JP2019521142A - 感染症の治療のための新規テトラヒドロピラゾロピリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I):
R1は、C3−7シクロアルキル;
ジオキソチアジアゾリジニル、該ジオキソチアジアゾリジニルは、未置換であるか又はベンジルによって置換される;
ジオキソチアゾリジニル;
オキソモルホリニル;
オキソオキサゾリジニル、該オキソオキサゾリジニルは、C1−6アルキルによって1回又は2回置換される;
オキソピロリジニル、該オキソピロリジニルは、未置換であるか、又はシアノ又はC1−6アルキルオキサジアゾリルによって置換される;
フェニル、該フェニルは、ハロゲンによって1回又は2回置換される;又は
ピリジニル、該ピリジニルは、ハロゲンによって1回又は2回置換されるであり; R2は、H又はC1−6アルキルであり;
R3は、フェニル、該フェニルは、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、及びハロC1−6アルキルより独立して選択される置換基によって1回、2回、又は3回置換される;
ピリジニル、該ピリジニルは、ハロゲンによって1回又は2回置換される;又は
チエニルであり;
R4は、H又はC1−6アルキルであり;
R5は、H又はC1−6アルキルである]の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
「C1−6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子の一価で直鎖又は分岐鎖の飽和した炭化水素基を意味する。特別な態様において、C1−6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有して、より特別な態様では、1〜4個の炭素原子を有する。C1−6アルキルの例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルが含まれる。
「ハロC1−6アルキル」という用語は、該C1−6アルキル基の水素原子の少なくとも1個が同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わったC1−6アルキル基を意味する。ハロC1−6アルキルの例には、モノフルオロ、ジフルオロ、又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、3,3,3−トリフルオロプロピル、2−フルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロメチルが含まれる。
「アリール」という用語は、6〜10個の炭素環原子を含んでなる一価芳香族の炭素環式環系を意味する。アリールの例には、限定されないが、フェニル、シアノフルオロフェニル、メチルフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニルが含まれる。
「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない塩を意味する。医薬的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩がともに含まれる。
本発明は、(i)一般式(I):
R1は、C3−7シクロアルキル;
ジオキソチアジアゾリジニル、該ジオキソチアジアゾリジニルは、未置換であるか又はベンジルによって置換される;
ジオキソチアゾリジニル;
オキソモルホリニル;
オキソオキサゾリジニル、該オキソオキサゾリジニルは、C1−6アルキルによって1回又は2回置換される;
オキソピロリジニル、該オキソピロリジニルは、未置換であるか、又はシアノ又はC1−6アルキルオキサジアゾリルによって置換される;
フェニル、該フェニルは、ハロゲンによって1回又は2回置換される;又は
ピリジニル、該ピリジニルは、ハロゲンによって1回又は2回置換される
であり;
R2は、H又はC1−6アルキルであり;
R3は、フェニル、該フェニルは、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、及びハロC1−6アルキルより独立して選択される置換基によって1回、2回、又は3回置換される;
ピリジニル、該ピリジニルは、ハロゲンによって1回又は2回置換される;又は
チエニルであり;
R4は、H又はC1−6アルキルであり;
R5は、H又はC1−6アルキルである]を有する新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーを提供する。
R1が、C3−7シクロアルキル;
ジオキソチアジアゾリジニル、該ジオキソチアジアゾリジニルは、未置換であるか又はベンジルによって置換される;
ジオキソチアゾリジニル;
オキソモルホリニル;
オキソオキサゾリジニル、該オキソオキサゾリジニルは、C1−6アルキルによって2回置換される;
オキソピロリジニル、該オキソオキサゾリジニルは、未置換であるか又は、シアノ又はC1−6アルキルオキサジアゾリルによって置換される;
フェニル、該フェニルは、ハロゲンによって2回置換される;又は
ハロゲンによって置換されるピリジニルであり;
R2は、Hであり;
R3は、フェニル、該フェニルは、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、及びハロC1−6アルキルより独立して選択される置換基によって1回、2回、又は3回置換される;
ピリジニル、該ピリジニルは、ハロゲンによって1回又は2回置換される;又は
チエニルであり;
R4は、Hであり;
R5は、Hである、
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
R1が、シクロペンチル、ジオキソチアジアゾリジニル、ベンジルジオキソチアジアゾリジニル、ジオキソチアジアゾリジニル、オキソモルホリニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ジフルオロフェニル、又はフルオロピリジニルであり;
R2は、Hであり;
R3は、シアノフルオロフェニル、メチルフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニル、フルオロピリジニル、ジフルオロピリジニル、又はチエニルであり;
R4は、Hであり;
R5は、Hである、
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー,又はジアステレオマーである。
3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(5−ベンジル−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−チエニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(6−フルオロ−3−ピリジル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;及び
3−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミドであるということである。
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。以下のスキームと実施例では、これらの化合物、並びにその出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特に、R1〜R5は、他に示さなければ、上記に定義される通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。
(a)ヨウ化物(IV):
(b)ヨウ化物(IV):
(c)式(VI):
工程(b)において、パラジウム触媒は、例えば、PdCl2(dppf)であり得る。
式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、上記の方法に従って製造される場合、本発明の目的でもある。
