治療」覆蓋治療患有相關疾病或病狀之個體(例如哺乳動物，諸如人類)之相關疾病、損傷或病狀(例如HIV-1感染)，且包括：(i)抑制疾病、損傷或病狀之進展，亦即遏制其發展；(ii)減少或緩解疾病、損傷或病狀，亦即使疾病或病狀消退；或(iii)緩解由疾病、損傷或病狀引起之症狀。如本文中所使用，術語「疾病」、「病症」及「病狀」可互換地使用。如本文所用，「抑制」、「治療」及「改善」可互換使用且指例如穩定症狀，延長存活期，部分或完全改善症狀及部分或完全根除病狀、疾病或病症。 如本文所用，「預防」包括(i)預防或抑制疾病、損傷或病狀在個體中發生，尤其在此類個體易患該病狀但尚未診斷患有該病狀時；或(ii)減少疾病、損傷或病狀在個體中發生之可能性。 如本文所用，術語「抗體」意謂一種經分離或重組接合劑，其包含特異性結合抗原之抗原決定基所必需的可變區序列。因此，抗體為展現所要生物活性(例如結合特定標靶抗原)之抗體或其片段之任何形式。因此，其以最廣泛意義使用且尤其覆蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、奈米抗體、雙功能抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及包括(但不限於)scFv、Fab及Fab2 之抗體片段，只要其展現所要生物活性即可。 術語「人類抗體」指除可能的非人類CDR區以外，含有人類來源之序列的抗體，且並非暗示存在Ig分子之完整結構，僅暗示該抗體在人類中具有最小免疫原性作用。 「抗體片段」包含完整抗體之一部分，例如完整抗體之抗原結合或可變區。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2 及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體(例如Zapata等人, Protein Eng. 8(10): 1057-1062 (1995))；及由抗體片段形成的多特異性抗體。木瓜蛋白酶消化抗體產生兩個一致的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，其各自具有單一抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，其名稱反映容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生F(ab')2 片段，其具有兩個抗原組合位點且仍能夠與抗原交聯。 「Fv」為含有完整抗原識別及結合位點之最小抗體片段。此區域由緊密非共價締合之一個重鏈及一個輕鏈可變域之二聚體組成。在此構型中，各可變域之三個CDR通常相互作用以在VH -VL 二聚體之表面上界定抗原結合位點。一般而言，六個CDR一起賦予抗體抗原結合特異性，但存在當六個CDR中之一或多者缺失或經修飾(例如藉由改變一或多個CDR之胺基酸序列，例如藉由胺基酸插入、缺失或取代)時維持抗原結合特異性的實例。另外，甚至單一可變域(或僅包含特異於抗原之三個CDR之Fv的一半)亦能夠識別及結合抗原，但親和力低於完整結合位點。如對於PGT121及使用輕鏈構架3之殘基與gp120抗原相互作用的緊密相關之體細胞變異體所示，除CDR中所存在之殘基以外的殘基亦可能對於抗原結合及/或特異性很重要或在其中起作用(Julien等人,Science 342:1477-83 (2013)；Julien等人, PLOS Pathog. 9: e1003342 (2013))。此等殘基部分源自不尋常之三個胺基酸插入，該插入在PGT121及相關體細胞變異體(例如PGT122、PGT123、PGT124、PGT133、PGT134)中延伸額外短表面環，該環接觸N332連接之聚糖與HIV Env上之蛋白質殘基，從而在PGT121輕鏈中在LC CDR 2與3之間有效形成另一(例如第四)互補決定區(CDR)環。 術語「高變區」係指抗體中通常負責抗原結合之胺基酸殘基。高變區一般包含來自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(例如，當根據Kabat編號系統編號時，VL 中約殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)及89-97 (L3)周圍，及VH 中約31-35 (H1)、50-65 (H2)及95-102 (H3)周圍；Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))；及/或來自「高變環」之彼等殘基(例如，當根據Chothia編號系統時，VL 中殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)及89-97 (L3)，及VH 中26-32 (H1)、52-56 (H2)及95-101 (H3)；Chothia及Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))；及/或來自「高變環」VCDR之彼等殘基(例如，當根據IMGT編號系統編號時，VL 中之殘基27-38 (L1)、56-65 (L2)及105-120 (L3)，及VH 中之27-38 (H1)、56-65 (H2)及105-120 (H3)；Lefranc, M.P.等人, Nucl. Acids Res. 27:209-212 (1999), Ruiz, M.等人, Nucl. Acids Res. 28:219-221 (2000))。視情況，抗體在一或多個以下位置具有對稱插入：當根據AHo編號時，VL 中28、36 (L1)、63、74-75 (L2)及123 (L3)，及VH 中28、36 (H1)、63、74-75 (H2)及123 (H3)；Honneger, A.及Plunkthun, A. J. Mol. Biol. 309:657-670 (2001))。 「Fab」片段為抗體上結合於抗原之區域。其由重鏈及輕鏈各自之一個恆定域及一個可變域組成。此等域使單體之胺基末端處的互補位(抗原結合位點)成形。兩個可變域結合其特定抗原上之抗原決定基。Fab'片段與Fab片段不同之處在於，在重鏈CH1 域之羧基端添加數個殘基，包括來自抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。Fab'-SH在本文中為Fab'之名稱，其中恆定域之半胱胺酸殘基具有游離硫醇基。F(ab')2 抗體片段最初以中間具有鉸鏈半胱胺酸之Fab'片段對形式產生。抗體片段之其他化學偶合亦已知。 來自任何脊椎動物物種之抗體(免疫球蛋白)之「輕鏈」可基於其可變域或恆定域而指定為兩種明顯不同類型(稱為κ及λ)中之一者。視重鏈恆定域之胺基酸序列而定，免疫球蛋白可指定為不同類別。存在五大類別之免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中之數者可進一步分成子類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA及IgA2。 「單鏈Fv」或「scFv」或「sFv」抗體片段包含抗體之VH 及VL 域，其中此等域存在於單個多肽鏈中。在一些實施例中，Fv多肽進一步在VH 與VL 域之間包含多肽連接子，其使得sFv能夠形成用於抗原結合之所要結構。 術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該等片段包含連接於同一多肽鏈中之重鏈可變域(VH )及輕鏈可變域(VL )(VH -VL )。藉由使用過短以使得同一鏈上之兩個域之間不能配對的連接子，迫使該等域與另一條鏈之互補域配對，且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體更充分描述於例如EP 404,097；WO 93/11161；及Hollinger 等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)中。 「經分離」抗體或其抗原結合片段為自天然環境之組分鑑別及分離及/或回收的物質。其天然環境之污染組分為可干擾抗體之診斷或治療用途之物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。在一些實施例中，將抗體(1)純化至如藉由勞立法(Lowry method)所測定，大於抗體之95重量%，例如大於99重量%，(2)純化至足以藉由使用旋杯測序儀獲得至少N端或內部胺基酸序列之15個殘基的程度，或(3)藉由SDS-PAGE在還原或非還原條件下使用考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色純化至均質。經分離抗體包括原位位於重組細胞內之抗體，因為抗體之天然環境之至少一個組分將不存在。然而，通常，經分離多肽將藉由至少一個純化步驟來製備。 「特異性結合於」或「特異於」特定多肽或特定多肽上之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段為結合於特定多肽或特定多肽上之抗原決定基而實質上不結合於任何其他多肽或多肽抗原決定基的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，本發明抗體特異性結合於抗原(例如HIV-1 gp120多肽)，其中以單株抗體、scFv、Fab之形式或抗體之其他形式，在約4℃、25℃、37℃或42℃之溫度下量測，解離常數Kd 等於或低於100 nM，視情況低於10 nM，視情況低於1 nM，視情況低於0.5 nM，視情況低於0.1 nM，視情況低於0.01 nM或視情況低於0.005 nM。抗體之親和力可使用習知技術容易地測定，例如Scatchard等人(Ann. N. Y. Acad. Sci. USA 51: 660 (1949), ELISA assays, biolayer interferometry (BLI) assays, and surface plasmon resonance (SPR) assays)所述之技術。抗體對抗原、細胞或其組織之結合特性一般可使用免疫偵測法測定及評定，包括例如基於免疫螢光之分析，諸如免疫組織化學(IHC)及/或螢光活化細胞分選(FACS)。 如本文所用，「內化」抗體為在結合於哺乳動物細胞上之抗原(例如細胞表面多肽或受體)時經該細胞吸收(亦即進入細胞)的抗體。內化抗體當然包括抗體片段、人類或嵌合抗體及抗體結合物。對於特定治療應用，涵蓋活體內內化。內化之抗體分子之數目將足以殺滅細胞或抑制其生長，尤其經感染細胞。視抗體或在一些情況下抗體結合物之效能而定，單一抗體分子吸收於細胞中足以殺滅抗體所結合的標靶細胞。舉例而言，特定毒素能高度有效地殺滅以使得內化結合於抗體之毒素的一個分子足以殺滅經感染細胞。 術語「拮抗性」抗體以最廣泛意義使用，且包括如下抗體，其部分或完全阻斷、抑制或中和其特異性結合之抗原決定基、多肽或細胞之生物活性。鑑別拮抗性抗體之方法可包含使候選拮抗性抗體特異性結合之多肽或細胞與候選拮抗性抗體接觸且量測一或多個通常與多肽或細胞相關之生物活性的可偵測變化。 「抑制經感染細胞生長之抗體」或「生長抑制性」抗體為如下抗體，其結合於表現或能夠表現抗體所結合之HIV1抗原決定基的經感染細胞且使經感染細胞發生可量測之生長抑制。較佳生長抑制性抗體相較於適當對照使經感染細胞之生長抑制大於20%，較佳約20%至約50%且甚至更佳地大於50%(例如約50%至約100%)，對照通常為未用測試抗體處理之經感染細胞。生長抑制可在於細胞培養物中約0.1至約30 μg/ml或約0.5 nM至約200 nM之抗體濃度下量測，其中生長抑制在經感染細胞暴露於抗體後1-10天測定。經感染細胞活體內之生長抑制可以此項技術中已知之各種方式測定。若以約1微克/公斤體重至約100毫克/公斤體重投與抗體在距首次投與抗體約5天至3個月內、較佳約5至30天內使經感染細胞之百分比或經感染細胞之總數降低，則該抗體在活體內具有生長抑制性。 「誘導細胞凋亡」之抗體為如藉由磷脂結合蛋白V之結合、DNA之分裂、細胞收縮、內質網膨脹、細胞分裂及/或膜囊(稱為細胞凋亡體)形成所測定，誘導程式化細胞死亡的抗體。細胞較佳為經感染細胞。可使用各種方法評估與細胞凋亡相關之細胞事件。舉例而言，磷脂醯基絲胺酸(PS)易位可藉由磷脂結合蛋白結合量測；DNA分裂可經由DNA梯度變化評估；且細胞核/染色質凝聚以及DNA分裂可藉由亞二倍體細胞之任何增加評估。較佳地，誘導細胞凋亡之抗體為在磷脂結合蛋白結合分析中，相對於未經處理細胞，產生約2至50倍、較佳約5至50倍且最佳約10至50倍磷脂結合蛋白結合誘導的抗體。 抗體「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc區(天然序列Fc區或胺基酸序列變異Fc區)之彼等生物活性且隨抗體同型變化。抗體效應功能之實例包括：Clq結合及補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用(例如抗體依賴性細胞介導之吞噬作用(ADCP))；下調細胞表面受體(例如B細胞受體)；及B細胞活化。 「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」或「ADCC」係指一種細胞毒性形式，其中結合至某些細胞毒性細胞(例如天然殺手(NK)細胞、嗜中性球及巨噬細胞)上所存在之Fc受體(FcR)的所分泌或外源投與之Ig使得此等細胞毒性效應細胞能夠特異性地結合至攜有抗原的標靶細胞且隨後用細胞毒素殺滅標靶細胞。抗體「武裝」細胞毒性細胞且為此類殺滅所要。用於介導ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。FcR在造血細胞上之表現概述於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-92 (1991)第464頁之表4中。為評定相關分子之ADCC活性，可進行活體外ADCC分析，諸如美國專利第5,500,362號或美國專利第5,821,337號中所述。適用於此類分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及天然殺手(NK)細胞。或者或另外，抗體或其抗原結合片段之ADCC活性可在活體內評定，例如在動物模型中，諸如Clynes等人, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656 (1998)中所揭示之動物模型。 「Fc受體」或「FcR」描述結合於抗體之Fc區的受體。在某些實施例中，FcR為天然序列人類FcR。此外，較佳FcR為結合IgG抗體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII子類之受體(包括此等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式)的FcR。FCγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有主要其細胞質域不同之類似胺基酸序列；及FcγRIIC，其包括與活化細胞質區融合之FcγRIIB胞外域。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化基元(ITAM)。抑制性受體FcγRIIB在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制基元(ITIM)(參見評述M. in Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997))。FcR在Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)；Capel等人, Immunomethods 4:25-34 (1994)；及de Haas等人, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)中評述。其他FcR，包括將來鑑別之FcR，由本文中之術語「FcR」涵蓋。該術語亦包括新生兒受體FcRn，其負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人, J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人, J. Immunol. 24:249 (1994))，且其藉由內飲後之FcRn依賴性再循環在救助IgG以免溶酶體降解中起作用。於內皮細胞中胞飲後之FcRn結合已展示對於維持抗體之長時間藥物動力學半衰期很重要。可在活體外進行抗體之pH依賴性人類FcRn結合的評定以提供有利臨床藥物動力學潛力之預測(Datta-Mannan及Wroblewski, Drug Metab. Dispos. 42:1867-1872 (2014))。 「人類效應細胞」為表現一或多個FcR且執行效應功能之白細胞。較佳地，該等細胞至少表現FcγRIII且執行ADCC效應功能。介導ADCC之人類白血球之實例包括PBMC、NK細胞、單核球、細胞毒性T細胞及嗜中性球；其中PBMC及NK細胞為較佳。效應細胞可自天然來源，例如自血液分離。 「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指在補體存在下溶解標靶細胞。經典補體路徑之活化藉由補體系統(Clq)之第一組分結合至(適當子類之)抗體起始，該等抗體結合至其同源抗原。為評定補體活化，可進行CDC分析，例如如Gazzano-Santoro等人, J. Immunol. Methods 202: 163 (1996)中所述。 出於治療感染之目的之「哺乳動物」係指任何哺乳動物，包括人類、馴養動物及農畜、研究動物(諸如小鼠、大鼠及靈長類動物)及動物園動物、運動動物或寵物(諸如犬、貓、牛、馬、羊、豬、山羊、兔等)。在特定實施例中，哺乳動物為人類。 「中和抗體」為可活體外中和病原體在宿主中及/或在標靶細胞中引發及/或維持感染之能力的抗體。本發明提供中和單株人類抗體及其抗原結合片段，其中抗體識別來自HIV之抗原，例如gp120多肽。在某些實施例中，「中和抗體」可抑制HIV-1病毒(例如SF162及/或JR-CSF)之進入，其中中和指數＞1.5或＞2.0 (Kostrikis LG等人/Virol. 1996; 70(1): 445-458)。「廣泛中和抗體」意謂在中和分析中中和超過一個HIV-1病毒屬(來自不同分枝系及分枝系內之不同病毒株)之抗體。廣泛中和抗體可中和HIV-1之至少2、3、4、5、6、7、8、9種或多於9種不同病毒株，該等病毒株屬於相同或不同分枝系。在特定實施例中，廣泛中和抗體可中和屬於至少2、3、4、5或6個不同分枝系之多個HIV-1屬。在某些實施例中，在中和分析中，單株抗體中和約50%輸入病毒之抑制濃度可為少於約0.0001 µg/ml，少於約0.001 µg/ml，少於約0.01 µg/ml，少於約0.1 µg/ml，少於約0.5 µg/ml，少於約1.0 µg/ml，少於約5 µg/ml，少於約10 µg/ml，少於約25 µg/ml，少於約50 µg/ml或少於約100 µg/ml。 HIV病毒分成特定組，M、N、O及P，其中M為「主要」組且負責全球HIV/AIDS之大部分。基於遺傳序列，M組進一步再分為在獨特地理位置流行之次型(亦稱為分枝系)。 M組「次型」或「分枝系」為由遺傳序列資料定義之HIV-1 M組之次型。M組次型之實例包括次型A-K。已知一些次型毒力較大或對不同藥物具有耐藥性。亦存在衍生自不同次型病毒之間的重組的「循環重組形式」或CRF，其各自給與一編號。舉例而言，CRF12_BF為次型B與F之間的重組。在West Africa常見次型A。次型B為在Europe、Americas、Japan、Thailand及Australia的主要形式。次型C為Southern Africa、Eastern Africa、India、Nepal及China之部分地區之主要形式。次型D一般僅見於Eastern及Africa中部。次型E從未以非重組型鑑別，其僅與次型A重組為CRF01_AE。已在Africa中部、South America及Eastern Europe發現次型F。已在Africa及Europe中部發現次型G (及CRF02_AG)。次型H限於Africa中部。次型I最初用於描述現在稱為CRF04_cpx之病毒株，其中cpx表示數種次型之「複合」重組。次型J主要在Africa北部、中部及西部發現，且加勒比海次型K (Caribbean Subtype K)限於Democratic Republic of Congo and Cameroon。此等次型有時進一步分成次次型，諸如A1及A2或F1及F2。2015年，在Cuba發現具有次型D蛋白酶之病毒株CRF19 (次型A、次型D及次型G之重組型)與快速進展為AIDS高度相關。 「HIV向性」係指HIV病毒對特定宿主細胞之特異性，其部分藉由病毒表面結構與宿主細胞表面上所存在之受體的相互作用測定。患者之病毒的HIV向性可藉由Trofile分析量測。 HIV可感染多種細胞，諸如表面上表現CD4分子之CD4+ 輔助T細胞及巨噬細胞。HIV-1進入巨噬細胞及T輔助細胞不僅經由病毒粒子包封之醣蛋白(例如gp120)與標靶細胞上之CD4分子之相互作用介導，而且經由其趨化因子共受體介導。HIV-1之巨噬細胞(M向性)株或非融合誘導株(NSI)使用β-趨化因子受體CCR5進入，因此能夠在巨噬細胞及CD4+ T細胞中複製。此等病毒株稱為R5病毒。無論病毒遺傳次型如何，幾乎所有初級HIV-1分離株均使用此CCR5共受體。T向性分離株或融合誘導(SI)株在初級CD4+ T細胞以及巨噬細胞中複製且使用α-趨化因子受體CSCR4進入。此等病毒株稱為X4病毒。僅使用CCR5受體之病毒稱為R5，僅使用CXCR4之病毒稱為X4，且使用兩者之病毒稱為X4R5或雙重/混合向性。然而，僅使用共受體不能說明病毒向性，因為並非所有R5病毒能夠在巨噬細胞上使用CCR5進行噬菌體感染。 本發明亦關於「非中和抗體」，在某些實施例中，該等抗體為結合於一或多個病毒株但不中和該病毒的抗體。然而，在Fc介導之殺滅方面，非中和抗體仍可去除表現抗體所結合但不中和之病毒抗原的細胞。因此，在某些實施例中，本發明抗體可結合病毒抗原且去除經病毒感染細胞而不中和該病毒。 術語「核酸分子」係指核苷酸之聚合形式且包括RNA、cDNA、基因組DNA之有義股與反義股及合成形式及以上之混合聚合物。在特定實施例中，核苷酸係指核糖核苷酸、去氧核苷酸或核苷酸任一類型之經修飾形式及其組合。該等術語亦包括(但不限於)DNA之單股及雙股形式。另外，聚核苷酸(例如cDNA或mRNA)可包括藉由天然存在及/或非天然存在之核苷酸鍵聯連接在一起的天然存在與經修飾之核苷酸中之任一者或兩者。熟習此項技術者應容易地瞭解，核酸分子可經化學或生物化學修飾，或可含有非天然或衍生之核苷酸鹼基。此類修飾包括例如標記物、甲基化、用類似物取代天然存在之核苷酸中之一或多者、核苷酸間修飾(諸如不帶電鍵聯(例如膦酸甲酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺基甲酸酯等)、帶電鍵聯(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、側接部分(例如多肽)、嵌入劑(例如吖啶、補骨脂素等)、螯合劑、烷基化劑及經修飾之鍵聯(例如α變旋異構核酸等))。以上術語亦意欲包括任何拓撲構形，包括單股、雙股、部分雙螺旋、三螺旋、髮夾、環形及鎖式構形。除非另外規定，否則提及核酸序列涵蓋其互補序列。因此，提及具有特定序列之核酸分子應理解為涵蓋具有其互補序列的其互補股。該術語亦包括經密碼子優化之核酸。 術語「可操作地連接」係指兩個或多於兩個核酸序列元件通常實體連接且彼此呈功能關係。舉例而言，若啟動子能夠引發或調節編碼序列之轉錄或表現，則該啟動子可操作地連接於編碼序列，在此情況下，編碼序列應理解為「處於」啟動子「之控制下」。 如本文所用，「取代」表示分別經不同胺基酸或核苷酸置換一或多個胺基酸或核苷酸。 「經分離」核酸係指已與天然環境之組分分離之核酸分子。經分離核酸包括通常含有核酸分子之細胞中所含有的核酸分子，但該核酸分子存在於染色體外或在不同於其天然染色體位置之染色體位置處。 「編碼抗體或其片段之經分離核酸」係指編碼抗體重鏈及輕鏈(或其片段)之一或多個核酸分子，包括單一載體或單獨載體中之此類核酸分子及存在於宿主細胞中之一或多個位置處之此類核酸分子。 如本文所用之術語「載體」係指如下核酸分子，其能夠將另一核酸傳送至其所連接之部分。該術語包括呈自我複製核酸結構之載體以及如下載體，其併入已引入其之宿主細胞之基因組中。某些載體能夠導引可操作地連接其之核酸的表現。此類載體在本文中稱為「表現載體」。 術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且指已引入外源核酸之細胞，包括此類細胞之後代。宿主細胞包括「轉型體」及「轉型細胞」，其包括初級轉型細胞及自其衍生之後代(不考慮繼代次數)。後代之核酸含量與親代細胞可能不完全相同，而是可能含有突變。本文包括針對原始轉型細胞篩選或選擇的具有相同功能或生物活性之突變後代。 如本文所用之術語聚核苷酸「變異體」為如下聚核苷酸，其與本文特別揭示之聚核苷酸之不同之處通常在於一或多個取代、缺失、添加及/或插入。此類變異體可天然存在或可以合成方式產生，例如藉由修飾本發明之一或多個聚核苷酸序列及評估如本文所述之編碼多肽之一或多個生物活性及/或使用此項技術中熟知之多種技術中之任一者。 如本文所用之術語多肽「變異體」為如下多肽，其與本文特別揭示之多肽之不同之處通常為一或多個取代、缺失、添加及/或插入。此類變異體可天然存在或可以合成方式產生，例如藉由修飾本發明之一或多個以上多肽序列及評估如本文所述之多肽之一或多個生物活性及/或使用此項技術中熟知之多種技術中之任一者。 術語「變異體」亦可指包含一或多個核苷酸或胺基酸突變之任何天然存在或經工程改造之分子。在一個實施例中，該分子為抗體。舉例而言，體細胞變異體可涵蓋天然存在之所有相關抗體，其為同一B細胞譜系之一部分或衍生自同一B細胞譜系。經工程改造之變異體可涵蓋抗體進行之所有單一突變或組合突變。 術語「PGT121」、「PGT-121」、「PGT121 WT」、「PGT-121 WT」、「PGT121-WT」、「PGT121.WT」、「PGT121.1」、「PGT121 LO6」、「PGT121 L06」、「PGT121 L06 WT」、「PGT121 LO6 WT」或其類似物在本文中可互換使用且係指包含重鏈及輕鏈之抗體，其中重鏈具有如SEQ ID NO:190中所闡述之胺基酸序列，且輕鏈具有如SEQ ID NO:276中所闡述之胺基酸序列。 可在本發明之聚核苷酸及多肽之結構中進行修飾且仍獲得編碼具有所要特徵之變異體或衍生物多肽之功能分子。若需要更改多肽之胺基酸序列以產生等效或甚至改良之本發明多肽之變異體或部分，熟習此項技術者通常將改變一或多個編碼DNA序列之密碼子。 舉例而言，在蛋白質結構中，特定胺基酸可用其他胺基酸取代而不會顯著損失其結合其他多肽(例如抗原)或細胞之能力。由於蛋白質之結合能力及性質定義蛋白質之生物學功能活性，故可在蛋白質序列及當然其下伏DNA編碼序列中進行特定胺基酸序列取代，儘管如此仍獲得具有類似特性之蛋白質。因此，預期可在所揭示之抗體及其抗原結合片段之多肽序列或編碼該等多肽之相應DNA序列中進行各種變化而不會顯著損失其生物學效用或活性。 在許多情況下，多肽變異體含有一或多個保守取代。「保守取代」為如下取代，其中胺基酸經具有類似特性之另一胺基酸取代，使得熟習肽化學技術者將預期多肽之二級結構及親水性質實質上不變。 當比較聚核苷酸及多肽序列時，若如下所述兩個序列中之核苷酸或胺基酸之序列在比對最大一致性時相同，則兩個序列稱為「一致」。兩個序列之間的比較通常藉由在比較窗口比較序列以鑑別且比較具有序列相似性之局部區域來進行。如本文中所使用之「比較窗口」係指至少約20個鄰近位置，通常30至約75個，40至約50個之區段，其中兩個序列經最佳比對之後，可將序列與鄰近位置之數目相同的參考序列相比較。 用於比較之最佳序列比對可使用生物資訊軟體之Lasergene套件中之Megalign程式(DNASTAR, Inc., Madison, WI)使用預設參數來進行。此程式體現以下參考文獻中所述之數種比對方案：Dayhoff, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins-Matrices for detecting distant relationships. Dayhoff, M.O. (編) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC, 第5卷, 增刊3, 第345-358頁；Hein J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes 第626-645頁, Methods in Enzymology, 第183卷, Academic Press, Inc., San Diego, CA；Higgins, D.G.及Sharp, P.M. (1989) CABIOS 5: 151-153；Myers, E.W.及Muller W. (1988) CABIOS 4:11-17；Robinson, E.D. (1971) Comb. Theor 77: 105；Santou, N. Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol. 4:406-425；Sneath, P.H.A.及Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy-the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA；Wilbur, W.J.及Lipman, D.J. (1983) Proc. Natl. Acad., Sci. USA 80:726-730。 或者，用於比較之最佳序列比對可藉由如下方法進行：Smith及Waterman (1981) Add. APL. Math 2:482之局部一致性算法；Needleman及Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443之一致性比對算法；Pearson及Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444之類似性方法搜尋；此等算法之電腦化具體實例(GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WI)；或觀察。 適合於測定序列一致性及序列相似性百分比之算法的一個實例為BLAST及BLAST 2.0算法，其分別描述於Altschul等人, (1977) Nucl. Acids Res. 25:3389-3402及Altschul等人, (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410中。可使用BLAST及BLAST 2.0，例如用本文所述之參數，以測定本發明之聚核苷酸及多肽的序列一致性百分比。進行BLAST分析之軟體可經由國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)公開獲得。 在一個說明性實例中，對於核苷酸序列，可使用參數M (對於匹配殘基對，獎勵分值；總是＞0)及N (對於錯配殘基，罰分；總是＜0)計算累計分值。當以下情況時，字命中者在各方向之延伸中斷：累計比對分值自其達成之最大值降低量X；累計分值由於一或多個負分殘基比對之累積而變成0或低於0；或達至任一序列之末端。BLAST算法參數W、T及X決定比對之靈敏度及速度。BLASTN程式(對於核苷酸序列)使用字長(W) 11及期望值(E) 10作為預設值，且BLOSUM62計分矩陣(參見Henikoff及Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915)比對使用如下參數作為預設值：(B) 50，期望值(E) 10，M=5，N=-4及兩股比較。 對於胺基酸序列，可使用計分矩陣計算累計分值。當以下情況時，字命中者在各方向之延伸中斷：累計比對分值自其達成之最大值降低量X；累計分值由於一或多個負分殘基比對之累積而變成0或低於0；或達至任一序列之末端。BLAST算法參數W、T及X決定比對之靈敏度及速度。 在一種方法中，「序列一致性百分比」藉由在至少20個位置之比較窗口比較兩個最佳比對序列確定，其中比較窗口中之聚核苷酸或多肽序列部分相比於用於兩個序列之最佳比對的參考序列(其不包含添加或缺失)可包含20%或少於20%，通常5%至15%，或10%至12%之添加或缺失(亦即，間隙)。該百分比藉由如下方法計算：測定兩個序列中一致核酸鹼基或胺基酸殘基存在之位置數以得到匹配位置數，將匹配位置數除以參考序列中之位置總數(亦即窗口尺寸)且將結果乘以100，得到序列一致性之百分比。 「同源性」係指在序列比對且必要時引入間隙以獲得最大同源性百分比後，聚核苷酸或多肽序列變異體中與非變異序列一致的殘基之百分比。 「開發性」係指抗體之使其適合於商業製造及治療用途的內源化學及生物物理學特性。此等特性可包括熱穩定性(例如解鏈溫度)、低pH穩定性(例如在GMP生產期間所要的病毒失活程序期間)、溶解性、黏度、產物均勻性及化學穩定性(例如氧化、去醯胺化、異構化、裂解、糖基化、糖化、羥基化)。 「結合親和力」可指結合解離常數(Kd)或表觀親和力(例如EC50)值。 「凝集百分比」可指如藉由SEC所測定，可溶性蛋白質單體之損失百分比。因此，單體含量之百分比變化呈負值將指示單體損失且凝集增加，而單體含量之百分比變化呈正值將指示單體增加且凝集相應減少。抗體及其抗原結合片段、核酸、載體及宿主細胞 本發明包括抗新穎抗體及其抗原結合片段。在某些實施例中，此等抗體及其抗原結合片段結合於HIV-1且中和HIV-1，例如不含細胞之HIV-1病毒。在某些實施例中，此等抗體及其抗原結合片段結合於表現於細胞表面上的HIV-1抗原且去除或殺滅該細胞。在各種實施例中，抗體活化效應細胞，例如表現FcγRIIA之T細胞。在某些實施例中，抗體之Fc域結合固有免疫細胞上所表現之FCγR。在特定實施例中，其例如經由抗體依賴性細胞毒性(ADCC)誘導感染HIV-1之細胞的天然殺手(NK)細胞介導之抗體依賴性細胞殺滅。在特定實施例中，其例如經由抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)及/或顆粒酶及穿孔蛋白介導之細胞毒性或ADCC誘導單核球及周邊血液單核細胞(PBMC)介導之抗體依賴性細胞殺滅。 在特定實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段係關於先前在PCT申請公開案第WO2012/030904號中描述為PGT-121 LO6的抗體。在某些實施例中，抗體及其抗原結合片段包含PGT-121 LO6抗體中存在之如藉由Kabat、IMGT或Chothia抗體編號方案中之一或多者界定的六個CDR。在某些實施例中，抗體及其抗原結合片段包含PGT-121 LO6抗體中所存在之CDR中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或至少五者。表1中提供PGT-121 LO6 CDR。在特定實施例中，本發明包括本發明抗體之輕鏈(或其抗原結合片段)或重鏈(或其抗原結合片段)。在特定實施例中，本發明抗體或其抗原結合片段不為PGT-121 LO6抗體或其抗原結合片段。 在特定實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段係關於本文所述之PGT-121 LO6之變異體或衍生物中之任一者，例如具有表1中所示之序列者。在某些實施例中，抗體及其抗原結合片段包含表1中所示之抗體中之任一者中所存在之如藉由Kabat、IMGT或Chothia抗體編號方案中之一或多者界定的六個CDR。在某些實施例中，抗體及其抗原結合片段包含表1中所提供之抗體中之任一者中所存在的CDR中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或至少五者。 在特定實施例中，抗體及其抗原結合片段包含有相較於PGT-121 LO6包含一或多個胺基酸修飾(例如插入、缺失或取代)之CDR、重鏈及/或輕鏈。在各種實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，一或多個胺基酸修飾賦予抗體或其抗原結合片段一或多個改良特性(例如治療特性)。相較於PGT-121 LO6，一或多個胺基酸修飾之特定實施例向抗體或其抗原結合片段提供(但不限於)優良藥物動力學特性、增加之血清穩定性(例如增加之血清半衰期)、增加之Cmax 、增加之結合親和力、增加之效應功能、增加之HIV-1中和、降低之免疫原性及/或增加之製備效率或簡易性。在各種實施例中，一或多個胺基酸修飾賦予改良之開發性(例如增加之Tm、在低pH病毒失活程序期間增加之穩定性及/或移除不均一之N連接之聚糖)。在各種實施例中，一或多個胺基酸修飾經由移除(例如經由定點突變誘發)實驗鑑別之T細胞抗原決定基而賦予降低之免疫原性(例如離體T細胞活化供體反應速率降低)。相較於PGT-121 LO6，一或多個胺基酸修飾之特定實施例向抗體或其抗原結合片段提供(但不限於)優良藥物動力學特性、增加之血清穩定性(例如增加之血清半衰期)、增加之Cmax 、增加之結合親和力、增加之效應功能、增加之HIV-1中和、降低之免疫原性及/或增加之製備效率或簡易性。在各種實施例中，引入以提高上列特性(例如降低之免疫原性、提高之治療特性及/或抗原結合或提高之開發特性)中之任一者的突變可處於CDR區、構架區或經預測以與抗原直接相互作用之構架區(例如功能上等效於CDR之構架區)。 與PGT-121 LO6抗體高度相關之抗體(亦即PGT-122)的晶體結構及實驗分析揭示其使用CDR外之胺基酸殘基結合抗原(與CDR一起)。舉例而言，此抗體呈現出在構架區中具有其他區域接觸抗原(參見例如Experimental Validation for PGT121 and related antibodies: Sok等人, 2013. PLOS Pathogens 9, e1003754)。已測定結合於Env病毒抗原之PGT122的高解析度結構(參見例如Julien , J.P.等人, 2013, Science 342, 14777-14783及Pancera, M.等人, 2014, Nature 514, 455-461)。PGT121之結構描述於Julien JP等人, 2013, PLOS Pathogens 9, e1003342及Mouquet H等人, 2012, PNAS 109, E3268-E3277中。PGT122之結構描述於Julien JP等人, 2013. PLOS Pathogens 9, e1003342. PDB ID 4JY5中；且PGT123之結構描述於Julien JP等人, 2013, PLOS Pathogens 9, e1003342中。PGT122及PGT123抗體與PGT121抗體密切相關，因此PGT122/Env結構以及PGT121、PGT122及PGT123結構之知識可用於極精確地模擬結合於Env之PGT121之結構，且以高可信度預測參與結合於Env之PGT121之殘基。下文提供基於與PGT122之類似性及PGT122/Env結構預測之PGT121接觸殘基(Kabat編號)，其中構架殘基以粗體展示： HC (Kabat編號)： 33, 56, 58, 99, 100, 100A, 100B, 100C, 100D, 100E, 100G, 100I, 100J, 100K, 100L；及 LC (Kabat編號)：28, 29, 30, 50, 51, 52,66, 67, 67A, 67C , 91, 92, 93, 94, 95, 95A, 95B。 另外，PGT-121 LO6抗體已展示結合於抗原之多種不同變異體，例如不同病毒株，該等變異體可在除上列以外之未知胺基酸位置接觸抗體。不同病毒株具有不同Env (亦即抗原)序列及不同糖基化模式，且甚至單一Env序列可具有不均一糖基化模式，從而需要廣泛結合或中和抗體來識別不同HIV-1變異體之Env蛋白或甚至同一Env蛋白上之不同糖基化模式。舉例而言，PGT121之抗原決定基包含Env V3環，尤其位置N332處之N連接之聚糖。V3環為細胞向性及病毒分枝系之主要決定子。在多個分枝系之117株CCR5向性病毒中，在分枝系B、G、A、AC及AE之病毒中，編碼N332聚糖之病毒DNA序列中可能N連接糖基化(PNG)基元之存在統計學上顯著與對PGT121中和之易感性相關。在自參與吉利德(Gilead)贊助之臨床試驗的患者分離之50個分枝系B Env序列中，相較於僅26%非CCR5向性且N332 PNG陽性病毒，94%含有N332 PNG基元之CCR5向性Envs易受PGT121中和影響(P＜0.0001)。因此，Env分枝系之遺傳測定、向性及N332 PNG基元之存在高度預測對PGT121中和之易感性且可用作標記物來預測病毒對PGT121及其衍生物之易感性。 儘管如此，由於不同抗原變異體之胺基酸序列的多樣性，可能難以預測抗體可變區中結合於各種抗原變異體所要的胺基酸殘基，且此外因此可能難以或不可能憑經驗精確預測為賦予抗體改良之特性(例如降低之糖基化、降低之免疫原性、降低之異構化、提高之效應功能、提高之中和活性或提高之重組型產生)可改變的抗體之胺基酸殘基。本發明係關於如下特定胺基酸修飾及其組合的鑑別，其有效提高所主張之抗體及其抗原結合片段的治療特性而不會實質上影響其結合多種抗原變異體之能力且在某些實施例中其相關廣泛中和特性。在某些實施例中，本發明之抗體為中和抗體，例如廣泛中和抗體，而在其他實施例中，本發明之抗體為能夠消除表現病毒抗原之細胞的非中和抗體，該等病毒抗原由抗體結合但非中和。 在特定實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，本發明之抗體或抗原結合片段例如在投與哺乳動物後具有較佳血清藥物動力學(例如增加之血清半衰期)。在其他實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，本發明之抗體或抗原結合片段具有類似血清藥物動力學(例如增加之血清半衰期)。在本發明之特定實施例中，在投與測試個體後之各種時間點，自所量測血清水準之抗體測定血清藥物動力學(例如，濃度-時間曲線下面積(AUC)、清除率(CL)、體積(V)、半衰期(t1 / 2 )、最大濃度(Cmax )或最小濃度(Cmin ))。量測血清抗體水準之分析及計算所得藥物動力學之方法為此項技術中已知。血清中存在之抗體之量可藉由如下標準技術測定，諸如LC-MS/MS、ELISA、SPR、BLI、ECL (MSD)、α-LISA或HTRF，例如如PCT申請公開案第WO2012/040904號之實例3中所述使用重組gp120蛋白進行ELISA。在某些實施例中，抗體血清濃度可藉由使用重組BAL gp120或SHIV gp140捕獲測定，且用抗人類IgG1結合物使用電化學發光(ECL)偵測用Meso Scale Discovery (MSD)平台偵測。藥物動力學可使用標準非室性或多室性藥物動力學分析自所得抗體血清濃度-時間曲線測定。在某些實施例中，相較於PGT121 LO6抗體，在投與哺乳動物(例如人類、大鼠或猴)後，本發明之抗體或抗原結合片段具有無變化或改良之藥物動力學。改良之藥物動力學由增加之暴露(AUC)、降低之清除率及增加之半衰期、增加之Cmax 或增加之Cmin 定義。在某些實施例中，藥物動力學改良至少0%、10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%或至少1000%。 在某些實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，例如在投與哺乳動物後，本發明之抗體或抗原結合片段具有增加之血清穩定性(例如增加之血清半衰期)。