JP6445708B2 - 感染性疾患を処置するためのピラジン化合物 - Google Patents
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Description
R1は、ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、(C1〜6アルキル)2モルホリニルカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル(C1〜6アルキルスルホニル)アミノ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルイミダゾリル、C1〜6アルキルモルホリニルカルボニル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、C1〜6アルキルオキサゾリル、C1〜6アルキルピラゾリル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、カルバモイル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキサジアゾリル、ハロゲン、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリジニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル(C1〜6アルキル)アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、フェニルカルボニル、ピラゾリルC1〜6アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル(C1〜6アルキル)アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシC1〜6アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ハロC1〜6アルコキシおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R4は、ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよび(C1〜6アルキル)2アミノから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
アリール(前記アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
フェニルC1〜6アルキル(前記フェニルC1〜6アルキルは、非置換であるか、または1個、2個もしくは3個のハロゲンで置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
YおよびQは、CHおよびNから独立に選択される]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。
用語「C1〜6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する、一価の直鎖または分岐の飽和炭化水素基を示す。特定の実施形態では、C1〜6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、さらなる特定の実施形態では、1〜4個の炭素原子を有する。C1〜6アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルが挙げられる。
用語「ハロC1〜6アルキル」は、C1〜6アルキル基の水素原子の少なくとも1つが、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフッ素原子によって置き換えられているC1〜6アルキル基を示す。ハロC1〜6アルキルの例として、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば3,3,3−トリフルオロプロピル、2−フルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。
用語「ハロピリミジニルオキシ」は、ハロピリミジニル−O−を示し、ハロピリミジニルは先に定義されている。ハロピリミジニルオキシの例として、フルオロピリミジニルオキシが挙げられるが、それに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、5〜12個の環原子を有する一価の芳香族複素環式の単環式または二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、シアノ、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルコキシによってさらに置換されていてよい。ヘテロアリールの例として、クロロピリジニル、クロロチアゾリル、シアノピラゾリル、シアノピリジニル、フルオロクロロピリジニル、フルオロピラゾリル、フルオロピリジニル、フルオロピリミジニル、ヒドロキシメチルピラゾリル、メトキシメチルピラゾリル、メチルフルオロピリジニル、メチルフルオロピリミジニル、メチルピラゾリル、トリフルオロメチルピリジニルおよびトリフルオロメチルチアゾリルが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にもそれ以外でも望ましい塩を示す。薬学的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。
本発明は、(i)一般式(I)を有する新規な化合物
R1は、ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、(C1〜6アルキル)2モルホリニルカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル(C1〜6アルキルスルホニル)アミノ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルイミダゾリル、C1〜6アルキルモルホリニルカルボニル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、C1〜6アルキルオキサゾリル、C1〜6アルキルピラゾリル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、カルバモイル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキサジアゾリル、ハロゲン、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリジニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル(C1〜6アルキル)アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、フェニルカルボニル、ピラゾリルC1〜6アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル(C1〜6アルキル)アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシC1〜6アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ハロC1〜6アルコキシおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R4は、ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよび(C1〜6アルキル)2アミノから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
アリール(前記アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
フェニルC1〜6アルキル(前記フェニルC1〜6アルキルは、非置換であるか、または1個、2個もしくは3個のハロゲンで置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
YおよびQは、CHおよびNから独立に選択される]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを提供する。
R1は、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、
ジオキソピペラジニル、
ジオキソピリミジニル、
ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、
モルホリニル(前記モルホリニルは、非置換であるか、または1個、2個もしくは3個のC1〜6アルキルで置換されている)、
オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、
オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、
オキソアザスピロ[2.4]ヘプタニル(前記オキソアザスピロ[2.4]ヘプタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている)、
オキソアザスピロ[4.4]ノナニル、
オキソアザスピロ[3.4]オクタニル(前記オキソアザスピロ[3.4]オクタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている)、
オキソジアザスピロ[3.4]オクタニル(前記オキソジアザスピロ[3.4]オクタニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、オキサゾリルカルボニルおよびピリミジニルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
オキソヘキサヒドロピリミジニル、
オキソイミダゾリジニル(前記オキソイミダゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルスルホニル、フェニル、フェニルカルボニルおよびピリミジニルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソインドリニル、
オキソイソインドリニル、
オキソモルホリニル(前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルおよびオキサゾリルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、
オキソオキサアザスピロ[3.4]オクタニル、
オキソオキサアザスピロ[4.4]ノナニル、
オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、
オキソオキサジナニル(前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびモルホリニルカルボニルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソオキサゾリジニル(前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、フェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、オキサゾリル、C1〜6アルキルイミダゾリルおよびC1〜6アルキルオキサジアゾリルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソピペリジル(前記オキソピペリジルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルおよびヒドロキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、(C1〜6アルキル)2モルホリニルカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル(C1〜6アルキルスルホニル)アミノ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルモルホリニルカルボニル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、C1〜6アルキルオキサゾリル、C1〜6アルキルピラゾリル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル(C1〜6アルキル)アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルC1〜6アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルC1〜6アルキルアミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシC1〜6アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソピロロ[3,2−c]ピリジニル、
オキソピロロ[3,4−b]ピリジニル、
オキソテトラヒドロフロ[3,4−c]ピロリル、
オキソテトラヒドロイミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジニル、
ピペリジニル(前記ピペリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜6アルキルカルボニルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ピラゾリル(前記ピラゾリルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ピリジニル(前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ピリミジニル(前記ピリミジニルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ピロリジニル(前記ピロリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびC1〜6アルコキシC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
テトラヒドロフラニル、
チアゾリル(前記チアゾリルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R4は、ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
ベンゾオキサゾリル、
インドリル、
C1〜6アルキルベンゾチアゾリル、
ピリジニル(前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよび(C1〜6アルキル)2アミノから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニル、
インダニル、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
フェニルC1〜6アルキル(前記フェニルC1〜6アルキルは、非置換であるか、または1個、2個もしくは3個のハロゲンで置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
YおよびQは、CHおよびNから独立に選択される]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシC1〜6アルキルによって置換されているピラゾリル、
ピリジニル(前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
ハロゲンおよびC1〜6アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されているピリミジニル、
チアゾリル(前記チアゾリルは、非置換であるか、またはハロゲンもしくはハロC1〜6アルキルによって置換されている)、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)であり、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、ただしR2およびR3は、同時にC1〜6アルキルではなく、
R4は、ベンゾチオフェニル、
ベンゾオキサゾリル、
インドリル、
C1〜6アルキルによって置換されているベンゾチアゾリル、
ピリジニル(前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよび(C1〜6アルキル)2アミノから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニル、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
フェニルC1〜6アルキル(前記フェニルC1〜6アルキルは、非置換であるか、または1個もしくは2個のハロゲンで置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
YおよびQは、CHおよびNから独立に選択される]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、フルオロフェニル、フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロメチルフェニル、メチルフルオロフェニル、シクロプロピルフェニル、ヒドロキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ブロモフェニル、メチルピラゾリル、シアノピラゾリル、フルオロピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル、メトキシメチルピラゾリル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、メチルフルオロピリジニル、ピリジニル、クロロピリジニル、フルオロピリジニル、フルオロクロロピリジニル、フルオロピリミジニル、メチルフルオロピリミジニル、チアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリルまたはクロロチアゾリルであり、
R2およびR3は、水素およびメチルから独立に選択され、ただしR2およびR3は、同時にメチルではなく、
R4は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、ピリジニル、メチルフルオロピリジニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロフェニル、フルオロクロロベンジル、ジクロロベンジル、メチルクロロピリジニル、メチルベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、トリフルオロメチルピリジニル、ジフルオロフェニル、フルオロシアノフェニル、インドリル、メチルフルオロフェニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、クロロメトキシピリジニル、メチルトリフルオロメチルフェニル、クロロトリフルオロメチルフェニル、クロロシアノフェニル、エチルフェニル、エチニルフェニル、イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、エチニルフルオロフェニル、ジメチルピリジニル、フルオロブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、フルオロトリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、ジフルオロシアノフェニル、フルオロクロロピリジニル、シクロプロピルフェニル、メチルジフルオロフェニル、ジフルオロクロロフェニル、シクロプロピルジフルオロフェニル、ジフルオロエチルフェニル、シクロプロピルフルオロフェニル、メトキシジフルオロフェニル、ベンジル、フルオロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、メチルピリジニル、ジフルオロピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニル、ブロモピリジニル、シクロプロピルピリジニル、ジメチルアミノピリジニルまたはジフルオロメチルピリジニルであり、
YおよびQは、CHおよびNから独立に選択される]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)である]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、シクロプロピルフェニル、ジフルオロフェニル、ジフルオロメチルフェニル、フルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R4は、フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)である]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、ハロゲンまたはヒドロキシC1〜6アルキルによって置換されているピラゾリル、
ハロゲンによって置換されているピリジニル、
ハロゲンによって置換されているピリミジニル、
ハロゲンによって1回または2回置換されているフェニルであり、
R2は、Hであり、
R3は、HまたはC1〜6アルキルであり、
R4は、ハロC1〜6アルキルによって置換されているピリジニル、または
ハロゲンおよびシアノから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されているフェニルであり、
YおよびQは、CHおよびNから独立に選択され、ただしYおよびQは、同時にCHではない]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、フルオロピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル(hydroxymethylpyroazolyl)、フルオロピリジニル、フルオロピリミジニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、
R2は、Hであり、
R3は、Hまたはメチルであり、
R4は、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
YおよびQは、CHおよびNから独立に選択され、ただしYおよびQは、同時にCHではない]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロピラゾール−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;および
(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド
から選択される、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、
モルホリニル(前記モルホリニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって2回置換されている)、
オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、
ピペリジニル(前記ピペリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜6アルキルカルボニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
ピロリジニル(前記ピロリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびC1〜6アルコキシC1〜6アルキルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
テトラヒドロフラニル、または
C3〜7シクロアルキルであり、
R2は、Hであり、
R3は、HまたはC1〜6アルキルであり、
R4は、ベンゾフラニル、
ピリジニル(前記ピリジニルは、ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されている)、
インダニル、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノおよびC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、または
フェニルC1〜6アルキルであり、
QがNである場合、YはCHであり、またはQがCHである場合、YはNである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、アセチルピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、メトキシメチルピロリジニル、メトキシピロリジニル、トリフルオロメチルピロリジニル、シアノピロリジニル、メチルヒドロキシピロリジニル、ジフルオロピロリジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、
R2は、Hであり、
R3は、Hまたはメチルであり、
R4は、ベンゾフラニル、インダニル、ベンジル、フェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニル、トリフルオロフェニル、メチルジフルオロフェニル、クロロピリジニル、フルオロクロロピリジニルまたはトリフルオロメチルピリジニルであり、
QがNである場合、YはCHであり、またはQがCHである場合、YはNである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、ジオキソピペラジニル、
ジオキソピリミジニル、
ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、
オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、
オキソアザスピロ[2.4]ヘプタニル(前記オキソアザスピロ[2.4]ヘプタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている)、
オキソアザスピロ[4.4]ノナニル、
オキソアザスピロ[3.4]オクタニル(前記オキソアザスピロ[3.4]オクタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている)、
オキソジアザスピロ[3.4]オクタニル(前記オキソジアザスピロ[3.4]オクタニルは、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、オキサゾリルカルボニルまたはピリミジニルによって置換されている)、
オキソジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
オキソヘキサヒドロピリミジニル、
オキソイミダゾリジニル(前記オキソイミダゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルスルホニル、フェニル、フェニルカルボニルおよびピリミジニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
オキソインドリニル、
オキソモルホリニル(前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルおよびオキサゾリルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、
オキソオキサアザスピロ[3.4]オクタニル、
オキソオキサアザスピロ[4.4]ノナニル、
オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、
オキソオキサジナニル(前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびモルホリニルカルボニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
オキソオキサゾリジニル(前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、フェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、オキサゾリル、C1〜6アルキルイミダゾリルおよびC1〜6アルキルオキサジアゾリルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
C1〜6アルキルまたはヒドロキシによって置換されているオキソピペリジル、
オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、(C1〜6アルキル)2モルホリニルカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル(C1〜6アルキルスルホニル)アミノ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルモルホリニルカルボニル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、C1〜6アルキルオキサゾリル、C1〜6アルキルピラゾリル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル(C1〜6アルキル)アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルC1〜6アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル(C1〜6アルキル)アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシC1〜6アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソピロロ[3,2−c]ピリジニル、
オキソピロロ[3,4−b]ピリジニル、
オキソテトラヒドロフロ[3,4−c]ピロリル、
オキソテトラヒドロイミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジニルであり、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、ただしR3がHである場合、R2はC1〜6アルキルではなく、
R4は、ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されているピリジニル、
ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
Yは、CHであり、
Qは、Nである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、ジオキソピペラジニル、ジオキソピリミジニル、ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、オキソアザスピロ[2.4]ヘプタニル、ヒドロキシオキソアザスピロ[2.4]ヘプタニル、オキソアザスピロ[4.4]ノナニル、オキソアザスピロ[3.4]オクタニル、ヒドロキシオキソアザスピロ[3.4]オクタニル、アセチルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、メトキシカルボニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、エトキシカルボニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、オキサゾリルカルボニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、ピリミジニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、オキソジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、オキソヘキサヒドロピリミジニル、オキソイミダゾリジニル、アセチルオキソイミダゾリジニル、ベンゾイルオキソイミダゾリジニル、ジメチルオキソイミダゾリジニル、メチルオキソイミダゾリジニル、メチルスルホニルオキソイミダゾリジニル、フェニルオキソイミダゾリジニル、ピリミジニルオキソイミダゾリジニル、オキソインドリニル、オキソイソインドリニル、オキソモルホリニル、メチルオキソモルホリニル、ジメチルオキソモルホリニル、オキサゾリルオキソモルホリニル、オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、オキソオキサアザスピロ[4.4]ノナニル、オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、オキソオキサアザスピロ[3.4]オクタニル、オキソオキサジナニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、メトキシオキソオキサジナニル、モルホリニルカルボニル(メチル)オキソオキサジナニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、クロロピリジニルオキソオキサゾリジニル、フルオロピリジニルオキソオキサゾリジニル、メチルオキソオキサゾリジニル、メチルイミダゾリルオキソオキサゾリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソオキサゾリジニル、オキサゾリルオキソオキサゾリジニル、フェニルオキソオキサゾリジニル、ピリジニルオキソオキサゾリジニル、ヒドロキシオキソピペリジル、メチルオキソピペリジル、オキソピロリジニル、アセチルアミノオキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ジフルオロピペリジニルカルボニル(メチル)オキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニル(メチル)オキソピロリジニル、ジヒドロキシオキソピロリジニル、ジメチルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジオキソピロリジニルオキソピロリジニル、エチルオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルアミノオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシエチル(メチル)アミノカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシ(ジメチル)オキソピロリジニル、ヒドロキシジメチルエチルアミノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルオキソピロリジニル、ヒドロキシ(メチル)シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチル(シアノ)オキソピロリジニル、ヒドロキシメチルエチルオキソピロリジニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、メトキシメチルオキソピロリジニル、メチルオキソピロリジニル、メチル(メチルスルホニル)アミノオキソピロリジニル、メチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル(ヒドロキシメチル)オキソピロリジニル、メチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリル(メチル)オキソピロリジニル、メチルオキサゾリルオキソピロリジニル、メチルピラゾリルオキソピロリジニル、メチルスルホニルオキソピロリジニル、メチルスルホニルアミノオキソピロリジニル、メチルスルホニルメチルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニル(メチル)オキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、オキサジアゾリル(メチル)オキソピロリジニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、オキサゾリルアミノカルボニルオキソピロリジニル、オキサゾリルカルボニル(メチル)アミノオキソピロリジニル、オキサゾリル(メチル)アミノカルボニルオキソピロリジニル、オキソモルホリニルオキソピロリジニル、オキソオキサゾリジニルオキソピロリジニル、オキソピロリジニルオキソピロリジニル、フェニルオキソピロリジニル、フェニル(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、ピラゾリルメチルオキソピロリジニル、ピリジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、ピリミジニル(メチル)アミノオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)(メチル)オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシメチルオキソピロリジニル、ピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、チアゾリルオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、オキソテトラヒドロフロ[3,4−c]ピロリル、オキソテトラヒドロイミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジニル、オキソピロロ[3,4−b]ピリジニルまたはオキソピロロ[3,2−c]ピリジニルであり、
R2およびR3は、水素およびメチルから独立に選択され、ただしR3がHである場合、R2はメチルではなく、
R4は、クロロピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロピリジニル、フルオロジフルオロメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ジフルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロフェニルであり、
Yは、CHであり、
Qは、Nである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、
オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、
C1〜6アルコキシカルボニルまたはピリミジニルによって置換されているオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、
オキソイミダゾリジニル、
オキソインドリニル、
オキソモルホリニル(前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって1回もしくは2回置換されている)、
オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、
オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、
オキソオキサジナニル(前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって1回もしくは2回置換されている)、
オキソオキサゾリジニル(前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって2回置換されている)、
オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)である]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R4は、ハロC1〜6アルキルによって置換されているピリジニル、またはハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される2個もしくは3個の置換基で置換されているフェニルである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R4は、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、
C1〜6アルコキシカルボニルまたはピリミジニルで置換されているオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、
オキソイミダゾリジニル、
オキソインドリニル、
オキソモルホリニル(前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって1回もしくは2回置換されている)、
オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、
オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、
オキソオキサジナニル(前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって1回もしくは2回置換されている)、
オキソオキサゾリジニル(前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって1回もしくは2回置換されている)、
オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)であり、
R2は、Hであり、
R3は、HまたはC1〜6アルキルであり、
R4は、ハロC1〜6アルキルによって置換されているピリジニル、または
ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される2個もしくは3個の置換基で置換されているフェニルであり、
Yは、CHであり、
Qは、Nである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、メトキシカルボニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、エトキシカルボニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、ピリミジニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、オキソイミダゾリジニル、オキソインドリニル、オキソモルホリニル、ジメチルオキソモルホリニル、オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、オキソオキサジナニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル(ヒドロキシメチル)オキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルであり、
R2は、Hであり、
R3は、Hまたはメチルであり、
R4は、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
Yは、CHであり、
Qは、Nである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−メチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソ−8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−オキソ−4−オキサ−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
メチル6−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
(6S)−6−メチル−3−(7−オキソ−2−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソインドリン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,2−ジメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4S)−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ジメチルカルバモイル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4R)−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;および
(6S)−3−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミドから選択される、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、(C1〜6アルキル)2モルホリニルカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル(C1〜6アルキルスルホニル)アミノ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルモルホリニルカルボニル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、C1〜6アルキルオキサゾリル、C1〜6アルキルピラゾリル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル(C1〜6アルキル)アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルC1〜6アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル(C1〜6アルキル)アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシC1〜6アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)であり、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、ただしR3がHである場合、R2はC1〜6アルキルではなく、
R4は、ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されているピリジニル、
ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
Yは、CHであり、
Qは、Nである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、オキソピロリジニル、アセチルアミノオキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ジフルオロピペリジニルカルボニル(メチル)オキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニル(メチル)オキソピロリジニル、ジヒドロキシオキソピロリジニル、ジメチルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジオキソピロリジニルオキソピロリジニル、エチルオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルアミノオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシエチル(メチル)アミノカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシ(ジメチル)オキソピロリジニル、ヒドロキシジメチルエチルアミノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルオキソピロリジニル、ヒドロキシ(メチル)シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチル(シアノ)オキソピロリジニル、ヒドロキシメチルエチルオキソピロリジニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、メトキシメチルオキソピロリジニル、メチルオキソピロリジニル、メチル(メチルスルホニル)アミノオキソピロリジニル、メチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル(ヒドロキシメチル)オキソピロリジニル、メチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリル(メチル)オキソピロリジニル、メチルオキサゾリルオキソピロリジニル、メチルピラゾリルオキソピロリジニル、メチルスルホニルオキソピロリジニル、メチルスルホニルアミノオキソピロリジニル、メチルスルホニルメチルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニル(メチル)オキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、オキサジアゾリル(メチル)オキソピロリジニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、オキサゾリルアミノカルボニルオキソピロリジニル、オキサゾリルカルボニル(メチル)アミノオキソピロリジニル、オキサゾリル(メチル)アミノカルボニルオキソピロリジニル、オキソモルホリニルオキソピロリジニル、オキソオキサゾリジニルオキソピロリジニル、オキソピロリジニルオキソピロリジニル、フェニルオキソピロリジニル、フェニル(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、ピラゾリルメチルオキソピロリジニル、ピリジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、ピリミジニル(メチル)アミノオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)(メチル)オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシメチルオキソピロリジニル、ピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、チアゾリルオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニルまたはトリフルオロメチルオキサジアゾリルオキソピロリジニルであり、
R2およびR3は、水素およびメチルから独立に選択され、ただしR3がHである場合、R2はメチルではなく、
R4は、クロロピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ジフルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
Yは、CHであり、
Qは、Nである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロC1〜6アルキル、ハロピリミジニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)である]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R2は、Hであり、R3は、HまたはC1〜6アルキルである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R2は、Hであり、R3は、Hまたはメチルである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R4は、ハロC1〜6アルキルによって置換されているピリジニル、またはハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されているフェニルである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R4は、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロC1〜6アルキル、ハロピリミジニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)であり、
R2は、Hであり、
R3は、HまたはC1〜6アルキルであり、
R4は、ハロC1〜6アルキルによって置換されているピリジニル、または
ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されているフェニルであり、
Yは、CHであり、
Qは、Nである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル(ヒドロキシメチル)オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルであり、
R2は、Hであり、
R3は、HまたはC1〜6アルキルであり、
R4は、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
Yは、CHであり、
Qは、Nである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4S)−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ジメチルカルバモイル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4R)−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;および
(6S)−3−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド
から選択される、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキサジアゾリルおよびオキサゾリルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ハロC1〜6アルコキシおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R4は、ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびC1〜6アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよび(C1〜6アルキル)2アミノから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
アリール(前記アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
フェニルC1〜6アルキル(前記フェニルC1〜6アルキルは、非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
YおよびQは、CHおよびNから独立に選択される]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを提供する。
[式中、R1は、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキルスルホニルおよびオキサゾリルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ハロC1〜6アルキルおよびC1〜6アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、または1〜3個のハロゲンで置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルである]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
[式中、R1は、
オキソピロリジニル、ジメチルオキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、オキソモルホリニル、メチルオキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソイミダゾリジニル、メチルスルホニルオキソイミダゾリジニル、トリオキソチアジナニル、フルオロピリミジニル、トリフルオロメチルピリジニル、メチルフルオロピリジニル、フルオロピリジニル、メチルピラゾリル、シアノピラゾリル、フルオロピラゾリル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
である]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
[式中、R4は、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルおよびC2〜6アルキニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、または
ピリジニル(前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、C1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)である]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、オキソピロリジニル、オキソモルホリニルもしくはオキソオキサゾリジニル(前記オキソピロリジニル、オキソモルホリニルおよびオキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノ、オキサゾリルおよびヒドロキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラゾリル(前記ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびシアノから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲンで置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R4は、フェニルもしくはピリジニル(前記フェニルまたはピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
YおよびQは、CHおよびNから独立に選択され、ただしYおよびQは、同時にCHではない]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、オキソモルホリニル、メチルオキソモルホリニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、オキソオキサゾリジニル、フルオロピリミジニル、フルオロピリジニル、シアノピラゾリル、フルオロピラゾリル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニルまたはシクロペンチルであり、
R2およびR3は、水素およびメチルから独立に選択され、
R4は、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニル、トリフルオロフェニル、ジフルオロメチルジフルオロフェニル、ジフルオロメチルピリジニルであり、
YおよびQは、CHおよびNから独立に選択され、ただしYおよびQは、同時にCHではない]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはシアノで置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または1個、2個もしくは3個のハロゲンで独立に置換されている)、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、または1個、2個もしくは3個のハロゲンで独立に置換されている)、または
ラクタム(前記ラクタムは、非置換であるか、またはシアノで置換されている)であり、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R4は、フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびシアノから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、または
ピリジニル(前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロC1〜6アルキルで置換されている)であり、
YおよびQは、CおよびNから独立に選択される]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを提供する。
R1が、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロピリミジニル、モルホリニル、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニルまたはオキソモルホリニルであり、
R2およびR3が、水素およびメチルから独立に選択され、
R4が、フルオロクロロフェニル、シアノフルオロフェニル、トリフルオロフェニルまたはジフルオロメチルピリジニルであり、
YおよびQが、CおよびNから独立に選択される、
式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1が、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、または1個、2個もしくは3個のハロゲンで独立に置換されている)、
ピリミジニル(前記ピリミジニルは、非置換であるか、または1個、2個もしくは3個のハロゲンで独立に置換されている)、
モルホリニル、または
ラクタム(前記ラクタムは、非置換であるか、またはシアノで置換されている)である、
式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
3−(4−フルオロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N,3−ジフェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−フルオロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−クロロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−フルオロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−クロロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
1−(4−フルオロフェニル)−N−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N,3−ビス(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(4−クロロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−シアノフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−メトキシフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−メトキシフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−シアノ−2−ピリジル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−(o−トリル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(5−フルオロ−6−メチル−2−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−フルオロフェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−シアノ−2−ピリジル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−N−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−N−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−フルオロ−6−メチル−2−ピリジル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−(2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド+H31;
N−フェニル−3−チアゾール−2−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−[4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−クロロチアゾール−2−イル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(6−クロロ−2−ピリジル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)メチル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−5−メチル−2−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−クロロ−2−ピリジル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)メチル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(5−フルオロ−6−メチル−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(ベンゾチオフェン−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−シクロプロピルフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N,3−ビス(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(1H−インドール−6−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−インダン−5−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−インダン−1−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−3−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−ピロリジン−1−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(1−ピペリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−チアゾール−2−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−シクロペンチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−シアノ−4−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−6−メトキシ−4−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6R)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(ベンゾフラン−6−イル)−3−シクロペンチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−エチルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−エチニルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(3−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(m−トリル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−ブロモフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−エチニル−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(m−トリル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−エチニル−4−フルオロ−フェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−エチニル−4−フルオロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−4,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−4,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−シクロペンチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
1−シクロペンチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
1−シクロペンチル−N−(3,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−4,5−ジフルオロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−モルホリノ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチルピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−4−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−4−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−シクロヘキシル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−テトラヒドロフラン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(4−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチルピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−6−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−ブロモ−4−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−2−メチル−4−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(5−フルオロ−2−メチル−4−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−2−メチル−4−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)メチル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(5−フルオロ−6−メチル−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(4−メチルピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−シアノピラゾール−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロピラゾール−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−6−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−3−シクロペンチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−シクロプロピル−4−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3−シアノピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,2−ジメチルモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3−メチル−5−オキソ−モルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[trans−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(1−アセチル−4−ピペリジル)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−[4−(メチルカルバモイル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(2−アセチル−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−メチル−5−オキソ−モルホリン−4−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3,6−ジオキソ−4,7,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(4−オキサゾール−5−イル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(3−メチルスルホニル−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S,7S)−6,7−ジメチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(6−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(2−クロロ−4−ピリジル)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S,7R)−6,7−ジメチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(3S)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(3R)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−2−ピリジル]−6−メチル−3−(3−オキソ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−(3−オキソ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イルオキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピラゾール−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[(5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S,7S)−6,7−ジメチル−3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S,7S)−6,7−ジメチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−ベンゾイル−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−2−ピリジル]−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−メチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(2,4−ジオキソ−1H−ピリミジン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(2,4−ジオキソピリミジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−オキソ−3−ピリミジン−2−イル−イミダゾリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[5−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−チアゾール−5−イル−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−チアゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソヘキサヒドロピリミジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[4−(メトキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソ−8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(メトキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(メトキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(4−オキソ−3,3a,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−エチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(8−オキソ−2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(4−メチルスルホニル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピペリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(メチルスルホニルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−[[メチル(メチルスルホニル)アミノ]メチル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−アセトアミド−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[4−(メタンスルホンアミド)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−[4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−メチル−N−[1−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル]オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−メチル−N−[1−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル]オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−メチル−N−[1−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル]オキサゾール−2−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(5−メチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4R)−2−オキソ−4−フェニル−オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4S)−2−オキソ−4−フェニル−オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−フェニル−イミダゾリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−オキソ−4−オキサ−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(6−オキソ−5−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
メチル6−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
(6S)−6−メチル−3−(5−メチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−(オキサゾール−2−カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(7−オキソ−2−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソインドリン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(1−オキソイソインドリン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−オキソ−7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(メトキシメチル)ピラゾール−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−5−フェニル−オキサゾリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−5−(2−ピリジル)オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−5−(4−ピリジル)オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−5−(3−ピリジル)オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−オキサゾール−4−イル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(2−メチルオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(3−ピリジル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(4−オキサゾール−4−イル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(2−ピリジル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(4−ピリジル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−メチル−2−オキソ−1−ピペリジル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−[メチル(ピリミジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(2−クロロ−4−ピリジル)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,2−ジメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(3S)−3−メチル−5−オキソ−モルホリン−4−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−アセチル−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(2,2−ジメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−[(4S)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4S)−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[2−ヒドロキシエチル(メチル)カルバモイル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)カルバモイル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ジメチルカルバモイル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(オキサゾール−2−イルカルバモイル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(2,2−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−[(2R)−2−メチルモルホリン−4−カルボニル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−カルボニル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[trans−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−[メチル(オキサゾール−2−イル)カルバモイル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−メチル−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−メチル−4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−メチル−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−メチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(2S)−2−オキサゾール−5−イル−5−オキソ−モルホリン−4−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[5−(6−クロロ−3−ピリジル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[5−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[5−(6−フルオロ−2−ピリジル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(1−メチルピラゾール−4−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−ピリミジン−5−イル−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4R)−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−3H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(6−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(7−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(8−ヒドロキシ−7−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(7−ヒドロキシ−6−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(6−メチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(3S,4R)−3,4−ジヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[5−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(2R,3R,4S)−4−ヒドロキシ−2−メチル−5−オキソ−3−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−ピリミジン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(5S)−5−メトキシ−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル]−6−メチル−N−(3,4,5トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;および
(6S)−3−[(5R)−5−メトキシ−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル]−6−メチル−N−(3,4,5トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーから選択される。
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するのに適した方法、ならびに化合物の出発材料は、以下のスキームおよび実施例に提示されている。すべての置換基、特にR1〜R4は、別段指定されない限り先に定義の通りである。さらに、別段明確に記載されない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
あるいは、化合物VIを、スキーム2に図示した合成経路に従って調製した。すなわち、最初に、前述の適切な尿素形成方法を用いることによって、ヨウ化物IIIを尿素IXに変換する。次に尿素IXを、パラジウム触媒が存在する状態でボロン酸R7−B(OH)2と反応させて化合物VIを得るか、または前述の公知の手順によってボロン酸エステルXに変換した。Xと所望のハロゲン化物の鈴木−宮浦反応によって、化合物VIを得た。
(a)式(V)の化合物
(b)式(VII)の化合物
(c)式(IX)の化合物
(d)式(X)の化合物
または式中、R2、R3、R4は、先に定義の通りであり、R5およびR6は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6ヘテロアルキルカルボニル、C3〜6シクロアルキルカルボニルおよびC3〜6ヘテロシクロアルキルカルボニルから独立に選択されるか、またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員のヘテロシクリル、例えばそれらに限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピロリジニル、モルホリニルおよびオキソモルホリニルを形成し、R7は、アリールまたはヘテロアリールである。
また式(I)の化合物は、先の方法に従って製造される場合、本発明の目的である。
医薬組成物および投与
別の実施形態は、本発明の化合物および治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびにこのような組成物および医薬品を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式(I)の化合物は、周囲温度において適切なpHおよび所望の純度で、生理的に許容される担体、すなわち、ガレヌス(galenical)投与形態に用いられる投与量および濃度でレシピエントにとって非毒性である担体と混合することによって製剤化することができる。製剤のpHは、主に化合物の特定の使用および濃度に応じて決まるが、好ましくは約3〜約8の範囲である。一例では、式(I)の化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化される。別の実施形態では、式(I)の化合物は、無菌である。化合物は、例えば固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存することができる。
本発明の化合物は、HBVのDNAの合成を阻害し、HBV DNAレベルを低減することができる。したがって、本発明の化合物は、HBV感染症の処置または予防に有用である。
HBV感染症に関係する疾患の処置または予防に有用な医薬品を調製するための式(I)の化合物の使用は、本発明の目的である。
別の実施形態は、HBV感染症を処置または予防する方法を含み、その方法は、有効量の式(I)の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
本明細書で使用される略語は、以下の通りである。
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DCM:ジクロロメタン
EAまたはEtOAc:酢酸エチル
EC50:最大半量有効濃度
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸
HOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
iPrOBPin:2−イソプロピル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
min(s):分(複数可)
MS:質量分析
MsCl:塩化メタンスルホニル
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NIS:N−ヨードスクシンイミド
PE:石油エーテル
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
分取TLC:分取薄層クロマトグラフィー
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
TEA:トリエチルアミン
pgRNA:プレゲノムRNA
qPCR:定量的ポリメラーゼ連鎖反応
v/v 体積比
一般的な実験条件
中間体および最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーによって、以下の機器の1つを使用して精製した。i)Biotage SP1系およびQuad 12/25カートリッジモジュール。ii)ISCOコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルの商標および細孔径:i)KP−SIL60Å、粒径:40〜60μm;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231−67−4、粒径:47〜60ミクロンのシリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd製のZCX、細孔径:200〜300または300〜400。
酸性条件:A:H2O中0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中0.1%ギ酸、
塩基性条件:A:H2O中0.1%NH3・H2O;B:アセトニトリル、
中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル。
質量スペクトル(MS):全体的に、親の質量を示すイオンだけを記録し、別段指定されない限り、引用された質量イオンは、陽性質量イオン(MH)+である。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixtyマイクロ波合成機で行った。
以下の実施例は、本発明の意味を例示することを企図され、本発明の意味を決して制限するものではない。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されよう。しかし実施例は、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(化合物1a、54.0g、562.5mmol)のMeOH(300mL)溶液に、2−アミノエタノール(41.2g、675mmol)を添加し、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次に、NaBH4(25.9g、675.0mmol)を0℃で添加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。H2O(300mL)およびBoc2O(147.1g、675.0mmol)を反応混合物に添加し、次に、得られた混合物を室温で12時間撹拌し、EtOAc(600mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中20%〜50%EtOAcで溶出)、化合物1b(80g)を無色の油状物として得た。LCMS(M+H+):320。
tert−ブチルN−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1H−ピラゾール−5−イルメチル)カルバマート(化合物1b、80.0g、117.2mmol)およびEt3N(100.5g、995.6mmol)のDCM(800mL)溶液に、MsCl(57.3g、497.8mmol)を0℃でゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌し、水(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮して、化合物1c(100g、粗製)を得、それを次のステップで直接使用した。
2−[tert−ブトキシカルボニル(1H−ピラゾール−5−イルメチル)アミノ]エチルメタンスルホナート(化合物1c、100.0g、313.4mmol)のDMF(1000mL)溶液に、NaH(15.0g、376.2mmol)を数回に分けて0℃で添加した。得られた混合物を、室温で12時間撹拌し、水(2000mL)に注ぎ、EtOAc(1000mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次に濃縮して、化合物1d(18.0g)を得た。LCMS(M+H+):224。
tert−ブチル6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1d、3.3g、14.8mmol)のCH3CN(40mL)溶液に、NIS(5.0g、22.1mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次にEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中10%〜80%のEtOAcで溶出)、化合物1e(4.8g)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 350. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.53 (s, 1 H), 4.53 (br, 2 H), 4.20 (t, J = 5.27 Hz, 2 H), 3.89 (t, J =5.14 Hz, 2 H), 1.53 (s, 9 H).
