JP6794258B2 - オリゴヌクレオチドについてのホスホロジアミデート骨格結合 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年9月30日に出願された米国仮出願第61/884,848号に基づく優先権を請求し、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、骨格に少なくとも1つのN3’→P5’ホスホロジアミデート結合(NPN)を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびにそれを使用する方法に関する。このアンチセンスオリゴヌクレオチドは、タンパク質の発現を有効に防止または低減することができる。
核酸の医療上の使用は、大きな関心を集めている。例えば、アンチセンス、リボザイム、アプタマーおよびRNA干渉(RNAi)技術は、すべて、潜在的に可能な治療上の適用のために開発されつつある。in vivo送達するための核酸、特にオリゴヌクレオチドの設計には、結合強度、標的特異性、血清安定性、ヌクレアーゼに対する抵抗性および細胞への取込みを含めた様々な因子を考慮することが必要である。in vivoで使用するのに適した特徴、例えば修飾された骨格の化学的性質、送達ビヒクルによる製剤化、および他の様々な部分とのコンジュゲーションを有するオリゴヌクレオチドを生成するために、いくつかの手法が提案されている。全身送達に適した特徴を有する治療用のオリゴヌクレオチドは、特に有益となる。
・ペプチド核酸(PNA)(Nielsen、Methods Mol. Biol.、208巻:3〜26頁、2002年参照)、
・ロックド核酸(LNA)(PetersonおよびWengel、Trends Biotechnol.、21巻(2号):74〜81頁、2003年参照)、
・ホスホロチオエート(Eckstein、Antisense Nucleic Acid Drug Dev.、10巻(2号):117〜21頁、2000年参照)、
・メチルホスホネート(Thiviyanathanら、Biochemistry、41巻(3号):827〜38頁、2002年参照)、
・ホスホルアミデート(Gryaznov、Biochem. Biophys. Acta、1489巻(1号):131〜40頁、1999年;Pruzanら、Nucleic Acids Res.、30巻(2号):559〜68頁、2002年参照)、および
・チオホスホルアミデート(Gryaznovら、Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids、20巻(4〜7号):401〜10頁、2001年;Herbertら、Oncogene、21巻(4号):638〜42頁、2002年参照)
が挙げられる。
本明細書を通して、様々な特許、特許出願および他のタイプの刊行物(例えば学術論文)が参照されている。本明細書に引用したすべての特許、特許出願および刊行物は、あらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に援用される。
R1は、水素、アミノ保護基、またはオリゴヌクレオチドであり、
R2は、水素、ヒドロキシル保護基、固体支持体、またはオリゴヌクレオチドであり、
各R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
各R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
各R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B1は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
nは、1〜50から選択される整数である]
を有する化合物またはその塩が提供される。
R1は、水素またはアミノ保護基であり、
R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
aは、1〜4から選択される整数であり、
bは、1〜4から選択される整数であり、
R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
R6は、脱離基であり、
Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
B1は、任意選択で保護されている複素環式塩基部分である]
を有する化合物またはその塩が提供される。
R1は、水素またはアミノ保護基であり、
R2は、水素、ヒドロキシル保護基、または固体支持体であり、
各R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
各R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
各R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B1は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択される]
を有する化合物またはその塩が提供される。
サブユニット間結合の少なくとも1つが、ホスホロチオエートまたはホスフェート結合であり、
オリゴヌクレオチドが、式(IV)
各R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
各R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
各R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B1は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
nは、1〜25から選択される整数である]
の部分またはその塩を含み、
ただしオリゴヌクレオチドが、3’末端または5’末端において式IVの部分で終結している場合、末端基−O−または−NH−が、式IVの部分に適した原子価を提供するために水素を含むオリゴヌクレオチドが提供される。
a.オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの5’末端上に位置している式(IV)の部分を含み、
b.オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの3’末端上に位置している式(IV)の部分を含み、
c.オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの5’末端上に位置している式(IV)の前記部分と、3’末端上に位置している式(IV)の前記部分との間に位置しているホスホロチオエートまたはホスフェート結合によって連結している3〜30の連続ヌクレオチドを含む。
R1は、水素またはアミノ保護基であり、
R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
aは、1〜4から選択される整数であり、
bは、1〜4から選択される整数であり、
R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
R6は、脱離基であり、
Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
B1は、任意選択で保護されている複素環式塩基部分である]
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
a)式(A)
R1は、水素またはアミノ保護基であり、
R2は、水素またはヒドロキシル保護基であり、
各R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
各R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B1は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
各R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
各R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
nは、1〜50から選択される整数である]
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
