EA032260B1 - Соединения пиразина для лечения инфекционных заболеваний - Google Patents

Соединения пиразина для лечения инфекционных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA032260B1
EA032260B1 EA201791515A EA201791515A EA032260B1 EA 032260 B1 EA032260 B1 EA 032260B1 EA 201791515 A EA201791515 A EA 201791515A EA 201791515 A EA201791515 A EA 201791515A EA 032260 B1 EA032260 B1 EA 032260B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
carboxamide
pyrazolo
pyrazine
methyl
Prior art date
Application number
EA201791515A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791515A1 (ru
Inventor
Тайшань Ху
Синчунь Хань
Буюй Коу
Хун Шэнь
Шисян Янь
Чжисэнь Чжан
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201791515A1 publication Critical patent/EA201791515A1/ru
Publication of EA032260B1 publication Critical patent/EA032260B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)или их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам или диастереомерам, где R-Rявляются такими, как описано выше. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I)
Υ=Ω КN К2
ΗΝ^Ο 1 4 * (I), или их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам или диастереомерам, где Р* 1-Р4 являются такими, как описано выше. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В.
Данное изобретение относится к органическим соединениям, используемым для терапии и/или профилактики у млекопитающих и, в частности, для лечения инфекции вирусом гепатита В, а также к их фармацевтической активности, производству, содержащим их фармацевтическим композициям и их потенциальному применению в качестве лекарственных препаратов.
Область изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
или их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам или диастереомерам, где КЗ-К4, Υ и 9 являются такими, как описано ниже. Соединения данного изобретения могут быть использованы для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В.
Инфекция вирусом гепатита В (НВУ) является основной проблемой общественного здравоохранения во всем мире, примерно 30% населения мира демонстрирует серологические доказательства текущей или прошлой инфекции. Несмотря на введение безопасной и эффективной профилактической вакцины против вируса в начале 1980 г., по оценкам, в мире по-прежнему насчитывается более 240 млн хронических носителей НВУ, причем высокий процент их в конечном итоге приведет к развитию цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы (Иера1осе11и1аг сагстота, НСС) (Информационный бюллетень ВОЗ (АНО НераШ18 В. Гас! 8йее1) № 204). В исследовании С1оЬа1 Вигбеп оГ ЭНеа^е 2010 г. (К. Бо/апо, е! а1., Бапсе!, 380 (2012), 2095-2128) инфекция НВУ имела главные приоритеты в области здравоохранения в мире и была десятой ведущей причиной смерти (780000 смертей в 1 г.). Недавние исследования показали, что прогрессирование цирроза печени и НСС у пациентов с хронической инфекцией НВУ значительно связано с циркулирующим уровнем ДНК НВУ. Таким образом, противовирусная терапия против НВУ имеет решающее значение для предотвращения прогрессирования цирроза или развития НСС.
НВУ представляет собой небольшой вирус в оболочке, который принадлежит к семейству Нерабпауптбае. Он содержит частично двухцепочечный ДНК-геном с примерно 3200 пар оснований. НВУ имеют сильное предпочтение к инфицированию гепатоцитов человека. Жизненный цикл начинается в тот момент, когда НВУ присоединяется к мембране клетки-хозяина через белки своей оболочки. Точный механизм проникновения вируса полностью не изучен. Нуклеокапсиды, содержащие вирусную релаксированную кольцевую ДНК (ге1ахеб сйси1аг ΏΝΑ, γοΕΝΆ), высвобождаются в цитоплазму и переносятся в ядро. В ядре γιΈΝΆ восстанавливается как вирусными, так и клеточными ферментами с образованием ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (соуа1епбу с1озеб сйси1аг ΏΝΆ, ссс^NΑ). Имеются данные о том, что каждая инфицированная клетка содержит 1-50 молекул ссс^NΑ в виде уникальных эписомальных минихромосом. Как субгеномная РНК (зиЬдепотю ΚΝΑ, здКЫА), так и прегеномная РНК (ргедепотю ΚΝΑ, рдКЫА) транскрибируются из ссс^NΑ с помощью клеточного транскрипционного механизма. После ядерного экспорта рдКНА транслируется в основной (коровый) белок и вирусную полимеразу. здКЫА транслируется в регуляторный белок X и три белка оболочки. Самоорганизация РНКсодержащего вирусного нуклеокапсида происходит путем комплексообразования рдКЫА с коровым белком и полимеразой. Внутри нуклеокапсида рдКЫА обратно транскрибируется в отрицательную нить ДНК. Затем образуется γοΕΝΆ за счет синтеза положительной нити на отрицательной нити ДНК. Нуклеокапсиды либо повторно импортируются в ядро для амплификации ссс^NΑ, либо окутываются оболочкой и высвобождаются через эндоплазматический ретикулум (ЕК). В обратной транскриптазе отсутствует корректирующая активность; таким образом, мутации вирусного генома являются частыми и приводят к сосуществованию генетически различных вирусных видов у инфицированных лиц (квазивиды).
В настоящее время для лечения хронического гепатита В (сйгошс йераИИз В, СНВ) одобрено семь подходов, включая два состава с интерфероном (т1ег1егоп, ΙΓΝ) (обычный ΙΕΝ и РЕС-ΙΕΝ) и пять нуклеоз(т)идных аналогов (ННС: ламивудин, адефовир дипивоксил, энтекавир, телбивудин и тенофовир дизопроксил). Основное различие между иммуномодулирующими агентами и ННС заключается в том, что РЕС-ΙΕΝ обладает преимуществом конечной продолжительности применения, тогда как длительность применения Ν^ является неопределенной. Основным недостатком РЕС-ΙΕΝ является высокая частота побочных эффектов. Некоторые вирусные генотипы не демонстрируют хороших ответов на терапию интерфероном. С другой стороны, длительное применение КНС создает риск развития резистентности к лекарственным препаратам. Конечной целью противовирусной терапии СНВ является предотвращение прогрессирования в цирроз или НСС посредством эрадикации НВУ или стойкой вирусной супрессии. Большинство пациентов, прошедших лечение, не достигают этой цели. Как указано выше, сборка нуклеокапсида является критическим этапом для репликации генома НВУ. Поскольку синтез вирусной ДНК происходит исключительно внутри нуклеокапсида, сборку и разборку нуклеокапсида необ
- 1 032260 ходимо точно регулировать, чтобы обеспечить правильную упаковку и высвобождение вирусного генома. Сбор нуклеокапсида является процессом эволюционного ограничения, который ограничивает разнообразие НВУ и является очень чувствительным даже к тонким молекулярным нарушениям. Как сборка, так и разборка нуклеокапсида делает этот процесс привлекательной терапевтической мишенью для разработки новых противовирусных препаратов против различных генотипов НВУ и резистентных к лекарственным средствам изолятов. Сообщалось о нескольких связанных с капсидом анти-НВУ-соединениях. Например, гетероарилдигидропиримидины (НАР), включая соединения под названием Вау 41-4109, Вау 38-7690 и Вау 39-5493 (Оегез К. е! а1., 8с1епсе 2003, 893), а также производные фенилпропенамида, такие как АТ-61 и АТ-130 (РеМ I. е! а1., Апйуна1 Кезеагсй, 2007, 168-177). Капсид стал перспективной лекарственной мишенью, при этом несколько молекул находятся на клинической стадии. По-прежнему существует необходимость в разработке новых подходов к профилактике и лечению инфекции вирусом гепатита В.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
где К1 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (С1-6алкил)2аминокарбонил, (С1-6алкил)2морфолинилкарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6алкоксикарбонил, С1-6алкил, С1-6алкил(С1-6алкилсульфонил)амино, С1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкилимидазолил, С1-6алкилморфолинилкарбонил, С1-6алкилоксадиазолил, С1-6алкилоксазолил, С1-6алкилпиразолил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонилС1-6алкил, карбамоил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галоген, галопиперидинилкарбонил, галопиридинил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(С1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил, оксазолилкарбонил(С1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, фенилкарбонил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(С1-6алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С1-6алкил, галоС1-6алкил, гидрокси С1-6алкил и С1-6алкоксиС1-6алкил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-7циклоалкил, галоС1-6алкокси и галоС1-6алкил; или
С3-7циклоалкил;
К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила;
К4 представляет собой гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С1-6алкил, галоС1-6алкил, С1-6алкокси, С3-7циклоалкил и (С1-6алкил)2амино;
арил, при этом указанный арил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С3-7циклоалкил, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами; или
С3-7циклоалкил;
Υ и О независимо выбраны среди СН и Ν;
или их фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру или диастереомеру.
Объектами данного изобретения являются новые соединения формулы (I), их производство, медикаменты на основе соединения в соответствии с данным изобретением и их получение, а также применение соединений формулы (I) в качестве ингибиторов НВУ и для лечения или профилактики инфекции НВУ.
- 2 032260
Подробное описание изобретения
Определения.
Термин С1_6алкил обозначает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу длиной от 1 до 6 атомов углерода. В конкретных воплощениях С1-6алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода, в более конкретных воплощениях от 1 до 4 атомов углерода. Примеры С1-6алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил или третбутил.
Термины гало или галоген в данном документе используются взаимозаменяемо и обозначают фтор, хлор, бром или йод.
Термин галоС1-6алкил обозначает С1-6алкилгруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода С1-6алкил-группы был заменен одинаковыми или различными атомами галогена, в частности атомами фтора. Примеры галоС1-6алкила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, трифторэтил, фторметил, дифторметил, дифторэтил илитрифторметил.
Термин галоС1-6алкокси обозначает С1-6алкоксигруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода С1-6алкоксигруппы был заменен одинаковыми или различными атомами галогена, в частности атомами фтора. Примеры галоС1-6алкокси включают монофтор-, дифтор- или трифторметокси, -этокси или -пропокси, например 3,3,3-трифторпропокси, 2-фторэтокси, трифторэтокси, фторметокси, дифторметокси, дифторэтокси или трифторметокси.
Термин галопиридинил обозначает пиридинил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена. Примеры галопиридинила включают, но не ограничиваясь этим, бромпиридинил, хлорпиридинил, дифторпиридинил, фторпиридинил и фторхлорпиридинил.
Термин галопиримидинил обозначает пиримидинил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена. Примеры галопиримидинила включают, но не ограничиваясь этим, фторпиримидинил.
Термин галопирролидинил обозначает пирролидинил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена. Примеры галопирролидинила включают, но не ограничиваясь этим, дифторпирролидинил.
Термин галопиперидинил обозначает пиперидинил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена. Примеры галопиперидинила включают, но не ограничиваясь этим, дифторпиперидинил.
Термин пиримидинилокси обозначает пиримидинил-О-.
Термин галопиримидинилокси обозначает галопиримидинил-О-, где галопиримидинил определен выше. Примеры галопиримидинилокси включают, но не ограничиваясь этим, фторпиримидинилокси.
Термин оксо обозначает двухвалентный атом кислорода =О.
Термин гетероарил обозначает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 12 кольцевых атомов, включая 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных среди Ν, О и 8, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваясь этим, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил. Гетероарил также может быть замещен следующими заметсителями: галоген, С1-6алкил, галоС1-6алкил, циано, С3-7циклоалкил, (С1-6алкил)2амино, С1-6алкокси. Примеры гетероарила включают, но не ограничиваясь этим, хлорпиридинил, хлортиазолил, цианопиразолил, цианопиридинил, фторхлорпиридинил, фторпиразолил, фторпиридинил, фторпиримидинил, гидроксиметилпиразолил, метоксиметилпиразолил, метилфторпиридинил, метилфторпиримидинил, метилпиразолил, трифторметилпиридинил и трифторметилтиазолил.
Термин арил обозначает обозначает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры моноарила включают, но не ограничиваясь этим, фенил; а примеры бициклического арила включают, но не ограничиваясь этим, инданил и бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил.
Термин гетероциклил обозначает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, включая от 1 до 5 кольцевых гетероатома, выбранных среди Ν, О и 8, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. В конкретных воплощениях гетероциклоалкил представляет собой одновалентную насыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 4 до 7 кольцевых атомов, включая 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных среди Ν, О и 8, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Примерами моноциклического насыщенного гетероциклоалкила являются азиридинил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил, оксазепанил и лактам, включая, но не ограничиваясь этим, оксопирролидинил, оксоморфолинил, оксооксазолидинил и оксооксазинанил; моноцик- 3 032260 лический насыщенный гетероциклил также может быть замещен следующими заместителями: (С1.балкил)2аминокарбонил, (С1_6алкил)2морфолинилкарбонил, С1_6алкокси, С1_6алкоксиС1_6алкил, С1_6алкил, С1-6алкил, С1_6алкил(С1_6алкилсульфонил)амино, С1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкилморфолинилкарбонил, С1-6алкилоксадиазолил, С1-6алкилоксазолил, С1-6алкилпиразолил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(С1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(С1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинилС1-6алкиламино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил. Примеры замещенного моноциклического насыщенного гетероциклила включают, но не ограничиваясь этим, дифторпиперидинил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, метоксиоксооксазинанил, морфолинилкарбонил(метил)оксооксазинанил, диметилоксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, диметилморфолинил, метилоксоморфолинил, гидроксипиперидинил, цианооксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, ацетилпиперидинил, метиламинокарбонилоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, диметилоксооксазолидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил и пиримидиниламиногидроксиоксопирролидинил. Примерами бициклической насыщенной гетероциклической кольцевой системы являются азабицикло[3.2.1]октил, квинуклидинил, оксаазабицикло[3.2.1]октанил, азабицикло [3.3.1] нонанил, оксааза-бицикло [3.3.1] нонанил, азабицикло[3.1.0]гексанил, оксодиазаспиро[3.4]октанил, ацетилоксодиазаспиро[3.4]октанил, тиаазабицикло [3.3.1] нонанил, оксоазаспиро[2.4]гептанил, оксоазаспиро[3.4]октанил, оксоазабицикло[3.1.0]гексанил и диоксотетрагидропирроло[1,2-а]пиразинил. Примеры частично ненасыщенного гетероциклила включают дигидрофурил, имидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил, диоксопиперазинил, оксоимидазолидинил, триоксотиазинанил и дигидропиранил; частично ненасыщенный гетероциклил также может быть замещен галогеном, С1-6алкилом, С1-6алкилсульфонилом, примеры замещенного частично ненасыщенного гетероциклила включают, но не ограничиваясь этим, метилимидазолидинил, метилсульфонилоксоимидазолидинил и диметилоксооксазолидинил.
Термин лактам обозначает циклический амид, содержащий от 3 до 10 кольцевых атомов, которые могут содержать один, два или три атома, выбранных среди азота, кислорода и/или серы. Пактам может быть моноциклическим кольцом или бициклическим кольцом, которое также может быть замещено следующими заместителями: (С1-6алкил)2аминокарбонил, (С1-6алкил)2морфолинилкарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6алкил, С1-6алкил, С1-6алкил(С1-6алкилсульфонил)амино, С1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкилморфолинилкарбонил, С1-6алкилоксадиазолил, С1-6алкилоксазолил, С1-6алкилпиразолил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС16алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(С1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(С1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинилС1-6алкиламино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил. Примеры лактама включают, но не ограничиваясь этим, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, оксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, оксоморфолинил, метилоксоморфолинил, дифторпирролидинилоксопирролидинил, диметилоксооксазолидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил и пиримидиниламиногидроксиоксопирролидинил.
Термин диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более чем двумя центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереоизомеры имеют различные физические свойства, например точки плавления, точки кипения, спектральные свойства, активности и реактивности.
Термин энантиомер относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются зеркальными отражениями друг друга и не накладываются друг на друга.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Фармацевтически приемлемые соли включают как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания.
- 4 032260
Термин фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты обозначает такие фармацевтически приемлемые соли, которые образованы неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и органическими кислотами, выбранными среди алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
Термин фармацевтически приемлемая соль присоединения основания обозначает такие фармацевтически приемлемые соли, которые образованы органическим или неорганическим основанием. Примеры приемлемых неорганических оснований включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин и полиаминные смолы.
Соединения общей формулы (I), которые содержат один или несколько хиральных центров, могут присутствовать в виде рацематов, диастереомерных смесей или оптически активных одиночных изомеров. Рацематы могут быть разделены в соответствии с известными способами на энантиомеры. В частности, диастереомерные соли, которые могут быть отделены путем кристаллизации, получают из рацемических смесей реакцией с оптически активной кислотой, такой как, например, Ώ- или Ь-винная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или камфорсульфоновая кислота.
Ингибитор ИВУ.
Данное изобретение предусматривает (1) новые соединения, имеющие общую формулу (I)
где В1 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (С1-6алкил)2аминокарбонил, (С1-6алкил)2морфолинилкарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6алкоксикарбонил, С1-6алкил, С1-6алкил(С1-6алкилсульфонил)амино, С1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкилимидазолил, С1-6алкилморфолинилкарбонил, С1-6алкилоксадиазолил, С1-6алкилоксазолил, С1-6алкилпиразолил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонилС1-6алкил, карбамоил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галоген, галопиперидинилкарбонил, галопиридинил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(С1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил, оксазолилкарбонил(С1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, фенилкарбонил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(С1-6алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С1-6алкил, галоС1-6алкил, гидрокси С1-6алкил и С1-6алкоксиС1-6алкил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-7циклоалкил, галоС1-6алкокси и галоС1-6алкил; или
С3-7циклоалкил;
В2 и В3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила;
В4 представляет собой гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, ци
- 5 032260 ано, С1_балкил, галоС|-6алкил. С1_балкокси, Сз.7циклоалкил и (С1-6алкил)2амино;
арил, при этом указанный арил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С3-7циклоалкил, С1-6алкил, С2-валкинил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-балкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами; или С3-7циклоалкил;
Υ и О независимо выбраны среди СН и Ν;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (ίί) соединение формулы (I), где Я1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил;
диоксопиперазинил; диоксопиримидинил; диоксотетрагидропирроло [1,2-а]пиразинил;
морфолинил, при этом указанный морфолинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя С1-6алкил;
оксаазабицикло[3.2.1]октанил;
оксоазабицикло [3.1.0]гексанил;
оксоазаспиро [2.4] гептанил, при этом указанный оксоазаспиро[2.4]гептанил является незамещенным или замещен гидрокси;
оксоазаспиро [4.4] нонанил;
оксоазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксоазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен гидрокси;
оксодиазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксодиазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: С1-6алкилкарбонил, С1-6алкоксикарбонил, оксазолилкарбонил и пиримидинил;
оксодигидропиразоло [1,5-а]пиразинил;
оксогексагидропиримидинил;
оксоимидазолидинил, при этом указанный оксоимидазолидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилсульфонил, фенил, фенилкарбонил и пиримидинил;
оксоиндолинил;
оксоизоиндолинил;
оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными С1-6алкила и оксазолила;
оксооксаазаспиро [2.4] гептанил;
оксооксаазаспиро [3.4] октанил; оксооксаазаспиро [4.4] нонанил; оксооксаазаспиро [4.5] деканил;
оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: С1-6алкил, С1-6алкокси и морфолинилкарбонил;
оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: С1-6алкил, фенил, пиридинил, галопиридинил, оксазолил, С1-6алкилимидазолил и С1-6алкилоксадиазолил;
оксопиперидил, при этом указанный оксопиперидил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди С1-6алкила и гидрокси;
оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (С1-6алкил)2аминокарбонил, (С1-6алкил)2морфолинилкарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6алкил, С1-6алкил(С1-6алкилсульфонил)амино, С1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкилморфолинилкарбонил, С1-6алкилоксадиазолил, С1-6алкилоксазолил, С1-6алкилпиразолил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(С1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(С1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинилС1-6алкиламино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
оксопирроло [3,2-с]пиридинил;
оксопирроло [3,4-Ь] пиридинил;
- 6 032260 оксотетрагидрофуро [3,4-с]пирролил;
оксотетрагидроимидазо [5,1-с][1,4] оксазинил;
пиперидинил, при этом указанный пиперидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена, гидрокси и С1-6алкилкарбонила;
пиразолил, при этом указанный пиразолил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил и С1-6алкоксиС1-6алкил;
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С1-6алкил и галоС1-6алкил;
пиримидинил, при этом указанный пиримидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и С1-6алкила;
пирролидинил, при этом указанный пирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, С1-6алкил, галоС1-6алкил, С1-6алкокси и С1-6алкоксиС1-6алкил;
тетрагидрофуранил;
тиазолил, при этом указанный тиазолил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, С3-7циклоалкил, С1-6алкил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси; или
С3-7циклоалкил;
К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила;
К4 представляет собой бензофуранил;
бензотиофенил;
бензоксазолил;
индолил;
С1-6алкилбензотиазолил;
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С1-6алкил, С37циклоалкил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и (С1-6алкил)2амино;
бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил;
инданил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С3-7циклоалкил, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами;
или С3-7циклоалкил;
Υ и О независимо выбраны среди СН и Ν;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (ίίί) соединение формулы (I), где К1 представляет собой пиразолил, замещенный следующими заместителями: галоген, циано, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или С1-6алкоксиС1-6алкил;
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, С1-6алкил и галоС1-6алкил;
пиримидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и С1-6алкила;
тиазолил, при этом указанный тиазолил является незамещенным или замещен галогеном или галоС1-6алкилом;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, гидрокси, С3-7циклоалкил, С1-6алкил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила при условии, что К2 и К3 не являются С1-6алкилом одновременно;
К4 представляет собой бензотиофенил;
бензоксазолил;
индолил;
бензотиазолил, замещенный С1-6алкилом;
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, С1-6алкил,
- 7 032260
С3-7Циклоалкил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и (С1_балкил)2амино;
бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С3-7циклоалкил, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним или двумя галогенами;
или С3-7циклоалкил;
Υ и О независимо выбраны среди СН и Ν;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (ίν) соединение формулы (I), где К1 представляет собой фторфенил, фенил, хлорфенил, трифторметилфенил, цианофенил, метоксифенил, метилфенил, дифторфенил, фторхлорфенил, дифторметилфенил, метилфторфенил, циклопропилфенил, гидроксифенил, трифторметоксифенил, бромфенил, метилпиразолил, цианопиразолил, фторпиразолил, гидроксиметилпиразолил, метоксиметилпиразолил, трифторметилпиридинил, цианопиридинил, метилфторпиридинил, пиридинил, хлорпиридинил, фторпиридинил, фторхлорпиридинил, фторпиримидинил, метилфторпиримидинил, тиазолил, трифторметилтиазолил или хлортиазолил;
К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что К2 и К3 не являются метилами одновременно;
К4 представляет собой фенил, трифторметилфенил, фторхлорфенил, фторфенил, хлорфенил, цианофенил, пиридинил, метилфторпиридинил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил, фторхлорбензил, дихлорбензил, метилхлорпиридинил, метилбензотиазолил, бензотиофенил, трифторметилпиридинил, дифторфенил, фторцианофенил, индолил, метилфторфенил, хлорпиридинил, цианопиридинил, хлорметоксипиридинил, метилтрифторметилфенил, хлортрифторметилфенил, хлорцианофенил, этилфенил, этинилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, этинилфторфенил, диметилпиридинил, фторбромфенил, дифторметоксифенил, фтортрифторметоксифенил, дифторметилфенил, метилфенил, дифторцианофенил, фторхлорпиридинил, циклопропилфенил, метилдифторфенил, дифторхлорфенил, циклопропилдифторфенил, дифторэтилфенил, циклопропилфторфенил, метоксидифторфенил, бензил, фторпиридинил, бензоксазолил, метилпиридинил, дифторпиридинил, циклопентил, циклогексил, бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4триенил, бромпиридинил, циклопропилпиридинил, диметиламинопиридинил или дифторметилпиридинил;
Υ и О независимо выбраны среди СН и Ν;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (ν) соединение формулы (I), где К1 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, С3-7циклоалкил, С1-6алкил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (νί) соединение формулы (I), где К1 представляет собой фенил, бромфенил, хлорфенил, цианофенил, циклопропилфенил, дифторфенил, дифторметилфенил, фторфенил, фторхлорфенил, фторметилфенил, гидроксифенил, метоксифенил, метилфенил, трифторметоксифенил или трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (νίί) соединение формулы (I), где К4 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С3-7циклоалкил, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (νίίί) соединение формулы (I), где К4 представляет собой фенил, хлорфенил, хлорцианофенил, хлортрифторметилфенил, цианофенил, циклопропилфенил, дифторфенил, дифторэтилфенил, дифторметоксифенил, дифторметилфенил, этилфенил, этинилфенил, фторфенил, фторбромфенил, фторхлорфенил, фторцианофенил, фторциклопропилфенил, фторэтинилфенил, дифторхлорфенил, дифторцианофенил, дифторциклопропилфенил, метоксидифторфенил, метилдифторфенил, метилфторфенил, фтортрифторметоксифенил, фтортрифторметилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, метилфенил, метилтрифторметилфенил, трифторфенил или трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (ίχ) соединение формулы (I), где К1 представляет собой пиразолил, замещенным следующими заместителями: галоген или гидроксиС1-6алкил;
пиридинил, замещенный галогеном;
пиримидинил, замещенный галогеном;
фенил, замещенный одним или двумя галогенами;
- 8 032260
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой Н или С1-6алкил;
К4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и циано;
Υ и независимо выбраны среди СН и N при условии, что Υ и не являются СН одновременно;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (х) соединение формулы (I), где К1 представляет собой фторпиразолил, гидроксиметилпиразолил, фторпиридинил, фторпиримидинил, фторфенил или дифторфенил;
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой Н или метил;
К4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, фторцианофенил или трифторфенил;
Υ и 9 независимо выбраны среди СН и N при условии, что Υ и 9 не являются СН одновременно; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
В другом воплощении данного изобретения конкретные соединения данного изобретения (χΐ) выбраны среди следующих:
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-1\1-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
М-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; и (68)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (хп) соединение формулы (I), где К1 представляет собой азабицикло [3.1.0] гексанил;
морфолинил, при этом указанный морфолинил является незамещенным или дважды замещен С16алкилом;
оксаазабицикло[3.2.1]октанил;
пиперидинил, при этом указанный пиперидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, гидрокси и С1-6алкилкарбонил;
пирролидинил, при этом указанный пирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, гидрокси, С1-6алкил, галоС1-6алкил, С1-6алкокси и С1-6алкоксиС1-6алкил;
тетрагидрофуранил; или
С3-7циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой Н или С1-6алкил;
К4 представляет собой бензофуранил;
- 9 032260 пиридинил, при этом указанный пиридинил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкил;
инданил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена, циано и С1-6алкила; или фенилС1-6алкил;
Υ представляет собой СН, когда 0 представляет собой Ν; или Υ представляет собой Ν, когда О представляет собой СН;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (хш) соединение формулы (I), где К1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил, циклогексил, циклопентил, морфолинил, диметилморфолинил, оксаазабицикло[3.2.1]октанил, пиперидинил, дифторпиперидинил, гидроксипиперидинил, ацетилпиперидинил, пирролидинил, метилпирролидинил, метоксиметилпирролидинил, метоксипирролидинил, трифторметилпирролидинил, цианопирролидинил, метилгидроксипирролидинил, дифторпирролидинил или тетрагидрофуранил;
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой Н или метил;
К4 представляет собой бензофуранил, инданил, бензил, фенил, фторхлорфенил, фторцианофенил, трифторфенил, метилдифторфенил, хлорпиридинил, фторхлорпиридинил или трифторметилпиридинил;
Υ представляет собой СН, когда 0 представляет собой Ν; или Υ представляет собой Ν, когда О представляет собой СН;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χίν) соединение формулы (I), где К1 представляет собой диоксопиперазинил;
Диоксопиримидинил диоксотетрагидропирроло [1,2-а]пиразинил; оксоазабицикло [3.1.0]гексанил;
оксоазаспиро [2.4] гептанил, при этом указанный оксоазаспиро[2.4]гептанил является незамещенным или замещен гидрокси;
оксоазаспиро [4.4] нонанил;
оксоазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксоазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен гидрокси;
оксодиазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксодиазаспиро[3.4]октанил замещен следующими заместителями: С1-6алкилкарбонил, С1-6алкоксикарбонил, оксазолилкарбонил или пиримидинил;
оксодигидропиразоло [1,5-а]пиразинил;
оксогексагидропиримидинил;
оксоимидазолидинил, при этом указанный оксоимидазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: С16алкил, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилсульфонил, фенил, фенилкарбонил и пиримидинил;
оксоиндолинил;
оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди С1-6алкила и оксазолила;
оксооксаазаспиро [2.4] гептанил;
оксооксаазаспиро [3.4] октанил; оксооксаазаспиро [4.4] нонанил; оксооксаазаспиро [4.5] деканил;
оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: С1-6алкил, С1-6алкокси и морфолинилкарбонил;
оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: С1-6алкил, фенил, пиридинил, галопиридинил, оксазолил, С1-6алкилимидазолил и С1-6алкилоксадиазолил;
оксопиперидил, замещенный С1-6алкилом или гидрокси;
оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (С1-6алкил)2аминокарбонил, (С1-6алкил)2морфолинилкарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6алкил, С1-6алкил(С1-6алкилсульфонил)амино, С1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкилморфолинилкарбонил, С1-6алкилоксадиазолил, С1-6алкилоксазолил, С1-6алкилпиразолил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил,
- 10 032260 оксазолил(С1_балкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(С1_балкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(С1-6алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
оксопирроло [3,2-с]пиридинил; оксопирроло [3,4-Ь] пиридинил; оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил; оксотетрагидроимидазо [5,1-с][1,4] оксазинил;
К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила при условии, что Я2 не является С1-6алкил, когда Я3 представляет собой Н;
Я4 представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
Υ представляет собой СН;
О представляет собой Ν;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χν) соединение формулы (I), где Я1 представляет собой диоксопиперазинил, диоксопиримидинил, диоксотетрагидропирроло[1,2а]пиразинил, оксоазабицикло [3.1.0] гексанил, оксоазаспиро[2.4]гептанил, гидрокси оксоазаспиро[2.4]гептанил, оксоазаспиро[4.4]нонанил, оксоазаспиро[3.4]октанил, гидроксиоксоазаспиро[3.4]октанил, ацетилоксодиазаспиро[3.4]октанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксазолилкарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксодигидропиразоло[1,5-а]пиразинил, оксогексагидропиримидинил, оксоимидазолидинил, ацетилоксоимидазолидинил, бензоилоксоимидазолидинил, диметилоксоимидазолидинил, метилоксоимидазолидинил, метилсульфонилоксоимидазолидинил, фенилоксоимидазолидинил, пиримидинилоксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоизоиндолинил, оксоморфолинил, метилоксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксазолилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[4.4]нонанил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксаазаспиро[3.4]октанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, метоксиоксооксазинанил, морфолинилкарбонил(метил)оксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, хлорпиридинилоксооксазолидинил, фторпиридинилоксооксазолидинил, метилоксооксазолидинил, метилимидазолилоксооксазолидинил, метилоксадиазолилоксооксазолидинил, оксазолилоксооксазолидинил, фенилоксооксазолидинил, пиридинилоксооксазолидинил, гидроксиоксопиперидил, метилоксопиперидил, оксопирролидинил, ацетиламинооксопирролидинил, цианооксопирролидинил, дифторпиперидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонилоксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дигидроксиоксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил, диметилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, диоксопирролидинилоксопирролидинил, этилоксопирролидинил, фторпиримидиниламинооксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, гидроксиазетидинилкарбонилоксопирролидинил, гидроксиэтил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, гидрокси(диметил)оксопирролидинил, гидроксидиметилэтиламинооксопирролидинил, гидроксиметилоксопирролидинил, гидрокси(метил)цианооксопирролидинил, гидроксиметил(циано)оксопирролидинил, гидроксиметилэтилоксопирролидинил, гидроксипирролидинилкарбонилоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, метоксиметилоксопирролидинил, метилоксопирролидинил, метил(метилсульфонил)аминооксопирролидинил, метиламинокарбонилоксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, метилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолил(метил)оксопирролидинил, метилоксазолилоксопирролидинил, метилпиразолилоксопирролидинил, метилсульфонилоксопирролидинил, метилсульфониламинооксопирролидинил, метилсульфонилметилоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, морфолинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, оксадиазолил(метил)оксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, оксазолиламинокарбонилоксопирролидинил, оксазолилкарбонил(метил)аминооксопирролидинил, оксазолил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, оксоморфолинилоксопирролидинил, оксооксазолидинилоксопирролидинил, оксопирролидинилоксопирролидинил, фенилоксопирролидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиразолилметилоксопирролидинил, пиридинилоксопирролидинил, пиримидинилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, пиримидинил(метил)аминооксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиметилоксопирролидинил, пирролидинилкарбонилоксопирролидинил, тиазолилоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, трифторметилоксадиазолилоксопирролидинил, оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил, оксотетрагидроимидазо [5,1-с][1,4] оксазинил, оксопирроло[3,4-Ь]пиридинил илиоксопирроло[3,2-с]пиридинил;
- 11 032260
К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что К2 не является метилом, когда К3 представляет собой Н;
К4 представляет собой хлорпиридинил, дифторметилпиридинил, фторхлорпиридинил, фтордифторметилпиридинил, трифторметилпиридинил, дифторхлорфенил, дифтордифторметилфенил, фторхлорфенил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил;
Υ представляет собой СН;
О представляет собой Ν;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χνί) соединение формулы (I), где К1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил;
оксодиазаспиро[3.4]октанил, замещенный следующими заместителями: С1-6алкоксикарбонил или пиримидинил;
оксоимидазолидинил;
оксоиндолинил;
оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя С1-6алкилами;
оксооксаазаспиро [2.4] гептанил;
оксооксаазаспиро [4.5] деканил;
оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя С1-6алкилами;
оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или дважды замещен С1-6алкилами;
оксопирролидинил, где указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (С1-6алкил)2аминокарбонил, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкилоксадиазолил, циано, галопиримидинилокси, галоС1-6алкил, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χνίί) соединение формулы (I), где К1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро [3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро [3.4] октанил, оксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χνίίί) соединение формулы (I), где К4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χίχ) соединение формулы (I), где К4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (хх) соединение формулы (I), где К1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил;
оксодиазаспиро[3.4]октанил, замещенный С1-6алкоксикарбонилом или пиримидинилом; оксоимидазолидинил;
оксоиндолинил;
оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя С1-6алкилами;
оксооксаазаспиро [2.4] гептанил;
оксооксаазаспиро [4.5] деканил;
оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя С1-6алкилами;
оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя С1-6алкилами;
оксопирролидинил, где указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним
- 12 032260 или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (С1-6алкил)2аминокарбонил, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкилоксадиазолил, циано, галопиримидинилокси, галоС1-6алкил, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил;
В2 представляет собой Н;
В3 представляет собой Н или С1-6алкил;
В4 представляет собой пиридинил, замещенный следующими заместителями: галоС1-6алкил; или фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкил;
Υ представляет собой СН;
представляет собой Ν;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχΐ) соединение формулы (I), где В1 представляет собой оксоазабицикло [3.1.0] гексанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро [2.4] гептанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил;
В2 представляет собой Н;
В3 представляет собой Н или метил;
В4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил;
Υ представляет собой СН;
представляет собой Ν;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
В другом воплощении данного изобретения конкретные соединения данного изобретения (χχΐΐ) выбраны среди следующих:
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-
6.7- дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-
6.7- дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1ил)-6,7-дигидро-4п-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4К)-4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 13 032260 (68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан2-ил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Метил-6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
- 14 032260 этил-6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
(63)-6-метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-М-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5дифтор-фенил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-М-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолин-4-ил)-6метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин1-ил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-1\1-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4К)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(48)-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метилЫ-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(4К)-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; (68)-3-(3-циано-2-метил-5-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5-гид рокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; и (68)-3-[(38,4К)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-6метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχΐΐΐ) соединение формулы (I), где К1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (С1-6алкил)2аминокарбонил, (С1-6алкил)2морфолинилкарбонил, С1-6алкокси,
С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6алкил, С1-6алкил(С1-6алкилсульфонил)амино, С1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкилморфолинилкарбонил, С1-6алкилоксадиазолил, С1-6алкилоксазолил, С1-6алкилпиразолил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(С1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(С1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил,
- 15 032260 пиримидиниламино, пиримидинил(С1-6алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
Я2 и Я3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила при условии, что Я2 не является С1-6алкилом, когда Я3 представляет собой Н;
Я4 представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
Υ представляет собой СН;
О представляет собой Ν;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχίν) соединение формулы (I), где Я1 представляет собой оксопирролидинил, ацетиламинооксопирролидинил, цианооксопирролидинил, дифторпиперидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонилоксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дигидроксиоксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил, диметилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, диоксопирролидинилоксопирролидинил, этилоксопирролидинил, фторпиримидиниламинооксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, гидроксиазетидинилкарбонилоксопирролидинил, гидроксиэтил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, гидрокси(диметил)оксопирролидинил, гидроксидиметилэтиламинооксопирролидинил, гидроксиметилоксопирролидинил, гидрокси(метил)цианооксопирролидинил, гидроксиметил(циано)оксопирролидинил, гидроксиметилэтилоксопирролидинил, гидроксипирролидинилкарбонилоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, метоксиметилоксопирролидинил, метилоксопирролидинил, метил(метилсульфонил)аминооксопирролидинил, метиламинокарбонилоксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, метилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолил(метил)оксопирролидинил, метилоксазолилоксопирролидинил, метилпиразолилоксопирролидинил, метилсульфонилоксопирролидинил, метилсульфониламинооксопирролидинил, метилсульфонилметилоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, морфолинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, оксадиазолил(метил)оксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, оксазолиламинокарбонилоксопирролидинил, оксазолилкарбонил(метил)аминооксопирролидинил, оксазолил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, оксоморфолинилоксопирролидинил, оксооксазолидинилоксопирролидинил, оксопирролидинилоксопирролидинил, фенилоксопирролидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиразолилметилоксопирролидинил, пиридинилоксопирролидинил, пиримидинилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, пиримидинил(метил)аминооксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиметилоксопирролидинил, пирролидинилкарбонилоксопирролидинил, тиазолилоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил или трифторметилоксадиазолилоксопирролидинил;
Я2 и Я3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что Я2 не является метилом, когда Я3 представляет собой Н;
Я4 представляет собой хлорпиридинил, дифторметилпиридинил, фторхлорпиридинил, трифторметилпиридинил, дифторхлорфенил, дифтордифторметилфенил, фторхлорфенил, фтортрифторметилфенил или трифторфенил;
Υ представляет собой СН;
представляет собой Ν;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχν) соединение формулы (I), где Я1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (С1-6алкил)2аминокарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилоксадиазолил, циано, галоС1-6алкил, галопиримидинилокси, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχνί) соединение формулы (I), где Я1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχνίί) соединение формулы (I), где Я2
- 16 032260 представляет собой Н; К3 представляет собой Н или С1-6алкил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχνπΐ) соединение формулы (I), где К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н или метил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχΐχ) соединение формулы (I), где К4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (ххх) соединение формулы (Ι), где К4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχχΐ) соединение формулы (I), где К1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (С1-6алкил)2аминокарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилоксадиазолил, циано, галоС1-6алкил, галопиримидинилокси, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил;
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой Н или С1-6алкил;
К4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
Υ представляет собой СН;
О представляет собой Ν;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (хххй) соединение формулы (I), где К1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил;
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой Н или С1-6алкил;
К4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил;
Υ представляет собой СН;
О представляет собой Ν;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
В другом воплощении данного изобретения конкретные соединения данного изобретения (хххш) выбраны среди следующих:
Ы-(3-хлор-4-фтор-фен ил)-3-(2-оксопирролидин-1 -ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фен ил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 17 032260 (68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4К)-4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5дифтор-фенил]-6-метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4К)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 18 032260 (68)-6-метил-3-[(48)-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-1\1-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метилМ-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-Дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(4Е?)-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(3-циано-2-метил-5-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-1\1-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; и (68)-3-[(38,4^)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-6метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
или их фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или диастереомеров.
Данное изобретение предусматривает (χχχΐν) новые соединения, имеющие общую формулу (I)
где Я1 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: С1-6алкил, галоС1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилсульфонил, галоген, циано, гидрокси, оксадиазолил и оксазолил;
гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, С1-6алкил и галоС1-6алкил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-7циклоалкил, галоС1-6алкокси и галоС1-6алкил; или
С3-7циклоалкил;
Я2 и Я3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила;
Я4 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди галогена и С1-6алкила;
гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, С1-6алкил, галоС1-6алкил, С1-6алкокси, С3-7циклоалкил и (С1-6алкил)2амино;
арил, при этом указанный арил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, С3-7циклоалкил, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен галогеном; или
С3-7циклоалкил;
Υ и С) независимо выбраны среди СН и Ν;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχχν) соединение формулы (I), где Я1 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: С1-6алкил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил, циано, гидрокси, С1-6алкилсульфонил и оксазолил;
гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, галоС1-6алкил и С1-6алкил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен 1-3 галогенами; или
- 19 032260
С3-7циклоалкил;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχχνΐ) соединение формулы (I), где К1 представляет собой оксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, азабицикло[3.1.0]гексанил, оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, оксоморфолинил, метилоксоморфолинил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, диметилоксоимидазолидинил, метилсульфонилоксоимидазолидинил, триоксотиазинанил, фторпиримидинил, трифторметилпиридинил, метилфторпиридинил, фторпиридинил, метилпиразолил, цианопиразолил, фторпиразолил, фторфенил, дифторфенил, циклопентил или циклогексил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχχνΐΐ) соединение формулы (I), где К4 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, Сз-7циклоалкил, С1-6алкил, галоС1-6алкил и С2-6алкинил; или пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди галогена, С1-6алкила и галоС1-6алкила; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχχνΐΐΐ) соединение формулы (I), где К4 представляет собой фторфенил, хлорфенил, фторхлорфенил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил, фторцианофенил, метилфторфенил, этинилфторфенил, циклопропилфторфенил, метилдифторфенил, дифторхлорфенил, дифторметилдифторфенил, фторпиридинил, хлорпиридинил, метилпиридинил или дифторметилпиридинил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χχχΐχ) соединение формулы (I), где Υ и С независимо выбраны среди СН и N при условии, что Υ и С не являются СН одновременно; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χΐ) соединение формулы (I), где К1 представляет собой оксопирролидинил, оксоморфолинил илиоксооксазолидинил, при этом указанный оксопирролидинил, оксоморфолинил и оксооксазолидинил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: С1-6алкил, галоС1-6алкил, С1-6алкокси, циано, оксазолил и гидрокси;
пиридинил, пиримидинил илипиразолил, при этом указанный пиридинил, пиримидинил илипиразолил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди галогена и циано;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен галогеном; или С3-7циклоалкил;
К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила;
К4 представляет собой фенил или пиридинил, при этом указанный фенил или пиридинил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди галогена, циано и галоС1-6алкила; или
С3-7циклоалкил;
Υ и С независимо выбраны среди СН и N при условии, что Υ и С не являются СН одновременно; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (χΐΐ) соединение формулы (I), где
К1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, оксоморфолинил, метилоксоморфолинил, оксазолилоксопирролидинил, оксооксазолидинил, фторпиримидинил, фторпиридинил, цианопиразолил, фторпиразолил, фторфенил, дифторфенил или циклопентил;
К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и метила;
К4 представляет собой фторхлорфенил, фторцианофенил, трифторфенил, дифторметилдифторфенил, дифторметилпиридинил;
Υ и С независимо выбраны среди СН и N при условии, что Υ и С не являются СН одновременно; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
В другом воплощении данное изобретение предусматривает новые соединения, имеющие общую формулу (I)
Υ=Ο
ΗΝ^Ο '4 где К1 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил является незамещен
- 20 032260 ным или замещен циано;
гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен независимо одним, двумя или тремя галогенами;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен независимо одним, двумя или тремя галогенами; или лактам, при этом указанный лактам является незамещенным или замещен циано;
К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила;
К4 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и циано; или пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен галоС1-6алкилом; Υ и О независимо выбраны среди С и Ν;
или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или диастереомеры.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), где К1 представляет собой фторфенил, дифторфенил, фторпиримидинил, морфолинил, оксопирролидинил, цианооксопирролидинил илиоксоморфолинил;
К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и метила;
К4 представляет собой фторхлорфенил, цианофторфенил, трифторфенил или дифторметилпиридинил;
Υ и О независимо выбраны среди С и Ν;
или его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или диастереомеры.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), где К1 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен независимо одним, двумя или тремя галогенами;
пиримидинил, при этом указанный пиримидинил является незамещенным или замещен независимо одним, двумя или тремя галогенами;
морфолинил; или лактам, при этом указанный лактам является незамещенным или замещен циано;
или его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или диастереомеры.
В другом воплощении данного изобретения соединения данного изобретения выбраны среди следующих:
3-(4-фторфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы,3-дифенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-фторфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
3-(3-хлорфенил)-Ы-фенил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-фенил-3-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид;
3-(2-фторфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
3-(2-хлорфенил)-Ы-фенил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-фенил-3-[2-(трифторметил)фенил]-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-Ы-фенил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-М-фенил-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
- 21 032260
3-(4-фторфенил)-Ы-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-8-(4-фторфенил)-3,4-дигид ро-1Н-пирроло[1,2а]пиразин-2-карбоксамид;
Ы-(2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы,3-бис(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(3-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(4-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
3-(2-цианофенил)-Ы-фенил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(3-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(4-хлор-3-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(4-пиридил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-метоксифенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
3-циклопентил-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
3-(2-метоксифенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
М-фенил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
- 22 032260
3-(4-циано-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(3-хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(3-хлорфенил)-3-(о-толил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2-фторфенил)-Ы-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
3-(2-фторфенил)-Ы-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлорфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлорфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-циано-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-Ы-(3-хлорфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-хлор-2-фтор-фенил)-Ы-(3-хлорфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлорфенил)-3-(2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-[3-(дифторметил)фенил]-Ы-фенил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид;
3-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-фенил-3-(2-пиридил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид+Н31;
Ы-фенил-3-тиазол-2-ил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-фенил-3-[4-(трифторметил)тиазол-2-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
- 23 032260
3-(5-хлортиазол-2-ил)-1\1-фенил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
3-(3,4-дифторфенил)-Ы-фенил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
3-(6-хлор-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фтор-3-метил-фенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[(3-хлор-4-фтор-фенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[(3,5-дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(4-хлор-5-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-хлор-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-[(2-хлор-3-фтор-фенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[(2,6-дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(бензотиофен-3-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 24 032260
3-(3-циклопропилфенил)-1\1-фенил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
3-(2-гидроксифенил)-Ы-фенил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-[4-(трифторметил)-2-пирид ил ]-Ν-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы,3-бис(3-хлор-4-фтор-фенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-циклогексил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-пиридил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(1Н-индол-6-ил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид;
1\1-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-циклопентил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-циклопентил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(4-фтор-3-метил-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-циклопентил-Ы-индан-5-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
- 25 032260
3-циклопентил-Ы-индан-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ν-бензил-З-циклопентил-б,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(1-пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-тиазол-2-ил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-циано-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-6-метокси-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-1\1-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 26 032260 (6К)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид;
Ы-(бензофуран-6-ил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-5-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3,4-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-этилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(3-этинилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(3-изопропилфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(3-метоксифенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-фенил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
- 27 032260
3-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1\1-фенил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
3-(м-толил)-Ы-фенил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-бромфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-(3-этинил-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2,6-диметил-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(4-фторфенил)-6,8-дигид ро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-бром-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[3-(дифторметокси)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[3-(дифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(м-толил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
Ы-фенил-3-[3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3-этинил-4-фтор-фенил)-6,8-дигид ро-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид;
М-(3-циано-4-фтор-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигид ро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид;
- 28 032260
Ы-(3-циано-4,5-дифтор-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3-этинил-4-фтор-фенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циклопропилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3,4-дифтор-5-метил-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4,5-дифтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циклопропил-4,5-дифтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-хлор-5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2-хлор-5-фтор-4-пиридил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циклопропил-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пирид ил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигид ро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,8-дигидро-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-триазоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигид ро-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
- 29 032260
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3,4-дифтор-5-метил-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циклопропил-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигид ро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4,5-дифтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3,4-дифтор-5-метокси-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигид ро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циклопропил-4,5-дифтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-циклопентил-6,8-дигид ро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид;
1-циклопентил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид;
1-циклопентил-Ы-(3,4-дифтор-5-метил-фенил)-6,8-дигид ро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-циклопропил-4,5-дифтор-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигид ро-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
N-(3,4-дифтор-5-метокси-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигид ро-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
N-(3,4-дифтор-5-метил-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигид ро-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-морфолино-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-бензил-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
- 30 032260
3-(4-фторфенил)-Ы-(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(1,3-бензоксазол-6-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2,6-дифтор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-циклопентил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-циклогексил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-тетрагидрофуран-3-ил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
1\1-(4-бицикло[4.2.0]окта-1 (6),2,4-триенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-4-метил-пиримидин-2-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-Ы-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 31 032260
Ы-(2-хлор-4-пирид ил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-бром-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(5-фтор-2-метил-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(5-хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[(2-хлор-3-фтор-фенил)метил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-цианопиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-циклопентил-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
3-циклопентил-6-метил-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-циклопропил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-[2-(диметиламино)-4-пиридил]-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 32 032260
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигид ро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигид ро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3-метоксипирролидин-1-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4,4-диметил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигид ро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3-цианопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3-гидрокси-3-метил-пирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3-метил-5-оксо-морфолин-4-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[транс-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[цис-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-гидрокси-1-пиперидил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 33 032260 (68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксо-имидазолидин-1ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
М-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4,5-дифтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(1-ацетил-4-пиперидил)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4,5-дифтор-фенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-[4-(метилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
М-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил·
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4К)-4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-3-(2-ацетил-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 34 032260 (68)-6-метил-3-(2-метил-5-оксо-морфолин-4-ил)-1\1-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4,4-диметил-2-оксо-имидазолидин-1-ил)-6метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Нпирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(4-оксазол-5-ил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(3-метилсульфонил-5-оксо-имидазолидин-1-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68,78)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7- дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-
6.7- дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-[2-оксо-4(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4,4-диметил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(4,4-диметил-2-оксо-пирролидин-1-ил)· 6-метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 35 032260 (68,7К)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(38)-3-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-1\1-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4,4-диметил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(ЗК)-3-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан2-ил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиразол-1-илметил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-[(5-фторпиримидин-4-ил)амино]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы· (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68.78) -6,7-диметил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68.78) -6,7-диметил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(3-бензоил-5-оксо-имидазолидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 36 032260 (68)-3-(2,4-диоксо-1 Н-пиримидин-3-ил)-6-метил-1\1-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-6-метил-1\1-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-оксо-3-пиримидин-2-ил-имидазолидин-1-ил)-1\1-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[5-(1-метилимидазол-2-ил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-5-ил-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-2-ил-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]6-метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 37 032260 (68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан2-ил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-
6- метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-[2(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(4-оксо-3,За,6,6а-тетрагидро-1Нфуро[3,4-с]пиррол-5-ил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-этил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(8-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-
7- ил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(4-метилсульфонил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксо-пирролидин1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенил-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-ацетамидо-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксо-пирролидин-
1- ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-
2- оксо-пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 38 032260 (68)-3-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-метил-Ы-[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксо-пирролидин-3-ил]оксазол-5-карбоксамид;
Ы-метил-Ы-[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксо-пирролидин-3-ил]оксазол-4-карбоксамид;
Ы-метил-Ы-[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксо-пирролидин-3-ил]оксазол-2-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-оксоморфолин-4-ил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Нимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-2ил)-1\1-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-Ы-[2-(трифторметил)-4пиридил]-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-имидазолидин-1ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(4К)-2-оксо-4-фенил-оксазолидин-3-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(48)-2-оксо-4-фенил-оксазолидин-3-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенил-имидазолидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4,4-диметил-2-оксо-имидазолидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 39 032260 (68)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Метил-6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
этил 6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
(68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7- дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-(оксазол-2-карбонил)-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-5-фенил-оксазолидин-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7- дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил1-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-5-(4-пиридил)оксазолидин-3-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-5-(3-пиридил)оксазолидин-3-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-оксазол-4-ил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 40 032260 (68)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-4-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-пиридил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(4-оксазол-4-ил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-М-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1-пиперидил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5дифтор-фенил]-6-метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-[метил(пиримидин-2-ил)амино]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигид ро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 41 032260 (68)-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолин-4-ил)-6метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(38)-3-метил-5-оксо-морфолин-4-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин1-ил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(3-ацетил-5-оксо-имидазолидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолин-4-ил)6-метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4К)-4-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4К)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-1\1-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-[(48)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1ил]-6-метил-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(48)-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метилЫ-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-[2-гидроксиэтил(метил)карбамоил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6метил-1\1-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-3-[4-[(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)карбамоил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]6-метил-1\1-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 42 032260 (68)-3-[4-[(38)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-3-[4-[(ЗК)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-3-[4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метилЫ-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(оксазол-2-илкарбамоил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(2,2-диметилморфолин-4-карбонил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-[(2К)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксо-пирролидин-1ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-[(28)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксо-пирролидин-1ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-[транс-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]6-метил-1\1-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-3-[4-[цис-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6метил-1\1-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-[метил(оксазол-2-ил)карбамоил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксо-пирролидин-1ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
- 43 032260 (68)-3-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксо-пирролидин-1ил]-6-метил-1\1-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-метил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(28)-2-оксазол-5-ил-5-оксо-морфолин-4-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[5-(6-хлор-3-пиридил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[5-(5-фтор-2-пиридил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-5-ил-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-[(5-фторпиримидин-2-ил)амино]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(4К)-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(ЗК,4К)-3,4-дигидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
- 44 032260 (68)-3-(3-гид рокси-4,4-диметил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-1\1-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-ЗН-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(6-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(3-циано-2-метил-5-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5-гидрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(8-гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-1\1-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(7-гидрокси-6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(38,4К)-3,4-дигидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(38,4К)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-6метил-1\1-(3, 4,5-трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(2К,ЗК,48)-4-гидрокси-2-метил-5-оксо-3-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(3-гидрокси-2-оксо-4-фенил-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигид ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(58)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-1\1(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; и (68)-3-[(5К)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-Ы(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Синтез.
Соединения согласно данному изобретению могут быть получены любыми общепринятыми способами. Подходящие способы синтеза этих соединений, а также исходные материалы представлены в схемах ниже и в примерах. Все заместители, в частности с К1 по К4, имеют значения, определенные выше, если не указано иное. Кроме того, и если явно не указано иное, то все реакции, условия реакций, сокращения и символы имеют значения, хорошо известные специалистам в области органической химии.
- 45 032260
где К5 и К6 независимо выбраны среди следующих заместителей: Н, С1-6алкил, гетероциклил, С3-7циклоалкил, С1-6алкилкарбонил, гетероциклилкарбонил и С3-7циклоалкилкарбонил; или К5 и К6 вместе с атомом азота присоединены для формирования 3-7-членного гетероциклила, такого как, но не ограничиваясь ими, пирролидинил, пиперидинил, оксопирролидинил, морфолинил и оксоморфолинил. К7 представляет собой арил или гетероарил.
Как показано на схеме 1, синтез соединений данного изобретения начинали с бицикла II, который обрабатывали йодирующими реагентами, такими как Ν-йодосукцинимид, получая йодид III. Бицикл II бромировали подходящими бромирующими реагентами, такими как NВ8, получая соответствующий бромид, который использовали в последующих реакциях, проиллюстрированных с йодидом III. Катализируемая палладием реакция Сузуки-Мияуры между йодидом III и борной кислотой К7-В(ОН)2 давала промежуточный продукт У (ВисЕ^а1б, 8.Ь. е! а1., Асс СЕет Кез. 2008, 41, 1461). Промежуточный продукт У получали из борной кислоты пинаколового эфира ГУ и нужного галогенида, К1-галогенида, при этом борной кислоты пинаколовый эфир получали согласно известной процедуре (Ве!Ее1, Р.А. е! а1., ТетраЕебгоп 2012, 68, 5434) путем взаимодействия йодида III с реагентом Гриньяра, таким как 1РгМдС1, и сложного эфира борной кислоты, такого как 1РгОВРт. Снятие защиты с промежуточного продукта У в кислых условиях, таких как НС1 в Е!ОАс и ТГА в ДХМ, с последующим формированием мочевины с амином К^Н2 в присутствии эквивалента фосгена, такого как трифосген и карбонилдиимидазол, дает конечное соединение УЬ В упомянутой выше реакции формирования мочевины использовали подходящий изоцианат или фенилкарбамат (Раб1уа, КД. е! а1., Огд Ее!!. 2012, 14, 2814 и ссылки, приведенные в данном документе). С другой стороны, катализируемая медью реакция сочетания йодида III с амином или амидом Ι<5Ι<6ΝΙ I давала промежуточный продукт УН, который затем превращали в конечное соединение УШ путем использования подходящих способов формирования мочевины, упомянутых выше.
где К7 представляет собой арил или гетероарил.
Альтернативно, соединение УI получали согласно пути синтеза, указанному в схеме 2. Так, йодид III вначале превращали в мочевину IX путем использования подходящих способов формирования мочевины, упомянутых выше. Затем мочевину IX вводили в реакцию с борной кислотой К7-В(ОН)2, получая соединение УI в присутствии палладиевого катализатора, или превращали в сложный эфир борной ки
- 46 032260 слоты X с помощью известной процедуры, упомянутой выше. Реакция Сузуки-Мияуры X с нужным галогенидом давала соединение VI.
Данное изобретение также относится к процессу получения соединения формулы (I), включающему реакцию:
(а) реакцию соединения формулы (V)
с кислотой с последующим формированием мочевины с амином КИН2 в присутствии эквивалента фосгена;
(Ь) реакцию соединения формулы (VII)
Κ5Κ6Ν Ν\/ρ2
Ав3
I Вос (VII), с кислотой с последующим формированием мочевины с амином КИН2 в присутствии эквивалента фосгена;
(с) реакцию соединения формулы (IX) с К7-В(ОН)2;
(ά) реакцию соединения формулы (X)
с галогенидом через реакцию Сузуки-Мияуры;
или где К2, К3, К4 определены выше; К5 и К6 независимо выбраны среди следующих заместителей: Н, С1-6алкил, С1-6гетероалкил, С3-6циклоалкил, Сц6алкилкарбонил, Сц6гетероалкилкарбонил, С3-6циклоалкилкарбонил и С3-6гетероциклоалкилкарбонил; или К5 и К6 вместе с атомом азота присоединены для формирования 3-7-членного гетероциклила, такого как, но не ограничиваясь ими, пирролидинил, пиперидинил, оксопирролидинил, морфолинил и оксоморфолинил; К7 представляет собой арил или гетероа рил.
На этапе (а) и (Ь) кислота может представлять собой, например, НС1 в ЕЮАс и ТРА в ДХМ; эквивалент фосгена может представлять собой, например, трифосген и карбонилдиимидазол.
На этапе (ά) указанный галогенид может представлять собой К7-галогенид.
Соединение формулы (I), произведенное согласно указанному выше процессу, также является объектом данного изобретения.
Фармацевтические композиции или медикаменты.
Другое воплощение предлагает фармацевтические композиции или медикаменты, содержащие соединения согласно данному изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы использования соединений согласно данному изобретению для изготовления таких композиций и медикаментов. В одном примере соединения формулы (I) можно собрать в состав путем смешивания при температуре окружающей среды, при соответствующем рН и с желаемой степенью чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях в галеновой вводимой форме. рН состава зави сит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно находится в пределах от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединение формулы (I) собрано в состав в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединения формулы (I) являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного состава или в виде водного раствора.
Композиции собирают, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой.
- 47 032260
Факторы, подлежащие рассмотрению в этом контексте, включают конкретное нарушение, которое лечат, конкретное млекопитающее, которое подвергается лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину нарушения, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Эффективное количество вводимого соединения будет определяться такими соображениями и является минимальным количеством, необходимым для супрессии свороточных уровней ДНК НВУ, или сероконверсии НВеАд в НВеЛЬ, или потери НВкАд, или нормализации уровней аминотрансферазы и улучшения гистологии печени. Например, такое количество может быть ниже количества, которое является токсичным для нормальных клеток или для организма млекопитающго в целом.
В одном примере фармацевтически эффективное количество соединения согласно данному изобретению, вводимое парентерально в одной дозе, будет находиться в диапазоне примерно от 0,01 до 100 мг/кг, альтернативно примерно от 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в день, при этом типичный исходный диапазон используемого соединения составляет от 0,3 до 15 мг/кг/день. В другом воплощении пероральные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы, предпочтительно содержат от примерно 0,1 до примерно 1000 мг соединения согласно данному изобретению.
Соединения согласно данному изобретению можно вводить любыми подходящими способами, включая пероральное, местное (в том числе трансбуккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутрикожное, интратекальное, эпидуральное и интраназальное, а также внутриочаговое введение, если желательно местное лечение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения согласно данному изобретению можно вводить в любой удобной для введения форме, такой как таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, обычно используемые в фармацевтических препаратах, например разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, увеличивающие объем агенты и дополнительные активные агенты.
Типичный состав получают путем смешивания соединения согласно данному изобретению с носителем или эксципиентом. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и подробно описаны, например, в Ли8е1, Ногагб С., е! а1., Лп5е1'5 РйагшасеиИса1 Эсьаде Рогшк апб Эгид ОеНьегу Буреть РЫ1абе1рЫа: Ырршсой, \νί11ί;·ιιη5 & ^ίΙΚίηδ. 2004; Сеппаго. Л1Гоп5о В., е! а1. Ветшд1оп: ТНе 8с1епсе апб Ргасйсе оГ Рйагтасу. РЫ1абе1рЫа: Ырршсой, \νί11ίηιη5 & ^бкшк, 2000; и Рогге, Ваутопб С. НапбЬоок оГ Рйагтасеийса1 Ехс1р1еп18. СЫсадо, Рйагтасеийса1 Рге§8, 2005. Данные составы также могут включать один или более чем один из буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, опалесцирующих агентов, агентов, обеспечивающих скольжение, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для обеспечения изящного представления лекарственного средства (т.е. соединения согласно данному изобретению или его фармацевтической композиции) или содействия производству фармацевтического продукта (т.е. медикамента).
Примером подходящей пероральной дозированной формы является таблетка, содержащая примерно от 0,1 до 1000 мг соединения согласно данному изобретению, состоящая примерно из 30-90 мг безводной лактозы, примерно 5-40 мг натрия кроскармеллозы, примерно 5-30 мг поливинилпирролидона (РУР) К30 и примерно 1-10 мг стеарата магния. Порошкообразные ингредиенты сначала смешивают вместе, а затем смешивают с раствором РУР. Полученную композицию можно высушить, гранулировать, смешать со стеаратом магния и спрессовать в таблетированную форму с использованием обычного оборудования. Пример аэрозольного состава может быть получен путем растворения соединения согласно данному изобретению, например, от 5 до 400 мг, в подходящем буферном растворе, например фосфатном буфере, добавления агента, модифицирующего тоничность, например соли, такой как хлорид натрия, если это необходимо. Раствор может быть профильтрован, например, с использованием фильтра с размером пор 0,2 мкм, для удаления примесей и загрязнителей.
Следовательно, одно из воплощений включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль. Другое воплощение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
Показания и способы лечения.
Соединения согласно данному изобретению могут ингибировать синтез ДНК НВУ и уменьшать уровни ДНК НВУ. Соответственно соединения согласно данному изобретению могут быть использованы лечения или профилактики инфекции НВУ.
Данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения или профилактики инфекции НВУ.
Применение соединения формулы (I) для получения медикаментов, используемых в лечении или
- 48 032260 профилактике заболеваний, которые связаны с инфекцией НВУ, является объектом данного изобретения.
Данное изобретение относится, в частности, к применению соединения формулы (I) для получения медикамента для лечения или профилактики инфекции НВУ.
Другое воплощение включает способ лечения или профилактики инфекции НВУ, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомера, таутомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
Примеры
Данное изобретение можно понять более полно благодаря ссылке на следующие примеры. Тем не менее, они не должны толковаться как ограничивающие объем данного изобретения.
Сокращения, используемые в данном документе, являются следующими:
Э1РЕА: Л/,Л/-диизопропилэтиламин
ДХМ:
ЕА или ЕЮАс:
дихлорметан этилацетат
эффективная концентрация, которая дает 50% максимально возможного ответа
ЕЭС1 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
НАТИ 1-[бис(диметиламино)метилен]-1 Н-1,2,3-
триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат
НОВТ: гидроксибензотриазол
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
ίΡΓΟΒΡίη: [1,3,2]диоксаборолан ЖХМС 2-изопропил-4,4,5,5-тетраметил- жидкостная хроматография-масс-спектроскопия
мин: минута(ы)
МВ: масс-спектрометрия
МзС1: метансульфонилхлорид
ΝΒ8: Л/-бромсукцинимид
ΝΙ8: Л/- йод осу кци н имид
РЕ: петролейный эфир
препаративная ВЭЖХ: препаративная высокоэффективная жидкостная
хроматография препаративная Т1_С: препаративная тонкослойная хроматография
ВЕС: сверхкритическая флюидная хроматография
ТЕА: триэтиламин
рдРЫА: цРСР: прегеномная РНК количественная полимеразная цепная реакция
ν/ν объемное соотношение
Общие экспериментальные условия.
Промежуточные продукты и конечные соединения очищали путем флеш-хроматографии с использованием одного из следующих инструментов:
ΐ) система Вю1аде ЗР1 и модуль Оиас! 12/25 Саг!пбде;
ΐΐ) инструмент для комбинированной флеш-хроматографии ЕСО.
Марка силикагеля и размер пор:
ΐ) КР-ЗШ 60 А, размер частиц: 40-60 мкм;
ίί) САЗ рег. №: силикагель: 63231-67-4, размер частиц: силикагель 47-60 мкм; ϊίί) 2СХ от СЯпдскю На1уапд СЕет1са1 Со., Ыб, размер пор: 200-300 или 300-400.
Промежуточные продукты и конечные соединения очищали путем препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием колонки X Впбде™ Регр С18 (5 мкм, ОВЭ™ 30x100 мм) или колонки ЗипГ1ге™ Регр С18 (5 мкм, ОВЭ™ 30x100 мм). Система очистки Уа1егз Аи!оР (колонка: XВ^^бде™ РгерС18, 30x100 мм, устройство для пробоподготовки Затр1е Мападег 2767, насос Ритр 2525, детектор: Μΐсготазз ΖΟ и иУ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% аммония гидроксид в воде). Для хирального ЗГС-разделения промежуточные продукты разделяли на хиральной колонке (1)шсе1 сЫга1рак К'\ 5 мкм, 30x250 мм) с помощью системы МеП1ег То1ебо ЗГС-МиЖдгат III, система растворителей: 95% СО2 и 5% ША (0,5% ТЕА в №А), обратное давление 100 бар, УФ-детекция при 254 нм.
Спектры ЬС/МЗ получали с использованием ЬС/МЗ (Аа1егзт™ АШапсе 2795-М1сготазз ΖΡ), усло
- 49 032260 вия ЬС/М8 были следующими (время работы 6 мин):
кислые условия: А: 0,1% муравьиная кислота в Н2О; В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; основные условия: 0,05% ΝΙΙ3 в Н2О; В: ацетонитрил;
нейтральные условия: А: Н2О; В: ацетонитрил.
Масс-спектры (М8): обычно показаны только ионы, которые указывают на исходную массу, и если не отмечено иное, то ион указанной массы представляет собой ион положительной массы (МН) .
Спектры ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) получали с использованием Вгикег Ауапсе 400 МГц.
Реакции, проводимые с помощью микроволнового облучения, проводили в микроволновом синтезаторе Вю!аде ЫШа^ог 81х!у.
Все реакции, связанные с чувствительными к воздуху реагентами, проводили в атмосфере аргона. Реактивы использовали в том виде, в каком они были получены от коммерческих поставщиков, без дальнейшей очистки, если не указано иное.
Следующие примеры приведены для иллюстрации данного изобретения, но не должны толковаться как ограничивающие объем данного изобретения.
Примеры получения
Данное изобретение будет понятно более полно с помощью следующих примеров. Тем не менее, они не должны толковаться как ограничивающие объем данного изобретения.
Пример 1. 3-(4-Фторфенил)-№фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-№(2-гидроксиэтил)-№(1Н-пиразол-5-илметил)карбамата (соединение 1Ь).
К раствору 1Н-пиразол-5-карбальдегида (соединение 1а, 54,0 г, 562,5 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли 2-аминоэтанол (41,2 г, 675 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 25 °С в течение 1 ч. Затем добавляли №В114 (25,9 г, 675,0 ммоль) при 0°С и реакционную смесь встряхивали в течение еще 1 ч. К реакционной смеси добавляли Н2О (300 мл) и Вос2О (147,1 г, 675,0 ммоль), затем полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и экстрагировали с помощью ЕЮАс (600 мл). Органический слой сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 20-50% ЕЮАс в петролейном эфире), получая соединение 1Ь (80 г) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 320.
Этап 2. Получение 2-[трет-бутоксикарбонил(1Н-пиразол-5-илметил)амино]этилметансульфоната (соединение 1 с).
К раствору трет-бутил-№(2-гидроксиэтил)-№(1Н-пиразол-5-илметил)карбамата (соединение 1Ь, 80,0 г, 117,2 ммоль) и Ε!3Ν (100,5 г, 995,6 ммоль) в ДХМ (800 мл) медленно добавляли М§С1 (57,3 г, 497,8 ммоль) при 0°С. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, промывали водой (500 мл), насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушили над Να28Ο4. Органический слой концентрировали, получая соединение 1с (100 г, неочищенное), которое использовали напрямую на следующем этапе.