ステップ5:3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物1f)の調製
tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e、4.2g、12mmol)のHCl/MeOH(30mL)溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物1f(4g)をHCl塩で淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):250。
3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物1f、4g、14mmol)のDCM(40mL)溶液に、イソシアナートベンゼン(2.5g、21mmol)およびEt3N(4.25g、42mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中20%〜50%のEtOAcで溶出)、化合物1h(4.8g)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):369。
3−ヨード−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(化合物1h、0.1g、0.3mmol)のジオキサン/水(10mL、10:1、v/v)溶液に、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(40mg、0.3mmol)、Pd(PPh3)4(10mg、0.1mmol)およびCs2CO3(195mg、0.6mmol)を添加した。反応混合物を、窒素中で70℃において16時間撹拌し、次に真空中で濃縮して粗製生成物を得、それを分取HPLCによって精製して、実施例1を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 337. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 6H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.45 (br. s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用することによって調製した。実施例2を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 319. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 6H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (m, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−フルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例3を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 337. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−クロロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例4を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 353. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 7H), 7.25 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−トリフルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例5を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2−フルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例6を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 337. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.40 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2−クロロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例7を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 353. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 7H), 7.11 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.45 (br. s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.42 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2−トリフルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例8を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.5 Hz, 2H).
5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物9a、3.7g、30mmol)およびDIPEA(11.6g、90mmol)のDCM(50mL)溶液に、Boc2O(7.2g、33mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、室温で12時間撹拌し、次に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中30%〜100%のEtOAcで溶出)、化合物9b(4.7g)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):224。
tert−ブチル6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキシラートa]ピラジン(化合物9b、4.6g、21mmol)のCH3CN(50mL)溶液に、NIS(5.6g、2.5mmol)を添加し、次に反応混合物を室温で48時間撹拌し、次に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中10%〜80%のEtOAcで溶出)、化合物9c(5g)を黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):350。
tert−ブチル1−ヨード−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキシラート(化合物9c、1.1g、3mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(630mg、4.5mmol)およびK2CO3(1.2g、9mmol)のジオキサン/水(10mL、5:1、v/v)中混合物に、Pd(PPh3)4(150mg、0.015mmol)をN2下で添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中10%〜50%のEtOAcで溶出)、化合物9d(550mg)を得た。LCMS(M+H+):318。
tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキシラート(化合物9d、550mg、1.7mmol)のHCl/MeOH(20mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物9e(400mg)を淡黄色の固体として得、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。LCMS(M+H+):236。
1−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物9e、88mg、0.4mmol)およびEt3N(204mg、2.0mmol)のDCM(5mL)溶液に、イソシアナートベンゼン(96mg、0.8mmol)を添加し、次に反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して、1−(4−フルオロフェニル)−N−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例9、20mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 337. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.04 - 6.92 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 2H).
4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物10a、3.7g、30mmol)およびDIPEA(11.6g、90mmol)のDCM(50mL)溶液に、Boc2O(7.2g、33mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中30%〜100%のEtOAcで溶出)、化合物10b(4.7g)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):225。
tert−ブチル6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物10b、4.6g、21mmol)のCH3CN(50mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(NBS、5.6g、2.5mmol)を添加し、次に反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中10%〜80%のEtOAcで溶出)、化合物10c(5g)を黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):351。
tert−ブチル3−ブロモ−6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物10c、1.1g、3mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(630mg、4.5mmol)およびK2CO3(1.2g、9mmol)のジオキサン/水(10mL、5:1、v/v)中混合物に、Pd(PPh3)4(150mg)をN2下で添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中10%〜50%のEtOAcで溶出)、化合物10d(550mg)を得た。LCMS(M+H+):319。
tert−ブチル3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物10d、550mg、1.7mmol)のHCl/MeOH(20mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物10e(400mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):219。
標題化合物を、実施例9の調製と同様にして、1−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物9e)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物10e)を使用することによって調製した。実施例10を白色の固体として得た(45mg)。LCMS (M+H+): 338. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.51 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.3 Hz, 2H).
tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e、1.1g、3mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(630mg、4.5mmol)およびK2CO3(1.2g、9mmol)のジオキサン/水(10mL、5:1、v/v)中混合物に、Pd(PPh3)4(150mg)をN2下で添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物11a(550mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):318。
tert−ブチル3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物11a、550mg、1.7mmol)のHCl/MeOH(20mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物11b(400mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):218。
3−(トリフルオロメチル)アニリン(64mg)およびDIPEA(0.1mL)のDCM(5mL)中混合物に、トリホスゲン(36mg)を添加した。室温で10分間撹拌した後、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b、50mg)を、反応混合物に添加した。得られた混合物を、室温で12時間撹拌し、次にEtOAc(10mL)で希釈し、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、実施例11(50mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.1 Hz, 2H).
8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(化合物12a、2.9g、12.4mmol)(その合成については、Liu,J.ら、Angew Chem Int.Ed.、2013年、52、6953頁を参照)のMeOH(13.5mL)溶液に、H2O(4.5mL)およびNaOH(750mg、18.6mmol)を順次添加した。反応混合物を75℃で5時間撹拌し、次に冷却し、氷水を添加することによってクエンチし、メタノール中1.0NのHCl溶液でpH6.0に中和し、EtOAc/THF(60mL、5/2、v/v)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物12b(2.5g)を粗製生成物として得、それを次のステップで直接使用した。LCMS(M+H+):206。
3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(化合物12b、2.5g、12.4mmol)のDMF(10mL)溶液に、2−(ベンジルアミノ)エタノール(2.3g、15.0mmol)、EDCI(3.1g、16.1mmol)、HOBt(0.5g、3.7mmol)およびDIPEA(3.0mL)を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、氷水を添加することによってクエンチし、次にEtOAc(60mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中40%〜60%のEtOAcで溶出)、化合物12c(3.0g)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):339。
N−ベンジル−3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(化合物12c、676mg、2.0mmol)のジオキサン(8.0mL)溶液に、塩化チオニル(435μL、6.0mmol)を滴下添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌し、次に氷水を添加することによってクエンチし、EtOAc/石油エーテル(50mL、1/1、v/v)で2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製化合物12d(712mg)を得、それを次のステップで直接使用した。LCMS(M+H+):357。
N−ベンジル−N−(2−クロロエチル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(化合物12d、712mg、2.0mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、120mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、THF(50mL)で希釈し、硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。得られた混合物を、室温で1時間撹拌し、次に濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中25%〜35%のEtOAcで溶出)、化合物12e(512mg)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):321。
2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(化合物12e、96mg、0.3mmol)のTHF(2.0mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(12mg、0.3mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物をTHF(30mL)で希釈し、硫酸ナトリウム十水和物を添加することによってクエンチした。得られた混合物を、室温で1時間撹拌し、次に濾過し、濃縮して、粗製化合物12f(92mg)を得、それを次のステップで直接使用した。LCMS(M+H+):307。
2−ベンジル−8−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン(化合物12f、640mg、2.0mmol)のEtOH(20mL)溶液に、水酸化パラジウム(炭素担持20%、約50%水で湿潤、0.5g)を添加した。反応混合物を、1気圧のH2中終夜加熱還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製化合物12h(432mg)を得、それを次のステップで直接使用した。LCMS(M+H+):217。
8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(化合物12h、54mg、0.25mmol)のDCM(2.0mL)溶液に、DIPEA(0.1mL)、フェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i、80mg、0.3mmol)(その合成については、Sheng,C.ら、Eur.J.Med.Chem.2011年、46、5276頁を参照)を添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それを分取HPLCによって精製して、実施例12(10mg)を得た。LCMS (M+H+): 388. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.59 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.12 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.94 (d, J=5.8 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例9の調製と同様にして、1−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物9e)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b、50mg)を使用し、イソシアナートベンゼンの代わりに1−フルオロ−2−イソシアナート−ベンゼン(44mg)を使用することによって調製した。実施例13を白色の固体として得た(40mg)。LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.27 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに4−フルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例14を白色の固体として得た(20mg)。LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 7.27 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロアニリンを使用することによって調製した。実施例15を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 371. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.00 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、2−フルオロアニリンの代わりに3−アミノベンゾニトリルを使用することによって調製した。実施例16を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 362. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.02 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに4−クロロアニリンを使用することによって調製した。実施例17を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 371. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.37 - 7.22 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (d, J=4.8 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2−シアノフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例18を白色の固体として得た(20mg)。LCMS (M+H+): 344. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 4H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.28 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.1 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、2−フルオロアニリンの代わりに3−フルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例19を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 - 9.01 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.6, 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 4H), 6.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (d, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに4−クロロ−3−フルオロ−アニリンを使用することによって調製した。実施例20を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.01 (d, J=4.8 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロ−アニリンを使用することによって調製した。実施例21を白色の固体として得た(32mg)。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.3, 6.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.30 (td, J=9.0, 18.2 Hz, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに4−アミノ−ピリジンを使用することによって調製した。実施例22を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 338. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに4−アミノベンゾニトリルを使用することによって調製した。実施例23を白色の固体として得た(35mg)。LCMS (M+H+): 362. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.49 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.3 Hz, 2H).
化合物24bを、実施例11bと同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2−フルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。化合物24bを白色の固体として得た(250mg)。LCMS(M+H+):218。
実施例24を、実施例11の調製と同様にして、3−クロロ(choloro)−4−フルオロアニリンおよび3−(2−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物24b)を使用することによって調製した。実施例24を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.50 (dd, J=2.6, 6.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.40 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−メトキシルフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例25を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 349. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.01 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
シクロペンテン−1−イルボロン酸(144mg、1.2mmol)、Pd(PPh3)4(240mg、0.03mmol)、Cs2CO3(800mg、2.2mmol)およびtert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e、400mg、1.1mmol)のジオキサン/H2O(30mL、4:1、v/v)中混合物を、N2中で12時間還流させた。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物26a(275mg)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):290。
tert−ブチル3−(シクロペンテン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物26a、275mg、0.9mmol)のMeOH(20mL)溶液に、Pd/C(80mg)をN2中で添加し、反応混合物をH2中室温において12時間撹拌した。次に、固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物26b(270mg)を無色の油状物として得た。LCMS(M+H+):292。
tert−ブチル3−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物26b、270mg、0.9mmol)のHCl/MeOH(20mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物26c(230mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):192。
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンおよび3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジンの代わりに、それぞれアニリンおよび3−シクロペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物26c)を使用することによって調製した。実施例26を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 311. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (br. s, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.26 - 1.21 (m, 8H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2−メトキシルフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例27を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 349. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J=7.3, 19.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
3−ヨード−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(化合物1h、500mg、1.4mmol)のTHF(15mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(1.7mL、3.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次にTHF(5mL)中2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(380mg、2mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でゆっくりクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、化合物28a(450mg)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):369。
N−フェニル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(化合物28a、100mg、0.3mmol)、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(108mg、0.6mmol)およびK2CO3(83mg、0.6mmol)のDMSO/H2O(10:1、2mL、v/v)中混合物に、Pd(dppf)Cl2(15mg)をN2中で添加した。得られた混合物を、80℃で12時間撹拌した。冷却した後、次に反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、実施例28(19mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 388. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 5H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロピリジン−4−カルボニトリルを使用することによって調製した。実施例29を白色の固体として得た(11mg)。LCMS (M+H+): 345. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 7.31 - 7.12 (m, 1H), 6.65 (br. s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H).
化合物30aを、化合物1hと同様にして、イソシアナートベンゼンの代わりに1−クロロ−3−イソシアナート−ベンゼン(500mg)を使用することによって調製した。化合物30aを白色の固体として得た(500mg)。LCMS(M+H+):403。
N−(3−クロロフェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(化合物30a、0.1g、0.3mmol)のジオキサン/水(10mL、10:1、v/v)溶液に、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(40mg、0.33mmol)、Pd(PPh3)4(10mg、0.09mmol)およびCs2CO3(195mg、0.6mmol)を添加した。反応混合物を、窒素中で70℃において16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、実施例30(5mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 371. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (br. s, 1H), 7.78 - 7.57 (m, 2H), 7.52 - 7.15 (m, 6H), 7.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.91 - 4.74 (m, 2H), 4.24 (br. s, 2H), 4.04 (br. s, 2H).
標題化合物を、実施例30の調製と同様にして、(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2−メチルフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例31を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 367. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 7.59 (d, J=12.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 5H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.24 (br. s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 2.27 (s, 3H).
標題化合物を、実施例24の調製と同様にして、3−クロロ−4−フルオロアニリンの代わりに4−フルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例33を白色の固体として得た(45mg)。LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 - 8.77 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.09 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 2H).
標題化合物を、実施例24の調製と同様にして、3−クロロ−4−フルオロアニリンの代わりに3−トリフルオロ−4−フルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例34を白色の固体として得た(21mg)。LCMS (M+H+): 423. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 7.89 (dd, J=2.6, 6.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 2H), 7.52 - 7.21 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H).
標題化合物を、実施例30の調製と同様にして、(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例35を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.36 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 2H).
標題化合物を、実施例30の調製と同様にして、(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例36を白色の固体として得た(23mg)。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.36 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロピリジン−3−カルボニトリルを使用することによって調製した。実施例37を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 345. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (s, 2H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.43 (s, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H).
標題化合物を、実施例30の調製と同様にして、(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2−フルオロ−3−クロロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例38を白色の固体として得た(41mg)。LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.41 (t, J=5.5 Hz,2H), 4.07 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例30の調製と同様にして、(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2−フルオロ−5−クロロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例39を白色の固体として得た(40mg)。LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (dd, J=2.6, 6.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.8, 9.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.36 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例30の調製と同様にして、(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2,5−ジフルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例40を白色の固体として得た(23mg)。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (dt, J=4.6, 9.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.38 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに1−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)ベンゼンを使用することによって調製した。実施例41を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 369. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.22 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.0 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに6−クロロ−3−フルオロ−2−メチル−ピリジンを使用することによって調製した。実施例42を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 352. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.22 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロ−5−フルオロ−4−メチル−ピリジンを使用することによって調製した。実施例43を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 352. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.99 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロピリジンを使用することによって調製した。実施例44を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 320. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J=5.6 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモチアゾールを使用することによって調製した。実施例45を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 326. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 4.10 (t, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに4−トリフルオロメチル(trifluoromethy)−2−ブロモチアゾールを使用することによって調製した。実施例46を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.06 (s, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.10 (s, 2H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−クロロ−2−ブロモチアゾールを使用することによって調製した。実施例47を白色の固体として得た(17mg)。LCMS (M+H+): 360. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3,4−ジフルオロフェニル(difulorophenyl))ボロン酸を使用することによって調製した。実施例48を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 - 7.41 (m, 4H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 2H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2,6−ジクロロピリジンを使用することによって調製した。実施例49を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 354. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.1 Hz, 2H).
化合物50bを、実施例11bと同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。化合物50bを白色の固体として得た(250mg)。LCMS(M+H+):236。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例50)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−トリフルオロメチルアニリン(trifluoromethyaniline)の代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物50b)を使用することによって調製した。実施例50を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−トリフルオロメチルアニリンの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物50b)を使用することによって調製した。実施例51を白色の固体として得た(22mg)。LCMS (M+H+): 409. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 4H), 7.19 (dt, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−メチル−4−フルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例52を白色の固体として得た(26mg)。LCMS (M+H+): 351. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 4H), 7.03 - 6.91 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 2.29 (d, J=1.5 Hz, 3H).
1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(化合物1a、54.0g、562.5mmol)のMeOH(300mL)溶液に、2−アミノプロパン−1−オール(41.2g、675mmol)を添加し、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。NaBH4(25.9g、675.0mmol)を0℃で添加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した後、H2O(300mL)およびBoc2O(147.1g、675.0mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で12時間撹拌し、EtOAc(600mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(DCM中0%〜5%MeOHで溶出)、化合物53a(80g)を無色の油状物として得た。LCMS (M+H+): 334. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 - 7.46 (m, 1H), 6.30 - 6.07 (m, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.47 (m, 2H), 1.54 - 1.27 (m, 9H), 1.12 (d, J=7.0 Hz, 3H).
ステップ2:2−[tert−ブトキシカルボニル(1H−ピラゾール−5−イルメチル)アミノ]プロピルメタンスルホナート(化合物53b)の調製
tert−ブチルN−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−(1H−ピラゾール−5−イルメチル)カルバマート(化合物53a、80.0g、117.2mmol)およびEt3N(100.5g、995.6mmol)のDCM(800mL)中混合物に、MsCl(57.3g、497.8mmol)を0℃でゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌し、次に水(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮して、化合物53bを得(100g、粗製)、それを次のステップで直接使用した。
2−[tert−ブトキシカルボニル(1H−ピラゾール−5−イルメチル)アミノ]プロピルメタンスルホナート(化合物53b、100.0g、313.4mmol)のDMF(1000mL)溶液に、NaH(15.0g、376.2mmol)を0℃で数回に分けて添加した。次に、反応混合物を室温で12時間撹拌し、水(2000mL)に注ぎ、EtOAc(1000mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中10%〜80%のEtOAcで溶出)、化合物53c(18.0g)を無色の油状物として得た。LCMS (M+H+): 238. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 - 7.46 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.23 - 1.10 (m, 3H).
ステップ4:tert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物53d)の調製
tert−ブチル6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物53c、3.3g、14.8mmol)のCH3CN(40mL)溶液に、NIS(5.0g、22.1mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次にEtOAc(50mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中10%〜80%のEtOAcで溶出)、化合物53d(4.8g)を白色の固体として得た。
tert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物53d、1.1g、3mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(630mg、4.5mmol)およびK2CO3(1.2g、9mmol)のジオキサン/水(10mL、5:1、v/v)中混合物に、Pd(PPh3)4(150mg)をN2中で添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体である化合物53e(550mg)を得た。LCMS(M+H+):332。
tert−ブチル3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物53e、550mg、1.7mmol)のHCl/MeOH(20mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物53f(400mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):232。
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−トリフルオロメチルアニリンの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物53f)を使用することによって調製した。実施例53を白色の固体として得た(16mg)。LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (dd, J=5.4, 8.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=6.5, 10.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.19 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.66 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)メタンアミンを使用することによって調製した。実施例54を白色の固体として得た(27mg)。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.55 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.25 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J=5.6 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに(3,5−ジクロロ−フェニル)メタンアミンを使用することによって調製した。実施例55を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.59 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.26 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.15 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.89 (t, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例32の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに4−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−アミンを使用することによって調製した。実施例56を白色の固体として得た(21mg)。LCMS (M+H+): 386. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2,4−ジクロロピリジンを使用することによって調製した。実施例57を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 354. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=1.9, 5.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.1 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに(2−クロロ−3フルオロ−フェニル)メタンアミンを使用することによって調製した。実施例58を白色の固体として得た(26mg)。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.57 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.15 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 4.37 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに(2,5−ジクロロ−フェニル)メタンアミンを使用することによって調製した。実施例59を白色の固体として得た(21mg)。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (br. s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.49 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.10 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.87 (d, J=5.0 Hz, 2H).
5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミン(40mg、0.32mmol)およびEt3N(65mg、0.64mmol)のTHF(5mL)中混合物に、クロロギ酸フェニル(50mg、0.12mmol)を0℃で添加した。室温で12時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄した。分離した有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣をDMF(2mL)に溶解させ、それに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物50b、44mg、0.32mmol)およびDIPEA(0.2mL)を添加した。得られた混合物を、80℃で1時間撹拌し、次に分取HPLCによって精製して、実施例60(16mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 388. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.63 (br. s, 1H), 8.43 (br. s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.21 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.36 (d, J=2.5 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−トリフルオロメチルアニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物53f)を使用することによって調製した。実施例61を白色の固体として得た(27mg)。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.5, 6.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.20 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.65 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−アミンを使用することによって調製した。実施例62を白色の固体として得た(33mg)。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−アミンを使用することによって調製した。実施例63を白色の固体として得た(24mg)。LCMS (M+H+): 393. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−トリフルオロメチルアニリンの代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジンを使用することによって調製した。実施例64を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δδ ppm 9.64 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (dt, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.27 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに1−ブロモ−3−シクロプロピル−ベンゼンを使用することによって調製した。実施例65を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 359. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.10 (br. s, 3H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.70 - 6.53 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 2H), 0.81 - 0.68 (m, 2H).
標題化合物を、実施例28の調製と同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモフェノールを使用することによって調製した。実施例66を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 335. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (br. s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.85 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.00 (m, 2H).
tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e、500mg、1.4mmol)のTHF(15mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(1.7mL、3.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次にTHF(5mL)中2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(380mg、2mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、化合物67a(450mg)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):350。
tert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物67a、450mg、1.3mmol)、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(324mg、1.8mmol)およびK2CO3(252mg、1.8mmol)のDMSO/H2O(10mL、10:1、v/v)中混合物に、Pd(dppf)Cl2(50mg)をN2中で添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物67b(300mg)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):369。
tert−ブチル3−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物67b、300mg、1.7mmol)のHCl/MeOH(20mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物67c(200mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):269。
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンおよび3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに、それぞれ3−クロロ−4−フルオロアニリンおよび3−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物67c)を使用することによって調製した。実施例67を白色の固体として得た(8mg)。LCMS (M+H+): 440. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (br. s, 1H), 8.85 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 7.74 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.40 (br. s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.01 (m, 2H).
化合物68bを、実施例67cと同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロ−5−フルオロ−4−メチル−ピリジンを使用することによって調製した。化合物68bを白色の固体として得た(250mg)。LCMS(M+H+):233。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例68)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンおよび3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに、それぞれ3−クロロ−4−フルオロアニリンおよび3−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物68b)を使用することによって調製した。実施例68を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 404. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.45 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
化合物69bを、実施例67cと同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロ−5−フルオロ−ピリジンを使用することによって調製した。化合物69bを白色の固体として得た(250mg)。LCMS(M+H+):219。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例69)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物69b)を使用することによって調製した。実施例69を白色の固体として得た(50mg)。LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−トリフルオロメチルアニリン(trifuloromethylaniline)の代わりに2−クロロピリジン−4−アミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジンを使用することによって調製した。実施例70を白色の固体として得た(27mg)。LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物67c)を使用することによって調製した。実施例71を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 442. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.85 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=6.4, 10.7 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.26 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.03 (d, J=5.4 Hz, 2H).
化合物72bを、実施例11bと同様にして、(4−フルオロ−フェニル)ボロン酸の代わりに(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)ボロン酸(300mg)を使用することによって調製した。化合物72bを白色の固体として得た(250mg)。LCMS(M+H+):252。
N,3−ビス(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例72)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物72b)を使用することによって調製した。実施例72を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 443. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.22 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.99 (m, 2H).
化合物73cを、実施例26cと同様にして、シクロペンテン−1−イルボロン酸の代わりにシクロヘキセン−1−イルボロン酸を使用することによって調製した。化合物73cを白色の固体として得た(250mg)。LCMS(M+H+):306。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例73)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物73c)を使用することによって調製した。実施例73を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 377. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 7.75 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.44 (td, J=4.3, 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.86 - 1.63 (m, 5H), 1.38 - 1.20 (m, 5H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物68b)を使用することによって調製した。実施例74を白色の固体として得た(16mg)。LCMS (M+H+): 396. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物69b)を使用することによって調製した。実施例75を白色の固体として得た(50mg)。LCMS (M+H+): 392. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 - 9.22 (m, 1H), 8.58 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.0 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物69b)を使用することによって調製した。実施例76を白色の固体として得た(42mg)。LCMS (M+H+): 381. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (dd, J=2.6, 5.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 3H), 7.46 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに1H−インドール−6−アミンを使用することによって調製した。実施例77を白色の固体として得た(17mg)。LCMS (M+H+):376. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 2H), 4.25- 4.21 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−シクロペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物26c)を使用することによって調製した。実施例78を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 363. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 7.76 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.93 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−シクロペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物26c)を使用することによって調製した。実施例79を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 354. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (dd, J=2.8, 5.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.98 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 4H), 1.56 - 1.44 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに4−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリンを使用することによって調製した。実施例80を白色の固体として得た(17mg)。LCMS (M+H+): 423. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.98 - 7.71 (m, 3H), 7.57 - 7.37 (m, 3H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.02 (d, J=5.0 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに4−フルオロ−3−メチル−アニリンを使用することによって調製した。実施例81を白色の固体として得た(36mg)。LCMS (M+H+): 369. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 7.02 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりにインダン−5−アミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−シクロペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物26c)を使用することによって調製した。実施例82を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 351. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.81 (br. s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.43 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 5H), 2.15 - 1.98 (m, 4H), 1.87 - 1.62 (m, 4H), 1.57 - 1.44 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりにインダン−1−アミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−シクロペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物26c)を使用することによって調製した。実施例83を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 351. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.17 - 4.79 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.92 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.60 (m, 5H), 1.57 - 1.45 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりにベンジルアミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−シクロペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物26c)を使用することによって調製した。実施例84を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 325. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.29 (br. s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 2H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.27 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).
化合物85bを、実施例53fと同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。化合物85bを白色の固体として得た(250mg)。LCMS(M+H+):250。
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例85)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例85を白色の固体として得た(33mg)。LCMS (M+H+): 412. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 7.94 (dd, J=2.7, 5.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.56 (dt, J=6.7, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.19 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.53 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−トリフルオロメチルアニリンの代わりに5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物53f)を使用することによって調製した。実施例86を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 7.96 (dd, J=2.7, 5.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.56 (dd, J=5.4, 8.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.22 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 4.67 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e、350mg、1.0mmol)、ピロリジン(140mg、2.0mmol)およびK3PO4(636mg、3.0mmol)のエタン−1,2−ジオール/プロパン−2−オール(10mL、2:1、v/v)溶液に、CuI(40mg、0.2mmol)をN2中で添加した。反応混合物を、マイクロ波中120℃で2時間撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物87a(100mg)を淡黄色の油状物として得た。LCMS(M+H+):293。
tert−ブチル3−ピロリジン−1−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物87a、88mg、0.3mmol)のHCl/MeOH(20mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物87b(80mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):293。
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−ピロリジン−1−イル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物87b)を使用することによって調製した。実施例87を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 364. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.58 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.68 (br. s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.00(m, 4H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例88を白色の固体として得た(28mg)。LCMS (M+H+): 438. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (dt, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.57 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物89bを、実施例87bと同様にして、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用することによって調製した。化合物89bを淡黄色の固体として得た(90mg)。LCMS(M+H+):207。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(1−ピペリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例89)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(1−ピペリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物89b)を使用することによって調製した。実施例89を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (br. s, 1H), 7.75 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 4H), 1.61 (d, J=5.0 Hz, 4H), 1.48 (d, J=5.3 Hz, 2H).
化合物90bを、実施例87bと同様にして、ピロリジンの代わりに4,4−ジフルオロピペリジンを使用することによって調製した。化合物90bを淡黄色の固体として得た(90mg)。LCMS(M+H+):243。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例90)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物90b)を使用することによって調製した。実施例90を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 414. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 7.75 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J=5.4 Hz, 4H), 2.16 - 1.96 (m, 4H).
化合物91bを、実施例67cと同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−ブロモチアゾールを使用することによって調製した。化合物91bを白色の固体として得た(250mg)。LCMS(M+H+):207。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−チアゾール−2−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例91)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)チアゾール(化合物91b)を使用することによって調製した。実施例91を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.6, 6.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.43 (dt, J=2.6, 4.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例92を白色の固体として得た(24mg)。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 5.08 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに2−クロロ−ピリジン−4−アミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例93を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 404. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.10 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 3H).
化合物94cを、実施例67cと同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロ−5−フルオロ−ピリジンを使用し、tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e)の代わりにtert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物53d)を使用することによって調製した。化合物94cを白色の固体として得た(250mg)。LCMS(M+H+):233。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例94)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物94b)を使用することによって調製した。実施例94を白色の固体として得た(48mg)。LCMS (M+H+): 404. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.44 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.62 (d, J=18.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物95bを、実施例87bと同様にして、ピロリジンの代わりに4,4−ジフルオロピペリジンを使用することによって調製した。化合物95bを淡黄色の固体として得た(90mg)。LCMS(M+H+):243。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例95)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物95b)を使用することによって調製した。実施例95を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 414. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 7.75 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.10 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.09 (t, J=11.5 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.97 (dd, J=6.5, 13.6 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H).
化合物96cを、実施例26cと同様にして、tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e)の代わりにtert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物53d)を使用することによって調製した。化合物96cを淡黄色の固体として得た(90mg)。LCMS(M+H+):257。
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに2−クロロ−ピリジン−4−アミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−シクロペンチル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物96c)を使用することによって調製した。実施例96を白色の固体として得た(8mg)。LCMS (M+H+): 360. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.8, 5.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.00 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.40 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに4−アミノピリジン−2−カルボニトリルを使用することによって調製した。実施例97を白色の固体として得た(24mg)。LCMS (M+H+): 363. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (br.s, 1 H), 8.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.50 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.1 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−アミンを使用することによって調製した。実施例98を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.5, 8.7 Hz, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物94b)を使用することによって調製した。実施例99を白色の固体として得た(17mg)。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.43 (dd, J=6.6, 10.7 Hz, 2H), 5.47 - 5.38 (m, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物94b)を使用することによって調製した。実施例100を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 395. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.45 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.69 - 4.605 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物101fを、化合物53fと同様にして、2−アミノプロパン−1−オールの代わりに(2R)−2−アミノプロパン−1−オールを使用することによって調製した。化合物101fを白色の固体として得た。LCMS(M+H+):232。
(6R)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例101)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−トリフルオロメチルアニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに(6R)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物101f)を使用することによって調製した。実施例101を白色の固体として得た(8mg)。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (dt, J=1.9, 8.8 Hz, 3H), 5.23 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.72 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物102fを、化合物53fと同様にして、2−アミノプロパン−1−オールの代わりに(2S)−2−アミノプロパン−1−オールを使用することによって調製した。化合物102fを白色の固体として得た(2g)。LCMS(M+H+):232。
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例102)の調製
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−トリフルオロメチルアニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに(6S)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物102f)を使用することによって調製した。実施例102を白色の固体として得た(8mg)。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (dt, J=1.9, 8.8 Hz, 3H), 5.23 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.72 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに2−クロロ−ピリジン−4−アミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−シクロペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物26c)を使用することによって調製した。実施例103を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 346. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.6, 5.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.13 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 1.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりにベンゾフラン−6−アミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−シクロペンチル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物96c)を使用することによって調製した。実施例104を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (dd, J=1.9, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 2H), 4.52 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.55 (m, 6H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリルを使用することによって調製した。実施例105を白色の固体として得た(22mg)。LCMS (M+H+): 380. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 7.95 (dd, J=2.6, 5.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.3 Hz, 2H).