a)式(II)
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)
[式中、
R 1 は、水素、アミノ保護基、またはオリゴヌクレオチドであり、
R 2 は、水素、ヒドロキシル保護基、固体支持体、またはオリゴヌクレオチドであり、
各R 3 は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R 3a から選択され、
各R 3a は、−NR 3b R 3c 、イミダゾリル、−(CH 2 ) a O(CH 2 ) b NR 3b R 3c 、または−(CH 2 ) a ONR 3d (CH 2 ) b NR 3b R 3c により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
各R 3b は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
各R 3c は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
各R 3d は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各R 4 は、−NR 4a R 4b により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 4a は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、R 4b は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、
各R 5 は、−NR 5a R 5b により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 5a は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、R 5b は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、または
R 4 およびR 5 は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B 1 は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
nは、1〜50から選択される整数である]
の化合物またはその塩。
(項目2)
各Wが、Oである、項目1に記載の化合物またはその塩。
(項目3)
各B 1 が、独立に、プリンおよびピリミジンから選択される、項目1に記載の化合物またはその塩。
(項目4)
各B 1 が、独立に、Thy(チミン)、BzCyt(4−ベンゾイル−シトシン)、BzAde(6−ベンゾイル−アデニン)、AdeDMF(6−ジメチルホルムアミジノ−アデニン)、iBuGua(2−イソブチリル−グアニン)、およびGuaDMF(2−ジメチルホルムアミジノ−グアニン)から選択される、項目1に記載の化合物またはその塩。
(項目5)
各B 1 が、独立に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、項目1に記載の化合物またはその塩。
(項目6)
各R 3 が、水素である、項目1〜5のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目7)
各R 4 および各R 5 が、メチルである、項目1〜6のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目8)
R 1 が、水素である、項目1〜7のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目9)
R 1 が、アミノ保護基である、項目1〜7のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目10)
R 2 が、水素である、項目1〜9のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目11)
R 2 が、ヒドロキシル保護基または固体支持体である、項目1〜9のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目12)
R 1 およびR 2 が、水素である、項目1〜7のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目13)
R 1 が、アミノ保護基であり、R 2 が、固体支持体である、項目1〜7のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目14)
nが、1〜30の整数である、項目1〜13のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目15)
式(II)
[式中、
R 1 は、水素またはアミノ保護基であり、
R 3 は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R 3a から選択され、
R 3a は、−NR 3b R 3c 、イミダゾリル、−(CH 2 ) a O(CH 2 ) b NR 3b R 3c 、または−(CH 2 ) a ONR 3d (CH 2 ) b NR 3b R 3c により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 3b は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
R 3c は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
R 3d は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
aは、1〜4から選択される整数であり、
bは、1〜4から選択される整数であり、
R 4 は、−NR 4a R 4b により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 4a は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、R 4b は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、
R 5 は、−NR 5a R 5b により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 5a は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、R 5b は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、または
R 4 およびR 5 は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
R 6 は、脱離基であり、
Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
B 1 は、任意選択で保護されている複素環式塩基部分である]
の化合物またはその塩。
(項目16)
Wが、Oである、項目15に記載の化合物またはその塩。
(項目17)
B 1 が、プリンおよびピリミジンである、項目15に記載の化合物またはその塩。
(項目18)
B 1 が、独立に、Thy(チミン)、BzCyt(4−ベンゾイル−シトシン)、BzAde(6−ベンゾイル−アデニン)、AdeDMF(6−ジメチルホルムアミジノ−アデニン)、iBuGua(2−イソブチリル−グアニン)、およびGuaDMF(2−ジメチルホルムアミジノ−グアニン)から選択される、項目15に記載の化合物またはその塩。
(項目19)
B 1 が、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、項目15に記載の化合物またはその塩。
(項目20)
R 3 が、水素である、項目15〜19のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目21)
R 4 およびR 5 が、メチルである、項目15〜20のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目22)