Этап 3. Получение трет-бутил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1ά).
К раствору 2-[трет-бутоксикарбонил(1Н-пиразол-5-илметил)амино]этилметансульфоната (соединение 1с, 100,0 г, 313,4 ммоль) в ДМФА (Ν,Ν-диметилформамид) (1000 мл) частями добавляли ΝαΙΙ (15,0 г, 376,2 ммоль) при 0°С. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, пере
- 50 032260 ливали в воду (2000 мл) и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (1000 мл). Объединенный органический слой сушили над №:8О.| и затем концентрировали, получая соединение 1ά (18,0 г). ЖХМС (М+Н+): 224.
Этап 4. Получение трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1 е).
К раствору трет-бутил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1ά, 3,3 г, 14,8 ммоль) в СНзСN (40 мл) медленно добавляли ΝΚ (5,0 г, 22,1 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем разводили ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над №:8О.| и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 10-80% ЕЮАс в петролейном эфире), получая соединение 1е (4,8 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 350. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,53 (δ, 1Н), 4,53 (Ьг, 2Н), 4,20 (ΐ, 1=5,27 Гц, 2Н), 3,89 (ΐ, 1=5,14 Гц, 2Н), 1,53 (δ, 9Н).
Этап 5. Получение 3-йодо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 1ί).
Раствор трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 4,2 г, 12 ммоль) в НС1/МеОН (30 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая соединение 1ί' (4 г) в форме соли НС1 в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 250.
Этап 6. Получение 3-йодо-№-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 1й).
К раствору 3-йодо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 1ί, 4 г, 14 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли изоцианатобензол (2,5 г, 21 ммоль) и Εΐ3Ν (4,25 г, 42 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 20-50% Е!ОАс в петролейном эфире), получая соединение 1й в виде белого твердого вещества (4,8 г). ЖХМС (М+Н+): 369.
Этап 7. Получение 3-(4-фторфенил)-М-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамида (пример 1).
К раствору 3-йодо-№-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 1й, 0,1 г, 0,3 ммоль) в диоксане/воде (10 мл, 10:1, ν/ν) добавляли (4-фторфенил)борную кислоту (40 мг, 0,3 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (10 мг, 0,1 ммоль) и Сз2СО3 (195 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°С в течение 16 ч в атмосфере азота и затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 1 в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 337. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,70 (δ, 1Н), 7,40-7,30 (т, 6Н), 7,17-7,08 (т, 3Н), 6,45 (Ьг. δ, 1Н), 4,88 (δ, 2Н), 4,37 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,05 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 2. А3-Дифенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 2.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью фенилборной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 2 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 319. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6 (диметилсульфоксид)) δ ррт 8,90 (δ, 1Н), 7,85 (δ, 1Н), 7,51-7,38 (т, 6Н), 7,30-7,20 (т, 3Н), 6,97 (т, 1н), 4,95 (δ, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 4,01 (т, 2Н).
Пример 3. 3-(3-Фторфенил)-М-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид г
Получение соединения примера 3.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-фторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 3 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 337. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,75 (δ, 1Н), 7,46-7,31 (т, 5Н), 7,18-6,97 (т, 4Н), 6,47 (δ, 1Н), 4,91 (δ, 2Н), 4,37 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,06 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
- 51 032260
Пример 4. 3-(3-Хлорфенил)-№фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 4.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-хлорфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 4 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 353. 2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,75 (з, 1Н), 7,41-7,29 (т, 7Н), 7,25 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,13 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,48 (з, 1Н), 4,91 (з, 2Н), 4,38 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,06 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 5. №Фенил-3-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-трифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Пример 5 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 387. 2Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,89 (з, 1Н), 7,797,71 (т, 2Н), 7,69-7,56 (т, 2Н), 7,38 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,29 (ΐ, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,11-7,03 (т, 1Н), 6,47 (з, 1Н), 5,03 (з, 2Н), 4,33 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,12 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 6. 3-(2-Фторфенил)-№фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 6.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (2-фторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Пример 6 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 337. 2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,76 (з, 1Н), 7,35 (т, 6Н), 7,26-7,16 (т, 2Н), 7,11 (ΐ, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,47 (з, 1Н), 4,81 (з, 2Н), 4,40 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,09 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 7. 3-(2-Хлорфенил)-№фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 7.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (2-хлорфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Пример 7 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 353. 2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,70 (з, 1Н), 7,557,49 (т, 1Н), 7,38-7,29 (т, 7Н), 7,11 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,45 (Ьг. з, 1Н), 4,74 (з, 2Н), 4,42 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,09 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н).
- 52 032260
Пример 8.
карбоксамид
Ν-Фенил-Э -[2-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-
Получение соединения примера 8.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (2-трифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Пример 8 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 387. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,81 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,64-7,50 (т, 3Н), 7,36-7,29 (т, 5Н), 7,10 (з, 1Н), 6,33 (з, 1Н), 4,59 (з, 2Н), 4,39 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,06 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 9. 1-(4-Фторфенил)-№-фенил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
9Ь лсм
N13
ОН
Рс1(РРИ3)4, к2со3 диоксан 3ξΗ 2°
МеСЫ
9ά 9е
Этап 1. Получение трет-бутил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилата (соединение 9Ь).
К раствору 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 9а, 3,7 г, 30 ммоль) и ЭНША (11,6 г, 90 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли Вос2О (7,2 г, 33 ммоль) при 0°С. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 30-100% ЕЮАе в петролейном эфире), получая соединение 9Ь (4,7 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 224.
Этап 2. Получение трет-бутил-1-йодо-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилата (соединение 9с).
К раствору трет-бутил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилата]пиразина (соединение 9Ь, 4,6 г, 21 ммоль) в СН3СN (50 мл) добавляли (5,6 г, 2,5 ммоль) и затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 48 ч и затем концентрировали, а осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 10-80% ЕЮАе в петролейном эфире), получая соединение 9с (5 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 350.
Этап 3. Получение трет-бутил-1-(4-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7карбоксилата (соединение 9ά).
К смеси трет-бутил-1-йодо-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилата (соединение 9с, 1,1 г, 3 ммоль), (4-фторфенил)борной кислоты (630 мг, 4,5 ммоль) и К2СО3 (1,2 г, 9 ммоль) в диоксане/воде (10 мл, 5:1, ν/ν) добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (150 мг, 0,015 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь встряхивали при 80°С в течение 12 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 10-50% ЕЮАе в петролейном эфире), получая соединение 9ά (550 мг). ЖХМС (М+Н+): 318.
Этап 4. Получение 1-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 9е).
Раствор трет-бутил-1-(4-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилата (соединение 9ά, 550 мг, 1,7 ммоль) в НС1/МеОН (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 9е (400 мг) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали напрямую без дополнительной очистки на следующем этапе. ЖХМС (М+Н+): 236.
- 53 032260
Этап 5. Получение 1-(4-фторфенил)-№-фенил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамида (пример 9).
К раствору 1-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 9е, 88 мг, 0,4 ммоль) и Ε!3Ν (204 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли изоцианатобензол (96 мг, 0,8 ммоль) и затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая 1-(4-фторфенил)-Х-фенил-6,8-дигидро5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид (пример 9, 20 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 337. ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 8,85 (8, 1Н), 7,75 (8, 1Н), 7,71-7,62 (т, 2Н), 7,48-7,44 (т, 2Н), 7,29-7,22 (т, 4Н), 7,04-6,92 (т, 1Н), 4,95 (8, 2Н), 4,18-4,14 (т, 2Н), 3,92-3,88 (т, 2Н).
Пример 1. 3-(4-Фторфенил)-Х-фенил-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Ν=Ν
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 10Ь).
К раствору 4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-а]пиразина (соединение 10а, 3,7 г, 30 ммоль) и Э№ЕА (11,6 г, 90 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли Вос2О (7,2 г, 33 ммоль) при 0°С и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 30-100% ЕЮАс в петролейном эфире), получая соединение 10Ь (4,7 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 225.
Этап 2. Получение трет-бутил-3-бром-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 10с).
К раствору трет-бутил-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 10Ь, 4,6 г, 21 ммоль) в Ο^ΟΝ (50 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (Ν1Α 5,6 г, 2,5 ммоль) и затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 10-80% ЕЮАс в петролейном эфире), получая соединение 10с (5 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 351.
Этап 3. Получение трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 10б).
К смеси трет-бутил-3-бром-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 10с, 1,1 г, 3 ммоль), (4-фторфенил)борной кислоты (630 мг, 4,5 ммоль) и К2СО3 (1,2 г, 9 ммоль) в диоксане/воде (10 мл, 5:1, ν/ν) добавляли Рб(РРй3)4 (150 мг) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь встряхивали при 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 10-50% ЕЮАс в петролейном эфире), получая соединение 10б (550 мг). ЖХМС (М+Н+): 319.
Этап 4. Получение 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-а]пиразина (соединение 10е).
Раствор трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 10б, 550 мг, 1,7 ммоль) в НС1/МеОН (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 10е (400 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 219.
Этап 5. Получение 3-(4-фторфенил)-Х-фенил-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамида (пример 10).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 9 с помощью 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-а]пиразина (соединение 10е) вместо 1-(4фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 9е). Соединение примера 10 получали в виде белого твердого вещества (45 мг). ЖХМС (М+Н+): 338. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 8,92 (8, 1Н), 7,83-7,76 (т, 2Н), 7,46 (б, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,36 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,27 (!, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,03-6,96 (т, 1Н), 5,05 (ь, 2Н), 4,51 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,03 (!, 1=5,3 Гц, 2Н).
- 54 032260
Пример 1. 3-(4-Фторфенил)-№-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 11 а).
К смеси трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 1,1 г, 3 ммоль), (4-фторфенил)борной кислоты (630 мг, 4,5 ммоль) и К2СО3 (1,2 г, 9 ммоль) в диоксане/воде (10 мл, 5:1, ν/ν) добавляли Ρά(ΡΡΕ3)4 (150 мг) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь встряхивали при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 11а (550 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 318.
Этап 2. Получение 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь).
Раствор трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11а, 550 мг, 1,7 ммоль) в НС1/МеОН (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 11 Ь (400 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 218.
Этап 3. Получение №(2-фторфенил)-3-диоксан(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 11).
К смеси 3-(трифторметил)анилина (64 мг) и Э№ЕА (0,1 мл) в ДХМ (5 мл) добавляли трифосген (36 мг). После встряхивания в течение 10 мин при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли 3(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (соединение 11Ь, 50 мг). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разводили Е!ОАс (10 мл), промывали водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой концентрировали и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 11 (50 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 405. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ ррт 9,21 (δ, 1Н), 7,90 (δ, 1Н), 7,84 (δ, 1Н), 7,74 (ά, .18,0 Гц, 1Н), 7,54-7,46 (т, 3Н), 7,35-7,22 (т, 3Н), 4,95 (δ, 2Н), 4,24 (I, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,02 (ΐ, >5,1 Гц, 2Н).
Пример 12. №(3-Хлор-4-фторфенил)-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2карбоксамид
- 55 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение 3-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (соединение 12Ь).
К раствору 8-(4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина (соединение 12а, 2,9 г, 12,4 ммоль) (про его синтез см.: Ьш, I. е! а1., Апцем Сйеш Щ!. Εά., 2013, 52, 6953) в МеОН (13,5 мл) добавляли последовательно Н2О (4,5 мл) и ΝαΟΙ 1 (750 мг, 18,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 75°С в течение 5 ч, затем охлаждали, гасили добавлением ледяной воды, нейтрализовали до рН 6,0 с помощью 1,0 н раствора НС1 в метаноле, экстрагировали с помощью Е!ОАс/ТГФ (тетрагидрофуран) (60 мл, 5/2, ν/ν). Органический слой сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 12Ь (2,5 г) в виде неочищенного продукта, который использовали напрямую на следующем этапе. ЖХМС (м+Н+): 206.
Этап 2. Получение №бензил-3-(4-фторфенил)-№(2-гидроксиэтил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 12с).
К раствору 3-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (соединение 12Ь, 2,5 г, 12,4 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли 2-(бензиламино)этанол (2,3 г, 15,0 ммоль), Е1)О (3,1 г, 16,1 ммоль), НОВ! (0,5 г, 3,7 ммоль) и ГИРЕЛ (3,0 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили добавлением ледяной воды, затем экстрагировали с помощью Е!ОАс (60 мл). Органический слой сушили над №:8О.|, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 40-60% Е!ОАс в петролейном эфире), получая соединение 12с (3,0 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 339.
Этап 3. Получение №бензил-№(2-хлорэтил)-3-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 12ά).
К раствору №бензил-3-(4-фторфенил)-^(2-гидроксиэтил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 12с, 676 мг, 2,0 ммоль) в диоксане (8,0 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (435 мкл, 6,0 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили добавлением ледяной воды, дважды экстрагировали с помощью Е!ОАс/петролейного эфира (50 мл, 1/1, ν/ν). Органический слой сушили над №:8О.|, фильтровали и концентрировали, получая неочищенное соединение 12ά (712 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе. ЖХМС (М+Н+): 357.
Этап 4. Получение 2-бензил-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1-она (соединение 12е).
К раствору ^бензил-^(2-хлорэтил)-3-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 12ά, 712 мг, 2,0 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли натрия гидрид (60% дисперсия в минеральном масле, 120 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разводили ТГФ (50 мл) и гасили с помощью натрия сульфата декагидрата. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 25-35% Е!ОАс в петролейном эфире), получая соединение 12е (512 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 321.
Этап 5. Получение 2-бензил-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразина (соединение 12ί).
К раствору 2-бензил-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1-она (соединение 12е, 96 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли лития алюминия гидрид (12 мг, 0,3 ммоль) и встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили ТГФ (30 мл) и гасили добавлением натрия сульфата декагидрата. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали и концентрировали, получая неочищенное соединение 121' (92 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе. ЖХМС (М+Н+): 307.
- 56 032260
Этап 6. Получение 8-(4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина (соединение 12й).
К раствору 2-бензил-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1 Н-пирроло[1,2-а]пиразина (соединение 121'. 640 мг, 2,0 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавляли палладия гидроксид (20% на углероде, смоченном примерно 50% воды, 0,5 г). Реакционную смесь нагревали в условиях обратного холодильника при давлении Н2 1 атм. в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая неочищенное соединение 1211 (432 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе. ЖХМС (М+Н+): 217.
Этап 7. Получение ^(3-хлор-4-фторфенил)-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2а]пиразин-2-карбоксамида (пример 12).
К раствору 8-(4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина (соединение 12й, 54 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,1 мл), фенил-Щ3-хлор-4-фторфенил)карбамат (соединение 121, 80 мг, 0,3 ммоль) (про его синтез см.: 8йеп§, С. е! а1., Еиг. I. Мед. Сйет. 2011, 46, 5276). Реакционную смесь встряхивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 12 (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 388. 1Н ЯМР (400 МГц, СН3ОН) δ ррт 7,59 (άά, 1=2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (т, 2Н), 7,33-7,27 (т, 1Н), 7,18-7,07 (т, 3Н), 6,75 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,33 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,88 (з, 2Н), 4,12 (ά, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,94 (ά, 1=5,8 Гц, 2Н).
Пример 13. №(2-Фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 13.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 9 с помощью 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь, 50 мг) вместо 1-(4фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 9е) и 1-фтор-2-изоцианато-бензола (44 мг) вместо изоцианатобензола. Соединение примера 13 получали в виде белого твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 355. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 8,92 (з, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,53-7,42 (т, 4Н), 7,27 (ΐ, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,14-7,06 (т, 2Н), 4,92 (з, 2Н), 4,22 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,04-3,96 (т, 2Н).
Пример 14. Н3-бис-(4-Фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 14.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 14 получали в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 355. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 8,92 (з, 1Н),
7,83 (з, 1Н), 7,54-7,40 (т, 4Н), 7,27 (ΐ, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,16-7,04 (т, 2Н), 4,92 (з, 2Н), 4,22 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,04-3,95 (т, 2Н).
Пример 15. №(3-Хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 15.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлоранилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 15 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 371. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ррт 9,06 (з, 1Н), 7,84 (з, 1Н), 7,63 (з, 1Н), 7,53-7,45 (т, 2н), 7,41 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,33-7,23 (т, 3Н), 7,02 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,94 (з, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н).
- 57 032260
Пример 16. А(3-Цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 16.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-аминобензонитрила вместо 2-фторанилина. Соединение примера 16 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 362. 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ ррт 9,21 (8, 1Н), 7,92 (8, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,76 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,54-7,39 (т, 4Н), 7,32-7,22 (т, 2Н), 4,95 (8, 2Н), 4,24 (т, 2н), 4,02 (т, 2Н).
Пример 17. А(4-Хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 17.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-хлоранилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 17 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 371. 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,00 (8, 1Н),
7,83 (8, 1Н), 7,49 (ά, 1=8,3 Гц, 4Н), 7,37-7,22 (т, 4Н), 4,93 (8, 2Н), 4,27-4,17 (т, 2Н), 4,01 (ά, 1=4,8 Гц, 2Н).
Пример 18. 3-(2-Цианофенил)-Х-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 18.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (2-цианофенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 18 получали в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 344. 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 8,86 (8, 1Н), 7,94 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,78 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,59-7,40 (т, 4Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,01-6,92 (т, 1Н), 4,84 (8, 2Н), 4,28 (ΐ, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,03 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н).
Пример 19. А(3-Фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 19.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-фторанилина вместо 2-фторанилина. Соединение примера 19 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 355. 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,14-9,01 (т, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 7,50 (άά, 1=5,6, 8,2 Гц, 2Н), 7,42 (ά, 1=12,0 Гц, 1Н), 7,35-7,18 (т, 4Н), 6,78 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,93 (8, 2Н), 4,28-4,17 (т, 2Н), 4,01 (ά, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 20. А(4-Хлор-3-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
- 58 032260
Получение соединения примера 20.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-хлор-3-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 20 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,20 (з, 1Н),
1=4,8 Гц, 2Н).
Пример 21. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид :Ν
Ο^Ν
Η
С1
Получение соединения примера 21.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 21 получали в виде белого твердого вещества (32 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,05 (з, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,72 (бб, 1=2,3, 6,8 Гц, 1Н), 7,49 (бб, 1=5,5, 8,5 Гц, 2Н), 7,44-7,38 (т, 1Н), 7,30 (!б, 1=9,0, 18,2 Гц, 3Н), 4,93 (з, 2Н), 4,22 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,06-3,95 (т, 2Н).
Пример 22. 3-(4-Фторфенил)-Х-(4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 22.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-аминопиридина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 22 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 338. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,31 (з, 1Н),
4,11-3,98 (т, 2Н).
Пример 23. N-(4-Цианофенил)-3-(4-фτорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 23.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-аминобензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 23 получали в виде белого твердого вещества (35 мг). ЖХМС (М+Н+): 362. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,35 (з, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,75-7,63 (т, 4Н), 7,49 (бб, 1=5,5, 8,5 Гц, 2Н), 7,27 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,95 (з, 2Н), 4,24 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,02 (!, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 24. N-(3-Хлор-4-фτорфенил)-3-(2-фτорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Е
С1
- 59 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 3-(2-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 24Ь).
Соединение 24Ь получали по аналогии с получением соединения 11Ь с помощью (2фторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение 24Ь получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 218.
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамида (пример 24).
Соединение примера 24 получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3хлор-4-фторанилина и 3-(2-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 24Ь). Соединение примера 24 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δррт 7,77 (з, 1Н), 7,50 (άά, 1=2,6, 6,5 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (т, 2Н), 7,27-7,16 (т, 3Н), 7,12-7,04 (т, 1Н), 6,57 (з, 1Н), 4,79 (з, 2Н), 4,40 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,07 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 25. 3-(3-Метоксифенил)-№-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 25.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-метоксилфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 25 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 349. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δррт 8,91 (з, 1Н), 7,86 (з, 1Н), 7,44 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,35 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,25 (ΐ, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,07-6,94 (т, 3Н), 6,85 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,95 (з, 2Н), 4,22 (ΐ, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,01 (ά, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,81 (з, 3Н).
Пример 26. 3-Циклопентил-№-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(циклопентен-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 26а).
Смесь циклопентен-1-илборной кислоты (144 мг 1,2 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (240 мг, 0,03 ммоль), Сз2СО3 (800 мг, 2,2 ммоль) и трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 400 мг, 1,1 ммоль) в диоксане/Н2О (30 мл, 4:1, ν/ν) подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 12 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разводили ЕЮАс (30 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 26а (275 мг) в виде белого твердого
- 60 032260 вещества. ЖХМС (М+Н+): 290.
Этап 2. Получение трет-бутил-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 26Ь).
К раствору трет-бутил-3-(циклопентен-1 -ил)-6.7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 26а, 275 мг, 0,9 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Рй/С (80 мг) в атмосфере Ν2 и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере Н2. Затем твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали, получая соединение 26Ь (270 мг) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 292.
Этап 3. Получение 3-циклопентил-4.5.6.7-тетрагидропиразоло[1.5-а]пиразина (соединение 26с).
Раствор трет-бутил-3-циклопентил-6.7-дигидро-4Н-пиразоло[1.5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 26Ь, 270 мг, 0,9 ммоль) в НС1/МеОН (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 26с (230 мг) в виде светложелтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 192.
Этап 4. Получение 3-циклопентил-N-фенил-6.7-дигидро-4Н-пиразоло[1.5-а]пиразин-5карбоксамида (пример 26).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью анилина и 3-циклопентил-4.5.6.7-тетрагидропиразоло[1.5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина соответственно. Соединение примера 26 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 311. 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ ррт 8,81 (Ьг. 8, 1Н), 7,46 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,35-7,19 (т, 3Н), 6,98 (ΐ, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,69 (8, 2Н), 4,15-4,04 (т, 2Н), 3,93 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,88-2,76 (т, 1Н), 2,26-1,21 (т, 8Н).
Пример 27. 3-(2-Метоксифенил)-№фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
н
Получение соединения примера 27.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (2-метоксилфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 27 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 349. 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт
8,84 (8, 1Н), 7,63-7,61 (т, 1Н), 7,43 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,34-7,21 (т, 4Н), 7,09 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,98 (ΐά, 1=7,3, 19,0 Гц, 2Н), 4,72 (8, 2Н), 4,21 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,01 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,81 (8, 3Н).
Пример 28. №Фенил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Этап 1. Получение №фенил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 28а).
К раствору 3-йодо-№-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 1Е, 500 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли изопропилмагния хлорид (1,7 мл, 3,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем по каплям добавляли 2-изопропокси4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (380 мг, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию медленно гасили насыщенным водным раствором аммония хлорида (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали, получая соединение 28а (450 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 369.
- 61 032260
Этап 2. Получение №фенил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 28).
К смеси №фенил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 28а, 100 мг, 0,3 ммоль), 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина (108 мг, 0,6 ммоль) и К2СО3 (83 мг, 0,6 ммоль) в ДМСО/Н2О (10:1, 2 мл, ν/ν) добавляли Рά(άррί)С12 (15 мг) в атмосфере Ν2. Полученную смесь встряхивали при 80°С в течение 12 ч. Затем после охлаждения реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 28 (19 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 388. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,77 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,06 (δ, 1Н), 7,73 (δ, 1Н), 7,42-7,33 (т, 5Н), 7,16-7,11 (т, 1Н), 6,79 (δ, 1Н), 5,18 (δ, 2Н), 4,39 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,10 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 29. 3-(4-Циано-2-пиридил)-№-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2-хлорпиридин-4-карбонитрила вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 29 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 345. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ррт 8,75 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,98 (δ, 1Н), 7,74 (δ, 1Н), 7,42-7,32 (т, 5Н), 7,31-7,12 (т, 1Н), 6,65 (Ьг. δ, 1Н), 5,14 (δ, 2Н), 4,37 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,09 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 30. ^(3-Хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбокса-
А3-хлорфенил)-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5^(3-хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5№(3-хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-530а, 0,1 г, 0,3 ммоль) в диоксане/воде (10 мл, 10:1, ν/ν) добавляли (2Этап 1. Получение карбоксамида (соединение 30а).
Соединение 30а получали по аналогии с получением соединения 1К с помощью 1-хлор-3изоцианато-бензола (500 мг) вместо изоцианатобензола. Соединение 30а получали в виде белого твердого вещества (500 мг). ЖХМС (М+Н+): 403.
Этап 2. Получение карбоксамида (пример 30).
К раствору карбоксамида (соединение фторфенил)борную кислоту (40 мг, 0,33 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (10 мг, 0,09 ммоль) и Сδ2СО3 (195 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 30 (5 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 371. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό) δ ррт 9,15 (Ьг. δ, 1Н), 7,78-7,57 (т, 2Н), 7,52-7,15 (т, 6Н), 7,00 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,91-4,74 (т, 2Н), 4,24 (Ьг. δ, 2Н), 4,04 (Ьг. δ, 2Н).
Пример 31. №(3-Хлорфенил)-3-(о-толил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 30 с
- 62 032260 помощью (2-метилфенил)борной кислоты вместо (2-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 31 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 367. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,04 (8, 1Н), 7,59 (б, 1=12,8 Гц, 2Н), 7,38 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34-7,15 (т, 5Н), 7,00 (б, б=7,9 Гц, 1Н), 4,68 (8, 2Н), 4,24 (Ьг. 8, 2Н), 4,02 (Ьг. 8, 2Н), 2,27 (8, 3Н).
Пример 32. №(5-Фтор-6-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 32
К смеси 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина (40 мг, 0,32 ммоль) и Ε13Ν (65 мг, 0,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно добавляли фенилхлороформат (50 мг, 0,12 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разводили Е1ОАс (20 мл), промывали насыщенным водным раствором ΝαΙ 1С(О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным натрия сульфатом. Растворители удаляли в вакууме. Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (соединение 11Ь) (41 мг, 0,32 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,2 мл). Затем реакционную смесь встряхивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 32 в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 370. ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ ррт 9,70 (8, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 7,69-7,62 (т, 1Н), 7,59-7,53 (т, 1Н), 7,50 (бб, б=5,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,27 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,95 (8, 2Н), 4,20 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,04-3,96 (т, 2Н), 2,37 (б, б=2,8 Гц, 3Н).
Пример 33. 3-(2-Фторфенил)А(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 24 с помощью 4-фторанилина вместо 3-хлор-4-фторанилина. Соединение примера 33 получали в виде белого твердого вещества (45 мг). ЖХМС (М+Н+): 355. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,01-8,77 (т, 1Н), 7,73 (б, 6=1,9 Гц, 1Н), 7,49-7,41 (т, 3Н), 7,39-7,25 (т, 3Н), 7,09 (1, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,82 (8, 2Н), 4,24 (1, б=5,4 Гц, 2Н), 4,08-3,97 (т, 2Н).
Пример 34. 3-(2-Фторфенил)А[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 34.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 24 с помощью 3-трифтор-4-фторанилина вместо 3-хлор-4-фторанилина. Соединение примера 34 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 423. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,18 (8,
1Н), 7,89 (бб, 1=2,6, 6,3 Гц, 1Н), 7,82-7,64 (т, 2Н), 7,52-7,21 (т, 5Н), 4,84 (8, 2Н), 4,26 (1, б=5,4 Гц, 2Н),
4,09-3,96 (т, 2Н).
- 63 032260
Пример 35. №(3-Хлорфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 35.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 30 с помощью (3,4-дифторфенил)борной кислоты вместо (2-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 35 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. ‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,67 (8, 1Н), 7,46 (8, 1Н), 7,37-7,27 (т, 1Н), 7,25-7,20 (т, 2Н), 7,10-7,04 (т, 1Н), 7,01-6,92 (т, 2Н), 6,56 (8, 1Н), 4,75 (8, 2Н), 4,36 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,12-3,98 (т, 2Н).
Пример 36. Ν-(3 -Хлорфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 36.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 30 с помощью (3,4-дифторфенил)борной кислоты вместо (2-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 36 получали в виде белого твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. ‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,73 (8, 1Н), 7,46 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,19-7,00 (т, 4Н), 6,60 (8, 1Н), 4,79 (8, 2Н), 4,36 (!, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,07 (!, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 37. 3-(3-Циано-2-пиридил)-И-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2-хлорпиридин-3-карбонитрила вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 37 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 345. ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 8,89 (8, 2Н), 8,37-8,32 (т, 1Н), 8,28 (8, 1Н), 7,43 (8, 3Н), 7,31-7,22 (т, 2Н), 7,03-6,92 (т, 1Н), 5,04 (8, 2Н), 4,31-4,27 (т, 2Н), 4,06-4,01 (т, 2Н).
Пример 38. 3-(3-Хлор-2-фторфенил)-И-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 38.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 30 с помощью (2-фтор-3-хлорфенил)борной кислоты вместо (2-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 38 получали в виде белого твердого вещества (41 мг). ЖХМС (М+Н+): 405. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,76 (8, 1Н), 7,47-7,37 (т, 2Н), 7,28-7,21 (т, 3Н), 7,20-7,15 (т, 1Н), 7,10-7,05 (т, 1Н),
6,64 (8, 1Н), 4,79 (8, 2Н), 4,41 (!, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,07 (!, 1=5,5 Гц, 2Н).
- 64 032260
Пример 39. 3-(5-Хлор-2-фторфенил)-М-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 30 с помощью (2-фтор-5-хлорфенил)борной кислоты вместо (2-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 39 получали в виде белого твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 405. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,71 (б, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,46 (з, 1Н), 7,33 (бб, 1=2,6, 6,5 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (т, 1Н), 7,25-
7,22 (т, 2Н), 7,13 (бб, 1=8,8, 9,9 Гц, 1Н), 7,09-7,04 (т, 1Н), 6,59 (з, 1Н), 4,78 (з, 2Н), 4,36 (!, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,06 (!, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 40. N-(3-Хлорфенил)-3-(2,5-дифτорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 40.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 30 с помощью (2,5-дифторфенил)борной кислоты вместо (2-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 40 получали в виде белого твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,76 (з, 1Н), 7,42 (з, 1Н), 7,25-7,19 (т, 2Н), 7,14 (б!, 1=4,6, 9,3 Гц, 1Н), 7,10-6,95 (т, 3Н), 6,74 (з, 1Н), 4,79 (з, 2Н), 4,38 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,05 (!, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 41. 3 - [3 -(Дифторметил^енил]^- фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 41.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 1-бром-3-(дифторметил)бензола вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 41 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 369. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 8,91 (з, 1Н), 7,90 (з, 1Н), 7,67-7,54 (т, 3Н), 7,49-7,39 (т, 3Н), 7,25 (!, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,05-6,97 (т, 2Н), 4,96 (з, 2Н), 4,22 (б, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,01 (!, 1=5,0 Гц, 2Н).
Пример 42. 3-(5-Фτор-6-меτил-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Е
Получение соединения примера 42.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 6-хлор-3-фтор-2-метилпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 42 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 352. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 8,92 (з, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 7,66-7,53 (т, 2Н), 7,44 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (!, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,97 (!, 1=7,3
Гц, 1Н), 5,04 (з, 2Н), 4,22 (!, 1=4,9 Гц, 2Н), 4,00 (!, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,3 (з, 3Н).
- 65 032260
Пример 43. 3-(5-Фтор-4-метил-2-пиридил)-№-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2-хлор-5-фтор-4-метилпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 43 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 352. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 8,91 (8, 1Н), 8,43 (8, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 7,68 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,43 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,25 (ΐ, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,01-6,89 (т, 1Н), 5,02 (8, 2Н), 4,26-4,15 (т, 2Н), 3,99 (ΐ, 1=5,0 Гц, 2Н), 2,31 (8, 3Н).
Пример 44. №Фенил-3-(2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2-хлорпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 44 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 320. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 8,68 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,30 (Ьг. 8, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,91 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,43-7,39 (т, 2Н), 7,337,28 (т, 2Н), 7,09-7,05 (т, 1Н), 5,15 (8, 2Н), 4,37 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2н), 4,13 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н).
Пример 45. №Фенил-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 45.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2-бромтиазола вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 45 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 326. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 8,01 (8, 1Н), 7,84 (ά, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1=3,4 Гц, 1Н), 7,44-7,40 (т, 2Н), 7,30 (ΐ, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,10-7,03 (т, 1Н), 5,11 (8, 2Н), 4,35-4,31 (т, 2Н), 4,10 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 46. №Фенил-3-[4-(трифторметил)тиазол-2-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 4-трифторметил-2-бромтиазола вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 46 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-дд) δ ррт 8,06 (8, 2Н), 7,42-7,38 (т, 2Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 7,11-7,02 (т, 1Н), 5,12 (8, 2Н), 4,37-4,32 (т, 2Н), 4,10 (8, 2Н).
Пример 47. 3-(5-Хлортиазол-2-ил)-№-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 47.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с
- 66 032260 помощью 5-хлор-2-бромтиазола вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 47 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 360. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 7,95 (з, 1Н), 7,67 (з, 1Н), 7,44-7,39 (т, 2Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 7,10-7,02 (т, 1Н), 5,07 (з, 2Н), 4,37-4,27 (т, 2Н), 4,10-4,06 (т, 2Н).
Пример 48. 3-(3,4-Дифторфенил)-^фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 48.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3,4-дифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 48 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 355. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ ррт 8,90 (з, 1Н), 7,89 (з, 1Н), 7,64-7,41 (т, 4Н), 7,32-7,17 (т, 3Н), 7,05-6,94 (т, 1Н), 4,94 (з, 2Н), 4,22 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,08-3,88 (т, 2Н).
Пример 49. 3-(6-Хлор-2-пиридил)-^фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2,6-дихлорпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 49 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 354. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ ррт 8,92 (з, 1Н), 8,14 (з, 1Н), 7,88-7,83 (т, 1Н), 7,69 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,31-7,22 (т, 3Н), 7,006,95 (т, 1Н), 5,04 (з, 2Н), 4,25 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,02 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н).
Пример 50. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-
5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (50Ь).
Соединение 50Ь получали по аналогии с получением соединения 11Ь с помощью (2,4дифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение 50Ь получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 236.
Получение ^(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-
5-карбоксамида (пример 50).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-трифторметианилина и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 50Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 50 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,15 (з, 1Н), 7,80-7,61 (т, 2Н), 7,59-7,24 (т, 4Н), 7,24-7,12 (т, 1Н), 4,79 (з, 2Н), 4,24 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,07-3,93 (т, 2н).
- 67 032260
Пример 51. 3-(2,4-Дифторфенил)-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид
Получение соединения примера 51.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-трифторметиланилина и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 50Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 51 получали в виде белого твердого вещества (22 мг). ЖХМС (М+Н+): 409. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф0 δ ррт 9,31 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,70 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,55-7,29 (т, 4Н), 7,19 (άΐ, 1=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 4,80 (з, 2Н), 4,24 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,12-3,93 (т, 2Н).
Пример 52. 3-(4-Фтор-3-метилфенил)-№-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 52.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-метил-4-фторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 52 получали в виде белого твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 351. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ ррт 8,89 (з, 1Н), 7,80 (з, 1Н), 7,45 (ά, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,40-7,35 (т, 1Н), 7,31-7,12 (т, 4Н), 7,036,91 (т, 1Н), 4,92 (з, 2Н), 4,22 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,07-3,92 (т, 2Н), 2,29 (ά, 1=1,5 Гц, 3Н).
Пример 53. 3-(4-Фторфенил)-6-метил-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-Ы-(2-гидрокси-1-метилэтил)-Ы-(1Н-пиразол-5-илметил)карбамата (соединение 53а).
К раствору 1Н-пиразол-5-карбальдегида (соединение 1а, 54,0 г, 562,5 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли 2-аминопропан-1-ол (41,2 г, 675 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 25°С в течение
- 68 032260
ч. Добавляли NаΒН4 (25,9 г, 675,0 ммоль) при 0°С и реакционную смесь встряхивали в течение еще 1 ч с последующим добавлением Н2О (300 мл) и Вос2О (147,1 г, 675,0 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и экстрагировали с помощью Е!ОАс (600 мл). Органический слой сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 0-5% МеОН в ДХМ), получая соединение 53а (80 г) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 334. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,55-7,46 (т, 1Н), 6,30-6,07 (т, 1Н), 4,62-4,37 (т, 2Н), 4,33-3,99 (т, 1Н), 3,74-3,47 (т, 2Н), 1,54-1,27 (т, 9Н), 1,12 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Этап 2. Получение 2-[трет-бутоксикарбонил(1Н-пиразол-5-илметил)амино]пропил метансульфоната (соединение 53Ь).
К смеси трет-бутил-№(2-гидрокси-1-метилэтил)-№(1Н-пиразол-5-илметил)карбамата (соединение 53а, 80,0 г, 117,2 ммоль) и Εΐ3N (100,5 г, 995,6 ммоль) в ДХМ (800 мл) медленно добавляли МкС1 (57,3 г, 497,8 ммоль) при 0°С. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывали водой (500 мл), насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушили над №28О4. Органический слой концентрировали, получая соединение 53Ь (100 г, неочищенное), которое использовали напрямую на следующем этапе.
Этап 3. Получение трет-бутил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53с).
К раствору 2-[трет-бутоксикарбонил(1Н-пиразол-5-илметил)амино]пропилметансульфоната (соединение 53Ь, 100,0 г, 313,4 ммоль) в ДМФА (1000 мл) частями добавляли №1Н (15,0 г, 376,2 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, переливали в воду (2000 мл) и дважды экстрагировали с помощью Е!ОАс (1000 мл). Органические слои объединяли и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 10-80% ЕЮАс в петролейном эфире), получая соединение 53с (18,0 г) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 238. '11 ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,55-7,46 (т, 1Н), 6,20 (к, 1Н), 4,98-4,91 (т, 1Н), 4,85-4,76 (т, 1Н), 4,45-4,33 (т, 1Н), 4,26-4,18 (т, 1Н), 4,16-4,08 (т, 1Н), 1,53 (к, 9Н), 1,23-1,10 (т, 3Н).
Этап 4. Получение трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53ά).
К раствору трет-бутил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53с, 3,3 г, 14,8 ммоль) в СНзСN (40 мл) медленно добавляли №8 (5,0 г, 22,1 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем экстрагировали с помощью Е!ОАс (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над №ь8О4 и концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 10-80% ЕЮАс в петролейном эфире), получая соединение 53ά (4,8 г) в виде белого твердого вещества.
Этап 5. Получение трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 53е).
К смеси трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53ά, 1,1 г, 3 ммоль), (4-фторфенил)борной кислоты (630 мг, 4,5 ммоль) и К2СО3 (1,2 г, 9 ммоль) в диоксане/воде (10 мл, 5:1, ν/ν) добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (150 мг) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь встряхивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 53е (550 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 332.
Этап 6. Получение 3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 531).
Раствор трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53е, 550 мг, 1,7 ммоль) в НС1/МеОН (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 531 (400 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 232.
Этап 7. Получение 3-(4-фторфенил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 53).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-трифторметиланилина и 3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 531) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 11Ь). Пример 53 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 405. '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,12 (к, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,55 (άά, 1=5,4, 8,8 Гц, 2Н), 7,43 (άά, 1=6,5, 10,7 Гц, 2Н), 7,27 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,19 (ά, 1=16,7 Гц, 1Н), 4,95-4,87 (т, 1Н), 4,66 (ά, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,28-4,17 (т, 1Н), 3,54 (к, 1Н), 1,18 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
- 69 032260
Пример 54. К-[(3-Хлор-4-фторфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а] пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 54.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью (3-хлор-4-фторфенил)метанамина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 54 получали в виде белого твердого вещества (27 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ ррт 7,81 (б, 1Н), 7,55 (ΐ, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (т, 3Н), 7,35-7,25 (т, 4Н), 4,81 (б, 2Н), 4,25 (ά, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,14 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,89 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н).
Пример 55. К-[(3,5-Дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид
С1
С1
Получение соединения примера 55.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью (3,5-дихлорфенил)метанамина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 55 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ ррт 7,867,74 (т, 1Н), 7,59 (ΐ, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,52-7,40 (т, 3Н), 7,31 (ά, 1=1,9 Гц, 2Н), 7,29-7,14 (т, 2Н), 4,82 (б, 2Н), 4,26 (ά, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,15 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,89 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 56. К-(4-Хлор-5-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение соединения примера 56.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 32 с помощью 4-хлор-5-метилпиридин-2-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина. Соединение примера 56 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 386. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
4,96 (б, 2Н), 4,25-4,16 (т, 2Н), 4,05-3,97 (т, 2Н), 2,25 (б, 3Н).
Пример 57. 3-(4-Хлор-2-пиридил)-К-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 57.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2,4-дихлорпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 57 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 354. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ ррт 9,07 (б, 1Н), 8,55 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,22 (б, 1Н), 7,89 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,31 (άά, 1=1,9, 5,4 Гц, 1Н), 7,25 (ΐ, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,96 (ΐ, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,05 (б, 2Н), 4,24 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,03 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н).
- 70 032260
Пример 58. №(2-Хлор-3-фторфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид.
Получение соединения примера 58.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью (2-хлор-3-фторфенил)метанамина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 58 получали в виде белого твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 7,82 (з, 1Н), 7,57 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,48 (йй, 1=5,4, 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,15 (т, 5Н), 4,84 (8, 2Н), 4,37 (й, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,17 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,92 (й, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 59. ^[(2,6-Дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид
Получение соединения примера 59.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью (2,5-дихлорфенил)метанамина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 59 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 7,78 (8, 1Н), 7,53-7,41 (т, 4Н), 7,39-7,31 (т, 1Н), 7,28-7,17 (т, 2Н), 7,09 (Ьг. 8, 1Н), 4,76 (8, 2Н), 4,49 (й, 1=4,3 Гц, 2Н), 4,10 (й, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,87 (й, 1=5,0 Гц, 2Н).
Пример 60. 3-(2,4-Дифторфенил)-Л-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 60.
К смеси 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина (40 мг, 0,32 ммоль) и Εΐ3Ν (65 мг, 0,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли фенилхлороформат (50 мг, 0,12 ммоль) при 0°С. После встряхивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционную смесь разводили ЕЮАс (20 мл), промывали насыщенным водным раствором №11СО3 (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным натрия сульфатом. Растворитель удаляли в вакууме. Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (соединение 50Ь, 44 мг, 0,32 ммоль) и ГИРЕА (0,2 мл). Полученную смесь встряхивали при 80°С в течение 1 ч, затем подвергали очистке путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 60 (16 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 388. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 9,63 (Ьг. 8, 1Н), 8,43 (Ьг. 8, 1Н), 7,66-7,61 (т, 1Н), 7,59-7,45 (т, 2Н), 7,41-7,30 (т, 1Н), 7,23-7,11 (т, 1Н), 4,81 (8, 2Н), 4,21 (й, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,02 (8, 2Н), 2,36 (й, 1=2,5 Гц, 3Н).
Пример 61. ^(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
- 71 032260
Получение соединения примера 61.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-трифторметиланилина и 3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 53Г) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 61 получали в виде белого твердого вещества (27 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 8,96 (8, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 7,74 (бб, 1=2,5,
6,9 Гц, 1Н), 7,55 (бб, 1=5,5, 8,8 Гц, 2Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,36-7,30 (т, 1Н), 7,27 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 5.20 (б, 1=16,7 Гц, 1Н), 4,96-4,87 (т, 1Н), 4,65 (б, 1=16,7 Гц, 1Н), 4,29-4,22 (т, 1Н), 4.21-4,14 (т, 1Н), 1,18 (б,
1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 62. 3-(4-Фторфенил)-И-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение соединения примера 62.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-метил-1,3-бензотиазол-5-амина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 62 получали в виде белого твердого вещества (33 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,06 (8, 1Н), 8,07 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,92-7,82 (т, 2Н), 7,56-7,44 (т, 3Н), 7,33-7,21 (т, 2Н), 4,97 (8, 2Н),
4,25 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,04 (!, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,81-2,73 (т, 3Н).
Пример 63. №(Бензотиофен-3-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 63.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-метил-1,3-бензотиазол-5-амина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 63 получали в виде белого твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 393. ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,04 (8, 1Н), 7,96-7,91 (т, 1Н), 7,88-7,84 (т, 2Н), 7,58 (8, 1Н), 7,55-7,49 (т, 2Н), 7,44-7,37 (т, 2Н), 7,28 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,00 (8, 2Н), 4,26 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,07 (!, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 64. 3-(2,4- Дифторфенил)-№[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение соединения примера 64.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-(трифторметил)пиридин-4-амина вместо 3-трифторметиланилина и 3-(2,4-дифторфенил)4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 64 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,64 (8, 1Н), 8,52 (б, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,00 (б, 1=1,8
1=5,3 Гц, 2Н), 4,06 (!, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 65. 3-(3-Циклопропилфенил)-№-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
- 72 032260
Получение соединения примера 65.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 1-бром-3-циклопропилбензола вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 65 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 359. *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,76 (8, 1Н), 7,39-7,31 (т, 5Н), 7,10 (Ьг. 8, 3Н), 7,03-6,96 (т, 1Н), 6,70-6,53 (т, 1Н), 4,90 (8, 2Н), 4,38 (т, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 2,00-1,90 (т, 1Н), 1,11-0,98 (т, 2Н), 0,81-0,68 (т, 2Н).
Пример 66. 3-(2-Гидроксифенил)Афенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 66.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2-бромфенола вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 66 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 335. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,65 (Ьг. 8, 1Н),
8.84 (8, 1Н), 7,64 (8, 1Н), 7,43 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,27-7,17 (т, 3Н), 7,12 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,99-6,90 (т, 2н),
6.85 (1, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,76 (8, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н).
Пример 67. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 67а).
К раствору трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 500 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли изопропилмагния хлорид (1,7 мл, 3,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем по каплям добавляли 2-изопропокси4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (380 мг, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водным раствором аммония хлорида (20 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали, получая соединение 67а (450 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 350.
Этап 2. Получение трет-бутил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 67Ь).
К смеси трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 67а, 450 мг, 1,3 ммоль), 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина (324 мг, 1,8 ммоль) и К2СО3 (252 мг, 1,8 ммоль) в ДМСО/Н2О (10 мл, 10:1, ν/ν) добавляли Рб(брр£)С12 (50 мг) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь встряхивали при 80°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, фильтрат очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 67Ь (300 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 369.
Этап 3. Получение 3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 67с).
Раствор трет-бутил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 67Ь, 300 мг, 1,7 ммоль) в НС1/МеОН (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 67с (200 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 269.
- 73 032260
Этап 4. Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 67).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина и 3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразина (соединение 67с) вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь) соответственно. Соединение примера 67 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 440. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,13 (Ьг. з, 1Н), 8,85 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,35 (з, 1Н), 8,08 (Ьг. з, 1Н), 7,74 (б, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,40 (Ьг. з, 1Н), 7,36-7,24 (т, 1Н), 5,09 (з, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 4,01 (т, 2Н).
Пример 68. Ν-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение 3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 68Ь).
Соединение 68Ь получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5-фтор-4метилпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение 68Ь получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 233.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 68).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина и 3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразина (соединение 68Ь) вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь) соответственно. Соединение примера 68 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 404. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,09 (з, 1Н), 8,45 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,06 (з, 1Н), 7,78-7,67 (т, 2Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 5,03 (з, 2Н), 4,23 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,99 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,32 (з, 3Н).
Пример 69. N-(3-Хлор-4-фτорфенил)-3-(5-фτор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид
- 74 032260
Получение 3-(5-фтор-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 69Ь).
Соединение 69Ь получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5фторпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение 69Ь получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 219.
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамида (пример 69).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 69Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 69 получали в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 390. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ррт 9,09 (δ, 1Н), 8,58 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,10 (§, 1Н), 7,78 (δ, 3Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,36-7,29 (т, 1Н), 5,04 (δ, 2Н), 4,24 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,00 (1, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 70. №(2-Хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7- дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5карбоксамид .Ν
Получение соединения примера 70.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 3-трифторметиланилина и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 70 получали в виде белого твердого вещества (27 мг). ЖХМС (м+Н+): 390. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,49 (δ, 1Н), 8,16 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=1,3 Гц,
1Н), 7,61 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,55-7,30 (т, 3Н), 7,25-7,13 (т, 1Н), 4,82 (δ, 2Н), 4,26 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,103,98 (т, 2Н).
Пример 71. 3-[4-(Трифторметил)-2-пиридил]-Щ3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 71.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 67с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 71 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 442. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ррт 9,35 (δ, 1Н), 8,85 (ά, 1=5,1
1=5,3 Гц, 2Н), 4,03 (ά, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 72. Н3-бис-(3-Хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 75 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 3-(3-хлор-4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 72Ь).
Соединение 72Ь получали по аналогии с получением соединения 11Ь с помощью (3-хлор-4фторфенил)борной кислоты (300 мг) вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение 72Ь получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 252.
Получение N,3 -бис-(3-хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 72).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(3-хлор-4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 72Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 72 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 443. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ ррт 9,09 (8, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,76-7,61 (т, 2Н), 7,55-7,37 (т, 3Н), 7,37-7,27 (т, 1Н), 4,95 (8, 2Н), 4,22 (ά, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,99 (т, 2Н).
Пример 73. А(3-Хлор-4-фторфенил)-3-циклогексил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 3-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 73с).
Соединение 73с получали по аналогии с получением соединения 26с с помощью циклогексен-1илборной кислоты вместо циклопентен-1-илборной кислоты. Соединение 73 с получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 306.
Получение А(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклогексил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамида (пример 73).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклогексил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 73с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 73 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 377. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ ррт 8,98 (8, 1Н), 7,75 (άά, 1=2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,44 (ΐά, 1=4,3, 7,2 Гц, 1Н), 7,36-7,32 (т, 1Н), 7,31-7,29 (т, 1Н), 4,69 (8, 2Н), 4,13-4,08 (т, 2Н), 3,95-3,90 (т, 2Н), 2,42 (т, 1Н), 1,86-1,63 (т, 5Н), 1,38-1,20 (т, 5Н).
- 76 032260
Пример 74. №(3-Циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 74.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-4-метил-2пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 68Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 74 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 396. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ррт 9,25 (δ, 1Н), 8,45 (δ, 1Н), 8,06 (δ, 1Н), 7,95 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,82-7,76 (т, 1Н), 7,71 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (т, 1н), 5,05 (δ, 2Н), 4,24 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,03-3,99 (т, 2Н), 2,32 (δ, 3Н).
Пример 75. 3-(5-Фтор-2-пиридил)-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид
Получение соединения примера 75.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 69Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 75 получали в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 392. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,35-9,22 (т, 1Н), 8,58 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н),
Пример 76. №(3-Циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 76.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 69Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 76 получали в виде белого твердого вещества (42 мг). ЖХМС (М+Н+): 381. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,26 (δ, 1Н), 8,58 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,11
2Н), 4,01 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 77. 3-(4-Фторфенил)-№-(1Н-индол-6-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 77.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 1Н-индол-6-амина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 77 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 376. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 10,92 (δ, 1Н),
8,78 (δ, 1Н), 7,83 (δ, 1Н), 7,60 (δ, 1Н), 7,55-7,47 (т, 2Н), 7,39 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,31-7,18 (т, 3Н), 7,00 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,33 (δ, 1Н), 4,96-4,93 (т, 2Н), 4,25-4,21 (т, 2Н), 4,03-4,00 (т, 2Н).
- 77 032260
Пример 78. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 78 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 363. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,00 (з, 1Н), 7,76 (άά, 1=2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (т, 1Н), 7,38-7,27 (т, 2Н), 4,69 (з, 2Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 3,93 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,88-2,76 (т, 1Н), 2,02-1,89 (т, 2Н), 1,78-1,55 (т, 4Н), 1,49-1,39 (т, 2Н).
Пример 79. №(3-Циано-4-фторфенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 79 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 354. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ррт 7,76-7,72 (т, 1Н), 7,63 (άά, 1=2,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,49 (з, 1Н), 7,37 (з, 1Н), 7,16 (ΐ, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,74 (з, 2Н), 4,23 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,98 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,88-2,73 (т, 1Н), 2,06-1,98 (т, 2н), 1,82-1,60 (т, 4Н), 1,56-1,44 (т, 2Н).
Пример 80. 3-(4-Фторфенил)-№-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а] пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение соединения примера 80.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-фтор-3-трифторметиланилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 80 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 423. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,21 (з, 1Н), 7,98-7,71 (т, 3Н), 7,57-7,37 (т, 3Н), 7,27 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,94 (з, 2Н), 4,23 (ά, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,02 (ά, 1=5,0 Гц, 2Н).
Пример 81. №(4-Фтор-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-фтор-3-метил-анилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 81 получали в виде белого твердого вещества (36 мг). ЖХМС (М+Н+): 369. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 8,86 (з, 1Н), 7,82 (з, 1н), 7,49 (άά, 1=5,6, 8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,22 (т, 4Н), 7,02 (ΐ, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,91 (з, 2Н), 4,21 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,99 (ΐ, 1=5,0 Гц, 2Н), 2,19 (з, 3Н).
- 78 032260
Пример 82. 3-Циклопентил-К-индан-5-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 82.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью индан-5-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 82 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 351. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,50 (б, 1Н), 7,30-7,24 (т, 1Н), 7,16 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,04 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,81 (Ьг. б, 1Н), 4,72 (б, 2Н), 4,43-4,17 (т, 2Н), 3,96 (б, 2Н), 2,94-2,76 (т, 5Н), 2,15-1,98 (т, 4Н), 1,87-1,62 (т, 4Н), 1,57-1,44 (т, 2Н).
Пример 83. 3-Циклопентил-К-индан-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид н Ζ о
Получение соединения примера 83.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью индан-1-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 83 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 351. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,49 (б, 1Н), 7,36 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (т, 2Н), 7,287,24 (т, 1Н), 5,45 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,17-4,79 (т, 1Н), 4,63 (б, 2Н), 4,34 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,92 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,09-2,99 (т, 1Н), 2,96-2,76 (т, 2Н), 2,72-2,64 (т, 1Н), 2,09-1,96 (т, 2Н), 1,92-1,60 (т, 5Н), 1,57-1,45 (т, 2Н).
Пример 84. К-Бензил-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
о
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью бензиламина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 84 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 325. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,45 (б, 1Н), 7,39-7,24 (т, 5Н), 5,29 (Ьг. б, 1Н), 4,66-4,56 (т, 2Н), 4,50-4,37 (т, 2Н), 4,27 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,88 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,86-2,72 (т, 1Н), 2,07-1,97 (т, 2Н), 1,84-1,62 (т, 4Н), 1,56-1,42 (т, 2Н).
Пример 85. Ы-(3-Циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
- 79 032260
Получение 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь).
Соединение 85Ь получали по аналогии с получением соединения 531 с помощью (2,4дифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение 85Ь получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 250.
Получение №(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 85).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 85 получали в виде белого твердого вещества (33 мг). ЖХМС (М+Н+): 412. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ ррт 9,09 (з, 1Н), 7,94 (άά, 1=2,7, 5,7 Гц, 1Н), 7,82-7,75 (т, 1Н), 7,73 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,56 (άΐ, 1=6,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,45 (ΐ, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (т, 1Н), 7,19 (άΐ, 1=2,3, 8,3 Гц, 1Н), 5,08 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,99-4,89 (т, 1Н), 4,53 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,32-4,14 (т, 2Н), 1,20 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 86. №(3-Циано-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-трифторметиланилина и 3-(4-фторфенил)-6-метил-
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 531) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 86 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОУ6) δ ррт 9,16 (з, 1Н), 7,96 (άά, 1=2,7, 5,7 Гц, 1Н), 7,87 (з, 1Н), 7,84-7,76 (т, 1Н), 7,56 (άά, 1=5,4, 8,8 Гц, 2Н), 7,50-7,41 (т, 1Н), 7,27 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,22 (ά, 1=16,7 Гц, 1Н), 5,03-4,85 (т, 1Н), 4,67 (ά, 1=16,7 Гц, 1Н), 4,31-4,24 (т, 1Н), 4,23-4,12 (т, 1Н), 1,19 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 87. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
- 80 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 87а).
К раствору трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 350 мг 1,0 ммоль), пирролидина (140 мг, 2,0 ммоль) и К3РО4 (636 мг, 3,0 ммоль) в этан-1,2диоле/пропан-2-оле (10 мл, 2:1, ν/ν) добавляли СЩ (40 мг 0,2 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь встряхивали при микроволновом облучении в течение 2 ч при 120 °С и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 87а (100 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 293.
Этап 2. Получение 3-пирролидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 87Ь).
Раствор трет-бутил-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 87а, 88 мг, 0,3 ммоль) в НС1/МеОН (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 87Ь (80 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 293.
Этап 3. Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 87).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-пирролидин-1-ил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 87Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 87 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 364. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 7,58 (йй, 1=2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,287,21 (т, 2Н), 7,13-7,07 (т, 1Н), 6,68 (Ьг. 8, 1Н), 4,82 (8, 2Н), 4,25 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,00 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н),
3,15 (т, 4Н), 2,00 (т, 4Н).
Пример 88. 3-(2,4-Дифторфенил)-6-метил-П-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-(трифторметил)пиридин-4-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(4-фторфенил )-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 88 получали в виде белого твердого вещества (28 мг). ЖХМС (М+Н+): 438. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 9,55 (8, 1Н), 8,52 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,02 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,78-7,70 (т, 2Н), 7,62-7,52 (т, 1Н), 7,43-7,33 (т, 1Н), 7,20 (όΐ, 1=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 5,12 (й, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,01-4,89 (т, 1Н), 4,57 (й, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,35-4,28 (т, 1Н), 4,27-4,19 (т, 1Н), 1,22 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 89. ^(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(1-пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
- 81 032260
вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(1-пиперидил)-4,5,6,7Получение 3-(1-пиперидил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 89Ь).
Соединение 89Ь получали по аналогии с получением соединения 87Ь с помощью пиперидина вместо пирролидина. Соединение 89Ь получали в виде светло-желтого твердого вещества (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 207.
Получение ^(3-хлор-4-фторфенил)-3-(1-пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 89).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 89Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 89 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 378. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ррт 9,03 (Ьг. к, 1Н), 7,75 (άά, 1=2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,47-7,40 (т, 1Н), 7,36-7,29 (т, 1Н), 7,25 (к, 1Н), 4,64 (к, 2Н), 4,09 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,91 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,85-2,72 (т, 4Н), 1,61 (ά, 1=5,0 Гц, 4Н), 1,48 (ά, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 90. Ν-(3 -Хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-дифтор-1 -пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме: Ν^ι
Α .Ν НС1/МеОН
Вос
I
-,Ό
Си1, К3РО4 этиленгликоль/ изопропанол
N
Я? н ΖΝ \—N Н г
Е
Е
С1
Получение 3-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 90Ь).
Соединение 90Ь получали по аналогии с получением соединения 87Ь с помощью 4,4дифторпиперидина вместо пирролидина. Соединение 90Ь получали в виде светло-желтого твердого вещества (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 243.
Получение Ν-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4,4-дифтор-1 -пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамида (пример 90).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 90Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 90 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 414. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й) δ ррт 9,03 (к, 1Н), 7,75 (άά, 1=2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,50-7,39 (т, 1Н), 7,37-7,23 (т, 2Н), 4,66 (к, 2Н), 4,15-4,04 (т, 2Н), 3,92 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,96 (!, 1=5,4 Гц, 4Н), 2,16-1,96 (т, 4Н).
трифосген
- 82 032260
Пример 91. А3-Хлор-4-фторфенил)-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
С1
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
НС1/МеОН ’1\г
Вос
Вос
91а
Получение 2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)тиазола (соединение 91Ь).
Соединение 91Ь получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-бромтиазола вместо 2-хлор-4-(трифторметил) пиридина. Соединение 91Ь получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 207.
Получение ^(3-хлор-4-фторфенил)-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 91).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил) анилина и 2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)тиазола (соединение 91Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 91 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 378. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ррт 9,20 (8, 1Н), 8,00 (8, 1Н), 7,85 (б, 1=3,3 Гц, 1Н),
7,74 (бб, 1=2,6, 6,9 Гц, 1Н), 7,64 (б, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,43 (б1, 1=2,6, 4,5 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (т, 1Н), 5,00 (8,
2Н), 4,26 (1, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,02 (1, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 92. ^(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
С1
Получение соединения примера 92.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 92 получали в виде белого твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н): 421. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 8,97 (8, 1Н), 7,777,68 (т, 2Н), 7,65-7,51 (т, 1Н), 7,45-7,25 (т, 3Н), 7,24-7,12 (т, 1Н), 5,08 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,99-4,87 (т, 1Н), 4,51 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,32-4,24 (т, 1Н), 4,24-4,16 (т, 1Н), 1,19 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 93. ^(2-Хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 93.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 93 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н): 404. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,51 (8, 1Н), 8,17 (б, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 7,64 (8, 1Н), 7,57 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,47 (8, 1Н), 7,42-7,32 (т, 1Н), 7,19 (8, 1Н), 5,10 (б,
- 83 032260
1=17,3 Гц, 1Н), 4,94 (т, 1Н),4,55 (б, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,35-4,17 (т, 2Н), 1,26-1,16 (т, 3Н).
Пример 94. N-(3-Хлор-4-фτорфенил)-3-(5-фτор-2-пиридил)-6-меτил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а] пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 94с).
Соединение 94с получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5фторпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина и трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53б) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е). Соединение 94с получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 233.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 94).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 94Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 94 получали в виде белого твердого вещества (48 мг). ЖХМС (М+Н+): 404. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,03 (з, 1Н), 8,58 (б, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,14 (з, 1Н), 7,84-7,72 (т, 3Н), 7,47-7,40 (т, 1Н), 7,37-7,30 (т, 1Н), 5,44 (б, 1=18,1 Гц, 1Н), 4,93-4,84 (т, 1Н), 4,62 (б, 1=18,2 Гц, 1Н), 4,28 (б, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,23-4,17 (т, 1Н), 1,18 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 95. N-(3-Хлор-4-фτорфенил)-3-(3,3-дифτор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а] пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 84 032260
Получение 3-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение
95Ь).
Соединение 95Ь получали по аналогии с получением соединения 87Ь с помощью 4,4дифторпиперидина вместо пирролидина. Соединение 95Ь получали в виде светло-желтого твердого вещества (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 243.
Получение N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифтор-1 -пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 95).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 95Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 95 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 414. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ ррт 9,09 (8, 1Н), 7,75 (άά, 1=2,5, 7,0 Гц, 1Н), 7,44 (ά, ά=7,5 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (т, 2Н), 4,65 (8, 2Н), 4,10 (ά, ά=5,0 Гц, 2Н), 3,93 (ά, ά=5,3 Гц, 2Н), 3,09 (ΐ, 1=11,5 Гц, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 1,97 (άά, 1=6,5, 13,6 Гц, 2Н), 1,78 (т, 2Н).
Пример 96. А(2-Хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 3-циклопентил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 96с).
Соединение 96с получали по аналогии с получением соединения 26с с помощью трет-бутил-3-йодо-
6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53ά) вместо трет-бутил-3йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е). Соединение 96с получали в виде светло-желтого твердого вещества (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 257.
Получение N-(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин5-карбоксамида (пример 96).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 96с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 96 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 360. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ ррт 9,33 (8, 1Н), 8,19 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,50 (άά, 1=1,8, 5,7 Гц, 1Н), 7,34 (8, 1Н), 5,00 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,94-4,82 (т, 1Н), 4,40 (ά, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,22-4,13 (т, 1Н), 4,12-4,05 (т, 1Н), 2,92-2,78 (т, 1Н), 1,99 (т, 2Н), 1,79-1,69 (т, 2Н), 1,67-1,55 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 1,11 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 97. А(2-Циано-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 97.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-аминопиридин-2-карбонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 97 получали в виде белого твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 363. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ ррт 9,75 (Ьг.8, 1 Н), 8,50 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,79-7,70 (т, 1Н), 7,50 (άά, 1=5,5, 8,6
- 85 032260
Гц, 2Н), 7,28 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,98 (б, 2Н), 4,25 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,04 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н).
Пример 98. Ы-(2-Хлор-6-метокси-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 98.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-хлор-6-метокси-пиридин-4-амина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 98 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 402. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ррт 9,45 (Ьг. б, 1Н), 7,83 (б, 1Н), 7,49 (άά, 1=5,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,34-7,20 (т, 3Н), 6,96 (б, 1Н), 4,94 (б, 2Н), 4,23 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,01 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,80 (б, 3Н).
Пример 99. 3-(5-Фтор-2-пиридил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 99.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 94Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 99 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 406. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ррт 9,18 (б, 1Н), 8,59 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 7,85-7,73 (т, 2Н), 7,43 (άά, 1=6,6, 10,7 Гц, 2Н), 5,47-5,38 (т, 1Н), 4,92-4,85 (т, 1Н), 4,694,59 (т, 1Н), 4,36-4,27 (т, 1Н), 4,23-4,17 (т, 1Н), 1,18 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 100. Ы-(3-Циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 100.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 94Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 100 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 395. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,22 (б, 1Н), 8,58 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 7,98-7,94 (т, 1Н), 7,84-7,74 (т, 3Н), 7,46 (б, 1Н), 5,45 (ά, 1=18,1 Гц, 1Н), 4,95-4,87 (т, 1Н), 4,69-4,605 (т, 1Н), 4,34-4,28 (т, 1Н), 4,23-4,18 (т, 1Н), 1,19 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 101. (6К)-Ы-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
- 86 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (6К)-3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 101Г).
Соединение 101Г получали по аналогии с получением соединения 53Г с помощью (2Р)-2аминопропан-1-ола вместо 2-аминопропан-1-ола. Соединение 101Г получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 232.
Получение (6Κ)-Ν-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 101).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-трифторметиланилина и (6К)-3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 101Г) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 101 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. ‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΌβΟΌ) δ ррт 7,81 (8, 1Н), 7,63 (бб, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,54 (бб, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 7,18 (б!, 1=1,9, 8,8 Гц, 3Н), 5,23 (б, 1=16,6 Гц, 1Н), 5,07-
4,97 (т, 1Н), 4,72 (б, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,37 (бб, 1=4,3, 12,5 Гц, 1Н), 4,23 (б, 1=13,8 Гц, 1Н), 1,29 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 102. (68)-Х-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7 - дигидро-4Н-пиразоло [1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (68)-3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 102Г).
Соединение 102Г получали по аналогии с получением соединения 53Г с помощью (2Б)-2аминопропан-1-ола вместо 2-аминопропан-1-ола. Соединение 102Г получали в виде белого твердого вещества (2 г). ЖХМС (М+Н+): 232.
- 87 032260
Получение (68)А-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 102).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-трифторметиланилина и (68)-3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 102ί) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 102 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. ’Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ ррт 7,81 (δ, 1Н), 7,63 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,54 (άά, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 7,18 (άΐ, 1=1,9, 8,8 Гц, 3Н), 5,23 (ά, 1=16,6 Гц, 1Н), 5,07-
4,97 (т, 1Н), 4,72 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,37 (άά, 1=4,3, 12,5 Гц, 1Н), 4,23 (ά, 1=13,8 Гц, 1Н), 1,29 (ά, 1=6,8Гц, 3Н).
Пример 103. А(2-Хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 3-(трифторметил )анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 103 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 346. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й) δ ррт 9,44 (δ, 1Н), 8,18 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,48 (άά, 1=1,6, 5,6 Гц, 1Н), 7,32 (δ, 1Н), 4,71 (δ, 2Н), 4,13 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,95 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,89-2,76 (т, 1Н), 1,96 (ά, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,78-1,55 (т, 4Н), 1,52-1,40 (т, 2Н).
Пример 104. №(Бензофуран-6-ил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью бензофуран-6-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 96с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 104 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 365. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,80 (δ, 1Н), 7,61 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,41 (δ, 1Н), 7,14 (άά, 1=1,9, 8,4 Гц, 1Н), 6,74 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 6,61 (δ, 1Н), 4,99-4,83 (т, 2Н), 4,52 (ά, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,31 (άά, 1=4,1, 12,7 Гц, 1Н), 4,16 (ά, 1=12,5 Гц, 1Н), 2,90-2,81 (т, 1Н), 2,10-1,99 (т, 2Н), 1,83-1,55 (т, 6Н), 1,25 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 105. А(3-Циано-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 105.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 105 получали в виде белого твердого вещества (22 мг). ЖХМС (М+Н+): 380. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,28 (δ, 1Н), 7,95 (άά, 1=2,6, 5,6 Гц, 1Н), 7,86-7,76 (т, 2Н), 7,54-7,40 (т, 3Н), 7,27 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,95 (δ, 2Н), 4,23 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,02 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н).
- 88 032260
Пример 106. N-(3 -Циано-5-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а]пиразин-5карбоксамид
К раствору 3-амино-5-фторбензонитрила (30 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (1 мл), добавляли трихлорметилкарбонохлоридат (19 мг, 0,1 ммоль). Затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин, к предыдущей реакционной смеси медленно добавляли другую смесь 3-(4фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь, 22 мг, 0,1 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (65 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (1 мл). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем разводили ЕЮАс (10 мл), промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 106 (4 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 380. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ ррт 7,77 (δ, 1Н), 7,71-7,60 (т, 2Н), 7,49 (άά, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,25-7,12 (т, 3Н), 5,00 (δ, 2Н), 4,32 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,11 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 107. 3 -(4-Фторфенил)-№[4-метил-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 107.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 4-метил-3-трифторметил-анилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 107 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ ррт 7,79-7,71 (т, 2Н), 7,54 (άά, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,49 (άά, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,28 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,11 (т, 2Н), 4,98 (δ, 2Н), 4,31 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,09 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,42 (ά, 1=1,5 Гц, 3Н).