3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリル(30mg、0.2mmol)のDCM(1mL)溶液に、カルボノクロリド酸トリクロロメチル(19mg、0.1mmol)を添加した。次に、反応混合物を室温で10分間撹拌し、先の反応混合物に、別の3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b、22mg、0.1mmol)およびDIPEA(65mg、0.5mmol)のDCM(1mL)中混合物をゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で5分間撹拌し、次にEtOAc(10mL)で希釈し、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、実施例106(4mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 380. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに4−メチル−3−トリフルオロメチル−アニリンを使用することによって調製した。実施例107を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.54 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.42 (d, J=1.5 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリンを使用することによって調製した。実施例108を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 439. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3,4−ジフルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例109を白色の固体として得た(9mg)。LCMS (M+H+): 373. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.23 - 7.10 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに4−アミノ−2−クロロ−ベンゾニトリルを使用することによって調製した。実施例110を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 396. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例111を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 391. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.27 (dd, J=6.5, 10.3 Hz, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3,5−ジフルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例112を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 373. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.4, 8.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 4H), 6.64 - 6.49 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを使用することによって調製した。実施例113を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 439. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−エチルアニリンを使用することによって調製した。実施例114を白色の固体として得た(11mg)。LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.07 (m, 5H), 6.99 - 6.81 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.63 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.7 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−エチニルアニリンを使用することによって調製した。実施例115を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 361. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.56 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−イソプロピルアニリンを使用することによって調製した。実施例116を白色の固体として得た(17mg)。LCMS (M+H+): 379. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.4, 8.9 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 4H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 6H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−メトキシルアニリンを使用することによって調製した。実施例117を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 367. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.18 (dt, J=3.6, 8.5 Hz, 3H), 7.07 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=1.2, 8.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに2−(トリフルオロメトキシ)フェニル−ボロン酸を使用することによって調製した。実施例118を白色の固体として得た(21mg)。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例119を白色の固体として得た(32mg)。LCMS (M+H+): 371. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.59 (dd, J=1.9, 7.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−メチル−フェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例120を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 333. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−ブロモフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。実施例121を白色の固体として得た(14mg)。LCMS (M+H+): 397. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−エチニル−4−フルオロ−アニリンを使用することによって調製した。実施例122を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 379. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, J=2.8, 6.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−クロロ−5−フルオロ−アニリンを使用することによって調製した。実施例123を白色の固体として得た(9mg)。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J=2.1, 11.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.84 (td, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに2−クロロピリジン−4−アミンを使用することによって調製した。実施例124を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 372. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.15 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.19 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに2,6−ジメチルピリジン−4−アミンを使用することによって調製した。実施例125を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 366. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.48 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 6H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミンを使用することによって調製した。実施例126を白色の固体として得た(9mg)。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.48 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.36 - 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物9e)を使用することによって調製した。実施例127を白色の固体として得た(21mg)。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.27 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−ブロモ−4−フルオロ−アニリンを使用することによって調製した。実施例128を白色の固体として得た(3mg)。LCMS (M+H+): 433. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.49 (dd, J=5.3, 9.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−(ジフルオロメトキシ)アニリンを使用することによって調製した。実施例129を白色の固体として得た(6mg)。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J=76 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)アニリンを使用することによって調製した。実施例130を白色の固体として得た(6mg)。LCMS (M+H+): 439. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.62 (dd, J=1.1, 6.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−(ジフルオロメチル)アニリンを使用することによって調製した。実施例131を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.73 (t, J=56 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−メチルアニリンを使用することによって調製した。実施例132を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 351. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.08 (m, 5H), 6.90 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
標題化合物を、実施例1の調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)フェニル−ボロン酸を使用することによって調製した。実施例133を白色の固体として得た(21mg)。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H).
化合物134bを、化合物9eの調製と同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。化合物134bを白色の固体として得た(250mg)。LCMS(M+H+):236。
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−エチニル−4−フルオロ−フェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例134)の調製
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−エチニル−4−フルオロ−アニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物134b)を使用することによって調製した。実施例134を白色の固体として得た(11mg)。LCMS (M+H+): 397. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.53 (dd, J=2.8, 6.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.28 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.99 (J=5.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−クロロ−4−フルオロ−アニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物134b)を使用することによって調製した。実施例135を白色の固体として得た(18mg)。LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 3H), 4.81 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.99 (J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物134b)を使用することによって調製した。実施例136を白色の固体として得た(23mg)。LCMS (M+H+): 398. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 4.82 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに5−アミノ−2,3−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物134b)を使用することによって調製した。実施例137を白色の固体として得た(8mg)。LCMS (M+H+): 416. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 4.85 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物134b)を使用することによって調製した。実施例138を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 409. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.64 (dt, J=6.5, 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 4.80 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.98 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−エチニル−4−フルオロ−アニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)を使用することによって調製した。実施例70を白色の固体として得た(9mg)。LCMS (M+H+): 397. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H).
6−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸(化合物140a、1.8g、10mmol)およびEt3N(1.4mL、10mmol)のtert−ブタノール(40mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(2.1mL、10mmol)を添加し、反応混合物を85℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中5%〜30%のEtOAcで溶出)、化合物140b(1.5g)を淡黄色の油状物として得た。LCMS(M+H+):247。
tert−ブチルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140b、1.5g、6mmol)のTFA/DCM(10mL、1:1、v/v)溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物140c(880mg)を得、それを次のステップで直接使用した。
6−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−アミン(化合物140c、880mg、6mmol)およびピリジン(2mL)のTHF/DCM(10mL、1:1、v/v)溶液に、フェニルカルボノクロリデート(1.4g、9mmol)を0℃でゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌し、次に水(20mL)に注ぎ、EtOAc(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中5%〜30%のEtOAcで溶出)、化合物140d(800mg)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):267。
ステップ4:N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例140)の調製
フェニルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140d、27mg、0.1mmol)、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b、22mg、0.1mmol)およびDIPEA(65mg、0.5mmol)のDMF(2mL)中混合物を、70℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を分取HPLCによって精製して、実施例140を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (dd, J=3.1, 8.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−シクロプロピルアニリン(CAS:485402−64−0、カタログ番号:AQ14074、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用することによって調製した。実施例141を白色の固体として得た(6mg)。LCMS (M+H+): 377. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.04 (m, 5H), 6.87 - 6.73 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.74 - 0.60 (m, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物50b)を使用することによって調製した。実施例142を白色の固体として得た(4mg)。LCMS (M+H+): 398. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)を使用することによって調製した。実施例143を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3,4−ジフルオロ−5−メチル−アニリン(CAS:1505944−46−6、カタログ番号:AQ14079、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用することによって調製した。実施例144を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.4, 8.9 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.24 (d, J=2.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−クロロ−4,5−ジフルオロ−アニリン(CAS:149144−05−8、カタログ番号:AQ14076、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用することによって調製した。実施例145を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−シクロプロピル−4,5−ジフルオロ−アニリン(カタログ番号:AQ14078、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用することによって調製した。実施例146を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 413. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.48 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.12 (m, 3H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.80 - 0.68 (m, 2H).
1−ブロモ−3−(1,1−ジフルオロエチル)ベンゼン(化合物147a、440mg、2mmol)、ジフェニルメタンイミン(545mg、3mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(164mg、0.4mmol)およびCs2CO3(1.4g、4mmol)のトルエン(20mL)中混合物に、Pd2(dba)3(163mg、0.2mmol)を窒素中で添加した。反応混合物を、窒素中で110℃において16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をブライン(20mL)で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣を、THF(10mL)および塩酸(2mL、12M)に溶解させた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にEtOAcおよび石油エーテル(20mL、1:1、v/v)で希釈し、塩酸(20mL、2M)で洗浄した。水層をpH約7まで中和し、EtOAc(20mL)で2回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、化合物147b(158mg)を淡黄色の油状物として得た。LCMS(M+H+):158。
3−(1,1−ジフルオロエチル)アニリン(化合物147b、158mg、1mmol)およびピリジン(0.5mL)のTHF/DCM(5mL、1:1、v/v)溶液に、フェニルカルボノクロリデート(234mg、1.5mmol)をゆっくり0℃で添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌し、水(20mL)に注ぎ、EtOAc(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中0%〜20%のEtOAcで溶出)、化合物147c(80mg)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):278。
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(化合物140d)の代わりにN−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]カルバマート(化合物147c)を使用することによって調製した。実施例147を白色の固体として得た(4mg)。LCMS (M+H+): 401. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.91 (t, J=18.2 Hz, 3H).
化合物148bを、実施例化合物67cと同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリジンを使用することによって調製した。化合物148bを白色の固体として得た(50mg)。LCMS(M+H+):253。
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、フェニルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140d)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに化合物148bを使用することによって調製した。
実施例149(18mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.55 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.17 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−シクロプロピル−4−フルオロ−アニリン(CAS:890129−90−5、カタログ番号:AQ14079、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b、40mg)を使用することによって調製した。実施例150を白色の固体として得た(13mg)。LCMS (M+H+): 413. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.10 - 6.86 (m, 5H), 6.57 (br. s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.36 (br. s, 2H), 4.04 (br. s, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.63 (m, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに2−クロロ−ピリジン−4−アミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物134b)を使用することによって調製した。実施例151を白色の固体として得た(2mg)。LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.13 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.44 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物134b)を使用することによって調製した。実施例152を白色の固体として得た(2mg)。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, J=1.9, 8.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、フェニルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140d)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物10e)を使用することによって調製した。実施例153を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.64 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.58 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 ((t, J=5.4 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物134b)を使用することによって調製した。実施例154を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.82 (d, J=0.8 Hz, 2H), 4.29 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H).
化合物155bを、化合物10eと同様にして、(4−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸を使用することによって調製した。化合物155bを白色の固体として得た(50mg)。LCMS(M+H+):237。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例155)の調製
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、フェニルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140d)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物155b)を使用することによって調製した。実施例155を白色の固体として得た(7mg)。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 (dt, J=6.5, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.60 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.5 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3,4−ジフルオロ−5−メチル−アニリン(CAS:1505944−46−6、カタログ番号:AQ14079、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物94b)を使用することによって調製した。実施例156を白色の固体として得た(8mg)。LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J=4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 5.46 (d, J=18.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.83 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 2.30 (d, J=2.3 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−シクロプロピル−4−フルオロ−アニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物94b)を使用することによって調製した。実施例157を白色の固体として得た(9mg)。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (dd, J=4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 5.46 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.82 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.81 - 0.67 (m, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−クロロ−4,5−ジフルオロ−アニリン(CAS:149144−05−8、カタログ番号:AQ14076、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物94b)を使用することによって調製した。実施例158を白色の固体として得た(11mg)。LCMS(M+H+):422。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J=4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 5.47 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.84 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=4.6, 12.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3,4−ジフルオロ−5−メトキシル−アニリン(CAS:1195190−12−5、カタログ番号:AQ12805、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物94b)を使用することによって調製した。実施例159を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 418. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (dd, J=4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=2.9, 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 5.48 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.84 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=4.4, 12.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−シクロプロピル−4,5−ジフルオロ−アニリン(カタログ番号:AQ14078、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物94b)を使用することによって調製した。実施例160を白色の固体として得た(8mg)。LCMS (M+H+): 428. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J=4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 1H), 5.46 (d, J=18.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.82 (d, J=17.8 Hz, 2H), 4.37 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.12 - 0.97 (m, 2H), 0.84 - 0.69 (m, 2H).
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例161を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.8, 8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 5.15 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.61 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H).
化合物162cを、化合物26cと同様にして、tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e)の代わりにtert−ブチル1−ヨード−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキシラート(化合物9c)を使用することによって調製した。化合物162cを淡黄色の固体として得た(40mg)。LCMS(M+H+):192。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−シクロペンチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例162)の調製
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、フェニルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140d)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−シクロペンチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物162c)を使用することによって調製した。実施例162を白色の固体として得た(37mg)。LCMS (M+H+): 363. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.18 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.92 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 4H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−シクロペンチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物162c)を使用することによって調製した。実施例163を白色の固体として得た(6mg)。LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.31 (br. s, 1H), 7.90 (br. s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.58 (m, 6H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3,4−ジフルオロ−5−メチル−アニリン(CAS:1505944−46−6、カタログ番号:AQ14079、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−シクロペンチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物162c)を使用することによって調製した。実施例164を白色の固体として得た(9mg)。LCMS (M+H+): 361. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.69 (br. s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.11 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.42 (br. s, 2H), 4.04 (br. s, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.84 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 5H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3−シクロプロピル−4,5−ジフルオロ−アニリン(カタログ番号:AQ14078、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物134b)を使用することによって調製した。実施例165を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 431. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.22 (br. s, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 6.67 (br. s, 1H), 4.74 (br. s, 2H), 4.35 (br. s, 2H), 4.03 (br. s, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 0.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 0.70 (d, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに,3,4−ジフルオロ−5−メトキシル−アニリン(CAS:1195190−12−5、カタログ番号:AQ12805、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物134b)を使用することによって調製した。実施例166を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d & CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.37 (dt, J=6.5, 8.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.64 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3,4−ジフルオロ−5−メチル−アニリン(CAS:1505944−46−6、カタログ番号:AQ14079、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物134b)を使用することによって調製した。実施例167を白色の固体として得た(11mg)。LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.07 (br. s, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.20 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.83 (m, 4H), 4.74 (br. s, 2H), 4.30 (br. s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 2.25 (s, 3H).
3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e、45mg、0.13mmol)、K3PO4(54mg、0.25mmol)、CuI(4.8mg、25μmol)および2−(2,6−ジメチルアニリノ)−2−オキソ−酢酸(DMPAO、4.9mg、25μmol)のDMSO(5.0mL)中混合物に、2−メチルピロリジン塩酸塩(22mg、25μmol)を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、封止した。次に、反応混合物を、マイクロ波中100℃で2時間撹拌した。反応混合物に、K2CO3(35mg、0.25mmol)およびCuI(4.8mg、25μmol)を添加した。反応混合物を、120℃でさらに2時間マイクロ波処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル中60%〜70%のEtOAcで溶出)、化合物168b(12mg)を得た。LCMS(M+H+):307。
tert−ブチル3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物168b、31mg、0.1mmol)のHCl/EA(1N、5.0mL)溶液を、終夜室温で撹拌した。石油エーテル(45mL)を添加した。反応混合物を遠心分離処理し、黄色がかった固体を収集した。固体をDCM(3.0mL)に溶解させ、それにDIPEA(0.1mL)およびフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(32mg、0.3mmol)を添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌し、次に真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それを分取HPLCによって精製して、実施例168(10mg)を得た。LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.65 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 5.00 - 4.83 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例168と同様にして、2−メチルピロリジン塩酸塩の代わりにモルホリンを使用することによって調製した。実施例169を淡黄色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 380. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.59 (dd, J=2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.93 (br. s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 4H).
オーブンで乾燥させた再密封できるシュレンク管に、CuCl2(13.5mg、0.1mmol)、K3PO4(424.5mg、2.0mmol)、tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e、350mg、1mmol)、ピロリジン−2−オン(102mg、1.2mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(14.2mg、0.1mmol)およびジオキサン(2mL)を充填した。管をN2でフラッシュし、封止した。反応混合物を110℃で23時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取TLCによって精製して、化合物170a(80.0mg)を白色の固体として得た。
tert−ブチル3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物170a、40.0mg)のHCl/EtOAc(5mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物170b(30mg)をHCl塩で白色の固体として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−アニリン(27mg)およびDIPEA(0.1mL)のDCM(3mL)中混合物に、トリホスゲン(25mg)を添加した。室温で30分間撹拌した後、1−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物170b、30mg)を添加した。得られた混合物を、室温で1時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、実施例170(13mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.6, 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.10 (t, J=7.6 Hz, 2H).
tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e、349mg、1.0mmol)、Cu(AcO)2(18mg、0.1mmol)およびCs2CO3(651mg、2.0mmol)のDMF(2.0mL)中混合物に、4−メチル−1H−ピラゾール(102mg、1.5mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取HPLCによって精製して、化合物171a(50mg)を得た。
tert−ブチル3−(4−メチルピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物171a、40mg、0.1mmol)のHCl/EA(1N、5.0mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物171b(40mg)を得た。
3−クロロ−4−フルオロ−アニリン(29mg、0.2mmol)およびDIPEA(65mg、0.5mmol)のDCM(3.0mL)中混合物に、トリホスゲン(30mg、0.1mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に3−(4−メチルピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物171b、40mg)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、実施例171(20.0mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+1): 375. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (dd, J=2.6, 4.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−トリフルオロメチルアニリンの代わりにベンジルアミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物53f)を使用することによって調製した。実施例172を白色の固体として得た(18mg)。LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 7H), 5.08 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに2−フルオロピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物53f)を使用することによって調製した。実施例173を白色の固体として得た(24mg)。LCMS (M+H+): 370. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 5.23 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 4.70 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに2−フルオロピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例174を白色の固体として得た(3mg)。LCMS (M+H+): 388. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J=10.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.56 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに1,3−ベンゾオキサゾール−6−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)を使用することによって調製した。実施例175を白色の固体として得た(11mg)。LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.1 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに2−メチルピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)を使用することによって調製した。実施例176を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 352. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 - 8.18 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 4.01 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに2,6−ジフルオロピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)を使用することによって調製した。実施例177を白色の固体として得た(14mg)。LCMS (M+H+): 374. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.92 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.5, 8.7 Hz, 2H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.3 Hz, 2H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例178を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 423. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.19 (dt, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.52 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−4−メチル−ピリジン−2−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例179を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.19 (dt, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりにシクロペンタンアミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例180を白色の固体として得た(9mg)。LCMS (M+H+): 361. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.53 (dt, J=6.7, 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.18 (dt, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.29 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=4.3, 12.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 4H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりにシクロヘキサンアミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例181を白色の固体として得た(2mg)。LCMS (M+H+): 375. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.28 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 5H), 1.55 (br. s, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 5H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物182cを、化合物26cと同様にして、シクロペンテン−1−イルボロン酸の代わりに2−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを使用することによって調製した。化合物182cを白色の固体として得た(60mg)。LCMS(M+H+):306。
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−テトラヒドロフラン−3−イル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物182c)を使用することによって調製した。実施例182を白色の固体として得た(13mg)。LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.91 (q, J=7.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 1H).
化合物183bを、化合物170bの調製と同様にして、ピロリジン−2−オンを使用し、tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e)の代わりにtert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物53d)を使用することによって調製した。化合物183(240mg)を、淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):251。
6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例183)の調製
標題化合物を、実施例170の調製と同様にして、3−クロロ−4−フルオロ−アニリンの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、1−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物170b)の代わりに1−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物183b)を使用することによって調製した。実施例183を白色の固体として得た(23mg)。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりにビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−4−アミン(その合成については、米国特許第5,274,135号参照)を使用することによって調製した。実施例184を白色の固体として得た(14mg)。LCMS (M+H+): 363. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.99 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H).
化合物185bを、化合物67cと同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジンを使用することによって調製した。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例185)の調製
標題化合物を、実施例170の調製と同様にして、1−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物170b)の代わりに3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物185b)を使用することによって調製した。実施例185を白色の固体として得た(28mg)。LCMS (M+H+): 391. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.5, 6.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.16 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.26 (br. s, 2H), 4.01 (d, J=5.5 Hz, 2H).
化合物186bを、化合物67cと同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロ−5−フルオロ−4−メチル−ピリミジンを使用することによって調製した。
標題化合物を、実施例170の調製と同様にして、1−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物170b)の代わりに3−(5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物186b)を使用することによって調製した。実施例186を白色の固体として得た(21mg)。LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.6, 6.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 4.13 - 4.01 (br, 2H), 2.55 (s, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに2−メチルピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例187を白色の固体として得た(32mg)。LCMS (M+H+): 384. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.48 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.75 (br. s, 3H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 5.12 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 4.63 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.20 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに2−クロロピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物94b)を使用することによって調製した。実施例188を白色の固体として得た(26mg)。LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (s, 1H), 8.60 - 8.58 (m, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 5.51 - 5.44 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに2−トリフルオロメチルピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに36−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物189a)を使用することによって調製した。実施例190を白色の固体として得た(13mg)。LCMS (M+H+): 471. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.76(s, 1H), 8.88 - 8.85 (m, 1H), 8.54 - 8.52 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 5.57 - 5.48 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに2−クロロピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに1−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物183b)を使用することによって調製した。実施例191を白色の固体として得た(27mg)。LCMS (M+H+): 375. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.85 - 3.63 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.10 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに2−ブロモピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)を使用することによって調製した。実施例192を白色の固体として得た(7mg)。LCMS (M+H+): 416. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.28 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.23 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに3−クロロ−2−メチル−ピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例193を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 418. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.23 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 5.08 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=4.4, 12.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに5−フルオロ−2−メチル−ピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例194を白色の固体として得た(40mg)。LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (br. s, 1H), 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56 (dt, J=6.6, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 5.08 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.56 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに5−クロロ−2−メチル−ピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例195を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 418. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (dt, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.59 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)メタンアミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例196を白色の固体として得た(11mg)。LCMS (M+H+): 435. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.55 (dt, J=6.6, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 4.97 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 3H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例60の調製と同様にして、5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−アミンの代わりに3−フルオロ−2−メチル−ピリジン−4−アミンを使用し、3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物60b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用することによって調製した。実施例197を白色の固体として得た(6mg)。LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (dt, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 2.37 (d, J=2.9 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.9 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例171の調製と同様にして、tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e)の代わりにtert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物53d)を使用することによって調製した。実施例199を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (d, J=13.3 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 4.67 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例171の調製と同様にして、tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e)の代わりにtert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物53d)を使用し、4−メチル−1H−ピラゾールの代わりに1H−ピラゾール−4−カルボニトリルを使用することによって調製した。実施例200を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 400. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 - 8.98 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.5, 6.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 5.26 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.55 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例171の調製と同様にして、tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e)の代わりにtert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物53d)を使用し、4−メチル−1H−ピラゾールの代わりに4−フルオロ−1H−ピラゾールを使用することによって調製した。実施例201を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 393. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.40 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (t, J=9.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例170の調製と同様にして、1−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物170b)の代わりに1−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物183b)を使用することによって調製した。実施例202を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 392. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例170の調製と同様にして、3−クロロ−4−フルオロ−アニリンの代わりに4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、1−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物170b)の代わりに1−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物183b)を使用することによって調製した。実施例203を白色の固体として得た(13mg)。LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−シクロペンチル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物96c)を使用することによって調製した。実施例204を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 379. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 5.03 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.49 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミンを使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−シクロペンチル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物96c)を使用することによって調製した。実施例205を白色の固体として得た(2mg)。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.1, 5.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.10 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−シクロペンチル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物96c)を使用することによって調製した。実施例206を白色の固体として得た(6mg)。LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 (dd, J=3.1, 8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.9, 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.06 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=1.3, 12.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに2−シクロプロピルピリジン−4−アミン(AB140912、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物50b)を使用することによって調製した。実施例207を白色の固体として得た(7mg)。LCMS (M+H+): 396. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.3, 7.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.35 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 2H).
標題化合物を、実施例106の調製と同様にして、3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりにN2,N2−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(カタログ番号:AQ14094、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物50b)を使用することによって調製した。実施例208を白色の固体として得た(26mg)。LCMS (M+H+): 399. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.89 (dd, J=1.9, 6.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H).
tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e、175mg、0.5mmol)、ピロリジン−2−イルメタノール(100mg、1.0mmol)、L−プロリン(23mg、0.2mmol)、CuI(19mg、0.1mmol)およびK2CO3(207mg、1.5mmol)のDMSO(5mL)中混合物を、マイクロ波中120℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物209a(150mg)を淡黄色の油状物として得た。LCMS(M+H+):323。
ステップ2:tert−ブチル3−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物209b)の調製
[1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−イル]メタノール(化合物209a、67mg、0.3mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaH(36mg、0.6mmol、60%油分散液)を室温でゆっくり添加し、次にヨウ化メチル(85mg、0.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物209b(70mg)を淡黄色の油状物として得た。LCMS(M+H+):337。
ステップ3:3−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物209c)の調製
tert−ブチル3−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物209b、70mg、0.3mmol)のHCl/EA(10mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物209c(60mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):237。
ステップ4:N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例209)の調製
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、フェニルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140d)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物209c)を使用することによって調製した。実施例209を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.62 (br. s, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 3H).
tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(化合物210a、1.1g、5mmol)のTHF(30mL)溶液に、NaH(600mg、10mmol、60%油分散液)を室温でゆっくり添加した後、ヨウ化メチル(852mg、0.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物210b(1.2g)を淡黄色の油状物として得た。LCMS(M+H+):216。
tert−ブチル3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(化合物210b、1.2g、5mmol)のHCl/EA(30mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物210c(1g)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):116。
3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e、175mg、0.5mmol)、3−(メトキシメチル)ピロリジン(化合物210c、116mg、1.0mmol)、L−プロリン(23mg、0.2mmol)およびK2CO3(207mg、1.5mmol)のDMSO(5mL)溶液に、CuI(19mg、0.1mmol)をN2中で添加した。得られた混合物を、マイクロ波中120℃で2時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物210d(150mg)を淡黄色の油状物として得た。LCMS(M+H+):337。
tert−ブチル3−[3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物210d、70mg、0.3mmol)のHCl/EA(10mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物210e(60mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):237。
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、フェニルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140d)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物210e)を使用することによって調製した。実施例210を白色の固体として得た(8mg)。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.18 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.43 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.41 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.92 (dd, J=6.0, 9.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.72 -1.67 (m, 1H).
化合物211eを、化合物210eと同様にして、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(化合物210a)の代わりにtert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(化合物211a、1g)を使用することによって調製した。化合物211eを淡黄色の固体として得た(60mg)。LCMS(M+H+):223。
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、フェニルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140d)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物211e)を使用することによって調製した。実施例211を白色の固体として得た(2mg)。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.36 -7.33 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.17 (dd, J=2.5, 10.3 Hz, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H).
tert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物53d、182mg、0.5mmol)、4,4−ジメチルピロリジン−2−オン(120mg、1.0mmol)、(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(23mg、0.2mmol)、CuI(19mg、0.1mmol)およびK3PO4(318mg、1.5mmol)のDMSO(5mL)中混合物を、マイクロ波中N2中120℃において2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮して、化合物212a(150mg)を淡黄色の油状物として得た。LCMS(M+H+):349。
tert−ブチル3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物212a、150mg、0.4mmol)のHCl/EA(15mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物212b(120mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):249。
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、フェニルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140d)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに4,4−ジメチル−1−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物212b)を使用することによって調製した。実施例212を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 420. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 9H).
標題化合物を、実施例168と同様にして、2−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに3−(トリフルオロメチル)ピロリジン塩酸塩を使用することによって調製した。実施例213を固体として得た(5.0mg)。LCMS (M+H+): 432. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H).
標題化合物を、実施例168と同様にして、2−メチルピロリジン塩酸塩の代わりにピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩を使用することによって調製した。実施例214を固体として得た(7.2mg)。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.54 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.25 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.47 - 2.25 (m, 2H).
標題化合物を、実施例168と同様にして、2−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩を使用することによって調製した。実施例215を固体として得た(2.4mg)。LCMS (M+H+): 376. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=2.6, 4.2, 9.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 0.68 (q, J=4.0 Hz, 1H), 0.57 (dt, J=4.4, 7.7 Hz, 1H).
標題化合物を、実施例168と同様にして、2−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに3−メチルピロリジン−3−オール塩酸塩を使用することによって調製した。実施例216を固体として得た(0.5mg)。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
標題化合物を、実施例168と同様にして、2−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに2,2−ジメチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例217を固体として得た(12.2mg)。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.34 (s, 6H).
化合物218cを、化合物147cと同様にして、1−ブロモ−3−(1,1−ジフルオロエチル)ベンゼン(化合物147a)の代わりに4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジンを使用することによって調製した。化合物218cを黄色の固体として得た(264mg)。LCMS(M−H+):263。
N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例218)の調製
標題化合物を、実施例12と同様にして、8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(化合物12h)の代わりに3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物85b)を使用し、フェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)の代わりにフェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)を使用することによって調製した。実施例218を固体として得た(30.3mg)。LCMS (M+H+): 420. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.82 - 6.50 (m, 1H), 5.16 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.65 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=4.4, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例168と同様にして、2−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用することによって調製した。実施例219を固体として得た(6.4mg)。LCMS(M+H+):406。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.52 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dd, J=2.9, 3.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.95 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 4H).
モルホリン−3−オン(24mg、0.24mmol)、tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e、70mg、0.20mmol)、K3PO4(85mg、0.40mmol)、CuI(7.6mg、40μmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(5.7mg、40μmol)中混合物を、DMSO(5.0mL)に懸濁させた。反応混合物を窒素でフラッシュし、封止した。次に、反応混合物を、マイクロ波中105℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗製化合物220b(65mg)を得た。LCMS(M+H+):323。
tert−ブチル3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物220b、129mg、0.40mmol)のHCl/EA(1N、5.0mL)溶液を、終夜室温で撹拌した。石油エーテル(45mL)を添加した。反応混合物を遠心分離処理し、黄色がかった固体を収集した。得られた固体を、DCM(3.0mL)に溶解させ、それにDIPEA(0.4mL)およびフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(128mg、0.48mmol)を添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それを分取HPLCによって精製して、実施例220(61mg)を得た。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.86 - 3.81 (m, 2H).
標題化合物を、実施例220と同様にして、モルホリン−3−オンの代わりに5−メチルモルホリン−3−オンを使用することによって調製した。実施例221を固体として得た(24.5mg)。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.64 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.11 (dd, J=3.5, 11.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.80 (dd, J=4.1, 11.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H).
ピロリジン−2−オン(102mg、1.2mmol)、tert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、363mg、1.0mmol)、K3PO4(424mg、2.0mmol)、CuI(38.1mg、200μmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(28.4mg、200μmol)の混合物を、DMSO(5.0mL)に懸濁させた。反応混合物を窒素でフラッシュし、封止した。次に、反応混合物を、マイクロ波中105℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗製化合物223b(320mg)を得た。LCMS(M+H+):321。
tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物223b、64mg、0.20mmol)のHCl/EA(1N、5.0mL)溶液を、終夜室温で撹拌した。石油エーテル(45mL)を添加した。反応混合物を遠心分離処理し、黄色がかった固体を収集した。得られた固体をDCM(3.0mL)に溶解させ、それにDIPEA(0.4mL)およびフェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c、63.4mg、0.24mmol)を添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それを分取HPLCによって精製して、実施例223(11.3mg)を得た。LCMS (M+H+): 391. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.75 - 6.42 (m, 1H), 5.21 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.37 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例168と同様にして、2−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩を使用することによって調製した。実施例224を固体として得た(14.4mg)。LCMS (M+H+): 414. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.57 (dd, J=2.8, 6.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.88 (d, J=15.3 Hz, 2H), 4.51 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.46 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例168と同様にして、2−メチルピロリジン塩酸塩の代わりにtrans−2,6−ジメチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例225を固体として得た(25.8mg)。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.56 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 2H), 4.46 (dd, J=6.7, 15.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 3H), 2.96 (dd, J=3.3, 11.0 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.27 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例168と同様にして、2−メチルピロリジン塩酸塩の代わりにcis−2,6−ジメチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例226を固体として得た(34.0mg)。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.82 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 9H).
標題化合物を、実施例168と同様にして、2−メチルピロリジン塩酸塩の代わりにピペリジン−4−オールを使用することによって調製した。実施例227を固体として得た(31.3mg)。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.58 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.55 (br. s., 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.82 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.14 (dd, J=4.6, 11.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J=9.9 Hz, 2H), 2.02 (d, J=9.3 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例220と同様にして、モルホリン−3−オンの代わりに1−メチルイミダゾリジン−2−オンを使用し、tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d)を使用することによって調製した。実施例228を固体として得た(15.1mg)。LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.05 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.17 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.08 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=5.5, 12.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.39 (d, J=7.0 Hz, 3H).
tert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、364mg、1.0mmol)、メチル5−オキソピロリジン−3−カルボキシラート(286mg、2.0mmol)、(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(46mg、0.4mmol)、CuI(38mg、0.2mmol)およびK3PO4(636mg、3mmol)のDMSO(10mL)中混合物を、マイクロ波中N2中で120℃において2時間撹拌した。反応混合物を塩酸(0.5M、10mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で2回抽出した。有機層を濃縮して、化合物229a(200mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):365。
1−[(6S)−5−tert−ブトキシカルボニル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(化合物229a、183mg、0.5mmol)、HATU(210mg、0.6mmol)、NH4Cl(138mg、2.5mmol)およびDIPEA(770mg、6mmol)のTHF(10mL)中混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を塩酸(0.5M、15mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で2回抽出した。有機層を濃縮して、化合物229b(150mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):364。
tert−ブチル(6S)−3−(4−カルバモイル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物229b、150mg、0.41mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、窒素中で0℃においてピリジン(0.5mL、6.2mmol)を添加した後、トリフルオロ酢酸無水物(0.5mL、3.5mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(1.0mL)溶液を滴下添加した。得られた反応混合物を、室温にゆっくり温め、終夜撹拌し、次に氷水でクエンチし、EtOAc(20mL)で2回抽出した。有機層を濃縮して、化合物229c(138mg)を淡黄色の固体として得た。LCMS(M+H+):346。
標題化合物を、実施例220と同様にして、tert−ブチル3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物220b)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物229c)を使用することによって調製した。実施例229を固体として得た(29.4mg)。LCMS (M+H+): 417. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (dt, J=1.0, 8.8 Hz, 1H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.22 (dd, J=8.0, 10.0 Hz, 0.5H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 4.03 (dd, J=5.1, 10.2 Hz, 0.5H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 1.36 (m, 3H).
化合物230eを、化合物9eと同様にして、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(化合物9a)の代わりに7−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物230a、カタログ番号:PBCS1406244、PharmBlock(Nanjing)R&D Co.Ltd.)を使用することによって調製した。化合物230eを白色の固体として得た(250mg)。LCMS(M+H+):232。
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、フェニルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140d)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物230e)を使用することによって調製した。実施例230を白色の固体として得た(21mg)。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.61 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 9.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.09 (dd, J=4.0, 14.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=6.1, 13.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物231c)を使用することによって調製した。実施例231を固体として得た(24.0mg)。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 5.13 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.77 (ddd, J=5.4, 7.9, 9.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物231cを、化合物147cと同様にして、3−(1,1−ジフルオロエチル)アニリン(化合物147b)の代わりに3−クロロ−4,5−ジフルオロ−アニリンを使用することによって調製した。
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに4−ヒドロキシピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用することによって調製した。実施例232を固体として得た(9.5mg)。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.05 (dt, J=5.3, 8.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J=16.8 Hz, 0.5H), 5.10 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J=16.6 Hz, 0.5H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.48 (d, J=16.6 Hz, 0.5H), 4.38 (d, J=16.8 Hz, 0.5H), 4.30 (dd, J=5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 0.5H), 4.10 - 4.03 (m, 1.5H), 3.82 - 3.76 (m, 0.5H), 3.71 - 3.64 (m, 0.5H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 1.36 (dd, J=1.5, 7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにモルホリン−3−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例233を固体として得た(613mg)。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 4.91 - 4.82 (m, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 5H), 3.97 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物233cを、化合物147cと同様にして、3−(1,1−ジフルオロエチル)アニリン(化合物147b)の代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用することによって調製した。
標題化合物を、実施例96と同様にして、シクロペンテン−1−イルボロン酸の代わりに1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノンを使用することによって調製した。実施例234を固体として得た(22.3mg)。LCMS (M+H+): 434. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 2H), 4.75 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=3.6, 15.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.94 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.26 (dd, J=2.8, 6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223の調製と同様にして、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物231c)を使用し、tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物223b)の代わりにtert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物233b)を使用することによって調製した。実施例235を固体として得た(37.8mg)。LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 5.08 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
化合物236cを、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにメチル5−オキソピロリジン−3−カルボキシラートを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用することによって調製した。化合物236cを固体として得た(132mg)。LCMS(M+H+):450。
メチル1−[(6S)−5−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボキシラート(化合物236c、120mg、0.27mmol)のテトラヒドロフラン(0.6mL)溶液に、水(0.6mL)中、水酸化リチウム一水和物(56mg、1.33mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチル中1N塩化水素溶液で中和し、テトラヒドロフランで希釈し、乾燥させた。有機相を分離し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物236d(51mg)を得た。LCMS(M+H+):436。
化合物1−[(6S)−5−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(236d、20mg、45.9μmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、メタンアミン塩酸塩(9.3mg、138μmol)、1−エチル−3−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(11.4mg、59.7μmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.9mg、13.8μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(29.7mg、39.3μL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン(dichloromathane)で2回抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムによって精製して、実施例236(14.3mg)を得た。LCMS (M+H+): 449. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.16 - 5.03 (m, 2H), 4.43 (dd, J=5.1, 16.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 5H), 1.35 (dd, J=4.0, 7.0 Hz, 3H).