R 1 が、水素である、項目15〜21のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目23)
R 1 が、アミノ保護基である、項目15〜21のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目24)
R 6 が、ハロゲンである、項目15〜22のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目25)
R 1 が、アミノ保護基であり、R 6 が、ハロゲンである、項目15〜21のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目26)
式(III)
[式中、
R 1 は、水素またはアミノ保護基であり、
R 2 は、水素、ヒドロキシル保護基、または固体支持体であり、
各R 3 は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R 3a から選択され、
各R 3a は、−NR 3b R 3c 、イミダゾリル、−(CH 2 ) a O(CH 2 ) b NR 3b R 3c 、または−(CH 2 ) a ONR 3d (CH 2 ) b NR 3b R 3c により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
各R 3b は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
各R 3c は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
各R 3d は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各R 4 は、−NR 4a R 4b により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 4a は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、R 4b は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、
各R 5 は、−NR 5a R 5b により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 5a は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、R 5b は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、または
R 4 およびR 5 は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B 1 は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択される]
の化合物またはその塩。
(項目27)
Wが、Oである、項目26に記載の化合物またはその塩。
(項目28)
各B 1 が、独立に、プリンおよびピリミジンから選択される、項目26に記載の化合物またはその塩。
(項目29)
各B 1 が、独立に、Thy(チミン)、BzCyt(4−ベンゾイル−シトシン)、BzAde(6−ベンゾイル−アデニン)、AdeDMF(6−ジメチルホルムアミジノ−アデニン)、iBuGua(2−イソブチリル−グアニン)、およびGuaDMF(2−ジメチルホルムアミジノ−グアニン)から選択される、項目26に記載の化合物またはその塩。
(項目30)
各B 1 が、独立に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、項目26に記載の化合物またはその塩。
(項目31)
各R 3 が、水素である、項目26〜30のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目32)
各R 4 および各R 5 が、メチルである、項目26〜31のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目33)
R 1 が、水素である、項目26〜32のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目34)
R 1 が、アミノ保護基である、項目26〜32のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目35)
R 2 が、水素である、項目26〜34のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目36)
R 2 が、ヒドロキシル保護基または固体支持体である、項目26〜34のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目37)
R 1 およびR 2 が、水素である、項目26〜32のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目38)
R 1 が、アミノ保護基であり、R 2 が、ヒドロキシル保護基である、項目26〜32のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目39)
R 1 が、アミノ保護基であり、R 2 が、固体支持体である、項目26〜32のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(項目40)
から選択される化合物またはその塩。
(項目41)
から選択される化合物またはその塩。
(項目42)
オリゴヌクレオチドのヌクレオシドサブユニットが、サブユニット間結合によってつながっているオリゴヌクレオチドであって、
該サブユニット間結合の少なくとも1つが、ホスホロチオエートまたはホスフェート結合であり、
該オリゴヌクレオチドが、式(IV)
[式中、
各R 3 は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R 3a から選択され、
各R 3a は、−NR 3b R 3c 、イミダゾリル、−(CH 2 ) a O(CH 2 ) b NR 3b R 3c 、または−(CH 2 ) a ONR 3d (CH 2 ) b NR 3b R 3c により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
各R 3b は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
各R 3c は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
各R 3d は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各R 4 は、−NR 4a R 4b により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 4a は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、R 4b は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、
各R 5 は、−NR 5a R 5b により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 5a は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、R 5b は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、または
R 4 およびR 5 は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B 1 は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
nは、1〜25から選択される整数である]
の部分またはその塩を含み、
ただし該オリゴヌクレオチドが、3’末端または5’末端において式IVの該部分で終結している場合、末端基−O−または−NH−が、式IVの該部分に適した原子価を提供するために水素を含む、オリゴヌクレオチド。
(項目43)