Пример 108. ^[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 108.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-хлор-5-(трифторметил)анилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 108 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 439. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ ррт 7,87-7,81 (т, 1Н), 7,80-7,72 (т, 2Н), 7,49 (άά, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,33 (δ, 1Н), 7,18 (1, 1=8,9 Гц, 2Н), 5,00 (δ, 2Н), 4,32 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,11 (1, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 109. ^(3,4-Дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
- 89 032260
Получение соединения примера 109.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 109 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 373. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ ррт 7,77 (з, 1Н), 7,53-7,41 (т, 3Н), 7,23-7,10 (т, 4Н), 4,97 (з, 2Н), 4,30 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,10 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 110. Ы-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид.
Получение соединения примера 110.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 4-амино-2-хлорбензонитрила вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 110 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 396. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,89-7,84 (т, 1Н), 7,77 (з, 1Н), 7,68 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,58-7,44 (т, 3Н), 7,18 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,00 (з, 2Н), 4,30 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,10 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 111. карбоксамид
3-(4-Фторфенил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-
Получение соединения примера 111.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 111 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 391. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77 (з, 1Н), 7,49 (άά, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,27 (άά, 1=6,5, 10,3 Гц, 2Н), 7,18 (ΐ, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,97 (з, 2Н), 4,30 (ΐ,
1=5,4 Гц, 2Н), 4,08 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 112. Ы-(3,5-Дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 112.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,5-дифторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 112 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 373. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77 (з, 1Н), 7,49 (άά, 1=5,4, 8,9 Гц, 2Н), 7,23-7,08 (т, 4Н), 6,64-6,49 (т, 1Н), 4,98 (з, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,10 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 113. Ы-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 113.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 4-хлор-3-(трифторметил)анилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 113 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (м+Н+): 439. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,93 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,77 (з, 1Н), 7,69 (άά, 1=2,5, 8,8 Гц, 1Н), 7,55-7,43 (т, 3Н), 7,18 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,00 (з, 2Н), 4,32 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,12 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
- 90 032260
Пример 114. №(3-Этилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 114.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-этиланилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 114 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 365. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77 (8, 1Н), 7,58-7,42 (т, 2Н), 7,32-7,07 (т, 5Н), 6,99-6,81 (т, 1Н), 4,98 (8, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,09 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,63 (ς, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,24 (ΐ, 1=7,7 Гц, 3Н).
Пример 115. №(3-Этинилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 115.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-этиниланилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 115 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 361. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77 (8, 1Н), 7,56 (ΐ, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (т, 2Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,27 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22-7,12 (т, 3Н),
4,98 (8, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,10 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,47 (8, 1Н).
Пример 116. 3-(4-Фторфенил)-№(3-изопропилфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 116.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-изопропиланилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 116 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 379. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77 (8, 1Н), 7,50 (йй, 1=5,4, 8,9 Гц, 2Н), 7,28 (8, 1Н), 7,25-7,12 (т, 4Н), 7,01-6,90 (т, 1Н), 4,98 (8, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,10 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,91-2,83 (т, 1Н), 1,25 (й, 1=7,0 Гц, 6Н).
Пример 117. 3-(4-Фторфенил)-Л-(3-метоксифенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 117.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-метоксиланилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 117 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 367. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77 (8, 1Н), 7,49 (йй, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,18 (Л, 1=3,6, 8,5 Гц, 3Н), 7,07 (ΐ, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,96 (йй, 1=1,2, 8,1 Гц, 1Н), 6,63 (йй, 1=1,8, 8,2 Гц, 1Н), 4,97 (8, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,09 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,78 (8, 3Н).
- 91 032260
Пример 118. N-Фенил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 118.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью 2-(трифторметокси)фенилборной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 118 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,69 (з, 1Н), 7,56-7,48 (т, 1Н), 7,47-7,42 (т, 3Н), 7,41-7,34 (т, 2Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 7,107,01 (т, 1Н), 4,84 (з, 2Н), 4,34 (!, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,10 (!, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 119. 3-(3-Хлор-4-фτорфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 119.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-хлор-4-фторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 119 получали в виде белого твердого вещества (32 мг). ЖХМС (М+Н+): 371. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,80 (з, 1Н), 7,59 (бб, 1=1,9, 7,0 Гц, 1Н), 7,49-7,35 (т, 3Н), 7,35-7,23 (т, 3Н), 7,12-7,01 (т, 1Н), 4,98 (з, 2Н), 4,31 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,09 (!, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 120. 3-(м-Толил)-N-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 120.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-метилфенил) борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 120 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 333. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77 (з, 1Н), 7,43-7,36 (т, 2Н), 7,34-7,21 (т, 5Н), 7,15-7,01 (т, 2Н), 4,99 (з, 2Н), 4,31 (!, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,09 (!, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,40 (з, 3Н).
Пример 121. 3-(3-Бромфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-бромфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 121 получали в виде белого твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 397. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,82 (з, 1Н), 7,65 (з, 1Н), 7,50-7,42 (т, 2Н), 7,41-7,34 (т, 3Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 7,10-7,01 (т, 1Н), 5,00 (з, 2Н), 4,32 (!, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,10 (!, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 122. N-(3-Эτинил-4-фτорфенил)-3-(4-фτорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид
- 92 032260
Получение соединения примера 122.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-этинил-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 122 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 379. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ ррт
8,57 (з, 1Н), 7,77 (з, 1Н), 7,55 (άά, 1=2,8, 6,3 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (т, 1Н), 7,44-7,39 (т, 1Н), 7,18 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,08 (ΐ, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,97 (з, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,09 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,76 (з, 1Н).
Пример 123. ^(3-Хлор-5-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 123.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-хлор-5-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 123 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 2Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77
1=2,0, 8,5 Гц, 1Н), 4,98 (з, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,09 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 124. №(2-Хлор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
С1
Получение соединения примера 124.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 124 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 372. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт
8,15 (ά, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,77 (з, 1Н), 7,69 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (т, 3Н), 7,19 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,00 (з, 2Н), 4,32 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,11 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 125. №(2,6-Диметил-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид
Получение соединения примера 125.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2,6-диметилпиридин-4-амина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 125 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 366. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77 (з, 1Н), 7,48 (άά, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,41 (з, 2Н), 7,18 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,00 (з, 2Н), 4,32 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,11 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,52 (з, 6Н).
Пример 126. 3-(4-Фторфенил)-№-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 126.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2-(трифторметил)пиридин-4-амина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 126 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 406. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 8,48 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,02 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,77 (з, 1Н), 7,74 (άά, 1=2,0, 5,6 Гц, 1Н), 7,49 (άά, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,26-7,13 (т, 2Н), 5,02 (з, 2Н), 4,36-4,32 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,13 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н).
- 93 032260
Пример карбоксамид
127. Х-(3-Хлор-4-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-
Получение соединения примера 127.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 9е) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 127 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. '11 ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,76 (б, 1Н), 7,69-7,59 (т, 3Н), 7,357,31 (т, 1Н), 7,23-7,11 (т, 3Н), 4,99 (б, 2Н), 4,27 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,99 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 128. Х-(3-Бром-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 128.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-бром-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 128 получали в виде белого твердого вещества (3 мг). ЖХМС (М+Н+): 433. *Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ ррт 7,807,70 (т, 2Н), 7,49 (άά, 1=5,3, 9,0 Гц, 2Н), 7,39-7,35 (т, 1Н), 7,23-7,08 (т, 3Н), 4,97 (б, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,08 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 129. Х-[3-(Дифторметокси)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 129.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-(дифторметокси)анилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 129 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. *Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77 (б, 1Н), 7,49 (άά, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,36-7,22 (т, 3Н), 7,18 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,80 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 6,83 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,98 (б, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,10 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 130. 3-(4-Фторфенил)-Х-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 130.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 4-фтор-3-(трифторметокси)анилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 130 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 439. *Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77 (б, 1Н), 7,62 (άά, 1=1,1, 6,9 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (т, 2Н), 7,42-7,38 (т, 1Н), 7,29-7,11 (т, 3Н), 4,98 (б, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,09 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н).
- 94 032260
Пример 131. ^[3-(Дифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид
Получение соединения примера 131.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-(дифторметил)анилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 131 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 387. ‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77 (8, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 7,59-7,45 (т, 3Н), 7,41 (!, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,24-7,13 (т, 3Н), 6,73 (!, 1=56 Гц, 1Н),
4,99 (8, 2Н), 4,32 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,11 (!, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 132. 3-(4-Фторфенил)^-(м-толил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 132.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-метиланилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 132 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 351. ‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,77 (8, 1Н), 7,49 (бб, 1=5,3, 8,5 Гц, 2Н), 7,27-7,08 (т, 5Н), 6,90 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,97 (8, 2Н), 4,31 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,09 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,32 (8, 3Н).
Пример 133. Ν-Фенил^ -[3-(трифторметокси)фенил] -6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 133.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью 3-(трифторметокси)фенилборной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 133 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,86 (8, 1Н), 7,58-7,44 (т, 2Н), 7,42-7,36 (т, 3Н), 7,29 (!, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,21 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,11-7,02 (т, 1Н), 5,02 (8, 2Н), 4,33 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,11 (!, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 134. 1-(2,4-Дифторфенил)^-(3-этинил-4-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид
- 95 032260
Получение 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134Ь).
Соединение 134Ь получали по аналогии с получением соединения 9е с помощью (2,4дифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение 134Ь получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 236.
Получение 1-(2,4-дифторфенил)-№-(3-этинил-4-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин7-карбоксамида (пример 134).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-этинил-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 134 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 397. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ ррт 7,81 (8, 1Н), 7,70-7,59 (т, 1Н), 7,53 (бб, 1=2,8, 6,3 Гц, 1Н), 7,41-7,37 (т, 1Н), 7,15-7,01 (т, 3н), 4,81 (8, 2Н), 4,28 (1, 1=5,5 Гц, 2н), 3,99 (1=5,5 Гц, 2Н), 3,75 (8, 1Н).
Пример 135. ^(3-Хлор-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин7-карбоксамид
Получение соединения примера 135.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил )-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 135 получали в виде белого твердого вещества (18 мг). ЖХМС (М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ ррт 7,82 (8, 1Н), 7,69-7,56 (т, 2Н), 7,327,28 (т, 1Н), 7,20-7,00 (т, 3Н), 4,81 (б, 1=1,0 Гц, 2Н), 4,28 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,99 (1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 136. ^(3-Циано-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид
Е
Получение соединения примера 136.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 136 получали в виде белого твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 398. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ ррт 7,87-7,76 (т, 2Н), 7,74-7,58 (т, 2Н), 7,28 (1, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,15-7,04 (т, 2Н), 4,82 (б, 1=1,0 Гц, 2Н), 4,29 (1, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,00 (1, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 137. ^(3-Циано-4,5-дифторфенил)-1 -(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 137.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 5-амино-2,3-дифторбензонитрила вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 137 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 416. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ ррт 7,83 (8, 1Н), 7,70-7,53
- 96 032260 (т, 2Н), 7,29-7,25 (т, 1Н), 7,13-7,02 (т, 2Н), 4,85 (ά, 1=1,0 Гц, 2Н), 4,32 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,03 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 138. 1-(2,4-Дифторфенил)-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин7-карбоксамид
Получение соединения примера 138.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 138 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 409. Н ЯМР (400 МГц, С1);( Ю) δ ррт 7,82 (8, 1Н), 7,64 (άΐ, 1=6,5, 8,7 Гц, 1Н), 7,30-7,17 (т, 2Н), 7,14-7,02 (т, 2Н), 4,80 (ά, 1=1,0 Гц, 2Н), 4,28 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,98 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 139. 3-(2,4-Дифторфенил)-№-(3-этинил-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 139.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-этинил-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 70 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 397. ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП) δ ррт 7,72 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,57-7,44 (т, 2Н), 7,42-7,38 (т, 1Н), 7,17-6,99 (т, 3Н), 4,86 (8, 2Н), 4,32 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,09 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,76 (8, 1Н).
Пример 140. А(6-Хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-№-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140Ь).
К раствору 6-хлор-5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (соединение 140а, 1,8 г, 10 ммоль) и Εΐ^ (1,4 мл, 10 ммоль) в трет-бутаноле (40 мл) добавляли дифенилфосфилазид (2,1 мл, 10 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 85°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 5-30% ЕЮАс в петролейном эфире), получая соединение 140Ь (1,5 г) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 247.
- 97 032260
Этап 2. Получение 6-хлор-5-фторпиридин-2-амина (соединение 140с).
Раствор трет-бутил-№(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140Ь, 1,5 г, 6 ммоль) в ТРА/ДХМ (10 мл, 1:1, ν/ν) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, осадок разводили ЕЮАс (30 мл), промывали насыщенным водным раствором №НСО3 (50 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл). Органический слой сушили над Ш28О4 и концентрировали, получая соединение 140с (880 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе.
Этап 3. Получение фенил^-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140ά).
К раствору 6-хлор-5-фторпиридин-2-амина (соединение 140с, 880 мг, 6 ммоль) и пиридина (2 мл) в ТГФ/ДХМ (10 мл, 1:1, ν/ν) медленно добавляли фенилкарбонохлоридат (1,4 г, 9 ммоль) при 0°С. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем переливали в воду (20 мл) и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органические слои объединяли и концентрировали, осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 5-30% ЕЮАс в петролейном эфире), получая соединение 140ά (800 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 267.
Этап 4. Получение №(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 140).
Смесь фенил^-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140ά, 27 мг, 0,1 ммоль), 3-(4фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь, 22 мг, 0,1 ммоль) и Б^ЕА (65 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (2 мл) встряхивали при 70°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 140 в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 390. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ ррт 7,83 (άά, 1=3,1, 8,9 Гц, 1Н), 7,77 (к, 1Н), 7,65 (άά, 1=8,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,49 (άά, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,17 (ΐ, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,98 (к, 2Н), 4,30 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,09 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 141. №(3-Циклопропилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 141.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-циклопропиланилина (СА8: 485402-64-0, каталоговый номер: АР14074, 8КапдКа1 АрВюРЬагша Со. Ι.Ιά) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 141 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 377. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ ррт 7,77 (к, 1Н), 7,49 (άά, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,25-7,04 (т, 5Н), 6,87-6,73 (т, 1Н), 4,97 (к, 2Н), 4,31 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,09 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 1,96-1,79 (т, 1Н), 1,00-0,90 (т, 2Н), 0,74-0,60 (т, 2Н).
Пример 142. ^(3-Циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 142.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(2,4-дифторфенил)4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 50Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 142 получали в виде белого твердого вещества (4 мг). ЖХМС (М+Н+): 398. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ ррт 7,87-7,77 (т, 1Н), 7,757,65 (т, 2Н), 7,54-7,40 (т, 1Н), 7,29 (!, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,15-7,01 (т, 2Н), 4,87 (к, 2Н), 4,33 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,11 (!, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 143. Ν-(6-Хлор-5-фтор-2-1 шридил )-3 -(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 а]пиразин-5-карбоксамид
- 98 032260
Получение соединения примера 143.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь) вместо 3-(4фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 143 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП) δ ррт 7,81 (бб, 1=3,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,71 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,64 (!, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,54-7,42 (т, 1Н), 7,14-7,02 (т, 2Н), 4,87 (з, 2Н), 4,32 (!, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,12 (!, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 144. N-(3,4-Дифτор-5-меτилфенил)-3-(4-фτорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 144.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифтор-5-метиланилина (САЗ: 1505944-46-6, каталоговый номер: Α^ 14079, Зйапдйш Α^ВюРЬа^ша Со. Ь!б) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 144 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 387. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 8,99 (з, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,49 (бб, 1=5,4, 8,9 Гц, 2Н), 7,44-7,38 (т, 1Н), 7,32-7,22 (т, 2Н), 7,11 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,92 (з, 2Н), 4,21 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,99 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,24 (б, 1=2,0 Гц, 3Н).
Пример 145. N-(3-Хлор-4,5-дифτорфенил)-3-(4-фτорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 145.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-хлор-4,5-дифторанилина (САЗ: 149144-05-8, каталоговый номер: Α^14076, Зйапдйш Α^В^оРГагша Со. Мб) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 145 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, С1):( )Ι)> δ ррт 7,77 (з, 1Н), 7,50-7,35 (ш, 4Н), 7,18 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,97 (з, 2Н), 4,31 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,08 (!, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 146. N-(3-Циклопропил-4,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 146.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-циклопропил-4,5-дифторанилина (каталоговый номер: Α^14078, Зйапдйа1 Α^ВюРЬа^ша Со. Г!б) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 146 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 413. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ ррт 7,77 (з, 1Н), 7,48 (бб, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,29-7,12 (т, 3Н), 6,79-6,69 (т, 1Н), 4,95 (з, 2Н), 4,30 (!, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,07 (!, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,162,03 (т, 1Н), 1,09-0,98 (т, 2Н), 0,80-0,68 (т, 2Н).
Пример 147. N-[3-(1,1-Дифτорэτил)фенил]-3-(4-фτорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
- 99 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение 3-(1,1-дифторэтил)анилин (соединение 147Ь).
К смеси 1-бром-3-(1,1-дифторэтил)бензола (соединение 147а, 440 мг, 2 ммоль), дифенилметанимина (545 мг, 3 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил(164 мг, 0,4 ммоль) и Сз2СО3 (1,4 г, 4 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Ρά2(άЬа)3 (163 мг, 0,2 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь встряхивали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и органический слой концентрировали. Осадок растворяли в ТГФ (10 мл) и соляной кислоте (2 мл, 12 М). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разводили ЕЮАс и петролейным эфиром (20 мл, 1:1, ν/ν), промывали соляной кислотой (20 мл, 2 М). Водный слой нейтрализовали до рН ~7 и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический слой сушили и концентрировали, получая соединение 147Ь (158 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 158.
Этап 2. Получение фенил-№-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]карбамата (соединение 147с).
К раствору 3-(1,1-дифторэтил)анилина (соединение 147Ь, 158 мг, 1 ммоль) и пиридина (0,5 мл) в ТГФ/ДХМ (5 мл, 1:1, ν/ν) медленно добавляли фенилкарбонохлоридат (234 мг, 1,5 ммоль) при 0°С. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, переливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл) дважды. Органический слой объединяли и концентрировали, осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 0-20% ЕЮАс в петролейном эфире), получая соединение 147с (80 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 278.
Этап 3. Получение П-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 147).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью П-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]карбамата (соединение 147с) вместо №(6-хлор-5-фтор-2пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 140ά). Соединение примера 147 получали в виде белого твердого вещества (4 мг). ЖХМС (М+Н+): 401. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,77 (з, 1Н), 7,63 (з, 1Н), 7,50 (άά, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,38 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,26-
7,13 (т, 4Н), 4,99 (з, 2Н), 4,32 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,11 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,91 (ΐ, 1=18,2 Гц, 3Н).
Примеры 148 и 149. П-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-хлор-5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид и П-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-хлор-5-фтор-4-пиридил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е Г
- 100 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение [3-(4-хлор-5-фтор-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина и 3-(2-хлор-5фтор-4-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина] (соединение 148Ь).
Соединение 148Ь получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2,4-дихлор-5фторпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение 148Ь получали в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 253.
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-хлор-5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида и №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-хлор-5-фтор-4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 148 и 149).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил^-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил^-(6-хлор-5-фтор-2пиридил)карбамата (соединение 140ά) и соединения 148Ь вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 11Ь).
Соединение примера 148 (2 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8,36 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,96 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,61 (άά, 1=2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (т, 1Н), 7,17 (1, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,00 (δ, 2Н), 4,34 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,11 (1, 1=5,5 Гц, 2Н).
Соединение примера 149 (18 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ ррт 8,55 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,07 (δ, 1Н), 7,90 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,62 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (т, 1Н), 7,17 (1, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,16 (δ, 2Н), 4,31 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,06 (1, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 150. №(3-Циклопропил-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а] пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 150.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-циклопропил-4-фторанилина (СА8: 890129-90-5, каталоговый номер: АР14079, 8ЬапдЬа1 АрВюРЬагша Со. Ь1ф вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 60Ь, 40 мг) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 150 получали в виде белого твердого вещества (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 413. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,68 (δ, 1Н), 7,38-7,27 (т, 1Н), 7,10-6,86 (т, 5Н), 6,57 (Ьг. δ, 1Н), 4,74 (δ, 2Н), 4,36 (Ьг. δ, 2Н), 4,04 (Ьг. δ, 2Н), 2,09-2,03 (т, 1Н), 1,04-0,91 (т, 2Н), 0,77-0,63 (т, 2Н).
Пример 151. №(2-Хлор-4-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7карбоксамид
- 101 032260
Получение соединения примера 151.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 151 получали в виде белого твердого вещества (2 мг). ЖХМС (М+Н+): 390. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8,13 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,82 (б, 1Н), 7,70-7,59 (т, 2Н), 7,44 (άά, 1=2,0, 5,8 Гц, 1Н), 7,16-7,02 (т, 2Н), 4,83 (б, 2Н), 4,30 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,01 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 152. 1-(2,4-Дифторфенил)-Х-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 152.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2-(трифторметил)пиридин-4-амина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 152 получали в виде белого твердого вещества (2 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,99 (б, 1Н), 7,78 (б, 1Н), 7,75 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,54-7,45 (т, 2Н), 7,41 (άά, 1=1,9, 8,9 Гц, 1Н), 7,18 (ΐ, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,01 (б, 2Н), 4,33 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,12 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 153. Х-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 153.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил-Х-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-Х-(6-хлор-5-фтор-2пиридил)карбамата (соединение 140ά) и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-а]пиразина (соединение 10е) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 153 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 390. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,85-7,75 (т, 2Н), 7,64 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 7,27 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,18 (ΐ, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,09 (б, 2Н), 4,58 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,11 ((ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 154. Х-(6-Хлор-5-фтор-2-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 154.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134Ь) вместо 3-(4фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 154 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,84-7,77 (т, 2Н), 7,69-7,59 (т, 2Н), 7,15-7,01 (т, 2Н), 4,82 (ά, 1=0,8 Гц, 2Н), 4,29 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,00 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н).
- 102 032260
Пример 155. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-а]пиразина (соединение 155Ь).
Соединение 155Ь получали по аналогии с получением соединения 10е с помощью (2,4дифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение 155Ь получали в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 237.
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамида (пример 155).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил^-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил^-(6-хлор-5-фтор-2пиридил)карбамата (соединение 140ά) и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-а]пиразина (соединение 155Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 155 получали в виде белого твердого вещества (7 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,80 (άΐ, 1=6,5, 8,8 Гц, 1Н), 7,61 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,35-7,27 (т, 1Н), 7,237,11 (т, 3Н), 4,94 (δ, 2Н), 4,60 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,13 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 156. №(3,4-Дифтор-5-метилфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 156.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифтор-5-метил-анилина (СА8: 1505944-46-6, каталоговый номер: Ар 14079, 8ЬапдЬа1 АрВюРйагта Со. Ек1) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 94Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 156 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 402. ’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8,50 (ά, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,06 (δ, 1Н), 7,75 (άά, 1=4,1, 8,9 Гц, 1Н), 7,61 (άΐ, 1=3,0, 8,7 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (т, 1Н), 7,10-6,96 (т, 1Н), 5,46 (ά, 1=18,1 Гц, 1Н), 5,04-4,94 (т, 1Н), 4,83 (ά, 1=17,8 Гц, 1Н), 4,37 (άά, 1=4,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,29-4,17 (т, 1Н), 2,30 (ά, 1=2,3 Гц, 3Н), 1,29 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 157. №(3-Циклопропил-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 103 032260
Получение соединения примера 157.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-циклопропил-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 94Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 157 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8,50 (й, Л=3,0 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,74 (йй, 1=4,3, 8,8 Гц, 1Н), 7,61 (Ф, 1=3,0, 8,7 Гц, 1Н), 7,19-7,15 (т, 1Н), 7,06-6,92 (т, 2Н), 5,46 (й, 1=17,8 Гц, 1Н), 5,06-4,96 (т, 1Н), 4,82 (й, 1=18,1 Гц, 1Н), 4,37 (йй, 1=4,3, 12,5 Гц, 1Н), 4,22 (й, 1=12,3 Гц, 1Н), 2,18-2,01 (т, 1Н), 1,28 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,04-0,92 (т, 2Н), 0,81-0,67 (т, 2Н).
Пример 158. Ν-(3 -Хлор-4,5 -дифторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 158.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-хлор-4,5-дифторанилина (СА8: 149144-05-8, каталоговый номер: АР14076, 8ЕапдЕа1 АрВюРЕагта Со. Ый) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 94Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 158 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 8,51 (й, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,75 (йй, 1=4,4, 8,9 Гц, 1Н), 7,61 (Ф, 1=3,0, 8,7 Гц, 1Н), 7,51-7,40 (т, 2Н), 5,47 (й, 1=17,8 Гц, 1Н), 5,05-4,97 (т, 1Н), 4,84 (й, 1=18,1 Гц, 1Н), 4,38 (йй, 1=4,6, 12,9 Гц, 1Н), 4,23 (й, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,29 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 159. Ν-(3,4-Дифтор-5-метоксифенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-
Получение соединения примера 159.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифтор-5-метоксиланилина (СА8: 1195190-12-5, каталоговый номер: АР12805, 8ЕапдЕа1 АрВюРЕагта Со. Рк!) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 94Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 159 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 418. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8,51 (й, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,07 (8, 1Н), 7,75 (йй, 1=4,3, 8,8 Гц, 1Н), 7,61 (Ф, 1=2,9, 8,6 Гц, 1Н), 7,10-6,97 (т, 2Н), 5,48 (й, 1=17,8 Гц, 1Н), 5,05-4,99 (т, 1Н), 4,84 (й, 1=18,1 Гц, 1Н), 4,38 (йй, 1=4,4, 12,9 Гц, 1Н), 4,23 (й, 1=13,3 Гц, 1Н), 3,90 (8, 3Н), 1,30 (й, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 160. Ν-(3-Циклопропил-4,5-дифторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 160.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-циклопропил-4,5-дифторанилина (каталоговый номер: АР14078, 8ЕапдЕа1 АрВюРЕагта Со. Ш) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 94Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 160 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 428. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 8,50 (й, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,75 (йй, 1=4,1, 8,9 Гц, 1Н), 7,61 (й, 1=3,0, 8,7 Гц, 1Н), 7,27-7,23 (т, 1Н), 6,83-6,72 (т, 1Н), 5,46 (й, 1=18,1 Гц, 1Н), 5,04-4,96 (т,
- 104 032260
1Н), 4,82 (б, 1=17,8 Гц, 2Н), 4,37 (бб, 1=4,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,22 (б, 1=13,1 Гц, 1Н), 2,18-2,07 (т, 1Н), 1,28 (б,
1=6,8 Гц, 3Н), 1,12-0,97 (т, 2Н), 0,84-0,69 (т, 2Н).
Пример 161. ^(6-Хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 161.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 161 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. ‘Н ЯМР (400 МГц, СПэОП) δ ррт 7,83 (бб, 1=3,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,75 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,66 (бб, 1=7,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,57-7,47 (т, 1Н), 7,17-7,03 (т, 2Н), 5,15 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,05-4,99 (т, 1Н), 4,61 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,39 (бб, 1=4,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,24 (б, 1=12,8 Гц, 1Н), 1,30 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 162. Ν-(3 -Хлор-4-фторфенил)- 1-циклопентил-6,8-дигидро-5Н-имидазо [1,5-а]пиразин-7карбоксамид
С1
Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Вос.
9с
Рс1(РРГ13)4, К2СО3 диоксан/Н20
162а
162Ь
С1
162с
162
Получение 1-циклопентил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 162с).
Соединение 162с получали по аналогии с получением соединения 26с с помощью трет-бутил-1йодо-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилата (соединение 9с) вместо трет-бутил-3-йодо6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е). Соединение 162с получали в виде светло-желтого твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 192.
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-1-циклопентил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамида (пример 162).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил-№-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-№-(6-хлор-5-фтор-2пиридил)карбамата (соединение 140б) и 1-циклопентил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 162с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 162 получали в виде белого твердого вещества (37 мг). ЖХМС (М+Н+): 363. ‘Н
ЯМР (400 МГц, СПэОП) δ ррт 7,70 (8, 1Н), 7,63 (бб, 1=2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,39-7,29 (т, 1Н), 7,17 (!, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,77 (8, 2Н), 4,18 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,92 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,07-2,92 (т, 1Н), 2,06-1,92 (т, 2Н), 1,90-1,78 (т, 2Н), 1,77-1,64 (т, 4Н).
Пример 163. 1-Циклопентил-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7карбоксамид
Получение соединения примера 163.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и ‘-циклопентил-5,6,7,8- 105 032260 тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 162с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 163 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 365. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,31 (Ьг. 8, 1Н), 7,90 (Ьг. 8, 1Н), 7,35-7,28 (т, 2Н), 4,74 (8, 2Н), 4,33 (ΐ, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,03 (ΐ, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,03-2,95 (т, 1Н), 2,09-1,96 (т, 2Н), 1,90-1,58 (т, 6Н).
Пример 164. 1-Циклопентил-А(3,4-дифтор-5-метилфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин7-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифтор-5-метил-анилина (СА8: 1505944-46-6, каталоговый номер: А^14079, 8йап§йа1 А^Β^оΡйа^та Со. Ι.ΐά) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-циклопентил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 162с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 164 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 361. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,69 (Ьг. 8, 1Н), 7,92 (Ьг. 8, 1Н), 7,37-7,30 (т, 1Н), 7,11 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,72 (8, 2Н), 4,42 (Ьг. 8, 2Н), 4,04 (Ьг. 8, 2Н), 3,06-2,93 (т, 2Н), 2,05 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н), 1,84 (ά, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,77-1,60 (т,5Н).
Получение соединения примера 165.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-циклопропил-4,5-дифторанилина (каталоговый номер: А^14078, 8йап§йа1 А^Β^оΡйа^та Со. Ιτά) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 165 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 431. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,22 (Ьг. 8, 1Н), 7,68 (Ьг. 8, 1Н), 7,22-7,05 (т, 2Н), 7,04-6,84 (т, 2Н), 6,67 (Ьг. 8, 1Н), 4,74 (Ьг. 8, 2Н), 4,35 (Ьг. 8, 2Н), 4,03 (Ьг. 8, 2Н), 2,11-2,03 (т, 1Н), 0,99 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 0,70 (ά, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 166. А(3,4-Дифтор-5-метоксифенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 166.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифтор-5-метоксиланилина (СА8: 1195190-12-5, каталоговый номер: А^12805, 8йап§йа1 А^Β^оΡйа^та Со. Ιλά) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,5-а] пиразина (соединение 134Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 166 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά & С1ГО1)) δ ррт 7,89 (8, 1Н), 7,37 (άΐ, 1=6,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,87-6,64 (т, 4Н), 4,59 (8, 2Н), 4,10 (I, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,78 (ΐ, Ί=5,3 Гц, 2Н), 3,65 (8, 3Н).
Пример 167. А(3,4-Дифтор-5-метилфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 167.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифтор-5-метил-анилина (СА8: 1505944-46-6, каталоговый номер: А^14079, 8йап§йа1 А^Β^оΡйа^та Со. ΐΛά) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро
- 106 032260 имидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 167 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 405. '11 ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,07 (Ьг. з, 1Н), 7,69 (Ьг. з, 1Н), 7,20 (ΐ, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,07-6,83 (т, 4Н), 4,74 (Ьг. з, 2Н), 4,30 (Ьг. з, 2Н), 4,02 (Ьг. з, 2Н), 2,25 (з, 3Н).
Пример 168. М(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2-метилпирролидии-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей
1е .ΝΖ %РО4. Си! ϋΜΡΑΟ
Вос схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(2-метилпирролидии-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 168Ь).
К смеси 3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразии-5-карбоксилата (соединение 1е, 45 мг, 0,13 ммоль), Κ3ΡΟ4 (54 мг, 0,25 ммоль), Си1 (4,8 мг 25 мкмоль) и 2-(2,6-диметилаиилиио)-2-оксоуксусиой кислоты (^МΡАΟ, 4,9 мг, 25 мкмоль) в ДМСО (5,0 мл) добавляли 2-метилпирролидииа гидрохлорид (22 мг, 25 мкмоль). Реакционную смесь продували азотом и герметизировали. Затем реакционную смесь встряхивали при 100°С в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли К2СО3 (35 мг, 0,25 ммоль) и Си1 (4,8 мг, 25 мкмоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому излучению при 120°С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 60-70% ЕЮАс в петролейном эфире), получая соединение 168Ь (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 307.
Этап 2. Получение N-(3-хлор-4-фторфеиил)-3-(2-метилпирролидии-1-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 168).
Раствор трет-бутил-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 168Ь, 31 мг, 0,1 ммоль) в НС1/ЕА (1 Ν, 5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли петролейный эфир (45 мл). Реакционную смесь центрифугировали и собирали желтоватое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в ДХМ (3,0 мл), к которому добавляли Ι)ΙΡ1:Λ (0,1 мл) и феиил-N-(3-хлор-4-фторфеиил)карбамат (32 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°С в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 168 (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 378. ' Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,65 (άά, 1=2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,38 (з, 1Н), 7,30 (Ьг. з, 1Н), 7,18-7,02 (т, 2Н), 5,00-4,83 (т, 2н), 4,29-4,19 (т, 2Н), 4,19-4,07 (т, 1Н), 4,00-3,91 (т, 1Н), 3,64-3,52 (т, 1Н), 3,45-3,36 (т, 1Н), 3,10-2,98 (т, 1Н), 2,24-2,20 (т, 1Н), 2,14-2,06 (т, 1Н), 2,03-1,94 (т, 1Н), 1,821,70 (т, 1Н), 1,23 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н).
Пример 169. N-(3-Хлор-4-фτорфеиил)-3-морфолиио-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразии-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение N-(3-хлор-4-фторфеиил)-3-(2-метилпирролидии-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 169).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с
- 107 032260 помощью морфолина вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 169 получали в виде светло-желтого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 380. *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,59 (άά, 1=2,4, 6,4 Гц, 1Н), 7,41 (з, 1Н), 7,28-7,24 (т, 1Н), 7,13-7,05 (т, 1Н), 6,93 (Ьг. з, 1Н), 4,80 (з, 2Н), 4,31-4,21 (т, 2Н), 4,02 (ά, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,96-3,89 (т, 4Н), 3,08-2,97 (т, 4Н).
Пример 170. П-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1.5а]пиразин-5-карбоксамид
С1
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксилата (соединение 170а).
В высушенную в печи закрывающуюся колбу Шленка вносили СиС12 (13,5 мг, 0,1 ммоль), К3РО4 (424,5 мг, 2,0 ммоль), трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилат (соединение 1е, 350 мг, 1 ммоль), пирролидин-2-он (102 мг, 1,2 ммоль), (1К,2К)-Ш,№-диметилциклогексан1,2-диамин (14,2 мг, 0,1 ммоль) и диоксан (2 мл). Колбу продували Ν2 и герметизировали. Реакционную смесь встряхивали при 110°С в течение 23 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ТЬС, получая соединение 170а (80,0 мг) в виде белого твердого вещества.
Этап 2. Получение 1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 170Ь).
Раствор трет-бутил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 170а, 40,0 мг) в НС1/ЕЮАс (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 170Ь (30 мг) в соли НС1 в виде белого твердого вещества.
Этап 3. Получение ^(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 170).
К смеси 3-хлор-4-фторанилина (27 мг) и Б1РЕА (0,1 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли трифосген (25 мг). После встряхивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли 1-(4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-он (соединение 170Ь, 30 мг). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 170 (13 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 378. ' Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ррт 9,02 (з, 1Н), 7,73 (άά, 1=2,6, 6,8 Гц, 1Н), 7,57 (з, 1Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 4,68 (з, 2Н), 4,17-4,14 (т, 2Н), 3,97-3,93 (т, 2Н), 3,73 (ΐ, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,44-2,38 (т, 2Н), 2,10 (ΐ, 1=7,6Гц, 2Н).
Пример 171. ^(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-метилпиразол-1 -ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
- 108 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 171а).
К смеси трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 349 мг, 1,0 ммоль), Си(АсО)2 (18 мг, 0,1 ммоль) и Сб2СО3 (651 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляли 4-метил-1Н-пиразол (102 мг, 1,5 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 171а (50 мг).
Этап 2. Получение 3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 171Ь).
Смесь трет-бутил-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 171а, 40 мг, 0,1 ммоль) в НС1/ЕА (1 Ν, 5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая соединение 171Ь (40 мг).
Этап 3. Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 171).
К смеси 3-хлор-4-фторанилина (29 мг, 0,2 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (65 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) добавляли трифосген (30 мг, 0,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли 3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин (соединение 171Ь, 40 мг). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 171 (20,0 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+1): 375. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,08 (б, 1Н), 7,93 (б, 1Н), 7,83 (б, 1Н), 7,74-7,71 (т, 1Н), 7,51 (б, 1Н), 7,40 (άά, 1=2,6, 4,3 Гц, 1Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 4,91 (б, 2Н), 4,21 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,98 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,09 (б, 3Н).
Пример 172. №Бензил-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 172.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью бензиламина вместо 3-трифторметиланилина и 3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 53ί) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 172 получали в виде белого твердого вещества (18 мг). ЖХМС (М+Н+): 365. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ ррт 7,85 (б, 1Н), 7,54 (άά, 1=5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,44 (б, 1Н), 7,34-7,21 (т, 7Н), 5,08 (ά, 1=16,7 Гц, 1Н), 4,84 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,51 (ά, 1=16,7 Гц, 1Н), 4,32 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,23-4,17 (т, 1Н), 4,15-4,09 (т, 1Н), 1,11 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 173. 3-(4-Фторфенил)-№(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а] пиразин-5-карбоксамид
- 109 032260
Получение соединения примера 173.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-фторпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(4-фторфенил)-6-метил-
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 531) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 173 получали в виде белого твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 370. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,50 (з, 1Н), 8,03 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,87 (з, 1Н), 7,55 (бб, 1=5,5, 8,8 Гц, 2Н), 7,37 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,32-7,24 (т, 3Н), 5,23 (б, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,94 (Ьг. з, 1Н), 4,70 (б, 1=16,7 Гц, 1Н), 4,32-4,25 (т, 1Н), 4,23-4,16 (т, 1Н), 1,20 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 174. 3-(2,4-Дифτорфенил)-N-(2-фτор-4-пиридил)-6-меτил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 174.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-фторпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(2,4-дифторфенил)-6метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 174 получали в виде белого твердого вещества (3 мг). ЖХМС (М+Н+): 388. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) δ ррт 9,42 (з, 1Н), 8,01 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,74 (з, 1Н), 7,56 (з, 1Н), 7,37 (б, 1=10,2 Гц, 2Н), 7,28 (з, 1Н), 7,21 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,10 (б, 1=17,2 Гц, 1Н), 4,94 (з, 1Н), 4,56 (б, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,31-4,23 (т, 1Н), 4,04 (з, 1Н), 1,21 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 175. N-(1,3-Бензоксазол-6-ил)-3-(4-фτорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Е
Получение соединения примера 175.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 1,3-бензоксазол-6-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 11Ь) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 175 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 378. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) δ ррт 9,14 (з, 1Н), 8,61 (з, 1Н), 7,98 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,84 (з, 1Н), 7,67 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,51 (бб, 1=8,7, 5,4 Гц, 2Н), 7,40 (бб, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,28 (!, 1=8,8 Гц, 2н), 4,96 (з, 2Н), 4,24 (!, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,03 (!, 1=5,1 Гц, 2Н).
Пример 176. 3-(4-Фторфенил)-N-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 176.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-метилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 11Ь) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 176 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 352. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) δ ррт 8,22-8,18 (т, 2Н), 7,83 (з, 1Н), 7,54-7,45 (т, 2Н), 7,37-7,23 (т, 4Н), 4,94 (з, 2Н), 4,27-4,18 (т, 2Н), 4,01 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,37 (з, 3Н).
- 110 032260
Пример 177. А2,6-Дифтор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 177.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2,6-дифторпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(4-фторфенил)-
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 177 получали в виде белого твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 374. ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,92 (Ьг. 8, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,49 (бб, 1=5,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,28 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,16 (8, 2Н), 4,97 (8, 2Н), 4,25 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,03 (1, 1=5,3 Гц, 2Н).
Пример 178. 3-(2,4-Дифторфенил)-6-метилА(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 178.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 178 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 423. ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,06 (8, 1Н), 7,72 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (т, 1Н), 7,45-7,33 (т, 3Н), 7,19 (б1, 1=2,1, 8,5 Гц, 1Н), 5,06 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,95-4,87 (т, 1Н), 4,52 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,32-4,25 (т, 1Н), 4,24-4,18 (т, 1Н), 1,19 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 179. 3-(2,4-Дифторфенил)А(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 179.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 5-фтор-4-метилпиридин-2-амина вместо 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 179 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 402. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,53 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,74-7,70 (т, 2Н), 7,62-7,56 (т, 1Н), 7,39-7,35 (т, 1Н), 7,19 (б1, 1=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 5,17 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,98-4,94 (т, 1Н), 4,51 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,31-4,24 (т, 1Н), 4,20-4,15 (т, 1Н), 2,26 (8, 3Н), 1,18 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 180. ^Циклопентил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид
Получение соединения примера 180.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью циклопентанамина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 180 получали в виде белого твердого веще
- 111 032260 ства (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 361. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6) δ ррт 7,69 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,53 (άΐ, 1=6,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,39-7,35 (т, 1Н), 7,18 (άΐ, 1=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 6,55 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,91 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,84-4,76 (т, 1Н), 4,29 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,17 (άά, 1=4,3, 12,7 Гц, 1Н), 4,13-4,09 (т, 1Н), 3,96-3,89 (т, 1Н), 1,85-1,75 (т, 2Н), 1,67-1,58 (т, 2Н), 1,51-1,32 (т, 4Н), 1,10 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 181. №Циклогексил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид
Получение соединения примера 181.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью циклогексанамина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 181 получали в виде белого твердого вещества (2 мг). ЖХМС (М+Н+): 375. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ ррт 7,69 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,57-7,49 (т, 1Н), 7,41-7,34 (т, 1Н), 7,19 (ΐ, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,47 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,90 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,80 (δ, 1Н), 4,28 (ά, 1=17,2 Гц, 1Н), 4,15 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,13-4,08 (т, 1Н), 1,78-1,67 (т, 5Н), 1,55 (Ьг. δ, 1Н), 1,251,14 (т, 5Н), 1,09 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 182. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-тетрагидрофуран-3-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 3-тетрагидрофуран-3-ил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 182с).
Соединение 182с получали по аналогии с получением соединения 26с с помощью 2-(2,5дигидрофуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана вместо циклопентен-1-илборной кислоты. Соединение 182с получали в виде белого твердого вещества (60 мг). ЖХМС (М+Н+): 306.
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-тетрагидрофуран-3-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 182).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-тетрагидрофуран-3-ил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 182с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 182 получали в виде белого твердого вещества (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 365. ’Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ ррт 7,64 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,44 (δ, 1Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 7,18 (ΐ, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,80 (ά, 1=2,0 Гц, 2Н), 4,25-4,18 (т, 2Н), 4,14-3,98 (т, 4Н), 3,91 (ц, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,64 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,41-3,34 (т, 1Н), 2,39-2,33 (т, 1Н), 2,09-1,90 (т, 1Н).
Пример 183. 6-Метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)А-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-
- 112 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 1-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 183Ь).
Соединение 183Ь получали по аналогии с получением соединения 170Ь с помощью пирролидин-2она и трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53ά) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е).
Соединение 183 (240 мг) получали в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 251.
Получение 6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 183).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 170 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-хлор-4-фторанилина и 1-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 183Ь) вместо 1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 170Ь). Соединение примера 183 получали в виде белого твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,10 (к, 1Н), 7,60 (к, 1Н), 7,47-7,39 (т, 2Н), 5,03-4,95 (т, 1Н), 4,91-4,82 (т, 1Н), 4,49-4,33 (т, 1Н), 4,24-4,17 (т, 1Н), 4,15-4,09 (т, 1Н), 3,86-3,64 (т, 2Н), 2,44-2,38 (т, 2Н), 2,16-2,05 (т, 2Н), 1,14 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 184. №(4-Бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение соединения примера 184.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-4-амина (про его синтез см. патент США 5274135) вместо 3(трифторметил)анилина. Соединение примера 184 получали в виде белого твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 363. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ррт 8,78 (к, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,49 (ά, 1=5,4 Гц, 2Н), 7,27 (!, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,22-7,19 (т, 1Н), 7,17-7,12 (т, 1Н), 6,96 (к, 1Н), 4,91 (к, 2Н), 4,22-4,18 (т, 2Н), 3,99 (ά, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,06 (к, 4Н).
Пример 185. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
- 113 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 3 -(5 -фторпиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а]пиразина (соединение
185Ь).
Соединение 185Ь получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5фторпиримидина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина.
Получение Ν-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(5-фторпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 185).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 170 с помощью 3-(5-фторпиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 185Ь) вместо 1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 170Ь). Соединение примера 185 получали в виде белого твердого вещества (28 мг). ЖХМС (М+Н+): 391. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ ррт 9,12 (8, 1Н), 8,89 (8, 2Н), 8,08 (8, 1Н), 7,73 (йй, 1=2,5, 6,9 Гц, 1Н), 7,49-7,16 (т, 2Н), 5,06 (8, 2Н), 4,26 (Ьг. 8, 2Н), 4,01 (й, 1=5,5 Гц, 2Н).
Получение 3 -(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а]пиразина (соединение 186Ь).
Соединение 186Ь получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5-фтор-4метилпиримидина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина.
Получение ^(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 186).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 170 с помощью 3-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 186Ь) вместо 1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 170Ь). Соединение примера 186 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 405. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8,51 (й, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,13 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,61 (йй, 1=2,6, 6,6 Гц, 1Н), 7,40-7,27 (т, 1Н), 7,16 (ΐ, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,17 (8, 2Н), 4,30 (Ьг, 2Н), 4,13-4,01 (Ьг, 2Н), 2,55 (8, 3Н).
- 114 032260
Пример 187. 3-(2,4-Дифторфенил)-6-метил-Щ2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 187.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-метилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(2,4-дифторфенил)-6метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 187 получали в виде белого твердого вещества (32 мг). ЖХМС (М+Н+): 384. 1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8,48 (ά, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,75 (Ьг. δ, 3Н), 7,62-7,51 (т, 1Н), 7,45-7,34 (т, 1Н), 7,26-7,15 (т, 1Н), 5,12 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,97 (Ьг. δ, 1Н), 4,63 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,39-4,20 (т, 2Н), 2,59 (δ, 3Н), 1,24 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 188. №(2-Хлор-4-пиридил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
N
Получение соединения примера 188.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 94Ь) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 188 получали в виде белого твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 387. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ррт 9,79 (δ, 1Н), 8,608,58 (т, 1Н), 8,21-8,18 (т, 1Н), 8,15 (δ, 1Н), 7,88-7,75 (т, 2Н), 7,72-7,70 (т, 1Н), 7,59-7,48 (т, 1Н), 5,515,44 (т, 1Н), 5,03-4,94 (т, 1Н), 4,71-4,61 (т, 1Н), 4,36-4,30 (т, 1Н), 4,22-4,17 (т, 1Н), 1,19 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 189. №(2-Хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5 - карбоксамид
Соединение 189а получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью трет-бутил-3йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53ά) вместо третбутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е).
Соединение примера 189 получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2хлорпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 6-метил-3-[4-(трифторметил)-2пиридил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 189а) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 189 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 437. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,73(δ, 1Н), 8,87-8,84 (т, 1Н), 8,39 (δ, 1Н), 8,20-8,17 (т, 1Н), 8,12-8,10 (т, 1Н), 7,69 (δ, 1Н), 7,54-7,50 (т, 2Н), 5,52 (ά, 1=18,4 Гц, 1Н), 5,01-4,91 (т, 1Н), 4,71-4,65 (т, 1Н), 4,38-4,31 (т, 1Н), 4,23 (Ьг, 1Н), 1,20 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 115 032260
Пример 190. 6- Метил-Ν- [2-(трифторметил)-4- пиридил] - 3- [4-(трифторметил)-2- пиридил ]-6,7дигидро-4Н- пиразоло [1,5-а] пиразин-5 - карбоксамид
Получение соединения примера 190.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-трифторметилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 36-метил-3-[4(трифторметил)-2-пиридил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 189а) вместо 3-(2,4дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 190 получали в виде белого твердого вещества (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 471. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,76(8, 1Н), 8,88-8,85 (т, 1Н), 8,54-8,52 (т, 1Н), 8,40 (б, 1Н), 8,13-8,11 (т, 1Н), 8,07-8,05 (т, 1Н), 7,78-7,74 (т, 1Н), 7,55-7,51 (т, 1Н), 5,57-5,48 (т, 1Н), 4,99-4,93 (т, 1Н), 4,74-4,66 (т, 1Н), 4,39-4,32 (т, 1Н), 4,27-4,19 (т, 1Н), 1,21 (ά, 1=6,8 Гц, 3н).
Пример 191. №(2-Хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 191.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 1-(6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 183Ь) вместо 3-(2,4дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 191 получали в виде белого твердого вещества (27 мг). ЖХМС (М+Н+): 375. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ррт 9,56 (б, 1Н), 8,16 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,67 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,60 (б, 1Н), 7,53-7,43 (т, 1Н), 5,11-5,00 (т, 1Н), 4,95-4,83 (т, 1Н), 4,47-4,36 (т, 1Н), 4,27-4,18 (т, 1Н), 4,15-4,07 (т, 1Н), 3,85-3,63 (т, 2Н), 2,40 (б, 2Н), 2,10 (ά, 1=7,7 Гц, 2н), 1,14 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 192. №(2-Бром-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид
Получение соединения примера 192.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-бромпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиразина (соединение 11Ь) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 192 получали в виде белого твердого вещества (7 мг). ЖХМС (М+Н+): 416. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,49 (б, 1Н), 8,15 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,84 (б, 1Н), 7,77 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (т, 3Н), 7,28 (ΐ, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,95 (б, 2Н), 4,23 (ά, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,07-3,98 (т, 2Н).
Получение соединения примера 193.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 3-хлор-2-метилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 193 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 418. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ррт 8,62 (б, 1Н),
- 116 032260
8,23 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,59-7,52 (т, 2Н), 7,43-7,34 (т, 1Н), 7,23-7,15 (т, 1Н), 5,08 (ά,
1=16,4 Гц, 1Н), 4,90 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,60 (ά, 1=16,8 Гц, 1н), 4,33 (άά, 1=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 4,25-4,19 (т,
1Н), 1,20 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 194. 3-(2,4-Дифторфенил)-№(5-фтор-2-метил-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 194.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 5-фтор-2-метилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(2,4дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(2,4дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 194 получали в виде белого твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 402. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ
1Н), 4,35-4,26 (т, 1Н), 4,24-4,15 (т, 1Н), 2,38 (з, 3Н), 1,20 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 195. №(5-Хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 195.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 5-хлор-2-метилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(2,4дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(2,4дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 195 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 418. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 8,68 (Ьг. з, 1Н), 8,38 (з, 1Н), 7,74 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,59-7,54 (т, 1Н), 7,53 (з, 1Н), 7,44-7,34 (т, 1Н), 7,19 (άΐ, 1=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 5,08 (ά, 1=16,7 Гц, 1Н), 4,95-4,85 (т, 1Н), 4,59 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,37-4,28 (т,
1Н), 4,25-4,18 (т, 1Н), 2,41 (з, 3Н), 1,20 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 196. №[(2-Хлор-3-фторфенил)метил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
С1
Получение соединения примера 196.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью (2-хлор-3-фторфенил)метанамина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 196 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 435. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 7,72 (ά, 1=2,1 Гц,
1Н), 7,55 (άΐ, 1=6,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,47 (ΐ, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,41-7,26 (т, 3Н), 7,21-7,14 (т, 2Н), 4,97 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,87-4,79 (т, 1Н), 4,45-4,35 (т, 3Н), 4,27-4,21 (т, 1Н), 4,19-4,14 (т, 1н), 1,13 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 197. 3-(2,4-Дифторфенил)-№(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 117 032260
Получение соединения примера 197.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 3-фтор-2-метилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60Ь). Соединение примера 197 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 402. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,53 (з, 1Н), 7,72 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,67-7,62 (т, 1Н), 7,60-7,54 (т, 2Н), 7,42-7,33 (т, 1Н), 7,20 (άΐ, 1=2,1, 8,5 Гц, 1Н), 5,16 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,00-4,92 (т, 1Н), 4,51 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,32-4,24 (т, 1Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 2,37 (ά, 1=2,9 Гц, 3Н), 1,17 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 198. (68)-3-(5-Фтор-2-пиридил)-6-метил-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Соединение 198а получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5фторпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина и (68)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102ά) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е).
Соединение примера 198 получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и (68)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразина (соединение 198а) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 198 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 406. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,) δ ррт 9,21 (з, 1Н), 8,59-8,57 (т, 1Н), 8,14 (з, 1Н), 7,85-7,71 (т, 2Н), 7,51-7,37 (т, 2Н), 5,46-5,38 (т, 1Н), 4,93-4,82 (т, 1Н), 4,68-4,57 (т, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,24-4,16 (т, 1Н), 1,20-1,14 (т, 3Н).
Пример 199. №(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 199).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 171 с
- 118 032260 помощью трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53б) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение ‘е). +
Соединение примера 199 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. ‘Н ЯМР (400 МГц, СПэОП) δ ррт 7,78 (б, 1=13,3 Гц, 2Н), 7,62 (бб, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 7,367,29 (т, 1Н), 7,16 (!, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,22 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,08-4,96 (т, 1Н), 4,67 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,404,30 (т, 1Н), 4,26-4,12 (т, 1Н), 2,17 (8, 3Н), 1,29 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 200. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-цианопиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-цианопиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 200).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 171 с помощью трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53б) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1 е) и 1Н-пиразол-4-карбонитрила вместо 4-метил-1Н-пиразола. Соединение примера 200 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 400. ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,06-8,98 (т, 2Н), 8,36 (8, 1Н), 7,99 (8, 1Н), 7,73 (бб, 1=2,5, 6,9 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (т, 1Н), 7,36-7,29 (т, 1Н), 5,26 (б, 1=17,4 Гц, 1Н), 4,95-4,87 (т, 1Н), 4,55 (б, 1=17,4 Гц, 1Н), 4,33-4,25 (т, 1Н), 4,23-4,16 (т, 1Н), 1,18 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 201. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторпиразол-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 201).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 171 с
- 119 032260 помощью трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53б) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е) и 4-фтор-1Н-пиразола вместо 4-метил-1Н-пиразола. Соединение примера 201 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 393. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) δ ррт 9,00 (з, 1Н), 8,40 (б, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,88 (з, 1Н), 7,82-7,71 (т, 2Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,33 (!, 1=9,1 Гц, 1Н), 5,24 (б, 1=17,6 Гц, 1Н), 4,90 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,53 (б, 1=17,6 Гц, 1Н), 4,31-4,23 (т, 1Н), 4,21-4,14 (т, 1Н), 1,17 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 202. N-(3-Хлор-4-фτорфенил)-6-меτил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 202.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 170 с помощью 1 -(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а] пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 183Ь) вместо 1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 170Ь). Соединение примера 202 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 392. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,05 (з, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 7,61 (з, 1Н), 7,49-7,43 (т, 1Н), 7,32 (з, 1Н), 5,07-4,97 (т, 1Н), 4,94-4,84 (т, 1Н), 4,42-4,34 (т, 1Н), 4,22-4,18 (т, 2Н), 3,85-3,68 (т, 2Н), 2,44-2,37 (т, 2Н), 2,15-2,05 (т, 2Н), 1,13 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 203. N-[4-Фτор-3-(τрифτормеτил)фенил]-6-меτил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 203.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 170 с помощью 4-фтор-3-(трифторметил)анилина вместо 3-хлор-4-фторанилина и 1-(6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 183Ь) вместо 1-(4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 170Ь). Соединение примера 203 получали в виде белого твердого вещества (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 426. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,15 (з, 1Н), 7,96-7,92 (т, 1Н), 7,84-7,78 (т, 1Н), 7,61 (з, 1Н), 7,48-7,38 (т, 1Н), 5,11-4,97 (т, 1Н), 4,94-4,84 (т, 1Н), 4,47-4,34 (т, 1Н), 4,25-4,17 (т, 1Н), 4,15-4,08 (т, 1Н), 3,84-3,77 (т, 2Н), 2,44-2,37 (т, 2Н), 2,15-2,02 (т, 2Н), 1,14 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 204. 3-Циклопентил-6-метил-Х-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение соединения примера 204.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-циклопентил-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 96с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 204 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 379. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,43-7,37 (т, 1Н), 7,35-7,27 (т, 2Н), 5,03 (б, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,97-4,91 (т, 1Н), 4,49 (б, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,26 (бб, 1=4,3, 12,5 Гц, 1Н), 4,16-4,10 (т, 1Н), 2,99-2,93 (т, 1Н), 2,18-1,98 (т, 2Н), 1,89-1,78 (т, 2Н), 1,77-1,65 (т, 2Н), 1,63-1,50 (т, 2Н), 1,21 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 120 032260
Пример 205. 3-Циклопентил-6-метил-№-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
с получением соединения примера 106 с
Получение соединения примера 205.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии помощью 2-(трифторметил)пиридин-4-амина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-циклопентил-6метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 96с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 205 получали в виде белого твердого вещества (2 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 2Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8,50 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,06 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,78 (йй, 1=2,1, 5,6 Гц, 1Н), 7,41 (8, 1Н), 5,10 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 5,03-4,94 (т, 1Н), 4,55 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,29 (йй, 1=4,1, 12,7 Гц, 1Н), 4,15 (йй, 1=1,1, 12,7 Гц, 1Н), 3,05-2,86 (т, 1Н), 2,152,03 (т, 2Н), 1,90-1,79 (т, 2Н), 1,78-1,68 (т, 2Н), 1,64-1,52 (т, 2Н), 1,24 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 206. №(6-Хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а] пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 206.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью 3-циклопентил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 96с) вместо 3(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 206 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 378. 2Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,85 (йй, 1=3,1, 8,9 Гц, 1Н), 7,67 (йй, 1=7,9, 8,9 Гц, 1Н), 7,39 (8, 1Н), 5,06 (й, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,99-4,93 (т, 1Н), 4,51 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,27 (йй, 1=4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,12 (йй, 1=1,3, 12,8 Гц, 1Н), 3,02-2,84 (т, 1Н), 2,14-2,02 (т, 2Н), 1,89-1,64 (т, 4Н), 1,63-1,50 (т, 2Н), 1,23 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 207. №(2-Циклопропил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а] пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 207.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2-циклопропилпиридин-4-амина (АВ140912, 8Еап§Еа1 АрВюРЕагта Со. Ий) вместо 3-амино5-фторбензонитрила и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 50Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 207 получали в виде белого твердого вещества (7 мг). ЖХМС (М+Н+): 396. 2Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8,28 (й, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,78 (йй, 1=2,3, 7,0 Гц, 1Н), 7,72 (й, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (т, 1Н), 7,17-7,04 (т, 2Н), 4,92 (8, 2Н), 4,35 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,16 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,26-2,19 (т, 1Н), 1,46-1,33 (т, 2Н), 1,16-1,05 (т, 2Н).
Пример 208. 3-(2,4-Дифторфенил)-№[2-(диметиламино)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а] пиразин-5-карбоксамид
- 121 032260
Получение соединения примера 208.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью №,№-диметилпиридин-2,4-диамина (каталоговый номер: АР14094, 8ЬапдЬа1 АрВюРйагта Со. ЬМ) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразина (соединение 50Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 208 получали в виде белого твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 399. ’Н ЯМР (400 МГц, СИТЮ) δ ррт 7,79 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,54-7,42 (т, 1Н), 7,17-7,02 (т, 3Н), 6,89 (άά, 1=1,9, 6,7 Гц, 1Н), 4,89 (δ, 2Н), 4,33 (I, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,13 (I, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,14 (δ, 6Н).
Пример 209. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение [1-(5-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2ил]метанола (соединение 209а).
Смесь трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 175 мг 0,5 ммоль), пирролидин-2-илметанола (100 мг, 1,0 ммоль), Ь-пролина (23 мг, 0,2 ммоль), Си1 (19 мг 0,1 ммоль) и К2СО3 (207 мг, 1,5 ммоль) в ДМСО (5 мл) встряхивали в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч при 120°С. Реакционную смесь разводили водой, экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 209а (150 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 323.
Этап 2. Получение трет-бутил-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 209Ь).
К раствору [1-(5-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-ил]метанола (соединение 209а, 67 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре медленно добавляли МН (36 мг, 0,6 ммоль, 60% масляная дисперсия), а затем метилйодид (85 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили водой, экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме, получая соединение 209Ь (70 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 337.
Этап 3. Получение 3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразина (соединение 209с).
Раствор трет-бутил-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксилата (соединение 209Ь, 70 мг, 0,3 ммоль) в НС1/ЕА (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 209с (60 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 237.
Этап 4. Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 209).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-№(6-хлор-5-фтор-2пиридил)карбамата (соединение 140ά) и 3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 209с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 209 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. ’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ ррт 7,63 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,38-7,29 (т, 2Н), 7,17 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,84 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,76 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,62 (Ьг. δ, 2Н), 4,23-4,14 (т, 2Н), 4,13-4,03 (т, 1Н), 3,96-3,91 (т, 1Н), 3,51-3,36 (т, 3Н), 3,32-3,28 (т, 2Н), 3,00-2,88 (т, 1Н), 2,16-2,02 (т, 1Н), 1,98-1,76
- 122 032260 (т, 3Н).
Пример 210. А(3-Хлор-4-фторфенил)-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
он ' ' х° /О 21 Оа 21ОЬ 210с
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 210Ь).
К раствору трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 210а, 1,1 г, 5 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре медленно добавляли \а11 (600 мг, 10 ммоль, 60% масляная дисперсия), а затем добавляли метилйодид (852 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили водой, экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме, получая соединение 210Ь (1,2 г) в виде светложелтого масла. ЖХМС (М+Н+): 216.
Этап 2. Получение 3-(метоксиметил)пирролидина (соединение 210с).
Раствор трет-бутил-3-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 210Ь, 1,2 г, 5 ммоль) в НС1/ЕА (30 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 210с (1 г) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 116.
Этап 3. Получение трет-бутил-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 210ά).
К смеси 3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 175 мг 0,5 ммоль), 3-(метоксиметил)пирролидина (соединение 210с, 116 мг, 1,0 ммоль), Ь-пролина (23 мг, 0,2 ммоль) и К2СО3 (207 мг, 1,5 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли Си1 (19 мг 0,1 ммоль) в атмосфере А. Полученную смесь встряхивали в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч при 120°С, разводили водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 210ά (150 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 337.
Этап 4. Получение 3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразина (соединение 210е).
Раствор трет-бутил-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин5-карбоксилата (соединение 210ά, 70 мг, 0,3 ммоль) в НС1/ЕА (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 210е (60 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 237.
Этап 5. Получение А(3-хлор-4-фторфенил)-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 210).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил-№-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-№-(6-хлор-5-фтор-2пиридил)карбамата (соединение 140ά) и 3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 210е) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 210 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ ррт 7,62 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,36-7,32 (т, 1Н), 7,21 (8, 1Н), 7,17 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,83 (8, 2Н), 4,18 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,00 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,43 (ά, 1=1,8 Гц, 2Н), 3,41 (ά, ά=2,8 Гц, 2Н), 3,38 (8, 3Н), 3,35 (ά, ά=2,0 Гц, 1Н), 3,24 (ΐ, ά=8,4 Гц, 1Н), 3,18-3,09 (т, 1Н), 2,92 (άά, 1=6,0, 9,0 Гц, 1Н), 2,62-2,57 (т, 1Н), 2,17-2,05 (т, 1Н), 1,72-1,67 (т, 1Н).
- 123 032260
Пример 211. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3-метоксипирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Ь-пролин
211а 211Ь 211с
Получение 3-(3-метоксипирролидин-1 -ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 211е).
Соединение 211е получали по аналогии с получением соединения 210е с помощью трет-бутил-3гидроксипирролидин-1-карбоксилата (соединение 211а, 1 г) вместо 3-(гидроксиметил)пирролидин-1карбоксилата (соединение 210а). Соединение 211е получали в виде светло-желтого твердого вещества (60 мг). ЖХМС (М+Н+): 223.
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-метоксипирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 211).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил^-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил^-(6-хлор-5-фтор-2пиридил)карбамата (соединение 140ά) и 3-(3-метоксипирролидин-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразина (соединение 211е) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 211 получали в виде белого твердого вещества (2 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, С1),(Ю) δ ррт 7,63 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,36-7,33 (т, 1Н), 7,23 (к, 1Н), 7,18 (!, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,83 (к, 2Н), 4,21-4,16 (т, 2Н), 4,12-4,07 (т, 1Н), 4,04-3,97 (т, 2Н), 3,36 (к, 3Н), 3,313,25 (ш, 2Н), 3,17 (άά, 1=2,5, 10,3 Гц, 1Н), 3,07-3,04 (ш, 1Н), 2,25-2,16 (т, 1Н), 2,07-1,93 (ш, 1Н).
Пример 212. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 212а).
Смесь трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53ά, 182 мг 0,5 ммоль), 4,4-диметилпирролидин-2-она (120 мг, 1,0 ммоль), (18,28)-циклогексан
- 124 032260
1,2-диамина (23 мг, 0,2 ммоль), Си1 (19 мг 0,1 ммоль) и К3РО4 (318 мг, 1,5 ммоль) в ДМСО (5 мл) в атмосфере Ν2 встряхивали в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч при 120°С. Реакционную смесь разводили водой, экстрагировали с помощью Е1ОАс. Органический слой концентрировали, получая соединение 212а (150 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 349.
Этап 2. Получение 4,4-диметил-1-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 212Ь).
Раствор трет-бутил-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 212а, 150 мг, 0,4 ммоль) в НС1/ЕА (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 212Ь (120 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 249.
Этап 3. Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 212).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенилА(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенилА(6-хлор-5-фтор-2пиридил) карбамата (соединение 140б) и 4,4-диметил-1-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 212Ь) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 212 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 420. 'Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ ррт 7,66-7,57 (т, 2Н), 7,35-7,33 (т, 1Н), 7,17 (1, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,04 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,99-4,93 (т, 1Н), 4,51 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,30 (бб, 1=4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,19-4,16 (т, 1Н), 3,67-3,51 (т, 2Н), 2,41 (8, 2Н), 1,36-1,17 (т, 9Н).
Пример 213. А3-Хлор-4-фторфенил)-3-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
12Ϊ 213 Р
Получение А3-хлор-4-фторфенил)-3-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 213).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью 3-(трифторметил)пирролидина гидрохлорида вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 213 получали в виде твердого вещества (5,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 432. *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,55 (бб, 1=2,6, 6,4 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (т, 2Н), 7,12 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,74 (8, 2Н), 4,26 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,01-3,94 (т, 2Н), 3,34 (8, 1Н), 3,18 (8, 3Н), 3,04 (б, 1=9,5 Гц, 1Н), 2,30-2,20 (т, 1Н), 2,17-2,08 (т, 1Н).
Пример 214. А3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3-цианопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
125 032260
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-цианопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 214).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью пирролидин-3-карбонитрила гидрохлорида вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 214 получали в виде твердого вещества (7,2 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,54 (άά, 1=2,6, 6,4 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (т, 2Н), 7,13-7,04 (т, 1Н), 6,72 (δ, 1Н), 4,79-4,68 (т, 2Н), 4,25 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,03-3,94 (т, 2Н), 3,40-3,34 (т, 2Н), 3,33-3,26 (т, 1Н), 3,25-3,11 (т, 2Н), 2,47-2,25 (т, 2Н).
Пример 215. 3-[3-Азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]^-(3-хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 3-[3-азабицикло [3.1.0]гексан-3-ил]-№(3-хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 215).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью 3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорида вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 215 получали в виде твердого вещества (2,4 мг). ЖХМС (М+Н+): 376. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,62 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,34 (άάά, 1=2,6, 4,2, 9,0 Гц, 1Н), 7,24-7,08 (т, 2Н), 4,80 (δ, 2Н), 4,21-4,12 (т, 2Н), 4,04-3,94 (т, 2Н), 3,42 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,02 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,63-1,53 (т, 2Н), 0,68 (ц, 1=4,0 Гц, 1Н), 0,57 (ά1, 1=4,4, 7,7 Гц, 1Н).
Пример 216. N-(3 -Хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
X ^С1 Н' σ но-ц
К3РО4, Си1, ϋΜΡΑΟ
1) НС1/ЕА
С1
Р
Получение ^(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 216).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью 3-метилпирролидин-3-ола гидрохлорида вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 216 получали в виде твердого вещества (0,5 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,62 (άά, 1=2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (т, 1Н), 7,22-7,17 (т, 2Н), 4,84 (δ, 2Н), 4,22-4,14 (т, 2Н), 4,04-3,97 (т, 2Н), 3,46-3,35 (т, 2Н), 3,21-3,14 (т, 2Н), 2,05-1,97 (т, 2Н), 1,45 (δ, 3Н).
Пример 217. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид
- 126 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 217).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью 2,2-диметилморфолина вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 217 получали в виде твердого вещества (12,2 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОБ) δ ррт 7,62 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (т, 2Н), 7,18 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,74 (б, 2Н), 4,22-4,16 (т, 2Н), 4,06-3,96 (т, 2Н), 3,88-3,83 (т, 2Н), 2,88-2,83 (т, 2Н), 2,71 (б, 2Н), 1,34 (б, 6Н).