化合物237aを、4,4−ジメチル−1−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物212b)と同様にして、4,4−ジメチルピロリジン−2−オンの代わりにオキサゾリジン−2−オンを使用することによって調製した。
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例237)の調製
標題化合物を、実施例140の調製と同様にして、フェニルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140d)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用し、3−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物11b)の代わりに3−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)オキサゾリジン−2−オン(化合物237a)を使用することによって調製した。実施例237を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 5.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.89 (t, J=16.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 3H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物238aを、化合物210bと同様にして、tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(化合物210a)の代わりに化合物232bを使用することによって調製した。
((6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例238)の調製
標題化合物を、実施例223の調製と同様にして、化合物223bおよび218cの代わりに、それぞれ化合物238aおよび化合物12iを使用することによって調製した。実施例238を固体として得た。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 4.98 (t, J=16.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.29 (d, J=3.0 Hz, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.35 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 3H)
化合物239aを、化合物147cと同様にして、1−ブロモ−3−(1,1−ジフルオロエチル)ベンゼンの代わりに5−ブロモ−1−(ジフルオロメチル)−2,3−ジフルオロ−ベンゼン(カタログ番号:ABF12819、Shanghai AQBioPharma Co.Ltd)を使用することによって調製した。
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例239)の調製
標題化合物を、実施例223と同様にして、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル](化合物218c)の代わりにフェニルN−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]カルバマート(化合物239a)を使用することによって調製した。実施例239を固体として得た(50mg)。LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.01 (t, J=48 Hz, 2H), 5.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例220と同様にして、フェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用し、tert−ブチル3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物220b)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物229c)を使用することによって調製した。実施例240を固体として得た(40mg)。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 5.04 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 3H).
実施例240を、キラル分離処理して、名称が(6S)−3−[(4R)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミドおよび(6S)−3−[(4S)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミドの2種の化合物である、実施例240−1および実施例240−2を得た。(分取SFC条件:カラム:AD−H、250×20mm I.D.;移動相:CO2に対してA、MeOHに対してB;溶出剤:B30%;流速:65mL/分;背圧:100バール;カラム温度:35℃)。
実施例240−1(保持時間、1.95分)。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.28 (dd, J=6.5, 10.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.50 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 4.05 (dd, J=6.3, 9.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 1H), 3.00 (dd, J=9.3, 17.1 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=9.3, 17.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例240−2(保持時間、2.72分)。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.28 (dd, J=6.3, 10.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.00 (dd, J=9.3, 17.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=9.3, 17.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例220と同様にして、モルホリン−3−オンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)の代わりにフェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)を使用し、tert−ブチル3−ヨード−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物1e)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d)を使用することによって調製した。実施例241を固体として得た(18mg)。LCMS (M+H+): 459. 1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 8.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 6.67 (t, J=48.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J=12.3 Hz, 0.5H), 5.07 (d, J=12.0 Hz, 0.5H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.55 (d, J=9.8 Hz, 0.5H), 4.51 (d, J=9.8 Hz, 0.5H), 4.33 (td, J=3.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 1.30 (dd, J=3.5, 6.8 Hz, 3H)
tert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、2.0g、5.5mmol)の混合物に、HCl/EtOAc(50.0mL)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、DCM(100.0mL)中K2CO3で塩基性にした。固体を濾別し、有機層を蒸発させて、化合物242a(1.3g)を得た。LCMS(M+H+):263。
tert−ブチル6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシラート(271.5mg、1.2mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、(6S)−3−ヨード−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物242a、263.0mg、1.0mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(14.2mg、0.1mmol)、K3PO4(637.0mg、3.0mmol)およびCuI(19.0mg、0.1mmol)をN2中で添加し、反応混合物を120℃で12時間撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(DCM/MeOH=50/1〜20/1)、化合物242b(200mg)を白色の油状物として得た。LCMS(M+H+):362。
tert−ブチル6−[(6S)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシラート(化合物242b、94.9mg、0.55mmol)およびEt3N(111.7mg、1.106mmol)のDCM(5mL)溶液に、2−クロロ−1−フルオロ−4−イソシアナート−ベンゼン(200.0mg、0.55mmol)を20℃で添加し、次に反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、化合物242c(280.0mg)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):533。
tert−ブチル6−[(6S)−5−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシラート(化合物242c、100.0mg、0.188mmol)の混合物に、HCl/EtOAc(10mL)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で除去して、化合物242d(88mg)を得た。LCMS(M+H+):433。
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(化合物242d、88.0mg、0.187mmol)のDCM(10.0mL)溶液に、Et3N(37.8mg、0.374mmol)および塩化アセチル(30.5mg、0.281mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。数滴の水を添加し、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して、実施例242(20mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 475. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.3, 6.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.37 (dd, J=2.9, 17.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 4H), 4.04 - 3.85 (m, 4H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに6−メチルモルホリン−3−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例243を固体として得た(63mg)。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.96 - 7.75 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.95 - 4.78 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 3H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 6H).
ピペラジン−2,5−ジオン(1.41g、12.4mmol)、tert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物53d、300mg、826μmol)、K3PO4(351mg、1.65mmol)、CuI(31.5mg、165μmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(23.5mg、165μmol)のDMSO(15mL)中反応混合物を、窒素でフラッシュし、封止した。反応混合物を、マイクロ波中105℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却した。酢酸エチルで希釈した後、反応混合物を氷水で洗浄し、酢酸エチルによって3回抽出した。次に、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、化合物244b(144mg)を得た。LCMS(M+H+):350。
ステップ2:N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例244)の調製
tert−ブチル3−(2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物244b、100mg、286μmol)トリフルオロ酢酸(2mL、26mmol)およびDCM(1mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMF(3mL)に溶解させ、次にDIPEA(754mg、1mL、5.83mmol)およびフェニル(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバマート(化合物12i、114mg、429μmol)を添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製して、実施例244(16mg)を得た。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.86 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.35 (dd, J=5.6, 16.9 Hz, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに4,4−ジメチルイミダゾリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用することによって調製した。実施例245を固体として得た(8.6mg)。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.8, 6.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.05 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.41 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (d, J=7.0 Hz, 3H).
化合物246a(2.0g、17.4mmol)およびTEA(5.3g、52mmol)のDCM(20mL)中混合物に、MsCl(5.97g、52mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、室温で3時間撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物246bを白色の固体として得た(3.2g)。
(5−オキソピロリジン−2−イル)メチルメタンスルホナート(化合物246b、1.0g、5.2mmol)のDMF(20.0mL)溶液に、NaN3(2.51g、38.5mmol)およびK2CO3(5.32g、38.5mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して(PE/EtOAc=1/1〜純粋なEtOAc)、化合物246cを黄色の油状物として得た(0.3g)。
5−(アジドメチル)ピロリジン−2−オン(化合物246c、100.0mg、0.71mmol)のTHF(5.0mL)溶液に、NaH(42.8mg、1.07mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、2−クロロ酢酸メチル(116.2mg、1.07mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を分取TLCによって精製して(EtOAc)、化合物246d(80.0mg)を無色の油状物として得た。LCMS(M+H+):213。
メチル2−[2−(アジドメチル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]アセタート(化合物246d、80.0mg、0.38mmol)のMeOH(5.0mL)溶液に、Pd/C(10.0mg)をN2中で添加した。反応混合物を、H2(50psi)中室温において16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物246eを赤色の油状物として得た(50.0mg)。LCMS(M+H+):155。
tert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、117.8mg、0.32mmol)、1,2,4,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3,6−ジオン(化合物246e、50.0mg、0.32mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(4.6mg、0.03mmol)、CuI(6.1mg、0.03mmol)およびK3PO4(135.9mg、0.64mmol)のジオキサン(5.0mL)中反応混合物を脱気し、N2中で120℃において16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(DCM/MeOH=20/1)、化合物246fを黄色の油状物として得た(28.0mg)。LCMS(M+H+):390。
tert−ブチル(6S)−3−(3,6−ジオキソ−4,7,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物246f、100.0mg、0.26mmol)のHCl/EtOAc(5.0mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、Et3N(37.3mg、0.368mmol)のDCM(5.0mL)溶液に添加した。次に、2−クロロ−1−フルオロ−4−イソシアナート−ベンゼン(21.1mg、0.123mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、実施例246を白色の固体として得た(10.0mg)。LCMS (M+H+): 461. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.70-7.55 (m, 2H), 7.33 (dt, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 7.24-7.09 (m, 1H), 5.03-4.91 (m, 2H), 4.57-4.10 (m, 5H), 3.93 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.88-3.67 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H).
20mLのマイクロ波バイアルに、tert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、1g、2.75mmol)、4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(634mg、5.51mmol)、ヨウ化銅(I)(105mg、0.55mmol)、リン酸カリウム(1.17g、5.51mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(157mg、1.1mmol)、およびDMSO(15mL)を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波中105℃で1時間加熱した。反応混合物をH2O50mLに注ぎ、EtOAc(50mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、次に真空中で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中0%〜80%のEtOAc(10%MeOHを含有する))、化合物247a(800mg)を淡黄色の油状物として得た。LCMS(M+H+):351。
(6S)−tert−ブチル3−(4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物247a、500mg、1.43mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(1.21g、2.85mmol)のDCM(10mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をMeOH(20mL)を溶解させ、それにK2CO3(1.59g、11.5mmol)、およびTOSMIC(1.12g、5.74mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中20%〜100%EtOAc)、化合物247aを淡黄色の油状物として得た(80mg)。LCMS(M+H+):388。
(6S)−tert−ブチル6−メチル−3−(4−(オキサゾール−5−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物247b、80mg、206μmol)を、塩化水素のEtOAc(1M、10mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に濃縮して、白色の固体を得た。固体に、DMF(3mL)、DIPEA(377mg、2.92mmol)およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、38.5mg、144μmol)を添加した。得られた混合物を、40℃で3時間撹拌し、次に分取HPLCによって精製して、実施例247を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 461. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.05 - 7.84 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.01 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 2H), 4.45 - 4.18 (m, 2.5H), 4.13 - 3.94 (m, 3H), 3.87 (d, J=9.8 Hz, 0.5H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H).
20mLのマイクロ波バイアルに、tert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、1g、2.75mmol)、イミダゾリジン−4−オン(474mg、5.51mmol)、ヨウ化銅(I)(105mg、551μmol)、リン酸カリウム(1.17g、5.51mmol)、(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(126mg、1.1mmol)およびジオキサン(15mL)を充填した。バイアルを封止し、マイクロ波中120℃で2.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、ヘプタン中0%〜80%EtOAc(10%MeOHを含有する))、化合物248aを淡黄色の油状物として得た(400mg)。LCMS(M+H+):322。
(S)−tert−ブチル6−メチル−3−(5−オキソイミダゾリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物248a、100mg、0.31mmol)、メタンスルホン酸無水物(108mg、0.62mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(201mg、1.56mmol)のDCM(5mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中30%〜100%EtOAc(10%メタノールを含有する))、化合物248bを無色の油状物として得た(80mg)。LCMS(M+H+):400。
(S)−tert−ブチル6−メチル−3−(3−(メチルスルホニル)−5−オキソイミダゾリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物248b、80mg、200μmol)を、塩化水素のEtOAc溶液(1M、10mL)に添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた淡黄色の固体をDMF(5mL)に溶解させ、それにDIPEA(377mg、2.92mmol)およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(64.1mg、240μmol)を添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌し、次に分取HPLCによって精製して、実施例248を白色の固体として得た(39mg)。LCMS (M+H+): 473. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.48 (s, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 5.22 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 5.01 (d, J=16.6 Hz, 1H)4.42 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=5.1, 12.9 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 4.09 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例250を白色の固体として得た(110mg)。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.07 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
SOCl2(7.26g、4.45mL、61mmol)のDCM(50mL)溶液を、撹拌した(2R,3R)−ブタン−2,3−ジオール(5g、55.5mmol)、イミダゾール(18.9g、277mmol)およびトリエチルアミン(19.6g、27.1mL、194mmol)のDCM(200mL)中混合物に0℃で滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。撹拌した粗製残渣のアセトニトリル(200mL)溶液に、0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(17.8g、83.2mmol)、水(150mL)および塩化ロジウム(III)(1.16g、5.55mmol)を順次添加し、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。二層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物251bを無色の油状物として得た(8g)。
(4R,5R)−4,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサチオラン2,2−ジオキシド(化合物251b、8g、52.6mmol)、4−ブロモ−1H−ピラゾール(11.6g、78.9mmol)およびCs2CO3(34.3g、105mmol)のDMF(50mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、1:2THF:50%H2SO4水溶液400mLに溶かし、48時間激しく撹拌した。次に、反応混合物を10MのNaOHで注意深く塩基性にし、層を分離した。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物251cを無色の油状物として得た(8g)。LCMS(M+H+):219。
(2R,3S)−3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−オール(化合物251c、8g、36.5mmol)、イソインドリン−1,3−ジオン(5.91g、40.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(12.5g、47.5mmol)のTHF(75mL)中混合物に、DIAD(11.1g、54.8mmol)を室温で滴下添加した。次に、反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中0%〜50%EtOAc)、化合物251dを白色の固体として得た(5g)。LCMS(M+H+):348。
2−((2S,3S)−3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物251d、5g、14.4mmol)およびヒドラジン水和物(7.19g、144mmol)のMeOH(50mL)中混合物を、80℃で15時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物251eを淡黄色の油状物として得た(3g)。LCMS(M+H+):218。
MeOH(50mL)中の混合物(2S,3S)−3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−アミン(化合物251e、3g、13.8mmol)およびベンズアルデヒド(1.61g、15.1mmol)を、室温で2時間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム(624mg、16.5mmol)を0℃で30分かけてゆっくり添加し、反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物をH2O100mLに注ぎ、EtOAc(100mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、次に真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中0%〜50%EtOAc)、化合物251fを淡黄色の油状物として得た(4g)。LCMS(M+H+):308。
撹拌した(2S,3S)−N−ベンジル−3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−アミン(化合物251d、4g、13mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、パラホルムアルデヒド(1.95g、64.9mmol)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(296mg、2.6mmol)を添加し、反応混合物を70℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次に残渣をEtOAcに溶かし、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して(ヘプタン:EtOAc1:0〜9:1)、化合物251hを無色の油状物として得た(2.3g)。LCMS(M+H+):320。
10mLのマイクロ波バイアルに、(6S,7S)−5−ベンジル−3−ブロモ−6,7−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物251h、300mg、0.94mmol)、ヨウ化銅(I)(35.7mg、0.19mmol)、炭酸カリウム(388mg、2.81mmol)、ピロリジン−2−オン(159mg、1.87mmol)、N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(33mg、0.38mmol)、およびジオキサン(5mL)を充填した。バイアルを封止し、マイクロ波中125℃で2時間加熱した。反応混合物をH2O20mLに注ぎ、EtOAc(20mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、次に真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中20%〜50%EtOAc、ここでEtOAcは、10%MeOHを含有する)、化合物251i(200mg)を無色の油状物として得た。LCMS(M+H+):325。
1−((6S,7S)−5−ベンジル−6,7−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物251i、200mg、616μmol)、Boc2O(402mg、1.8mmol)およびPd(OH)2/C(43.3mg、61.6μmol)のEtOH(50mL)中混合物を、水素中50℃において16時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮して、化合物251j(200mg)を無色の油状物として得た。LCMS(M+H+):335。
(6S,7S)−tert−ブチル6,7−ジメチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物251j、200mg、0.60mmol)の2,2,2−トリフルオロ酢酸(2mL)およびDCM(2mL)溶液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMF(5mL)に溶解させ、それにN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(386mg、2.99mmol)およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(192mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を70℃で0.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例251(100mg)を白色の粉末として得た。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 5.06 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.50 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H).
ステップ1:(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(化合物252a、50g、287mmol)のMeOH(150mL)溶液を、20℃で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(500mL)に溶解させた。先の溶液に、安息香酸(7.0g、57.4mmol)を添加した。混合物を撹拌しながら90℃に加熱し、次に(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(100g、287mmol)のトルエン(1200mL)溶液を同じ温度で添加した。得られた混合物を、90℃で16時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−シクロプロピリデン酢酸エチル(化合物252b、6g)を無色の油状物として得た。
(6S)−6−メチル−3−(6−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例252)の調製
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−オン(化合物252d)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例252を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 420. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.21 - 5.02 (m, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.01 (dd, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.57 (d, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 0.91 - 0.74 (m, 4H).
tert−ブチル(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物247a、50.0mg、0.14mmol)のトルエン(5.0mL)溶液に、PBr3(43.0mg、0.16mmol)を0℃で滴下添加し、次に反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応物をH2O(20mL)によってクエンチし、EtOAc(50mL)で2回抽出した。有機相を合わせ、真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物(40.0mg、0.11mmol)のジオキサン(5.0mL)溶液に、(Boc)2O(28.34mg、0.13mmol)およびNaHCO3(10mg)のH2O(5.0mL)溶液を添加し、次に反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、化合物253b(20mg)を得た。LCMS(M+H+):413。
tert−ブチル(6S)−3−[4−(ブロモメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物253b、20mg、0.05mmol)のTHF(5mL)溶液に、t−BuOKのTHF(0.1mL、1.0mol/L)溶液を0℃で添加し、次に反応混合物を室温で4時間撹拌した。次に、H2O(10mL)およびEtOAc(50mL)を添加し、有機相を分離し、濃縮して、化合物253c(20mg)を得た。LCMS(M+H+):333。
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンによって、tert−ブチル3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物11a)の代わりにtert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物253c)によって調製した。実施例253を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 0.5H), 9.08 (s, 0.5H), 7.55 (s, 0.5H), 7.54 (s, 0.5H) 7.46 - 7.38 (m, 2H), 4.98 - 4.79 (m, 2H), 4.32 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.98 (dd, J=6.0, 10.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=5.9, 10.2 Hz, 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.93 (br. s., 1H), 1.22 - 1.06 (m, 4H), 0.77 - 0.71 (m, 1H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに4−メチルピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用することによって調製した。実施例254を固体として得た(48mg)。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 6H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用することによって調製した。実施例255を白色の固体として得た(21mg)。LCMS (M+H+): 460. 1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H)
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに3−ヒドロキシルピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用することによって調製した。実施例256を固体として得た(18mg)。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.97 (m, 1H), 4.58 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H)
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに4,4−ジメチルピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用することによって調製した。実施例257を固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 420. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.34 - 7.31(m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 9H)
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに4,4−ジメチルピロリジン−2−オンを使用することによって調製した。実施例258を固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.43 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.67 (t, J=54 Hz, 1H), 5.10 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 9H)
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−[3,4,5−トリフルオロ−フェニル]カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例259を白色の固体として得た(38mg)。LCMS (M+H+): 462. 1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 7.66 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H)
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(2−クロロ−4−ピリジル)カルバマートを使用することによって調製した。実施例260を白色の固体として得た(18mg)。LCMS (M+H+): 443. 1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 8.15 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 3H)
(S)−tert−ブチル(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート(化合物261a、8.76g、50mmol)のDCM(200mL)溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(31.8g、75mmol)をゆっくり添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルによって濾過した。濾液を真空中で濃縮して、化合物261bを無色の油状物として得た(10g)。
(S)−tert−ブチル(1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート(化合物261b、8.66g、50mmol)のTHF(100mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(150mL、150mmol)を−78℃でゆっくり添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次に水でクエンチした。反応混合物をブライン200mLに注ぎ、EtOAc(100mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製化合物261cを無色の油状物として得た(9g)。LCMS(M+H+):190。
tert−ブチル((2S)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバマート(化合物261c、8g、25.4mmol)およびトリフルオロ酢酸(28.9g、19.5mL、254mmol)のDCM(40mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCM(100mL)に溶解させ、それにベンズアルデヒド(2.69g、25.4mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.8g、50.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液250mLに注ぎ、EtOAc(200mL)で2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中20%〜80%EtOAc)、化合物261dを淡黄色の油状物として得た(2g)。LCMS(M+H+):180。
SOCl2(1.46g、896μL、12.3mmol)のDCM(10mL)溶液を、撹拌した(3S)−3−(ベンジルアミノ)ブタン−2−オール(化合物261d、2g、11.2mmol)、イミダゾール(3.8g、55.8mmol)およびトリエチルアミン(3.95g、39mmol)のDCM(50mL)中混合物に0℃で滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。撹拌した粗製残渣のアセトニトリル(100mL)溶液に、0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(3.82g、17.9mmol)、水(75mL)および塩化ロジウム(III)(233mg、1.12mmol)を順次添加し、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。二層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物261eを無色の油状物として得た(3g)、LCMS(M+H+):242。
(5S)−3−ベンジル−4,5−ジメチル−1,2,3−オキサチアゾリジン2,2−ジオキシド(化合物261e、3g、10.6mmol)、4−ブロモ−1H−ピラゾール(3.11g、21.1mmol)およびCs2CO3(6.89g、21.1mmol)のDMF(50mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をDCMおよび20%H2SO4水溶液(150mL、1:1)に溶解させ、12時間激しく撹拌した。次に、反応混合物を10MのNaOHで注意深く塩基性にし、層を分離した。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中20%〜60%EtOAc)、化合物261fを無色の油状物として得た(1g)。LCMS(M+H+):308。
(6S,7R)−6,7−ジメチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例261)の調製
標題化合物を、実施例251と同様にして、(2S,3S)−3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−アミン(化合物251e)の代わりに(2S)−N−ベンジル−3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−アミン(化合物261f)を使用することによって調製した。実施例261を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.00 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.50 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H).
ステップ1:25mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(15mL)中、(S)−tert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(150mg、413μmol)、(S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン(83.5mg、826μmol)、ヨウ化銅(I)(15.7mg、82.6μmol)、リン酸カリウム(175mg、826μmol)および(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(18.9mg、165μmol)を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中120℃で2.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル)、化合物262bを淡褐色の油状物として得た(200mg)。LCMS(M+H+):337。
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((S)−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(200mg、595μmol)のDCM(10mL)およびTFA(5mL)中混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMF(3mL)に溶解させ、それにN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(384mg、2.97mmol)およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(191mg、713μmol)を添加した。反応混合物を70℃で0.5時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製材料を分取HPLCによって精製して、実施例262を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 5.03 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.58 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに4,4−ジメチルピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)カルバマート(化合物140d)を使用することによって調製した。実施例263を固体として得た(22mg)。LCMS(M+H+):421。11H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.83 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 5.07 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.52 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 9H)
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例264を固体として得た(13mg)。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 5.10 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=1.3, 12.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H)
3,4−ジメトキシベンジルアミン(752mg、4.5mmol)および6−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン(545mg、3.0mmol)のジオキサン(15.0mL)中混合物に、炭酸セシウム(1.95g、6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(137mg、0.15mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(174mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、5時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、氷水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物265b(375mg)を得た。LCMS(M+H+):313。
化合物6−(ジフルオロメチル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロピリジン−2−アミン(化合物265b、312mg、1.0mmol)およびトリフルオロ酢酸(3.0mL)の反応混合物を、封止管中、還流状態で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をDCM(3.0mL)に溶解させ、それにDIPEA(1.0mL、5.83mmol)およびクロロギ酸フェニル(235mg、1.5mmol)を添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物265c(141mg)を得た。LCMS(M+H+):283。
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに2−アザスピロ[4.4]ノナン−3−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニル(6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)カルバマート(化合物265c)を使用することによって調製した。実施例265を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 463. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.04 (dd, J=3.4, 9.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.83 (t, J=56 Hz, 1H), 5.09 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.54 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (s, 8H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H)
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに2−アザスピロ[4.4]ノナン−3−オンを使用することによって調製した。実施例266を白色の固体として得た(44mg)。LCMS (M+H+): 445. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.67 (t, J=56 Hz, 1H), 5.10 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (s, 8H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H).
10mLのバイアルに、(6S)−tert−ブチル3−(4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物247a、105mg、300μmol)、2−(メチルスルフィニル)ピリミジン(63.9mg、449μmol)、炭酸カリウム(82.8mg、599μmol)およびジオキサン(5mL)を充填した。バイアルを封止し、80℃で16時間加熱した。反応混合物をH2O20mLに注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、次に濃縮して、粗製化合物267aを淡黄色の油状物として得た(100mg)。LCMS(M+H+):429。
(6S)−tert−ブチル6−メチル−3−(2−オキソ−4−((ピリミジン−2−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物267a、100mg、233μmol)の2,2,2−トリフルオロ酢酸(4.96g、43.5mmol)およびDCM(5mL)溶液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMF(5mL)に溶解させ、次に、それにN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(151mg、1.17mmol)およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(74.8mg、280μmol)を添加した。反応混合物を70℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物を分取HPLCによって精製して、実施例267を白色の固体として得た(58mg)。LCMS (M+H+): 502. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (dd, J=3.4, 4.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (dt, J=1.5, 4.9 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.30 (dd, J=4.2, 12.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.59 - 2.53 m, 1H), 1.28-1.25 (m, 3H).
(6S)−tert−ブチル3−(4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物247a、200mg、571μmol)およびDIPEA(221mg、1.71mmol)のDCM(10mL)中混合物に、メタンスルホン酸無水物(199mg、1.14mmol)をゆっくり添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をH2O50mLに注ぎ、DCM(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物のアセトニトリル(10mL)溶液に、1H−ピラゾール(47.7mg、700μmol)およびCs2CO3(342mg、1.05mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物268aを無色の油状物として得た。LCMS(M+H+):401。
(6S)−tert−ブチル3−(4−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物268a、100mg、250μmol)の2,2,2−トリフルオロ酢酸(2mL)およびDCM(5mL)溶液を、室温で30分間撹拌し、次に濃縮した。残渣をDMF(5mL)に溶解させ、それにN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(161mg、1.25mmol)およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(80.1mg、300μmol)を添加した。反応混合物を70℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製して、実施例268を白色の固体として得た(60mg)。LCMS (M+H+): 474. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.22 (t, J=2.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.33 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.16 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=7.9, 10.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=5.3, 10.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.58 (dd, J=9.0, 17.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J=6.2, 17.4 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
4−アミノピロリジン−2−オン(276mg、2.75mmol)、(S)−tert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(1g、2.75mmol)、リン酸カリウム(877mg、4.13mmol)、ヨウ化銅(I)(210mg、1.1mmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(157mg、1.1mmol)のDMSO(5mL)中混合物を、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、DCM/iPrOH(v/v=5:1、30mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、DCM中10%〜30%MeOH)、化合物269aを無色の油状物として得た(500mg)。LCMS(M+H+):336。
(6S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物269a、339mg、1.01mmol)の乾燥ジオキサン中混合物に、2−ブロモピリミジン(209mg、1.31mmol)およびDIPEA(392mg、3.03mmol)を添加した。反応混合物を終夜加熱還流させ、次に濃縮した。次に、得られた残渣をDCMに溶かし、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製化合物269bを黄色の油状物として得、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。LCMS(M+H+):414。
(6S)−tert−ブチル6−メチル−3−(2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物269b、418mg、1.01mmol)のTFA(4mL)およびDCM(4mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解させ、それにフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(405mg、1.52mmol)およびDIPEA(1.31g、10.1mmol)を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。濃縮した後、反応混合物を分取HPLC精製によって精製して、実施例269を白色の固体として得た(40mg)。LCMS (M+H+): 487. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.57 (t, J=4.6 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=2.4, 17.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.40 (dd, J=5.1, 17.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 4.03 (dd, J=0.8, 12.8 Hz, 1H), 3.65 (dt, J=4.1, 9.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=8.4, 17.1 Hz, 1H), 2.51 (dd, J=4.9, 17.4 Hz, 1H), 1.16 -1.13 (m, 3H).
標題化合物を、実施例269と同様にして、2−クロロ−ピリミジンの代わりに4−クロロ−5−フルオロ−ピリミジンを使用することによって調製した。実施例270を固体として得た(300mg)。LCMS (M+H+): 505. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.42 - 8.31 (m, 1H), 8.23 - 8.02 (m, 1H), 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 5.07 (dd, J=1.9, 16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.52 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.06 (ddd, J=1.6, 8.6, 17.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにモルホリン−3−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]カルバマート(化合物239a)を使用することによって調製した。実施例271を白色の固体として得た(45mg)。LCMS (M+H+): 442. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 6.86 (t, J=56 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.90 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オンを使用することによって調製した。実施例272を白色の固体として得た(35mg)。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (br. s., 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.83 (br. s., 1H), 7.44 (s, 1H), 6.72 (t, J=55 Hz, 1H), 5.27 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.61 (d, J=4.5 Hz, 6H), 1.36 (d, J=6.5 Hz, 3H)
標題化合物を、実施例251と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにイミダゾリジン−2−オンを使用することによって調製した。実施例273を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 409. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (br. s., 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.11 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.43 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (q, J=8.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.66 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.47 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H)
標題化合物を、実施例251と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにモルホリン−3−オンを使用することによって調製した。実施例274を白色の固体として得た(23mg)。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 4.88 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H)
イミダゾリジン−4−オン(861mg、10mmol)およびK2CO3(5.53g、40mmol)のTHF(30mL)中懸濁液に、塩化ベンゾイル(1.41g、10mmol)をゆっくり添加した。次に、反応混合物を室温で15時間撹拌した。次に、固体を濾過し、濾液を濃縮して、粗製化合物275bを淡黄色の固体として得た(1.5g)。LCMS(M+H+):191。
標題化合物を、実施例262と同様にして、(S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オンの代わりに1−ベンゾイルイミダゾリジン−4−オン(化合物275b)を使用することによって調製した。実施例275を白色の固体として得た(36mg)。LCMS (M+H+): 499. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.77 (br. s., 1H), 7.65 - 7.62(m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.43 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.35 - 5.23 (m, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 3H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 1.30-1.26 m, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]カルバマート(化合物239a)を使用することによって調製した。実施例276を白色の固体として得た(28mg)。LCMS (M+H+): 456. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J=56 Hz, 1H), 5.09 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.56 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルフェニルN−[6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−2−ピリジル]カルバマート(化合物265b)を使用することによって調製した。実施例277を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 439. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.06 (dd, J=3.3, 9.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.84 (t, J=56 Hz, 1H), 5.14 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.58 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.6, 12.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.83 (q, J=8.7 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに5−メチル−1,3−オキサジナン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例278を白色の固体として得た(70mg)。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.52 (s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 4.84 (dd, J=6.1, 16.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.34 (ddd, J=9.3, 11.4, 15.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 1.15 (dd, J=2.1, 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.7 Hz, 3H)
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに1H−ピリミジン−2,4−ジオンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。
実施例280を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.24 (dd, J=6.4, 10.3 Hz, 2H), 5.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.47 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H)
イミダゾリジン−4−オン塩酸塩(500mg、4.08mmol)、2−ブロモピリミジン(973mg、6.12mmol)および炭酸カリウム(1.69g、12.2mmol)のジオキサン(15mL)中混合物を、80℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、DCM中10%〜20%MeOH)、化合物281aを白色の固体として得た(50mg)。LCMS(M+H+):165。
標題化合物を、実施例262と同様にして、(S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オンの代わりに1−(ピリミジン−2−イル)イミダゾリジン−4−オン(化合物281a)を使用することによって調製した。実施例281を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 499. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.83 (t, J=4.9 Hz, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 2H), 5.12 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.58 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 3H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H)
(6S)−tert−ブチル3−(4−(メトキシカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(1.0g、2.64mmol)およびヒドラジン水和物(1.32g、26.4mmol)のEtOH(20mL)中混合物を、85℃で15時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物282aを白色の固体として得た(0.9g)。LCMS(M+H+):379。
(6S)−tert−ブチル3−(4−(ヒドラジンカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物282a、500mg、1.32mmol)およびHCOOH(2mL)のDCM(10mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物282bを白色の固体として得た(0.55g)。LCMS(M+H+):407。
(6S)−tert−ブチル3−(4−(2−ホルミルヒドラジンカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物282b、500mg、1.23mmol)、トリフェニルホスフィン(1.94g、7.38mmol)、トリエチルアミン(622mg、6.15mmol)およびCCl4(1.89g、12.3mmol)のアセトニトリル(12mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、EtOAc中10%MeOH)、化合物282cを無色の油状物として得た(0.3g)。LCMS(M+H+):389。
(6S)−tert−ブチル3−(4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物282c、300mg、0.77mmol)の2,2,2−トリフルオロ酢酸(5mL)およびDCM(10mL)溶液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMF(5mL)に溶解させ、次に、それにN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(499mg、3.86mmol)、およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(248mg、0.92mmol)を添加した。反応混合物を70℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製して、実施例282を白色の固体として得た(90mg)。LCMS (M+H+): 462. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.99 (s, 0.5H), 8.98 (s, 0.5H) 7.68 (s, 0.5H), 7.67 (s, 0.5H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.05 (dd, J=12.2, 16.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (dd, J=8.0, 16.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
無水酢酸(162mg、1.59mmol)および(6S)−tert−ブチル3−(4−(ヒドラジンカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物282a、300mg、793μmol)のDCM(10mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、化合物283aを白色の固体として得た(350mg)。LCMS(M+H+):421。
標題化合物を、実施例282と同様にして、(6S)−tert−ブチル3−(4−(2−ホルミルヒドラジンカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物282b)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−[4−(アセトアミドカルバモイル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物283a)を使用することによって調製した。実施例283を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.10 - 4.93 (m, 2H), 4.51 (dd, J=7.3, 17.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.57 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
化合物N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(915mg、12.3mmol)、1−((S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(化合物229a、3g、8.23mmol)、EDCI(2.37g、12.3mmol)、DIPEA(10.6g、82.3mmol)およびHOBt(334mg、2.47mmol)のDCE(20mL)中混合物を、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物284aを淡褐色の油状物として得た。LCMS(M+H+):403。
実施例282と同様にして、酸性条件下でBoc保護を除去し、フェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマートと縮合して、実施例284を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.05 (dd, J=9.4, 16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (dd, J=4.0, 17.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.40 (s, 1.5H), 2.39 (s, 1.5H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
(6S)−tert−ブチル3−(4−シアノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物229c、300mg、869μmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(60.4mg、869μmol)およびDIPEA(112mg、152μL、869μmol)のEtOH中混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物285aを白色の固体として得た(330mg)。LCMS(M+H+):379。
無水酢酸(108mg、1.06mmol)および(6S)−tert−ブチル3−(4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物285a、200mg、529μmol)のDCM(10mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、化合物285bを無色の油状物として得た(200mg)。LCMS(M+H+):421。
(6S)−tert−ブチル3−(4−N’−アセチル−N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物285b、200mg、476μmol)およびピリジン(5mL)の混合物を、110℃で25時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物285cを褐色の油状物として得た(200mg)。LCMS(M+H+):403。
(6S)−tert−ブチル6−メチル−3−(4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物285c、200mg、497μmol)の2,2,2−トリフルオロ酢酸(3mL)およびDCM(6mL)溶液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をDMF(3mL)に溶解させ、次に、それにDIPEA(321mg、2.48mmol)、およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(159mg、596μmol)を添加した。反応混合物を70℃で0.5時間撹拌し、室温に冷却し、次に分取HPLCによって精製して、実施例285を白色の固体として得た(120mg)。LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.06 (dd, J=3.8, 17.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.04 (dd, J=8.8, 16.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.62 (d, J=2.8 Hz, 3H), 1.29-1.26 (m, 3H).