前記サブユニット間ホスホロチオエートまたはホスフェート結合が、式(IV)の前記部分の2つの隣接領域間に置かれる、項目42に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目44)
式(IV)の前記部分の2つの隣接領域間の前記サブユニット間結合が、ホスホロチオエートである、項目42に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目45)
式(IV)の前記部分の2つの隣接領域間の前記サブユニット間結合が、ホスフェートである、項目42に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目46)
a.前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの5’末端上に位置している式(IV)の前記部分を含み、
b.前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの3’末端上に位置している式(IV)の前記部分を含み、
c.前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの5’末端上に位置している式(IV)の前記部分と、3’末端上に位置している式(IV)の前記部分との間に位置しているホスホロチオエート結合またはホスフェート結合によって連結した3〜30の連続ヌクレオチドを含む、
項目42に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目47)
各Wが、Oである、項目42〜46のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目48)
各B 1 が、独立に、プリンおよびピリミジンから選択される、項目42〜47のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目49)
各B 1 が、独立に、Thy(チミン)、BzCyt(4−ベンゾイル−シトシン)、BzAde(6−ベンゾイル−アデニン)、AdeDMF(6−ジメチルホルムアミジノ−アデニン)、iBuGua(2−イソブチリル−グアニン)、およびGuaDMF(2−ジメチルホルムアミジノ−グアニン)から選択される、項目42〜47のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目50)
各B 1 が、独立に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、項目42〜47のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目51)
各R 3 が、水素である、項目42〜50のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目52)
各R 4 および各R 5 が、メチルである、項目42〜51のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目53)
各nが、1〜10の整数である、項目42〜52のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目54)
前記オリゴヌクレオチドが、立体障害によってmRNAの翻訳を防止する、項目42〜53のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目55)
前記オリゴヌクレオチドが、遺伝子由来のmRNAのRNase−H媒介性分解のための基質である、項目42〜53のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
(項目56)
テロメラーゼRNAの配列(配列番号1)の任意の部分に相補的な領域を含む配列を含む、項目1〜41のいずれかに記載の化合物または項目42〜55のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
(項目57)
GTTAGGGTTAG(配列番号2)、TAGGGTTAGACAA(配列番号3)、およびCAGTTAGGGTTAG(配列番号4)からなる群から選択される配列を含む、項目1〜41のいずれかに記載の化合物または項目42〜55のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
(項目58)
TAGGGTTAGACAA(配列番号3)の配列を含む、項目1〜41のいずれかに記載の化合物または項目42〜55のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
(項目59)
項目1〜41のいずれかに記載の化合物、項目42〜55のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目60)
項目1〜41のいずれかに記載の化合物、項目42〜55のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド、またはその塩を含むキット。
(項目61)
式(II)
[式中、
R 1 は、水素またはアミノ保護基であり、
R 3 は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R 3a から選択され、
R 3a は、−NR 3b R 3c 、イミダゾリル、−(CH 2 ) a O(CH 2 ) b NR 3b R 3c 、または−(CH 2 ) a ONR 3d (CH 2 ) b NR 3b R 3c により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 3b は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
R 3c は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
R 3d は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
aは、1〜4から選択される整数であり、
bは、1〜4から選択される整数であり、
R 4 は、−NR 4a R 4b により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 4a は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、R 4b は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、
R 5 は、−NR 5a R 5b により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 5a は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、R 5b は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、または
R 4 およびR 5 は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
R 6 は、脱離基であり、
Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
B 1 は、任意選択で保護されている複素環式塩基部分である]
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
b)式(A)
の化合物をリン酸化試薬と接触させるステップを含む方法。
(項目62)
前記リン酸化試薬が、ジメチルアミノ−ホスホリル化合物である、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記リン酸化試薬が、ジメチルアミノ−ホスホロジクロリデートである、項目61に記載の方法。
(項目64)
R 1 が、アミノ保護基である、項目61に記載の方法。
(項目65)
式(I)
[式中、
R 1 は、水素またはアミノ保護基であり、
R 2 は、水素またはヒドロキシル保護基であり、
各R 3 は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R 3a から選択され、