量測血清穩定性或抗體半衰期之分析為此項技術中已知。在一個實施例中，血清穩定性或血清半衰期可藉由在投與個體(例如人類或測試動物)後各種時間點量測抗體之血清水準測定。血清中存在之抗體的量可藉由如下標準技術測定，諸如LC-MS/MS、ELISA、SPR、BLI、ECL (MSD)、α-LISA或HTRF，例如如WO 2012/040904中所述使用重組gp120蛋白進行ELISA。在一些實施例中，血清穩定性或血清半衰期可增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%或至少1000%。在某些實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段的血清半衰期為至少30分鐘、至少1小時、至少4小時、至少8小時、至少12小時、至少16小時、至少24小時、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少一週、至少兩週、至少三週、至少四週或至少兩個月。在一些實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，在約4℃下，在約5℃下，在約10℃下，在約15℃下，在約20℃下，在約25℃下，在約30℃下，在約37℃下或在更高溫度下，本發明之抗體或其抗原結合片段可具有增加之血清穩定性。 在某些實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，本發明之抗體或抗原結合片段例如對至少一個HIV株具有相等或增加或較大抗原結合親和力。在特定實施例中，抗原為來自本文所述之HIV-1株中之任一者的以下抗原：細胞表面或病毒包膜上表現之完整膜結合HIV Env三聚體、Env之可溶性gp140片段、Env之可溶性gp120片段或Env中含有PGT121結合所需的所有必需抗原決定殘基及結構的任何較小次域或經工程改造之部分。結合親和力可使用此項技術中已知及可獲得的分析容易地測定，諸如ELISA、SPR、BLI或流式細胞術。 在特定實施例中，藉由標準技術(諸如ELISA，例如使用PCT申請公開案第WO2012/030904號之實例3中所述之重組gp120或gp140蛋白，或如本文所述)測定表觀結合親和力。在某些實施例中，與至少一個HIV株之結合親和力增加例如至少0%、10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少1000%、至少1500%、至少2000%、至少2500%、至少3000%、至少5000%或至少10,000%。在某些實施例中，一或多個病毒株包括BaL、TRO、SHIV、SF162 P3、pRHPA4259、qh0692、6535、pCAAN5342、pWITO4160、AC10.0、US92HT593或U92US657。在一些實施例中，一或多個病毒株包括BaL、TRO、SHIV SF162 P3、pRHPA4259、qh0692、6535、pCAAN5342、pWITO4160、AC10.0、US92HT593或U92US657。在特定實施例中，如本文所述，如直接ELISA分析中所測定，本發明之抗體及其片段以＜20.0 nM、＜10 nM或＜1 nM之EC50結合於HIV gp120 BaL。在某些實施例中，本發明之抗體及其片段以較低ELISA EC50值結合於HIV gp120 BaL、gp140 BaL、gp140 SHIV SF162P3或gp120 TRO，例如比PGT121 LO6低2倍、1.6倍、1.4倍、1.2倍、1倍、0.8倍、0.6倍。在某些實施例中，本發明之抗體及其片段以比PGT121 LO6低3倍、2.5倍、2倍、1.5倍、1倍或0.5倍之ELISA EC50值結合於HIV gp120 BaL、gp120 pRHPA4259、gp120 qh0692、gp120 6535、gp120 pCAAN5342、gp120 pWITO4160或gp120 AC10.0。 在其他實施例中，結合親和力藉由FACS使用表現重組HIV Env之人類細胞株測定。該一或多個病毒株包括BaL、US657、HT593或SHIV SF162 P3。在特定實施例中，對至少一個病毒株之結合親和力增加例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少1000%、至少1500%、至少2000%、至少2500%、至少3000%、至少5000%或至少10,000%。在某些實施例中，如藉由ELISA所測定，本發明之抗體及其片段以＜1.0 nM或＜0.8 nM之IC50結合於至少一個病毒株之HIV Env。在某些實施例中，如藉由ELISA所測定，本發明之抗體及其片段以約0.1 μM至約10 nM或約0.1 μM至約20 nM之IC50結合於至少一個病毒株之HIV Env。在某些實施例中，本發明之抗體及其片段以＜20 nM、＜10 nM、＜ 5 nM、＜ 2 nM、  ＜ 1 nM、＜0.5 nM、＜0.2 nM或＜0.1 nM之EC50結合於至少一個病毒株之HIV gp120 (BaL)。在特定實施例中，至少一個病毒株包含兩個或多於兩個、三個或多於三個、四個或多於四個或五個或多於五個病毒株，例如本文所述之病毒株中之任一者。 在特定實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，本發明之抗體或抗原結合片段對FcγR具有增加之結合親和力。結合親和力可使用此項技術中已知且可獲得的分析容易地測定，諸如ELISA、SPR或BLI。在特定實施例中，結合親和力藉由標準技術(諸如ELISA，例如如本文所述)測定。在特定實施例中，結合親和力增加例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少1000%、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。在某些實施例中，如藉由ELISA所測定，本發明之抗體或其片段以如下EC50中之任一者結合於人類FcγRI、人類FcγRIIA-167H、人類FcγRIIA-167R、人類FcγRIIB、人類FcγRIIIA-176V、人類FcγRIII-176F、人類FcγRIIIB-NA1、人類FcγRIIIB-NA2、人類FcRn (pH 7.0)或人類FcRn (pH 6.0)中之任一者：＜0.1 nM、＜0.2 nM、＜0.3 nM、＜0.5 nM、＜1.0 nM、＜1.5 nM、＜ 2.0 nM、＜ 2.5 nM、＜3.0 nM、＜3.5 nM、＜5 nM、＜10 nM、＜ 20 nM、＜25 nM、＜30 nM, ＞40 nM、＜50 nM、＜100 nM、＜200 nM、＜250 nM、＜500 nM、＜1 µM、＜ 2 µM、＜5 µM或大於或等於10 µM。在特定實施例中，本發明之抗體或其片段以0.1至1 µM之EC50結合於人類FcgRI。在特定實施例中，本發明之抗體或其片段以0.1至10 nM之EC50結合於人類FcgRIIIA-176F。在特定實施例中，本發明之抗體或其片段以1至0.1 nM之EC50結合於人類FcgRIIIA-176V。在特定實施例中，本發明之抗體或其片段以100至1 nM之EC50結合於人類FcgRIIA-167H。在特定實施例中，本發明之抗體或其片段以50與1 nM之間的EC50結合於人類FcgRIIA-167R。在特定實施例中，本發明之抗體或其片段以1 µM至10 nM之EC50結合於人類FcgRIIB。在特定實施例中，本發明之抗體或其片段以1 nM至50 nM的EC50結合於人類FcgRIIIB-NA1。在特定實施例中，本發明之抗體或其片段以1 nM至50 nM的EC50結合於人類FcgRIIIB-NA2。在某些實施例中，本發明之抗體或其片段以對於PGT121 LO6所測定之EC50 0.5倍至1.5倍之EC50結合於人類FcgRI。在特定實施例中，本發明之抗體或其片段以相較於PGT121 LO6無變化之EC50結合於人類FcγRI。在某些實施例中，本發明之抗體或其片段以比對於PGT121 LO6所測定低0.5倍、2倍、4倍、10倍、15倍、20倍、50倍或100倍之EC50結合於人類FcgRIIIA-176F。在特定實施例中，本發明之抗體或其片段以比PGT121 LO6低10倍至20倍之ELISA EC50結合於人類FcgRIIIA-176F。 在特定實施例中，當相較於PGT-121 LO6抗體時，本發明之抗體或抗原結合片段在pH 6.0下對FcRn具有增加之結合親和力。在某些實施例中，在相較於PGT-121 LO6抗體時，本發明之抗體或抗原結合片段在pH 6.0下對FcRn具有增加之結合親和力，且在pH 7.4或pH 7.0下且降低或類似之結合。結合親和力可使用此項技術中已知且可獲得的分析容易地測定，諸如ELISA、SPR或BLI。在特定實施例中，結合親和力藉由標準技術(諸如ELISA，例如如本文所述)測定。在特定實施例中，對FcRn之結合親和力增加例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少1000%、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。在某些實施例中，本發明之抗體或其片段在pH 6.0下結合於人類FcRn：＜10 nM、＜2.0 nM或＜1.0 nM。在某些實施例中，如藉由ELISA所測定，本發明之抗體或其片段在pH 7.0下以如下EC50中之任一者結合於人類FcRn：＜0.1 nM、＜0.2 nM、＜0.3 nM、＜0.5 nM、＜1.0 nM、＜1.5 nM、＜ 2.0 nM、＜ 2.5 nM、＜3.0 nM、＜3.5 nM、＜5 nM、＜10 nM、＜ 20 nM、＜25 nM、＜30 nM、＜40 nM、＜50 nM、＜100 nM、＜200 nM、＜250 nM、＜500 nM、＜1 µM、＜ 2 µM、＜5 µM、＜10 µM、＜ 50 µM、＜ 100 µM或大於或等於100 µM。 生物治療劑之製造方法需要病毒失活(VI)程序，其經設計為一種安全性措施以移除使用產生抗體之細胞培養方法中可存在的任何可能病毒污染物。此VI程序通常藉由將經純化抗體溶液長時間(通常1-3小時)保持在低pH (通常pH 3.5或pH 3.5附近)下完成。已知某些抗體在此方法期間形成可溶性或不溶性凝集物(10-20%或更大之凝集物含量)，從而使其不適用於製造。因此，抗體在低pH (例如pH 3.5)下之穩定性為關鍵製造屬性，且改良低pH穩定性可使得能夠製造且產生用於治療用途之特定抗體。 在某些實施例中，如藉由凝集%所量測，本發明之抗體或抗原結合片段在低pH下具有增加之穩定性，亦即其在各種抗體儲存及溶離緩衝液中儲存在低pH (例如pH 3.5)下時當相較於PGT121 L06時展示降低之凝集。在特定實施例中，在保持在pH 3.5下1小時時，其展示少於80%、少於50%、少於10%凝集。在特定實施例中，在保持在pH 3.5下1小時時，其展示少於10%、少於5%、少於2%或少於1%或0%可量測之凝集。在特定實施例中，在保持在pH 3.5下1小時時，其展示單體含量改良(亦即凝集物含量降低) 1%、2%、5%或10%。 在某些實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，本發明之抗體或抗原結合片段具有增加或較大效應功能。在特定實施例中，效應功能增加例如至少1%、至少2%、至少3%、至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少1000%、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍或至少10,000倍。在特定實施例中，效應功能為ADCC，而在其他實施例中，效應功能為ADCP。在特定實施例中，本發明之抗體或抗原結合片段之效應功能介於100 µg/ml (約667 nM)下所觀測之無反應(低於偵測限)至0.1 nM-1 µM範圍內或0.1 nM-1 nM範圍內之效能。 效應功能可使用在此項技術中已知或可獲得的分析量測，包括例如隨附實例中所述之彼等。在某些實施例中，ADCC在離體ADCC報導子分析中使用經工程改造之細胞(諸如感染各種HIV株之供體細胞)量測；且ADCP在離體ADCP分析中使用感染各種HIV株之供體細胞量測。在某些實施例中，ADCC在活體外ADCC分析中使用來自健康供體之初級NK效應細胞及感染各種HIV株之經工程改造之CD4+ 螢光素酶報導子T細胞株量測；且ADCP在活體外ADCP分析中使用感染各種HIV株之供體細胞量測。在某些實施例中，抗體依賴性效應細胞活化使用表現人類FcγRIIIA之細胞(例如T細胞)與NFAT連接之報導基因Env表現細胞之偶合物測定。在某些實施例中，抗體依賴性效應細胞活化使用表現人類FcγRIIIA之經工程改造細胞(例如T細胞)與NFAT連接之報導基因與HIV Env表現細胞之共培養物的偶合物測定。在特定實施例中，ADCC在基於細胞之分析中使用感染HIV-1之初級CD4+ T細胞及來自健康供體之自體效應子NK細胞測定，該等表現FcγRIIIA且介導經由顆粒酶及穿孔蛋白介導之細胞毒性(ADCC)進行的抗體介導之經感染細胞殺滅，例如如隨附實例中所述。在特定實施例中，單核球及PBMC介導之抗體依賴性細胞殺滅使用感染HIV-1之CD4+ T細胞作為標靶細胞且使用初級自體PBMC或經分離單核球作為效應細胞測定，例如如隨附實例中所述。 在某些實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，本發明之抗體或抗原結合片段展示增加或較大之HIV-1中和。中和可使用此項技術中已知之技術測定。在特定實施例中，HIV-1為一個特定病毒株，例如本文所述之任一病毒株，例如HIV次型B分離株。在特定實施例中，測定對複數個不同病毒株之中和，例如數個或多個不同病毒株之平均值。舉例而言，中和活性可針對病毒或一組病毒使用基於CEM-NKr-CCR5-LucR (經修飾CD4 T細胞株)或JC53-BL (亦稱為TZM-bl，經修飾海拉細胞株(HeLa cell-line))螢光素酶報導細胞之感染力分析(Li等人, 2005 JVir, 79(16), 10108-25)測定。視所用病毒(假模式化或複製勝任型病毒)而定，分析可以單週期或多週期病毒複製分析操作。或者，中和活性可使用基於U87.CCR5.CXCR4細胞株(經修飾CD4 T細胞株)之感染力分析使用用患者HIV包膜蛋白假模式化的重組螢光素酶報導病毒測定(Richman等人, 2003 PNAS, 100 (7), 4144-9)。可使用之病毒之實例包括(但不限於)實驗室調適之HIV-1 BaL株及次型B臨床分離株93HT593、92US657、92US712及92US727 (NIH AIDS試劑程式)。在某些實施例中，如PCT申請公開案第WO2012/030904號之實例4中所述或如隨附實例中所述量測中和。在特定實施例中，任何特定病毒株之中和或複數個不同病毒株之中和平均值增加例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少1000%、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍或至少10,000倍。在某些實施例中，對一個或多個病毒株之中和增加，但複數個測試病毒株之中和平均值無顯著改良。在特定實施例中，抗體或其片段用於中和BaL之IC50為＜0.02或＜0.015；用於中和HT593之IC50為＜0.2或＜0.16；用於中和US657之IC50為＜0.1；中和US712之IC50為＜0.25或＜0.20；及/或；用於中和US727之IC50為＜0.1或＜0.02或＜0.015。在一個實施例中，抗體或其片段用於中和BaL之IC50為＜0.02 µg/ml或＜0.015 µg/ml；用於中和HT593之IC50為＜0.2 µg/ml或＜0.16 µg/ml；用於中和US657之IC50為＜0.1 µg/ml；用於中和US712之IC50為＜0.25 µg/ml或＜0.20 µg/ml；及/或用於中和US727之IC50為＜0.1 µg/ml或＜0.02 µg/ml或＜0.015 µg/ml。在某些實施例中，對於次型B分離株，抗體或其抗原結合片段之中和IC50範圍可為0.0005 μg/mL至10 μg/mL。在一些實施例中，對於次型B DM及X4分離株，抗體或其抗原結合片段之中和IC50範圍可為0.001 μg/mL至3.3 μg/mL。 在某些實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，本發明之抗體或抗原結合片段具有降低或較小免疫原性。在某些實施例中，免疫原性使用此項技術中已知且可獲得或描述於隨附實例中的分析測定。在特定實施例中，T細胞抗原決定基之位置使用EpiScreen™ T細胞抗原決定基定位測定，其包括如所述50個供體離體肽掃描T細胞活化分析(Baker等人, 2007. Drug Discovery Development 10(2): 219-227)。在特定實施例中，經工程改造之抗體變異體之相對免疫原性使用50個供體離體完整分子T細胞活化及細胞激素釋放分析測定，該等分析可如所述預測臨床免疫原性(Jaber等人, 2007. J Pharm Biomed Anal. 43(4): 1256-1261)。在特定實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，供體反應率降低例如至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在特定實施例中，EpiScreen供體反應為＜10%、＜15%、＜20%、＜25%、＜30%或＜35%。 在特定實施例中，本發明之抗體及其片段與Env蛋白之結合經預測涉及以下殘基中或周圍之Env區(HIV Env HXB2編號)：V3環(324-328、330)及相關N332聚糖及V1-環之一部分(135-137)及相關N137聚糖殘基415-417。Env結合之抗體互補位經預測涉及以下區域中與PGT-122-Env晶體結構中之抗原直接接觸的殘基(Kabat編號)：CDRH1 (33)、CDRH2 (50、56、58)、CDRH3 (99、100、100A-E、100G、100I、100L)、CDRL1 (28-30)、CDRL2 (50-52)、LFR3 (66、67 67A-C)及CDRL3 (93、94、95A-95B)。 在一些態樣中本文所提供之抗體可結合或連接於治療及/或成像/可偵測部分。結合或連接抗體之方法為此項技術中熟知。抗體與標記物之間的締合包括此項技術中已知之任何方式，包括(但不限於)共價及非共價相互作用。在一個非限制性實施例中，抗體可與以下締合：毒素、放射性核種、鐵相關之化合物、染料、顯影劑、螢光標記或在傳遞至癌細胞時具有毒性之化學治療劑。或者，抗體可與以下締合：可偵測標記，諸如放射性核種、鐵相關之化合物、染料、顯影劑或用於免疫偵測標靶抗原之螢光劑。放射性標記之非限制性實例包括例如32P、33P、43K、52Fe、57Co、64Cu、67Ga、67Cu、68Ga、71Ge、75Br、76Br、77Br、77As、77Br、81Rb/81MKr、87MSr、90Y、97Ru、99Tc、100Pd、101Rh、103Pb、105Rh、109Pd、111Ag、111In、113In、119Sb、121Sn、123I、125I、127Cs、128Ba、129Cs、131I、131Cs、143Pr、153Sm、161Tb、166Ho、169Eu、177Lu、186Re、188Re、189Re、191Os、193Pt、194Ir、197Hg、199Au、203Pb、211At、212Pb、212Bi及213Bi。毒素之非限制性實例包括例如白喉A鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒素A鏈、相思子毒素A鏈、莫迪素A鏈、帚麴菌素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白、康乃馨(dianthin)蛋白、美洲商陸(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒蛋白、巴豆毒素、肥皂草抑制劑、白樹素、有絲分裂素、侷限麴菌素、酚黴素、伊諾黴素、單端孢黴烯、產氣莢膜梭菌磷脂酶C (PLC)、牛胰腺核糖核酸酶(BPR)、抗病毒蛋白(PAP)、相思子毒素、眼鏡蛇毒因子(CVF)、白樹素(GEL)、沙泊寧(SAP)、槲寄生素。鐵相關之化合物之非限制性實例包括例如磁性氧化鐵粒子、鐵或亞鐵粒子、Fe2 O3 及Fe3 O4 。鐵相關之化合物及標記多肽、蛋白質及肽之方法可見於例如美國專利4,101,435及4,452,773及美國公開申請案20020064502及20020136693，其均特此以全文引用之方式併入。在某些實施例中，標的抗體可與細胞毒素或其他細胞增殖抑制化合物共價或非共價偶合以將該試劑傳遞定位至腫瘤細胞。舉例而言，該試劑可選自以下試劑組成之群：酶抑制劑、增殖抑制劑、溶解劑、DNA或RNA合成抑制劑、膜滲透性調節劑、DNA代謝物、二氯乙基硫醚衍生物、蛋白質產生抑制劑、核糖體抑制劑、細胞凋亡誘導劑及神經毒素。在某些實施例中，標的抗體可與適用於使腫瘤成像之試劑偶合。此類試劑包括：金屬；金屬螯合劑；鑭系元素；鑭系螯合劑；放射金屬；放射金屬螯合劑；正電子發射核；微泡(用於超音波)；脂質體；微膠囊化於脂質體或奈米球中之分子；單晶氧化鐵奈米化合物；磁共振成像對比劑；光吸收、反射及/或散射試劑；膠體粒子；螢光團，諸如近紅外螢光團。在多個實施例中，此類第二官能基/部分大小相對大，例如至少25 amu，且在許多情況下，大小可為至少50、100或250 amu。在某些實施例中，第二官能基為用於螯合金屬之螯合部分，例如用於放射金屬或順磁離子之螯合劑。在其他實施例中，其為適用於放射線療法或成像程序之放射性核種的螯合劑。適用於本發明之放射性核種包括γ-發射體、正電子發射體、俄歇電子發射體(Auger electron-emitter)、X射線發射體及螢光發射體，其中β或α-發射體較佳用於治療用途。適用作放射療法中之毒素的放射性核種之實例包括：32P、33P、43K、52Fe、57Co、64Cu、67Ga、67Cu、68Ga、71Ge、75Br、76Br、77Br、77As、77Br、81Rb/81MKr、87MSr、90Y、97Ru、99Tc、100Pd、101Rh、103Pb、105Rh、109Pd、111Ag、111In、113In、119Sb、121Sn、123I、125I、127Cs、128Ba、129Cs、131I、131Cs、143Pr、153Sm、161Tb、166Ho、169Eu、177Lu、186Re、188Re、189Re、191Os、193Pt、194Ir、197Hg、199Au、203Pb、211At、212Pb、212Bi及213Bi。較佳治療性放射性核種包括188Re、186Re、203Pb、212Pb、212Bi、109Pd、64Cu、67Cu、90Y、125I、131I、77Br、211At、97Ru、105Rh、198Au及199Ag、166Ho或177Lu。螯合劑配位金屬之條件描述於例如Gasnow等人, 美國專利第4,831,175號、第4,454,106號及第4,472,509號，其各以引用的方式併入本文中。在本發明中，「放射性核種」與「放射性標記」可互換。99Tc為用於診斷應用之尤其有吸引力之放射性同位素，因為其由所有核醫藥部門容易地獲得，廉價，產生最小患者放射劑量且具有理想核成像特性。其具有六小時之半衰期，從而意謂需要快速靶向鎝標記之抗體。因此，在某些較佳實施例中，經修飾抗體包括鎝之螯合劑。在其他實施例中，第二官能基可為輻射敏化劑，例如提高細胞對放射之敏感性的部分。輻射敏化劑之實例包括硝基咪唑(nitroimidazole)、甲硝噠唑(metronidazole)及米索硝唑(misonidazole)(參見：DeVita, V. T. in Harrison's Principles of Internal Medicine, 第68頁, McGraw-Hill Book Co., NY, 1983，其以引用的方式併入本文中)。投與包含輻射敏化劑作為活性部分之經修飾抗體且定位於標靶細胞。使個體暴露於放射後，輻射敏化劑經「激發」且引起細胞死亡。抗體序列 本發明之抗體包含一或多個具有本文所述之各種抗體及其變異體及抗原結合片段之γ重鏈及λ輕鏈的多肽序列。在某些實施例中，本發明之抗體(及其變異體及其抗原結合片段)包含本文所述之各種抗體中之任一者的重鏈可變區及/或輕鏈可變區。在特定實施例中，相較於野生型PGT-121 LO6抗體，本發明之抗體、其可變區及其抗原結合片段包括一或多個胺基酸序列修飾。表1提供PGT121 LO6及本發明之說明性抗體的以下胺基酸序列：重鏈、重鏈CDR 1-3 (Kabat、IMGT、Chothia及Honegger)、輕鏈、輕鏈CDR 1-3 (Kabat、IMGT、Chothia及Honegger)。表1中所示之PGT121變異抗體藉由PGT編號(諸如PGT121.15)及/或藉由描述相較於PGT LO6之修飾鑑別。PGT121 LO6亦可稱為PGT121 WT(野生型)。表1亦提供本發明之說明性PGT122抗體之胺基酸序列：重鏈、重鏈CDR 1-3 (Kabat、IMGT、Chothia及Honegger)、輕鏈、輕鏈CDR 1-3 (Kabat、IMGT、Chothia及Honegger)。表1亦提供本發明之說明性PGT123抗體之胺基酸序列：重鏈、重鏈CDR 1-3 (Kabat、IMGT、Chothia及Honegger)、輕鏈、輕鏈CDR 1-3 (Kabat、IMGT、Chothia及Honegger)。在一些實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段中之任一者經修飾以包含一或多個標記物。在某些實施例中，一或多個標記物包含抗生物素蛋白標記物。 在特定實施例中，本文所述之重鏈或輕鏈中之任一者進一步在N端包含信號肽。在各種實施例中，所用信號肽為「天然的」(衍生自抗體)、內源的(亦即由天然分泌之蛋白質(例如白蛋白)使用)或經工程改造的(例如經電腦模擬設計以編碼蛋白質分泌)。在特定實施例中，信號肽具有以下序列中之任一者：MDPKGSLSWRILLFLSLAFELSYG (SEQ ID NO: 1)或MSVPTQVLGLLLLWLTDARC (SEQ ID NO: 2)。在特定實施例中，重鏈包括信號序列：MDPKGSLSWRILLFLSLAFELSYG (SEQ ID NO: 1)，且輕鏈包括信號序列：MSVPTQVLGLLLLWLTDARC (SEQ ID NO: 2)。 在特定實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段中之任一者經糖基化。在特定實施例中，糖基化為PGT-121 LO6抗體中所存在之天然糖基化。在其他實施例中，糖基化為經修飾糖基化，其例如可轉譯後引入或經由遺傳工程改造引入。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段經去海藻糖基化，例如在抗體或其抗原結合片段中存在之糖基化位點處。大多數經批准單株抗體為IgG1同型，其中兩個N連接之雙觸角複合型寡糖結合於Fc區。Fc區經由其與FcγR家族之白血球受體之相互作用行使ADCC之效應功能。去海藻糖基化單株抗體為經工程改造以使得抗體Fc區中之寡糖不具有任何海藻糖單位的單株抗體。抗體經去海藻糖基化時，其可具有改良之FcγIIIa結合及增加之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。在特定實施例中，抗體及其抗原結合片段經去海藻糖基化且在其Fc區中包含DEAL修飾(亦即S239D、I332E、G236A及A330L，根據EU編號)。 PGT-121 LO6抗體包含具有表1中所示之胺基酸序列的γ重鏈。PGT-121 LO6抗體之γ重鏈之可變區在表1中加下劃線。重鏈之恆定區(Fc)構成表1中對於PGT-121 LO6所示之未加下劃線序列。表1中亦提供PGT-121 LO6及本發明之說明性抗體及其抗原結合片段之γ重鏈CDR。表1中所提供之所有說明性抗體及其抗原結合片段之重鏈及輕鏈的可變區加下劃線。表1中所提供之所有說明性抗體及其抗原結合片段之重鏈及輕鏈的恆定區構成未加下劃線之序列。在特定實施例中，本發明之抗體及抗原結合片段包含如藉由Kabat、IMGT、Chothia或Honegger抗體編號方案中之任一者所界定之一或多個PGT-121 LO6 γ重鏈CDR。在特定實施例中，本發明之抗體及抗原結合片段包含此等γ重鏈CDR中之兩者或多於兩者或所有三者。在特定實施例中，本發明之抗體及抗原結合片段包含此等γ重鏈CDR中之所有三者，其中該等CDR總共包含一或多個(例如一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個)胺基酸修飾(例如胺基酸取代、缺失或插入)(相較於PGT121 LO6之相應序列)。在其他實施例中，本發明之抗體及抗原結合片段包含如Kabat、IMGT、Chothia或Honegger抗體編號方案中之任一者所界定的一或多個PGT-122 γ重鏈CDR。在又其他實施例中，本發明之抗體及抗原結合片段包含如Kabat、IMGT、Chothia或Honegger抗體編號方案中之任一者所界定的一或多個PGT-123 γ重鏈CDR。在某些實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段包含如下重鏈、重鏈可變區或重鏈恆定區，其具有表1中所示之抗體中之任一者的序列或與該序列具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性或同源性。 編碼PGT-121 LO6之γ重鏈的聚核苷酸序列之編碼序列展示如下：
Figure 02_image001
Figure 02_image003
。 編碼PGT-121 LO6之γ重鏈可變區之聚核苷酸的編碼區展示如下：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
。 PGT-121 LO6抗體包含具有表1中所示之胺基酸序列的λ輕鏈。PGT-121 LO6抗體λ輕鏈可變區胺基酸序列在表1中加陰影。表1中其他抗體之可變區可藉由比較測定。表1中展示PGT-121 LO6及本發明之說明性抗體及其抗原結合片段之λ輕鏈Kabat CDR。在特定實施例中，本發明之抗體及抗原結合片段包含如藉由Kabat、IMGT、Chothia或Honegger抗體編號方案中之任一者所界定的一或多個PGT-121 LO6 λ輕鏈CDR。在特定實施例中，本發明之抗體及抗原結合片段包含此等輕鏈CDR之兩者或多於兩者或所有三者。在特定實施例中，本發明之抗體及抗原結合片段包含此等輕鏈CDR中之所有三者，其中該等CDR總共包含一或多個(例如一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個)胺基酸修飾(例如胺基酸取代、缺失或插入)(相較於PGT121 LO6之相應序列)。在其他實施例中，本發明之抗體及抗原結合片段包含如藉由Kabat、IMGT、Chothia或Honegger抗體編號方案中之任一者所界定的一或多個PGT-122輕鏈CDR。在又其他實施例中，本發明之抗體及抗原結合片段包含如藉由Kabat、IMGT、Chothia或Honegger抗體編號方案中之任一者所界定的一或多個PGT-123輕鏈CDR。在某些實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段包含如下輕鏈或輕鏈可變區，其具有表1中所示之抗體中之任一者的序列或與該序列具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性或同源性。 編碼PGT-121 LO6之λ輕鏈的聚核苷酸的編碼區展示如下：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
。 編碼PGT-121 LO6之λ輕鏈可變區之聚核苷酸的編碼區展示如下：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
。 在某些實施例中，本發明之抗體或其片段包含PGT-121 LO6抗體中所存在之CDR中的一或多者、兩者或多於兩者、三者或多於三者、四者或多於四者、五者或多於五者或所有六者，其如藉由Kabat、IMGT、Chothia或Honegger編號方案中之任一者所界定。在特定實施例中，本發明之抗體及抗原結合片段包含此等CDR中之所有六者，其中該等CDR總共包含一或多個(例如一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個)胺基酸修飾(例如胺基酸取代、缺失或插入)。在某些實施例中，本發明之抗體或其片段包含表1中所示之抗體中之任一者中所存在之CDR中的一或多者、兩者或多於兩者、三者或多於三者、四者或多於四者、五者或多於五者或所有六者。在其他實施例中，一或多個PGT-121 LO6 CDR經例如另一抗HIV抗體之一或多個相應CDR置換。在特定實施例中，一或多個PGT-121 LO6 CDR經來自PCT公開案WO2012/030904中所述之PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-133或PGT-134抗體之一或多個相應CDR置換。相應CDR為另一抗體中相同位置處之CDR，諸如重鏈CDR 1、2及3及輕鏈CDR 1、2及3，故經相應CDR置換指示重鏈CDR1用不同重鏈CDR1置換，輕鏈CDR1用不同CDR1置換等。此等抗體之CDR序列提供如下： 表2. PGT抗體之CDR
Figure 105141486-A0304-0001
 相較於PGT-121 LO6，本發明之抗體及其抗原結合片段包含一或多個胺基酸修飾。其可包括多種不同類型修飾中之任一者，包括例如異型修飾、Fc修飾、Fab修飾及所選殘基(諸如糖基化位點)之修飾。本文描述本發明之抗體及其抗原結合片段的某些實施例中存在的修飾的非限制性實例且展示於表1中所闡述之序列中。異型修飾 IgG抗體以各種異型及同種異型(isoallotype)存在。在特定實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段包括具有G1m1；nG1m2；G1m3；G1m17,1；G1m17,1,2；G1m3,1；或G1m17之異型的IgG1重鏈。此等異型或同種異型各藉由IgG1重鏈恆定區(Fc)內指示位置處之以下胺基酸殘基表徵(EU編號)： G1m1：D356、L358； nG1m1：E356、M358； G1m3：R214、E356、M358、A431； G1m17,1：K214、D356、L358、A431； G1m17,1,2：K214、D356、L358、G431； G1m3,1：R214、D356、L358、A431；及 G1m17：K214、E356、M358、A431。 PGT-121 LO6抗體包含IgG1m3異型。在特定實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段包含IgG1m3異型，而在其他實施例中，異型相較於PGT-121 LO6抗體經修飾。在特定實施例中，異型為nG1m1、G1m3；G1m17,1；G1m17,1,2；G1m3,1；或G1m17。在某些實施例中，異型為G1m17。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含有包含以下胺基酸序列中之一者的IgG1重鏈恆定區，其中代表性異型決定殘基以粗體指示： IgG1m3：
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Figure 02_image019
； IgG1m17,1：
Figure 02_image021
Figure 02_image023
； IgG1m17,1,2：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
； IgG1m3,1：
Figure 02_image029
Figure 02_image031
；或 IgG1m17：
Figure 02_image033
Figure 02_image035
。 在某些實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段包含有包含異型IgG1m17之以下胺基酸序列的IgG1重鏈：
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
。 在特定實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段包含具有選自Km1；Km1,2；或Km3之異型的κ輕鏈。此等異型各藉由IgG1輕鏈內指示位置處之以下胺基酸殘基表徵(EU編號)： Km1： V153, L191； Km1,2： A153, L191；及 Km3： A153, V191。 在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含有包含以下胺基酸序列中之一者的IgG1κ輕鏈，其中代表性異型決定殘基以粗體指示： Km1：
Figure 02_image043
Figure 02_image045
； Km1,2：
Figure 02_image047
Figure 02_image049
；或 Km3：
Figure 02_image051
Figure 02_image053
。 各個別人類包括七至十一個不同λ輕鏈基因，其編碼選自λ1、λ2、λ3、λ4、λ5、λ6及λ7之輕鏈。在特定實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段包含選自λ1、λ2、λ3、λ4、λ5、λ6及λ7之λ輕鏈。在特定實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段包含選自λ1、λ2、λ3及λ7之λ輕鏈。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含有包含以下胺基酸序列中之一者的IgG1λ輕鏈，其中代表性λ決定殘基以粗體指示： IGLC1：
Figure 02_image055
Figure 02_image057
； IGLC2：
Figure 02_image059
Figure 02_image061
； IGLC3：
Figure 02_image063
Figure 02_image065
；或 IGLC7：
Figure 02_image067
Figure 02_image069
。 在特定實施例中，輕鏈包含胺基酸序列：
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Figure 02_image073