2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(167mg、793μmol)および(6S)−tert−ブチル3−(4−(ヒドラジンカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物282a、150mg、396μmol)のDCM(10mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物286aを白色の固体として得た(200mg)。LCMS(M+H+):475。
標題化合物を、実施例282と同様にして、(6S)−tert−ブチル3−(4−(2−ホルミルヒドラジンカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物282b)の代わりにtert−ブチル(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−[[(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物286a)を使用することによって調製した。実施例286を白色の固体として得た(3mg)。LCMS (M+H+): 530. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.69 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 4H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例285と同様にして、無水酢酸の代わりに2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物を使用することによって調製した。実施例287を白色の固体として得た(100mg)。LCMS (M+H+): 530. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.69 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 5.06 (dd, J=12.4, 16.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.52 (dd, J=4.5, 17.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 3H).
化合物288bを、化合物67cと同様にして、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジンを使用することによって調製した。化合物288bを白色の固体として得た(150mg)。LCMS (M+H+): 334. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (d, J=0.6 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 5.40 (d, J=18.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J=18.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例288)の調製
標題化合物を、実施例223と同様にして、tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物223b)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物288b)を使用することによって調製した。実施例288を白色の固体として得た(6mg)。LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (s, 2H), 8.55 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.64 (t, J=17.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.95 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H).
1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(1.1g、10mmol)、水酸化バリウム(171mg、1mmol)およびニトロメタン(6.1g、100mmol)の水(20mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製化合物289b(1.5g)を黄色の固体として得た。
1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ニトロエタノール(化合物289b、1.5g、8.76mmol)、塩酸(1.75mL、1M)およびPd/C(187mg、1.75mmol)のエタノール(20mL)中混合物を、水素バルーン中で50℃において16時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をDCM(20mL)に溶解させ、それにトリエチルアミン(887mg、8.76mmol)、およびトリホスゲン(1.04g、3.51mmol)を室温でゆっくり添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、EtOAc中10%MeOH)、化合物289cを黄色の固体として得た(200mg)。LCMS(M+H+):168。
標題化合物を、実施例262と同様にして、(S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オンの代わりに5−(1−メチルイミダゾール−2−イル)オキサゾリジン−2−オン(化合物289c)を使用することによって調製した。実施例289を白色の固体として得た(83mg)。LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.75 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.05 - 6.00 (m, 1H), 5.13 (dd, J=9.9, 16.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.71 - 4.53 (m, 2H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
チアゾール−5−カルバルデヒド(1.13g、10mmol)および2−(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル(3.48g、10mmol)のTHF(30mL)中混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中20%〜30%EtOAc)、化合物290bを無色の油状物として得た(1.8g)。LCMS(M+H+):184。
エチル3−(チアゾール−5−イル)アクリラート(化合物290b、0.91g、4.97mmol)、DBU(1.51g、9.93mmol)およびニトロメタン(3.03g、49.7mmol)のEtOH(20mL)中混合物を、80℃で15時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中10%〜30%EtOAc)、化合物290cを淡黄色の油状物として得た(600mg)。LCMS(M+H+):245。
エチル4−ニトロ−3−(チアゾール−5−イル)ブタノアート(366mg、1.5mmol)、Fe(418mg、7.49mmol)および塩化アンモニウム(401mg、7.49mmol)のEtOH(10mL)/水(2mL)中混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、DCM中10%MeOH)、化合物290dを淡黄色の油状物として得た(150mg)。LCMS(M+H+):169。
標題化合物を、実施例262と同様にして、(S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オンの代わりに4−チアゾール−5−イルピロリジン−2−オン(化合物290d)を使用することによって調製した。実施例290を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 477. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.97 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 5.08 (dd, J=4.4, 16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.53 (dd, J=5.6, 16.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 3H), 4.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.09 (dd, J=8.0, 17.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=7.2, 17.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
化合物291dを、化合物290dと同様にして、チアゾール−5−カルバルデヒドの代わりにチアゾール−2−カルバルデヒドを使用することによって調製した。化合物291dを淡黄色の油状物として得た(150mg)。LCMS(M+H+):169。
標題化合物を、実施例262と同様にして、(S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オンの代わりに4−チアゾール−2−イルピロリジン−2−オン(化合物291d)を使用することによって調製した。実施例291を白色の固体として得た(7mg)。LCMS (M+H+): 477. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (d, J=3.0 Hz, 0.5H), 7.79 (d, J=3.0 Hz, 0.5H), 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.58 (d, J=3.6 Hz, 0.5H), 7.56 (d, J=3.6 Hz, 0.5H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 5.07 (dd, J=2.5, 16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.53 (dd, J=2.1, 16.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.12 (dd, J=8.8, 17.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに1,3−オキサジナン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例292を白色の固体として得た(25mg)。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 3H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 2.23 (q, J=5.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにヘキサヒドロピリミジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例293を白色の固体として得た(7mg)。LCMS (M+H+): 409. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.01 - 4.91 (m, 2H), 4.44 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.68 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.10 (q, J=5.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに5,5−ジメチル−1,3−オキサジナン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例294を白色の固体として得た(16mg)。LCMS (M+H+): 438. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 2H), 4.42 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
tert−ブチル(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物247a、50mg、0.143mmol)のTHF(5mL)溶液に、NaH(8.3mg、0.215mmol、60%)を添加し、次にCH3I(40.6mg、0.286mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。次に、反応物をH2Oでクエンチし、EtOAc(20mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、次に濃縮して、粗製化合物295aを得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。LCMS(M+H+):365。
標題化合物を、実施例246と同様にして、tert−ブチル(6S)−3−(3,6−ジオキソ−4,7,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物246f)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−[4−(メトキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物295a)を使用することによって調製した。実施例295を白色の固体として得た(8mg)。LCMS (M+H+): 436. 1HNMR: (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 4.97 (dd, J=2.4, 17.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.36 (dd, J=5.5, 17.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.40 (dd, J=4.0, 6.5 Hz, 2H), 3.29 (d, J=2.3 Hz, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.20 (dd, J=6.7, 16.9 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例246と同様にして、1,2,4,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3,6−ジオン(化合物246e)の代わりに8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オンを使用することによって調製した。実施例296を白色の固体として得た(24.3mg)。LCMS: (M+H+): 462. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.59 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=2.8, 4.1, 9.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 2H), 4.48 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=4.5, 12.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例246と同様にして、1,2,4,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3,6−ジオン(化合物246e)の代わりに3−メチルピロリジン−2−オンを使用することによって調製した。実施例297を白色の固体として得た(28.7mg)。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.8, 6.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 4.99 (dd, J=9.5, 17.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 6H).
tert−ブチル(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物247a、400.0mg、1.14mmol)のHCl/EtOAc(5.0mL、1M)溶液を、25℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物298a(500mg)を得、それをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。
4−(ヒドロキシメチル)−1−[(6S)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピロリジン−2−オン(化合物298a、100.0mg、0.35mmol)のDCM(15mL)溶液に、イミダゾール(142.97mg、2.1mmol)およびTBSCl(79.53mg、0.53mmol)をN2中で添加し、次に反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を、H2O(30mL)とEtOAc(50mL)に分けた。有機相を分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(DCM:MeOH=50:1〜10:1)、化合物298b(100.0mg)を得た。LCMS(M+H+):365。
4−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−1−[(6S)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピロリジン−2−オン(化合物298b、100.0mg、0.28mmol)のDCM(5.0mL)溶液に、DIPEA(108.36mg、0.84mmol)および2−クロロ−1−フルオロ−4−イソシアナート−ベンゼン(58.33mg、0.34mmol)を0℃で添加し、次に、反応物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を、H2O(20mL)とDCM(20mL)に分けた。有機相を分離し、真空中で濃縮して、粗製化合物298c(110mg)を得た。LCMS(M+H+):536。
(6S)−3−[4−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(化合物298c、110.0mg、0.21mmol)のTHF(5.0mL)溶液に、TBAFのTHF溶液(0.32mL、0.32mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次にEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(DCM:MeOH=100:1〜60:1)、実施例298(25mg)を得た。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, MeOH) δ ppm 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.34 (td, J=3.5, 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 5.03 (dd, J=2.3, 16.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.96 (td, J=8.9, 13.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンによって、tert−ブチル3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物11a)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−[4−(メトキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物295a)によって調製した。実施例299を白色の固体として得た(10.5mg)。LCMS: (M+H+): 438. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 5.03 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.49 (dd, J=1.8, 16.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J=8.2, 9.7, 15.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.41 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.40 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール301a(298.1mg、2.0mmol)およびEt3N(607.2mg、6.0mmol)のDCM(10.0mL)溶液に、Boc2O(481.0mg、2.2mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に水(10mL)で洗浄した。有機相を濃縮して、化合物301bを無色の油状物として得た(400mg)。LCMS(M+H+):338。
tert−ブチル1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピロール−5−カルボキシラート(化合物301b、400.0mg、1.88mmol)のEtOAc(6.0mL)溶液に、H2O(20mL)中NaIO4(1.9g、8.8mmol)およびRuO2(75.6mg、0.564mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相をイソプロピルアルコール(2.0mL)で処理し、次にブラインで洗浄し、濃縮して、化合物301cを無色の油状物として得た(400mg)。LCMS(M+H+):228。
tert−ブチル4−オキソ−3,3a,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5−カルボキシラート(化合物301c、400.0mg、1.76mmol)のHCl/EtOAc(5.0mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物301dを無色の油状物として得た(218mg)。LCMS(M+H+):128。
標題化合物を、実施例246と同様にして、1,2,4,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3,6−ジオン(化合物246e)の代わりに1,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピロール−4−オン(化合物301d)を使用することによって調製した。実施例301を白色の固体として得た(16mg)。LCMS (M+H+): 434. 1H NMR (300MHz, MeOD) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 5.07-4.92 (m, 2H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.32-4.16 (m, 4H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例246と同様にして、1,2,4,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3,6−ジオン(化合物246e)の代わりに4−エチルピロリジン−2−オンを使用することによって調製した。実施例302を白色の固体として得た(27mg)。LCMS (M+H+): 420.0. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J=8.0, 9.6, 14.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=6.9, 9.6, 13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=8.7, 16.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例246と同様にして、1,2,4,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3,6−ジオン(化合物246e)の代わりに4−2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナンを使用することによって調製した。実施例303を褐色の固体として得た(8mg)。LCMS: (M+H+): 448. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=4.3, 17.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=3.5, 16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.84 (dd, J=3.1, 7.4 Hz, 2H), 3.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 3H).
PPh3(290.8mg、1.11mmol)のTHF(10.0mL)溶液に、DEAD(193.1mg、1.11mmol)をN2中で0℃において添加し、反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次にtert−ブチル(6S)−3−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物232b、250.0mg、0.74mmol)およびベンゼンカルボチオS−酸(204.2mg、1.48mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次に分取HPLCによって精製して、化合物304aを白色の固体として得た(200mg)。LCMS(M+H+):457。
tert−ブチル(6S)−3−(4−ベンゾイルスルファニル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物304a、100.0mg、0.22mmol)のMeOH(2.0mL)溶液に、メチルアミン(4.40mL、THF中1M)をN2中で室温において添加し、反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製化合物304bを白色の固体として得た(100mg)。LCMS:(M+H+):353。
tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−スルファニル−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物304b、100.0mg、0.28mmol)のDMF(2.0mL)溶液に、NaH(56.0mg、1.4mmol)をN2中で0℃において添加し、次にCH3I(397.6mg、2.8mmol)を添加した。次に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取HPLCによって精製して、化合物304cを白色の固体として得た(30mg)。LCMS(M+H+):367。
tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(4−メチルスルファニル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物304c、30.0mg、0.081mmol)のDCM(2.0mL)溶液に、m−CPBA(17.4mg、0.081mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物304dを白色の固体として得た(24mg)。LCMS(M+H+):399。
標題化合物を、実施例246と同様にして、tert−ブチル(6S)−3−(3,6−ジオキソ−4,7,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物246f)の代わりにtert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(4−メチルスルホニル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物304d)を使用することによって調製した。実施例304を白色の固体として得た(3mg)。LCMS (M+H+): 470. 1H NMR (300MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 4.56 - 4.42 (m, 1H), 4.34 - 4.11 (m, 5H), 3.09 (d, J=1.1 Hz, 5H), 1.29-1.24 (m, 3H)
化合物305aを、実施例246fと同様にして、1,2,4,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3,6−ジオン(化合物246e)の代わりに4−ヒドロキシピペリジン−2−オンを使用することによって調製した。化合物305aを白色の固体として得た(270mg)。LCMS(M+H+):351。
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピペリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例305)の調製
標題化合物を、実施例298と同様にして、4−(ヒドロキシメチル)−1−[(6S)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピロリジン−2−オン(化合物298a)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピペリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物305a)を使用することによって調製した。実施例305を白色の固体として得た(8.7mg)。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.88 (d, J=4.52 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=6.52, 1.76 Hz, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.17 (t, J=9.03 Hz, 1H), 4.98 - 5.00 (m, 2H), 4.20 - 4.46 (m, 4H), 3.82 - 4.00 (m, 1H), 3.61 - 3.77 (m, 1H), 2.83 (dt, J=17.69, 4.83 Hz, 1H), 2.53 (dt, J=17.57, 4.27 Hz, 1H), 1.97 - 2.25 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.78 Hz, 3H).
tert−ブチル(6S)−3−[4−(ブロモメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物253b、50.0mg、0.12mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、CH3SO2Na(18.54mg、0.18mmol)を添加し、次に、反応物を110℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製生成物を分取HPLCによって精製して、化合物306a(30.0mg)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):413。
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、tert−ブチル3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物11a)の代わりにtert−ブチル(6S)−6−メチル−3−[4−(メチルスルホニルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物306a)を使用することによって調製した。実施例306を白色の固体として得た(7mg)。LCMS (M+H+): 486. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 7.58 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=6.5, 10.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=11.3, 17.1 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 3H), 2.65 (dd, J=8.7, 16.7 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 1.22 - 0.99 (m, 3H).
tert−ブチル(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物247a、300.0mg、0.86mmol)のDCM(10mL)溶液に、TEA(260.58mg、2.58mmol)およびMsCl(117.37mg、1.03mmol)を添加した。室温で6時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をDMF(5.0mL)に溶解させ、それにNaN3(46.15mg、0.71mmol)を添加した。次に、反応混合物を120℃で12時間撹拌し、濃縮し、次に粗製生成物を分取HPLCによって精製して、化合物307aを白色の固体として得た(150mg)。LCMS(M+H+):376。
tert−ブチル(6S)−3−[4−(アジドメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物307a、150.0mg、0.4mmol)のMeOH/THF(15mL、v/v=1:1)溶液に、10%Pd/C(20mg)を添加した。反応混合物を、30psiのH2中室温において2時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製生成物(60.0mg)を得、それをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。LCMS(M+H+):350。
tert−ブチル(6S)−3−[4−(アミノメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物307b、20.0mg、0.05mmol)、TEA(10.1mg、0.1mmol)およびMsCl(9.1mg、0.08mmol)のDCM(5mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製生成物(35.0mg)を得、それをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。LCMS(M+H+):428。
tert−ブチル(6S)−3−[4−(メタンスルホンアミドメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物307c、30.0mg、0.07mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、NaH(5.04mg、0.21mmol)をゆっくり添加し、次にMeI(15.61mg、0.11mmol)を添加した。室温で12時間撹拌した後、反応混合物を、H2O(30mL)およびEtOAc(30mL)に注いだ。有機相を分離し、真空中で濃縮して、粗製生成物(31mg)を得た。
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、tert−ブチル3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物11a)の代わりにtert−ブチル(6S)−6−メチル−3−[4−[[メチル(メチルスルホニル)アミノ]メチル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物307d)を使用することによって調製した。実施例307を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 515. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 9.14 (br. s., 1H), 7.60 (s, 0.5H), 7.58 (s, 0.5H), 7.51 - 7.32 (m, 2H), 4.97 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=4.0, 17.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.07 (dd, J=6.8, 13.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.59 (ddd, J=3.5, 8.8, 16.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.20 - 1.00 (m, 3H).
tert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、500mg、1.38mmol)のTHF(10mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(1.4mL、2.76mmol、THF中2.0M)をN2雰囲気下−10℃において添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に2−オキソプロパン酸メチル(281mg、2.76mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌し、次に水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を分取HPLCで処理して、化合物308aを黄色の油状物として得た(260mg)。
tert−ブチル(6S)−3−(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−エチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物308a、260mg、0.77mmol)およびEt3N(1.55g、15.32mmol)のDCM(8mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(1.66g、18.9mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に水(8mL)でクエンチした。得られた混合物を分取HPLCによって精製して、化合物308bを黄色の油状物として得た(210mg)。
tert−ブチル(6S)−3−(1−メトキシカルボニルビニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物308b、150mg、0.47mmol)のTHF(2mL)溶液に、ニトロメタン(4mL)およびDBU(7mg、0.047mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次に分取HPLCによって精製して、化合物308cを黄色の油状物として得た(140mg)。
tert−ブチル(6S)−3−(1−メトキシカルボニル−3−ニトロ−プロピル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物308c、140mg、0.35mmol)およびNH4Cl(56mg、1.06mmol)のEtOH/H2O(10mL/3mL)中混合物に、Fe(79mg、1.41mmol)を添加した。反応混合物を撹拌しながら80℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物308dを得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
粗製tert−ブチル(6S)−3−(3−アミノ−1−メトキシカルボニル−プロピル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物308d、124mg、0.35mmol)のトルエン(10mL)中懸濁液を、100〜110℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、化合物308eを黄色の油状物として得た(14mg)。
tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物308e、7mg、0.022mmol)の、HClのEtOAc(3mL)溶液中混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、化合物308fを黄色の油状物として得(5mg)、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
3−[(6S)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピロリジン−2−オン(化合物308f、5mg、0.021mmol)およびフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(6mg、0.021mmol)のDMF(2mL)中混合物に、Et3N(6mg、0.063mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、実施例308を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (br. s., 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 - 7.39 (m, 2H), 5.01 - 5.23 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.23 - 4.36 (m, 1H), 4.11 - 4.20 (m, 1H), 3.63 - 3.73 (m, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 2H), 2.55 - 2.65 (m, 1H), 2.27 (dt, 1H), 1.17 - 1.34 (m, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに4−フェニルピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例309(6mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 470. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 5H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 5.12 - 4.91 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 1.29 - 1.25 (m, 3H).
(6S)−tert−ブチル3−(4−(メトキシカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物236b、150.0mg、0.4mmol)のTHF(20.0mL)溶液に、CH3MgBr(1.4mL、4.0mmol)のTHF溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次に濃縮した。粗製生成物を分取TLCによって精製して(PE:EtOAc=1:1)、化合物310aを無色の油状物として得た(100mg)。
ステップ2:(6S)−3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例310)の調製
標題化合物を、実施例223と同様にして、tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物223b)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物310a)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例310を黄色の固体として得た(8.3mg)。LCMS (M+H+): 452. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.49 (dd, J=16.94, 9.66 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 9 H).
(6S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物269a、100.0mg、0.30mmol)のDCM(5.0mL)溶液に、Et3N(60.2mg、0.596mmol)および塩化アセチル(28.1mg、0.36mmol)を0℃で添加し、次に反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製化合物311aを黄色の固体として得た(100mg)。LCMS:(M+H+):378。
標題化合物を、実施例246と同様にして、tert−ブチル(6S)−3−(3,6−ジオキソ−4,7,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物246f)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−(4−アセトアミド−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物311a)を使用することによって調製した。実施例311を白色の固体として得た。LCMS: (M+H+): 449. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.51 (dd, J=3.6, 16.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.67 (dt, J=3.9, 9.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=8.5, 17.3 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=4.4, 17.4 Hz, 1H), 2.00 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.29-1.27 (m, 3H).
(6S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物269a、100.0mg、0.30mmol)のDCM(5mL)溶液に、Et3N(60.2mg、0.60mmol)および塩化メタンスルホニル(41.1mg、0.36mmol)を0℃で添加し、次に反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製化合物312aを黄色の固体として得た(100mg)。LCMS:(M+H+):414。
標題化合物を、実施例246と同様にして、tert−ブチル(6S)−3−(3,6−ジオキソ−4,7,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物246f)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−[4−(メタンスルホンアミド)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物312a)を使用することによって調製した。実施例312を白色の固体として得た(9mg)。LCMS: (M+H+): 485. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.34 (td, J=3.4, 8.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=3.9, 16.9 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.78 (ddd, J=4.8, 7.7, 10.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (dd, J=8.0, 17.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=5.4, 17.2 Hz, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H).
tert−ブチル(6S)−3−[4−(メタンスルホンアミド)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物312a、60.0mg、0.15mmol)のDCM(5mL)溶液に、NaH(11.6mg、0.29mmol)およびMeI(13.7mg、0.17mmol)を0℃で添加し、次に反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物313aを黄色の油状物として得た(40mg)。LCMS:(M+H+):428。
標題化合物を、実施例246と同様にして、tert−ブチル(6S)−3−(3,6−ジオキソ−4,7,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物246f)の代わりにtert−ブチル(6S)−6−メチル−3−[4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物313a)を使用することによって調製した。実施例313を白色の固体として得た(13mg)。LCMS: (M+H+): 499. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=2.5, 16.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=4.4, 16.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 3H).
(6S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物269a、100mg、0.29mmol)のDMF(5mL)溶液に、テトラヒドロフラン−2,5−ジオン(44.0mg、0.44mmol)およびDMAP(18.3mg、0.15mmol)を添加し、次に反応混合物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それを分取HPLCによって精製して、化合物314aを白色の固体として得た(50mg)。LCMS:(M+H+):418。
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、tert−ブチル3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物11a)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−[4−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物314a)を使用することによって調製した。実施例314を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+):491. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 - 9.14 (m, 1H), 7.57 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=6.5, 10.8 Hz, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.95 - 4.77 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 1.19-1.15 (m, 3H).
tert−ブチルN−(5−オキソピロリジン−3−イル)カルバマート(0.88g、4.4mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、(6S)−3−ヨード−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物242a、1.05g、4.0mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(57.0mg、0.4mmol)、K3PO4(1.7g、8.0mmol)およびCuI(76.0mg、0.4mmol)をN2中で添加し、反応混合物を120℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(DCM/MeOH=50/1〜10/1)、化合物315aを白色の固体として得た(800mg)。LCMS(M+H+):336。
3,4,5−トリフルオロアニリン(88.82mg、0.6mmol)およびDIPEA(154.8mg、1.2mmol)のDCM(10mL)中混合物に、トリホスゲン(53.42mg、0.18mmol)を0℃〜5℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にtert−ブチルN−[1−[(6S)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル]カルバマート(化合物315a、100.0mg、0.3mmol)を添加した。得られた混合物を、30℃で12時間撹拌し、次に濃縮して残渣を得、それを分取HPLCによって精製して、化合物315bを白色の固体として得た(95mg)。LCMS(M+H+):509。
tert−ブチルN−[1−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル]カルバマート(化合物315b、95mg、0.19mmol)のHCl/EtOAc(10mL)溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物315c(80mg)を得、それをさらなる精製なしに直接使用した。LCMS(M+H+):409。
(6S)−3−(4−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(化合物315c、100mg、0.24mmol)およびEt3N(74.2mg、0.74mmol)のDCM(3mL)中混合物に、0℃で4−クロロブタノイルクロリド(41.4mg、0.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮して粗製生成物を得、それを分取HPLCによって精製して、化合物315dを白色の固体として得た(55mg)。LCMS(M+H+):514。
(6S)−3−[4−(4−クロロブタノイルアミノ)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(化合物315d、45.0mg、0.09mmol)およびCs2CO3(162.9mg、0.5mmol)のDMF(2mL)中混合物を、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を分取HPLCによって精製して、実施例315を黄色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 477. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.67 (s, 0.5H), 7.66 (s, 0.5H), 7.33-7.24 (m, 2 H), 5.12 - 4.97 (m, 3 H), 4.52 (dd, J=17.07, 9.29 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=12.80, 4.27 Hz, 1 H), 4.21 - 4.09 (m, 2 H), 3.83 (m, J=13.36, 10.23, 3.76 Hz, 1 H), 3.56 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.92 (dd, J=17.57, 9.03 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J=17.94, 4.14 Hz, 1 H), 2.44 (td, J=8.09, 2.38 Hz, 2 H), 2.17 - 2.08 (m, 2 H), 1.30-1.24 (m, 3H).
tert−ブチル(6S)−3−(4−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物269a、1.7g、5.07mmol)およびベンズアルデヒド(0.65g、6.08mmol)のMeOH(10.0mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。次に、NaBH4(0.2g、5.07mmol)を先の反応混合物に添加した。得られた反応混合物を12時間撹拌し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して(DCM:MeOH=10:1)、化合物316aを白色の固体として得た(2.1g)。LCMS(M+H+):336。
tert−ブチル(6S)−3−[4−(ベンジルアミノ)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物316a、2.1g、4.9mmol)およびパラホルムアルデヒド(177.0mg、5.88mmol)のCH3CN(20mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。次に、NaBH(OAc)3(1.04g、4.9mmol)を先の反応混合物に添加した。得られた反応混合物を、さらに12時間撹拌し、次にH2O(5.0mL)およびEtOAc(50.0mL)を添加し、有機相を分離し、濃縮して粗製化合物316b(2.2g)を得、それをさらなる精製なしに直接使用した。LCMS(M+H+):440。
化合物316cを、実施例223と同様にして、tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物223b)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−[4−[ベンジル(メチル)アミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物316b)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。化合物316cを淡黄色の油状物として得た(1.8g)。LCMS(M+H+):513。
(6S)−3−[4−[ベンジル(メチル)アミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(化合物316c、302.2mg、0.59mmol)のMeOH(5mL)溶液に、Pd(OH)2/C(41.97mg、0.3mmol)を添加した。得られた混合物を、50psiのH2中室温において1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、粗製化合物316d(160mg)を得、それをさらなる精製なしに直接使用した。LCMS(M+H+):423。
オキサゾール−5−カルボン酸(11.3mg、0.10mmol)、DIPEA(56.8mg、0.44mmol)、EDCI(38.5mg、0.33mmol)およびHOBT(26.4mg、0.33mmol)のDMF(1.0mL)中混合物を、30分間撹拌した後、DMF(5mL)中、(6S)−6−メチル−3−[4−(メチルアミノ)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(化合物316d、50.0mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物を30℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、それを分取HPLCによって精製して、実施例316を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 518. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 0.5H), 9.18 (s, 0.5H), 8.59 (s, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 5.26 (br. s., 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=17.07 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.17- 4.00 (m, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 1H), 3.16 (br. s., 2H),2.94 - 2.65 (m, 3H), 1.19-1.13 (m, 3H).
標題化合物を、実施例316と同様にして、オキサゾール−5−カルボン酸の代わりにオキサゾール−4−カルボン酸を使用することによって調製した。実施例317を白色の固体として得た(9.4mg)。LCMS (M+H+): 518.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (s, 0.5H), 9.25 (s, 0.5H),, 8.62 (s, 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.66 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 5.49 - 5.26 (m, 1H), 5.06 (dd, J=17.32, 7.78 Hz, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.39 (d, J=17.32 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.84 (br. s., 1H), 3.22 (br. s., 2H), 2.97 - 2.65 (m, 3H), 1.19-1.13 (m, 3H).
標題化合物を、実施例316と同様にして、オキサゾール−5−カルボン酸の代わりにオキサゾール−2−カルボン酸を使用することによって調製した。実施例318を白色の固体として得た(6.2mg)。LCMS (M+H+): 518. 1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H).
tert−ブチル(6S)−3−(4−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物269a、400.0mg、1.19mmol)、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(313.8mg、1.31mmol)、Cs2CO3(777.1mg、2.39mmol)およびKI(39.6mg、0.34mmol)のMeCN(5.0mL)中混合物を、70℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取TLCによって精製して、化合物319aを黄色の油状物として得た(100mg)。
(6S)−tert−ブチル3−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物319a、100.0mg、0.20mmol)のTHF(5mL)溶液に、KF(81.9mg、1.41mmol)および18−クラウン−6(372.7mg、1.41mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取TLCによって精製して(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.25)、化合物319bを黄色の油状物として得た(32mg)。
(6S)−tert−ブチル3−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物319b、22.0mg、0.06mmol)のDCM(2mL)溶液に、DIPEA(22.5mg、0.17mmol)およびトリホスゲン(9.0mg、0.03mmol)を添加し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取TLCによって精製して(DCM:MeOH=10:1)、化合物319cを黄色の油状物として得た(11mg)。
標題化合物を、実施例223と同様にして、tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物223b)の代わりに(6S)−tert−ブチル6−メチル−3−(2−オキソ−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物319c)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例319を白色の固体として得た(5.9mg)。LCMS: (M+H+): 479. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 3H).
(6S)−tert−ブチル3−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物319b、100.0mg、0.26mmol)およびEt3N(29.3mg、0.29mmol)のDCM(5.0mL)中混合物に、2−クロロアセチルクロリド(29.1mg、0.26mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物320aを黄色の油状物として得た(50mg)。LCMS:(M+H+):456。
(6S)−tert−ブチル3−(4−(2−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物320a、50.0mg、0.11mmol)のTHF(5.0mL)溶液に、NaH(8.8mg、0.22mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、H2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製化合物320bを無色の油状物として得た(20mg)。LCMS:(M+H+):420。
標題化合物を、実施例223と同様にして、tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物223b)の代わりに(6S)−tert−ブチル6−メチル−3−(2−オキソ−4−(3−オキソモルホリノ)ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物320b)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例320を白色の固体として得た(10.5mg)。LCMS: (M+H+): 493. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (br. s., 1H), 7.66 (s, 0.5H), 7.64 (s, 0.5H), 7.36-7.50 (m, 2H), 5.23 (br. s., 1H), 4.99 (dd, J=17.1, 3.5 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.38 (dd, J=17.2, 3.6 Hz, 1H), 3.94-4.25 (m, 5H), 3.68-3.91 (m, 3H), 2.77 (dd, J=17.4, 9.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.53-2.57 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例246と同様にして、1,2,4,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3,6−ジオン(化合物246e)の代わりに5−メチルオキサゾリジン−2−オンを使用することによって調製した。実施例321を白色の固体として得た(47.6mg)。LCMS (M+H+):408.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.95 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 5.02 (dd, J=4.9, 16.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.39 (dd, J=4.5, 17.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 3H).
メチルモルホリン−3−カルボキシラート(化合物322a、300.0mg、2.06mmol)のDCM(3mL)溶液に、(イソシアナートメチル)ベンゼン(275.2mg、2.06mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物322b(500mg)を無色の油状物として得、それを次のステップで直接使用した。LCMS:(M+H+):279。
メチル4−(ベンジルカルバモイル)モルホリン−3−カルボキシラート(化合物322b、500mg、1.80mmol)のEtOH(6mL)溶液を、90℃で12時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(PE/EtOAc=5/1)、化合物322cを無色の油状物として得た(450mg)。LCMS:(M+H+):247。
2−ベンジル−テトラヒドロ−2H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−1,3−ジオン(化合物322c、350.0mg、1.42mmol)のTHF(2mL)溶液に、BH3/THF(14.2mL、14.2mmol)を0℃で添加し、反応混合物を80℃で12時間撹拌し、次にMeOHを添加し、反応混合物を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(PE/EtOAc=3/1)、化合物322dを無色の油状物として得た(300mg)。LCMS:(M+H+):233。
2−ベンジル−ヘキサヒドロイミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−オン(化合物322d、300.0mg、1.29mmol)のTHF(3.0mL)溶液に、−78℃で液体アンモニア(10mL)を添加し、次にEtOH(1mL)およびNa(150.0mg)を添加した。得られた濃青色の混合物を、−78℃で30分間撹拌し、固体NH4Clでクエンチした。室温に温めた後、反応混合物をEtOAc(10mL)に溶かし、水(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物322eを白色の固体として得た。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 3.91 - 3.78 (m, 3H), 3.63 (dd, J=2.8, 13.6 Hz, 1H), 3.51 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.00 (dd, J=4.5, 9.5 Hz, 1H).