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (218с).
Соединение 218с получали по аналогии с получением соединения 147с с помощью 4-бром-2(дифторметил)пиридина вместо 1-бром-3-(1,1-дифторэтил)бензола (соединение 147а). Соединение 218с получали в виде желтого твердого вещества (264 мг). ЖХМС (М-Н+): 263.
Получение №[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 218):
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 12 с помощью 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85Ь) вместо 8-(4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина (соединение 12Ь) и фенил-Ν-Ρ(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с) вместо фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121). Соединение примера 218 получали в виде твердого вещества (30,3 мг). ЖХМС (М+Н+): 420. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ ррт 8,41 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,87 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,66 (άά, 1=2,0, 5,8 Гц, 1Н), 7,55-7,48 (т, 1Н), 7,14-7,05 (т, 2Н), 6,82-6,50 (т, 1Н), 5,16 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,08-5,01 (т, 1Н), 4,65 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,40 (άά, 1=4,4, 12,9 Гц, 1Н), 4,29-4,24 (т, 1Н), 1,32 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 219. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N
- 127 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение Ν-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -[8-окса-3-азабицикло [3.2.1] октан-3-ил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 219).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлорида вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 219 получали в виде твердого вещества (6,4 мг). ЖХМС (М+Н+): 406. ‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,52 (бб, 1=2,6, 6,4 Гц, 1Н), 7,29 (8, 1Н), 7,21 (бб, 1=2,9, 3,9 Гц, 1Н), 7,13-7,07 (т, 1Н), 6,57 (8, 1Н), 4,67 (8, 2Н), 4,44-4,36 (т, 2Н), 4,28-4,20 (т, 2Н), 3,95 (!, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,06-2,98 (т, 2Н), 2,81 (б, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,08-1,97 (т, 4Н).
Пример 220. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а] пир азин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 220Ь).
Смесь морфолин-3-она (24 мг, 0,24 ммоль), трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 70 мг, 0,20 ммоль), К3РО4 (85 мг, 0,40 ммоль), Си1 (7,6 мг, 40 мкмоль) и (1К,2К)-№1,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (5,7 мг, 40 мкмоль) суспендировали в ДМСО (5,0 мл). Реакционную смесь продували азотом и герметизировали. Затем реакционную смесь встряхивали при 105°С в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом, промывали водой. Органический слой концентрировали, получая неочищенное соединение 220Ь (65 мг). ЖХМС (М+Н+): 323.
Этап 2. Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамида (пример 220).
Раствор трет-бутил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 220Ь, 129 мг, 0,40 ммоль) в НС1/ЕА (1 Ν, 5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли петролейный эфир (45 мл). Реакционную смесь центрифугировали и собирали желтоватое твердое вещество. Полученное твердое вещество растворяли в ДХМ (3,0 мл), к которому добавляли ΌΙΡΕΑ (0,4 мл) и фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамат (128 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 220 (61 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,85 (8, 1Н), 7,65 (бб, 1=2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,35-7,30 (т, 1Н), 7,05 (!, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,61 (8, 2Н), 4,39 (8, 2Н), 4,27-4,20 (т, 2Н), 4,13-4,05 (т, 4Н), 3,86-3,81 (т, 2Н).
Пример 221. №(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид
- 128 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
121
Получение №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 221).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 220 с помощью 5-метилморфолин-3-она вместо морфолин-3-она. Соединение примера 221 получали в виде твердого вещества (24,5 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 7,83 (8, 1Н), 7,64 (йй, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,47 (8, 1Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 7,04 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,83-4,76 (т, 1Н), 4,524,45 (т, 1Н), 4,42-4,33 (т, 2Н), 4,32 (8, 1Н), 4,32-4,26 (т, 1Н), 4,26-4,20 (т, 2Н), 4,11 (йй, 1=3,5, 11,8 Гц, 1Н), 4,03-3,97 (т, 1Н), 3,80 (йй, 1=4,1, 11,9 Гц, 1Н), 3,77-3,69 (т, 1Н), 1,28 (й, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 223. (68)-№[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223Ь).
Смесь пирролидин-2-она (102 мг, 1,2 ммоль), трет-бутил-(68)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102й, 363 мг, 1,0 ммоль), К3РО4 (424 мг, 2,0 ммоль), Си1 (38,1 мг, 200 мкмоль) и (1К,2К)-№,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (28,4 мг, 200 мкмоль) суспендировали в ДМСО (5,0 мл). Реакционную смесь продували азотом и герметизировали. Затем реакционную смесь встряхивали при 105°С в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали водой. Органический слой концентрировали, получая неочищенное соединение 223Ь (320 мг). ЖХМС (М+Н+): 321.
Этап 2. Получение (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 223).
Раствор трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223Ь, 64 мг, 0,20 ммоль) в НС1/ЕА (1 Ν, 5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли петролейный эфир (45 мл). Реакционную смесь центрифугировали и собирали желтоватое твердое вещество. Полученное твердое вещество растворяли в ДХМ (3,0 мл), к которому добавляли Б1РЕА (0,4 мл) и фенил-^[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с, 63,4 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 223 (11,3 мг). ЖХМС (М+Н+): 391. *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 8,51 (8, 1Н), 8,46 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,82 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,65 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,42 (8, 1Н), 6,75-6,42 (т, 1Н), 5,21 (й, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,11-5,03 (т, 1Н), 4,37 (й, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,34-4,29 (т, 1Н), 4,05-3,93 (т, 2Н), 3,85-3,75 (т, 1Н), 2,69-2,60 (т, 2Н), 2,34-2,23 (т, 2Н), 1,43 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 129 032260
Пример 224. (68)-№(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 224).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 224 получали в виде твердого вещества (14,4 мг). ЖХМС (М+Н+): 414. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,57 (άά, 1=2,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,14-7,08 (т, 1Н), 6,48 (з, 1Н), 4,88 (ά, 1=15,3 Гц, 2Н), 4,51 (ά, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,30 (άά, 1=4,1, 12,7 Гц, 1Н), 4,18-4,11 (т, 1Н), 3,46 (ΐ, 1=13,2 Гц, 2Н), 3,31 (ΐ, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,52-2,39 (т, 2Н), 1,26 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 225. (6δ)-Ν-(3 -Хлор-4-фторфенил)-3- [транс-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-[транс-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 225).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью транс-2,6-диметилморфолина вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 225 получали в виде твердого вещества (25,8 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,56 (άά, 1=2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,36 (ά, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (т, 1Н), 7,16-7,07 (т, 1Н), 6,38 (з, 1Н), 4,89-4,78 (т, 2Н), 4,46 (άά, 1=6,7, 15,4 Гц, 1Н), 4,30 (άά, 1=4,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,19-4,11 (т, 3Н), 2,96 (άά, 1=3,3, 11,0 Гц, 2Н), 2,65-2,58 (т, 2Н), 1,34 (ά, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,27 (άά, 1=1,5, 6,8 Гц, 3Н).
Пример 226. (68)-№(3-Хлор-4-фторфенил)-3-[цис-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 130 032260
Получение (68)-№-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[цис-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 226).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью цис-2,6-диметилморфолина вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 226 получали в виде твердого вещества (34,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,55 (άά, 1=2,6, 6,4 Гц, 1Н), 7,36 (δ, 1Н), 7,27-7,21 (т, 1Н), 7,10 (ΐ, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,51 (δ, 1Н), 4,934,85 (т, 1Н), 4,82 (ά, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,48 (ά, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,29 (άά, 1=4,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,18-4,11 (т, 1Н), 3,87-3,78 (т, 2Н), 2,97-2,90 (т, 2Н), 2,48-2,40 (т, 2Н), 1,27-1,20 (т, 9Н).
Пример 227. (68)-№-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5 - карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (68)-№-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 227).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью пиперидин-4-ола вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 227 получали в виде твердого вещества (31,3 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,58 (άά, 1=2,6, 6,4 Гц, 1Н), 7,38 (δ, 1Н), 7,27-7,21 (т, 1Н), 7,11 (ΐ, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,55 (Ьг. δ., 1Н), 4,98-4,89 (т, 1Н), 4,82 (ά, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,49 (ά, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,29 (άά, 1=4,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,14 (άά, 1=1,1, 12,7 Гц, 1Н), 3,90-3,82 (т, 1Н), 3,14 (άά, 1=4,6, 11,2 Гц, 2Н), 2,78 (ΐ, 1=9,9 Гц, 2Н), 2,02 (ά, 1=9,3 Гц, 2Н), 1,79-1,67 (т, 4Н), 1,24 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 228. (68)-№-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (68)-№-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 228).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 220 с помощью 1-метилимидазолидин-2-она вместо морфолин-3-она и трет-бутил-(68)-3-йодо-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102ά) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е). Соединение примера 228 получали в виде твердого вещества (15,1 мг). ЖХМС (М+Н+): 407. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,89 (δ, 1Н), 7,68 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (т, 2Н), 7,05 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,17 (ά, 1=16,6 Гц, 1Н), 5,08 (ΐ, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,41 (ά, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,29 (άά, 1=5,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,04-3,98 (т, 1Н), 3,87 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,72 (ά, 1=6,3 Гц, 1Н), 3,60-3,52 (т, 2Н), 2,93 (δ, 3Н), 1,39 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
- 131 032260
Пример 229. (68)-№(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение 1-[(68)-5-трет-бутоксикарбонил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 229а).
Смесь трет-бутил-(68)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102ά, 364 мг, 1,0 ммоль), метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (286 мг, 2,0 ммоль), (18,28)циклогексан-1,2-диамина (46 мг, 0,4 ммоль), Си1 (38 мг 0,2 ммоль) и К^О4 (636 мг, 3 ммоль) в ДМСО (10 мл) в атмосфере Ν2 встряхивали при микроволновом облучении в течение 2 ч при 120°С. Реакционную смесь разводили соляной кислотой (0,5 М, 10 мл), дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический слой концентрировали, получая соединение 229а (200 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 365.
Этап 2. Получение трет-бутил-(68)-3-(4-карбамоил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 229Ь).
Смесь 1-[(68)-5-трет-бутоксикарбонил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 229а, 183 мг, 0,5 ммоль), НАТи (210 мг, 0,6 ммоль), ΝΗ4Ο (138 мг, 2,5 ммоль) и БШЕА (770 мг, 6 ммоль) в ТГФ (10 мл) встряхивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили соляной кислотой (0,5 М, 15 мл) и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический слой концентрировали, получая соединение 229Ь (150 мг) в виде светложелтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 364.
Этап 3. Получение трет-бутил-(68)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 229с).
К раствору трет-бутил-(68)-3-(4-карбамоил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 229Ь, 150 мг, 0,41 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5,0 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли пиридин (0,5 мл, 6,2 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора трифторуксусного ангидрида (0,5 мл, 3,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (1,0 мл). Полученную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и встряхивали в течение ночи, затем гасили ледяной водой и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический слой концентрировали, получая соединение 229с (138 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 346.
Этап 4. Получение (68)^-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 229).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 220 с помощью трет-бутил-(68)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 229с) вместо трет-бутил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 220Ь). Соединение примера 229 получали в виде твердого вещества (29,4 мг). ЖХМС (М+Н+): 417. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,65-7,58 (т, 1Н), 7,45 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,33-7,29 (т, 1Н), 7,26-7,18 (т, 1Н), 7,07 (άΐ, 1=1,0, 8,8 Гц, 1Н), 5,15-4,96 (т, 2Н), 4,43 (т, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 4,22 (άά, 1=8,0, 10,0 Гц, 0,5Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 4,03 (άά, 1=5,1, 10,2 Гц, 0,5Н), 3,63-3,53 (т, 1Н), 3,07-2,90 (т, 2Н), 1,36 (т, 3Н).
- 132 032260
Пример 230. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а] пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
он Жон
В0С2О, ϋΙΡΕΑ
ОСМ
ΜθΟΝ рс1(рри3)4, к2со3 диокса н/НгО
Ζ=Ν 'С НС|/еа αν и _ /=ч ίί «ζ. —- Αγ) --1» γ γ
230ά 230е 230
Получение 3-(4-фторфенил)-7-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 230е):
Соединение 230е получали по аналогии с получением соединения 9е с помощью 7-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 230а, каталоговый номер: РВСЗ1406244, РГатВ1оск(\ап|1пд) Κ&Ό Со. Ь!б.) вместо 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 9а). Соединение 230е получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 232.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 230).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил-N-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-N-(6-хлор-5-фтор-2пиридил)карбамата (соединение 140б) и 3-(4-фторфенил)-7-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразина (соединение 230е) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 230 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,77 (з, 1Н), 7,61 (бб, 1=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,49 (бб, 1=5,3, 9,0 Гц, 2Н), 7,33-7,31 (т, 1Н), 7,22-7,12 (т, 3Н), 4,98 (з, 2Н), 4,52-4,48 (т, 1Н), 4,09 (бб, 1=4,0, 14,1 Гц, 1Н), 3,88 (бб, 1=6,1, 13,9 Гц, 1Н), 1,59 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 231. (6З)-N-(3-Хлор-4,5-дифτорфенил)-6-меτил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (6З)-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 231).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью фенил-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)карбамата (соединение 231с) вместо фенил-Ν-Ρ(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 231 получали в виде твердого вещества (24,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8,04 (з, 1Н), 7,467,37 (т, 3Н), 5,13 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,09-5,02 (т, 1Н), 4,36-4,27 (т, 2Н), 4,03-3,94 (т, 2Н), 3,77 (ббб, 1=5,4, 7,9, 9,5 Гц, 1Н), 2,70-2,57 (т, 2Н), 2,34-2,23 (т, 2Н), 1,41 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 133 032260
Соединение 231с получали по аналогии с получением соединения 147с с помощью 3-хлор-4,5дифторанилина вместо 3-(1,1-дифторэтил)анилина (соединение 147Ь).
Пример 232. (68)-А(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
1020
232Ь •Ν Н
12Ϊ
Анн
121 232
Р
Получение (68)-А(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 232).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4-гидроксипирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№-(3-хлор-4фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-А[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 232 получали в виде твердого вещества (9,5 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,66-7,60 (т, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,43 (ά, 1=12,8 Гц, 1Н), 7,34-7,29 (т, 1Н), 7,05 (άΐ, 1=5,3, 8,8 Гц, 1Н), 5,18 (ά, 1=16,8 Гц, 0,5Н), 5,10 (ΐ, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,01 (ά, 1=16,6 Гц, 0,5Н), 4,77-4,69 (т, 1Н), 4,48 (ά, 1=16,6 Гц, 0,5Н), 4,38 (ά, 1=16,8 Гц, 0,5Н), 4,30 (άά, 1=5,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,22-4,15 (т, 0,5Н), 4,10-4,03 (т, 1,5Н), 3,82-3,76 (т, 0,5Н), 3,71-3,64 (т, 0,5Н), 2,97-2,88 (т, 1Н), 2,632,53 (т, 1Н), 1,36 (άά, 1=1,5, 7,0 Гц, 3Н).
Пример 233. (68)-6-Метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-А(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о
233с
233
Получение (68)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-А(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 233).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью морфолин-3-она вместо пирролидин-2-она, фенил-А(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-А[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 233 получали в виде твердого вещества (613 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 9,07 (8, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,47-7,39 (т, 2Н), 4,91-4,82 (т, 2Н), 4,31-4,11 (т, 5Н), 3,97 (ΐ, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,79-3,65 (т, 2Н), 1,13 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Соединение 233с получали по аналогии с получением соединения 147с с помощью 3,4,5трифторанилина вместо 3-(1,1-дифторэтил) анилина (соединение 147Ь).
- 134 032260
Пример 234. 3-(1-Ацетил-4-пиперидил)-Х-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 3-(1-ацетил-4-пиперидил)-Х-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 234).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 96 с помощью 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этанона вместо циклопентен-1-илборной кислоты. Соединение примера 234 получали в виде твердого вещества (22,3 мг). ЖХМС (М+Н+): 434. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,57-7,53 (т, 1Н), 7,39 (б, 1Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 7,11 (ΐ, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,68 (ά, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,93-4,83 (т, 2Н), 4,75 (ά, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,49 (άά, 1=3,6, 15,4 Гц, 1Н), 4,36-4,29 (т, 1Н), 4,22-4,16 (т, 1Н), 3,94 (ά, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,22-3,14 (т, 1Н), 2,742,61 (т, 2Н), 2,15 (б, 3Н), 1,97-1,85 (т, 2Н), 1,70-1,63 (т, 1Н), 1,58-1,51 (т, 1Н), 1,26 (άά, 1=2,8, 6,8 Гц, 3Н).
Пример 235. (68)-№-(3-Хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (68)-Х-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 235).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью фенил-Х-(3-хлор-4,5-дифторфенил) карбамата (соединение 231с) вместо фенил-№-[2(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с) и трет-бутил-(68)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 233Ь) вместо трет-бутил-(68)-6метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223Ь). Соединение примера 235 получали в виде твердого вещества (37,8 мг). ЖХМС (М+Н+): 426. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,76 (б, 1Н), 7,52 (б, 1Н), 7,45-7,32 (т, 2Н), 5,08 (ΐ, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,88
- 135 032260 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,40 (к, 2Н), 4,34-4,27 (т, 2Н), 4,16-4,01 (т, 3Н), 4,01-3,92 (т, 1Н), 3,78-3,69 (т, 1Н), 1,41 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 236. (68)-№(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-(метилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Л.
.г 'ЛА о
Вос
102ϋ
2) |-ЮНН2О ,ΝΗ2
ΕϋΟΙ, ΗΟΒΙ
Получение метил-1-[(68)-5-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-3-ил]-5 -оксопирролидин-3 -карбоксилата (соединение 236с).
Соединение 236с получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью метил-5оксопирролидин-3-карбоксилата вместо пирролидин-2-она и фенил-^(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-^[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение 236с получали в виде твердого вещества (132 мг). ЖХМС (М+Н+): 450.
Получение 1 - [(68)-5 - [(3 -хлор-4-фторфенил)карбамоил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 236ά).
К раствору метил-1-[(68)-5-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 236с, 120 мг, 0,27 ммоль) в тетрагидрофуране (0,6 мл) добавляли лития гидроксида моногидрат (56 мг, 1,33 ммоль) в воде (0,6 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь нейтрализовали 1н. раствором хлороводорода в этилацетате, разводили тетрагидрофураном и сушили. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 236ά (51 мг). ЖХМС (М+Н+): 436.
Получение (68)^-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-(метилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 236).
К раствору соединения 1-[(68)-5-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (236ά, 20 мг, 45,9 мкмоль) в дихлорметане (3,0 мл) добавляли метанамина гидрохлорид (9,3 мг, 138 мкмоль), 1-этил-3-3диметиламинопропилкарбодиимида гидрохлорид (11,4 мг, 59,7 мкмоль), 1-гидроксибензотриазол (1,9 мг, 13,8 мкмоль) и диизопропилэтиламин (29,7 мг, 39,3 мкл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой, дважды экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли и сушили над Ш28О4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение примера 236 (14,3 мг). ЖХМС (М+Н+): 449. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,66-7,54 (т, 2Н), 7,45 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (т, 1Н), 7,04 (!, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,78 (Ьг. к., 1Н), 5,16-5,03 (т, 2Н), 4,43 (άά, 1=5,1, 16,7 Гц, 1Н), 4,32-4,22 (т, 1Н), 4,11-3,89 (т, 3Н), 3,27-3,18 (т, 1Н), 2,94-2,76 (т, 5Н), 1,35 (άά, 1=4,0, 7,0 Гц, 3Н).
Пример 237. ^(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 136 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
237а
Получение 3-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)оксазолидин-2-она (соединение 237а).
Соединение 237а получали по аналогии с получением 4,4-днметнл-1-(6-метнл-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 212Ь) с помощью оксазолидин-2она вместо 4,4-диметилпирролидин-2-она.
Получение №(3-хлор-4-фторфеннл)-6-метнл-3-(2-оксооксазолнднн-3-нл)-6,7-днгндро-4Н-пнразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 237).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью феннл-№-(3-хлор-4-фторфеннл)карбамата (соединение 121) вместо феннл-№-(6-хлор-5-фтор-2пиридил)карбамата (соединение 140ά) и 3-(6-метнл-4,5,6,7-тетрагндропнразоло[1,5-а]пнразнн-3ил)оксазолидин-2-она (соединение 237а) вместо 3-(4-фторфеннл)-4,5,6,7-тетрагндропнразоло[1,5а]пиразина (соединение 11Ь). Соединение примера 237 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 394. 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ ррт 8,95 (δ, 1Н), 7,74 (άά, 1=2,4, 6,9 Гц, 1Н), 7,62 (δ, 1Н), 7,44-7,42 (т, 1Н), 7,35-7,27 (т, 1Н), 5,05 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,89 (1, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,47-4,36 (т, 3Н), 4,13-4,07 (т, 2Н), 4,01-3,92 (т, 2Н), 1,14 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 238. (68)-№-(3-Хлор-4-фторфеннл)-3-(4-метоксн-2-оксопнрролнднн-1-нл)-6-метнл-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение трет-бутнл-(68)-3-(4-метоксн-2-оксопнрролнднн-1-нл)-6-метнл-6,7-днгндро-4Н-пнразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 238а).
Соединение 238а получали по аналогии с получением соединения 210Ь с помощью соединения 232Ь вместо трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 210а).
Получение ((68)-№-(3-хлор-4-фторфеннл)-3-(4-метоксн-2-оксопнрролнднн-1 -нл)-6-метнл-6,7-днгндро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 238).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью соединения 238а и соединения 121 вместо соединений 223Ь и 218с соответственно. Соединение примера 238 получали в виде твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 422. 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό) δ ррт 8,95 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,73 (άά, 1=2,4, 6,9 Гц, 1Н), 7,62 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (т, 1Н), 7,36-7,28 (т, 1Н), 4,98 (1, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,90-4,82 (т, 1Н), 4,47-4,30 (т, 1Н), 4,24-4,17 (т, 1Н), 4,17-4,08 (т, 2Н), 4,07-3,95 (т, 1Н), 3,75-3,64 (т, 1Н), 3,29 (ά, 1=3,0 Гц, 3Н), 2,81-2,70 (т, 1Н), 2,35 (ά, 1=10,8 Гц, 1Н), 1,261,08 (т, 3Н)
Пример 239. (68)-№-[3-(Днфторметнл)-4,5-днфторфеннл]-6-метнл-3-(2-оксопнрролнднн-1-нл)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 137 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение фенил-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]карбамата (соединение 239а).
Соединение 239а получали по аналогии с получением соединения 147с с помощью 5-бром-1(дифторметил)-2,3-дифторбензола (каталоговый номер: АВГ12819, 8ЬапдЬа1 АЦВюРЕагта Со. Ий) вместо 1-бром-3-(1,1 -дифторэтил)бензола.
Получение (68)-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 239).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью фенил-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]карбамата (соединение 239а) вместо фенил-Ν-β(дифторметил)-4-пиридила] (соединение 218с). Соединение примера 239 получали в виде твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 426. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОП) δ ррт 7,74-7,66 (т, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,497,43 (т, 1Н), 7,01 (ΐ, 1=48 Гц, 2Н), 5,05 (й, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,01-4,94 (т, 1Н), 4,52 (й, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,31 (йй, 1=4,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,17 (й, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,93-3,81 (т, 2Н), 2,62-2,52 (т, 2Н), 2,33-2,17 (т, 2Н), 1,28 (й, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 240. (68)-3-(4-Циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 240).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 220 с помощью фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№(3-хлор-4фторфенил)карбамата (соединение 121) и трет-бутил-(68)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 229с) вместо трет-бутил-3-(3оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 220Ь). Соединение примера 240 получали в виде твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОП) δ ррт 7,65 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 5,04 (й, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,00-4,93 (т, 1Н), 4,50 (й, 1=17,3 Гц, 1Н), 4,35-4,26 (т, 1Н), 4,21-4,02 (т, 3Н), 3,83-3,73 (т, 1Н), 3,05-2,94 (т, 1Н), 2,92-2,81 (т, 1Н), 1,29-1,26 (т, 3Н).
Соединение примера 240 подвергали хиральному разделению, получая соединение примера 240-1 и соединение примера 240-2 со следующими названями этих двух соединений: (68)-3-[(4К)-4-циано-2оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид и (68)-3-[(48)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид. (Условия препаративной 8ГС: колонка: АБ-Н, 250x20 мм внутренний диаметр; подвижная фаза: А для СО2, В для МеОН; элюент: В 30%; скорость потока: 65 мл/мин; обратное давление: 100 бар; температура колонки: 35°С).
Пример 240-1 (время удержания, 1,95 мин). ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОП) δ ррт 7,65 (8, 1Н), 7,28 (йй, 1=6,5, 10,3 Гц, 2Н), 5,04 (й, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,99-4,92 (т, 1Н), 4,50 (й, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,31 (йй, 1=4,3, 12,5 Гц, 1Н), 4,22-4,11 (т, 2Н), 4,05 (йй, 1=6,3, 9,8 Гц, 1Н), 3,86-3,71 (т, 1Н), 3,00 (йй,
- 138 032260
1=9,3, 17,1 Гц, 1Н), 2,86 (бб, 1=9,3, 17,1 Гц, 1Н), 1,27 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 240-2 (время удержания, 2,72 мин). ЖХМС (М+Н+): 419. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,65 (8, 1Н), 7,28 (бб, 1=6,3, 10,3 Гц, 2Н), 5,04 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,98-4,93 (т, 1Н), 4,50 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,30 (бб, 1=4,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,21-4,04 (т, 3Н), 3,85-3,71 (т, 1Н), 3,00 (бб, 1=9,3, 17,1 Гц, 1Н), 2,88 (бб, 1=9,3, 17,1 Гц, 1Н), 1,28 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 241. (68)-№[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о
Получение (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамида (пример 241).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 220 с помощью 4-(трифторметил)пирролидин-2-она вместо морфолин-3-она, фенил^-[2-(дифторметил)-4пиридил] карбамата (соединение 218с) вместо фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) и трет-бутил-(68)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102б) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е). Соединение примера 241 получали в виде твердого вещества (18 мг). ЖХМС (М+Н+): 459. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,42 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 7,71-7,62 (т, 2Н), 6,67 (!, 1=48,0 Гц, 1Н), 5,11 (б, 1=12,3 Гц, 0,5Н), 5,07 (б, 1=12,0 Гц, 0,5Н), 5,03-4,95 (т, 1Н), 4,55 (б, 1=9,8 Гц, 0,5Н), 4,51 (б, 1=9,8 Гц, 0,5Н), 4,33 (!б, 1=3,6, 12,8 Гц, 1Н), 4,22-4,07 (т, 2Н), 3,98-3,91 (т, 1Н), 3,59-3,45 (т, 1Н), 2,98-2,87 (т, 1Н), 2,76-2,65 (т, 1Н), 1,30 (бб, 1=3,5, 6,8 Гц, 3Н).
Пример 242. (68)-3-(2-Ацетил-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)^-(3-хлор-4-фторфенил)-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (68)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 242а).
К смеси трет-бутил-(68)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102б, 2,0 г, 5,5 ммоль) добавляли НС1/Е!ОАс (50,0 мл) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, осадок защелачивали с помощью К2СО3 в ДХМ (100,0 мл). Твердое вещество отфильтровывали и органический слой выпаривали, получая соединение 242а (1,3 г). ЖХМС (М+Н+): 263.
- 139 032260
Этап 2. Получение трет-бутил-6-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (соединение 242Ь).
К раствору трет-бутил-6-оксо-2,7-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (271,5 мг, 1,2 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли (68)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (соединение 242а, 263,0 мг, 1,0 ммоль), (1В,2ВА1,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (14,2 мг, 0,1 ммоль), К3РО4 (637,0 мг, 3,0 ммоль) и Си1 (19,0 мг, 0,1 ммоль) в атмосфере Ν2 и реакционную смесь встряхивали при 120°С в течение 12 ч, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН=от 50/1 до 20/1), получая соединение 242Ь (200 мг) в виде белого масла. ЖХМС (М+Н+): 362.
Этап 3. Получение трет-бутил-6-[(68)-5-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (соединение 242с).
К раствору трет-бутил-6-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (соединение 242Ь, 94,9 мг, 0,55 ммоль) и Ε13Ν (111,7 мг, 1,106 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 2-хлор-1-фтор-4-изоцианато-бензол (200,0 мг, 0,55 ммоль) при 20°С и затем реакционную смесь встряхивали при 20°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разводили водой, экстрагировали с помощью Е1ОАс (50 мл). Органический слой сушили над Ш2ЗО4 и выпаривали досуха, получая соединение 242с (280,0 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 533.
Этап 4. Получение (68)А(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 242б).
К смеси трет-бутил-6-[(68)-5-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (соединение 242с, 100,0 мг, 0,188 ммоль) добавляли НС1/Е1ОАс (10 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, получая соединение 242б (88 мг). ЖХМС (М+Н+): 433.
Этап 5. Получение (68)-3-(2-ацетил-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)А(3-хлор-4-фторфенил)6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 242).
К раствору (68)А(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 242б, 88,0 мг, 0,187 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) добавляли Ε13Ν (37,8 мг, 0,374 ммоль) и ацетилхлорид (30,5 мг, 0,281 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли несколько капель воды, растворитель удаляли в вакууме, осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 242 (20 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 475. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 8,99 (8, 1Н), 7,74 (бб, 1=2,3, 6,8 Гц, 1Н), 7,61 (8, 1Н), 7,47-7,39 (т, 1Н), 7,37-7,27 (т, 1Н), 5,03-4,94 (т, 1Н), 4,90-4,81 (т, 1Н), 4,37 (бб, 1=2,9, 17,2 Гц, 1Н), 4,25-4,07 (т, 4Н), 4,04-3,85 (т, 4Н), 2,80-2,72 (т, 2Н), 1,77 (8, 3Н), 1,14 (б, 6=6,3 Гц, 3Н).
Пример 243. (68)-6-Метил-3-(2-метил-5-оксоморфолин-4-ил)А(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (68)-6-метил-3-(2-метил-5-оксоморфолин-4-ил)А(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 243).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 6-метилморфолин-3-она вместо пирролидин-2-она и фенилА(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенилА[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 243 получали в виде твердого вещества (63 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,96-7,75 (т, 1Н), 7,51 (8, 1Н), 7,28-7,18 (т, 2Н), 5,15-5,03 (т, 1Н), 4,95-4,78 (т, 1Н), 4,51-4,42 (т, 1Н), 4,40-4,22 (т, 3Н), 4,17-3,97 (т, 2Н), 3,85-3,68 (т, 1Н), 3,65-3,50 (т, 1Н), 1,46-1,36 (т, 6Н).
- 140 032260
Пример 244. Н-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N
Р
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
.у Дн ΗΥ О О А А ΗΝ1 ,ΝΑ^Ν η ТЕА, ДХМ ΗΝ / > Д А
у А Ο^ΝΗ
Вос 53с1 О | Вос 244Ь 'МО н
12Ϊ Е
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 244Ь).
Реакционную смесь пиперазин-2,5-диона (1,41 г, 12,4 ммоль), трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53ά, 300 мг, 826 мкмоль), К3РО4 (351 мг, 1,65 ммоль), Си1 (31,5 мг, 165 мкмоль) и (1К,2К)-№1,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (23,5 мг, 165 мкмоль) в ДМСО (15 мл) продували азотом и герметизировали. Реакционную смесь нагревали до 105°С в микроволновом синтезаторе в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали. После разведения этилацетатом реакционную смесь промывали ледяной водой, три раза экстрагировали этилацетатом. Затем объединенный органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке, получая соединение 244Ь (144 мг). ЖХМС (М+Н+): 350.
Этап 2. Получение Н-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 244).
Смесь трет-бутил-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)карбоксилата (соединение 244Ь, 100 мг, 286 мкмоль), трифторуксусной кислоты (2 мл, 26 ммоль) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, осадок растворяли в ДМФА (3 мл), затем добавляли Б1РЕА (754 мг, 1 мл, 5,83 ммоль) и фенил(3-хлор-4фторфенил)карбамат (соединение 121, 114 мг, 429 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 244 (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,63-7,55 (т, 1Н), 7,52 (δ, 1Н), 7,317,29 (т, 1Н), 7,19 (δ, 1Н), 7,08 (δ, 1Н), 6,35-6,26 (т, 1Н), 5,12-5,03 (т, 1Н), 4,86 (ά, 1=16,6 Гц, 1н), 4,534,45 (т, 1Н), 4,35 (άά, 1=5,6, 16,9 Гц, 3Н), 4,24 (δ, 2Н), 4,11 (ά, 1=13,8 Гц, 1Н), 1,36 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 245. (68)-Н-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (68)-Н-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 232).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4,4-диметилимидазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенилА-(3-хлор-4фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-Н-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 245 получали в виде твердого вещества (8,6 мг). ЖХМС (М+Н+): 421.
- 141 032260 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,75 (з, 1Н), 7,65 (άά, 1=2,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (т, 2Н), 7,05 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,18 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,09 (з, 1Н), 4,54 (з, 1Н), 4,41 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,28 (άά, 1=5,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,03 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 3,73 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,56 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 1,47 (з, 3Н), 1,45 (з, 3Н), 1,39 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 246. (68)-^(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Н-пирроло[1,2а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (5-оксопирролидин-2-ил)метилметансульфоната (соединение 246Ь).
К смеси соединения 246а (2,0 г, 17,4 ммоль) и ТЕА (5,3 г, 52 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли МзС1 (5,97 г, 52 ммоль) при 0°С. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле, получая соединение 246Ь в виде белого твердого вещества (3,2 г).
Этап 2. Получение 5-(азидометил)пирролидин-2-она (соединение 246с).
К раствору (5-оксопирролидин-2-ил)метилметансульфоната (соединение 246Ь, 1,0 г, 5,2 ммоль) в ДМФА (20,0 мл) добавляли №Ν3 (2,51 г, 38,5 ммоль) и К2СО3 (5,32 г, 38,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали путем хроматографии (РЕ/ЕЮАс=от 1/1 до чистого ЕЮАс), получая соединение 246с в виде желтого масла (0,3 г).
Этап 3. Получение метил-2-[2-(азидометил)-5-оксопирролидин-1-ил]ацетата (соединение 246ά).
К раствору 5-(азидометил)пирролидин-2-она (соединение 246с, 100,0 мг, 0,71 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли \а!1 (42,8 мг, 1,07 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь согревали до комнатной температуры и встряхивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли метил-2хлорацетат (116,2 мг, 1,07 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ТЕС (ЕЮАс), получая соединение 246ά (80,0 мг) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 213.
Этап 4. Получение 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е).
К раствору метил-2-[2-(азидометил)-5-оксопирролидин-1-ил]ацетата (соединение 246ά, 80,0 мг, 0,38 ммоль) в МеОН (5,0 мл) добавляли Ρά/С (10,0 мг) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (50 р§1) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая соединение 246е в виде красного масла (50,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 155.
Этап 5. Получение трет-бутил-(68)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 2461).
Реакционную смесь трет-бутил-(68)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 102ά, 117,8 мг, 0,32 ммоль), 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6диона (соединение 246е, 50,0 мг, 0,32 ммоль), (1К,2К)-Ю,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (4,6 мг, 0,03 ммоль), Си1 (6,1 мг, 0,03 ммоль) и К3РО4 (135,9 мг, 0,64 ммоль) в диоксане (5,0 мл) дегазировали и встряхивали при 120°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН=20/1), получая соединение 2461 в виде желтого масла (28,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 390.
Этап 6. Получение (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Н-пирроло[1,2а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 246).
Раствор трет-бутил-(68)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 2461, 100,0 мг, 0,26 ммоль) в НС1/ЕЮАс (5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок добавляли к раствору 1ΧΝ (37,3 мг, 0,368 ммоль) в ДХМ (5,0 мл). Затем добавляли 2хлор-1-фтор-4-изоцианато-бензол (21,1 мг, 0,123 ммоль) и встряхивали при комнатной температуре в
- 142 032260 течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 246 в виде белого твердого вещества (10,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 461. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,70-7,55 (т, 2Н), 7,33 (άΐ, 1=8,9, 3,4 Гц, 1Н), 7,24-7,09 (т, 1Н), 5,03-4,91 (т, 2Н), 4,57-4,10 (т, 5Н), 3,93 (ά, 1=18,4 Гц, 1Н), 3,88-3,67 (т, 2Н), 2,59-2,50 (т, 2Н), 2,46-2,32 (т, 1Н), 1,92-1,79 (т, 1Н), 1,27 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 247. (68)-6-Метил-3-(4-оксазол-5-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-М-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 247а).
В сосуд для микроволнового синтезатора объемом 20 мл добавляли трет-бутил-(68)-3-йодо-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилат (соединение 102ά, 1 г, 2,75 ммоль), 4(гидроксиметил)пирролидин-2-он (634 мг, 5,51 ммоль), меди(1) йодид (105 мг, 0,55 ммоль), калия фосфат (1,17 г, 5,51 ммоль), (1К,2К)-П1,П2-диметилциклогексан-1,2-диамин (157 мг, 1,1 ммоль) и ДМСО (15 мл). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом синтезаторе при 105°С в течение 1 ч. Реакционную смесь переливали в 50 мл Н2О и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (50 мл). Органические слои объединяли и затем концентрировали в вакууме, получая осадок, который очищали путем флешхроматографии (силикагель, от 0 до 80% ЕЮАс (содержит 10% МеОН) в гексанах), получая соединение 247а (800 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 351.
Этап 2. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(оксазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 247Ь).
Смесь (68)-трет-бутил-3-(4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 247а, 500 мг, 1,43 ммоль) и периодинана ДессМартина (1,21 г, 2,85 ммоль) в ДХМ (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт растворяли в МеОН (20 мл), к которому добавляли К2СО3 (1,59 г, 11,5 ммоль) и ТО8М1С (1,12 г, 5,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и встряхивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флешхроматографии (силикагель, от 20 до 100% ЕЮАс в гексанах), получая соединение 247а в виде светложелтого масла (80 мг). ЖХМС (М+Н+): 388.
Этап 3. Получение (68)-6-метил-3-(4-оксазол-5-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-М-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 247).
(68)-трет-Бутил-6-метил-3-(4-(оксазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин5(4Н)-карбоксилат (соединение 247Ь, 80 мг, 206 мкмоль) добавляли к раствору хлороводорода в ЕЮАс (1 М, 10 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали, получая белое твердое вещество. К твердому веществу добавляли ДМФА (3 мл), ЭШЕА (377 мг, 2,92 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 38,5 мг, 144 мкмоль). Полученную смесь встряхивали при 40°С в течение 3 ч и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 247 в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 461. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,05-7,84 (т, 2Н), 7,43 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,01 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 5,17-5,03 (т, 2Н), 4,45-4,18 (т, 2,5Н), 4,13-3,94 (т, 3Н), 3,87 (ά, 1=9,8 Гц, 0,5Н), 3,12-2,95 (т, 1Н), 2,942,77 (т, 1Н), 1,37 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
- 143 032260
Пример 248. (68)-6-Метил-3-(3 -метилсульфонил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Этап 1. Получение (8)-трет-бутил-6-метил-3-(5-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 248а).
В сосуд для микроволнового синтезатора объемом 20 мл вносили трет-бутил-(68)-3-йодо-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилат (соединение 102ά, 1 г, 2,75 ммоль), имидазолидин-4-он (474 мг, 5,51 ммоль), меди(1) йодид (105 мг, 551 мкмоль), калия фосфат (1,17 г, 5,51 ммоль), (18,28)-циклогексан-1,2-диамин (126 мг, 1,1 ммоль) и диоксан (15 мл). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом синтезаторе при 120°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем флешхроматографии (силикагель, от 0 до 80% ЕЮАс(содержит 10% МеОН) в гептане), получая соединение 248а в виде светло-желтого масла (400 мг). ЖХМС (М+Н+): 322.
Этап 2. Получение (8)-трет-бутил-6-метил-3-(3-(метилсульфонил)-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 248Ь).
Смесь (8)-трет-бутил-6-метил-3 -(5-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло [1,5 -а]пиразин5(4Н)-карбоксилата (соединение 248а, 100 мг, 0,31 ммоль), метансульфонового ангидрида (108 мг, 0,62 ммоль) и №этил-№изопропилпропан-2-амина (201 мг, 1,56 ммоль) в ДХМ (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 30 до 100% ЕЮАс (содержит 10% метанол) в гексанах), получая соединение 248Ь в виде бесцветного масла (80 мг). ЖХМС (М+Н+): 400.
Этап 3. Получение (68)-6-метил-3-(3-метилсульфонил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 248).
(8)-трет-Бутил-6-метил-3 -(3-(метилсульфонил)-5 -оксоимидазолидин-1 -ил)-6,7-дигидропиразоло [1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилат (соединение 248Ь, 80 мг, 200 мкмоль) добавляли к раствору хлороводорода в ЕЮАс (1 М, 10 мл) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После удаления растворителя полученное светло-желтое твердое вещество растворяли в ДМФА (5 мл), к которому добавляли О1РЕА (377 мг, 2,92 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (64,1 мг, 240 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°С в течение 3 ч и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 248 в виде белого твердого вещества (39 мг). ЖХМС (М+Н+): 473. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,48 (б, 1Н), 7,42 (Ьгб, 1Н), 7,26-7,17 (т, 2Н), 5,22 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,13 (ά, 1=6,3 Гц, 1н), 5,12-5,05 (т, 1Н), 5,01 (ά, 1=16,6 Гц, 1Н)4,42 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,32 (άά, 1=5,1, 12,9 Гц, 1Н), 4,26-4,15 (т, 2Н), 4,09 (άά, 1=1,6, 12,9 Гц, 1Н), 3,08 (б, 3Н), 1,38 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 250. (68)-3-(5,5-Диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 144 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о
Л оЛ-ш χ—М Во° Вос
1020 250а
1) НС1/ЕА
2) р
:лп н
233с
Получение (68)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 250).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметилоксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№-(3,4,5трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 250 получали в виде белого твердого вещества (110 мг). ЖХМС (м+Н+): 424. 'И ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,65 (δ, 1Н), 7,31-7,27 (т, 2Н), 5,07 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,014,94 (т, 1Н), 4,55 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,30 (άά, 1=4,4, 12,9 Гц, 1Н), 4,20-4,11 (т, 1Н), 3,89-3,75 (т, 2Н), 1,58 (8, 6Н), 1,27 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 251. (68,78)-6,7-Днметнл-3-(2-оксопнрролнднн-1-нл)-№-(3,4,5-трнфторфеннл)-6,7-днгндро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (4К,5К)-4,5-диметил-1,3,2-диоксатиолан 2,2-днокснда (соединение 251Ь).
Раствор 8ОС12 (7,26 г, 4,45 мл, 61 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли по каплям к встряхиваемой смеси (2К,3К)-бутан-2,3-диола (5 г, 55,5 ммоль), нмндазола (18,9 г, 277 ммоль) н трнэтнламнна (19,6 г, 27,1 мл, 194 ммоль) в ДХМ (200 мл) прн 0°С н реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч прн 0°С. Реакционную смесь гаснлн Н2О н дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объеднненный органический слой промывали Н2О, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая осадок. К встряхиваемому раствору неочищенного осадка в ацетонитриле (200 мл) при 0°С последовательно добавляли натрия периодат (17,8 г, 83,2 ммоль), воду (150 мл) и родия(111) хлорид (1,16 г, 5,55 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 0°С в течение 3 ч. Два слоя разделяли и водный слой три раза экстрагировали с помощью Е1ОАс. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором №НСО3 и насыщенным солевым раствором и затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 251Ь в виде бесцветного масла (8 г).
Этап 2. Получение (2К,38)-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ола (соединение 251с).
Смесь (4К,5К)-4,5-диметил-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксида (соединение 251Ь, 8 г, 52,6 ммоль), 4бром-1Н-пиразола (11,6 г, 78,9 ммоль) и Сδ2СО3 (34,3 г, 105 ммоль) в ДМФА (50 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный осадок отбирали в 400 мл смеси ТГФ и 50% водного раствора Н28О4 в пропорции 1:2 и энергично встряхивали в течение 48 ч. Затем реакционную смесь осторожно защелачивали с помощью 10 М №ОН и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали с помощью ДХМ, и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 251с в виде бесцветного масла (8 г). ЖХМС (М+Н+): 219.
- 145 -
Этап 3. Получение 2-((28,38)-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (соединение 251ά).
К смеси (2В,38)-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ола (соединение 251с, 8 г, 36,5 ммоль), изоиндолин-1,3-диона (5,91 г, 40,2 ммоль) и трифенилфосфина (12,5 г, 47,5 ммоль) в ТГФ (75 мл) по каплям добавляли ΟΙΛΌ (11,1 г, 54,8 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах), получая соединение 251ά в виде белого твердого вещества (5 г). ЖХМС (М+Н+): 348.
Этап 4. Получение (28,38)-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 251е).
Смесь 2-((28,38)-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (соединение 251ά, 5 г, 14,4 ммоль) и гидразина гидрата (7,19 г, 144 ммоль) в МеОН (50 мл) встряхивали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в ДХМ, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая соединение 251е в виде светло-желтого масла (3 г). ЖХМС (М+Н+): 218.
Этап 5. Получение (28,38)-Н-бензил-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 2511).
Смесь (28,38)-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 251е, 3 г, 13,8 ммоль) и бензальдегида (1,61 г, 15,1 ммоль) в МеОН (50 мл) встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем медленно добавляли натрия борогидрид (624 мг, 16,5 ммоль) при 0°С в течение 30 мин и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Реакционную смесь переливали в 100 мл Н2О и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (100 мл). Органические слои объединяли, сушили над №28О4 и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах), получая соединение 2511 в виде светло-желтого масла (4 г). ЖХМС (М+Н+): 308.
Этап 6. Получение (68,78)-5-бензил-3-бром-6,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 25111).
К встряхиваемому раствору (28,38)-Н-бензил-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 251ά, 4 г, 13 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли параформальдегид (1,95 г, 64,9 ммоль) и 2,2,2трифторуксусную кислоту (296 мг, 2,6 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 70°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок затем отбирали в ЕЮАс и промывали водным раствором NаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали и осадок очищали на колонке с силикагелем (гептан: ЕЮАс от 1:0 до 9:1), получая соединение 25111 в виде бесцветного масла (2,3 г). ЖХМС (М+Н+): 320.
Этап 7. Получение 1-((68,78)-5-бензил-6,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3ил)пирролидин-2-она (соединение 2511).
В сосуд для микроволнового синтезатора объемом 10 мл вносили (68,78)-5-бензил-3-бром-6,7диметил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (соединение 25111, 300 мг, 0,94 ммоль), меди(1) йодид (35,7 мг, 0,19 ммоль), калия карбонат (388 мг, 2,81 ммоль), пирролидин-2-он (159 мг, 1,87 ммоль), N^N2диметилэтан-1,2-диамин (33 мг, 0,38 ммоль) и диоксан (5 мл). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом синтезаторе при 125°С в течение 2 ч. Реакционную смесь переливали в 20 мл Н2О и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органические слои объединяли, сушили и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 20 до 50% ЕЮАс в гексанах, где ЕЮАс содержит 10% МеОН), получая соединение 2511 (200 мг) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 325.
Этап 8. Получение (68,78)-трет-бутил-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 251)).
Смесь 1-((68,78)-5-бензил-6,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин2-она (соединение 2511, 200 мг, 616 мкмоль), Вос2О(402 мг, 1,8 ммоль) и РО(ОН)2/С (43,3 мг, 61,6 мкмоль) в ЕЮН (50 мл) встряхивали при 50°С в течение 16 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, получая соединение 251) (200 мг) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 335.
Этап 9. Получение (68,78)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 251).
Раствор (68,78)-трет-бутил-6,7-диметил-3 -(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло [1,5а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 251), 200 мг, 0,60 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (2 мл) и ДХМ (2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и осадок растворяли в ДМФА (5 мл), к которому добавляли №этил-Л-изопропилпропан-2амин (386 мг, 2,99 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (192 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разводили ЕЮАс (30 мл) и промывали водой. Органический слой сушили и концентрировали и осадок очищали путем флеш-хроматографии, получая соединение примера 251 (100 мг) в виде белого порошка. ЖХМС (М+Н+): 408. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ ррт 7,64 (8, 1Н), 7,36-7,25 (т, 2Н), 5,06 (0, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,82-4,73 (т, 1Н), 4,50 (0, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,41-4,33 (т, 1Н), 3,92-3,80 (т, 2Н), 2,61-2,52 (т, 2Н), 2,25 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,45 (0, 1=6,8
- 146 032260
Гц, 3Н), 1,25 (ά, Э=7,0 Гц, 3Н).
Пример 252. (68)-6-Метил-3-(6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 5-азаспиро[2.4]гептан-6-она (соединение 252ά).
Этап 1.
Раствор (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (соединение 252а, 50 г, 287 ммоль) в МеОН (150 мл) встряхивали при 20°С в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в толуоле (500 мл). К указанному выше раствору добавляли бензойную кислоту (7,0 г, 57,4 ммоль). Указанную смесь нагревали до 90°С в условиях встряхивания, затем при той же температуре добавляли раствор (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана (100 г, 287 ммоль) в толуоле (1200 мл). Полученную смесь встряхивали при 90°С в течение 16 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая этил-2-циклопропилиденацетат (соединение 252Ь, 6 г) в виде бесцветного масла.
Этап 2.
К раствору этил-2-циклопропилиденацетата (соединение 252Ь, 5,0 г, 39,7 ммоль) в нитрометане (50 мл) и ТГФ (50 мл) добавляли ЭВи (4,96 г, 19,8 ммоль). Указанную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 252с в виде бесцветного масла (3,5 г).
Этап 3.
Смесь этил-2-[1-(нитрометил)циклопропил] ацетата (соединение 252с, 3,5 г, 18,7 ммоль) и никеля Ренея (500 мг) в МеОН (70 мл) встряхивали при 50°С при давлении водорода 50 рк1 в течение 16 ч. Указанную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок растирали с метил-трет-бутиловым эфиром и РЕ, получая соединение 252ά в виде белого твердого вещества (850 мг). ЖХМС (М+Н+): 112.
Получение (68)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 252).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5-азаспиро[2.4]гептан-6-она (соединение 252ά) вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3,4,5трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 252 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 420. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ ррт 8,07 (к, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 7,30 (к, 2Н), 5,21-5,02 (т, 2Н), 4,42-4,26 (т, 2Н), 4,01 (άά, 1Н), 3,92 (ά, 1Н), 3,57 (ά, 1Н), 2,79-2,69 (т, 1Н), 2,63-2,52 (т, 1Н), 1,42 (ά, 3Н), 0,91-0,74 (т, 4н).
Пример 253. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
- 147 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(бромметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 253Ь).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 247а, 50,0 мг, 0,14 ммоль) в толуоле (5,0 мл) по каплям добавляли РВг3 (43,0 мг, 0,16 ммоль) при 0°С, затем реакционную смесь встряхивали при 80°С в течение 12 ч. Реакцию гасили Н2О (20 мл) и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (50 мл). Органические фазы объединяли и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. К раствору неочищенного продукта (40,0 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (5,0 мл) добавляли (Вос)2О (28,34 мг, 0,13 ммоль) и раствор NаНСО3 (10 мг) в Н2О (5,0 мл) и затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной вЭжХ, получая соединение 253Ь (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 413.
Этап 2. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 253с).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(бромметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 253Ь, 20 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор ΐ-ВиОК в ТГФ (0,1 мл, 1,0 моль/л) при 0°С и затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли Н2О (10 мл) и ЕЮАс (50 мл), и органическую фазу отделяли и концентрировали, получая соединение 253 с (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 333.
Этап 3. Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 253).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксо-3азабицикло [3.1.0]гексан-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 253 с) вместо трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11а). Соединение примера 253 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 406. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ррт 9,09 (з, 0,5Н), 9,08 (з, 0,5Н), 7,55 (з, 0,5Н), 7,54 (з, 0,5Н) 7,46-7,38 (т, 2Н), 4,98-4,79 (т, 2Н), 4,32 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,21-4,13 (т, 1Н), 4,12-4,07 (т, 1Н), 3,98 (άά, 1=6,0, 10,0 Гц, 1Н), 3,89 (άά, 1=5,9, 10,2 Гц, 1Н), 2,04 (Ьг. з., 1н), 1,93 (Ьг.з., 1Н), 1,22-1,06 (т,4Н), 0,77-0,71 (т, 1Н).
Пример 254. (68)-№(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о
Получение (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 254).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4-метилпирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3-хлор-4фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 254 получали в виде твердого вещества (48 мг). ЖХМС (М+Н+): 406. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,67-7,56 (т, 2Н), 7,38-7,32 (т, 1Н), 7,22-7,12 (т, 1Н), 5,08-4,94 (т, 2Н), 4,56-4,45 (т, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,20-4,11 (т, 1Н), 4,00-3,94 (т, 1Н), 3,51-3,44 (т, 1Н), 2,76-2,62 (т,
- 148 032260
2Н), 2,27-2,17 (т, 1Н), 1,30-1,20 (т, 6Н).
Пример 255. (68)^-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Е
Получение (68)^-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 255).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4-(трифторметил)пирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3-хлор-4фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-^[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 255 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 460. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,66 (8, 1Н), 7,64-7,58 (т, 1Н), 7,37-7,31 (т, 1Н), 7,21-7,13 (т, 1Н), 5,09-4,92 (т, 2Н), 4,52-4,45 (т, 1Н), 4,32-4,28 (т, 1Н), 4,21-4,07 (т, 2Н), 3,98-3,94 (т, 1Н), 3,583,45 (т, 1Н), 2,98-2,85 (т, 1Н), 2,74-2,68 (т, 1Н), 1,29-1,26 (т, 3Н).
Пример 256. (68)-№(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (68)^-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 256).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 3-гидроксилпирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Щ3-хлор-4фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-^[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 256 получали в виде твердого вещества (18 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,65 (8, 1Н), 7,63 (бб, 1=2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 7,17 (!, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,03 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,99-4,97 (т, 1Н), 4,58 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,47 (!, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,30 (бб, 1=4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,17 (бб, 1=1,0, 12,8 Гц, 1Н), 3,85-3,70 (т, 2Н), 2,64-2,52 (т, 1Н), 2,14-2,02 (т, 1Н), 1,29 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 257. (68)^-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 149 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о
Получение (68)-Щ3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 257).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4,4-диметилпирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3-хлор-4фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 257 получали в виде твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 420. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,65-7,59 (т, 2Н), 7,34-7,31(т, 1Н), 7,17 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,04 (й, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,00-4,93 (т, 1Н), 4,51 (й, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,30 (йй, 1=4,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,16 (йй, 1=1,1, 12,7 Гц, 1Н), 3,66-3,53 (т, 2Н), 2,41 (8, 2Н), 1,32-1,23 (т, 9Н).
Пример 258. (68)-№[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-
6.7- дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 258).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4,4-диметилпирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 258 получали в виде твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 8,43 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,87 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,68 (йй, 1=2,3, 5,8 Гц, 1Н), 7,62 (8, 1Н), 6,67 (ΐ, 1=54 Гц, 1Н), 5,10 (й, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,05-4,97 (т, 1Н), 4,55 (й, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,33 (йй, 1=4,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,18 (й, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,663,56 (т, 2Н), 2,42 (8, 2Н), 1,33-1,25 (т, 9Н).
Пример 259. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]^-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7- дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]^-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 259).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4-(трифторметил)пирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№[3,4,5трифторфенил]карбамата (соединение 233с) вместо фенил-^[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 259 получали в виде белого твердого вещества (38 мг). ЖХМС (М+Н+): 462. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,66 (8, 1Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 5,09-4,92 (т, 2Н), 4,52-4,46 (т, 1Н), 4,32-4,28 (т, 1Н), 4,21-4,07 (т, 2Н), 4,00-3,89 (т, 1Н), 3,57-3,45 (т, 1Н), 2,98-2,86 (т, 1Н), 2,742,69 (т, 1Н), 1,29-1,26 (т, 3Н).
Пример 260. (68)-№2-Хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-Щ2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 260).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с
- 150 032260 помощью 4-(трифторметил)пирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-N-(2-хлор-4пиридил)карбамата вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 260 получали в виде белого твердого вещества (18 мг). ЖХМС (М+Н+): 443. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,15 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,72-7,64 (т, 2Н), 7,47-7,45 (т, 1Н), 5,11-5,04 (т, 1Н), 4,99-4,95 (т, 1Н), 4,55-4,52 (т, 1Н), 4,38-4,27 (т, 1Н), 4,17-4,06 (т, 2Н), 3,97-3,93 (т, 1Н), 3,56-3,46 (т, 1Н), 2,982,85 (т, 1Н), 2,78-2,66 (т, 1Н), 1,31-1,28 (т, 3Н).
Пример 261. (6З,7Κ)-6,7-Димеτил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-τрифτорфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N
Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (З)-трет-бутил-(1-оксопропан-2-ил)карбамата (соединение 261Ь).
К раствору (З)-трет-бутил-(1-гидроксипропан-2-ил)карбамата (соединение 261а, 8,76 г, 50 ммоль) в ДХМ (200 мл) медленно добавляли периодинан Десс-Мартина (31,8 г, 75 ммоль). После встряхивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь фильтровали через силикагель. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая соединение 261Ь в виде бесцветного масла (10 г).
Этап 2. Получение трет-бутил-((2З)-3-гидроксибутан-2-ил)карбамата (соединение 261с).
К раствору (З)-трет-бутил-(1-оксопропан-2-ил)карбамата (соединение 261Ь, 8,66 г, 50 ммоль) в ТГФ (100 мл) медленно добавляли метилмагния бромид (150 мл, 150 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь встряхивали при -78°С в течение 2 ч и затем гасили водой. Реакционную смесь переливали в 200 мл насыщенного солевого раствора и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (100 мл). Органические слои объединяли, сушили и концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 261с в виде бесцветного масла (9 г). ЖХМС (М+Н+): 190.
Этап 3. Получение трет-бутил-(3З)-3-(бензиламино)бутан-2-ола (соединение 261б).
Смесь трет-бутил-((2З)-3-гидроксибутан-2-ил)карбамата (соединение 261с, 8 г, 25,4 ммоль) и трифторуксусной кислоты (28,9 г, 19,5 мл, 254 ммоль) в ДХМ (40 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осадок растворяли в ДХМ (100 мл), к которому добавляли бензальдегид (2,69 г, 25,4 ммоль) и натрия триацетоксиборогидрид (10,8 г, 50,7 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь переливали в 250 мл насыщенного водного №НСО3 и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над №2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 20 до 80% ЕЮАс в гексанах), получая соединение 261б в виде светло-желтого масла (2 г). ЖХМС (М+Н+): 180.
Этап 4. Получение (5З)-3-бензил-4,5-диметил-1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксида (соединение 261е).
Раствор ЗОС12 (1,46 г, 896 мкл, 12,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям к встряхиваемой смеси (3З)-3-(бензиламино)бутан-2-ола (соединение 261б, 2 г, 11,2 ммоль), имидазола (3,8 г, 55,8 ммоль) и триэтиламина (3,95 г, 39 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С и реакционную смесь оставляли встряхиваться при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили Н2О и дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенный органический слой промывали Н2О, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали. К
- 151 032260 встряхиваемому раствору неочищенного осадка в ацетонитриле (100 мл) при 0°С последовательно добавляли натрия периодат (3,82 г, 17,9 ммоль), воду (75 мл) и родия(Ш) хлорид (233 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 0°С в течение 3 ч. Два слоя разделяли и водный слой три раза экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 261 е в виде бесцветного масла (3 г), ЖХМС (М+Н+): 242.
Этап 5. Получение (28)-Ы-бензил-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 2611).
Смесь (58)-3-бензил-4,5-диметил-1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксида (соединение 261е, 3 г, 10,6 ммоль), 4-бром-1Н-пиразола (3,11 г, 21,1 ммоль) и Сδ2СО3 (6,89 г, 21,1 ммоль) в ДМФА (50 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в ДХМ и 20% водном растворе Н28О4 (150 мл, 1:1) и энергично встряхивали в течение 12 ч. Затем реакционную смесь осторожно защелачивали с помощью 10 М ЫаОН, слои разделяли. Водный слой экстрагировали дважды с помощью ДХМ, и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 20 до 60% Е!ОАс в гексанах), получая соединение 261Р в виде бесцветного масла (1 г). ЖХМС (М+Н+): 308.
Получение (68,7К)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 261).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 251 с помощью (28)-Ы-бензил-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 2611) вместо (28,38)-3(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 251 е). Соединение примера 261 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,62 (δ, 1Н), 7,32-7,26 (т, 2Н), 5,00 (ά, 1=16,8 Гц, 2Н), 4,79-4,71 (т, 1Н), 4,50 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,46-4,39 (т, 1Н), 3,933,80 (т, 2Н), 2,60-2,52 (т, 2Н), 2,29-2,21 (т, 2Н), 1,62 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,16 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 262. (68)-3-[(38)-3-Гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (68)-3-[(38)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 262).
Этап 1.
В сосуд для микроволнового синтезатора объемом 25 мл добавляли (8)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-
6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилат (150 мг, 413 мкмоль), (8)-3-гидроксипирролидин2-он (83,5 мг, 826 мкмоль), меди(1) йодид (15,7 мг, 82,6 мкмоль), калия фосфат (175 мг, 826 мкмоль) и (18,28)-циклогексан-1,2-диамин (18,9 мг, 165 мкмоль) в диоксане (15 мл). Сосуд закрывали и нагревали в микроволновом синтезаторе при 120°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем флешхроматографии (силикагель), получая соединение 262Ь в виде светло-коричневого масла (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 337.
Этап 2.
Смесь (8)-трет-бутил-3-((8)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (200 мг, 595 мкмоль) в ДХМ (10 мл) и ТРА (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и осадок растворяли в ДМФА (3 мл), к которому добавляли Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амин (384 мг, 2,97 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (191 мг, 713 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°С в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь разводили этилацетатом (30 мл) и промывали водой. Органический слой сушили и концентрировали. Неочищенный материал очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 262 в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,65 (δ, 1Н), 7,33-7,26 (т, 2Н), 5,03 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,99-4,95 (т, 1Н), 4,58 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,47 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1н), 4,35-4,26 (т, 1Н), 4,16 (άά, 1=1,0, 12,8 Гц, 1Н), 3,84-3,72 (т, 2Н),
- 152 032260
2,61-2,57 (т, 1Н), 2,16-2,00 (т, 1Н), 1,29 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 263. (68)-N-(6-Хлор-5-фτор-2-пиридил)-3-(4,4-димеτил-2-оксопирролидии-1-ил)-6-меτил-
6,7-дигидро-4Η-пиразоло[1,5-а]пиразии-5-карбоксамид
Получение (68)-N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидии-1-ил)-6-метил-6,7дигидро^Н-пиразоло^А-а^иразин^-карбоксамида (пример 263).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4,4-диметилпирролидии-2-оиа вместо пирролидин^-она и фенил-Х-(6-хлор-5-фтор-2пиридил)карбамата (соединение 140ά) вместо феиил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 263 получали в виде твердого вещества (22 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,83 (άά, 1=3,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,71-7,59 (т, 2Н), 5,07 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,03-4,96 (т, 1Н), 4,52 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,30 (άά, 1=4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,16 (άά, 1=1,0, 12,8 Гц, 1Н), 3,663,55 (т, 2Н), 2,41 (з, 2Н), 1,31-1,24 (т, 9Н).
Пример 264. (68)-3-[(3Κ)-3-Гидрокси-2-оксопирролидии-1-ил]-6-меτил-N-(3,4,5-τрифτорфеиил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1 А-а^иразин^-карбоксамид
Получение (68)-3- [(3 К)-3 -гидрокси-2-оксопирролидии-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфеиил)-6,7ди1мдро-4Н-11иразоло|1,5-а|11ирази11-5-карбоксамида (пример 264).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью (3Κ)-3-гидроксипирролидии-2-оиа вместо пирролидин^-она и фенил-Х-(3,4,5трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо феиил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 264 получали в виде твердого вещества (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,65 (з, 1Н), 7,34-7,27 (т, 2Н), 5,10 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,98-4,95 (т, 1Н), 4,54-4,42 (т, 2Н), 4,30 (άά, 1=4,4, 12,9 Гц, 1Н), 4,16 (άά, 1=1,3, 12,8 Гц, 1Н), 3,78 (άά, 1=4,8, 8,8 Гц, 2Н), 2,64-2,52 (т, 1Н), 2,16-2,01 (т, 1Н), 1,26 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 265. (68)-N-[6-(Дифτормеτил)-5-фτор-2-пиридил]-6-меτил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]иоиаи2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1 А-а^иразин^-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
ур ^°ΙαΓΝΗ2 ГЧ 1)трА
Д—оДу α,υ 265а 265Ь С1 0 265с
Н у—N
НС1/ЕА
265с
О Д Р
265 Е
Получение 6-(дифторметил)-N-(3,4-диметоксибеизил)-5-фторпиридии-2-амииа (соединение 265Ь).
К смеси 3,4-диметоксибеизиламииа (752 мг, 4,5 ммоль) и 6-хлор-2-(дифторметил)-3-фторпиридииа (545 мг, 3,0 ммоль) в диоксане (15,0 мл) добавляли цезия карбонат (1,95 г, 6 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (137 мг, 0,15 ммоль) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (174 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили ЕЮАс и промывали ледяной водой. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силика
- 153 -
гелем, получая соединение 265Ь (375 мг). ЖХМС (М+Н+): 313.
Получение фенил(6-(дифторметил)-5-фторпиридин-2-ил)карбамата (соединение 265с).
Реакционную смесь соединения 6-(дифторметил)-№-(3,4-диметоксибензил)-5-фторпиридин-2-амина (соединение 265Ь, 312 мг, 1,0 ммоль) и трифторуксусной кислоты (3,0 мл) встряхивали в условиях обратного кипячения в течение ночи в герметизированном сосуде. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали.
Осадок растворяли в ДХМ (3,0 мл), к которому добавляли ЕЭ1РЕА (1,0 мл, 5,83 ммоль) и фенилхлороформат (235 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 265с (141 мг). ЖХМС (М+Н+): 283.
Получение (68)-№-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 265).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 2-азаспиро[4.4]нонан-3-она вместо пирролидин-2-она и фенил(6-(дифторметил)-5фторпиридин-2-ил)карбамата (соединение 265с) вместо фенил-№-[2-(дифторметил)-4-пиридил] карбамата (соединение 218с). Соединение примера 265 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (м+Н+): 463. Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ ррт 8,04 (бб, 1=3,4, 9,2 Гц, 1Н), 7,71 (1, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 6,83 (1, 1=56 Гц, 1Н), 5,09 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,03-4,96 (т, 1Н), 4,54 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,32 (бб, 1=4,3, 12,5 Гц, 1Н), 4,21-4,12 (т, 1Н), 3,80-3,63 (т, 2н), 2,53 (8, 2Н), 1,79 (8, 8Н), 1,29 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 266. (68)-И-[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-И-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 266).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 2-азаспиро[4.4]нонан-3-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 266 получали в виде белого твердого вещества (44 мг). ЖХМС (М+Н+): 445. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,42 (б, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,87 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,68 (бб, 1=2,3, 5,8 Гц, 1Н), 7,62 (8, 1Н), 6,67 (1, 1=56 Гц, 1Н), 5,10 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,04-4,95 (т, 1Н), 4,55 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,32 (бб, 1=4,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,17 (бб, 1=1,1, 12,7 Гц, 1Н), 3,77-3,67 (т, 2Н), 2,53 (8, 2Н), 1,79 (8, 8Н), 1,30 (б, 1=6,8 Гц, 3н).
Пример 267. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]-№-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-((пиримидин-2-илокси)метил)пирролидин1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 267а).
В сосуд объемом 10 мл вносили (68)-трет-бутил-3-(4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилат (соединение 247а, 105 мг, 300 мкмоль), 2(метилсульфинил)пиримидин (63,9 мг, 449 мкмоль), калия карбонат (82,8 мг, 599 мкмоль) и диоксан (5 мл). Сосуд герметизировали и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь переливали в 20 мл Н2О и дважды экстрагировали с помощью Е1ОАс. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и затем концентрировали, получая неочищенное соединение 267а в виде светло-желтого масла (100 мг). ЖХМС (М+Н+): 429.
- 154 032260
Этап 2. Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 267).
Раствор (68)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-((пиримидин-2-илокси)метил)пирролидин-1-ил)-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 267а, 100 мг, 233 мкмоль) в 2,2,2трифторуксусной кислоте (4,96 г, 43,5 ммоль) и ДХМ (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, осадок растворяли в ДМФА (5 мл), к которому затем добавляли №этил-№-изопропилпропан-2-амин (151 мг, 1,17 ммоль) и фенил(3,4,5трифторфенил)карбамат (74,8 мг, 280 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (30 мл) и промывали водой. Объединенный органический слой сушили над №28О2 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 267 в виде белого твердого вещества (58 мг). ЖХМС (М+Н+): 502. 1Н ЯМР (400 МГц, МеО1)) δ ррт 8,59 (άά, 1=3,4, 4,8 Гц, 2Н), 7,65 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,31-7,27 (т, 2Н), 7,14 (άΐ, 1=1,5, 4,9 Гц, 1Н), 5,12-5,02 (т, 1Н), 5,01-4,95 (т, 1Н), 4,61-4,49 (т, 3Н), 4,30 (άά, 1=4,2,
12,7 Гц, 1Н), 4,20-4,05 (т, 2Н), 3,90-3,80 (т, 1Н), 3,15-3,11 (т, 1Н), 2,86-2,79 (т, 1Н), 2,59-2,53 т, 1Н), 1,28-1,25 (т, 3Н).