。 在特定實施例中，本發明之抗體或其抗體結合片段包含表1中所闡述之輕鏈序列中之任一者或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致性之序列。 在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含具有IgG1m17異型之IgG1重鏈及λ2輕鏈。 在某些實施例中，輕鏈包含一或多個以下胺基酸取代(相較於PGT121 LO6，使用圖1中之Kabat編號方案)：位置67b處之精胺酸、位置67c處之Pro及位置103處之Lys。在某些實施例中，輕鏈包含以下胺基酸取代(相較於PGT121 LO6，使用圖1中之Kabat編號方案)：位置67b處之Arg及位置67c處之Pro。Fc 修飾 在某些實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，抗體及其抗原結合片段在重鏈恆定區(Fc)中包括一或多個胺基酸序列修飾。在特定實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，此等修飾增加經修飾抗體或其抗原結合片段之穩定性或增加其結合親和力。在特定實施例中，此等修飾中之一些或其組合意外地增加抗體效應功能或中和活性。包含一或多個Fc修飾之特定說明性重鏈序列之序列及包含此類經修飾重鏈序列之抗體展示於表1中。 在某些實施例中，一或多個修飾係選自以下Fc胺基酸取代(相較於PGT121 LO6；EU編號)或其組合： L234F；L235E；G236A；S239D；F243L；D265E；S267E；H268F；R292P；N297Q；S298A；S324T；I332E；S239D；A330L；L234F；L235E；P331S；F243L；Y300L；V305I；P396L；S298A；E333A；K334A；E345R；L235V；F243L；R292P；Y300L；P396L；M428L；E430G；N434S；G236A、S267E、H268F、S324T及I332E；G236A、S239D及I332E；S239D、A330L、I332E；L234F、L235E及P331S；F243L、R292P、Y300L、V305I及P396L；G236A、H268F、S324T及I332E；S239D、H268F、S324T及I332E；S298A、E333A及K334A；L235V、F243L、R292P、Y300L及P396L；S239D、I332E；S239D、S298A及I332E；G236A、S239D、I332E、M428L及N434S；G236A、S239D、A330L、I332E、M428L及N434S；S239D、I332E、G236A及A330L；M428L及N4343S；M428L、N434S；G236A、S239D、A330L及I332E；及G236A及I332E。 在特定實施例中，抗體及抗原結合片段包含兩個或多於兩個、三個或多於三個、四個或多於四個、五個或多於五個或六個或多於六個經修飾Fc胺基酸殘基。在某些實施例中，抗體及其抗原結合片段包含S239D、I332E、G236A及A330L突變，其統稱為DEAL。在某些實施例中，抗體及其抗原結合片段包含M428L及N434S突變，其統稱為LS。在某些實施例中，抗體及其抗原結合片段包含S239D、I332E、G236A、A330L、M428L及N434S突變(DEALLS)。在特定實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段包含表1中所闡述之抗體中之任一者中存在的重鏈恆定區序列中之一者或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性或同源性的其變體。 在特定實施例中，抗體及抗原結合片段經去海藻糖基化。在一些實施例中，抗體及抗原結合片段包含一或多個標記物。在某些實施例中，一或多個標記物包含抗生物素蛋白標記物。Fab 修飾 在某些實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，抗體及其抗原結合片段在重鏈可變區或輕鏈可變區(Fab)中包括一或多個胺基酸序列修飾。在特定實施例中，相較於PGT-121 LO6抗體，此等修飾增加經修飾抗體或其抗原結合片段之穩定性或增加其結合親和力。在某些實施例中，此等修飾降低抗體或其抗原結合片段之免疫原性、使其異構、糖基化或氧化。在特定實施例中，該修飾使得可自抗體或其抗原結合片段移除異構、糖基化或氧化之可能位點。在某些實施例中，胺基酸取代使抗體或其抗原結合片段之轉譯增加。在某些實施例中，此等修飾使單體IgG自低pH病毒失活程序之恢復%增加。在某些實施例中，在針對單一HIV株或相關HIV株之亞組量測時，相較於PGT-121 LO6抗體，此等修飾增加抗體或其抗原結合片段之HIV中和效能。 在特定實施例中，修飾包含一個胺基酸取代在一或多個位於PGT-121 LO6抗體中之可能糖基化位點內。N連接之糖基化位點可包含序列NX (S/T)，其中X為除脯胺酸外之任何胺基酸殘基，且其中N經糖基化。在特定實施例中，糖基化位點位於PGT-121 L06重鏈可變區序列之殘基58、68及105(Kabat編號)。在特定實施例中，相較於PGT-121 LO6，本發明之抗體或其抗原結合片段包含一或多個胺基酸取代在重鏈Fab之殘基58-60、68-70及105-107 (Kabat編號)內，其去除NX(S/T)糖基化共同序列。在某些實施例中，一或多個胺基酸取代在位置60、68或105 (Kabat編號)發生。在特定實施例中，胺基酸取代移除或破壞經修飾位置之糖基化位點。在某些實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段包含兩個或多於兩個或三個或多於三個胺基酸取代在此等糖基化位點。在一個實施例中，其包含移除或破壞所有三個此等糖基化位點之胺基酸取代。 在特定實施例中，修飾包含一個胺基酸取代在位於PGT-121 LO6抗體中之一或多個可能免疫原性區域內。在特定實施例中，可能免疫原性區域位於PGT-121 LO6重鏈可變區之殘基82a-82c。在特定實施例中，相較於PGT-121 LO6，本發明之抗體或其抗原結合片段包含一或多個胺基酸取代在重鏈Fab之殘基82a-82c (Kabat編號)內。在某些實施例中，相較於PGT-121 LO6，一或多個胺基酸取代在重鏈Fab之位置82a-82c (Kabat編號)發生。在特定實施例中，胺基酸取代降低抗體或其抗原結合片段之免疫原性。在某些實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段包含兩個或多於兩個或三個或多於三個胺基酸取代在此免疫原性區域中。在一個實施例中，其在此免疫原性區域中包含三個殘基之胺基酸取代，例如取代PGT-121 LO6中存在之VAA，例如用SSV、TSV或TGV。在某些實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段包含一或多個移除糖基化位點之胺基酸取代，且其中免疫原性小於或等於PGT-121 LO6。在某些實施例中，抗體包含一或多個胺基酸修飾(例如取代)在一個對應於表14-16之任一者中所示PGT-121 LO6之任一區域中的確定或預測免疫原性區域內。 在特定實施例中，抗體包含重鏈殘基2、32、60、68、82a-82c、95或105及/或輕鏈殘基67b、67c或103處之任何組合的修飾，從而降低本文所述之完整分子T細胞活化分析中的供體反應。 在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包括一或多個提高轉譯之胺基酸修飾(例如取代)。舉例而言，可取代如下胺基酸，其由罕見密碼子編碼或僅有限量之對應tRNA存在於表現蛋白質之細胞中。在某些實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段包含一或多個此類修飾或胺基酸取代，例如相較於PGT-121 LO6。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含PGT-121 LO6抗體之重鏈可變區中M2、A28、R39、N68、S81、V82a、A82b、A82c或N105 (Kabat編號)中之一或多者的胺基酸取代。在某些實施例中，PGT-121 LO6之R39經例如Q取代。 在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包括一或多個胺基酸取代以如藉由解鏈溫度所量測提高Fab域之穩定性。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段在重鏈中包含一或多個以下胺基酸取代：R39Q、S60N及VAA(82a-82c)SSV (Kabat編號)。如隨附實例中所示，本發明之抗體展示如藉由DSF所測定之Fab域Tm增加所量測，相較於PTG-121 LO6熱穩定性提高。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段在重鏈中包含以下胺基酸取代：R39Q、S60N及VAA(82a-82c)TGV (Kabat編號)。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段在重鏈中包含胺基酸取代VAA(82a-82c)SSV (Kabat編號)。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段在重鏈中包含胺基酸取代VAA(82a-82c)TGV (Kabat編號)。 在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包括一或多個胺基酸取代以提高Fab域在低pH下之穩定性，從而在抗體(諸如PGT-121 LO6)純化期間的低「pH保持」程序期間防止凝集，該程序用於使源自哺乳動物細胞培養物之可能病毒失活。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含一或多個以下重鏈突變之胺基酸取代：Q1E、M2V、M2L、A27G、S32A、R39Q、S60N、N68T、N68H、S81K、VAA(82a-82c)SSV、VAA(82a-82c)TSV、VAA(82a-82c)TGV、K89T、T95A、N105K、N105H、N105Q、N105T；輕鏈突變K95cN或S45V；或重鏈突變R39Q加上輕鏈突變H38Q之組合。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含向輕鏈之N端添加SYVLTQP或SSVTSYV，以及將此等添加與上述取代中之任一者組合。如隨附實例中所述，相較於PGT-121 LO6，本發明之抗體在低pH下展示提高之穩定性，其使得能夠進行此等分子之GMP生產。其可見於WHO Technical Report, 第924, 2004號；Jacob and Frech.2004. Scale up of antibody purification: from laboratory scale to production, 第101-132頁. G. Subramanian (編),Antibodies , 第1卷.Production and Purification. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, NY中。 在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包括一或多個胺基酸取代以提高HIV中和效能及廣度。如隨附實例中所示，相較於PGT-121 LO6或其他抗體，本發明之特定抗體展示統計學上顯著之廣度與中和效能改良(約2-3倍)。 在某些實施例中，一或多個修飾係選自以下重鏈Fab突變(Kabat編號)或其組合(相較於PGT121 LO6)： Q1E；M2V；M2L；A27G；S32A；R39Q；S60N；N68T；N68H；S81K；V82aT；V82aS；A82bG；A82bS；A82cV；K89T；T95A；W100jA；W100jL；N105K；N105Q；N105T；N105H；S60A；N68A；N105A；N105H；N105T；S60N、N68T及N105K；S32A、S60N、N68T及N105K；S60N、N68T及N105K；V82aS；A82bS；A82cV；V82aT, A82bG；及A82cV。在某些實施例中，重鏈Fab包含以下突變(Kabat編號)：S60N、N68H、VAA82a-cTGV及N105T。在某些實施例中，重鏈Fab包含以下突變(Kabat編號)：S60N、N68H、VAA82a-cSSV及N105K。在某些實施例中，重鏈Fab包含以下突變(Kabat編號)：S60N、N68H、VAA82a-cSSV及N105H。在某些實施例中，重鏈Fab包含以下突變(Kabat編號)：M2L、S32A、S60N、N68H、VAA82a-cTGV、T95A及N105T。在某些實施例中，重鏈Fab包含以下突變(Kabat編號)：R39Q、S60N、N68H、VAA82a-cSSV及N105K。 在特定實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段在重鏈Fab中包含一或多個、兩個或多於兩個、三個或多於三個或四個或多於四個胺基酸取代，其中胺基酸取代係選自以下取代組合(EU編號)： V82aS A82bS、A82cV及N105K；N68H、V82aS、A82bS及A82cV；N68H、V82aS A82bS、A82cV及N105K；S60N、V82aS A82bS及A82cV；S60N、N105K；S60N及N68H；S60N、N68H及N105K；R39Q；R39Q、N68H及N105K；R39Q及N68H；R39Q及N105K；R39Q及S60N；R39Q、S60N及N105K；R39Q、S60N及N68H；R39Q、S60N、N68H及N105K；V82aS、A82bS及A82cV；S60N、N68H、VAA82a-cTGV及N105T；S60N、N68H、VAA82a-cSSV及N105K；S60N、N68H、VAA82a-cSSV及N105H；M2L、S32A、S60N、N68H、VAA82a-cTGV、T95A及N105T；及R39Q、S60N、N68H、VAA82a-cSSV及N105K。在特定實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段在重鏈Fab中包含一或多個、兩個或多於兩個、三個或多於三個、四個或多於四個、五個或多於五個或六個或多於六個胺基酸取代，其中胺基酸取代係選自以下取代組合(EU編號)： V82aS A82bS、A82cV及N105K；N68H、V82aS、A82bS及A82cV；N68H、V82aS A82bS、A82cV及N105K；S60N、V82aS A82bS及A82cV；S60N、N105K；S60N及N68H；S60N、N68H及N105K；R39Q；R39Q、N68H及N105K；R39Q及N68H；R39Q及N105K；R39Q及S60N；R39Q、S60N及N105K；R39Q、S60N及N68H；R39Q、S60N、N68H及N105K；V82aS、A82bS及A82cV；S60N、N68H、VAA82a-cTGV及N105T；S60N、N68H、VAA82a-cSSV及N105K；S60N、N68H、VAA82a-cSSV及N105H；M2L、S32A、S60N、N68H、VAA82a-cTGV、T95A及N105T；及R39Q、S60N、N68H、VAA82a-cSSV及N105K。在特定實施例中，此等抗體或其抗原結合片段中之任一者進一步包含以下Fc突變(EU編號)中之一或多者、兩者或多於兩者、三者或多於三者、四者或多於四者或五者或多於五者：G236A、S239D、A330L、I332E、M428L及N434S。在特定實施例中，其在重鏈Fab中包含此等胺基酸取代中之四者、五者、六者或七者。在特定實施例中，其進一步包含以下Fc突變(EU編號)中之全部：G236A、S239D、A330L、I332E、M428L及N434S。在特定實施例中，其進一步包含G1m17異型。在一些實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段包含六個重鏈可變域突變。在其他實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段包含兩個輕鏈可變域突變。在某些實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段包含六個重鏈可變域突變及兩個輕鏈可變域突變。本發明之實施例包括衍生自本文所述之突變中之任一者的任何組合變異體。 在特定實施例中，相較於PGT121 LO6，本發明之抗體或其抗原結合片段在輕鏈中包含一或多個胺基酸修飾。在特定實施例中，一或多個修飾係選自以下輕鏈突變：P67bR、F67cP及T103K (Kabat編號)。在一個實施例中，一或多個修飾係選自以下輕鏈胺基酸取代：P67bR、F67cP及T103K (Kabat編號)。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下輕鏈突變：P67bR、F67cP及T103K。在某些實施例中，一或多個修飾係選自以下輕鏈Fab突變(Kabat編號)或其組合：N端之SYVLTQP；N端之SSVTSYV；S45T；或K95cN。在某些實施例中，一或多個修飾係選自以下輕鏈Fab突變(Kabat編號)或其組合：N端之SYVLTQP；N端之SSVTSYV；S45T；或K95cN。 在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含選自重鏈Fab突變與輕鏈Fab突變(Kabat編號)之以下組合的一或多個修飾：HC：R39Q與LC：H38Q；HC：S60N、N68T及N105K與LC：N端之SYVLTPQ；HC：S60N、N68H、VAA82a-cTGV、N105T與LC：P67bR及F67cP；HC：S60N、N68H、VAA82a-cTGV、N105T與LC：P67bR、F67cP及T103K；HC：M2L、S32A、S60N、N68H、VAA82a-cTGV、N105T與LC：P67bR及F67cP；或HC：M2L、S32A、S60N、N68H、VAA82a-cTGV、N105T與LC：P67bR、F67cP及T103K。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含選自重鏈Fab突變與輕鏈Fab突變(Kabat編號)之以下組合的一或多個修飾： HC：R39Q與LC：H38Q；HC：S60N、N68T及N105K與LC：N端之SYVLTPQ；HC：S60N、N68H、VAA82a-cTGV、N105T與LC：P67bR及F67cP；HC：S60N、N68H、VAA82a-cTGV、N105T與LC：P67bR、F67cP及T103K；HC：M2L、S32A、S60N、N68H、VAA82a-cTGV、N105T與LC：P67bR及F67cP；HC：M2L、S32A、S60N、N68H、VAA82a-cTGV、N105T與LC：P67bR、F67cP及T103K；HC：S60N、N68H、VAA82a-cSSV、N105K與LC：P67bR及F67cP。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段與PGT121 LO6抗體具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%之序列一致性。在其他實施例中，其包含PTG121 LO6抗體中所存在之所有六個CDR (根據Kabat編號)。 在特定實施例中，抗體及抗原結合片段包含本文所述或表1中所提供之PGT121 LO6突變體序列中之任一者中所示之Fab突變中之任一者中的兩者或多於兩者、三者或多於三者、四者或多於四者、五者或多於五者或六者或多於六者。在某些實施例中，此等抗體及其抗原結合片段中之任一者進一步包含一或多個以下重鏈恆定區突變：S239D、I332E、G236A及A330L (EU編號)。在某些實施例中，此等抗體及其抗原結合片段中之任一者包含M428L及N434S突變。在某些實施例中，抗體及其抗原結合片段中之任一者包含S239D、I332E、G236A、A330L、M428L及N434S突變。 在特定實施例中，本發明之抗體或其片段包含以下中之任一者：表1中所示之重鏈序列、其恆定區或其可變區，或輕鏈序列、其恆定區或其可變區，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的變異體。在特定實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段包含表1中之重鏈Fab或藉由加下劃線指示的可變域序列中之一者。在特定實施例中，本發明之抗體及其抗原結合片段包含表1中所示之重鏈中之任一者。在某些實施例中，本發明之抗體或其片段包含表1中所示之抗體中之任一者中所存在的重鏈序列與輕鏈序列，亦即任一純系名稱中存在的組合。在特定實施例中，本發明之抗體或抗原結合片段包含具有表1中所示之序列的重鏈(或其片段)及具有表1中所示之序列的輕鏈(或其片段)，其中在表1中重鏈及輕鏈不存在於同一抗體中。表1中所示之重鏈中之任一者(或其片段)可與表1中所示之輕鏈中之任一者(或其片段)組合。 在特定實施例中，相較於PGT-121 LO6，本發明之抗體或其片段在輕鏈可變區中包含一或多個修飾。在某些實施例中，修飾選自以下胺基酸取代：P67bR、F67cP或T103K。 在特定實施例中，本發明之抗體或其片段包含表1中以下劃線展示或以下所示的輕鏈可變區中之一者：
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Figure 02_image077
；
Figure 02_image079
Figure 02_image081
；
Figure 02_image083
Figure 02_image085
；或
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。 在某些實施例中，本發明包括抗體之抗原結合片段。在某些情形中，使用抗體片段優於完整抗體。舉例而言，片段之較小尺寸使得可快速清除，且可使進入特定組織(諸如實體腫瘤)改良。抗體片段之實例包括：Fab、Fab'、F(ab')2 及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體；奈米抗體及由抗體片段形成的多特異性抗體。 在其他實施例中，所選抗體為單鏈Fv片段(scFv)。參見WO 93/16185；美國專利第5,571,894號；及第5,587,458號。Fv及sFv為不含恆定區的具有完整組合位點的唯一物質。因此，其適合於在活體內使用期間用於降低之非特異性結合。可建構sFv融合蛋白以在sFv之胺基末端或羧基末端產生效應蛋白之融合物。參見Antibody Engineering, Borrebaeck編, 見上文。抗體片段亦可為線性抗體，例如美國專利第5,641,870號中所述。此類線性抗體片段可具有單特異性或雙特異性。 在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含PGT 121 LO6之重鏈互補決定區(CDR)及輕鏈CDR (由任何編號方案界定)，其中抗體或其抗原結合片段包含以下特徵中之一或多者、兩者或多於兩者、三者或多於三者或所有四者： (A)重鏈為除IgG1m3以外之異型(例如G1m17、G1m1、nG1m1、G1m2、nG1m2、G1m17,1、G1m17,1,2或G1m3,1)，其中在特定實施例中，異型為IgG1m17異型； (B)輕鏈為λ2； (C)相較於PGT-121 LO6之Fc，重鏈恆定區(Fc)在位置236、位置239、位置330、位置332、位置428及位置434中之一或多者處包含一或多個胺基酸取代，其中在特定實施例中，一或多個胺基酸取代係選自：位置236處之Ala、位置239處之Asp、位置330處之Leu、位置332處之Glu、位置428處之Leu及位置434處之Ser；且 (D)重鏈可變區(Fab)包含PGT-121 LO6之Fab中存在的糖基化位點或PGT-121 LO6之Fab中之免疫原性區域的一或多個胺基酸取代，其中在特定實施例中，PGT-121 LO6之Fab中存在的糖基化位點位於位置58-60、68-70及105-107，且PGT-121 LO6之Fab中之免疫原性區域位於位置82a-82c處，且其中在某些實施例中，一或多個胺基酸取代係選自：位置82a-82c處之Ser-Ser-Val、位置82a-82c處之Thr-Gly-Val、位置39處之Gln、位置60處之Asn、位置68處之His、位置105處之Lys、位置105處之Thr及位置105處之His。 在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以上所鑑別特徵之以下組合中之任一者： A及B；A及C；A及D；B及C；B及D；C及D；A、B及C；A、B及D；A、C及D；B、C及D；或A、B、C及D。 在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的特定實施例中，重鏈為IgG1m17異型。 在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的特定實施例中，重鏈恆定區(Fc)包含位置236處之Ala、位置339處之Asp、位置330處之Leu、332處之Glu、428處之Leu及位置434處之Ser。 在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的特定實施例中，重鏈恆定區(Fc)包含位置214處之Lys、位置356處之Glu、位置358處之Met及位置431處之Ala。 在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的特定實施例中，重鏈恆定區(Fc)包含PGT121.33之重鏈序列。 在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的一個實施例中，重鏈恆定區(Fc)包含PGT121.42、PGT121.43、PGT121.60、PGT121.61、PGT121.54、PGT121.55、PGT121.64及PGT121.65之重鏈序列。在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的其他實施例中，重鏈恆定區(Fc)闡述於SEQ ID NO: 252、255、266、267、268、269、272及273中之任一者中。 在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的特定實施例中，輕鏈為λ2。在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的特定實施例中，輕鏈包含位置6處之Ala、位置8處之Ser、位置30處之Ile、位置46處之Ser、位置49處之Val、位置5處之Ala、位置57處之Thr、位置83處之Arg、位置88處之Gln及位置103處之Thr。在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的特定實施例中，輕鏈包含表1中所示之輕鏈序列或其可變區中之任一者。在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的一些實施例中，輕鏈區域包含PGT121.42、PGT121.43、PGT121.60、PGT121.61、PGT121.54、PGT121.55、PGT121.64及PGT121.65之輕鏈序列。在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的某些實施例中，輕鏈闡述於SEQ ID NO: 338、341、352、353、354、355、358及359中之任一者中。 在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的特定實施例中，重鏈可變區(Fab)在PGT-121 LO6中所存在之兩個或多於兩個或所有三個糖基化位點處包含胺基酸取代。在特定實施例中，重鏈可變區(Fab)包含以下中之一或多者：位置82a-82c處之Ser-Ser-Val、位置82a-82c處之Thr-Gly-Val、位置39處之Gln、位置60處之Asn、位置68處之His、位置105處之Lys、位置105處之Thr及位置105處之His。在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的特定實施例中，重鏈可變區(Fab)包含位置82a-82c處之Ser-Ser-Val或位置82a-82c處之Thr-Gly-Val。在特定實施例中，重鏈可變區(Fab)包含位置60處之Asn、位置68處之His、位置105處之Lys、位置105處之Thr及位置105處之His。在特定實施例中，重鏈可變區(Fab)包含：位置82a-82c處之Ser-Ser-Val、位置82a-82c處之Thr-Gly-Val、位置39處之Gln、位置60處之Asn、位置68處之His、位置105處之Lys、位置105處之Thr及位置105處之His。在本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者的特定實施例中，重鏈可變區包含表1中所示之重鏈可變區中之任一者。 在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含具有表1中所示之序列的重鏈(或其片段)及/或輕鏈(或其片段)。在特定實施例中，其具有表1中所示之任何重鏈與任何輕鏈之組合。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 404、423、425、427、429及449中所闡述之重鏈(或其片段)。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 415、424、426、428、430及450中所闡述之輕鏈(或其片段)。在一些實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 363、405及406中所闡述之重鏈互補決定區1-3 (CDR 1-3)及SEQ ID NO: 416、417及418中所闡述之輕鏈CDR 1-3。在一些實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 362、364及367中所闡述之重鏈互補決定區1-3 (CDR 1-3)及SEQ ID NO: 395、396及397中所闡述之輕鏈CDR 1-3。在一些實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 362、366及367中所闡述之重鏈互補決定區1-3 (CDR 1-3)及SEQ ID NO: 395、396及397中所闡述之輕鏈CDR 1-3。在一些實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 431、432及433中所闡述之重鏈互補決定區1-3 (CDR 1-3)及SEQ ID NO: 442、443及444中所闡述之輕鏈CDR 1-3。 本發明亦包括編碼本發明之抗體或其抗原結合片段的核酸分子。在特定實施例中，核酸分子編碼抗體輕鏈(或其片段)或抗體輕鏈(或其片段)或兩者。在某些實施例中，核酸編碼二價抗體或其片段。在特定實施例中，核酸為DNA、cDNA或mRNA。在特定實施例中，核酸分子經密碼子優化以提高於宿主細胞中之表現。 本發明進一步包括本文所揭示之抗體及其抗原結合片段(包括例如完整抗體、scFv、重鏈、輕鏈、VH 區及VL 區)之多肽變異體。在某些實施例中，本發明包括一種多肽變異體，其與本文所述之多肽(包括表1中所示之多肽中之任一者)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性。 本發明進一步包括編碼本文所揭示之抗體及其抗原結合片段之多肽變異體的核酸分子，以及編碼本發明之抗體或其抗原結合片段(諸如完整抗體、scFv、重鏈、輕鏈、VH 區及VL 區)之核酸分子的聚核苷酸變異體。在某些實施例中，本發明包括與本文所述之聚核苷酸具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性的聚核苷酸變異體。 在核酸分子之某些實施例中，其(或其部分或亞區)可經密碼子最佳化。密碼子最佳化方法為此項技術中已知的且可用於例如在標靶及宿主生物體中匹配密碼子頻率以確保正確摺疊，偏置GC含量以提高mRNA穩定性或減少二級結構，使可損害基因建構或表現之串聯重複密碼子或鹼基操作達最少，定製轉錄及轉譯對照區，插入或移除蛋白質遷移序列，修飾核糖體結合位點及mRNA降解位點，調節轉譯速率以使蛋白質之各種域能正確摺疊，或減少或去除聚核苷酸內之問題二級結構。密碼子最佳化工具、算法及服務為此項技術中已知，非限制性實例包括來自GeneArt (Life Technologies)、DNA2.0 (Menlo Park CA)及/或專用方法的服務。在一個實施例中，核酸序列使用最佳化算法最佳化。表3中提供用於各胺基酸之密碼子選擇之實例。 表3.密碼子選擇
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 本發明亦包括包含本發明之核酸分子的載體。載體可為任何類型，例如重組載體，諸如表現載體。載體包括(但不限於)質體、黏質體、細菌人工染色體(BAC)及酵母人工染色體(YAC)及衍生自噬菌體或植物或動物(包括人類)病毒之載體。載體可包含由所建議宿主細胞識別之複製起點，且在表現載體之情況下，包含由宿主細胞識別之啟動子及其他調節區。在特定實施例中，載體包含編碼本發明之抗體或其抗原結合片段之聚核苷酸，其可操作地連接於啟動子及視情況其他調節元件。特定載體能夠在引入其之宿主中自主複製(例如具有細菌複製起點之載體可在細菌中複製)。其他載體可在引入宿主中後整合於宿主之基因組中，從而與宿主基因組一起複製。載體包括(但不限於)適合於重組產生本發明之抗體及其抗原結合片段的載體，以及適合於引入有需要之個體或其細胞中的載體以便向個體提供本發明之抗體或其抗原結合片段。 載體之選擇依賴於所遵循之重組程序及所用宿主。載體引入宿主細胞中可藉由尤其磷酸鈣轉染、病毒感染、DEAE-聚葡萄糖介導之轉染、脂染胺轉染或電穿孔進行。載體可自主複製或可與染色體一起複製，其中該等載體已整合於該染色體中。在某些實施例中，載體含有一或多個選擇標記物。標記物之選擇可取決於所選宿主細胞。其包括(但不限於)卡那黴素、新黴素、嘌呤黴素、潮黴素、勻黴素、來自單純性疱疹病毒之胸苷激酶基因(HSV-TK)及來自小鼠之二氫葉酸還原酶基因(dhfr)。本發明亦覆蓋包含一或多個編碼本文所述之抗體及其抗原結合片段的核酸分子的載體，其可操作地連接於一或多個編碼可用以分離抗體及其片段之蛋白質或肽的核酸分子。此等蛋白質或肽包括(但不限於)谷胱甘肽-S-轉移酶、麥芽糖結合蛋白、金屬結合聚組胺酸、綠色螢光蛋白、螢光素酶及β-半乳糖苷酶。 在特定實施例中，載體為pcDNA™3.1 + (ThermoFisher, MA)，其具有以下序列：
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。 在特定實施例中，將重鏈及輕鏈編碼序列選殖於NheI及EcoRI切割載體主鏈中。在特定情形下，當所表現之抗體經組胺酸標記時，以下編碼序列附接於重鏈恆定區之最後一個密碼子之3'端：-CAC CAT CAC CAT CAC CAT CAC CAT (SEQ ID NO: 60)-終止密碼子。 本發明亦提供包含本發明之核酸或載體的宿主細胞。可使用多種宿主細胞中之任一者。在一個實施例中，宿主細胞為原核細胞，例如大腸桿菌。在另一實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如哺乳動物細胞，諸如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、COS細胞、BHK細胞、NSO細胞或布氏黑素瘤細胞(Bowes melanoma cell)。人類宿主細胞之實例尤其為HeLa、911、AT1080、A549、293及HEK293T細胞。 本發明包括產生抗體及其抗原結合片段之方法。在某些實施例中，其以重組方式或藉由化學合成產生。舉例而言，抗體及其片段可以合成方法或藉由酶促或化學裂解完整免疫球蛋白產生，或其可藉由重組DNA技術基因工程改造。此類製備方法為此項技術中熟知且描述於例如Antibodies: A Laboratory Manual, E. Harlow及D. Lane編 (1988), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.中，其以引用的方式併入本文中。抗體及抗原結合片段可以合成方法或藉由酶促或化學裂解完整免疫球蛋白產生，或其可藉由重組DNA技術基因工程改造。說明性製備方法為此項技術中熟知且描述於例如Antibodies: A Laboratory Manual, E. Harlow及D. Lane編 (1988), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.中。已開發出用於產生抗體片段的各種技術。傳統上，此等片段經由完整抗體之蛋白水解消化而獲得(參見例如Morimoto等人, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24: 107-117 (1992)；及Brennan等人, Science, 229:81 (1985))。然而，此等片段現可藉由重組宿主細胞直接產生。Fab、Fv及ScFv抗體片段均可在大腸桿菌中表現且自大腸桿菌分泌，因此使得可容易地產生大量此等片段。Fab'-SH片段可自大腸桿菌中直接回收且化學偶合而形成F(ab')2 片段(Carter等人, Bio/Technology 10:163-167 (1992))。根據另一方法，F(ab')2 片段可自重組宿主細胞培養物直接分離。活體內半衰期增加且包含救助受體結合抗原決定基殘基之Fab及F(ab')2 片段描述於美國專利第5,869,046號中。用於產生抗體及抗體片段之其他技術對於熟習此項技術者顯而易見。 在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段藉由自包含編碼抗體或其抗原結合片段之表現載體的宿主細胞分離抗體或其抗原結合片段產生。在某些實施例中，方法進一步包含在適合於表現抗體或其抗原結合片段之條件下培養宿主細胞，及/或進一步包含將編碼抗體或其抗原結合片段之表現載體引入宿主細胞中。藥物組合物 本發明亦包括醫藥組合物，其包含本文所述之抗體或其抗原結合片段或編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段的聚核苷酸及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之抗體、其抗原結合片段或聚核苷酸。 熟習此項技術者依據本發明已知各種醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑及賦形劑及醫藥組合物之製備及使用技術。說明性醫藥組合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑及賦形劑亦描述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第20版 (Lippincott, Williams & Wilkins 2003)中。在特定實施例中，各載劑、稀釋劑或賦形劑在與醫藥組合物之其他成分相容且對個體無害之意義上為「可接受的」。通常，醫藥學上可接受之載劑為水性pH緩衝溶液。可充當醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之材料的一些實例包括：水；緩衝液，例如磷酸鹽緩衝生理食鹽水；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可油及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥調配物中所用之其他無毒相容物質。濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。 在某些實施例中，醫藥組合物為無菌的。在某些實施例中，醫藥組合物之pH在4.5至8.5、4.5至6.5、6.5至8.5範圍內，或pH為約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0、約7.5、約8.0或約8.5。在一個實施例中，醫藥組合物之容積滲透濃度在240-260或250-330 mOsmol/L範圍內。在某些實施例中，醫藥組合物為等張或接近等張的。在某些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投與且所具有的抗體或其片段之濃度為10-100 mg/ml、10-50 mg/ml、20至40 mg/ml或約30 mg/ml。在某些實施例中，醫藥組合物經調配用於皮下注射且所具有的抗體或其片段之濃度為50-500 mg/ml、50-250 mg/ml或100至150 mg/ml，且黏度少於50 cP、少於30 cP、少於20 cP或約10 cP。在特定實施例中，醫藥組合物為液體或固體。在特定實施例中，醫藥組合物經調配用於非經腸(例如靜脈內、皮下或經口)投與。 醫藥組合物之調配及傳遞方法一般根據欲治療之位點及疾病調適。例示性調配物包括(但不限於)適合於非經腸投與(例如靜脈內、動脈內、肌肉內或皮下投與)之調配物，包括包封於微胞、脂質體或藥物釋放膠囊(併入經設計以用於緩慢釋放之生物相容性塗層內之活性劑)中之調配物；可攝取調配物；用於表面使用之調配物，諸如乳膏、軟膏及凝膠；及其他調配物，諸如吸入劑、氣溶膠及噴霧劑。使用方法 本發明提供用於治療及預防有需要之個體之HIV感染或相關疾病或病症的方法，其包含向有需要之個體提供有效量之本文所述之抗體或其抗原結合片段或編碼該抗體或其抗原結合片段之聚核苷酸。聚核苷酸可存在於載體(例如病毒載體)中。在特定實施例中，相關疾病或病症由感染HIV引起。在特定實施例中，其為後天性免疫不全症候群(AIDS)。在特定實施例中，個體為病毒經抑制之感染HIV之哺乳動物，而在其他實施例中，個體為未經治療之感染HIV之哺乳動物。在某些實施例中，未經治療之個體的病毒負荷為103 至105 個複本/毫升，且在某些實施例中，病毒經抑制之個體的病毒負荷＜50個複本/毫升。在特定實施例中，個體為哺乳動物，例如人類。在某些實施例中，個體已診斷患有HIV (例如HIV-1或HIV-2)感染或相關疾病或病症(例如AIDS)，或認為具有產生HIV (例如HIV-1或HIV-2)感染或相關疾病或病症(例如AIDS)之風險。具有HIV相關疾病或病症之風險的個體包括與感染個人接觸或已以某種其他方式暴露於HIV的患者。投與預防劑可在表現HIV相關疾病或病症特徵性症狀前進行，使得疾病或病症經預防或者其進展經延遲。 本發明進一步提供預防或抑制個體之HIV病毒效價、病毒複製、病毒增殖或HIV病毒DNA、HIV前病毒DNA或HIV病毒蛋白之量增加的方法。在一個實施例中，方法包含向有需要之個體提供有效預防個體之HIV效價、病毒複製或一或多個HIV株或分離株之HIV蛋白之量增加之量的本文所述之抗體或其抗原結合片段或編碼該抗體或其抗原結合片段之聚核苷酸。在某些實施例中，方法進一步包含在一或多個時間點(例如在向個體提供本發明之抗體或抗體結合片段之前及之後)量測HIV病毒或前病毒DNA或蛋白質之量。測定個體之HIV病毒或前病毒DNA或蛋白質之量的方法及生物標記物已知且可在此項技術中獲得，且例如描述於Siliciano, J.D.等人, Curr Opin. HIV AIDS (2010) 5(6):491-7及Rouzioux, C.等人, Curr Opin HIV AIDS (2013) 8(3):170-5中，該等文獻各以全文引用的方式併入本文中。 在某些態樣中，本發明之抗體可用於例如抑制特定病毒(諸如本文所述之HIV分離株)、預防性抑制或預防感染特定病毒(諸如本文所述之HIV分離株)、偵測樣品中之特定病毒(諸如本文所述之HIV分離株)、抑制特定病毒(諸如本文所述之HIV分離株)、診斷特定病毒(諸如本文所述之HIV分離株)的方法。 為活體內治療哺乳動物個體(例如人類)，可向個體投與或提供包含本發明之抗體或其抗原結合片段的醫藥組合物。在用於活體內療法時，通常向患者投與或提供治療有效量(亦即去除或減少患者之病毒負荷及/或病毒儲集的量)之本發明之抗體及其抗原結合片段。根據已知方法向哺乳動物個體(例如人類)投與或提供抗體或其抗原結合片段，諸如(但不限於)靜脈內投與，例如快速注射或藉由經一段時間連續輸注，藉由肌肉內、腹膜內、腦脊髓內、皮下、關節內、滑膜內、鞘內、經口、表面或吸入途徑。抗體或其抗原結合片段可非經腸投與，在可能時，位於標靶細胞位點，或靜脈內投與。在某些實施例中，靜脈內或皮下投與抗體或其抗原結合片段為較佳。在特定實施例中，本發明之醫藥組合物全身性、非經腸或局部投與患者或個體。 在特定實施例中，為非經腸投與，以單位劑量可注射形式(溶液、懸浮液、乳液)與醫藥學上可接受之非經腸媒劑結合調配抗體或其抗原結合片段。此類媒劑之實例為水、生理食鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用非水性媒劑，諸如不揮發性油及油酸乙酯。可使用脂質體作為載劑。媒劑可含有少量添加劑，諸如提高等張性及化學穩定性之物質，例如緩衝液及防腐劑。在某些實施例中，以此類媒劑以如下之濃度調配抗體或其抗原結合片段： 約1 mg/ml至約200 mg/ml、約1 mg/ml至約100 mg/ml、約1 mg/ml至約50 mg/ml、約1 mg/ml至約25 mg/ml、約1 mg/ml至約10 mg/ml, 例如約1 mg/ml、約2 mg/ml、約3 mg/ml、約4 mg/ml、約5 mg/ml、約6 mg/ml、約7 mg/ml、約8 mg/ml、約9 mg/ml、約10 mg/ml、約25 mg/ml、約50 mg/ml、約100 mg/ml、約150 mg/ml或約200 mg/ml。 劑量及給藥方案取決於多種容易由醫師確定之因素，諸如感染性質、個體特徵及個體之病史。在特定實施例中，向個體投與或提供的抗體或其抗原結合片段之量在每公克個體體重約0.1 mg至約50 mg範圍內。視感染類型及嚴重性而定，在某些實施例中，可向患者提供每公斤體重約0.1 mg至約50 mg (例如每劑約0.1-15 mg/kg)之抗體或其抗原結合片段作為初始候選劑量，無論例如藉由一或多次單獨投與或藉由連續輸注。療法之進展容易藉由習知方法及分析且基於醫師或熟習此項技術之其他人士已知的準則監測。 在特定實施例中，可向個體提供一定量之本發明之抗體或其片段以足以獲得≤ 0.1 µg/mL、≤ 0.5 µg/ml、≤ 1 µg/ml、≤ 10 µg/ml、≤ 20 µg/ml、≤ 30 µg/ml、≤ 40 µg/ml、≤ 50 µg/ml、≤ 75 µg/ml、≤ 100 µg/ml、≤ 200 µg/ml、≤ 300 µg/ml或≤ 500 µg/mL之C谷 值。在某些實施例中，可向個體提供一定量之本發明之抗體或其片段以足以獲得1 µg/ml至100 µg/ml之C谷 值。在特定實施例中，可向個體提供一定量之本發明之抗體或其片段以足以獲得≥ 1 µg/ml、≥ 5 µg/ml、≥ 10 µg/ml、≥ 50 µg/ml、≥ 100 µg/ml、≥ 200 µg/ml、≥ 300 µg/m、≥ 400 µg/ml、≥ 500 µg/ml或≥ 1000 µg/mL之Cmax 值。在某些實施例中，可向個體提供一定量之本發明之抗體或其片段以足以獲得100 µg/mL至1000 µg/ml之Cmax 值。 在某些實施例中，向個體提供本發明之抗體或其抗原結合片段以及一或多種用於治療HIV感染或相關疾病或病症之其他治療劑。在某些實施例中，提供一種治療或預防患有感染或具有患感染之風險的哺乳動物(例如人類)之HIV感染的方法，其包含投與人類治療有效量之本文所揭示之抗體或其片段或其醫藥學上可接受之鹽以及治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑。在一個實施例中，提供一種治療患有感染或具有患感染之風險的人類之HIV感染的方法，其包含投與人類治療有效量之本文所揭示之抗體或其片段或其醫藥學上可接受之鹽以及治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑。 在某些實施例中，本發明提供一種治療HIV感染之方法，其包含投與有需要之患者治療有效量之本文所揭示之抗體或其片段或其醫藥學上可接受之鹽以及治療有效量之一或多種適合於治療HIV感染之其他治療劑。 在某些實施例中，可向個體提供兩種或多於兩種本文所揭示之抗體或其片段或其醫藥學上可接受之鹽。在特定實施例中，兩種或多於兩種抗體或其片段可具有不同特異性，例如相較於彼此各可優先結合、抑制或中和不同HIV株或病毒株組合。在某些實施例中，抗體可包含以下中之任一者：PGT-121 LO6或其變異體中之一者，包括體細胞變異體PGT122、PGT123、PGT124、10-1074、PGT133或PGT134 (或本文所述之變異體中之任一者)；PGT145或其變異體中之一者；PG16或其變異體中之一者、PG9或其變異體中之一者；PGT151或其變異體中之一者；或bNAb之提供互補結合、中和或感染細胞殺滅活性的任何其他組合。在特定實施例中，HIV株為分枝系B株。 本文所揭示之抗體或其片段可與一或多種其他治療劑以抗體或其片段之任何劑量(例如50 mg至1000 mg化合物)組合。此外，本文所揭示之抗體或其片段可與一或多種其他治療劑以抗體或其片段之任何劑量(例如每公斤個體體重約0.1 mg至約50 mg化合物，或50 mg至4000 mg化合物)組合。 在一個實施例中，提供如下醫藥組合物，其包含本文所揭示之抗體或其片段或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 在一個實施例中，提供如下套組，其包含本文所揭示之抗體或其片段或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑。 在上述實施例中，其他治療劑可為抗HIV劑。舉例而言，在一些實施例中，其他治療劑選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑(例如CCR5抑制劑、gp41抑制劑(亦即融合抑制劑)及CD4連接抑制劑)、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、G6PD及NADH氧化酶抑制劑、HIV疫苗、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑(例如組蛋白去乙醯酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、蛋白激酶C (PKC)活化劑及BRD4抑制劑)、靶向HIV衣殼之化合物(「衣殼抑制劑」；例如衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、HIV核衣殼p7 (NCp7)抑制劑、HIV p24衣殼蛋白抑制劑)、藥物動力學增強劑、基於免疫之療法(例如Pd-1調節劑、Pd-L1調節劑、toll樣受體調節劑、IL-15促效劑)、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物) (包括靶向HIV gp120或gp41之藥劑)、HIV、HIV p17基質蛋白抑制劑之組合藥物、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順-反異構酶A調節劑、蛋白質二硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染力因子抑制劑、TAT蛋白質抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1拼接抑制劑、Rev蛋白質抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、拼接因子調節劑、含COMM域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆細胞週期素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白質抑制劑、HIV POL蛋白質抑制劑、補體因子H調節劑、泛素接合酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、週期素依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合物抑制劑、HIV基因療法、PI3K抑制劑、諸如以下文獻中所揭示之化合物：WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、US20140221380 (Japan Tobacco)、US20140221378 (Japan Tobacco)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2012/003497 (Gilead Sciences)、WO2014/100323 (Gilead Sciences)、WO2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2013/159064 (Gilead Sciences)及WO 2012/003498 (Gilead Sciences)及WO 2013/006792 (Pharma Resources)，及用於治療HIV之藥物及其組合。 在某些實施例中，其他治療劑選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。 在特定實施例中，其他治療劑為潛伏期逆轉劑(LRA)，例如TLR7促效劑。在其他實施例中，其他治療劑為潛伏期逆轉劑(LRA)，例如TLR8促效劑。TLR促效劑之實例包括(但不限於)威沙立德(Vesatolimod)。其他實例包括(但不限於)美國專利第8,367,670號中所述之化合物及美國專利申請公開案第2016-0289229號中所述之化合物。在一個實施例中，本發明抗體可與TLR7促效劑(諸如威沙立德)組合。在另一實施例中，本發明抗體可與TLR8促效劑組合。在一個實施例中，其他治療劑為TLR調節劑。TLR調節劑可包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13之調節劑。TLR3調節劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、聚ICLC、RIBOXXON®、阿伯辛(Apoxxim)、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。TLR7調節劑之實例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795及在US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)中所揭示之化合物。TLR8調節劑之實例包括莫托莫特(motolimod)、雷西莫特(resiquimod)、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463及以下專利中所揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。TLR9調節劑之實例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod)(MGN-1703)、利騰莫特(litenimod)及CYT-003-QbG10。 在不欲受任何特定理論限制的情況下，咸信LRA可增加細胞表面Env表現，從而經由本發明之抗體提高之效應功能提高潛在細胞殺滅。在某些實施例中，其他治療劑包含一或多種抗逆轉錄病毒療法(ART)。在特定實施例中，ART為組合ART (cART)，諸如高活性ART (HAART)。在特定實施例中，ART包含以下中之一或多者：核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、進入抑制劑或HIV整合酶抑制劑。NRTI之實例包括(但不限於)：齊多夫定(Zidovudine)(Retrovir，AZT)；地達諾新(Didanosine)(Videx、Videx EC，ddI)；司他夫定(Stavudine)(Zerit，d4T)；拉米夫定(Lamivudine)(Epivir，3TC)；替諾福韋，一種核苷酸類似物(Viread，TDF)；可比韋(Combivir)(齊多夫定與拉米夫定之組合)；曲利志韋(Trizivir)(齊多夫定、拉米夫定及阿巴卡韋(abacavir)之組合)；恩曲他濱(Emtricitabine)( Emtriva，FTC)；特魯瓦達(Truvada)(恩曲他濱與替諾福韋之組合)；及艾普茨康(Epzicom)(阿巴卡韋與拉米夫定之組合)。NNRTI之實例包括(但不限於)：奈韋拉平(Nevirapine)(Viramune，NVP)；地拉韋啶(Delavirdine)(Rescriptor，DLV)；依法韋侖(Efavirenz)(Sustiva或Stocrin，EFV，以及Atripla之一部分)；依曲韋林(Etravirine)(Intelence，ETR)；及利匹韋林(Rilpivirine)(Edurant，RPV，以及Complera或Epivlera之一部分)。PI之實例包括(但不限於)：沙奎那韋(Saquinavir)(Invirase，SQV)；茚地那韋(Indinavir)(Crixivan，IDV)；利托那韋(Ritonavir)(Norvir，RTV)；奈非那韋(Nelfinavir)(Viracept，NFV)；安普那韋(Amprenavir)(Agenerase，APV)；洛匹那韋(Lopinavir)/利托那韋(ritonavir)(Kaletra或Aluvia，LPV/RTV)；阿紮那韋(Atazanavir)(Reyataz，ATZ)；夫沙那韋(Fosamprenavir)(Lexiva、Telzir，FPV)；替拉那韋(Tipranavir)(Aptivus，TPV)；及地瑞那韋(Darunavir)(Prezista，DRV)。進入抑制劑之實例包括(但不限於)：恩夫韋地(Enfuvirtide)(Fuzeon、ENF，T-20)及馬拉維若(Maraviroc)(Selzentry或Celsentri，MVC)。HIV整合酶抑制劑之實例包括(但不限於)：雷特格韋(Raltegravir)(Isentress，RAL)；埃替格韋(Elvitegravir)(EVG，組合Stribild之一部分)及都魯拉韋(Dolutegravir)(Tivicay，DTG)。 在某些實施例中，本文所揭示之抗體或其片段調配成錠劑，其可視情況含有一或多種適用於治療HIV之其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有用於治療HIV之另一活性成分，諸如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。 在某些實施例中，此類錠劑適用於每天一次給藥。在某些實施例中，其他治療劑選自以下中之一或多者： (1)組合藥物，其選自由以下組成之群：ATRIPLA® (依法韋侖 + 反丁烯二酸替諾福韋雙索酯 + 恩曲他濱)、COMPLERA® (EVIPLERA®，利匹韋林 + 反丁烯二酸替諾福韋雙索酯 + 恩曲他濱)、STRIBILD® (埃替格韋 + 考比西他(cobicistat) + 反丁烯二酸替諾福韋雙索酯 + 恩曲他濱)、都魯拉韋 + 硫酸阿巴卡韋 + 拉米夫定、TRIUMEQ® (都魯拉韋 + 阿巴卡韋 + 拉米夫定)、拉米夫定 + 奈韋拉平 + 齊多夫定、都魯拉韋 + 利匹韋林、都魯拉韋 + 鹽酸利匹韋林、硫酸阿紮那韋 + 考比西他、阿紮那韋 + 考比西他、地瑞那韋(darunavir) + 考比西他、依法韋侖 + 拉米夫定 + 反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺(alafenamide) + 恩曲他濱 + 考比西他 + 埃替格韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺 + 恩曲他濱、替諾福韋艾拉酚胺 + 恩曲他濱、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺 + 恩曲他濱 + 利匹韋林、替諾福韋艾拉酚胺 + 恩曲他濱 + 利匹韋林、Vacc-4x + 羅米地辛(romidepsin)、地瑞那韋 + 半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺 + 恩曲他濱 + 考比西他、APH-0812、雷特格韋 + 拉米夫定、KALETRA® (ALUVIA®、洛匹那韋 + 利托那韋)、硫酸阿紮那韋 + 利托那韋、COMBIVIR® (齊多夫定 + 拉米夫定、AZT + 3TC)、EPZICOM® (Livexa®、硫酸阿巴卡韋 + 拉米夫定、ABC + 3TC)、TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋 + 齊多夫定 + 拉米夫定、ABC + AZT + 3TC)、TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋雙索酯 + 恩曲他濱、TDF + FTC)、多拉韋林(doravirine) + 拉米夫定 + 反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、多拉韋林 + 拉米夫定 + 替諾福韋雙索酯、替諾福韋 + 拉米夫定及拉米夫定 + 反丁烯二酸替諾福韋雙索酯； (2) HIV蛋白酶抑制劑，其選自由以下組成之群：安普那韋、阿紮那韋、夫沙那韋(fosamprenavir)、夫沙那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、利托那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、沙喹那韋(saquinavir)、甲磺酸沙喹那韋、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)及TMC-310911； (3) HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑，其選自由以下組成之群：地拉韋定(delavirdine)、甲磺酸地拉韋定、奈韋拉平、依曲韋林(etravirine)、達匹韋林(dapivirine)、多拉韋林、利匹韋林、依法韋侖、KM-023、VM-1500、蘑菇多醣(lentinan)及AIC-292； (4) HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑，其選自由以下組成之群：VIDEX®及VIDEX® EC (地達諾新(didanosine)，ddl)、齊多夫定、恩曲他濱、地達諾新、司他夫定、紮西他濱(zalcitabine)、拉米夫定、森沙戊定(censavudine)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、福斯非茲(phosphazid)、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿普瑞西他濱(apricitabine)、KP-1461、磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、阿德福韋、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)及非替那韋(festinavir)； (5) HIV整合酶抑制劑，其選自由以下組成之群：薑黃素(curcumin)、薑黃素之衍生物、菊苣酸、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸之衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、泰福斯汀(tyrphostin)、泰福斯汀之衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素之衍生物、雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、都魯拉韋(dolutegravir)及卡伯拉韋(cabotegravir)； (6) HIV非催化位點或異位整合酶抑制劑(NCINI)，其選自由以下組成之群：CX-05168、CX-05045及CX-14442； (7) HIV gp41抑制劑，其選自由以下組成之群：恩夫韋他(enfuvirtide)、西夫韋他(sifuvirtide)及艾博韋他(albuvirtide)； (8) HIV進入抑制劑，其選自由森尼維若(cenicriviroc)組成之群； (9) HIV gp120抑制劑，其選自由以下組成之群：Radha-108 (Receptol)及BMS-663068； (10) CCR5抑制劑，其選自由以下組成之群：阿普維若(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、森尼維若、PRO-140、艾達他韋(Adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、TD-0680及vMIP (Haimipu)； (11) CD4連接抑制劑，例如福斯薩維(Fostemsavir)(BMS-663068)； (12)進入所要之結合後事件抑制劑選自由伊利祖單抗(ibalizumab)組成之群； (12) CXCR4抑制劑，其選自由以下組成之群：普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、vMIP及海米普； (13)藥物動力學增強劑，其選自由以下組成之群：考比西他及利托那韋； (14)基於免疫之療法，其選自由以下組成之群：德瑪韋(dermaVir)、介白素-7、氯奎寧(羥基氯奎)、普羅金(proleukin)(阿地介白素(aldesleukin)、IL-2)、干擾素α、干擾素α-2b、干擾素α-n3、聚乙二醇化干擾素α、干擾素γ、羥基脲、黴酚酸嗎啉乙酯(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、WF-10、利巴韋林、IL-2、IL-12、聚合物聚伸乙基亞胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、toll樣受體調節劑(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13)、瑞他立德及IR-103； (15) HIV疫苗，其選自由以下組成之群：肽疫苗、重組次單位蛋白質疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、病毒樣粒子疫苗(假病毒粒子疫苗)、CD4衍生之肽疫苗、疫苗組合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1次型C疫苗(Novartis)、萊目因(Remune)、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、PEP-6409,Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分枝系DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、Pennvax-G、VRC-HIV MAB060-00-AB、AVX-101、AVX-201、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚ICLC 輔助疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、AGS-004、gp140[δ]V2.TV1 + MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、Ad35-GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX 、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、ThV-01、TUTI-16、VGX-3300、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env分枝系C + Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、TL-01、SAV-001、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAd26.MOS1.HIV-Env及DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)； (16) HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)，包括BMS-936559、TMB-360及靶向HIV gp120或gp41之彼等抗體，其選自由以下組成之群：巴維昔單抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5 + C2G12 + C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010 (伊匹單抗(ipilimumab))、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523及VRC07； (17)潛伏期逆轉劑，其選自由以下組成之群：組蛋白脫乙醯酶抑制劑，諸如羅米地辛(Romidepsin)、伏立諾他(vorinostat)、帕比司他(panobinostat)；蛋白酶體抑制劑，諸如萬珂(Velcade)；蛋白激酶C (PKC)活化劑，諸如吲哚內醯胺(Indolactam)、普羅斯坦(Prostratin)、巨大戟醇B (Ingenol B)及DAG-內酯、離子黴素(Ionomycin)、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4抑制劑、IL-15、JQ1、雙硫侖(disulfram)及兩性黴素B (amphotericin B)； (18) HIV核衣殼p7 (NCp7)抑制劑，其選自由偶氮二甲醯胺組成之群； (19) HIV成熟抑制劑，其選自由以下組成之群：BMS-955176及GSK-2838232； (20) PI3K抑制劑，其選自由以下組成之群：艾德昔布(idelalisib)、AZD-8186、布帕昔布(buparlisib)、CLR-457、皮克昔布(pictilisib)、來那替尼(neratinib)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、EN-3342、TGR-1202、艾培昔布(alpelisib)、杜維昔布(duvelisib)、UCB-5857、泰尼昔布(taselisib)、XL-765、吉達昔布(gedatolisib)、VS-5584、考班昔布(copanlisib)、CAI乳清酸鹽、哌立福新(perifosine)、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴昔布(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、皮拉昔布(pilaralisib)、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾昔布(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301及CLR-1401； (21) 以下專利中所揭示之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US20140221380 (Japan Tobacco)、US20140221378 (Japan Tobacco)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2012/003497 (Gilead Sciences)、WO2014/100323 (Gilead Sciences)、WO2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2013/159064 (Gilead Sciences)及WO 2012/003498 (Gilead Sciences)；及 (22)用於治療HIV之其他藥物，其選自由以下組成之群：BanLec、MK-8507、AG-1105、TR-452、MK-8591、REP 9、CYT-107、阿拉泊韋(alisporivir)、NOV-205、IND-02、米特法林(metenkefalin)、PGN-007、乙醯嗎喃(Acemannan)、格瑪木因(Gamimune)、普拉斯汀(Prolastin)、1,5-二咖啡醯奎寧酸、BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hlviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、SCY-635、納曲酮(naltrexone)、AAV-eCD4-Ig基因療法、TEV-90110、TEV-90112、去鐵酮(deferiprone)及PA-1050040 (PA-040)。 在某些實施例中，本文所揭示之抗體或其片段或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或多於四種其他治療劑組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種其他治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與三種其他治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與四種其他治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或多於四種其他治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑組合。在另一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在另一實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在另一實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在另一實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。 在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或多於四種選自以下之其他治療劑組合：Triumeq® (都魯拉韋+阿巴卡韋+拉米夫定)、都魯拉韋+硫酸阿巴卡韋+拉米夫定、雷特格韋、雷特格韋+拉米夫定、Truvada® (反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱、TDF+FTC)、馬拉維若、恩夫韋他、Epzicom® (Livexa®、硫酸阿巴卡韋+拉米夫定、ABC+3TC)、Trizivir® (硫酸阿巴卡韋+齊多夫定+拉米夫定、ABC+AZT+3TC)、阿德福韋、阿德福韋酯、Stribild® (埃替格韋+考比西他+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、利匹韋林、利匹韋林鹽酸鹽、Complera® (Eviplera®、利匹韋林+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、考比西他、硫酸阿紮那韋+考比西他、阿紮那韋+考比西他、地瑞那韋+考比西他、Atripla® (依法韋侖+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+恩曲他濱)、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、都魯拉韋、埃替格韋、Aluvia® (Kaletra®、洛匹那韋+利托那韋)、利托那韋、恩曲他濱、硫酸阿紮那韋+利托那韋、地瑞那韋、拉米夫定、普拉斯汀、夫沙那韋、夫沙那韋鈣、依法韋侖、 Combivir® (齊多夫定+拉米夫定、AZT+3TC)、依曲韋林、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、干擾素、地達諾新、司他夫定、茚地那韋、硫酸茚地那韋、替諾福韋+拉米夫定、齊多夫定、奈韋拉平、沙奎那韋、甲磺酸沙喹那韋、阿地介白素、紮西他濱、替拉那韋、安普那韋、地拉韋定、甲磺酸地拉韋定、Radha-108 (Receptol)、Hlviral、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、依法韋侖+拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、福斯非茲、拉米夫定+奈韋拉平+齊多夫定、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、地瑞那韋+考比西他、硫酸阿紮那韋+考比西他、阿紮那韋+考比西他、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或多於四種選自以下之其他治療劑組合：ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及恩曲他濱)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及恩曲他濱)；TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及恩曲他濱；TDF+FTC)； DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他及埃替格韋)；阿德福韋；阿德福韋酯；考比西他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋雙索酯；反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ® (都魯拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維若；恩夫韋他；ALUVIA® (KALETRA® ；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA® ；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋及考比西他；地瑞那韋及考比西他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；都魯拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韋；夫沙那韋鈣；依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙喹那韋；阿地介白素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋定；甲磺酸地拉韋定；Radha-108 (receptol)；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；依法韋侖；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；福斯非茲；拉米夫定；奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。熟習此項技術者應瞭解上列其他治療劑可包括於上列類別中之超過一者中。特定類別不欲限制彼等類別中所列之彼等化合物的功能。 在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。 在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。 在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自由硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一其他治療劑及選自由恩曲他濱及拉米夫定組成之群的第二其他治療劑組合。 在一特定實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自由替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一其他治療劑及第二其他治療劑組合，其中第二其他治療劑為恩曲他濱。 在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30；或10-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與10 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與25 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱組合。如本文所揭示之化合物(例如式(I)化合物)可與本文所提供之藥劑以化合物之任何劑量(例如50 mg至500 mg化合物)組合，其與劑量之各組合特別且個別地列出時相同。如本文所揭示之化合物(例如式(I)化合物)可與本文所提供之藥劑以化合物之任何劑量(例如1 mg至500 mg化合物)組合，其與劑量之各組合特別且個別地列出時相同。 在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與200-400 mg反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯及200 mg恩曲他濱組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與200-250；200-300；200-350；250-350；250-400；350-400；300-400；或250-400 mg反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯及200 mg恩曲他濱組合。在某些實施例中，本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽與300 mg反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯及200 mg恩曲他濱組合。如本文所揭示之抗體或其片段可與本文所提供之藥劑以抗體或其片段之任何劑量(例如50 mg至500 mg抗體或其片段)組合，其與劑量之各組合特別且個別地列出時相同。如本文所揭示之化合物(例如式(I)化合物)可與本文所提供之藥劑以化合物之任何劑量(例如1 mg至500 mg化合物)組合，其與劑量之各組合特別且個別地列出時相同。 在某些實施例中，當本文所揭示之抗體或其片段與上述一或多種其他治療劑組合時，組合物之組分以同時或依序方案投與。當依序投與時，該組合可分兩次或多於兩次投藥投與。 在某些實施例中，本文所揭示之抗體或其片段與一或多種其他治療劑以單一劑型組合以向患者同時投與，例如以固體劑型投與以用於經口投與。 在某些實施例中，本文所揭示之抗體或其片段與一或多種其他治療劑一起投與。共投與本文所揭示之抗體或其片段與一或多種其他治療劑一般指同時或依序投與本文所揭示之抗體或其片段及一或多種其他治療劑，使得治療有效量之本文所揭示之抗體或其片段及一或多種其他治療劑均存在於患者之體內。 共投與包括在投與單位劑量之一或多種其他治療劑之前或之後投與單位劑量之本文所揭示之抗體或其片段，例如在投與一或多種其他治療劑數秒、分鐘或小時內投與本文所揭示之抗體或其片段。舉例而言，在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之抗體或其片段，繼而在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種其他治療劑。或者，在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種其他治療劑，繼而在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本文所揭示之抗體或其片段。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之抗體或其片段，繼而在數小時(例如1-12小時)時段後投與單位劑量之一或多種其他治療劑。在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種其他治療劑，繼而在數小時(例如1-12小時)時段後投與單位劑量之本文所揭示之抗體或其片段。 組合投與可為使用各別醫藥組合物或單一醫藥組合物共投與，或以任一次序連續投與，其中視情況存在兩種(或所有)治療劑同時發揮其生物活性之時段。此類組合療法可產生協同治療作用。在某些實施例中，需要將投與本發明抗體與針對與感染物相關之另一抗原的另一抗體或其抗原結合片段組合。 除投與個體抗體蛋白或其抗原結合片段以外，本發明亦提供藉由基因療法提供抗體之方法。此類投與編碼抗體之核酸由表述「投與有效量之抗體或其抗原結合片段」涵蓋。參見例如PCT專利申請公開案WO96/07321，其係關於基因療法產生胞內抗體的用途。在特定實施例中，核酸包含一或多種編碼抗體或其抗原結合片段之聚核苷酸。在某些實施例中，聚核苷酸編碼scFv。在特定實施例中，聚核苷酸包含DNA、cDNA或RNA。在某些實施例中，聚核苷酸存在於載體(例如病毒載體)中。實例 藉由參考以下非限制性實例可更好地理解本申請案，該等實例作為本申請案之例示性實施例而提供。提供以下實例以更充分說明本發明之實施例，然而決不應視為限制本申請案之廣泛範疇。儘管本文已展示且描述本申請案之特定實施例，但顯而易見此類實施例僅以實例之方式提供。熟習此項技術者現將在不背離本發明之情況下想到許多變化、改變及替代。舉例而言，可在不同條件下進行一些分析且可一般產生在報導值之範圍內的結果。應瞭解，本文所述之實施例的各種替代方案均可用於實施所述方法。 實例1：合成抗體之方法 對於本文所述之所有抗體，將可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)之可變區的編碼序列(包括各別信號肽及Kozak序列)經密碼子優化以用於智人表現且藉由GeneArt™重新合成。分別使用小鼠重鏈之信號肽(mewsrvfifl lsvtagvhsq vqlqqsgael vrpgtsvkvs ckasgyaftn yliewvkqrp gqglewigvi npgsggtnyn ekfkgkatlt adkssstaym qlssltseds avyfcarsyy gydwfaywgq gtlvtvsa (SEQ ID NO: 61)；Genbank寄存編號AF045502.1)及小鼠輕鏈之信號肽(mrclaeflgllvlwipgaigdivmtqaapsvpvtpgesvsiscrsstsllhssgkhrlywflqrpgqspqlliyymsnlasgvpdrfsgsgsgtdftlrisrveaedfgvyycmqsleyp(SEQ ID NO: 62)；Genbank寄存編號ADK97503.1)作為重鏈(HC)及輕鏈(LC)之各別信號肽。藉由Infusion®選殖將編碼VH及VL之DNA片段與其各別恆定區一起選殖於哺乳動物表現載體pcDNA3.1中。 為在Expi293F™細胞中短暫表現抗體，遵循製造商之方案。簡言之，使用2.7 ml Expifectamine轉染試劑用0.6毫克輕鏈及0.4毫克重鏈質體轉染1公升Expi293培養基中之2.5×109 個細胞。轉染後，在37℃下在8% CO2 下，於潮濕培育箱中培育培養物5-6天。當存活率達到約60%時收集不含細胞之上清液以用於純化。 藉由蛋白A親和力繼而透析執行所表現IgG之純化。於PBS pH7.4中平衡PreSanitized GE mabselect SuReR 樹脂，且所用樹脂之體積符合每毫升預期表現容量20 mg。使0.2 μm過濾收集之改良性培養基以0.7×Col vol/min通過樹脂。負載完整時，進行10×col vol PBS pH7.4之洗滌步驟。繼而pH3.6溶離步驟，隨後立即中和至pH5.5。將此彙集物透析於PBS pH 7.4或20 mM乙酸鈉、9%蔗糖及0.02% Tween 20 pH5.5中，進行0.2 μm過濾且儲存在4℃下。 亦可使用其他類似方法產生本文所述之抗體，包括PCT申請公開案第WO2012/030904號中所述之方法。 實例2：中和性抗HIV-1抗體之活體外表徵 使用多種分析表徵抗體以測定其解鏈溫度、低pH保持程序期間之凝集抗性、標靶結合及HIV中和活性及廣度、其與FcRn及FcgRs之直接結合、效應細胞活化及殺滅活性及免疫原性之可能性。解鏈溫度 PGT-121 LO6及本發明抗體之熱穩定性使用差示掃描螢光測定(DSF)或差示掃描熱量測定(DSC)來測定(Niesen FH等人, 2007, Nature Protocol 2:2212-2221, Garber E and Demarest SJ. 2007. Biochem and Biophys Res Commun 355: 751-757)。在兩種分析中，監測Fab域去摺疊轉化之變化以測定引入PGT121 WT中之各種點突變的作用。 DSF基於環境敏感性染料SYPRO Orange之螢光強度變化量測蛋白質熱去摺疊轉化之溫度(Tm)。DSF在96孔MicroAmp快速反應盤中使用ViiA7 即時PCR機(Life Technologies, Grand Island, NY)在含有PBS (pH 7.4)或20 mM乙酸鈉、9%蔗糖之調配緩衝液(pH 5.5)中進行。將1 mg/mL濃度之抗體與1:1000稀釋之Sypro Orange螢光探針組合(所有濃度為混合後之最終濃度)於每孔25 μL體積中。在添加染料5-10分鐘內藉由以1℃/分鐘之速率將溫度自20℃提高至95℃進行熱變性。以0.07℃之間隔收集螢光強度資料(在490 nm下激發且在600至630 nm下使用ROX濾光片發射)且用Protein Thermal Shift軟體(Invitrogen)使用一階導數法分析來計算Tm。在此方法中，Tm為對應於DSF解鏈曲線之一階導數之最大值的溫度。對於具有多種解鏈轉化之抗體，Tm1及Tm2分別指第一及第二離散解鏈轉化之解鏈溫度。圖2及圖3中展示DSF分析之結果。 DSC實驗使用MicroCal VP-Capillary DSC (GE Healthcare, Piscataway, NJ)進行。將樣品緩衝液交換至20 mM乙酸鈉、9%蔗糖pH 5.5調配緩衝液中且稀釋至1 mg/mL之最終濃度。調配緩衝液用作各量測之參考溶液。藉由將蛋白溶液之溫度以每分鐘1℃之掃描速率自25℃增加至95℃達成樣品之熱變性。扣除參考緩衝液及線性基線扣除後分析資料。在使用Origin 7軟體(OriginLab v7.0552)將各熱分析圖擬合具有三個轉化之非-2態模型後獲得各樣品的三個轉化解鏈溫度。圖4展示如藉由DSC所測定，所選PGT121變異體之Fab域的Tm。 表4概括提高本發明之PGT121抗體之熱穩定性的說明性突變。 表4.提高PGT121之熱穩定性的突變