各R 3a は、−NR 3b R 3c 、イミダゾリル、−(CH 2 ) a O(CH 2 ) b NR 3b R 3c 、または−(CH 2 ) a ONR 3d (CH 2 ) b NR 3b R 3c により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
各R 3b は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
各R 3c は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
各R 3d は、水素またはC 1〜2 アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B 1 は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
各R 4 は、−NR 4a R 4b により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 4a は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、R 4b は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、
各R 5 は、−NR 5a R 5b により任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
R 5a は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、R 5b は、水素もしくはC 1〜2 アルキルであり、または
R 4 およびR 5 は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
nは、1〜50から選択される整数である]
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
c)式(II)
の化合物を式(B)
の化合物と接触させるステップを含む方法。
(項目66)
前記混合が、LiBrの存在下で実施される、項目65に記載の方法。
(項目67)
R 1 がアミノ保護基であり、前記アミノ保護基を除去するステップをさらに含む、項目65に記載の方法。
(項目68)
R 2 がヒドロキシル保護基であり、前記ヒドロキシル保護基を除去するステップをさらに含む、項目65に記載の方法。
本明細書で提供される本開示は、とりわけ、骨格に少なくとも1つのN3’→P5’ホスホロジアミデート結合(NPN)を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの調製および使用のための組成物および方法を開示する。
一般技術
用語
アンチセンスオリゴヌクレオチド
コードmRNAに対するアンチセンス
非コードRNAに対するアンチセンス
リボザイム
化合物
式I
R1は、水素、アミノ保護基、またはオリゴヌクレオチドであり、
R2は、水素、ヒドロキシル保護基、固体支持体、またはオリゴヌクレオチドであり、
各R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
各R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
各R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B1は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
nは、1〜50から選択される整数である]
の化合物またはその塩を提供する。
式II
R1は、水素またはアミノ保護基であり、
R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
aは、1〜4から選択される整数であり、
bは、1〜4から選択される整数であり、
R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
R6は、脱離基であり、
Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
B1は、任意選択で保護されている複素環式塩基部分である]
の化合物またはその塩を提供する。
式III
R1は、水素またはアミノ保護基であり、
R2は、水素、ヒドロキシル保護基、または固体支持体であり、
各R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
各R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
各R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B1は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択される]
の化合物またはその塩を提供する。
サブユニット間結合の少なくとも1つが、ホスホロチオエートまたはホスフェート結合であり、
オリゴヌクレオチドが、式(IV)
各R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
各R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
各R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B1は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
nは、1〜50から選択される整数である]
の部分またはその塩を含み、
ただしオリゴヌクレオチドが、3’末端または5’末端において式IVの部分で終結している場合、末端基−O−または−NH−が、式IVの部分に適した原子価を提供するために水素を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
化合物の合成
R1は、水素またはアミノ保護基であり、
R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
aは、1〜4から選択される整数であり、
bは、1〜4から選択される整数であり、
R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
R6は、脱離基であり、
Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
B1は、任意選択で保護されている複素環式塩基部分である]
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
式(A)
R1は、水素またはアミノ保護基であり、
R2は、水素またはヒドロキシル保護基であり、
各R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
各R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B1は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
各R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
各R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
nは、1〜50から選択される整数である]
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
b)式(II)
異性体、塩、溶媒和物、保護形態、およびプロドラッグ
医薬組成物
方法
併用治療
キット
(実施例1)ジメチルアミノ−ホスホロクロリデートモノマーの合成のための一般手順
(実施例2)固相上のダイマーの合成
(実施例3)化合物Cの合成
(実施例4)化合物Dの合成
(実施例5)化合物Eの合成
Claims (60)
- 式(I)
[式中、
R1は、水素、アミノ保護基、またはオリゴヌクレオチドであり、
R2は、水素、ヒドロキシル保護基、固体支持体、またはオリゴヌクレオチドであり、
各R3は、水素であり、
各R4は、C1〜6アルキルであり、
各R5は、C1〜6アルキルであり、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B1は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