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例322)の調製
標題化合物を、実施例246と同様にして、1,2,4,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3,6−ジオン(化合物246e)の代わりにヘキサヒドロイミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−オン(化合物322e)を使用することによって調製した。実施例322を白色の固体として得た(4.7mg)。LCMS: (M+H+): 449. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.6, 6.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 5.00 (dd, J=13.2, 16.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=9.9, 16.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 4H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.31 (br. s., 3H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 1.17-1.10 (m, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにヘキサヒドロイミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−3−オン(化合物322e)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例323を白色の固体として得た(22.5mg)。LCMS: 451. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=2.3, 6.6, 10.6 Hz, 2H), 5.06 - 4.93 (m, 1H), 4.91 - 4.76 (m, 1H), 4.41 (dd, J=12.6, 16.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.94 - 3.70 (m, 4H), 3.57 (dd, J=2.6, 13.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 3H), 3.04 (dt, J=3.8, 12.6 Hz, 1H), 1.17-1.10 (m, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(2−クロロ−4−ピリジル)カルバマートを使用することによって調製した。実施例324を白色の固体として得た(5.6mg)。LCMS (M+H+): 405.1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm8.45 (d, J=6.02 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.26 (d, J=16.81 Hz, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.65 (d, J=16.31 Hz, 1H), 4.36 (d, J=9.79 Hz, 1H), 4.20 (d, J=12.55 Hz, 1H), 3.86 (br. s., 2H), 1.58 (s, 6H), 1.32 (d, J=6.53 Hz, 3H)
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジル)カルバマートを使用することによって調製した。実施例325を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 439.1H NMR(400 MHz, MeOD)δppm 8.71 (d, J=6.53 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.25 - 8.33 (m, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 1H), 5.39 (dd, J=17.19, 8.41Hz, 1H), 5.22 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=17.07 Hz, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 4.26 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.86 - 3.95 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.35 (d, J=6.78 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例246と同様にして、1,2,4,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3,6−ジオン(化合物246e)の代わりに4−メチルイミダゾリジン−2−オンを使用することによって調製した。実施例326を白色の固体として得た(15mg)。LCMS: (M+H+): 407. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.63 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (td, J=4.2, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=3.9, 16.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=3.9, 16.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.46 (br. s., 1H), 1.34 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.29-1.22 (m, 3H).
(2R)−2−アミノ−2−フェニル−エタノール(274.4mg、2.0mmol)のDCM(3mL)溶液に、Et3N(607.1mg、6.0mmol)およびトリホスゲン(77.8mg、0.6mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に真空中で濃縮して粗製生成物を得、それを分取HPLCによって精製して、化合物327bを白色の固体として得た(130mg)。LCMS(M+H+):164。
(4R)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(化合物327b、67.7mg、0.42)のジオキサン(15mL)溶液に、(6S)−3−ヨード−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物242a、100.0mg、0.38mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(21.3mg、0.15mmol)、K3PO4(161.9mg、0.76mmol)およびCuI(28.5mg、0.15mmol)をN2中で添加し、反応混合物を120℃で12時間撹拌し、次に濾過し、真空中で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、化合物327cを無色の油状物として得た(20mg)。LCMS(M+H+):299。
(4R)−3−[(6S)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン(化合物327c、20.0mg、0.067mg)およびDIPEA(17.3mg、0.134mmol)のDMF(2mL)溶液に、フェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、19.7mg、0.074mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を分取HPLCによって精製して、実施例327を白色の固体として得た(7.5mg)。LCMS (M+H+): 472. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.45 - 7.25 (m, 8H), 5.44 - 5.29 (m, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 3H)
標題化合物を、実施例327と同様にして、(2R)−2−アミノ−2−フェニル−エタノール(化合物327a)の代わりに(2S)−2−アミノ−2−フェニル−エタノールを使用することによって調製した。実施例328を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 472. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.50 - 7.22 (m, 8H), 5.31 (dd, J=6.7, 8.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 3H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.21 (dd, J=4.2, 12.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.9 H z, 3H).
1−フェニルエタン−1,2−ジアミン(化合物329a、300.0mg,1.44mmol)のTHF(5mL)溶液に、DIPEA(557.3mg、4.32mmol)およびトリホスゲン(213.66mg、0.72mmol)を添加すると同時に、内部温度を0℃未満に維持した。反応混合物を30℃で12時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物329bを白色の固体として得た(30mg)。LCMS:(M+H+):163。
4−フェニルイミダゾリジン−2−オン(化合物329b、47.2mg、0.13mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(2.84mg、0.02mmol)、(6S)−tert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物102d、30.0mg、0.19mmol)、K3PO4(54.93mg、0.26mmol)およびCuI(3.8mg、0.02mmol)をN2中で室温において添加し、反応混合物を110℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗製生成物を分取TLCによって精製して、化合物329cを緑色の油状物として得(70mg)、それをさらなる精製なしに直接使用した。LCMS:(M+H+):398。
(6S)−tert−ブチル6−メチル−3−(2−オキソ−4−フェニルイミダゾリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物329c、70.0mg、0.18mmol)のHCl/EtOAc(5.0mL)溶液を、室温で12時間撹拌し、次に濃縮して、粗製生成物(60mg)を得、それをさらなる精製なしに直接使用した。
標題化合物を、実施例329と同様にして、1−フェニルエタン−1,2−ジアミン(化合物329a)の代わりに2−メチルプロパン−1,2−ジアミンを使用することによって調製した。実施例330を白色の固体として得た(5mg)。LCMS: (M+H+): 423. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (dd, J=6.4, 10.9 Hz, 2H), 5.00 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.48 (br. s., 1H), 2.10 - 2.04 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例329と同様にして、1−フェニルエタン−1,2−ジアミン(化合物329a)の代わりに1−(アミノメチル)シクロプロパノールを使用することによって調製した。実施例331(24mg)を白色の固体として得た。LCMS: (M+H+): 422. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.28 (dd, J=6.3, 10.2 Hz, 2H), 5.08 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.54 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 3H), 1.26-1.21 (m, 5H), 0.94 - 0.86 (m, 2H).
標題化合物を、実施例329と同様にして、1−フェニルエタン−1,2−ジアミン(化合物329a)の代わりに1−(アミノメチル)シクロブタノールを使用することによって調製した。実施例332(15.0mg)を白色の固体として得た。LCMS: (M+H+): 437. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 5.06 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.53 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.39 (m, J=3.8, 8.4, 12.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
3,4,5−トリフルオロアニリン(244.0mg、1.66mmol)、DIPEA(428mg、3.32mmol)およびトリホスゲン(148mg、0.5mmol)のDCM(10mL)中混合物を、0℃で1時間撹拌し、それにtert−ブチル6−[(6S)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシラート(化合物242b、300.0mg、0.83mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で12時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物333a(60.0mg)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):535。
tert−ブチル6−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシラート(化合物333a、60mg、0.11mmol)のHCl/EtOAc(10mL)溶液を、室温で1時間撹拌し、次に濃縮して、粗製化合物333b(60mg)を得た。
(6S)−6−メチル−3−(7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(化合物333b、20mg)のDCM(5mL)溶液に、Et3N(10mg)およびメチルカルボノクロリデート(6mg)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCによって精製して、実施例333(16mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+1): 493. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.96 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.38 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 5H), 3.57 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例333と同様にして、メチルカルボノクロリデートの代わりにエチルカルボノクロリデートを使用することによって調製した。実施例334(16mg)を白色の固体として得た。LCMS: (M+H+): 507. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.96 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.38 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 7H), 2.76 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.24 - 1.08 (m, 6H).
標題化合物を、実施例308と同様にして、ニトロメタンの代わりにニトロエタンを使用することによって調製した。実施例335(5mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.45 - 7.55 (m, 1H), 7.20 - 7.37 (m, 2H), 4.96 - 5.19 (m, 2H), 4.43 - 4.58 (m, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 4.09 - 4.19 (m, 1H), 3.72 - 3.97 (m, 2H), 1.77 - 2.70 (m, 2H), 1.13 - 1.36 (m, 6H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにインドリン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−[3,4,5−トリフルオロ−フェニル]カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例338を灰色の固体として得た(38mg)。LCMS (M+H+): 442. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにイソインドリン−1−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−[3,4,5−トリフルオロ−フェニル]カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例339を灰色の固体として得た(200mg)。LCMS (M+H+): 442. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 5.12 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.89 (d, J=10.3 Hz, 2H), 4.61 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.9 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに6,7−ジヒドロピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−[3,4,5−トリフルオロ−フェニル]カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例340を灰色の固体として得た(90mg)。LCMS (M+H+): 443. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.80 (dd, J=1.4, 5.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (dd, J=5.0, 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H),, 5.14 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J=8.8 Hz, 3H), 4.61 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物223b)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物288b)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例341を白色の固体として得た(16.8mg)。LCMS: (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (d, J=0.6 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 5.50 (d, J=18.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.80 (d, J=18.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.3, 12.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
1H−ピラゾール−4−カルボン酸(450.0mg、4.01mmol)のMeOH(15.0mL)溶液に、TMSCH2N2(20.1mL、40.1mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製化合物342bを白色の固体として得た(500mg)。LCMS (M+H+): 127. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 - 8.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).
ステップ2:メチルtert−ブチル(6S)−3−(4−メトキシカルボニルピラゾール−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物342c)の調製
tert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、363.0mg、1.0mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、メチル1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(化合物342b、189.2mg、1.5mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(14.2mg、0.1mmol)、Cs2CO3(651.6mg、2.0mmol)およびCu2O(18.9mg、0.1mmol)をN2中で室温において添加し、反応混合物を80℃で12時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(PE/EtOAc:10/1〜1/1)、化合物342cを無色の油状物として得た(50.0mg)。LCMS:(M+H+):362。
化合物342dを、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、tert−ブチル3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物11a)の代わりにメチルtert−ブチル(6S)−3−(4−メトキシカルボニルピラゾール−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物342c)を使用することによって調製した。化合物342dを白色の固体として得た(20mg)。LCMS(M+H+):435。
メチル1−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラゾール−4−カルボキシラート(化合物342d)(20.0mg、0.046mmol)のTHF(5.0mL)溶液に、LiAlH4(3.5mg、0.092mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。数滴の水を添加した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して、実施例342を白色の固体として得た(7.7mg)。LCMS: (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H),, 5.23 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.7 Hz, 3H).
メチルtert−ブチル(6S)−3−(4−メトキシカルボニルピラゾール−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物342c、50.0mg、0.14mmol)のTHF(5mL)溶液に、LiAlH4(5.3mg、0.14mmol)を添加し、反応混合物を5℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(5mL)に注ぎ、EtOAc(20mL)で抽出し、有機層を真空中で濃縮して、粗製生成物である化合物343aを黄色の油状物として得た(30.0mg)。LCMS:(M+H+):334.2。
tert−ブチル(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物343a、30.0mg、0.089mmol)のTHF(5mL)溶液に、NaH(4.32mg、0.11mmol)およびCH3I(15.3mg、0.11mmol)を0℃で添加した。反応混合物を30℃で1時間撹拌し、NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を濃縮して、粗製化合物342bを無色の油状物として得(30mg)、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。LCMS:(M+H+):348。
標題化合物を、実施例11の調製と同様にして、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、tert−ブチル3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物11a)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−[4−(メトキシメチル)ピラゾール−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物343b)を使用することによって調製した。実施例343を白色の固体として得た(5.3mg)。LCMS: (M+H+): 421. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H),, 5.26 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.69 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 3H).
2−アミノ−1−フェニル−エタノール(化合物344a、1.1g、8.0mmol)およびTEA(2.4g、24.0mmol)のDCM(10.0mL)溶液に、トリホスゲン(0.71g、2.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCによって精製して、化合物344bを白色の固体として得た(290mg)。LCMS(M+H+):164。
5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(化合物344b、75.1mg、0.46mmol)のジオキサン(3mL)溶液に、(6S)−3−ヨード−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物242a、100.0mg、0.38mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(5.6mg、0.04mmol)K3PO4(160.6mg、0.76mmol)、およびCuI(7.6mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、120℃で15時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムによって精製して(DCM:MeOH=30:1〜10:1)、化合物344cを黄色の油状物として得た(80.0mg)。LCMS(M+H+):299。
3−[(6S)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−フェニル−オキサゾリジン−2−オン(化合物344c、62.8mg、0.3mmol)のDCM(2.0mL)溶液に、DIPEA(104.5mg、0.8mmol)、およびフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、80.0mg、0.27mmol)のDCM(1.0mL)溶液を添加した。反応混合物を20℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、実施例344(16mg)を得た。LCMS (M+H+): 472. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.69 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.56 - 7.40 (m, 5 H), 7.29 (ddd, J=10.29, 6.40, 3.64 Hz, 2 H), 5.80 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J=16.94, 4.64 Hz, 1 H), 5.02 - 4.94 (m, 1 H), 4.58 (d, J=17.32 Hz, 1 H), 4.42 (dt, J=13.80, 8.78 Hz, 1 H), 4.35 - 4.27 (m, 1 H), 4.21 - 4.14 (m, 1 H), 3.99 (dt, J=11.86, 8.38 Hz, 1 H), 1.32-1.26 (m, 3 H).
2−アミノ−1−(2−ピリジル)エタノール(化合物345a、200.0mg、1.45mmol)のDCM(2mL)溶液に、DIPEA(560.9mg、4.34mmol)、およびトリホスゲン(214.8mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、分取TLCによって精製して(DCM:MeOH=10:1)、化合物345bを黄色の油状物として得た(107.0mg)。LCMS(M+H+):165。
5−(2−ピリジル)オキサゾリジン−2−オン(化合物345b、80.0mg、0.49mmol)、CuI(18.6mg、0.10mmol)、K3PO4(206.9mg、0.97mmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(14.2mg、0.10mmol)のジオキサン(2mL)中混合物に、tert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、177.0mg、0.49mmol)を添加した。反応混合物を100℃で15時間撹拌し、次に濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取TLCによって精製して(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.25)、化合物345c(50.0mg)を黄色の油状物として得た。LCMS(M+H+):400。
tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−5−(2−ピリジル)オキサゾリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物345c、50.0mg、0.13mmol)を、HCl/EtOAc(2.0mL)に溶解させ、反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次に濃縮して、化合物345dを黄色の油状物として得た(40.0mg)。LCMS(M+H+):300。
3−[(6S)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−(2−ピリジル)オキサゾリジン−2−オン(化合物345d、40.0mg、0.13mmol)、およびDIPEA(51.8mg、0.40mmol)のDMF(1mL)中混合物に、フェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、42.9mg、0.16mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次に分取HPLCによって精製して、実施例345を白色の固体として得た(6.6mg)。LCMS (M+H+): 473. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.78 - 8.69 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.01 - 5.86 (m, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 2H), 4.62 - 4.41 (m, 2H), 4.35 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 3H).
標題化合物を、実施例345と同様にして、2−アミノ−1−(2−ピリジル)エタノールの代わりに2−アミノ−1−(4−ピリジル)エタノールを使用することによって調製した。実施例346を淡黄色の固体として得た(60.0mg)。LCMS: (M+H+): 473. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 5.88 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=9.7, 16.9 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=3.4, 6.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.96 (td, J=8.2, 12.7 Hz, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 3H).
標題化合物を、実施例345と同様にして、2−アミノ−1−(2−ピリジル)エタノールの代わりに2−アミノ−1−(3−ピリジル)エタノールを使用することによって調製した。実施例347を淡黄色の固体として得た(5mg)。LCMS: (M+H+): 473. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 9.14 (s, 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.43 (dd, J=10.5, 6.3 Hz, 2H), 5.86 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=16.9, 4.6 Hz, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 4.33-4.48 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 3H)
標題化合物を、実施例289と同様にして、1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドの代わりにオキサゾール−4−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例348を白色の固体として得た(11mg)。LCMS (M+H+): 463. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 5.85 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=10.9, 16.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.59 (dd, J=4.6, 16.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 3H).
2−メチルオキサゾール−5−カルバルデヒド(化合物349a、1.4g、12.6mmol)および2−ジメトキシホスホリル酢酸メチル(4.7g、13.7mmol)のTHF(30.0mL)溶液に、NaH(1.0g、25.2mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に氷水(20mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗製化合物349b(2.0g)を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。LCMS(M+H+):168。
(E)−3−(2−メチルオキサゾール−5−イル)プロパ−2−エノアート(化合物349b、2.0g、12.0mmol)のニトロメタン(20mL)溶液に、DBU(2.0g、13.2mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、化合物349cを黄色の油状物として得た(1.9g)。LCMS(M+H+):229。
メチル3−(2−メチルオキサゾール−5−イル)−4−ニトロ−ブタノアート(化合物349c、1.9g、8.3mmol)およびPd/C(200mg)のメタノール(20mL)中反応混合物を、1気圧のH2中50℃において12時間撹拌し、次に濃縮し、分取HPLCによって精製して、化合物349dを白色の固体として得た(260mg)。LCMS(M+H+):167。
標題化合物を、実施例345と同様にして、5−(2−ピリジル)オキサゾリジン−2−オン(化合物345b)の代わりに4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピロリジン−2−オン(化合物349d)を使用することによって調製した。実施例349を白色の固体として得た(20mg)。LCMS (M+H+): 475. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=10.29, 6.53 Hz, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 5.09 - 5.00 (m, 1 H), 4.99 - 4.93 (m, 1 H), 4.50 (dd, J=16.94, 1.63 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=12.67, 3.64 Hz, 1 H), 4.23 - 4.12 (m, 2 H), 4.03 - 3.89 (m, 2 H), 2.97 (dd, J=17.07, 8.78 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J=17.19, 7.40 Hz, 1 H), 2.46 (d, J=1.25 Hz, 3 H), 1.31-1.29 (m, 3 H).
標題化合物を、実施例349と同様にして、2−メチルオキサゾール−5−カルバルデヒドの代わりに2−メチルオキサゾール−4−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例350を白色の固体として得た(25mg)。LCMS (M+H+): 475. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.75 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.29 (dd, J=10.92, 6.40 Hz, 2 H), 5.06 (dd, J=17.07, 5.27 Hz, 1 H), 5.00 - 4.93 (m, 1 H), 4.52 (dd, J=16.94, 5.90 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=12.80, 4.52 Hz, 1 H), 4.20 - 4.08 (m, 2 H), 3.93 - 3.75 (m, 2 H), 2.96 - 2.87 (m, 1 H), 2.73 (dd, J=17.07, 7.53 Hz, 1 H), 2.47 (s, 1.5 H), 2.46 (s, 1.5 H), 1.31-1.29 (m, 3 H).
標題化合物を、実施例349と同様にして、2−メチルオキサゾール−5−カルバルデヒドの代わりにピリジン−3−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例351を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 471. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.70 - 8.42 (m, 2H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.27 (dd, J=6.4, 10.3 Hz, 2H), 5.08 (dd, J=11.2, 16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.53 (dd, J=13.1, 16.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.13 (m, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 3H).
標題化合物を、実施例349と同様にして、2−メチルオキサゾール−5−カルバルデヒドの代わりにオキサゾール−4−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例352を白色の固体として得た(11mg)。LCMS (M+H+): 461. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.65 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.34 - 7.24 (m, 2 H), 5.07 (dd, J=16.94, 4.89 Hz, 1 H), 5.00 - 4.95 (m, 1 H), 4.52 (dd, J=17.07, 4.27 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=12.67, 4.39 Hz, 1 H), 4.22 - 4.11 (m, 2 H), 3.98 - 3.82 (m, 2 H), 2.94 (dd, J=17.07, 8.78 Hz, 1 H), 2.83 - 2.70 (m, 1 H), 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H).
標題化合物を、実施例349と同様にして、2−メチルオキサゾール−5−カルバルデヒドの代わりにピリジン−2−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例353を白色の固体として得た(56mg)。LCMS (M+H+): 471. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.80 (tt, J=1.9, 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 5.07 (dd, J=11.1, 16.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.53 (dd, J=9.0, 16.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 3H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 3H).
標題化合物を、実施例349と同様にして、2−メチルオキサゾール−5−カルバルデヒドの代わりにピリジン−4−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例354を白色の固体として得た(17mg)。LCMS (M+H+): 471. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 9.20 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.57 (br. s., 2H), 7.63 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 5.12 - 4.94 (m, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 2.85 (dd, J=8.5, 16.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 1.18-1.12 (m, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル](化合物218c)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用することによって調製した。実施例355を固体として得た(100mg)。LCMS (M+H+): 392. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.65 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル](化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例356を固体として得た(933mg)。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに5−メチルピペリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル](化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例358を固体として得た(24mg)。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.22 (s, 0.5H), 7.98 (s, 0.5H), 7.48 (s, 0.5H), 7.47 (s, 0.5H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.89 (d, J=17.1 Hz, 0.5H), 4.78 (d, J=16.8 Hz, 0.5H), 4.32-4.15 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 0.5H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.31 (dd, J=10.0, 12.0 Hz, 0.5H), 2.75 - 2.54 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 3H), 1.16-1.10 (m, 3H).
標題化合物を、実施例229と同様にして、フェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)の代わりにフェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)を使用することによって調製した。実施例359を固体として得た(14mg)。LCMS (M+H+): 416. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 0.5H), 7.91 (s, 0.5H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.46 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 6.76 - 6.44 (m, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.02 (m, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 1.5H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 1.5H).
2−シアノコハク酸ジメチル(化合物360a、342mg、2mmol)のDMF(3mL)溶液に、((クロロメトキシ)メチル)ベンゼン(470mg、417μL、3mmol)およびK2CO3(553mg、4mmol)を添加した。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物をPE/EtOAc(v/v=2/1)で希釈し、水で洗浄した。水相をPE/EtOAc(v/v=2/1)で2回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物360bを得た(470mg)。LCMS(M+H+):292。
ラネーニッケル(138mg、1.61mmol)(メタノールで予め洗浄した)のMeOH(10mL)中懸濁液に、MeOH(1mL)中2−((ベンジルオキシ)メチル)−2−シアノコハク酸ジメチル(化合物360b、470mg、1.61mmol)を添加した。反応混合物を水素でフラッシュし、40℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製化合物360c(370mg)を得た。LCMS(M+H+):264。
メチル3−((ベンジルオキシ)メチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラート(化合物360c、370mg、1.41mmol)、(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、459mg、1.26mmol)、K3PO4(597mg、2.81mmol)、CuI(53.5mg、281μmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(40mg、281μmol)のDMSO(15mL)中反応混合物を、窒素でフラッシュし、封止した。反応混合物を、マイクロ波中105℃で2時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物360d(561mg)を得た。LCMS(M+H+):499。
化合物(6S)−tert−ブチル3−(4−((ベンジルオキシ)メチル)−4−(メトキシカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物360d、561mg、1.13mmol)のTHF(2.5mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(236mg、5.63mmol)の水(2.5mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に1NのHCl水溶液でpH5.0まで酸性にし、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物360e(518mg)を得、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。LCMS(M+H+):485。
化合物3−((ベンジルオキシ)メチル)−1−((S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(化合物360e、570mg、1.18mmol)のDCM(10mL)溶液に、塩酸アンモニア(189mg、3.53mmol)、EDCI(293mg、1.53mmol)、DIPEA(1.55g、2.05mL、12mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(47.7mg、353μmol)を添加した。反応混合物を封止し、50℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製化合物360f(569mg)を得、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。LCMS(M+H+):484。
化合物(6S)−tert−ブチル3−(4−((ベンジルオキシ)メチル)−4−カルバモイル−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物360f、569mg、1.18mmol)のEtOH(5mL)溶液に、炭素担持水酸化パラジウム(165mg、1.18mmol)を添加した。反応混合物を、1気圧のH2中50℃において3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製生成物360g(463mg)を得、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。LCMS(M+H+):394。
化合物(6S)−tert−ブチル3−(4−カルバモイル−4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物360g、463mg、1.18mmol)のDMF(3mL)溶液に、イミダゾール(160mg、2.35mmol)、およびtert−ブチルジメチルクロロシラン(355mg、2.35mmol)を添加した。35℃で3時間撹拌し、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物360h(597mg)を得、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。LCMS(M+H+):508。
化合物(6S)−tert−ブチル3−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−カルバモイル−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物360h、597mg、1.18mmol)の乾燥THF(5mL)溶液に、ピリジン(489mg、0.5mL、6.18mmol)を添加した。反応混合物をN2でフラッシュし、0℃に冷却し、それにトリフルオロ酢酸無水物(752mg、0.5mL、3.58mmol)の乾燥THF(0.5mL)溶液を滴下添加した。得られた反応混合物を、0℃で3時間撹拌し、氷水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物360i(350mg)を得た。LCMS(M+H+):490。
化合物(6S)−tert−ブチル3−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−シアノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物360i、350mg、715μmol)およびトリフルオロ酢酸(2.96g、2mL、26mmol)のDCM(1mL)中反応混合物を、室温で30分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、共沸蒸留のためにトルエンを添加した。残渣をDMF(2mL)に溶解させ、それにDIPEA(754mg、1mL、5.83mmol)およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c,191mg、715μmol)を添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌し、次に氷水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物360j(330mg)を得た。LCMS(M+H+):563。
化合物(6S)−3−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−シアノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキサミド(化合物360j、330mg、587μmol)のTHF(2mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.81g、2mL、2mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にブラインで洗浄した。水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、実施例360(150mg)を得た。LCMS (M+H+): 449. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.35 - 7.19 (m, 2H), 5.06 (d, J=5.0 Hz, 0.5H), 5.01 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.50 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 3H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
メチル3−メチル−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボキシラート(化合物361c)を、メチル3−((ベンジルオキシ)メチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラート(化合物360c)と同様にして、((クロロメトキシ)メチル)ベンゼンの代わりにヨウ化メチルを使用することによって調製した。
(6S)−3−(4−シアノ−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例361)の調製
標題化合物を、実施例229と同様にして、メチル5−オキソピロリジン−3−カルボキシラートの代わりにメチル3−メチル−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボキシラート(化合物361c)を使用し、フェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマートの代わりにフェニルN−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]カルバマート(化合物239a)を使用することによって調製した。実施例361を固体として得た(64mg)。LCMS (M+H+):465. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.45 (br. s., 1H), 7.19 - 6.84 (m, 1H), 5.08 (d, J=6.8 Hz, 0.5H), 5.04 (d, J=7.0 Hz, 0.5H),, 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 3H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.09 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.75 (d, J=17.1 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H).
化合物1−((S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(化合物361e、189mg、0.5mmol)および4−メチルモルホリン(75.9mg、82.5μL、750μmol)の乾燥THF(3mL)中混合物に、−10℃でクロロギ酸イソブチル(81.9mg、78.2μL、600μmol)を滴下添加した。同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物を、水素化ホウ素ナトリウム(37.8mg、1mmol)および氷(3g)の混合物に滴下添加した。反応混合物をDCMで2回抽出し、有機相を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物362b(100mg)を得た。LCMS(M+H+):365。
化合物(6S)−tert−ブチル3−(4−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物362b、100mg、274μmol)のトリフルオロ酢酸(2mL)およびDCM(1mL)溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をDMF(2mL)に溶解させ、それにDIPEA(371mg、0.5mL、2.87mmol)、およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、95.3mg、357μmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次に分取HPLCによって精製して、実施例362(46mg)を得た。LCMS (M+H+): 438. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 5.05 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 5.01 (d, J=4.6 Hz, 0.5H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 6H).
化合物(6S)−tert−ブチル3−(4−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物269a、33.5mg、0.1mmol)の1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(810mg、0.5mL)溶液に、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(324mg、0.2mL)中トリフルオロメタンスルホン酸メチル(24.6mg、17μL、150μmol)を添加した。得られた混合物を、室温で5時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物363b(17.5mg)を得た。LCMS(M+H+):350。
化合物(6S)−tert−ブチル6−メチル−3−(4−(メチルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物363b、34.9mg、0.1mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(377mg、0.5mL、2.92mmol)、ヨウ化カリウム(24.9mg、150μmol)、および2−ブロモピリミジン(17.5mg、110μmol)を添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粗製化合物363c(28mg)を得た。LCMS(M+H+):428。
(6S)−tert−ブチル6−メチル−3−(4−(メチル(ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物363c、70mg、164μmol)のトリフルオロ酢酸(2mL)およびDCM(1mL)溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をDCE(2mL)に溶解させ、それにDIPEA(371mg、0.5mL、2.87mmol)、およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、56.9mg、213μmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水で洗浄し、DCMで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を分取HPLC分離によって精製して、実施例363(28mg)を得た。LCMS (M+H+): 501. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.41-8.37 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.65 - 5.47 (m, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.54 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 3H).
標題化合物を、実施例223の調製と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにモルホリン−3−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用することによって調製した。実施例364を固体として得た(35mg)。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.62 (dd, J=2.8, 6.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.89 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (ddd, J=4.0, 5.8, 12.0 Hz, 1H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223の調製と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにオキサゾリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル(trifluoropheny)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例365を固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 396. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (dd, J=6.3, 9.8 Hz, 2H), 5.15 - 5.01 (m, 2H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 4.46 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 3H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにモルホリン−3−オンを使用することによって調製した。実施例366を固体として得た(14mg)。LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.75 - 6.45 (m, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 4.96 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 3H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.74 (ddd, J=3.6, 5.6, 11.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223の調製と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにモルホリン−3−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにN−(2−クロロ−4−ピリジル)カルバマートを使用することによって調製した。実施例367を固体として得た(41mg)。LCMS (M+H+): 391. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.31 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (dd, J=1.9, 5.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.94 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.15 - 3.93 (m, 4H), 3.73 (ddd, J=3.6, 5.7, 12.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223の調製と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにイミダゾリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物223c)を使用することによって調製した。実施例368を固体として得た(20mg)。LCMS (M+H+): 395. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 5.15 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.34 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに6,6−ジメチルモルホリン−3−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)を使用することによって調製した。実施例371を固体として得た(4mg)。LCMS (M+H+): 436. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (s, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 1.43 (d, J=3.0 Hz, 6H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに(5S)−5−メチルモルホリン−3−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例372を固体として得た(14mg)。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (dd, J=6.3, 9.8 Hz, 2H), 5.12 (五重線, J=6.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.18 (d, J=17.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.5 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223の調製と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりにイミダゾリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]カルバマート(化合物239a)を使用することによって調製した。実施例373を固体として得た(4mg)。LCMS (M+H+): 427. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.16 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例248の調製と同様にして、メタンスルホン酸メチルスルホニルの代わりに塩化アセチルを使用することによって調製した。実施例374を白色の固体として得た(41mg)。LCMS (M+H+): 427. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 2H), 4.42 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 3H), 4.08 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに6,6−ジメチルモルホリン−3−オンを使用することによって調製した。実施例375を固体として得た(34mg)。LCMS (M+H+): 435. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.9, 5.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 6.78 - 6.44 (m, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.97 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 4H), 4.06 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.44 (d, J=8.5 Hz, 6H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに(4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例376を固体として得た(26mg)。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 5.01 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.72 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=5.4, 12.9 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (dd, J=2.1, 10.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=6.5, 17.6 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=2.5, 17.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに(4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オンを使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例377を固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (dd, J=6.3, 9.8 Hz, 2H), 5.19 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.08 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 3H), 4.02 (dd, J=2.0, 13.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=6.1, 17.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J=18.1 Hz, 1H), 2.38 (br. s., 1H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H).
化合物(S)−tert−ブチル3−((S)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物377b、336mg、1mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、Ag2O(695mg、3mmol)、トリエチルアミン(101mg、139μL、1mmol)およびヨードメタン(4.26g、30mmol)を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、マイクロ波中80℃で25分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物378b(175mg)を得た。LCMS(M+H+):351。
化合物(S)−tert−ブチル3−((S)−4−メトキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物378b、32mg、91.3μmol)のHCl/EtOAc(約1mol/L、5mL、5mmol)中混合物溶液を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をDMF(2mL)に溶解させ、それにDIPEA(226mg、0.3mL、1.75mmol)、フェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、29.3mg、110μmol)を添加した。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次に分取HPLCによって精製して、実施例378(20mg)を得た。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.31 (d, J=16.6 Hz, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例378と同様にして、(S)−tert−ブチル3−((S)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物377b)の代わりに(R)−tert−ブチル3−((R)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物376b)を使用することによって調製した。実施例379を固体として得た(39mg)。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.13 - 4.98 (m, 2H), 4.40 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例378の調製と同様にして、フェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)の代わりにフェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)を使用することによって調製した。実施例380を固体として得た(19mg)。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (d, J=4.3 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.24 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.02 (dd, J=2.0, 13.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.86 (dd, J=6.3, 17.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
化合物(S)−tert−ブチル3−((S)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物377b、67.3mg、0.2mmol)および2−(メチルスルフィニル)ピリミジン(114mg、800μmol)の乾燥アセトニトリル(2mL)中反応混合物を、10分間還流させ、次に、それにK2CO3(55.3mg、400μmol)を添加した。反応混合物を85℃で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、遠心分離処理した。有機相を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物381b(50mg)を得た。LCMS(M+H+):415。
化合物(S)−tert−ブチル6−メチル−3−((S)−2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物381b、100mg、241μmol)のトリフルオロ酢酸(2mL)およびDCM(1mL)溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をDCE(2mL)に溶解させ、それにDIPEA(371mg、0.5mL、2.87mmol)、およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、83.8mg、314μmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、最初にシリカゲルカラムによって精製し、次に分取HPLCによって精製して、実施例381(50mg)を得た。LCMS (M+H+): 488. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.63 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.78 (dt, J=1.7, 5.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.99 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H).