Figure 105141486-A0304-0003
 PGT121 及變異體之轉譯後修飾 PGT121 LO6在重鏈可變區具有三個共有糖基化位點。儘管先前已證實第三位點處糖基化之存在(N105連接，Kabat編號)(Mouquet等人, 2012. PNAS 109: E3268-E3277)，但未知其他位點之糖基化狀態。糖基化(包括Fc或Fab域上之糖基化)可為不均一的且對PK、藥物安全性及免疫原性具有影響(Jones等人, 2007. Glycobiology 17: 529-540；Alessandri等人, 2012. mAbs 4: 509-520；Goetze等人, 2011. Glycobiology 21: 949-959；Chung等人, 2008. NEJM 358:1109-1117)。在類似於(Zhang Z. 2009. Anal. Chem. 81: 8354-8364；Shah等人, 2014. J. Am. Soc. Mass Spectrom. 25:999-1011)所述之質譜肽定位分析中分析PGT121及所選變異體中之Fab聚糖含量。此分析之結果揭示N68 (5.5%經糖基化)與N105 (92.4%經糖基化)處有可偵測且不均一之糖基化，如表5及表6所指示。PGT121 WT之N68糖基化的肽定位分析展示N68約3.7%經糖基化，其中如所示存在多種糖基形式(命名符合IMGT公約，-N=缺失GlcNAc；bN=等分GlcNAc)，如表6中所示。PGT121 WT之N105糖基化的肽定位分析展示N105 100%經糖基化，其中如所示存在多種糖基形式(命名符合IMGT公約，-N=缺失GlcNAc；bN=等分GlcNAc)。將含有參與不良藥物動力學特性之聚糖的Man5加陰影(Goetze等人, 2011. Glycobiology 21: 949-959)。 表5.PGT121 LO6之N68的糖基化
Figure 105141486-A0304-0004
 表6.PGT121 LO6之N105的糖基化
Figure 105141486-A0304-0005
 與 gp120 抗原及 Fc 受體之結合 使用酶聯免疫吸附分析(ELISA)測定抗體對抗原(HIV gp120)與Fc結合受體(FcγR、FcRn)的活體外結合特徵。為進行gp120/gp140 ELISA分析，將25 µL重組gp120蛋白以於PBS (pH 7.4)中1 µg/mL塗佈於384孔NUNC Maxisorp盤上在4℃下在平緩搖盪下隔夜，用5% BSA 之PBS (pH 7.4)溶液阻斷培養盤1小時，用PBS (pH 7.4)+ 0.05% Tween 20 (PBST)洗滌培養盤4次，在室溫下在600 RPM震盪下於孔中培育25 µL抗體於PBS (pH 7.4)+ 1% BSA中之三倍連續稀釋液(最大抗體濃度為300 nM) 1小時，用PBST洗滌培養盤4次，在室溫下在600 RPM震盪下將25 µL於PBS中1:10,000稀釋的HRP結合之Thermo山羊抗人類IgG (H + L)多株與該等孔一起培育1小時，用PBST洗滌培養盤4次，將25 µL TMB受質添加至孔中，在室溫下培育培養盤120秒，將25 µL 1 M HCl添加至孔中，在Spectramax盤讀取器上讀取450 nM下之吸收且使用非線性回歸擬合所得點以測定ELISA EC50值。 使用多種Env序列評定於gp120及/或gp140形式(包括BaL、TRO、SHIV、SF162 P3、pRHPA4259、qh0692、6535、pCAAN5342、pWITO4160及AC10.0)中之結合。下文展示來自此等分析的PGT121 LO6 WT以及本文所述之所選PGT121變異體的表觀EC50值，且指示其相對結合親和力(參見表7及表8)。圖5及圖6展示一些出於其他原因(例如為改良低pH穩定性、改良免疫原性、移除糖基化位點等)製備之單一位點PGT121變異體產生降低之標靶結合親和力，而其他將其改良。圖7展示所選PGT121變異體之gp120。此等結果展示僅特定突變不會不利地影響gp120結合親和力。 表7. PGT121 WT及所選變異體針對gp120 BaL及gp120 TRO之ELISA EC50值
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 表8. PGT121 WT及所選變異體針對gp140 BaL及gp140 SHIV SF162P3之ELISA EC50值
Figure 105141486-A0304-0007
 為進行FcγR ELISA分析，所用抗原為含有C端Avitag™之人類FcγR之胞外域，其中細菌BirA蛋白結合單一生物素。為進行該分析，在室溫下在600 RPM震盪下將25 µL 0.5 µg/mL於PBS (pH 7.4) + 1%牛血清白蛋白(BSA)中稀釋的FcγR於384孔Neutravidin™塗佈之ELISA盤(Pierce™)中培育1小時，用PBST洗滌培養盤5次，在室溫下在600 RPM震盪下於孔中培育25 µL抗體於PBS (pH 7.4)+ 1% BSA中之3.5倍連續稀釋液(最大抗體濃度為5000 nM) 1小時，用PBS (pH 7.4)+ 0.05% Tween 20 (PBST)洗滌培養盤5次，在室溫下在600 RPM震盪下將25 µL於PBS (pH 7.4)+ 1% BSA中1:5,000稀釋的辣根過氧化酶(HRP)結合之山羊F(ab')2抗人類F(ab')2多株(Jackson ImmunoResearch)與該等孔一起培育30分鐘，用PBST洗滌培養盤5次，將25 µL TMB受質添加至孔中，在室溫下培育培養盤120秒，將25 µL 1 M HCl添加至孔中，在Spectramax盤讀取器上讀取450 nM下之吸收且使用此項技術中已知之方法使用非線性回歸擬合所得點以測定ELISA EC50值。圖8A中展示此等分析中測定之PGT121 WT及變異體之EC50值。使用其他重組人類FcγR進行類似實驗以測定PGT121 WT及包含各種點突變之變異體之EC50，且結果展示於圖8B-8H中。與經轉染人類細胞株中之重組 HIV Env 之結合 使用流式細胞術評定抗體與經轉染HEK293細胞株之表面上表現的重組HIV Env的結合。使用三種Env序列進行結合研究，包括BaL、US92HT593及U92US657。對於結合分析，將重組HIV Env構築體轉染於HEK293T細胞中。轉染後48小時收集細胞且在4度下與連續稀釋之抗體一起培育1小時。隨後洗滌細胞且與第二山羊抗人類IgG Alexa488結合之抗體一起培育。隨後偵測結合且藉由流式細胞術定量。將所量測之MFI值擬合非線性回歸劑量-反應曲線以測定EC50值。圖9中展示來自此等分析之PGT121 LO6 WT及本文所述之代表性PGT121變異體的表觀EC50值，而圖10指示相對結合親和力。低 pH 誘導之凝集 為篩選低pH誘導之蛋白質凝集，諸如在抗體產生期間藉由工業病毒失活程序所誘導，使用兩種不同程序講抗體在pH 3.5下保持1小時。在第一程序中，首先將蛋白質於有或無10 mM NaCl之25 mM NaOAc (pH 5)中透析，濃縮至16 mg/mL，隨後用有或無10 mM NaCl之0.5 M乙酸滴定樣品至pH 3.5且目標為10 mg/mL之最終蛋白質濃度。隨後在室溫下培育樣品1小時，用2 M Tris中和至pH 5，在室溫下再保持2小時，隨後藉由尺寸排阻層析(SEC)分析。圖11中展示在NaCl存在或不存在下對所選PGT121突變體進行的第一程序的結果。在第二程序中，藉由添加10% v/v 20 mM NaOAc、9%蔗糖、0.44 M NaCl滴定9 mg/mL抗體於20 mM乙酸鈉(pH 5.5)、9%蔗糖中之溶液的重複樣品至0或40 mM NaCl。隨後，在40 mM NaCl存在或不存在下添加0.5 M乙酸直至目標pH為3.5為止，在室溫下培育樣品1小時，用20% v/v 2 M Tris鹼中和，再在室溫下保持2小時，隨後藉由SEC分析。在低pH保持程序之前及之後分析SEC上單體峰的百分比且分析單體含量變化以用增加之凝集/降低之單體含量鑑別抗體變異體。圖12中展示第二程序之結果。抗體依賴性效應細胞活化 使用表現Env之HEK293細胞測定抗體活化表現人類FcγRIIIA之Jurkat細胞與NFAT螢光素酶報導子之偶合物的能力。使用三種Env序列進行報導子分析，包括92HT593、92US657及BaL。轉染後48小時收集經轉染細胞，且在37度下與抗體及所述效應細胞一起培育6小時。以螢光素酶信號表示且量度效應細胞之活化。將所收集之資料擬合非線性回歸劑量反應曲線，且藉由曲線下面積(AUC)定量活性。圖13-16中展示結果。當藉由曲線下面積(AUC)定量時，本發明特定抗體之活性為PGT-121抗體之10倍。NK 介導之抗體依賴性細胞毒性 ( ADCC ) 使用基於初級細胞之分析系統評定藉由天然殺手(NK)細胞進行之抗體依賴性殺滅，其中經感染初級CD4+ T細胞及經純化自體效應NK細胞獲自健康供體。NK細胞表現活化性FcγR IIIA且經由顆粒酶及穿孔蛋白介導之細胞毒性(ADCC)介導經感染細胞之抗體依賴性殺滅。為模擬潛在CD4+ T細胞儲集，其中細胞表面抗原表現經預測極低，藉由離心感染法感染休眠之初級CD4+ T細胞來產生標靶細胞。另外，為再生生理學條件，在10 mg/ml非特異性人類血清IgG存在下評定ADCC，該非特異性人類血清IgG將與效應Ab競爭FcγR結合。藉由使用流式細胞術獲得的表現p24之CD4低 T細胞%的降低來量度藉由NK細胞進行之抗體依賴性殺滅。 PGT-121在競爭性非特異性血清IgG不存在下介導經感染CD4+ T細胞之殺滅，但其整體殺滅程度藉由存在競爭性非特異性血清IgG而實質上降低。相比之下，本發明之抗體在競爭性非特異性IgG存在下介導US657感染之標靶細胞的殺滅。如藉由ADCC劑量反應的計算之曲線下面積(AUC)定量，特定抗體之ADCC活性相較於PGT-121改良超過10倍。當使用BaL感染標靶細胞時觀測到類似提高水準。在競爭性非特異性人類血清IgG存在下，本發明抗體之活性大於PGT121，因為其與效應細胞上FcγRIII之結合提高。圖17及表9-11中展示此等結果。在表9-11中，在10 mg/mL非特異性人類血清IgG存在下進行分析。1 µg/mL效應mAb=6.7 nM。圖26、27及28及表20-21中展示其他結果。 表9：初級NK細胞介導之PTG121.42及PGT121針對感染HIV-1株US657之CD4+ T細胞的ADCC活性。
Figure 105141486-A0304-0008
 表10：初級NK細胞介導之PTG121.42及PGT121針對感染HIV-1株BaL之CD4+ T細胞的ADCC活性。
Figure 105141486-A0304-0009
 表11：初級NK細胞介導之PTG121.42及PGT121針對感染HIV-1株HT593之CD4+ T細胞的ADCC活性。
Figure 105141486-A0304-0010
 單核球及 PBMC 介導之抗體依賴性細胞殺滅 活體外使用HIV-1感染之初級靜息CD4+ T細胞作為標靶細胞且使用初級自體PBMC或經分離單核球作為效應細胞研究抗體介導抗體依賴性細胞殺滅的能力。PBMC，尤其CD14+ 單核球及CD56+ NK細胞，表現活化FcγR I、IIA及IIIA且可經由吞噬作用(抗體依賴性細胞吞噬作用；ADCP)及顆粒酶及穿孔蛋白介導之細胞毒性(ADCC)介導經感染細胞之抗體依賴性殺滅。分析中所用之標靶CD4+ T細胞、初級CD14+ 單核球效應細胞及PBMC獲自健康供體。 相較於PGT-121，在活體外感染兩種非依賴性病毒分離株之兩個供體中，本發明之抗體展現顯著改良的感染HIV-1之CD4 T細胞的單核球介導之殺滅，且比PGT-121顯著有效。在PBMC效應子分析中，在使用病毒分離株US657檢驗的四個供體中，相較於PGT-121，其亦展現顯著改良之效能及感染HIV-1之細胞的最大殺滅。對於兩個供體，其展現殺滅，其中PGT-121無活性。在另外兩個供體中，其展示比PGT-121高之Emax。所觀測到之效能改良在約2至25倍(對於PGT-121具有活性之供體)至＞2000倍(對於PGT-121無活性之供體)範圍內。資料展示於圖18及表12、24及25中。 表12：單核球及PBMC介導之PGT121.42依賴性細胞殺滅的參數
Figure 105141486-A0304-0011
 病毒中和活性 PGT121為高度有效中和抗體，其廣泛覆蓋HIV次型B分離株(IC50 0.03 µg/ml，80%廣度)。本文所述之基於Env之結合研究展現PGT-121及本發明抗體具有類似活性。使用公開之兩種不同分析形式檢驗PGT121及其變異體之中和效能(以IC50或IC95形式量測)及廣度(自測試組中和之分離株%)：i)基於CEM-NKr-CCR5-Luc報導細胞株的分析(Li等人, 2005. J Vir 79(16): 10108-10125)，其適宜篩選針對假模式化以及複製勝任型HIV株的抗體；及Monogram HIV PhenoSense中和分析(Monogram Biosciences)，其使用用相關HIV Env變異體假模式化的螢光素酶報導病毒(Richman等人, 2003. PNAS 100(7): 4144-4149)。在基於報導細胞株之CEM-NKr-CCR5-LucR中和分析(一種多週期病毒複製分析)(Spenlehauer等人, 2001. Virology, doi:10.1006/viro.2000.0780)中，針對五個複製勝任型臨床分離株組篩選抗體，該分離株組包括實驗室調適之HIV-1 BaL株及自患者血漿樣品擴增的次型B分離株93HT593、92US657、92US712及92US727 (NIH AIDS試劑程式)。 本發明抗體對五種測試病毒之中和效能經觀測與PGT-121相當，表明相較於PGT-121，此等抗體中存在之修飾對抗原識別及結合之決定子具有最小影響(下表13使用CEM-NKr-CCR5-Luc細胞)。其他變異體(例如PGT121.60、PGT121.61)針對此有限之病毒組相較於PGT121展現中和效能增加2-3倍。 表13：如使用基於CEM.NKr.CCR5.Luc之分析觀測，PGT121及所選變異體針對HIV-1株BaL、HT593、US657、US712及US727的中和活性。資料表示2至3次重複實驗之平均值
Figure 105141486-A0304-0012
 在Monogram中和分析中，自由HIV+ ART未經治療病毒血症患者分離之血漿病毒RNA擴增Env (gp160)編碼區且選殖於表現載體中，使得可維持患者血漿樣品中存在之病毒準種分佈。隨後使用表現載體產生HIV-1假病毒雜種群，其表現源自患者之Env蛋白質。產生兩個分枝系B臨床分離株組以用於Monogram中和分析：第1組(Monogram臨床分離株組)包含63個來自Monogram庫集合之分離株，且包括33種或多於33種CCR5向性病毒、15種或多於15種CXCR4向性(X4)病毒及15種或多於15種雙重混合(DM)向性病毒；且第2組(Gilead臨床分離株組)包含自來自臨床試驗招收之ART未經治療之HIV患者的pre-ART基線血漿樣品分離的142種次型B病毒且包括113種CCR5向性(R5)病毒、28種雙重或混合向性(DM)病毒及一種CXCR4向性(X4)病毒。鑒於在患者分離株中、分枝系之間以及一個分枝系內，HIV-1 Env展現顯著多樣性，故PGT121及變異體之中和活性亦使用來自Monogram之庫集合之病毒組針對代表非B分枝系之病毒分析。使用Monogram HIV PhenoSense中和分析來分析大量患者分離株，從而使得可更嚴格分析PGT121及所產生變異體之廣度與效能。結果展示於圖19-21、29-30及表22-25中。結果展示PGT121之變異體(諸如PGT121.60)展示針對所選病毒之中和活性提高。 此等實驗展現藉由Fc提高之PGT121可意外改良X4向性中和。除CD4以外，HIV可利用兩種共受體(CXCR4或CCR5)進入T細胞。共受體結合藉由Env介導，Env為本文所述之廣泛中和抗體之標靶。因此，具有不同序列之不同HIV株較佳使用CXCR4 (稱為X4向性)、CCR5(稱為R5向性)或兩者(稱為X4/R5或雙重向性)。展示R5與X4向性(稱為雙重混合或DM)之病毒庫可含有R5、X4之混合物及或雙重向性病毒株。PGT121一般對X4分離株展示不良敏感性(低效能及廣度)，較佳中和R5向性病毒。向PGT121添加Fc突變DEAL+LS (PGT121.56)尤其提高其針對DM及X4向性病毒之中和活性(對於至少一種分離株的中值IC50提高2倍且提高高達約20倍)。儘管一些PGT121 Fab變異體(例如PGT121.13及PGT121.22)針對R5 DM及X4病毒展現降低之中和效能，但數種經工程改造之帶有DEAL+LS Fc突變之PGT121 Fab變異體(包括具有WT Fab之PGT121.56)在中和DM及X4病毒方面比R5病毒有效(P＜0.0001)(圖29A-29B)。此現象極其意外，因為HIV中和被認為僅由Fab域而非Fc域介導。在R5分離株中，在約46%之測試分離株中觀測到中和提高2至3倍。DEAL+LS突變存在於本發明之特定抗體及其片段中。引入PGT121.56之其他修飾進一步改良所選變異體(PGT121.42、PGT121.60等)但未必所有變異體之中和活性。 覆蓋廣度用以IC95 ≤15 µg/ml中和的病毒百分比形式計算。效能藉由計算病毒之中值IC95 值確定，其中IC95 ≤15 µg/ml (圖20及表24)。當針對兩組HIV-1分離株(總共包含89種分枝系B分離株)測試時，本發明之抗體相較於PGT121展現中和活性未喪失(資料未示出)。特定抗體之效能與PGT121接近一致，其中中和廣度略微改良。中和分析亦充當抗體相對於PGT-121識別且結合來自各種HIV-1臨床分離株之不同Env抗原之能力的替代評定。來自各種抗體之分析的資料展示具有降低之中和效能的抗體亦展現降低之ADCC活性(資料未示出)，表明抗體之中和活性與ADCC活性之間的正相關性，且支持使用中和廣度作為評定ADCC廣度之替代方法。免疫原性 使用三種方法評定免疫原性且導引工程改造以移除PGT121中之免疫原性基元。使用電腦模擬預測工具鑑別PGT121抗體中免疫原性之可能風險位點，以及導引工程改造操作以改良可製造性(例如移除糖基化位點、改良低pH保持穩定性)，同時防止引入新T細胞抗原決定基。基於此分析，在本發明抗體中進行構架區修飾以降低免疫原性，該修飾具有低的影響功能活性之風險。另外，為進一步鑑別本發明之一種抗體之可變域內的可能免疫原性基元，使用一種離體人類T細胞活化分析，即EpiScreen™ (Antitope, Ltd., Cambridge, UK)。使用H-胸苷併入分析評定50個健康供體(代表多種HLA單純型)中響應於衍生自抗體及KLH (匙孔螺血氰蛋白，陽性對照)之重疊的15個胺基酸肽誘導的CD4+ T細胞反應以量測T細胞增殖。該分析能夠在初級抗體序列中定位特定T細胞抗原決定基以導引抗體工程改造。其亦提供用測試抗體對T細胞抗原決定基之相對免疫原性進行分級。此等分析中鑑別之預測或實際免疫原性抗原決定基展示於表14-16中(T細胞抗原決定基之電腦模擬預測以灰色展示，且經設計以減少T細胞抗原決定基之胺基酸變異體以白色展示)。使用供體細胞之資料展示特定突變降低此等分析中之免疫原性，而其他並非如此。 表14.電腦模擬預測PGT-121 LO6 HC中之T細胞抗原決定基及經設計以降低PGT-121 LO6 HC中之T細胞抗原決定基含量的胺基酸變異體
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 表15.電腦模擬預測PGT-121 LO6 LC中之T細胞抗原決定基及經設計以降低PGT-121 LO6 LC中之T細胞抗原決定基含量的胺基酸變異體。
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 表16.PGT-121 LO6 HC及LC及經設計以降低免疫原性之變異體的離體T細胞抗原決定基定位篩選結果。
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 為評定所選抗體變異體之臨床免疫原性風險，使用EpiScreen™時程T細胞分析(Antitope, Ltd., Cambridge, UK)量測完整抗體誘導之T細胞活化。如所述進行完整分子分析(Baker及Jones 2007. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 10: 219-227)。因此，此分析不僅考慮T細胞抗原決定基含量，而且考慮天然IgG之加工。不同於電腦模擬及肽掃描分析，完整分子離體T細胞活化分析可提供既定抗體之相對臨床風險評定，且在特定情況下可用於如所述預測臨床免疫原性率(Baker及Jones 2007Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 10:219-227)。 多種臨床階段抗體已在此分析中進行操作，且在此分析中顯示少量至無臨床免疫原性之抗體具有接近或低於10%之分值(虛線)，而顯示高臨床免疫原性之抗體(諸如阿侖單抗(Alemtuzumab)及英利昔單抗(Infliximab)) 顯示在25-40%範圍內之分值(Baker及Jones 2007. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 10:219-227)。當相較於PGT121 WT時，PGT121.42、PGT121.60、PGT121.61及PGT121.65顯示降低之供體反應率，支持此等變異體具有降低之臨床免疫原性風險(圖22)。FcRn 結合 新生兒Fc受體(FcRn)為已顯示在人類及臨床前物種中在調節IgG分子之藥物動力學中發揮主要作用的Fc受體。在酸性pH (＜6.5)內飲作用後，FcRn以高親和力結合於IgG之Fc部分。結合FcRn之IgG再循環返回胞外間隙，其中在生理學pH下IgG結合親和力降低且IgG釋放回循環中。不經FcRn路徑救助之游離IgG於溶酶體中降解為內源胺基酸。IgG與FcRn在pH 6.0/7.0之相對結合親和力特徵已公認與活體內IgGs之半衰期分級及藥物動力學最佳化之設計特徵相關。 測定抗體與各種物種之FcRn在不同pH的結合。用100 μl 5 µg/ml FcRn塗佈96孔Maxisorp盤。培養盤在4℃培育隔夜，隨後在用0.05% Tween 20洗滌緩衝液洗3次後在室溫用4%脫脂牛奶阻斷2小時。將培養盤與3倍連續稀釋之初級抗體在室溫一起培育1小時。隨後洗培養盤3次且添加100 µL用4%脫脂奶稀釋之Fab-抗人類Fab-HRP或山羊抗人類IgG-HRP二級抗體。隨後培養盤在室溫培育50分鐘，洗三次，且添加100 µL新鮮TMB受質。將培養盤在實驗台上在平緩震盪下顯影3分鐘。用100 µL 1 M HCl淬滅培養盤，短暫震盪，在A450於spectramax m5盤讀取器上讀取。 相對於PGT-121，在與FcRn相互作用之IgG之Fc部分中包含LS突變的本發明抗體顯示在pH 6.0下FcRn結合顯著改良，對於人類FcRn，如由pH 7.0/6.0之比率表示，在中性pH 7.0之結合影響較小。改良之結合歸因於LS突變之存在且經預測相對於PGT-121在人類中提供延長之半衰期。資料顯示於表17及圖23A及23B中。 表17：人類FcRn對於PGT121及變異體之結合資料
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 此資料展示PGT121.60及61相較於PGT121.56或PGT121.42顯著改良。PGT121.56為具有DEAL+LS Fc之WT Fab。此表明PGT121.60及61中之Fab突變改良FcRn結合。PGT121.64及PGT121.65不展示此改良，表明此兩種變異體中之Fab修飾可實際上降低FcRn結合。活體內分析 分析PGT121及本申請案之數種抗體以表徵其基本藥物動力學概況而確保本發明抗體中存在之Fab/Fc修飾提高，且不顯著干擾PGT121固有藥物動力學性能。在兩隻雄性未經處理食蟹獼猴(n=2)中單次靜脈內(IV) 1.0 mg/kg劑量後表徵PGT121及數種其他本發明抗體之活體內安置。自猴收集血清樣品且使用生物分析方法(本文所述)分析以藉由非區室藥物動力學分析(NCA)測定血清濃度-時間曲線及平均血清藥物動力學參數。圖24中描繪相較於PGT121.42 (本發明之說明性抗體)，PGT121之藥物動力學濃度-時間曲線。 在各別研究中，在三隻雄性未經處理食蟹獼猴(n=3)中在單次靜脈內10.0 mg/kg劑量後表徵PGT121、PGT121 LS及新批次之PGT121.42及PGT121.60的固有藥物動力學性能。收集血清樣品且使用生物分析方法(本文所述)分析以藉由非區室藥物動力學分析(NCA)確定血清濃度-時間曲線及平均血清藥物動力學參數。圖25中描繪10 mg/kg靜脈內劑量之PGT121、PGT121 LS、PGT121.42及PGT121.60的藥物動力學濃度-時間曲線。 自濃度-時間曲線之非區室藥物動力學分析測定PGT121、PGT121.42、PGT121.43、PGT121.60及PGT121.61之平均血清藥物動力學參數且描繪於表18中。活體內測試之所有本發明抗體相對於PGT121具有類似或改良之藥物動力學(如本文所定義)。 表18：未經處理食蟹獼猴(n=2)中靜脈內投與(1 mg/kg)後PGT121及變異體之藥物動力學參數
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 自濃度-時間曲線之非區室藥物動力學分析測定PGT121、PGT121 LS、PGT121.42及PGT121.60之平均血清藥物動力學參數且描繪於表19中。活體內測試之所有本發明抗體相對於PGT121具有類似或改良之藥物動力學(如本文所定義)。其他表徵結果展示於表20-27中。表23指示相較於PGT121，PGT121.60展示針對測試病毒效能增加。表24展示一些PGT121變異體(諸如PGT121.60、PGT121.64及PGT121.65)展現對所有測試病毒分離株效能改良(亦參見圖20)。此表明所製備之修飾(很可能針對抗原製備之修飾接觸CDR外之殘基)改良中和效能。表25說明相較於PGT121，PGT121.60展示針對代表B及非B次型之病毒中和活性大致增加。 表19：未經處理食蟹獼猴(n=3)中靜脈內投與(10 mg/kg)後PGT121、PGT121 LS、PGT121.42及PGT121.60之藥物動力學參數
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 表20：所選PGT121變異體組針對感染2種HIV-1株US657或HT539之初級CD4+ T細胞的初級NK細胞介導之ADCC活性
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 表21：初級NK細胞介導之PGT121及PGT121.60針對感染3種HIV-1株之CEM.NKr.CCR5.Luc細胞的初級NK細胞介導之ADCC活性
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 表22：PGT121及PGT121.60針對次型B病毒之中和活性(IC50 )
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 表23：PGT121及PGT121.60針對次型B病毒之中和效能
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 表24：PGT121及所選變異體針對92個次型B病毒之中和效能及覆蓋度
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 表25：PGT121及PGT121.60針對多分枝系病毒之中和活性
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 表26.感染HIV之初級CD4 T細胞對6個HIV-1株之殺滅
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 nc：不可計算 表27.感染HIV之初級CD4 T細胞針對HIV-1株92US657之殺滅
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 本說明書中提及及/或申請案資料表中所列之以上美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外來專利、外來專利申請案及非專利公開案中之全部以全文引用的方式併入本文中。 本發明可在不背離本文廣泛描述及下文主張的其結構、方法或其他必需特徵的情況下以其他特定形式實施。所述實施例應視為在所有方面均僅為說明性而非限制性的。因此，本發明之範疇藉由隨附申請專利範圍而非藉由前述描述指示。申請專利範圍等效物之含義及範圍內出現的所有變化均涵蓋在其範疇內。表 1
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圖1展示PGT-121 LO6抗體之重鏈可變域及輕鏈可變域之胺基酸序列，其中各胺基酸下展示相應Kabat編號註解。胺基酸缺失以「-」指示。胺基酸插入以胺基酸編號後接小寫字母指示。 圖2為展示如藉由DSF所測定，PGT121 WT及所選變異體之Fab域之Tm的圖式。相較於PGT121 WT，如較高Tm所指示，所有測試變異體具有改良熱穩定性。 圖3為展示僅所示胺基酸不同之單一變異體之配對分析的圖式，其展現使Fab域穩定或去穩定之突變。展示相較於PGT121 WT之Tm，各種PGT121突變體之Tm的變化。 圖4為展示如藉由DSC所測定，所選PGT121變異體之Fab域的Fab解鏈溫度的圖式。 圖5為展示相較於PGT121 LO6 WT，所選PGT121變異體之gp120 ELISA EC50之倍數的圖式。EC50比率1處之虛線指示親和力無變化。將PGT121 LO6 WT加框。相較於PGT121 WT，對於既定gp120株(所示gp120BaL或gp120TRO) EC50比率＞1之變異體具有改良抗原結合親和力，而相較於PGT121 WT，對於既定gp120株EC50比率＜1之變異體具有降低之抗原結合親和力。 圖6為展示相較於PGT121 LO6 WT，PGT121變異體之gp140 ELISA EC50之倍數變化的圖式。EC50比率1處之虛線指示親和力無變化。將PGT121 LO6 WT加框。相較於PGT121 LO6 WT，對於既定gp140株(所示gp140 BaL及gp140 SHIV SF162P3) EC50比率＞1之變異體具有改良抗原結合親和力，而相較於PGT121 LO6 WT，對於既定gp120株EC50比率＜1之變異體具有降低之抗原結合親和力。 圖7為展示針對來自7個單一HIV株(BaL、pRHPA4259、qh0692、6535、pCAAN5342、pWITO4160及AC10.0)之重組gp120測定的PGT121變異體之EC50 (nM)值的圖式。與PGT121 WT相比，特定變異體PGT121.42、PGT121.60、PGT121.61及PGT121.65之間的gp120結合不存在統計學上顯著之差異。 圖8A-8H提供展示使用各種重組人類FcγR胞外域及PGT121 WT及Fc及Fab變異體(8A，FcγRI；8B，FcγRIII-176F；8C，FcγRIII-176V；8D，FcγRII-167H；8E，FcγRIIA-167R；8F，FcγRIIB；8G，FcγRIIIB-NA1；8H，FcγRIIIB-NA2)進行之ELISA之結果的圖式。於塗有中性抗生物素蛋白之384孔盤上捕獲0.5 μg/mL經生物素標記之人類FcγR胞外域。用所示抗體進行12點ELISA滴定，將數據擬合4參數劑量-反應曲線且計算EC50值。灰色線處於在多個單一實驗中測定之EC50值之幾何平均值(各數據點表示重複兩次進行之單一實驗)處。 圖9展示PGT121 WT及Fab變異體結合於經轉染人類細胞中之重組HIV Env。將重組HIV Env BaL轉染於HEK293T細胞中。將經轉染細胞與不同濃度之所示抗體一起培育。流式細胞術後，將所收集之MFI擬合非線性回歸劑量-反應曲線。 圖10展示相較於PGT121 WT，PGT121變異體之重組HIV Env結合EC50的倍數變化。EC50比率1處之虛線指示親和力無變化。相較於PGT121 WT，對於既定重組HIV Env株(所示BaL及US657) EC50比率＞1之變異體具有改良抗原結合親和力，而相較於PGT121 WT，對於既定重組HIV Env株EC50比率＜1之變異體具有降低之抗原結合親和力。 圖11展示PGT121及WT Fc背景中之變異體的pH保持篩選結果。繪製如SEC所指示，自蛋白A樹脂溶離後在pH 3.5下低pH保持1小時後，具有所示不同NaCl含量之緩衝液中各抗體之單體(其中單體定義為單一完整IgG分子) %變化的圖式。低於0%之值指示低pH保持篩選期間抗體單體減少且凝集物含量相應增加。虛線及短劃線分別指示含有0 mM及10 mM NaCl之緩衝液中PGT121 WT (加框)之值。指示相對於PGT121 LO6具有改良或降低之效能的變異體。 圖12展示DEALLS Fc背景中關於PGT121變異體的pH保持篩選。相較於PGT121 LO6，DEALLS Fc構築體包含以下胺基酸取代：G236A、S239D、A330L、I332E、M428L及N434S。繪製如SEC所指示，在pH 3.5下在調配緩衝液中低pH保持1小時後，具有所示不同NaCl含量之緩衝液中各抗體之單體(其中單體定義為單一完整IgG分子) %變化的圖式。低於0%之值指示低pH保持篩選期間抗體單體減少且凝集物含量相應增加。虛線及短劃線分別指示含有0 mM及40 mM NaCl之緩衝液中PGT121 WT (加框)之平均值。展示具有WT Fc之PGT121 WT (加框)以用於參考，其在PGT121.56 (其含有PGT121 WT Fab以及DEALLS Fc)旁邊。在此篩選中其他測試變異體含有可變域突變且展示改良低pH穩定性。 圖13展示藉由PGT121 WT及Fc變異體進行之效應細胞活化，該等Fc變異體包括相較於PGT121 WT具有以下胺基酸取代之彼等(EU編號)：S239D及I332E (DE)；G236A、S239D及I332E (DEA)；S239D、A330L及I332E (DEL)；G236A、S239D、A330L及I332E (DEAL)；及S239D、H268F、S324T及I332E (FTDE)。將重組HIV Env 92HT593轉染於HEK293T細胞中。將經轉染細胞與不同濃度之所示抗體及經工程改造之表現人類FcgRIIIA之Jurkat T細胞與NFAT螢光素酶報導子之偶合物一起培育。藉由抗體進行之效應細胞活化以螢光素酶活性形式量測。 圖14為展示相較於PGT121 WT，PGT121 Fc變異體之抗體依賴性效應細胞活化之倍數變化的圖式，該等PGT121 Fc變異體包括圖13中所示之彼等及相較於PGT121 WT包含以下胺基酸取代(EU編號)之其他變異體：G236A、S267E、H268F、S324T及I332E (EFTEA)。抗體依賴性效應細胞活化由圖14中所示之非回歸劑量-反應曲線之AUC表示。比率1處之虛線指示抗體活性無變化。相較於PGT121 WT，對於既定重組HIV Env株(所示BaL及92HT593) AUC比率＞1之變異體具有改良活性，而相較於PGT121 WT，對於既定重組HIV Env株AUC比率＜1之變異體具有降低之活性。 圖15為展示相較於具有DEAL Fc突變之PGT121 WT Fab變異體，具有DEAL Fc突變之PGT121 Fab變異體之抗體依賴性效應細胞活化之倍數變化的圖式。抗體依賴性效應細胞活化由既定抗體之非回歸劑量-反應曲線之AUC表示。比率1處之虛線指示抗體活性無變化。相較於PGT121 WT Fab，對於既定重組HIV Env株(所示US657及92HT593) AUC比率＞1之變異體具有改良活性，而相較於PGT121 WT Fab變異體，對於既定重組HIV Env株AUC比率＜1之變異體具有降低之活性。值得注意的是，當藉由曲線下面積(AUC)定量時，本發明特定抗體之活性為PGT-121抗體之10倍。 圖16為展示相較於PGT121.42突變體，使用經Env HT593轉染之HEK293細胞之效應細胞活化分析中PGT121.60及PGT121.61突變體之AUC之倍數變化的圖式。 圖17為展示藉由PGT121.42提高感染HIV之標靶CD4+ T細胞之ADCC的圖式。藉由提高效應子之PGT121.42及WT PGT121獲得感染病毒分離株US657之初級CD4+ T細胞的ADCC的代表性劑量反應曲線。分析在10 mg/mL血清IgG存在下進行。 圖18A及18B為展示在1 mg/mL血清IgG存在下，藉由PGT121.42提高感染HIV之標靶CD4+ T細胞的單核球及PBMC介導之殺滅的圖式。使用經分離自體PBMC (A)或自體單核球(B)獲得活體外感染病毒分離株US657之PGT121.42及PGT121供體CD4+ T細胞的代表性劑量反應曲線。 圖19A及19B為展示使用Monogram PhenoSense中和分析獲得的PGT121及變異體針對一組具有雙重及/或混合向性(DM及X4分離株，19A)或R5向性(R5分離株；19B)之分離株的中和活性的圖式。對於各抗體變異體，針對任何既定分離株之活性相對於PGT121表示(變異體之IC50值/IC50 PGT121)。各點表示單一分離株。條杠表示具有四分位範圍之分離株之中值IC50。 圖20為展示使用Monogram PhenoSense中和分析獲得的變異體針對大量臨床分離株之中和活性的圖式。各圓表示單一分離株。對於各抗體，針對既定分離株之活性相對於PGT121展示(IC95 PGT121/IC95變異體)。 圖21為展示使用基於CEM-NKr-CCR5-Luc報導細胞株之分析獲得的PGT121變異體針對5種HIV-1分離株之組的中和的圖式。水平線指示5種分離株各自之幾何平均IC50。據觀測，特定變異體針對數種分離株但未必所有測試分離株具有比PGT121改良之中和效能(高達2倍)。 圖22為展示對來自50個供體組之初級細胞測試的PGT121 WT及所選變異體之完整分子免疫原性評定的圖式。VRCO1為抗HIV抗體，且A33為在I期試驗中展示抗藥物抗體反應的陽性對照(Welt等人, 2003. Clin Cancer Res. 9: 1338-1346)。 圖23A及23B為展示PGT121 WT (23B)及所選變異體(23A及23B)之FcRn ELISA pH 6.0 EC50值的圖式。 圖24為展示PGT121.1 (三角形)及PGT121.42 (圓形)在1 mg/kg靜脈內快速注射給與未經處理食蟹獼猴(n=2)後之血清濃度-時間曲線的圖式。各符號為自各個別動物量測之濃度且線表示兩個個體之平均值。 圖25為展示PGT121.1 (三角形)、PGT121.42 (圓形)、PGT121 LS (空心圓形)及PGT121.60 (空心方形)在10 mg/kg靜脈內給與未經處理食蟹獼猴(n=3)後之血清濃度-時間曲線的圖式。各符號為自各個別動物量測之濃度且線表示三個個體之平均值。 圖26為展示使用經Env HT593轉染之HEK293細胞進行效應細胞活化分析中藉由PGT121 (空心圓形)及突變PGT121.60 (封閉圓形)產生之效應細胞活化的圖式。 圖27為展示藉由所選PGT121變異體組合產生的感染HIV之標靶CD4+ T細胞之ADCC活性的圖式。展示代表性ADCC劑量反應曲線以用於藉由提高效應子之PGT121變異體殺滅感染病毒分離株US657之初級CD4+ T細胞。 圖28為展示在5 mg/mL競爭性人類血清IgG存在下，相較於PGT121，PGT121變異體PGT121.60之提高之ADCC活性的圖式。使用來自兩個健康供體之初級人類NK細胞殺滅感染所示HIV-1分離株US657之CEM.NKr.CCR5.Luc CD4報導細胞株。 圖29A及29B展示PGT121變異體針對R5、X4及D/M病毒之增加之效能。圖29A：相對於PGT121 WT，個別PGT121 Fab變異體對於R5病毒及X4&D/M病毒之效能的倍數增加。圖29B：相對於PGT121 WT，PGT121變異體針對R4病毒或R5病毒之更有效倍數或倍數變化(IC50 )。R5病毒=R5向性病毒，較佳使用CCR5受體；X4=R4向性病毒，較佳使用CXCR4受體；D/M病毒=雙重/混合，展示R5與X4向性。
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<210> 1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重鏈信號序列
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Figure 105141486-A0305-02-0224-1
<210> 2
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重鏈信號序列
<400> 2
Figure 105141486-A0305-02-0224-797
Figure 105141486-A0305-02-0225-3
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<213> 人工序列
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<223> 編碼PGT-121 LO6之γ重鏈的合成聚核苷酸序列
<400> 3
Figure 105141486-A0305-02-0225-4
Figure 105141486-A0305-02-0226-5
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼PGT-121 LO6之γ重鏈可變區的合成聚核苷酸
<400> 4
Figure 105141486-A0305-02-0226-6
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
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<211> 6
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<213> 人工序列
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<223> PGT抗體之合成CDR
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Figure 105141486-A0305-02-0227-8
<210> 7
<211> 5
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<223> PGT抗體之合成CDR
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Figure 105141486-A0305-02-0231-22