別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。1つの例では、式(I)の化合物を、周囲温度で、適正なpHで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体(即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体)と混合することによって製剤化することができる。製剤のpHは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約3〜約8のあらゆる範囲に及ぶ。1つの例では、式(I)の化合物を酢酸塩緩衝液においてpH5で製剤化する。別の態様において、式(I)の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
本発明の化合物は、HBVのDNA合成を阻害して、HBV DNAレベルを低下させることができる。従って、本発明の化合物は、HBV感染の治療又は予防に有用である。
式(I)の化合物の、HBV感染に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用は、本発明の1つの目的である。
別の態様には、HBV感染の治療又は予防のための方法が含まれ、該方法は、式(I)の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本明細書に使用される略語は、以下の通りである:
Ac2O: 無水酢酸
DIPEA: N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc: 酢酸エチル
EC50: 半数効果濃度
HATU: O−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
MS(ESI): 質量分析法(電子スプレーイオン化)
NIS: N−ヨードスクシンイミド
NMP: 1−メチルピロリジン−2−オン
obsd.: 実測値
Pd(dppf)Cl2: [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd/C: パラジウム担持活性炭
prep−HPLC: 分取用高速液体クロマトグラフィー
prep−TLC: 分取用薄層クロマトグラフィー
TEA: トリメチルアミン
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した:i)Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール、ii)ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径:i)KP-SIL 60A(オングストローム)粒径:40〜60μm;ii)CAS登録番号:Silica Gel:63231-67-4,粒径:47〜60ミクロンシリカゲル;iii)ZCX(Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製)、空孔:200〜300又は300〜400。
酸性条件:A:H2O中0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;
塩基性条件:A:H2O中0.1% NH3・H2O;B:アセトニトリル;
中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty 又は CEM Discover において行った。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
製造の実施例
本発明は、以下の実施例を参照にしてより完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
ピリジン−4−カルボン酸メチル(化合物1a,5.0g,36.5ミリモル)とO−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(化合物1b,7.3g,2.6ミリモル)のMeCN(250mL)溶液を40℃で18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮してDMF(50mL)に溶かし、プロピオン酸メチル(化合物1c,3.1g,36.5ミリモル)とK2CO3(10.1g,72.9ミリモル)の添加を続けた。次いで、この反応混合物を25℃で4時間撹拌して、EtOAc(300mL)で希釈した。生じる混合物を塩水(100mL)で4回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチル(化合物1d,5.1g)を茶褐色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 235.
工程2:ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(化合物1e)の製造
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチル(化合物1d,2.0g,8.54ミリモル)の硫酸(H2O中40%,50mL)溶液を100℃で4時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を2N NaOH水溶液でpH=4へ調整してから、EtOAc(100mL)で3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮して、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(化合物1e,1.0g,粗製)を茶褐色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 163.
工程3:4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(化合物1f)の製造
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(化合物1e,1.0g,6.2ミリモル)のMeOH(20mL)溶液へPd/C(200mg)を加えた。この反応混合物をH2(50psi)下に60℃で12時間撹拌してから減圧下に濃縮して、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(化合物1f,1.1g,粗製)を茶褐色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 167.
工程4:N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(化合物1g)の製造
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(化合物1f,1.0g,6.2ミリモル)、3,4,5−トリフルオロアニリン(1.4g,9.3ミリモル)、及びDIPEA(1.6g,12.3ミリモル)のDMF(10mL)溶液へHATU(3.5g,9.3ミリモル)を加えた。この反応混合物を25℃で12時間撹拌してから分取用HPLCによって精製して、N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(化合物1g,1.1g)を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 296.
工程5:3−ヨード−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(化合物1h)の製造
N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(化合物1g,500mg,1.7ミリモル)のDCM(10mL)溶液へNIS(571mg,2.5ミリモル)を加えた。この反応混合物を25℃で12時間撹拌してから、DCM(200mL)と水(100mL)の間で分配した。有機層を塩水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。その残渣を分取用HPLCによって精製して、3−ヨード−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(化合物1h,610mg)を黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 422.