2−クロロ−5−フルオロピリミジン(化合物382a、398mg、3mmol)のDMF(6mL)溶液に、5℃でナトリウムチオメトキシド(1.26g、1.15mL、2.7mmol)(水中約15%)を滴下添加した。反応混合物を5℃で1時間撹拌し、次にPE/EtOAcの混合溶媒(v/v=5/1)で希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、粗製中間体5−フルオロ−2−メチルスルファニル−ピリミジンを得た。中間体をDCM(6mL)に溶解させ、次に、それに3−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)(518mg、3mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にシリカゲルカラムによって精製して、化合物382b(160mg)を得た。LCMS(M+H+):161。
化合物382cを、実施例381bと同様にして、2−(メチルスルフィニル)ピリミジンの代わりに5−フルオロ−2−(メチルスルフィニル)ピリミジン(化合物382b)を使用することによって調製した。化合物382cを固体として得た(108mg)。LCMS(M+H+):433。
標題化合物を、実施例381の調製と同様にして、(S)−tert−ブチル6−メチル−3−((S)−2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物381b)の代わりに(S)−tert−ブチル3−((S)−4−((5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物382c)を使用して調製して、実施例382(77mg)を得た。LCMS (M+H+): 506. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 2H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 5.09 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.17 (dd, J=6.8, 18.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=1.8, 18.0 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物384bを、化合物236dの調製と同様にして、フェニルN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバマート(化合物12i)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。LCMS(M+H+):438。
1−((S)−6−メチル−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(化合物384b、122mg、0.28mmol)のDMF(2mL)溶液に、2−(メチルアミノ)エタノール(42.1mg、44.8μL、560μmol)、DIPEA(151mg、0.2mL、1.17mmol)およびHATU(128mg、336μmol)を順次添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次に分取HPLCによって精製して、実施例384(13mg)を得た。LCMS (M+H+): 495. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.13 - 3.83 (m, 3H), 3.74 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.23 - 3.01 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを使用することによって調製した。実施例385を白色の固体として得た(16mg)。LCMS (M+H+): 509. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.30 (dd, J=6.3, 10.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.52 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 9H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりにモルホリンを使用することによって調製した。実施例386を白色の固体として得た(20mg)。LCMS (M+H+): 507. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 5.04 (d, J=17.1 Hz, 2H), 4.50 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 3.92 (m, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 8H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 3H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに(S)−ピロリジン−3−オールを使用することによって調製した。実施例387を白色の固体として得た(35mg)。LCMS (M+H+): 507. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.36-7.25 (m, 2H), 5.10 - 4.94 (m, 2H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.78 - 3.48 (m, 5H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.20 - 1.93 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 3H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに(R)−ピロリジン−3−オールを使用することによって調製した。実施例388を白色の固体として得た(15mg)。LCMS (M+H+): 507. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.47 (m, 5H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 3H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりにアゼチジン−3−オールを使用することによって調製した。実施例389を白色の固体として得た(16mg)。LCMS (M+H+): 493. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 0.5H), 7.64 (s, 0.5H),, 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.07 - 4.94 (m, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 3H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりにジメチルアミンを使用することによって調製した。実施例390を白色の固体として得た(30mg)。LCMS (M+H+): 465. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 5.08-4.94 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19-4.03 (m, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 3H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりにピロリジンを使用することによって調製した。実施例391を白色の固体として得た(28mg)。LCMS (M+H+): 491. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 3H)
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりにオキサゾール−2−アミンを使用することによって調製した。実施例392を白色の固体として得た(5mg)。LCMS (M+H+): 504. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.28 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 3H), 3.62 (br. s., 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 3H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに2,2−ジメチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例393を白色の固体として得た(23mg)。LCMS (M+H+): 535. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.07 - 4.95 (m, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.16 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.81 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 9H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに(R)−2−メチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例394を白色の固体として得た(21mg)。LCMS (M+H+): 521. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.09 - 4.94 (m, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.12 - 3.83 (m, 5H), 3.54 (br. s., 2H), 3.05 - 2.44 (m, 4H), 1.30 - 1.17 (m, 6H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに(S)−2−メチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例395を白色の固体として得た(14mg)。LCMS (M+H+): 521. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 3.83 (m, 6H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.02 - 2.49 (m, 4H), 1.31 - 1.18 (m, 6H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりにtrans−2,6−ジメチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例396を白色の固体として得た(20mg)。LCMS (M+H+): 535. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 3.83 (m, 5H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 3H), 2.43 (dd, J=10.8, 13.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 9H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりにcis−2,6−ジメチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例397を白色の固体として得た(24mg)。LCMS (M+H+): 535. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 3.82 (m, 5H), 3.76 - 3.38 (m, 3H), 2.96 - 2.35 (m, 3H), 1.31 - 1.17 (m, 9H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩を使用することによって調製した。実施例398を白色の固体として得た(3mg)。LCMS (M+H+): 527. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.08 - 4.94 (m, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.18 - 3.63 (m, 8H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.60 - 2.39 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 3H).
標題化合物を、実施例384と同様にして、2−(メチルアミノ)エタノールの代わりにN−メチル−2−オキサゾラミンを使用することによって調製した。実施例399を白色の固体として得た(13mg)。LCMS (M+H+): 518. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 4H), 3.41 (d, J=1.8 Hz, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 3H).
1−((S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(化合物361e、120mg、317μmol)のDCM(5mL)溶液に、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(68.3mg、476μmol)、DIPEA(377mg、0.5mL、2.92mmol)およびHATU(145mg、381μmol)を添加した。反応混合物を終夜40℃で撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、化合物400b(120mg)を得た。LCMS(M+H+):468。
(6S)−tert−ブチル3−(4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−4−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物400b、120mg、257μmol)、トリフルオロ酢酸(2.98g、2mL、26.1mmol)およびDCM(1mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をDMF(2mL)に溶解させ、それにDIPEA(302mg、0.4mL、2.33mmol)、およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、89.2mg、334μmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、実施例400(56mg)を得た。LCMS (M+H+): 541. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 5.09-4.92 (m, 2H), 4.61 - 4.44 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H), 4.10 - 3.72 (m, 4H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.19 (br. s., 1H), 2.63-2.34 (m, 3H), 1.58 (br. s., 3H), 1.31-1.24 (m, 3H).
標題化合物を、実施例400と同様にして、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩の代わりに4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩を使用することによって調製した。実施例401を白色の固体として得た(65mg)。LCMS (M+H+): 555. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 5H), 3.23 (dd, J=3.4, 16.9 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=1.8, 17.1 Hz, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 3H).
標題化合物を、実施例400と同様にして、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩の代わりにモルホリンを使用することによって調製した。実施例402を白色の固体として得た(54mg)。LCMS (M+H+): 521. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 5.03 (dd, J=13.6, 16.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 9H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 3H).
標題化合物を、実施例283と同様にして、(6S)−tert−ブチル3−(4−(メトキシカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物236b)の代わりに(6S)−tert−ブチル3−(4−(メトキシカルボニル)−4−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物361d)を使用することによって調製した。実施例403を白色の固体として得た(64mg)。LCMS (M+H+): 490. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.29 (ddd, J=3.1, 6.6, 10.1 Hz, 2H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 4.49 (dd, J=11.8, 17.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.97 (dd, J=10.0, 14.3 Hz, 1H), 3.17 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.81 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.57 (d, J=2.8 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).
標題化合物を、実施例282と同様にして、(6S)−tert−ブチル3−(4−(メトキシカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物236b)の代わりに(6S)−tert−ブチル3−(4−(メトキシカルボニル)−4−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物361d)を使用することによって調製した。実施例404を白色の固体として得た(12mg)。LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 9.00 (s, 0.5H), 8.99 (s, 0.5H), 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 5.10 - 4.95 (m, 2H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.20 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.84 (d, J=16.8 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 3H).
標題化合物を、実施例284と同様にして、1−((S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(化合物229a)の代わりに1−((S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(化合物361e)を使用することによって調製した。実施例405を白色の固体として得た(35mg)。LCMS (M+H+): 490. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 5.09 - 4.93 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.98 (dd, J=10.1, 14.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=3.4, 16.9 Hz, 1H), 2.83 (d, J=17.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J=3.5 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 3H).
標題化合物を、実施例285と同様にして、(6S)−tert−ブチル3−(4−シアノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物229c)の代わりに(6S)−tert−ブチル3−(4−シアノ−4−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物361g)を使用することによって調製した。実施例406を白色の固体として得た(50mg)。LCMS (M+H+): 490. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.51 (s, 0.5H), 7.50 (s, 0.5H) 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.97 - 4.81 (m, 2H), 4.36 (dd, J=5.6, 17.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.80 (dd, J=9.9, 14.8 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=4.0, 16.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.49 (d, J=3.7 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.20-1.11 (m, 3H).
標題化合物を、実施例247と同様にして、4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オンの代わりに(S)−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−3−オンを使用することによって調製した。実施例407を白色の固体として得た(4mg)。LCMS (M+H+): 477. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 5.34 (dd, J=3.4, 9.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 4.56 - 4.40 (m, 3H), 4.35 - 4.14 (m, 3H), 3.95 (dd, J=3.4, 12.2 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(266mg、2.27mmol)、(6S)−tert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、550mg、1.51mmol)、K3PO4(643mg、3.03mmol)、CuI(57.7mg、303μmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(43.1mg、303μmol)のDMSO(15mL)中混合物を、マイクロ波中105℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物408b(300mg)を得た。LCMS(M+H+):353。
(6S)−tert−ブチル3−(5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物408b、740mg、2.1mmol)のMeCN(2.1mL)および水(21mL)溶液に、TEMPO(32.8mg、210μmol)およびBr(25mg、210μmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、それにNaCl(>14.5%Cl)(3.86mL、18.9mmol)水溶液を滴下添加し、次に、pH=8〜10になるまで2N水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、エタノールによってクエンチした。溶媒を除去し、残渣をpH=4〜5まで酸性にし、DCM/i−PrOH=5/1で2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粗製化合物408c(500mg)を得た。LCMS(M+H+):367。
N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(91mg、1.23mmol)のDCM(8mL)溶液に、3−((S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−2−オキソオキサゾリジン−5−カルボン酸(化合物408c、150mg、409μmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(102mg、532μmol)、DIPEA(3.02g、4mL、23.3mmol)および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(16.6mg、123μmol)を添加した。反応混合物を封止し、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物408d(66mg)を得た。LCMS(M+H+):405。
(6S)−tert−ブチル6−メチル−3−(5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物408d、170mg、420μmol)、トリフルオロ酢酸(2.98g、2mL、26.1mmol)およびDCM(1mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をDMF(2mL)に溶解させ、それにDIPEA(754mg、1mL、5.83mmol)、およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、146mg、546μmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次にHPLCによって精製して、実施例408(27mg)を得た。LCMS (M+H+): 478. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.03 (ddd, J=1.0, 5.1, 9.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=11.2, 16.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 2.45 (d, J=2.3 Hz, 3H), 1.31-1.24 (m, 3H).
標題化合物を、実施例289と同様にして、1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドの代わりに6−クロロピリジン−3−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例409を白色の固体として得た(66mg)。LCMS (M+H+): 507. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.69 (s, 0.5H), 7.69(s, 0.5H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.89 (t, J=8.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.58 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.45 (td, J=9.0, 14.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.03 (ddd, J=7.8, 9.0, 13.8 Hz, 1H), 1.30-1.25 (m, 3H).
標題化合物を、実施例289と同様にして、1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドの代わりに5−フルオロピリジン−2−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例410を白色の固体として得た(65mg)。LCMS (M+H+): 491. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 5.85 (dd, J=6.5, 8.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.56 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.44 (td, J=8.8, 14.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 3H).
標題化合物を、実施例289と同様にして、1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドの代わりに6−フルオロピリジン−2−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例411を白色の固体として得た(84mg)。LCMS (M+H+): 491. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.06 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 0.5H), 7.67 (s, 0.5H), 7.53 (dd, J=2.1, 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.12 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 5.87 - 5.74 (m, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 3H).
標題化合物を、実施例290と同様にして、チアゾール−5−カルバルデヒドの代わりに1−メチルピラゾール−4−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例412を白色の固体として得た(36mg)。LCMS (M+H+): 474. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 1.5H), 3.88 (s, 1.5H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 3H).
標題化合物を、実施例290と同様にして、チアゾール−5−カルバルデヒドの代わりにピリミジン−5−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例413(125mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 472. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.96 (br, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.13 (m, 3H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 3H)
標題化合物を、実施例269と同様にして、2−クロロ−ピリミジンの代わりに2−ブロモ−5−フルオロ−ピリミジンを使用することによって調製した。実施例414を固体として得た(20mg)。LCMS (M+H+): 505. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 (s, 2H), 7.63(s, 0.5H), 7.62(s, 0.5H), 7.30-7.26 (m, 2H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.76 (dt, J=4.2, 9.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J=8.3, 17.4 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=4.9, 17.4 Hz, 1H), 1.29-1.26 (m, 3H)
標題化合物を、実施例381と同様にして、(S)−tert−ブチル3−((S)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物377b)の代わりに(R)−tert−ブチル3−((R)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物376b)を使用することによって調製した。実施例415を白色の固体として得た(36mg)。LCMS (M+H+): 488. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.63 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 5.07 - 4.94 (m, 2H), 4.58 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=5.5, 11.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.94 (dd, J=1.2, 11.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=6.8, 18.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=1.7, 18.1 Hz, 1H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H).
(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシジヒドロフラン−2(3H)−オン(2.36g、20mmol)、2,2−ジメトキシプロパン(化合物416a、6.24g、60mmol)および4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(380mg、2mmol)のアセトン(50mL)中混合物を、室温で6時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、40g、ヘキサン中0%〜30%EtOAc)、化合物416bを淡黄色の固体として得た(2.4g)。
(3aR,6aR)−2,2−ジメチル−6,6a−ジヒドロ−3aH−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−オン(化合物416b、2.4g、15.2mmol)およびメタノール中アンモニア(7M、21.7mL、152mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物416cを白色の固体として得た(2.66g)。LCMS(M+H+):176。
(4R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキサミド(化合物416c、724mg、4.13mmol)、(S)−tert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物102d、1g、2.75mmol)、リン酸カリウム(1.17g、5.51mmol)、ヨウ化銅(I)(210mg、1.1mmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(157mg、1.1mmol)のDMSO(15mL)中混合物を、N2でフラッシュし、封止した。反応混合物を、マイクロ波中120℃で2時間加熱し、次に水で希釈し、DCM/i−PrOH(v/v=5/1)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次に濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、12g、DCM中10%〜30%MeOH)、化合物416dを淡黄色の油状物として得た(500mg)。LCMS(M+H+):411。
(S)−tert−ブチル3−((4R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシアミド)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物416d、500mg、1.22mmol)およびトリフェニルホスフィン(383mg、1.46mmol)の乾燥THF(10mL)中混合物に、ジイソプロピルジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(369mg、1.83mmol)を室温でゆっくり添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、12g、ヘキサン中10%〜60%EtOAc、ここでEtOAcは、10%メタノールを含有する)、化合物416eを淡黄色の油状物として得た(400mg)。LCMS(M+H+):393。
(S)−tert−ブチル3−((3aR,6aR)−2,2−ジメチル−4−オキソジヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5(4H)−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物416e、50mg、127μmol)のHCl/MeOH(5mL)中混合物を、室温で12時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残渣をDMF(5mL)に溶解させ、それにN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(82.3mg、637μmol)およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(40.9mg、153μmol)を添加した。反応混合物を70℃で0.5時間撹拌し、次に分取HPLCによって精製して、実施例416を白色の固体として得た(20mg)。LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 5.11 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.17 (dd, J=1.2, 12.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=3.7, 10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H)
4,4−ジメチルピロリジン−2−オン(1.5g、13.4mmol)のDMF(20.0mL)溶液に、NaH(0.8g、20.0mmol、60%wt)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に、それにブロモメチルベンゼン(2.3g、13.4mmol)を添加した。得られた混合物を室温でさらに16時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(PE/EtOAc=3/1)、化合物417bを無色の油状物として得た(2.3g)。LCMS(M+H+):204。
1−ベンジル−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(化合物417b、2.7g、13.2mmol)のTHF(50.0mL)溶液に、LiHMDSのTHF(26.6mL、26.6mmol)溶液を−78℃で添加し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に、それに2−(ベンゼンスルホニル)−3−フェニル−オキサジリジン(4.1g、15.8mmol)のTHF(10mL)溶液を添加し、次に得られた混合物を室温にゆっくり温め、さらに16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、化合物417c(1.3g)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):220。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(化合物417c、1.0g、4.6mmol)のTHF(10.0mL)溶液に、発泡アンモニア(約3mL)を−78℃で添加し、その後Na(1.05g、45.6mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、次に飽和NH4Cl(5.0mL)水溶液でクエンチし、濃縮した。残渣をPE/EA=1/1に溶かし、固体を濾別した。濾液を濃縮して、粗製化合物417d(0.5g)を白色の固体として得た。LCMS(M+H+):130。
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルピロリジン−2−オン(53.3mg、413μmol)、tert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、150mg、413μmol)、K3PO4(175mg、826μmol)、CuI(15.7mg、82.6μmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(11.7mg、82.6μmol)のDMSO(7.0mL)中反応混合物を、窒素でフラッシュし、封止した。反応混合物を、マイクロ波中105℃で2時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物417e(100mg)を得た。LCMS(M+H+):365。
(6S)−tert−ブチル3−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物417e、100mg、274μmol)、TFA(2mL)のDCM(1mL)中反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をDCE(2.0m:)に溶解させ、次に、それにDIPEA(742mg、1mL、5.74mmol)、およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(95.3mg、357μmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、実施例417(60mg)を得た。LCMS (M+H+): 501. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.15 - 4.94 (m, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 6H), 1.14 (s, 3H).
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(化合物418a、500mg、4.3mmol)、(S)−tert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物102d、1.72g、4.7mmol)、リン酸カリウム(2.75g、13mmol)、ヨウ化銅(I)(95mg、0.5mmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(71mg、0.5mmol)のジオキサン(30mL)中混合物を、窒素でフラッシュした。反応混合物を120℃で12時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物418b(600mg)を黄色の油状物として得た。LCMS(M+H+):354。
tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物418b、0.3g、0.85mmol)のt−BuOH(4.0mL)およびH2O(5.0mL)溶液に、Br2(0.5g、3.4mmol)のt−BuOH(1.0mL)溶液を室温で滴下添加し、次に反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム溶液でPH6.5〜7まで塩基性にし、EtOAc(20mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物418cを黄色の油状物として得た(0.4g、粗製)。
tert−ブチル(6S)−3−(3,3−ジブロモ−2−オキソ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物418c、400.0mg、0.76mmol)のEtOH(10.0mL)溶液に、Pd/C(40.0mg)を添加し、反応混合物をH2(50psi)中室温において12時間撹拌し、次に濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、化合物418d(30.0mg)を褐色の油状物として得た。LCMS(M+H+):370。
標題化合物を、実施例223と同様にして、tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物223b)の代わりにtert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−3H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物418d)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例413を白色の固体として得た(6.0mg)。LCMS (M+H+): 443.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.82 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 2H), 4.41 - 4.15 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(5.00g、52.03mmol)のMeOH(50mL)溶液に、ベンジルアミン(5.58g、52.03mmol)を室温で添加した。同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、それにNaBH4(1.97g、52.03mmol)をゆっくり添加した。10分後、H2O(10mL)を、0℃で反応混合物にゆっくり添加し、その後(Boc)2O(11.36g、52.03mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で3時間撹拌し、次に溶媒のほとんどを真空下で除去した。残渣をブライン(100mL)に溶かし、EtOAc(100mL)で3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(溶出剤:PE/EtOAc=7:1〜3:1)、化合物419aを無色の油状物として得た(10.5g)。LCMS(M+H+):288.2。
tert−ブチルN−ベンジル−N−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)カルバマート(化合物419a、5.0g、17.4mmol)のEtOAc(20mL)溶液に、EtOAc/HCl(1M、50mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に濾過した。濾過ケーキをEtOAc(30mL)で洗浄し、乾燥させ、収集して、1−フェニル−N−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)メタンアミンをHCl塩形態(3.90g、粗製)で白色の固体として得た。1−フェニル−N−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)メタンアミン塩酸塩(3.90g、17.4mmol)のDCM(50mL)中懸濁液に、0℃でTEA(5.28g、52.2mmol)および2−クロロアセチルクロリド(2.95g、26.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にH2O(100mL)に注いだ。水相をEtOAc(100mL)で3回抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(PE/EtOAc=1/2〜1/4)、化合物419bを無色の油状物として得た(3.50g)。LCMS(M+1):264.1。
NaH(0.92g、22.75mmol)のTHF(50mL)中懸濁液に、窒素中で70℃においてN−ベンジル−2−クロロ−N−(1H−ピラゾール−5−イルメチル)アセトアミド(3.0g、11.37mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を70℃で1時間撹拌し、次に室温に冷却した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(PE/EtOAc=1/2〜1/3)、化合物419cを白色の固体として得た(700mg)。LCMS(M+1):228.1。
標題化合物を、実施例417と同様にして、1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−オン(化合物417c)の代わりに5−ベンジル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−オン(化合物419c)を使用することによって調製した。実施例417を白色の固体として得た(6.4mg)。LCMS (M+1): 446.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 9.01 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.25 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.15 - 4.80 (m, 6H), 4.39 - 4.03 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H)
(Z)−ブタ−2−エン二酸ジメチル(化合物420a、10.0g、69.4mmol)およびニトロエタン(60mL)のTHF(500mL)中混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム(7.0mmol)のTHF(7mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物420bを黄色の油状物として得た(10g)。LCMS(M+H+):220。
2−(1−ニトロエチル)ブタン二酸ジメチル(化合物420b、8.0g、36.4mmol)のEtOH(100mL)溶液に、Pd/C(400mg)を添加した。反応混合物を1気圧のH2中50℃において24時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物420cを薄赤色の油状物として得た(3.6g)。LCMS(M+H+):158。
tert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、3.8g、10.5mmol)のジオキサン(50mL)溶液に、メチル2−メチル−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボキシラート(化合物420c、1.5g、9.5mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(142.2mg、1.0mmol)、K3PO4(6.1g、28.5mmol)、およびCuI(190.5mg、1.0mmol)を窒素中で25℃において添加した。反応混合物を120℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムおよび分取HPLC(TFA)によって順次精製して、化合物420d(2.0g)を白色の固体として得た。LCMS(M+1):393。次に、化合物420dをキラルSFC分離処理して、4種の異性体を得た。
化合物420d−2(230.3mg)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (s, 1H), 4.66 (brs., 1H), 4.57 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.18 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.03 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (q, J=8.1 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=16.8, 8.0 Hz, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H).
化合物420d−3(245.5mg)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (s, 1H), 4.80 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.64 (brs., 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H).
化合物420d−4(97.9mg)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (s, 1H), 4.66 (brs., 1H), 4.59 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.76 (dd, J=17.2, 9.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=17.0, 7.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H).
(6S)−3−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例420)の調製
標題化合物を、実施例240と同様にして、(6S)−tert−ブチル3−(4−(メトキシカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物236b)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−(3−メトキシカルボニル−2−メチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物420d)を使用することによって調製した。
実施例420−2を白色の固体として得た(59mg)。LCMS (M+H+): 433. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.59 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.91 - 4.89 (m, 1H), 4.48 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 4.17 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.92 (td, J=9.0, 7.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=17.0, 9.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=17.0, 7.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例420−3を白色の固体として得た(40mg)。LCMS (M+H+): 433. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 5.05 - 4.94 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 3H), 4.18 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.91 (td, J=8.9, 7.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=17.0, 9.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=17.0, 6.7 Hz, 1H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例420−4を白色の固体として得た(54mg)。LCMS (M+H+): 433. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.59 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.46 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.00 (dd, J=17.0, 9.1 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=17.0, 8.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H).
ステップ1:2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(36.4g、199.7mmol)のTHF溶液に、氷浴で冷却しながらNaH(7.4g、185.4mmol)を添加した。得られた混合物を、同じ温度で1時間撹拌し、次にシクロブタノン(化合物421a、10.0g、142.7mmol)のTHF(100mL)溶液を添加した。次に、混合物を室温に温め、11時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチした。混合物をヘキサン(500mL)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物421bを淡黄色の油状物として得た(18.9g)。
(6S)−6−メチル−3−(7−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例421)の調製
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに6−アザスピロ[3.4]オクタン−7−オン(化合物421d)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例421を白色の固体として得た(8mg)。LCMS (M+H+): 434. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (br. s., 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 5.12-4.91 (m, 2H), 4.34-4.13 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.23-2.01 (m, 4H), 2.00-1.83 (m, 2H), 1.30 (d, 3H).
tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(7−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物421e、190mg、0.53mmol)のTHF(5mL)溶液に、LiHMDS(1.1mL、1.1mmol)を−78℃で添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に3−フェニル−2−(フェニルスルホニル)−1,2−オキサジリジン(165mg、0.63mmol)を添加した。得られた混合物を室温に温め、1.5時間撹拌し、次にH2O(5mL)でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、化合物422aを黄色の油状物として得た(90mg)。LCMS(M+H+):377。
tert−ブチル(6S)−3−(8−ヒドロキシ−7−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物422a、90mg、0.24mmol)の、HClのEtOAc溶液(10mL、4M)中混合物を、20℃で2時間撹拌した。次に、混合物を濃縮した。残渣に、DMF(4mL)中トリエチルアミン(73mg、0.72mmol)およびフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、64mg、0.24mmol)を添加した。混合物を20℃で4時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、実施例422を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 450. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (d, 1H), 7.48-7.32 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.22-1.68 (m, 6H), 1.24-1.10 (m, 3H).
標題化合物を、実施例422と同様にして、tert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(7−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物421e)の代わりにtert−ブチル(6S)−6−メチル−3−(6−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物252e)を使用することによって調製した。実施例424を白色の固体として得た(124mg)。LCMS (M+H+): 436. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87-7.41 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 5.26-4.98 (m, 2H), 4.55-4.25 (m, 3H), 4.12-3.46 (m, 3H), 3.37 (br. s., 1H), 1.34 (dd, 3H), 1.30-1.22 (m, 1H), 0.95-0.81 (m, 2H), 0.66-0.54 (m, 1H).
ステップ1:Boc2O(1.5g、6.73mmol)、トリエチルアミン(682mg、6.73mmol)およびDMAP(55mg、0.45mmol)のCH3CN(5mL)溶液を、20℃で1時間撹拌した。先の溶液に、4−アミノブタン−2−オール(化合物425a、200mg、2.25mmol)のCH3CN(5mL)溶液を添加した。得られた混合物を、20℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物425bを無色の油状物として得た(320mg)。
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに6−メチル−1,3−オキサジナン−2−オン(化合物425c)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例425を白色の固体として得た(46mg)。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74-7.52 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 5.07-4.94 (m, 1H), 7.92-4.73 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 1H), 4.31-4.12 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.89-3.70 (m, 1H), 3.66-3.46 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.43 (d, 3H), 1.26 (t, 3H).
化合物426cを、実施例425cと同様にして、4−アミノブタン−2−オール(化合物425a)の代わりに3−アミノブタン−1−オール(化合物426a)を使用することによって調製した。化合物426cを無色の油状物として得た(1.8g)。LCMS(M+H+):116。
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに4−メチル−1,3−オキサジナン−2−オン(化合物426c)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例426を白色の固体として得た(26mg)。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59-7.22 (m, 2H), 7.16-7.01(m, 2H), 5.07-4.58 (m, 2H), 4.47-3.84 (m, 6H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.95-1.84(m, 1H), 1.34-1.01(m, 6H).
ステップ1:tert−ブチル(6S)−3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物102d、1g、2.75mmol)、(3S,4R)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)ピロリジン−2−オン(819mg、2.75mmol、合成については、J.Org.Chem.2014年、79、10487〜10503頁参照、(2S,3S)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸ジメチルから出発)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(157mg、1.1mmol、0.4当量)およびK3PO4(877mg、4.13mmol)のDMSO(15mL)中混合物に、CuI(210mg、1.1mmol)をN2中で添加した。得られた混合物を、マイクロ波中で115℃において2時間撹拌した。反応混合物を水によって希釈し、EtOAc(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、ヘキサン中10%〜60%EtOAc)、化合物427bを無色の油状物として得た(1.2g)。LCMS(M+H+):533。
(S)−tert−ブチル3−((3S,4R)−3,4−ジヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物427c、30mg、85.1μmol)のTFA(1mL)およびDCM(1mL)中混合物を、室温で30分間撹拌し、次に濃縮した。残渣をDMF(1mL)に溶解させ、それにN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(55mg、426μmol)およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、27.3mg、102μmol)を添加した。反応混合物を70℃で0.5時間撹拌した。次に、反応混合物を分取HPLCによって精製して、実施例427を白色の固体として得た(10mg)。LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.64 (s, 1H) 7.31-7.27 (m, 2H) 4.93 - 5.06 (m, 2H) 4.57 (d, J=16.99 Hz, 1H) 4.21 - 4.37 (m, 3H) 4.12 - 4.19 (m, 1H) 3.92 (dd, J=9.54, 7.34 Hz, 1H) 3.59 (dd, J=9.66, 6.72 Hz, 1H) 1.28 (d, J=6.85 Hz, 3H).
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((3S,4R)−3,4−ジヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物427c、400mg、1.14mmol)およびピリジン(269mg、3.41mmol)のDCM(10mL)中混合物に、塩化ベンゾイル(319mg、2.27mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、12g、ヘキサン中20%〜100%EtOAc)、化合物428aを白色の固体として得た(350mg)。LCMS(M+H+):457。
標題化合物を、実施例427と同様にして、(S)−tert−ブチル3−((3S,4R)−3,4−ジヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物427c)の代わりにtert−ブチル(6S)−3−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキシラート(化合物428c)を使用することによって調製した。実施例428を白色の固体として得た(65mg)。LCMS (M+H+): 504. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.64 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (t, J=4.9 Hz, 1H), 5.53 (td, J=6.1, 7.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.70 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=7.5, 10.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.83 (dd, J=5.9, 10.2 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H)
2−シアノプロパン酸エチル(化合物435a、40.0g、314.6mmol)のエタノール(400.0mL)溶液に、K2CO3(124.4g、943.8mmol)およびホルムアルデヒド(14.2g、471.9mmol)を添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEAに溶解させ、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物435bを無色の油状物として得た(16g)。LCMS(M+H+):158。
エチル2−シアノ−3−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノアート(化合物435b、16.0g、101.8mmol)のエタノール(200.0mL)溶液に、酸化白金(2.3g、10.2mmol)およびHCl溶液(ジオキサン中4M、50.9mL、203.6mmol)を添加した。反応混合物を、H2(50psi)雰囲気下25℃において12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物435cを無色の油状物として得た(19.4g)。LCMS(M+H+):162。
エチル2−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノアート(化合物435c、19.0g、96.1mmol)のアセトニトリル(200.0mL)溶液に、K2CO3(26.6g、192.2mmol)を添加した。25℃で30分間撹拌した後、混合物を、Boc2O(62.9g、288.4mmol)、Et3N(29.2g、288.4mmol)およびDMAP(2.4g、19.2mmol)のアセトニトリル(200mL)中混合物に撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を、25℃で12時間撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、H2O(500mL)とEtOAc(500mL)に分けた。EtOAc相をブライン(300mL)で洗浄し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(PE/EtOAc=3/1)、化合物435dを無色の油状物として得た(11g)。LCMS(M+H+):288。
化合物O3−tert−ブチルO5−エチル5−メチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3,5−ジカルボキシラート(化合物435d、11.0g、38.3mmol)のDCM(70mL)溶液に、TFA(14mL)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液(2.0M、水溶液)を添加することによってpH10まで塩基性にした。次に、混合物をH2O(400mL)とDCM(400mL)に分けた。DCM相をブライン(200mL)で洗浄し、次に濃縮して、粗製化合物435e(4.2g)を得た。LCMS(M+H+):188。
エチル5−メチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−5−カルボキシラート(化合物435e、515mg、2.75mmol)、(S)−tert−ブチル3−ヨード−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物102d、1.0g、2.75mmol)、K3PO4(1.17g、5.51mmol)、CuI(105mg、0.55mmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(78.3mg、0.55mmol)のDMSO(16mL)中混合物を、N2でフラッシュし、封止した。反応混合物を、マイクロ波中105℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈し、次に氷水で洗浄した。水相をDCM/i−PrOH(v/v=5/1)で2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物435f(0.63g)を得た。LCMS(M+H+):423。
エチル3−((S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−メチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−5−カルボキシラート(化合物435f、0.6g、1.42mmol)のエタノール(8.0mL)溶液に、25%〜28%アンモニア水溶液(8mL)を添加した。反応混合物を封止し、終夜70℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、2−メチルテトラヒドロフランを添加して、残渣である水を共沸により除去して、化合物435g(0.5g)を得た。LCMS(M+H+):395。
3−((S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−5−メチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−5−カルボン酸(化合物435g、78.9mg、0.2mmol)のDCE(3.0mL)溶液に、モルホリン(26.1mg、26μL、300μmol)、DIPEA(151mg、0.2mL、1.17mmol)およびHATU(114mg、300μmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水で洗浄し、水相をDCMで2回抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物435h(70mg)を得た。LCMS(M+H+):464。
(6S)−tert−ブチル6−メチル−3−(5−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物435h、69.5mg、0.15mmol)、TFA(2.0mL)およびDCM(1.0mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をDCE(3.0mL)に溶解させ、次に、それにDIPEA(0.5mL)およびフェニル(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c、60mg、225μmol)を添加した。反応混合物を55℃で2時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、最初にシリカゲルカラムによって精製し、次に分取HPLCによって精製して、実施例435(25mg)を得た。LCMS (M+H+): 537. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.67 (s, 0.5H), 7.66 (s, 0.5H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 9H), 1.45 (s, 1.5H), 1.44 (s, 1.5H), 1.30-1.24 (m, 3H)
(3S,4R,5R)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−メチルピロリジン−2−オン(化合物436a、250mg、0.80mmol、合成については、Hidemi Yodaら、Tetrahedron Letters、1996年、37、5531〜5534頁参照)、(S)−3−ヨード−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(化合物242a、253mg、0.96mmol)、K3PO4(341mg、1.61mmol)、CuI(30.6mg、0.16mmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(22.8mg、0.16mmol)のDMSO(12mL)中混合物を、N2でフラッシュし、封止した。反応混合物を、マイクロ波中110℃で2時間加熱した。冷却した後、反応混合物を氷水でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物436b(251mg)を得た。LCMS(M+H+):447。
(3S,4R,5R)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−メチル−1−((S)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(化合物436b、330mg、0.74mmol)のTHF(9.0mL)および水(3.0mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(194mg、204μL、0.89mmol)およびNa2CO3(78.3mg、0.74mmol)を順次添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次にEAで2回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物436c(300mg)を得た。LCMS(M+H+):547。
(S)−tert−ブチル3−((2R,3R,4S)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−2−メチル−5−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物436c、300mg、0.55mmol)のEtOH(8.0mL)溶液に、炭素担持Pd(OH)2を添加した。反応混合物を、1気圧のH2中42℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製化合物436d(200mg)を得た。LCMS(M+H+):367。
標題化合物を、実施例428と同様にして、(S)−tert−ブチル3−((3S,4R)−3,4−ジヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物427c)の代わりに(S)−tert−ブチル3−((2R,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−5−オキソピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−カルボキシラート(化合物436d)を使用することによって調製した。実施例436を白色の固体として得た(23mg)。LCMS (M+H+): 518. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.66 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.44 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.93 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.32 (dd, J=4.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H).
標題化合物を、実施例290と同様にして、チアゾール−5−カルバルデヒドの代わりにピリミジン−2−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例437を白色の固体として得た(26mg)。LCMS (M+H+): 472. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.82 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 5.08 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 3H).
エチル3−シアノ−2−オキソ−3−フェニル−プロパノアート(化合物438a、1.5g、6.9mmol)およびNH3・H2O(0.2mL)のEtOH(50mL)中混合物に、ラネーNi(2.0g)およびPd/C(1.0g)を添加した。得られた混合物を、H2(50psi)中50℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、cis−エナンチオマー438b−1(100mg)およびtrans−エナンチオマー438b−2(50mg)を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 178. cis−エナンチオマー438b−1: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H); trans−エナンチオマー438b−2: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 1H), 5.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10, 6.4 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H).
(6S)−3−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例438)の調製
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに3−ヒドロキシ−4−フェニル−ピロリジン−2−オン(化合物438b−1または438b−2)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例438Aおよび実施例438Bを、cis−エナンチオマー438b−1から合成し、キラルSFCによって分離し、実施例438Cおよび実施例438Dを、trans−エナンチオマー438b−2から合成し、キラルSFCによって分離した。
実施例438B(32mg)、白色の固体、LCMS (M+H+): 486. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 7H), 5.04 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.92 (dd, J=5.1, 10.0 Hz, 1H), 3.74 (dt, J=5.1, 7.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.9 Hz, 3H).
実施例438C(15mg)、白色の固体。LCMS (M+H+): 486. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 5.17 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.62 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.3, 12.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.90 (t, J=9.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.9 Hz, 3H).
実施例438D(21mg)、白色の固体、LCMS (M+H+): 486. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 4.96 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
ステップ1:2Lのオートクレーブに入れた、(2S)−2−(クロロメチル)オキシラン(化合物439a、60.0g、648.5mmol)、BnNH2(209.0g、1945.5mmol)およびMeOH(1.5L)の混合物を、1MpaのCO2中48時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水(200mL)に溶解させ、5NのHClによってpH3〜4まで酸性にした。溶液をDCM(300mL×10)で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して(PE:EtOAc=2:1からDCM:MeOH=10:1)、粗製生成物(15.0g)を得た。粗製生成物を分取HPLCによってさらに精製して(添加剤としてNH3・H2O)、化合物439bを白色の固体として得た(5.0g)。LCMS (M+H+): 208. 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 - 7.28 (m, 5H), 4.67 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 4.16 (br. s., 1H), 3.44 (dd, J=3.6, 12.2 Hz, 1H), 3.22 (d, J=11.5 Hz, 2H).
ステップ2:(5S)−3−ベンジル−5−ヒドロキシ−1,3−オキサジナン−2−オン(化合物439b、450.0mg、2.17mmol)のMeCN(10.0mL)溶液に、Ag2O(2.5g、10.85mmol)およびMeI(3.0g、21.7mmol)を添加した。混合物を40℃で5時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して(EtOAc)、化合物439cを白色の固体として得た(950mg)。LCMS (M+H+): 222. 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ ppm 7.39 - 7.30 (m, 5H), 4.68 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 3H), 3.73 (br. s., 1H), 3.49 (dd, J=3.3, 12.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.30 (s, 3H).
ステップ3:NH3(ガス)を、(5S)−3−ベンジル−5−メトキシ−1,3−オキサジナン−2−オン(化合物439c、400.0mg、1.81mmol)のTHF(10.0mL)溶液に−78℃で5分間発泡させ、次にNa(125.0mg、5.43mmol)を添加した。混合物を−78℃で15分間撹拌し、次にNH4Cl水溶液10mL(3.0g)に注いだ。得られた混合物を濃縮し、残渣をTHF(20mL)と共に研和した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、化合物439dを無色の油状物として得た(100mg、粗製)。LCMS (M+H+): 132. 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ ppm 4.29 (td, J=2.6, 11.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.63 (br. s., 1H), 3.41 - 3.23 (m, 5H).
(6S)−3−[(5S)−5−メトキシ−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル]−6−メチル−N−(3,4,5トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド(実施例439)の調製
標題化合物を、実施例223と同様にして、ピロリジン−2−オンの代わりに(5S)−5−メトキシ−1,3−オキサジナン−2−オン(化合物439d)を使用し、フェニルN−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]カルバマート(化合物218c)の代わりにフェニルN−(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバマート(化合物233c)を使用することによって調製した。実施例439を白色の固体として得た(8mg)。LCMS (M+H+): 440. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 4.99 - 4.96 (m, 2H), 4.62 - 4.39 (m, 3H), 4.30 (dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=2.9, 12.7 Hz, 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.68 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
細胞株および培養条件
HepG2.2.15は、HBVゲノムを含有する安定にトランスフェクトされた細胞株である。HepG2.2.15は、参考文献:MA Sellesら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987年、84、1005〜1009頁に記載の公開手順によって、肝芽腫細胞株Hep G2(American Type Culture Collection、ATCC(登録商標)HB−8065(商標))から派生させる。細胞株を、10%ウシ胎児血清、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、および0.5mg/mLのG418を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)−F12培地中で維持した。
HepG2.2.15細胞を、96ウェルプレート(1ウェル当たり培地100μL中3×104個の細胞)に播種し、37℃で終夜インキュベートした。試験化合物をDMSOで半ログにより連続希釈し、次に培養培地で100倍希釈した。希釈した化合物100μLをプレートに添加すると、すべてのウェル中最終濃度0.5%のDMSOに達した。化合物を処理して5日後、さらなる分析のために培養上清を収集した。
Claims (40)
- 式(I)の化合物
R1は、ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、(C1〜6アルキル)2モルホリニルカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル(C1〜6アルキルスルホニル)アミノ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルイミダゾリル、C1〜6アルキルモルホリニルカルボニル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、C1〜6アルキルオキサゾリル、C1〜6アルキルピラゾリル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、カルバモイル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキサジアゾリル、ハロゲン、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリジニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル(C1〜6アルキル)アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、フェニルカルボニル、ピラゾリルC1〜6アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル(C1〜6アルキル)アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシC1〜6アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ハロC1〜6アルコキシおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R4は、ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルおよび(C1〜6アルキル)2アミノから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
アリール(前記アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
フェニルC1〜6アルキル(前記フェニルC1〜6アルキルは、非置換であるか、または1個、2個もしくは3個のハロゲンで置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
YおよびQは、CHおよびNから独立に選択される]、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、
ジオキソピペラジニル、
ジオキソピリミジニル、
ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、
モルホリニル(前記モルホリニルは、非置換であるか、または1個、2個もしくは3個のC1〜6アルキルで置換されている)、
オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、
オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、
オキソアザスピロ[2.4]ヘプタニル(前記オキソアザスピロ[2.4]ヘプタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている)、
オキソアザスピロ[4.4]ノナニル、
オキソアザスピロ[3.4]オクタニル(前記オキソアザスピロ[3.4]オクタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている)、
オキソジアザスピロ[3.4]オクタニル(前記オキソジアザスピロ[3.4]オクタニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、オキサゾリルカルボニルおよびピリミジニルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
オキソヘキサヒドロピリミジニル、
オキソイミダゾリジニル(前記オキソイミダゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルスルホニル、フェニル、フェニルカルボニルおよびピリミジニルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソインドリニル、
オキソイソインドリニル、
オキソモルホリニル(前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルおよびオキサゾリルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、
オキソオキサアザスピロ[3.4]オクタニル、
オキソオキサアザスピロ[4.4]ノナニル、
オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、
オキソオキサジナニル(前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびモルホリニルカルボニルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソオキサゾリジニル(前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、フェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、オキサゾリル、C1〜6アルキルイミダゾリルおよびC1〜6アルキルオキサジアゾリルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソピペリジル(前記オキソピペリジルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルおよびヒドロキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、(C1〜6アルキル)2モルホリニルカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル(C1〜6アルキルスルホニル)アミノ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルモルホリニルカルボニル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、C1〜6アルキルオキサゾリル、C1〜6アルキルピラゾリル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル(C1〜6アルキル)アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルC1〜6アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルC1〜6アルキルアミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシC1〜6アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソピロロ[3,2−c]ピリジニル、
オキソピロロ[3,4−b]ピリジニル、
オキソテトラヒドロフロ[3,4−c]ピロリル、
オキソテトラヒドロイミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジニル、
ピペリジニル(前記ピペリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜6アルキルカルボニルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ピラゾリル(前記ピラゾリルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ピリジニル(前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ピリミジニル(前記ピリミジニルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ピロリジニル(前記ピロリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびC1〜6アルコキシC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
テトラヒドロフラニル、
チアゾリル(前記チアゾリルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
R2およびR3が、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R4が、ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
ベンゾオキサゾリル、
インドリル、
C1〜6アルキルベンゾチアゾリル、
ピリジニル(前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよび(C1〜6アルキル)2アミノから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニル、
インダニル、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
フェニルC1〜6アルキル(前記フェニルC1〜6アルキルは、非置換であるか、または1個、2個もしくは3個のハロゲンで置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
YおよびQが、CHおよびNから独立に選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシC1〜6アルキルによって置換されているピラゾリル、
ピリジニル(前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
ハロゲンおよびC1〜6アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されているピリミジニル、
チアゾリル(前記チアゾリルは、非置換であるか、またはハロゲンもしくはハロC1〜6アルキルによって置換されている)、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)であり、
R2およびR3が、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、ただしR2およびR3は、同時にC1〜6アルキルではなく、
R4が、ベンゾチオフェニル、
ベンゾオキサゾリル、
インドリル、
C1〜6アルキルによって置換されているベンゾチアゾリル、
ピリジニル(前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよび(C1〜6アルキル)2アミノから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニル、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
フェニルC1〜6アルキル(前記フェニルC1〜6アルキルは、非置換であるか、または1個もしくは2個のハロゲンで置換されている)、または
C3〜7シクロアルキルであり、
YおよびQが、CHおよびNから独立に選択される、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、フルオロフェニル、フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロメチルフェニル、メチルフルオロフェニル、シクロプロピルフェニル、ヒドロキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ブロモフェニル、メチルピラゾリル、シアノピラゾリル、フルオロピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル、メトキシメチルピラゾリル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、メチルフルオロピリジニル、ピリジニル、クロロピリジニル、フルオロピリジニル、フルオロクロロピリジニル、フルオロピリミジニル、メチルフルオロピリミジニル、チアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリルまたはクロロチアゾリルであり、
R2およびR3が、水素およびメチルから独立に選択され、ただしR2およびR3は、同時にメチルではなく、
R4が、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、ピリジニル、メチルフルオロピリジニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロフェニル、フルオロクロロベンジル、ジクロロベンジル、メチルクロロピリジニル、メチルベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、トリフルオロメチルピリジニル、ジフルオロフェニル、フルオロシアノフェニル、インドリル、メチルフルオロフェニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、クロロメトキシピリジニル、メチルトリフルオロメチルフェニル、クロロトリフルオロメチルフェニル、クロロシアノフェニル、エチルフェニル、エチニルフェニル、イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、エチニルフルオロフェニル、ジメチルピリジニル、フルオロブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、フルオロトリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、ジフルオロシアノフェニル、フルオロクロロピリジニル、シクロプロピルフェニル、メチルジフルオロフェニル、ジフルオロクロロフェニル、シクロプロピルジフルオロフェニル、ジフルオロエチルフェニル、シクロプロピルフルオロフェニル、メトキシジフルオロフェニル、ベンジル、フルオロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、メチルピリジニル、ジフルオロピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニル、ブロモピリジニル、シクロプロピルピリジニル、ジメチルアミノピリジニルまたはジフルオロメチルピリジニルであり、
YおよびQが、CHおよびNから独立に選択される、
請求項3に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)である、請求項3または4に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R1が、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、シクロプロピルフェニル、ジフルオロフェニル、ジフルオロメチルフェニル、フルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである、請求項5に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R4が、フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルおよびハロC1〜6アルコキシから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)である、請求項3から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R4が、フェニル、クロロフェニル、クロロシアノフェニル、クロロトリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、シクロプロピルフェニル、ジフルオロフェニル、ジフルオロエチルフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメチルフェニル、エチルフェニル、エチニルフェニル、フルオロフェニル、フルオロブロモフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニル、フルオロシクロプロピルフェニル、フルオロエチニルフェニル、ジフルオロクロロフェニル、ジフルオロシアノフェニル、ジフルオロシクロプロピルフェニル、メトキシジフルオロフェニル、メチルジフルオロフェニル、メチルフルオロフェニル、フルオロトリフルオロメトキシフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、メチルトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである、請求項7に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R1が、ハロゲンまたはヒドロキシC1〜6アルキルによって置換されているピラゾリル、
ハロゲンによって置換されているピリジニル、
ハロゲンによって置換されているピリミジニル、
ハロゲンによって1回または2回置換されているフェニルであり、
R2が、Hであり、
R3が、HまたはC1〜6アルキルであり、
R4が、ハロC1〜6アルキルによって置換されているピリジニル、または
ハロゲンおよびシアノから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されているフェニルであり、
YおよびQが、CHおよびNから独立に選択され、ただしYおよびQは、同時にCHではない、
請求項3または4に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、フルオロピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル(hydroxymethylpyroazolyl)、フルオロピリジニル、フルオロピリミジニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、
R2が、Hであり、
R3が、Hまたはメチルであり、
R4が、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
YおよびQが、CHおよびNから独立に選択され、ただしYおよびQは、同時にCHではない、
請求項9に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロピラゾール−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;および
(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド
から選択される、請求項8または9に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、
モルホリニル(前記モルホリニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって2回置換されている)、
オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、
ピペリジニル(前記ピペリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜6アルキルカルボニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
ピロリジニル(前記ピロリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびC1〜6アルコキシC1〜6アルキルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
テトラヒドロフラニル、または
C3〜7シクロアルキルであり、
R2が、Hであり、
R3が、HまたはC1〜6アルキルであり、
R4が、ベンゾフラニル、
ピリジニル(前記ピリジニルは、ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されている)、
インダニル、
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノおよびC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、または
フェニルC1〜6アルキルであり、
QがNである場合、YはCHであり、またはQがCHである場合、YはNである、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、アセチルピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、メトキシメチルピロリジニル、メトキシピロリジニル、トリフルオロメチルピロリジニル、シアノピロリジニル、メチルヒドロキシピロリジニル、ジフルオロピロリジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、
R2が、Hであり、
R3が、Hまたはメチルであり、
R4が、ベンゾフラニル、インダニル、ベンジル、フェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニル、トリフルオロフェニル、メチルジフルオロフェニル、クロロピリジニル、フルオロクロロピリジニルまたはトリフルオロメチルピリジニルであり、
QがNである場合、YはCHであり、またはQがCHである場合、YはNである、
請求項12に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、ジオキソピペラジニル、
ジオキソピリミジニル
ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、
オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、
オキソアザスピロ[2.4]ヘプタニル(前記オキソアザスピロ[2.4]ヘプタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている)、
オキソアザスピロ[4.4]ノナニル、
オキソアザスピロ[3.4]オクタニル(前記オキソアザスピロ[3.4]オクタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている)、
オキソジアザスピロ[3.4]オクタニル(前記オキソジアザスピロ[3.4]オクタニルは、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、オキサゾリルカルボニルまたはピリミジニルによって置換されている)、
オキソジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、
オキソヘキサヒドロピリミジニル、
オキソイミダゾリジニル(前記オキソイミダゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルスルホニル、フェニル、フェニルカルボニルおよびピリミジニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
オキソインドリニル、
オキソモルホリニル(前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルおよびオキサゾリルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、
オキソオキサアザスピロ[3.4]オクタニル、
オキソオキサアザスピロ[4.4]ノナニル、
オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、
オキソオキサジナニル(前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびモルホリニルカルボニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
オキソオキサゾリジニル(前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、フェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、オキサゾリル、C1〜6アルキルイミダゾリルおよびC1〜6アルキルオキサジアゾリルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)、
C1〜6アルキルまたはヒドロキシによって置換されているオキソピペリジル、
オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、(C1〜6アルキル)2モルホリニルカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル(C1〜6アルキルスルホニル)アミノ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルモルホリニルカルボニル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、C1〜6アルキルオキサゾリル、C1〜6アルキルピラゾリル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル(C1〜6アルキル)アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルC1〜6アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル(C1〜6アルキル)アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシC1〜6アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている)、
オキソピロロ[3,2−c]ピリジニル、
オキソピロロ[3,4−b]ピリジニル、
オキソテトラヒドロフロ[3,4−c]ピロリル、
オキソテトラヒドロイミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジニルであり、
R2およびR3が、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、ただしR3がHである場合、R2はC1〜6アルキルではなく、
R4が、ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されているピリジニル、
ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
Yが、CHであり、
Qが、Nである、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、ジオキソピペラジニル、ジオキソピリミジニル、ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、オキソアザスピロ[2.4]ヘプタニル、ヒドロキシオキソアザスピロ[2.4]ヘプタニル、オキソアザスピロ[4.4]ノナニル、オキソアザスピロ[3.4]オクタニル、ヒドロキシオキソアザスピロ[3.4]オクタニル、アセチルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、メトキシカルボニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、エトキシカルボニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、オキサゾリルカルボニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、ピリミジニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、オキソジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、オキソヘキサヒドロピリミジニル、オキソイミダゾリジニル、アセチルオキソイミダゾリジニル、ベンゾイルオキソイミダゾリジニル、ジメチルオキソイミダゾリジニル、メチルオキソイミダゾリジニル、メチルスルホニルオキソイミダゾリジニル、フェニルオキソイミダゾリジニル、ピリミジニルオキソイミダゾリジニル、オキソインドリニル、オキソイソインドリニル、オキソモルホリニル、メチルオキソモルホリニル、ジメチルオキソモルホリニル、オキサゾリルオキソモルホリニル、オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、オキソオキサアザスピロ[4.4]ノナニル、オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、オキソオキサアザスピロ[3.4]オクタニル、オキソオキサジナニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、メトキシオキソオキサジナニル、モルホリニルカルボニル(メチル)オキソオキサジナニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、クロロピリジニルオキソオキサゾリジニル、フルオロピリジニルオキソオキサゾリジニル、メチルオキソオキサゾリジニル、メチルイミダゾリルオキソオキサゾリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソオキサゾリジニル、オキサゾリルオキソオキサゾリジニル、フェニルオキソオキサゾリジニル、ピリジニルオキソオキサゾリジニル、ヒドロキシオキソピペリジル、メチルオキソピペリジル、オキソピロリジニル、アセチルアミノオキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ジフルオロピペリジニルカルボニル(メチル)オキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニル(メチル)オキソピロリジニル、ジヒドロキシオキソピロリジニル、ジメチルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジオキソピロリジニルオキソピロリジニル、エチルオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルアミノオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシエチル(メチル)アミノカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシ(ジメチル)オキソピロリジニル、ヒドロキシジメチルエチルアミノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルオキソピロリジニル、ヒドロキシ(メチル)シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチル(シアノ)オキソピロリジニル、ヒドロキシメチルエチルオキソピロリジニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、メトキシメチルオキソピロリジニル、メチルオキソピロリジニル、メチル(メチルスルホニル)アミノオキソピロリジニル、メチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル(ヒドロキシメチル)オキソピロリジニル、メチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリル(メチル)オキソピロリジニル、メチルオキサゾリルオキソピロリジニル、メチルピラゾリルオキソピロリジニル、メチルスルホニルオキソピロリジニル、メチルスルホニルアミノオキソピロリジニル、メチルスルホニルメチルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニル(メチル)オキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、オキサジアゾリル(メチル)オキソピロリジニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、オキサゾリルアミノカルボニルオキソピロリジニル、オキサゾリルカルボニル(メチル)アミノオキソピロリジニル、オキサゾリル(メチル)アミノカルボニルオキソピロリジニル、オキソモルホリニルオキソピロリジニル、オキソオキサゾリジニルオキソピロリジニル、オキソピロリジニルオキソピロリジニル、フェニルオキソピロリジニル、フェニル(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、ピラゾリルメチルオキソピロリジニル、ピリジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、ピリミジニル(メチル)アミノオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)(メチル)オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシメチルオキソピロリジニル、ピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、チアゾリルオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、オキソテトラヒドロフロ[3,4−c]ピロリル、オキソテトラヒドロイミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジニル、オキソピロロ[3,4−b]ピリジニルまたはオキソピロロ[3,2−c]ピリジニルであり、
R2およびR3が、水素およびメチルから独立に選択され、ただしR3がHである場合、R2はメチルではなく、
R4が、クロロピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロピリジニル、フルオロジフルオロメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ジフルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロフェニルであり、
Yが、CHであり、
Qが、Nである、
請求項14に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、
オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、
C1〜6アルコキシカルボニルまたはピリミジニルによって置換されているオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、
オキソイミダゾリジニル、
オキソインドリニル、
オキソモルホリニル(前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって1回もしくは2回置換されている)、
オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、
オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、
オキソオキサジナニル(前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって1回もしくは2回置換されている)、
オキソオキサゾリジニル(前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって2回置換されている)、
オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)である、
請求項14または15に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、メトキシカルボニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、エトキシカルボニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、ピリミジニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、オキソイミダゾリジニル、オキソインドリニル、オキソモルホリニル、ジメチルオキソモルホリニル、オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、オキソオキサジナニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル(ヒドロキシメチル)オキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルである、請求項14から16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R4が、ハロC1〜6アルキルによって置換されているピリジニル、またはハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される2個もしくは3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項14から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R4が、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルである、請求項14から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R1が、オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、
C1〜6アルコキシカルボニルまたはピリミジニルで置換されているオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、
オキソイミダゾリジニル、
オキソインドリニル、
オキソモルホリニル(前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって1回もしくは2回置換されている)、
オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、
オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、
オキソオキサジナニル(前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって1回もしくは2回置換されている)、
オキソオキサゾリジニル(前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはC1〜6アルキルによって1回もしくは2回置換されている)、
オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)であり、
R2が、Hであり、
R3が、HまたはC1〜6アルキルであり、
R4が、ハロC1〜6アルキルによって置換されているピリジニル、または
ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される2個もしくは3個の置換基で置換されているフェニルであり、
Yが、CHであり、
Qが、Nである、
請求項14から19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、メトキシカルボニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、エトキシカルボニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、ピリミジニルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、オキソイミダゾリジニル、オキソインドリニル、オキソモルホリニル、ジメチルオキソモルホリニル、オキソオキサアザスピロ[4.5]デカニル、オキソオキサアザスピロ[2.4]ヘプタニル、オキソオキサジナニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル(ヒドロキシメチル)オキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルであり、
R2が、Hであり、
R3が、Hまたはメチルであり、
R4が、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
Yが、CHであり、
Qが、Nである、
請求項14から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−メチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソ−8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−オキソ−4−オキサ−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
メチル6−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
(6S)−6−メチル−3−(7−オキソ−2−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソインドリン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,2−ジメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4S)−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ジメチルカルバモイル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4R)−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;および
(6S)−3−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド
から選択される、請求項20または21に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、(C1〜6アルキル)2モルホリニルカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル(C1〜6アルキルスルホニル)アミノ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルモルホリニルカルボニル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、C1〜6アルキルオキサゾリル、C1〜6アルキルピラゾリル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル(C1〜6アルキル)アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルC1〜6アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル(C1〜6アルキル)アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシC1〜6アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)であり、
R2およびR3が、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、ただしR3がHである場合、R2はC1〜6アルキルではなく、
R4が、ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されているピリジニル、
ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
Yが、CHであり、
Qが、Nである、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、オキソピロリジニル、アセチルアミノオキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ジフルオロピペリジニルカルボニル(メチル)オキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニル(メチル)オキソピロリジニル、ジヒドロキシオキソピロリジニル、ジメチルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジオキソピロリジニルオキソピロリジニル、エチルオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルアミノオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシエチル(メチル)アミノカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシ(ジメチル)オキソピロリジニル、ヒドロキシジメチルエチルアミノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルオキソピロリジニル、ヒドロキシ(メチル)シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチル(シアノ)オキソピロリジニル、ヒドロキシメチルエチルオキソピロリジニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、メトキシメチルオキソピロリジニル、メチルオキソピロリジニル、メチル(メチルスルホニル)アミノオキソピロリジニル、メチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル(ヒドロキシメチル)オキソピロリジニル、メチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリル(メチル)オキソピロリジニル、メチルオキサゾリルオキソピロリジニル、メチルピラゾリルオキソピロリジニル、メチルスルホニルオキソピロリジニル、メチルスルホニルアミノオキソピロリジニル、メチルスルホニルメチルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニル(メチル)オキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、オキサジアゾリル(メチル)オキソピロリジニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、オキサゾリルアミノカルボニルオキソピロリジニル、オキサゾリルカルボニル(メチル)アミノオキソピロリジニル、オキサゾリル(メチル)アミノカルボニルオキソピロリジニル、オキソモルホリニルオキソピロリジニル、オキソオキサゾリジニルオキソピロリジニル、オキソピロリジニルオキソピロリジニル、フェニルオキソピロリジニル、フェニル(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、ピラゾリルメチルオキソピロリジニル、ピリジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、ピリミジニル(メチル)アミノオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)(メチル)オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシメチルオキソピロリジニル、ピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、チアゾリルオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニルまたはトリフルオロメチルオキサジアゾリルオキソピロリジニルであり、
R2およびR3が、水素およびメチルから独立に選択され、ただしR3がHである場合、R2はメチルではなく、
R4が、クロロピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ジフルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
Yが、CHであり、
Qが、Nである、
請求項23に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロC1〜6アルキル、ハロピリミジニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)である、請求項23または24に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R1が、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル(ヒドロキシメチル)オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルである、請求項23から25のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R2が、Hであり、R3が、HまたはC1〜6アルキルである、請求項23から26のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R2が、Hであり、R3が、Hまたはメチルである、請求項23から27のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R4が、ハロC1〜6アルキルによって置換されているピリジニル、またはハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項23から28のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R4が、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルである、請求項23から29のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R1が、オキソピロリジニル(前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または(C1〜6アルキル)2アミノカルボニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロC1〜6アルキル、ハロピリミジニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)であり、
R2が、Hであり、
R3が、HまたはC1〜6アルキルであり、
R4が、ハロC1〜6アルキルによって置換されているピリジニル、または
ハロゲンおよびハロC1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されているフェニルであり、
Yが、CHであり、
Qが、Nである、
請求項23から30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル(ヒドロキシメチル)オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ(ヒドロキシ)オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルであり、
R2が、Hであり、
R3が、HまたはC1〜6アルキルであり、
R4が、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
Yが、CHであり、
Qが、Nである、
請求項23から31のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4S)−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ジメチルカルバモイル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4R)−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;および
(6S)−3−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド
から選択される、請求項23から32のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - 3−(4−フルオロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N,3−ジフェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−フルオロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−クロロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−フルオロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−クロロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
1−(4−フルオロフェニル)−N−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N,3−ビス(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(4−クロロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−シアノフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−メトキシフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−メトキシフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−シアノ−2−ピリジル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−(o−トリル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(5−フルオロ−6−メチル−2−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−フルオロフェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−シアノ−2−ピリジル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−N−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−N−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−フルオロ−6−メチル−2−ピリジル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−(2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド+H31;
N−フェニル−3−チアゾール−2−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−[4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−クロロチアゾール−2−イル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(6−クロロ−2−ピリジル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)メチル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−5−メチル−2−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−クロロ−2−ピリジル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)メチル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(5−フルオロ−6−メチル−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(ベンゾチオフェン−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−シクロプロピルフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N,3−ビス(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(1H−インドール−6−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−インダン−5−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−インダン−1−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−3−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−ピロリジン−1−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(1−ピペリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−チアゾール−2−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−シクロペンチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−シアノ−4−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−6−メトキシ−4−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6R)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(ベンゾフラン−6−イル)−3−シクロペンチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−エチルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−エチニルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(3−イソプロピルフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(3−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(m−トリル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−ブロモフェニル)−N−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−エチニル−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(m−トリル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−フェニル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−エチニル−4−フルオロ−フェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−エチニル−4−フルオロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−4,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−4,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−シクロペンチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
1−シクロペンチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
1−シクロペンチル−N−(3,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−4,5−ジフルオロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−モルホリノ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチルピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−4−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−4−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−シクロペンチル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−シクロヘキシル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−テトラヒドロフラン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(4−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチルピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−6−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−ピリジル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−ブロモ−4−ピリジル)−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−2−メチル−4−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(5−フルオロ−2−メチル−4−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−2−メチル−4−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)メチル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(5−フルオロ−6−メチル−2−ピリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5−フルオロ−2−ピリジル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(4−メチルピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−シアノピラゾール−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロピラゾール−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−6−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−3−シクロペンチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(2−シクロプロピル−4−ピリジル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3−シアノピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,2−ジメチルモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3−メチル−5−オキソ−モルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[trans−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
3−(1−アセチル−4−ピペリジル)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−[4−(メチルカルバモイル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(2−アセチル−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−メチル−5−オキソ−モルホリン−4−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3,6−ジオキソ−4,7,8,8a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(4−オキサゾール−5−イル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(3−メチルスルホニル−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S,7S)−6,7−ジメチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(6−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(2−クロロ−4−ピリジル)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S,7R)−6,7−ジメチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(3S)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(3R)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−2−ピリジル]−6−メチル−3−(3−オキソ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−(3−オキソ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イルオキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピラゾール−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[(5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S,7S)−6,7−ジメチル−3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S,7S)−6,7−ジメチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−ベンゾイル−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−2−ピリジル]−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−メチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(2,4−ジオキソ−1H−ピリミジン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(2,4−ジオキソピリミジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−オキソ−3−ピリミジン−2−イル−イミダゾリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[5−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−チアゾール−5−イル−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−チアゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソヘキサヒドロピリミジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[4−(メトキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソ−8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(メトキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(メトキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(4−オキソ−3,3a,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−エチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(8−オキソ−2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(4−メチルスルホニル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピペリジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(メチルスルホニルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−[[メチル(メチルスルホニル)アミノ]メチル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−アセトアミド−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[4−(メタンスルホンアミド)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−[4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−メチル−N−[1−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル]オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−メチル−N−[1−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル]オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−メチル−N−[1−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル]オキサゾール−2−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(5−メチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−6−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4R)−2−オキソ−4−フェニル−オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4S)−2−オキソ−4−フェニル−オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−フェニル−イミダゾリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−オキソ−4−オキサ−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(6−オキソ−5−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
メチル6−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
エチル6−[(6S)−6−メチル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート;
(6S)−6−メチル−3−(5−メチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−(オキサゾール−2−カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(7−オキソ−2−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソインドリン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(1−オキソイソインドリン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−オキソ−7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(メトキシメチル)ピラゾール−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−5−フェニル−オキサゾリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−5−(2−ピリジル)オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−5−(4−ピリジル)オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−5−(3−ピリジル)オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−オキサゾール−4−イル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(2−メチルオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(3−ピリジル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(4−オキサゾール−4−イル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(2−ピリジル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(4−ピリジル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(5−メチル−2−オキソ−1−ピペリジル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(4−シアノ−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−[メチル(ピリミジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(2−クロロ−4−ピリジル)−6−メチル−3−(3−オキソモルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(2,2−ジメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(3S)−3−メチル−5−オキソ−モルホリン−4−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−アセチル−5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−(2,2−ジメチル−5−オキソ−モルホリン−4−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4R)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−N−[2−(ジフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−[(4S)−4−メトキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4S)−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(4S)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[2−ヒドロキシエチル(メチル)カルバモイル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)カルバモイル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(ジメチルカルバモイル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[2−オキソ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(オキサゾール−2−イルカルバモイル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(2,2−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−[(2R)−2−メチルモルホリン−4−カルボニル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−カルボニル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[trans−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−[メチル(オキサゾール−2−イル)カルバモイル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−4−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−メチル−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−メチル−4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−メチル−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−メチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(2S)−2−オキサゾール−5−イル−5−オキソ−モルホリン−4−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[5−(6−クロロ−3−ピリジル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[5−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[5−(6−フルオロ−2−ピリジル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[4−(1−メチルピラゾール−4−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−ピリミジン−5−イル−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[4−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[(4R)−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−3H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(6−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(5−ヒドロキシ−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(7−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(8−ヒドロキシ−7−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(7−ヒドロキシ−6−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(6−メチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(3S,4R)−3,4−ジヒドロキシ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−4−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−[5−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(2R,3R,4S)−4−ヒドロキシ−2−メチル−5−オキソ−3−ピリミジン−2−イルオキシ−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−6−メチル−3−(2−オキソ−4−ピリミジン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−6−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;
(6S)−3−[(5S)−5−メトキシ−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル]−6−メチル−N−(3,4,5トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド;および
(6S)−3−[(5R)−5−メトキシ−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル]−6−メチル−N−(3,4,5トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボキサミド
から選択される、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - (a)式(V)の化合物
(b)式(VII)の化合物
(c)式(IX)の化合物
(d)式(X)の化合物
または、式中、R2、R3、R4は、請求項1から34のいずれか一項に記載の通りであり、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員のヘテロシクリルを形成する、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。 - 治療的に活性な物質として使用するための、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- 請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物、および治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染症を処置または予防する医薬品を調製するための、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- B型肝炎ウイルス感染症の処置または予防のための、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- 請求項35の方法に従って製造される場合の、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
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