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 編碼PGT-121 LO6之λ輕鏈可變區的合成聚核苷酸
<400> 20
Figure 105141486-A0305-02-0231-23
<210> 21
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<223> PGT抗體之合成CDR
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<223> PGT抗體之合成CDR
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<210> 24
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<223> PGT抗體之合成CDR
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<210> 25
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<223> PGT抗體之合成CDR
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<223> PGT抗體之合成CDR
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<213> 人工序列
<220>
<223> PGT抗體之合成CDR
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<223> PGT抗體之合成CDR
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<223> PGT抗體之合成CDR
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<223> PGT抗體之合成CDR
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<223> PGT抗體之合成CDR
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<220>
<223> PGT抗體之合成CDR
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<223> PGT抗體之合成CDR
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<223> PGT抗體之合成CDR
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<220>
<223> PGT抗體之合成CDR
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<210> 39
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<220>
<223> PGT抗體之合成CDR
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<213> 人工序列
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<223> PGT抗體之合成CDR
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IgG1m3抗體
<400> 41
Figure 105141486-A0305-02-0238-49
Figure 105141486-A0305-02-0239-50
<210> 42
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IgG1m17,1抗體
<400> 42
Figure 105141486-A0305-02-0239-51
Figure 105141486-A0305-02-0240-52
Figure 105141486-A0305-02-0241-53
<210> 43
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IgG1m17,1,2抗體
<400> 43
Figure 105141486-A0305-02-0241-54
Figure 105141486-A0305-02-0242-55
Figure 105141486-A0305-02-0243-56
<210> 44
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IgG1m3,1抗體
<400> 44
Figure 105141486-A0305-02-0243-57
Figure 105141486-A0305-02-0244-58
Figure 105141486-A0305-02-0245-59
<210> 45
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IgG1m17抗體
<400> 45
Figure 105141486-A0305-02-0245-60
Figure 105141486-A0305-02-0246-61
Figure 105141486-A0305-02-0247-62
<210> 46
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成allotype IgG1m17抗體
<400> 46
Figure 105141486-A0305-02-0247-63
Figure 105141486-A0305-02-0248-64
Figure 105141486-A0305-02-0249-65
<210> 47
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IgG1 κ輕鏈
<400> 47
Figure 105141486-A0305-02-0249-66
Figure 105141486-A0305-02-0250-67
<210> 48
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IgG1 κ輕鏈
<400> 48
Figure 105141486-A0305-02-0250-68
Figure 105141486-A0305-02-0251-69
<210> 49
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IgG1 κ輕鏈
<400> 49
Figure 105141486-A0305-02-0251-70
Figure 105141486-A0305-02-0252-71
<210> 50
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IgG1 λ輕鏈
<400> 50
Figure 105141486-A0305-02-0252-72
<210> 51
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IgG1 λ輕鏈
<400> 51
Figure 105141486-A0305-02-0253-73
<210> 52
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IgG1 λ輕鏈
<400> 52
Figure 105141486-A0305-02-0253-74
Figure 105141486-A0305-02-0254-75
<210> 53
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成IgG1 λ輕鏈
<400> 53
Figure 105141486-A0305-02-0254-76
Figure 105141486-A0305-02-0255-77
<210> 54
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成輕鏈序列
<400> 54
Figure 105141486-A0305-02-0255-78
Figure 105141486-A0305-02-0256-79
<210> 55
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成輕鏈可變區
<400> 55
Figure 105141486-A0305-02-0256-80
Figure 105141486-A0305-02-0257-81
<210> 56
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成輕鏈可變區
<400> 56
Figure 105141486-A0305-02-0257-82
<210> 57
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成輕鏈可變區
<400> 57
Figure 105141486-A0305-02-0258-83
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成輕鏈可變區
<400> 58
Figure 105141486-A0305-02-0258-84
Figure 105141486-A0305-02-0259-85
<210> 59
<211> 5428
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成載體pcDNA3.1
<400> 59
Figure 105141486-A0305-02-0259-86
Figure 105141486-A0305-02-0260-87
Figure 105141486-A0305-02-0261-88
Figure 105141486-A0305-02-0262-89
Figure 105141486-A0305-02-0263-90
<210> 60
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成組胺酸標記編碼序列
<400> 60
Figure 105141486-A0305-02-0263-91
<210> 61
<211> 138
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 61
Figure 105141486-A0305-02-0263-92
Figure 105141486-A0305-02-0264-93
<210> 62
<211> 120
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 62
Figure 105141486-A0305-02-0264-94
Figure 105141486-A0305-02-0265-95
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 63
Figure 105141486-A0305-02-0265-96
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 64
Figure 105141486-A0305-02-0265-97
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 65
Figure 105141486-A0305-02-0265-98
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 66
Figure 105141486-A0305-02-0266-99
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 67
Figure 105141486-A0305-02-0266-100
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 68
Figure 105141486-A0305-02-0266-101
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 69
Figure 105141486-A0305-02-0267-102
<210> 70
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 70
Figure 105141486-A0305-02-0267-103
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 71
Figure 105141486-A0305-02-0267-104
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 72
Figure 105141486-A0305-02-0267-105
<210> 73
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 73
Figure 105141486-A0305-02-0268-106
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 74
Figure 105141486-A0305-02-0268-107
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 75
Figure 105141486-A0305-02-0268-108
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 76
Figure 105141486-A0305-02-0269-109
<210> 77
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 77
Figure 105141486-A0305-02-0269-110
<210> 78
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 78
Figure 105141486-A0305-02-0269-111
<210> 79
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 79
Figure 105141486-A0305-02-0269-112
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 80
Figure 105141486-A0305-02-0270-113
<210> 81
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 81
Figure 105141486-A0305-02-0270-114
<210> 82
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 82
Figure 105141486-A0305-02-0270-115
<210> 83
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 83
Figure 105141486-A0305-02-0270-116
Figure 105141486-A0305-02-0271-117
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 84
Figure 105141486-A0305-02-0271-118
<210> 85
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 85
Figure 105141486-A0305-02-0271-119
<210> 86
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 86
Figure 105141486-A0305-02-0271-120
<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 87
Figure 105141486-A0305-02-0272-121
<210> 88
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 88
Figure 105141486-A0305-02-0272-122
<210> 89
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 89
Figure 105141486-A0305-02-0272-123
<210> 90
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 90
Figure 105141486-A0305-02-0272-124
<210> 91
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 91
Figure 105141486-A0305-02-0273-125
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 92
Figure 105141486-A0305-02-0273-126
<210> 93
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 93
Figure 105141486-A0305-02-0273-127
<210> 94
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 94
Figure 105141486-A0305-02-0274-128
<210> 95
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 95
Figure 105141486-A0305-02-0274-129
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 96
Figure 105141486-A0305-02-0274-130
<210> 97
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 97
Figure 105141486-A0305-02-0274-131
<210> 98
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 98
Figure 105141486-A0305-02-0275-132
<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 99
Figure 105141486-A0305-02-0275-133
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 100
Figure 105141486-A0305-02-0275-134
<210> 101
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 101
Figure 105141486-A0305-02-0276-135
<210> 102
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 102
Figure 105141486-A0305-02-0276-136
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 103
Figure 105141486-A0305-02-0276-137
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 104
Figure 105141486-A0305-02-0276-138
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 105
Figure 105141486-A0305-02-0277-139
<210> 106
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 106
Figure 105141486-A0305-02-0277-140
<210> 107
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 107
Figure 105141486-A0305-02-0277-141
<210> 108
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 108
Figure 105141486-A0305-02-0277-142
Figure 105141486-A0305-02-0278-143
<210> 109
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 109
Figure 105141486-A0305-02-0278-144
<210> 110
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 110
Figure 105141486-A0305-02-0278-145
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 111
Figure 105141486-A0305-02-0278-146
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 112
Figure 105141486-A0305-02-0279-147
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 113
Figure 105141486-A0305-02-0279-148
<210> 114
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 114
Figure 105141486-A0305-02-0279-149
<210> 115
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 115
Figure 105141486-A0305-02-0279-150
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 116
Figure 105141486-A0305-02-0280-151
<210> 117
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 117
Figure 105141486-A0305-02-0280-152
<210> 118
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 118
Figure 105141486-A0305-02-0280-153
<210> 119
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 119
Figure 105141486-A0305-02-0281-154
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 120
Figure 105141486-A0305-02-0281-155
<210> 121
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 121
Figure 105141486-A0305-02-0281-156
<210> 122
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 122
Figure 105141486-A0305-02-0281-157
<210> 123
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 123
Figure 105141486-A0305-02-0282-158
<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 124
Figure 105141486-A0305-02-0282-159
<210> 125
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 125
Figure 105141486-A0305-02-0282-160
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 126
Figure 105141486-A0305-02-0283-161
<210> 127
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 127
Figure 105141486-A0305-02-0283-162
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 128
Figure 105141486-A0305-02-0283-163
<210> 129
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 129
Figure 105141486-A0305-02-0283-164
<210> 130
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 130
Figure 105141486-A0305-02-0284-165
<210> 131
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 131
Figure 105141486-A0305-02-0284-166
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 132
Figure 105141486-A0305-02-0284-167
<210> 133
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 133
Figure 105141486-A0305-02-0284-168
Figure 105141486-A0305-02-0285-169
<210> 134
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 134
Figure 105141486-A0305-02-0285-170
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 135
Figure 105141486-A0305-02-0285-171
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 136
Figure 105141486-A0305-02-0285-172
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 137
Figure 105141486-A0305-02-0286-173
<210> 138
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 138
Figure 105141486-A0305-02-0286-174
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 139
Figure 105141486-A0305-02-0286-175
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 140
Figure 105141486-A0305-02-0286-176
<210> 141
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 141
Figure 105141486-A0305-02-0287-177
<210> 142
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 142
Figure 105141486-A0305-02-0287-178
<210> 143
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 143
Figure 105141486-A0305-02-0287-179
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 144
Figure 105141486-A0305-02-0288-180
<210> 145
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 145
Figure 105141486-A0305-02-0288-181
<210> 146
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 146
Figure 105141486-A0305-02-0288-182
<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 147
Figure 105141486-A0305-02-0288-183
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 148
Figure 105141486-A0305-02-0289-184
<210> 149
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 149
Figure 105141486-A0305-02-0289-185
<210> 150
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 150
Figure 105141486-A0305-02-0289-186
<210> 151
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 151
Figure 105141486-A0305-02-0290-188
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 152
Figure 105141486-A0305-02-0290-189
<210> 153
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 153
Figure 105141486-A0305-02-0290-190
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 154
Figure 105141486-A0305-02-0290-191
<210> 155
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 155
Figure 105141486-A0305-02-0291-192
<210> 156
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 156
Figure 105141486-A0305-02-0291-193
<210> 157
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 157
Figure 105141486-A0305-02-0291-194
<210> 158
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 158
Figure 105141486-A0305-02-0291-195
Figure 105141486-A0305-02-0292-196
<210> 159
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 159
Figure 105141486-A0305-02-0292-197
<210> 160
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 160
Figure 105141486-A0305-02-0292-198
<210> 161
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 161
Figure 105141486-A0305-02-0292-199
<210> 162
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 162
Figure 105141486-A0305-02-0293-200
<210> 163
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 163
Figure 105141486-A0305-02-0293-201
<210> 164
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 164
Figure 105141486-A0305-02-0293-202
<210> 165
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 165
Figure 105141486-A0305-02-0293-203
<210> 166
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 166
Figure 105141486-A0305-02-0294-204
<210> 167
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 167
Figure 105141486-A0305-02-0294-205
<210> 168
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 168
Figure 105141486-A0305-02-0294-206
<210> 169
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 169
Figure 105141486-A0305-02-0295-207
<210> 170
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 170
Figure 105141486-A0305-02-0295-208
<210> 171
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 171
Figure 105141486-A0305-02-0295-209
<210> 172
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 172
Figure 105141486-A0305-02-0295-210
<210> 173
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 173
Figure 105141486-A0305-02-0296-211
<210> 174
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 174
Figure 105141486-A0305-02-0296-212
<210> 175
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 175
Figure 105141486-A0305-02-0296-213
<210> 176
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 176
Figure 105141486-A0305-02-0297-214
<210> 177
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 177
Figure 105141486-A0305-02-0297-215
<210> 178
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 178
Figure 105141486-A0305-02-0297-216
<210> 179
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 179
Figure 105141486-A0305-02-0297-217
<210> 180
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 180
Figure 105141486-A0305-02-0298-218
<210> 181
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成T細胞抗原決定基序列
<400> 181
Figure 105141486-A0305-02-0298-219
<210> 182
<400> 182 000
<210> 183
<400> 183 000
<210> 184
<400> 184 000
<210> 185
<400> 185 000
<210> 186
<400> 186 000
<210> 187
<400> 187 000
<210> 188
<400> 188 000
<210> 189
<400> 189 000
<210> 190
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 190
Figure 105141486-A0305-02-0299-220
Figure 105141486-A0305-02-0300-221
Figure 105141486-A0305-02-0301-222
<210> 191
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 191
Figure 105141486-A0305-02-0302-223
Figure 105141486-A0305-02-0303-224
Figure 105141486-A0305-02-0304-225
<210> 192
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 192
Figure 105141486-A0305-02-0304-226
Figure 105141486-A0305-02-0305-227
Figure 105141486-A0305-02-0306-228
<210> 193
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 193
Figure 105141486-A0305-02-0307-229
Figure 105141486-A0305-02-0308-230
Figure 105141486-A0305-02-0309-231
<210> 194
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 194
Figure 105141486-A0305-02-0309-232
Figure 105141486-A0305-02-0310-233
Figure 105141486-A0305-02-0311-234
<210> 195
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 195
Figure 105141486-A0305-02-0312-235
Figure 105141486-A0305-02-0313-236
Figure 105141486-A0305-02-0314-237
<210> 196
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 196
Figure 105141486-A0305-02-0314-238
Figure 105141486-A0305-02-0315-239
Figure 105141486-A0305-02-0316-240
<210> 197
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 197
Figure 105141486-A0305-02-0317-241
Figure 105141486-A0305-02-0318-242
Figure 105141486-A0305-02-0319-243
<210> 198
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 198
Figure 105141486-A0305-02-0319-244
Figure 105141486-A0305-02-0320-245
Figure 105141486-A0305-02-0321-246
<210> 199
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 199
Figure 105141486-A0305-02-0322-247
Figure 105141486-A0305-02-0323-248
Figure 105141486-A0305-02-0324-249
<210> 200
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 200
Figure 105141486-A0305-02-0324-250
Figure 105141486-A0305-02-0325-251
Figure 105141486-A0305-02-0326-252
<210> 201
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 201
Figure 105141486-A0305-02-0327-253
Figure 105141486-A0305-02-0328-254
Figure 105141486-A0305-02-0329-256
<210> 202
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 202