工程6:3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(実施例1)の製造
3−ヨード−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(化合物1h,100mg,0.24ミリモル)、ピロリジン−2−オン(30mg,0.36ミリモル)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(3mg,0.024ミリモル)、及びCuI(45mg,0.24ミリモル)のDMSO(3mL)中の混合物へK2CO3(131mg,0.95ミリモル)を加えた。この混合物を110℃で12時間撹拌してから、EtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。その残渣を分取用HPLCによって精製して、3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(実施例1,36mg)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (br. s., 1H), 7.29-7.44 (m, 3H), 4.06-4.23 (m, 1H), 3.79-4.02 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 2.94-3.05 (m, 1H), 2.77 (dd, 4.77 Hz, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.08-2.28 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 379.
実施例2
3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
3−ヨード−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(化合物1h,100mg,0.24ミリモル)、5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オン(41mg,0.36ミリモル)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(3mg,0.024ミリモル)、及びCuI(45mg,0.24ミリモル)のDMSO(3mL)中の混合物へK2CO3(131mg,0.95ミリモル)を加えた。この反応混合物を80℃で12時間撹拌してから、EtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。その残渣を分取用HPLCによって精製して、3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(実施例2,62mg)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (br. s., 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 4.04-4.20 (m, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.34 (dd, 1H), 2.89-3.04 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.20-2.33 (m, 1H), 1.61 (s, 6 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 409.
実施例3
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
3−ヨード−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(化合物1h,100mg,0.24ミリモル)と(2,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸(38mg,0.24ミリモル)のジオキサン/H2O(3mL/0.5mL)中の混合物へN2雰囲気下にK2CO3(98mg,0.71ミリモル)とPdCl2(dppf)(18mg,0.024ミリモル)を加えた。この反応混合物を80℃で12時間撹拌してから、EtOAc(100mL)と水(50mL)の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。その残渣を分取用HPLCによって精製して、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(実施例3,41mg)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s., 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 6.88-6.99 (m, 2H), 4.49 (dt, 1H), 4.13-4.28 (m, 1H), 3.02-3.24 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.35-2.50 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 408.
実施例4
3−シクロペンチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
3−ヨード−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(化合物1h,90mg,0.21ミリモル)と1−シクロペンテニルボロン酸ピナコールエステル(50mg,0.26ミリモル)のジオキサン/H2O(2mL/0.4mL)中の混合物へN2雰囲気下にK2CO3(89mg,0.64ミリモル)とPdCl2(dppf)(15mg,0.021ミリモル)を加えた。この反応混合物を90℃で12時間撹拌してから、EtOAc(100mL)で希釈した。生じる混合物を水と塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。その残渣を分取用TLCによって精製して、化合物4a(60mg)を無色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 362.
工程2:3−シクロペンチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミドの製造
3−(シクロペンテン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(化合物4a,60mg,0.17ミリモル)とPd/C(10mg)のエタノール(3mL)中の混合物をH2(15psi)下に25℃で12時間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。その残渣を分取用HPLCによって精製して、3−シクロペンチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(実施例4,17mg)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40-7.51 (m, 2H), 7.31 (s., 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 3H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.96-2.08 (m, 2H), 1.42-1.86 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 364.
実施例5
3−(1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例6
3−(5−ベンジル−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例7
3−(1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例8
3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例9
3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例10
3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
3−ヨード−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(化合物1h,500mg,1.2ミリモル)のDMSO(5mL)溶液へ5−オキソピロリジン−3−カルボン酸メチル(204mg,1.4ミリモル)、N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(34mg,0.24ミリモル)、炭酸カリウム(492mg,3.6ミリモル)、及びCuI(0.01mL,0.24ミリモル)を加えた。生じる混合物をN2雰囲気下に110℃で18時間撹拌してから分取用HPLCによって精製して、化合物10b(100mg)を灰白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 423.
工程2:3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミドの製造
5−オキソ−1−[5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]ピロリジン−3−カルボン酸(化合物10b,15mg,0.04ミリモル)のDMF(0.5mL)溶液へCDI(6.9mg,0.04ミリモル)を加えた。この混合物を100℃で1時間撹拌し、N−ヒドロキシアセトアミジン(4mg,0.05ミリモル)の添加を続けた。生じる混合物を100℃で17時間撹拌してから分取用HPLCによって精製して、3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(実施例10,7mg)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ7.55 (s., 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 4.33-4.18 (m, 2H), 4.16-3.96 (m, 3H), 3.12-2.83 (m, 6H), 2.38-2.34 (m, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 461.