Пример 268. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(пиразол-1-илметил)пирролидин-1-ил]-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Р
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 268а).
К смеси (68)-трет-бутил-3-(4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 247а, 200 мг, 571 мкмоль) и Э1РЕА (221 мг, 1,71 ммоль) в ДХМ (10 мл) медленно добавляли метансульфоновый ангидрид (199 мг, 1,14 ммоль). После встряхивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь переливали в 50 мл Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). Органические слои сушили над №28О2 и концентрировали в вакууме, получая масло. К раствору масла в ацетонитриле (10 мл) добавляли 1Н-пиразол (47,7 мг, 700 мкмоль) и Сб2СО3 (342 мг, 1,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем флеш-хроматографии, получая соединение 268а в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 401.
Этап 2. Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиразол-1-илметил)пирролидин-1-ил]-№-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 268).
Раствор (68)-трет-бутил-3-(4-((1 Н-пиразол-1-ил)метил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 268а, 100 мг, 250 мкмоль) в 2,2,2трифторуксусной кислоте (2 мл) и ДХМ (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрировали. Осадок растворяли в ДМФА (5 мл), к которому добавляли №этил-№изопропилпропан-2-амин (161 мг, 1,25 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (80,1 мг, 300 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 268 в виде белого твердого вещества (60 мг). ЖХМС (М+Н+): 474. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,62 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,47 (б, 1Н), 7,42 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,22-7,13 (т, 2Н), 6,22 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,88 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,84-4,78 (т, 1Н), 4,33 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,24 (ά, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,16 (άά, 1=4,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,03 (άά, 1=1,1, 12,7 Гц, 1Н), 3,78 (άά, 1=7,9, 10,0 Гц, 1Н), 3,60 (άά, 1=5,3, 10,0 Гц, 1Н), 3,05-2,93 (т, 1Н), 2,58 (άά, 1=9,0, 17,4 Гц, 1Н), 2,33 (άά, 1=6,2, 17,4 Гц, 1Н), 1,14 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 155 032260
Пример 269. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о
1)ТЕА/ОСМ
269
233с
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 269а).
Смесь 4-аминопирролидин-2-она (276 мг, 2,75 ммоль), (8)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (1 г, 2,75 ммоль), калия фосфата (877 мг, 4,13 ммоль), меди(1) йодида (210 мг, 1,1 ммоль) и (1К,2К)-Л1,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (157 мг, 1,1 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагревали в микроволновом синтезаторе при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили водой и два раза экстрагировали с помощью ДХМЛРгОН (ν/ν=5:1, 30 мл). Объединенный органический слой сушили над Ш28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 10 до 30% МеОН в ДХМ), получая соединение 269а в виде бесцветного масла (500 мг). ЖХМС (М+Н+): 336.
Этап 2. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил)-
6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 269Ь).
К смеси (68)-трет-бутил-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 269а, 339 мг, 1,01 ммоль) в сухом диоксане добавляли 2бромпиримидин (209 мг, 1,31 ммоль) и Э1РЕА (392 мг, 3,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали в условиях обратного кипячения в течение ночи и затем концентрировали. Полученный осадок затем отбирали в ДХМ и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над Ш28О4 и концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 269Ь в виде желтого масла, которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 414.
Этап 3. Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-Л-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 269).
Раствор (68)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 269Ь, 418 мг, 1,01 ммоль) в ТГА (4 мл) и ДХМ (4 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем растворители удаляли и осадок растворяли в ДХМ, к которому добавляли фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (405 мг, 1,52 ммоль) и Ι)ΙΡΕΛ (1,31 г, 10,1 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ-очистки, получая соединение примера 269 в виде белого твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 487. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,22 (ά, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,19-7,14 (т, 2Н), 6,57 (1, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,94 (άά, 1=2,4, 17,0 Гц, 1Н), 4,87-4,79 (т, 1Н), 4,68-4,58 (т, 1Н), 4,40 (άά, 1=5,1, 17,0 Гц, 1Н), 4,22-4,08 (т, 2Н), 4,03 (άά, 1=0,8, 12,8 Гц, 1Н), 3,65 (ά1, 1=4,1, 9,9 Гц, 1Н), 2,90 (άά, 1=8,4, 17,1 Гц, 1Н), 2,51 (άά, 1=4,9, 17,4 Гц, 1Н), 1,16-1,13 (т, 3Н).
Пример 270. (68)-3-[4-[(5-Фторпиримидин-4-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Л-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 156 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение соединения примера 270.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 269 с помощью 4-хлор-5-фторпиримидина вместо 2-хлорпиримидина. Соединение примера 270 получали в виде твердого вещества (300 мг). ЖХМС (М+Н+): 505. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 8,42-8,31 (т, 1Н), 8,23-8,02 (т, 1Н), 7,65 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 5,07 (άά, 1=1,9, 16,9 Гц, 1Н), 4,98-4,93 (т, 2Н), 4,52 (ά, 1=17,0 Гц, 1Н), 4,36-4,24 (т, 2Н), 4,19-4,12 (т, 1Н), 3,89-3,77 (т, 1Н), 3,06 (άάά, 1=1,6, 8,6, 17,5 Гц, 1Н), 2,77-2,66 (т, 1Н), 1,32-1,23 (т, 3Н).
Пример 271. (68)-№[3-(Дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 271).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью морфолин-3-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№[3-(дифторметил)-4,5дифторфенил]карбамата (соединение 239а) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 271 получали в виде белого твердого вещества (45 мг). ЖХМС (М+Н+): 442. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС^) δ ррт 7,83 (к, 1Н), 7,72-7,68 (т, 1Н), 7,52 (к, 1Н), 7,38 (Ьг. к., 1Н), 6,86 (ΐ, 1=56 Гц, 1Н), 5,14-5,04 (т, 1Н), 4,90 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,39 (к, 2Н), 4,36-4,25 (т, 2Н), 4,16-4,01 (т, 3Н), 4,00-3,91 (т, 1Н), 3,76-3,70 (т, 1Н), 1,40 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 272. (68)-№[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 272).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметилоксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 272 получали в виде белого твердого вещества (35 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт 8,88 (Ьг. к., 1Н), 8,45 (Ьг. к., 1Н), 8,01 (Ьг. к., 1Н), 7,83 (Ьг. к., 1Н), 7,44 (к, 1Н), 6,72 (ΐ, 1=55 Гц, 1Н), 5,27 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,14 (Ьг. к., 1Н), 4,55 (ά, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,33 (ά, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,09 (ά, 1=12,3 Гц, 1Н), 3,82 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,73 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 1,61 (ά, 1=4,5 Гц, 6Н), 1,36 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 273. (68,78)-6,7-Диметил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 157 032260
Получение (68,78)-6,7-диметил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 273).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 251 с помощью имидазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 273 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 409. ’Н ЯМР (400 МГц, С1)С1.) δ ррт 7,84 (Ьг. з., 1Н), 7,41 (з, 1Н), 7,27-7,20 (т, 2Н), 5,11 (ά, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,84-4,76 (т, 1Н), 4,43 (ά, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,31-4,20 (т, 1Н), 4,00 (ц, 1=8,6 Гц, 1н), 3,91-3,79 (т, 1Н), 3,66 (I, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,47 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 274. (68,78)-6,7-Диметил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68,78)-6,7-диметил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 274).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 251 с помощью морфолин-3-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 274 получали в виде белого твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. ’Н ЯМР (400 МГц, СОСУ δ ррт 7,53 (з, 1Н), 7,45 (з, 1Н), 7,29-7,22 (т, 2Н), 4,88 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,84-4,77 (т, 1Н), 4,38 (з, 2Н), 4,36-4,27 (т, 2Н), 4,15-4,01 (т, 2Н), 3,99-3,88 (т, 1Н), 3,77-3,72 (т, 1Н), 1,49 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,31 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 275. (68)-3-(3-Бензоил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
233с
Получение 1-бензоилимидазолидин-4-она (соединение 275Ь).
К суспензии имидазолидин-4-она (861 мг, 10 ммоль) и К2СО3 (5,53 г, 40 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли медленно бензоилхлорид (1,41 г, 10 ммоль). Затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали, получая неочищенное соединение 275Ь в виде светло-желтого твердого вещества (1,5 г). ЖХМС (М+Н+): 191.
Получение (68)-3-(3-бензоил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 275).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 262 с помощью 1-бензоилимидазолидин-4-она (соединение 275Ь) вместо (8)-3-гидроксипирролидин-2-она. Соединение примера 275 получали в виде белого твердого вещества (36 мг). ЖХМС (М+Н+): 499. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,77 (Ьг. з., 1Н), 7,65-7,62(т, 2Н), 7,60-7,51 (т, 3Н), 7,32-7,26 (т, 2Н), 5,43 (ά, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,35-5,23 (т, 1Н), 5,16-5,01 (т, 1Н), 4,96 (Ьг. з., 1Н), 4,58-4,45 (т, 1Н), 4,43-4,25 (т, 3Н), 4,23-4,13 (т, 1Н), 1,30-1,26 т, 3Н).
- 158 032260
Пример 276. (68)-№-[3-(Дифторметил)-4,5-дифторфенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Ε Е
Получение (68)-№-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 276).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметилоксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№-[3-(дифторметил)-4,5дифторфенил] карбамата (соединение 239а) вместо фенил-№-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 276 получали в виде белого твердого вещества (28 мг). ЖХМС (М+Н4): 456. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,78-7,60 (т, 2Н), 7,46 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,01 (ΐ, 1=56 Гц, 1Н), 5,09 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,03-4,95 (т, 1Н), 4,56 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,37-4,25 (т, 1Н), 4,17 (бб, 1=1,0,
12,8 Гц, 1Н), 3,91-3,76 (т, 2Н), 1,58 (8, 6Н), 1,27 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 277. (68)-№-[6-(Дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-№-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 277).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметилоксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-фенил-№-[6-(дифторметил)5-фтор-2-пиридил] карбамата (соединение 265Ь) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 277 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (м+Н+): 439. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,06 (бб, 1=3,3, 9,3 Гц, 1Н), 7,71 (ΐ, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 6,84 (ΐ, 1=56 Гц, 1Н), 5,14 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,06-4,98 (т, 1Н), 4,58 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,32 (бб, 1=4,6,
12,9 Гц, 1Н), 4,22-4,13 (т, 1Н), 3,83 (ς, 1=8,7 Гц, 2Н), 1,59 (8, 6Н), 1,28 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 278. (68)-6-Метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)<№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 278).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5-метил-1,3-оксазинан-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил<№-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 278 получали в виде белого твердого вещества (70 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,52 (8, 1Н), 7,23-7,13 (т, 2Н), 4,84 (бб, 1=6,1, 16,8 Гц, 2Н), 4,37-4,25 (т, 2Н), 4,23-4,14 (т, 1Н), 4,09-3,97 (т, 2Н), 3,68-3,54 (т, 1Н), 3,34 (ббб, 1=9,3, 11,4, 15,1 Гц, 1Н), 2,37-2,33 (т, 1Н), 1,15 (бб, 1=2,1, 6,9 Гц, 3Н), 1,01 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 159 032260
Примеры 279 и 280. (6З)-3-(2,4-Диоксо-1Н-пиримидин-3-ил)-6-метил-\-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид и (6З)-3-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-6-метил-\(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
ЕЕ ЕЕ
Получение (6З)-3-(2,4-диоксо-1Н-пиримидин-3-ил)-6-метил-\-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида и (6З)-3-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-6-метил-\-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида.
Указанные в заголовке соединения получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 1Н-пиримидин-2,4-диона вместо пирролидин-2-она и фенил-\-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-\-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с).
Соединение примера 279 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. *Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,59 (з, 1Н), 7,52 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,31-7,23 (бб, 1=6,4, 10,3 Гц, 2Н), 5,83 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,06-4,98 (т, 1Н), 4,91-4,84 (т, 1Н), 4,41-4,29 (т, 2Н), 4,20 (б, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,29 (б, 1=6,8 Гц, 3Н). + 1
Соединение примера 280 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,71 (з, 1Н), 7,66 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,32-7,24 (бб, 1=6,4, 10,3 Гц, 2Н), 5,81 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,06-4,97 (т, 2Н), 4,47 (б, 1=17,0 Гц, 1Н), 4,39-4,30 (т, 1Н), 4,26-4,17 (т, 1Н), 1,29 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 281. (6З)-6-Меτил-3-(5-оксо-3-пиримидин-2-ил-имидазолидин-1-ил)-\-(3,4,5-τрифτорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
2810
275а 281а
233с Е
Получение 1-(пиримидин-2-ил)имидазолидин-4-она (соединение 281а).
Смесь имидазолидин-4-она гидрохлорида (500 мг, 4,08 ммоль), 2-бромпиримидина (973 мг, 6,12 ммоль) и калия карбоната (1,69 г, 12,2 ммоль) в диоксане (15 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флешхроматографии (силикагель, от 10 до 20% МеОН в ДХМ), получая соединение 281а в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 165.
Получение (6З)-6-метил-3-(5-оксо-3-пиримидин-2-ил-имидазолидин-1-ил)-\-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 281).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 262 с помощью 1-(пиримидин-2-ил)имидазолидин-4-она (соединение 281а) вместо (З)-3-гидроксипирролидин2-она. Соединение примера 281 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 499. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 8,47 (б, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,77 (з, 1Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 6,83 (!, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,44-5,31 (т, 2Н), 5,12 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 5,03-4,96 (т, 1Н), 4,58 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,38-4,29 (т, 3Н), 4,25-4,15 (т, 1Н), 1,30 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 160 032260
Пример 282. (68)-6-Метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-Х-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Ε Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(гидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 282а).
Смесь (68)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбонил)-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (1,0 г, 2,64 ммоль) и гидразина гидрата (1,32 г, 26,4 ммоль) в ЕЮН (20 мл) встряхивали при 85°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 282а в виде белого твердого вещества (0,9 г). ЖХМС (М+Н+): 379.
Этап 2. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(2-формилгидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 282Ь).
Смесь (68)-трет-бутил-3-(4-(гидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 282а, 500 мг, 1,32 ммоль) и НСООН (2 мл) в ДХМ (10 мл) встряхивали при 50°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 282Ь в виде белого твердого вещества (0,55 г). ЖХМС (М+Н+): 407.
Этап 3. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-
6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 282с).
Смесь (68)-трет-бутил-3-(4-(2-формилгидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 282Ь, 500 мг, 1,23 ммоль), трифенилфосфина (1,94 г, 7,38 ммоль), триэтиламина (622 мг, 6,15 ммоль) и СС14 (1,89 г, 12,3 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором №11СО3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над №28О.| и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 10% МеОН в ЕЮАс), получая соединение 282с в виде бесцветного масла (0,3 г). ЖХМС (М+Н+): 389.
Этап 4. Получение (68)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-Х-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 282).
Раствор (68)-трет-бутил-3-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 282с, 300 мг, 0,77 ммоль) в 2,2,2трифторуксусной кислоте (5 мл) и ДХМ (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и осадок растворяли в ДМФА (5 мл), к которому затем добавляли Аэтил-Х-изопропилпропан-2-амин (499 мг, 3,86 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (248 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 282 в виде белого твердого вещества (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 462. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,99 (8, 0,5Н), 8,98 (8, 0,5Н) 7,68 (8, 0,5Н), 7,67 (8, 0,5Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 5,05 (άά, 1=12,2, 16,9 Гц, ’Н), 4,99-4,92 (т, ’Н), 4,51 (άά, 1=8,0, 16,8 Гц, ’Н), 4,404,26 (т, 2Н), 4,25-4,10 (т, 3Н), 3,18-3,07 (т, ’Н), 3,04-2,92 (т, ’Н), 1,29-1,26 (т, 3Н).
- 161 032260
Пример 283. (68)-6-Метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(ацетамидокарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 283а).
Смесь уксусного ангидрида (162 мг, 1,59 ммоль) и (68)-трет-бутил-3-(4-(гидразинкарбонил)-2оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение
282а, 300 мг, 793 мкмоль) в ДХМ (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 283 а в виде белого твердого вещества (350 мг). ЖХМС (М+Н+): 421.
Получение (68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-Щ3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 283).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 282 с помощью трет-бутил-(68)-3-[4-(ацетамидокарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 283а) вместо (68)-трет-бутил-3-(4-(2формилгидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)карбоксилата (соединение 282Ь). Соединение примера 283 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 476. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,66 (8, 1Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 5,10-4,93 (т, 2Н), 4,51 (йй, 1=7,3, 17,1 Гц, 1Н), 4,35-4,25 (т, 2Н), 4,20-4,09 (т, 3Н), 3,16-3,02 (т, 1Н), 3,00-2,90 (т, 1Н), 2,57 (8, 1,5Н), 2,56 (8, 1,5Н), 1,29-1,26 (т, 3Н).
Пример 284. (68)-6-Метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-Щ3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Ε Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 284а).
Смесь соединения Ν'-гидроксиацетимидамида (915 мг, 12,3 ммоль), 1-((8)-5-(третбутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 229а, 3 г, 8,23 ммоль), ЕБС1 (2,37 г, 12,3 ммоль), Б1РЕА (10,6 г, 82,3 ммоль) и НОВТ (334 мг, 2,47 ммоль) в БСЕ (20 мл) встряхивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь
- 162 032260 промывали водой, органическую фазу сушили и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 284а в виде светло-коричневого масла. ЖХМС (М+Н+): 403.
Этап 2. Получение (68)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 284).
Удаление Вос-защиты в кислых условиях и конденсацию с фенил(3,4,5-трифторфенил)карбаматом проводили по аналогии с получением соединения примера 282, получая соединение примера 284 в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 476. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,66 (δ, 1Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 5,05 (άά, 1=9,4, 16,9 Гц, 1Н), 4,98-4,92 (т, 1Н), 4,51 (άά, 1=4,0, 17,1 Гц, 1Н), 4,37-4,25 (т, 2Н), 4,23-4,05 (т, 3Н), 3,17-3,05 (т, 1Н), 3,00-2,87 (т, 1Н), 2,40 (δ, 1,51-1), 2,39 (δ, 1,51-1), 1,29-1,26 (т, 3Н).
Пример 285. (68)-6-Метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидии-1-ил]-Н-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Ε Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(N-гидроксикарбамимидоил)-2-оксопирролидии-1-ил)-6метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 285а).
Смесь (68)-трет-бутил-3-(4-циаио-2-оксопирролидии-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 229с, 300 мг, 869 мкмоль), гидроксиламина гидрохлорида (60,4 мг, 869 мкмоль) и Б1РЕА (112 мг, 152 мкл, 869 мкмоль) в Е!ОН встряхивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 285а в виде белого твердого вещества (330 мг). ЖХМС (М+Н+): 379.
Этап 2. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-N'-ацетил-N-гидроксикарбамимидоил)-2-оксопирролидии1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 285Ь).
Смесь уксусного ангидрида (108 мг, 1,06 ммоль) и (68)-трет-бутил-3-(4-(Н-гидроксикарбамимидоил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 285а, 200 мг, 529 мкмоль) в ДХМ (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 285Ь в виде бесцветного масла (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 421.
Этап 3. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 285с).
Смесь (68)-трет-бутил-3 -(4-N'-ацетил-N-гидроксикарбамимидоил)-2-оксопирролидии-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразии-5(4Н)-карбоксилата (соединение 285Ь, 200 мг, 476 мкмоль) и пиридина (5 мл) встряхивали при 110°С в течение 25 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 285с в виде коричневого масла (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 403.
Этап 4. Получение (68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидии-1-ил]-N(3,4,5-трифторфеиил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразии-5-карбоксамида (пример 285).
Раствор (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидии-1-ил)-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразии-5(4Н)-карбоксилата (соединение 285с, 200 мг, 497 мкмоль) в 2,2,2трифторуксусной кислоте (3 мл) и ДХМ (6 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и полученный осадок растворяли в ДМФА (3 мл), к которому затем добавляли Б1РЕА (321 мг, 2,48 ммоль) и феиил(3,4,5-трифторфеиил)карбамат (159 мг, 596 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°С в течение 0,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 285 в виде белого твердого вещества (120 мг). ЖХМС (М+Н+): 476. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ ррт 7,66 (δ, 0,5Н), 7,65 (δ,
- 163 032260
0,5Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 5,06 (άά, 1=3,8, 17,1 Гц, 1Н), 4,96 (ά, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,51 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,364,21 (т, 2Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Н), 3,04 (άά, 1=8,8, 16,6 Гц, 1Н), 2,93-2,82 (т, 1Н), 2,62 (ά, 1=2,8 Гц, 3Н), 1,29-1,26 (т, 3Н).
Пример 286. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид
Е Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[[(2,2,2-трифторацетил)амино]карбамоил]пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 286а).
Смесь 2,2,2-трифторуксусного ангидрида (167 мг, 793 мкмоль) и (68)-трет-бутил-3-(4(гидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 282а, 150 мг, 396 мкмоль) в ДХМ (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 286а в виде белого твердого вещества (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 475.
Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]^(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 286).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 282 с помощью трет-бутил-(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[[(2,2,2-трифторацетил)амино]карбамоил]пирролидин-1ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 286а) вместо (68)-трет-бутил-3(4-(2-формилгидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин5(4Н)-карбоксилата (соединение 282Ь). Соединение примера 286 получали в виде белого твердого вещества (3 мг). ЖХМС (М+Н+): 530. ХН ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,69 (б, 0,5Н), 7,65 (б, 0,5Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 5,12-5,00 (т, 1Н), 4,99-4,92 (т, 1Н), 4,56-4,46 (т, 1Н), 4,37-4,22 (т, 4Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 3,193,10 (т, 1Н), 3,09-2,99 (т, 1Н), 1,28 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 287. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пирролидин-1-ил]№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 164 032260
Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пирролидин-1-ил]-Х (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 287).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 285 с помощью 2,2,2-трифторуксусного ангидрида вместо уксусного ангидрида. Соединение примера 287 получали в виде белого твердого вещества (100 мг). ЖХМС (М+Н+): 530. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,69 (з, 0,5Н), 7,65 (з, 0,5Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 5,06 (άά, 1=12,4, 16,9 Гц, 1Н), 5,00-4,94 (т, 1Н), 4,52 (άά, 1=4,5, 17,1 Гц, 1Н), 4,39-4,27 (т, 2Н), 4,25-4,05 (т, 3Н), 3,18-3,06 (т, 1Н), 3,00-2,90 (т, 1Н), 1,29-1,26 (т, 3Н).
Пример 288. (68)-Х[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение трет-бутил-(68)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 288Ь).
Соединение 288Ь получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5фторпиримидина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение 288Ь получали в виде белого твердого вещества (150 мг). ЖХМС (М+Н+): 334. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 8,72 (ά, 1=0,6 Гц, 2Н), 8,18 (з, 1Н), 5,40 (ά, 1=18,9 Гц, 1Н), 4,89 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,65 (ά, 1=18,7 Гц, 1Н), 4,34-4,25 (т, 1Н), 4,224,12 (т, 1Н), 1,55 (з, 9Н), 1,23 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Получение (68)-Х[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 288).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью трет-бутил-(68)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 288Ь) вместо трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223Ь). Соединение примера 288 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 390. ’Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт 8,63 (з, 2Н), 8,55 (ά, 1=6,3 Гц, 1Н), 8,26 (з, 1Н), 7,68 (ά, 1=2,5 Гц, 2Н), 6,94 (з, 1Н), 6,64 (ΐ, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,30 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,22-5,10 (т, 1Н), 4,95 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,47-4,35 (т, 1Н), 4,33-4,23 (т, 1Н), 1,33 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 289. (68)-6-Метил-3-[5-(1-метилимидазол-2-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-^(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 165 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
289Ь 289с
233с
Получение 1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-нитроэтанола (соединение 289Ь).
Смесь 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (1,1 г, 10 ммоль), бария гидроксида (171 мг, 1 ммоль) и нитрометана (6,1 г, 100 ммоль) в воде (20 мл) встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь три раза экстрагировали с помощью Е1ОАс (50 мл). Органические слои объединяли, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 289Ь (1,5 г) в виде желтого твердого вещества.
Получение 5-(1-метилимидазол-2-ил)оксазолидин-2-она (соединение 289с).
Смесь 1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-нитроэтанола (соединение 289Ь, 1,5 г, 8,76 ммоль), соляной кислоты (1,75 мл, 1 М) и Рб/С (187 мг, 1,75 ммоль) в этаноле (20 мл) встряхивали при 50°С в течение 16 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Осадок растворяли в ДХМ (20 мл), к которому медленно добавляли триэтиламин (887 мг, 8,76 ммоль) и трифосген (1,04 г, 3,51 ммоль) при комнатной температуре. После встряхивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 10% МеОН в Е1ОАс), получая соединение 289с в виде желтого твердого вещества (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 168.
Получение (68)-6-метил-3-[5-(1-метилимидазол-2-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 289).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 262 с помощью 5-(1-метилимидазол-2-ил)оксазолидин-2-она (соединение 289с) вместо (8)-3-гидроксипирролидин-2-она. Соединение примера 289 получали в виде белого твердого вещества (83 мг). ЖХМС (М+Н+): 476. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ ррт 7,75 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (т, 2Н), 7,25 (8, 1Н), 7,07 (8, 1Н), 6,05-6,00 (т, 1Н), 5,13 (бб, 1=9,9, 16,8 Гц, 1Н), 5,06-4,95 (т, 1Н), 4,71-4,53 (т, 2Н), 4,43-4,28 (т, 2Н), 4,22-4,13 (т, 1Н),3,86 (8, 3Н), 1,29-1,26 (т,3Н).
Пример 290. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-4-тиазол-5-ил-пирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид
Ε Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение этил-3-(тиазол-5-ил)акрилата (соединение 290Ь).
Смесь тиазол-5-карбальдегида (1,13 г, 10 ммоль) и этил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетата (3,48 г, 10 ммоль) в ТГФ (30 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 20 до 30% Е1ОАс в гексанах), получая соединение 290Ь в виде бесцветного масла (1,8 г). ЖХМС (М+Н+): 184.
- 166 032260
Получение этил-4-нитро-3-(тиазол-5-ил)бутаноата (соединение 290с).
Смесь этил-3-(тиазол-5-ил)акрилата (соединение 290Ь, 0,91 г, 4,97 ммоль), ОВГ (1,51 г, 9,93 ммоль) и нитрометана (3,03 г, 49,7 ммоль) в Е1ОН (20 мл) встряхивали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 10 до 30% Е1ОАс в гексанах), получая соединение 290с в виде светло-желтого масла (600 мг). ЖХМС (М+Н+): 245.
Получение 4-тиазол-5-илпирролидин-2-она (соединение 290ά).
Смесь этил-4-нитро-3-(тиазол-5-ил)бутаноата (366 мг, 1,5 ммоль), Ре (418 мг, 7,49 ммоль) и аммония хлорида (401 мг, 7,49 ммоль) в Е1ОН (10 мл)/воде (2 мл) встряхивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 10% МеОН в ДХМ), получая соединение 290ά в виде светло-желтого масла (150 мг). ЖХМС (М+Н+): 169.
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-5-ил-пирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 290).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 262 с помощью 4-тиазол-5-илпирролидин-2-она (соединение 290ά) вместо (8)-3-гидроксипирролидин-2-она. Соединение примера 290 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 477. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 8,97 (ά, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,88 (δ, 1Н), 7,66 (δ, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,08 (άά, 1=4,4, 16,9 Гц, 1Н), 4,98-4,92 (т, 1Н), 4,53 (άά, 1=5,6, 16,9 Гц, 1Н), 4,36-4,23 (т, 3Н), 4,17 (ά, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,97-3,88 (т, 1Н), 3,09 (άά, 1=8,0, 17,1 Гц, 1Н), 2,75 (άά, 1=7,2, 17,2 Гц, 1Н), 1,30-1,26 (т, 3Н).
Пример 291. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-4-тиазол-2-ил-пирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 4-тиазол-2-илпирролидин-2-она (соединение 291ά) Соединение 291ά получали по аналогии с получением соединения 290ά с помощью тиазол-2-карбальдегида вместо тиазол-5-карбальдегида. Соединение 291ά получали в виде светло-желтого масла (150 мг). ЖХМС (М+Н+): 169.
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-2-ил-пирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 291).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 262 с помощью 4-тиазол-2-илпирролидин-2-она (соединение 291ά) вместо (8)-3-гидроксипирролидин-2-она. Соединение примера 291 получали в виде белого твердого вещества (7 мг). ЖХМС (М+Н+): 477. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,81 (ά, 1=3,0 Гц, 0,5Н), 7,79 (ά, 1=3,0 Гц, 0,5Н), 7,66 (δ, 0,5Н), 7,65 (δ, 0,5Н), 7,58 (ά, 1=3,6 Гц, 0,5Н), 7,56 (ά, 1=3,6 Гц, 0,5Н), 7,36-7,23 (т, 2Н), 5,07 (άά, 1=2,5, 16,8 Гц, 1Н), 5,01-4,94 (т, 1Н), 4,53 (άά, 1=2,1, 16,9 Гц, 1Н), 4,37-4,25 (т, 3Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 4,12-4,03 (т, 1Н), 3,12 (άά, 1=8,8, 17,1 Гц, 1Н), 2,97-2,87 (т, 1Н), 1,29-1,26 (т, 3Н).
Пример 292. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 167 032260
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазииаи-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфеиил)-6,7-дигидро-4Ηпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 292).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 1,3-оксазииаи-2-оиа вместо пирролидин^-она и феиил-N-(3,4,5-трифторфеиил)карбамата (соединение 233с) вместо феиил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 292 получали в виде белого твердого вещества (25 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,64 (з, 1Н), 7,33-7,27 (т, 2Н), 5,02-4,92 (т, 2Н), 4,51-4,39 (т, 3Н), 4,35-4,24 (т, 1Н), 4,16 (άά, 1=1,0, 12,8 Гц, 1Н), 3,84-3,66 (т, 2Н), 2,23 (ς, 1=5,8 Гц, 2Н), 1,26 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 293. (68)-6-Меτил-3-(2-оксогексагидропиримидии-1-ил)-N-(3,4,5-τрифτорфеиил)-6,7-дигидроАН-пиразоло^А-а^иразинА-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксогексагидропиримидии-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфеиил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 293).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью гексагидропиримидин-2-она вместо пирролидин^-она и феиил-N-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо феиил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 293 получали в виде белого твердого вещества (7 мг). ЖХМС (М+Н+): 409. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,55 (з, 1Н), 7,34-7,28 (т, 2Н), 5,01-4,91 (т, 2Н), 4,44 (ά, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,32-4,23 (т, 1Н), 4,18-4,09 (т, 1Η),3,68(ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,40 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,10 (ς, 1=5,8 Гц, 2Н), 1,26 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 294. (68)-3-(5,5-Димеτил-2-оксо-1,3-оксазииаи-3-ил)-6-меτил-N-(3,4,5-τрифτорфеиил)-6,7дигидро-4Η-пиразоло[1,5-а]пиразии-5-карбоксамид
Получение (68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазииаи-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфеиил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 294).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметил-1,3-оксазииаи-2-оиа вместо пирролидин^-она и феиил-N-(3,4,5трифторфенил^арбамата (соединение 233с) вместо феиил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с).
Соединение примера 294 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 438. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,61 (з, 1Н), 7,32-7,24(т, 2Н), 5,00-4,93 (т, 2Н), 4,42 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,30 (άά, 1=4,4, 12,4 Гц, 1Н), 4,21-4,10 (т, 3Н), 3,54-3,44 (т, 2Н), 1,26 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,21 (з, 3Н), 1,20 (з, 3Н).
Пример 295. (68)-N-(3-Хлор-4-фτорфеиил)-3-[4-(меτоксимеτил)-2-оксопирролидии-1-ил]-6-меτил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1 А-а^иразинА-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 295а).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидии-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Ηпиразоло^А-а^иразинА-карбоксилата (соединение 247а, 50 мг, 0,143 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли
- 168 032260 №11 (8,3 мг, 0,215 ммоль, 60%) и затем СН31 (40,6 мг, 0,286 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем реакцию гасили Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органическую фазу сушили над Ка28О4 и затем концентрировали, получая неочищенное соединение 295а, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 365.
Этап 2. Получение (68)-К-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-’-ил]-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 295).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью трет-бутил-(68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-’-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 295а) вместо трет-бутил-(68)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8атетрагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 2461). Соединение примера 295 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 436. ’Н ЯМР: (400 МГц, ДМСОА) δ ррт 8,95 (ά, 1=2,3 Гц, ’Н), 7,73 (άά, 1=2,4, 6,9 Гц, ’Н), 7,60 (ά, 1=2,3 Гц, ’Н), 7,42 (ά, 1=8,8 Гц, ’Н), 7,37-7,28 (т, ’Н), 4,97 (άά, 1=2,4, 17,2 Гц, ’Н), 4,91-4,81 (т, ’Н), 4,36 (άά, 1=5,5, 17,1 Гц, ’Н), 4,23-4,16 (т, ’Н), 4,14-4,07 (т, ’Н), 3,91-3,75 (т, ’Н), 3,56-3,44 (т, ’Н), 3,40 (άά, 1=4,0, 6,5 Гц, 2Н), 3,29 (ά, 1=2,3 Гц, 3Н), 2,81-2,65 (т, 2Н), 2,20 (άά, 1=6,7, 16,9 Гц, ’Н), 1,14 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 296. (68)-К-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-К-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 296).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-3-она вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6диона (соединение 246е). Соединение примера 296 получали в виде белого твердого вещества (24,3 мг). ЖХМС: (М+Н+): 462. ’Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ ррт 7,62 (8, ’Н), 7,59 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, ’Н), 7,32 (άάά, 1=2,8, 4,1, 9,0 Гц, ’Н), 7,19-7,12 (т, ’Н), 5,05-4,91 (т, 2Н), 4,48 (ά, 1=17,1 Гц, ’Н), 4,28 (άά, 1=4,5, 12,7 Гц, ’Н), 4,19-4,09 (т, ’Н), 3,79-3,67 (т, 6Н), 2,54 (8, 2Н), 1,83-1,70 (т, 4Н), 1,26 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 297. (68)-К-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксопирролидин-’-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5 -карбоксамид
Е
Получение (68)-К-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксопирролидин-’-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 297).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 3-метилпирролидин-2-она вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 297 получали в виде белого твердого вещества (28,7 мг). ЖХМС (М+Н+): 406. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ ррт 8,95 (ά, 1=4,8 Гц, ’Н), 7,74 (άά, 1=1,8, 6,5 Гц, ’Н), 7,62 (ά, 1=2,3 Гц, ’Н), 7,46-7,39 (т, ’Н), 7,35-7,28 (т, ’Н), 4,99 (άά, 1=9,5, 17,1 Гц, ’Н), 4,90-4,81 (т, ’Н), 4,444,34 (т, 2Н), 4,25-4,16 (т, ’Н), 4,15-4,07 (т, ’Н), 3,77-3,68 (т, ’Н), 3,68-3,60 (т, ’Н), 2,38-2,28 (т, ’Н), 1,79-1,67 (т, ’Н), 1,23-1,08 (т, 6Н).
Пример 298. (68)-К-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-’-ил]-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 169 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение 4-(гидроксиметил)-1-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3ил]пирролидин-2-она (соединение 298а).
Раствор трет-бутил-(68)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 247а, 400,0 мг, 1,14 ммоль) в НС1/ЕЮАс (5,0 мл, 1 М) встряхивали при 25°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 298а (500 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2. Получение 4-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-1-[(68)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]пирролидин-2-она (соединение 298Ь).
К раствору 4-(гидроксиметил)-1-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3ил]пирролидин-2-она (соединение 298а, 100,0 мг, 0,35 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли имидазол (142,97 мг 2,1 ммоль) и ТВ8С1 (79,53 мг, 0,53 ммоль) в атмосфере Ν2, затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разделяли между Н2О (30 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали. Полученный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (ДХМ: МеОН=от 50:1 до 10:1), получая соединение 298Ь (100,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 365.
Этап 3. Получение (68)-3-[4-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 298с).
К раствору 4-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-1-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]пирролидин-2-она (соединение 298Ь, 100,0 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) добавляли Б1РЕА (108,36 мг 0,84 ммоль) и 2-хлор-1-фтор-4-изоцианато-бензол (58,33 мг 0,34 ммоль) при 0°С, затем реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разделяли между Н2О (20 мл) и ДХМ (20 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 298с (110 мг). ЖХМС (М+Н+): 536.
Этап 4. Получение (68)-^(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 298).
К раствору (68)-3-[4-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3-хлор-4фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 298с, 110,0 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли раствор ТВАГ в ТГФ (0,32 мл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разводили ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали и осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (ДХМ: МеОН=от 100:1 до 60:1), получая соединение примера 298 (25 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. Ή ЯМР (400 МГц, МеОН) δ ррт 7,69-7,57 (т, 2Н), 7,34 (1б, 1=3,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,217,14 (т, 1Н), 5,03 (бб, 1=2,3, 16,8 Гц, 1Н), 5,00-4,94 (т, 1Н), 4,51 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,30 (бб, 1=4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,19-4,13 (т, 1Н), 3,96 (1б, 1=8,9, 13,1 Гц, 1Н), 3,74-3,61 (т, 3Н), 2,79-2,63 (т, 2Н), 2,45-2,37 (т, 1Н), 1,32-1,23 (т, 3Н).
Пример 299. (68)-3-[4-(Метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил^-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Ε Е
Получение (68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Щ3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 297).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и трет-бутил-(68)-3-[4
- 170 032260 (метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 295а) вместо трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 11а). Соединение примера 299 получали в виде белого твердого вещества (10,5 мг). ЖХМС: (М+Н+): 438. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,63 (б, 1Н), 7,34-7,21 (т, 2Н), 5,03 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,99-4,94 (т, 1Н), 4,49 (άά, 1=1,8, 16,9 Гц, 1Н), 4,35-4,25 (т, 1Н), 4,16 (άά, 1=1,1, 12,7 Гц, 1Н), 3,96 (άάά, 1=8,2, 9,7, 15,6 Гц, 1Н), 3,71-3,61 (т, 1Н), 3,54-3,46 (т, 2Н), 3,41 (ά, 1=1,1 Гц, 3Н), 2,90-2,78 (т, 1Н), 2,74-2,64 (т, 1Н), 2,40 (άά, 1=6,3, 17,2 Гц, 1Н), 1,27 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 300. (68)-3-[4-(Метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Х-[2-(трифторметил)-4пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
К смеси 2-(трифторметил)пиридин-4-амина (29,7 мг, 0,18 ммоль) и пиридина (66,4 мг, 0,83 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли фенилхлороформат (28,6 мг, 0,18 ммоль) в атмосфере Ν2 при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. К полученному осадку добавляли ДМФА (2,5 мл), трет-бутил-(68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилат (соединение 295а, 50,0 мг, 0,166 ммоль) и ЭР1ЕА (0,2 мл) и реакционную смесь встряхивали при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 300 в виде белого твердого вещества (27,6 мг). ЖХМС: (М+Н+): 453. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ ррт 8,49 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,02 (б, 1Н), 7,76 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,63 (б, 1Н), 5,10 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 5,05-4,96 (т, 1Н),4,54 (άά, 1=2,3, 17,0 Гц, 1Н), 4,33 (άά, 1=2,4, 12,8 Гц, 1Н), 4,17 (ά, 1=12,7 Гц, 1Н), 3,96 (άάά, 1=8,2, 9,7, 14,8 Гц, 1Н), 3,66 (άάά, 1=5,5, 9,8, 13,3 Гц, 1Н), 3,56-3,47 (т, 2Н), 3,41 (ά, 1=1,3 Гц, 3Н), 2,91-2,79 (т, 1Н), 2,75-2,65 (т, 1Н), 2,41 (άά, 1=6,1, 17,2 Гц, 1Н), 1,30 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 301. (68)-Х-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-оксо-3,3а,6,6а-тетрагидро-1Н-фуро[3,4с]пиррол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение трет-бутил-1,3,3 а,4,6,6а-гексагидрофуро [3,4-с]пиррол-5 -карбоксилата (соединение
301Ь).
К раствору 3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррола 301а (298,1 мг, 2,0 ммоль) и Е^ (607,2 мг, 6,0 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) добавляли Вос2О (481,0 мг, 2,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем промывали водой (10 мл). Органическую фазу концентрировали, получая соединение 301Ь в виде бесцветного масла (400 мг). ЖХМС (М+Н+): 338.
Получение трет-бутил-4-оксо-3,3а,6,6а-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5-карбоксилата (соединение 301с).
К раствору трет-бутил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-карбоксилата (соединение 301Ь, 400,0 мг, 1,88 ммоль) в ЕЮАс (6,0 мл) добавляли \а1О4 (1,9 г, 8,8 ммоль) в Н2О (20 мл) и КиО2 (75,6 мг, 0,564 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл). Органическую фазу обрабатывали изопропиловым спиртом (2,0 мл) и затем промывали насыщенным солевым раствором и
- 171 032260 концентрировали, получая соединение 301с в виде бесцветного масла (400 мг). ЖХМС (М+Н+): 228.
Получение 1,3,3а,5,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-4-она (соединение 301б).
Смесь трет-бутил-4-оксо-3,3а,6,6а-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5-карбоксилата (соединение 301с, 400,0 мг, 1,76 ммоль) в НС1/ЕЮАс (5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая соединение 301б в виде бесцветного масла (218 мг). ЖХМС (М+Н+): 128.
Получение (6З)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-оксо-3,3а,6,6а-тетрагидро-1Н-фуро[3,4с]пиррол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 301).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 1,3,3а,5,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-4-она (соединение 301б) вместо 1,2,4,7,8,8агексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 301 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 434. 1Н ЯМР (300МГц, МеОБ) δ ррт 7,80 (з, 1Н), 7,62-7,58 (т, 1Н), 7,34-7,31 (т, 1Н), 7,18-7,12 (т, 1Н), 5,07-4,92 (т, 2Н), 4,75-4,71 (т, 1Н), 4,53-4,49 (т, 1Н), 4,32-4,16 (т, 4Н), 3,92-3,80 (т, 3Н), 3,67-3,61 (т, 1Н), 3,20-3,16 (т, 1Н), 1,27 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 302. (6З)-N-(3-Хлор-4-фτорфенил)-3-(4-эτил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-меτил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 - карбоксамид
Е
Получение (6З)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-этил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 302).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 4-этилпирролидин-2-она вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 302 получали в виде белого твердого вещества (27 мг). ЖХМС (М+Н+): 420,0. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,66-7,56 (т, 2Н), 7,36-7,30 (т, 1Н), 7,16 (!, 1Н), 5,064,98 (т, 1Н), 4,98-4,92 (т, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,34-4,24 (т, 1Н), 4,20-4,11 (т, 1Н), 3,93 (бб, 1=8,0, 9,6, 14,4 Гц, 1Н), 3,53 (бб, 1=6,9, 9,6, 13,2 Гц, 1Н), 2,68 (бб, 1=8,7, 16,8 Гц, 1Н), 2,56-2,44 (т, 1Н), 2,33-2,22 (т, 1Н), 1,67-1,55 (т, 2Н), 1,28-1,24 (т, 3Н), 1,01 (!, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 303. (6З)-N-(3-Хлор-4-фτорфенил)-6-меτил-3-(8-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 303.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 4-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонана вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 303 получали в виде коричневого твердого вещества (8 мг). ЖХМС: (М+Н+): 448. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,65 (з, 1Н), 7,62 (бб, 1=2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (т, 1Н), 7,18 (!, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,04 (бб, 1=4,3, 17,1 Гц, 1Н), 4,52 (бб, 1=3,5, 16,8 Гц, 1Н), 4,30 (бб, 1=4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,16 (б, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,97 (!, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,84 (бб, 1=3,1, 7,4 Гц, 2Н), 3,73 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,37 (з, 2Н), 2,67 (з, 2Н), 2,20-2,09 (т, 2Н), 1,32-1,25 (т, 3Н).
Пример 304. (6З)-N-(3-Хлор-4-фτорфенил)-6-меτил-3-(4-меτилсульфонил-2-оксопирролидин-1-ил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
- 172 032260
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-(4-бензоилсульфанил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304а).
К раствору РР113 (290,8 мг, 1,11 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляли ΒΙΆΙ) (193,1 мг, 1,11 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 и реакционную смесь встряхивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли третбутил-(68)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилат (соединение 232Ь, 250,0 мг, 0,74 ммоль) и бензолкарботивую 8-кислоту (204,2 мг, 1,48 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 24 ч при комнатной температуре и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 304а в виде белого твердого вещества (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 457.
Этап 2. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-сульфанил-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304Ь).
К раствору трет-бутил-(68)-3-(4-бензоилсульфанил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304а, 100,0 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (2,0 мл) добавляли метиламин (4,40 мл, 1М в ТГФ) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 и реакционную смесь встряхивали при той же самой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая неочищенное соединение 304Ь в виде белого твердого вещества (100 мг). ЖХМС: (М+Н+): 353.
Этап 3. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-(4-метилсульфанил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304с).
К раствору трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-сульфанил-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304Ь, 100,0 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли N311 (56,0 мг, 1,4 ммоль) и затем СН31 (397,6 мг, 2,8 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 304с в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 367.
Этап 4. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-(4-метилсульфонил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304ά).
К раствору трет-бутил-(68)-6-метил-3-(4-метилсульфанил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304с, 30,0 мг, 0,081 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавляли т-СРВА (17,4 мг, 0,081 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем промывали водным раствором натрия сульфита. Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали, получая неочищенное соединение 304ά в виде белого твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 399.
Получение (68)-№-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метилсульфонил-2-оксопирролидин-1-ил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 304).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью трет-бутил-(68)-6-метил-3-(4-метилсульфонил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304ά) вместо трет-бутил-(68)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Нпирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 2461). Соединение примера 304 получали в виде белого твердого вещества (3 мг). ЖХМС (М+Н+): 470. 1Н ЯМР (300МГц, МеОО) δ ррт 7,66 (к, 1Н), 7,64-7,59 (т, 1Н), 7,38-7,29 (т, 1Н), 7,16 (к, 1Н), 5,09-4,98 (т, 2Н), 4,56-4,42 (т, 1Н), 4,34-4,11 (т, 5Н), 3,09 (ά, 1=1,1 Гц, 5Н), 1,29-1,24 (т, 3Н).
Пример 305. (68)-№(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 173 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение трет-бутил-(68)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 305а).
Соединение 305а получали по аналогии с получением соединения 246£ с помощью 4гидроксипиперидин-2-она вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение 305а получали в виде белого твердого вещества (270 мг). ЖХМС (М+Н+): 351.
Получение (68)-№-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 305).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 298 с помощью трет-бутил-(68)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 305а) вместо 4-(гидроксиметил)-1-[(68)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]пирролидин-2-она (соединение 298а). Соединение примера 305 получали в виде белого твердого вещества (8,7 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,88 (й, 1=4,52 Гц, 1Н), 7,64 (йй, 1=6,52, 1,76 Гц, 1Н), 7,32-7,39 (т, 1Н), 7,17 (ΐ, 1=9,03 Гц, 1Н), 4,985,00 (т, 2Н), 4,20-4,46 (т, 4Н), 3,82-4,00 (т, 1Н), 3,61-3,77 (т, 1Н), 2,83 (Ф, 1=17,69, 4,83 Гц, 1Н), 2,53 (й£ 1=17,57, 4,27 Гц, 1Н), 1,97-2,25 (т, 2Н), 1,29 (й, 1=6,78 Гц, 3Н).
Пример 306. (68)-6-Метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Ε Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 306а).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(бромметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 253Ь, 50,0 мг, 0,12 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) добавляли СН38О2№ (18,54 мг, 0,18 ммоль), затем реакцию встряхивали при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 306а (30,0 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 413.
Этап 2. Получение (68)-6-метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 306).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и трет-бутил-(68)-6-метил-3-[4(метилсульфонилметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 306а) вместо трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 11 а).
Соединение примера 306 получали в виде белого твердого вещества (7 мг). ЖХМС (М+Н+): 486. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 9,15 (Ьг. 8., 1Н), 8,47 (8, 1Н), 7,58 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,43 (йй, 1=6,5, 10,8 Гц, 1Н), 4,97 (йй, 1=11,3, 17,1 Гц, 1Н), 4,85 (Ьг. 8., 1Н), 4,41-4,31 (т, 1Н), 4,25-4,08 (т, 2Н), 3,99-3,84 (т, 1Н), 3,71-3,58 (т, 1Н), 3,47-3,43 (т, 1Н), 3,21-3,13 (т, 2Н), 3,10-2,88 (т, 3Н), 2,65 (йй, 1=8,7, 16,7 Гц, 1Н), 2,45-2,33 (т, 1Н), 1,22-0,99 (т, 3Н).
- 174 032260
Пример 307. (68)-6-Метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксопирролидин-1-ил]-К(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
о О )--(
Ε Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(азидометил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307а).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 247а, 300,0 мг, 0,86 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТЕА (260,58 мг, 2,58 ммоль) и МδС1 (117,37 мг 1,03 ммоль). После встряхивания при комнатной температуре в течение 6 ч реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок растворяли в ДМФА (5,0 мл), к которому добавляли ΝπΝ3 (46,15 мг 0,71 ммоль). Затем реакционную смесь встряхивали при 120°С в течение 12 ч и концентрировали, затем неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 307а в виде белого твердого вещества (150 мг). ЖХМС (М+Н+): 376.
Этап 2. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(аминометил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307Ь).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(азидометил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307а, 150,0 мг, 0,4 ммоль) в МеОН/ТГФ (15 мл, ν/ν=1:1) добавляли 10% Р!/С(20 мг). Реакционную смесь встряхивали в атмосфере Н2 при давлении 30 [3δΐ при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт (60,0 мг), который использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 350.
Этап 3. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(метансульфонамидометил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307с).
Смесь трет-бутил-(68)-3-[4-(аминометил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307Ь, 20,0 мг, 0,05 ммоль), ТЕА (10,1 мг, 0,1 ммоль) и МδС1 (9,1 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая неочищенный продукт (35,0 мг), который использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 428.
Этап 4. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307ά).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(метансульфонамидометил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307с, 30,0 мг, 0,07 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) медленно добавляли N411 (5,04 мг 0,21 ммоль) и затем Ме1 (15,61 мг, 0,11 ммоль). После встряхивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционную смесь переливали в Н2О (30 мл) и Е!ОАс (30 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт (31 мг).
Этап 5. Получение (68)-6-метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксопирролидин-1ил]-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 307).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью трет-бутил-(68)-6-метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксопирролидин-1-ил]-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307ά) вместо трет-бутил-3-(4фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11а). Соединение примера 307 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 515. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6) δ ррт 9,14 (Ьг. δ., 1Н), 7,60 (δ, 0,5Н), 7,58 (δ, 0,5Н), 7,51-7,32 (т, 2Н), 4,97 (ά, 1=17,3 Гц, 1Н),
- 175 032260
4,84 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,36 (бб, 1=4,0, 17,1 Гц, 1Н), 4,24-4,17 (т, 1Н), 4,15-4,09 (т, 1Н), 3,92-3,78 (т, 1Н), 3,57-3,48 (т, 1Н), 3,25-3,15 (т, 1Н), 3,07 (бб, 1=6,8, 13,3 Гц, 1Н), 2,98-2,87 (т, 3Н), 2,80 (8, 3Н), 2,59 (ббб, 1=3,5, 8,8, 16,8 Гц, 1Н), 2,25-2,15 (т, 1Н), 2,10-2,01 (т, 1Н), 1,20-1,00 (т, 3Н).
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-(1-гидрокси-2-метокси-1-метил-2-оксо-этил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 308а).
К раствору трет-бутил-(68)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102б, 500 мг, 1,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли изопропилмагния хлорид (1,4 мл, 2,76 ммоль, 2,0 М в ТГФ) при -10°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь встряхивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли метил-2-оксопропаноат (281 мг, 2,76 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили водой (10 мл). Полученную смесь подвергали препаративной ВЭЖХ, получая соединение 308а в виде желтого масла (260 мг).
Этап 2. Получение трет-бутил-(68)-3-(1-метоксикарбонилвинил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 308Ь).
К раствору трет-бутил-(68)-3-(1-гидрокси-2-метокси-1-метил-2-оксо-этил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 308а, 260 мг, 0,77 ммоль) и Ε13Ν (1,55 г, 15,32 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли метансульфонилхлорид (1,66 г, 18,9 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем гасили водой (8 мл). Полученную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 308Ь в виде желтого масла (210 мг).
Этап 3. Получение трет-бутил-(68)-3-(1-метоксикарбонил-3-нитропропил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксилата (соединение 308с).
К раствору трет-бутил-(68)-3-(1-метоксикарбонилвинил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 308Ь, 150 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли нитрометан (4 мл) и ΌΒϋ (7 мг, 0,047 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 308с в виде желтого масла (140 мг).
Этап 4. Получение трет-бутил-(68)-3-(3-амино-1-метоксикарбонилпропил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксилата (соединение 308б).
К смеси трет-бутил-(68)-3-(1-метоксикарбонил-3-нитропропил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 308с, 140 мг, 0,35 ммоль) и ΝΗ4Ο (56 мг, 1,06 ммоль) в Е1ОН/Н2О (10 мл/3 мл) добавляли Ре (79 мг, 1,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в условиях встряхивания в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 308б, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 5. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксилата (соединение 308е).
Суспензию неочищенного трет-бутил-(68)-3-(3-амино-1-метоксикарбонилпропил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 308б, 124 мг, 0,35 ммоль) в толуоле (10 мл) встряхивали при 100-110°С в течение 12 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 308е в виде желтого масла (14 мг).
- 176 032260
Этап 6. Получение 3-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]пирролидин-2она (соединение 3081).
Смесь трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксилата (соединение 308е, 7 мг, 0,022 ммоль) в растворе НС1 в ЕЮАс (3 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 3081 в виде желтого масла (5 мг), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 7. Получение (68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 308).
К смеси 3-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]пирролидин-2-она (соединение 3081, 5 мг, 0,021 ммоль) и фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (6 мг, 0,021 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли Βΐ3Ν (6 мг, 0,063 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрировали в вакууме. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 308 в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н4): 394. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,53 (Ьг. з., 1Н), 7,50 (з, 1Н), 7,22-7,39 (т, 2Н), 5,01-5,23 (т, 2Н), 4,50 (ά, 1Н), 4,23-4,36 (т, 1Н), 4,11-4,20 (т, 1Н), 3,63-3,73 (т, 1Н), 3,41-3,56 (т, 2Н), 2,55-2,65 (т, 1Н), 2,27 (άΐ, 1н), 1,17-1,34 (т, 3Н).
Пример 309. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е Е
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 309).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4-фенилпирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 309 (6 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 470. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,65 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (т, 5Н), 7,29-7,25 (т, 2Н), 5,12-4,91 (т, 1Н), 4,60 (з, 1Н), 4,56-4,49 (т, 1Н), 4,32-4,26 (т, 1Н), 4,21-4,14 (т, 2Н), 3,93-3,84 (т, 2Н), 2,99-2,93 (т, 1Н), 2,78-2,71 (т, 1Н), 1,29-1,25 (т, 3Н).
Пример 310. (68)-3-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 310а).
К раствору (68)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 236Ь, 150,0 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) добавляли раствор СН3МдВг (1,4 мл, 4,0 ммоль) в ТГФ при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем концентрировали. Неочищенный материал очищали путем препаративной ТЬС (РЕ: ЕЮАс=1:1), получая соединение 310а в виде бесцветного масла (100 мг).
Этап 2. Получение (68)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 310).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью трет-бутил-(68)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 310а) вместо трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2
- 177 032260 оксопнрролнднн-1-нл)-6,7-днгндро-4Н-пнразоло[1,5-а]пнразнн-5-карбокснлата (соединение 223Ь) н феннл-№(3,4,5-трнфторфеннл)карбамата (соединение 233с) вместо феннл-Л-[2-(днфторметнл)-4пнрнднл] карбамата (соединение 218с). Соединение примера 310 получали в виде желтого твердого вещества (8,3 мг). ЖХМС (М+Н+): 452. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ ррт 7,64 (δ, 1Н), 7,33-7,26 (ш, 2Н), 5,05-5,00 (ш, 1Н), 4,98-4,95 (ш, 1Н), 4,49 (άά, 1=16,94, 9,66 Гц, 1Н), 4,33-4,26 (ш, 1Н), 4,16 (ά, 1=12,80 Гц, 1Н), 3,89-3,79 (ш, 2Н), 2,73-2,65 (ш, 1Н), 2,63-2,49 (ш, 2Н), 1,28-1,26 (ш, 9Н).
Пример 311. (68)-3-(4- Ацетамндо-2-оксопнрролнднн-1-нл)-Л-(3-хлор-4-фторфеннл)-6-метнл-6,7днгндро-4Н-пнразоло[1,5-а]пнразнн-5-карбоксамнд
Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутнл-(68)-3-(4-ацетамндо-2-оксопнрролнднн-1-нл)-6-метнл-6,7-днгндро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 311а).
К раствору (68)-трет-бутнл-3-(4-амнно-2-оксопнрролнднн-1-нл)-6-метнл-6,7-днгндропнразоло[1,5а]пнразнн-5(4Н)-карбокснлата (соединение 269а, 100,0 мг, 0,30 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) добавляли Е1/Л (60,2 мг, 0,596 ммоль) н ацетнлхлорнд (28,1 мг, 0,36 ммоль) прн 0°С, затем реакционную смесь встряхнвали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая неочищенное соединение 311а в виде желтого твердого вещества (100 мг). ЖХМС: (М+Н+): 378.
Этап 2. Получение (68)-3-(4-ацетамндо-2-оксопнрролнднн-1-нл)-Л-(3-хлор-4-фторфеннл)-6-метнл-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 311).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью трет-бутил-(68)-3-(4-ацетамидо-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пнразнн-5-карбокснлата (соединение 311а) вместо трет-бутнл-(68)-3-(3,6-дноксо-4,7,8,8атетрагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбокснлата (соединение 246ί). Соединение примера 311 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (М+Н+): 449. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 7,65-7,60 (ш, 2Н), 7,40-7,31 (ш, 1Н), 7,18 (1, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,05 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,97 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,63-4,55 (ш, 1Н), 4,51 (άά, 1=3,6, 16,9 Гц, 1Н), 4,31 (άά, 1=4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,21-4,12 (ш, 2Н), 3,67 (ά1, 1=3,9, 9,6 Гц, 1Н), 2,95 (άά, 1=8,5, 17,3 Гц, 1Н), 2,50 (άά, 1=4,4, 17,4 Гц, 1Н), 2,00 (ά, 1=2,0 Гц, 3Н), 1,29-1,27 (ш, 3Н).
Пример 312. (68)-Л-(3-Хлор-4-фторфеннл)-3-[4-(метансульфонамндо)-2-оксопнрролнднн-1-нл]-6метнл-6,7-днгндро-4Н-пнразоло[1,5-а]пнразнн-5-карбоксамнд
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-
6,7-днгндро-4Н-пнразоло[1,5-а]пнразнн-5-карбокснлата (соединение 312а).
К раствору (68)-трет-бутнл-3-(4-амнно-2-оксопнрролнднн-1-нл)-6-метнл-6,7-днгндропнразоло[1,5а]пнразнн-5(4Н)-карбокснлата (соединение 269а, 100,0 мг, 0,30 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли Е1/Л (60,2 мг, 0,60 ммоль) и метансульфонилхлорид (41,1 мг, 0,36 ммоль) при 0°С, затем реакционную смесь
- 178 032260 встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая неочищенное соединение 312а в виде желтого твердого вещества (100 мг). ЖХМС: (М+Н+): 414.
Этап 2. Получение (68)-А(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 312).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью трет-бутил-(68)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 312а) вместо трет-бутил-(68)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8атетрагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 246ί). Соединение примера 312 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС: (М+Н+): 485. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,68-7,58 (т, 2Н), 7,34 (ΐά, 1=3,4, 8,8 Гц, ’Н), 7,18 (ΐ, 1=9,0 Гц, ’Н), 5,05 (άά, 1=3,9, 16,9 Гц, ’Н), 4,95 (Ьг. 8., ’Н), 4,50 (ά, 1=17,1 Гц, ’Н), 4,39-4,28 (т, 2Н), 4,204,11 (т, 2Н), 3,78 (άάά, 1=4,8, 7,7, 10,2 Гц, ’Н), 3,04 (8, 3Н), 2,98 (άά, 1=8,0, 17,3 Гц, ’Н), 2,56 (άά, 1=5,4, 17,2 Гц, ’Н), 1,30-1,26 (т, 3Н).
Пример 313. (68)-А(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-2оксопирролидин-1-ил]-6,7 - дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 313а).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 312а, 60,0 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли А1 (11,6 мг, 0,29 ммоль) и Ме1 (13,7 мг, 0,17 ммоль) при 0°С, затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь переливали в ледяную воду, экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали, получая неочищенное соединение 313а в виде желтого масла (40 мг). ЖХМС: (М+Н+): 428.
Этап 2. Получение (68)-А(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-2оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 313).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью трет-бутил-(68)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 313а) вместо трет-бутил-(68)-3-(3,6диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 2461). Соединение примера 313 получали в виде белого твердого вещества (13 мг). ЖХМС: (М+Н+): 499. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,69 (ά, 1=3,3 Гц, ’Н), 7,62 (άά, 1=2,5, 6,5 Гц, ’Н), 7,37-7,30 (т, ’Н), 7,18 (ΐ, 1=8,9 Гц, ’Н), 5,05 (άά, 1=2,5, 16,8 Гц, ’Н), 4,96 (ά, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,51 (άά, 1=4,4, 16,9 Гц, ’Н), 4,35-4,27 (т, ’Н), 4,21-4,07 (т, 2Н), 3,96-3,85 (т, ’Н), 2,97 (8, 3Н), 2,94 (8, 3Н), 2,91-2,86 (т, ’Н), 2,81-2,66 (т, ’Н), 1,31-1,25 (т, 3Н).
Пример 314. (68)-3-[4-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-А(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 179 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 314а).
К раствору (68)-трет-бутил-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 269а, 100 мг, 0,29 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли тетрагидрофуран-2,5-дион (44,0 мг 0,44 ммоль) и ОМАР (18,3 мг, 0,15 ммоль), затем реакционную смесь встряхивали при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 314а в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС: (М+Н+): 418.
Этап 2. Получение (68)-3-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 314).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью трет-бутил-(68)-3-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 314а) вместо трет-бутил-3-(4фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11а). Соединение примера 314 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+):491. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^) δ ррт 9,20-9,14 (т, 1Н), 7,57 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,43 (άά, 1=6,5, 10,8 Гц, 2Н), 5,10-4,98 (т, 1Н), 4,95-4,77 (т, 2Н), 4,42-4,31 (т, 1Н), 4,27-4,18 (т, 1Н), 4,16-4,00 (т, 2Н), 3,83-3,68 (т, 1Н), 3,66-3,47 (т, 1Н), 2,87-2,74 (т, 1Н), 2,65-2,59 (т, 3Н), 2,42-2,31 (т, 1Н), 1,19-1,15 (т, 3Н).
Пример 315. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
0=О о -Ν л н 1 А < Г Ν—, Вос / ν ΗΝ й η2ν X N уАУн О У НС1/еюау
ДХМ Вос Г Г
Вос 242а 315а трифосген 315Ь
Этап 1. Получение трет-бутил-№-[1-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]5-оксопирролидин-3-ил]карбамата (соединение 315а).
К раствору трет-бутил-№(5-оксопирролидин-3-ил)карбамата (0,88 г, 4,4 ммоль) в диоксане (15 мл) в атмосфере Ν2 добавляли (68)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (соединение 242а, 1,05 г, 4,0 ммоль), (1К,2К)^1,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (57,0 мг, 0,4 ммоль), К3РО4 (1,7 г, 8,0 ммоль) и Си1 (76,0 мг, 0,4 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 120°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН=от 50/1 до 10/1), получая соединение 315а в виде белого твердого вещества (800 мг). ЖХМС (М+Н+): 336.
Этап 2. Получение трет-бутил-№[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамата (соединение 315Ь).
К смеси 3,4,5-трифторанилина (88,82 мг 0,6 ммоль) и О1РЕА (154,8 мг 1,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли трифосген (53,42 мг 0,18 ммоль) при температуремежду 0 и 5°С. Реакционную смесь трифосген3,4,5-трифторанилина перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли трет-бутил-Ν[1 -[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат (соединение 315а, 100,0 мг 0,3 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 30°С в течение 12 ч и затем концентрировали, получая осадок, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 315Ь в виде бе
- 180 032260 лого твердого вещества (95 мг). ЖХМС (М+Н+): 509.
Этап 3. Получение (68)-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 315с).
Раствор трет-бутил-Л-[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамата (соединение 315Ь, 95 мг, 0,19 ммоль) в НС1/ЕЮАс (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 315с (80 мг), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 409.
Этап 4. Получение (68)-3-[4-(4-хлорбутаноиламино)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Л-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 315ά).
К смеси (68)-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 315с, 100 мг, 0,24 ммоль) и Е^П (74,2 мг, 0,74 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С добавляли 4-хлорбутаноилхлорид (41,4 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 315ά в виде белого твердого вещества (55 мг). ЖХМС (М+Н+): 514.
Этап 5. Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил]-Л-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 315).
Смесь (68)-3-[4-(4-хлорбутаноиламино)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 315ά, 45,0 мг, 0,09 ммоль) и Сз2СО3 (162,9 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (2 мл) встряхивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 315 в виде желтого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 477. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,67 (з, 0,5Н), 7,66 (з, 0,5Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 5,12-4,97 (т, 3Н), 4,52 (άά, 1=17,07, 9,29 Гц, 1Н), 4,30 (άά, 1=12,80, 4,27 Гц, 1Н), 4,21-4,09 (т, 2 Н), 3,83 (т, 1=13,36, 10,23, 3,76 Гц, 1Н), 3,56 (ΐ, 1=7,03 Гц, 2Н), 2,92 (άά, 1=17,57, 9,03 Гц, 1Н), 2,67 (άά, 1=17,94, 4,14 Гц, 1Н), 2,44 (ΐά, 1=8,09, 2,38 Гц, 2Н), 2,17-2,08 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, 3Н).
Пример 316. П-Метил-П-[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-5-карбоксамид
Ε Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(бензиламино)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 316а).
Смесь трет-бутил-(68)-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 269а, 1,7 г, 5,07 ммоль) и бензальдегида (0,65 г, 6,08 ммоль) в МеОН (10,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к предыдущей реакционной смеси добавляли №В114 (0,2 г, 5,07 ммоль). Полученную реакционную смесь встряхивали в течение 12 ч и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем колоночной хроматографии (ДХМ: МеОН=10:1), получая соединение 316а в виде белого твердого вещества (2,1 г).
- 181 032260
ЖХМС (М+Н+): 336.
Этап 2. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-[бензил(метил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 316Ь).
Смесь трет-бутил-(68)-3-[4-(бензиламино)-2-оксопирролидин-1-ил]-6 метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 316а, 2,1 г, 4,9 ммоль) и параформальдегида (177,0 мг, 5,88 ммоль) в СН3СП (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к предыдущей реакционной смеси добавляли №ВН(ОАс)3 (1,04 г, 4,9 ммоль). Полученную реакционную смесь встряхивали в течение еще 12 ч, затем добавляли Н2О (5,0 мл) и ЕЮАс (50,0 мл), и органическую фазу отделяли и концентрировали, получая неочищенное соединение 316Ь (2,2 г), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 440.
Этап 3. Получение (68)-3-[4-[бензил(метил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 316с).
Соединение 316с получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью третбутил-(68)-3-[4-[бензил(метил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 316Ь) вместо трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223Ь) и фенил-№(3,4,5трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение 316с получали в виде светло-желтого масла (1,8 г). ЖХМС (М+Н+): 513.
Этап 4. Получение (68)-6-метил-3-[4-(метиламино)-2-оксопирролидин-1-ил]-П-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 316й).
К раствору (68)-3-[4-[бензил(метил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 316с, 302,2 мг, 0,59 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Рй(ОН)2/С (41,97 мг, 0,3 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 при давлении 50 р81 в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 316й (160 мг), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 423.
Этап 5. Получение П-метил-П-[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-5-карбоксамида (пример 316).
Смесь оксазол-5-карбоновой кислоты (11,3 мг, 0,10 ммоль), Б1РЕА (56,8 мг, 0,44 ммоль), ЕБС1 (38,5 мг, 0,33 ммоль) и НОВТ (26,4 мг, 0,33 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) встряхивали в течение 30 мин, а затем добавляли (68)-6-метил-3-[4-(метиламино)-2-оксопирролидин-1-ил]-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид (соединение 316й, 50,0 мг, 0,11 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь встряхивали при 30°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая осадок, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 316 в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 518. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 9,20 (8, 0,5Н), 9,18 (8, 0,5Н), 8,59 (8, 1Н), 7,78 (Ьг. 8., 1Н), 7,71-7,61 (т, 1Н), 7,49-7,41 (т, 2Н), 5,26 (Ьг. 8., 1Н), 5,10-4,98 (т, 1Н), 4,87 (Ьг. 8., 1Н), 4,40 (й, 1=17,07 Гц, 1Н), 4,26-4,18 (т, 1Н), 4,17-4,00 (т, 2Н), 3,93-3,76 (т, 1Н), 3,16 (Ьг. 8., 2Н),2,94-2,65 (т, 3Н), 1,19-1,13 (т,3Н).