nは、1〜30から選択される整数である]
の化合物またはその塩。 - 各Wが、Oである、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 各B1が、独立に、プリンおよびピリミジンから選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 各B1が、独立に、Thy(チミン)、BzCyt(4−ベンゾイル−シトシン)、BzAde(6−ベンゾイル−アデニン)、AdeDMF(6−ジメチルホルムアミジノ−アデニン)、iBuGua(2−イソブチリル−グアニン)、およびGuaDMF(2−ジメチルホルムアミジノ−グアニン)から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 各B1が、独立に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 各R4および各R5が、メチルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R1が、水素である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R1が、アミノ保護基である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R2が、水素である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R2が、ヒドロキシル保護基または固体支持体である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R1およびR2が、水素である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R1が、アミノ保護基であり、R2が、固体支持体である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- 式(II)
[式中、
R1は、酸不安定なアミノ保護基であり、
R3は、水素であり、
R4は、C1〜6アルキルであり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ、およびブロモ−フェニルスルホニルオキシから選択される脱離基であり、
Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
B1は、任意選択で保護されている複素環式塩基部分である]
の化合物またはその塩。 - Wが、Oである、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- B1が、プリンおよびピリミジンである、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- B1が、独立に、Thy(チミン)、BzCyt(4−ベンゾイル−シトシン)、BzAde(6−ベンゾイル−アデニン)、AdeDMF(6−ジメチルホルムアミジノ−アデニン)、iBuGua(2−イソブチリル−グアニン)、およびGuaDMF(2−ジメチルホルムアミジノ−グアニン)から選択される、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- B1が、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- R4およびR5が、メチルである、請求項13〜17のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリチル、ジメトキシトリチル、およびメトキシトリチルから選択される、請求項13〜18のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R6が、ハロゲンである、請求項13〜18のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R1が、トリチル、ジメトキシトリチル、およびメトキシトリチルから選択され、R6が、ハロゲンである、請求項13〜18のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- 式(III)
[式中、
R1は、水素またはアミノ保護基であり、
R2は、水素、ヒドロキシル保護基、または固体支持体であり、
各R3は、水素であり、
各R4は、C1〜6アルキルであり、
各R5は、C1〜6アルキルであり、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B1は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択される]
の化合物またはその塩。 - Wが、Oである、請求項22に記載の化合物またはその塩。
- 各B1が、独立に、プリンおよびピリミジンから選択される、請求項22に記載の化合物またはその塩。
- 各B1が、独立に、Thy(チミン)、BzCyt(4−ベンゾイル−シトシン)、BzAde(6−ベンゾイル−アデニン)、AdeDMF(6−ジメチルホルムアミジノ−アデニン)、iBuGua(2−イソブチリル−グアニン)、およびGuaDMF(2−ジメチルホルムアミジノ−グアニン)から選択される、請求項22に記載の化合物またはその塩。
- 各B1が、独立に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、請求項22に記載の化合物またはその塩。
- 各R4および各R5が、メチルである、請求項22〜26のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R1が、水素である、請求項22〜27のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R1が、酸不安定なアミノ保護基である、請求項22〜27のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R2が、水素である、請求項22〜29のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R2が、ヒドロキシル保護基または固体支持体である、請求項22〜29のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R1およびR2が、水素である、請求項22〜27のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R1が、酸不安定なアミノ保護基であり、R2が、ヒドロキシル保護基である、請求項22〜27のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- R1が、酸不安定なアミノ保護基であり、R2が、固体支持体である、請求項22〜27のいずれかに記載の化合物またはその塩。
-
から選択される化合物またはその塩。 -
から選択される化合物またはその塩。 - オリゴヌクレオチドのヌクレオシドサブユニットが、サブユニット間結合によってつながっているオリゴヌクレオチドであって、
該サブユニット間結合の少なくとも1つが、ホスホロチオエートまたはホスフェート結合であり、
該オリゴヌクレオチドが、式(IV)
[式中、
各R3は、水素であり、
各R4は、C1〜6アルキルであり、
各R5は、C1〜6アルキルであり、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B1は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
nは、1〜25から選択される整数である]
の部分またはその塩を含み、
ただし該オリゴヌクレオチドが、3’末端または5’末端において式IVの該部分で終結している場合、末端基−O−または−NH−が、式IVの該部分に適した原子価を提供するために水素を含む、オリゴヌクレオチド。 - 前記サブユニット間ホスホロチオエートまたはホスフェート結合が、式(IV)の前記部分の2つの隣接領域間に置かれる、請求項37に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
- 式(IV)の前記部分の2つの隣接領域間の前記サブユニット間結合が、ホスホロチオエートである、請求項37に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
- 式(IV)の前記部分の2つの隣接領域間の前記サブユニット間結合が、ホスフェートである、請求項37に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
- a.前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの5’末端上に位置している式(IV)の前記部分を含み、
b.前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの3’末端上に位置している式(IV)の前記部分を含み、
c.前記オリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドの5’末端上に位置している式(IV)の前記部分と、3’末端上に位置している式(IV)の前記部分との間に位置しているホスホロチオエート結合またはホスフェート結合によって連結した3〜30の連続ヌクレオチドを含む、
請求項37に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。 - 各Wが、Oである、請求項37〜41のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
- 各B1が、独立に、プリンおよびピリミジンから選択される、請求項37〜42のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
- 各B1が、独立に、Thy(チミン)、BzCyt(4−ベンゾイル−シトシン)、BzAde(6−ベンゾイル−アデニン)、AdeDMF(6−ジメチルホルムアミジノ−アデニン)、iBuGua(2−イソブチリル−グアニン)、およびGuaDMF(2−ジメチルホルムアミジノ−グアニン)から選択される、請求項37〜42のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
- 各B1が、独立に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルから選択される、請求項37〜42のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
- 各R4および各R5が、メチルである、請求項37〜45のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
- 各nが、1〜10の整数である、請求項37〜46のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
- 前記オリゴヌクレオチドが、立体障害によってmRNAの翻訳を防止する、請求項37〜47のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
- 前記オリゴヌクレオチドが、遺伝子由来のmRNAのRNase−H媒介性分解のための基質である、請求項37〜47のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
- テロメラーゼRNAの配列(配列番号1)の任意の部分に相補的な領域を含む配列を含む、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物または請求項37〜49のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- GTTAGGGTTAG(配列番号2)、TAGGGTTAGACAA(配列番号3)、およびCAGTTAGGGTTAG(配列番号4)からなる群から選択される配列を含む、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物または請求項37〜49のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- TAGGGTTAGACAA(配列番号3)の配列を含む、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物または請求項37〜49のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 式(II)
[式中、
R1は、酸不安定なアミノ保護基であり、
R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
aは、1〜4から選択される整数であり、
bは、1〜4から選択される整数であり、
R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
R6は、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ、およびブロモ−フェニルスルホニルオキシから選択される脱離基であり、
Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
B1は、任意選択で保護されている複素環式塩基部分である]
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
a)式(A)
の化合物を、式:
を有するリン酸化試薬と接触させるステップを含む方法。 - 前記リン酸化試薬が、ジメチルアミノ−ホスホリル化合物である、請求項53に記載の方法。
- 前記リン酸化試薬が、ジメチルアミノ−ホスホロジクロリデートである、請求項53に記載の方法。
- R1が、トリチル、ジメトキシトリチル、およびメトキシトリチルから選択される、請求項53に記載の方法。
- 式(I)
[式中、
R1は、水素またはアミノ保護基であり、
R2は、水素またはヒドロキシル保護基であり、
各R3は、独立に、水素、ヒドロキシル、および−O−R3aから選択され、
各R3aは、−NR3bR3c、イミダゾリル、−(CH2)aO(CH2)bNR3bR3c、または−(CH2)aONR3d(CH2)bNR3bR3cにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R3bは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3cは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各R3dは、水素またはC1〜2アルキルであり、
各aは、1〜4から選択される整数であり、
各bは、1〜4から選択される整数であり、
各Wは、独立に、O、S、およびSeから選択され、
各B1は、独立に、任意選択で保護されている複素環式塩基部分から選択され、
各R4は、−NR4aR4bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R4aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R4bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、
各R5は、−NR5aR5bにより任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
R5aは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、R5bは、水素もしくはC1〜2アルキルであり、または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている単環式ヘテロシクリル環を形成し、
nは、1〜50から選択される整数である]
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
a)式(II)
の化合物を式(B)
の化合物と接触させるステップを含む方法。 - 前記混合が、LiBrの存在下で実施される、請求項57に記載の方法。
- R1が酸不安定なアミノ保護基であり、前記酸不安定なアミノ保護基を除去するステップをさらに含む、請求項57に記載の方法。
- R2がヒドロキシル保護基であり、前記ヒドロキシル保護基を除去するステップをさらに含む、請求項57に記載の方法。
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