Figure 105141486-A0305-02-0329-257
Figure 105141486-A0305-02-0330-258
Figure 105141486-A0305-02-0331-259
Figure 105141486-A0305-02-0332-260
<210> 203
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 203
Figure 105141486-A0305-02-0332-261
Figure 105141486-A0305-02-0333-262
Figure 105141486-A0305-02-0334-263
<210> 204
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 204
Figure 105141486-A0305-02-0334-264
Figure 105141486-A0305-02-0335-265
Figure 105141486-A0305-02-0336-266
Figure 105141486-A0305-02-0337-267
<210> 205
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 205
Figure 105141486-A0305-02-0337-268
Figure 105141486-A0305-02-0338-269
Figure 105141486-A0305-02-0339-270
<210> 206
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 206
Figure 105141486-A0305-02-0339-271
Figure 105141486-A0305-02-0340-272
Figure 105141486-A0305-02-0341-273
Figure 105141486-A0305-02-0342-274
<210> 207
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 207
Figure 105141486-A0305-02-0342-275
Figure 105141486-A0305-02-0343-276
Figure 105141486-A0305-02-0344-277
<210> 208
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 208
Figure 105141486-A0305-02-0344-278
Figure 105141486-A0305-02-0345-279
Figure 105141486-A0305-02-0346-280
Figure 105141486-A0305-02-0347-281
<210> 209
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 209
Figure 105141486-A0305-02-0347-282
Figure 105141486-A0305-02-0348-283
Figure 105141486-A0305-02-0349-284
<210> 210
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 210
Figure 105141486-A0305-02-0349-285
Figure 105141486-A0305-02-0350-286
Figure 105141486-A0305-02-0351-287
Figure 105141486-A0305-02-0352-288
<210> 211
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 211
Figure 105141486-A0305-02-0352-289
Figure 105141486-A0305-02-0353-290
Figure 105141486-A0305-02-0354-291
<210> 212
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 212
Figure 105141486-A0305-02-0354-292
Figure 105141486-A0305-02-0355-293
Figure 105141486-A0305-02-0356-294
Figure 105141486-A0305-02-0357-295
<210> 213
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 213
Figure 105141486-A0305-02-0357-296
Figure 105141486-A0305-02-0358-297
Figure 105141486-A0305-02-0359-298
<210> 214
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 214
Figure 105141486-A0305-02-0359-299
Figure 105141486-A0305-02-0360-300
Figure 105141486-A0305-02-0361-301
Figure 105141486-A0305-02-0362-302
<210> 215
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 215
Figure 105141486-A0305-02-0362-303
Figure 105141486-A0305-02-0363-304
Figure 105141486-A0305-02-0364-305
<210> 216
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 216
Figure 105141486-A0305-02-0365-306
Figure 105141486-A0305-02-0366-307
Figure 105141486-A0305-02-0367-308
<210> 217
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 217
Figure 105141486-A0305-02-0367-309
Figure 105141486-A0305-02-0368-310
Figure 105141486-A0305-02-0369-311
<210> 218
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 218
Figure 105141486-A0305-02-0370-312
Figure 105141486-A0305-02-0371-313
Figure 105141486-A0305-02-0372-314
<210> 219
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 219
Figure 105141486-A0305-02-0372-315
Figure 105141486-A0305-02-0373-316
Figure 105141486-A0305-02-0374-317
<210> 220
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 220
Figure 105141486-A0305-02-0375-318
Figure 105141486-A0305-02-0376-319
Figure 105141486-A0305-02-0377-320
<210> 221
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 221
Figure 105141486-A0305-02-0377-321
Figure 105141486-A0305-02-0378-322
Figure 105141486-A0305-02-0379-323
<210> 222
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 222
Figure 105141486-A0305-02-0380-324
Figure 105141486-A0305-02-0381-325
Figure 105141486-A0305-02-0382-326
<210> 223
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 223
Figure 105141486-A0305-02-0382-327
Figure 105141486-A0305-02-0383-328
Figure 105141486-A0305-02-0384-329
<210> 224
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 224
Figure 105141486-A0305-02-0385-330
Figure 105141486-A0305-02-0386-331
Figure 105141486-A0305-02-0387-332
<210> 225
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 225
Figure 105141486-A0305-02-0387-333
Figure 105141486-A0305-02-0388-334
Figure 105141486-A0305-02-0389-335
<210> 226
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 226
Figure 105141486-A0305-02-0390-336
Figure 105141486-A0305-02-0391-337
Figure 105141486-A0305-02-0392-338
<210> 227
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 227
Figure 105141486-A0305-02-0392-339
Figure 105141486-A0305-02-0393-340
Figure 105141486-A0305-02-0394-341
Figure 105141486-A0305-02-0395-342
<210> 228
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 228
Figure 105141486-A0305-02-0395-343
Figure 105141486-A0305-02-0396-344
Figure 105141486-A0305-02-0397-345
<210> 229
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 229
Figure 105141486-A0305-02-0397-346
Figure 105141486-A0305-02-0398-347
Figure 105141486-A0305-02-0399-348
Figure 105141486-A0305-02-0400-349
<210> 230
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 230
Figure 105141486-A0305-02-0400-350
Figure 105141486-A0305-02-0401-351
Figure 105141486-A0305-02-0402-352
<210> 231
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 231
Figure 105141486-A0305-02-0402-353
Figure 105141486-A0305-02-0403-354
Figure 105141486-A0305-02-0404-355
Figure 105141486-A0305-02-0405-356
<210> 232
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 232
Figure 105141486-A0305-02-0405-357
Figure 105141486-A0305-02-0406-358
Figure 105141486-A0305-02-0407-359
<210> 233
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 233
Figure 105141486-A0305-02-0407-360
Figure 105141486-A0305-02-0408-361
Figure 105141486-A0305-02-0409-362
Figure 105141486-A0305-02-0410-363
<210> 234
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 234
Figure 105141486-A0305-02-0410-364
Figure 105141486-A0305-02-0411-365
Figure 105141486-A0305-02-0412-366
<210> 235
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 235
Figure 105141486-A0305-02-0412-367
Figure 105141486-A0305-02-0413-368
Figure 105141486-A0305-02-0414-369
Figure 105141486-A0305-02-0415-370
<210> 236
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 236
Figure 105141486-A0305-02-0415-371
Figure 105141486-A0305-02-0416-372
Figure 105141486-A0305-02-0417-373
<210> 237
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 237
Figure 105141486-A0305-02-0417-374
Figure 105141486-A0305-02-0418-375
Figure 105141486-A0305-02-0419-376
Figure 105141486-A0305-02-0420-377
<210> 238
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 238
Figure 105141486-A0305-02-0420-378
Figure 105141486-A0305-02-0421-380
Figure 105141486-A0305-02-0422-381
<210> 239
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 239
Figure 105141486-A0305-02-0422-382
Figure 105141486-A0305-02-0423-383
Figure 105141486-A0305-02-0424-384
Figure 105141486-A0305-02-0425-385
<210> 240
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 240
Figure 105141486-A0305-02-0425-386
Figure 105141486-A0305-02-0426-387
Figure 105141486-A0305-02-0427-388
<210> 241
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 241
Figure 105141486-A0305-02-0428-389
Figure 105141486-A0305-02-0429-390
Figure 105141486-A0305-02-0430-391
<210> 242
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 242
Figure 105141486-A0305-02-0430-392
Figure 105141486-A0305-02-0431-393
Figure 105141486-A0305-02-0432-394
<210> 243
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 243
Figure 105141486-A0305-02-0433-395
Figure 105141486-A0305-02-0434-396
Figure 105141486-A0305-02-0435-397
<210> 244
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 244
Figure 105141486-A0305-02-0435-398
Figure 105141486-A0305-02-0436-399
Figure 105141486-A0305-02-0437-400
<210> 245
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 245
Figure 105141486-A0305-02-0438-401
Figure 105141486-A0305-02-0439-402
Figure 105141486-A0305-02-0440-403
<210> 246
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 246
Figure 105141486-A0305-02-0440-404
Figure 105141486-A0305-02-0441-405
Figure 105141486-A0305-02-0442-406
<210> 247
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 247
Figure 105141486-A0305-02-0443-407
Figure 105141486-A0305-02-0444-408
Figure 105141486-A0305-02-0445-409
<210> 248
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 248
Figure 105141486-A0305-02-0445-410
Figure 105141486-A0305-02-0446-411
Figure 105141486-A0305-02-0447-412
<210> 249
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 249
Figure 105141486-A0305-02-0448-413
Figure 105141486-A0305-02-0449-414
Figure 105141486-A0305-02-0450-415
<210> 250
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 250
Figure 105141486-A0305-02-0450-416
Figure 105141486-A0305-02-0451-417
Figure 105141486-A0305-02-0452-418
<210> 251
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 251
Figure 105141486-A0305-02-0453-419
Figure 105141486-A0305-02-0454-420
Figure 105141486-A0305-02-0455-421
<210> 252
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 252
Figure 105141486-A0305-02-0455-422
Figure 105141486-A0305-02-0456-423
Figure 105141486-A0305-02-0457-424
Figure 105141486-A0305-02-0458-425
<210> 253
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 253
Figure 105141486-A0305-02-0458-426
Figure 105141486-A0305-02-0459-427
Figure 105141486-A0305-02-0460-428
<210> 254
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 254
Figure 105141486-A0305-02-0460-429
Figure 105141486-A0305-02-0461-430
Figure 105141486-A0305-02-0462-431
Figure 105141486-A0305-02-0463-433
<210> 255
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 255
Figure 105141486-A0305-02-0463-434
Figure 105141486-A0305-02-0464-435
Figure 105141486-A0305-02-0465-436
<210> 256
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 256
Figure 105141486-A0305-02-0465-437
Figure 105141486-A0305-02-0466-438
Figure 105141486-A0305-02-0467-439
Figure 105141486-A0305-02-0468-440
<210> 257
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 257
Figure 105141486-A0305-02-0468-441
Figure 105141486-A0305-02-0469-442
Figure 105141486-A0305-02-0470-443
<210> 258
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 258
Figure 105141486-A0305-02-0470-444
Figure 105141486-A0305-02-0471-446
Figure 105141486-A0305-02-0472-447
Figure 105141486-A0305-02-0473-448
<210> 259
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 259
Figure 105141486-A0305-02-0473-449
Figure 105141486-A0305-02-0474-450
Figure 105141486-A0305-02-0475-451
<210> 260
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 260
Figure 105141486-A0305-02-0475-452
Figure 105141486-A0305-02-0476-453
Figure 105141486-A0305-02-0477-454
Figure 105141486-A0305-02-0478-455
<210> 261
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 261
Figure 105141486-A0305-02-0478-456
Figure 105141486-A0305-02-0479-457
Figure 105141486-A0305-02-0480-458
<210> 262
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 262
Figure 105141486-A0305-02-0480-459
Figure 105141486-A0305-02-0481-460
Figure 105141486-A0305-02-0482-461
Figure 105141486-A0305-02-0483-462
<210> 263
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 263
Figure 105141486-A0305-02-0483-463
Figure 105141486-A0305-02-0484-464
Figure 105141486-A0305-02-0485-465
<210> 264
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 264
Figure 105141486-A0305-02-0485-466
Figure 105141486-A0305-02-0486-467
Figure 105141486-A0305-02-0487-468
Figure 105141486-A0305-02-0488-469
<210> 265
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 265
Figure 105141486-A0305-02-0488-470
Figure 105141486-A0305-02-0489-471
Figure 105141486-A0305-02-0490-472
<210> 266
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 266
Figure 105141486-A0305-02-0491-473
Figure 105141486-A0305-02-0492-474
Figure 105141486-A0305-02-0493-475
<210> 267
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 267
Figure 105141486-A0305-02-0493-476
Figure 105141486-A0305-02-0494-477
Figure 105141486-A0305-02-0495-478
<210> 268
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 268
Figure 105141486-A0305-02-0496-479
Figure 105141486-A0305-02-0497-480
Figure 105141486-A0305-02-0498-481
<210> 269
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 269
Figure 105141486-A0305-02-0498-482
Figure 105141486-A0305-02-0499-483
Figure 105141486-A0305-02-0500-484
<210> 270
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 270
Figure 105141486-A0305-02-0501-485
Figure 105141486-A0305-02-0502-486
Figure 105141486-A0305-02-0503-487
<210> 271
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 271
Figure 105141486-A0305-02-0503-488
Figure 105141486-A0305-02-0504-489
Figure 105141486-A0305-02-0505-490
<210> 272
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 272
Figure 105141486-A0305-02-0506-491
Figure 105141486-A0305-02-0507-492
Figure 105141486-A0305-02-0508-494
<210> 273
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 273
Figure 105141486-A0305-02-0508-495
Figure 105141486-A0305-02-0509-496
Figure 105141486-A0305-02-0510-497
<210> 274
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 274
Figure 105141486-A0305-02-0511-498
Figure 105141486-A0305-02-0512-499
Figure 105141486-A0305-02-0513-500
<210> 275
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 275
Figure 105141486-A0305-02-0513-501
Figure 105141486-A0305-02-0514-502
Figure 105141486-A0305-02-0515-503
<210> 276
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 276
Figure 105141486-A0305-02-0516-504
Figure 105141486-A0305-02-0517-505
<210> 277
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 277
Figure 105141486-A0305-02-0517-506
Figure 105141486-A0305-02-0518-507
<210> 278
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 278
Figure 105141486-A0305-02-0518-508
Figure 105141486-A0305-02-0519-509
<210> 279
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 279
Figure 105141486-A0305-02-0520-510
Figure 105141486-A0305-02-0521-511
<210> 280
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 280
Figure 105141486-A0305-02-0521-512
Figure 105141486-A0305-02-0522-513
<210> 281
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 281
Figure 105141486-A0305-02-0522-514
Figure 105141486-A0305-02-0523-515
<210> 282
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 282
Figure 105141486-A0305-02-0524-516
Figure 105141486-A0305-02-0525-517
<210> 283
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 283
Figure 105141486-A0305-02-0525-518
Figure 105141486-A0305-02-0526-519
<210> 284
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 284
Figure 105141486-A0305-02-0526-520
Figure 105141486-A0305-02-0527-521
<210> 285
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 285
Figure 105141486-A0305-02-0528-522
Figure 105141486-A0305-02-0529-523
<210> 286
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 286
Figure 105141486-A0305-02-0529-524
Figure 105141486-A0305-02-0530-525
<210> 287
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 287
Figure 105141486-A0305-02-0530-526
Figure 105141486-A0305-02-0531-527
<210> 288
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 288
Figure 105141486-A0305-02-0532-528
Figure 105141486-A0305-02-0533-529
<210> 289
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 289
Figure 105141486-A0305-02-0533-530
Figure 105141486-A0305-02-0534-531
<210> 290
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 290
Figure 105141486-A0305-02-0534-532
Figure 105141486-A0305-02-0535-533
<210> 291
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 291
Figure 105141486-A0305-02-0536-534
Figure 105141486-A0305-02-0537-535
<210> 292
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 292
Figure 105141486-A0305-02-0537-536
Figure 105141486-A0305-02-0538-537
<210> 293
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 293
Figure 105141486-A0305-02-0538-538
Figure 105141486-A0305-02-0539-539
<210> 294
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 294
Figure 105141486-A0305-02-0539-540
Figure 105141486-A0305-02-0540-541
Figure 105141486-A0305-02-0541-542
<210> 295
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 295
Figure 105141486-A0305-02-0541-543
Figure 105141486-A0305-02-0542-544
<210> 296
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 296
Figure 105141486-A0305-02-0542-545
Figure 105141486-A0305-02-0543-546
<210> 297
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 297
Figure 105141486-A0305-02-0543-547
Figure 105141486-A0305-02-0544-548
Figure 105141486-A0305-02-0545-549
<210> 298
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 298
Figure 105141486-A0305-02-0545-550
Figure 105141486-A0305-02-0546-551
<210> 299
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 299
Figure 105141486-A0305-02-0546-552
Figure 105141486-A0305-02-0547-553
<210> 300
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 300
Figure 105141486-A0305-02-0547-554
Figure 105141486-A0305-02-0548-555
<210> 301
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 301
Figure 105141486-A0305-02-0549-556
Figure 105141486-A0305-02-0550-557
<210> 302
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 302
Figure 105141486-A0305-02-0550-558
Figure 105141486-A0305-02-0551-559
<210> 303
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 303
Figure 105141486-A0305-02-0551-560
Figure 105141486-A0305-02-0552-561
<210> 304
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 304
Figure 105141486-A0305-02-0553-562
Figure 105141486-A0305-02-0554-563
<210> 305
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 305
Figure 105141486-A0305-02-0554-564
Figure 105141486-A0305-02-0555-565
<210> 306
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 306
Figure 105141486-A0305-02-0555-566
Figure 105141486-A0305-02-0556-567
<210> 307
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 307
Figure 105141486-A0305-02-0557-568
Figure 105141486-A0305-02-0558-569
<210> 308
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 308
Figure 105141486-A0305-02-0558-570
Figure 105141486-A0305-02-0559-571
<210> 309
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 309
Figure 105141486-A0305-02-0559-572
Figure 105141486-A0305-02-0560-573
<210> 310
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 310
Figure 105141486-A0305-02-0561-574
Figure 105141486-A0305-02-0562-575
<210> 311
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 311
Figure 105141486-A0305-02-0562-576
Figure 105141486-A0305-02-0563-577
<210> 312
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 312
Figure 105141486-A0305-02-0563-578
Figure 105141486-A0305-02-0564-579
<210> 313
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 313
Figure 105141486-A0305-02-0565-580
Figure 105141486-A0305-02-0566-581
<210> 314
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 314
Figure 105141486-A0305-02-0566-582
Figure 105141486-A0305-02-0567-583
<210> 315
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 315
Figure 105141486-A0305-02-0567-584
Figure 105141486-A0305-02-0568-585
<210> 316
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 316
Figure 105141486-A0305-02-0569-586
Figure 105141486-A0305-02-0570-587
<210> 317
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 317
Figure 105141486-A0305-02-0570-588
Figure 105141486-A0305-02-0571-589
<210> 318
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 318
Figure 105141486-A0305-02-0571-590
Figure 105141486-A0305-02-0572-591
<210> 319
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 319
Figure 105141486-A0305-02-0572-592
Figure 105141486-A0305-02-0573-593
Figure 105141486-A0305-02-0574-594
<210> 320
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 320
Figure 105141486-A0305-02-0574-595
Figure 105141486-A0305-02-0575-596
<210> 321
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 321
Figure 105141486-A0305-02-0575-597
Figure 105141486-A0305-02-0576-598
<210> 322
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 322
Figure 105141486-A0305-02-0576-599
Figure 105141486-A0305-02-0577-600
Figure 105141486-A0305-02-0578-601
<210> 323
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 323
Figure 105141486-A0305-02-0578-603
Figure 105141486-A0305-02-0579-604
<210> 324
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 324
Figure 105141486-A0305-02-0579-605
Figure 105141486-A0305-02-0580-606
<210> 325
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 325
Figure 105141486-A0305-02-0580-607
Figure 105141486-A0305-02-0581-608
<210> 326
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 326
Figure 105141486-A0305-02-0582-609
Figure 105141486-A0305-02-0583-610
<210> 327
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 327
Figure 105141486-A0305-02-0583-611
Figure 105141486-A0305-02-0584-612
<210> 328
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 328
Figure 105141486-A0305-02-0584-613
Figure 105141486-A0305-02-0585-614
<210> 329
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 329
Figure 105141486-A0305-02-0586-615
Figure 105141486-A0305-02-0587-616
<210> 330
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 330
Figure 105141486-A0305-02-0587-617
Figure 105141486-A0305-02-0588-618
<210> 331
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 331
Figure 105141486-A0305-02-0588-619
Figure 105141486-A0305-02-0589-620
<210> 332
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 332
Figure 105141486-A0305-02-0590-621
Figure 105141486-A0305-02-0591-622
<210> 333
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 333
Figure 105141486-A0305-02-0591-623
Figure 105141486-A0305-02-0592-624
<210> 334
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 334
Figure 105141486-A0305-02-0592-625
Figure 105141486-A0305-02-0593-626
<210> 335
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 335
Figure 105141486-A0305-02-0594-627
Figure 105141486-A0305-02-0595-628
<210> 336
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 336
Figure 105141486-A0305-02-0595-629
Figure 105141486-A0305-02-0596-630
<210> 337
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 337
Figure 105141486-A0305-02-0596-631
Figure 105141486-A0305-02-0597-632
<210> 338
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 338
Figure 105141486-A0305-02-0598-633
Figure 105141486-A0305-02-0599-634
<210> 339
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 339
Figure 105141486-A0305-02-0599-635
Figure 105141486-A0305-02-0600-636
<210> 340
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 340
Figure 105141486-A0305-02-0600-637
Figure 105141486-A0305-02-0601-638
<210> 341
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 341
Figure 105141486-A0305-02-0602-639
Figure 105141486-A0305-02-0603-640
<210> 342
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 342
Figure 105141486-A0305-02-0603-641
Figure 105141486-A0305-02-0604-642
<210> 343
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 343
Figure 105141486-A0305-02-0604-643
Figure 105141486-A0305-02-0605-644
<210> 344
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 344
Figure 105141486-A0305-02-0605-645
Figure 105141486-A0305-02-0606-646
Figure 105141486-A0305-02-0607-647
<210> 345
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 345
Figure 105141486-A0305-02-0607-648
Figure 105141486-A0305-02-0608-649
<210> 346
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 346
Figure 105141486-A0305-02-0608-650
Figure 105141486-A0305-02-0609-651
<210> 347
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 347
Figure 105141486-A0305-02-0609-652
Figure 105141486-A0305-02-0610-653
Figure 105141486-A0305-02-0611-654
<210> 348
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 348
Figure 105141486-A0305-02-0611-655
Figure 105141486-A0305-02-0612-656
<210> 349
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 349
Figure 105141486-A0305-02-0612-657
Figure 105141486-A0305-02-0613-658
<210> 350
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 350
Figure 105141486-A0305-02-0613-659
Figure 105141486-A0305-02-0614-660
<210> 351
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 351
Figure 105141486-A0305-02-0615-661
Figure 105141486-A0305-02-0616-662
<210> 352
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 352
Figure 105141486-A0305-02-0616-663
Figure 105141486-A0305-02-0617-664
<210> 353
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 353
Figure 105141486-A0305-02-0617-665
Figure 105141486-A0305-02-0618-666
<210> 354
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 354
Figure 105141486-A0305-02-0619-667
Figure 105141486-A0305-02-0620-668
<210> 355
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 355
Figure 105141486-A0305-02-0620-669
Figure 105141486-A0305-02-0621-670
<210> 356
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 356
Figure 105141486-A0305-02-0621-671
Figure 105141486-A0305-02-0622-672
<210> 357
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 357
Figure 105141486-A0305-02-0623-673
Figure 105141486-A0305-02-0624-674
<210> 358
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 358
Figure 105141486-A0305-02-0624-675
Figure 105141486-A0305-02-0625-676
<210> 359
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 359
Figure 105141486-A0305-02-0625-677
Figure 105141486-A0305-02-0626-678
<210> 360
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 360
Figure 105141486-A0305-02-0627-679
Figure 105141486-A0305-02-0628-680
<210> 361
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 361
Figure 105141486-A0305-02-0628-681
Figure 105141486-A0305-02-0629-682
<210> 362
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR1(kabat)序列
<400> 362
Figure 105141486-A0305-02-0629-683
<210> 363
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR1(kabat)序列
<400> 363
Figure 105141486-A0305-02-0630-684
<210> 364
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR2(kabat)序列
<400> 364
Figure 105141486-A0305-02-0630-685
<210> 365
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR2(kabat)序列
<400> 365
Figure 105141486-A0305-02-0630-686
<210> 366
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR2(kabat)序列
<400> 366
Figure 105141486-A0305-02-0630-687
<210> 367
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(kabat)序列
<400> 367
Figure 105141486-A0305-02-0631-688
<210> 368
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(kabat)序列
<400> 368
Figure 105141486-A0305-02-0631-689
<210> 369
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(kabat)序列
<400> 369
Figure 105141486-A0305-02-0631-690
<210> 370
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(kabat)序列
<400> 370
Figure 105141486-A0305-02-0632-692
<210> 371
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR1(IMGT)序列
<400> 371
Figure 105141486-A0305-02-0632-693
<210> 372
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR1(IMGT)序列
<400> 372
Figure 105141486-A0305-02-0632-694
<210> 373
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR1(IMGT)序列
<400> 373
Figure 105141486-A0305-02-0633-695
<210> 374
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR2(IMGT)序列
<400> 374
Figure 105141486-A0305-02-0633-696
<210> 375
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(IMGT)序列
<400> 375
Figure 105141486-A0305-02-0633-697
<210> 376
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(IMGT)序列
<400> 376
Figure 105141486-A0305-02-0634-698
<210> 377
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(IMGT)序列
<400> 377
Figure 105141486-A0305-02-0634-699
<210> 378
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(IMGT)序列
<400> 378
Figure 105141486-A0305-02-0634-700
<210> 379
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR1(Clothia)序列
<400> 379
Figure 105141486-A0305-02-0635-701
<210> 380
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR1(Clothia)序列
<400> 380
Figure 105141486-A0305-02-0635-702
<210> 381
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR1(Clothia)序列
<400> 381
Figure 105141486-A0305-02-0635-703
<210> 382
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(Clothia)序列
<400> 382
Figure 105141486-A0305-02-0635-704
Figure 105141486-A0305-02-0636-705
<210> 383
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(Clothia)序列
<400> 383
Figure 105141486-A0305-02-0636-706
<210> 384
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(Clothia)序列
<400> 384
Figure 105141486-A0305-02-0636-707
<210> 385
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR1(Honegger)序列
<400> 385
Figure 105141486-A0305-02-0637-708
<210> 386
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR1(Honegger)序列
<400> 386
Figure 105141486-A0305-02-0637-709
<210> 387
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR1(Honegger)序列
<400> 387
Figure 105141486-A0305-02-0637-710
<210> 388
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR2(Honegger)序列
<400> 388
Figure 105141486-A0305-02-0637-711
<210> 389
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR2(Honegger)序列
<400> 389
Figure 105141486-A0305-02-0638-712
<210> 390
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR2(Honegger)序列
<400> 390
Figure 105141486-A0305-02-0638-713
<210> 391
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(Honegger)序列
<400> 391
Figure 105141486-A0305-02-0638-714
<210> 392
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(Honegger)序列
<400> 392
Figure 105141486-A0305-02-0639-715
<210> 393
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(Honegger)序列
<400> 393
Figure 105141486-A0305-02-0639-716
<210> 394
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈CDR3(Honegger)序列
<400> 394
Figure 105141486-A0305-02-0639-717
<210> 395
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈CDR1(Kabat)序列
<400> 395
Figure 105141486-A0305-02-0640-718
<210> 396
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈CDR2(Kabat)序列
<400> 396
Figure 105141486-A0305-02-0640-719
<210> 397
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈CDR3(Kabat,IMGT)序列
<400> 397
Figure 105141486-A0305-02-0640-720
<210> 398
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈CDR3(Kabat,IMGT)序列
<400> 398
Figure 105141486-A0305-02-0641-721
<210> 399
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈CDR1(IMGT)序列
<400> 399
Figure 105141486-A0305-02-0641-722
<210> 400
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈CDR1(Clothia,Honegger)序列
<400> 400
Figure 105141486-A0305-02-0641-723
<210> 401
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈CDR3(Clothia,Honegger)序列
<400> 401
Figure 105141486-A0305-02-0641-724
<210> 402
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈CDR3(Clothia,Honegger)序列
<400> 402
Figure 105141486-A0305-02-0642-725
<210> 403
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈CDR2(Honegger)序列
<400> 403
Figure 105141486-A0305-02-0642-726
<210> 404
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123重鏈抗體序列
<400> 404
Figure 105141486-A0305-02-0642-727
Figure 105141486-A0305-02-0643-728
Figure 105141486-A0305-02-0644-729
<210> 405
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123重鏈CDR2(Kabat)序列
<400> 405
Figure 105141486-A0305-02-0645-730
<210> 406
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123重鏈CDR3(Kabat)序列
<400> 406
Figure 105141486-A0305-02-0645-731
<210> 407
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123重鏈CDR1(IMGT)序列
<400> 407
Figure 105141486-A0305-02-0645-732
<210> 408
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123重鏈CDR2(IMGT)序列
<400> 408
Figure 105141486-A0305-02-0646-733
<210> 409
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123重鏈CDR3(IMGT)序列
<400> 409
Figure 105141486-A0305-02-0646-734
<210> 410
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123重鏈CDR1(Clothia)序列
<400> 410
Figure 105141486-A0305-02-0646-735
<210> 411
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123重鏈CDR3(Clothia)序列
<400> 411
Figure 105141486-A0305-02-0647-736
<210> 412
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123重鏈CDR1(Honegger)序列
<400> 412
Figure 105141486-A0305-02-0647-737
<210> 413
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123重鏈CDR2(Honegger)序列
<400> 413
Figure 105141486-A0305-02-0647-738
<210> 414
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123重鏈CDR3(Honegger)序列
<400> 414
Figure 105141486-A0305-02-0647-739
Figure 105141486-A0305-02-0648-740
<210> 415
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123輕鏈抗體序列
<400> 415
Figure 105141486-A0305-02-0648-741
Figure 105141486-A0305-02-0649-742
<210> 416
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123輕鏈CDR1(Kabat)序列
<400> 416
Figure 105141486-A0305-02-0649-743
<210> 417
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123輕鏈CDR2(Kabat)序列
<400> 417
Figure 105141486-A0305-02-0649-744
<210> 418
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123輕鏈CDR3(Kabat,IMGT)序列
<400> 418
Figure 105141486-A0305-02-0650-745
<210> 419
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123輕鏈CDR1(IMGT)序列
<400> 419
Figure 105141486-A0305-02-0650-746
<210> 420
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123輕鏈CDR1(Clothia,Honegger)序列
<400> 420
Figure 105141486-A0305-02-0650-747
<210> 421
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123輕鏈CDR3(Clothia,Honegger)序列
<400> 421
Figure 105141486-A0305-02-0651-748
<210> 422
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123輕鏈CDR2(Honegger)序列
<400> 422
Figure 105141486-A0305-02-0651-749
<210> 423
<211> 481
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 423
Figure 105141486-A0305-02-0651-750
Figure 105141486-A0305-02-0652-751
Figure 105141486-A0305-02-0653-752
Figure 105141486-A0305-02-0654-753
<210> 424
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 424
Figure 105141486-A0305-02-0654-754
Figure 105141486-A0305-02-0655-755
<210> 425
<211> 481
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 425
Figure 105141486-A0305-02-0655-756
Figure 105141486-A0305-02-0656-757
Figure 105141486-A0305-02-0657-758
Figure 105141486-A0305-02-0658-759
<210> 426
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 426
Figure 105141486-A0305-02-0658-760
Figure 105141486-A0305-02-0659-761
<210> 427
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123重鏈抗體序列
<400> 427
Figure 105141486-A0305-02-0659-762
Figure 105141486-A0305-02-0660-763
Figure 105141486-A0305-02-0661-764
<210> 428
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG123輕鏈抗體序列
<400> 428
Figure 105141486-A0305-02-0662-765
Figure 105141486-A0305-02-0663-766
<210> 429
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122重鏈抗體序列
<400> 429
Figure 105141486-A0305-02-0663-767
Figure 105141486-A0305-02-0664-768
Figure 105141486-A0305-02-0665-769
<210> 430
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122輕鏈抗體序列
<400> 430
Figure 105141486-A0305-02-0665-770
Figure 105141486-A0305-02-0666-771
Figure 105141486-A0305-02-0667-772
<210> 431
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122重鏈CDR1(kabat)序列
<400> 431
Figure 105141486-A0305-02-0667-773
<210> 432
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122重鏈CDR2(Kabat)序列
<400> 432
Figure 105141486-A0305-02-0667-774
<210> 433
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122重鏈CDR3(Kabat)序列
<400> 433
Figure 105141486-A0305-02-0667-775
<210> 434
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122重鏈CDR1(IMGT)序列
<400> 434
Figure 105141486-A0305-02-0668-776
<210> 435
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122重鏈CDR2(IMGT)序列
<400> 435
Figure 105141486-A0305-02-0668-777
<210> 436
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122重鏈CDR3(IMGT)序列
<400> 436
Figure 105141486-A0305-02-0668-778
<210> 437
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122重鏈CDR1(Clothia)序列
<400> 437
Figure 105141486-A0305-02-0669-779
<210> 438
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122重鏈CDR3(Clothia)序列
<400> 438
Figure 105141486-A0305-02-0669-780
<210> 439
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122重鏈CDR1(Honegger)序列
<400> 439
Figure 105141486-A0305-02-0669-781
<210> 440
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122重鏈CDR2(Honegger)序列
<400> 440
Figure 105141486-A0305-02-0670-782
<210> 441
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122重鏈CDR3(Honegger)序列
<400> 441
Figure 105141486-A0305-02-0670-783
<210> 442
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122輕鏈CDR1(Kabat)序列
<400> 442
Figure 105141486-A0305-02-0670-784
<210> 443
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122輕鏈CDR2(Kabat)序列
<400> 443
Figure 105141486-A0305-02-0670-785
Figure 105141486-A0305-02-0671-786
<210> 444
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122輕鏈CDR3(Kabat,IMGT)序列
<400> 444
Figure 105141486-A0305-02-0671-787
<210> 445
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122輕鏈CDR1(IMGT)序列
<400> 445
Figure 105141486-A0305-02-0671-788
<210> 446
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122輕鏈CDR1(Clothia,Honegger)序列
<400> 446
Figure 105141486-A0305-02-0671-789
<210> 447
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122輕鏈CDR3(Clothia,Honegger)序列
<400> 447
Figure 105141486-A0305-02-0672-790
<210> 448
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG122輕鏈CDR2(Honegger)序列
<400> 448
Figure 105141486-A0305-02-0672-791
<210> 449
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121重鏈抗體序列
<400> 449
Figure 105141486-A0305-02-0672-792
Figure 105141486-A0305-02-0673-793
Figure 105141486-A0305-02-0674-794
<210> 450
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成PG121輕鏈抗體序列
<400> 450
Figure 105141486-A0305-02-0675-795
Figure 105141486-A0305-02-0676-796

Claims (10)

  1. 一種經分離之單株抗體，其結合至人類免疫不全病毒(HIV)gp120，其中該抗體包含：i.如SEQ ID NO：273中所載之重鏈序列及如SEQ ID NO：359中所載之輕鏈序列；ii.如SEQ ID NO：252中所載之重鏈序列及如SEQ ID NO：338中所載之輕鏈序列；iii.如SEQ ID NO：255中所載之重鏈序列及如SEQ ID NO：341中所載之輕鏈序列；iv.如SEQ ID NO：266中所載之重鏈序列及如SEQ ID NO：352中所載之輕鏈序列；v.如SEQ ID NO：267中所載之重鏈序列及如SEQ ID NO：353中所載之輕鏈序列；或vi.如SEQ ID NO：272中所載之重鏈序列及如SEQ ID NO：358中所載之輕鏈序列。
  2. 一種經分離之聚核苷酸，其編碼如請求項1之單株抗體。
  3. 如請求項2之經分離之聚核苷酸，其中該核苷酸為cDNA或mRNA。
  4. 一種載體，其包含如請求項2或3之聚核苷酸。
  5. 一種細胞，其包含(i)如請求項2或3之聚核苷酸，(ii)編碼如請求項1之抗體的重鏈之聚核苷酸及編碼如請求項1之抗體的輕鏈之聚核苷酸，或(iii)如請求項4之載體。
  6. 如請求項5之細胞，其中該細胞為哺乳動物、細菌或酵母細胞。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之單株抗體、如請求項2或3之聚核苷酸或如請求項4之載體。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  9. 一種如請求項1之單株抗體或如請求項7或8之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療或預防人類免疫不全病毒(HIV)的醫藥品。
  10. 一種生產如請求項1之單株抗體的方法，其包含在如請求項5或6之細胞中重組表現該單株抗體。
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