Пример 317. П-Метил-П-[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-4-карбоксамид
Получение соединения примера 317.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 316 с помощью оксазол-4-карбоновой кислоты вместо оксазол-5-карбоновой кислоты. Соединение примера 317 получали в виде белого твердого вещества (9,4 мг). ЖХМС (М+Н+): 518,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 9,27 (8, 0,5Н), 9,25 (8, 0,5Н), 8,62 (8, 1Н), 8,54 (Ьг. 8., 1Н), 7,66 (й, 1=5,27 Гц, 1Н), 7,507,43 (т, 2Н), 5,49-5,26 (т, 1Н), 5,06 (йй, 1=17,32, 7,78 Гц, 1Н), 4,89 (Ьг. 8., 1Н), 4,39 (й, 1=17,32 Гц, 1Н), 4,26-4,17 (т, 1Н), 4,16-3,98 (т, 2Н), 3,84 (Ьг. 8., 1Н), 3,22 (Ьг. 8., 2Н), 2,97-2,65 (т, 3Н), 1,19-1,13 (т, 3Н).
Пример 318. П-Метил-П-[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-2-карбоксамид
- 182 032260
Получение соединения примера 318.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 316 с помощью оксазол-2-карбоновой кислоты вместо оксазол-5-карбоновой кислоты. Соединение примера 318 получали в виде белого твердого вещества (6,2 мг). ЖХМС (М+Н+): 518. ЯМР (400 МГц, МеОН) δ ррт 8,14-8,06 (т, 1Н), 7,73-7,65 (т, 1Н), 7,41 (к, 1Н), 7,33-7,27 (т, 2Н), 5,10-5,05 (т, 1Н), 4,97 (Ьг. к., 1Н), 4,64-4,49 (т, 2Н), 4,36-4,22 (т, 2Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 4,07-3,89 (т, 1Н), 3,51 (к, 2Н), 3,17 (к, 1Н), 3,082,96 (т, 1Н), 2,89-2,78 (т, 1Н), 1,30-1,26 (т, 3Н).
Пример 319. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Ε Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
319Ь
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)-2оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение
319а).
Смесь трет-бутил-(68)-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 269а, 400,0 мг, 1,19 ммоль), (2-бромэтокси)(третбутил)диметилсилана (313,8 мг, 1,31 ммоль), Ск2СО3 (777,1 мг, 2,39 ммоль) и ΚΙ (39,6 мг, 0,34ммоль) в МеСN (5,0 мл) встряхивали при 70°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ТЬС, получая соединение 319а в виде желтого масла (100 мг).
Этап 2. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(2-гидроксиэтиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-
6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 319Ь).
К раствору (68)-трет-бутил-3-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)-2-оксопирролидин-1ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 319а, 100,0 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ΚΓ (81,9 мг, 1,41 ммоль) и 18-кроун-6 (372,7 мг, 1,41 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ТЬС (ДХМ:МеОН=10:1, Κί=0,25), получая соединение 319Ь в виде желтого масла (32 мг).
Этап 3. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 319с).
К раствору (68)-трет-бутил-3-(4-(2-гидроксиэтиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 319Ь, 22,0 мг, 0,06 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли Э1РЕА (22,5 мг, 0,17 ммоль) и трифосген (9,0 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ТЬС (ДХМ:МеОН=10:1), получая соединение 319с в виде желтого масла (11 мг).
Этап 4. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид (пример 319).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью (68)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 319с) вместо трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223Ь) и фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4пиридил] карбамата (соединение 218с). Соединение примера 319 получали в виде белого твердого вещества (5,9 мг). ЖХМС: (М+Н+): 479. ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,69-7,63 (т, 1Н), 7,34-7,22 (т, 2Н), 5,11-5,01 (т, 1Н), 5,00-4,90 (т, 1Н), 4,74-4,64 (т, 1Н), 4,56-4,46 (т, 1Н), 4,46-4,38 (т, 2Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,18 (к, 2Н), 3,97-3,85 (т, 1Н), 3,75 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,03-2,86 (т, 1Н), 2,78-2,69 (т, 1Н), 1,32-1,24 (т, 3Н).
- 183 032260
Пример 320. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(3-оксоморфолин-4-ил)пирролидин-1-ил]-П-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(2-хлор-Л-(2-гидроксиэтил)ацетамидо)-2-оксопирролидин1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 320а).
К смеси (68)-трет-бутил-3-(4-(2-гидроксиэтиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 319Ь, 100,0 мг, 0,26 ммоль) и Ξΐ3Ν (29,3 мг 0,29 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) по каплям добавляли 2-хлорацетилхлорид (29,1 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 320а в виде желтого масла (50 мг). ЖХМС: (М+Н+): 456.
Этап 2. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(3-оксоморфолино)пирролидин-1-ил)-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 320Ь).
К раствору (68)-трет-бутил-3-(4-(2-хлорА-(2-гидроксиэтил)ацетамидо)-2-оксопирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 320а, 50,0 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли N+1 (8,8 мг, 0,22 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили Н2О (20 мл) и дважды экстрагировали с помощью Е!ОАс (20 мл). Объединенный органический слой концентрировали, получая неочищенное соединение 320Ь в виде бесцветного масла (20 мг). ЖХМС: (М+Н+): 420.
Этап 3. Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-оксоморфолин-4-ил)пирролидин-1-ил]А-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 320).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью (68)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(3-оксоморфолино)пирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 320Ь) вместо трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223Ь) и фенилА-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенилА-[2-(дифторметил)-4пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 320 получали в виде белого твердого вещества (10,5 мг). ЖХМС: (М+Н+): 493. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ ррт 8,45 (Ьг. δ., 1Н), 7,66 (δ, 0,5Н), 7,64 (δ, 0,5Н), 7,36-7,50 (т, 2Н), 5,23 (Ьг. δ., 1Н), 4,99 (άά, 1=17,1, 3,5 Гц, 1Н), 4,86 (Ьг. δ., 1Н), 4,38 (άά, 1=17,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,94-4,25 (т, 5Н), 3,68-3,91 (т, 3Н), 2,77 (άά, 1=17,4, 9,4 Гц, 1Н), 2,60 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 2,53-2,57 (т, 2Н), 1,15 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 321. (68)А-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 321.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 5-метилоксазолидин-2-она вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 321 получали в виде белого твердого вещества (47,6 мг). ЖХМС (М+Н+): 408, ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ррт 8,95 (δ, 1Н), 7,74 (άά, >2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,61 (δ, 1Н),
- 184 032260
7,48-7,39 (т, 1Н), 7,37-7,28 (т, 1Н), 5,02 (бб, 1=4,9, 16,9 Гц, 1Н), 4,93-4,85 (т, 1Н), 4,85-4,77 (т, 1Н), 4,39 (бб, 1=4,5, 17,1 Гц, 1Н), 4,25-4,17 (т, 1Н), 4,15-4,08 (т, 1Н), 4,08-4,00 (т, 1Н), 3,65-3,52 (т, 1Н), 1,47-1,39 (т, 3Н), 1,18-1,08 (т, 3Н).
Пример 322. (68)-Х-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[5,1с][1,4]оксазин-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение метил-4-(бензилкарбамоил)морфолин-3-карбоксилата (соединение 322Ь).
К раствору метилморфолин-3-карбоксилата (соединение 322а, 300,0 мг, 2,06 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли (изоцианатометил)бензол (275,2 мг, 2,06 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали, получая неочищенное соединение 322Ь (500 мг) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующем этапе напрямую. ЖХМС:(М+Н+): 279.
Этап 2. Получение 2-бензилтетрагидро-2Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-1,3-диона (соединение 322с).
Раствор метил-4-(бензилкарбамоил)морфолин-3-карбоксилата (соединение 322Ь, 500 мг, 1,80 ммоль) в ЕЮН (6 мл) встряхивали при 90°С в течение 12 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/ЕЮАс=5/1), получая соединение 322с в виде бесцветного масла (450 мг). ЖХМС: (М+Н+): 247.
Этап 3. Получение 2-бензилгексагидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-3-она (соединение 322б).
К раствору 2-бензилтетрагидро-2Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-1,3-диона (соединение 322с, 350,0 мг, 1,42 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ВН3/ТГФ (14,2 мл, 14,2 ммоль) при 0°С и реакционную смесь встряхивали при 80°С в течение 12 ч, затем добавляли МеОН и реакционную смесь концентрировали, получая осадок, который очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/ЕЮАс=3/1), получая соединение 322б в виде бесцветного масла (300 мг). ЖХМС: (М+Н+): 233.
Этап 4. Получение гексагидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-3-она (соединение 322е).
К раствору 2-бензилгексагидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-3-она (соединение 322б, 300,0 мг, 1,29 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) при -78°С добавляли жидкий аммиак (10 мл), затем ЕЮН (1 мл) и Ха (150,0 мг). Полученную темно-синюю смесь встряхивали в течение 30 мин при -78°С и гасили твердым КН4С1. После согревания до комнатной температуры реакционную смесь отбирали в ЕЮАс (10 мл) и промывали водой (5 мл). Органический слой сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 322е в виде белого твердого вещества. ‘Н ЯМР(400 МГц, МеОЭ) δ ррт 3,91-3,78 (т, 3Н), 3,63 (бб, 1=2,8, 13,6 Гц, 1Н), 3,51 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,44-3,37 (т, 1Н), 3,13-3,03 (т, 1Н), 3,00 (бб, 1=4,5, 9,5 Гц, 1Н).
Получение (68)-Х-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[5,1с][1,4]оксазин-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 322).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью гексагидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-3-она (соединение 322е) вместо 1,2,4,7,8,8агексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 322 получали в виде белого твердого вещества (4,7 мг). ЖХМС: (М+Н+): 449. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 8,95 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,74 (бб, 1=2,6, 6,8 Гц, 1Н), 7,54 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,47-7,40 (т, 1Н), 7,36-7,28 (т, 1Н), 5,00 (бб, 1=13,2, 16,8 Гц, 1Н), 4,86 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,40 (бб, 1=9,9, 16,9 Гц, 1Н), 4,23-4,14 (т, 1Н), 4,13-4,06 (т, 1Н), 3,93-3,71 (т, 4Н), 3,61-3,55 (т, 1Н), 3,31 (Ьг. 8., 3Н), 3,08-3,00 (т, 1Н), 1,17-1,10 (т, 3Н).
- 185 032260
Пример 323. (6З)-6-Метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Η-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил)-N(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 323.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью гексагидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-3-она (соединение 322е) вместо пирролидин-2-она и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 323 получали в виде белого твердого вещества (22,5 мг). ЖХМС: 451. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,10 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,54 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,43 (ббб, 1=2,3, 6,6, 10,6 Гц, 2Н), 5,06-4,93 (т, 1Н), 4,91-4,76 (т, 1Н),4,41 (бб, 1=12,6, 16,9 Гц, 1Н), 4,25-4,15 (т, 1Н),4,14-4,06 (т, 1Н), 3,94-3,70 (т,4Н), 3,57 (бб, 1=2,6, 13,4 Гц, 1Н), 3,33-3,25 (т, 3Н), 3,04 (б!, 1=3,8, 12,6 Гц, 1Н), 1,17-1,10 (т, 3Н).
Пример 324. (6З)-N-(2-Хлор-4-пиридил)-3-(5,5-димеτил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-меτил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 324.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметилоксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-N-(2-хлор-4пиридил)карбамата вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 324 получали в виде белого твердого вещества (5,6 мг). ЖХМС (М+Н+): 405, 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 8,45 (б, 1=6,02 Гц, 1Н), 8,19 (з, 1Н), 7,95 (б, 1=5,52 Гц, 1Н), 7,70 (з, 1Н), 5,26 (б, 1=16,81 Гц, 1Н), 5,07 (Ьг. з., 1Н), 4,65 (б, 1=16,31 Гц, 1Н), 4,36 (б, 1=9,79 Гц, 1Н), 4,20 (б, 1=12,55 Гц, 1Н), 3,86 (Ьг. з., 2Н), 1,58 (з, 6Н), 1,32 (б, 1=6,53 Гц, 3Н).
Пример 325. (6З)-3-(5,5-Диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 325.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметилоксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-N-(2-трифторметил-4пиридил)карбамата вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 325 получали в виде белого твердого вещества (15 мг).ЖХМС (М+Н+): 439,1Н ЯМР(400 МГц, МеОБ) δ ррт 8,71 (б, 1=6,53 Гц, 1Н), 8,55 (б, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,25-8,33 (т, 1Н), 7,84-7,93 (т, 1Н), 5,39 (бб, 1=17,19, 8,41Ηζ, 1Н), 5,22 (Ьг. з., 1Н), 4,71 (б, 1=17,07 Гц, 1Н), 4,39-4,49 (т, 1Н), 4,26 (б, 1=12,80 Гц, 1Н), 3,86-3,95 (т, 2Н), 1,59 (з, 6Н), 1,35 (б, 1=6,78 Гц, 3Н).
Пример 326. (6З)-N-(3-Хлор-4-фτорфенил)-6-меτил-3-(4-меτил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 326.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 4-метилимидазолидин-2-она вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 326 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС:
- 186 032260 (М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,63 (бб, 1=2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 7,35 (1б, 1=4,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,18 (1, >8,9 Гц, 1Н), 5,06 (бб, 1=3,9, 16,7 Гц, 1Н), 4,97 (б, >5,5 Гц, 1Н), 4,54 (бб, 1=3,9, 16,7 Гц, 1Н), 4,29 (б, 1=12,8 Гц, 1Н), 4,14 (б, 1=12,8 Гц, 1Н), 4,02-3,92 (т, 2Н), 3,46 (Ьг. 8., 1Н), 1,34 (б, >5,5 Гц, 3Н), 1,29-1,22 (т, 3Н).
Пример 327. (68)-6-Метил-3-[(4К)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
327Ь
327с
327 Ε Е
Этап 1. Получение (4К)-4-фенилоксазолидин-2-она (соединение 327Ь).
К раствору (2К)-2-амино-2-фенил-этанола (274,4 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли Ε13Ν (607,1 мг, 6,0 ммоль) и трифосген (77,8 мг, 0,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 327Ь в виде белого твердого вещества (130 мг). ЖХМС(М+Н+): 164.
Этап 2. Получение (4К)-3-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-4фенилоксазолидин-2-она (соединение 327с).
К раствору (4К)-4-фенилоксазолидин-2-она (соединение 327Ь, 67,7 мг, 0,42) в диоксане (15 мл) добавляли (68)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (соединение 242а, 100,0 мг, 0,38 ммоль), (1К,2К)-№1А2-диметилциклогексан-1,2-диамин (21,3 мг, 0,15 ммоль), К3РО4 (161,9 мг, 0,76 ммоль) и Си1 (28,5 мг, 0,15 ммоль) в атмосфере Ν2 и реакционную смесь встряхивали при 120°С в течение 12 ч, затем фильтровали и концентрировали в вакууме, и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 327с в виде бесцветного масла (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 299.
Этап 3. Получение (68)-6-метил-3-[(4К)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-№-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 327).
К раствору (4К)-3-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-4-фенилоксазолидин-2-она (соединение 327с, 20,0 мг, 0,067 мг) и Э1РЕА (17,3 мг, 0,134 ммоль) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляли фенил-(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 19,7 мг, 0,074 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 327 в виде белого твердого вещества (7,5 мг). ЖХМС (М+Н+): 472. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,45-7,25 (т, 8Н), 5,44-5,29 (т, 1Н), 4,94-4,92 (т, 2Н), 4,84-4,74 (т, 1Н), 4,56-4,48 (т, 1Н), 4,45-4,36 (т, 1Н), 4,24-4,15 (т, 1Н), 4,09-4,00 (т, 1Н), 1,19 (б, >6,9 Гц, 3Н).
Пример 328. (68)-6-Метил-3-[(48)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 327 с помощью (28)-2-амино-2-фенил-этанола вместо (2К)-2-амино-2-фенил-этанола (соединение 327а). Соединение примера 328 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 472. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,50-7,22 (т, 8Н), 5,31 (бб, 1=6,7, 8,8 Гц, 1Н), 5,04-4,90 (т, 3Н), 4,55-4,44 (т,
- 187 032260
1Н), 4,21 (άά, 1=4,2, 12,9 Гц, 1Н), 4,12-3,97 (т, 2Н), 0,94 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Этап 1. Получение 4-фенилимидазолидин-2-она (соединение 329Ь).
К раствору 1-фенилэтан-1,2-диамина (соединение 329а, 300,0 мг 1,44 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Э1РЕА (557,3 мг, 4,32 ммоль) и трифосген (213,66 мг 0,72 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 0°С. Реакционную смесь встряхивали при 30°С в течение 12 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 329Ь в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС: (М+Н+): 163.
Этап 2. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 329с).
К раствору 4-фенилимидазолидин-2-она (соединение 329Ь, 47,2 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли (1К,2К)^1,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (2,84 мг, 0,02 ммоль), (68)-трет-бутил-3-йодо6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилат (соединение 102ά, 30,0 мг, 0,19 ммоль), К3РО4 (54,93 тд, 0,26 ммоль) и Си1 (3,8 мг, 0,02 ммоль) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре и реакционную смесь встряхивали при 110°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали путем препаративной ТЬС, получая соединение 329с в виде зеленого масла (70 мг), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЖХМС: (М+Н+): 398.
Этап 3. Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)^-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 329).
Раствор (68)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 329с, 70,0 мг, 0,18 ммоль) в НС1/ЕЮАс (5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрировали, получая неочищенный продукт (60 мг), который использовали напрямую без дополнительной очистки.
К смеси 3,4,5-трифторанилина (52,9 мг 0,36 ммоль) и Э1РЕА (92,9 мг, 0,72 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) добавляли трифосген (32,65 мг 0,11 ммоль) при 0°С. Через 1 ч к реакционной смеси добавляли полученный ранее неочищенный продукт (60,0 мг 0,18 ммоль), и полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 329 в виде белого твердого вещества (12,3 мг). ЖХМС: (М+Н+): 471. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ ррт 8,19 (з, 1Н), 7,54-7,36 (т, 7Н), 7,34-7,30 (т, 2Н), 5,22-5,18 (т, 1Н), 5,01 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,44-4,39 (т, 1Н),4,31-4,26 (т, 1Н), 4,13 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,03-3,98 (т, 1Н), 3,84 (ΐ, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,69 (άά, 1=6,1, 8,9 Гц, 1Н), 1,43-1,39 (т, 3Н).
Пример 330. (68)-3-(4,4-Диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 188 032260
Получение (68)-3-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 330).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 329 с помощью 2-метилпропан-1,2-диамина вместо 1-фенилэтан-1,2-диамина (соединение 329а). Соединение примера 330 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС: (М+Н+): 423. 1Н ЯМР(400 МГц, ДМСОХ δ ррт 9,17 (δ, 1Н), 8,46 (Ьг. δ., 1Н), 7,50 (δ, 1Н), 7,43 (άά, 1=6,4, 10,9 Гц, 2Н), 5,00 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,85 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,42 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,20-4,14 (т, 1Н), 4,12-4,05 (т, 1Н), 3,52 (δ, 1Н), 3,48 (Ьг. δ., 1Н), 2,10-2,04 (т, 3Н), 1,28 (δ, 3Н), 1,14 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 331. (68)-6-Метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-илХ-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 331).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 329 с помощью 1-(аминометил)циклопропанола вместо 1-фенилэтан-1,2-диамина (соединение 329а). Соединение примера 331 (24 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (М+Н+): 422. 1Н ЯМР(400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,66 (δ, 1Н), 7,28 (άά, 1=6,3, 10,2 Гц, 2Н), 5,08 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 5,02-4,93 (т, 1Н), 4,54 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,32-4,25 (т, 1Н), 4,17-4,08 (т, 3Н), 1,26-1,21 (т, 5Н), 0,94-0,86 (т, 2Н).
Пример 332. (68)-6-Метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 332).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 329 с помощью 1-(аминометил)циклобутанола вместо 1-фенилэтан-1,2-диамина (соединение 329а). Соединение примера 332 (15,0 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (М+Н+): 437. 1Н ЯМР(400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,64 (δ, 1Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 5,06 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,01-4,94 (т, 1Н), 4,53 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,29 (άά, 1=4,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,19-4,06 (т, 3Н), 2,64-2,52 (т, 2Н), 2,39 (т, 1=3,8, 8,4, 12,4 Гц, 2Н), 2,00-1,88 (т, 1Н), 1,83-1,68 (т, 1Н), 1,26 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 333. Метил-6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 189 032260
Этап 1. Получение трет-бутил-6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (соединение 333а).
Смесь 3,4,5-трифторанилина (244,0 мг, 1,66 ммоль), ЭГРЕА (428 мг, 3,32 ммоль) и трифосгена (148 мг 0,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) встряхивали при 0°С в течение 1 ч, добавляли трет-бутил-6-[(68)-6-метил-
4.5.6.7- тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (соединение 242Ь, 300,0 мг 0,83 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 333а (60,0 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 535.
Этап 2. Получение (68)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-К-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7- дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 333Ь).
Раствор трет-бутил-6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (соединение 333а, 60 мг, 0,11 ммоль) в НС1/ЕЮАс (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали, получая неочищенное соединение 333Ь (60 мг).
Этап 3. Получение метил-6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (пример 333).
К раствору (6 8)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-диазаспиро [3.4]октан-6-ил)-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 333Ь, 20 мг) в ДХМ (5 мл) добавляли Е13Ы (10 мг) и метилкарбонохлоридат (6 мг). Реакционную смесь встряхивали при 25°С в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 333 (16 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+1): 493. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ррт 9,12 (8, ’Н), 7,60 (8, ’Н), 7,45-7,39 (т, 2Н), 4,96 (ά, 1=17,1 Гц, ’Н), 4,88-4,79 (т, ’Н), 4,38 (ά, 1=17,3 Гц, ’Н), 4,24-4,16 (т, ’Н), 4,15-4,08 (т, ’Н), 4,02-3,93 (т, 5Н), 3,57 (8, 3Н), 2,77 (8, 2Н), 2,08 (8, ’Н), 1,14 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 334. Этил-6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
Получение соединения примера 334.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 333 с помощью этилкарбонохлоридата вместо метилкарбонохлоридата. Соединение примера 334 (16 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (М+Н+): 507. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ ррт 9,12 (8, ’Н), 7,61 (8, ’Н), 7,45-7,39 (т, 2Н), 4,96 (ά, 1=17,1 Гц, ’Н), 4,90-4,80 (т, ’Н), 4,38 (ά, 1=17,1 Гц, ’Н), 4,234,16 (т, ’Н), 4,15-4,08 (т, ’Н), 4,04-3,90 (т, 7Н), 2,76 (8, 2Н), 2,08 (8, ’Н), 1,24-1,08 (т, 6Н).
Пример 335. (68)-6-Метил-3-(5-метил-2-оксопирролидин-3-ил)-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 335.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 308 с помощью нитроэтана вместо нитрометана. Соединение примера 335 (5 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 408. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,45-7,55 (т, ’Н), 7,20-7,37 (т, 2Н), 4,96-5,19 (т, 2Н), 4,43-4,58 (т, ’Н), 4,25-4,32 (т, ’Н), 4,09-4,19 (т, ’Н), 3,72-3,97 (т, 2Н), 1,77-2,70 (т, 2Н), 1,13-1,36 (т, 6Н).
Пример 336. (68)-6-Метил-3-[2-(оксазол-2-карбонил)-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 190 032260
Получение соединения примера 336
Смесь (68)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение333Ь, 120,0 мг, 0,28 ммоль), оксазол-2карбоновой кислоты (35,1 мг, 0,31 ммоль), Э1РЕА (144,5 мг, 1,14 ммоль), ЕЭС1 (98,0 мг, 0,84 ммоль) и НОВТ (113,5 мг, 0,84 ммоль) в ДМФА (5 мл) встряхивали при 30°С в течение 12 ч и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 336 (6,7 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 530. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,10 (з, 1Н), 7,66 (з, 1Н), 7,40 (з, 1Н), 7,33-7,26 (т, 2Н), 5,03 (з, 1Н), 4,99-4,94 (т, 1Н), 4,83-4,75 (т, 2Н), 4,52 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,35-4,27 (т, 3Н), 4,19-4,10 (т, 3Н), 2,97 (з, 2Н), 1,28 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 337. (68)-6-Метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 337
Смесь (68)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение333Ь, 120,0 мг, 0,28 ммоль), 2-хлорпиримидина (42,0 мг, 0,36 ммоль), Сз2СО3 (81,6 мг, 0,6 ммоль), Рά(άЬа)2 (55,2 мг, 0,06 ммоль), Хап1рКоз (СА8: 16126503-8, 34,8 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (5 мл) встряхивали при 90°С в микроволновом синтезаторе и в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 337 в виде желтого твердого вещества (5,6 мг). ЖХМС (М+Н+): 513. Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,37 (ά, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,67 (з, 1Н), 7,33-7,25 (т, 2Н), 6,74 (ΐ, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,05 (ά, 1=16,8 Гц, 1н), 4,98 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,62 (з, 2Н), 4,54 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,33-4,23 (т, 3Н), 4,21-4,13 (т, 3Н), 2,95 (з, 2Н), 1,28 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Получение соединения примера 338.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью индолин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-П-[3,4,5-трифторфенил]карбамата (соединение 233с) вместо фенил-П-[2-(дифторметил)-4-пиридил] карбамата (соединение 218с). Соединение примера 338 получали в виде серого твердого вещества (38 мг). ЖХМС (М+Н+): 442. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,73 (з, 1Н), 7,36 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,28-7,21 (т, 3Н), 7,13-7,08 (т, 1Н), 6,82 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,04-4,98 (т, 1Н), 4,96-4,91 (т, 1Н), 4,44-4,33 (т, 2Н), 4,26-4,20 (т, 1Н), 3,74 (з, 2Н), 1,29 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
- 191 032260
Получение соединения примера 339.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью изоиндолин-1-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Х-[3,4,5-трифторфенил]карбамата (соединение 233с) вместо фенил-Х-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 339 получали в виде серого твердого вещества (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 442. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ ррт 7,82 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,63 (8, 2Н), 7,54 (8, 1Н), 7,29-7,21 (т, 2Н), 5,12 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,99 (Ьг. 8., 1Н), 4,89 (б, 1=10,3 Гц, 2Н), 4,61 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,21-4,15 (т, 1Н), 1,28 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 340. (68)-6-Метил-3-(5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-Х-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 340.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 6,7-дигидропирроло[3,4-Ь]пиридин-5-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Х-[3,4,5трифторфенил]карбамата (соединение 233с) вместо фенил-Х-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 340 получали в виде серого твердого вещества (90 мг). ЖХМС (м+Н+): 443. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ ррт 8,80 (бб, 1=1,4, 5,0 Гц, 1Н), 8,24 (бб, 1=1,4, 7,7 Гц, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 7,61 (бб, 1=5,0, 7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,22 (т, 2Н), 5,14 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,98 (б, 1=8,8 Гц, 3Н), 4,61 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,35-4,29 (т, 1Н), 4,23-4,17 (т, 1Н), 1,30 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 341. (68)-3-(5-Фторпиримидин-2-ил)-6-метил-Х-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение соединения примера 341.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью трет-бутил-(68)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 288Ь) вместо трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223Ь) и фенил-Х-(3,4,5трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-Х-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 341 получали в виде белого твердого вещества (16,8 мг). ЖХМС: (М+Н+): 407. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ ррт 8,72 (б, 1=0,6 Гц, 2Н), 8,18 (8, 1Н), 7,32-7,23 (т, 2Н), 5,50 (б, 1=18,4 Гц, 1Н), 5,00-4,93 (т, 1Н), 4,80 (б, 1=18,3 Гц, 1Н), 4,37 (бб, 1=4,3, 12,9 Гц, 1Н), 4,254,19 (т, 1Н), 1,27 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 342. (68)-3-[4-(Гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-Х-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 192 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
342а 342Ь 342с
Е
Этап 1. Получение метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (соединение 342Ь).
К раствору 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (450,0 мг, 4,01 ммоль) в МеОН (15,0 мл) добавляли ТМ8СН2№ (20,1 мл, 40,1 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая неочищенное соединение 342Ь в виде белого твердого вещества (500 мг). ЖХМС (М+Н+): 127. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 8,16-8,08 (т, 2Н), 3,74 (8, 3Н).
Этап 2. Получение метил-трет-бутил-(68)-3-(4-метоксикарбонилпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 342с).
К раствору трет-бутил-(68)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102й, 363,0 мг, 1,0 ммоль) в СН3СN (5 мл) добавляли метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (соединение 342Ь, 189,2 мг, 1,5 ммоль), (1К,2К)-№1,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (14,2 мг, 0,1 ммоль), С82СО3 (651,6 мг, 2,0 ммоль) и Си2О (18,9 мг, 0,1 ммоль) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре и реакционную смесь встряхивали при 80°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем(РЕ/ЕЮАс: от 10/1 до 1/1), получая соединение 342с в виде бесцветного масла (50,0 мг). ЖХМС: (М+Н+): 362.
Этап 3. Получение метил-1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (соединение 342й).
Соединение 342й получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и метил-трет-бутил-(68)-3-(4метоксикарбонилпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 342с) вместо трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11а). Соединение 342й получали в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 435.
Этап 4. Получение (68)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 342).
К раствору метил-1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (соединение 342й) (20,0 мг, 0,046 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли Б1А1Н4 (3,5 мг, 0,092 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь встряхивали при 0°С в течение 1 ч. Затем несколько капель воды добавляли, растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 342 в виде белого твердого вещества (7,7 мг). ЖХМС: (М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,94 (8, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 7,69 (8, 1Н), 7,31-7,23 (т, 2Н), 5,23 (й, 1=16,7 Гц, 1Н), 4,99 (Ьг. 8., 1Н), 4,66 (й, 1=17,2 Гц, 1Н), 4,59 (8, 2Н), 4,38-4,29 (т, 1Н), 4,244,16 (т, 1Н), 1,28 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 343. (68)-3-[4-(Метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 193 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 343а).
К раствору метил-трет-бутил-(68)-3-(4-метоксикарбонилпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 342с, 50,0 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Ь1А1Н4 (5,3 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 5°С в течение 1 ч. Реакционную смесь переливали в ледяную воду (5 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл), органический слой концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт 343а в виде желтого масла (30,0 мг). ЖХМС: (М+Н+): 334,2.
Этап 2. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 343Ь).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 343а, 30,0 мг, 0,089 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли \а!1 (4,32 мг, 0,11 ммоль) и СН31 (15,3 мг, 0,11 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при 30°С в течение 1 ч, гасили водным раствором КН4С1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический слой концентрировали, получая неочищенное соединение 342Ь в виде бесцветного масла (30 мг), которое использовали на следующем этапе напрямую без дополнительной очистки. ЖХМС: (М+Н+): 348.
Этап 3. Получение (68)-3-[4-(метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 343).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и трет-бутил-(68)-3-[4(метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 343Ь) вместо трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11а). Соединение примера 343 получали в виде белого твердого вещества (5,3 мг). ЖХМС: (М+Н+): 421. 1Н ЯМР(400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,01 (б, 1Н), 7,85 (б, 1Н), 7,72 (б, 1Н), 7,34-7,26 (т, 2Н), 5,26 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,05-4,98 (т, 1Н), 4,69 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,46 (б, 2Н), 4,39-4,32 (т, 1Н), 4,25-4,20 (т, 1Н), 3,40 (б, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 344. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение 5-фенилоксазолидин-2-она (соединение 344Ь).
К раствору 2-амино-1-фенилэтанола (соединение 344а, 1,1 г, 8,0 ммоль) и ТЕА (2,4 г, 24,0 ммоль) в
- 194 032260
ДХМ (10,0 мл) добавляли трифосген (0,71 г, 2,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 344Ь в виде белого твердого вещества (290 мг). ЖХМС (М+Н+): 164.
Этап 2. Получение 3-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-фенилоксазолидин-2-она (соединение 344с).
К раствору 5-фенилоксазолидин-2-она (соединение 344Ь, 75,1 мг, 0,46 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли (68)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (соединение 242а, 100,0 мг, 0,38 ммоль), (1В,2К)-Х1>2-диметилциклогексан-1,2-диамин (5,6 мг, 0,04 ммоль), К3РО4 (160,6 мг, 0,76 ммоль) и Си1 (7,6 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и встряхивали при 120°С в течение 15 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали на колонке с силикагелем (ДХМ: МеОН=30:1-10:1), получая соединение 344с в виде желтого масла (80,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 299.
Этап 3. Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)->(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 344).
К раствору 3-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-фенилоксазолидин-2она (соединение 344с, 62,8 мг 0,3 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавляли 1ИРЕА (104,5 мг, 0,8 ммоль) и раствор фенил-Х-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с, 80,0 мг 0,27 ммоль) в ДХМ (1,0 мл).
Реакционную смесь встряхивали при 20°С в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 344 (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 472. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ ррт 7,69 (б, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,56-7,40 (т, 5Н), 7,29 (ббб, 1=10,29, 6,40, 3,64 Гц, 2 Н), 5,80 (1, 1=8,16 Гц, 1Н), 5,12 (бб, 1=16,94, 4,64 Гц, 1Н), 5,02-4,94 (т, 1Н), 4,58 (б, 1=17,32 Гц, 1Н), 4,42 (б1, 1=13,80, 8,78 Гц, 1Н), 4,35-4,27 (т, 1Н), 4,21-4,14 (т, 1Н), 3,99 (б1, 1=11,86, 8,38 Гц, 1Н), 1,32-1,26 (т, 3Н).
Пример 345. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]А-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Этап 1. Получение 5-(2-пиридил)оксазолидин-2-она (соединение 345Ь).
К раствору 2-амино-1-(2-пиридил)этанола (соединение 345а, 200,0 мг, 1,45 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 1ИРЕА (560,9 мг, 4,34 ммоль) и трифосген (214,8 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем концентрировали в вакууме и очищали путем препаративной ТЬС (ДХМ:МеОН=10:1), получая соединение 345Ь в виде желтого масла (107,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 165.
Этап 2. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 345с).
К смеси 5-(2-пиридил)оксазолидин-2-она (соединение 345Ь, 80,0 мг, 0,49 ммоль), Си1 (18,6 мг, 0,10 ммоль), К3РО4 (206,9 мг, 0,97 ммоль) и (1В,2К)-Х1^2-диметилциклогексан-1,2-диамина (14,2 мг, 0,10 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли трет-бутил-(68)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилат (соединение 102б, 177,0 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 100°С в течение 15 ч и затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали путем препаративной ТЬС (ДХМ:МеОН=10:1, К1=0,25), получая соединение 345с (50,0 мг) в виде желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 400.
- 195 032260
Этап 3. Получение 3-[(6З)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-(2пиридил)оксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 345б).
трет-Бутил-(6З)-6-метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилат (соединение 345с, 50,0 мг, 0,13 ммоль) растворяли в НС1/Е!ОАс (2,0 мл) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем концентрировали, получая соединение 345б в виде желтого масла (40,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 300.
Этап 4. Получение (6З)-6-метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 345).
К смеси 3-[(6З)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-(2-пиридил)оксазолидин2-она (соединение 345б, 40,0 мг, 0,13 ммоль) и Э1РЕА (51,8 мг, 0,40 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли фенил-N-(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 42,9 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 345 в виде белого твердого вещества (6,6 мг). ЖХМС (М+Н+): 473. 2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8,78-8,69 (т, 1Н), 8,10-8,01 (т, 1Н), 7,80-7,73 (т, 1Н), 7,72-7,61 (т, 1Н), 7,58-7,52 (т, 2Н), 7,27-7,15 (т, 2Н), 6,01-5,86 (т, 1Н), 5,19-5,07 (т, 2Н), 4,62-4,41 (т, 2Н), 4,35-4,16 (т, 2Н), 4,16-4,12 (т, 1Н), 1,35-1,29 (т, 3Н).
Пример 346. (6З)-6-Меτил-3-[2-оксо-5-(4-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-τрифτорфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6З)-6-метил-3-[2-оксо-5-(4-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 346).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 345 с помощью 2-амино-1-(4-пиридил)этанола вместо 2-амино-1-(2-пиридил)этанола. Соединение примера 346 получали в виде светло-желтого твердого вещества (60,0 мг). ЖХМС: (М+Н+): 473. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,66 (б, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,67 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,58 (б, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,34-7,23 (т, 2Н), 5,88 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,10 (бб, 1=9,7, 16,9 Гц, 1Н), 4,96 (бб, 1=3,4, 6,7 Гц, 1Н), 4,60-4,45 (т, 2Н), 4,35-4,25 (т, 1Н), 4,22-4,12 (т, 1Н), 3,96 (!б, 1=8,2, 12,7 Гц, 1Н), 1,32-1,21 (т, 3Н).
Пример 347. (6З)-6-Меτил-3-[2-оксо-5-(3-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-τрифτорфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6З)-6-метил-3-[2-оксо-5-(3-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 347).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 345 с помощью 2-амино-1-(3-пиридил)этанола вместо 2-амино-1-(2-пиридил)этанола. Соединение примера 347 получали в виде светло-желтого твердого вещества (5 мг). ЖХМС: (М+Н+): 473. 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 9,14 (з, 1Н), 8,75 (Ьг. з., 1Н), 8,65 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,02 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,67 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,51-7,57 (т, 1Н), 7,43 (бб, 1=10,5, 6,3 Гц, 2н), 5,86 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,06 (бб, 1=16,9, 4,6 Гц, 1Н), 4,88 (Ьг. з., 1Н), 4,33-4,48 (т, 2Н), 4,18-4,26 (т, 1Н), 4,10-4,17 (т, 1Н), 3,97-4,07 (т, 1Н), 1,19-1,12 (т, 3Н).
Пример 348. (6З)-6-Меτил-3-(5-оксазол-4-ил-2-оксооксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-τрифτорфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 196 032260
Получение (68)-6-метил-3-(5-оксазол-4-ил-2-оксооксазолидин-3-ил)-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 348).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 289 с помощью оксазол-4-карбальдегида вместо 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида. Соединение примера 348 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 463. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,34 (δ, 1Н), 8,20 (δ, 1Н), 7,70 (δ, 1Н), 7,36-7,25 (т, 2Н), 5,85 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,15 (άά, 1=10,9, 16,9 Гц, 1Н), 5,04-4,96 (т, 1Н), 4,59 (άά, 1=4,6, 16,9 Гц, 1Н), 4,40-4,29 (т, 2Н), 4,23-4,14 (т, 2Н), 1,31-1,25 (т, 3Н).
Пример 349. (68)-6-Метил-3-[4-(2-метилоксазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
349е
Получение метил-(Е)-3-(2-метилоксазол-5-ил)проп-2-еноата (соединение 349Ь).
К раствору 2-метилоксазол-5-карбальдегида (соединение 349а, 1,4 г, 12,6 ммоль) и метил-2диметоксифосфилацетата (4,7 г, 13,7 ммоль) в ТГФ (30,0 мл) добавляли №11 (1,0 г, 25,2 ммоль) при 0°С и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем гасили ледяной водой (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4 и выпаривали, получая неочищенное соединение 349Ь (2,0 г), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 168.
Получение метил-3-(2-метилоксазол-5-ил)-4-нитробутаноата (соединение 349с).
К раствору (Е)-3-(2-метилоксазол-5-ил)проп-2-еноата (соединение 349Ь, 2,0 г, 12,0 ммоль) в нитрометане (20 мл) добавляли ΌΒϋ (2,0 г, 13,2 ммоль) при 0°С и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 349с в виде желтого масла (1,9 г). ЖХМС (М+Н+): 229.
Получение 4-(2-метилоксазол-5-ил)пирролидин-2-она (соединение 349ά).
Реакционную смесь метил-3-(2-метилоксазол-5-ил)-4-иитробутаиоата (соединение 349с, 1,9 г, 8,3 ммоль) и Р!/С (200 мг) в метаноле (20 мл) встряхивали при 50°С в течение 12 ч в атмосфере Н2 при давлении 1 атм., затем концентрировали и очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 349ά в виде белого твердого вещества (260 мг). ЖХМС (М+Н+): 167.
Получение (68)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 349).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 345 с помощью 4-(2-метилоксазол-5-ил)пирролидии-2-оиа (соединение 349ά) вместо 5-(2-пиридил^ксазолидинА-она (соединение 345Ь). Соединение примера 349 получали в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 475. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОГ)) δ ррт 7,66 (δ, 1Н), 7,28 (άά, 1=10,29, 6,53 Гц, 2 Н), 6,95 (δ, 1Н), 5,09-5,00 (т, 1Н), 4,99-4,93 (т, 1Н), 4,50 (άά, 1=16,94, 1,63 Гц, 1Н), 4,30 (άά, 1=12,67, 3,64 Гц, 1Н), 4,23-4,12 (т, 2Н), 4,03-3,89 (т, 2Н), 2,97 (άά, 1=17,07, 8,78 Гц, 1Н), 2,77 (άά, 1=17,19, 7,40 Гц, 1Н), 2,46 (ά, 1=1,25 Гц, 3Н), 1,31-1,29 (т, 3н).
- 197 032260
Пример 350. (68)-6-Метил-3-[4-(2-метилоксазол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-Щ3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 350).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 349 с помощью 2-метилоксазол-4-карбальдегида вместо 2-метилоксазол-5-карбальдегида. Соединение примера 350 получали в виде белого твердого вещества (25 мг). ЖХМС (М+Н+): 475. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,75 (ά, 1=1,25 Гц, 1Н), 7,65 (з, 1Н), 7,29 (άά, 1=10,92, 6,40 Гц, 2 Н), 5,06 (άά, 1=17,07, 5,27 Гц, 1Н), 5,00-4,93 (т, 1Н), 4,52 (άά, 1=16,94, 5,90 Гц, 1Н), 4,30 (άά, 1=12,80, 4,52 Гц, 1Н), 4,20-4,08 (т, 2Н), 3,933,75 (т, 2Н), 2,96-2,87 (т, 1Н), 2,73 (άά, 1=17,07, 7,53 Гц, 1Н), 2,47 (з, 1,5 Н), 2,46 (з, 1,5 Н), 1,31-1,29 (т, 3Н).
Пример 351. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(3-пиридил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-пиридил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил )-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 351).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 349 с помощью пиридин-3-карбальдегида вместо 2-метилоксазол-5-карбальдегида. Соединение примера 351 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 471. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 8,70-8,42 (т, 2Н), 7,94 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,54-7,44 (т, 1Н), 7,27 (άά, 1=6,4, 10,3 Гц, 2Н), 5,08 (άά, 1=11,2, 16,9 Гц, 1Н), 4,98-4,93 (т, 1Н), 4,53 (άά, 1=13,1, 16,9 Гц, 1Н), 4,30-4,13 (т, 3Н), 3,983,90 (т, 2Н), 3,04-2,96 (т, 1Н), 2,82-2,74 (т, 1Н), 1,29-1,23 (т, 3Н).
Пример 352. (68)-6-Метил-3-(4-оксазол-4-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-(4-оксазол-4-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил )-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 352).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 349 с помощью оксазол-4-карбальдегида вместо 2-метилоксазол-5-карбальдегида. Соединение примера 352 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 461. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 8,23 (з, 1Н), 7,92 (з, 1Н), 7,65 (ά, 1=1,25 Гц, 1Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 5,07 (άά, 1=16,94, 4,89 Гц, 1Н), 5,00-4,95 (т, 1Н), 4,52 (άά, 1=17,07, 4,27 Гц, 1Н), 4,30 (άά, 1=12,67, 4,39 Гц, 1Н), 4,22-4,11 (т, 2Н), 3,98-3,82 (т, 2Н), 2,94 (άά, 1=17,07, 8,78 Гц, 1Н), 2,83-2,70 (т, 1Н), 1,28 (ά, 1=7,03 Гц, 3Н).
- 198 032260
Пример 353. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 353).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 349 с помощью пиридин-2-карбальдегида вместо 2-метилоксазол-5-карбальдегида. Соединение примера 353 получали в виде белого твердого вещества (56 мг). ЖХМС (М+Н+): 471. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,57 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,80 (ΐΐ, 1=1,9, 7,7 Гц, 1Н), 7,64 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (т, 1н), 7,34-7,23 (т, 3Н), 5,07 (άά, 1=11,1, 16,9 Гц, 1Н), 4,99-4,91 (т, 1Н), 4,53 (άά, 1=9,0, 16,9 Гц, 1Н), 4,31-4,12 (т, 3Н), 4,063,97 (т, 2Н), 3,01-2,85 (т, 2Н), 1,29-1,23 (т, 3Н).
Пример 354. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 354).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 349 с помощью пиридин-4-карбальдегида вместо 2-метилоксазол-5-карбальдегида. Соединение примера 354 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 471. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 9,20 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,57 (Ьг. б., 2Н), 7,63 (ά, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,52-7,33 (т, 4Н), 5,12-4,94 (т, 1Н), 4,92-4,76 (т, 1Н), 4,52-4,32 (т, 1Н), 4,25-4,05 (т, 3Н), 3,88-3,75 (т, 2Н), 2,85 (άά, 1=8,5, 16,9 Гц, 1Н), 2,692,61 (т, 1Н), 1,18-1,12 (т, 3Н).
Получение (68)-Л-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 355).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью фенил-№-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-№[2-(дифторметил)4-пиридила] (соединение 218с). Соединение примера 355 получали в виде твердого вещества (100 мг). ЖХМС (М+Н+): 392. 2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,65 (άά, 1=2,6, 6,7 Гц, 2Н), 7,43 (б, 1Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 7,10-7,02 (т, 1Н), 5,18-5,05 (т, 2Н), 4,43-4,35 (т, 1Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,07-4,01 (т, 1Н), 3,99-3,90 (т, 1Н), 3,82-3,73 (т, 1Н), 2,66-2,57 (т, 2Н), 2,34-2,21 (т, 2Н), 1,38 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 356. (68)-6-Метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Л-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 356).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с
- 199 032260 помощью фенил-Л-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-Л-[2(дифторметил)-4-пиридила] (соединение 218с). Соединение примера 356 получали в виде твердого вещества (933 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОВ) δ ррт 7,63 (δ, 1Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 5,085,00 (т, 1Н), 5,00-4,93 (т, 1Н), 4,55-4,47 (т, 1Н), 4,34-4,25 (т, 1Н), 4,21-4,11 (т, 1Н), 3,94-3,81 (т, 2Н), 2,62-2,52 (т, 2Н), 2,31-2,19(т, 2Н), 1,27 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 358. (68)-6-Метил-3-(5-метил-2-оксо-1-пиперндил)-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигндро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамнд
Е
Получение (68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1-пиперндил)-П-(3,4,5-трифторфеннл)-6,7-дигндро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамнда (пример 358).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5-метилпиперндин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Л-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-Л-[2-(дифторметил)-4-пирндила] (соединение 218с). Соединение примера 358 получали в виде твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,22 (δ, 0,5Н), 7,98 (δ, 0,5Н), 7,48 (δ, 0,5Н), 7,47 (δ, 0,5Н), 7,36-7,29 (т, 1Н), 7,28-7,22 (т, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,89 (ά, 1=17,1 Гц, 0,5Н), 4,78 (ά, 1=16,8 Гц, 0,5Н), 4,32-4,15 (т, 2Н), 4,06-3,96 (т, 1Н), 3,83-3,74 (т, 0,5Н), 3,62-3,48 (т, 1Н), 3,31 (άά, 1=10,0, 12,0 Гц, 0,5Н), 2,75-2,54 (т, 2Н), 2,28-2,09 (т, 1Н), 2,06-1,96 (т, 1Н), 1,65-1,56 (т, 1Н), 1,45-1,36 (т, 3Н), 1,16-1,10 (т, 3Н).
Пример 359. (68)-3-(4-Циано-2-оксопирролидин-1-ил)-П-[2-(дифторметил)-4-пирндил]-6-метил-6,7дигндро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамнд
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Вос
229с
Получение (68)-3-(4-циано-2-оксопирролндин-1-ил)-Л-[2-(дифторметил)-4-пирндил]-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 240).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 229 с помощью фенил-Л-[2-(дифторметил)-4-пирндил]карбамата (соединение 218с) вместо фенил-Л-(3-хлор-4фторфенил)карбамата (соединение 121). Соединение примера 359 получали в виде твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 416. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,49 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,99 (δ, 0,5Н), 7,91 (δ, 0,5Н), 7,80-7,75 (т, 1Н), 7,66-7,60 (т, 1Н), 7,46 (δ, 0,5Н), 7,43 (δ, 0,5Н), 6,76-6,44 (т, 1Н), 5,17-5,03 (т, 2Н), 4,46-4,39 (т, 1Н), 4,39-4,31 (т, 1Н), 4,29-4,02 (т, 3Н), 3,68-3,53 (т, 1Н), 3,12-2,94 (т, 2Н), 1,43 (ά, 1=6,8 Гц, 1,5Н), 1,40 (ά, 1=7,0 Гц, 1,5Н).
Пример 360. (68)-3-[4-Циано-4-(гндроксиметил)-2-оксопирролндин-1-ил]-6-метил-Л-(3,4,5трифторфеннл)-6,7-дигндро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 200 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение диметил-2-((бензилокси)метил)-2-цианосукцината (соединение 360Ь).
К раствору диметил-2-цианосукцината (соединение 360а, 342 мг, 2 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли ((хлорметокси)метил)бензол (470 мг, 417 мкл, 3 ммоль) и К2СО3 (553 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили РЕ/ЕЮАс (ν/ν=2/1) и промывали водой. Водную фазу дважды экстрагировали с помощью РЕ/ЕЮАс (ν/ν=2/1). Объединенную органическую фазу концентрировали и осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 360Ь (470 мг). ЖХМС (М+Н+): 292.
Этап 2. Получение метил-3-((бензилокси)метил)-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 360с).
К суспензии никеля Ренея (138 мг, 1,61 ммоль) (предварительно промытого метанолом) в МеОН (10 мл) добавляли диметил-2-((бензилокси)метил)-2-цианосукцинат (соединение 360Ь, 470 мг, 1,61 ммоль) в МеОН (1 мл). Реакционную смесь продували водородом и встряхивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая неочищенное соединение 360с (370 мг). ЖХМС (М+Н+): 264.
Этап 3. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-((бензилокси)метил)-4-(метоксикарбонил)-2оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение
360б).
Реакционную смесь метил-3-((бензилокси)метил)-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 360с, 370 мг, 1,41 ммоль), (68)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102б, 459 мг, 1,26 ммоль), К3РО4 (597 мг, 2,81 ммоль), Си1 (53,5 мг, 281 мкмоль) и (1К,2К)Х1,Х2-диметилциклогексан-1,2-диамина (40 мг, 281 мкмоль) в ДМСО (15 мл) продували азотом и герметизировали. Реакционную смесь встряхивали при 105°С в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разводили ЕЮАс и промывали водой. Водную фазу три раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой сушили над Ха28О4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 360б (561 мг). ЖХМС (М+Н+): 499.
Этап 4. Получение 3-((бензилокси)метил)-1-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 360е).
К раствору соединения (68)-трет-бутил-3-(4-((бензилокси)метил)-4-(метоксикарбонил)-2оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение
360б, 561 мг, 1,13 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли раствор лития гидроксида моногидрата (236 мг, 5,63 ммоль) в воде (2,5 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем закисляли 1н. водным раствором НС1 до рН 5,0 и дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт 360е (518 мг), который использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 485.
Этап 5. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-((бензилокси)метил)-4-карбамоил-2-оксопирролидин-1-ил)6-метил-6,7-дигидропиразоло [1,5-а] пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 360ί).
К раствору соединения 3-((бензилокси)метил)-1-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 360е, 570 мг, 1,18 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли аммония гидрохлорид (189 мг, 3,53 ммоль), ЕОС1 (293 мг, 1,53 ммоль), О1РЕА (1,55 г, 2,05 мл, 12 ммоль) и гидроксибензотриазол (47,7 мг, 353 мкмоль). Реакционную смесь герметизировали и встряхивали при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали водой и
- 201 032260 водную фазу дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенное соединение 3601 (569 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 484.
Этап 6. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-карбамоил-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксилата (соединение 360д).
К раствору соединения (68)-трет-бутил-3-(4-((бензилокси)метил)-4-карбамоил-2-оксопирролидин-
1- ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 3601, 569 мг, 1,18 ммоль) в Е!ОН (5 мл) добавляли палладия гидроксид на угле (165 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°С в течение 3 ч в атмосфере Н2 при давлении 1 атм. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт 360д (463 мг), который использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 394.
Этап 7. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-карбамоил-2оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение
360Ь).
К раствору соединения (68)-трет-бутил-3-(4-карбамоил-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 360д, 463 мг, 1,18 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли имидазол (160 мг, 2,35 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (355 мг, 2,35 ммоль). После встряхивания при 35°С в течение 3 ч реакционную смесь гасили ледяной водой, дважды экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенную органическую фазу сушили над №ь8О4 и концентрировали, получая неочищенное соединение 36011 (597 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 508.
Этап 8. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-циано-2оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение
3601).
К раствору соединения (68)-трет-бутил-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-карбамоил-
2- оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло [1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 3601, 597 мг, 1,18 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли пиридин (489 мг, 0,5 мл, 6,18 ммоль). Реакционную смесь продували Ν2 и охлаждали до 0°С, добавляли к ней по каплям раствор трифторуксусного ангидрида (752 мг, 0,5 мл, 3,58 ммоль) в сухом ТГФ (0,5 мл). Полученную реакционную смесь встряхивали при 0°С в течение 3 ч, гасили ледяной водой и дважды экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 3601 (350 мг). ЖХМС (М+Н+): 490.
Этап 9. Получение (68)-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-циано-2-оксопирролидин-1ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксамида (соединение 360Д.
Реакционную смесь соединения (68)-трет-бутил-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 3601, 350 мг, 715 мкмоль) и трифторуксусной кислоты (2,96 г, 2 мл, 26 ммоль) в ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем добавляли толуол для азеотропной дистилляции. Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли Э1РЕА (754 мг, 1 мл, 5,83 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 191 мг, 715 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 3 ч при 40°С, затем гасили ледяной водой и дважды экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенную органическую фазу сушили над №ь8О4 и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 360_) (330 мг). ЖХМС (М+Н+): 563.
Этап 1. Получение (68)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамида (пример 360).
К раствору соединения (68)-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-циано-2-оксопирролидин-1ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксамида (соединение 360_), 330 мг, 587 мкмоль) в ТГФ (2 мл) добавляли тетрабутиламмония фторид (1,81 г, 2 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем промывали насыщенным солевым раствором. Водную фазу дважды экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенную органическую фазу сушили над №ь8О4 и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение примера 360 (150 мг). ЖХМС (М+Н+): 449. '11 ЯМР (400 МГц, С!);О1)) δ ррт 7,66 (к, 0,5Н), 7,65 (к, 0,5Н), 7,35-7,19 (т, 2Н), 5,06 (ά, 1=5,0 Гц, 0,5Н), 5,01 (ά, 1=4,8 Гц, 0,5Н), 4,99-4,92 (т, 1Н), 4,50 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,36-4,26 (т, 1Н), 4,24-4,08 (т, 3Н), 4,04-3,96 (т, 1Н), 3,88-3,80 (т, 2Н), 3,07-2,99 (т, 1Н), 2,91-2,81 (т, 1Н), 1,30-1,26 (т, 3Н).
- 202 032260
Пример 361. (68)-3-(4-Циано-4-метил-2-оксопирролидин-1 -ил)-№-[3-(дифторметил)-4,5дифторфенил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение метил-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 361с).
Метил-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилат (соединение 361с) получали по аналогии с получением метил-3-((бензилокси)метил)-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 360с) с помощью метилйодида вместо ((хлорметокси)метил)бензола.
Получение (68)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-№-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамида (пример 361).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 229 с помощью метил-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 361с) вместо метил-5оксопирролидин-3-карбоксилата и фенил-Н-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]карбамата (соединение 239а) вместо фенил-№-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата. Соединение примера 361 получали в виде твердого вещества (64 мг). ЖХМС (М+Н+):465. ’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,75-7,62 (т, 2Н), 7,45 (Ьг. 8., ’Н), 7,19-6,84 (т, ’Н), 5,08 (ά, 1=6,8 Гц, 0,5Н), 5,04 (ά, 1=7,0 Гц, 0,5Н), 5,01-4,93 (т, ’Н), 4,57-4,47 (т, ’Н), 4,36-4,15 (т, 3Н), 3,92-3,85 (т, ’Н), 3,09 (ά, 1=17,1 Гц, ’Н), 2,75 (ά, 1=17,1 Гц, ’Н), 1,69 (8, 3Н), 1,28 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 362. (68)-3-[4-(Гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-
6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 362Ь).
К смеси соединения 1-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 361е, 189 мг, 0,5 ммоль) и 4-метилморфолина (75,9 мг, 82,5 мкл, 750 мкмоль) в сухом ТГФ (3 мл) при -’0°С по каплям добавляли изобутилхлороформат (81,9 мг, 78,2 мкл, 600 мкмоль). После встряхивания при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь добавляли по каплям к смеси натрия борогидрида (37,8 мг, 1 ммоль) и
- 203 032260 льда (3 г). Реакционную смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, органическую фазу объединяли и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 362Ь (100 мг). ЖХМС (М+Н+): 365.
Этап 2. Получение (68)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-П-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 362).
Раствор соединения (68)-трет-бутил-3-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 362Ь, 100 мг, 274 мкмоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли Э1РЕА (371 мг, 0,5 мл, 2,87 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 95,3 мг, 357 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°С в течение 2 ч, затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 362 (46 мг). ЖХМС (М+Н+): 438. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,63 (з, 1Н), 7,34-7,23 (т, 2Н), 5,05 (ά, 1=4,5 Гц, 0,5Н), 5,01 (ά, 1=4,6 Гц, 0,5Н), 4,99-4,92 (т, 1Н), 4,54-4,46 (т, 1Н), 4,35-4,27 (т, 1Н), 4,19-4,12 (т, 1Н), 3,83-3,75 (т, 1Н), 3,58-3,48 (т, 3Н), 2,63-2,55 (т, 1Н), 2,362,29 (т, 1Н), 1,30-1,23 (т, 6Н).
Пример 363. (68)-6-Метил-3-[4-[метил(пиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-П-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
н
233с 363
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(метиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 363Ь).
К раствору соединения (68)-трет-бутил-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 269а, 33,5 мг, 0,1 ммоль) в 1,1,1,3,3,3гексафтор-2-пропаноле (810 мг, 0,5 мл) добавляли метилтрифторметансульфонат (24,6 мг, 17 мкл, 150 мкмоль) в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле (324 мг, 0,2 мл). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 363Ь (17,5 мг). ЖХМС (М+Н+): 350.
Этап 2. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(метил(пиримидин-2-ил)амино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 363с).
К раствору соединения (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(метиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 363Ь, 34,9 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли Э1РЕА (377 мг, 0,5 мл, 2,92 ммоль), калия йодид (24,9 мг, 150 мкмоль) и 2бромпиримидин (17,5 мг, 110 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 60°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, переливали в ледяную воду и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли и концентрировали, получая неочищенное соединение 363с (28 мг). ЖХМС (М+Н+): 428.
Этап 3. Получение (68)-6-метил-3-[4-[метил(пиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-П(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 363).
Раствор (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(метил(пиримидин-2-ил)амино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 363с, 70 мг, 164 мкмоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в ЭСЕ (2 мл), к которому добавляли Э1РЕА (371 мг, 0,5 мл, 2,87 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 56,9 мг, 213 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, промывали ледяной водой, дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединяли и концентрировали.
- 204 032260
Осадок очищали путем препаративного ВЭЖХ-разделения, получая соединение примера 363 (28 мг). ЖХМС (М+Н+): 501. Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ ррт 8,41-8,37 (т, 2Н), 7,67 (8, 1Н), 7,39-7,23 (т, 2Н), 6,69-6,64 (т, 1Н), 5,65-5,47 (т, 1Н), 5,12-5,04 (т, 1Н), 5,01-4,93 (т, 1Н), 4,54 (й, 1=17,0 Гц, 1Н), 4,35-4,27 (т, 1Н), 4,25-4,12 (т, 2Н), 3,96-3,87 (т, 1Н), 3,22 (8, 3Н), 2,97-2,88 (т, 1Н), 2,82-2,72 (т, 1Н), 1,33-1,26 (т, 3Н).
Получение (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 364).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью морфолин-3-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 364 получали в виде твердого вещества (35 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 7,62 (йй, 1=2,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 7,49-7,41 (т, 1Н), 7,28-7,25 (т, 1Н), 7,06 (ΐ, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,15-5,03 (т, 1Н), 4,89 (й, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,38 (8, 2Н), 4,36-4,26 (т, 2Н), 4,15-4,00 (т, 3Н), 3,973,90 (т, 1Н), 3,74 (ййй, 1=4,0, 5,8, 12,0 Гц, 1Н), 1,36 (й, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 365. (68)-6-Метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 365).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью оксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 365 получали в виде твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 396. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 7,46 (8, 1Н), 7,29 (8, 1Н), 7,18 (йй, 1=6,3, 9,8 Гц, 2Н), 5,15-5,01 (т, 2Н), 4,67-4,54 (т, 2Н), 4,46 (й, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,27 (йй, 1=5,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,19-3,97 (т, 3Н), 1,33 (й, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 366. (68)-№[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 366).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью морфолин-3-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 366 получали в виде твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 407. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 8,48 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,23 (8, 1Н), 7,79 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (т, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 6,75-6,45 (т, 1Н), 5,17-5,04 (т, 1Н), 4,96 (й, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,41 (8, 2Н), 4,37-4,31 (т, 2Н), 4,15-4,03 (т, 3Н), 4,02-3,95 (т, 1Н), 3,74 (ййй, 1=3,6, 5,6, 11,8 Гц, 1Н), 1,43 (й, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 367. (68)-№(2-Хлор-4-пиридил)-6-метил-3 -(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
- 205 032260
Получение (68)-П-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 367).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью морфолин-3-она вместо пирролидин-2-она и №(2-хлор-4-пиридил)карбамата вместо фенил-Ν[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 367 получали в виде твердого вещества (41 мг). ЖХМС (М+Н+): 391. '11 ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,31-8,13 (т, 2Н), 7,61 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1Н), 7,38 (άά, 1=1,9, 5,6 Гц, 1Н), 5,14-5,03 (т, 1Н), 4,94 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,40 (б, 2Н), 4,36-4,26 (т, 2Н), 4,15-3,93 (т, 4Н), 3,73 (άάά, 1=3,6, 5,7, 12,0 Гц, 1Н), 1,43 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 368. (68)-6-Метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 368).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью имидазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-П-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 223с) вместо фенил-П-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 368 получали в виде твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 395. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,16 (б, 1Н), 7,39 (б, 1Н), 7,28-7,22 (т, 2Н), 5,15 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,10-5,01 (т, 1Н), 4,694,63 (т, 1Н), 4,34 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,31-4,24 (т, 1Н), 4,09-4,01 (т, 1Н), 4,01-3,95 (т, 1Н), 3,89-3,80 (т, 1Н), 3,71-3,64 (т, 2Н), 1,42 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 371. (68)-П-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-П-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 371).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 6,6-диметилморфолин-3-она вместо пирролидин-2-она и фенил-П-(3-хлор-4фторфенил)карбамата (соединение 121) вместо фенил-П-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 371 получали в виде твердого вещества (4 мг). ЖХМС (М+Н+): 436. 2Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ ррт 7,63 (б, 2н), 7,37-7,31 (т, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 5,03-4,92 (т, 2Н), 4,46-4,38 (т, 1Н), 4,31 (б, 3Н), 4,20-4,14 (т, 1Н), 3,72-3,63 (т, 2Н), 1,43 (ά, 1=3,0 Гц, 6Н), 1,28 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 372. (68)-6-Метил-3-[(38)-3-метил-5-оксоморфолин-4-ил]-П-(3,4,5-трифторфенил )-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение (68)-6-метил-3-[(38)-3-метил-5-оксоморфолин-4-ил]-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 372).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью (58)-5-метилморфолин-3-она вместо пирролидин-2-она и фенил-П-(3,4,5трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-П-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 372 получали в виде твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,91 (б, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,25 (άά, 1=6,3, 9,8 Гц, 2Н), 5,12 (квинт. 1=6,6 Гц, 1Н), 4,84 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,38 (ά, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,32-4,25 (т, 1Н), 4,18 (ά, 1=17,1 Гц, 2Н), 4,05 (б, 2Н), 3,86-3,79 (т, 1Н), 1,40 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,25 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
- 206 032260
Пример 373. (6З)-N-[3-(Дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6З)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 373).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью имидазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-N-[3-(дифторметил)-4,5дифторфенил]карбамата (соединение 239а) вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 373 получали в виде твердого вещества (4 мг). ЖХМС (М+Н+): 427. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8,16-8,07 (т, 1Н), 7,78-7,68 (т, 1Н), 7,45-7,37 (т, 2Н), 6,84 (з, 1Н), 5,16 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,10-5,00 (т, 1Н), 4,81-4,72 (т, 1Н), 4,45-4,34 (т, 1Н), 4,33-4,24 (т, 1Н), 4,083,97 (т, 2Н), 3,90-3,79 (т, 1Н), 3,70-3,62 (т, 2Н), 1,40 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 374. (6З)-3-(3-Ацеτил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-меτил-N-(3,4,5-τрифτорфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6З)-3-(3-ацетил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 374).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 248 с помощью ацетилхлорида вместо метилсульфонилметансульфоната. Соединение примера 374 получали в виде белого твердого вещества (41 мг). ЖХМС (М+Н+): 427. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,73 (з, 1Н), 7,57-7,47 (т, 1Н), 7,27-7,16 (т, 2Н), 5,39-5,28 (т, 1Н), 5,26-5,15 (т, 1Н), 5,12-4,99 (т, 2Н), 4,42 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,35-4,21 (т, 3Н), 4,08 (бб, 1=1,6, 12,9 Гц, 1Н), 2,24-2,12 (т, 3Н), 1,40-1,30 (т, 3Н).
Пример 375. (6З)-N-[2-(Дифτормеτил)-4-пиридил]-3-(2,2-димеτил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-меτил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6З)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 375).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 6,6-диметилморфолин-3-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 375 получали в виде твердого вещества (34 мг). ЖХМС (М+Н+): 435. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8,46 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,36 (з, 1Н), 8,12 (Ьг. з., 1Н), 7,79 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,65 (бб, 1=1,9, 5,6 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (т, 1Н), 6,78-6,44 (т, 1Н), 5,15-5,03 (т, 1Н), 4,97 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,44-4,26 (т, 4Н), 4,06 (бб, 1=1,5, 13,1 Гц, 1Н), 3,73 (б, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,55 (б, 1=12,3 Гц, 1Н), 1,44 (б, 1=8,5 Гц, 6Н), 1,37 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 376. (6З)-3-[(4Κ)-4-Гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-меτил-N-(3,4,5-τрифτорфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
- 207 032260
Получение (68)-3-[(4К)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метилА-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 376).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью (4К)-4-гидроксипирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенилА-(3,4,5трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенилА-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 376 получали в виде твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,02-7,92 (т, 1Н), 7,44 (δ, 1Н), 7,27-7,16 (т, 2Н), 5,14-5,05 (т, 1Н), 5,01 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,72 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,45 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,31 (άά, 1=5,4, 12,9 Гц, 1Н), 4,10-4,01 (т, 2Н), 3,80 (άά, 1=2,1, 10,9 Гц, 1Н), 2,91 (άά, 1=6,5, 17,6 Гц, 1Н), 2,57 (άά, 1=2,5, 17,6 Гц, 1Н), 1,37 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 377. (68)-3-[(48)-4-Гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метилА-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид
Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (68)-3-[(48)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метилА-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 377).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью (48)-4-гидроксипирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенилА-(3,4,5трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенилА-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 377 получали в виде твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,07 (δ, 1Н), 7,41 (δ, 1Н), 7,23 (άά, 1=6,3, 9,8 Гц, 2Н), 5,19 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,08 (ΐ, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,75 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,38-4,18 (т, 3Н), 4,02 (άά, 1=2,0, 13,1 Гц, 1Н), 3,68 (ά, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,95 (άά, 1=6,1, 17,7 Гц, 1Н), 2,62 (ά, 1=18,1 Гц, 1Н), 2,38 (Ьг. δ., 1Н), 1,38 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 378. (68)-3-[(48)-4-Метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метилА-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (8)-трет-бутил-3-((8)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 378Ь).
К раствору соединения (8)-трет-бутил-3-((8)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 377Ь, 336 мг, 1 ммоль) в ацетонитриле
- 208 032260 (5 мл) добавляли Ад2О (695 мг, 3 ммоль), триэтиламин (101 мг, 139 мкл, 1 ммоль) и йодометан (4,26 г, 30 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и встряхивали при 80°С в микроволновом синтезаторе в течение 25 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 378Ь (175 мг). ЖХМС (М+Н+): 351.
Этап 2. Получение (68)-3-[(48)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 378).
Раствор соединения (8)-трет-бутил-3-((8)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 378Ь, 32 мг, 91,3 мкмоль) в НС1/Е1ОАс (примерно 1 моль/л, 5 мл, 5 ммоль) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали.
Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли О1РЕА (226 мг, 0,3 мл, 1,75 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 29,3 мг, 110 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°С в течение 2 ч и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 378 (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8,06 (8, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,30 (8, 1Н), 7,27 (б, 1=6,3 Гц, 1Н), 5,12 (8, 1Н), 5,10-5,02 (т, 1Н),4,31 (б, 1=16,6 Гц, 2Н), 4,25-4,19 (т, 1Н), 4,174,11 (т, 1Н), 4,03-3,96 (т, 1Н), 3,79-3,71 (т, 1Н), 3,42 (8, 3Н), 2,92-2,81 (т, 1Н), 2,74-2,65 (т, 1Н), 1,40 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 379. (68)-3-[(4В)-4-Метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метилА(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Ε
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о
\
379Ь
О } 1) НС1/ЕА
Ме1N ΝΧ 2) ι= А
Ж-О
НР
233с огар
Получение (68)-3-[(4В)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метилА(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 379).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 378 с помощью (В)-трет-бутил-3-((В)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 376Ь) вместо (8)-трет-бутил-3-((8)-4-гидрокси-2оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение
377Ь). Соединение примера 379 получали в виде твердого вещества (39 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,88 (8, 1Н), 7,44 (8, 1Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 5,13-4,98 (т, 2Н), 4,40 (б, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,25-4,19 (т, 1Н), 4,06-3,97 (т, 2Н), 3,90-3,84 (т, 1Н), 3,43 (8, 3Н), 2,902,81 (т, 1Н), 2,73-2,64 (т, 1Н), 1,39 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 380. (68)-№[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-3-[(48)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-[(48)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5 -карбоксамида (пример 380).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 378 с помощью фенилА[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с) вместо фенил(3,4,5
- 209 032260 трифторфенил)карбамата (соединение 233 с).
Соединение примера 380 получали в виде твердого вещества (19 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,47 (ά, 1=4,3 Гц, 2Н), 7,83 (з, 1Н), 7,66 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,40 (з, 1Н), 6,59 (з, 1Н), 5,24 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,08 (Ьг. з., 1Н), 4,40-4,28 (т, 2Н), 4,25-4,18 (т, 1Н), 4,17-4,11 (т, 1Н), 4,02 (άά, 1=2,0, 13,1 Гц, 1Н), 3,76 (ά, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,42 (з, 3Н), 2,86 (άά, 1=6,3, 17,8 Гц, 1Н), 2,79-2,63 (т, 1Н), 1,41 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 381. (68)-6-Метил-3-[(48)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-^(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Νΐ-Ζ
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (8)-трет-бутил-6-метил-3-((8)-2-оксо-4-(пиримидин-2-илокси)пирролидин-1-ил)-
6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 381Ь).
Реакционную смесь соединения (8)-трет-бутил-3-((8)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-
6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 377Ь, 67,3 мг, 0,2 ммоль) и 2(метилсульфинил)пиримидина (114 мг, 800 мкмоль) в сухом ацетонитриле (2 мл) подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 10 мин, затем к ней добавляли К2СО3 (55,3 мг, 400 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 85°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разводили ЕЮАс и центрифугировали. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 381Ь (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 415.
Этап 2. Получение (68)-6-метил-3-[(48)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-^(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 381).
Раствор соединения (8)-трет-бутил-6-метил-3-((8)-2-оксо-4-(пиримидин-2-илокси)пирролидин-1ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 381Ь, 100 мг, 241 мкмоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в ЭСЕ (2 мл), к которому добавляли Э1РЕА (371 мг, 0,5 мл, 2,87 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 83,8 мг, 314 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°С в течение 2 ч и затем концентрировали. Осадок сначала очищали на колонке с силикагелем, а затем путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 381 (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 488. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,63 (ά, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,65 (з, 1Н), 7,38-7,23 (т, 2Н), 7,18 (з, 1Н), 5,78 (άΐ, 1=1,7, 5,3 Гц, 1Н), 5,09 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 5,03-4,93 (т, 1Н), 4,55-4,46 (т, 1Н), 4,42-4,35 (т, 1Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,18 (з, 1Н), 3,99 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 3,24-3,12 (т, 1Н), 2,82-2,69 (т, 1Н), 1,26 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 382. (68)-3-[(48)-4-(5-Фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-^(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
- 210 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение 5-фтор-2-(метнлсульфнннл)пнрнмнднна (соединение 382Ь).
К раствору 2-хлор-5-фторпнрнмнднна (соединение 382а, 398 мг, 3 ммоль) в ДМФА (6 мл) прн 5°С добавляли по каплям натрия тнометоксид (1,26 г, 1,15 мл, 2,7 ммоль) (примерно 15% в воде). Реакционную смесь встряхивали прн 5°С в течение 1 ч, затем разводили смешанным растворителем РЕ/Е1ОАс (ν/ν=5/1) и промывали водой. Органическую фазу отделяли и концентрировали, получая неочищенный промежуточный продукт 5-фтор-2-метнлсульфаннлпнрнмнднн. Промежуточный продукт растворяли в ДХМ (6 мл), к которому затем добавляли 3-хлорперокснбензойную кислоту (т-СРВА) (518 мг, 3 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 382Ь (160 мг). ЖХМС (М+Н+): 161.
Этап 2. Получение (8)-трет-бутил-3-((8)-4-((5-фторпиримидин-2-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 382с).
Соединение 382с получали по аналогии с получением соединения 381Ь с помощью 5-фтор-2(метилсульфинил)пиримидина (соединение 382Ь) вместо 2-(метилсульфинил)пиримидина. Соединение 382с получали в виде твердого вещества (108 мг). ЖХМС (М+Н+): 433.
Этап 3. Получение (68)-3-[(48)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Н(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 382).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 381 с помощью (8)-трет-бутил-3-((8)-4-((5-фторпиримидин-2-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 382с) вместо (8)-трет-бутил-6-метил-3((8)-2-оксо-4-(пиримидин-2-илокси)пирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 381Ь), получая соединение примера 382 (77 мг). ЖХМС (М+Н+): 506. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ ррт 8,58 (δ, 2Н), 7,65 (δ, 1Н), 7,37-7,18 (т, 2Н), 5,75-5,68 (т, 1Н), 5,09 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 5,01-4,93 (т, 1Н), 4,50 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,42-4,34 (т, 1Н), 4,33-4,27 (т, 1Н), 4,22-4,11 (т, 1Н), 4,02-3,94 (т, 1Н), 3,17 (άά, 1=6,8, 18,1 Гц, 1Н), 2,74 (άά, 1=1,8, 18,0 Гц, 1Н), 1,26 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 3 84. (68)-3 -[4-[2-Гндрокснэтнл(метнл)карбамонл]-2-оксопнрролнднн-1 -ил]-6-метил-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 1-((8)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфенил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 384Ь).
Соединение 384Ь получали по аналогии с получением соединения 236ά с помощью фенил-№-(3,4,5трифторфенил)карбамата (соединение 233 с) вместо фенил-Н-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 121). ЖХМС (М+Ι Г): 438.
Получение (68)-3-[4-[2-гидроксиэтил(метил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Н-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 384).
К раствору 1-((8)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфенил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5
- 211 032260
а]пиразин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 384Ь, 122 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (2 мл) последовательно добавляли 2-(метиламино)этанол (42,1 мг, 44,8 мкл, 560 мкмоль), ЭГРЕА (151 мг, 0,2 мл, 1,17 ммоль) и НАТи (128 мг, 336 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 384 (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 495. ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ ррт 7,64 (ά, 1=4,3 Гц, ’Н), 7,367,24 (т, 2Н), 5,04 (ά, 1=16,8 Гц, 2Н), 4,56-4,48 (т, ’Н), 4,33-4,26 (т, ’Н), 4,18 (8, ’Н), 4,13-3,83 (т, 3Н), 3,74 (ά, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,67-3,50 (т, 2Н), 3,23-3,01 (т, 3Н), 2,80 (8, 2н), 1,26 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 385. (68)-3-[4-[(2-Г идрокси-1,1 -диметилэтил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метилЫ-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение (68)-3-[4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 385).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью 2-амино-2-метилпропан-1-ола вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 385 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 509. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,64 (8, ’Н), 7,30 (άά, 1=6,3, 10,3 Гц, 2Н), 5,04 (ά, 1=16,8 Гц, ’Н), 5,00-4,93 (т, ’Н), 4,52 (ά, 1=16,8 Гц, ’Н), 4,33-4,25 (т, ’Н), 4,18 (8, ’Н), 3,99 (ά, 1=8,8 Гц, ’Н), 3,92 (ά, 1=5,5 Гц, ’Н), 3,65 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,42-3,35 (т, ’Н), 2,84-2,69 (т, 2Н), 1,33-1,24 (т, 9Н).
Пример 386. (68)-6-Метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение (68)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 386).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью морфолина вместо 2-(метиламино)этанола.
Соединение примера 386 получали в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 507. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,65 (8, ’Н), 7,35-7,23 (т, 2Н), 5,04 (ά, 1=17,1 Гц, 2Н), 4,50 (ά, 1=16,8 Гц, ’Н), 4,35-4,26 (т, ’Н), 4,19-3,92 (т, 3Н), 3,89-3,79 (т, ’Н), 3,75-3,60 (т, 8Н), 2,93-2,75 (т, 2Н), 1,30-1,23 (т, 3Н).
Пример 387. (68)-3-[4-[(38)-3-Гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метилЫ-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[4-[(38)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 387).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью (8)-пирролидин-3-ола вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 387 получали в виде белого твердого вещества (35 мг). ЖХМС (М+Н+): 507. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,66 (8, 0,5Н), 7,65 (8, 0,5Н), 7,36-7,25 (т, 2Н), 5,10-4,94 (т, 2Н), 4,58-4,42 (т, 2Н), 4,33-4,26 (т, ’Н), 4,19-4,06 (т, 2Н), 4,01-3,88 (т, ’Н), 3,78-3,48 (т, 5Н), 2,94-2,74 (т, 2Н), 2,20-1,93 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, 3Н).
- 212 032260
Пример 3 8 8. (68)-3 -[4- [(3К)-3-Гидроксипирролидин-1 -карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метилХ-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[4-[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Х(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 388).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью (К)-пирролидин-3-ола вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 388 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 507. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,66 (8, 0,5Н), 7,65 (8, 0,5Н), 7,35-7,26 (т, 2Н), 5,08-4,96 (т, 2Н), 4,56-4,43 (т, 2Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,19-4,03 (т, 2Н), 4,00-3,90 (т, 1Н), 3,79-3,47 (т, 5Н), 2,94-2,74 (т, 2Н), 2,20-1,94 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, 3Н).
Пример 389. (68)-3-[4-(3-Гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Х-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Х-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 389).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью азетидин-3-ола вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 389 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 493. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,64 (8, 0,5Н), 7,64 (8, 0,5Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,07-4,94 (т, 2Н), 4,67-4,59 (т, 1Н), 4,55-4,47 (т, 2Н), 4,33-4,22 (т, 2Н), 4,194,13 (т, 1Н), 4,11-3,98 (т, 2Н), 3,94-3,78 (т, 2Н), 3,54-3,44 (т, 1Н), 2,87-2,68 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, 3Н).
Пример 390. (68)-3-[4-(Диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Х-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Х-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 390).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью диметиламина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 390 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 465. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,64 (8, 1Н), 7,357,25 (т, 2Н), 5,08-4,94 (т, 2Н), 4,56-4,47 (т, 1Н), 4,33-4,25 (т, 1Н), 4,19-4,03 (т, 2Н), 3,99-3,81 (т, 2Н), 3,16 (8, 3Н), 3,01 (8, 3Н), 2,92-2,82 (т, 1Н), 2,80-2,72 (т, 1Н), 1,30-1,24 (т, 3Н).
Пример 391. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-Х-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-Х-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 391).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с
- 213 032260 помощью пирролидина вместо 2-(метиламиио)этаиола. Соединение примера 391 получали в виде белого твердого вещества (28 мг). ЖХМС (М+Н+): 491. Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,64 (з, 1Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 5,07-4,93 (т, 2Н), 4,55-4,48 (т, 1Н), 4,33-4,25 (т, 1Н), 4,19-4,04 (т, 2Н), 3,99-3,89 (т, 1Н), 3,763,66 (т, 1Н), 3,65-3,56 (т, 2Н), 3,51-3,45 (т, 2Н), 2,92-2,82 (т, 1Н), 2,80-2,73 (т, 1Н), 2,08-1,99 (т, 2Н), 1,97-1,88 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, 3Н).
Пример 392. (68)-6-Меτил-3-[4-(оксазол-2-илкарбамоил)-2-оксопирролидии-1-ил]-N-(3,4,5трифторфеиил)-6,7-дигидро-4Η-пиразоло[1,5-а]пиразии-5-карбоксамид
р
Получение (68)-6-метил-3-[4-(оксазол-2-илкарбамоил)-2-оксопирролидии-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе11ил )-6,7-дииидро-4Н-1 шразолоД А-а^иразинА-карбоксамида (пример 392).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью оксазол-2-амина вместо 2-(метиламиио)этаиола. Соединение примера 392 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 504. Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,70-7,60 (т, 2Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 7,10 (з, 1Н), 5,08-4,94 (т, 2Н), 4,55-4,46 (т, 1Н), 4,28 (ά, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,20-3,99 (т, 3Н), 3,62 (Ьг. з., 1Н), 3,54-3,45 (т, 1Н), 2,99-2,81 (т, 2Н), 1,33-1,21 (т, 3Н).
Пример 393. (68)-3-[4-(2,2-Димеτилморфолии-4-карбоиил)-2-оксопирролидии-1-ил]-6-меτил-N(3,4,5-трифторфеиил)-6,7-дигидро-4Η-пиразоло[1,5-а]пиразии-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[4-(2,2-диметилморфолии-4-карбоиил)-2-оксопирролидии-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 393).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью 2,2-диметилморфолина вместо 2-(метиламиио)этаиола. Соединение примера 393 получали в виде белого твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 535. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,64 (з, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,07-4,95 (т, 2Н), 4,54-4,47 (т, 1Н), 4,33-4,27 (т, 1Н), 4,16 (ά, 1=12,5 Гц, 1Н), 4,124,05 (т, 1Н), 4,02-3,93 (т, 1Н), 3,91-3,74 (т, 3Н), 3,65-3,57 (т, 2Н), 3,52-3,44 (т, 2Н), 2,81 (ά, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,30-1,19 (т, 9Н).
Пример 394. (68)-6-Меτил-3-[4-[(2Κ)-2-меτилморфолии-4-карбоиил]-2-оксопирролидии-1-ил]-N(3,4,5-трифторфеиил)-6,7-дигидро-4Η-пиразоло[1,5-а]пиразии-5-карбоксамид
р
Получение (68)-6-метил-3-[4-[(2Κ)-2-метилморфолии-4-карбоиил]-2-оксопирролидии-1-ил]-N(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 394):
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью (К)-2-метилморфолина вместо 2-(метиламиио)этаиола. Соединение примера 394 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 521. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,66-7,62 (т, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,09-4,94 (т, 2Н), 4,56-4,46 (т, 1Н), 4,42-4,35 (т, 1Н), 4,34-4,27 (т, 1Н), 4,17 (з, 1Н), 4,12-3,83 (т, 5Н), 3,54 (Ьг. з., 2Н), 3,05-2,44 (т, 4Н), 1,30-1,17 (т, 6Н).
- 214 032260
Пример 395. (68)-6-Метил-3-[4-[(28)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение (68)-6-метил-3-[4-[(28)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 395).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью (8)-2-метилморфолина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 395 получали в виде белого твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 521. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,66-7,62 (т, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,07-4,93 (т, 2Н), 4,55-4,46 (т, 1Н), 4,41-4,26 (т, 2Н), 4,18-3,83 (т, 6Н), 3,643,48 (т, 2Н), 3,02-2,49 (т, 4Н), 1,31-1,18 (т, 6Н).
Пример 396. (68)-3-[4-[транс-2,6-Диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил№3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение (68)-3-[4-[транс-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 396).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью транс-2,6-диметилморфолина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 396 получали в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 535. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,64 (т, 1Н), 7,35-7,23 (т, 2Н), 5,08-4,93 (т, 2Н), 4,55-4,45 (т, 1Н), 4,44-4,36 (т, 1Н), 4,33-4,25 (т, 1Н), 4,19-3,83 (т, 5Н), 3,69-3,51 (т, 2Н), 2,94-2,72 (т, 3Н), 2,43 (йй, 1=10,8, 13,1 Гц, 1Н), 1,31-1,17 (т, 9Н).
Пример 397. (68)-3-[4-[цис-2,6-Диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[4-[цис-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 397).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью цис-2,6-диметилморфолина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 397 получали в виде белого твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 535. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,66-7,62 (т, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,08-4,92 (т, 2Н), 4,54-4,46 (т, 1Н), 4,34-4,25 (т, 1Н), 4,19-4,13 (т, 1Н), 4,123,82 (т, 5Н), 3,76-3,38 (т, 3Н), 2,96-2,35 (т, 3Н), 1,31-1,17 (т, 9Н).
Пример 398. (68)-3-[4-(3,3-Дифторпирролидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
- 215 032260
Получение (68)-3- [4-(3,3-дифторпирролидин-1 -карбонил )-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 398).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 398 получали в виде белого твердого вещества (3 мг). ЖХМС (М+Н+): 527. *Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ ррт 7,64 (б, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,08-4,94 (т, 2Н), 4,56-4,46 (т, 1Н), 4,35-4,25 (т, 1Н), 4,18-3,63 (т, 8Н), 2,93-2,84 (т, 1Н), 2,81-2,72 (т, 1Н), 2,60-2,39 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, 3Н).
Пример 399. (68)-6-Метил-3-[4-[метил(оксазол-2-ил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид о
Е
Получение (68)-6-метил-3-[4-[метил(оксазол-2-ил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-Х-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 399).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью №метил-2-оксазоламина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 399 получали в виде белого твердого вещества (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 518. *Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ ррт 7,87 (б, 1Н), 7,63 (б, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 7,20 (б, 1Н), 5,07-4,93 (т, 2Н), 4,54-4,46 (т, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,18-3,98 (т, 4Н), 3,41 (ά, 1=1,8 Гц, 3Н), 2,88-2,77 (т, 2Н), 1,31-1,25 (т, 3Н).
Пример 400. (68)-3-[4-(3,3-Дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6метил-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид о
Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение
400Ь).
К раствору 1-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3ил)-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 361е, 120 мг, 317 мкмоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (68,3 мг, 476 мкмоль), 1ЯРЕА (377 мг, 0,5 мл, 2,92 ммоль) и НАТИ (145 мг, 381 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°С в течение ночи и затем концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 400Ь (120 мг). ЖХМС (М+Н+): 468.
Этап 2. Получение (68)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]6-метил-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 400).
Смесь (68)-трет-бутил-3-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 400Ь, 120 мг, 257 мкмоль), трифторуксусной кислоты (2,98 г, 2 мл, 26,1 ммоль) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли 1ЯРЕА (302 мг, 0,4 мл, 2,33 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 89,2 мг, 334 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 400 (56 мг). ЖХМС (м+Н+): 541. 'И ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ ррт 7,66 (т, 1Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 5,09-4,92 (т, 2н),
- 216 032260
4,61-4,44 (т, 1Н), 4,41-4,25 (т, 2Н), 4,19-4,13 (т, 1Н), 4,10-3,72 (ш, 4Н), 3,72-3,63 (т, 1Н), 3,19 (Ьг. к., 1Н), 2,63-2,34 (ш, 3Н), 1,58 (Ьг. к., 3Н), 1,31-1,24 (ш, 3Н).
Пример 401. (68)-3-[4-(4,4-Дифторпиперидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6метил-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил^(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 401).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 400 с помощью 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида вместо 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 401 получали в виде белого твердого вещества (65 мг). ЖХМС (М+Н+): 555. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррш 7,66 (к, 1Н), 7,33-7,23 (ш, 2Н), 5,08-4,92 (ш, 2Н), 4,56-4,37 (ш, 2Н), 4,34-4,26 (ш, 1Н), 4,19-4,13 (ш, 1Н), 3,82-3,68 (ш, 5Н), 3,23 (άά, 1=3,4, 16,9 Гц, 1Н), 2,66 (άά, 1=1,8, 17,1 Гц, 1Н), 2,16-1,96 (ш, 4Н), 1,60 (к, 3Н), 1,31-1,24 (ш, 3Н).
Пример 402. (68)-6-Метил-3-[4-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-[4-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 402).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 400 с помощью морфолина вместо 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 402 получали в виде белого твердого вещества (54 мг). ЖХМС (М+Н+): 521. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррш 7,66 (к, 1Н), 7,32-7,24 (ш, 2Н), 5,03 (άά, 1=13,6, 16,8 Гц, 2Н), 4,57-4,36 (ш, 2Н), 4,33-4,26 (ш, 1Н), 4,21-4,12 (ш, 1Н), 3,77-3,58 (ш, 9Н), 3,26-3,17 (ш, 1Н), 2,66 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 1,59 (к, 3Н), 1,32-1,24 (ш, 3Н).
Пример 403. (68)-6-Метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]^(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Е
Получение (68)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 403).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 283 с помощью (68)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 361ά) вместо (68)-трет-бутил-3-(4(метоксикарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 236Ь). Соединение примера 403 получали в виде белого твердого вещества (64 мг). ЖХМС (М+Н+): 490. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррш 7,65 (к, 1Н), 7,29 (άάά, 1=3,1,6,6, 10,1 Гц, 2Н), 5,094,92 (ш, 2Н), 4,49 (άά, 1=11,8, 17,1 Гц, 1Н), 4,34-4,22 (ш, 2Н), 4,19-4,13 (ш, 1Н), 3,97 (άά, 1=10,0, 14,3 Гц, 1Н), 3,17 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 2,81 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 2,57 (ά, 1=2,8 Гц, 3Н), 1,73 (к, 3Н), 1,32-1,23 (ш, 3Н).
- 217 032260
Пример 404. (6З)-6-Метил-3-[4-метил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-П-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6З)-6-метил-3-[4-метил-4-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-П-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 404).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 282 с помощью (6З)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 361б) вместо (6З)-трет-бутил-3-(4(метоксикарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 236Ь). Соединение примера 404 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 476. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 9,00 (з, 0,5Н), 8,99 (з, 0,5Н), 7,66 (з, 0,5Н), 7,65 (з, 0,5Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 5,10-4,95 (т, 2Н), 4,55-4,45 (т, 1Н), 4,36-4,27 (т, 2Н), 4,20-4,14 (т, 1Н), 4,043,96 (т, 1Н), 3,20 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 2,84 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 1,77 (з, 3Н), 1,32-1,23 (т, 3Н).
Пример 405. (6З)-6-Метил-3-[4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6З)-6-метил-3-[4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-П(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 405).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 284 с помощью 1-((З)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-3-метил-5оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 361е) вместо 1-((З)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 229а). Соединение примера 405 получали в виде белого твердого вещества (35 мг). ЖХМС (М+Н+): 490. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,64 (з, 1Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 5,09-4,93 (т, 2Н), 4,54-4,45 (т, 1Н), 4,354,21 (т, 2Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 3,98 (бб, 1=10,1, 14,9 Гц, 1Н), 3,17 (бб, 1=3,4, 16,9 Гц, 1Н), 2,83 (б, 1=17,0 Гц, 1Н), 2,39 (б, 1=3,5 Гц, 3Н), 1,75 (з, 3Н), 1,32-1,23 (т, 3Н).
Пример 406. (6З)-6-Метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6З)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-П(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 406).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 285 с помощью (6З)-трет-бутил-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 361д) вместо (6З)-трет-бутил-3-(4-циано-2оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение
229с). Соединение примера 406 получали в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 490. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,51 (з, 0,5Н), 7,50 (з, 0,5Н), 7,21-7,11 (т, 2Н), 4,97-4,81 (т, 2Н), 4,36 (бб, 1=5,6, 17,0 Гц, 1Н), 4,23-4,13 (т, 1Н), 4,12-4,00 (т, 2Н), 3,80 (бб, 1=9,9, 14,8 Гц, 1Н), 2,98 (бб, 1=4,0, 16,9 Гц, 1Н), 2,62 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 2,49 (б, 1=3,7 Гц, 3Н), 1,56 (з, 3Н), 1,20-1,11 (т, 3Н).
- 218 032260
Пример 407. (68)-6-Метил-3 -[(28)-2-оксазол-5-ил-5-оксоморфолин-4-ил]А(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-[(28)-2-оксазол-5-ил-5-оксоморфолин-4-ил]А(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 407).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 247 с помощью (8)-6-(гидроксиметил)морфолин-3-она вместо 4-(гидроксиметил)пирролидин-2-она. Соединение примера 407 получали в виде белого твердого вещества (4 мг). ЖХМС (М+Н+): 477. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,28 (δ, 1Н), 7,70 (δ, 1Н), 7,33-7,24 (т, 3Н), 5,34 (άά, 1=3,4, 9,7 Гц, 1Н), 5,03-4,92 (т, 2Н), 4,56-4,40 (т, 3Н), 4,35-4,14 (т, 3Н), 3,95 (άά, 1=3,4, 12,2 Гц, 1Н), 1,29 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 408. (68)-6-Метил-3-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]А(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(5-(гидроксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 408Ь).
Смесь 5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (266 мг, 2,27 ммоль), (68)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102ά, 550 мг, 1,51 ммоль), К3РО4 (643 мг, 3,03 ммоль), Си1 (57,7 мг, 303 мкмоль) и (1К,2К)-^А2-диметилциклогексан-1,2-диамина (43,1 мг, 303 мкмоль) в ДМСО (15 мл) встряхивали при 105°С в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили Е!ОАс и промывали водой. Водную фазу три раза экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенный органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 408Ь (300 мг). ЖХМС (М+Н+): 353.
Этап 2. Получение 3-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)-2-оксооксазолидин-5-карбоновой кислоты (соединение 408с).
К раствору (68)-трет-бутил-3-(5-(гидроксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 408Ь, 740 мг, 2,1 ммоль) в МеСN (2,1 мл) и воде (21 мл) добавляли ТЕМРО (32,8 мг, 210 мкмоль) и Вг (25 мг, 210 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 10 мин, добавляли к ней по каплям водный раствор №С1 (более 14,5% С1) (3,86 мл, 18,9 ммоль) и затем 2н. водный раствор натрия гидроксида до рН, равного 8-10. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и гасили этанолом. Растворитель удаляли и осадок закисляли до рН, равного 4-5 и дважды экстрагировали с помощью ДХМ/1-РгОН=5/1. Органические слои объединяли и концентрировали, получая неочищенное соединение 408с (500 мг). ЖХМС (М+Н+): 367.
- 219 032260
Этап 3. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 408ά).
К раствору Ν'-гидроксиацетимидамида (91 мг, 1,23 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли 3-((8)-5-(третбутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-оксооксазолидин-5-карбоновую кислоту (соединение 408с, 150 мг, 409 мкмоль), Ш-((этилимино)метилен)-№Х3диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (102 мг, 532 мкмоль), Э1РЕА (3,02 г, 4 мл, 23,3 ммоль) и 1Нбензо^Н’ДХтриазол-’-ол (16,6 мг, 123 мкмоль). Реакционную смесь герметизировали и встряхивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 408ά (66 мг). ЖХМС (М+Н+): 405.
Этап 4. Получение (68)-6-метил-3-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамида (пример 408).
Смесь (68)-трет-бутил-6-метил-3-(5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 408ά, 170 мг, 420 мкмоль), трифторуксусной кислоты (2,98 г, 2 мл, 26,1 ммоль) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли Э1РЕА (754 мг, 1 мл, 5,83 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 146 мг, 546 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°С в течение 2 ч и затем очищали путем ВЭЖХ, получая соединение примера 408 (27 мг). ЖХМС (М+Н+): 478. ’Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,70 (з, 1Н), 7,32-7,24 (т, 2Н), 6,03 (άάά, 1=1,0, 5,1, 9,2 Гц, 1Н), 5,11 (άά, 1=11,2, 16,9 Гц, 1Н), 5,02-4,92 (т, 1Н), 4,614,45 (т, 2Н), 4,40-4,28 (т, 2Н), 4,22-4,14 (т, 1Н), 2,45 (ά, 1=2,3 Гц, 3Н), 1,31-1,24 (т, 3Н).
Пример 409. (68)-3-[5-(6-Хлор-3-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил )-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[5-(6-хлор-3-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 409).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 289 с помощью 6-хлорпиридин-3-карбальдегида вместо 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида. Соединение примера 409 получали в виде белого твердого вещества (66 мг). ЖХМС (М+Н+): 507. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,54 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,06-8,11 (т, 1Н), 7,69 (з, 0,5Н), 7,69(з, 0,5Н), 7,60 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 5,89 (ΐ, 1=8,3 Гц, 1н), 5,12 (άά, 1=1,8, 16,8 Гц, 1Н), 5,02-4,94 (т, 1Н), 4,58 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,45 (ΐά, 1=9,0, 14,9 Гц, 1Н), 4,35-4,27 (т, 1Н), 4,21-4,14 (т, 1Н), 4,03 (άάά, 1=7,8, 9,0, 13,8 Гц, 1Н), 1,30-1,25 (т, 3Н).
Пример 410. (68)-3-[5-(5-Фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил )-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[5-(5-фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 410).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 289 с помощью 5-фторпиридин-2-карбальдегида вместо 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида. Соединение примера 410 получали в виде белого твердого вещества (65 мг). ЖХМС (М+Н+): 491. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,59 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,77-7,65 (т, 3Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 5,85 (άά, 1=6,5, 8,9 Гц, 1Н), 5,185,09 (т, 1Н), 5,01-4,93 (т, 1Н), 4,56 (ά, 1=17,0 Гц, 1Н), 4,44 (ΐά, 1=8,8, 14,1 Гц, 1Н), 4,31 (άά, 1=4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,27-4,14 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, 3Н).
- 220 032260
Пример 411. (68)-3-[5-(6-Фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 411).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 289 с помощью 6-фторпиридин-2-карбальдегида вместо 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида. Соединение примера 411 получали в виде белого твердого вещества (84 мг). ЖХМС (М+Н+): 491. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 8,06 (ц, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,68 (δ, 0,5Н), 7,67 (δ, 0,5Н), 7,53 (άά, 1=2,1, 7,3 Гц, 1Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 7,12 (άά, 1=2,2, 8,3 Гц, 1Н), 5,87-5,74 (т, 1Н), 5,16-5,06 (т, 1Н), 5,03-4,92 (т, 1Н), 4,62-4,53 (т, 1Н), 4,49-4,39 (т, 1Н), 4,30 (άά, 1=4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,21-4,08 (т, 2Н), 1,31-1,23 (т, 3Н).
Пример 412. (68)-6-Метил-3-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 412).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 290 с помощью 1-метилпиразол-4-карбальдегида вместо тиазол-5-карбальдегида. Соединение примера 412 получали в виде белого твердого вещества (36 мг). ЖХМС (М+Н+): 474. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,67-7,60 (т, 2Н), 7,51 (δ, 1Н), 7,33-7,25 (т, 2Н), 5,09-5,01 (т, 1Н), 4,98-4,91 (т, 1Н), 4,56-4,46 (т, 1Н), 4,36-4,26 (т, 1Н), 4,20-4,09 (т, 2Н), 3,89 (δ, 1,5Н), 3,88 (δ, 1,5Н), 3,87-3,74 (т, 2Н), 2,96-2,88 (т, 1Н), 2,69-2,60 (т, 1Н), 1,32-1,24 (т, 3Н).
Пример 413. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-5-ил-пирролидин-1-ил)-Л-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Р Р
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-5-ил-пирролидин-1-ил)-П-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 413).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 290 с помощью пиримидин-5-карбальдегида вместо тиазол-5-карбальдегида. Соединение примера 413 (125 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 472. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 9,12 (δ, 1Н), 8,90 (δ, 2Н), 7,68 (δ, 1Н), 7,31-7,27 (т, 2Н), 5,13-5,05 (т, 1Н), 4,96 (Ьг, 1Н), 4,59-4,51 (т, 1Н), 4,36-4,13 (т, 3Н), 4,07-3,87 (т, 2Н), 3,07-3,00 (т, 1Н), 2,92-2,78 (т, 1Н), 1,31-1,27 (т, 3Н).
Пример 414. (68)-3-[4-[(5-Фторпиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Л-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
- 221 032260
Получение (6 8)-3 - [4- [(5 -фторпиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1 -ил]-6-метил-№-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 414).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 269 с помощью 2-бром-5-фторпиримидина вместо 2-хлорпиримидина. Соединение примера 414 получали в виде твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 505. ‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 8,30 (8, 2Н), 7,63(8, 0,5Н), 7,62(8, 0,5Н), 7,30-7,26 (т, 2Н), 5,08-5,03 (т, 1Н), 4,98-4,91 (т, 1Н), 4,75-4,64 (т, 1Н), 4,574,44 (т, 1Н), 4,35-4,19 (т, 2Н), 4,15 (б, 1=12,7 Гц, 1Н), 3,76 (6ϊ, 1=4,2, 9,9 Гц, 1Н), 3,01 (бб, 1=8,3, 17,4 Гц, 1Н), 2,61 (бб, 1=4,9, 17,4 Гц, 1Н), 1,29-1,26 (т, 3Н).
Пример 415. (68)-6-Метил-3-[(4К)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-Х-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 415.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 381 с помощью (К)-трет-бутил-3-((К)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло [1,5а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 376Ь) вместо (8)-трет-бутил-3-((8)-4-гидрокси-2оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение
377Ь). Соединение примера 415 получали в виде белого твердого вещества (36 мг). ЖХМС (М+Н+): 488. ‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8,63 (б, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,65 (8, 1Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 7,18 (ΐ, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,82-5,75 (т, 1Н), 5,07-4,94 (т, 2Н), 4,58 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,43 (бб, 1=5,5, 11,5 Гц, 1Н), 4,29 (бб, 1=4,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 3,94 (бб, 1=1,2, 11,5 Гц, 1Н), 3,18 (бб, 1=6,8, 18,1 Гц, 1Н), 2,75 (бб, 1=1,7, 18,1 Гц, 1Н), 1,29 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 416. (68)-3-[(3К,4К)-3,4-Дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-Х-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
233с
Этап 1. Получение (3аК,6аК)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3аН-фуро[3,4-б][1,3]диоксол-4-она (соединение 416Ь).
Смесь (3К,4К)-3,4-дигидроксидигидрофуран-2(3Н)-она (2,36 г, 20 ммоль), 2,2-диметоксипропана (соединение 416а, 6,24 г, 60 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты гидрата (380 мг, 2 ммоль) в ацетоне (50 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и осадок очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 0 до 30% ЕЮАс в гексанах), получая соединение 416Ь в виде светло-желтого твердого вещества (2,4 г).
Этап 2. Получение (4К,5К)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксамида (соединение 416с).
Смесь (3аК,6аК)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3аН-фуро[3,4-б][1,3]диоксол-4-она (соединение 416Ь, 2,4 г, 15,2 ммоль) и аммония в метаноле (7М, 21,7 мл, 152 ммоль) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 416с в виде белого твердого вещества (2,66 г). ЖХМС (М+Н+): 176.
Этап 3. Получение (8)-трет-бутил-3-((4К,5К)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4карбоксамидо)-6-метил-6,7-дигидропиразоло [1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 416б).
Смесь (4К,5К)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксамида (соединение 416с, 724 мг, 4,13 ммоль), (8)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)
- 222 032260 карбоксилата (соединение 1026, 1 г, 2,75 ммоль), калия фосфата (1,17 г, 5,51 ммоль), меди(1) йодида (210 мг, 1,1 ммоль) и (1К,2К)-Л1А2-диметилциклогексан-1,2-диамина (157 мг, 1,1 ммоль) в ДМСО (15 мл) продували Ν2 и герметизировали. Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 120°С в течение 2 ч, затем разводили водой, экстрагировали с помощью ДХМ/1-РгОН (ν/ν составляет 5/1). Объединенный органический слой сушили над №28О4 и затем концентрировали. Неочищенный материал очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 12 г, от 10 до 30% МеОН в ДХМ), получая соединение 4166 в виде светло-желтого масла (500 мг). ЖХМС (М+Н+): 411.
Этап 4. Получение (8)-трет-бутил-3-((3аК,6аК)-2,2-диметил-4-оксодигидро-3аН-[1,3]диоксоло[4,5с]пиррол-5(4Н)-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 416е).
К смеси (8)-трет-бутил-3-((4К,5К)-5 -(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксамидо)6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 416б, 500 мг, 1,22 ммоль) и трифенилфосфина (383 мг, 1,46 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) медленно добавляли диизопропилдиазен1,2-дикарбоксилат (369 мг, 1,83 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь встряхивали в течение 30 мин и затем концентрировали в вакууме. Осадок очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 12 г, от 10 до 60% Е1ОАс в гексанах, где Е1ОАс содержит 10% метанол), получая соединение 416е в виде светло-желтого масла (400 мг). ЖХМС (М+Н+): 393.
Этап 5. Получение (68)-3-[(3К,4К)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил->(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 416).
Смесь (8)-трет-бутил-3-((3 аК,6аК)-2,2-диметил-4-оксодигидро-3 аН-[ 1,3] диоксоло [4,5-с]пиррол5(4Н)-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 416е, 50 мг, 127 мкмоль) в НС1/МеОН (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрировали. Полученный осадок растворяли в ДМФА (5 мл), к которому добавляли Ν-этил-Лизопропилпропан-2-амин (82,3 мг, 637 мкмоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (40,9 мг, 153 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°С в течение 0,5 ч и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 416 в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 426. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ррт 7,62 (8, 1Н), 7,33-7,28 (т, 2Н), 5,11 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 5,02-4,94 (т, 1Н), 4,55-4,38 (т, 3Н), 4,35-4,26 (т, 1Н), 4,17 (бб, 1=1,2, 12,8 Гц, 1Н), 4,03 (бб, 1=3,7, 10,9 Гц, 1Н), 3,59 (б, 1=10,9 Гц, 1Н), 1,25 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 417. (68)-3-(3-Гидрокси-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил->(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Этап 1. Получение 1-бензил-4,4-диметилпирролидин-2-она (соединение 417Ь).
К раствору 4,4-диметилпирролидин-2-она (1,5 г, 13,4 ммоль) в ДМФА (20,0 мл) добавляли ЧП (0,8 г, 20,0 ммоль, 60% ν!) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при 0°С в течение 1 ч, затем к ней добавляли бромметилбензол (2,3 г, 13,4 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии на силикагеле (РЕ/Е1ОАс=3/1), получая соединение 417Ь в виде бесцветного масла (2,3 г). ЖХМС (М+Н+): 204.
Этап 2. Получение 1-бензил-3-гидрокси-4,4-диметилпирролидин-2-она (соединение 417с).
К раствору 1-бензил-4,4-диметилпирролидин-2-она (соединение 417Ь, 2,7 г, 13,2 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) добавляли раствор Е1НМО8 в ТГФ (26,6 мл, 26,6 ммоль) при -78°С и реакционную смесь встряхивали при -78°С в течение 1 ч, затем к ней добавляли раствор 2-(бензолсульфонил)-3-фенилоксазиридина
- 223 032260 (4,1 г, 15,8 ммоль) в ТГФ (10 мл), затем полученную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и встряхивали в течение еще 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 417с (1,3 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 220.
Этап 3. Получение 3-гидрокси-4,4-диметилпирролидин-2-она (соединение 417ά).
Через раствор 1-бензил-3-гидрокси-4,4-диметилпирролидин-2-она (соединение 417с, 1,0 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) при -78°С пропускали аммоний (примерно 3 мл) с последующим добавлением N (1,05 г, 45,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при -78°С в течение 10 мин и затем гасили насыщенным водным раствором ХН4С1 (5,0 мл) и концентрировали. Осадок отбирали в РЕ/ЕА=1/1 и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, получая неочищенное соединение 417ά (0,5 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 130.
Этап 4. Получение (68)-трет-бутил-3-(3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-
6.7- дигидропиразоло [1,5-а] пиразин-5 (4Н)-карбоксилата (соединение 417е).
Реакционную смесь 3-гидрокси-4,4-диметилпирролидин-2-она (53,3 мг, 413 мкмоль), трет-бутил(68)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102ά, 150 мг, 413 мкмоль), К3РО4 (175 мг, 826 мкмоль), Си1 (15,7 мг, 82,6 мкмоль) и (1Κ,2Κ)-Ν1,Ν2диметилциклогексан-1,2-диамина (11,7 мг, 82,6 мкмоль) в ДМСО (7,0 мл) продували азотом и герметизировали. Реакционную смесь встряхивали при 105°С в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разводили этилацетатом (30 мл) и промывали водой. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата три раза. Объединенный органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 417е (100 мг). ЖХМС (М+Н+): 365.
Этап 5. Получение (68)-3-(3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 417).
Реакционную смесь (68)-трет-бутил-3-(3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-
6.7- дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 417е, 100 мг, 274 мкмоль), ТЕА (2 мл) в ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в ОСЕ (2,0 мл), к которому затем добавляли ОГРЕА (742 мг, 1 мл, 5,74 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (95,3 мг, 357 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 417 (60 мг). ЖХМС (М+Н+): 501. ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП) δ ррт 7,62 (8, ’Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 5,15-4,94 (т, 2Н), 4,62-4,44 (т, ’Н), 4,30 (άά, 1=4,4, 12,7 Гц, ’Н), 4,16 (ά, 1=13,8 Гц, ’Н), 4,13 (ά, 1=5,0 Гц, ’Н), 3,64-3,59 (т, ’Н), 3,45-3,38 (т, ’Н), 1,31-1,23 (т, 6Н), 1,14 (8, 3Н).
Пример 418. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-3Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 418Ь).
Смесь 1Н-пирроло[3,2-с]пиридина (соединение 418а, 500 мг, 4,3 ммоль), (8)-трет-бутил-3-йодо-6метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 102ά, 1,72 г, 4,7 ммоль), калия фосфата (2,75 г, 13 ммоль), меди(1) йодида (95 мг, 0,5 ммоль) и (1К,2К)-№,№-диметилциклогексан1,2-диамина (71 мг, 0,5 ммоль) в диоксане (30 мл) продували азотом. Реакционную смесь встряхивали при 120°С в течение 12 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 418Ь (600 мг) в виде желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 354.
- 224 032260
Этап 2. Получение трет-бутил-(68)-3-(3,3-дибром-2-оксо-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 418с).
К раствору трет-бутил-(68)-6-метил-3-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 418Ь, 0,3 г, 0,85 ммоль) в ΐ-ВиОН (4,0 мл) и Н2О (5,0 мл) по каплям добавляли раствор Вг2 (0,5 г, 3,4 ммоль) в ΐ-ВиОН (1,0 мл) при комнатной температуре, затем реакционную смесь встряхивали при той же самой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь защелачивали до рН 6,5-7 с помощью раствора натрия бикарбоната и экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали, получая соединение 418с в виде желтого масла (0,4 г, неочищенное).
Этап 3. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксо-3Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 418ά).
К раствору трет-бутил-(68)-3-(3,3-дибром-2-оксо-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 418с, 400,0 мг, 0,76 ммоль) в ЕЮН (10,0 мл) добавляли Рά/С (40,0 мг), реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере Н2 (50 рз1) и затем концентрировали, осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 418ά (30,0 мг) в виде коричневого масла. ЖХМС (М+Н+): 370.
Этап 4. Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-3Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-П-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 418).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксо-3Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 418ά) вместо трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223Ь) и фенил-П-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233 с) вместо фенил-П-[2-(дифторметил)-4пиридил] карбамата (соединение 218с). Соединение примера 413 получали в виде белого твердого вещества (6,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 443, 1Н ЯМР(400 МГц, ДМСО-ά,) δ ррт 9,05 (з, 1Н), 8,45-8,37 (т, 2Н), 7,74 (з, 1Н), 7,42-7,37 (т, 2Н), 6,82 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,97-4,86 (т, 2Н), 4,41-4,15 (т, 3Н), 3,83 (з, 2Н), 1,18 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 419. (68)-6-Метил-3-(6-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил)-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение трет-бутил-П-бензил-П-(1 Н-пиразол-3-илметил)карбамата (соединение 419а).
К раствору 1Н-пиразол-3-карбальдегида (5,00 г, 52,03 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли бензиламин (5,58 г, 52,03 ммоль) при комнатной температуре. После встряхивания при той же самой температуре в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли к ней №ВН4 (1,97 г, 52,03 ммоль). Через 10 мин к реакционной смеси при 0°С медленно добавляли Н2О (10 мл), а затем (Вос)2О (11,36 г, 52,03 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем большую часть растворителя удаляли в вакууме. Осадок отбирали в насыщенный солевой раствор (100 мл) и три раза экстрагировали с помощью ЕЮАс (100 мл). Объединенный органический слой сушили над №28О4 и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: РЕ/ЕЮАс=от 7:1 до 3:1), получая соединение 419а в виде бесцветного масла (10,5 г). ЖХМС (М+Н): 288,2.
- 225 032260
Получение №бензил-2-хлор-№-(1Н-пиразол-5-илметил)ацетамида (соединение 419Ь).
К раствору трет-бутил-№-бензил-№-(1Н-пиразол-3-илметил)карбамата (соединение 419а, 5,0 г, 17,4 ммоль) в ЕЮАс(20 мл) добавляли ЕЮАс/НС1 (1 М, 50 мл) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали с помощью ЕЮАс (30 мл), сушили и собирали, получая 1-фенил-№-(1Н-пиразол-3-илметил)метанамин в форме соли НС1 (3,90 г, неочищенный) в виде белого твердого вещества. К суспензии 1-фенил-№-(1Нпиразол-3-илметил)метанамина гидрохлорида (3,90 г, 17,4 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С добавляли ТЕА (5,28 г, 52,2 ммоль) и 2-хлорацетилхлорид (2,95 г, 26,1 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем переливали в Н2О (100 мл). Водную фазу три раза экстрагировали с помощью ЕЮАс (100 мл) и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и концентрировали. Полученный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/ЕЮАс=1/2-1/4), получая соединение 419Ь в виде бесцветного масла (3,50 г). ЖХМС (М+1): 264,1.
Получение 5-бензил-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-она (соединение 419с).
К суспензии №Н (0,92 г, 22,75 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 70°С в атмосфере азота по каплям добавляли раствор №бензил-2-хлор-№-(1Н-пиразол-5-илметил)ацетамида (3,0 г, 11,37 ммоль) в ТГФ (50 мл). После завершения добавления реакционную смесь встряхивали при 70°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь переливали в насыщенный водный раствор ИН4С1 (50 мл) и три раза экстрагировали с помощью ЕЮАс (50 мл). Объединенный органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Полученный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/ЕЮАс=1/2-1/3), получая соединение 419с в виде белого твердого вещества (700 мг). ЖХМС (М+1): 228,1.
Получение (68)-6-метил-3-(6-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил)-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 419).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 417 с помощью 5-бензил-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-она (соединение 419с) вместо 1-бензил-3гидрокси-4,4-диметилпирролидин-2-она (соединение 417с). Соединение примера 417 получали в виде белого твердого вещества (6,4 мг). ЖХМС (М+1): 446,2; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 9,01 (8, 1Н),
7,68 (8, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 7,50-7,25 (т, 2Н), 6,24 (8, 1Н), 5,15-4,80 (т, 6Н), 4,39-4,03 (т, 3Н), 1,14 (й, 1=6,2 Гц, 3Н).
Пример 420. (68)-3-(3-Циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-№-(3,4,5-трифторфенил)6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
420а ‘ΝΗ
420Ь
420с
Получение диметил-2-(1-нитроэтил)бутандиоата (соединение 420Ь).
К смеси диметил-(2)-бут-2-ендиоата (соединение 420а, 10,0 г, 69,4 ммоль) и нитроэтана (60 мл) в ТГФ (500 мл) добавляли раствор тетрабутиламмония фторида (7,0 ммоль) в ТГФ (7 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили насыщенным водным раствором Ν^Π. Водную фазу три раза экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 420Ь в виде желтого масла (10 г). ЖХМС (М+Н+): 220.
Получение метил-2-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 420с).
К раствору диметил-2-(1-нитроэтил)бутандиоата (соединение 420Ь, 8,0 г, 36,4 ммоль) в ЕЮН (100 мл) добавляли Рй/С (400 мг). Реакционную смесь встряхивали при давлении 1 атм. Н2 при 50°С в течение 24 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 420с в виде светло-красного масла (3,6 г). ЖХМС (М+Н+): 158.
- 226 032260
Получение трет-бутил-(68)-3-(3-метоксикарбонил-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 420ά).
К раствору трет-бутил-(68)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102ά,3,8 г, 10,5 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли метил-2-метил-5-оксопирролидин-3карбоксилат (соединение 420с, 1,5 г, 9,5 ммоль), (1К,2К)-№Д2-диметилциклогексан-1,2-диамин (142,2 мг, 1,0 ммоль), К3РО4 (6,1 г, 28,5 ммоль) и Си1 (190,5 мг, 1,0 ммоль) в атмосфере азота при 25°С.
Реакционную смесь встряхивали при 120°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный осадок последовательно очищали на колонке с силикагелем и с помощью препаративной ВЭЖХ (ТРА), получая соединение 420ά (2,0 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+1): 393. Затем соединение 420ά подвергали хиральному 8РС-разделению, получая четыре изомера.
Соединение 420ά-1 (93,4 мг). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6) δ ррт 7,47 (δ, 1Н), 4,78 (ά, 1=17,2 Гц, 1Н), 4,65 (Ьг. δ., 1Н), 4,22-4,00 (т, 4Н), 3,69 (δ, 3Н), 3,09-3,00 (т, 1Н), 2,73 (άά, 1=16,8, 9,2 Гц, 1Н), 2,60 (άά, 1=16,8, 7,2 Гц, 1Н), 1,43 (δ, 9Н), 1,20 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,01 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Соединение 420ά-2 (230,3 мг). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6) δ ррт 7,50 (δ, 1Н), 4,66 (Βτδ., 1Н), 4,57 (ά, 1=17,4 Гц, 1Н), 4,35-4,25 (т, 1Н), 4,18 (ά, 1=17,2 Гц, 1Н), 4,17-4,10 (т, 1Н), 4,03 (ά, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,68 (δ, 3Н), 3,60 (ς, 1=8,1 Гц, 1Н), 2,70 (άά, 1=16,8, 8,0 Гц, 1Н), 2,55-2,45 (т, 1Н), 1,43 (δ, 9Н), 1,09 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,97 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
Соединение 420ά-3 (245,5 мг). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ррт 7,52 (δ, 1Н), 4,80 (ά, 1=17,4 Гц, 1Н), 4,64 φίδ., 1Н), 4,38-4,24 (т, 1Н), 4,23-4,11 (т, 1н), 4,08-3,95 (т, 2Н), 3,68 (δ, 3Н), 3,61 (ς, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,71 (άά, 1=16,8, 8,4 Гц, 1н), 2,56-2,52 (т, 1н), 1,44 (δ, 9Н), 1,00 (ά, 1=6,8 Гц, 3н), 0,95 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
Соединение 420ά-4 (97,9 мг). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-!6) δ ррт 7,48 (δ, 1Н), 4,66 (Βτδ., 1Н), 4,59 (ά, 1=17,3 Гц, 1Н), 4,23-3,99 (т, 4Н), 3,69 (δ, 3Н), 3,13-3,01 (т, 1Н), 2,76 (άά, 1=17,2, 9,2 Гц, 1н), 2,60 (άά, 1=17,0, 7,2 Гц, 1Н), 1,43 (δ, 9Н), 1,20 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,08 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Получение (68)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 420).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 240 с помощью трет-бутил-(68)-3-(3-метоксикарбонил-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 420ά) вместо (68)-трет-бутил-3-(4(метоксикарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)карбоксилата (соединение 236Ь).
Соединение примера 420-1 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 433. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,46 (δ, 1Н), 7,21-7,12 (т, 2Н), 4,88 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,85-4,80 (т, 1Н), 4,25-4,17 (т, 3Н), 4,06 (ά, 1=12,7 Гц, 1Н), 3,27-3,23 (т, 1Н), 2,88 (άά, 1=17,0, 9,0 Гц, 1Н), 2,78 (άά, 1=17,0, 8,8 Гц, 1Н), 1,25 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,10 (ά, 1=6,7 Гц, 3н).
Соединение примера 420-2 получали в виде белого твердого вещества (59 мг). ЖХМС (М+Н+): 433. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,59 (δ, 1Н), 7,32-7,23 (т, 2Н), 5,01-4,93 (т, 1Н), 4,91-4,89 (т, 1Н), 4,48 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,43-4,29 (т, 2н), 4,17 (ά, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,92 (ΐά, 1=9,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,99 (άά, 1=17,0, 9,0 Гц, 1Н), 2,90 (άά, 1=17,0, 7,0 Гц, 1Н), 1,41 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,29 (ά, 1=7,0 Гц, 3н).
Соединение примера 420-3 получали в виде белого твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 433. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,58 (δ, 1Н), 7,35-7,24 (т, 2Н), 5,05-4,94 (т, 2Н), 4,40-4,29 (т, 3Н), 4,18 (ά, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,91 (ΐά, 1=8,9, 7,0 Гц, 1н), 3,00 (άά, 1=17,0, 9,0 Гц, 1Н), 2,90 (άά, 1=17,0, 6,7 Гц, 1Н), 1,42 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,23 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Соединение примера 420-4 получали в виде белого твердого вещества (54 мг). ЖХМС (М+Н+): 433. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7,59 (δ, 1Н), 7,31-7,23 (т, 2Н), 5,00-4,92 (т, 1Н), 4,92-4,84 (т, 1Н), 4,46 (ά, 1=17,0 Гц, 1Н), 4,40-4,28 (т, 2Н), 4,17 (ά, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,37-3,34 (т, 1Н), 3,00 (άά, 1=17,0, 9,1 Гц, 1Н), 2,89 (άά, 1=17,0, 8,7 Гц, 1Н), 1,36 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 421. (68)-6-Метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N
- 227 032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о Ξ Νί Ренея £-^ΝΗ ’Ν'°
О
421Ь
421с
4210
N 'ΝСи!
+ν 0 X
421 е
421
Ρ Е
р
Получение 6-азаспиро[3.4]октан-7-она (соединение42Ш).
Этап 1. К раствору метил-2-(диметоксифосфил)ацетата (36,4 г, 199,7 ммоль) в ТГФ добавляли (7,4 г, 185,4 ммоль) с охлаждением на ледяной бане. Полученную смесь встряхивали при той же температуре в течение 1 ч и затем добавляли раствор циклобутанона (соединение 421а, 10,0 г, 142,7 ммоль) в ТГФ (100 мл). Затем указанную смесь согревали до комнатной температуры и встряхивали в течение 11 ч и гасили насыщенным водным раствором аммония хлорида (100 мл). Указанную смесь экстрагировали с помощью гексана (500 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл) дважды, сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 421Ь в виде бледно-желтого масла (18,9 г).
Этап 2. К раствору метил-2-циклобутилиденацетата (соединение 421Ь, 18,0 г, 142,7 ммоль) в нитрометане (180 мл) добавляли ΌΒϋ (21,7 г, 14,7 ммоль). Указанную смесь встряхивали при 25°С в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 421с в виде бледно-желтого масла (21,1 г).
Этап 3. К раствору метил-2-[1-(нитрометил)циклобутил]ацетата (соединение 421с, 10,0 г, 53,4 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли никель Ренея (1,0 г). Указанную смесь встряхивали при 50°С в атмосфере водорода при давлении 50 р81 в течение 4 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 421ά в виде белого твердого вещества (5,9 г). ЖХМС (М+Н+): 126.
Получение (68)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 421).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 6-азаспиро[3.4]октан-7-она (соединение 421ά) вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3,4,5трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 421 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 434. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ррш 7,98 (Ьг. δ., 1Н), 7,30 (δ, 1Н), 7,17 (ά, 2Н), 5,12-4,91 (ш, 2Н), 4,34-4,13 (ш, 2Н), 3,92 (ά, 1Н), 3,82 (ά, 1Н), 3,67 (ά, 1Н), 2,62 (δ, 2Н), 2,23-2,01 (ш, 4Н), 2,00-1,83 (ш, 2Н), 1,30 (ά, 3Н).
Пример 422. (68)-3-(8-Гндроксн-7-оксо-6-азаспнро[3.4]октан-6-нл)-6-метнл-№(3,4,5-трнфторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
233с
Получение трет-бутил-(68)-3-(8-гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 422а).
К раствору трет-бутил-(68)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 421е, 190 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Ь1НМП8 (1,1 мл, 1,1 ммоль) при -78°С. Указанную смесь встряхивали при -78°С в течение 30 мин, затем добавляли 3-фенил-2-(фенилсульфонил)-1,2-оксазиридин (165 мг, 0,63 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и встряхивали в течение 1,5 ч и затем гасили Н2О (5 мл). Указанную смесь концентрировали при пониженном давлении и осадок очищали путем
- 228 032260 препаративной ВЭЖХ, получая соединение 422а в виде желтого масла (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 377.
Получение (68)-3-(8-гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 422).
Смесь трет-бутил-(68)-3-(8-гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 422а, 90 мг, 0,24 ммоль) в растворе НС1 в ЕЮАс (10 мл, 4 М) встряхивали при 20°С в течение 2 ч. Затем указанную смесь концентрировали. К осадку добавляли триэтиламин (73 мг, 0,72 ммоль) и фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 64 мг, 0,24 ммоль) в ДМФА (4 мл). Указанную смесь встряхивали при 20°С в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 422 в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 450. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^
Пример 424. (68)-3 -(7-Гидрокси-6-оксо-5-азаспиро [2.4]гептан-5-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N
НО
Получение (68)-3-(7-гидрокси-6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 424).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 422 с помощью трет-бутил-(68)-6-метил-3 -(6-оксо-5-азаспиро [2.4]гептан-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 252е) вместо трет-бутил-(68)-6-метил-3-(7-оксо-6азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 421е). Соединение примера 424 получали в виде белого твердого вещества (124 мг). ЖХМС (М+Н+): 436. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЪ) δ ррт 7,87-7,41 (т, 2Н), 7,26-7,16 (т, 2Н), 5,26-4,98 (т, 2Н), 4,55-4,25 (т, 3Н), 4,123,46 (т, 3Н), 3,37 (Ьг. б., 1Н), 1,34 (άά, 3Н), 1,30-1,22 (т, 1Н), 0,95-0,81 (т, 2Н), 0,66-0,54 (т, 1Н).
Пример 425. (68)-6-Метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5 -карбоксамид
Е
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
425а
425Ь
Си1
425с
425
Н
233с
Получение 6-метил-1,3-оксазинан-2-она (соединение 425с).
Этап 1. Раствор Вос2О (1,5 г, 6,73 ммоль), триэтиламина (682 мг, 6,73 ммоль) и ОМАР (55 мг, 0,45 ммоль) в ^^Ν (5 мл) встряхивали при 20°С в течение 1 ч. К указанному выше раствору добавляли раствор 4-аминобутан-2-ола (соединение 425а, 200 мг, 2,25 ммоль) в ΠΗ^Ν (5 мл). Полученную смесь встряхивали при 20°С в течение 12 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 425Ь в виде бесцветного масла (320 мг).
Этап 2. К раствору трет-бутил-6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-карбоксилата (соединение 425Ь, 200 мг, 0,93 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТГА (0,3 мл). Указанную смесь встряхивали при 20°С в течение 16 ч и затем разделяли между ДХМ (50 мл) и насыщенным водным раствором №НСО3 (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали, получая соединение 425с в виде желтого твердого вещества (60 мг). ЖХМС (М+Н+): 116.
- 229 032260
Получение (68)-6-метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 425).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 6-метил-1,3-оксазинан-2-она (соединение 425с) вместо пирролидин-2-она и фенил-№-(3,4,5трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 425 получали в виде белого твердого вещества (46 мг). ЖХМС (м+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ррш 7,74-7,52 (ш, 1Н), 7,41 (ά, 1Н), 7,18-7,07 (ш, 2Н), 5,07-4,94 (ш, 1Н), 7,92-4,73 (ш, 1Н), 4,61-4,47 (ш, 1н), 4,31-4,12 (ш, 2Н), 3,95 (άά, 1Н), 3,89-3,70 (ш, 1н), 3,66-3,46 (ш, 1Н), 2,18-2,05 (ш, 1Н), 2,04-1,89 (ш, 1Н), 1,43 (ά, 3Н), 1,26 (ΐ, 3Н).
Пример 426. (68)-6-Метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
426а 426Ь
233с
Получение 4-метил-1,3-оксазинан-2-она (соединение 426с).
Соединение 426с получали по аналогии с получением соединения 425с с помощью 3-аминобутан-1ола (соединение 426а) вместо 4-аминобутан-2-ола (соединение 425а). Соединение 426с получали в виде бесцветного масла (1,8 г). ЖХМС (М+Н+): 116.
Получение (68)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 426).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4-метил-1,3-оксазинан-2-она (соединение 426с) вместо пирролидин-2-она и фенил-№-(3,4,5трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 426 получали в виде белого твердого вещества (26 мг). ЖХМС (м+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ррт 7,59-7,22 (ш, 2Н), 7,16-7,01 (т, 2Н), 5,07-4,58 (т, 2Н), 4,473,84 (ш, 6Н), 2,38-2,28 (т, 1Н), 1,95-1,84 (т, 1Н), 1,34-1,01(т, 6Н).
Пример 427. (68)-3-[(38,4К)-3,4-Дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 230 032260
Получение трет-бутил-(6З)-3-[(3З,4К)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 427с).
Этап 1. К смеси трет-бутил-(6З)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксилата (соединение 102б, 1 г, 2,75 ммоль), (3З,4К)-3,4-бис-(бензилокси)пирролидин-2-она (819 мг, 2,75 ммоль, синтез см. в: I. Огд. СЬет. 2014, 79, 10487-10503, начиная с диметил(2З,3З)-2,3дигидроксибутандиоата), (1К,2К)-Ы1,Ы2-диметилциклогексан-1,2-диамина (157 мг, 1,1 ммоль, 0,4 экв.) и К3РО4 (877 мг, 4,13 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляли Си1 (210 мг, 1,1 ммоль) в атмосфере Ν2. Полученную смесь встряхивали в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч при 115°С. Реакционную смесь разводили водой, два раза экстрагировали с помощью ЕЮАс (50 мл). Объединенный органический слой сушили над №2ЗО4 и концентрировали. Неочищенный материал очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 10 до 60% Е!ОАс в гексанах), получая соединение 427Ь в виде бесцветного масла (1,2 г). ЖХМС (М+Н+): 533.
Этап 2. Суспензию (З)-трет-бутил-3-((3З,4К)-3,4-бис-(бензилокси)-2-оксопирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (1,2 г, 2,25 ммоль) и палладия на угле (240 мг) в МеОН (50 мл) нагревали до 60°С и встряхивали в течение 12 ч при давлении водорода 1 атм. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая соединение 427с в виде белого твердого вещества (700 мг). ЖХМС (М+Н+): 353.
Получение (6З)-3-[(3З,4К)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 427).
Смесь (З)-трет-бутил-3-((3З,4К)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 427с, 30 мг, 85,1 мкмоль) в ТЕА (1 мл) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температурев течение 30 мин и затем концентрировали. Осадок растворяли в ДМФА (1 мл), добавляли к нему №этил-№изопропилпропан-2-амин (55 мг, 426 мкмоль) и фенил(3,4,5трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 27,3 мг, 102 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°С в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 427 в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 426. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7,64 (з, 1Н) 7,31-7,27 (т, 2Н) 4,93-5,06 (т, 2Н) 4,57 (б, 1=16,99 Гц, 1Н) 4,21-4,37 (т, 3Н) 4,12-4,19 (т, 1Н) 3,92 (бб, 1=9,54, 7,34 Гц, 1Н) 3,59 (бб, 1=9,66, 6,72 Гц, 1Н) 1,28 (б, 1=6,85 Гц, 3Н).
Пример 428. (6З)-3 - [(3 3,4К)-3 -Гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
427с 428а 428Ь
428с 428
Получение трет-бутил-(6З)-3- [(3З,4К)-3 -гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1 -ил]6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 428с).
Этап 1. К смеси (З)-трет-бутил-3-((3З,4К)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 427с, 400 мг, 1,14 ммоль) и пиридина (269 мг, 3,41 ммоль) в ДХМ (10 мл) медленно добавляли бензоилхлорид (319 мг, 2,27 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем концентрировали. Неочищенный материал очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 12 г, от 20 до 100% Е!ОАс в гексанах), получая соединение 428а в виде белого твердого вещества (350 мг). ЖХМС (М+Н+): 457.
Этап 2. В сосуд объемом 20 мл вносили (З)-трет-бутил-3-((3З,4К)-3-(бензоилокси)-4-гидрокси-2оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилат (соединение 428а, 300 мг, 0,66 ммоль), 2-(метилсульфинил)пиримидин (140 мг, 1,0 ммоль), натрия карбонат (139 мг, 1,3 ммоль) и диоксан (10 мл). Сосуд герметизировали и нагревали при 90°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали путем флеш
- 231 032260 хроматографии (силикагель, 12 г, от 20 до 80% ЕЮАс в гексанах), получая соединение 428Ь в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 535.
Этап 3. Смесь (8)-трет-бутил-3-((38,4К)-3-(бензоилокси)-2-оксо-4-(пиримидин-2-илокси)пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 428Ь, 250 мг) и натрия метанолата (126 мг) в МеОН (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 12 г, от 10 до 70% ЕЮАс в гексанах, ЕЮАс содержит 10% МеОН), получая соединение 428с в виде бесцветного масла (150 мг). ЖХМС (М+Н+): 431.
Получение (68)-3-[(38,4К)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-К(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 428).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 427 с помощью трет-бутил-(68)-3-[(38,4К)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 428с) вместо (8)-трет-бутил3-((38,4К)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)карбоксилата (соединение 427с). Соединение примера 428 получали в виде белого твердого вещества (65 мг). ЖХМС (М+Н+): 504. ΤI ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ррт 8,64 (б, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,67 (8, 1Н), 7,357,24 (т, 2Н), 7,20 (ΐ, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,53 (ϊ6, 1=6,1, 7,3 Гц, 1Н), 5,07 (б, 1=17,0 Гц, 1Н), 5,02-4,94 (т, 1Н), 4,70 (б, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,60 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,38 (бб, 1=7,5, 10,3 Гц, 1Н), 4,30 (бб, 1=4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,22-4,12 (т, 1Н), 3,83 (бб, 1=5,9, 10,2 Гц, 1Н), 1,28 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 43 5. (68)-6-Метил-3-[5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3 -оксазинан-3 -ил]-Ы(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение этил-2-циано-3-гидрокси-2-метилпропаноата (соединение 435Ь).
К раствору этил-2-цианопропаноата (соединение 435а, 40,0 г, 314,6 ммоль) в этаноле (400,0 мл) добавляли К2СО3 (124,4 г, 943,8 ммоль) и формальдегид (14,2 г, 471,9 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 25 °С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Осадок растворяли в ЕА и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 43 5Ь в виде бесцветного масла (16 г). ЖХМС (М+Н+): 158.
Этап 2. Получение этил-2-(аминометил)-3-гидрокси-2-метилпропаноата (соединение 435с).
К раствору этил-2-циано-3-гидрокси-2-метилпропаноата (соединение 43 5Ь, 16,0 г, 101,8 ммоль) в этаноле (200,0 мл) добавляли платины оксид (2,3 г, 10,2 ммоль) и раствор НС1 (4 М в диоксане, 50,9 мл, 203,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 25°С в течение 12 ч в атмосфере Н2 (50 р81). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая соединение 435с в виде бесцветного масла (19,4 г). ЖХМС (М+Н+): 162.
Этап 3. Получение О3-трет-бутил-О5-этил-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3,5-дикарбоксилата (соединение 435б).
К раствору этил-2-(аминометил)-3-гидрокси-2-метилпропаноата (соединение 435с, 19,0 г, 96,1
- 232 032260 ммоль) в ацетонитриле (200,0 мл) добавляли К2СО3 (26,6 г, 192,2 ммоль). После встряхивания при 25°С в течение 30 мин указанную смесь добавляли во встряхиваемую смесь Вос2О (62,9 г, 288,4 ммоль), Ξΐ3Ν (29,2 г, 288,4 ммоль) и ОМАР (2,4 г, 19,2 ммоль) в ацетонитриле (200 мл). Полученную реакционную смесь встряхивали в течение 12 ч при 25°С и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный осадок разделяли между Н2О (500 мл) и ЕЮАс (500 мл). Фазу ЕЮАс промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (РЕ/ЕЮАс=3/1), получая соединение 435ά в виде бесцветного масла (11 г). ЖХМС (М+Н+): 288.
Этап 4. Получение этил-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоксилата (соединение 435е).
К раствору соединения О3-трет-бутил-О5-этил-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3,5-дикарбоксилата (соединение 435ά, 11,0 г, 38,3 ммоль) в ДХМ (70 мл) добавляли ТРА (14 мл). После встряхивания при 25°С в течение 2 ч реакционную смесь защелачивали до рН 10 добавлением раствора натрия гидроксида (2,0 М, водный). Затем указанную смесь разделяли между Н2О (400 мл) и ДХМ (400 мл). Фазу ДХМ промывали насыщенным солевым раствором (200 мл) и затем концентрировали, получая неочищенное соединение 435е (4,2 г). ЖХМС (М+Н+): 188.
Этап 5. Получение этил-3-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоксилата (соединение 4351).
Смесь этил-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоксилата (соединение 435е, 515 мг, 2,75 ммоль), (8)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение
102ά, 1,0 г, 2,75 ммоль), К3РО4 (1,17 г, 5,51 ммоль), Си1 (105 мг, 0,55 ммоль) и (1Κ,2Κ)-Ν1,Ν2диметилциклогексан-1,2-диамина (78,3 мг, 0,55 ммоль) в ДМСО (16 мл) продували Ν2 и герметизировали. Реакционную смесь нагревали до 105°С в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили ДХМ и затем промывали ледяной водой. Водную фазу дважды экстрагировали с помощью ДХМ/1-РгОН (ν/ν=5/1). Объединенный органический слой сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 4351 (0,63 г). ЖХМС (М+Н+): 423.
Этап 6. Получение 3-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоновой кислоты (соединение 435д).