実施例11
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−チエニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(化合物1f,100mg,0.60ミリモル)とSOCl2(143mg,1.20ミリモル)のMeOH(3mL)中の混合物を70℃で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮した後で、その残渣をDCM(50mL)で希釈して、NaHCO3水溶液(20mL)と塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチル(化合物11a,100mg)を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 181.
工程2:3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチル(化合物11b)の製造
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチル(化合物11a,粗製100mg,0.56ミリモル)のCCl4(3mL)中の混合物へNIS(213mg,0.95ミリモル)を加えた。この反応混合物を15℃で16時間撹拌してから、DCM(50mL)と水(20mL)の間で分配した。有機層を塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。その残渣を分取用TLCによって精製して、3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチル(化合物11b,130mg)を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 307.
工程3:3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチル(化合物11c)の製造
3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチル(化合物11b,120mg,0.39ミリモル)と2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(68mg,0.43ミリモル)、K2CO3(162mg,1.18ミリモル)、及びPdCl2(dppf)(10mg)のジオキサン/H2O(4mL/0.8mL)中の混合物を80℃で16時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(100mL)と水(30mL)の間で分配した。有機層を塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。その残渣を分取用TLCによって精製して、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチル(化合物11c,100mg)を無色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 293.
工程4:3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(化合物11d)の製造
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチル(化合物11c,100mg,0.34ミリモル)のMeOH(2mL)中の混合物へ2N NaOH水溶液(0.34mL)を加えた。この混合物を15℃で16時間撹拌してから、2N HCl水溶液でpH=4へ酸性化した。生じる混合物を濃縮して、EtOAc(50mL)と塩水(20mL)の間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮して、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(化合物11d,50mg)を白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 279.
工程5:3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−チエニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(実施例11)の製造
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(化合物11d,25mg,0.090ミリモル)、チオフェン−3−アミン(化合物11e,11mg,0.11ミリモル)、及びDIPEA(35mg,0.27ミリモル)のDMF(0.5mL)中の混合物へHATU(51mg,0.14ミリモル)を加えた。この反応混合物を15℃で16時間撹拌してから、EtOAc(50mL)と水(20mL)の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。その残渣を分取用HPLCによって精製して、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−チエニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(実施例11,5.0mg)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (br s., 1H) 7.57-7.71 (m, 2H) 7.22-7.29 (m, 2H) 7.01 (d, 1H) 6.85-6.97 (m, 2H) 4.41-4.53 (m, 1H) 4.10-4.23 (m, 1H) 3.02-3.25 (m, 2H) 2.74 (m, 1H) 2.35-2.47 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 360.
実施例12
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例13
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例14
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例15
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例16
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(化合物11d,100.0mg,0.360ミリモル)のTHF(2mL)中の撹拌溶液へ塩化チオニル(213.78mg,1.8ミリモル)を20℃でゆっくり加えた。この混合物を60℃で4時間撹拌してから減圧下に濃縮して、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニルクロリド(化合物16a,100mg,粗製)を得て、これを次の工程に直接使用した。
4−アミノ−2−フルオロピリジン(19.8mg,0.18ミリモル)とトリエチルアミン(0.05mL,0.35ミリモル)のDCM(1mL)溶液へ3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニルクロリド(化合物16a,35.0mg,0.12ミリモル)のDCM(1mL)溶液を加えた。この反応混合物を20℃で12時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。その残渣を分取用HPLC(ギ酸を溶出液中の添加剤とする)によって精製して、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(実施例16,10.6mg)をそのギ酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (br, 1 H), 8.05 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 373.
実施例17
3−(6−フルオロ−3−ピリジル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例18
3−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(実施例8,10mg,0.02ミリモル)のEtOH(0.1mL)溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン(1.6mg,0.05ミリモル)とTEA(0.01mL,0.07ミリモル)を加えた。生じる混合物を80℃で15時間撹拌してから冷却して減圧下に濃縮して、粗製の化合物18a(12mg)を黄色のオイルとして得た。MS obsd (ESI) [(M+H) +]: 437.
工程2:実施例18の製造
3−[4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(化合物18a,12mg,粗製)のAcOH(0.2mL)中の混合物へAc2O(28mg,0.27ミリモル)を加えた。生じる混合物を80℃で15時間撹拌してから室温へ冷却して、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。その残渣を分取用HPLCによって精製して、実施例18(2.8mg)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.52 (s., 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.24-4.04 (m, 2H), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.10-2.87 (m, 4H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.58 (d, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H). MS obsd (ESI) [(M+H) +]: 461.
実施例19:HBV阻害アッセイ
細胞系と培養条件:
HepG2.2.15は、HBVゲノムを含有する、安定的にトランスフェクトされた細胞系である。それは、肝芽腫細胞系のHep G2(American Type Culture Collection,ATCC(登録商標)HB−8065TM)より参考文献:MA Selles et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 1005-1009 に記載される公知の手順によって誘導される。10%胎仔ウシ血清(Gibco,カタログ番号:10099−141)、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン(Gibco,カタログ番号:15140−122)、及び0.3mg/mLのG418硫酸塩(Gibco,カタログ番号:10131−027)を補充したダルベッコ改良イーグル培地と混合栄養素F−12(DMEM/F−12,Gibco,カタログ番号:11320−033)においてこの細胞系を維持した。
HepG2.2.15細胞を2.5%胎仔ウシ血清、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシンを補充した100μL DMEM/F−12の培養基においてウェルあたり3x104個の細胞の密度で96ウェルプレート中へ播いて、37℃で一晩培養した。試験化合物は、DMSOにおいて連続的に半対数希釈してから、培養基で100倍希釈した。各ウェルにおいてDMSOの最終濃度が0.5%に達するように、希釈された化合物を含有する100μLの培養基を先のプレート中へ加えた。化合物処理から5日後、さらなる分析のために培養上清を採取した。
Claims (13)
- 式(I):
R1は、C3−7シクロアルキル;
ジオキソチアジアゾリジニル、該ジオキソチアジアゾリジニルは、未置換であるか又はベンジルによって置換される;
ジオキソチアゾリジニル;
オキソモルホリニル;
オキソオキサゾリジニル、該オキソオキサゾリジニルは、C1−6アルキルによって1回又は2回置換される;
オキソピロリジニル、該オキソピロリジニルは、未置換であるか、又はシアノ又はC1−6アルキルオキサジアゾリルによって置換される;
フェニル、該フェニルは、ハロゲンによって1回又は2回置換される;又は
ピリジニル、該ピリジニルは、ハロゲンによって1回又は2回置換される
であり;
R2は、H又はC1−6アルキルであり;
R3は、フェニル、該フェニルは、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、及びハロC1−6アルキルより独立して選択される置換基によって1回、2回、又は3回置換される;
ピリジニル、該ピリジニルは、ハロゲンによって1回又は2回置換される;又は
チエニルであり;
R4は、H又はC1−6アルキルであり;
R5は、H又はC1−6アルキルである]
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - R1が、C3−7シクロアルキル;
ジオキソチアジアゾリジニル、該ジオキソチアジアゾリジニルは、未置換であるか又はベンジルによって置換される;
ジオキソチアゾリジニル;
オキソモルホリニル;
オキソオキサゾリジニル、該オキソオキサゾリジニルは、C1−6アルキルによって2回置換される;
オキソピロリジニル、該オキソオキサゾリジニルは、未置換であるか又はシアノ又はC1−6アルキルオキサジアゾリルによって置換される;
フェニル、該フェニルは、ハロゲンによって2回置換される;又は
ハロゲンによって置換されるピリジニルであり;
R2は、Hであり;
R3は、フェニル、該フェニルは、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、及びハロC1−6アルキルより独立して選択される置換基によって1回、2回、又は3回置換される;
ピリジニル、該ピリジニルは、ハロゲンによって1回又は2回置換される;又は
チエニルであり;
R4は、Hであり;
R5は、Hである、
請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - R1が、シクロペンチル、ジオキソチアジアゾリジニル、ベンジルジオキソチアジアゾリジニル、ジオキソチアジアゾリジニル、オキソモルホリニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ジフルオロフェニル、又はフルオロピリジニルであり;
R2は、Hであり;
R3は、シアノフルオロフェニル、メチルフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニル、フルオロピリジニル、ジフルオロピリジニル、又はチエニルであり;
R4は、Hであり;
R5は、Hである、
請求項2に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - 3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(5−ベンジル−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−チエニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
3−(6−フルオロ−3−ピリジル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド;及び
3−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド
より選択される化合物。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
- 請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の化合物と治療上不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の化合物の、B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための使用。
- 請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の化合物の、B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
- B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
- 請求項5の方法に従って製造される場合の、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
- B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための方法であって、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
- 本明細書に記載されるような、本発明。
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