К раствору этил-3-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоксилата (соединение 4351, 0,6 г, 1,42 ммоль) в этаноле (8,0 мл) добавляли 25%-28% водный раствор аммония (8 мл). Реакционную смесь герметизировали и нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 2метилтетрагидрофуран для азеотропного удаления остаточной воды, получая соединение 435д (0,5 г). ЖХМС (М+Н+): 395.
Этап 7. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3оксазинан-3-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 43511).
К раствору 3-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3ил)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоновой кислоты (соединение 435д, 78,9 мг, 0,2 ммоль) в ОСЕ (3,0 мл) добавляли морфолин (26,1 мг, 26 мкл, 300 мкмоль), 01РЕА (151 мг, 0,2 мл, 1,17 ммоль) и НАТи (114 мг, 300 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, промывали ледяной водой, и водную фазу дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу объединяли, сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 4351 (70 мг). ЖХМС (М+Н+): 464.
Этап 8. Получение (68)-6-метил-3-[5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 435).
Смесь (68)-трет-бутил-6-метил-3-(5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-
6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 4351, 69,5 мг, 0,15 ммоль), ТРА (2,0 мл) и ДХМ (1,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в ОСЕ (3,0 мл), затем к нему добавляли 01РЕА (0,5 мл) и фенил(3,4,5трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 60 мг, 225 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 55°С в течение 2 ч и затем концентрировали. Сначала осадок очищали на колонке с силикагелем, а затем путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 435 (25 мг). ЖХМС (М+Н+): 537. ’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОО) δ ррт 7,67 (з, 0,5Н), 7,66 (з, 0,5Н), 7,34-7,23 (т, 2Н), 5,06-4,97 (т, 2Н), 4,78-4,71 (т, 1Н), 4,51-4,38 (т, 2Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,19-4,12 (т, 1Н), 4,11-4,02 (т, 1Н), 3,74-3,65 (т, 9Н), 1,45 (з, 1,5Н), 1,44 (з, 1,5Н), 1,30-1,24 (т, 3Н).
- 233 032260
Пример 436. (68)-3-[(2К,3К,48)-4-Гидрокси-2-метил-5-оксо-3-пиримидин-2-илоксипирролидин-1ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (3К,4К,5К)-3,4-бис-(бензилокси)-5-метил-1-((8)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 436Ь).
Смесь (38,4К,5К)-3,4-бис-(бензилокси)-5-метилпирролидин-2-она (соединение 436а, 250 мг, 0,80 ммоль, синтез см. в Н1бет1 Уоба е1 а1., ТетраЕебгоп Ье11ег8, 1996, 37, 5531-5534), (8)-3-йодо-6-метил-
4.5.6.7- тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 242а, 253 мг, 0,96 ммоль), К3РО4 (341 мг, 1,61 ммоль), Си1 (30,6 мг, 0,16 ммоль) и (1К,2К)-№1,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (22,8 мг, 0,16 ммоль) в ДМСО (12 мл) продували Ν2 и герметизировали. Реакционную смесь нагревали при 110°С в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь гасили ледяной водой и дважды экстрагировали с помощью ЕА. Объединенную органическую фазу концентрировали и осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 436Ь (251 мг). ЖХМС (М+Н+): 447.
Получение (8)-трет-бутил-3-((2К,3К,48)--3,4-бис-(бензилокси)-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 436с).
К раствору (38,4К,5К)-3,4-бис-(бензилокси)-5-метил-1-((8)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 436Ь, 330 мг, 0,74 ммоль) в ТГФ (9,0 мл) и воде (3,0 мл) последовательно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (194 мг, 204 мкл, 0,89 ммоль) и Ча2СО3 (78,3 мг, 0,74 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи, затем дважды экстрагировали с помощью ЕА. Объединенную органическую фазу концентрировали и осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 436с (300 мг). ЖХМС (М+Н+): 547.
Получение (8)-трет-бутил-3-((2К,3К,48)--3,4-дигидрокси-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-
6.7- дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 436б).
К раствору (8)-трет-бутил-3-((2К,3К,48)--3,4-бис-(бензилокси)-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 436с, 300 мг, 0,55ммоль) в Е1ОН (8,0 мл) добавляли Рб(ОН)2 на угле. Реакционную смесь встряхивали при 42°С в течение 3 ч при давлении 1 атм. Н2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая неочищенное соединение 4364 (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 367.
Получение (68)-3-[(2К,3К,48)-4-гидрокси-2-метил-5-оксо-3-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]6-метил-№-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 436).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 428 с помощью (8)-трет-бутил-3-((2К,3К,48)-3,4-дигидрокси-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 436б) вместо (8)-трет-бутил-3-((38,4К)
- 234 032260
3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 427с). Соединение примера 436 получали в виде белого твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 518. ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ ррт 8,66 (ά, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,62 (8, ’Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 7,21 (ΐ, 1=4,8 Гц, ’Н), 5,44 (ΐ, 1=4,8 Гц, ’Н), 5,04-4,96 (т, ’Н), 4,93 (ά, 1=17,0 Гц, ’Н), 4,60-4,54 (т, 2н), 4,32 (άά, 1=4,6, 12,8 Гц, ’Н), 4,22-4,14 (т, 2Н), 1,42 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,31 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 437. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-ил)-№-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 437).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 290 с помощью пиримидин-2-карбальдегида вместо тиазол-5-карбальдегида. Соединение примера 437 получали в виде белого твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 472. ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 8,82 (ά, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,66 (8, 0,5Н), 7,65 (8, 0,5Н), 7,43-7,38 (т, ’Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 5,08 (ά, 1=16,9 Гц, ’Н), 5,00-4,92 (т, ’Н), 4,56-4,48 (т, ’Н), 4,36-4,26 (т, 2Н), 4,21-4,06 (т, 3Н), 3,11-2,98 (т, 2Н), 1,32-1,24 (т, 3Н).
Пример 438. (68)-3-(3-гидрокси-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-6-метил-№-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 3-гидрокси-4-фенилпирролидин-2-она (соединение 438Ь).
К смеси этил-3-циано-2-оксо-3-фенил-пропаноата (соединение 438а, 1,5 г, 6,9 ммоль) и ΝΗ3·Η2Θ (0,2 мл) в ΕΐΘΗ (50 мл) добавляли никель Ренея (2,0 г) и Ρά/С (1,0 г). Полученную смесь встряхивали при 50°С в течение 24 ч в атмосфере Н2 (50 р81). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая цис-энантиомер 438Ь-1 (100 мг) и трансэнантиомер 438Ь-2 (50 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 178. Цис-энантиомер 438Ь1: ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ ррт 7,87 (8, 1Н), 7,40-7,15 (т, 5Н), 5,43 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,11 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,60-3,40 (т, 2Н), 3,38-3,30 (т, ’Н); транс-энантиомер 438Ь-2: ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,.) δ ррт 7,85 (8, ’Н), 7,45-7,30 (т, 4Н), 7,29-7,20 (т, ’Н), 5,58 (ά, 1=6,0 Гц, ’Н), 4,15 (άά, 1=10, 6,4 Гц, 1Н), 3,54-3,44 (т, ’Н), 3,27-3,20 (т, ’Н), 3,20-3,10 (т, 1Н).
Получение (68)-3-(3-гидрокси-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-6-метил-№-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 438).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 3-гидрокси-4-фенилпирролидин-2-она (соединение 438Ь-1 или 438Ь-2) вместо пирролидин-2она и фенил-№-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233 с) вместо фенил-№-[2-(дифторметил)-4пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединения примера 438А и примера 438В синтезировали из цисэнантиомера 438Ь-1 и отделяли путем хиральной 8ЕС; Соединения примера 438С и примера 438Ό синте
- 235 032260 зировали из транс-энантиомера 438Ь-2 и отделяли путем хиральной 8ГС.
Соединение примера 438А (25 мг), белое твердое вещество. ЖХМС (М+Н+): 486. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,71 (з, 1Н), 7,43-7,19 (т, 7Н), 5,09 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 5,01-4,93 (т, 1Н), 4,67-4,54 (т, 2Н), 4,32 (άά, 1=4,3, 12,7 Гц, 1Н), 4,23-4,14 (т, 2Н), 4,02 (άά, 1=5,3, 9,9 Гц, 1Н), 3,91-3,82 (т, 1Н), 1,29 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н). + 1
Соединение примера 438В (32 мг), белое твердое вещество, ЖХМС (М+Н+): 486. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,60 (з, 1Н), 7,30-7,11 (т, 7Н), 5,04 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,92-4,84 (т, 1Н), 4,53 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,44 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 4,17 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,11-4,02 (т, 2Н), 3,92 (άά, 1=5,1, 10,0 Гц, 1Н), 3,74 (άΐ, 1=5,1, 7,0 Гц, 1Н), 1,17 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Соединение примера 438С (15 мг), белое твердое вещество. ЖХМС (М+Н+): 486. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,70 (з, 1Н), 7,53-7,46 (т, 2Н), 7,41 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,35-7,26 (т, 3Н), 5,17 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 5,02-4,96 (т, 1Н), 4,62 (ά, 1=10,2 Гц, 1Н), 4,54 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,32 (άά, 1=4,3, 12,9 Гц, 1Н), 4,214,13 (т, 1Н), 4,09-4,00 (т, 1Н), 3,90 (ΐ, 1=9,7 Гц, 1Н), 3,64-3,53 (т, 1Н), 1,26 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н).
Соединение примера 438Ό (21 мг), белое твердое вещество, ЖХМС (М+Н+): 486. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 7,58 (з, 1Н), 7,37 (ά, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,29 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,23-7,13 (т, 3Н), 4,96 (ά, 1=16,9 Гц, 1Н), 4,90-4,82 (т, 1Н), 4,57-4,44 (т, 2Н), 4,22-4,13 (т, 1Н), 4,10-4,01 (т, 1Н), 3,94-3,86 (т, 1Н), 3,833,76 (т, 1Н), 3,51-3,41 (т, 1Н), 1,18 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 439. (68)-3-[(58)-5-Метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-П-(3,4,5трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение (58)-5-метокси-1,3-оксазинан-2-она (соединение 439ά).
Этап 1. Смесь (28)-2-(хлорметил)оксирана (соединение 439а, 60,0 г, 648,5 ммоль), ВпПН2 (209,0 г, 1945,5 ммоль) и МеОН (1,5 л) в автоклаве объемом 2 л встряхивали в течение 48 ч при давлении 1 МПа СО2. Реакционную смесь концентрировали и осадок растворяли в воде (200 мл) и закисляли 5н. НС1 до рН примерно 3-4. Раствор экстрагировали с помощью ДХМ (300 млх10). Органический слой концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (от РЕ: ЕЮАс=2:1 до ДХМ: МеОН=10:1), получая неочищенный продукт (15,0 г). Неочищенный продукт далее очищали путем препаративной ВЭЖХ (ΝΗ3Η2() в качестве добавки), получая соединение 439Ь в виде белого твердого вещества (5,0 г). ЖХМС (М+Н1): 208. 1Н ЯМР: (400 МГц, ΚΙΧ'Ι.) δ ррт 7,36-7,28 (т, 5Н), 4,67 (ά, Ί 15,1 Гц, 1Н), 4,48 (ά, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,31-4,24 (т, 2Н), 4,16 (Ьг. з., 1Н), 3,44 (άά, >3,6, 12,2 Гц, 1Н), 3,22 (ά, 1=11,5 Гц, 2Н).
Этап 2. К раствору (58)-3-бензил-5-гидрокси-1,3-оксазинан-2-она (соединение 439Ь, 450,0 мг, 2,17 ммоль) в МеСА (10,0 мл) добавляли Ад2О (2,5 г, 10,85 ммоль) и Ме1 (3,0 г, 21,7 ммоль). Указанную смесь встряхивали при 40°С в течение 5 ч. Реакцию фильтровали и фильтрат концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ТЬС (ЕЮАс), получая соединение 439с в виде белого твердого вещества (950 мг). ЖХМС (М+Н+): 222. 1Н ЯМР: (400 МГц, МеОН) δ ррт 7,39-7,30 (т, 5Н), 4,68 (ά, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,47-4,28 (т, 3Н), 3,73 (Ьг. з., 1Н), 3,49 (άά, >3,3, 12,8 Гц, 1Н), 3,37-3,32 (т, 1Н), 3,30 (з, 3Н).
Этап 3. ΝΗ3 (газ) пропускали через раствор (58)-3-бензил-5-метокси-1,3-оксазинан-2-она (соединение 439с, 400,0 мг, 1,81 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) при -78°С в течение 5 мин и затем добавляли Па (125,0 мг, 5,43 ммоль). Указанную смесь встряхивали при -78°С в течение 15 мин и затем переливали в 10 мл водного раствора ИН4С1 (3,0 г). Полученную смесь концентрировали и осадок растирали с ТГФ (20 мл). Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали, получая соединение 439ά в виде бесцветного масла (100 мг, неочищенное). ЖХМС (М+Н+): 132. 1Н ЯМР: (400 МГц, МеОБ) δ ррт 4,29 (ΐά, 1=2,6, 11,9 Гц, 1Н), 4,20 (ά, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,63 (Ьг. з., 1Н), 3,41-3,23 (т, 5Н).
- 236 032260
Получение (68)-3-[(58)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-Л-(3,4,5трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 439).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью (58)-5-метокси-1,3-оксазинан-2-она (соединение 439й) вместо пирролидин-2-она и фенил-Ν(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-И-[2-(дифторметил)-4пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 439 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 440. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ ррт 7,62 (8, 1Н), 7,39-7,23 (т, 2Н), 4,994,96 (т, 2Н), 4,62-4,39 (т, 3Н), 4,30 (йй, 1=4,1, 12,7 Гц, 1Н), 4,16 (й, 1=12,8 Гц, 1Н), 4,03 (йй, 1=2,9, 12,7 Гц, 1Н), 3,90 (Ьг. 8., 1Н), 3,68 (й, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,50 (8, 3Н), 1,27 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 440. (68)-3-[(5К)-5-Метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-Л-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 439 с помощью (2К)-2-(хлорметил)оксирана вместо (28)-2-(хлорметил)оксирана. Соединение примера 440 получали в виде белого твердого вещества (29 мг). ЖХМС (М+Н+): 440. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ ррт 7,60 (8, 1Н), 7,31-7,23 (т, 2Н), 5,05-4,90 (т, 2Н), 4,60-4,43 (т, 2Н), 4,37 (й, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,27 (й, 1=12,8 Гц, 1Н), 4,14 (й, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,98 (й, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,88 (8., 1Н), 3,69 (й, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,49 (8, 3Н), 1,23 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 441. Анализы ингибирования НВУ.
Клеточная линия и условия культивирования.
НерО2.2.15 представляет собой стабильно трансфицированную клеточную линию, содержащую геном НВУ. Она получена из клеточной линии гепатобластомы Нер 02 (Американская коллекция типовых культур, АТСС® НВ-8065™) согласно опубликованным процедурам, описанным в М.А. 8е11е8 еΐ а1., Ргос. №ΐ1. Асай. 8с1. И8А 1987, 84, 1005-1009. Клеточную линию содержали в среде Игла в модификации Дульбекко (ОМЕМ)-Р12, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 0,5 мг/мл 0418.
Анти-НВУ-активность ΐπ νΐΐΓΟ.
Клетки НерО2.2.15 высевали в 96-луночные планшеты (3х104 клеток в 100 мкл среды на лунку) и инкубировали в течение ночи при 37°С. Анализируемые соединения серийно полулогарифмически разводили в ДМСО, а затем разводили 100 раз в культуральной среде. 100 мкл разведенных соединений добавляли в планшеты для достижения конечной концентрации 0,5% ДМСО в каждой лунке. Через 5 дней после введения соединений собирали культуральный супернатант для дальнейшего анализа.
Для количественного определения внеклеточной ДНК НВУ путем ПЦР культуральный супернатант подвергали расщеплению протеиназой К. После термической инактивации фермента образцы подвергали количественной оценке ДНК НВУ с помощью кПЦР. Определяли эффективную концентрацию соединения, при которой определялось ингибирование НВУ на 50% (ЕС50).
Соединения примеров данного изобретения проанализировали в вышеуказанных анализах, как описано в данном документе, и обнаружили, что ЕС50 составляет от примерно 0,009 до примерно 3 мкМ в анализе НерО2.2.15. Было обнаружено, что конкретные соединения данного изобретения имеют ЕС50 менее 0,1 мкМ, что показано в таблице ниже.
Активность соединений данного изобретения в анализе НерО2.2.15
Пример ес50 Пример ес50 Пример ес50 Пример ес50
№ (мкМ) № (мкМ) № (мкМ) № (мкМ)
21 0,076 204 0,036 290 0,011 377 0,081
24 0,033 212 0,033 291 0,007 378 0,028
30 0,072 215 0,100 292 0,048 379 0,038
33 0,085 218 0,014 294 0,013 381 0,005
- 237 032260
34 0,052 229 0,047 295 0,033 382 0,016
50 0,036 230 0,052 296 0,030 386 0,088
51 0,068 231 0,025 297 0,068 390 0,103
53 0,034 232 0,049 298 0,104 391 0,074
61 0,029 233 0,076 299 0,080 392 0,088
67 0,029 235 0,039 302 0,020 393 0,070
68 0,075 237 0,074 303 0,081 394 0,065
73 0,045 238 0,021 309 0,005 395 0,088
76 0,095 239 0,038 318 0,045 396 0,058
78 0,029 240 0,016 321 0,047 397 0,060
79 0,028 240-1 0,055 326 0,046 398 0,080
81 0,032 240-2 0,009 329 0,004 399 0,019
85 0,011 241 0,075 331 0,012 400 0,094
86 0,066 243 0,031 332 0,011 401 0,088
92 0,013 245 0,053 333 0,046 403 0,031
94 0,033 247 0,014 334 0,022 404 0,042
96 0,072 248 0,093 336 0,066 405 0,010
99 0,024 249 0,099 337 0,015 406 0,006
100 0,061 250 0,021 338 0,014 407 0,024
102 0,014 251 0,045 341 0,040 408 0,022
122 0,093 252 0,015 342 0,041 409 0,016
127 0,086 253 0,044 344 0,007 410 0,037
134 0,085 254 0,039 345 0,017 411 0,018
135 0,023 255 0,028 346 0,012 412 0,021
136 0,056 256 0,068 348 0,094 413 0,076
138 0,037 257 0,015 349 0,015 414 0,017
139 0,046 259 0,023 350 0,015 415 0,025
142 0,056 261 0,040 351 0,012 419 0,071
150 0,058 262 0,065 352 0,014 420-1 0,027
155 0,040 267 0,039 353 0,005 420-2 0,030
156 0,025 268 0,096 354 0,013 420-3 0,003
157 0,083 269 0,012 355 0,036 421 0,014
158 0,044 270 0,017 356 0,050 422 0,065
167 0,015 271 0,038 358 0,043 424 0,044
170 0,046 272 0,104 360 0,043 425 0,087
171 0,045 273 0,039 361 0,011 426 0,029
174 0,066 274 0,040 362 0,032 428 0,006
176 0,052 275 0,064 363 0,009 436 0,016
178 0,013 276 0,006 364 0,028 437 0,006
183 0,068 278 0,027 368 0,047 438-1 0,010
198 0,030 281 0052 369 0034 438-2 0,108
199 0,030 282 0,057 370 0,028 438-3 0,044
200 0,038 283 0,047 371 0,020 438-4 0,010
201 0,013 284 0,010 372 0,050
202 0,051 285 0,007 373 0,022
203 0,097 286 0,026 376 0,088
- 238 032260

Claims (38)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    ΗΝ^Ο '4 где К1 представляет собой 5-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и О, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: оксо, (С1-6алкил)2аминокарбонил, (С1-6алкил)2морфолинилкарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6алкоксикарбонил, С1-6алкил, С1-6алкил(С1-6алкилсульфонил)амино, С1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкилимидазолил, С1-6алкилморфолинилкарбонил, С1-6алкилоксадиазолил, С1-6алкилоксазолил, С1-6алкилпиразолил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонилС1-6алкил, карбамоил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галоген, галопиперидинилкарбонил, галопиридинил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(С1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил, оксазолилкарбонил(С1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, фенилкарбонил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(С1-6алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
    5-9-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и 8, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: оксо, галоген, циано, С1-6алкил, галоС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил и С 1-6алкоксиС 1-6алкил;
    фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкокси, С3-7циклоалкил, галоС1-6алкокси и галоС1-6алкил; или
    С3-7циклоалкил;
    К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила;
    К4 представляет собой 6-9-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С1-6алкил, галоС1-6алкил, С1-6алкокси, С3-7циклоалкил и (С1-6алкил)2амино;
    арил, выбранный из группы, состоящей из фенила, инданила и бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4триенила, при этом указанный арил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С3-7циклоалкил, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
    фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами; или
    С3-7циклоалкил;
    Υ и 0 независимо выбраны среди СН и Ν;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где К1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил;
    диоксопиперазинил; диоксопиримидинил; диоксотетрагидропирроло[1,2-а]пиразинил;
    морфолинил, при этом указанный морфолинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя С1-6алкилами;
    оксаазабицикло[3.2.1]октанил; оксоазабицикло[3,1,0]гексанил;
    оксоазаспиро[2.4]гептанил, при этом указанный оксоазаспиро[2.4]гептанил является незамещенным или замещен гидрокси;
    оксоазаспиро[4.4]нонанил;
    оксоазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксоазаспиро[3.4]октанил является незамещенным
    - 239 032260 или замещен гидрокси;
    оксодиазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксодиазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: С1-балкилкарбонил, С1-6алкоксикарбонил, оксазолилкарбонил и пиримидинил;
    оксодигидропиразоло[1,5-а]пиразинил;
    оксогексагидропиримидинил;
    оксоимидазолидинил, при этом указанный оксоимидазолидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: С1-6алкил, С1-балкилкарбонил, С1-балкилсульфонил, фенил, фенилкарбонил и пиримидинил;
    оксоиндолинил;
    оксоизоиндолинил;
    оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила и оксазолила;
    оксооксаазаспиро [2.4] гептанил;
    оксооксаазаспиро [3.4] октанил; оксооксаазаспиро [4.4] нонанил; оксооксаазаспиро [4.5] деканил;
    оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди С1-6алкнла, С1-6алкокси и морфолинилкарбонила;
    оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: С1-6алкил, фенил, пиридинил, галопиридинил, оксазолил, С1-балкилимидазолил и С1-балкилоксадиазолил;
    оксопиперидил, при этом указанный оксопиперидил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкнла и гидрокси;
    оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (С1-6алкнл)2аминокарбонил, (С1-балкнл)2морфолинилкарбонил, С1-6алкокси, С1-балкоксиС1-6алкнл, С1-6алкнл, С1-балкнл(С1-балкнлсульфонил)амино, С1-6алкнламинокарбонил, С1-6алкнлкарбониламино, С1-6алкнлморфолинилкарбонил, С1-6алкилоксадиазолил, С1-6алкилоксазолил, С1-6алкилпиразолил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилсульфониламино, С1-балкнлсульфонилС1-6алкнл, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(С1-6алкил)минокарбонил, оксазолилкарбонил(С1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинилС1-6алкиламино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
    оксопирроло[3,2-с]пиридинил; оксопирроло[3,4-Ь]пиридинил; оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил; оксотетрагидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазинил;
    пиперидинил, при этом указанный пиперидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена, гидрокси и С1-6алкилкарбонила;
    пиразолил, при этом указанный пиразолил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил и С1-6алкоксиС1-6алкил;
    пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С1-6алкил и галоС1-6алкил;
    пиримидинил, при этом указанный пиримидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и С1-6алкила;
    пирролидинил, при этом указанный пирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, С1-6алкнл, галоС1-6алкнл, С1-6алкокси и С1-балкоксиС1-6алкнл;
    тетрагидрофуранил;
    тиазолил, при этом указанный тиазолил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и гало-С1-6алкила;
    фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, С3-7циклоалкил, С1-6алкнл, С1-6алкокси, галоС1-6алкнл и галоС1-6алкокси; или
    - 240 032260
    С3-7циклоалкил;
    В2 и В3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила;
    В4 представляет собой бензофуранил;
    бензотиофенил;
    бензоксазолил;
    индолил;
    С1-6алкилбензотиазолил;
    пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С'^алкил, С3-7циклоалкил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и (С1-6алкил)2амино;
    бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил;
    инданил;
    фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С3-7циклоалкил, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
    фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами; или
    С3-7циклоалкил;
    Υ и О независимо выбраны среди СН и Ν;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где В1 представляет собой пиразолил, замещенный следующими заместителями: галоген, циано, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или С1-балкоксиС1-6алкил;
    пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена, циано, С1-6алкила и галоС1-6алкила;
    пиримидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и С1-6алкила;
    тиазолил, при этом указанный тиазолил является незамещенным или замещен галогеном или галоС1-6алкилом;
    фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, С3-7циклоалкил, С'^алкил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
    В2 и В3 независимо выбраны среди водорода и С^алкила при условии, что В2 и В3 не являются С1-6алкилом одновременно;
    В4 представляет собой бензотиофенил;
    бензоксазолил;
    индолил;
    бензотиазолил, замещенный С1-6алкилом;
    пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и (С1-6алкил)2амино;
    бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил;
    фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С3-7циклоалкил, С'^алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
    фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним или двумя галогенами; или
    С3-7циклоалкил;
    Υ и О независимо выбраны среди СН и Ν;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.3, где В1 представляет собой фторфенил, фенил, хлорфенил, трифторметилфенил, цианофенил, метоксифенил, метилфенил, дифторфенил, фторхлорфенил, дифторметилфенил, метилфторфенил, циклопропилфенил, гидроксифенил, трифторметоксифенил, бромфенил, метилпиразолил, цианопиразолил, фторпиразолил, гидроксиметилпиразолил, метоксиметилпиразолил, трифторметилпиридинил, цианопиридинил, метилфторпиридинил, пиридинил, хлорпиридинил, фторпиридинил, фторхлорпиридинил, фторпиримидинил, метилфторпиримидинил, тиазолил, трифторметилтиазолил или хлортиазолил;
    В2 и В3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что В2 и В3 не являются метилами одновременно;
    В4 представляет собой фенил, трифторметилфенил, фторхлорфенил, фторфенил, хлорфенил, цианофенил, пиридинил, метилфторпиридинил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил, фторхлорбензил, дихлорбензил, метилхлорпиридинил, метилбензотиазолил, бензотиофенил, трифторметилпиридинил,
    - 241 032260 дифторфенил, фторцианофенил, индолил, метилфторфенил, хлорпиридинил, цианопиридинил, хлорметоксипиридинил, метилтрифторметилфенил, хлортрифторметилфенил, хлорцианофенил, этилфенил, этинилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, этинилфторфенил, диметилпиридинил, фторбромфенил, дифторметоксифенил, фтортрифторметоксифенил, дифторметилфенил, метилфенил, дифторцианофенил, фторхлорпиридинил, циклопропилфенил, метилдифторфенил, дифторхлорфенил, циклопропилдифторфенил, дифторэтилфенил, циклопропилфторфенил, метоксидифторфенил, бензил, фторпиридинил, бензоксазолил, метилпиридинил, дифторпиридинил, циклопентил, циклогексил, бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4триенил, бромпиридинил, циклопропилпиридинил, диметиламинопиридинил или дифторметилпиридинил;
    Υ и О независимо выбраны среди СН и Ν;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  5. 5. Соединение формулы (I) по п.3 или 4, где Я1 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, Сз-7циклоалкил, С1-6алкил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  6. 6. Соединение формулы (I) по п.5, где Я1 представляет собой фенил, бромфенил, хлорфенил, цианофенил, циклопропилфенил, дифторфенил, дифторметилфенил, фторфенил, фторхлорфенил, фторметилфенил, гидроксифенил, метоксифенил, метилфенил, трифторметоксифенил или трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  7. 7. Соединение формулы (I) по любому из пп.3-6, где Я4 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С3-7циклоалкил, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  8. 8. Соединение формулы (I) по п.7, где Я4 представляет собой фенил, хлорфенил, хлорцианофенил, хлортрифторметилфенил, цианофенил, циклопропилфенил, дифторфенил, дифторэтилфенил, дифторметоксифенил, дифторметилфенил, этилфенил, этинилфенил, фторфенил, фторбромфенил, фторхлорфенил, фторцианофенил, фторциклопропилфенил, фторэтинилфенил, дифторхлорфенил, дифторцианофенил, дифторциклопропилфенил, метоксидифторфенил, метилдифторфенил, метилфторфенил, фтортрифторметоксифенил, фтортрифторметилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, метилфенил, метилтрифторметилфенил, трифторфенил или трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  9. 9. Соединение формулы (I) по п.3 или 4, где Я1 представляет собой пиразолил, замещенный галогеном или гидроксиС1-6алкилом; пиридинил, замещенный галогеном;
    пиримидинил, замещенный галогеном;
    фенил, замещенный одним или двумя галогенами;
    Я2 представляет собой Н;
    Я3 представляет собой Н или С1-6алкил;
    Я4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и циано;
    Υ и О независимо выбраны среди СН и Ν при условии, что Υ и О не являются СН одновременно, или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  10. 10. Соединение формулы (I) по п.9, где Я1 представляет собой фторпиразолил, гидроксиметилпироазолил, фторпиридинил, фторпиримидинил, фторфенил или дифторфенил;
    Я2 представляет собой Н;
    Я3 представляет собой Н или метил;
    Я4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, фторцианофенил или трифторфенил;
    Υ и О независимо выбраны среди СН и Ν при условии, что Υ и О не являются СН одновременно; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  11. 11. Соединение по п.8 или 9, выбранное среди следующих: ТО(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5- карбоксамид;
    ТО(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    ТО(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    - 242 032260 (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    Ν-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо [1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    1-(2,4-дифторфенил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    Ν-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4-фторпиразол-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид;
    №[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид и (68)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  12. 12. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где Я1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил;
    морфолинил, при этом указанный морфолинил является незамещенным или дважды замещен С1-6алкилом;
    оксаазабицикло[3.2.1]октанил;
    пиперидинил, при этом указанный пиперидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена, гидрокси и С’^алкилкарбонила;
    пирролидинил, при этом указанный пирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, гидрокси, С1-6алкил, галоС1-6алкил, С1-6алкокси и С1-6алкоксиС1-6алкил;
    тетрагидрофуранил или
    С3-7циклоалкил;
    Я2 представляет собой Н;
    Я3 представляет собой Н или С1-6алкил;
    Я4 представляет собой бензофуранил;
    пиридинил, при этом указанный пиридинил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
    инданил;
    фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена, циано и С1-6алкила; или фенилС1-6алкил;
    Υ представляет собой СН, когда О представляет собой Ν; или Υ представляет собой Ν, когда О представляет собой СН;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  13. 13. Соединение формулы (I) по п.12, где Я1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил, циклогексил, циклопентил, морфолинил, диметилморфолинил, оксаазабицикло[3.2.1]октанил, пиперидинил, дифторпиперидинил, гидроксипиперидинил, ацетилпиперидинил, пирролидинил, метилпирролидинил, метоксиметилпирролидинил, метоксипирролидинил, трифторметилпирролидинил, цианопирролидинил, метилгидроксипирролидинил, дифторпирролидинил или тетрагидрофуранил;
    Я2 представляет собой Н;
    Я3 представляет собой Н или метил;
    Я4 представляет собой бензофуранил, инданил, бензил, фенил, фторхлорфенил, фторцианофенил, трифторфенил, метилдифторфенил, хлорпиридинил, фторхлорпиридинил или трифторметилпиридинил;
    Υ представляет собой СН, когда О представляет собой Ν; или Υ представляет собой Ν, когда О представляет собой СН;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  14. 14. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где Я1 представляет собой диоксопиперазинил;
    диоксопиримидинил диоксотетрагидропирроло [1,2-а]пиразинил;
    оксоазабицикло [3.1.0]гексанил;
    оксоазаспиро[2.4]гептанил, при этом указанный оксоазаспиро[2.4]гептанил является незамещенным или замещен гидрокси;
    оксоазаспиро[4.4]нонанил;
    - 243 032260 оксоазаспиро [3.4] октанил, при этом указанный оксоазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен гидрокси;
    оксодиазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксодиазаспиро[3.4]октанил замещен следующими заместителями: С1-6алкилкарбонил, С1-6алкоксикарбонил, оксазолилкарбонил или пиримидинил;
    оксодигидропиразоло [1,5-а]пиразинил;
    оксогексагидропиримидинил;
    оксоимидазолидинил, при этом указанный оксоимидазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилсульфонил, фенил, фенилкарбонил и пиримидинил;
    оксоиндолинил;
    оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди С1-6алкила и оксазолила;
    оксооксаазаспиро[2.4]гептанил;
    оксооксаазаспиро[3.4]октанил; оксооксаазаспиро[4.4]нонанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил;
    оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди С^алкила, С1-6алкокси и морфолинилкарбонила;
    оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: С^алкил, фенил, пиридинил, галопиридинил, оксазолил, С1-6алкилимидазолил и С1-6алкилоксадиазолил;
    оксопиперидил, замещенный С1-6алкилом или гидрокси;
    оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (С1-6алкил)2аминокарбонил, (С1-6алкил)2морфолинилкарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6алкил, С1-6алкил(С1-6алкилсульфонил)амино, С1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкилморфолинилкарбонил, С1-6алкилоксадиазолил, С1-6алкилоксазолил, С1-6алкилпиразолил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(С1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(С1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(С1-6алкил)мино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
    оксопирроло[3,2-с]пиридинил; оксопирроло[3,4-Ь]пиридинил; оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил; оксотетрагидроимидазо [5,1-с][1,4] оксазинил;
    Я2 и Я3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила при условии, что Я2 не является С1-6алкилом, когда Я3 представляет собой Н;
    Я4 представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
    фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
    Υ представляет собой СН;
    О представляет собой Ν;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  15. 15. Соединение формулы (I) по п.14, где Я1 представляет собой диоксопиперазинил, диоксопиримидинил, диоксотетрагидропирроло[1,2а]пиразинил, оксоазабицикло [3.1.0]гексанил, оксоазаспиро[2.4]гептанил, гидроксиоксоазаспиро[2.4]гептанил, оксоазаспиро[4.4]нонанил, оксоазаспиро[3.4]октанил, гидроксиоксоазаспиро[3.4]октанил, ацетилоксодиазаспиро[3.4]октанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксазолилкарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксодигидропиразоло[1,5-а]пиразинил, оксогексагидропиримидинил, оксоимидазолидинил, ацетилоксоимидазолидинил, бензоилоксоимидазолидинил, диметилоксоимидазолидинил, метилоксоимидазолидинил, метилсульфонилоксоимидазолидинил, фенилоксоимидазолидинил, пиримидинилоксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоизоиндолинил, оксоморфолинил, метилоксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксазолилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[4.4]нонанил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксаазаспиро[3.4]октанил, оксооксазина- 244 032260 нил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, метоксиоксооксазинанил, морфолинилкарбонил(метил)оксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, хлорпиридинилоксооксазолидинил, фторпиридинилоксооксазолидинил, метилоксооксазолидинил, метилимидазолилоксооксазолидинил, метилоксадиазолилоксооксазолидинил, оксазолилоксооксазолидинил, фенилоксооксазолидинил, пиридинилоксооксазолидинил, гидроксиоксопиперидил, метилоксопиперидил, оксопирролидинил, ацетиламинооксопирролидинил, цианооксопирролидинил, дифторпиперидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонилоксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дигидроксиоксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил, диметилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, диоксопирролидинилоксопирролидинил, этилоксопирролидинил, фторпиримидиниламинооксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, гидроксиазетидинилкарбонилоксопирролидинил, гидроксиэтил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, гидрокси(диметил)оксопирролидинил, гидроксидиметилэтиламинооксопирролидинил, гидроксиметилоксопирролидинил, гидрокси(метил)цианооксопирролидинил, гидроксиметил(циано)оксопирролидинил, гидроксиметилэтилоксопирролидинил, гидроксипирролидинилкарбонилоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, метоксиметилоксопирролидинил, метилоксопирролидинил, метил(метилсульфонил)аминооксопирролидинил, метиламинокарбонилоксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, метилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолил(метил)оксопирролидинил, метилоксазолилоксопирролидинил, метилпиразолилоксопирролидинил, метилсульфонилоксопирролидинил, метилсульфониламинооксопирролидинил, метилсульфонилметилоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, морфолинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, оксадиазолил(метил)оксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, оксазолиламинокарбонилоксопирролидинил, оксазолилкарбонил(метил)аминооксопирролидинил, оксазолил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, оксоморфолинилоксопирролидинил, оксооксазолидинилоксопирролидинил, оксопирролидинилоксопирролидинил, фенилоксопирролидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиразолилметилоксопирролидинил, пиридинилоксопирролидинил, пиримидинилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, пиримидинил(метил)аминооксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиметилоксопирролидинил, пирролидинилкарбонилоксопирролидинил, тиазолилоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, трифторметилоксадиазолилоксопирролидинил, оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил, оксотетрагидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазинил, оксопирроло[3,4-Ь]пиридинил или оксопирроло[3,2-с]пиридинил;
    К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что Я2 не является метилом, когда Я3 представляет собой Н;
    Я4 представляет собой хлорпиридинил, дифторметилпиридинил, фторхлорпиридинил, фтордифторметилпиридинил, трифторметилпиридинил, дифторхлорфенил, дифтордифторметилфенил, фторхлорфенил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил;
    Υ представляет собой СН;
    О представляет собой Ν;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
    ’6. Соединение формулы (I) по п.’4 или ’5, где Я1 представляет собой оксоазабицикло[3.’.0]гексанил;
    оксодиазаспиро[3.4]октанил, замещенный С1-6алкоксикарбонилом или пиримидинилом; оксоимидазолидинил;
    оксоиндолинил;
    оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя С1-6алкилами;
    оксооксаазаспиро [2.4] гептанил; оксооксаазаспиро [4.5] деканил;
    оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя С1-6алкилами;
    оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или дважды замещен С1-6алкилами;
    оксопирролидинил, где указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (С1-6алкил)2аминокарбонил, С1-6алкил, С1-6алкокси, С^алкилоксадиазолил, циано, галопиримидинилокси, галоС1-6алкил, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  16. 17. Соединение формулы (I) по любому из пп.’4-’6, где Я1 представляет собой оксоазабицикло[3.’.0]гексанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспи
    - 245 032260 ро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  17. 18. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-17, где К4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  18. 19. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-18, где К4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  19. 20. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-19, где К1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил;
    оксодиазаспиро[3.4]октанил, замещенный С1-6алкоксикарбонилом или пиримидинилом; оксоимидазолидинил;
    оксоиндолинил;
    оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя С1-6алкилами;
    оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил; оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя С1-6алкилами;
    оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя С1-6алкилами;
    оксопирролидинил, где указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (С1-6алкил)2аминокарбонил, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкилоксадиазолил, циано, галопиримидинилокси, галоС1-6алкил, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил;
    К2 представляет собой Н;
    К3 представляет собой Н или С1-6алкил;
    К4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
    Υ представляет собой СН;
    О представляет собой Ν;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  20. 21. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-20, где К1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил;
    К2 представляет собой Н;
    К3 представляет собой Н или метил;
    К4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил;
    Υ представляет собой СН;
    0 представляет собой Ν;
    - 246 032260 или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  21. 22. Соединение по п.20 или 21, выбранное среди следующих:
    N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    N-(3 -хлор-4-фторфенил)-6-метил-3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[(4К)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-3-[(4З)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    метил-6-[(6З)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
    - 247 032260 этил 6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
    (68)-6-метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-
    6.7- дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-
    6.7- дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1 -ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[(48)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[(4К)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[(48)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-[(48)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[(4К)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-(5-гидрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид и (68)-3-[(38,4К)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  22. 23. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где К1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (С1-6алкил)2аминокарбонил, (С1-6алкил)2морфолинилкарбонил, С1-6алкокси, С1-балкоксиС1-6алкил, С16алкил, С1-6алкил(С1-6алкилсульфонил)амино, С1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкилморфолинилкарбонил, С1-6алкилоксадиазолил, С1-6алкилоксазолил, С1-6алкилпиразолил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(С1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(С1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(С1-6алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
    К2 и К3 независимо выбраны среди водорода и С1-6алкила при условии, что К2 не является С1-6алкилом, когда К3 представляет собой Н;
    К4 представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
    - 248 032260 фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
    Υ представляет собой СН;
    0 представляет собой Ν;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  23. 24. Соединение формулы (I) по п.23, где Я1 представляет собой оксопирролидинил, ацетиламинооксопирролидинил, цианооксопирролидинил, дифторпиперидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонилоксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дигидроксиоксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил, диметилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, диоксопирролидинилоксопирролидинил, этилоксопирролидинил, фторпиримидиниламинооксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, гидроксиазетидинилкарбонилоксопирролидинил, гидроксиэтил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, гидрокси(диметил)оксопирролидинил, гидроксидиметилэтиламинооксопирролидинил, гидроксиметилоксопирролидинил, гидрокси(метил)цианооксопирролидинил, гидроксиметил(циано)оксопирролидинил, гидроксиметилэтилоксопирролидинил, гидроксипирролидинилкарбонилоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, метоксиметилоксопирролидинил, метилоксопирролидинил, метил(метилсульфонил)аминооксопирролидинил, метиламинокарбонилоксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, метилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолил(метил)оксопирролидинил, метилоксазолилоксопирролидинил, метилпиразолилоксопирролидинил, метилсульфонилоксопирролидинил, метилсульфониламинооксопирролидинил, метилсульфонилметилоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, морфолинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, оксадиазолил(метил)оксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, оксазолиламинокарбонилоксопирролидинил, оксазолилкарбонил(метил)аминооксопирролидинил, оксазолил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, оксоморфолинилоксопирролидинил, оксооксазолидинилоксопирролидинил, оксопирролидинилоксопирролидинил, фенилоксопирролидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиразолилметилоксопирролидинил, пиридинилоксопирролидинил, пиримидинилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, пиримидинил(метил)аминооксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиметилоксопирролидинил, пирролидинилкарбонилоксопирролидинил, тиазолилоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил или трифторметилоксадиазолилоксопирролидинил;
    Я2 и Я3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что Я2 не является метилом, когда Я3 представляет собой Н;
    Я4 представляет собой хлорпиридинил, дифторметилпиридинил, фторхлорпиридинил, трифторметилпиридинил, дифторхлорфенил, дифтордифторметилфенил, фторхлорфенил, фтортрифторметилфенил или трифторфенил;
    Υ представляет собой СН;
    0 представляет собой Ν;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  24. 25. Соединение формулы (I) по п.23 или 24, где Я1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (С1-6алкил)2аминокарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилоксадиазолил, циано, галоС1-6алкил, галопиримидинилокси, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  25. 26. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-25, где Я1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  26. 27. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-26, где Я2 представляет собой Н; Я3 представляет собой Н или С|-6алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  27. 28. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-27, где Я2 представляет собой Н; Я3 представляет собой Н или метил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  28. 29. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-28, где Я4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер
    - 249 032260 или диастереомер.
  29. 30. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-29, где К4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  30. 31. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-30, где К1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (С1-6алкнл)2аминокарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкнл, С1-балкилоксадиазолил, циано, галоС1-6алкнл, галопиримидинилокси, гидрокси, гидроксиС1-балкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил;
    К2 представляет собой Н;
    К3 представляет собой Н или С1-6алкнл;
    К4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
    Υ представляет собой СН;
    О представляет собой Ν;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  31. 32. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-31, где К1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил;
    К2 представляет собой Н;
    К3 представляет собой Н или С1-6алкил;
    К4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил;
    Υ представляет собой СН;
    О представляет собой Ν;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  32. 33. Соединение по любому из пп.23-32, выбранное среди следующих:
    Х3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    N-(3 -хлор-4-фторфенил)-6-метил-3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[(4К)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-[(48)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфе
    - 250 032260 нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-оксопирролидин-1 -ил]-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-П-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(4-циаио-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-
    6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1 -ил]-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-[(48)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[(4К)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[(48)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-[(48)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[(4К)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид и (68)-3-[(38,4К)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-П-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  33. 34. Соединение по любому из пп.1 или 2, выбранное среди следующих:
    3-(4-фторфенил)-П-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П,3-дифенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(3-фторфенил)-П-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(3 -хлорфенил)-П-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П-фенил-3-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2-фторфенил)-П-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2-хлорфенил)-П-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П-фенил-3-[2-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    1-(4-фторфенил)-П-фенил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    3-(4-фторфенил)-П-фенил-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(4-фторфенил)-П-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П-(3-хлор-4-фторфенил)-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло [1,2-а]пиразин-2-карбоксамид;
    П-(2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П,3-бис-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П-(3-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П-(3-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П-(4-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2-цианофенил)-П-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П-(3-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П-(4-хлор-3-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(4-фторфенил)-П-(4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    П-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(3 -метоксифенил)-П-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-циклопентил-П-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    - 251 032260
    3-(2-метоксифенил)-И-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №фенил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-циано-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №(3-хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлорфенил)-3-(о-толил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2-фторфенил)-И-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2-фторфенил)-И-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлорфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлорфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(3-циано-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(3-хлор-2-фторфенил)-И-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(5-хлор-2-фторфенил)-И-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлорфенил)-3-(2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-[3-(дифторметил)фенил]-И-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №фенил-3-(2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид+Н31;
    №фенил-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №фенил-3-[4-(трифторметил)тиазол-2-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(5-хлортиазол-2-ил)-И-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(3,4-дифторфенил)-И-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(6-хлор-2-пиридил)-И-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2,4-дифторфенил)-И-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(4-фтор-3-метилфенил)-И-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(4-фторфенил)-6-метил-И-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №[(3-хлор-4-фторфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №[(3,5-дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(4-хлор-5-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(4-хлор-2-пиридил)-И-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №[(2-хлор-3-фторфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №[(2,6-дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2,4-дифторфенил)-И-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(4-фторфенил)-И-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(бензотиофен-3-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2,4-дифторфенил)-И-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    3-(3-циклопропилфенил)-И-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    3-(2-гидроксифенил)-И-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    Ν-(3 -хлор-4-фторфенил)-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил] -6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(2-хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-И-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5
    - 252 032260 карбоксамид;
    Н3-бис-(3-хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; ТО(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклогексил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(3-циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    3-(5-фтор-2-пиридил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(3-циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(4-фторфенил)-Ы-(1Н-индол-6-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; ТО(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; ТО(3-циано-4-фторфенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-Ы-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(4-фтор-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-циклопентил-Ы-индан-5 -ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    3-циклопентил-Ы-индан-1 -ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид; ТОбензил-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    ТО(3-циано-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(3-хлор-4-фторфенил)-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    Ν-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(1-пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    ТО(3-хлор-4-фторфенил)-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    ТО(2-хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    ТО(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    ТО(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(2-циано-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(2-хлор-6-метокси-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    ТО(3-циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    (6Я)-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    (68)-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    ТО(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №(бензофуран-6-ил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(3-циано-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(3-циано-5-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-Ы-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    ТО[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    ТО(3,4-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    ТО(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    - 253 032260
    3-(4-фторфенил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №(3,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]-3 -(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-этилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №(3-этинилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-Ы-(3-изопропилфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-Ы-(3-метоксифенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №фенил-3 -[2-(трифторметокси)фенил] -6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид; 3-(3-хлор-4-фторфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; 3-(м-толил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(3-бромфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №(3-этинил-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-5-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №(2-хлор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №(2,6-диметил-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(4-фторфенил)-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    N-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(4-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо [1,5-а]пиразин-7-карбоксамид; №(3-бром-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №[3-(дифторметокси)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(4-фторфенил)-Ы-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    №[3-(дифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(4-фторфенил)-Ы-(м-толил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №фенил-3-[3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; 1-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3-этинил-4-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо [1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    №(3-циано-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    №(3-циано-4,5-дифторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    1-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3-этинил-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-циклопропилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3,4-дифтор-5-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-циклопропил-4,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    №[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-хлор-5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-хлор-5-фтор-4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    №(3-циклопропил-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5
    - 254 032260 карбоксамид;
    №(2-хлор-4-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    1-(2,4-дифторфенил)-№[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3,4-дифтор-5-метилфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-циклопропил-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4,5-дифторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3,4-дифтор-5-метоксифенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-циклопропил-4,5-дифторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    N-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-циклопентил-6,8-дигидро-5Н-имидазо [1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    1-циклопентил-Х-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо [1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    1-циклопентил-Х-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо [1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    №(3-циклопропил-4,5-дифторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин7-карбоксамид;
    №(3,4-дифтор-5-метоксифенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    №(3,4-дифтор-5-метилфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-морфолино-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4-метилпиразол-1 -ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    №бензил-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(4-фторфенил)-№(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2,4-дифторфенил)-№(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(1,3-бензоксазол-6-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-№(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(2,6-дифтор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    3-(2,4-дифторфенил)-№(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №циклопентил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №циклогексил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-тетрагидрофуран-3-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    6-метил-3 -(2-оксопирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(4-бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    - 255 032260 №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-Н-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    №(2-хлор-4-пиридил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4-метилпиразол-’ -ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-’-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин5-карбоксамид;
    №(2-бром-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2,4-дифторфенил)-№(5-фтор-2-метил-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(5-хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №[(2-хлор-3 -фторфенил)метил]-3 -(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2,4-дифторфенил)-Н-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    N-(3 -хлор-4-фторфенил)-6-метил-3 -(4-метилпиразол-’-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-цианопиразол-’-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин5-карбоксамид;
    N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4-фторпиразол-’ -ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-’-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-’-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-циклопентил-6-метил-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-циклопентил-6-метил-Н-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин5-карбоксамид;
    №(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    №(2-циклопропил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(2,4-дифторфенил)-Н-[2-(диметиламино)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-’-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-’-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-метоксипирролидин-’-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-’-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3-[3 -(трифторметил)пирролидин-’-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(3 -цианопирролидин-’-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5карбоксамид;
    3-(3 -азабицикло [3.’ .0 ] гексан-3-ил)-И-(3 -хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-’-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5
    - 256 032260 карбоксамид;
    №[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин5-карбоксамид; (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-[транс-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-[цис-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-1 -пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3 -(3 -метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а] пиразин-5 -карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид; (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    3-(1 -ацетил-4-пиперидил)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-(метилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    №(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[(4Я)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-[(48)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-(2-ацетил-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(4-оксазол-5-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н
    - 257 032260 пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3 -(3-метилсульфонил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68.78) -6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3 -(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1 -ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68,7Я)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[(38)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[(3Я)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-
    6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиразол-1-илметил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[4-[(5-фторпиримидин-4-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68.78) -6,7-диметил-3 -(2-оксоимидазолидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68.78) -6,7-диметил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразо- ло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3 -(3-бензоил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(2,4-диоксо-1Н-пиримидин-3-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразо
    - 258 032260 ло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид; (68)-3-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(5-оксо-3-пиримидин-2-ил-имидазолидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пирролидин-1-ил]-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[5-(1-метилимидазол-2-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-5-ил-пирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-2-ил-пирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68Х-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид; (68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-Х3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-оксо-3,3а,6,6а-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5-ил)-
    6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-этил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68Х-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(8-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3 -(4-метилсульфонил-2-оксопирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7- 259 032260 дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(4-ацетамидо-2-оксопирролидин-1-ил)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-2-оксопирролидин-1ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-
    6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    №метил-№[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-5-карбоксамид;
    №метил-№[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3 -ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-4-карбоксамид;
    №метил-№[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3 -ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-2-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-оксоморфолин-4-ил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-
    2- ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(2-хлор-4-пиридил)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-№[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[(4К)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[(48)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    метил-6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-
    3- ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
    этил 6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро [3.4]октан-2-карбоксилат;
    (68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксопирролидин-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-(оксазол-2-карбонил)-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-
    6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5- 260 032260
    а]пиразин-5-карбоксамид; (68)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-’-ил]-6-метил-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[4-(метоксиметил)пиразол-’-ил]-6-метил-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а] пиразин-5-карбоксамид; (68)-6-метил-3-(2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-И-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [’,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-5-(4-пиридил)оксазолидин-3-ил]-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-5-(3-пиридил)оксазолидин-3-ил]-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(5-оксазол-4-ил-2-оксооксазолидин-3-ил)-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [’,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-5-ил)-2-оксопирролидин-’-ил]-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-4-ил)-2-оксопирролидин-’-ил]-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-пиридил)пирролидин-’-ил]-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(4-оксазол-4-ил-2-оксопирролидин-’-ил)-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро -41пиразоло [’,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-пиридил)пирролидин-’-ил]-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(4-пиридил)пирролидин-’-ил]-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-И-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-’-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-’-ил)-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-’-пиперидил)-И-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин-5-карбоксамид; (68)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-’-ил)-И-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [’,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-’-ил]-6-метил-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-’-ил)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-
    6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин-5-карбоксамид; (68)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-’ -ил]-6-метил-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-[метил(пиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-’-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-И-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5а]пиразин-5-карбоксамид; (68)-И-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-И-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-’-ил)-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[’,5а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-И-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[(38)-3-метил-5-оксоморфолин-4-ил]-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-Н-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-’-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [’,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-(3-ацетил-5-оксоимидазолидин-’-ил)-6-метил-Н-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [’,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро- 26’ 032260
    4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-3-[(4К)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[(4З)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[(4З)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[(4К)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-[(4З)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[(4З)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-3-[(4З)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[4-[2-гидроксиэтил(метил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[4-[(3З)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[4-[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[4-(3 -гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1 -ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-(оксазол-2-илкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (6З)-3-[4-(2,2-диметилморфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-[(2К)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-[(2З)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[4-[транс-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[4-[цис-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1 -ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-[метил(оксазол-2-ил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-3-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-метил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (6З)-6-метил-3-[(2З)-2-оксазол-5-ил-5-оксоморфолин-4-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро- 262 032260
    4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[5-(6-хлор-3-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[5-(5-фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-5-ил-пирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-[4-[(5-фторпиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[(4Я)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-[(3Я,4Я)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-(3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3 -(2-оксо-3Н-пирроло [3,2-с]пиридин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(6-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-(5-гидрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-(8-гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(7-гидрокси-6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-[(38,4Я)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-[(38,4Я)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-[5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[(2Я,3Я,48)-4-гидрокси-2-метил-5-оксо-3-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-ил)-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5 -карбоксамид;
    (68)-3-(3-гидрокси-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
    (68)-3-[(58)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [1,5 -а]пиразин-5-карбоксамид и (68)-3-[(5Я)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоксамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
  34. 35. Применение соединения или фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или диастереомеров по любому из пп.1-34 в качестве терапевтически активного вещества, являющегося ингибитором вируса гепатита В.
  35. 36. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении вируса гепатита В, содержащая соединение согласно любому из пп.1-34 и терапевтически инертный носитель.
  36. 37. Применение соединения по любому из пп.1-34 для лечения или профилактики инфекции виру- 263 032260 сом гепатита В.
  37. 38. Применение соединения по любому из пп.1-34 для получения медикамента для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В.
  38. 39. Способ лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в любом из пп.1-34.
EA201791515A 2015-01-16 2016-01-13 Соединения пиразина для лечения инфекционных заболеваний EA032260B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2015070896 2015-01-16
CN2015077356 2015-04-24
CN2015097403 2015-12-15
PCT/EP2016/050504 WO2016113273A1 (en) 2015-01-16 2016-01-13 Pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791515A1 EA201791515A1 (ru) 2017-12-29
EA032260B1 true EA032260B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=55135220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791515A EA032260B1 (ru) 2015-01-16 2016-01-13 Соединения пиразина для лечения инфекционных заболеваний

Country Status (32)

Country Link
US (2) US9890167B2 (ru)
EP (1) EP3245206B1 (ru)
JP (1) JP6445708B2 (ru)
KR (1) KR102073197B1 (ru)
CN (1) CN107207515B (ru)
AU (1) AU2016208095B2 (ru)
BR (1) BR112017015242A2 (ru)
CA (1) CA2973760A1 (ru)
CL (1) CL2017001798A1 (ru)
CO (1) CO2017007355A2 (ru)
CR (1) CR20170316A (ru)
DK (1) DK3245206T3 (ru)
EA (1) EA032260B1 (ru)
ES (1) ES2722548T3 (ru)
HK (1) HK1244280B (ru)
HR (1) HRP20190763T1 (ru)
HU (1) HUE044188T2 (ru)
IL (1) IL253062B (ru)
LT (1) LT3245206T (ru)
MA (1) MA41338B1 (ru)
MX (1) MX2017009244A (ru)
MY (1) MY192300A (ru)
PE (1) PE20171341A1 (ru)
PH (1) PH12017501258A1 (ru)
PL (1) PL3245206T3 (ru)
PT (1) PT3245206T (ru)
RS (1) RS58680B1 (ru)
SG (1) SG11201705796YA (ru)
SI (1) SI3245206T1 (ru)
TW (1) TWI583686B (ru)
UA (1) UA122219C2 (ru)
WO (1) WO2016113273A1 (ru)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
KR101699822B1 (ko) 2011-12-21 2017-01-25 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
AR092270A1 (es) 2012-08-28 2015-04-08 Janssen R&D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
PT2961732T (pt) 2013-02-28 2017-06-26 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoil-arilamidas e utilização das mesmas como medicamentos para o tratamento de hepatite b
EA027068B1 (ru) 2013-04-03 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные n-фенилкарбоксамида и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
JP6441315B2 (ja) 2013-05-17 2018-12-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
US10450270B2 (en) 2013-07-25 2019-10-22 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2020-08-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
WO2016109684A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis b infections
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
BR112018005048B8 (pt) 2015-09-16 2021-03-23 Gilead Sciences Inc uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
EP3458455B1 (en) 2016-05-20 2021-06-16 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
CN109476668B (zh) * 2016-07-14 2022-03-22 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪和6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪化合物
EP3484883B1 (en) 2016-07-14 2020-04-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel tetrahydropyrazolopyridine compounds for the treatment of infectious diseases
EP3484885B1 (en) 2016-07-14 2020-03-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Carboxy 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
WO2018011160A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
MA46093A (fr) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Composés modulateurs du recepteur de type toll
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
DK3526323T5 (da) 2016-10-14 2024-09-02 Prec Biosciences Inc Modificerede meganucleaser der er specifikke for en genkendelsessekvens i hepatitis b virusgenomet
AR110768A1 (es) 2017-01-31 2019-05-02 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de tenofovir alafenamida
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
AU2018235754B2 (en) 2017-03-14 2021-04-08 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
ES2938859T3 (es) 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
WO2018237349A1 (en) * 2017-06-23 2018-12-27 University Of Washington TYPE 1 METHIONYL-ARNT SYNTHASEASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
RU2745431C1 (ru) * 2017-07-27 2021-03-25 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Гетероарильное производное пиперазина, способ его получения и применение в медицине
US11236087B2 (en) 2017-11-02 2022-02-01 Aicuris Gmbh & Co. Kg Highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV)
US11267825B2 (en) 2017-11-02 2022-03-08 Aicuris Gmbh & Co. Kg Highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV)
EP3712139A4 (en) 2017-11-16 2021-05-05 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. ANTIHBV TETRAHYDROISOXAZOLO [4,3-C] PYRIDINE COMPOUNDS
US20210079015A1 (en) * 2017-11-17 2021-03-18 Novartis Ag Novel dihydroisoxazole compounds and their use for the treatment of hepatitis b
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
PE20210640A1 (es) 2018-02-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
EP3759110A1 (en) * 2018-02-28 2021-01-06 Novartis AG Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
CA3090125A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
KR20210003764A (ko) * 2018-03-29 2021-01-12 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 전사 활성화 단백질의 이미다조피페라진 억제제
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
ES2962674T3 (es) 2018-07-13 2024-03-20 Gilead Sciences Inc Inhibidores PD-1/PD-L1
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN112955435B (zh) 2018-10-24 2024-09-06 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
AU2019372046B2 (en) 2018-10-31 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as HPK1 inhibitors
UY38436A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117189A1 (es) * 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
WO2020089460A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv)
CN111484498B (zh) * 2019-01-25 2021-05-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 咪唑并[1,5-a]吡嗪类化合物的晶型及其制备方法
CN111484497B (zh) * 2019-01-25 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 咪唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法
AU2020210998A1 (en) * 2019-01-25 2021-09-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystal form of 1,2,3-triazolo(1,5-a)pyrazines derivative and preparation method for crystal form
US11096931B2 (en) 2019-02-22 2021-08-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
US20220162212A1 (en) 2019-02-26 2022-05-26 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (6s)-3-[(4s)-4-cyano-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-6-methyl-n-(3,4,5-trifluorophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine-5-carboxamide
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
AU2020231201A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
JP7350872B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
US11591341B2 (en) * 2019-04-17 2023-02-28 Aligos Therapeutics, Inc. Bicyclic and tricyclic compounds
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US20220227789A1 (en) 2019-04-30 2022-07-21 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
JP2022531199A (ja) 2019-04-30 2022-07-06 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のフェニル及びピリジル尿素
SG11202111493WA (en) 2019-04-30 2021-11-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv)
AU2020267015A1 (en) 2019-04-30 2021-12-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV)
EP3966205A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
WO2020228745A1 (zh) * 2019-05-14 2020-11-19 正大天晴药业集团股份有限公司 抗HBV的四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶类化合物的晶型
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN117843811A (zh) 2019-09-30 2024-04-09 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
CN110804061B (zh) * 2019-11-13 2021-01-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 含有环丙基片段的吡唑并吡嗪甲酰胺类化合物及其应用
CN110878031A (zh) * 2019-11-25 2020-03-13 深圳大学 发光材料、发光材料的合成方法及应用
CN116057068A (zh) 2019-12-06 2023-05-02 精密生物科学公司 对乙型肝炎病毒基因组中的识别序列具有特异性的优化的工程化大范围核酸酶
TW202138352A (zh) * 2019-12-20 2021-10-16 美商愛彼特生物製藥股份有限公司 經取代之雙環及三環脲類及醯胺類、其類似物及使用其之方法
BR112022011917A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-06 Tenaya Therapeutics Inc Fluoroalquil-oxadiazois e seus usos
US11845723B2 (en) 2019-12-24 2023-12-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CN118766947A (zh) 2020-01-27 2024-10-15 吉利德科学公司 用于治疗SARS CoV-2感染的方法
WO2021183750A2 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
AU2021237718B2 (en) 2020-03-20 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
KR20220164784A (ko) 2020-04-06 2022-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형
CN111423297A (zh) * 2020-04-30 2020-07-17 南方科技大学 一种顺式3,4-二取代手性吡咯烷酮及制备方法
CN115666570A (zh) 2020-05-29 2023-01-31 吉利德科学公司 瑞德西韦治疗方法
EP4172160A2 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
MX2023002233A (es) 2020-08-24 2023-03-15 Gilead Sciences Inc Compuestos fosfolipidos y usos de estos.
CA3190702A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Elaine Bunyan Compounds and methods for treatment of viral infections
US11845752B2 (en) 2020-10-15 2023-12-19 Aligos Therapeutics, Inc. Substituted imidazo[1,5-a]pyrazines for the treatment of hepatitis B
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
WO2022166778A1 (zh) * 2021-02-04 2022-08-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种衣壳蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
WO2022251318A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CA3228162A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
AU2023227470A1 (en) 2022-03-02 2024-08-29 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
WO2023168254A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
IL314961A (en) 2022-03-03 2024-10-01 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds and methods for their production and use
US20240009220A1 (en) 2022-06-06 2024-01-11 Gilead Sciences, Inc. Methods for treatment of viral infections
US20240051962A1 (en) 2022-06-29 2024-02-15 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
US20240043466A1 (en) 2022-06-30 2024-02-08 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
WO2024173458A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
CN116444485B (zh) * 2023-03-30 2024-01-23 广西中医药大学 吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009085983A1 (en) * 2007-12-19 2009-07-09 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
WO2014111871A1 (en) * 2013-01-17 2014-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
WO2014152725A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Biogen Idec Ma Inc. S1p and/or atx modulating agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274135A (en) 1991-09-20 1993-12-28 The Dow Chemical Company Process for preparing aminobenzocyclobutenes
US20060281755A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
WO2010068520A2 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycle derivatives
KR101699822B1 (ko) * 2011-12-21 2017-01-25 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
AR092270A1 (es) 2012-08-28 2015-04-08 Janssen R&D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
ES2610758T3 (es) 2012-08-28 2017-05-03 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoílo bicíclicos condensados y su uso como medicamentos en el tratamiento de la hepatitis B
PT2925757T (pt) 2012-11-19 2018-01-09 Novartis Ag Compostos e composições para o tratamento de doenças parasitárias
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
TW201605859A (zh) 2013-11-14 2016-02-16 必治妥美雅史谷比公司 作為酪蛋白激酶１δ／ε抑制劑之新穎經取代之吡唑并－哌

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009085983A1 (en) * 2007-12-19 2009-07-09 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
WO2014111871A1 (en) * 2013-01-17 2014-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
WO2014152725A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Biogen Idec Ma Inc. S1p and/or atx modulating agents

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Pubchem: "ZINC77973099: C18H16C1N50 - PubChem", 11 December 2015 (2015-12-11), XP055252008, Retrieved from the Internet: URL:http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/96445840#section=Top [retrieved on 2016-02-22], CID 96445840 *
Pubchem: "ZINC77973100: C19H19N502 - PubChem", 11 December 2015 (2015-12-11), XP055252016, Retrieved from the Internet: URL:http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/96445841#x304 [retrieved on 2016-02-22], CID 96445841 *
Pubchem: "ZINC77973101: C19H19N502 - PubChem", 11 December 2015 (2015-12-11), XP055252014, Retrieved from the Internet: URL:http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/96445842#x304 [retrieved on 2016-02-22], CID 96445842 *
Pubchem: "ZINC77973102: C19H19N502 - PubChem", 11 December 2015 (2015-12-11), XP055252013, Retrieved from the Internet: URL:http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/96445843#x304 [retrieved on 2016-02-22], CID 96445843 *
Pubchem: "ZINC77973103: C19H19N50 - PubChem", 12 December 2015 (2015-12-12), XP055252012, Retrieved from the Internet: URL:http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/96445844#section=Top [retrieved on 2016-02-22], CID 96445844 *

Also Published As

Publication number Publication date
MY192300A (en) 2022-08-17
US11168086B2 (en) 2021-11-09
DK3245206T3 (da) 2019-05-13
KR20170102361A (ko) 2017-09-08
KR102073197B1 (ko) 2020-02-04
CN107207515B (zh) 2019-05-28
MA41338A (fr) 2017-11-21
LT3245206T (lt) 2019-05-10
PH12017501258B1 (en) 2017-10-30
MA41338B1 (fr) 2019-07-31
US9890167B2 (en) 2018-02-13
ES2722548T3 (es) 2019-08-13
JP6445708B2 (ja) 2018-12-26
EP3245206B1 (en) 2019-02-27
HRP20190763T1 (hr) 2019-06-28
CL2017001798A1 (es) 2018-06-29
HUE044188T2 (hu) 2019-10-28
PE20171341A1 (es) 2017-09-13
PT3245206T (pt) 2019-05-21
US20160237090A1 (en) 2016-08-18
CR20170316A (es) 2017-08-22
RS58680B1 (sr) 2019-06-28
EA201791515A1 (ru) 2017-12-29
UA122219C2 (uk) 2020-10-12
TWI583686B (zh) 2017-05-21
SG11201705796YA (en) 2017-08-30
BR112017015242A2 (pt) 2018-01-09
PL3245206T3 (pl) 2019-07-31
CA2973760A1 (en) 2016-07-21
TW201629066A (zh) 2016-08-16
AU2016208095A1 (en) 2017-07-13
CO2017007355A2 (es) 2017-10-31
US20180334461A1 (en) 2018-11-22
HK1244280B (zh) 2020-05-15
WO2016113273A1 (en) 2016-07-21
CN107207515A (zh) 2017-09-26
PH12017501258A1 (en) 2017-10-30
EP3245206A1 (en) 2017-11-22
IL253062A0 (en) 2017-08-31
SI3245206T1 (sl) 2019-05-31
IL253062B (en) 2020-03-31
AU2016208095B2 (en) 2019-08-22
MX2017009244A (es) 2017-11-15
JP2018502136A (ja) 2018-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11168086B2 (en) Methods of synthesizing pyrazine compounds
US11104674B2 (en) Tetrahydropyridopyrimidines for the treatment of HBV infection
US10562905B2 (en) Carboxy tetrahydropyrazolopyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
JP2023501253A (ja) Ｐａｒｐ７阻害剤としてのピリダジノン
KR20220102156A (ko) Bcl6 표적화 모이어티에 연결된 e3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티를 함유하는 이기능성 분자
EA018709B1 (ru) Пиридоновые агонисты сопряженного с g-белком рецептора gpr119
EA024123B1 (ru) Тетрагидропиридопиримидиновые производные
JP2024511841A (ja) 置換された１－アリール－１’－ヘテロアリール化合物、置換された１，１’－ビヘテロアリール化合物、及びこれらを使用する方法
KR20240038996A (ko) 코로나바이러스 관련 질환의 치료를 위한 화합물 및 조성물
WO2022165530A1 (en) Small molecule inhibitors of salt inducible kinases
JPWO2020116662A1 (ja) シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
US20240287101A1 (en) Cereblon-based kras degrading protacs and uses related thereto
CA3176957A1 (en) Aminopyrimidine derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators
TW202409011A (zh) 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑
CN117412959A (zh) 经取代的1-芳基-1&#39;-杂芳基化合物、经取代的1,1&#39;-联杂芳基化合物和其使用方法
TW202321257A (zh) 可用於治療正黏液病毒感染之經取代之吡啶酮化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM