KR102073197B1 - 감염성 질환의 치료를 위한 피라진 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서, R1 내지 R4는 본원에 기술된 바와 같다.
상기 화합물은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
상기 식에서, R1 내지 R4는 본원에 기술된 바와 같다.
상기 화합물은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
Description
본 발명은, 포유 동물에서의 치료 및/또는 예방, 특히 B형 간염 바이러스 감염의 치료에 유용한 유기 화합물, 및 상기 화합물의 약학적 활성, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약제로서의 상기 화합물의 잠재적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서, R1 내지 R4, Y 및 Q는 후술되는 바와 같다.
본 발명의 화합물은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
B형 간염 바이러스(HBV) 감염은 전세계적인 주요 공중 보건 문제이며, 전세계 인구의 대략 30%가 현재 또는 과거 감염의 혈청학적 증거를 나타내고 있다. 1980년대 초반에, 상기 바이러스에 대한 안전하고 효과적인 예방 백신이 도입되었음에도 불구하고, 전세계적으로 2억 4천만명 초과의 만성 HBV 보균자가 존재하는 것으로 추측되며, 이들 중 높은 %에서는 결국 간경화증 또는 간세포 암종(HCC)이 발달하게 될 것이다(문헌[WHO Hepatitis B. Fact Sheet N°204] 참조). 2010년의 전세계 질병 부담 연구(문헌[R Lozano, et al. Lancet, 380 (2012), 2095-2128)]에서는, HBV 감염이 전세계에서 건강 최우선순위를 차지하였으며, 주된 사망 원인의 10분의 1을 차지하였다(연간 780,000명 사망). 최근의 연구는, 만성 HBV 감염을 갖는 환자에서 간경화증 및 HCC로의 진행이 순환 HBV DNA 수준과 상당히 관련이 있음을 보여준다. 따라서, HBV에 대한 항바이러스 요법이, 간경변으로의 진행 또는 HCC 발달을 방지하는데 중요하다.
HBV는, 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae) 계열에 속하는 작고 외막을 가진(enveloped) 바이러스이다. 이는, 약 3200개의 염기 쌍을 갖는 부분적 이중-가닥 DNA 게놈을 함유한다. HBV는 인간 간세포 감염에 대한 강한 선호성을 가진다. 이의 생활 주기는, HBV가 이의 외막(envelope) 단백질을 통해 숙주 세포 멤브레인에 부착될 때 시작된다. 바이러스 도입의 정확한 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았다. 뉴클레오캡시드를 함유하는 바이러스성 이완된 환상 DNA(rcDNA)가 세포질 내로 방출되고, 핵으로 이송된다. 핵에서, rcDNA는 바이러스 효소 및 세포 효소 둘 다에 의해 복구되어, 공유결합적으로 폐환된 DNA(cccDNA)를 형성한다. 각각의 감염된 세포가 독특한 에피솜형 꼬마염색체로서의 1 내지 50개의 cccDNA 분자를 함유한다는 증거가 존재한다. 서브게놈 RNA(sgRNA) 및 프리게놈(pregenomic) RNA(pgRNA)는 둘 다 세포 전사 조직을 이용하여 cccDNA로부터 전사된다. 핵 이출(export) 이후, pgRNA는 코어 단백질 및 바이러스 중합효소로 번역된다. sgRNA는 조절성 X 단백질 및 3개의 외막 단백질로 번역된다. RNA-함유 바이러스 뉴클레오캡시드의 자가-조립은, 코어 단백질 및 중합효소를 사용한 pgRNA의 복합체 형성을 통해 일어난다. 뉴클레오캡시드 내에서, pgRNA는 음성-가닥 DNA로 역전사된다. 이어서, 음성-가닥 DNA로부터의 양성-가닥 합성에 의해 rcDNA가 생성된다. 뉴클레오캡시드는 cccDNA 증폭을 위해 핵으로 재-도입되거나 외막이 형성되고, 소포체(ER)를 통해 방출된다. 역전사효소는 교정 활성을 상실하며, 이에 따라 바이러스 게놈의 돌연변이가 빈번해지고, 감염된 개체 내에 유전적으로 별개의 바이러스 종(유사종(quasispecies))이 공존하게 된다.
현재, 만성 B형 간염(CHB)에 대해 7개의 치료법(인터페론(IFN)의 2개의 제형(통상적인 IFN 및 PEG-IFN) 및 5개의 뉴크레오사이드(뉴클레오타이드) 유사체(NUC: 라미부딘(lamivudine), 아데포비르 디피복실(adefovir dipivoxil), 엔테카비르(entecavir), 텔비부딘(telbivudine), 및 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil)) 포함)가 승인되었다. 면역조절제와 NUC 간의 주된 차이는, PEG-IFN은 한정된 사용 기간의 이점을 갖고, NUC의 사용은 무기한이라는 점이다. PEG-IFN의 주된 문제점은 이의 높은 부작용 빈도이다. 몇몇 바이러스 유전자형은 인터페론 요법에 대해 양호한 반응을 나타내지 않는다. 반면에, NUC의 장기 사용은 약물 내성의 위험을 제기한다. CHB에 대한 바이러스 요법의 궁극적인 목적은, HBV 근절 또는 끊임없는 바이러스 억제를 통해 간경변 또는 HCC의 진행을 방지하는 것이다. 현재 치료된 환자들의 대부분은 이러한 목적을 달성하는데 실패하였다. 전술된 바와 같이, 뉴클레오캡시드 조립은 HBV 게놈 복제에서 중요한 단계이다. 바이러스 DNA의 합성이 뉴클레오캡시드 내에서 독점적으로 일어나기 때문에, 뉴클레오캡시드의 조립 및 분해(disassembly)는 바이러스 게놈의 정확한 패키징 및 방출을 보장하도록 정확히 제어되어야 한다. 뉴클레오캡시드 조립은 HBV의 다양성을 제한하는 진화 제약 공정이며, 심지어 미묘한 분자 소동에도 고도로 민감하다. 뉴클레오캡시드의 조립 및 분해는 둘 다, 다양한 HBV 유전자형 및 약물 내성 분리주(isolate)에 대한 신규한 항바이러스 요법의 개발에 대해 상기 공정이 매력적이 되도록 만든다. 소수의 캡시드 관련 항-HBV 화합물이 보고되었다. 예를 들어, 헤테로아릴다이하이드로피리미딘(HAP), 예컨대 베이(Bay) 41-4109, 베이 38-7690 및 베이 39-5493로 지칭되는 화합물(문헌[Deres K. et al. Science 2003, 893] 참조), 및 페닐프로펜아마이드 유도체, 예컨대 AT-61 및 AT-130(문헌[Feld J. et al. Antiviral Research 2007, 168-177] 참조)이다. 캡시드는 임상 단계 하에 몇몇 분자를 사용하는 유망한 약물 요법이 되었다. B형 간염 바이러스 감염의 예방 및 치료를 위한 신규한 치료법을 개발하는 것이 여전히 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은
헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 독립적으로 (C1- 6알킬)2아미노카보닐, (C1- 6알킬)2모폴린일카보닐, C1- 6알콕시, C1- 6알콕시C1 - 6알킬, C1-6알콕시카보닐, C1- 6알킬, C1- 6알킬(C1-6알킬설폰일)아미노, C1- 6알킬아미노카보닐, C1- 6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1- 6알킬이미다졸릴, C1- 6알킬모폴린일카보닐, C1- 6알킬옥사다이아졸릴, C1- 6알킬옥사졸릴, C1- 6알킬피라졸릴, C1- 6알킬설폰일, C1- 6알킬설폰일아미노, C1-6알킬설폰일C1-6알킬, 카바모일, 시아노, 다이옥소피롤리딘일, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬옥사다이아졸릴, 할로겐, 할로피페리딘일카보닐, 할로피리딘일, 할로피리미딘일아미노, 할로피리미딘일옥시, 할로피롤리딘일카보닐, 하이드록시, 하이드록시아제티딘일카보닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬(C1-6알킬)아미노카보닐, 하이드록시C1 -6알킬아미노카보닐, 하이드록시피롤리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸릴아미노카보닐, 옥사졸릴(C1-6알킬)아미노카보닐, 옥사졸릴카보닐, 옥사졸릴카보닐(C1-6알킬)아미노, 옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 페닐, 페닐카보닐, 피라졸릴C1 - 6알킬, 피리딘일, 피리미딘일, 피리미딘일아미노, 피리미딘일(C1-6알킬)아미노, 피리미딘일옥시, 피리미딘일옥시C1-6알킬, 피롤리딘일카보닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1 - 6알킬, 하이드록시 C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬, C1- 6알콕시, C3- 7사이클로알킬, 할로C1 - 6알콕시 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨); 또는
C3- 7사이클로알킬
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R4는
헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 7사이클로알킬 및 (C1- 6알킬)2아미노로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
아릴(상기 아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C3- 7사이클로알킬, C1- 6알킬, C2- 6알킨일, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
페닐C1 - 6알킬(상기 페닐C1-6알킬은 비치환되거나, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환됨); 또는
C3- 7사이클로알킬
이고;
Y 및 Q는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 신규 화합물, 상기 화합물의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제, 및 이의 제조뿐만 아니라, HBV 억제제로서 및 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
정의
용어 "C1- 6알킬"은, 1 내지 6개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, C1- 6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 다른 특정 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. C1 - 6알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "할로C1 - 6알킬"은, C1- 6알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자(특히, 플루오로 원자)로 대체된 C1- 6알킬 기를 나타낸다. 할로C1-6알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 다이플루오로에틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로C1 - 6알콕시"는, C1- 6알콕시 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자(특히, 플루오로 원자)로 대체된 C1- 6알콕시 기를 나타낸다. 할로C1 - 6알콕시의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시, -에톡시 또는 -프로폭시, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로폭시, 2-플루오로에톡시, 트라이플루오로에톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 다이플루오로에톡시 또는 트라이플루오로메톡시를 포함한다.
용어 "할로피리딘일"은, 할로겐으로 1, 2, 또는 3회 치환된 피리딘일을 나타낸다. 할로피리딘일의 예는, 비제한적으로, 브로모피리딘일, 클로로피리딘일, 다이플루오로피리딘일, 플루오로피리딘일 및 플루오로클로로피리딘일을 포함한다.
용어 "할로피리미딘일"은, 할로겐으로 1, 2, 또는 3회 치환된 피리미딘일을 나타낸다. 할로피리미딘일의 예는, 비제한적으로, 플루오로피리미딘일을 포함한다.
용어 "할로피롤리딘일"은, 할로겐으로 1, 2, 또는 3회 치환된 피롤리딘일을 나타낸다. 할로피롤리딘일의 예는, 비제한적으로, 다이플루오로피롤리딘일을 포함한다.
용어 "할로피페리딘일"은, 할로겐으로 1, 2, 또는 3회 치환된 피페리딘일을 나타낸다. 할로피페리딘일의 예는, 비제한적으로, 다이플루오로피페리딘일을 포함한다.
용어 "피리미딘일옥시"는, 피리미딘일-O-를 나타낸다.
용어 "할로피리미딘일옥시"는, 할로피리미딘일-O-를 나타내며, 이때 할로피리미딘일은 상기 정의된 바와 같다. 할로피리미딘일옥시의 예는, 비제한적으로, 플루오로피리미딘일옥시를 포함한다.
용어 "옥소"는, 2가 산소 원자(=O)를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 피롤릴, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 이속사졸릴, 벤조퓨란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀸아졸린일 또는 퀸옥살린일을 포함한다. 헤테로아릴은, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 시아노, C3-7사이클로알킬, (C1-6알킬)2아미노, 또는 C1-6알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 예는, 비제한적으로, 클로로피리딘일, 클로로티아졸릴, 시아노피라졸릴, 시아노피리딘일, 플루오로클로로피리딘일, 플루오로피라졸릴, 플루오로피리딘일, 플루오로피리미딘일, 하이드록시메틸피라졸릴, 메톡시메틸피라졸릴, 메틸플루오로피리딘일, 메틸플루오로피리미딘일, 메틸피라졸릴, 트라이플루오로메틸피리딘일 및 트라이플루오로메틸티아졸릴을 포함한다.
용어 "아릴"은, 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템이다. 일환형 아릴의 예는, 비제한적으로, 페닐을 포함하고, 이환형 아릴의 예는, 비제한적으로, 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 3 내지 10개의 고리 원자의 1가 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 4 내지 7개의 고리 원자의 1가 포화된 일환형 고리 시스템이다. 일환형 포화된 헤테로사이클릴의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 옥사제판일이고; 일환형 포화된 헤테로사이클릴은 추가로 옥소, (C1-6알킬)2아미노카보닐, (C1-6알킬)2모폴린일카보닐, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬(C1-6알킬설폰일)아미노, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬모폴린일카보닐, C1-6알킬옥사다이아졸릴, C1-6알킬옥사졸릴, C1-6알킬피라졸릴, C1-6알킬설폰일, C1-6알킬설폰일아미노, C1-6알킬설폰일C1-6알킬, 시아노, 다이옥소피롤리딘일, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬옥사다이아졸릴, 할로피페리딘일카보닐, 할로피리미딘일아미노, 할로피리미딘일옥시, 할로피롤리딘일카보닐, 하이드록시, 하이드록시아제티딘일카보닐, 하이드록시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노카보닐, 하이드록시C1-6알킬아미노카보닐, 하이드록시피롤리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸릴아미노카보닐, 옥사졸릴(C1-6알킬)아미노카보닐, 옥사졸릴카보닐(C1-6알킬)아미노, 옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 페닐, 피라졸릴C1-6알킬, 피리딘일, 피리미딘일, 피리미딘일아미노, 피리미딘일C1-6알킬아미노, 피리미딘일옥시, 피리미딘일옥시C1-6알킬, 피롤리딘일카보닐 및 티아졸릴로 치환될 수 있다. 치환된 일환형 포화된 헤테로사이클릴의 예는, 비제한적으로, 락탐, 옥소피롤리딘일, 옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 옥소옥사지난일, 다이플루오로피페리딘일, 메틸옥소옥사지난일, 다이메틸옥소옥사지난일, 메톡시옥소옥사지난일, 모폴린일카보닐(메틸)옥소옥사지난일, 다이메틸옥소피롤리딘일, 옥사졸릴옥소피롤리딘일, 다이메틸모폴린일, 메틸옥소모폴린일, 하이드록시피페리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 트라이플루오로메틸옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 아세틸피페리딘일, 메틸아미노카보닐옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, 다이메틸옥소옥사졸리딘일, 페닐(하이드록시)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)(메틸)옥소피롤리딘일 및 피리미딘일아미노하이드록시옥소피롤리딘일을 포함한다. 이환형 포화된 헤테로환형 고리의 예는 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 옥사아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 아자바이사이클로[3.3.1]노난일, 옥사아자-바이사이클로[3.3.1]노난일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 아세틸옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 티아아자바이사이클로[3.3.1]노난일, 옥소아자스파이로[2.4]헵탄일, 옥소아자스파이로[3.4]옥탄일, 옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일 및 다이옥소테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진일이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴의 예는 인단일, 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피리딘일, 다이옥소피페라진일, 옥소이미다졸리딘일, 트라이옥소티아지난일 및 다이하이드로피란일을 포함하고, 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴은 추가로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬설폰일로 치환될 수 있고, 치환되고 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴의 예는, 비제한적으로, 메틸이미다졸리딘일, 메틸설폰일옥소이미다졸리딘일 및 다이메틸옥소옥사졸리딘일을 포함한다.
용어 "락탐"은, 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는, 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 환형 아마이드를 나타낸다. 락탐은, 추가로 (C1- 6알킬)2아미노카보닐, (C1- 6알킬)2모폴린일카보닐, C1- 6알콕시, C1- 6알콕시C1 - 6알킬, C1- 6알킬, C1- 6알킬, C1- 6알킬(C1-6알킬설폰일)아미노, C1-6알킬아미노카보닐, C1- 6알킬카보닐아미노, C1- 6알킬모폴린일카보닐, C1- 6알킬옥사다이아졸릴, C1- 6알킬옥사졸릴, C1- 6알킬피라졸릴, C1- 6알킬설폰일, C1- 6알킬설폰일아미노, C1- 6알킬설폰일C1 -6알킬, 시아노, 다이옥소피롤리딘일, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬옥사다이아졸릴, 할로피페리딘일카보닐, 할로피리미딘일아미노, 할로피리미딘일옥시, 할로피롤리딘일카보닐, 하이드록시, 하이드록시아제티딘일카보닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬(C1-6알킬)아미노카보닐, 하이드록시C1 - 6알킬아미노카보닐, 하이드록시피롤리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸릴아미노카보닐, 옥사졸릴(C1-6알킬)아미노카보닐, 옥사졸릴카보닐(C1-6알킬)아미노, 옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 페닐, 피라졸릴C1 - 6알킬, 피리딘일, 피리미딘일, 피리미딘일아미노, 피리미딘일C1 - 6알킬아미노, 피리미딘일옥시, 피리미딘일옥시C1 - 6알킬, 피롤리딘일카보닐 및 티아졸릴로 치환될 수 있는, 일환형 고리 또는 이환형 고리일 수 있다. 락탐의 예는, 비제한적으로, 옥소옥사지난일, 메틸옥소옥사지난일, 다이메틸옥소옥사지난일, 옥소피롤리딘일, 다이메틸옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, 트라이플루오로메틸옥소피롤리딘일, 옥사졸릴옥소피롤리딘일, 옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 옥소모폴린일, 메틸옥소모폴린일, 다이플루오로피롤리딘일옥소피롤리딘일, 다이메틸옥소옥사졸리딘일, 페닐(하이드록시)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)(메틸)옥소피롤리딘일 및 피리미딘일아미노하이드록시옥소피롤리딘일을 포함한다.
용어 "부분입체 이성질체"는, 2개 이상의 키랄성(chirality) 중심을 갖는 입체이성질체를 나타내며, 이의 분자들은 서로 거울상 이미지가 아니다. 부분입체 이성질체들은 상이한 물리적 특성(예컨대, 융점, 비점, 스펙트럼 특성, 활성 및 반응성)을 가진다.
용어 "거울상 이성질체"는, 서로 비-중첩성 거울상 이미지인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 둘 다 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은, 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 카본산, 인산), 및 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환형, 카복실산 및 설폰산 부류의 유기 산으로부터 선택되는 유기산(예컨대, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산)으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은, 유기 또는 무기 염기로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 허용가능한 무기 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생적 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.
1개 또는 몇개의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은, 라세미체, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 광학 활성 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체성 염은, 광학 활성 산(예컨대, D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포어설폰산)과의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다.
HBV
억제제
본 발명의 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제공한다:
상기 식에서,
R1은
헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 독립적으로 (C1- 6알킬)2아미노카보닐, (C1- 6알킬)2모폴린일카보닐, C1- 6알콕시, C1- 6알콕시C1 - 6알킬, C1-6알콕시카보닐, C1- 6알킬, C1- 6알킬(C1-6알킬설폰일)아미노, C1- 6알킬아미노카보닐, C1- 6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1- 6알킬이미다졸릴, C1- 6알킬모폴린일카보닐, C1- 6알킬옥사다이아졸릴, C1- 6알킬옥사졸릴, C1- 6알킬피라졸릴, C1- 6알킬설폰일, C1- 6알킬설폰일아미노, C1-6알킬설폰일C1-6알킬, 카바모일, 시아노, 다이옥소피롤리딘일, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬옥사다이아졸릴, 할로겐, 할로피페리딘일카보닐, 할로피리딘일, 할로피리미딘일아미노, 할로피리미딘일옥시, 할로피롤리딘일카보닐, 하이드록시, 하이드록시아제티딘일카보닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬(C1-6알킬)아미노카보닐, 하이드록시C1 -6알킬아미노카보닐, 하이드록시피롤리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸릴아미노카보닐, 옥사졸릴(C1-6알킬)아미노카보닐, 옥사졸릴카보닐, 옥사졸릴카보닐(C1-6알킬)아미노, 옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 페닐, 페닐카보닐, 피라졸릴C1 - 6알킬, 피리딘일, 피리미딘일, 피리미딘일아미노, 피리미딘일(C1-6알킬)아미노, 피리미딘일옥시, 피리미딘일옥시C1-6알킬, 피롤리딘일카보닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1 - 6알킬, 하이드록시 C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬, C1- 6알콕시, C3- 7사이클로알킬, 할로C1 - 6알콕시 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨); 또는
C3- 7사이클로알킬
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R4는
헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 7사이클로알킬 및 (C1- 6알킬)2아미노로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
아릴(상기 아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C3- 7사이클로알킬, C1- 6알킬, C2- 6알킨일, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
페닐C1 - 6알킬(상기 페닐C1 - 6알킬은 비치환되거나, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환됨); 또는
C3- 7사이클로알킬
이고;
Y 및 Q는 독립적으로 CH 및 N로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(ii) R1이
아자바이사이클로[3.1.0]헥산일;
다이옥소피페라진일;
다이옥소피리미딘일;
다이옥소테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진일;
모폴린일(상기 모폴린일은 비치환되거나, 1, 2 또는 3개의 C1- 6알킬로 치환됨);
옥사아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일;
옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일;
옥소아자스파이로[2.4]헵탄일(상기 옥소아자스파이로[2.4]헵탄일은 비치환되거나 하이드록시로 치환됨);
옥소아자스파이로[4.4]노난일;
옥소아자스파이로[3.4]옥탄일(상기 옥소아자스파이로[3.4]옥탄일은 비치환되거나 하이드록시로 치환됨);
옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일(상기 옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일은 비치환되거나, 독립적으로 C1- 6알킬카보닐, C1- 6알콕시카보닐, 옥사졸릴카보닐 및 피리미딘일로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진일;
옥소헥사하이드로피리미딘일;
옥소이미다졸리딘일(상기 옥소이미다졸리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 C1-6알킬, C1- 6알킬카보닐, C1- 6알킬설폰일, 페닐, 페닐카보닐 및 피리미딘일로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소인돌린일;
옥소이소인돌린일;
옥소모폴린일(상기 옥소모폴린일은 비치환되거나, 독립적으로 C1- 6알킬 및 옥사졸릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일;
옥소옥사아자스파이로[3.4]옥탄일;
옥소옥사아자스파이로[4.4]노난일;
옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일;
옥소옥사지난일(상기 옥소옥사지난일은 비치환되거나, 독립적으로 C1- 6알킬, C1-6알콕시 및 모폴린일카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소옥사졸리딘일(상기 옥소옥사졸리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 C1- 6알킬, 페닐, 피리딘일, 할로피리딘일, 옥사졸릴, C1- 6알킬이미다졸릴 및 C1- 6알킬옥사다이아졸릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소피페리딜(상기 옥소피페리딜은 비치환되거나, 독립적으로 C1- 6알킬 및 하이드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소피롤리딘일(상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1- 6알킬)2아미노카보닐, (C1- 6알킬)2모폴린일카보닐, C1- 6알콕시, C1- 6알콕시C1 - 6알킬, C1-6알킬, C1- 6알킬(C1-6알킬설폰일)아미노, C1- 6알킬아미노카보닐, C1- 6알킬카보닐아미노, C1- 6알킬모폴린일카보닐, C1- 6알킬옥사다이아졸릴, C1- 6알킬옥사졸릴, C1- 6알킬피라졸릴, C1- 6알킬설폰일, C1- 6알킬설폰일아미노, C1- 6알킬설폰일C1 - 6알킬, 시아노, 다이옥소피롤리딘일, 할로C1-6알킬, 할로C1 - 6알킬옥사다이아졸릴, 할로피페리딘일카보닐, 할로피리미딘일아미노, 할로피리미딘일옥시, 할로피롤리딘일카보닐, 하이드록시, 하이드록시아제티딘일카보닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬(C1-6알킬)아미노카보닐, 하이드록시C1 -6알킬아미노카보닐, 하이드록시피롤리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸릴아미노카보닐, 옥사졸릴(C1-6알킬)아미노카보닐, 옥사졸릴카보닐(C1-6알킬)아미노, 옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 페닐, 피라졸릴C1 - 6알킬, 피리딘일, 피리미딘일, 피리미딘일아미노, 피리미딘일C1 - 6알킬아미노, 피리미딘일옥시, 피리미딘일옥시C1 - 6알킬, 피롤리딘일카보닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소피롤로[3,2-c]피리딘일;
옥소피롤로[3,4-b]피리딘일;
옥소테트라하이드로퓨로[3,4-c]피롤릴;
옥소테트라하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진일;
피페리딘일(상기 피페리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
피라졸릴(상기 피라졸릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1- 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬 및 C1- 6알콕시C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
피리딘일(상기 피리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1- 6알킬 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
피리미딘일(상기 피리미딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
피롤리딘일(상기 피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1- 6알콕시 및 C1- 6알콕시C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
테트라하이드로퓨란일;
티아졸릴(상기 티아졸릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C3-7사이클로알킬, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨); 또는
C3- 7사이클로알킬
이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R4가
벤조퓨란일;
벤조티오페닐;
벤즈옥사졸릴;
인돌릴;
C1-6알킬벤조티아졸릴;
피리딘일(상기 피리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1- 6알킬, C3- 7사이클로알킬, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 (C1- 6알킬)2아미노로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일;
인단일;
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C3- 7사이클로알킬, C1- 6알킬, C2- 6알킨일, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
페닐C1 - 6알킬(상기 페닐C1-6알킬은 비치환되거나, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환됨); 또는
C3- 7사이클로알킬
이고;
Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(iii) R1이,
할로겐, 시아노, C1- 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬 또는 C1- 6알콕시C1 - 6알킬로 치환된 피라졸릴;
피리딘일(상기 피리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1- 6알킬 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
독립적으로 할로겐 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리미딘일;
티아졸릴(상기 티아졸릴은 비치환되거나, 할로겐 또는 할로C1 - 6알킬로 치환됨); 또는
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C3-7사이클로알킬, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 C1- 6알킬로부터 선택되되, 단, R2 및 R3이 동시에 C1-6알킬은 아니고;
R4가
벤조티오페닐;
벤즈옥사졸릴;
인돌릴;
C1- 6알킬로 치환된 벤조티아졸릴;
피리딘일(상기 피리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1- 6알킬, C3- 7사이클로알킬, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 (C1- 6알킬)2아미노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일;
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C3- 7사이클로알킬, C1- 6알킬, C2- 6알킨일, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
페닐C1 - 6알킬(상기 페닐C1 - 6알킬은 비치환되거나, 1 또는 2개의 할로겐으로 치환됨); 또는
C3- 7사이클로알킬
이고;
Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(iv) R1이 플루오로페닐, 페닐, 클로로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 시아노페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 다이플루오로페닐, 플루오로클로로페닐, 다이플루오로메틸페닐, 메틸플루오로페닐, 사이클로프로필페닐, 하이드록시페닐, 트라이플루오로메톡시페닐, 브로모페닐, 메틸피라졸릴, 시아노피라졸릴, 플루오로피라졸릴, 하이드록시메틸피라졸릴, 메톡시메틸피라졸릴, 트라이플루오로메틸피리딘일, 시아노피리딘일, 메틸플루오로피리딘일, 피리딘일, 클로로피리딘일, 플루오로피리딘일, 플루오로클로로피리딘일, 플루오로피리미딘일, 메틸플루오로피리미딘일, 티아졸릴, 트라이플루오로메틸티아졸릴 또는 클로로티아졸릴이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되되, 단, R2 및 R3 동시에 메틸은 아니고;
R4가 페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 플루오로클로로페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 시아노페닐, 피리딘일, 메틸플루오로피리딘일, 플루오로트라이플루오로메틸페닐, 트라이플루오로페닐, 플루오로클로로벤질, 다이클로로벤질, 메틸클로로피리딘일, 메틸벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 트라이플루오로메틸피리딘일, 다이플루오로페닐, 플루오로시아노페닐, 인돌릴, 메틸플루오로페닐, 클로로피리딘일, 시아노피리딘일, 클로로메톡시피리딘일, 메틸트라이플루오로메틸페닐, 클로로트라이플루오로메틸페닐, 클로로시아노페닐, 에틸페닐, 에틴일페닐, 이소프로필페닐, 메톡시페닐, 에틴일플루오로페닐, 다이메틸피리딘일, 플루오로브로모페닐, 다이플루오로메톡시페닐, 플루오로트라이플루오로메톡시페닐, 다이플루오로메틸페닐, 메틸페닐, 다이플루오로시아노페닐, 플루오로클로로피리딘일, 사이클로프로필페닐, 메틸다이플루오로페닐, 다이플루오로클로로페닐, 사이클로프로필다이플루오로페닐, 다이플루오로에틸페닐, 사이클로프로필플루오로페닐, 메톡시다이플루오로페닐, 벤질, 플루오로피리딘일, 벤즈옥사졸릴, 메틸피리딘일, 다이플루오로피리딘일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일, 브로모피리딘일, 사이클로프로필피리딘일, 다이메틸아미노피리딘일 또는 다이플루오로메틸피리딘일이고;
Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는, (v) R1이 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C3- 7사이클로알킬, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로C1-6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는, (vi) R1이 페닐, 브로모페닐, 클로로페닐, 시아노페닐, 사이클로프로필페닐, 다이플루오로페닐, 다이플루오로메틸페닐, 플루오로페닐, 플루오로클로로페닐, 플루오로메틸페닐, 하이드록시페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 트라이플루오로메톡시페닐 또는 트라이플루오로메틸페닐인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는, (vii) R4가 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C3- 7사이클로알킬, C1- 6알킬, C2- 6알킨일, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는, (viii) R4가 페닐, 클로로페닐, 클로로시아노페닐, 클로로트라이플루오로메틸페닐, 시아노페닐, 사이클로프로필페닐, 다이플루오로페닐, 다이플루오로에틸페닐, 다이플루오로메톡시페닐, 다이플루오로메틸페닐, 에틸페닐, 에틴일페닐, 플루오로페닐, 플루오로브로모페닐, 플루오로클로로페닐, 플루오로시아노페닐, 플루오로사이클로프로필페닐, 플루오로에틴일페닐, 다이플루오로클로로페닐, 다이플루오로시아노페닐, 다이플루오로사이클로프로필페닐, 메톡시다이플루오로페닐, 메틸다이플루오로페닐, 메틸플루오로페닐, 플루오로트라이플루오로메톡시페닐, 플루오로트라이플루오로메틸페닐, 이소프로필페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 메틸트라이플루오로메틸페닐, 트라이플루오로페닐 또는 트라이플루오로메틸페닐인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(ix) R1이,
할로겐 또는 하이드록시C1 - 6알킬로 치환된 피라졸릴;
할로겐으로 치환된 피리딘일;
할로겐으로 치환된 피리미딘일; 또는
할로겐으로 1 또는 2회 치환된 페닐
이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 C1- 6알킬이고;
R4가,
할로C1 - 6알킬로 치환된 피리딘일; 또는
독립적으로 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐
이고;
Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되되, 단, Y 및 Q가 동시에 CH는 아닌,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(x) R1이 플루오로피라졸릴, 하이드록시메틸피로아졸릴, 플루오로피리딘일, 플루오로피리미딘일, 플루오로페닐 또는 다이플루오로페닐이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 메틸이고;
R4가 다이플루오로메틸피리딘일, 플루오로클로로페닐, 플루오로시아노페닐 또는 트라이플루오로페닐이고;
Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되되, 단, Y 및 Q가 동시에 CH는 아닌,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, (xi) 본 발명의 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 하기로부터 선택된다:
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드; 및
(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xii) R1이
아자바이사이클로[3.1.0]헥산일;
모폴린일(상기 모폴린일은 비치환되거나, C1- 6알킬로 2회 치환됨);
옥사아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일;
피페리딘일(상기 피페리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬카보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
피롤리딘일(상기 피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1- 6알콕시 및 C1- 6알콕시C1 - 6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
테트라하이드로퓨란일; 또는
C3- 7사이클로알킬
이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 C1- 6알킬이고;
R4가
벤조퓨란일;
피리딘일(상기 피리딘일은 독립적으로 할로겐 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
인단일;
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노 및 C1- 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨); 또는
페닐C1 - 6알킬
이고;
Q가 N인 경우 Y는 CH이거나; Q가 CH인 경우 Y는 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xiii) R1이 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 모폴린일, 다이메틸모폴린일, 옥사아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 피페리딘일, 다이플루오로피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 아세틸피페리딘일, 피롤리딘일, 메틸피롤리딘일, 메톡시메틸피롤리딘일, 메톡시피롤리딘일, 트라이플루오로메틸피롤리딘일, 시아노피롤리딘일, 메틸하이드록시피롤리딘일, 다이플루오로피롤리딘일 또는 테트라하이드로퓨란일이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 메틸이고;
R4가 벤조퓨란일, 인단일, 벤질, 페닐, 플루오로클로로페닐, 플루오로시아노페닐, 트라이플루오로페닐, 메틸다이플루오로페닐, 클로로피리딘일, 플루오로클로로피리딘일 또는 트라이플루오로메틸피리딘일이고;
Q가 N인 경우 Y는 CH이거나; Q가 CH인 경우 Y는 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xiv) R1이
다이옥소피페라진일;
다이옥소피리미딘일
다이옥소테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진일;
옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일;
옥소아자스파이로[2.4]헵탄일(상기 옥소아자스파이로[2.4]헵탄일은 비치환되거나 하이드록시로 치환됨);
옥소아자스파이로[4.4]노난일;
옥소아자스파이로[3.4]옥탄일(상기 옥소아자스파이로[3.4]옥탄일은 비치환되거나 하이드록시로 치환됨);
옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일(상기 옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일은 C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 옥사졸릴카보닐 또는 피리미딘일로 치환됨);
옥소다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진일;
옥소헥사하이드로피리미딘일;
옥소이미다졸리딘일(상기 옥소이미다졸리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 C1-6알킬, C1- 6알킬카보닐, C1- 6알킬설폰일, 페닐, 페닐카보닐 및 피리미딘일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
옥소인돌린일;
옥소모폴린일(상기 옥소모폴린일은 비치환되거나, 독립적으로 C1- 6알킬 및 옥사졸릴로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일;
옥소옥사아자스파이로[3.4]옥탄일;
옥소옥사아자스파이로[4.4]노난일;
옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일;
옥소옥사지난일(상기 옥소옥사지난일은 비치환되거나, 독립적으로 C1- 6알킬, C1-6알콕시 및 모폴린일카보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
옥소옥사졸리딘일(상기 옥소옥사졸리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 C1- 6알킬, 페닐, 피리딘일, 할로피리딘일, 옥사졸릴, C1- 6알킬이미다졸릴 및 C1- 6알킬옥사다이아졸릴로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
C1- 6알킬 또는 하이드록시로 치환된 옥소피페리딜;
옥소피롤리딘일(상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1- 6알킬)2아미노카보닐, (C1- 6알킬)2모폴린일카보닐, C1- 6알콕시, C1- 6알콕시C1 - 6알킬, C1-6알킬, C1- 6알킬(C1-6알킬설폰일)아미노, C1- 6알킬아미노카보닐, C1- 6알킬카보닐아미노, C1- 6알킬모폴린일카보닐, C1- 6알킬옥사다이아졸릴, C1- 6알킬옥사졸릴, C1- 6알킬피라졸릴, C1- 6알킬설폰일, C1- 6알킬설폰일아미노, C1- 6알킬설폰일C1 - 6알킬, 시아노, 다이옥소피롤리딘일, 할로C1-6알킬, 할로C1 - 6알킬옥사다이아졸릴, 할로피페리딘일카보닐, 할로피리미딘일아미노, 할로피리미딘일옥시, 할로피롤리딘일카보닐, 하이드록시, 하이드록시아제티딘일카보닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬(C1-6알킬)아미노카보닐, 하이드록시C1 - 6알킬아미노카보닐, 하이드록시피롤리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸릴아미노카보닐, 옥사졸릴(C1-6알킬)아미노카보닐, 옥사졸릴카보닐(C1-6알킬)아미노, 옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 페닐, 피라졸릴C1 - 6알킬, 피리딘일, 피리미딘일, 피리미딘일아미노, 피리미딘일(C1-6알킬)아미노, 피리미딘일옥시, 피리미딘일옥시C1 - 6알킬, 피롤리딘일카보닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소피롤로[3,2-c]피리딘일;
옥소피롤로[3,4-b]피리딘일;
옥소테트라하이드로퓨로[3,4-c]피롤릴; 또는
옥소테트라하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진일
이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 C1- 6알킬로부터 선택되되, 단, R3이 H인 경우 R2는 C1-6알킬이 아니고;
R4가,
독립적으로 할로겐 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딘일; 또는
독립적으로 할로겐 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐
이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xv) R1이 다이옥소피페라진일, 다이옥소피리미딘일, 다이옥소테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 옥소아자스파이로[2.4]헵탄일, 하이드록시 옥소아자스파이로[2.4]헵탄일, 옥소아자스파이로[4.4]노난일, 옥소아자스파이로[3.4]옥탄일, 하이드록시옥소아자스파이로[3.4]옥탄일, 아세틸옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 메톡시카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 에톡시카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 옥사졸릴카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 피리미딘일옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 옥소다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진일, 옥소헥사하이드로피리미딘일, 옥소이미다졸리딘일, 아세틸옥소이미다졸리딘일, 벤조일옥소이미다졸리딘일, 다이메틸옥소이미다졸리딘일, 메틸옥소이미다졸리딘일, 메틸설폰일옥소이미다졸리딘일, 페닐옥소이미다졸리딘일, 피리미딘일옥소이미다졸리딘일, 옥소인돌린일, 옥소이소인돌린일, 옥소모폴린일, 메틸옥소모폴린일, 다이메틸옥소모폴린일, 옥사졸릴옥소모폴린일, 옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일, 옥소옥사아자스파이로[4.4]노난일, 옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일, 옥소옥사아자스파이로[3.4]옥탄일, 옥소옥사지난일, 메틸옥소옥사지난일, 다이메틸옥소옥사지난일, 메톡시옥소옥사지난일, 모폴린일카보닐(메틸)옥소옥사지난일, 옥소옥사졸리딘일, 다이메틸옥소옥사졸리딘일, 클로로피리딘일옥소옥사졸리딘일, 플루오로피리딘일옥소옥사졸리딘일, 메틸옥소옥사졸리딘일, 메틸이미다졸릴옥소옥사졸리딘일, 메틸옥사다이아졸릴옥소옥사졸리딘일, 옥사졸릴옥소옥사졸리딘일, 페닐옥소옥사졸리딘일, 피리딘일옥소옥사졸리딘일, 하이드록시옥소피페리딜, 메틸옥소피페리딜, 옥소피롤리딘일, 아세틸아미노옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 다이플루오로피페리딘일카보닐(메틸)옥소피롤리딘일, 다이플루오로피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일, 다이플루오로피롤리딘일카보닐(메틸)옥소피롤리딘일, 다이하이드록시옥소피롤리딘일, 다이메틸옥소피롤리딘일, 다이메틸아미노카보닐옥소피롤리딘일, 다이메틸모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 다이옥소피롤리딘일옥소피롤리딘일, 에틸옥소피롤리딘일, 플루오로피리미딘일아미노옥소피롤리딘일, 플루오로피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 하이드록시아제티딘일카보닐옥소피롤리딘일, 하이드록시에틸(메틸)아미노카보닐옥소피롤리딘일, 하이드록시(다이메틸)옥소피롤리딘일, 하이드록시다이메틸에틸아미노옥소피롤리딘일, 하이드록시메틸옥소피롤리딘일, 하이드록시(메틸)시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시메틸(시아노)옥소피롤리딘일, 하이드록시메틸에틸옥소피롤리딘일, 하이드록시피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, 메톡시메틸옥소피롤리딘일, 메틸옥소피롤리딘일, 메틸(메틸설폰일)아미노옥소피롤리딘일, 메틸아미노카보닐옥소피롤리딘일, 메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸(하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, 메틸모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 메틸옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 메틸옥사다이아졸릴(메틸)옥소피롤리딘일, 메틸옥사졸릴옥소피롤리딘일, 메틸피라졸릴옥소피롤리딘일, 메틸설폰일옥소피롤리딘일, 메틸설폰일아미노옥소피롤리딘일, 메틸설폰일메틸옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐(메틸)옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴(메틸)옥소피롤리딘일, 옥사졸릴옥소피롤리딘일, 옥사졸릴아미노카보닐옥소피롤리딘일, 옥사졸릴카보닐(메틸)아미노옥소피롤리딘일, 옥사졸릴(메틸)아미노카보닐옥소피롤리딘일, 옥소모폴린일옥소피롤리딘일, 옥소옥사졸리딘일옥소피롤리딘일, 옥소피롤리딘일옥소피롤리딘일, 페닐옥소피롤리딘일, 페닐(하이드록시)옥소피롤리딘일, 피라졸릴메틸옥소피롤리딘일, 피리딘일옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥소피롤리딘일, 피리미딘일아미노옥소피롤리딘일, 피리미딘일(메틸)아미노옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)(메틸)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시메틸옥소피롤리딘일, 피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일, 티아졸릴옥소피롤리딘일, 트라이플루오로메틸옥소피롤리딘일, 트라이플루오로메틸옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 옥소테트라하이드로퓨로[3,4-c]피롤릴, 옥소테트라하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진일, 옥소피롤로[3,4-b]피리딘일 또는 옥소피롤로[3,2-c]피리딘일이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되되, 단, R3이 H인 경우 R2는 메틸이 아니고;
R4가 클로로피리딘일, 다이플루오로메틸피리딘일, 플루오로클로로피리딘일, 플루오로다이플루오로메틸피리딘일, 트라이플루오로메틸피리딘일, 다이플루오로클로로페닐, 다이플루오로다이플루오로메틸페닐, 플루오로클로로페닐, 플루오로트라이플루오로메틸페닐, 또는 트라이플루오로페닐이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xvi) R1이
옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일;
C1- 6알콕시카보닐 또는 피리미딘일로 치환된 옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일;
옥소이미다졸리딘일;
옥소인돌린일;
옥소모폴린일(상기 옥소모폴린일은 비치환되거나, C1- 6알킬로 1 또는 2회 치환됨);
옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일;
옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일;
옥소옥사지난일(상기 옥소옥사지난일은 비치환되거나, C1- 6알킬로 1 또는 2회 치환됨);
옥소옥사졸리딘일(상기 옥소옥사졸리딘일은 비치환되거나, C1- 6알킬로 2회 치환됨);
옥소피롤리딘일(상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1- 6알킬)2아미노카보닐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알킬옥사다이아졸릴, 시아노, 할로피리미딘일옥시, 할로C1 - 6알킬, 하이드록시, 하이드록시C1 - 6알킬, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 피리미딘일아미노, 피리미딘일옥시 및 피롤리딘일카보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xvii) R1이 옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 메톡시카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 에톡시카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 피리미딘일옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 옥소이미다졸리딘일, 옥소인돌린일, 옥소모폴린일, 다이메틸옥소모폴린일, 옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일, 옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일, 옥소옥사지난일, 메틸옥소옥사지난일, 다이메틸옥소옥사지난일, 옥소옥사졸리딘일, 다이메틸옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, 트라이플루오로메틸옥소피롤리딘일, 피리미딘일아미노옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 메틸옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 하이드록시메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸(하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, 플루오로피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 다이메틸아미노카보닐옥소피롤리딘일 또는 피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xviii) R4가, 할로C1 - 6알킬로 치환된 피리딘일; 또는 독립적으로 할로겐 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xix) R4가 다이플루오로메틸피리딘일, 플루오로클로로페닐, 다이플루오로다이플루오로메틸페닐 또는 트라이플루오로페닐인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xx) R1이
옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일;
C1- 6알콕시카보닐 또는 피리미딘일로 치환된 옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일;
옥소이미다졸리딘일;
옥소인돌린일;
옥소모폴린일(상기 옥소모폴린일은 비치환되거나, C1- 6알킬로 1 또는 2회 치환됨);
옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일;
옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일;
옥소옥사지난일(상기 옥소옥사지난일은 비치환되거나, C1- 6알킬로 1 또는 2회 치환됨);
옥소옥사졸리딘일(상기 옥소옥사졸리딘일은 비치환되거나, C1- 6알킬로 1 또는 2회 치환됨); 또는
옥소피롤리딘일(상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1- 6알킬)2아미노카보닐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알킬옥사다이아졸릴, 시아노, 할로피리미딘일옥시, 할로C1 - 6알킬, 하이드록시, 하이드록시C1 - 6알킬, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 피리미딘일아미노, 피리미딘일옥시 및 피롤리딘일카보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 C1- 6알킬이고;
R4가,
할로C1 - 6알킬로 치환된 피리딘일; 또는
독립적으로 할로겐 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐
이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xxi) R1이 옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 메톡시카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 에톡시카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 피리미딘일옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 옥소이미다졸리딘일, 옥소인돌린일, 옥소모폴린일, 다이메틸옥소모폴린일, 옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일, 옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일, 옥소옥사지난일, 메틸옥소옥사지난일, 다이메틸옥소옥사지난일, 옥소옥사졸리딘일, 다이메틸옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, 트라이플루오로메틸옥소피롤리딘일, 피리미딘일아미노옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 메틸옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 하이드록시메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸(하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, 플루오로피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 다이메틸아미노카보닐옥소피롤리딘일 또는 피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 메틸이고;
R4가 다이플루오로메틸피리딘일, 플루오로클로로페닐, 다이플루오로다이플루오로메틸페닐 또는 트라이플루오로페닐이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
(xxii) 본 발명의 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 하기로부터 선택된다:
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-4-옥사-6-아자스파이로[2.4]헵탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
메틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트;
에틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트;
(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-2-피리미딘-2-일-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소인돌린-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-시아노-4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,2-다이메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4S)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(다이메틸카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5-하이드록시-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드; 및
(6S)-3-[(3S,4R)-3-하이드록시-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xxiii) R1이 옥소피롤리딘일(상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1- 6알킬)2아미노카보닐, (C1- 6알킬)2모폴린일카보닐, C1- 6알콕시, C1- 6알콕시C1 - 6알킬, C1- 6알킬, C1- 6알킬(C1-6알킬설폰일)아미노, C1- 6알킬아미노카보닐, C1- 6알킬카보닐아미노, C1- 6알킬모폴린일카보닐, C1- 6알킬옥사다이아졸릴, C1- 6알킬옥사졸릴, C1- 6알킬피라졸릴, C1- 6알킬설폰일, C1-6알킬설폰일아미노, C1- 6알킬설폰일C1 - 6알킬, 시아노, 다이옥소피롤리딘일, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬옥사다이아졸릴, 할로피페리딘일카보닐, 할로피리미딘일아미노, 할로피리미딘일옥시, 할로피롤리딘일카보닐, 하이드록시, 하이드록시아제티딘일카보닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬(C1-6알킬)아미노카보닐, 하이드록시C1 - 6알킬아미노카보닐, 하이드록시피롤리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸릴아미노카보닐, 옥사졸릴(C1-6알킬)아미노카보닐, 옥사졸릴카보닐(C1-6알킬)아미노, 옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 페닐, 피라졸릴C1 - 6알킬, 피리딘일, 피리미딘일, 피리미딘일아미노, 피리미딘일(C1-6알킬)아미노, 피리미딘일옥시, 피리미딘일옥시C1-6알킬, 피롤리딘일카보닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 C1- 6알킬로부터 선택되되, 단, R3이 H인 경우 R2는 C1- 6알킬이 아니고;
R4가,
독립적으로 할로겐 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딘일; 또는
독립적으로 할로겐 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐
이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xxiv) R1이 옥소피롤리딘일, 아세틸아미노옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 다이플루오로피페리딘일카보닐(메틸)옥소피롤리딘일, 다이플루오로피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일, 다이플루오로피롤리딘일카보닐(메틸)옥소피롤리딘일, 다이하이드록시옥소피롤리딘일, 다이메틸옥소피롤리딘일, 다이메틸아미노카보닐옥소피롤리딘일, 다이메틸모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 다이옥소피롤리딘일옥소피롤리딘일, 에틸옥소피롤리딘일, 플루오로피리미딘일아미노옥소피롤리딘일, 플루오로피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 하이드록시아제티딘일카보닐옥소피롤리딘일, 하이드록시에틸(메틸)아미노카보닐옥소피롤리딘일, 하이드록시(다이메틸)옥소피롤리딘일, 하이드록시다이메틸에틸아미노옥소피롤리딘일, 하이드록시메틸옥소피롤리딘일, 하이드록시(메틸)시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시메틸(시아노)옥소피롤리딘일, 하이드록시메틸에틸옥소피롤리딘일, 하이드록시피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, 메톡시메틸옥소피롤리딘일, 메틸옥소피롤리딘일, 메틸(메틸설폰일)아미노옥소피롤리딘일, 메틸아미노카보닐옥소피롤리딘일, 메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸(하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, 메틸모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 메틸옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 메틸옥사다이아졸릴(메틸)옥소피롤리딘일, 메틸옥사졸릴옥소피롤리딘일, 메틸피라졸릴옥소피롤리딘일, 메틸설폰일옥소피롤리딘일, 메틸설폰일아미노옥소피롤리딘일, 메틸설폰일메틸옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐(메틸)옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴(메틸)옥소피롤리딘일, 옥사졸릴옥소피롤리딘일, 옥사졸릴아미노카보닐옥소피롤리딘일, 옥사졸릴카보닐(메틸)아미노옥소피롤리딘일, 옥사졸릴(메틸)아미노카보닐옥소피롤리딘일, 옥소모폴린일옥소피롤리딘일, 옥소옥사졸리딘일옥소피롤리딘일, 옥소피롤리딘일옥소피롤리딘일, 페닐옥소피롤리딘일, 페닐(하이드록시)옥소피롤리딘일, 피라졸릴메틸옥소피롤리딘일, 피리딘일옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥소피롤리딘일, 피리미딘일아미노옥소피롤리딘일, 피리미딘일(메틸)아미노옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)(메틸)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시메틸옥소피롤리딘일, 피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일, 티아졸릴옥소피롤리딘일, 트라이플루오로메틸옥소피롤리딘일 또는 트라이플루오로메틸옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되되, 단, R3이 H인 경우 R2는 메틸이 아니고;
R4가 클로로피리딘일, 다이플루오로메틸피리딘일, 플루오로클로로피리딘일, 트라이플루오로메틸피리딘일, 다이플루오로클로로페닐, 다이플루오로다이플루오로메틸페닐, 플루오로클로로페닐, 플루오로트라이플루오로메틸페닐 또는 트라이플루오로페닐이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xxv) R1이 옥소피롤리딘일(상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1- 6알킬)2아미노카보닐, C1- 6알콕시, C1- 6알킬, C1-6알킬옥사다이아졸릴, 시아노, 할로C1 - 6알킬, 할로피리미딘일옥시, 하이드록시, 하이드록시C1 - 6알킬, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 피리미딘일아미노, 피리미딘일옥시 및 피롤리딘일카보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xxvi) R1이 옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, 트라이플루오로메틸옥소피롤리딘일, 피리미딘일아미노옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 메틸옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 하이드록시메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸(하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, 플루오로피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 다이메틸아미노카보닐옥소피롤리딘일 또는 피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xxvii) R2가 H이고; R3이 H 또는 C1- 6알킬인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xxviii) R2가 H이고; R3이 H 또는 메틸인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xxix) R4가, 할로C1 - 6알킬로 치환된 피리딘일; 또는 독립적으로 할로겐 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xxx) R4가 다이플루오로메틸피리딘일, 플루오로클로로페닐, 다이플루오로다이플루오로메틸페닐 또는 트라이플루오로페닐인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xxxi) R1이 옥소피롤리딘일(상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1- 6알킬)2아미노카보닐, C1- 6알콕시, C1- 6알킬, C1- 6알킬옥사다이아졸릴, 시아노, 할로C1-6알킬, 할로피리미딘일옥시, 하이드록시, 하이드록시C1 - 6알킬, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 피리미딘일아미노, 피리미딘일옥시 및 피롤리딘일카보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 C1- 6알킬이고;
R4가,
할로C1 - 6알킬로 치환된 피리딘일; 또는
독립적으로 할로겐 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐
이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xxxii) R1이 옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, 트라이플루오로메틸옥소피롤리딘일, 피리미딘일아미노옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 메틸옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 하이드록시메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸(하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, 플루오로피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 다이메틸아미노카보닐옥소피롤리딘일 또는 피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 C1- 6알킬이고;
R4가 다이플루오로메틸피리딘일, 플루오로클로로페닐, 다이플루오로다이플루오로메틸페닐 또는 트라이플루오로페닐이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
(xxxiii) 본 발명의 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 하기로부터 선택된다:
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-시아노-4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4S)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(다이메틸카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드; 및
(6S)-3-[(3S,4R)-3-하이드록시-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드.
본 발명은, (xxxiv) 하기 화학식 (I)의 신규 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은
헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 독립적으로 C1- 6알킬, 할로C1-6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알콕시C1 - 6알킬, C1- 6알킬카보닐, C1- 6알킬아미노카보닐, C1- 6알킬설폰일, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 옥사다이아졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬, C1- 6알콕시, C3- 7사이클로알킬, 할로C1 - 6알콕시 및 할로C1 - 6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨); 또는
C3- 7사이클로알킬
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R4는
헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 7사이클로알킬 및 (C1- 6알킬)2아미노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
아릴(상기 아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C3- 7사이클로알킬, C1- 6알킬, C2- 6알킨일, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
페닐C1 - 6알킬(상기 페닐C1 - 6알킬은 비치환되거나, 할로겐으로 치환됨); 또는
C3- 7사이클로알킬
이고;
Y 및 Q는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xxxv) R1이
헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 독립적으로 C1- 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 시아노, 하이드록시, C1- 6알킬설폰일 및 옥사졸릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로C1-6알킬 및 C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환됨); 또는
C3- 7사이클로알킬
인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는, (xxxvi) R1이, 옥소피롤리딘일, 다이메틸옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, 트라이플루오로메틸옥소피롤리딘일, 옥사졸릴옥소피롤리딘일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 옥소모폴린일, 메틸옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 다이메틸옥소옥사졸리딘일, 다이메틸옥소이미다졸리딘일, 메틸설폰일옥소이미다졸리딘일, 트라이옥소티아지난일, 플루오로피리미딘일, 트라이플루오로메틸피리딘일, 메틸플루오로피리딘일, 플루오로피리딘일, 메틸피라졸릴, 시아노피라졸릴, 플루오로피라졸릴, 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는,
(xxxvii) R4가
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C3- 7사이클로알킬, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬 및 C2- 6알킨일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨); 또는
피리딘일(상기 피리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 다른 실시양태는, (xxxviii) R4가 플루오로페닐, 클로로페닐, 플루오로클로로페닐, 플루오로트라이플루오로메틸페닐, 트라이플루오로페닐, 플루오로시아노페닐, 메틸플루오로페닐, 에틴일플루오로페닐, 사이클로프로필플루오로페닐, 메틸다이플루오로페닐, 다이플루오로클로로페닐, 다이플루오로메틸다이플루오로페닐, 플루오로피리딘일, 클로로피리딘일, 메틸피리딘일 또는 다이플루오로메틸피리딘일인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (xxxix) Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되되, 단, Y 및 Q가 동시에 CH는 아닌, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xl) R1이
옥소피롤리딘일, 옥소모폴린일 또는 옥소옥사졸리딘일(상기 옥소피롤리딘일, 옥소모폴린일 및 옥소옥사졸리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 C1- 6알킬, 할로C1 -6알킬, C1- 6알콕시, 시아노, 옥사졸릴 및 하이드록시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
피리딘일, 피리미딘일 또는 피라졸릴(상기 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라졸릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
페닐(상기 페닐은 비치환되거나 할로겐으로 치환됨); 또는
C3- 7사이클로알킬
이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R4가
페닐 또는 피리딘일(상기 페닐 또는 피리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노 및 할로C1 - 6알킬)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
C3- 7사이클로알킬
이고;
Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되되, 단, Y 및 Q가 동시에 CH는 아닌,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
(xli) R1이 옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, 트라이플루오로메틸옥소피롤리딘일, 옥소모폴린일, 메틸옥소모폴린일, 옥사졸릴옥소피롤리딘일, 옥소옥사졸리딘일, 플루오로피리미딘일, 플루오로피리딘일, 시아노피라졸릴, 플루오로피라졸릴, 플루오로페닐, 다이플루오로페닐 또는 사이클로펜틸이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R4가 플루오로클로로페닐, 플루오로시아노페닐, 트라이플루오로페닐, 다이플루오로메틸다이플루오로페닐, 또는 다이플루오로메틸피리딘일이고;
Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되되, 단, Y 및 Q가 동시에 CH는 아닌,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제공한다:
상기 식에서,
R1은
헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 시아노로 치환됨);
헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환됨);
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환됨); 또는
락탐(상기 락탐은 비치환되거나 시아노로 치환됨)
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 및 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R4는
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨); 또는
피리딘일(상기 피리딘일은 비치환되거나 할로C1 - 6알킬로 치환됨)
이고;
Y 및 Q는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
R1이 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 플루오로피리미딘일, 모폴린일, 옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일 또는 옥소모폴린일이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R4가 플루오로클로로페닐, 시아노플루오로페닐, 트라이플루오로페닐 또는 다이플루오로메틸피리딘일이고;
Y 및 Q가 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
R1이
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환됨);
피리미딘일(상기 피리미딘일은 비치환되거나, 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환됨);
모폴린일; 또는
락탐(상기 락탐은 비치환되거나 시아노로 치환됨)
인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 하기로부터 선택된다:
3-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N,3-다이페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-클로로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-클로로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
1-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카복스아마이드;
N-(2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N,3-비스(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-시아노페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(4-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-메톡시페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-사이클로펜틸-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-메톡시페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-2-피리딜)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로페닐)-3-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로페닐)-3-(o-톨릴)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(5-플루오로-6-메틸-2-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-플루오로페닐)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로페닐)-3-(2,3-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-시아노-2-피리딜)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-(3-클로로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-N-(3-클로로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로페닐)-3-(2,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-플루오로-6-메틸-2-피리딜)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-(2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-티아졸-2-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-[4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-클로로티아졸-2-일)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3,4-다이플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(6-클로로-2-피리딜)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[(3,5-다이클로로페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(4-클로로-5-메틸-2-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-클로로-2-피리딜)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[(2-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[(2,6-다이클로로페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(5-플루오로-6-메틸-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(벤조티오펜-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-사이클로프로필페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-하이드록시페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N,3-비스(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-사이클로헥실-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-플루오로-2-피리딜)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인돌-6-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-사이클로펜틸-N-인단-5-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-사이클로펜틸-N-인단-1-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-벤질-3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-피롤리딘-1-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(1-피페리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-티아졸-2-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로-1-피페리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-사이클로펜틸-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-시아노-4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-6-메톡시-4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6R)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(벤조퓨란-6-일)-3-사이클로펜틸-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-[4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-시아노-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3,5-다이플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-에틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-에틴일페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(3-이소프로필페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(m-톨릴)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-브로모페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-에틴일-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2,6-다이메틸-4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(m-톨릴)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3-에틴일-4-플루오로-페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4,5-다이플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3-에틴일-4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-사이클로프로필페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-사이클로프로필-4,5-다이플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-4-피리딜)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3,4-다이플루오로-5-메톡시-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-사이클로프로필-4,5-다이플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-사이클로펜틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
1-사이클로펜틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
1-사이클로펜틸-N-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-사이클로프로필-4,5-다이플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3,4-다이플루오로-5-메톡시-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-모폴리노-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-벤질-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(1,3-벤즈옥사졸-6-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2,6-다이플루오로-4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-사이클로펜틸-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-사이클로헥실-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-테트라하이드로퓨란-3-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(4-바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-4-메틸-피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-4-피리딜)-6-메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-4-피리딜)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-브로모-4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-2-메틸-4-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(5-클로로-2-메틸-4-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[(2-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(5-플루오로-6-메틸-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-시아노피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-사이클로펜틸-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-사이클로펜틸-6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-사이클로펜틸-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-사이클로프로필-4-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[2-(다이메틸아미노)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-시아노피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,2-다이메틸모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[트랜스-2,6-다이메틸모폴린-4-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[시스-2,6-다이메틸모폴린-4-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-1-피페리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-[4-(메틸카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(2-아세틸-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,5-다이옥소피페라진-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,6-다이옥소-4,7,8,8a-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(4-옥사졸-5-일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(3-메틸설폰일-5-옥소-이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S,7S)-6,7-다이메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(2-클로로-4-피리딜)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S,7R)-6,7-다이메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-2-피리딜]-6-메틸-3-(3-옥소-2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-(3-옥소-2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리미딘-2-일옥시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피라졸-1-일메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[(5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S,7S)-6,7-다이메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S,7S)-6,7-다이메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-벤조일-5-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-2-피리딜]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(2,4-다이옥소-1H-피리미딘-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(2,4-다이옥소피리미딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-3-피리미딘-2-일-이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[5-(1-메틸이미다졸-2-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-티아졸-5-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-옥소-3,3a,6,6a-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(8-옥소-2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸설폰일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-1-피페리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(메틸설폰일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-[[메틸(메틸설폰일)아미노]메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-페닐-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-아세트아마이도-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(메탄설폰아마이도)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-[4-[메틸(메틸설폰일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-메틸-N-[1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥사졸-5-카복스아마이드;
N-메틸-N-[1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥사졸-4-카복스아마이드;
N-메틸-N-[1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥사졸-2-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(3-옥소모폴린-4-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(2-클로로-4-피리딜)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4S)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-페닐-이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-4-옥사-6-아자스파이로[2.4]헵탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-5-옥사-7-아자스파이로[3.4]옥탄-7-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
메틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트;
에틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트;
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-(옥사졸-2-카보닐)-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-2-피리미딘-2-일-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소인돌린-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(메톡시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(2-피리딜)옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(4-피리딜)옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(3-피리딜)옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-옥사졸-4-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(2-메틸옥사졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(2-메틸옥사졸-4-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(3-피리딜)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(4-옥사졸-4-일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(2-피리딜)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(4-피리딜)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-1-피페리딜)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-시아노-4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-[메틸(피리미딘-2-일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(2-클로로-4-피리딜)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,2-다이메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(3S)-3-메틸-5-옥소-모폴린-4-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-아세틸-5-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(2,2-다이메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-[(4S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4S)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[2-하이드록시에틸(메틸)카바모일]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)카바모일]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(3-하이드록시아제티딘-1-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(다이메틸카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(옥사졸-2-일카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(2,2-다이메틸모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-[(2R)-2-메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-[(2S)-2-메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[트랜스-2,6-다이메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[시스-2,6-다이메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-[메틸(옥사졸-2-일)카바모일]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(2S)-2-옥사졸-5-일-5-옥소-모폴린-4-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[5-(6-클로로-3-피리딜)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[5-(5-플루오로-2-피리딜)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(1-메틸피라졸-4-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-피리미딘-5-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(3R,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5-하이드록시-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(8-하이드록시-7-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(7-하이드록시-6-옥소-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(6-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(4-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(3S,4R)-3-하이드록시-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[5-메틸-5-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-하이드록시-2-메틸-5-옥소-3-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-피리미딘-2-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-하이드록시-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(5S)-5-메톡시-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드; 및
(6S)-3-[(5R)-5-메톡시-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드.
합성
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 상기 화합물을 합성하기에 적합한 방법 및 출발 물질은 하기 반응식 및 다. 실에 제공된다. 모든 치환기, 특히 R1 내지 R4는, 달리 제시되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다. 또한, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학 분야의 당업자에게 널리 공지된 의미를 가진다.
반응식 1
상기 식에서,
R5 및 R6은 독립적으로 H, C1- 6알킬, 헤테로사이클릴, C3- 7사이클로알킬, C1- 6알킬카보닐, 헤테로사이클릴카보닐 및 C3- 7사이클로알킬카보닐로부터 선택되거나; R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 예컨대, 비제한적으로, 피롤리딘일, 피페리딘일, 옥소피롤리딘일, 모폴린일 및 옥소모폴린일을 형성하고,
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
반응식 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 합성은 바이사이클(II)로부터 출발하며, 이를 요오드화 시약, 예컨대 N-요오도석신이미드로 처리하여, 요오다이드(III)를 수득하였다. 바이사이클(II)을 적합한 브롬화 시약, 예컨대 NBS으로 브롬화시켜, 대응 브로마이드를 수득하고, 이를, 요오다이드(III)를 사용하여 예시되는 하기 반응에 사용하였다. 요오다이드(III) 및 보론산 R7-B(OH)2을 팔라듐-촉진된 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응시켜, 중간체 V를 수득하였다(문헌[Buchwald, S. L. et al. Acc Chem Res. 2008, 41, 1461]). 중간체 V는, 보론산 피나콜 에스터(IV) 및 바람직한 할라이드(R1-할라이드)로부터 제조하였으며, 보론산 피나콜 에스터(IV)는 공지된 절차(문헌[Bethel, P. A. et al. Tetrahedron 2012, 68, 5434])에 따라 요오다이드(III)를 그리냐르(Grignard) 시약(예컨대, iPrMgCl) 및 보론산 에스터(예컨대, iPrOBPin)와 반응시켜 제조하였다. 중간체 V를 산성 조건(예컨대, EtOAc 중 HCl 및 DCM 중 TFA) 하에 탈보호하고, 이어서 포스젠 등가물(예컨대, 트라이포스젠) 및 카보닐다이이미다졸의 존재 하에 아민 R4NH2를 사용하여 우레아를 형성함으로써, 최종 화합물 VI를 수득하였다. 전술된 우레아 형성 반응에서는, 적합한 이소시아네이트 또는 페닐 카바메이트를 사용하였다(문헌[Padiya, K. J. et al. Org Lett. 2012, 14, 2814] 및 이에 인용된 참고문헌 참조). 반면에, 요오다이드(III) 및 아민 또는 아마이드 R5R6NH를 구리-촉진된 커플링 반응시켜, 중간체 VII을 수득하고, 이어서 이를, 전술된 우레아 형성 방법을 사용함으로써 최종 화합물 VIII로 전환시켰다.
반응식 2
상기 식에서, R7은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다르게는, 화합물 VI을 반응식 2에 도시된 합성 경로에 따라 제조하였다. 즉, 전술된 적합한 우레아 형성 방법을 사용함으로써, 요오다이드(III)를 먼저 우레아(IX)로 전환시켰다. 이어서, 우레아(IX)를 팔라듐 촉매의 존재 하에 보론산 R7-B(OH)2와 반응시켜 화합물 VI을 수득하거나, 이를, 전술된 공지된 절차에 의해 보론산 에스터로 전환시켰다. X 및 바람직한 할라이드를 스즈키-미야우라 반응시켜, 화합물 VI을 수득하였다.
본 발명은 또한,
(a) 하기 화학식 (V)의 화합물과 산과의 반응, 및 이어서 포스젠 등가물의 존재 하에 아민 R4NH2를 사용한 우레아 형성,
(b) 하기 화학식 (VII)의 화합물과 산과의 반응, 및 이어서 포스젠 등가물의 존재 하에 아민 R4NH2를 사용한 우레아 형성,
(c) 하기 화학식 (IX)의 화합물과 R7-B(OH)2와의 반응, 또는
(d) 스즈키-미야우라 반응을 통한 하기 화학식 (X)의 화합물과 할라이드와의 반응
을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R2, R3, 및 R4는 상기 정의된 바와 같고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1- 6헤테로알킬, C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬카보닐, C1- 6헤테로알킬카보닐, C3- 6사이클로알킬카보닐 및 C3- 6헤테로사이클로알킬카보닐로부터 선택되거나; R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 예컨대, 비제한적으로, 피롤리딘일, 피페리딘일, 옥소피롤리딘일, 모폴린일 및 옥소모폴린일을 형성하고;
R7은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
단계 (a) 및 (b)에서, 상기 산은, 예를 들어 EtOAc 중 HCl 및 DCM 중 TFA일 수 있고, 포스젠 등가물은, 예를 들어 트라이포스젠 및 카보닐다이이미다졸일 수 있다.
단계 (d)에서, 상기 할라이드는 R7-할라이드일 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물 역시 본 발명의 목적이다.
약학 조성물 및 투여
또다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물 또는 약제, 뿐만 아니라 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 (I)의 화합물은, 주위 온도, 적절한 pH 및 바람직한 순도에서, 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태로 이용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성인 담체와 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 상기 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에 제형화된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 멸균된다. 상기 화합물은 예를 들어, 고체 또는 비결정질 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
상기 조성물은 우수한 의료 행위에 부합하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이와 관련하여 고려되는 인자는 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 포유동물, 개인 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "효과량"은, 상기 고려 인자의 지배를 받을 것이며, 혈청 HBV DNA 수준 또는 HBeAg에서 HBeAb로의 혈청전환의 억제, 또는 HBsAg 손실, 또는 알라닌 아미노전이효소 수준의 정규화 및 간 조직학의 개선에 필요한 최소량이다. 예를 들어, 상기 양은 정상 세포 또는 전체 포유동물에 독성인 양 미만이다.
하나의 예로서, 투여당, 비경구적으로 투여된 본 발명의 화합물의 약학적 효과량은 약 0.01 내지 100 mg/환자 체중 kg/일, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/환자 체중 kg/일의 범위 이내이고, 사용된 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/환자 체중 kg/일이다. 또다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 본 발명의 화합물을 약 0.1 내지 약 1000 mg 함유한다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피부내, 척추강내 및 경막외, 및 비강내를 비롯한 임의의 적합한 수단에 의해, 및 필요한 경우 국소 치료, 병변내 투여를 위해 투여될 수 있다. 비경구 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학적 제제의 통상적인 성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제, 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은, 본 발명의 화합물을 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고 예를 들어, 문헌헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Exicipient. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 상기 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학적 제품(즉, 약제)의 제조를 보조하는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는, 약 30 mg 내지 90 mg의 무수 락토오스, 약 5 mg 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 mg 내지 30 mg의 폴리비닐피로릴돈(PVP) K30, 및 약 1 mg 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트와 배합된 약 0.1 mg 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말 성분을 먼저 함께 혼합하고, 이어서 PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조하고, 과립화하고, 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 통상의 장비를 사용하여 정제 형태로 압축할 수 있다. 에어로졸 제형의 예는, 예를 들어 5 mg 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충 용액, 예를 들어 포스페이트 완충액에 용해시키고, 필요한 경우, 긴장성 조절제, 예를 들어, 염, 예컨대 염화 나트륨을 첨가하여 제조할 수 있다. 이 용액을, 예를 들어 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과하여, 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 하나의 실시양태는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 다른 실시양태는, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
징후 및 치료 방법
본 발명의 화합물은 HBV의 DNA 합성을 억제하고, HBV의 DNA 수준을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HBV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은, HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
HBV 감염과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.
본 발명은 특히, HBV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 효과량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 완전히 이해될 것이다. 그러나, 하기 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같다:
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민,
DCM: 다이클로로메탄,
EA 또는 EtOAc: 에틸 아세테이트,
EC50: 반수 최대 효과 농도,
EDCI: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드,
HATU: 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트,
HOBT: 하이드록시벤조트라이아졸,
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피,
iPrOBPin: 2-이소프로필-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란,
LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법,
min(s): 분,
MS: 질량 분석법,
MsCl: 메탄설폰일 클로라이드,
NBS: N-브로모석신이미드,
NIS: N-요오도석신이미드,
PE: 석유 에터,
분취용-HPLC: 분취용 고성능 액체 크로마토그래피,
분취용-TLC: 분취용 박막 크로마토그래피,
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피,
TEA: 트라이에틸아민,
pgRNA: 프리게놈 RNA,
qPCR: 정량적 중합효소 연쇄 반응,
v/v: 부피 비.
일반적 실험 조건
중간체 및 최종 화합물을 하기 기구 중 하나를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: i) 바이오타지(Biotage) SP1 시스템 및 콰드(Quad) 12/25 카트리지 모듈, ii) ISCO 콤비-플래시 크로마토그래피 기구. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 μm; ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 ㎛ 실리카 겔; iii) 칭다오 하이양 케미칼 캄파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터의 ZCX, 공극: 200 내지 300 또는 300 내지 400.
중간체 및 최종 화합물을, 역상 칼럼 상에서 엑스브리지(XBridge, 상표명) 분취용-C18(5 μm, OBDTM 30×100 mm) 칼럼 또는 선파이어(SunFire, 상표명) 분취용-C18(5 μm, OBD(상표명) 30×100 mm) 칼럼 및 워터스 오토피(Waters AutoP) 정제 시스템(칼럼: 엑스브리지(상표명) 분취용-C18, 30×100 mm, 샘플 매니저(Sample Manager) 2767, 펌프 2525, 검출기: 마이크로매스(Micromass) ZQ 및 UV 2487, 용매 시스템: 아세토나이트릴, 및 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드)을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. SFC 키랄 분리를 위해, 중간체를, 메틀러 톨레도 에스에프씨-멀티그램(Mettler Toledo SFC-Multigram) III 시스템, 용매 시스템: 95% CO2 및 5% IPA(IPA 중 0.5% TEA), 배압 100bar, 검출 UV@ 254nm를 이용하여 키랄 칼럼(다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) IC, 5 μm, 30×250 mm)으로 분리하였다.
상기 화합물의 LC/MS 스펙트럼은, LC/MS(워터스(상표명) 알리안스(Alliance) 2795-마이크로매스 ZQ)를 사용하여 수득하였으며, LC/MS 조건은 하기와 같다(시험 시간: 6분):
산성 조건: A: H2O 중 0.1% 폼산; B: 아세토나이트릴 중 0.1% 폼산;
염기성 조건: A: H2O 중 0.1% NH3·H2O; B: 아세토나이트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토나이트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모(parent) 질량을 나타내는 이온만 보고되며, 달리 언급되지 않는 한, 인용된 이온 질량은 양이온 질량(MH)+이다.
NMR 스펙트럼은 브루커 어밴스(Bruker Avance) 400 MHz를 이용하여 수득하였다.
마이크로파-보조된 반응을 바이오태지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty) 마이크로파 합성기 내에서 수행하였다.
공기-민감성 시약을 포함하는 모든 반응은 아르곤 대기 하에 수행하였다. 시약은, 달리 언급되지 않는 한, 추가의 정제 없이, 상업적 공급처에서 받은 그대로 사용하였다.
하기 실시예는 본 발명의 의미를 예시하기 위한 것이지만, 본 발명의 의미 내의 제한을 제공해서는 안된다.
제조
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 완전히 이해될 것이다. 그러나, 하기 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1:
3-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-(1H-피라졸-5-일메틸)카바메이트(화합물 1b)의 제조
MeOH(300 mL) 중의 1H-피라졸-5-카브알데하이드(화합물 1a, 54.0 g, 562.5 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올(41.2 g, 675 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4(25.9 g, 675.0 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O(300 mL) 및 Boc2O(147.1 g, 675.0 mmol)를 가하고, 이어서 생성 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, EtOAc(600 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 내지 50% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 1b(80 g)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 320.
단계 2: 2-[3급-부톡시카보닐(1H-피라졸-5-일메틸)아미노]에틸 메탄설포네이트(화합물 1c)의 제조
DCM(800 mL) 중의 3급-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-(1H-피라졸-5-일메틸)카바메이트(화합물 1b, 80.0 g, 117.2 mmol) 및 Et3N(100.5 g, 995.6 mmol)의 용액에 MsCl(57.3 g, 497.8 mmol)을 0℃에서 천천히 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기 층을 농축하여, 화합물 1c(100 g, 조질)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 3급-부틸 6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1d)의 제조
DMF(1000 mL) 중의 2-[3급-부톡시카보닐(1H-피라졸-5-일메틸)아미노]에틸 메탄설포네이트(화합물 1c, 100.0 g, 313.4 mmol)의 용액에 NaH(15.0 g, 376.2 mmol)를 0℃에서 분획들로 나누어 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물(2000 mL)에 붓고, EtOAc(1000 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 농축하여, 화합물 1d(18.0 g)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 224.
단계 4: 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e)의 제조
CH3CN(40 mL) 중의 3급-부틸 6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1d, 3.3 g, 14.8 mmol)의 용액에 NIS(5.0 g, 22.1 mmol)를 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 내지 80% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 1e(4.8 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 350. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.53 (s, 1 H), 4.53 (br, 2 H), 4.20 (t, J = 5.27 Hz, 2 H), 3.89 (t, J =5.14 Hz, 2 H), 1.53 (s, 9 H).
단계 5: 3-요오도-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 1f)의 제조
HCl/MeOH(30 mL) 중의 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e, 4.2 g, 12 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여, HCl 염으로서의 화합물 1f(4 g)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 250.
단계 6: 3-요오도-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 1h)의 제조
DCM(40 mL) 중의 3-요오도-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 1f, 4 g, 14 mmol)의 용액에 이소시아네이토벤젠(2.5 g, 21 mmol) 및 Et3N(4.25 g, 42 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 내지 50% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 1h(4.8 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 369.
단계 7: 3-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 1)의 제조
다이옥산/물(10 mL, 10:1, v/v) 중의 3-요오도-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 1h, 0.1 g, 0.3 mmol)의 용액에 (4-플루오로페닐)보론산(40 mg, 0.3 mmol), Pd(PPh3)4(10 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3(195 mg, 0.6 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 질소 하에 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 1을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 337. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 6H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.45 (br. s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 2
N,3-다이페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 2의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 2를 백색 고체로서 수득하였다(30 mg). LCMS (M+H+): 319. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 6H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (m, 2H).
실시예 3
3-(3-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 3의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (3-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 3을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 337. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 4
3-(3-클로로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 4의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (3-클로로페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 4를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 353. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 7H), 7.25 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 5
N-페닐-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 5의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (3-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 5를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 6
3-(2-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 6의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (2-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 6을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 337. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) ppm 7.76 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.40 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 7
3-(2-클로로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 7의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (2-클로로페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 7을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 353. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 7H), 7.11 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.45 (br. s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.42 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 8
N-페닐-3-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 8의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (2-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 8을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 9
1-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(다이옥산)
단계 1: 3급-부틸 6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 9b)의 제조
DCM(50 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 9a, 3.7 g, 30 mmol) 및 DIPEA(11.6 g, 90 mmol)의 용액에 Boc2O(7.2 g, 33 mmol)를 0℃에서 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 30% 내지 100% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 9b(4.7 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 224.
단계 2: 3급-부틸 1-요오도-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 9c)의 제조
CH3CN(50 mL) 중의 3급-부틸 6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 9b, 4.6 g, 21 mmol)의 용액에 NIS(5.6 g, 2.5 mmol)를 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 내지 80% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 9c(5 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 350.
단계 3: 3급-부틸 1-(4-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 9d)의 제조
다이옥산/물(10 mL, 5:1, v/v) 중의 3급-부틸 1-요오도-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 9c, 1.1 g, 3 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(630 mg, 4.5 mmol) 및 K2CO3(1.2 g, 9 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(150 mg, 0.015 mmol)를 N2 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 내지 50% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 9d(550 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 318.
단계 4: 1-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 9e)의 제조
HCl/MeOH(20 mL) 중의 3급-부틸 1-(4-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 9d, 550 mg, 1.7 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 화합물 9e(400 mg)를 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+): 236.
단계 5: 1-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드(실시예 9)의 제조
DCM(5 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 9e, 88 mg, 0.4 mmol) 및 Et3N(204 mg, 2.0 mmol)의 용액에 이소시아네이토벤젠(96 mg, 0.8 mmol)을 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 1-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드(실시예 9, 20 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 337. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.04 - 6.92 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 2H).
실시예 10
3-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 10b)의 제조
DCM(50 mL) 중의 4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피라진(화합물 10a, 3.7 g, 30 mmol) 및 DIPEA(11.6 g, 90 mmol)의 용액에 Boc2O(7.2 g, 33 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 30% 내지 100% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 10b(4.7 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 225.
단계 2: 3급-부틸 3-브로모-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 10c)의 제조
CH3CN(50 mL) 중의 3급-부틸 6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 10b, 4.6 g, 21 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(NBS, 5.6 g, 2.5 mmol)를 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 내지 80% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 10c(5 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 351.
단계 3: 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 10d)의 제조
다이옥산/물(10 mL, 5:1, v/v) 중의 3급-부틸 3-브로모-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 10c, 1.1 g, 3 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(630 mg, 4.5 mmol) 및 K2CO3(1.2 g, 9 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(150 mg)를 N2 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 내지 50% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 10d(550 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 319.
단계 4: 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피라진(화합물 10e)의 제조
HCl/MeOH(20 mL) 중의 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 10d, 550 mg, 1.7 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 화합물 10e(400 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 219.
단계 5: 3-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 10)의 제조
표제 화합물을, 1-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 9e) 대신 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피라진(화합물 10e)을 사용하여 실시예 9의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 10을 백색 고체로서 수득하였다(45 mg). LCMS (M+H+): 338. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.51 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 11
3-(4-플루오로페닐)-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 11a)의 제조
다이옥산/물(10 mL, 5:1, v/v) 중의 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e, 1.1 g, 3 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(630 mg, 4.5 mmol) 및 K2CO3(1.2 g, 9 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(150 mg)를 N2 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 11a(550 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 318.
단계 2: 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b)의 제조
HCl/MeOH(20 mL) 중의 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 11a, 550 mg, 1.7 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 화합물 11b(400 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 218.
단계 3: N-(2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 11)의 제조
DCM(5 mL) 중의 3-(트라이플루오로메틸)아닐린(64 mg) 및 DIPEA(0.1 mL)의 혼합물에 트라이포스젠(36 mg)을 가했다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물에 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b, 50 mg)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 11(50 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.1 Hz, 2H).
실시예 12
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2-카복실산(화합물 12b)의 제조
MeOH(13.5 mL) 중의 8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진(화합물 12a, 2.9 g, 12.4 mmol)(이의 합성에 대해서는, 문헌[Liu, J. et al, Angew Chem Int. Ed., 2013, 52, 6953] 참조함)의 용액에 H2O(4.5 mL) 및 NaOH(750 mg, 18.6 mmol)를 순차적으로 가했다. 이 반응 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 냉각하고, 빙수를 가하여 켄칭하고, 메탄올 중 1.0 N HCl 용액을 사용하여 pH 6.0으로 중화시키고, EtOAc/THF(60 mL, 5/2, v/v)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 화합물 12b(2.5 g)를 조 생성물로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+): 206.
단계 2: N-벤질-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤-2-카복스아마이드(화합물 12c)의 제조
DMF(10 mL) 중의 3-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2-카복실산(화합물 12b, 2.5 g, 12.4 mmol)의 용액에 2-(벤질아미노)에탄올(2.3 g, 15.0 mmol), EDCI(3.1 g, 16.1 mmol), HOBt(0.5 g, 3.7 mmol) 및 DIPEA(3.0 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 빙수를 가하여 켄칭하고, 이어서 EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 40% 내지 60% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 12c(3.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 339.
단계 3: N-벤질-N-(2-클로로에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2-카복스아마이드(화합물 12d)의 제조
다이옥산(8.0 mL) 중의 N-벤질-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤-2-카복스아마이드(화합물 12c, 676 mg, 2.0 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(435 μL, 6.0 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 빙수를 가하여 켄칭하고, EtOAc/석유 에터 (50 mL, 1/1, v/v)로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 조질 화합물 12d(712 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+): 357.
단계 4: 2-벤질-8-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-온(화합물 12e)의 제조
건조 THF(10 mL) 중의 N-벤질-N-(2-클로로에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2-카복스아마이드(화합물 12d, 712 mg, 2.0 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액, 120 mg, 3.0 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, THF(50 mL)로 희석하고, 나트륨 설페이트 10수화물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 25% 내지 35% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 12e(512 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 321.
단계 5: 2-벤질-8-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진(화합물 12f)의 제조
THF(2.0 mL) 중의 2-벤질-8-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-온(화합물 12e, 96 mg, 0.3 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(12 mg, 0.3 mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 THF(30 mL)로 희석하고, 나트륨 설페이트 10수화물을 가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 농축하여, 조질 화합물 12f(92 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+): 307.
단계 6: 8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진(화합물 12h)의 제조
EtOH(20 mL) 중의 2-벤질-8-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진(화합물 12f, 640 mg, 2.0 mmol)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드(탄소 상 20%, 약 50% 물로 습윤됨, 0.5 g)를 가했다. 이 반응 혼합물을 1 atm의 H2 하에 밤새도록 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여, 조질 화합물 12h(432 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+): 217.
단계 7: N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카복스아마이드(실시예 12)의 제조
DCM(2.0 mL) 중의 8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진(화합물 12h, 54 mg, 0.25 mmol)의 용액에 DIPEA(0.1 mL), 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i, 80 mg, 0.3 mmol)(이의 합성에 대해서는 문헌[Sheng, C. et al, Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5276]을 참조함)를 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 12(10 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 388. 1H NMR (400MHz, CD3OD)? ppm 7.59 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.12 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.94 (d, J=5.8 Hz, 2H).
실시예 13
N-(2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 13의 제조
표제 화합물을, 1-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 9e) 대신 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b, 50mg)을 사용하고 이소시아네이토벤젠 대신 1-플루오로-2-이소시아네이토-벤젠(44 mg)을 사용하여 실시예 9의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 13을 백색 고체로서 수득하였다(40 mg). LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.27 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 2H).
실시예 14
N,3-비스(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 14의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 14를 백색 고체로서 수득하였다(20 mg). LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 7.27 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H).
실시예 15
N-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 15의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 15를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 371. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.00 (m, 2H).
실시예 16
N-(3-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 16의 제조
표제 화합물을, 2-플루오로아닐린 대신 3-아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 16을 백색 고체로서 수득하였다(30 mg). LCMS (M+H+): 362. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.02 (m, 2H).
실시예 17
N-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 17의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 17을 백색 고체로서 수득하였다(30 mg). LCMS (M+H+): 371. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.37 - 7.22 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (d, J=4.8 Hz, 2H).
실시예 18
3-(2-시아노페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 18의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (2-시아노페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 18을 백색 고체로서 수득하였다(20 mg). LCMS (M+H+): 344. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 4H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.28 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.1 Hz, 2H).
실시예 19
N-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 19의 제조
표제 화합물을, 2-플루오로아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 19를 백색 고체로서 수득하였다(30 mg). LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 - 9.01 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.6, 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 4H), 6.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (d, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 20
N-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 20의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 4-클로로-3-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 20을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.01 (d, J=4.8 Hz, 2H).
실시예 21:
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 21의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 21을 백색 고체로서 수득하였다(32 mg). LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.3, 6.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.30 (td, J=9.0, 18.2 Hz, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H).
실시예 22:
3-(4-플루오로페닐)-N-(4-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 22의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 4-아미노-피리딘을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 22를 백색 고체로서 수득하였다(30 mg). LCMS (M+H+): 338. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 2H).
실시예 23
N-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 23의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 4-아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 23을 백색 고체로서 수득하였다(35 mg). LCMS (M+H+): 362. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.49 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 24
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 24b)의 제조
화합물 24b를, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (2-플루오로페닐) 보론산을 사용하여 화합물 11b와 유사하게 제조하였다. 화합물 24b를 백색 고체로서 수득하였다(250 mg). LCMS (M+H+): 218.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 24)의 제조
실시예 24를, 3-클로로-4-플루오로아닐린 및 3-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 24b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 24를 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) ppm 7.77 (s, 1H), 7.50 (dd, J=2.6, 6.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.40 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 25
3-(3-메톡시페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 25의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (3-메톡실페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 25를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 349. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 8.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.01 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 26
3-사이클로펜틸-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-(사이클로펜텐-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 26a)의 제조
다이옥산/H2O(30 mL, 4:1, v/v) 중의 사이클로펜텐-1-일보론산(144 mg 1.2 mmol), Pd(PPh3)4(240 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3(800 mg, 2.2 mmol) 및 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e, 400 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 N2 하에 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 26a(275 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 290.
단계 2: 3급-부틸 3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 26b)의 제조
MeOH(20 mL) 중의 3급-부틸 3-(사이클로펜텐-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 26a, 275 mg, 0.9 mmol)의 용액에 Pd/C(80mg)를 N2 하에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 H2 하에 교반하였다. 이어서, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여, 화합물 26b(270 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 292.
단계 3: 3-사이클로펜틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 26c)의 제조
HCl/MeOH(20 mL) 중의 3급-부틸 3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 26b, 270 mg, 0.9 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 화합물 26c(230 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 192.
단계 4: 3-사이클로펜틸-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 26)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 및 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 대신 각각 아닐린 및 3-사이클로펜틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 26c)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 26을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 311. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (br. s, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.26 - 1.21 (m, 8H).
실시예 27
3-(2-메톡시페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 27의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (2-메톡실페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 27을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 349. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J=7.3, 19.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 28
N-페닐-3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 28의 제조
단계 1: N-페닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 28a)의 제조
THF(15 mL) 중의 3-요오도-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 1h, 500 mg, 1.4 mmol)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드(1.7 mL, 3.4 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 THF(5 mL) 중의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(380 mg, 2 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)으로 천천히 켄칭하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축하여, 화합물 28a(450 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 369.
단계 2: N-페닐-3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 28)의 제조
DMSO/H2O(10:1, 2 mL, v/v) 중의 N-페닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 28a, 100 mg, 0.3 mmol), 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(108 mg, 0.6 mmol) 및 K2CO3(83 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(15 mg)를 N2 하에 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 냉각한 후, 이어서 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 28(19 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 388. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 5H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 29
3-(4-시아노-2-피리딜)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 29의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로피리딘-4-카보나이트릴을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 29를 백색 고체로서 수득하였다(11 mg). LCMS (M+H+): 345. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 7.31 - 7.12 (m, 1H), 6.65 (br. s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 30
N-(3-클로로페닐)-3-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 30의 제조
단계 1: N-(3-클로로페닐)-3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 30a)의 제조
화합물 30a를, 이소시아네이토벤젠 대신 1-클로로-3-이소시아네이토-벤젠(500 mg)을 사용하여 화합물 1h와 유사하게 제조하였다. 화합물 30a를 백색 고체로서 수득하였다(500 mg). LCMS (M+H+): 403.
단계 2: N-(3-클로로페닐)-3-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 30)의 제조
다이옥산/물(10 mL, 10:1, v/v) 중의 N-(3-클로로페닐)-3-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 30a, 0.1 g, 0.3 mmol)의 용액에 (2-플루오로페닐)보론산(40 mg, 0.33 mmol), Pd(PPh3)4(10 mg, 0.09 mmol) 및 Cs2CO3(195 mg, 0.6 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 30(5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 371. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (br. s, 1H), 7.78 - 7.57 (m, 2H), 7.52 - 7.15 (m, 6H), 7.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.91 - 4.74 (m, 2H), 4.24 (br. s, 2H), 4.04 (br. s, 2H).
실시예 31
N-(3-클로로페닐)-3-(o-톨릴)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 31의 제조
표제 화합물을, (2-플루오로페닐)보론산 대신 (2-메틸페닐)보론산을 사용하여 실시예 30의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 31을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 367. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 7.59 (d, J=12.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 5H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.24 (br. s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 32
N-(5-플루오로-6-메틸-2-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 32의 제조
THF(5 mL) 중의 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민(40 mg, 0.32 mmol) 및 Et3N(65 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 페닐 클로로포메이트(50 mg, 0.12 mmol)를 0℃에서 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 DMF(2 mL)에 용해시키고, 여기에 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b)(41 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL)를 가했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 처리하여, 실시예 32를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 370. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, J=5.5, 8.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.20 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 2.37 (d, J=2.8 Hz, 3H).
실시예 33
3-(2-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 33의 제조
표제 화합물을, 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 24의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 33을 백색 고체로서 수득하였다(45 mg). LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 - 8.77 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.09 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 2H).
실시예 34
3-(2-플루오로페닐)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 34의 제조
표제 화합물을, 3-클로로-4-플루오로아닐린 대신 3-트라이플루오로-4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 24의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 34를 백색 고체로서 수득하였다(21 mg). LCMS (M+H+): 423. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 7.89 (dd, J=2.6, 6.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 2H), 7.52 - 7.21 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H).
실시예 35
N-(3-클로로페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 35의 제조
표제 화합물을, (2-플루오로페닐)보론산 대신 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 30의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 35를 백색 고체로서 수득하였다(15 mg). LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.36 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 2H).
실시예 36
N-(3-클로로페닐)-3-(2,3-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 36의 제조
표제 화합물을, (2-플루오로페닐)보론산 대신 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 30의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 36을 백색 고체로서 수득하였다(23 mg). LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.36 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 37
3-(3-시아노-2-피리딜)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 37의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로피리딘-3-카보나이트릴을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 37을 백색 고체로서 수득하였다(15 mg). LCMS (M+H+): 345. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (s, 2H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.43 (s, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H).
실시예 38
3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-(3-클로로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 38의 제조
표제 화합물을, (2-플루오로페닐)보론산 대신 (2-플루오로-3-클로로페닐)보론산을 사용하여 실시예 30의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 38을 백색 고체로서 수득하였다(41 mg). LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.41 (t, J=5.5 Hz,2H), 4.07 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 39
3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-N-(3-클로로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 39의 제조
표제 화합물을, (2-플루오로페닐)보론산 대신 (2-플루오로-5-클로로페닐)보론산을 사용하여 실시예 30의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 39를 백색 고체로서 수득하였다(40 mg). LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.71 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (dd, J=2.6, 6.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.8, 9.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.36 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 40
N-(3-클로로페닐)-3-(2,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 40의 제조
표제 화합물을, (2-플루오로페닐)보론산 대신 (2,5-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 30의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 40을 백색 고체로서 수득하였다(23 mg). LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (dt, J=4.6, 9.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.38 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 41
3-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 41의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 1-브로모-3-(다이플루오로메틸)벤젠을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 41을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 369. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.22 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.0 Hz, 2H).
실시예 42
3-(5-플루오로-6-메틸-2-피리딜)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 42의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 6-클로로-3-플루오로-2-메틸-피리딘을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 42를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 352. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.22 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H).
실시예 43
3-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 43의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-5-플루오로-4-메틸-피리딘을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 43을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 352. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.99 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
실시예 44
N-페닐-3-(2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 44의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로피리딘을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 44를 백색 고체로서 수득하였다(30 mg). LCMS (M+H+): 320. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J=5.6 Hz, 2H).
실시예 45
N-페닐-3-티아졸-2-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 45의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-브로모티아졸을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 45를 백색 고체로서 수득하였다(12 mg). LCMS (M+H+): 326. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 4.10 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 46
N-페닐-3-[4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 46의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 4-트라이플루오로메틸-2-브로모티아졸을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 46을 백색 고체로서 수득하였다(12 mg). LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.06 (s, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.10 (s, 2H).
실시예 47
3-(5-클로로티아졸-2-일)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 47의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 5-클로로-2-브로모티아졸을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 47을 백색 고체로서 수득하였다(17 mg). LCMS (M+H+): 360. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 2H).
실시예 48
3-(3,4-다이플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 48의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 48을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 - 7.41 (m, 4H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 2H).
실시예 49
3-(6-클로로-2-피리딜)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 49의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2,6-다이클로로피리딘을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 49를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 354. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.1 Hz, 2H).
실시예 50
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 (50b)의 제조
화합물 50b를, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (2,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여 화합물 11b와 유사하게 제조하였다. 화합물 50b를 백색 고체로서 수득하였다(250 mg). LCMS (M+H+): 236.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 50)의 제조
표제 화합물을, 3-트라이플루오로메틸아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 50을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 2H).
실시예 51
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 51의 제조
표제 화합물을, 3-트라이플루오로메틸아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 51을 백색 고체로서 수득하였다(22 mg). LCMS (M+H+): 409. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 4H), 7.19 (dt, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 2H).
실시예 52
3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 52의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (3-메틸-4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 52를 백색 고체로서 수득하였다(26 mg). LCMS (M+H+): 351. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 4H), 7.03 - 6.91 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 2.29 (d, J=1.5 Hz, 3H).
실시예 53
3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-N-(1H-피라졸-5-일메틸)카바메이트(화합물 53a)의 제조
MeOH(300 mL) 중의 1H-피라졸-5-카브알데하이드(화합물 1a, 54.0 g, 562.5 mmol)의 용액에 2-아미노프로판-1-올(41.2 g, 675 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 NaBH4(25.9 g, 675.0 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 H2O(300 mL) 및 Boc2O(147.1 g, 675.0 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, EtOAc(600 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 5% MeOH로 용리)로 정제하여, 화합물 53a(80 g)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 334. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.55 - 7.46 (m, 1H), 6.30 - 6.07 (m, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.47 (m, 2H), 1.54 - 1.27 (m, 9H), 1.12 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계 2: 2-[3급-부톡시카보닐(1H-피라졸-5-일메틸)아미노]프로필 메탄설포네이트(화합물 53b)의 제조
DCM(800 mL) 중의 3급-부틸 N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-N-(1H-피라졸-5-일메틸)카바메이트(화합물 53a, 80.0 g, 117.2 mmol) 및 Et3N(100.5 g, 995.6 mmol)의 혼합물에 MsCl(57.3 g, 497.8 mmol)을 0℃에서 천천히 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기 층을 농축하여, 화합물 53b(100 g, 조질)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 3급-부틸 6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53c)의 제조
DMF(1000 mL) 중의 2-[3급-부톡시카보닐(1H-피라졸-5-일메틸)아미노]프로필 메탄설포네이트(화합물 53b, 100.0 g, 313.4 mmol)의 용액에 NaH(15.0 g, 376.2 mmol)를 0℃에서 분획들로 나누어 가했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물(2000 mL)에 붓고, EtOAc(1000 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 내지 80% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 53c(18.0 g)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 238. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.55 - 7.46 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.23 - 1.10 (m, 3H).
단계 4: 3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53d)의 제조
CH3CN(40 mL) 중의 3급-부틸 6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53c, 3.3 g, 14.8 mmol)의 용액에 NIS(5.0 g, 22.1 mmol)를 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 내지 80% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 53d(4.8 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53e)의 제조
다이옥산/물(10 mL, 5:1, v/v) 중의 3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53d, 1.1 g, 3 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(630 mg, 4.5 mmol) 및 K2CO3(1.2 g, 9 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(150 mg)를 N2 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 53e(550 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 332.
단계 6: 3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 53f)의 제조
HCl/MeOH(20 mL) 중의 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53e, 550 mg, 1.7 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 화합물 53f(400 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 232.
단계 7: 3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 53)의 제조
표제 화합물을, 3-트라이플루오로메틸아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 53f)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 53을 백색 고체로서 수득하였다(16 mg). LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (dd, J=5.4, 8.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=6.5, 10.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.19 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.66 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 54
N-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 54의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 (3-클로로-4-플루오로-페닐)메탄아민을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 54를 백색 고체로서 수득하였다(27 mg). LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.55 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.25 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J=5.6 Hz, 2H).
실시예 55
N-[(3,5-다이클로로페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 55의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 (3,5-다이클로로-페닐)메탄아민을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 55를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.59 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.26 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.15 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.89 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 56
N-(4-클로로-5-메틸-2-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 56의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 4-클로로-5-메틸-피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 32의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 56을 백색 고체로서 수득하였다(21 mg). LCMS (M+H+): 386. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 57
3-(4-클로로-2-피리딜)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 57의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2,4-다이클로로피리딘을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 57을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 354. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=1.9, 5.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.1 Hz, 2H).
실시예 58
N-[(2-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 58의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 (2-클로로-3플루오로-페닐)메탄아민을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 58을 백색 고체로서 수득하였다(26 mg). LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.57 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.15 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 4.37 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 59
N-[(2,6-다이클로로페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 59의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 (2,5-다이클로로-페닐)메탄아민을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 59를 백색 고체로서 수득하였다(21 mg). LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (br. s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.49 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.10 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.87 (d, J=5.0 Hz, 2H).
실시예 60
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(5-플루오로-6-메틸-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 60의 제조
THF(5 mL) 중의 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민(40 mg, 0.32 mmol) 및 Et3N(65 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 페닐 클로로포메이트(50 mg, 0.12 mmol)를 0℃에서 가했다. 이를 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하였다. 유기 ?을 분리하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 DMF(2 mL)에 용해시키고, 여기에 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b, 44 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL)를 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 60(16 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 388. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.63 (br. s, 1H), 8.43 (br. s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.21 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.36 (d, J=2.5 Hz, 3H).
실시예 61
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 61의 제조
표제 화합물을, 3-트라이플루오로메틸아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 53f)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 61을 백색 고체로서 수득하였다(27 mg). LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.5, 6.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.20 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.65 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 62
3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 62의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-아민을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 62를 백색 고체로서 수득하였다(33 mg). LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 3H).
실시예 63
N-(벤조티오펜-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 63의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-아민을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 63을 백색 고체로서 수득하였다(24 mg). LCMS (M+H+): 393. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 64
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 64의 제조
표제 화합물을, 3-트라이플루오로메틸아닐린 대신 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 64를 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.64 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (dt, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.27 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 65
3-(3-사이클로프로필페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 65의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 1-브로모-3-사이클로프로필-벤젠을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 65를 백색 고체로서 수득하였다(15 mg). LCMS (M+H+): 359. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.10 (br. s, 3H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.70 - 6.53 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 2H), 0.81 - 0.68 (m, 2H).
실시예 66
3-(2-하이드록시페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 66의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-브로모페놀을 사용하여 실시예 28의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 66을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 335. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (br. s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.85 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.00 (m, 2H).
실시예 67
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 67a)의 제조
THF(15 mL) 중의 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e, 500 mg, 1.4 mmol)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드(1.7 mL, 3.4 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 THF(5 mL) 중의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(380 mg, 2 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축하여, 화합물 67a(450 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 350.
단계 2: 3급-부틸 3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 67b)의 제조
DMSO/H2O(10 mL, 10:1, v/v) 중의 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 67a, 450 mg, 1.3 mmol), 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(324 mg, 1.8 mmol) 및 K2CO3(252 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(50 mg)를 N2 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 67b(300 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 369.
단계 3: 3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 67c)의 제조
HCl/MeOH(20 mL) 중의 3급-부틸 3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 67b, 300 mg, 1.7 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 화합물 67c(200 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 269.
단계 4: N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 67)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 및 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 각각 3-클로로-4-플루오로아닐린 및 3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 67c)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 67을 백색 고체로서 수득하였다(8 mg). LCMS (M+H+): 440. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (br. s, 1H), 8.85 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 7.74 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.40 (br. s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.01 (m, 2H).
실시예 68
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 68b)의 제조
화합물 68b를, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-5-플루오로-4-메틸-피리딘을 사용하여 화합물 67c와 유사하게 제조하였다. 화합물 68b를 백색 고체로서 수득하였다(250 mg). LCMS (M+H+): 233.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 68)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 및 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 각각 3-클로로-4-플루오로아닐린 및 3-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 68b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 68을 백색 고체로서 수득하였다(30 mg). LCMS (M+H+): 404. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.45 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 69
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 69b)의 제조
화합물 69b를, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-5-플루오로-피리딘을 사용하여 화합물 67c와 유사하게 제조하였다. 화합물 69b를 백색 고체로서 수득하였다(250 mg). LCMS (M+H+): 219.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 69)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 69b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 69를 백색 고체로서 수득하였다(50 mg). LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 70
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 70의 제조
표제 화합물을, 3-트라이플루오로메틸아닐린 대신 2-클로로피리딘-4-아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 70을 백색 고체로서 수득하였다(27 mg). LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H).
실시예 71
3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 71의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 67c)을 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하였다. 실시예 71을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 442. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.85 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=6.4, 10.7 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.26 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.03 (d, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 72
N,3-비스(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 72b)의 제조
화합물 72b를, (4-플루오로-페닐)보론산 대신 (3-클로로-4-플루오로-페닐)보론산(300 mg)을 사용하여 화합물 11b와 유사하게 제조하였다. 화합물 72b를 백색 고체로서 수득하였다(250 mg). LCMS (M+H+): 252.
N,3-비스(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 72)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 72b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 72를 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 443. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.22 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.99 (m, 2H).
실시예 73
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-사이클로헥실-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 73c)의 제조
화합물 73c를, 사이클로펜텐-1-일보론산 대신 사이클로헥센-1-일보론산을 사용하여 화합물 26c와 유사하게 제조하였다. 화합물 73c를 백색 고체로서 수득하였다(250 mg). LCMS (M+H+): 306.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-사이클로헥실-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 73)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 73c)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 73을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 377. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 7.75 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.44 (td, J=4.3, 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.86 - 1.63 (m, 5H), 1.38 - 1.20 (m, 5H).
실시예 74
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 74의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 5-아미노-2-플루오로-벤조나이트릴을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 68b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 74를 백색 고체로서 수득하였다(16 mg). LCMS (M+H+): 396. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 75
3-(5-플루오로-2-피리딜)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 75의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 69b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 75를 백색 고체로서 수득하였다(50 mg). LCMS (M+H+): 392. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 - 9.22 (m, 1H), 8.58 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.0 Hz, 2H).
실시예 76
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 76의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 5-아미노-2-플루오로-벤조나이트릴을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 69b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 76을 백색 고체로서 수득하였다(42 mg). LCMS (M+H+): 381. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (dd, J=2.6, 5.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 3H), 7.46 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 77
3-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인돌-6-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 77의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 1H-인돌-6-아민을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 77을 백색 고체로서 수득하였다(17 mg). LCMS (M+H+):376. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 2H), 4.25- 4.21 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H).
실시예 78
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 78의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-사이클로펜틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 26c)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 78을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 363. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 7.76 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.93 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 2H).
실시예 79
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 79의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-사이클로펜틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 26c)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 79를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 354. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (dd, J=2.8, 5.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.98 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 4H), 1.56 - 1.44 (m, 2H).
실시예 80
3-(4-플루오로페닐)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 80의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸아닐린을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 80을 백색 고체로서 수득하였다(17 mg). LCMS (M+H+): 423. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.98 - 7.71 (m, 3H), 7.57 - 7.37 (m, 3H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.02 (d, J=5.0 Hz, 2H).
실시예 81
N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 81의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 4-플루오로-3-메틸-아닐린을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 81을 백색 고체로서 수득하였다(36 mg). LCMS (M+H+): 369. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 7.02 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H).
실시예 82
3-사이클로펜틸-N-인단-5-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 82의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 인단-5-아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-사이클로펜틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 26c)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 82를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 351. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.81 (br. s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.43 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 5H), 2.15 - 1.98 (m, 4H), 1.87 - 1.62 (m, 4H), 1.57 - 1.44 (m, 2H).
실시예 83
3-사이클로펜틸-N-인단-1-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 83의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 인단-1-아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-사이클로펜틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 26c)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 83을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 351. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.17 - 4.79 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.92 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.60 (m, 5H), 1.57 - 1.45 (m, 2H).
실시예 84
N-벤질-3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 84의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 벤질아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-사이클로펜틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 26c)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 84를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 325. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.29 (br. s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 2H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.27 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).
실시예 85
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)의 제조
화합물 85b를, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (2,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여 화합물 53f와 유사하게 제조하였다. 화합물 85b를 백색 고체로서 수득하였다(250 mg). LCMS (M+H+): 250.
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 85)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 85를 백색 고체로서 수득하였다(33 mg). LCMS (M+H+): 412. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 7.94 (dd, J=2.7, 5.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.56 (dt, J=6.7, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.19 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.53 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 86
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 86의 제조
표제 화합물을, 3-트라이플루오로메틸아닐린 대신 5-아미노-2-플루오로-벤조나이트릴을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 53f)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 86을 백색 고체로서 수득하였다(12 mg). LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 7.96 (dd, J=2.7, 5.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.56 (dd, J=5.4, 8.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.22 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 4.67 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 87
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-피롤리딘-1-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-피롤리딘-1-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 87a)의 제조
에탄-1,2-다이올/프로판-2-올(10 mL, 2:1, v/v) 중의 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e, 350 mg 1.0 mmol), 피롤리딘(140 mg, 2.0 mmol) 및 K3PO4(636 mg, 3.0 mmol)의 용액에 CuI(40 mg 0.2 mmol)를 N2 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 87a(100 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 293.
단계 2: 3-피롤리딘-1-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 87b)의 제조
HCl/MeOH(20 mL) 중의 3급-부틸 3-피롤리딘-1-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 87a, 88 mg, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 화합물 87b(80 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 293.
단계 3: N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-피롤리딘-1-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 87)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-피롤리딘-1-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 87b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 87을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 364. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.58 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.68 (br. s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.00(m, 4H).
실시예 88
3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 88의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 88을 백색 고체로서 수득하였다(28 mg). LCMS (M+H+): 438. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (dt, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.57 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 89
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(1-피페리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(1-피페리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 89b)의 제조
화합물 89b를, 피롤리딘 대신 피페리딘을 사용하여 화합물 87b와 유사하게 제조하였다. 화합물 89b를 연황색 고체로서 수득하였다(90 mg). LCMS (M+H+): 207.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(1-피페리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 89)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(1-피페리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 89b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 89를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (br. s, 1H), 7.75 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 4H), 1.61 (d, J=5.0 Hz, 4H), 1.48 (d, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 90
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 90b)의 제조
화합물 90b를, 피롤리딘 대신 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 화합물 87b와 유사하게 제조하였다. 화합물 90b를 연황색 고체로서 수득하였다(90 mg). LCMS (M+H+): 243.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 90)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 90b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 90을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 414. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 7.75 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J=5.4 Hz, 4H), 2.16 - 1.96 (m, 4H).
실시예 91
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-티아졸-2-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
2-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)티아졸(화합물 91b)의 제조
화합물 91b를, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-브로모티아졸을 사용하여 화합물 67c와 유사하게 제조하였다. 화합물 91b를 백색 고체로서 수득하였다(250 mg). LCMS (M+H+): 207.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-티아졸-2-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 91)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 2-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)티아졸(화합물 91b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 91을 백색 고체로서 수득하였다(12 mg). LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.6, 6.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.43 (dt, J=2.6, 4.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 92
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 92의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 92를 백색 고체로서 수득하였다(24 mg). LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 5.08 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 93
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 93의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 2-클로로-피리딘-4-아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 93을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 404. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.10 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 3H).
실시예 94
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다
3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 94c)의 제조
화합물 94c를, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-5-플루오로-피리딘을 사용하고 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e) 대신 3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53d)를 사용하여 화합물 67c와 유사하게 제조하였다. 화합물 94c를 백색 고체로서 수득하였다(250 mg). LCMS (M+H+): 233.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 94)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 94b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 94를 백색 고체로서 수득하였다(48 mg). LCMS (M+H+): 404. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.44 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.62 (d, J=18.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 95
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로-1-피페리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(3,3-다이플루오로-1-피페리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 95b)의 제조
화합물 95b를, 피롤리딘 대신 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 화합물 87b와 유사하게 제조하였다. 화합물 95b를 연황색 고체로서 수득하였다(90 mg). LCMS (M+H+): 243.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로-1-피페리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 95)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(3,3-다이플루오로-1-피페리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 95b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 95를 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 414. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 7.75 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.10 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.09 (t, J=11.5 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.97 (dd, J=6.5, 13.6 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H).
실시예 96
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-사이클로펜틸-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-사이클로펜틸-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 96c)의 제조
화합물 96c를, 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e) 대신 3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53d)를 사용하여 화합물 26c와 유사하게 제조하였다. 화합물 96c를 연황색 고체로서 수득하였다(90 mg). LCMS (M+H+): 257.
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-사이클로펜틸-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 96)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 2-클로로-피리딘-4-아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-사이클로펜틸-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 96c)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 96을 백색 고체로서 수득하였다(8 mg). LCMS (M+H+): 360. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.8, 5.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.00 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.40 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 97
N-(2-시아노-4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 97의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 4-아미노피리딘-2-카보나이트릴을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 97을 백색 고체로서 수득하였다(24 mg). LCMS (M+H+): 363. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (br.s, 1 H), 8.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.50 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.1 Hz, 2H).
실시예 98
N-(2-클로로-6-메톡시-4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 98의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 2-클로로-6-메톡시-피리딘-4-아민을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 98을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.5, 8.7 Hz, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
실시예 99
3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 99의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 94b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 99를 백색 고체로서 수득하였다(17 mg). LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.43 (dd, J=6.6, 10.7 Hz, 2H), 5.47 - 5.38 (m, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 100
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 100의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 5-아미노-2-플루오로-벤조나이트릴을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 94b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 100을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 395. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.45 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.69 - 4.605 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 101
(6R)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6R)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 101f)의 제조
화합물 101f를, 2-아미노프로판-1-올 대신 (2R)-2-아미노프로판-1-올을 사용하여 화합물 53f와 유사하게 제조하였다. 화합물 101f를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 232.
(6R)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 101)의 제조
표제 화합물을, 3-트라이플루오로메틸아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 (6R)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 101f)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 101을 백색 고체로서 수득하였다(8 mg). LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (dt, J=1.9, 8.8 Hz, 3H), 5.23 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.72 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 102
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 102f)의 제조
화합물 102f를, 2-아미노프로판-1-올 대신 (2S)-2-아미노프로판-1-올을 사용하여 화합물 53f와 유사하게 제조하였다. 화합물 102f를 백색 고체로서 수득하였다(2 g). LCMS (M+H+): 232.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 102)의 제조
표제 화합물을, 3-트라이플루오로메틸아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 (6S)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 102f)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 102를 백색 고체로서 수득하였다(8 mg). LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (dt, J=1.9, 8.8 Hz, 3H), 5.23 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.72 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 103
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 103의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 2-클로로-피리딘-4-아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-사이클로펜틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 26c)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 103을 백색 고체로서 수득하였다(15 mg). LCMS (M+H+): 346. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.6, 5.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.13 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 1.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 2H).
실시예 104
N-(벤조퓨란-6-일)-3-사이클로펜틸-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 104의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 벤조퓨란-6-아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-사이클로펜틸-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 96c)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 104를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (dd, J=1.9, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 2H), 4.52 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.55 (m, 6H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 105
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 105의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 5-아미노-2-플루오로-벤조나이트릴을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 105를 백색 고체로서 수득하였다(22 mg). LCMS (M+H+): 380. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 7.95 (dd, J=2.6, 5.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 106
N-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
실시예 106의 제조
DCM(1 mL) 중의 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴(30 mg, 0.2 mmol)의 용액에 트라이클로로메틸 카보노클로리데이트(19 mg, 0.1 mmol)를 가했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이전 반응 혼합물에, DCM(1 mL) 중의 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b, 22 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA(65 mg, 0.5 mmol)의 또다른 혼합물을 천천히 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 106(4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 380. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 107
3-(4-플루오로페닐)-N-[4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 107의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 4-메틸-3-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 107을 백색 고체로서 수득하였다(30 mg). LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.54 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.42 (d, J=1.5 Hz, 3H).
실시예 108
N-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 108의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 108을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 439. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 109
N-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 109의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3,4-다이플루오로아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 109를 백색 고체로서 수득하였다(9 mg). LCMS (M+H+): 373. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.23 - 7.10 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 110
N-(3-클로로-4-시아노-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 110의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 4-아미노-2-클로로-벤조나이트릴을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 110을 백색 고체로서 수득하였다(5 mg). LCMS (M+H+): 396. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 111
3-(4-플루오로페닐)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 111의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 111을 백색 고체로서 수득하였다(5 mg). LCMS (M+H+): 391. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.27 (dd, J=6.5, 10.3 Hz, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 112
N-(3,5-다이플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 112의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3,5-다이플루오로아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 112를 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 373. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.4, 8.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 4H), 6.64 - 6.49 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 113
N-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 113의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 113을 백색 고체로서 수득하였다(12 mg). LCMS (M+H+): 439. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 114
N-(3-에틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 114의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-에틸아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 114를 백색 고체로서 수득하였다(11 mg). LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.07 (m, 5H), 6.99 - 6.81 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.63 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.7 Hz, 3H).
실시예 115
N-(3-에틴일페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 115의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-에틴일아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 115를 백색 고체로서 수득하였다(12 mg). LCMS (M+H+): 361. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.56 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H).
실시예 116
3-(4-플루오로페닐)-N-(3-이소프로필페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 116의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-이소프로필아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 116을 백색 고체로서 수득하였다(17 mg). LCMS (M+H+): 379. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.4, 8.9 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 4H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 6H).
실시예 117
3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 117의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-메톡실 아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 117을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 367. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.18 (dt, J=3.6, 8.5 Hz, 3H), 7.07 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=1.2, 8.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 118
N-페닐-3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 118의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 2-(트라이플루오로메톡시)페닐-보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 118을 백색 고체로서 수득하였다(21 mg). LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 119
3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 119의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 119를 백색 고체로서 수득하였다(32 mg). LCMS (M+H+): 371. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.59 (dd, J=1.9, 7.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 120
3-(m-톨릴)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 120의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (3-메틸-페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 120을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 333. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 121
3-(3-브로모페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 121의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (3-브로모페닐)보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 121을 백색 고체로서 수득하였다(14 mg). LCMS (M+H+): 397. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 122
N-(3-에틴일-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 122의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-에틴일-4-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 122를 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 379. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, J=2.8, 6.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H).
실시예 123
N-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 123의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-클로로-5-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 123을 백색 고체로서 수득하였다(9 mg). LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J=2.1, 11.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.84 (td, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 124
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 124의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 2-클로로피리딘-4-아민을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 124를 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 372. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.15 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.19 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 125
N-(2,6-다이메틸-4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 125의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 2,6-다이메틸피리딘-4-아민을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 125를 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 366. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.48 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 6H).
실시예 126
3-(4-플루오로페닐)-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 126의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 126을 백색 고체로서 수득하였다(9 mg). LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.48 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.36 - 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 127
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 127의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 9e)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 127을 백색 고체로서 수득하였다(21 mg). LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.27 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 128
N-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 128의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-브로모-4-플루오로-아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 128을 백색 고체로서 수득하였다(3 mg). LCMS (M+H+): 433. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.49 (dd, J=5.3, 9.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 129
N-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 129의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-(다이플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 129를 백색 고체로서 수득하였다(6 mg). LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J=76 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 130
3-(4-플루오로페닐)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 130의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 130을 백색 고체로서 수득하였다(6 mg). LCMS (M+H+): 439. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.62 (dd, J=1.1, 6.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 131
실시예 131의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-(다이플루오로메틸)아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 131을 백색 고체로서 수득하였다(12 mg). LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.73 (t, J=56 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 132
3-(4-플루오로페닐)-N-(m-톨릴)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 132의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-메틸아닐린을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 132를 백색 고체로서 수득하였다(5 mg). LCMS (M+H+): 351. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.08 (m, 5H), 6.90 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 133
N-페닐-3-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 133의 제조
표제 화합물을, (4-플루오로페닐)보론산 대신 3-(트라이플루오로메톡시)페닐-보론산을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 133을 백색 고체로서 수득하였다(21 mg). LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 134
1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3-에틴일-4-플루오로-페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 134b)의 제조
화합물 134b를, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (2,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여 화합물 9e와 유사하게 제조하였다. 화합물 134b를 백색 고체로서 수득하였다(250 mg). LCMS (M+H+): 236.
1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3-에틴일-4-플루오로-페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드(실시예 134)의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-에틴일-4-플루오로-아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 134b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 134를 백색 고체로서 수득하였다(11 mg). LCMS (M+H+): 397. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.53 (dd, J=2.8, 6.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.28 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.99 (J=5.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H).
실시예 135
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 135의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-클로로-4-플루오로-아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 134b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 135를 백색 고체로서 수득하였다(18 mg). LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 3H), 4.81 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.99 (J=5.5 Hz, 2H).
실시예 136
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 136의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 5-아미노-2-플루오로-벤조나이트릴을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 134b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 136을 백색 고체로서 수득하였다(23 mg). LCMS (M+H+): 398. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 4.82 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 137
N-(3-시아노-4,5-다이플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 137의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 5-아미노-2,3-다이플루오로-벤조나이트릴을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 134b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 137을 백색 고체로서 수득하였다(8 mg). LCMS (M+H+): 416. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 4.85 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 138
1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 138의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 134b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 138을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 409. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.64 (dt, J=6.5, 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 4.80 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.98 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 139
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3-에틴일-4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 139의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-에틴일-4-플루오로-아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 70을 백색 고체로서 수득하였다(9 mg). LCMS (M+H+): 397. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H).
실시예 140
N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140b)의 제조
3급-부탄올(40 mL) 중의 6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산(화합물 140a, 1.8 g, 10 mmol) 및 Et3N(1.4 mL, 10 mmol)의 용액에 다이페닐포스포릴 아자이드(2.1 mL, 10 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 5% 내지 30% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 140b(1.5 g)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 247.
단계 2: 6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-아민(화합물 140c)의 제조
TFA/DCM(10 mL, 1:1, v/v) 중의 3급-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140b, 1.5 g, 6 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(50 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 화합물 140c(880 mg) 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d)의 제조
THF/DCM(10 mL, 1:1, v/v) 중의 6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-아민(화합물 140c, 880 mg, 6 mmol) 및 피리딘(2 mL)의 용액에 페닐 카보노클로리데이트(1.4 g, 9 mmol)를 0℃에서 천천히 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고,농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 5% 내지 30% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 140d(800 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 267.
단계 4: N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 140)의 제조
DMF(2 mL) 중의 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d, 27 mg, 0.1 mmol), 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b, 22 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA(65 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 140을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (dd, J=3.1, 8.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 141
N-(3-사이클로프로필페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 141의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-사이클로프로필아닐린(CAS: 485402-64-0, 카탈로그 번호: AQ14074, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드(Shanghai AQBioPharma Co. Ltd))을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 141을 백색 고체로서 수득하였다(6 mg). LCMS (M+H+): 377. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.04 (m, 5H), 6.87 - 6.73 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.74 - 0.60 (m, 2H).
실시예 142
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 142의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 5-아미노-2-플루오로-벤조나이트릴을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 142를 백색 고체로서 수득하였다(4 mg). LCMS (M+H+): 398. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 143
N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 143의 제조
표제 화합물을, 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 143을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 144
N-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 144의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3,4-다이플루오로-5-메틸-아닐린(CAS: 1505944-46-6, 카탈로그 번호: AQ14079, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 144를 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.4, 8.9 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.24 (d, J=2.0 Hz, 3H).
실시예 145
N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 145의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-클로로-4,5-다이플루오로-아닐린(CAS: 149144-05-8, 카탈로그 번호: AQ14076, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 145를 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 146
N-(3-사이클로프로필-4,5-다이플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 146의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-사이클로프로필-4,5-다이플루오로-아닐린(카탈로그 번호: AQ14078, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 146을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg). LCMS (M+H+): 413. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.48 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.12 (m, 3H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.80 - 0.68 (m, 2H).
실시예 147
N-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-(1,1-다이플루오로에틸)아닐린(화합물 147b)의 제조
톨루엔(20 mL) 중의 1-브로모-3-(1,1-다이플루오로에틸)벤젠(화합물 147a, 440 mg, 2 mmol), 다이페닐메탄이민(545 mg, 3 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐(164 mg, 0.4 mmol) 및 Cs2CO3(1.4 g, 4 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(163 mg, 0.2 mmol)를 질소 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 질소 하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 염수(20 mL)로 세척하고, 유기 층을 농축하였다. 잔사를 THF(10 mL) 및 하이드로클로라이드 산(2 mL, 12 M)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 석유 에터(20 mL, 1:1, v/v)로 희석하고, 하이드로클로라이드 산(20 mL, 2 M)으로 세척하였다. 수성 층을 약 pH 7로 중화시키고, EtOAc(20 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 농축하여, 화합물 147b(158 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 158.
단계 2: 페닐 N-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]카바메이트(화합물147c)의 제조
THF/DCM(5 mL, 1:1, v/v) 중의 3-(1,1-다이플루오로에틸)아닐린(화합물 147b, 158 mg, 1 mmol) 및 피리딘(0.5 mL)의 용액에 페닐 카보노클로리데이트(234 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 천천히 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0% 내지 20% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 147c(80 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 278.
단계 3: N-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 147)의 제조
표제 화합물을, N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 140d) 대신 N-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]카바메이트(화합물 147c)를 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 147을 백색 고체로서 수득하였다(4 mg). LCMS (M+H+): 401. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.91 (t, J=18.2 Hz, 3H).
실시예 148 및 실시예 149
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드 및 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
[3-(4-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 및 3-(2-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진](화합물 148b)의 제조
화합물 148b를, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2,4-다이클로로-5-플루오로-피리딘을 사용하여 화합물 67c와 유사하게 제조하였다. 화합물 148b를 백색 고체로서 수득하였다(50 mg). LCMS (M+H+): 253.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드 및 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 148 및 149)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 화합물 148b를 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다.
실시예 148(2 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.36 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.17 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 149(18 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.55 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.17 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 150
N-(3-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 150의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-사이클로프로필-4-플루오로-아닐린(CAS: 890129-90-5, 카탈로그 번호: AQ14079, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b, 40 mg)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 150을 백색 고체로서 수득하였다(13 mg). LCMS (M+H+): 413. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.10 - 6.86 (m, 5H), 6.57 (br. s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.36 (br. s, 2H), 4.04 (br. s, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.63 (m, 2H).
실시예 151
N-(2-클로로-4-피리딜)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 151의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 2-클로로-피리딘-4-아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 134b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 151을 백색 고체로서 수득하였다(2 mg). LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.13 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.44 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 152
1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 152의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 134b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 152를 백색 고체로서 수득하였다(2 mg). LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, J=1.9, 8.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 153
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 153의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피라진(화합물 10e)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 153을 백색 고체로서 수득하였다(5 mg). LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.64 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.58 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 ((t, J=5.4 Hz, 2H).
실시예 154
N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 154의 제조
표제 화합물을, 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 134b)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 154를 백색 고체로서 수득하였다(5 mg). LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.82 (d, J=0.8 Hz, 2H), 4.29 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 155
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피라진 (화합물 155b)의 제조
화합물 155b를, (4-플루오로페닐)보론산 대신 (2,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여 화합물 10e와 유사하게 제조하였다. 화합물 155b를 백색 고체로서 수득하였다(50 mg). LCMS (M+H+): 237.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 155)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로트라이아졸로[1,5-a]피라진(화합물 155b)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 155를 백색 고체로서 수득하였다(7 mg). LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 (dt, J=6.5, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.60 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 156
N-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 156의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3,4-다이플루오로-5-메틸-아닐린(CAS: 1505944-46-6, 카탈로그 번호: AQ14079, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 94b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 156을 백색 고체로서 수득하였다(8 mg). LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J=4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 5.46 (d, J=18.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.83 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 2.30 (d, J=2.3 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 157
N-(3-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 157의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-사이클로프로필-4-플루오로-아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 94b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 157을 백색 고체로서 수득하였다(9 mg). LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (dd, J=4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 5.46 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.82 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.81 - 0.67 (m, 2H).
실시예 158
N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 158의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-클로로-4,5-다이플루오로-아닐린(CAS: 149144-05-8, 카탈로그 번호: AQ14076, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 94b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 158을 백색 고체로서 수득하였다(11 mg). LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J=4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 5.47 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.84 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=4.6, 12.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 159
N-(3,4-다이플루오로-5-메톡시-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 159의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3,4-다이플루오로-5-메톡실-아닐린(CAS: 1195190-12-5, 카탈로그 번호: AQ12805, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 94b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 159를 백색 고체로서 수득하였다(5 mg). LCMS (M+H+): 418. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (dd, J=4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=2.9, 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 5.48 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.84 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=4.4, 12.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 160
N-(3-사이클로프로필-4,5-다이플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 160의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-사이클로프로필-4,5-다이플루오로-아닐린(카탈로그 번호: AQ14078, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 94b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 160을 백색 고체로서 수득하였다(8 mg). LCMS (M+H+): 428. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J=4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 1H), 5.46 (d, J=18.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.82 (d, J=17.8 Hz, 2H), 4.37 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.12 - 0.97 (m, 2H), 0.84 - 0.69 (m, 2H).
실시예 161
N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 161의 제조
표제 화합물을, 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 161을 백색 고체로서 수득하였다(5 mg). LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.8, 8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 5.15 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.61 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 162
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-사이클로펜틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
1-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 162c)의 제조
화합물 162c를, 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e) 대신 3급-부틸 1-요오도-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 9c)를 사용하여 화합물 26c와 유사하게 제조하였다. 화합물 162c를 연황색 고체로서 수득하였다(40 mg). LCMS (M+H+): 192.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-사이클로펜틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드(실시예 162)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 162c)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 162를 백색 고체로서 수득하였다(37 mg). LCMS (M+H+): 363. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.18 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.92 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 4H).
실시예 163
1-사이클로펜틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 163의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 162c)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 163을 백색 고체로서 수득하였다(6 mg). LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.31 (br. s, 1H), 7.90 (br. s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.58 (m, 6H).
실시예 164
1-사이클로펜틸-N-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 164의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3,4-다이플루오로-5-메틸-아닐린(CAS: 1505944-46-6, 카탈로그 번호: AQ14079, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 162c)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 164를 백색 고체로서 수득하였다(9 mg). LCMS (M+H+): 361. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.69 (br. s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.11 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.42 (br. s, 2H), 4.04 (br. s, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.84 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 5H).
실시예 165
N-(3-사이클로프로필-4,5-다이플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 165의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3-사이클로프로필-4,5-다이플루오로-아닐린(카탈로그 번호: AQ14078, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 134b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 165를 백색 고체로서 수득하였다(15 mg). LCMS (M+H+): 431. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.22 (br. s, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 6.67 (br. s, 1H), 4.74 (br. s, 2H), 4.35 (br. s, 2H), 4.03 (br. s, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 0.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 0.70 (d, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 166
N-(3,4-다이플루오로-5-메톡시-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 166의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3,4-다이플루오로-5-메톡실-아닐린(CAS: 1195190-12-5, 카탈로그 번호: AQ12805, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 134b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 166을 백색 고체로서 수득하였다(12 mg). LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d & CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.37 (dt, J=6.5, 8.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.64 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H).
실시예 167
N-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드
실시예 167의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3,4-다이플루오로-5-메틸-아닐린(CAS: 1505944-46-6, 카탈로그 번호: AQ14079, 상하이 애이큐바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 134b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 167을 백색 고체로서 수득하였다(11 mg). LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.07 (br. s, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.20 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.83 (m, 4H), 4.74 (br. s, 2H), 4.30 (br. s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 168
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 168b)의 제조
DMSO(5.0 mL) 중의 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e, 45 mg 0.13 mmol), K3PO4(54 mg, 0.25 mmol), CuI(4.8 mg 25 μmol) 및 2-(2,6-다이메틸아닐리노)-2-옥소-아세트산(DMPAO, 4.9 mg, 25 μmol)의 혼합물에 2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드(22 mg, 25 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 플러쉬시키고, 밀봉하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 100℃에서 마이크로파 내에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 K2CO3(35 mg, 0.25 mmol), 및 CuI(4.8 mg, 25 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 추가로 2시간 동안 마이크로파로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 60% 내지 70% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 168b(12 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 307.
단계 2: N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 168)의 제조
HCl/EA(1N, 5.0 mL) 중의 3급-부틸 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 168b, 31 mg, 0.1 mmol)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 여기에 석유 에터(45 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 원심 분리하여, 황색을 띤 고체를 수집하였다. 상기 고체를 DCM(3.0 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(0.1 mL) 및 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(32 mg, 0.3 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 실시예 168(10 mg)을 수득하였다. LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.65 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 5.00 - 4.83 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 169
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-모폴리노-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 169)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 모폴린을 사용하여 실시예 168과 유사하게 제조하였다. 실시예 169를 연황색 고체로서 수득하였다(15 mg). LCMS (M+H+): 380. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.59 (dd, J=2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.93 (br. s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 4H).
실시예 170
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 170a)의 제조
오븐-건조된 재밀봉가능한 쉬링크 튜브에 CuCl2(13.5 mg, 0.1 mmol), K3PO4(424.5 mg, 2.0 mmol), 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e, 350 mg, 1 mmol), 피롤리딘-2-온(102 mg, 1.2 mmol), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(14.2 mg, 0.1 mmol) 및 다이옥산(2 mL)을 넣었다. 상기 튜브를 N2로 플러싱하고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 170a(80.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 170b)의 제조
HCl/EtOAc(5 mL) 중 3급-부틸 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 170a, 40.0 mg)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, HCl 염 중 화합물 170b(30 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 170)의 제조
DCM(3 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-아닐린(27 mg) 및 DIPEA(0.1 mL)의 혼합물에 트라이포스젠(25 mg)을 가했다. 30분 동안 실온에서 교반 후, 1-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 170b, 30 mg)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 170(13 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.6, 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.10 (t, J=7.6 Hz, 2H).
실시예 171
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 171a)의 제조
DMF(2.0 mL) 중 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e, 349 mg, 1.0 mmol), Cu(AcO)2(18 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3(651 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 4-메틸-1H-피라졸(102 mg, 1.5 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 171a(50 mg)를 수득하였다.
단계 2: 3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 171b)의 제조
HCl/EA(1N, 5.0 mL) 중 3급-부틸 3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 171a, 40 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 화합물 171b(40 mg)를 수득하였다.
단계 3: N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 171)의 제조
DCM(3.0 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-아닐린(29 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA(65 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트라이포스젠(30 mg, 0.1 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 171b, 40 mg)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 171(20.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+1): 375. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (dd, J=2.6, 4.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H).
실시예 172
N-벤질-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 172의 제조
표제 화합물을, 3-트라이플루오로메틸아닐린 대신 벤질 아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 53f)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 172를 백색 고체 (18 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 7H), 5.08 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 173
3-(4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 173의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 2-플루오로피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 53f)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 173을 백색 고체(24 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 370. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 5.23 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 4.70 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 174
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 174의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 2-플루오로피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 174를 백색 고체(3 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 388. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J=10.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.56 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 175
N-(1,3-벤즈옥사졸-6-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 175의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 1,3-벤즈옥사졸-6-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 175를 백색 고체(11 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.1 Hz, 2H).
실시예 176
3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 176의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 2-메틸피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 176을 백색 고체(5 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 352. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 - 8.18 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 4.01 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 177
N-(2,6-다이플루오로-4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 177의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 2,6-다이플루오로피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 177을 백색 고체(14 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 374. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.92 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.5, 8.7 Hz, 2H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.3 Hz, 2H).
실시예 178
3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 178의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 178을 백색 고체(5 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 423. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.19 (dt, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.52 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 179
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 179의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 5-플루오로-4-메틸-피리딘-2-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 179를 백색 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.19 (dt, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 180
N-사이클로펜틸-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 180의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 사이클로펜탄아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 180을 백색 고체(9 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 361. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.53 (dt, J=6.7, 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.18 (dt, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.29 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=4.3, 12.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 4H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 181
N-사이클로헥실-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 181의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 사이클로헥산아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 181을 백색 고체(2 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 375. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.28 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 5H), 1.55 (br. s, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 5H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 182
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-테트라하이드로퓨란-3-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-테트라하이드로퓨란-3-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 182c)의 제조
화합물 182c를, 사이클로펜텐-1-일보론산 대신 2-(2,5-다이하이드로퓨란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 화합물 26c와 유사하게 제조하였다. 화합물 182c를 백색 고체(60 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 306.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-테트라하이드로퓨란-3-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 182)의 제조
표제 화합물을, 대신 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-테트라하이드로퓨란-3-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 182c)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 182를 백색 고체(13 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.91 (q, J=7.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 1H).
실시예 183
6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
1-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 183b)의 제조
화합물 183b를, 피롤리딘-2-온을 사용하고 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e) 대신 3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53d)를 사용하여 화합물 170b의 제조와 유사하게 제조하였다. 화합물 183(240 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 251.
6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 183)의 제조
표제 화합물을, 3-클로로-4-플루오로-아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 1-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 170b) 대신 1-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 183b)을 사용하여 실시예 170의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 183을 백색 고체(23 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 184
N-(4-바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 184의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트라이엔-4-아민(이의 합성에 대해서는, 미국 특허 제5,274,135호 참조)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 184를 백색 고체(14 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 363. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.99 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H).
실시예 185
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 185b)의 제조
화합물 185b를, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-5-플루오로-피리미딘을 사용하여 화합물 67c와 유사하게 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 185)의 제조
표제 화합물을, 1-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 170b) 대신 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 185b)을 사용하여 실시예 170의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 185를 백색 고체(28 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 391. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.5, 6.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.16 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.26 (br. s, 2H), 4.01 (d, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 186
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-4-메틸-피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(5-플루오로-4-메틸-피리미딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 186b)의 제조
화합물 186b를, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-5-플루오로-4-메틸-피리미딘을 사용하여 화합물 67c와 유사하게 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-4-메틸-피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 186)의 제조
표제 화합물을, 1-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 170b) 대신 3-(5-플루오로-4-메틸-피리미딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 186b)을 사용하여 실시예 170의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 186을 백색 고체(21 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.6, 6.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 4.13 - 4.01 (br, 2H), 2.55 (s, 3H).
실시예 187
3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 187의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 2-메틸피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 187을 백색 고체(32 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 384. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.48 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.75 (br. s, 3H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 5.12 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 4.63 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.20 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 188
N-(2-클로로-4-피리딜)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 188의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 2-클로로피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 94b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 188을 백색 고체(26 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (s, 1H), 8.60 - 8.58 (m, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 5.51 - 5.44 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 189
N-(2-클로로-4-피리딜)-6-메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 189의 제조
화합물 189a를, 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e) 대신 3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53d)를 사용하여 화합물 67c와 유사하게 제조하였다.
실시예 189를, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 2-클로로피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 6-메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 189a)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 189를 백색 고체(10 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 437. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73(s, 1H), 8.87 - 8.84 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 5.52 (d, J=18.4 Hz, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.23 (br, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 190
6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 190의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 2-트라이플루오로메틸피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 36-메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 189a)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 190을 백색 고체(13 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 471. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.76(s, 1H), 8.88 - 8.85 (m, 1H), 8.54 - 8.52 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 5.57 - 5.48 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 191
N-(2-클로로-4-피리딜)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 191의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 2-클로로피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 1-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 183b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 191을 백색 고체(27 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 375. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.85 - 3.63 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.10 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 192
N-(2-브로모-4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 192의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 2-브로모피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 192를 백색 고체(7 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 416. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.28 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.23 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H).
실시예 193
N-(3-클로로-2-메틸-4-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 193의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 3-클로로-2-메틸-피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 193을 백색 고체(12 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 418. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.23 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 5.08 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=4.4, 12.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 194
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(5-플루오로-2-메틸-4-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 194의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 5-플루오로-2-메틸-피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 194를 백색 고체(40 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (br. s, 1H), 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56 (dt, J=6.6, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 5.08 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.56 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 195
N-(5-클로로-2-메틸-4-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 195의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 5-클로로-2-메틸-피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 195를 백색 고체(10 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 418. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (dt, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.59 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 196
N-[(2-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 196의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 (2-클로로-3-플루오로-페닐)메탄아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 196을 백색 고체(11 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 435. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.55 (dt, J=6.6, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 4.97 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 3H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 197
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(5-플루오로-6-메틸-2-피리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 197의 제조
표제 화합물을, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-아민 대신 3-플루오로-2-메틸-피리딘-4-아민을 사용하고 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하여 실시예 60의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 197을 백색 고체(6 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (dt, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 2.37 (d, J=2.9 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 198
(6S)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 198의 제조
화합물 198a를, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-5-플루오로-피리딘을 사용하고 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e) 대신 (6S)-3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d)를 사용하여 화합물 67c와 유사하에 제조하였다.
실시예 198을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 (6S)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 198a)을 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 198을 백색 고체(6 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.59 - 8.57 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 3H).
실시예 199
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 199)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e) 대신 3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53d)를 사용하여 실시예 171의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 199를 백색 고체(10 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (d, J=13.3 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 4.67 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 200
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-시아노피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-시아노피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 200)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e) 대신 3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53d)를 사용하고 4-메틸-1H-피라졸 대신 1H-피라졸-4-카보나이트릴을 사용하여 실시예 171의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 200을 백색 고체(5 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 400. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 - 8.98 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.5, 6.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 5.26 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.55 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 201
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 201)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e) 대신 3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53d)를 사용하고 4-메틸-1H-피라졸 대신 4-플루오로-1H-피라졸을 사용하여 실시예 171의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 201을 백색 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 393. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.40 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (t, J=9.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 202
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 202의 제조
표제 화합물을, 1-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 170b) 대신 1-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 183b)을 사용하여 실시예 170의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 202를 백색 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 392. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 203
N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 203의 제조
표제 화합물을, 3-클로로-4-플루오로-아닐린 대신 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하고 1-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 170b) 대신 1-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 183b)을 사용하여 실시예 170의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 203을 백색 고체(13 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 204
3-사이클로펜틸-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 204의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-사이클로펜틸-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 96c)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 204를 백색 고체(12 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 379. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 5.03 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.49 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 205:
3-사이클로펜틸-6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 205의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-사이클로펜틸-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 96c)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 205를 백색 고체(2 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.1, 5.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.10 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 206:
N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-사이클로펜틸-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 206의 제조
표제 화합물을, 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-사이클로펜틸-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 96c)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 206을 백색 고체(6 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 (dd, J=3.1, 8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.9, 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.06 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=1.3, 12.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 207
N-(2-사이클로프로필-4-피리딜)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 207의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 2-사이클로프로필피리딘-4-아민(AB140912, 상하이 AQ바이오파마 캄파니 리미티드(Shanghai AQBioPharma Co. Ltd))을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 207을 백색 고체(7 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 396. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.3, 7.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.35 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 2H).
실시예 208
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[2-(다이메틸아미노)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 208의 제조
표제 화합물을, 3-아미노-5-플루오로-벤조나이트릴 대신 N2,N2-다이메틸피리딘-2,4-다이아민(카탈로그 번호: AQ14094, 상하이 AQ바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 50b)을 사용하여 실시예 106의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 208을 백색 고체(26 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 399. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.89 (dd, J=1.9, 6.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H).
실시예 209
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: [1-(5-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-일]메탄올(화합물 209a)의 제조
DMSO(5 mL) 중 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e, 175 mg 0.5 mmol), 피롤리딘-2-일메탄올(100 mg, 1.0 mmol), L-프롤린(23 mg, 0.2 mmol), CuI(19 mg 0.1 mmol) 및 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에서 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 209a(150 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 323.
단계 2: 3급-부틸 3-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 209b)의 제조
THF(10 mL) 중 [1-(5-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-일]메탄올(화합물 209a, 67 mg, 0.3 mmol)의 용액에 NaH(36 mg, 0.6 mmol, 60% 오일 분산액)를 천천히 실온에서 가하고, 이어서 메틸 요오다이드(85 mg, 0.6 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여, 화합물 209b(70 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 337.
단계 3: 3-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 209c)의 제조
HCl/EA(10 mL) 중 3급-부틸 3-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 209b, 70 mg, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 화합물 209c(60 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 237.
단계 4: N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 209)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 209c)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 209를 백색 고체(5 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.62 (br. s, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 3H).
실시예 210
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(화합물 210b)의 제조
THF(30 mL) 중 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(화합물 210a, 1.1 g, 5 mmol)의 용액에 NaH(600 mg, 10 mmol, 60% 오일 분산액)를 천천히 실온에서 가하고, 이어서 메틸 요오다이드(852 mg, 0.6 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여, 화합물 210b(1.2 g)를 연황색 오일로서 제공하였다. LCMS (M+H+): 216.
단계 2: 3-(메톡시메틸)피롤리딘(화합물 210c)의 제조
HCl/EA(30 mL) 중 3급-부틸 3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(화합물 210b, 1.2 g, 5 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 화합물 210c(1 g)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 116.
단계 3: 3급-부틸 3-[3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 210d)의 제조
N2 하에 DMSO(5 mL) 중 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e, 175 mg 0.5 mmol), 3-(메톡시메틸)피롤리딘(화합물 210c, 116 mg, 1.0 mmol), L-프롤린(23 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 CuI(19 mg 0.1 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 마이크로파 내에서 2시간 동안 120℃에서 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 210d(150 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 337.
단계 4: 3-[3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 210e)의 제조
HCl/EA(10 mL) 중 3급-부틸 3-[3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 210d, 70 mg, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 화합물 210e(60 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 237.
단계 5: N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 210)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 210e)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 210을 백색 고체(8 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.18 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.43 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.41 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.92 (dd, J=6.0, 9.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.72 -1.67 (m, 1H).
실시예 211
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 211e)의 제조
화합물 211e를, 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(화합물 210a) 대신 3급-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(화합물 211a, 1 g)를 사용하여 화합물 210e와 유사하게 제조하였다. 화합물 211e를 연황색 고체(60 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 223.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 211)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 211e)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 211을 백색 고체(2 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.36 -7.33 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.17 (dd, J=2.5, 10.3 Hz, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H).
실시예 212
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 212a)의 제조
N2 하에 DMSO(5 mL) 중 3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53d, 182 mg 0.5 mmol), 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온(120 mg, 1.0 mmol), (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(23 mg, 0.2 mmol), CuI(19 mg 0.1 mmol) 및 K3PO4(318 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에서 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축하여, 화합물 212a(150 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 349.
단계 2: 4,4-다이메틸-1-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 212b)의 제조
HCl/EA(15 mL) 중 3급-부틸 3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 212a, 150 mg, 0.4 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 화합물 212b(120 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 249.
단계 3: N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 212)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 4,4-다이메틸-1-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 212b)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 212를 백색 고체(10 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 420. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 9H).
실시예 213
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 213)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 168과 유사하게 제조하였다. 실시예 213을 고체(5.0 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 432. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.55 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H).
실시예 214
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-시아노피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-시아노피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 214)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 피롤리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 168과 유사하게 제조하였다. 실시예 214를 고체(7.2 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.54 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.25 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.47 - 2.25 (m, 2H).
실시예 215
3-[3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-[3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 215)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 168과 유사하게 제조하였다. 실시예 215를 고체(2.4 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 376. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=2.6, 4.2, 9.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 0.68 (q, J=4.0 Hz, 1H), 0.57 (dt, J=4.4, 7.7 Hz, 1H).
실시예 216
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 216)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 3-메틸피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 168과 유사하게 제조하였다. 실시예 216을 고체(0.5 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
실시예 217
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,2-다이메틸모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,2-다이메틸모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 217)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 2,2-다이메틸모폴린을 사용하여 실시예 168과 유사하게 제조하였다. 실시예 217을 고체(12.2 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.34 (s, 6H).
실시예 218
N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(218c)의 제조
화합물 218c를, 1-브로모-3-(1,1-다이플루오로에틸)벤젠(화합물 147a) 대신 4-브로모-2-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여 화합물 147c와 유사하게 제조하였다. 화합물 218c를 황색 고체(264 mg)로서 수득하였다. LCMS (M-H+): 263.
N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 218)의 제조
표제 화합물을, 8-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진(화합물 12h) 대신 3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 85b)을 사용하고 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i) 대신 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c)를 사용하여 실시예 12과 유사하게 제조하였다. 실시예 218을 고체(30.3 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 420. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.82 - 6.50 (m, 1H), 5.16 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.65 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=4.4, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 219:
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 219)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 168과 유사하게 제조하였다. 실시예 219를 고체(6.4 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.52 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dd, J=2.9, 3.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.95 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 4H).
실시예 220
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 220b)의 제조
모폴린-3-온(24 mg, 0.24 mmol), 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e, 70 mg, 0.20 mmol), K3PO4(85 mg, 0.40 mmol), CuI(7.6 mg, 40 μmol) 및 (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(5.7 mg, 40 μmol)의 혼합물을 DMSO(5.0 mL)에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 질소로 플러쉬시키고, 밀봉시켰다. 이어서 이 반응 혼합물을 105℃에서 마이크로파 내에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 농축하여, 조질 화합물 220b(65 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 323.
단계 2: N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 220)의 제조
HCl/EA(1N, 5.0 mL) 중 3급-부틸 3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 220b, 129 mg, 0.40 mmol)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 석유 에터(45 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 원심분리하고, 황색 고체를 수집하였다. 수득된 고체를 DCM(3.0 mL)에 용해시키고, 이에 DIPEA(0.4 mL) 및 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(128 mg, 0.48 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 실시예 220(61 mg)을 수득하였다. LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.86 - 3.81 (m, 2H).
실시예 221
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 221)의 제조
표제 화합물을, 모폴린-3-온 대신 5-메틸모폴린-3-온을 사용하여 실시예 220과 유사하게 제조하였다. 실시예 221을 고체(24.5 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.64 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.11 (dd, J=3.5, 11.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.80 (dd, J=4.1, 11.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H).
실시예 223
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 223b)의 제조
피롤리딘-2-온(102 mg, 1.2 mmol), 3급-부틸 (6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d, 363 mg, 1.0 mmol), K3PO4(424 mg, 2.0 mmol), CuI(38.1 mg, 200 μmol) 및 (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(28.4 mg, 200 μmol)의 혼합물을 DMSO(5.0 mL)에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 질소로 플러쉬시키고, 밀봉시켰다. 이어서 이 반응 혼합물을 105℃에서 마이크로파 내에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 농축하여, 조질 화합물 223b(320 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 321.
단계 2: (6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 223)의 제조
HCl/EA(1N, 5.0 mL) 중 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 223b, 64 mg, 0.20 mmol)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 석유 에터(45 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 원심분리하고, 황색 고체를 수집하였다. 수득된 고체를 DCM(3.0 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(0.4 mL) 및 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c, 63.4 mg, 0.24 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 실시예 223(11.3 mg)을 수득하였다. LCMS (M+H+): 391. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.75 - 6.42 (m, 1H), 5.21 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.37 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 224
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 224)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 168과 유사하게 제조하였다. 실시예 224를 고체(14.4 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 414. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.57 (dd, J=2.8, 6.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.88 (d, J=15.3 Hz, 2H), 4.51 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.46 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 225
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[트랜스-2,6-다이메틸모폴린-4-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[트랜스-2,6-다이메틸모폴린-4-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 225)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 트랜스-2,6-다이메틸모폴린을 사용하여 실시예 168과 유사하게 제조하였다. 실시예 225를 고체(25.8 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.56 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 2H), 4.46 (dd, J=6.7, 15.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 3H), 2.96 (dd, J=3.3, 11.0 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.27 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 3H).
실시예 226
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[시스-2,6-다이메틸모폴린-4-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[시스-2,6-다이메틸모폴린-4-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 226)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 시스-2,6-다이메틸모폴린을 사용하여 실시예 168과 유사하게 제조하였다. 실시예 226을 고체(34.0 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.55 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.82 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 9H).
실시예 227
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-1-피페리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-1-피페리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 227)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-4-올을 사용하여 실시예 168과 유사하게 제조하였다. 실시예 227을 고체(31.3 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.58 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.55 (br. s., 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.82 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.14 (dd, J=4.6, 11.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J=9.9 Hz, 2H), 2.02 (d, J=9.3 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 228
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 228)의 제조
표제 화합물을, 모폴린-3-온 대신 1-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하고 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e) 대신 3급-부틸 (6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d)를 사용하여 실시예 220과 유사하게 제조하였다. 실시예 228을 고체(15.1 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.05 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.17 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.08 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=5.5, 12.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.39 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 229
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 1-[(6S)-5-3급-부톡시카보닐-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(화합물 229a)의 제조
N2 하에 DMSO(10 mL) 중 3급-부틸 (6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d, 364 mg, 1.0 mmol), 메틸 5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트(286 mg, 2.0 mmol), (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(46 mg, 0.4 mmol), CuI(38 mg 0.2 mmol) 및 K3PO4(636 mg, 3 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 하이드로클로라이드 산(0.5 M, 10 mL)으로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 농축하여, 화합물 229a(200 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 365.
단계 2: 3급-부틸 (6S)-3-(4-카바모일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 229b)의 제조
THF(10 mL) 중 1-[(6S)-5-3급-부톡시카보닐-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(화합물 229a, 183 mg, 0.5 mmol), HATU(210 mg, 0.6 mmol), NH4Cl(138 mg, 2.5 mmol) 및 DIPEA(770 mg, 6 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 하이드로클로라이드 산(0.5 M, 15 mL)으로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 농축하여, 화합물 229b(150 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 364.
단계 3: 3급-부틸 (6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 229c)의 제조
0℃에서 질소 하에 무수 테트라하이드로퓨란(5.0 mL) 중 3급-부틸 (6S)-3-(4-카바모일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 229b, 150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 피리딘(0.5 mL, 6.2 mmol)을 가하고, 이어서 무수 테트라하이드로퓨란(1.0 mL) 중 트라이플루오로아세트산 무수물(0.5 mL, 3.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 밤새도록 교반하고, 이어서 빙수로 켄칭하고, EtOAc(20 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 농축하여, 화합물 229c(138 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 346.
단계 4: (6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 229)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸 3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 220b) 대신 3급-부틸 (6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 229c)를 사용하여 실시예 220과 유사하게 제조하였다. 실시예 229를 고체(29.4 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 417. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (dt, J=1.0, 8.8 Hz, 1H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.22 (dd, J=8.0, 10.0 Hz, 0.5H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 4.03 (dd, J=5.1, 10.2 Hz, 0.5H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 1.36 (m, 3H).
실시예 230
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 230e)의 제조
화합물 230e을, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진(화합물 9a) 대신 7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 230a, 카탈로그 번호: PBCS1406244, 파마블록(PharmBlock)(난징) R&D Co. Ltd.)을 사용하여 화합물 9e와 유사하게 제조하였다. 화합물 230e를 백색 고체(250 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 232.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 230)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 230e)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 230을 백색 고체(21 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.61 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 9.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.09 (dd, J=4.0, 14.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=6.1, 13.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 231
(6S)-N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 231)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 231c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 231을 고체(24.0 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 5.13 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.77 (ddd, J=5.4, 7.9, 9.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 231c를, 3-(1,1-다이플루오로에틸)아닐린(화합물 147b) 대신 3-클로로-4,5-다이플루오로-아닐린을 사용하여 화합물 147c와 유사하게 제조하였다.
실시예 232
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 232)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 4-하이드록시피롤리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 232를 고체(9.5 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.05 (dt, J=5.3, 8.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J=16.8 Hz, 0.5H), 5.10 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J=16.6 Hz, 0.5H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.48 (d, J=16.6 Hz, 0.5H), 4.38 (d, J=16.8 Hz, 0.5H), 4.30 (dd, J=5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 0.5H), 4.10 - 4.03 (m, 1.5H), 3.82 - 3.76 (m, 0.5H), 3.71 - 3.64 (m, 0.5H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 1.36 (dd, J=1.5, 7.0 Hz, 3H).
실시예 233
(6S)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 233)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 모폴린-3-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 233을 고체(613 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 4.91 - 4.82 (m, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 5H), 3.97 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 233c를, 3-(1,1-다이플루오로에틸)아닐린(화합물 147b) 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하여 화합물 147c와 유사하게 제조하였다.
실시예 234
3-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 234)의 제조
표제 화합물을, 사이클로펜텐-1-일보론산 대신 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]에탄온을 사용하여 실시예 96과 유사하게 제조하였다. 실시예 234를 고체(22.3 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 434. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 2H), 4.75 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=3.6, 15.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.94 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.26 (dd, J=2.8, 6.8 Hz, 3H).
실시예 235
(6S)-N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 235)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 231c)를 사용하고 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 223b) 대신 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 233b)를 사용하여 실시예 223의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 235를 고체(37.8 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 5.08 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 236
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-[4-(메틸카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
메틸 1-[(6S)-5-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바모일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실레이트(화합물 236c)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 메틸 5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트를 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 화합물 236c를 고체(132 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 450.
1-[(6S)-5-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바모일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(화합물 236d)의 제조
테트라하이드로퓨란(0.6 mL) 중 메틸 1-[(6S)-5-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바모일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실레이트(화합물 236c, 120 mg, 0.27 mmol)의 용액에 물(0.6 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(56 mg, 1.33 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중 염화 수소의 1N 용액으로 중화시키고, 테트라하이드로퓨란으로 희석시키고, 건조하였다. 유기 상을 분리하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 236d(51 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 436.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-[4-(메틸카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 236)의 제조
다이클로로메탄(3.0 mL) 중 화합물 1-[(6S)-5-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바모일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(236d, 20 mg, 45.9 μmol)의 용액에 메탄아민 하이드로클로라이드(9.3 mg, 138 μmol), 1-에틸-3- 3-다이메틸아미노프로필 카보다이이미드 하이드로클로라이드(11.4 mg, 59.7 μmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(1.9 mg, 13.8 μmol) 및 다이이소프로필에틸아민(29.7 mg, 39.3 μL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 세척하고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 실시예 236(14.3 mg)을 수득하였다. LCMS (M+H+): 449. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.16 - 5.03 (m, 2H), 4.43 (dd, J=5.1, 16.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 5H), 1.35 (dd, J=4.0, 7.0 Hz, 3H).
실시예 237
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)옥사졸리딘-2-온(화합물 237a)의 제조
화합물 237a를, 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온 대신 옥사졸리딘-2-온을 사용하여 4,4-다이메틸-1-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 212b)과 유사하게 제조하였다.
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 237)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하고 3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 11b) 대신 3-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)옥사졸리딘-2-온(화합물 237a)을 사용하여 실시예 140의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 237을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 5.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.89 (t, J=16.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 3H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 238
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3급-부틸 (6S)-3-(4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 238a)의 제조
화합물 238a를, 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(화합물 210a) 대신 화합물 232b를 사용하여 화합물 210b와 유사하게 제조하였다.
((6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 238)의 제조
표제 화합물을, 화합물 223b 및 218c 대신 각각 화합물 238a 및 화합물 12i를 사용하여 실시예 223의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 238을 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 4.98 (t, J=16.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.29 (d, J=3.0 Hz, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.35 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 3H)
실시예 239
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
페닐 N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]카바메이트(화합물 239a)의 제조
화합물 239a를, 1-브로모-3-(1,1-다이플루오로에틸)벤젠 대신 5-브로모-1-(다이플루오로메틸)-2,3-다이플루오로-벤젠(카탈로그 번호: ABF12819, 상하이 AQ바이오파마 캄파니 리미티드)을 사용하여 화합물 147c와 유사하게 제조하였다.
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 239)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜](화합물 218c) 대신 페닐 N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]카바메이트(화합물 239a)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 239를 고체(50 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.01 (t, J=48 Hz, 2H), 5.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 240:
(6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 240)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하고 3급-부틸 3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 220b) 대신 3급-부틸 (6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 229c)를 사용하여 실시예 220과 유사하게 제조하였다. 실시예 240을 고체(40 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 5.04 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 3H).
실시예 240을 키랄 분리(분취용 SFC 조건: 칼럼: AD-H, 250x20 mm I.D.; 이동상: A - CO2, B - MeOH; 용리제: B 30%; 유속: 65mL /min; 배압: 100bar; 칼럼 온도: 35℃)시켜 (6S)-3-[(4R)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드 및 (6S)-3-[(4S)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드 명칭의 실시예 240-1 및 실시예 240-2을 수득하였다.
실시예 240-1 (체류 시간, 1.95 min). LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.28 (dd, J=6.5, 10.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.50 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 4.05 (dd, J=6.3, 9.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 1H), 3.00 (dd, J=9.3, 17.1 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=9.3, 17.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 240-2 (체류 시간, 2.72 min). LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.28 (dd, J=6.3, 10.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.00 (dd, J=9.3, 17.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=9.3, 17.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 241
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 241)의 제조
표제 화합물을, 모폴린-3-온 대신 4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-2-온을, 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i) 대신 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c)를 사용하고 3급-부틸 3-요오도-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 1e) 대신 3급-부틸 (6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d)를 사용하여 실시예 220과 유사하게 제조하였다. 실시예 241을 고체(18 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 459. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 6.67 (t, J=48.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J=12.3 Hz, 0.5H), 5.07 (d, J=12.0 Hz, 0.5H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.55 (d, J=9.8 Hz, 0.5H), 4.51 (d, J=9.8 Hz, 0.5H), 4.33 (td, J=3.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 1.30 (dd, J=3.5, 6.8 Hz, 3H)
실시예 242:
(6S)-3-(2-아세틸-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (6S)-3-요오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 242a)의 제조
3급-부틸 (6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d, 2.0 g, 5.5 mmol)의 혼합물에 HCl/EtOAc(50.0 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 DCM(100.0 mL) 중 K2CO3로 염기성화시켰다. 고체를 여과하고, 유기 층을 증발시켜 화합물 242a(1.3 g)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 263.
단계 2: 3급-부틸 6-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(화합물 242b)의 제조
N2 하에 다이옥산(15 mL) 중 3급-부틸 6-옥소-2,7-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(271.5 mg, 1.2 mmol)의 용액에 (6S)-3-요오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 242a, 263.0 mg, 1.0 mmol), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(14.2 mg, 0.1 mmol), K3PO4 (637.0 mg, 3.0 mmol) 및 CuI(19.0 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1 → 20/1)로 정제하여, 화합물 242b(200 mg)를 백색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 362.
단계 3: 3급-부틸 6-[(6S)-5-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바모일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(화합물 242c)의 제조
20℃에서 DCM(5 mL) 중 3급-부틸 6-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(화합물 242b, 94.9 mg, 0.55 mmol) 및 Et3N(111.7 mg, 1.106 mmol)의 용액에 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아네이토-벤젠(200.0 mg, 0.55 mmol)을 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조하여, 화합물 242c(280.0 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 533.
단계 4: (6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 242d)의 제조
3급-부틸 6-[(6S)-5-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바모일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(화합물 242c, 100.0 mg, 0.188 mmol)의 혼합물에 HCl/EtOAc(10 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공에서 제거하여, 화합물 242d(88 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 433.
단계 5: (6S)-3-(2-아세틸-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 242)의 제조
DCM(10.0 mL) 중 (6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 242d, 88.0 mg, 0.187 mmol)의 용액에 Et3N(37.8 mg, 0.374 mmol) 및 아세틸 클로라이드(30.5 mg, 0.281 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수 방울의 물을 가하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 242(20 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 475. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.3, 6.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.37 (dd, J=2.9, 17.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 4H), 4.04 - 3.85 (m, 4H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H).
실시예 243
(6S)-6-메틸-3-(2-메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-6-메틸-3-(2-메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 243)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 6-메틸모폴린-3-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 243을 고체(63 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.96 - 7.75 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.95 - 4.78 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 3H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 6H).
실시예 244
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,5-다이옥소피페라진-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-(2,5-다이옥소피페라진-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 244b)의 제조
DMSO(15 mL) 중 피페라진-2,5-다이온(1.41 g, 12.4 mmol), 3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 53d, 300 mg, 826 μmol), K3PO4(351 mg, 1.65 mmol), CuI(31.5 mg, 165 μmol) 및 (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(23.5 mg, 165 μmol)의 반응 혼합물을 질소로 플러쉬시키고, 밀봉시켰다. 이 반응 혼합물을 105℃로 마이크로파 내에서 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시켰다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 이 반응 혼합물을 빙수로 세척하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 칼럼으로 정제하여, 화합물 244b(144 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 350.
단계 2: N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,5-다이옥소피페라진-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 244)의 제조
3급-부틸 3-(2,5-다이옥소피페라진-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 244b, 100 mg, 286 μmol), 트라이플루오로아세트산(2 mL, 26 mmol) 및 DCM(1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 DMF(3 mL)에서 용해시키고, 이어서 DIPEA(754 mg, 1 mL, 5.83 mmol) 및 페닐(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트(화합물 12i, 114 mg, 429 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 244(16 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.86 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.35 (dd, J=5.6, 16.9 Hz, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 245:
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 232)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 4,4-다이메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 245를 고체(8.6 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.8, 6.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.05 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.41 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 246:
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,6-다이옥소-4,7,8,8a-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트(화합물 246b)의 제조
0℃에서 DCM(20 mL) 중 화합물 246a(2.0 g, 17.4 mmol) 및 TEA(5.3 g, 52 mmol)의 혼합물에 MsCl(5.97 g, 52 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 246b를 백색 고체(3.2 g)로서 수득하였다.
단계 2: 5-(아자이도메틸)피롤리딘-2-온(화합물 246c)의 제조
DMF(20.0 mL) 중 (5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트(화합물 246b, 1.0 g, 5.2 mmol)의 용액에 NaN3(2.51 g, 38.5 mmol) 및 K2CO3(5.32 g, 38.5 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 800℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 크로마토그래피(PE/EtOAc=1/1 → 순수 EtOAc)로 정제하여, 화합물 246c를 황색 오일(0.3 g)로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 2-[2-(아자이도메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]아세테이트(화합물 246d)의 제조
0℃에서 THF(5.0 mL) 중 5-(아자이도메틸)피롤리딘-2-온(화합물 246c, 100.0 mg, 0.71 mmol)의 용액에 NaH(42.8 mg, 1.07 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 2-클로로아세테이트(116.2 mg, 1.07 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-TLC(EtOAc)로 정제하여, 화합물 246d(80.0 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 213.
단계 4: 1,2,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3,6-다이온(화합물 246e)의 제조
MeOH(5.0 mL) 중 메틸 2-[2-(아자이도메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]아세테이트(화합물 246d, 80.0 mg, 0.38 mmol)의 용액에 N2 하에 Pd/C(10.0 mg)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 H2(50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 화합물 246e를 적색 오일(50.0 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 155.
단계 5: 3급-부틸 (6S)-3-(3,6-다이옥소-4,7,8,8a-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 246f)의 제조
다이옥산(5.0 mL) 중 3급-부틸 (6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d, 117.8 mg, 0.32 mmol), 1,2,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3,6-다이온(화합물 246e, 50.0 mg, 0.32 mmol), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(4.6 mg, 0.03 mmol), CuI(6.1 mg, 0.03 mmol) 및 K3PO4(135.9 mg, 0.64 mmol)의 반응 혼합물을 탈기시키고, 120℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여, 화합물 246f를 황색 오일(28.0 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 390
단계 6: (6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,6-다이옥소-4,7,8,8a-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 246)의 제조
HCl/EtOAc(5.0 mL) 중 3급-부틸 (6S)-3-(3,6-다이옥소-4,7,8,8a-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 246f, 100.0 mg, 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 DCM(5.0 mL) 중 Et3N(37.3 mg, 0.368 mmol)의 용액에 가했다. 이어서 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아네이토-벤젠(21.1 mg, 0.123 mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 246을 백색 고체(10.0 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 461. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.70-7.55 (m, 2H), 7.33 (dt, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 7.24-7.09 (m, 1H), 5.03-4.91 (m, 2H), 4.57-4.10 (m, 5H), 3.93 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.88-3.67 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 247
(6S)-6-메틸-3-(4-옥사졸-5-일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1： (6S)-3급-부틸 3-(4-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 247a)의 제조
20 mL 마이크로파 바이알에 3급-부틸 (6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d, 1 g, 2.75 mmol), 4-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(634 mg, 5.51 mmol), 구리 (I) 요오다이드(105 mg, 0.55 mmol), 칼륨 포스페이트(1.17 g, 5.51 mmol), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(157 mg, 1.1 mmol), 및 DMSO(15 mL)를 가했다. 그 바이알을 밀봉시키고, 마이크로파 내에서 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 50 mL의 H2O에 붓고, EtOAc(50 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 이어서 진공에서 농축하여, 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0% → 80% EtOAc(10% MeOH 함유))로 정제하여, 화합물 247a(800 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 351
단계 2： (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(4-(옥사졸-5-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 247b)의 정제
DCM(10 mL) 중 (6S)-3급-부틸 3-(4-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 247a, 500 mg, 1.43 mmol) 및 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(1.21 g, 2.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH(20 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(1.59 g, 11.5 mmol), 및 TOSMIC(1.12 g, 5.74 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20% → 100% EtOAc)로 정제하여, 화합물 247a를 연황색 오일(80 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 388.
단계 3：(6S)-6-메틸-3-(4-옥사졸-5-일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 247)의 제조
(6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(4-(옥사졸-5-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 247b, 80 mg, 206 μmol)를 EtOAc 중 염화 수소의 용액(1M, 10 mL)에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여, 백색 고체를 수득하였다. 이 고체에 DMF(3 mL), DIPEA(377 mg, 2.92 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 38.5 mg, 144 μmol)를 가했다. 생성 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 247를 백색 고체(12 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 461. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.05 - 7.84 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.01 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 2H), 4.45 - 4.18 (m, 2.5H), 4.13 - 3.94 (m, 3H), 3.87 (d, J=9.8 Hz, 0.5H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 248
(6S)-6-메틸-3-(3-메틸설폰일-5-옥소-이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1： (S)-3급-부틸 6-메틸-3-(5-옥소이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 248a)의 제조
20 mL 마이크로파 바이알에 3급-부틸 (6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d, 1 g, 2.75 mmol), 이미다졸리딘-4-온(474 mg, 5.51 mmol), 구리 (I) 요오다이드(105 mg, 551 μmol), 칼륨 포스페이트(1.17 g, 5.51 mmol), (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(126 mg, 1.1 mmol) 및 다이옥산(15 mL)을 충전시켰다. 그 바이알을 밀봉시키고, 마이크로파 내에서 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% → 80% EtOAc(10% MeOH 함유))로 정제하여, 화합물 248a를 연황색 오일(400 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 322.
단계 2： (S)-3급-부틸 6-메틸-3-(3-(메틸설폰일)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 248b)의 제조
DCM(5 mL) 중 (S)-3급-부틸 6-메틸-3-(5-옥소이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 248a, 100 mg, 0.31 mmol), 메탄설폰산 무수물(108 mg, 0.62 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(201 mg, 1.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 30% → 100% EtOAc(10% 메탄올 함유))로 정제하여, 화합물 248b를 무색 오일(80 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 400.
단계 3: (6S)-6-메틸-3-(3-메틸설폰일-5-옥소-이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 248)의 제조
(S)-3급-부틸 6-메틸-3-(3-(메틸설폰일)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 248b, 80 mg, 200 μmol)를 EtOAc 중 염화 수소의 용액(1M, 10 mL)에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 생성된 연황색 고체를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(377 mg, 2.92 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(64.1 mg, 240 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 248을 백색 고체(39 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 473. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.48 (s, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 5.22 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 5.01 (d, J=16.6 Hz, 1H)4.42 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=5.1, 12.9 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 4.09 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 250
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 250)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 250을 백색 고체(110 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.07 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 251
(6S,7S)-6,7-다이메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (4R,5R)-4,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사티올란 2,2-다이옥사이드(화합물 251b)의 제조
DCM(50 mL) 중 SOCl2(7.26 g, 4.45 mL, 61 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(200 mL) 중 (2R,3R)-부탄-2,3-다이올(5 g, 55.5 mmol), 이미다졸(18.9 g, 277 mmol) 및 트라이에틸아민(19.6 g, 27.1 mL, 194 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 잔류물을 수득하였다. 0℃에서 아세토나이트릴(200 mL) 중 조질 잔사의 교반된 용액에 나트륨 페리오데이트(17.8 g, 83.2 mmol), 물(150 mL) 및 로듐 (III) 클로라이드(1.16 g, 5.55 mmol)를 순차적으로 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 2개 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 화합물 251b를 무색 오일(8 g)로서 수득하였다.
단계 2: (2R,3S)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올(화합물 251c)의 제조
DMF(50 mL) 중 (4R,5R)-4,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사티올란 2,2-다이옥사이드(화합물 251b, 8 g, 52.6 mmol), 4-브로모-1H-피라졸(11.6 g, 78.9 mmol) 및 Cs2CO3(34.3 g, 105 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 생성 잔사를 400 mL의 1:2 THF: 50% 수성 H2SO4에 취하고, 48시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 10 M NaOH로 조심스럽게 염기성화시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM로 2회 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 화합물 251c를 무색 오일(8 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 219
단계 3: 2-((2S,3S)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-다이온(화합물 251d)의 제조
THF(75 mL) 중 (2R,3S)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올(화합물 251c, 8 g, 36.5 mmol), 이소인돌린-1,3-다이온(5.91 g, 40.2 mmol) 및 트라이페닐포스핀(12.5 g, 47.5 mmol)의 혼합물에 DIAD(11.1 g, 54.8 mmol)를 실온에서 적가하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0% → 50% EtOAc)로 정제하여, 화합물 251d를 백색 고체(5 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 348
단계 4: (2S,3S)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-아민(화합물 251e)의 제조
MeOH(50 mL) 중 2-((2S,3S)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-다이온(화합물 251d, 5 g, 14.4 mmol) 및 히드라진 수화물(7.19 g, 144 mmol)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하여, 화합물 251e를 연황색 오일(3 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 218
단계 5: (2S,3S)-N-벤질-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-아민(화합물 251f)의 제조
MeOH(50 mL) 중 (2S,3S)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-아민(화합물 251e, 3 g, 13.8 mmol) 및 벤즈알데하이드(1.61 g, 15.1 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 나트륨 보로하이드라이드(624 mg, 16.5 mmol)를 0℃에서 30분 내에 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 100 mL의 H2O에 붓고, EtOAc(100 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0% → 50% EtOAc)로 정제하여, 화합물 251f를 연황색 오일(4 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 308
단계 6: (6S,7S)-5-벤질-3-브로모-6,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 251h)의 제조
아세토나이트릴(50 mL) 중 (2S,3S)-N-벤질-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-아민(화합물 251d, 4 g, 13 mmol)의 교반된 용액에 파라폼알데하이드(1.95 g, 64.9 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로아세트산(296 mg, 2.6 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 이어서 EtOAc에 취하고, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼(헵탄: EtOAc 1:0 → 9:1) 상에서 정제하여, 화합물 251h를 무색 오일(2.3 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 320
단계 7: 1-((6S,7S)-5-벤질-6,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 251i)의 제조
10 mL 마이크로파 바이알에 (6S,7S)-5-벤질-3-브로모-6,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 251h, 300 mg, 0.94 mmol), 구리 (I) 요오다이드(35.7 mg, 0.19 mmol), 칼륨 카보네이트(388 mg, 2.81 mmol), 피롤리딘-2-온(159 mg, 1.87 mmol), N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(33 mg, 0.38 mmol), 및 다이옥산(5 mL)을 충전시켰다. 그 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 내에서 125℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 20 mL의 H2O에 붓고, EtOAc(20 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 건조하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20% → 50% EtOAc, 여기서 EtOAc는 10% MeOH 함유)로 정제하여, 화합물 251i(200 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 325
단계 8: (6S,7S)-3급-부틸 6,7-다이메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 251j)의 제조
EtOH(50 mL) 중 1-((6S,7S)-5-벤질-6,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 251i, 200 mg, 616 μmol), Boc2O(402 mg, 1.8 mmol) 및 Pd(OH)2/C(43.3 mg, 61.6 μmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 수소 하에 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여, 화합물 251j(200 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 335
단계 9: (6S,7S)-6,7-다이메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 251)의 제조
2,2,2-트라이플루오로아세트산(2 mL) 및 DCM(2 mL) 중 (6S,7S)-3급-부틸 6,7-다이메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 251j, 200 mg, 0.60 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 여기에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(386 mg, 2.99 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(192 mg, 0.72 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 251(100 mg)를 백색 분말로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 5.06 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.50 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 252
(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-온(화합물252d)의 제조
단계 1: MeOH(150 mL) 중 (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(화합물 252a, 50 g, 287 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔(500 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 벤조산(7.0 g, 57.4 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 교반하면서 90℃로 가열하고, 이어서 톨루엔(1200 mL) 중 (카브에톡시메틸렌)트라이페닐포스포란(100 g, 287 mmol)의 용액을 같은 온도에서 가했다. 생성 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-사이클로프로필리덴 아세테이트(화합물 252b, 6 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 나이트로메탄(50 mL) 및 THF(50 mL) 중 에틸 2-사이클로프로필리덴아세테이트(화합물 252b, 5.0 g, 39.7 mmol)의 용액에 DBU(4.96 g, 19.8 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 252c를 무색 오일(3.5 g)로서 수득하였다.
단계 3: MeOH(70 mL) 중 에틸 2-[1-(나이트로메틸)사이클로프로필]아세테이트(화합물 252c, 3.5 g, 18.7 mmol) 및 라니 Ni(500 mg)의 혼합물을 50℃에서 50 psi의 수소 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에터 및 PE로 마쇄하여, 화합물 252d를 백색 고체(850 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 112.
(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 252)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-온(화합물 252d)을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 252를 백색 고체(30 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 420. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.21 - 5.02 (m, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.01 (dd, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.57 (d, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 0.91 - 0.74 (m, 4H).
실시예 253
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 (6S)-3-[4-(브로모메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 253b)의 제조
0℃에서 톨루엔(5.0 mL) 중 3급-부틸 (6S)-3-[4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 247a, 50.0 mg, 0.14 mmol)의 용액에 PBr3(43.0 mg, 0.16 mmol)를 적가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 2회 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 진공에서 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 다이옥산(5.0 mL) 중 조 생성물(40.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 (Boc)2O(28.34 mg, 0.13 mmol) 및 H2O(5.0 mL) 중 NaHCO3(10 mg)의 용액을 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 253b(20 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 413.
단계 2: 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 253c)의 제조
THF(5 mL) 중 3급-부틸 (6S)-3-[4-(브로모메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 253b, 20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 0℃에서 THF(0.1 mL, 1.0 mol/L) 중 t-BuOK의 용액을 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 H2O(10 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 가하고, 유기 상을 분리하고, 농축하여, 화합물 253c(20 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 333.
단계 3: (6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 253)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 11a) 대신 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 253c)를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하였다. 실시예 253을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 0.5H), 9.08 (s, 0.5H), 7.55 (s, 0.5H), 7.54 (s, 0.5H) 7.46 - 7.38 (m, 2H), 4.98 - 4.79 (m, 2H), 4.32 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.98 (dd, J=6.0, 10.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=5.9, 10.2 Hz, 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.93 (br. s., 1H), 1.22 - 1.06 (m, 4H), 0.77 - 0.71 (m, 1H).
실시예 254
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 254)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 4-메틸피롤리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 254를 고체(48 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 6H).
실시예 255
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 255)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 255를 백색 고체(21 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 460. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H)
실시예 256
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 256)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 3-하이드록실피롤리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 256을 고체(18 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.97 (m, 1H), 4.58 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H)
실시예 257
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 257)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 257을 고체(5 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 420. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.34 - 7.31(m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 9H)
실시예 258
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 258)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 258을 고체(5 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.43 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.67 (t, J=54 Hz, 1H), 5.10 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 9H)
실시예 259
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드실시예 259의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-[3,4,5-트라이플루오로-페닐]카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 259를 백색 고체(38 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 462. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H)
실시예 260
(6S)-N-(2-클로로-4-피리딜)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-(2-클로로-4-피리딜)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 260)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(2-클로로-4-피리딜)카바메이트를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 260을 백색 고체(18 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 443. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.15 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 3H)
실시예 261
(6S,7R)-6,7-다이메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (S)-3급-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카바메이트(화합물 261b)의 제조
DCM(200 mL) 중 (S)-3급-부틸 (1-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(화합물 261a, 8.76 g, 50 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(31.8 g, 75 mmol)을 천천히 가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여, 화합물 261b를 무색 오일(10 g)로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 ((2S)-3-하이드록시부탄-2-일)카바메이트(화합물 261c)의 제조
-78℃에서 THF(100 mL) 중 (S)-3급-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카바메이트(화합물 261b, 8.66 g, 50 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(150 mL, 150 mmol)를 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 이 반응 혼합물을 200 mL 염수에 붓고, EtOAc(100 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 건조하고, 진공에서 농축하여, 조질 화합물 261c를 무색 오일(9 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 190
단계 3: 3급-부틸 (3S)-3-(벤질아미노)부탄-2-올(화합물 261d)의 제조
DCM(40 mL) 중 3급-부틸 ((2S)-3-하이드록시부탄-2-일)카바메이트(화합물 261c, 8 g, 25.4 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(28.9 g, 19.5 mL, 254 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 DCM(100 mL)에 용해시키고, 여기에 벤즈알데하이드(2.69 g, 25.4 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(10.8 g, 50.7 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 250 mL 포화된 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc(200 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20% → 80% EtOAc)로 정제하여, 화합물 261d를 연황색 오일(2 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 180.
단계 4: (5S)-3-벤질-4,5-다이메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-다이옥사이드(화합물 261e)의 제조
0℃에서 DCM(10 mL) 중 SOCl2(1.46 g, 896 μL, 12.3 mmol)의 용액을 DCM(50 mL) 중 (3S)-3-(벤질아미노)부탄-2-올(화합물 261d, 2 g, 11.2 mmol), 이미다졸(3.8 g, 55.8 mmol) 및 트라이에틸아민(3.95 g, 39 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 0℃에서 아세토나이트릴(100 mL) 중 조질 잔사의 교반된 용액에 나트륨 페리오데이트(3.82 g, 17.9 mmol), 물(75 mL) 및 로듐 (III) 클로라이드(233 mg, 1.12 mmol)를 순차적으로 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 화합물 261e를 무색 오일(3 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 242.
단계 5: (2S)-N-벤질-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-아민(화합물 261f)의 제조
DMF(50 mL) 중 (5S)-3-벤질-4,5-다이메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-다이옥사이드(화합물 261e, 3 g, 10.6 mmol), 4-브로모-1H-피라졸(3.11 g, 21.1 mmol) 및 Cs2CO3(6.89 g, 21.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔사를 DCM 및 20% 수성H2SO4 (150 mL, 1:1)에 용해시키고, 12시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 10 M NaOH로 조심스럽게 염기성화시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20% → 60% EtOAc)로 정제하여, 화합물 261f를 무색 오일(1 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 308
(6S,7R)-6,7-다이메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 261)의 제조
표제 화합물을, (2S,3S)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-아민(화합물 251e) 대신 (2S)-N-벤질-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-아민(화합물 261f)을 사용하여 실시예 251과 유사하게 제조하였다. 실시예 261을 백색 고체(12 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.00 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.50 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 262
(6S)-3-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-3-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 262)의 제조
단계 1: 25 mL 마이크로파 바이알에 다이옥산(15 mL) 중 (S)-3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(150 mg, 413 μmol), (S)-3-하이드록시피롤리딘-2-온(83.5 mg, 826 μmol), 구리 (I) 요오다이드(15.7 mg, 82.6 μmol), 칼륨 포스페이트(175 mg, 826 μmol) 및 (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(18.9 mg, 165 μmol)을 가했다. 그 바이알을 캡핑하고, 마이크로파에서 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 화합물 262b를 연갈색 오일(200 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 337.
단계 2: DCM(10 mL) 및 TFA(5 mL) 중 (S)-3급-부틸 3-((S)-3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(200 mg, 595 μmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 DMF(3 mL)에 용해시키고, 여기에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(384 mg, 2.97 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(191 mg, 713 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 농축하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여, 실시예 262를 백색 고체(12 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 5.03 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.58 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 263
(6S)-N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 263)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카바메이트(화합물 140d)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 263을 고체(22 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 421. 11H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.83 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 5.07 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.52 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 9H)
실시예 264
(6S)-3-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 264)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 (3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 264를 고체(13 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 5.10 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=1.3, 12.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H)
실시예 265
(6S)-N-[6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-2-피리딜]-6-메틸-3-(3-옥소-2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
6-(다이플루오로메틸)-N-(3,4-다이메톡시벤질)-5-플루오로피리딘-2-아민(화합물 265b)의 제조
다이옥산(15.0 mL) 중 3,4-다이메톡시벤질아민(752 mg, 4.5 mmol) 및 6-클로로-2-(다이플루오로메틸)-3-플루오로피리딘(545 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에 세슘 카보네이트(1.95 g, 6 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(137 mg, 0.15 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(174 mg, 0.30 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 플러쉬시키고, 5시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 빙수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 265b(375 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 313.
페닐(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)카바메이트(화합물 265c)의 제조
화합물 6-(다이플루오로메틸)-N-(3,4-다이메톡시벤질)-5-플루오로피리딘-2-아민(화합물 265b, 312 mg, 1.0 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(3.0 mL)의 반응 혼합물을 환류 하에 밤새도록 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 DCM(3.0 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(1.0 mL, 5.83 mmol) 및 페닐 클로로포메이트(235 mg, 1.5 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 265c(141 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 283.
(6S)-N-[6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-2-피리딜]-6-메틸-3-(3-옥소-2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 265)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 2-아자스파이로[4.4]노난-3-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)카바메이트(화합물 265c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 265를 백색 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 463. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.04 (dd, J=3.4, 9.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.83 (t, J=56 Hz, 1H), 5.09 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.54 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (s, 8H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H)
실시예 266
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-(3-옥소-2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-(3-옥소-2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 266)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 2-아자스파이로[4.4]노난-3-온을 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 266을 백색 고체(44 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 445. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.67 (t, J=56 Hz, 1H), 5.10 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (s, 8H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 267
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리미딘-2-일옥시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(2-옥소-4-((피리미딘-2-일옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 267a)의 제조
10 mL 바이알에 (6S)-3급-부틸 3-(4-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 247a, 105 mg, 300 μmol), 2-(메틸설핀일)피리미딘(63.9 mg, 449 μmol), 칼륨 카보네이트(82.8 mg, 599 μmol) 및 다이옥산(5 mL)을 충전시켰다. 그 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 20 mL의 H2O에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수(50 mL)로 세척하고, 이어서 농축하여, 조질 화합물 267a를 연황색 오일(100 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 429
단계 2: (6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리미딘-2-일옥시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 267)의 제조
2,2,2-트라이플루오로아세트산(4.96 g, 43.5 mmol) 및 DCM(5 mL) 중 (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(2-옥소-4-((피리미딘-2-일옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 267a, 100 mg, 233 μmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 이어서 여기에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(151 mg, 1.17 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(74.8 mg, 280 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 267을 백색 고체(58 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 502. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (dd, J=3.4, 4.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (dt, J=1.5, 4.9 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.30 (dd, J=4.2, 12.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.59 - 2.53 m, 1H), 1.28-1.25 (m, 3H).
실시예 268
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피라졸-1-일메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (6S)-3급-부틸 3-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 268a)의 제조
DCM(10 mL) 중 (6S)-3급-부틸 3-(4-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 247a, 200 mg, 571 μmol) 및 DIPEA(221 mg, 1.71 mmol)의 혼합물에 메탄설폰산 무수물(199 mg, 1.14 mmol)을 천천히 가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 50 mL의 H2O에 붓고, DCM(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여, 오일을 수득하였다. 아세토나이트릴(10 mL) 중 오일의 용액에 1H-피라졸(47.7 mg, 700 μmol) 및 Cs2CO3(342 mg, 1.05 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 268a를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 401.
단계 2: (6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피라졸-1-일메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 268)의 제조
2,2,2-트라이플루오로아세트산(2 mL) 및 DCM(5 mL) 중 (6S)-3급-부틸 3-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 268a, 100 mg, 250 μmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 여기에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(161 mg, 1.25 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(80.1 mg, 300 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 268을 백색 고체(60 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 474. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.22 (t, J=2.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.33 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.16 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=7.9, 10.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=5.3, 10.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.58 (dd, J=9.0, 17.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J=6.2, 17.4 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 269
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (6S)-3급-부틸 3-(4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 269a)의 제조
DMSO(5 mL) 중 4-아미노피롤리딘-2-온(276 mg, 2.75 mmol), (S)-3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(1 g, 2.75 mmol), 칼륨 포스페이트(877 mg, 4.13 mmol), 구리(I) 요오다이드(210 mg, 1.1 mmol) 및 (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(157 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 마이크로파 내에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM/iPrOH(v/v=5:1, 30 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 10% → 30% MeOH)로 정제하여, 화합물 269a를 무색 오일(500 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 336.
단계 2: (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(2-옥소-4-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 269b)의 제조
무수 다이옥산 중 (6S)-3급-부틸 3-(4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 269a, 339 mg, 1.01 mmol)의 혼합물에 2-브로모피리미딘(209 mg, 1.31 mmol) 및 DIPEA(392 mg, 3.03 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 환류 하에 밤새도록 가열하고, 이어서 농축하였다. 수득된 잔사를 이어서 DCM에 취하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여, 조질 화합물 269b를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (M+H+): 414.
단계 3: (6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 269)의 제조
TFA(4 mL) 및 DCM(4 mL) 중 (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(2-옥소-4-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 269b, 418 mg, 1.01 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 제거하고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 여기에 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(405 mg, 1.52 mmol) 및 DIPEA(1.31 g, 10.1 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 농축 후, 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC 정제로 정제하여, 실시예 269를 백색 고체(40 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 487. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.57 (t, J=4.6 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=2.4, 17.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.40 (dd, J=5.1, 17.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 4.03 (dd, J=0.8, 12.8 Hz, 1H), 3.65 (dt, J=4.1, 9.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=8.4, 17.1 Hz, 1H), 2.51 (dd, J=4.9, 17.4 Hz, 1H), 1.16 -1.13 (m, 3H).
실시예 270
(6S)-3-[4-[(5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
실시예 270의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-피리미딘 대신 4-클로로-5-플루오로-피리미딘을 사용하여 실시예 269와 유사하게 제조하였다. 실시예 270을 고체(300 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 505. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.42 - 8.31 (m, 1H), 8.23 - 8.02 (m, 1H), 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 5.07 (dd, J=1.9, 16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.52 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.06 (ddd, J=1.6, 8.6, 17.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).
실시예 271
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 271)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 모폴린-3-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]카바메이트(화합물 239a)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 271을 백색 고체(45 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 442. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 6.86 (t, J=56 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.90 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 272
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 272)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 272를 백색 고체(35 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (br. s., 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.83 (br. s., 1H), 7.44 (s, 1H), 6.72 (t, J=55 Hz, 1H), 5.27 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.61 (d, J=4.5 Hz, 6H), 1.36 (d, J=6.5 Hz, 3H)
실시예 273
(6S,7S)-6,7-다이메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S,7S)-6,7-다이메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 273)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 이미다졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 251과 유사하게 제조하였다. 실시예 273을 백색 고체(30 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 409. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (br. s., 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.11 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.43 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (q, J=8.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.66 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.47 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H)
실시예 274
(6S,7S)-6,7-다이메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S,7S)-6,7-다이메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 274)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 모폴린-3-온을 사용하여 실시예 251과 유사하게 제조하였다. 실시예 274를 백색 고체(23 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 4.88 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H)
실시예 275
(6S)-3-(3-벤조일-5-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
1-벤조일이미다졸리딘-4-온(화합물 275b)의 제조
THF(30 mL) 중 이미다졸리딘-4-온(861 mg, 10 mmol) 및 K2CO3(5.53 g, 40 mmol)의 현탁액에 벤조일 클로라이드(1.41 g, 10 mmol)를 천천히 가했다. 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서 고체를 여과하고, 여액을 농축하여, 조질 화합물 275b를 연황색 고체(1.5 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 191.
(6S)-3-(3-벤조일-5-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 275)의 제조
표제 화합물을, (S)-3-하이드록시피롤리딘-2-온 대신 1-벤조일이미다졸리딘-4-온(화합물 275b)을 사용하여 실시예 262와 유사하게 제조하였다. 실시예 275를 백색 고체(36 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 499. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.77 (br. s., 1H), 7.65 - 7.62(m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.43 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.35 - 5.23 (m, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 3H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 1.30-1.26 m, 3H).
실시예 276
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 276)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]카바메이트(화합물 239a)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 276을 백색 고체(28 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 456. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J=56 Hz, 1H), 5.09 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.56 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 277
(6S)-N-[6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-2-피리딜]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-[6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-2-피리딜]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 277)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 페닐 N-[6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-2-피리딜]카바메이트(화합물 265b)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 277을 백색 고체(10 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 439. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.06 (dd, J=3.3, 9.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.84 (t, J=56 Hz, 1H), 5.14 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.58 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.6, 12.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.83 (q, J=8.7 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 278
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 278)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 5-메틸-1,3-옥사지난-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 278을 백색 고체(70 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.52 (s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 4.84 (dd, J=6.1, 16.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.34 (ddd, J=9.3, 11.4, 15.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 1.15 (dd, J=2.1, 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.7 Hz, 3H)
실시예 279 및 실시예 280
(6S)-3-(2,4-다이옥소-1H-피리미딘-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드 및 (6S)-3-(2,4-다이옥소피리미딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-(2,4-다이옥소-1H-피리미딘-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드 및 (6S)-3-(2,4-다이옥소피리미딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드의 제조
표제 화합물들을, 피롤리딘-2-온 대신 1H-피리미딘-2,4-다이온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다.
실시예 279를 백색 고체(5 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31-7.23 (dd, J=6.4, 10.3 Hz, 2H), 5.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.20 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H)
실시예 280을 백색 고체(5 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.24 (dd, J=6.4, 10.3 Hz, 2H), 5.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.47 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H)
실시예 281
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-3-피리미딘-2-일-이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
1-(피리미딘-2-일)이미다졸리딘-4-온(화합물 281a)의 제조
다이옥산(15 mL) 중 이미다졸리딘-4-온 하이드로클로라이드(500 mg, 4.08 mmol), 2-브로모피리미딘(973 mg, 6.12 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.69 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 10% → 20% MeOH)로 정제하여, 화합물 281a를 백색 고체(50 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 165.
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-3-피리미딘-2-일-이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 281)의 제조
표제 화합물을, (S)-3-하이드록시피롤리딘-2-온 대신 1-(피리미딘-2-일)이미다졸리딘-4-온(화합물 281a)을 사용하여 실시예 262와 유사하게 제조하였다. 실시예 281을 백색 고체(30 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 499. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.83 (t, J=4.9 Hz, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 2H), 5.12 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.58 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 3H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H)
실시예 282
(6S)-6-메틸-3-[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (6S)-3급-부틸 3-(4-(히드라진카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 282a)의 제조
EtOH (20 mL) 중 (6S)-3급-부틸 3-(4-(메톡시카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(1.0 g, 2.64 mmol) 및 히드라진 수화물(1.32 g, 26.4 mmol)의 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 조질 화합물 282a를 백색 고체(0.9 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 379.
단계 2: (6S)-3급-부틸 3-(4-(2-폼일히드라진카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 282b)의 제조
DCM(10 mL) 중 (6S)-3급-부틸 3-(4-(히드라진카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 282a, 500 mg, 1.32 mmol) 및 HCOOH(2 mL)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 진공에서 농축하여, 조질 화합물 282b를 백색 고체(0.55 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 407.
단계 3: (6S)-3급-부틸 3-(4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 282c)의 제조
아세토나이트릴(12 mL) 중 (6S)-3급-부틸 3-(4-(2-폼일히드라진카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 282b, 500 mg, 1.23 mmol), 트라이페닐포스핀 (1.94 g, 7.38 mmol), 트라이에틸아민(622 mg, 6.15 mmol) 및 CCl4(1.89 g, 12.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여, 화합물 282c를 무색 오일(0.3 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 389.
단계 4: (6S)-6-메틸-3-[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 282)의 제조
2,2,2-트라이플루오로아세트산(5 mL) 및 DCM(10 mL) 중 (6S)-3급-부틸 3-(4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 282c, 300 mg, 0.77 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 이어서 여기에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(499 mg, 3.86 mmol), 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(248 mg, 0.92 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 282를 백색 고체(90 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 462. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.99 (s, 0.5H), 8.98 (s, 0.5H) 7.68 (s, 0.5H), 7.67 (s, 0.5H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.05 (dd, J=12.2, 16.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (dd, J=8.0, 16.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
실시예 283
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3급-부틸 (6S)-3-[4-(아세트아마이도카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 283a)의 제조
DCM(10 mL) 중 아세트산 무수물(162 mg, 1.59 mmol) 및 (6S)-3급-부틸 3-(4-(히드라진카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 282a, 300 mg, 793 μmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 화합물 283a를 백색 고체(350 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 421
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 283)의 제조
표제 화합물을, (6S)-3급-부틸 3-(4-(2-폼일히드라진카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 282b) 대신 3급-부틸 (6S)-3-[4-(아세트아마이도카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 283a)를 사용하여 실시예 282와 유사하게 제조하였다. 실시예 283을 백색 고체(30 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.10 - 4.93 (m, 2H), 4.51 (dd, J=7.3, 17.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.57 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
실시예 284
(6S)-6-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 284a)의 제조
DCE(20 mL) 중 화합물 N'-하이드록시아세트이미드아마이드(915 mg, 12.3 mmol), 1-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(화합물 229a, 3 g, 8.23 mmol), EDCI(2.37 g, 12.3 mmol), DIPEA(10.6 g, 82.3 mmol) 및 HOBt(334 mg, 2.47 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 상을 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 284a를 연갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 403.
단계 2: (6S)-6-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 284)의 제조
산성 조건에서의 Boc 보호기의 제거 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트와의 축합을 실시예 282와 유사하게 수행하여, 실시예 284를 백색 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.05 (dd, J=9.4, 16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (dd, J=4.0, 17.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.40 (s, 1.5H), 2.39 (s, 1.5H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
실시예 285
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (6S)-3급-부틸 3-(4-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 285a)의 제조
EtOH 중 (6S)-3급-부틸 3-(4-시아노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 229c, 300 mg, 869 μmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(60.4 mg, 869 μmol) 및 DIPEA(112 mg, 152 μL, 869 μmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 조질 화합물 285a를 백색 고체(330 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 379.
단계 2: (6S)-3급-부틸 3-(4-N'-아세틸-N-하이드록시카밤이미도일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 285b)의 제조
DCM(10 mL) 중 아세트산 무수물(108 mg, 1.06 mmol) 및 (6S)-3급-부틸 3-(4-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 285a, 200 mg, 529 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 화합물 285b를 무색 오일(200 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 421.
단계 3: (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 285c)의 제조
(6S)-3급-부틸 3-(4-N'-아세틸-N-하이드록시카밤이미도일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 285b, 200 mg, 476 μmol) 및 피리딘(5 mL)의 혼합물을 110℃에서 25시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 조질 화합물 285c를 갈색 오일(200 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 403.
단계 4: (6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 285)의 제조
2,2,2-트라이플루오로아세트산(3 mL) 및 DCM(6 mL) 중 (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 285c, 200 mg, 497 μmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 생성 잔사를 DMF(3 mL)에 용해시키고, 이어서 여기에 DIPEA(321 mg, 2.48 mmol), 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(159 mg, 596 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 285를 백색 고체(120 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.06 (dd, J=3.8, 17.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.04 (dd, J=8.8, 16.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.62 (d, J=2.8 Hz, 3H), 1.29-1.26 (m, 3H).
실시예 286
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-[[(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아미노]카바모일]피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 286a)의 제조
DCM(10 mL) 중 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(167 mg, 793 μmol) 및 (6S)-3급-부틸 3-(4-(히드라진카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 282a, 150 mg, 396 μmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 조질 화합물 286a를 백색 고체(200 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 475
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 286)의 제조
표제 화합물을, (6S)-3급-부틸 3-(4-(2-폼일히드라진카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 282b) 대신 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-[[(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아미노]카바모일]피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 286a)를 사용하여 실시예 282와 유사하게 제조하였다. 실시예 286을 백색 고체(3 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 530. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.69 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 4H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 287
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 287)의 제조
표제 화합물을, 아세트산 무수물 대신 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 285와 유사하게 제조하였다. 실시예 287을 백색 고체(100 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 530. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.69 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 5.06 (dd, J=12.4, 16.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.52 (dd, J=4.5, 17.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 3H).
실시예 288
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3급-부틸 (6S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 288b)의 제조
화합물 288b를, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-5-플루오로-피리미딘을 사용하여 화합물 67c와 유사하게 제조하였다. 화합물 288b를 백색 고체(150 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 334. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (d, J=0.6 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 5.40 (d, J=18.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J=18.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 288)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 223b) 대신 3급-부틸 (6S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 288b)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 288을 백색 고체(6 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (s, 2H), 8.55 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.64 (t, J=17.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.95 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 289
(6S)-6-메틸-3-[5-(1-메틸이미다졸-2-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-나이트로에탄올(화합물 289b)의 제조
물(20 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드(1.1 g, 10 mmol), 바륨 하이드록사이드(171 mg, 1 mmol) 및 나이트로메탄(6.1 g, 100 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여, 조질 화합물 289b(1.5 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
5-(1-메틸이미다졸-2-일)옥사졸리딘-2-온(화합물 289c)의 제조
에탄올(20 mL) 중 1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-나이트로에탄올(화합물 289b, 1.5 g, 8.76 mmol), 염산(1.75 mL, 1M) 및 Pd/C(187 mg, 1.75 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 수소 풍선 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고(20 mL), 여기에 트라이에틸아민(887 mg, 8.76 mmol), 및 트라이포스젠(1.04 g, 3.51 mmol)을 실온에서 천천히 가했다. 실온에서 30분 동안 교반 후 , 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여, 화합물 289c를 황색 고체(200 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 168.
(6S)-6-메틸-3-[5-(1-메틸이미다졸-2-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 289)의 제조
표제 화합물을, (S)-3-하이드록시피롤리딘-2-온 대신 5-(1-메틸이미다졸-2-일)옥사졸리딘-2-온(화합물 289c)을 사용하여 실시예 262와 유사하게 제조하였다. 실시예 289을 백색 고체(83 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.75 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.05 - 6.00 (m, 1H), 5.13 (dd, J=9.9, 16.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.71 - 4.53 (m, 2H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
실시예 290
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-티아졸-5-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
에틸 3-(티아졸-5-일)아크릴레이트(화합물 290b)의 제조
THF(30 mL) 중 티아졸-5-카브알데하이드(1.13 g, 10 mmol) 및 에틸 2-(트라이페닐포스포라닐리덴)아세테이트(3.48 g, 10 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20% → 30% EtOAc)로 정제하여, 화합물 290b를 무색 오일(1.8 g)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 184.
에틸 4-나이트로-3-(티아졸-5-일)부타노에이트(화합물 290c)의 제조
EtOH(20 mL) 중 에틸 3-(티아졸-5-일)아크릴레이트(화합물 290b, 0.91 g, 4.97 mmol), DBU(1.51 g, 9.93 mmol) 및 나이트로메탄(3.03 g, 49.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 10% → 30% EtOAc)로 정제하여, 화합물 290c를 연황색 오일(600 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 245.
4-티아졸-5-일피롤리딘-2-온(화합물 290d)의 제조
EtOH(10 mL)/물(2 mL) 중 에틸 4-나이트로-3-(티아졸-5-일)부타노에이트(366 mg, 1.5 mmol), Fe(418 mg, 7.49 mmol) 및 암모늄 클로라이드(401 mg, 7.49 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 10% MeOH)로 정제하여, 화합물 290d를 연황색 오일(150 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 169.
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-티아졸-5-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 290)의 제조
표제 화합물을, (S)-3-하이드록시피롤리딘-2-온 대신 4-티아졸-5-일피롤리딘-2-온(화합물 290d)을 사용하여 실시예 262와 유사하게 제조하였다. 실시예 290을 백색 고체(30 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 477. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.97 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 5.08 (dd, J=4.4, 16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.53 (dd, J=5.6, 16.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 3H), 4.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.09 (dd, J=8.0, 17.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=7.2, 17.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
실시예 291
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
4-티아졸-2-일피롤리딘-2-온(화합물 291d)의 제조
화합물 291d를, 티아졸-5-카브알데하이드 대신 티아졸-2-카브알데하이드를 사용하여 화합물 290d와 유사하게 제조하였다. 화합물 291d를 연황색 오일(150 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 169.
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 291)의 제조
표제 화합물을, (S)-3-하이드록시피롤리딘-2-온 대신 4-티아졸-2-일피롤리딘-2-온(화합물 291d)을 사용하여 실시예 262와 유사하게 제조하였다. 실시예 291을 백색 고체(7 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 477. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (d, J=3.0 Hz, 0.5H), 7.79 (d, J=3.0 Hz, 0.5H), 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.58 (d, J=3.6 Hz, 0.5H), 7.56 (d, J=3.6 Hz, 0.5H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 5.07 (dd, J=2.5, 16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.53 (dd, J=2.1, 16.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.12 (dd, J=8.8, 17.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
실시예 292
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 292)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 1,3-옥사지난-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 292를 백색 고체(25 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 3H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 2.23 (q, J=5.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 293
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 293)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 헥사하이드로피리미딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 293을 백색 고체(7 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 409. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.01 - 4.91 (m, 2H), 4.44 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.68 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.10 (q, J=5.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 294
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 294)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 5,5-다이메틸-1,3-옥사지난-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 294을 백색 고체(16 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 438. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 2H), 4.42 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
실시예 295
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 (6S)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 295a)의 제조
0℃에서 THF(5 mL) 중 3급-부틸 (6S)-3-[4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 247a, 50 mg, 0.143 mmol)의 용액에 NaH(8.3 mg, 0.215 mmol, 60%) 및 이어서 CH3I(40.6 mg, 0.286 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 H2O로 켄칭하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 농축하여, 조질 화합물 295a를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H+): 365.
단계 2: (6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 295)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸 (6S)-3-(3,6-다이옥소-4,7,8,8a-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 246f) 대신 3급-부틸 (6S)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 295a)를 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 295을 백색 고체(8 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 436. 1HNMR: (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 4.97 (dd, J=2.4, 17.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.36 (dd, J=5.5, 17.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.40 (dd, J=4.0, 6.5 Hz, 2H), 3.29 (d, J=2.3 Hz, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.20 (dd, J=6.7, 16.9 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 296
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 296)의 제조
표제 화합물을, 1,2,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3,6-다이온(화합물 246e) 대신 8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-온을 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 296을 백색 고체(24.3 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 462. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.59 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=2.8, 4.1, 9.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 2H), 4.48 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=4.5, 12.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 297
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 297)의 제조
표제 화합물을, 1,2,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3,6-다이온(화합물 246e) 대신 3-메틸피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 297을 백색 고체(28.7 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.8, 6.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 4.99 (dd, J=9.5, 17.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 6H).
실시예 298
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 4-(하이드록시메틸)-1-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피롤리딘-2-온(화합물 298a)의 제조
HCl/EtOAc(5.0 mL, 1M) 중 3급-부틸 (6S)-3-[4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 247a, 400.0 mg, 1.14 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 조질 화합물 298a(500 mg)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 4-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-1-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피롤리딘-2-온(화합물 298b)의 제조
DCM(15 mL) 중 4-(하이드록시메틸)-1-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피롤리딘-2-온(화합물 298a, 100.0 mg, 0.35 mmol)의 용액에 N2 하에 이미다졸(142.97 mg 2.1 mmol) 및 TBSCl(79.53 mg, 0.53 mmol)을 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(30 mL)와 EtOAc(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM: MeOH=50:1 → 10:1)로 정제하여, 화합물 298b(100.0 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 365.
단계 3: (6S)-3-[4-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 298c)의 제조
0℃에서 DCM(5.0 mL) 중 4-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-1-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피롤리딘-2-온(화합물 298b, 100.0 mg, 0.28 mmol)의 용액에 DIPEA(108.36 mg 0.84 mmol) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아네이토-벤젠(58.33 mg 0.34 mmol)을 가하고, 이어서 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20 mL)와 DCM(20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 진공에서 농축하여, 조질 화합물 298c(110 mg)를 수득하였다. LCMS (M+H+): 536.
단계 4: (6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 298)의 제조
THF(5.0 mL) 중 (6S)-3-[4-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 298c, 110.0 mg, 0.21 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF(0.32 mL, 0.32 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM: MeOH=100:1 → 60:1)로 정제하여, 실시예 298(25 mg)을 수득하였다. LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, MeOH) δ ppm 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.34 (td, J=3.5, 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 5.03 (dd, J=2.3, 16.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.96 (td, J=8.9, 13.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).
실시예 299
(6S)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 297)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 11a) 대신 3급-부틸 (6S)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 295a)를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하였다. 실시예 299를 백색 고체(10.5 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 438. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 5.03 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.49 (dd, J=1.8, 16.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J=8.2, 9.7, 15.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.41 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.40 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 300
(6S)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
0℃에서 N2 하에 THF(5.0 mL) 중 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민(29.7 mg, 0.18 mmol) 및 피리딘(66.4 mg, 0.83 mmol)의 혼합물에 페닐 클로로포메이트(28.6 mg, 0.18 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 생성 잔사에 DMF(2.5 mL), 3급-부틸 (6S)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 295a, 50.0 mg, 0.166 mmol) 및 DPIEA(0.2 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 300을 백색 고체(27.6 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 453. 1H NMR (400MHz, MeOH) δ ppm 8.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.10 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.54 (dd, J=2.3, 17.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=2.4, 12.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J=8.2, 9.7, 14.8 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J=5.5, 9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.41 (d, J=1.3 Hz, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.41 (dd, J=6.1, 17.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 301
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-옥소-3,3a,6,6a-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3급-부틸 1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로퓨로[3,4-c]피롤-5-카복실레이트(화합물 301b)의 제조
0℃에서 DCM(10.0 mL) 중 3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤 301a(298.1 mg, 2.0 mmol) 및 Et3N(607.2 mg, 6.0 mmol)의 용액에 Boc2O(481.0 mg, 2.2 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 농축하여, 화합물 301b를 무색 오일(400 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 338
3급-부틸 4-옥소-3,3a,6,6a-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5-카복실레이트(화합물 301c)의 제조
EtOAc(6.0 mL) 중 3급-부틸 1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로퓨로[3,4-c]피롤-5-카복실레이트(화합물 301b, 400.0 mg, 1.88 mmol)의 용액에 H2O(20 mL) 및 RuO2(75.6 mg, 0.564 mmol) 중 NaIO4(1.9 g, 8.8 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 이소프로필 알코올(2.0 mL)로 처리하고, 이어서 염수로 세척하고, 농축하여, 화합물 301c를 무색 오일(400 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 228
1,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로퓨로[3,4-c]피롤-4-온(화합물 301d)의 제조
HCl/EtOAc(5.0 mL) 중 3급-부틸 4-옥소-3,3a,6,6a-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5-카복실레이트(화합물 301c, 400.0 mg, 1.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 화합물 301d를 무색 오일(218 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 128
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-옥소-3,3a,6,6a-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 301)의 제조
표제 화합물을, 1,2,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3,6-다이온(화합물 246e) 대신 1,3,3a,5,6,6a-헥사하이드로퓨로[3,4-c]피롤-4-온(화합물 301d)을 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 301을 백색 고체(16 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 434. 1H NMR (300MHz, MeOD) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 5.07-4.92 (m, 2H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.32-4.16 (m, 4H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 302
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 302)의 제조
표제 화합물을, 1,2,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3,6-다이온(화합물 246e) 대신 4-에틸피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 302를 백색 고체(27 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 420.0. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J=8.0, 9.6, 14.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=6.9, 9.6, 13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=8.7, 16.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 303
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(8-옥소-2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 303의 제조
표제 화합물을, 1,2,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3,6-다이온(화합물 246e) 대신 4-2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난을 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 303을 갈색 고체(8 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 448. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=4.3, 17.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=3.5, 16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.84 (dd, J=3.1, 7.4 Hz, 2H), 3.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 3H).
실시예 304
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸설폰일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 (6S)-3-(4-벤조일설판일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 304a)의 제조
0℃에서 N2 하에 THF(10.0 mL) 중 PPh3(290.8 mg, 1.11 mmol)의 용액에 DEAD(193.1 mg, 1.11 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3급-부틸 (6S)-3-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 232b, 250.0 mg, 0.74 mmol) 및 벤젠카보티오 S-산(204.2 mg, 1.48 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 304a를 백색 고체(200 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 457
단계 2: 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-설판일-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 304b)의 제조
실온에서 N2 하에 MeOH(2.0 mL) 중 3급-부틸 (6S)-3-(4-벤조일설판일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 304a, 100.0 mg, 0.22 mmol)의 용액에 메틸아민(4.40 mL, THF 중 1M)을 가하고, 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 조질 화합물 304b를 백색 고체(100 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 353.
단계 3: 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(4-메틸설판일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 304c)의 제조
0℃에서 N2 하에 DMF(2.0 mL) 중 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-설판일-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 304b, 100.0 mg, 0.28 mmol)의 용액에 NaH(56.0 mg, 1.4 mmol)를 가하고, 이어서 CH3I(397.6 mg, 2.8 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 304c를 백색 고체(30 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 367.
단계 4: 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(4-메틸설폰일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 304d)의 제조
DCM(2.0 mL) 중 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(4-메틸설판일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 304c, 30.0 mg, 0.081 mmol)의 용액에 m-CPBA(17.4 mg, 0.081 mmol)를 실온에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 수성 설파이트 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 조질 화합물 304d를 백색 고체(24 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 399.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸설폰일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 304)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸 (6S)-3-(3,6-다이옥소-4,7,8,8a-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 246f) 대신 3급-부틸 (6S)-6-메틸-3-(4-메틸설폰일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 304d)를 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 304을 백색 고체(3 mg)로서 수득하였다. LCMS (M+H+): 470. 1H NMR (300MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 4.56 - 4.42 (m, 1H), 4.34 - 4.11 (m, 5H), 3.09 (d, J=1.1 Hz, 5H), 1.29-1.24 (m, 3H)
실시예 305
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-1-피페리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3급-부틸(6S)-3-(4-하이드록시-2-옥소-1-피페리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 305a)의 제조
화합물 305a를, 1,2,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3,6-다이온(화합물 246e) 대신 4-하이드록시피페리딘-2-온을 사용하여 화합물 246f와 유사하게 제조하였다. 화합물 305a를 백색 고체(270 mg)로서 수득했다. LCMS(M+H+): 351.
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-1-피페리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 305)의 제조
표제 화합물을, 4-(하이드록시메틸)-1-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피롤리딘-2-온(화합물 298a) 대신 3급-부틸(6S)-3-(4-하이드록시-2-옥소-1-피페리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 305a)을 사용하여 실시예 298과 유사하게 제조하였다. 실시예 305를 백색 고체(8.7 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 422. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.88(d, J=4.52 Hz, 1H), 7.64(dd, J=6.52, 1.76 Hz, 1H), 7.32 - 7.39(m, 1H), 7.17(t, J=9.03 Hz, 1H), 4.98 - 5.00(m, 2H), 4.20 - 4.46(m, 4H), 3.82 - 4.00(m, 1H), 3.61 - 3.77(m, 1H), 2.83(dt, J=17.69, 4.83 Hz, 1H), 2.53(dt, J=17.57, 4.27 Hz, 1H), 1.97 - 2.25(m, 2H), 1.29(d, J=6.78 Hz, 3H).
실시예 306
(6S)-6-메틸-3-[4-(메틸설폰일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-[4-(메틸설폰일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 306a)의 제조
DMF(5.0 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-[4-(브로모메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 253b, 50.0 mg, 0.12 mmol)의 용액에 CH3SO2Na(18.54 mg, 0.18 mmol)를 가하고, 이어서 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 306a(30.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 413.
단계 2: (6S)-6-메틸-3-[4-(메틸설폰일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 306)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 11a) 대신 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-[4-(메틸설폰일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 306a)을 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하였다. 실시예 306을 백색 고체(7 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 486. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15(br. s., 1H), 8.47(s, 1H), 7.58(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.43(dd, J=6.5, 10.8 Hz, 1H), 4.97(dd, J=11.3, 17.1 Hz, 1H), 4.85(br. s., 1H), 4.41 - 4.31(m, 1H), 4.25 - 4.08(m, 2H), 3.99 - 3.84(m, 1H), 3.71 - 3.58(m, 1H), 3.47-3.43(m, 1H), 3.21 - 3.13(m, 2H), 3.10 - 2.88(m, 3H), 2.65(dd, J=8.7, 16.7 Hz, 1H), 2.45 - 2.33(m, 1H), 1.22 - 0.99(m, 3H).
실시예 307
(6S)-6-메틸-3-[4-[[메틸(메틸설폰일)아미노]메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(6S)-3-[4-(아자이도메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 307a)의 제조
DCM(10 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 247a, 300.0 mg, 0.86 mmol)의 용액에 TEA(260.58 mg, 2.58 mmol) 및 MsCl(117.37 mg 1.03 mmol)을 가했다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 농축하였다. 수득된 잔사를 DMF(5.0 mL)에 용해시키고, 여기에 NaN3(46.15 mg 0.71 mmol)를 가했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하고, 농축하고, 이어서 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 307a를 백색 고체(150 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 376.
단계 2: 3급-부틸(6S)-3-[4-(아미노메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 307b)의 제조
MeOH/THF(15 mL, v/v=1:1) 중의 3급-부틸(6S)-3-[4-(아자이도메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 307a,150.0 mg, 0.4 mmol)이 용액에 10% Pd/C(20 mg)를 가했다. 이 반응 혼합물을 30 psi의 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 조 생성물(60.0 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS(M+H+): 350.
단계 3: 3급-부틸(6S)-3-[4-(메탄설폰아마이도메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 307c)의 제조
DCM(5 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-[4-(아미노메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 307b, 20.0 mg, 0.05 mmol), TEA(10.1 mg, 0.1 mmol) 및 MsCl(9.1 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 조 생성물(35.0 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS(M+H+): 428.
단계 4: 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-[4-[[메틸(메틸설폰일)아미노]메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 307d)의 제조
DMF(5.0 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-[4-(메탄설폰아마이도메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 307c, 30.0 mg, 0.07 mmol)의 용액에 NaH(5.04 mg 0.21 mmol)를 서서히 가하고, 이어서 MeI(15.61 mg, 0.11 mmol)를 가했다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 H2O(30 mL) 및 EtOAc(30 mL)에 부었다. 유기 상을 분리하고, 진공 농축하여, 조 생성물(31 mg)을 제공하였다.
단계 5: (6S)-6-메틸-3-[4-[[메틸(메틸설폰일)아미노]메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 307)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 11a) 대신 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-[4-[[메틸(메틸설폰일)아미노]메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 307d)를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 307을 백색 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 515. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14(br. s., 1H), 7.60(s, 0.5H), 7.58(s, 0.5H), 7.51 - 7.32(m, 2H), 4.97(d, J=17.3 Hz, 1H), 4.84(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.36(dd, J=4.0, 17.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.17(m, 1H), 4.15 - 4.09(m, 1H), 3.92 - 3.78(m, 1H), 3.57 - 3.48(m, 1H), 3.25 - 3.15(m, 1H), 3.07(dd, J=6.8, 13.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.87(m, 3H), 2.80(s, 3H), 2.59(ddd, J=3.5, 8.8, 16.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.15(m, 1H), 2.10 - 2.01(m, 1H), 1.20 - 1.00(m, 3H).
실시예 308:
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(6S)-3-(1-하이드록시-2-메톡시-1-메틸-2-옥소-에틸)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 308a)의 제조
THF(10 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d, 500 mg, 1.38 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(1.4 mL, 2.76 mmol, THF 중 2.0 M)를 N2 대기 하에 -10℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 메틸 2-옥소프로파노에이트(281 mg, 2.76 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 mL)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 분취용-HPLC로 처리하여 화합물 308a를 황색 오일(260 mg)로서 수득했다.
단계 2: 3급-부틸(6S)-3-(1-메톡시카보닐비닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 308b)의 제조
DCM(8 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-(1-하이드록시-2-메톡시-1-메틸-2-옥소-에틸)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 308a, 260 mg, 0.77 mmol) 및 Et3N(1.55 g, 15.32 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(1.66 g, 18.9 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 물(8 mL)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 308b를 황색 오일(210 mg)로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸(6S)-3-(1-메톡시카보닐-3-나이트로-프로필)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 308c)의 제조
THF(2 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-(1-메톡시카보닐비닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 308b, 150 mg, 0.47 mmol)의 용액에 나이트로메탄(4 mL) 및 DBU(7 mg, 0.047 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 308c를 황색 오일(140 mg)로서 수득했다.
단계 4: 3급-부틸(6S)-3-(3-아미노-1-메톡시카보닐-프로필)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 308d)의 제조
EtOH/H2O(10 mL/3 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-(1-메톡시카보닐-3-나이트로-프로필)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 308c, 140 mg, 0.35 mmol) 및 NH4Cl(56 mg, 1.06 mmol)의 혼합물에 Fe(79 mg, 1.41 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 교반하면서 4시간 동안 80℃에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 진공 농축하여, 조질 화합물 308d를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 308e)의 제조
톨루엔(10 mL) 중의 조질 3급-부틸(6S)-3-(3-아미노-1-메톡시카보닐-프로필)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 308d,124 mg, 0.35 mmol)의 현탁액을 12시간 동안 100 내지 110℃에서 교반했다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 308e를 황색 오일(14 mg)로서 수득하였다.
단계 6: 3-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피롤리딘-2-온(화합물 308f)의 제조
EtOAc(3 mL) 중의 HCl의 용액 중의 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 308e, 7 mg, 0.022 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 농축하여, 화합물 308f를 황색 오일(5 mg)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: (6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 308)의 제조
DMF(2 mL) 중의 3-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피롤리딘-2-온(화합물 308f, 5 mg, 0.021 mmol) 및 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(6 mg, 0.021 mmol)의 혼합물에 Et3N(6 mg, 0.063 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 308을 백색 고체(5 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 394. 1H ) δ400 MHz, MeOD) δ ppm 8.53(br. s., 1H), 7.50(s, 1H), 7.22 - 7.39(m, 2H), 5.01 - 5.23(m, 2H), 4.50(d, 1H), 4.23 - 4.36(m, 1H), 4.11 - 4.20(m, 1H), 3.63 - 3.73(m, 1H), 3.41 - 3.56(m, 2H), 2.55 - 2.65(m, 1H), 2.27(dt, 1H), 1.17 - 1.34(m, 3H).
실시예 309
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-페닐-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-페닐-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 309)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 4-페닐피롤리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 309(6 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 470. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.65(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.35(m, 5H), 7.29 - 7.25(m, 2H), 5.12 - 4.91(m, 1H), 4.60(s, 1H), 4.56 - 4.49(m, 1H), 4.32 - 4.26(m, 1H), 4.21 - 4.14(m, 2H), 3.93 - 3.84(m, 2H), 2.99 - 2.93(m, 1H), 2.78 - 2.71(m, 1H), 1.29 - 1.25(m, 3H).
실시예 310
(6S)-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(6S)-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 310a)의 제조
THF(20.0 mL) 중의(6S)-3급-부틸 3-(4-(메톡시카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 236b, 150.0 mg, 0.4 mmol)의 용액에 THF 중의 CH3MgBr(1.4 mL, 4.0 mmol)의 용액을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 조 생성물을 분취용-TLC(PE:EtOAc=1:1)로 정제하여, 화합물 310a를 무색 오일(100 mg)로서 수득하였다.
단계 2: (6S)-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 310)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 223b) 대신 3급-부틸(6S)-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 310a)를 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 310을 황색 고체(8.3 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 452. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.64(s, 1H), 7.33-7.26(m, 2H), 5.05 - 5.00(m, 1H), 4.98 - 4.95(m, 1H), 4.49(dd, J=16.94, 9.66 Hz, 1H), 4.33 - 4.26(m, 1H), 4.16(d, J=12.80 Hz, 1H), 3.89 - 3.79(m, 2H), 2.73 - 2.65(m, 1H), 2.63 - 2.49(m, 2H), 1.28-1.26(m, 9 H).
실시예 311
(6S)-3-(4-아세트아마이도-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(6S)-3-(4-아세트아마이도-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 311a)의 제조
DCM(5.0 mL) 중의(6S)-3급-부틸 3-(4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 269a, 100.0 mg, 0.30 mmol)의 용액에 Et3N(60.2 mg, 0.596 mmol) 및 아세틸 클로라이드(28.1 mg, 0.36 mmol)를 0℃에서 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 조질 화합물 311a를 황색 고체(100 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 378.
단계 2: (6S)-3-(4-아세트아마이도-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 311)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸(6S)-3-(3,6-다이옥소-4,7,8,8a-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 246f) 대신 3급-부틸(6S)-3-(4-아세트아마이도-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 311a)를 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 311을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 449. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.65 - 7.60(m, 2H), 7.40 - 7.31(m, 1H), 7.18(t, J=9.0 Hz, 1H), 5.05(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.97(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.55(m, 1H), 4.51(dd, J=3.6, 16.9 Hz, 1H), 4.31(dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.12(m, 2H), 3.67(dt, J=3.9, 9.6 Hz, 1H), 2.95(dd, J=8.5, 17.3 Hz, 1H), 2.50(dd, J=4.4, 17.4 Hz, 1H), 2.00(d, J=2.0 Hz, 3H), 1.29-1.27(m, 3H).
실시예 312
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(메탄설폰아마이도)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(6S)-3-[4-(메탄설폰아마이도)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 312a)의 제조
DCM(5 mL) 중의(6S)-3급-부틸 3-(4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 269a, 100.0 mg, 0.30 mmol)의 용액에 Et3N(60.2 mg, 0.60 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(41.1 mg, 0.36 mmol)를 0℃에서 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 조질 화합물 312a를 황색 고체(100 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 414.
단계 2: (6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(메탄설폰아마이도)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 312)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸(6S)-3-(3,6-다이옥소-4,7,8,8a-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 246f) 대신 3급-부틸(6S)-3-[4-(메탄설폰아마이도)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 312a)를 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 312를 백색 고체(9 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 485. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.58(m, 2H), 7.34(td, J=3.4, 8.8 Hz, 1H), 7.18(t, J=9.0 Hz, 1H), 5.05(dd, J=3.9, 16.9 Hz, 1H), 4.95(br. s., 1H), 4.50(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.28(m, 2H), 4.20 - 4.11(m, 2H), 3.78(ddd, J=4.8, 7.7, 10.2 Hz, 1H), 3.04(s, 3H), 2.98(dd, J=8.0, 17.3 Hz, 1H), 2.56(dd, J=5.4, 17.2 Hz, 1H), 1.30-1.26(m, 3H).
실시예 313
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-[4-[메틸(메틸설폰일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-[4-[메틸(메틸설폰일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 313a)의 제조
DCM(5 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-[4-(메탄설폰아마이도)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 312a, 60.0 mg, 0.15 mmol)의 용액에 NaH(11.6 mg, 0.29 mmol) 및 MeI(13.7 mg, 0.17 mmol)를 0℃에서 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여, 조질 화합물 313a를 황색 오일(40 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 428.
단계 2: (6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-[4-[메틸(메틸설폰일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 313)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸(6S)-3-(3,6-다이옥소-4,7,8,8a-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 246f) 대신 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-[4-[메틸(메틸설폰일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 313a)를 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 313을 백색 고체(13 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 499. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.69(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.62(dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.30(m, 1H), 7.18(t, J=8.9 Hz, 1H), 5.05(dd, J=2.5, 16.8 Hz, 1H), 4.96(d, J=5.5 Hz, 2H), 4.51(dd, J=4.4, 16.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.27(m, 1H), 4.21 - 4.07(m, 2H), 3.96 - 3.85(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.91 - 2.86(m, 1H), 2.81 - 2.66(m, 1H), 1.31 - 1.25(m, 3H).
실시예 314
(6S)-3-[4-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(6S)-3-[4-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 314a)의 제조
DMF(5 mL) 중의(6S)-3급-부틸 3-(4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 269a, 100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란-2,5-다이온(44.0 mg 0.44 mmol) 및 DMAP(18.3 mg, 0.15 mmol)를 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 314a를 백색 고체(50 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 418.
단계 2: (6S)-3-[4-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 314)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 11a)대신 3급-부틸(6S)-3-[4-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 314a)를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 314를 백색 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+):491. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 - 9.14(m, 1H), 7.57(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.43(dd, J=6.5, 10.8 Hz, 2H), 5.10 - 4.98(m, 1H), 4.95 - 4.77(m, 2H), 4.42 - 4.31(m, 1H), 4.27 - 4.18(m, 1H), 4.16 - 4.00(m, 2H), 3.83 - 3.68(m, 1H), 3.66 - 3.47(m, 1H), 2.87 - 2.74(m, 1H), 2.65 - 2.59(m, 3H), 2.42 - 2.31(m, 1H), 1.19-1.15(m, 3H).
실시예 315
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
계 1: 3급-부틸 N-[1-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트(화합물 315a)의 제조
다이옥산(15 mL) 중의 3급-부틸 N-(5-옥소피롤리딘-3-일)카바메이트(0.88 g, 4.4 mmol)의 용액에(6S)-3-요오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 242a, 1.05 g, 4.0 mmol),(1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(57.0 mg, 0.4 mmol), K3PO4(1.7 g, 8.0 mmol) 및 CuI(76.0 mg, 0.4 mmol)를 N2 하에 하고, 이 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 진공 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1 내지 10/1)로 정제하여, 화합물 315a를 백색 고체(800 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 336.
단계 2: 3급-부틸 N-[1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트(화합물 315b)의 제조
DCM(10 mL) 중의 3,4,5-트라이플루오로아닐린(88.82 mg 0.6 mmol) 및 DIPEA(154.8 mg 1.2 mmol)의 혼합물에 트라이포스젠(53.42 mg 0.18 mmol)을 0℃ 내지 5℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 3급-부틸 N-[1-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트(화합물 315a, 100.0 mg 0.3 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여, 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 315b를 백색 고체(95 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 509.
단계 3: (6S)-3-(4-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 315c)의 제조
HCl/EtOAc(10 mL) 중의 3급-부틸 N-[1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트(화합물 315b, 95 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 진공 농축하여, 조질 화합물 315c(80 mg)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS(M+H+): 409.
단계 4: (6S)-3-[4-(4-클로로부탄oyl아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 315d)의 제조
DCM(3 mL) 중의(6S)-3-(4-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 315c, 100 mg, 0.24 mmol) 및 Et3N(74.2 mg, 0.74 mmol)의 혼합물에 4-클로로부탄오일클로라이드(41.4 mg, 0.3 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 315d를 백색 고체(55 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 514.
단계 5: (6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 315)의 제조
DMF(2 mL) 중의(6S)-3-[4-(4-클로로부탄oyl아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 315d, 45.0 mg, 0.09 mmol) 및 Cs2CO3(162.9 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거했다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 315를 황색 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 477. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.67(s, 0.5H), 7.66(s, 0.5H), 7.33-7.24(m, 2 H), 5.12 - 4.97(m, 3 H), 4.52(dd, J=17.07, 9.29 Hz, 1 H), 4.30(dd, J=12.80, 4.27 Hz, 1 H), 4.21 - 4.09(m, 2 H), 3.83(m, J=13.36, 10.23, 3.76 Hz, 1 H), 3.56(t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.92(dd, J=17.57, 9.03 Hz, 1 H), 2.67(dd, J=17.94, 4.14 Hz, 1 H), 2.44(td, J=8.09, 2.38 Hz, 2 H), 2.17 - 2.08(m, 2 H), 1.30-1.24(m, 3H).
실시예 316
N-메틸-N-[1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥사졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(6S)-3-[4-(벤질아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6 메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 316a)의 제조
MeOH(10.0 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-(4-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 269a, 1.7 g 5.07 mmol) 및 벤즈알데하이드(0.65 g, 6.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이어서 NaBH4(0.2 g, 5.07 mmol)를 이전 반응 혼합물에 가했다. 생성 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 진공 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(DCM: MeOH= 10:1)로 정제하여, 화합물 316a를 백색 고체(2.1 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 336
단계 2: 3급-부틸(6S)-3-[4-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 316b)의 제조
CH3CN(20 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-[4-(벤질아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6 메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 316a, 2.1 g, 4.9 mmol) 및 파라폼알데하이드(177.0 mg, 5.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이어서 NaBH(OAc)3(1.04 g, 4.9 mmol)를 이전 반응 혼합물에 가했다. 생성 반응 혼합물을 12시간 더 교반하고, 이어서 H2O(5.0 mL) 및 EtOAc(50.0 mL)를 가하고, 유기 상을 분리하고, 농축하여, 조질 화합물 316b(2.2 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS(M+H+): 440.
단계 3: (6S)-3-[4-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 316c)의 제조
화합물 316c를, 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 223b) 대신 3급-부틸(6S)-3-[4-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 316b)를 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 화합물 316c를 연황색 오일(1.8 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 513.
단계 4: (6S)-6-메틸-3-[4-(메틸아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 316d)의 제조
MeOH(5 mL) 중의(6S)-3-[4-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 316c, 302.2 mg, 0.59 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C(41.97 mg, 0.3 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 H2 하에 50 psi에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 진공 농축하여, 조질 화합물 316d(160 mg)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS(M+H+): 423.
단계 5: N-메틸-N-[1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥사졸-5-카복스아마이드(실시예 316)의 제조
DMF(1.0 mL) 중의 옥사졸-5-카복실산(11.3 mg, 0.10 mmol), DIPEA(56.8 mg, 0.44 mmol), EDCI(38.5 mg, 0.33 mmol) 및 HOBT(26.4 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반한 후, DMF(5 mL) 중의(6S)-6-메틸-3-[4-(메틸아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 316d, 50.0 mg, 0.11 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여, 잔사를 수득하고 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 316을 백색 고체(10 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 518. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20(s, 0.5H), 9.18(s, 0.5H), 8.59(s, 1H), 7.78(br. s., 1H), 7.71 - 7.61(m, 1H), 7.49-7.41(m, 2H), 5.26(br. s., 1H), 5.10 - 4.98(m, 1H), 4.87(br. s., 1H), 4.40(d, J=17.07 Hz, 1H), 4.26 - 4.18(m, 1H), 4.17- 4.00(m, 2H), 3.93 - 3.76(m, 1H), 3.16(br. s., 2H),2.94 - 2.65(m, 3H), 1.19-1.13(m, 3H).
실시예 317
N-메틸-N-[1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥사졸-4-카복스아마이드
실시예 317의 제조
표제 화합물을, 옥사졸-5-카복실산 대신 옥사졸-4-카복실산을 사용하여 실시예 316과 유사하게 제조하였다. 실시예 317을 백색 고체(9.4 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 518.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27(s, 0.5H), 9.25(s, 0.5H),, 8.62(s, 1H), 8.54(br. s., 1H), 7.66(d, J=5.27 Hz, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 5.49 - 5.26(m, 1H), 5.06(dd, J=17.32, 7.78 Hz, 1H), 4.89(br. s., 1H), 4.39(d, J=17.32 Hz, 1H), 4.26 - 4.17(m, 1H), 4.16 - 3.98(m, 2H), 3.84(br. s., 1H), 3.22(br. s., 2H), 2.97 - 2.65(m, 3H), 1.19-1.13(m, 3H).
실시예 318
N-메틸-N-[1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥사졸-2-카복스아마이드
실시예 318의 제조
표제 화합물을, 옥사졸-5-카복실산 대신 옥사졸-2-카복실산을 사용하여 실시예 316과 유사하게 제조하였다. 실시예 318을 백색 고체(6.2 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 518. 1H NMR(400 MHz, MeOH) δ ppm 8.14 - 8.06(m, 1H), 7.73 - 7.65(m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.33-7.27(m, 2H), 5.10 - 5.05(m, 1H), 4.97(br. s., 1H), 4.64 - 4.49(m, 2H), 4.36 - 4.22(m, 2H), 4.20 - 4.13(m, 1H), 4.07 - 3.89(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.17(s, 1H), 3.08 - 2.96(m, 1H), 2.89 - 2.78(m, 1H), 1.30-1.26(m, 3H).
실시예 319
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (6S)-3급-부틸 3-(4-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 319a)의 제조
MeCN(5.0 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-(4-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 269a, 400.0 mg, 1.19 mmol),(2-브로모에톡시)(3급-부틸)다이메틸실란(313.8 mg, 1.31 mmol), Cs2CO3(777.1 mg, 2.39 mmol) 및 KI(39.6 mg, 0.34mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 319a를 황색 오일(100 mg)로서 수득하였다.
단계 2: (6S)-3급-부틸 3-(4-(2-하이드록시에틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 319b)의 제조
THF(5 mL) 중의(6S)-3급-부틸 3-(4-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 319a, 100.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 KF(81.9 mg, 1.41 mmol) 및 18-크라운-6(372.7 mg, 1.41 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-TLC(DCM:MeOH=10:1, Rf=0.25)로 정제하여, 화합물 319b를 황색 오일(32 mg)로서 수득하였다.
단계 3: (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(2-옥소-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 319c)의 제조
DCM(2 mL) 중의(6S)-3급-부틸 3-(4-(2-하이드록시에틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 319b, 22.0 mg, 0.06 mmol)의 용액에 DIPEA(22.5 mg, 0.17 mmol) 및 트라이포스젠(9.0 mg, 0.03 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여, 화합물 319c를 황색 오일(11 mg)로서 수득하였다.
단계 4: (6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 319)
표제 화합물을, 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 223b) 대신 (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(2-옥소-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 319c)를 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 319를 백색 고체(5.9 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 479. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.69 - 7.63(m, 1H), 7.34 - 7.22(m, 2H), 5.11 - 5.01(m, 1H), 5.00 - 4.90(m, 1H), 4.74 - 4.64(m, 1H), 4.56 - 4.46(m, 1H), 4.46 - 4.38(m, 2H), 4.34 - 4.26(m, 1H), 4.18(s, 2H), 3.97 - 3.85(m, 1H), 3.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.86(m, 1H), 2.78 - 2.69(m, 1H), 1.32 - 1.24(m, 3H).
실시예 320
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(3-옥소모폴린-4-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (6S)-3급-부틸 3-(4-(2-클로로-N-(2-하이드록시에틸)아세트아마이도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 320a)의 제조
DCM(5.0 mL) 중의(6S)-3급-부틸 3-(4-(2-하이드록시에틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 319b, 100.0 mg, 0.26 mmol) 및 Et3N(29.3 mg 0.29 mmol)의 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(29.1 mg, 0.26 mmol)를 적가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 320a를 황색 오일(50 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 456.
단계 2: (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(2-옥소-4-(3-옥소모폴리노)피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 320b)의 제조
THF(5.0 mL) 중의(6S)-3급-부틸 3-(4-(2-클로로-N-(2-하이드록시에틸)아세트아마이도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 320a, 50.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 NaH(8.8 mg, 0.22 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 농축하여, 조질 화합물 320b를 무색 오일(20 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 420.
단계 3: (6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(3-옥소모폴린-4-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 320)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 223b) 대신 (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(2-옥소-4-(3-옥소모폴리노)피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 320b)를 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 320을 백색 고체(10.5 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 493. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45(br. s., 1H), 7.66(s, 0.5H), 7.64(s, 0.5H), 7.36-7.50(m, 2H), 5.23(br. s., 1H), 4.99(dd, J=17.1, 3.5 Hz, 1H), 4.86(br. s., 1H), 4.38(dd, J=17.2, 3.6 Hz, 1H), 3.94-4.25(m, 5H), 3.68-3.91(m, 3H), 2.77(dd, J=17.4, 9.4 Hz, 1H), 2.60(d, J=4.0 Hz, 1H), 2.53-2.57(m, 2H), 1.15(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 321
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 321의 제조
표제 화합물을, 1,2,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3,6-다이온(화합물 246e) 대신 5-메틸옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 321을 백색 고체(47.6 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+):408.1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95(s, 1H), 7.74(dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.48 - 7.39(m, 1H), 7.37 - 7.28(m, 1H), 5.02(dd, J=4.9, 16.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.85(m, 1H), 4.85 - 4.77(m, 1H), 4.39(dd, J=4.5, 17.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.17(m, 1H), 4.15 - 4.08(m, 1H), 4.08 - 4.00(m, 1H), 3.65 - 3.52(m, 1H), 1.47 - 1.39(m, 3H), 1.18 - 1.08(m, 3H).
실시예 322
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 메틸 4-(벤질카바모일)모폴린-3-카복실레이트(화합물 322b)의 제조
DCM(3 mL) 중의 메틸 모폴린-3-카복실레이트(화합물 322a, 300.0 mg, 2.06 mmol)의 용액에(이소시아네이토메틸)벤젠(275.2 mg, 2.06 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여, 조질 화합물 322b(500 mg)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS:(M+H+): 279.
단계 2: 2-벤질-테트라하이드로-2H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-1,3-다이온(화합물 322c)의 제조
EtOH(6 mL) 중의 메틸 4-(벤질카바모일)모폴린-3-카복실레이트(화합물 322b, 500 mg, 1.80 mmol)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=5/1)로 정제하여, 화합물 322c를 무색 오일(450 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 247
단계 3: 2-벤질-헥사하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-온(화합물 322d)의 제조
THF(2 mL) 중의 2-벤질-테트라하이드로-2H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-1,3-다이온(화합물 322c, 350.0 mg, 1.42 mmol)의 용액에 BH3/THF(14.2 mL, 14.2 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 MeOH를 가하고, 이 반응 혼합물을 농축하여, 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=3/1)로 정제하여, 화합물 322d를 무색 오일(300 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 233.
단계 4: 헥사하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-온(화합물 322e)의 제조
THF(3.0 mL) 중의 2-벤질-헥사하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-온(화합물 322d, 300.0 mg, 1.29 mmol)의 용액에 액체 암모니아(10 mL)를 -78℃에서 가하고, 이어서 EtOH(1 mL) 및 Na(150.0 mg)를 가했다. 생성 진청색 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 고체 NH4Cl로 켄칭하였다. 실온으로 가온시킨 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)에 흡수시키고, 물(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 322e를 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 3.91 - 3.78(m, 3H), 3.63(dd, J=2.8, 13.6 Hz, 1H), 3.51(t, J=8.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.37(m, 1H), 3.13 - 3.03(m, 1H), 3.00(dd, J=4.5, 9.5 Hz, 1H).
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 322)의 제조
표제 화합물을, 1,2,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3,6-다이온(화합물 246e) 대신 헥사하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-온(화합물 322e)을 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 322를 백색 고체(4.7 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 449. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.74(dd, J=2.6, 6.8 Hz, 1H), 7.54(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.40(m, 1H), 7.36 - 7.28(m, 1H), 5.00(dd, J=13.2, 16.8 Hz, 1H), 4.86(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.40(dd, J=9.9, 16.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.14(m, 1H), 4.13 - 4.06(m, 1H), 3.93 - 3.71(m, 4H), 3.61 - 3.55(m, 1H), 3.31(br. s., 3H), 3.08 - 3.00(m, 1H), 1.17-1.10(m, 3H).
실시예 323
(6S)-6-메틸-3-(3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 323의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 헥사하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-온(화합물 322e)을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 323을 백색 고체(22.5mg)로서 수득하였다. LCMS: 451. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.54(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.43(ddd, J=2.3, 6.6, 10.6 Hz, 2H), 5.06 - 4.93(m, 1H), 4.91 - 4.76(m, 1H), 4.41(dd, J=12.6, 16.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.15(m, 1H), 4.14 - 4.06(m, 1H), 3.94 - 3.70(m, 4H), 3.57(dd, J=2.6, 13.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.25(m, 3H), 3.04(dt, J=3.8, 12.6 Hz, 1H), 1.17-1.10(m, 3H).
실시예 324
(6S)-N-(2-클로로-4-피리딜)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 324의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(2-클로로-4-피리딜)카바메이트를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 324를 백색 고체(5.6 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 405.1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm8.45(d, J=6.02 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.95(d, J=5.52 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 5.26(d, J=16.81 Hz, 1H), 5.07(br. s., 1H), 4.65(d, J=16.31 Hz, 1H), 4.36(d, J=9.79 Hz, 1H), 4.20(d, J=12.55 Hz, 1H), 3.86(br. s., 2H), 1.58(s, 6H), 1.32(d, J=6.53 Hz, 3H)
실시예 325
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 325의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(2-트라이플루오로메틸-4-피리딜)카바메이트를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 325를 백색 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 439.1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 8.71(d, J=6.53 Hz, 1H), 8.55(d, J=5.27 Hz, 1H), 8.25 - 8.33(m, 1H), 7.84 - 7.93(m, 1H), 5.39(dd, J=17.19, 8.41Hz, 1H), 5.22(br. s., 1H), 4.71(d, J=17.07 Hz, 1H), 4.39 - 4.49(m, 1H), 4.26(d, J=12.80 Hz, 1H), 3.86 - 3.95(m, 2H), 1.59(s, 6H), 1.35(d, J=6.78 Hz, 3H).
실시예 326
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 326의 제조
표제 화합물을, 1,2,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3,6-다이온(화합물 246e) 대신 4-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 246과 유사하게 제조하였다. 실시예 326을 백색 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 407. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.63(dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.35(td, J=4.2, 7.2 Hz, 1H), 7.18(t, J=8.9 Hz, 1H), 5.06(dd, J=3.9, 16.7 Hz, 1H), 4.97(d, J=5.5 Hz, 1H), 4.54(dd, J=3.9, 16.7 Hz, 1H), 4.29(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.14(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.92(m, 2H), 3.46(br. s., 1H), 1.34(d, J=5.5 Hz, 3H), 1.29-1.22(m, 3H).
실시예 327
(6S)-6-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (4R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(화합물 327b)의 제조
DCM(3 mL) 중의(2R)-2-아미노-2-페닐-에탄올(274.4 mg, 2.0 mmol)의 용액에 Et3N(607.1 mg, 6.0 mmol) 및 트라이포스젠(77.8 mg, 0.6 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 진공 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 327b를 백색 고체(130 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 164.
단계 2: (4R)-3-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-4-페닐-옥사졸리딘-2-온(화합물 327c)의 제조
다이옥산(15 mL) 중의(4R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(화합물 327b, 67.7 mg, 0.42)의 용액에(6S)-3-요오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 242a, 100.0 mg, 0.38 mmol),(1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(21.3 mg, 0.15 mmol), K3PO4(161.9 mg, 0.76 mmol) 및 CuI(28.5 mg, 0.15 mmol)를 N2 하에 가하고, 이 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 진공 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 327c를 무색 오일(20 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 299.
단계 3: (6S)-6-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 327)의 제조
DMF(2 mL) 중의(4R)-3-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-4-페닐-옥사졸리딘-2-온(화합물 327c, 20.0 mg, 0.067 mg) 및 DIPEA(17.3 mg, 0.134 mmol)의 용액에 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 19.7 mg, 0.074 mmol)를 실온에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 327을 백색 고체(7.5 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 472. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.45 - 7.25(m, 8H), 5.44 - 5.29(m, 1H), 4.94 - 4.92(m, 2H), 4.84 - 4.74(m, 1H), 4.56 - 4.48(m, 1H), 4.45 - 4.36(m, 1H), 4.24 - 4.15(m, 1H), 4.09 - 4.00(m, 1H), 1.19(d, J=6.9 Hz, 3H)
실시예 328
(6S)-6-메틸-3-[(4S)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 328의 제조
표제 화합물을,(2R)-2-아미노-2-페닐-에탄올(화합물 327a) 대신 (2S)-2-아미노-2-페닐-에탄올을 사용하여 실시예 327과 유사하게 제조하였다. 실시예 328을 백색 고체(12 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 472. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.50 - 7.22(m, 8H), 5.31(dd, J=6.7, 8.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.90(m, 3H), 4.55 - 4.44(m, 1H), 4.21(dd, J=4.2, 12.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.97(m, 2H), 0.94(d, J=6.9 H z, 3H).
실시예 329
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-페닐-이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 4-페닐이미다졸리딘-2-온(화합물 329b)의 제조
내부 온도를 0℃ 이하로 유지하면서, THF(5 mL) 중의 1-페닐에탄-1,2-다이아민(화합물 329a, 300.0 mg 1.44 mmol)의 용액에 DIPEA(557.3 mg, 4.32 mmol) 및 트라이포스젠(213.66 mg 0.72 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 329b를 백색 고체(30 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 163
단계 2: (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(2-옥소-4-페닐이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 329c)의 제조
다이옥산(5 mL) 중의 4-페닐이미다졸리딘-2-온(화합물 329b, 47.2 mg, 0.13 mmol)의 용액에(1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(2.84 mg, 0.02 mmol),(6S)-3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 102d, 30.0 mg, 0.19 mmol), K3PO4(54.93mg, 0.26 mmol) 및 CuI(3.8 mg, 0.02 mmol)를 N2 하에 실온에서 가하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반했다. 이어서 이 반응 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 329c를 녹색 오일(70 mg)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS:(M+H+): 398.
단계 3: (6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-페닐-이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 329)의 제조
HCl/EtOAc(5.0 mL) 중의(6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(2-옥소-4-페닐이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 329c, 70.0 mg, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여, 조 생성물(60 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
DCM(10.0 mL) 중의 3,4,5-트라이플루오로아닐린(52.9 mg 0.36 mmol) 및 DIPEA(92.9 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에 트라이포스젠(32.65 mg 0.11 mmol)을 0℃에서 가했다. 1시간 후, 이 반응 혼합물에 상기 수득된 조 생성물(60.0 mg 0.18 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 329를 백색 고체(12.3 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 471. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.19(s, 1H), 7.54 - 7.36(m, 7H), 7.34 - 7.30(m, 2H), 5.22 - 5.18(m, 1H), 5.01(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.39(m, 1H), 4.31 - 4.26(m, 1H), 4.13(t, J=8.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.98(m, 1H), 3.84(t, J=8.7 Hz, 1H), 3.69(dd, J=6.1, 8.9 Hz, 1H), 1.43 - 1.39(m, 3H)
실시예 330
(6S)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 330)의 제조
표제 화합물을, 1-페닐에탄-1,2-다이아민(화합물 329a) 대신 2-메틸프로판-1,2-다이아민을 사용하여 실시예 329와 유사하게 제조하였다. 실시예 330을 백색 고체(5 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 423. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17(s, 1H), 8.46(br. s., 1H), 7.50(s, 1H), 7.43(dd, J=6.4, 10.9 Hz, 2H), 5.00(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.85(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.42(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.14(m, 1H), 4.12 - 4.05(m, 1H), 3.52(s, 1H), 3.48(br. s., 1H), 2.10 - 2.04(m, 3H), 1.28(s, 3H), 1.14(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 331
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-4-옥사-6-아자스파이로[2.4]헵탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-4-옥사-6-아자스파이로[2.4]헵탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 331)의 제조
표제 화합물을, 1-페닐에탄-1,2-다이아민(화합물 329a) 대신 1-(아미노메틸)사이클로프로판올을 사용하여 실시예 329와 유사하게 제조하였다. 실시예 331(24 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 422. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.66(s, 1H), 7.28(dd, J=6.3, 10.2 Hz, 2H), 5.08(d, J=16.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.93(m, 1H), 4.54(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.25(m, 1H), 4.17 - 4.08(m, 3H), 1.26-1.21(m, 5H), 0.94 - 0.86(m, 2H).
실시예 332
(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-5-옥사-7-아자스파이로[3.4]옥탄-7-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-5-옥사-7-아자스파이로[3.4]옥탄-7-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 332)의 제조
표제 화합물을, 1-페닐에탄-1,2-다이아민(화합물 329a) 대신 1-(아미노메틸)사이클로부탄올을 사용하여 실시예 329와 유사하게 제조하였다. 실시예 332(15.0 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 437. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.64(s, 1H), 7.33 - 7.23(m, 2H), 5.06(d, J=16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.94(m, 1H), 4.53(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.29(dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.06(m, 3H), 2.64 - 2.52(m, 2H), 2.39(m, J=3.8, 8.4, 12.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.88(m, 1H), 1.83 - 1.68(m, 1H), 1.26(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 333
메틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(화합물 333a)의 제조
DCM(10 mL) 중의 3,4,5-트라이플루오로아닐린(244.0 mg, 1.66 mmol), DIPEA(428 mg, 3.32 mmol) 및 트라이포스젠(148 mg 0.5 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 3급-부틸 6-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(화합물 242b, 300.0 mg 0.83 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 333a(60.0 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 535
단계 2: (6S)-6-메틸-3-(7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 333b)의 제조
HCl/EtOAc(10 mL) 중의 3급-부틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(화합물 333a, 60 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여, 조질 화합물 333b(60 mg)를 수득하였다.
단계 3: 메틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(실시예 333)의 제조
DCM(5 mL) 중의(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 333b, 20 mg)의 용액에 Et3N(10 mg) 및 메틸 카보노클로리데이트(6 mg)를 수득하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 수득된 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 333(16 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+1): 493. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.45-7.39(m, 2H), 4.96(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.79(m, 1H), 4.38(d, J=17.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.16(m, 1H), 4.15 - 4.08(m, 1H), 4.02 - 3.93(m, 5H), 3.57(s, 3H), 2.77(s, 2H), 2.08(s, 1H), 1.14(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 334
에틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트
실시예 334의 제조
표제 화합물을, 메틸 카보노클로리데이트 대신틸 카보노클로리데이트를 사용하여 실시예 333과 유사하게 제조하였다. 실시예 334(16 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 507. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.45-7.39(m, 2H), 4.96(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.80(m, 1H), 4.38(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.16(m, 1H), 4.15 - 4.08(m, 1H), 4.04 - 3.90(m, 7H), 2.76(s, 2H), 2.08(s, 1H), 1.24 - 1.08(m, 6H).
실시예 335
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 335의 제조
표제 화합물을, 나이트로메탄 대신 나이트로에탄을 사용하여 실시예 308과 유사하게 제조하였다. 실시예 335(5 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 408. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.45 - 7.55(m, 1H), 7.20 - 7.37(m, 2H), 4.96 - 5.19(m, 2H), 4.43 - 4.58(m, 1H), 4.25 - 4.32(m, 1H), 4.09 - 4.19(m, 1H), 3.72 - 3.97(m, 2H), 1.77 - 2.70(m, 2H), 1.13 - 1.36(m, 6H).
실시예 336
(6S)-6-메틸-3-[2-(옥사졸-2-카보닐)-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 336의 제조
DMF(5 mL) 중의(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 333b, 120.0 mg, 0.28 mmol), 옥사졸-2-카복실산(35.1 mg, 0.31 mmol), DIPEA(144.5 mg, 1.14 mmol), EDCI(98.0 mg, 0.84 mmol) 및 HOBt(113.5 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 336(6.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 530. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.10(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.33-7.26(m, 2H), 5.03(s, 1H), 4.99 - 4.94(m, 1H), 4.83 - 4.75(m, 2H), 4.52(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.27(m, 3H), 4.19 - 4.10(m, 3H), 2.97(s, 2H), 1.28(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 337
(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-2-피리미딘-2-일-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 337의 제조
다이옥산(5 mL) 중의(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(화합물 333b, 120.0 mg, 0.28 mmol), 2-클로로피리미딘(42.0 mg, 0.36 mmol), Cs2CO3(81.6 mg, 0.6 mmol), Pd(dba)2(55.2 mg, 0.06 mmol), 잔포스(Xantphos)(CAS:161265-03-8, 34.8 mg, 0.06mmol)의 혼합물을 90℃에서 마이크로파 내에서 및 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 337을 황색 고체(5.6 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 513. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37(d, J=5.0 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.33 - 7.25(m, 2H), 6.74(t, J=4.9 Hz, 1H), 5.05(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.98(d, J=5.3 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 4.54(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.23(m, 3H), 4.21 - 4.13(m, 3H), 2.95(s, 2H), 1.28(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 338
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소인돌린-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 338의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 인돌린-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-[3,4,5-트라이플루오로-페닐]카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 338을 회색 고체(38 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 442. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.73(s, 1H), 7.36(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.21(m, 3H), 7.13 - 7.08(m, 1H), 6.82(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.98(m, 1H), 4.96 - 4.91(m, 1H), 4.44 - 4.33(m, 2H), 4.26 - 4.20(m, 1H), 3.74(s, 2H), 1.29(d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 339
(6S)-6-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 339의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 이소인돌린-1-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-[3,4,5-트라이플루오로-페닐]카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 339를 회색 고체(200 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 442. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.82(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.63(s, 2H), 7.54(s, 1H), 7.29-7.21(m, 2H), 5.12(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.99(br. s., 1H), 4.89(d, J=10.3 Hz, 2H), 4.61(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.26(m, 1H), 4.21 - 4.15(m, 1H), 1.28(d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 340
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 340의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-[3,4,5-트라이플루오로-페닐]카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 340을 회색 고체(90 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 443. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.80(dd, J=1.4, 5.0 Hz, 1H), 8.24(dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.61(dd, J=5.0, 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.22(m, 2H),, 5.14(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.98(d, J=8.8 Hz, 3H), 4.61(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.29(m, 1H), 4.23 - 4.17(m, 1H), 1.30(d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 341
(6S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 341의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 223b) 대신 3급-부틸(6S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 288b)를 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 사용하여 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 341을 백색 고체(16.8 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 407. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.72(d, J=0.6 Hz, 2H), 8.18(s, 1H), 7.32 - 7.23(m, 2H), 5.50(d, J=18.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.93(m, 1H), 4.80(d, J=18.3 Hz, 1H), 4.37(dd, J=4.3, 12.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.19(m, 1H), 1.27(d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 342
(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 메틸 1H-피라졸-4-카복실레이트(화합물 342b)의 제조
MeOH(15.0 mL) 중의 1H-피라졸-4-카복실산(450.0 mg, 4.01 mmol)의 용액에 TMSCH2N2(20.1 mL, 40.1 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 조질 화합물 342b를 백색 고체(500 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 127. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 - 8.08(m, 2H), 3.74(s, 3H).
단계 2: 메틸 3급-부틸(6S)-3-(4-메톡시카보닐피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 342c)의 제조
CH3CN(5 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d,363.0 mg, 1.0 mmol)의 용액에 메틸 1H-피라졸-4-카복실레이트(화합물 342b, 189.2 mg, 1.5 mmol),(1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(14.2 mg, 0.1 mmol) , Cs2CO3(651.6 mg, 2.0 mmol) 및 Cu2O(18.9 mg, 0.1 mmol)를 N2 하에 실온에서 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc: 10/1 내지 1/1)로 정제하여, 화합물 342c를 무색 오일(50.0 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 362.
단계 3: 메틸 1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라졸-4-카복실레이트(화합물 342d)의 제조
화합물 342d를, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 11a) 대신 메틸 3급-부틸(6S)-3-(4-메톡시카보닐피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 342c)를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조하였다. 화합물 342d를 백색 고체(20 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 435.
단계 4: (6S)-3-[4-(하이드록시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 342)의 제조
THF(5.0 mL) 중의 메틸 1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라졸-4-카복실레이트(화합물 342d)(20.0 mg, 0.046 mmol)의 용액에 LiAlH4(3.5 mg, 0.092 mmol)를 0℃에서 가했다. 생성 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 물 몇 방울을 가한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 342를 백색 고체(7.7 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 407. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.94(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.31-7.23(m, 2H),, 5.23(d, J=16.7 Hz, 1H), 4.99(br. s., 1H), 4.66(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.59(s, 2H), 4.38 - 4.29(m, 1H), 4.24 - 4.16(m, 1H), 1.28(d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 343
(6S)-3-[4-(메톡시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 343a)의 제조
THF(5 mL) 중의 메틸 3급-부틸(6S)-3-(4-메톡시카보닐피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 342c, 50.0 mg, 0.14 mmol)의 용액에 LiAlH4(5.3 mg, 0.14 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 빙수(5 mL)에 붓고 EtOAc(20 mL)로 추출하고 유기 층을 진공 농축하여, 조 생성물 화합물 343a를 황색 오일(30.0 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 334.2
단계 2: 3급-부틸(6S)-3-[4-(메톡시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 343b)의 제조
THF(5 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 343a, 30.0 mg, 0.089 mmol)의 용액에 NaH(4.32 mg, 0.11 mmol) 및 CH3I(15.3 mg, 0.11 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축하여, 조질 화합물 342b를 무색 오일(30 mg)로서 수득하고, 이를 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS:(M+H+): 348.
단계 3: (6S)-3-[4-(메톡시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 343)의 제조
표제 화합물을, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 대신 3,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하고 3급-부틸 3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 11a) 대신 3급-부틸(6S)-3-[4-(메톡시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 343b)를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하였다. 실시예 343을 백색 고체(5.3 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 421. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.01(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.34-7.26(m, 2H),, 5.26(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.98(m, 1H), 4.69(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 4.39 - 4.32(m, 1H), 4.25 - 4.20(m, 1H), 3.40(s, 3H), 1.30(d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 344
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 5-페닐옥사졸리딘-2-온(화합물 344b)의 제조
DCM(10.0 mL) 중의 2-아미노-1-페닐-에탄올(화합물 344a, 1.1 g, 8.0 mmol) 및 TEA(2.4 g, 24.0 mmol)의 용액에 트라이포스젠(0.71 g, 2.4 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 344b를 백색 고체(290 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 164.
단계 2: 3-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(화합물 344c)의 제조
다이옥산(3 mL) 중의 5-페닐옥사졸리딘-2-온(화합물 344b, 75.1 mg, 0.46 mmol)의 용액에(6S)-3-요오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 242a, 100.0 mg, 0.38 mmol),(1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(5.6 mg, 0.04 mmol), K3PO4(160.6 mg, 0.76 mmol) 및 CuI(7.6 mg, 0.04 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 플러쉬시키고, 120℃에서 15시간 동안 교반했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 실리카 겔 칼럼(DCM: MeOH=30:1-10:1)으로 정제하여, 화합물 344c를 황색 오일(80.0 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 299.
단계 3: (6S)-6-메틸-3-(2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 344)의 제조
DCM(2.0 mL) 중의 3-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(화합물 344c, 62.8 mg 0.3 mmol)의 용액에 DIPEA(104.5 mg, 0.8 mmol)를 가하고, DCM(1.0 mL) 중의 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 80.0 mg 0.27 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 344(16 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 472. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.69(d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.56 - 7.40(m, 5 H), 7.29(ddd, J=10.29, 6.40, 3.64 Hz, 2 H), 5.80(t, J=8.16 Hz, 1 H), 5.12(dd, J=16.94, 4.64 Hz, 1 H), 5.02 - 4.94(m, 1 H), 4.58(d, J=17.32 Hz, 1 H), 4.42(dt, J=13.80, 8.78 Hz, 1 H), 4.35 - 4.27(m, 1 H), 4.21 - 4.14(m, 1 H), 3.99(dt, J=11.86, 8.38 Hz, 1 H), 1.32-1.26(m, 3 H).
실시예 345
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(2-피리딜)옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 5-(2-피리딜)옥사졸리딘-2-온(화합물 345b)의 제조
DCM(2 mL) 중의 2-아미노-1-(2-피리딜)에탄올(화합물 345a, 200.0 mg, 1.45 mmol)의 용액에 DIPEA(560.9 mg, 4.34 mmol) 및 트라이포스젠(214.8 mg, 0.72 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 진공 농축하고 분취용-TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여, 화합물 345b를 황색 오일(107.0 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 165.
단계 2: 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(2-피리딜)옥사졸리딘-3-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 345c)의 제조
다이옥산(2 mL) 중의 5-(2-피리딜)옥사졸리딘-2-온(화합물 345b, 80.0 mg, 0.49 mmol), CuI(18.6 mg, 0.10mmol), K3PO4(206.9 mg, 0.97 mmol) 및(1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(14.2 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 3급-부틸(6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d, 177.0 mg, 0.49 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 분취용-TLC(DCM:MeOH=10:1, Rf=0.25)로 정제하여, 화합물 345c(50.0 mg)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 400.
단계 3: 3-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-(2-피리딜)옥사졸리딘-2-온;하이드로클로라이드(화합물 345d)의 제조
3급-부틸(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(2-피리딜)옥사졸리딘-3-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 345c, 50.0 mg, 0.13 mmol)를 HCl/EtOAc(2.0 mL)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여, 화합물 345d를 황색 오일(40.0 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 300.
단계 4: (6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(2-피리딜)옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 345)의 제조
DMF(1 mL) 중의 3-[(6S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-(2-피리딜)옥사졸리딘-2-온(화합물 345d, 40.0 mg, 0.13 mmol), 및 DIPEA(51.8 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 42.9 mg, 0.16 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 345를 백색 고체(6.6 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 473. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.78 - 8.69(m, 1H), 8.10 - 8.01(m, 1H), 7.80 - 7.73(m, 1H), 7.72 - 7.61(m, 1H), 7.58 - 7.52(m, 2H), 7.27 - 7.15(m, 2H), 6.01 - 5.86(m, 1H), 5.19 - 5.07(m, 2H), 4.62 - 4.41(m, 2H), 4.35 - 4.16(m, 2H), 4.16 - 4.12(m, 1H), 1.35-1.29(m, 3H).
실시예 346
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(4-피리딜)옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(4-피리딜)옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 346)의 제조
표제 화합물을, 2-아미노-1-(2-피리딜)에탄올 대신 2-아미노-1-(4-피리딜)에탄올을 사용하여 실시예 345와 유사하게 제조하였다. 실시예 346을 연황색 고체(60.0 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 473. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.66(d, J=5.8 Hz, 2H), 7.67(d, J=3.8 Hz, 1H), 7.58(d, J=5.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.23(m, 2H), 5.88(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.10(dd, J=9.7, 16.9 Hz, 1H), 4.96(dd, J=3.4, 6.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.45(m, 2H), 4.35 - 4.25(m, 1H), 4.22 - 4.12(m, 1H), 3.96(td, J=8.2, 12.7 Hz, 1H), 1.32 - 1.21(m, 3H).
실시예 347
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(3-피리딜)옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(3-피리딜)옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 347)의 제조
표제 화합물을, 2-아미노-1-(2-피리딜)에탄올 대신 2-아미노-1-(3-피리딜)에탄올을 사용하여 실시예 345와 유사하게 제조하였다. 실시예 347을 연황색 고체(5 mg)로서 수득하였다. LCMS:(M+H+): 473. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) ppm 9.14(s, 1H), 8.75(br. s., 1H), 8.65(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.02(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.51-7.57(m, 1H), 7.43(dd, J=10.5, 6.3 Hz, 2H), 5.86(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.06(dd, J=16.9, 4.6 Hz, 1H), 4.88(br. s., 1H), 4.33-4.48(m, 2H), 4.18-4.26(m, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 3.97-4.07(m, 1H), 1.19-1.12(m, 3H)
실시예 348
(6S)-6-메틸-3-(5-옥사졸-4-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(5-옥사졸-4-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 348)의 제조
표제 화합물을, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드 대신 옥사졸-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 289와 유사하게 제조하였다. 실시예 348을 백색 고체(11 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 463. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.34(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.36 - 7.25(m, 2H), 5.85(t, J=7.8 Hz, 1H), 5.15(dd, J=10.9, 16.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.96(m, 1H), 4.59(dd, J=4.6, 16.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.29(m, 2H), 4.23 - 4.14(m, 2H), 1.31-1.25(m, 3H).
실시예 349
(6S)-6-메틸-3-[4-(2-메틸옥사졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
메틸(E)-3-(2-메틸옥사졸-5-일)프로프-2-에노에이트(화합물 349b)의 제조
THF(30.0 mL) 중의 2-메틸옥사졸-5-카브알데하이드(화합물 349a, 1.4 g, 12.6 mmol) 및 메틸 2-다이메톡시포스포릴아세테이트(4.7 g, 13.7 mmol)의 용액에 NaH(1.0 g, 25.2 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 빙수(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜, 조질 화합물 349b(2.0 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(M+H+): 168.
메틸 3-(2-메틸옥사졸-5-일)-4-나이트로-부타노에이트(화합물 349c)의 제조
나이트로메탄(20 mL) 중의(E)-3-(2-메틸옥사졸-5-일)프로프-2-에노에이트(화합물 349b, 2.0 g, 12.0 mmol)의 용액에 DBU(2.0 g, 13.2 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축하고, 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 349c를 황색 오일(1.9 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 229.
4-(2-메틸옥사졸-5-일)피롤리딘-2-온(화합물 349d)의 제조
메탄올(20 mL) 중의 메틸 3-(2-메틸옥사졸-5-일)-4-나이트로-부타노에이트(화합물 349c, 1.9 g, 8.3 mmol) 및 Pd/C(200 mg)의 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 H2 하에 1 atm에서 교반하고, 이어서 농축하고, 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 349d 백색 고체(260 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 167.
(6S)-6-메틸-3-[4-(2-메틸옥사졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 349)의 제조
표제 화합물을, 5-(2-피리딜)옥사졸리딘-2-온(화합물 345b) 대신 4-(2-메틸옥사졸-5-일)피롤리딘-2-온(화합물 349d)을 사용하여 실시예 345와 유사하게 제조하였다. 실시예 349를 백색 고체(20 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 475. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.66(s, 1 H), 7.28(dd, J=10.29, 6.53 Hz, 2 H), 6.95(s, 1 H), 5.09 - 5.00(m, 1 H), 4.99 - 4.93(m, 1 H), 4.50(dd, J=16.94, 1.63 Hz, 1 H), 4.30(dd, J=12.67, 3.64 Hz, 1 H), 4.23 - 4.12(m, 2 H), 4.03 - 3.89(m, 2 H), 2.97(dd, J=17.07, 8.78 Hz, 1 H), 2.77(dd, J=17.19, 7.40 Hz, 1 H), 2.46(d, J=1.25 Hz, 3 H), 1.31-1.29(m, 3 H).
실시예 350
(6S)-6-메틸-3-[4-(2-메틸옥사졸-4-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[4-(2-메틸옥사졸-4-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 350)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸옥사졸-5-카브알데하이드 대신 2-메틸옥사졸-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 349와 유사하게 제조하였다. 실시예 350을 백색 고체(25 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 475. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.75(d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.29(dd, J=10.92, 6.40 Hz, 2 H), 5.06(dd, J=17.07, 5.27 Hz, 1 H), 5.00 - 4.93(m, 1 H), 4.52(dd, J=16.94, 5.90 Hz, 1 H), 4.30(dd, J=12.80, 4.52 Hz, 1 H), 4.20 - 4.08(m, 2 H), 3.93 - 3.75(m, 2 H), 2.96 - 2.87(m, 1 H), 2.73(dd, J=17.07, 7.53 Hz, 1 H), 2.47(s, 1.5 H), 2.46(s, 1.5 H), 1.31-1.29(m, 3 H).
실시예 351
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(3-피리딜)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(3-피리딜)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 351)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸옥사졸-5-카브알데하이드 대신 피리딘-3-카브알데하이드를 사용하여 실시예 349와 유사하게 제조하였다. 실시예 351을 백색 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 471. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.70 - 8.42(m, 2H), 7.94(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.44(m, 1H), 7.27(dd, J=6.4, 10.3 Hz, 2H), 5.08(dd, J=11.2, 16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.93(m, 1H), 4.53(dd, J=13.1, 16.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.13(m, 3H), 3.98 - 3.90(m, 2H), 3.04 - 2.96(m, 1H), 2.82 - 2.74(m, 1H), 1.29-1.23(m, 3H).
실시예 352
(6S)-6-메틸-3-(4-옥사졸-4-일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(4-옥사졸-4-일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 352)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸옥사졸-5-카브알데하이드 대신 옥사졸-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 349와 유사하게 제조하였다. 실시예 352를 백색 고체(11 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 461. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.23(s, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.65(d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.34 - 7.24(m, 2 H), 5.07(dd, J=16.94, 4.89 Hz, 1 H), 5.00 - 4.95(m, 1 H), 4.52(dd, J=17.07, 4.27 Hz, 1 H), 4.30(dd, J=12.67, 4.39 Hz, 1 H), 4.22 - 4.11(m, 2 H), 3.98 - 3.82(m, 2 H), 2.94(dd, J=17.07, 8.78 Hz, 1 H), 2.83 - 2.70(m, 1 H), 1.28(d, J=7.03 Hz, 3 H).
실시예 353
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(2-피리딜)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(2-피리딜)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 353)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸옥사졸-5-카브알데하이드 대신 피리딘-2-카브알데하이드를 사용하여 실시예 349와 유사하게 제조하였다. 실시예 353을 백색 고체(56 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 471. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.57(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.80(tt, J=1.9, 7.7 Hz, 1H), 7.64(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40(m, 1H), 7.34 - 7.23(m, 3H), 5.07(dd, J=11.1, 16.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.91(m, 1H), 4.53(dd, J=9.0, 16.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.12(m, 3H), 4.06 - 3.97(m, 2H), 3.01 - 2.85(m, 2H), 1.29-1.23(m, 3H).
실시예 354
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(4-피리딜)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(4-피리딜)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 354)의 제조
표제 화합물을, 2-메틸옥사졸-5-카브알데하이드 대신 피리딘-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 349와 유사하게 제조하였다. 실시예 354를 백색 고체(17 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 471. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 9.20(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.57(br. s., 2H), 7.63(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.33(m, 4H), 5.12 - 4.94(m, 1H), 4.92 - 4.76(m, 1H), 4.52 - 4.32(m, 1H), 4.25 - 4.05(m, 3H), 3.88 - 3.75(m, 2H), 2.85(dd, J=8.5, 16.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.61(m, 1H), 1.18-1.12(m, 3H).
실시예 355
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 355)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜](화합물 218c) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 355를 고체(100 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 392. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.65(dd, J=2.6, 6.7 Hz, 2H), 7.43(s, 1H), 7.35 - 7.29(m, 1H), 7.10 - 7.02(m, 1H), 5.18 - 5.05(m, 2H), 4.43 - 4.35(m, 1H), 4.34 - 4.26(m, 1H), 4.07 - 4.01(m, 1H), 3.99 - 3.90(m, 1H), 3.82 - 3.73(m, 1H), 2.66 - 2.57(m, 2H), 2.34 - 2.21(m, 2H), 1.38(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 356
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 356)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜](화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 356을 고체(933 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 394. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63(s, 1H), 7.34 - 7.24(m, 2H), 5.08 - 5.00(m, 1H), 5.00 - 4.93(m, 1H), 4.55 - 4.47(m, 1H), 4.34 - 4.25(m, 1H), 4.21 - 4.11(m, 1H), 3.94 - 3.81(m, 2H), 2.62 - 2.52(m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.27(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 358
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-1-피페리딜)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-1-피페리딜)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 358)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 5-메틸피페리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜](화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 358을 고체(24 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 422. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.22(s, 0.5H), 7.98(s, 0.5H), 7.48(s, 0.5H), 7.47(s, 0.5H), 7.36 - 7.29(m, 1H), 7.28 - 7.22(m, 1H), 5.07(m, 1H), 4.89(d, J=17.1 Hz, 0.5H), 4.78(d, J=16.8 Hz, 0.5H), 4.32-4.15(m, 2H), 4.06 - 3.96(m, 1H), 3.83 - 3.74(m, 0.5H), 3.62 - 3.48(m, 1H), 3.31(dd, J=10.0, 12.0 Hz, 0.5H), 2.75 - 2.54(m, 2H), 2.28 - 2.09(m, 1H), 2.06 - 1.96(m, 1H), 1.65 - 1.56(m, 1H), 1.45 - 1.36(m, 3H), 1.16-1.10(m, 3H).
실시예 359
(6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 240)의 제조
표제 화합물을, 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i) 대신 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c)를 사용하여 실시예 229와 유사하게 제조하였다. 실시예 359를 고체(14 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 416. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.49(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.99(s, 0.5H), 7.91(s, 0.5H), 7.80-7.75(m, 1H), 7.66 - 7.60(m, 1H), 7.46(s, 0.5H), 7.43(s, 0.5H), 6.76 - 6.44(m, 1H), 5.17 - 5.03(m, 2H), 4.46-4.39(m, 1H), 4.39-4.31(m, 1H), 4.29 - 4.02(m, 3H), 3.68 - 3.53(m, 1H), 3.12 - 2.94(m, 2H), 1.43(d, J=6.8 Hz, 1.5H), 1.40(d, J=7.0 Hz, 1.5H).
실시예 360
(6S)-3-[4-시아노-4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 다이메틸 2-((벤질옥시)메틸)-2-시아노석시네이트(화합물 360b)의 제조
DMF(3 mL) 중의 다이메틸 2-시아노석시네이트(화합물 360a, 342 mg, 2 mmol)의 용액에((클로로메톡시)메틸)벤젠(470 mg, 417 μL, 3 mmol) 및 K2CO3(553 mg, 4 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃ 2시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 PE/EtOAc(v/v=2/1)로 희석하고, 물로 세척했다. 수성 상을 PE/EtOAc(v/v=2/1)로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 360b(470 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 292.
단계 2: 메틸 3-((벤질옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트(화합물 360c)의 제조
MeOH(10 mL) 중의 라니 니켈(138 mg, 1.61 mmol)(메탄올로 예비-세척됨)의 현탁액에 MeOH(1 mL) 중의 다이메틸 2-((벤질옥시)메틸)-2-시아노석시네이트(화합물 360b, 470 mg, 1.61 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 수소로 플러쉬시키고, 40℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여, 조질 화합물 360c(370 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 264.
단계 3: (6S)-3급-부틸 3-(4-((벤질옥시)메틸)-4-(메톡시카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 360d)의 제조
DMSO(15 mL) 중의 메틸 3-((벤질옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트(화합물 360c, 370 mg, 1.41 mmol),(6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d, 459 mg, 1.26 mmol), K3PO4(597 mg, 2.81 mmol), CuI(53.5 mg, 281 μmol) 및(1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(40 mg, 281 μmol)의 반응 혼합물을 질소로 플러쉬시키고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 105℃에서 마이크로파 내에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척했다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 360d(561 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 499.
단계 4: 3-((벤질옥시)메틸)-1-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(화합물 360e)의 제조
THF(2.5 mL) 중의 화합물(6S)-3급-부틸 3-(4-((벤질옥시)메틸)-4-(메톡시카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 360d, 561 mg, 1.13 mmol)의 용액에 물(2.5 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(236 mg, 5.63 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 1N HCl 수용액으로 pH 5.0로 산성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 조 생성물 360e(518 mg)를 수득하고, 이를 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS(M+H+): 485.
단계 5: (6S)-3급-부틸 3-(4-((벤질옥시)메틸)-4-카바모일-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 360f)의 제조
DCM(10 mL) 중의 화합물 3-((벤질옥시)메틸)-1-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(화합물 360e, 570 mg, 1.18 mmol)의 용액에 암모니아 하이드로클로라이드(189 mg, 3.53 mmol), EDCI(293 mg, 1.53 mmol), DIPEA(1.55 g, 2.05 mL, 12 mmol) 및 하이드록시벤조트라이아졸(47.7 mg, 353 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 밀봉하고 50℃에서 4시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 물로 세척하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 조질 화합물 360F(569 mg)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS(M+H+): 484.
단계 6: 3급-부틸(6S)-3-[4-카바모일-4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 360g)의 제조
EtOH(5 mL) 중의 화합물(6S)-3급-부틸 3-(4-((벤질옥시)메틸)-4-카바모일-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 360f, 569 mg, 1.18 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐 하이드록사이드(165 mg, 1.18 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 H2 하에 1 atm에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여, 조 생성물 360g(463 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS(M+H+): 394.
단계 7: (6S)-3급-부틸 3-(4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-카바모일-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 360h)의 제조
DMF(3 mL) 중의 화합물(6S)-3급-부틸 3-(4-카바모일-4-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 360g, 463 mg, 1.18 mmol)의 용액에 이미다졸(160 mg, 2.35 mmol) 및 3급-부틸다이메틸클로로실란(355 mg, 2.35 mmol)을 가했다. 35℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여, 조질 화합물 360H(597 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS(M+H+): 508.
단계 8: (6S)-3급-부틸 3-(4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-시아노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 360i)의 제조
무수 THF(5 mL) 중의 화합물(6S)-3급-부틸 3-(4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-카바모일-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 360h, 597 mg, 1.18 mmol)의 용액에 피리딘(489 mg, 0.5 mL, 6.18 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 N2로 플러쉬시키고, 0℃로 냉각하고, 여기에 무수 THF(0.5 mL) 중의 트라이플루오로아세트산 무수물(752 mg, 0.5 mL, 3.58 mmol)의 용액을 적가했다. 생성 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 360I(350 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 490.
단계 9: (6S)-3-(4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-시아노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복스아마이드(화합물 360j)의 제조
DCM(1 mL) 중의 화합물(6S)-3급-부틸 3-(4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-시아노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 360i, 350 mg, 715 μmol) 및 트라이플루오로아세트산(2.96 g, 2 mL, 26 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 톨루엔을 공비 증류를 위해 가했다. 잔사를 DMF(2 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(754 mg, 1 mL, 5.83 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c,191 mg, 715 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 40℃에서 교반하고, 이어서 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 360j(330 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 563.
단계 10: (6S)-3-[4-시아노-4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 360)의 제조
THF(2 mL) 중의 화합물(6S)-3-(4-(((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-시아노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복스아마이드(화합물 360j, 330 mg, 587 μmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.81 g, 2 mL, 2 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 염수로 세척했다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 실시예 360(150 mg)을 수득하였다. LCMS(M+H+): 449. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.66(s, 0.5H), 7.65(s, 0.5H), 7.35 - 7.19(m, 2H), 5.06(d, J=5.0 Hz, 0.5H), 5.01(d, J=4.8 Hz, 0.5H), 4.99 - 4.92(m, 1H), 4.50(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.36-4.26(m, 1H), 4.24 - 4.08(m, 3H), 4.04-3.96(m, 1H), 3.88-3.80(m, 2H), 3.07 - 2.99(m, 1H), 2.91 - 2.81(m, 1H), 1.30 - 1.26(m, 3H).
실시예 361
(6S)-3-(4-시아노-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
메틸 3-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-카복실레이트(화합물 361c)의 제조
메틸 3-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-카복실레이트(화합물 361c)를,((클로로메톡시)메틸)벤젠 대신 메틸 요오다이드를 사용하여 메틸 3-((벤질옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트(화합물 360c)와 유사하게 제조하였다.
(6S)-3-(4-시아노-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 361)의 제조
표제 화합물을, 메틸 5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트 대신 메틸 3-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-카복실레이트(화합물 361c)를 사용하고 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트 대신 페닐 N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]카바메이트(화합물 239a)를 사용하여 실시예 229와 유사하게 제조하였다. 실시예 361을 고체(64 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+):465. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 - 7.62(m, 2H), 7.45(br. s., 1H), 7.19 - 6.84(m, 1H), 5.08(d, J=6.8 Hz, 0.5H), 5.04(d, J=7.0 Hz, 0.5H),, 5.01 - 4.93(m, 1H), 4.57-4.47(m, 1H), 4.36 - 4.15(m, 3H), 3.92-3.85(m, 1H), 3.09(d, J=17.1 Hz, 1H), 2.75(d, J=17.1 Hz, 1H), 1.69(s, 3H), 1.28(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 362
(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (6S)-3급-부틸 3-(4-(하이드록시메틸)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 362b)의 제조
무수 THF(3 mL) 중의 화합물 1-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(화합물 361e, 189 mg, 0.5 mmol) 및 4-메틸모폴린(75.9 mg, 82.5 μL, 750 μmol)의 혼합물에 이소부틸 클로로포메이트(81.9 mg, 78.2 μL, 600 μmol)를 -10℃에서 적가했다. 같은 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 나트륨 보로하이드라이드(37.8 mg, 1 mmol)와 얼음(3 g)의 혼합물에 적가했다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, 유기 상을 합치고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 362b(100 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 365.
단계 2: (6S)-3-[4-(하이드록시메틸)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 362)의 제조
트라이플루오로아세트산(2 mL) 및 DCM(1 mL) 중의 화합물(6S)-3급-부틸 3-(4-(하이드록시메틸)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 362b, 100 mg, 274 μmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 DMF(2 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(371 mg, 0.5 mL, 2.87 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 95.3 mg, 357 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 362(46 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 438. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63(s, 1H), 7.34-7.23(m, 2H), 5.05(d, J=4.5 Hz, 0.5H), 5.01(d, J=4.6 Hz, 0.5H), 4.99 - 4.92(m, 1H), 4.54 - 4.46(m, 1H), 4.35 - 4.27(m, 1H), 4.19 - 4.12(m, 1H), 3.83 - 3.75(m, 1H), 3.58 - 3.48(m, 3H), 2.63-2.55(m, 1H), 2.36-2.29(m, 1H), 1.30 - 1.23(m, 6H).
실시예 363
(6S)-6-메틸-3-[4-[메틸(피리미딘-2-일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(4-(메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 363b)의 제조
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(810 mg, 0.5 mL) 중의 화합물(6S)-3급-부틸 3-(4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 269a, 33.5 mg, 0.1 mmol)의 용액에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(324 mg, 0.2 mL) 중의 메틸 트라이플루오로메탄설포네이트(24.6 mg, 17 μL, 150 μmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 363b(17.5 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 350.
단계 2: (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(4-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 363c)의 제조
DMF(1 mL) 중의 화합물(6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(4-(메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 363b, 34.9 mg, 0.1 mmol)의 용액에 DIPEA(377 mg, 0.5 mL, 2.92 mmol), 칼륨 요오다이드(24.9 mg, 150 μmol) 및 2-브로모피리미딘(17.5 mg, 110 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 냉각하고, 빙수에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고 농축하여, 조질 화합물 363c(28 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 428.
단계 3: (6S)-6-메틸-3-[4-[메틸(피리미딘-2-일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 363)의 제조
트라이플루오로아세트산(2 mL) 및 DCM(1 mL) 중의(6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(4-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 363c, 70 mg, 164 μmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 DCE(2 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(371 mg, 0.5 mL, 2.87 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 56.9 mg, 213 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 빙수로 세척하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC 분리로 정제하여, 실시예 363(28 mg)을 수득하였다. LCMS(M+H+): 501. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8.41-8.37(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.39 - 7.23(m, 2H), 6.69-6.64(m, 1H), 5.65 - 5.47(m, 1H), 5.12-5.04(m, 1H), 5.01 - 4.93(m, 1H), 4.54(d, J=17.0 Hz, 1H), 4.35-4.27(m, 1H), 4.25 - 4.12(m, 2H), 3.96-3.87(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.97-2.88(m, 1H), 2.82-2.72(m, 1H), 1.33-1.26(m, 3H).
실시예 364
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 364)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 모폴린-3-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하여 실시예 223의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 364를 고체(35 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 408. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.62(dd, J=2.8, 6.5 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.49 - 7.41(m, 1H), 7.28 - 7.25(m, 1H), 7.06(t, J=8.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.03(m, 1H), 4.89(d, J=16.6 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 4.36 - 4.26(m, 2H), 4.15 - 4.00(m, 3H), 3.97 - 3.90(m, 1H), 3.74(ddd, J=4.0, 5.8, 12.0 Hz, 1H), 1.36(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 365
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 365)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 옥사졸리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 365를 고체(30 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 396. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.46(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.18(dd, J=6.3, 9.8 Hz, 2H), 5.15 - 5.01(m, 2H), 4.67 - 4.54(m, 2H), 4.46(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.27(dd, J=5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.19 - 3.97(m, 3H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 366
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 366)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 모폴린-3-온을 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 366을 고체(14 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 407. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.48(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 7.79(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.60(m, 1H), 7.53(s, 1H), 6.75 - 6.45(m, 1H), 5.17 - 5.04(m, 1H), 4.96(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.41(s, 2H), 4.37 - 4.31(m, 2H), 4.15 - 4.03(m, 3H), 4.02 - 3.95(m, 1H), 3.74(ddd, J=3.6, 5.6, 11.8 Hz, 1H), 1.43(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 367
(6S)-N-(2-클로로-4-피리딜)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-(2-클로로-4-피리딜)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 367)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 모폴린-3-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 N-(2-클로로-4-피리딜)카바메이트를 사용하여 실시예 223의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 367을 고체(41 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 391. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.31 - 8.13(m, 2H), 7.61(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.38(dd, J=1.9, 5.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.03(m, 1H), 4.94(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 4.36 - 4.26(m, 2H), 4.15 - 3.93(m, 4H), 3.73(ddd, J=3.6, 5.7, 12.0 Hz, 1H), 1.43(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 368
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 368)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 이미다졸리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 223c)를 사용하여 실시예 223의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 368을 고체(20 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 395. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.16(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.28 - 7.22(m, 2H), 5.15(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.10 - 5.01(m, 1H), 4.69 - 4.63(m, 1H), 4.34(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.24(m, 1H), 4.09 - 4.01(m, 1H), 4.01 - 3.95(m, 1H), 3.89 - 3.80(m, 1H), 3.71 - 3.64(m, 2H), 1.42(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 371
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,2-다이메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,2-다이메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 371)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 6,6-다이메틸모폴린-3-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 371을 고체(4 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 436. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63(s, 2H), 7.37 - 7.31(m, 1H), 7.18(s, 1H), 5.03 - 4.92(m, 2H), 4.46 - 4.38(m, 1H), 4.31(s, 3H), 4.20 - 4.14(m, 1H), 3.72 - 3.63(m, 2H), 1.43(d, J=3.0 Hz, 6H), 1.28(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 372
(6S)-6-메틸-3-[(3S)-3-메틸-5-옥소-모폴린-4-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[(3S)-3-메틸-5-옥소-모폴린-4-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 372)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 (5S)-5-메틸모폴린-3-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 372를 고체(14 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 424. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.91(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.25(dd, J=6.3, 9.8 Hz, 2H), 5.12(오중선, J=6.6 Hz, 1H), 4.84(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.38(d, J=4.5 Hz, 2H), 4.32 - 4.25(m, 1H), 4.18(d, J=17.1 Hz, 2H), 4.05(s, 2H), 3.86 - 3.79(m, 1H), 1.40(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.25(d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 373
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 373)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 이미다졸리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]카바메이트(화합물 239a)를 사용하여 실시예 223의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 373을 고체(4 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 427. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.16 - 8.07(m, 1H), 7.78 - 7.68(m, 1H), 7.45 - 7.37(m, 2H), 6.84(s, 1H), 5.16(d, J=16.8 Hz, 1H), 5.10 - 5.00(m, 1H), 4.81 - 4.72(m, 1H), 4.45 - 4.34(m, 1H), 4.33 - 4.24(m, 1H), 4.08 - 3.97(m, 2H), 3.90 - 3.79(m, 1H), 3.70 - 3.62(m, 2H), 1.40(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 374
(6S)-3-(3-아세틸-5-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-(3-아세틸-5-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 374)의 제조
표제 화합물을, 메틸설폰일 메탄설포네이트 대신 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 248과 유사하게 제조하였다. 실시예 374를 백색 고체(41 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 427. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.73(s, 1H), 7.57 - 7.47(m, 1H), 7.27 - 7.16(m, 2H), 5.39 - 5.28(m, 1H), 5.26 - 5.15(m, 1H), 5.12 - 4.99(m, 2H), 4.42(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.21(m, 3H), 4.08(dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 2.24 - 2.12(m, 3H), 1.40 - 1.30(m, 3H).
실시예 375
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(2,2-다이메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-(2,2-다이메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 375)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 6,6-다이메틸모폴린-3-온을 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 375를 고체(34 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 435. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.46(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.12(br. s., 1H), 7.79(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65(dd, J=1.9, 5.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.43(m, 1H), 6.78 - 6.44(m, 1H), 5.15 - 5.03(m, 1H), 4.97(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.26(m, 4H), 4.06(dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 3.73(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.55(d, J=12.3 Hz, 1H), 1.44(d, J=8.5 Hz, 6H), 1.37(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 376
(6S)-3-[(4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-3-[(4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 376)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 (4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 376을 고체(26 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 410. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.02 - 7.92(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.27 - 7.16(m, 2H), 5.14 - 5.05(m, 1H), 5.01(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.72(t, J=6.0 Hz, 1H), 4.45(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.31(dd, J=5.4, 12.9 Hz, 1H), 4.10 - 4.01(m, 2H), 3.80(dd, J=2.1, 10.9 Hz, 1H), 2.91(dd, J=6.5, 17.6 Hz, 1H), 2.57(dd, J=2.5, 17.6 Hz, 1H), 1.37(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 377
(6S)-3-[(4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-3-[(4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 377)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 (4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-온을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 377을 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 410. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.07(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.23(dd, J=6.3, 9.8 Hz, 2H), 5.19(d, J=16.8 Hz, 1H), 5.08(t, J=7.2 Hz, 1H), 4.75(t, J=5.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.18(m, 3H), 4.02(dd, J=2.0, 13.1 Hz, 1H), 3.68(d, J=10.8 Hz, 1H), 2.95(dd, J=6.1, 17.7 Hz, 1H), 2.62(d, J=18.1 Hz, 1H), 2.38(br. s., 1H), 1.38(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 378
(6S)-3-[(4S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (S)-3급-부틸 3-((S)-4-메톡시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 378b)의 제조
아세토나이트릴(5 mL) 중의 화합물 (S)-3급-부틸 3-((S)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 377b, 336 mg, 1 mmol)의 용액에 Ag2O(695 mg, 3 mmol), 트라이에틸아민(101 mg, 139 μL, 1 mmol) 및 요오도메탄(4.26 g, 30 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 플러쉬시키고, 80℃에서 마이크로파 내에서 25분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 378b(175 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 351.
단계 2: (6S)-3-[(4S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 378)의 제조
HCl/EtOAc(약 1mol/L, 5 mL, 5 mmol) 중의 화합물(S)-3급-부틸 3-((S)-4-메톡시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 378b, 32 mg, 91.3 μmol)의 혼합물 용액을 실온에서 밤새도록 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 DMF(2 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(226 mg, 0.3 mL, 1.75 mmol), 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 29.3 mg, 110 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 378(20 mg)을 수득하였다. LCMS(M+H+): 424. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.06(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.27(d, J=6.3 Hz, 1H), 5.12(s, 1H), 5.10 - 5.02(m, 1H), 4.31(d, J=16.6 Hz, 2H), 4.25 - 4.19(m, 1H), 4.17 - 4.11(m, 1H), 4.03 - 3.96(m, 1H), 3.79 - 3.71(m, 1H), 3.42(s, 3H), 2.92 - 2.81(m, 1H), 2.74 - 2.65(m, 1H), 1.40(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 379
(6S)-3-[(4R)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-3-[(4R)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 379)의 제조
표제 화합물을,(S)-3급-부틸 3-((S)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 377b) 대신 (R)-3급-부틸 3-((R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 376b)를 사용하여 실시예 378과 유사하게 제조하였다. 실시예 379를 고체(39 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 424. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.88(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.28 - 7.21(m, 2H), 5.13 - 4.98(m, 2H), 4.40(d, J=16.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.26(m, 1H), 4.25 - 4.19(m, 1H), 4.06 - 3.97(m, 2H), 3.90 - 3.84(m, 1H), 3.43(s, 3H), 2.90 - 2.81(m, 1H), 2.73 - 2.64(m, 1H), 1.39(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 380
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-[(4S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]-3-[(4S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 380)의 제조
표제 화합물을, 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c) 대신 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c)를 사용하여 실시예 378의 제조와 유사하게 제조하였다. 실시예 380을 고체(19 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 421. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.47(d, J=4.3 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.66(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 6.59(s, 1H), 5.24(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.08(br. s., 1H), 4.40 - 4.28(m, 2H), 4.25 - 4.18(m, 1H), 4.17 - 4.11(m, 1H), 4.02(dd, J=2.0, 13.1 Hz, 1H), 3.76(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 2.86(dd, J=6.3, 17.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.63(m, 1H), 1.41(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 381
(6S)-6-메틸-3-[(4S)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (S)-3급-부틸 6-메틸-3-((S)-2-옥소-4-(피리미딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 381b)의 제조
무수 아세토나이트릴(2 mL) 중의 화합물(S)-3급-부틸 3-((S)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 377b, 67.3 mg, 0.2 mmol) 및 2-(메틸설핀일)피리미딘(114 mg, 800 μmol)의 반응 혼합물을 10분 동안 환류시키고, 이어서 여기에 K2CO3(55.3 mg, 400 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 농축하였다. 유기 상을 분리시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 381b(50 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 415.
단계 2: (6S)-6-메틸-3-[(4S)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 381)의 제조
트라이플루오로아세트산(2 mL) 및 DCM(1 mL) 중의 화합물(S)-3급-부틸 6-메틸-3-((S)-2-옥소-4-(피리미딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 381b, 100 mg, 241 μmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 DCE(2 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(371 mg, 0.5 mL, 2.87 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 83.8 mg, 314 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 먼저 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 381(50 mg)을 수득하였다. LCMS(M+H+): 488. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.63(d, J=4.8 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.38 - 7.23(m, 2H), 7.18(s, 1H), 5.78(dt, J=1.7, 5.3 Hz, 1H), 5.09(d, J=16.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.93(m, 1H), 4.55 - 4.46(m, 1H), 4.42 - 4.35(m, 1H), 4.34 - 4.26(m, 1H), 4.18(s, 1H), 3.99(d, J=1.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.12(m, 1H), 2.82 - 2.69(m, 1H), 1.26(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 382
(6S)-3-[(4S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 5-플루오로-2-(메틸설핀일)피리미딘(화합물 382b)의 제조
DMF(6 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로피리미딘(화합물 382a, 398 mg, 3 mmol)의 용액에 나트륨 티오메톡사이드(1.26 g, 1.15 mL, 2.7 mmol)(물 중의 약 15%)를 5℃에서 적가했다. 이 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 PE/EtOAc(v/v=5/1)의 혼합 용매로 희석하고 물로 세척했다. 유기 상을 분리시키고, 농축하여, 조 중간체 5-플루오로-2-메틸설판일-피리미딘을 수득했다. 중간체를 DCM(6 mL)에 용해시키고, 이어서 여기에 3-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA)(518 mg, 3 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 382b(160 mg)을 수득하였다. LCMS(M+H+): 161.
단계 2: (S)-3급-부틸 3-((S)-4-((5-플루오로피리미딘-2-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 382c)의 제조
화합물 382c를, 2-(메틸설핀일)피리미딘 대신 5-플루오로-2-(메틸설핀일)피리미딘(화합물 382b)을 사용하여 화합물 381b와 유사하게 제조했다. 화합물 382c를 고체(108 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 433.
단계 3: (6S)-3-[(4S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 382)의 제조
표제 화합물을,(S)-3급-부틸 6-메틸-3-((S)-2-옥소-4-(피리미딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 381b) 대신 (S)-3급-부틸 3-((S)-4-((5-플루오로피리미딘-2-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 382c)를 사용하여 실시예 381의 제조와 유사하게 제조하여 실시예 382(77 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 506. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8.58(s, 2H), 7.65(s, 1H), 7.37 - 7.18(m, 2H), 5.75 - 5.68(m, 1H), 5.09(d, J=16.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.93(m, 1H), 4.50(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.34(m, 1H), 4.33 - 4.27(m, 1H), 4.22 - 4.11(m, 1H), 4.02 - 3.94(m, 1H), 3.17(dd, J=6.8, 18.1 Hz, 1H), 2.74(dd, J=1.8, 18.0 Hz, 1H), 1.26(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 384
(6S)-3-[4-[2-하이드록시에틸(메틸)카바모일]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
1-((S)-6-메틸-5-((3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(화합물 384b)의 제조
화합물 384b를, 페닐 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)카바메이트(화합물 12i) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 화합물 236d의 제조와 유사하게 제조하였다. LCMS(M+H+): 438.
(6S)-3-[4-[2-하이드록시에틸(메틸)카바모일]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 384)의 제조
DMF(2 mL) 중의 1-((S)-6-메틸-5-((3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(화합물 384b, 122 mg, 0.28 mmol)의 용액에 2-(메틸아미노)에탄올(42.1 mg, 44.8 μL, 560 μmol), DIPEA(151 mg, 0.2 mL, 1.17 mmol) 및 HATU(128 mg, 336 μmol)를 순차적으로 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 384(13 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 495. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.64(d, J=4.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.24(m, 2H), 5.04(d, J=16.8 Hz, 2H), 4.56 - 4.48(m, 1H), 4.33 - 4.26(m, 1H), 4.18(s, 1H), 4.13 - 3.83(m, 3H), 3.74(d, J=5.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.50(m, 2H), 3.23 - 3.01(m, 3H), 2.80(s, 2H), 1.26(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 385
(6S)-3-[4-[(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)카바모일]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[4-[(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)카바모일]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 385)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 385를 백색 고체(16 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 509. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.64(s, 1H), 7.30(dd, J=6.3, 10.3 Hz, 2H), 5.04(d, J=16.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.93(m, 1H), 4.52(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.25(m, 1H), 4.18(s, 1H), 3.99(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92(d, J=5.5 Hz, 1H), 3.65(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.35(m, 1H), 2.84 - 2.69(m, 2H), 1.33 - 1.24(m, 9H).
실시예 386
(6S)-6-메틸-3-[4-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[4-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 386)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 모폴린을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 386을 백색 고체(20 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 507. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.65(s, 1H), 7.35 - 7.23(m, 2H), 5.04(d, J=17.1 Hz, 2H), 4.50(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.26(m, 1H), 4.19 - 3.92(m, 3H), 3.89 - 3.79(m, 1H), 3.75 - 3.60(m, 8H), 2.93 - 2.75(m, 2H), 1.30 - 1.23(m, 3H).
실시예 387
(6S)-3-[4-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[4-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 387)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 (S)-피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 387을 백색 고체(35 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 507. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.66(s, 0.5H), 7.65(s, 0.5H), 7.36-7.25(m, 2H), 5.10 - 4.94(m, 2H), 4.58 - 4.42(m, 2H), 4.33 - 4.26(m, 1H), 4.19 - 4.06(m, 2H), 4.01 - 3.88(m, 1H), 3.78 - 3.48(m, 5H), 2.94 - 2.74(m, 2H), 2.20 - 1.93(m, 2H), 1.30-1.24(m, 3H).
실시예 388
(6S)-3-[4-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[4-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 388)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 (R)-피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 388을 백색 고체(15 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 507. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.66(s, 0.5H), 7.65(s, 0.5H), 7.35 - 7.26(m, 2H), 5.08 - 4.96(m, 2H), 4.56 - 4.43(m, 2H), 4.34 - 4.26(m, 1H), 4.19 - 4.03(m, 2H), 4.00 - 3.90(m, 1H), 3.79 - 3.47(m, 5H), 2.94 - 2.74(m, 2H), 2.20 - 1.94(m, 2H), 1.30-1.24(m, 3H).
실시예 389
(6S)-3-[4-(3-하이드록시아제티딘-1-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[4-(3-하이드록시아제티딘-1-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 389)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 아제티딘-3-올을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 389를 백색 고체(16 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 493. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.64(s, 0.5H), 7.64(s, 0.5H),, 7.34 - 7.25(m, 2H), 5.07 - 4.94(m, 2H), 4.67 - 4.59(m, 1H), 4.55 - 4.47(m, 2H), 4.33 - 4.22(m, 2H), 4.19 - 4.13(m, 1H), 4.11 - 3.98(m, 2H), 3.94 - 3.78(m, 2H), 3.54 - 3.44(m, 1H), 2.87 - 2.68(m, 2H), 1.30-1.24(m, 3H).
실시예 390
(6S)-3-[4-(다이메틸카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[4-(다이메틸카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 390)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 다이메틸아민을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 390을 백색 고체(30 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 465. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.64(s, 1H), 7.35-7.25(m, 2H), 5.08-4.94(m, 2H), 4.56 - 4.47(m, 1H), 4.33 - 4.25(m, 1H), 4.19-4.03(m, 2H), 3.99 - 3.81(m, 2H), 3.16(s, 3H), 3.01(s, 3H), 2.92 - 2.82(m, 1H), 2.80 - 2.72(m, 1H), 1.30-1.24(m, 3H).
실시예 391
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 391)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 피롤리딘을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 391을 백색 고체(28 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 491. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.64(s, 1H), 7.35 - 7.25(m, 2H), 5.07 - 4.93(m, 2H), 4.55 - 4.48(m, 1H), 4.33 - 4.25(m, 1H), 4.19 - 4.04(m, 2H), 3.99 - 3.89(m, 1H), 3.76 - 3.66(m, 1H), 3.65-3.56(m, 2H), 3.51-3.45(m, 2H), 2.92 - 2.82(m, 1H), 2.80 - 2.73(m, 1H), 2.08 - 1.99(m, 2H), 1.97 - 1.88(m, 2H), 1.30-1.24(m, 3H)
실시예 392
(6S)-6-메틸-3-[4-(옥사졸-2-일카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[4-(옥사졸-2-일카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 392)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 옥사졸-2-아민을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 392를 백색 고체(5 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 504. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.70 - 7.60(m, 2H), 7.35 - 7.25(m, 2H), 7.10(s, 1H), 5.08 - 4.94(m, 2H), 4.55 - 4.46(m, 1H), 4.28(d, J=4.5 Hz, 1H), 4.20 - 3.99(m, 3H), 3.62(br. s., 1H), 3.54 - 3.45(m, 1H), 2.99 - 2.81(m, 2H), 1.33 - 1.21(m, 3H).
실시예 393
(6S)-3-[4-(2,2-다이메틸모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[4-(2,2-다이메틸모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 393)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 2,2-다이메틸모폴린을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 393을 백색 고체(23 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 535. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.64(s, 1H), 7.34 - 7.25(m, 2H), 5.07 - 4.95(m, 2H), 4.54 - 4.47(m, 1H), 4.33 - 4.27(m, 1H), 4.16(d, J=12.5 Hz, 1H), 4.12 - 4.05(m, 1H), 4.02 - 3.93(m, 1H), 3.91 - 3.74(m, 3H), 3.65 - 3.57(m, 2H), 3.52 - 3.44(m, 2H), 2.81(d, J=6.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.19(m, 9H).
실시예 394
(6S)-6-메틸-3-[4-[(2R)-2-메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[4-[(2R)-2-메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 394)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 (R)-2-메틸모폴린을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 394를 백색 고체(21 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 521. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 - 7.62(m, 1H), 7.34 - 7.25(m, 2H), 5.09 - 4.94(m, 2H), 4.56 - 4.46(m, 1H), 4.42 - 4.35(m, 1H), 4.34 - 4.27(m, 1H), 4.17(s, 1H), 4.12 - 3.83(m, 5H), 3.54(br. s., 2H), 3.05 - 2.44(m, 4H), 1.30 - 1.17(m, 6H).
실시예 395
(6S)-6-메틸-3-[4-[(2S)-2-메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[4-[(2S)-2-메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 395)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 (S)-2-메틸모폴린을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 395를 백색 고체(14 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 521. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 - 7.62(m, 1H), 7.34 - 7.25(m, 2H), 5.07 - 4.93(m, 2H), 4.55 - 4.46(m, 1H), 4.41 - 4.26(m, 2H), 4.18 - 3.83(m, 6H), 3.64 - 3.48(m, 2H), 3.02 - 2.49(m, 4H), 1.31 - 1.18(m, 6H).
실시예 396
(6S)-3-[4-[트랜스-2,6-다이메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[4-[트랜스-2,6-다이메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 396)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 트랜스-2,6-다이메틸모폴린을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 396을 백색 고체(20 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 535. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.64(m, 1H), 7.35 - 7.23(m, 2H), 5.08 - 4.93(m, 2H), 4.55 - 4.45(m, 1H), 4.44 - 4.36(m, 1H), 4.33 - 4.25(m, 1H), 4.19 - 3.83(m, 5H), 3.69 - 3.51(m, 2H), 2.94 - 2.72(m, 3H), 2.43(dd, J=10.8, 13.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.17(m, 9H).
실시예 397
(6S)-3-[4-[시스-2,6-다이메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[4-[시스-2,6-다이메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 397)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 시스-2,6-다이메틸모폴린을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 397을 백색 고체(24 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 535. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 - 7.62(m, 1H), 7.34 - 7.25(m, 2H), 5.08 - 4.92(m, 2H), 4.54 - 4.46(m, 1H), 4.34 - 4.25(m, 1H), 4.19 - 4.13(m, 1H), 4.12 - 3.82(m, 5H), 3.76 - 3.38(m, 3H), 2.96 - 2.35(m, 3H), 1.31 - 1.17(m, 9H).
실시예 398
(6S)-3-[4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 398)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 398을 백색 고체(3 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 527. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.64(s, 1H), 7.34 - 7.25(m, 2H), 5.08 - 4.94(m, 2H), 4.56 - 4.46(m, 1H), 4.35 - 4.25(m, 1H), 4.18 - 3.63(m, 8H), 2.93 - 2.84(m, 1H), 2.81 - 2.72(m, 1H), 2.60 - 2.39(m, 2H), 1.30 - 1.24(m, 3H).
실시예 399
(6S)-6-메틸-3-[4-[메틸(옥사졸-2-일)카바모일]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[4-[메틸(옥사졸-2-일)카바모일]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 399)의 제조
표제 화합물을, 2-(메틸아미노)에탄올 대신 N-메틸-2-옥사졸아민을 사용하여 실시예 384와 유사하게 제조하였다. 실시예 399를 백색 고체(13 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 518. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.87(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.34 - 7.25(m, 2H), 7.20(s, 1H), 5.07 - 4.93(m, 2H), 4.54 - 4.46(m, 1H), 4.33 - 4.26(m, 1H), 4.18 - 3.98(m, 4H), 3.41(d, J=1.8 Hz, 3H), 2.88 - 2.77(m, 2H), 1.31 - 1.25(m, 3H).
실시예 400
(6S)-3-[4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (6S)-3급-부틸 3-(4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 400b)의 제조
DCM(5 mL) 중의 1-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(화합물 361e, 120 mg, 317 μmol)의 용액에 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(68.3 mg, 476 μmol), DIPEA(377 mg, 0.5 mL, 2.92 mmol) 및 HATU(145 mg, 381 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 밤새도록 교반하고, 이어서 농축하고, 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 400b(120 mg)을 수득하였다. LCMS(M+H+): 468.
단계 2: (6S)-3-[4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 400)의 제조
(6S)-3급-부틸 3-(4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 400b, 120 mg, 257 μmol), 트라이플루오로아세트산(2.98 g, 2 mL, 26.1 mmol) 및 DCM(1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 DMF(2 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(302 mg, 0.4 mL, 2.33 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 89.2 mg, 334 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 이어서 이 반응 혼합물을 농축하고, 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 400(56 mg)을 수득하였다. LCMS(M+H+): 541. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.66(m, 1H), 7.33 - 7.24(m, 2H), 5.09-4.92(m, 2H), 4.61 - 4.44(m, 1H), 4.41 - 4.25(m, 2H), 4.19-4.13(m, 1H), 4.10 - 3.72(m, 4H), 3.72-3.63(m, 1H), 3.19(br. s., 1H), 2.63-2.34(m, 3H), 1.58(br. s., 3H), 1.31-1.24(m, 3H).
실시예 401
(6S)-3-[4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 401)의 제조
표제 화합물을, 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 400과 유사하게 제조하였다. 실시예 401을 백색 고체(65 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 555. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.66(s, 1H), 7.33-7.23(m, 2H), 5.08 - 4.92(m, 2H), 4.56 - 4.37(m, 2H), 4.34-4.26(m, 1H), 4.19-4.13(m, 1H), 3.82 - 3.68(m, 5H), 3.23(dd, J=3.4, 16.9 Hz, 1H), 2.66(dd, J=1.8, 17.1 Hz, 1H), 2.16 - 1.96(m, 4H), 1.60(s, 3H), 1.31-1.24(m, 3H).
실시예 402
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 402)의 제조
표제 화합물을, 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 모폴린을 사용하여 실시예 400과 유사하게 제조하였다. 실시예 402를 백색 고체(54 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 521. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.66(s, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 5.03(dd, J=13.6, 16.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.36(m, 2H), 4.33 - 4.26(m, 1H), 4.21 - 4.12(m, 1H), 3.77 - 3.58(m, 9H), 3.26 - 3.17(m, 1H), 2.66(d, J=1.5 Hz, 1H), 1.59(s, 3H), 1.32-1.24(m, 3H).
실시예 403
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 403)의 제조
표제 화합물을,(6S)-3급-부틸 3-(4-(메톡시카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 236b) 대신 (6S)-3급-부틸 3-(4-(메톡시카보닐)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 361d)를 사용하여 실시예 283과 유사하게 제조하였다. 실시예 403을 백색 고체(64 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 490. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.65(s, 1H), 7.29(ddd, J=3.1, 6.6, 10.1 Hz, 2H), 5.09 - 4.92(m, 2H), 4.49(dd, J=11.8, 17.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.22(m, 2H), 4.19 - 4.13(m, 1H), 3.97(dd, J=10.0, 14.3 Hz, 1H), 3.17(d, J=17.1 Hz, 1H), 2.81(d, J=17.1 Hz, 1H), 2.57(d, J=2.8 Hz, 3H), 1.73(s, 3H), 1.32 - 1.23(m, 3H).
실시예 404
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 404)의 제조
표제 화합물을,(6S)-3급-부틸 3-(4-(메톡시카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 236b) 대신 (6S)-3급-부틸 3-(4-(메톡시카보닐)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 361d)를 사용하여 실시예 282와 유사하게 제조하였다. 실시예 404를 백색 고체(12 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 476. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 9.00(s, 0.5H), 8.99(s, 0.5H), 7.66(s, 0.5H), 7.65(s, 0.5H), 7.33 - 7.24(m, 2H), 5.10 - 4.95(m, 2H), 4.55-4.45(m, 1H), 4.36 - 4.27(m, 2H), 4.20 - 4.14(m, 1H), 4.04-3.96(m, 1H), 3.20(d, J=17.1 Hz, 1H), 2.84(d, J=16.8 Hz, 1H), 1.77(s, 3H), 1.32-1.23(m, 3H).
실시예 405
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 405)의 제조
표제 화합물을, 1-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(화합물 229a) 대신 1-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(화합물 361e)을 사용하여 실시예 284와 유사하게 제조하였다. 실시예 405를 백색 고체(35 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 490. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.64(s, 1H), 7.33-7.23(m, 2H), 5.09 - 4.93(m, 2H), 4.54-4.45(m, 1H), 4.35 - 4.21(m, 2H), 4.20 - 4.13(m, 1H), 3.98(dd, J=10.1, 14.9 Hz, 1H), 3.17(dd, J=3.4, 16.9 Hz, 1H), 2.83(d, J=17.0 Hz, 1H), 2.39(d, J=3.5 Hz, 3H), 1.75(s, 3H), 1.32-1.23(m, 3H).
실시예 406
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 406)의 제조
표제 화합물을,(6S)-3급-부틸 3-(4-시아노-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 229c) 대신 (6S)-3급-부틸 3-(4-시아노-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 361g)를 사용하여 실시예 285와 유사하게 제조하였다. 실시예 406을 백색 고체(50 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 490. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.51(s, 0.5H), 7.50(s, 0.5H) 7.21 - 7.11(m, 2H), 4.97 - 4.81(m, 2H), 4.36(dd, J=5.6, 17.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.13(m, 1H), 4.12 - 4.00(m, 2H), 3.80(dd, J=9.9, 14.8 Hz, 1H), 2.98(dd, J=4.0, 16.9 Hz, 1H), 2.62(d, J=16.9 Hz, 1H), 2.49(d, J=3.7 Hz, 3H), 1.56(s, 3H), 1.20-1.11(m, 3H).
실시예 407
(6S)-6-메틸-3-[(2S)-2-옥사졸-5-일-5-옥소-모폴린-4-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[(2S)-2-옥사졸-5-일-5-옥소-모폴린-4-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 407)의 제조
표제 화합물을, 4-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 대신 (S)-6-(하이드록시메틸)모폴린-3-온을 사용하여 실시예 247과 유사하게 제조하였다. 실시예 407을 백색 고체(4 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 477. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.28(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.33 - 7.24(m, 3H), 5.34(dd, J=3.4, 9.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.92(m, 2H), 4.56 - 4.40(m, 3H), 4.35 - 4.14(m, 3H), 3.95(dd, J=3.4, 12.2 Hz, 1H), 1.29(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 408
(6S)-6-메틸-3-[5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (6S)-3급-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 408b)의 제조
DMSO(15 mL) 중의 5-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-2-온(266 mg, 2.27 mmol),(6S)-3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d,550 mg, 1.51 mmol), K3PO4(643 mg, 3.03 mmol), CuI(57.7 mg, 303 μmol) 및(1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(43.1 mg, 303 μmol)의 혼합물을 105℃에서 마이크로파 내에서 2시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척했다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 및 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 408b(300 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 353.
단계 2: 3-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-5-카복실산(화합물 408c)의 제조
MeCN(2.1 mL) 및 물(21 mL) 중의(6S)-3급-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 408b, 740 mg, 2.1 mmol)의 용액에 TEMPO(32.8 mg, 210 μmol) 및 Br(25 mg, 210 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여기에 NaCl(>14.5 % Cl)(3.86 mL, 18.9 mmol) 수용액을 적가하고, 이어서 2N 수산화 나트륨 수용액을pH=8-10이 되도록 적가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에탄올로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 pH=4-5로 산성화시키고, DCM/i-PrOH=5/1로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고 농축하여, 조질 화합물 408c(500 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 367.
단계 3: (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 408d)의 제조
DCM(8 mL) 중의 N'-하이드록시아세트이미드아마이드(91 mg, 1.23 mmol)의 용액에 3-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-5-카복실산(화합물 408c, 150 mg, 409 μmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(102 mg, 532 μmol), DIPEA(3.02 g, 4 mL, 23.3 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(16.6 mg, 123 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 밀봉하고 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 408d(66 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 405.
단계 4: (6S)-6-메틸-3-[5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 408)의 제조
(6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 408d, 170 mg, 420 μmol), 트라이플루오로아세트산(2.98 g, 2 mL, 26.1 mmol) 및 DCM(1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 DMF(2 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(754 mg, 1 mL, 5.83 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 146 mg, 546 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 HPLC로 정제하여, 실시예 408(27 mg)을 수득하였다. LCMS(M+H+): 478. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.70(s, 1H), 7.32 - 7.24(m, 2H), 6.03(ddd, J=1.0, 5.1, 9.2 Hz, 1H), 5.11(dd, J=11.2, 16.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.92(m, 1H), 4.61 - 4.45(m, 2H), 4.40 - 4.28(m, 2H), 4.22 - 4.14(m, 1H), 2.45(d, J=2.3 Hz, 3H), 1.31-1.24(m, 3H).
실시예 409
(6S)-3-[5-(6-클로로-3-피리딜)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[5-(6-클로로-3-피리딜)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 409)의 제조
표제 화합물을, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드 대신 6-클로로피리딘-3-카브알데하이드를 사용하여 실시예 289와 유사하게 제조하였다. 실시예 409를 백색 고체(66 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 507. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.54(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.06-8.11(m, 1H), 7.69(s, 0.5H), 7.69(s, 0.5H), 7.60(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.24(m, 2H), 5.89(t, J=8.3 Hz, 1H), 5.12(dd, J=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.94(m, 1H), 4.58(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.45(td, J=9.0, 14.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.27(m, 1H), 4.21 - 4.14(m, 1H), 4.03(ddd, J=7.8, 9.0, 13.8 Hz, 1H), 1.30-1.25(m, 3H).
실시예 410
(6S)-3-[5-(5-플루오로-2-피리딜)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[5-(5-플루오로-2-피리딜)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 410)의 제조
표제 화합물을, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드 대신 5-플루오로피리딘-2-카브알데하이드를 사용하여 실시예 289와 유사하게 제조하였다. 실시예 410을 백색 고체(65 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 491. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.59(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.65(m, 3H), 7.33 - 7.24(m, 2H), 5.85(dd, J=6.5, 8.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.09(m, 1H), 5.01 - 4.93(m, 1H), 4.56(d, J=17.0 Hz, 1H), 4.44(td, J=8.8, 14.1 Hz, 1H), 4.31(dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.14(m, 2H), 1.30-1.24(m, 3H).
실시예 411
(6S)-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 411)의 제조
표제 화합물을, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드 대신 6-플루오로피리딘-2-카브알데하이드를 사용하여 실시예 289와 유사하게 제조하였다. 실시예 411을 백색 고체(84 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 491. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.06(q, J=7.9 Hz, 1H), 7.68(s, 0.5H), 7.67(s, 0.5H), 7.53(dd, J=2.1, 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.23(m, 2H), 7.12(dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 5.87 - 5.74(m, 1H), 5.16-5.06(m, 1H), 5.03 - 4.92(m, 1H), 4.62-4.53(m, 1H), 4.49-4.39(m, 1H), 4.30(dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.08(m, 2H), 1.31-1.23(m, 3H).
실시예 412
(6S)-6-메틸-3-[4-(1-메틸피라졸-4-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-[4-(1-메틸피라졸-4-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 412)의 제조
표제 화합물을, 티아졸-5-카브알데하이드 대신 1-메틸피라졸-4-카브알데하이드를 사용하여 실시예 290과 유사하게 제조하였다. 실시예 412를 백색 고체(36 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 474. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.67 - 7.60(m, 2H), 7.51(s, 1H), 7.33-7.25(m, 2H), 5.09-5.01(m, 1H), 4.98 - 4.91(m, 1H), 4.56-4.46(m, 1H), 4.36 - 4.26(m, 1H), 4.20 - 4.09(m, 2H), 3.89(s, 1.5H), 3.88(s, 1.5H), 3.87 - 3.74(m, 2H), 2.96-2.88(m, 1H), 2.69-2.60(m, 1H), 1.32-1.24(m, 3H).
실시예 413
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-피리미딘-5-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-피리미딘-5-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 413)의 제조
표제 화합물을, 티아졸-5-카브알데하이드 대신 피리미딘-5-카브알데하이드룰 사용하여 실시예 290과 유사하게 제조하였다. 실시예 413(125 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 472. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 9.12(s, 1H), 8.90(s, 2H), 7.68(s, 1H), 7.31-7.27(m, 2H), 5.13-5.05(m, 1H), 4.96(br, 1H), 4.59-4.51(m, 1H), 4.36 - 4.13(m, 3H), 4.07 - 3.87(m, 2H), 3.07-3.00(m, 1H), 2.92 - 2.78(m, 1H), 1.31-1.27(m, 3H)
실시예 414
(6S)-3-[4-[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-[4-[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 414)의 제조
표제 화합물을, 2-클로로-피리미딘 대신 2-브로모-5-플루오로-피리미딘을 사용하여 실시예 269와 유사하게 제조하였다. 실시예 414를 고체(20 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 505. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.30(s, 2H), 7.63(s, 0.5H), 7.62(s, 0.5H), 7.30-7.26(m, 2H), 5.08-5.03(m, 1H), 4.98 - 4.91(m, 1H), 4.75 - 4.64(m, 1H), 4.57 - 4.44(m, 1H), 4.35 - 4.19(m, 2H), 4.15(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.76(dt, J=4.2, 9.9 Hz, 1H), 3.01(dd, J=8.3, 17.4 Hz, 1H), 2.61(dd, J=4.9, 17.4 Hz, 1H), 1.29-1.26(m, 3H)
실시예 415
(6S)-6-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
실시예 415의 제조
표제 화합물을,(S)-3급-부틸 3-((S)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 377b) 대신 (R)-3급-부틸 3-((R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 376b)를 사용하여 실시예 381과 유사하게 제조하였다. 실시예 415를 백색 고체(36 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 488. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8.63(d, J=4.9 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.35 - 7.25(m, 2H), 7.18(t, J=4.8 Hz, 1H), 5.82-5.75(m, 1H), 5.07 - 4.94(m, 2H), 4.58(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.43(dd, J=5.5, 11.5 Hz, 1H), 4.29(dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.13(m, 1H), 3.94(dd, J=1.2, 11.5 Hz, 1H), 3.18(dd, J=6.8, 18.1 Hz, 1H), 2.75(dd, J=1.7, 18.1 Hz, 1H), 1.29(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 416
(6S)-3-[(3R,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: (3aR,6aR)-2,2-다이메틸-6,6a-다이하이드로-3aH-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-온(화합물 416b)의 제조
아세톤(50 mL) 중의(3R,4R)-3,4-다이하이드록시다이하이드로퓨란-2(3H)-온(2.36 g, 20 mmol), 2,2-다이메톡시프로판(화합물 416a, 6.24 g, 60 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 수화물(380 mg, 2 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 헥산 중의 0% 내지 30% EtOAc) 화합물 416b를 연황색 고체(2.4 g)로서 수득하였다.
단계 2: (4R,5R)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카복스아마이드(화합물 416c)의 제조
메탄올(7M, 21.7 mL, 152 mmol) 중의(3aR,6aR)-2,2-다이메틸-6,6a-다이하이드로-3aH-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-온(화합물 416b, 2.4 g, 15.2 mmol) 및 암모니아의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 진공 농축하여, 조질 화합물 416c를 백색 고체(2.66 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 176.
단계 3: (S)-3급-부틸 3-((4R,5R)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카복스아마이도)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 416d)의 제조
DMSO(15 mL) 중의(4R,5R)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카복스아마이드(화합물 416c, 724 mg, 4.13 mmol),(S)-3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 102d, 1 g, 2.75 mmol), 칼륨 포스페이트(1.17 g, 5.51 mmol), 구리(I) 요오다이드(210 mg, 1.1 mmol) 및(1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(157 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 N2로 플러쉬시키고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 물로 희석하고, DCM/i-PrOH(v/v=5/1)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 이어서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, DCM 중의 10% 내지 30% MeOH)로 정제하여, 화합물 416d를 연황색 오일(500 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 411
단계 4: (S)-3급-부틸 3-((3aR,6aR)-2,2-다이메틸-4-옥소다이하이드로-3aH-[1,3]다이옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 416e)의 제조
무수 THF(10 mL) 중의(S)-3급-부틸 3-((4R,5R)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카복스아마이도)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 416d, 500 mg, 1.22 mmol) 및 트라이페닐포스핀(383 mg, 1.46 mmol)의 혼합물에 다이이소프로필 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(369 mg, 1.83 mmol)를 실온에서 서서히 가했다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, 헥산 중의 10% 내지 60% EtOAc, 여기서 EtOAc는 10% 메탄올 함유)로 정제하여, 화합물 416e를 연황색 오일(400mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 393.
단계 5: (6S)-3-[(3R,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 416)의 제조
HCl/MeOH(5 mL) 중의(S)-3급-부틸 3-((3aR,6aR)-2,2-다이메틸-4-옥소다이하이드로-3aH-[1,3]다이옥솔로[4,5-c]피롤-5(4H)-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 416e, 50 mg, 127 μmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 생성 잔사를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 여기에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(82.3 mg, 637 μmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(40.9 mg, 153 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 416을 백색 고체(20mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 426. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.62(s, 1H), 7.33-7.28(m, 2H), 5.11(d, J=16.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.94(m, 1H), 4.55 - 4.38(m, 3H), 4.35 - 4.26(m, 1H), 4.17(dd, J=1.2, 12.8 Hz, 1H), 4.03(dd, J=3.7, 10.9 Hz, 1H), 3.59(d, J=10.9 Hz, 1H), 1.25(d, J=6.8 Hz, 3H)
실시예 417
(6S)-3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 1-벤질-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(화합물 417b)의 제조
DMF(20.0 mL) 중의 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온(1.5 g, 13.4 mmol)의 용액에 NaH(0.8 g, 20.0 mmol, 60%wt)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여기에 브로모메틸벤젠(2.3 g, 13.4 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 16시간 더 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc= 3/1)로 정제하여, 화합물 417b를 무색 오일(2.3 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 204.
단계 2: 1-벤질-3-하이드록시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(화합물 417c)의 제조
THF(50.0 mL) 중의 1-벤질-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(화합물 417b, 2.7 g, 13.2 mmol)의 용액에 THF(26.6 mL, 26.6mmol) 중의 LiHMDS의 용액을 -78℃에서 가하고, 및 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 이어서 THF(10 mL) 중의 2-(벤젠설폰일)-3-페닐-옥사지리딘(4.1 g, 15.8 mmol)의 용액을 가하고, 이어서 생성 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 16시간 더 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 417c(1.3 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 220.
단계 3: 3-하이드록시-4,4-다이메틸피롤리딘-2-온(화합물 417d)의 제조
THF(10.0 mL) 중의 1-벤질-3-하이드록시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(화합물 417c, 1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에 버블링된 암모니아(약 3 mL)를 -78℃에서 가한 다음, Na(1.05 g, 45.6 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 NH4Cl(5.0 mL)의 포화된 수성 용액으로 켄칭하고 농축하였다. 잔사를 PE/EA=1/1에 흡수시키고, 고체를 여과시켰다. 여액을 농축하여, 조질 화합물 417d(0.5g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 130.
단계 4: (6S)-3급-부틸 3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 417e)의 제조
DMSO(7.0 mL) 중의 3-하이드록시-4,4-다이메틸피롤리딘-2-온(53.3 mg, 413 μmol), 3급-부틸(6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d, 150 mg, 413 μmol), K3PO4(175 mg, 826 μmol), CuI(15.7 mg, 82.6 μmol) 및(1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(11.7 mg, 82.6 μmol)의 반응 혼합물을 질소로 플러쉬시키고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 105℃에서 마이크로파 내에서 2시간 동안 교반했다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 물로 세척했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 희석시켰다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 진동 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 417e(100 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 365.
단계 5: (6S)-3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 417)의 제조
DCM(1 mL) 중의(6S)-3급-부틸 3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 417e, 100 mg, 274 μmol), TFA(2 mL)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 DCE(2.0 mL)에 용해시키고, 이어서 여기에 DIPEA(742 mg, 1 mL, 5.74 mmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(95.3 mg, 357 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고, 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 417(60 mg)을 수득하였다. LCMS(M+H+): 501. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62(s, 1H), 7.34 - 7.24(m, 2H), 5.15 - 4.94(m, 2H), 4.62 - 4.44(m, 1H), 4.30(dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.16(d, J=13.8 Hz, 1H), 4.13(d, J=5.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.59(m, 1H), 3.45 - 3.38(m, 1H), 1.31 - 1.23(m, 6H), 1.14(s, 3H).
실시예 418
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 418b)의 제조
다이옥산(30 mL) 중의 1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 418a, 500 mg, 4.3 mmol),(S)-3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 102d, 1.72 g, 4.7 mmol), 칼륨 포스페이트(2.75 g, 13 mmol), 구리(I) 요오다이드(95 mg, 0.5 mmol) 및(1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(71 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 질소로 플러쉬시켰다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 418b(600 mg)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 354.
단계 2: 3급-부틸(6S)-3-(3,3-다이브로모-2-옥소-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 418c)의 제조
t-BuOH(4.0 mL) 및 H2O(5.0 mL) 중의 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 418b, 0.3 g, 0.85 mmol)의 용액에 t-BuOH(1.0 mL) 중의 Br2(0.5 g, 3.4 mmol)의 용액을 실온에서 적가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액으로 PH 6.5 내지 7로 염기성화시키고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여, 화합물 418c를 황색 오일(0.4 g, 조질)로서 수득했다.
단계 3: 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 418d)의 제조
EtOH(10.0 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-(3,3-다이브로모-2-옥소-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 418c, 400.0 mg, 0.76 mmol)의 용액에 Pd/C(40.0 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 H2(50 psi) 하에 교반하고, 이어서 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 418d(30.0 mg)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 370.
단계 4: (6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 418)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 223b) 대신 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 418d)를 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 413을 백색 고체(6.0 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 443.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05(s, 1H), 8.45 - 8.37(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.42-7.37(m, 2H), 6.82(d, J=5.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.86(m, 2H), 4.41 - 4.15(m, 3H), 3.83(s, 2H), 1.18(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 419
(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3급-부틸 N-벤질-N-(1H-피라졸-3-일메틸)카바메이트(화합물 419a)의 제조
MeOH(50 mL) 중의 1H-피라졸-3-카브알데하이드(5.00 g, 52.03 mmol)의 용액에 벤질아민(5.58 g, 52.03 mmol)을 실온에서 가했다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 여기에 NaBH4(1.97 g, 52.03 mmol)를 서서히 가했다. 10분 후, H2O(10 mL)를 반응 혼합물에 0℃에서 서서히 가하고, 이어서 (BOC)2O(11.36 g, 52.03 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 대부분의 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 염수(100 mL)에 흡수시키고, EtOAc(100 mL)로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc=7:1 내지 3:1)로 정제하여, 화합물 419a를 무색 오일(10.5 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 288.2
N-벤질-2-클로로-N-(1H-피라졸-5-일메틸)아세트아마이드(화합물 419b)의 제조
EtOAc(20 mL) 중의 3급-부틸 N-벤질-N-(1H-피라졸-3-일메틸)카바메이트(화합물 419a, 5.0 g, 17.4 mmol)의 용액에 EtOAc/HCl(1M, 50 mL)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(30 mL)로 세척하고, 건조하고, 수집하여 백색 고체로서의 (3.90 g, 조질)로부터 HCl 염 중의 1-페닐-N-(1H-피라졸-3-일메틸)메탄아민을 수득했다. 0℃에서 DCM(50 mL) 중의 1-페닐-N-(1H-피라졸-3-일메틸)메탄아민 하이드로클로라이드(3.90 g, 17.4 mmol)의 현탁액에 TEA(5.28 g,52.2 mmol) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(2.95 g, 26.1 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 H2O(100 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc(100 mL)로 3회 추출하고, 합친 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=1/2-1/4)로 정제하여, 화합물 419b를 무색 오일(3.50 g)로서 수득하였다. LCMS(M+1): 264.1
5-벤질-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6-온(화합물 419c)의 제조
THF(50 mL) 중의 NaH(0.92 g, 22.75 mmol)이 현탁액에 THF(50 mL) 중의 N-벤질-2-클로로-N-(1H-피라졸-5-일메틸)아세트아마이드(3.0 g, 11.37 mmol)의 용액을 70℃에서 질소 하에 가했다. 첨가 완료 후, 이 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=1/2-1/3)로 정제하여, 화합물 419c를 백색 고체(700 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+1): 228.1
(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 419)의 제조
표제 화합물을, 1-벤질-3-하이드록시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(화합물 417c) 대신 5-벤질-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-6-온(화합물 419c)을 사용하여 실시예 417과 유사하게 제조하였다. 실시예 417을 백색 고체(6.4 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+1): 446.2; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) ppm 9.01(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50-7.25(m, 2H), 6.24(s, 1H), 5.15 - 4.80(m, 6H), 4.39 - 4.03(m, 3H), 1.14(d, J=6.2 Hz, 3H)
실시예 420
(6S)-3-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
다이메틸 2-(1-나이트로에틸)부탄다이올레이트(화합물 420b)의 제조
THF(500 mL) 중의 다이메틸(Z)-부트-2-엔다이올레이트(화합물 420a, 10.0 g, 69.4 mmol) 및 나이트로에탄(60 mL)의 혼합물에 THF(7 mL) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(7.0 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 NH4Cl 수용액으로 켄칭했다. 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 420b를 황색 오일(10 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 220.
메틸 2-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-카복실레이트(화합물 420c)의 제조
EtOH(100 mL) 중의 다이메틸 2-(1-나이트로에틸)부탄다이올레이트(화합물 420b, 8.0 g, 36.4 mmol)의 용액에 Pd/C(400 mg)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 H2의 1 기압 하에서 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 420c를 연적색 오일(3.6 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 158.
3급-부틸(6S)-3-(3-메톡시카보닐-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 420d)의 제조
다이옥산(50 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d,3.8 g, 10.5 mmol)의 용액에 메틸 2-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-카복실레이트(화합물 420c, 1.5 g, 9.5 mmol),(1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(142.2 mg, 1.0 mmol), K3PO4(6.1 g, 28.5 mmol) 및 CuI(190.5 mg, 1.0 mmol)를 질소 하에 25℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 생성 잔사를 실리카 겔 칼럼 및 분취용-HPLC(TFA)로 순차적으로 정제하여, 화합물 420d(2.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+1): 393. 화합물 420d를 이어서 키랄 SFC 분리시켜, 4개의 이성질체를 수득했다.
화합물 420d-1(93.4 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47(s, 1H), 4.78(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.65(br. s., 1H), 4.22 - 4.00(m, 4H), 3.69(s, 3H), 3.09 - 3.00(m, 1H), 2.73(dd, J=16.8, 9.2 Hz, 1H), 2.60(dd, J=16.8, 7.2 Hz, 1H), 1.43(s, 9H), 1.20(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.01(d, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 420d-2(230.3 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50(s, 1H), 4.66(brs., 1H), 4.57(d, J=17.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.25(m, 1H), 4.18(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 4.03(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.60(q, J=8.1 Hz, 1H), 2.70(dd, J=16.8, 8.0 Hz, 1H), 2.55-2.45(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.09(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.97(d, J=6.5 Hz, 3H).
화합물 420d-3(245.5 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52(s, 1H), 4.80(d, J=17.4 Hz, 1H), 4.64(brs., 1H), 4.38 - 4.24(m, 1H), 4.23 - 4.11(m, 1H), 4.08 - 3.95(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.61(q, J=8.4 Hz, 1H), 2.71(dd, J=16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.52(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.00(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95(d, J=6.5 Hz, 3H).
화합물 420d-4(97.9 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48(s, 1H), 4.66(brs., 1H), 4.59(d, J=17.3 Hz, 1H), 4.23 - 3.99(m, 4H), 3.69(s, 3H), 3.13 - 3.01(m, 1H), 2.76(dd, J=17.2, 9.2 Hz, 1H), 2.60(dd, J=17.0, 7.2 Hz, 1H), 1.43(s, 9H), 1.20(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.08(d, J=6.9 Hz, 3H).
(6S)-3-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 420)의 제조
표제 화합물을, (6S)-3급-부틸 3-(4-(메톡시카보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 236b) 대신 3급-부틸(6S)-3-(3-메톡시카보닐-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 420d)를 사용하여 실시예 240과 유사하게 제조하였다.
실시예 420-1을 백색 고체(17 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 433. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.46(s, 1H), 7.21 - 7.12(m, 2H), 4.88(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.80(m, 1H), 4.25 - 4.17(m, 3H), 4.06(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.23(m, 1H), 2.88(dd, J=17.0, 9.0 Hz, 1H), 2.78(dd, J=17.0, 8.8 Hz, 1H), 1.25(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.10(d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 420-2를 백색 고체(59 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 433. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.59(s, 1H), 7.32 - 7.23(m, 2H), 5.01 - 4.93(m, 1H), 4.91 - 4.89(m, 1H), 4.48(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.29(m, 2H), 4.17(d, J=12.4 Hz, 1H), 3.92(td, J=9.0, 7.2 Hz, 1H), 2.99(dd, J=17.0, 9.0 Hz, 1H), 2.90(dd, J=17.0, 7.0 Hz, 1H), 1.41(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.29(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 420-3을 백색 고체(40 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 433. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.58(s, 1H), 7.35 - 7.24(m, 2H), 5.05 - 4.94(m, 2H), 4.40 - 4.29(m, 3H), 4.18(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.91(td, J=8.9, 7.0 Hz, 1H), 3.00(dd, J=17.0, 9.0 Hz, 1H), 2.90(dd, J=17.0, 6.7 Hz, 1H), 1.42(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.23(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 420-4를 백색 고체(54 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 433. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.59(s, 1H), 7.31 - 7.23(m, 2H), 5.00 - 4.92(m, 1H), 4.92 - 4.84(m, 1H), 4.46(d, J=17.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.28(m, 2H), 4.17(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.34(m, 1H), 3.00(dd, J=17.0, 9.1 Hz, 1H), 2.89(dd, J=17.0, 8.7 Hz, 1H), 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 421
(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
6-아자스파이로[3.4]옥탄-7-온(화합물421d)의 제조
단계 1: THF 중의 메틸 2-(다이메톡시포스포릴) 아세테이트(36.4 g, 199.7 mmol)의 용액에 NaH(7.4 g, 185.4 mmol)를 빙욕 냉각시키면서 가했다. 생성 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF(100 mL) 중의 사이클로부탄온(화합물 421a, 10.0 g, 142.7 mmol)의 용액을 가했다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 가온하고 11시간 동안 교반하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(100 mL)로 켄칭하였다. 이 혼합물을 헥산(500 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(200 mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여, 화합물 421b를 연황색 오일(18.9 g)로서 수득하였다.
단계 2: 나이트로메탄(180 mL) 중의 메틸 2-사이클로부틸리덴아세테이트(화합물 421b, 18.0 g, 142.7 mmol)의 용액에 DBU(21.7 g, 14.7 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 421c를 연황색 오일(21.1 g)로서 수득하였다.
단계 3: MeOH(100 mL) 중의 메틸 2-[1-(나이트로메틸)사이클로부틸]아세테이트(화합물 421c, 10.0 g, 53.4 mmol)의 용액에 라니 NI(1.0 g)을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 수소의 50 psi 하에 4시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 화합물 421d를 백색 고체(5.9 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 126.
(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 421)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 6-아자스파이로[3.4]옥탄-7-온(화합물 421d)을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 421을 백색 고체(8 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 434. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98(br. s., 1H), 7.30(s, 1H), 7.17(d, 2H), 5.12-4.91(m, 2H), 4.34-4.13(m, 2H), 3.92(d, 1H), 3.82(d, 1H), 3.67(d, 1H), 2.62(s, 2H), 2.23-2.01(m, 4H), 2.00-1.83(m, 2H), 1.30(d, 3H).
실시예 422
(6S)-3-(8-하이드록시-7-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3급-부틸(6S)-3-(8-하이드록시-7-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 422a)의 제조
THF(5 mL) 중의 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 421e, 190 mg, 0.53 mmol)의 용액에 LiHMDS(1.1 mL, 1.1 mmol)를 -78℃에서 가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 3-페닐-2-(페닐설폰일)-1,2-옥사지리딘(165 mg, 0.63 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 H2O(5 mL)로 켄칭하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 422a를 황색 오일(90 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 377.
(6S)-3-(8-하이드록시-7-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 422)의 제조
EtOAc(10 mL, 4 M) 중의 HCl의 용액 중의 3급-부틸(6S)-3-(8-하이드록시-7-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 422a, 90 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반했다. 이어서 이 혼합물을 농축하였다. 잔사에 DMF(4 mL) 중의 트라이에틸아민(73 mg, 0.72 mmol) 및 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 64 mg, 0.24 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 422를 백색 고체(10 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 450. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56(d, 1H), 7.48-7.32(m, 2H), 5.07-4.97(m, 1H), 4.94-4.83(m, 1H), 4.47-4.34(m, 1H), 4.27-4.17(m, 1H), 4.13-3.95(m, 2H), 3.82-3.72(m, 1H), 3.70-3.60(m, 1H), 2.22-1.68(m, 6H), 1.24-1.10(m, 3H).
실시예 424
(6S)-3-(7-하이드록시-6-옥소-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-3-(7-하이드록시-6-옥소-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 424)의 제조
표제 화합물을, 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 421e) 대신 3급-부틸(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 252e)를 사용하여 실시예 422와 유사하게 제조하였다. 실시예 424를 백색 고체(124 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 436. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87-7.41(m, 2H), 7.26 - 7.16(m, 2H), 5.26-4.98(m, 2H), 4.55-4.25(m, 3H), 4.12-3.46(m, 3H), 3.37(br. s., 1H), 1.34(dd, 3H), 1.30-1.22(m, 1H), 0.95-0.81(m, 2H), 0.66-0.54(m, 1H).
실시예 425
(6S)-6-메틸-3-(6-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
6-메틸-1,3-옥사지난-2-온(화합물 425c)의 제조
단계 1: CH3CN(5 mL) 중의 BOC2O(1.5 g, 6.73 mmol), 트라이에틸아민(682 mg, 6.73 mmol) 및 DMAP(55 mg, 0.45 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 CH3CN(5 mL) 중의 4-아미노부탄-2-올(화합물 425a, 200 mg, 2.25 mmol)의 용액을 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 화합물 425b를 무색 오일(320 mg)로서 수득하였다.
단계 2: DCM(3 mL) 중의 3급-부틸 6-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-카복실레이트(화합물 425b, 200 mg, 0.93 mmol)의 용액에 TFA(0.3 mL)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(50 mL)과 포화된 수성 NaHCO3 용액(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여, 화합물 425c를 황색 고체(60 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 116.
(6S)-6-메틸-3-(6-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 425)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 6-메틸-1,3-옥사지난-2-온(화합물 425c)을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 425를 백색 고체(46 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 424. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74-7.52(m, 1H), 7.41(d, 1H), 7.18-7.07(m, 2H), 5.07-4.94(m, 1H), 7.92-4.73(m, 1H), 4.61-4.47(m, 1H), 4.31-4.12(m, 2H), 3.95(dd, 1H), 3.89-3.70(m, 1H), 3.66-3.46(m, 1H), 2.18-2.05(m, 1H), 2.04-1.89(m, 1H), 1.43(d, 3H), 1.26(t, 3H).
실시예 426
(6S)-6-메틸-3-(4-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
4-메틸-1,3-옥사지난-2-온(화합물 426c)의 제조
화합물 426c를, 4-아미노부탄-2-올(화합물 425a) 대신 3-아미노부탄-1-올(화합물 426a)을 사용하여 화합물 425c와 유사하게 제조하였다. 화합물 426c를 무색 오일(1.8 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 116.
(6S)-6-메틸-3-(4-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 426)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 4-메틸-1,3-옥사지난-2-온(화합물 426c)을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 426을 백색 고체(26 mg)로서 수득하였다.
LCMS(M+H+): 424. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59-7.22(m, 2H), 7.16-7.01(m, 2H), 5.07-4.58(m, 2H), 4.47-3.84(m, 6H), 2.38-2.28(m, 1H), 1.95-1.84(m, 1H), 1.34-1.01(m, 6H).
실시예 427
(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3급-부틸(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 427c)의 제조
단계 1: DMSO(15 mL) 중의 3급-부틸(6S)-3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 102d, 1g, 2.75 mmol), (3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)피롤리딘-2-온(819 mg, 2.75 mmol, 합성은 문헌[J. Org. Chem. 2014, 79, 10487-10503] 참조, 다이메틸(2S,3S)-2,3-다이하이드록시부탄다이올레이트 출발 물질), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(157 mg, 1.1 mmol, 0.4 당량) 및 K3PO4(877 mg, 4.13 mmol)의 혼합물에 CuI(210 mg, 1.1 mmol)를 N2 하에 가했다. 생성 혼합물을 마이크로파 하에 2시간 동안 115℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(50 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 10% 내지 60% EtOAc)로 정제하여, 화합물 427b를 무색 오일(1.2 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 533.
단계 2: MeOH(50 mL) 중의 (S)-3급-부틸 3-((3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(1.2 g, 2.25 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(240 mg)의 현탁액을 60℃로 가열하고 12시간 동안 1기압의 수소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 화합물 427c를 백색 고체(700 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 353.
(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 427)의 제조
TFA(1 mL) 및 DCM(1 mL) 중의 (S)-3급-부틸 3-((3S,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 427c, 30 mg, 85.1 μmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 DMF(1 mL)에 용해시키고, 여기에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(55 mg, 426 μmol) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 27.3 mg, 102 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 이어서 반응 혼합물을 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 427를 백색 고체(10 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 426. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.64(s, 1H) 7.31-7.27(m, 2H) 4.93 - 5.06(m, 2H) 4.57(d, J=16.99 Hz, 1H) 4.21 - 4.37(m, 3H) 4.12 - 4.19(m, 1H) 3.92(dd, J=9.54, 7.34 Hz, 1H) 3.59(dd, J=9.66, 6.72 Hz, 1H) 1.28(d, J=6.85 Hz, 3H).
실시예 428
(6S)-3-[(3S,4R)-3-하이드록시-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3급-부틸(6S)-3-[(3S,4R)-3-하이드록시-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 428c)의 제조
단계 1: DCM(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸 3-((3S,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 427c, 400 mg, 1.14 mmol) 및 피리딘(269 mg, 3.41 mmol)의 혼합물에 벤조일 클로라이드(319 mg, 2.27 mmol)를 서서히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, 헥산 중의 20% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 화합물 428a를 백색 고체(350 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 457.
단계 2: 20 mL 바이알에 (S)-3급-부틸 3-((3S,4R)-3-(벤조일옥시)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 428a, 300 mg, 0.66 mmol), 2-(메틸설핀일)피리미딘(140 mg, 1.0 mmol), 탄산 나트륨(139 mg, 1.3 mmol) 및 다이옥산(10 mL)를 가했다. 바이알을 밀봉하고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, 헥산 중의 20% 내지 80% EtOAc)로 정제하여, 화합물 428b를 백색 고체(250 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 535.
단계 3: MeOH(20 mL) 중의 (S)-3급-부틸 3-((3S,4R)-3-(벤조일옥시)-2-옥소-4-(피리미딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 428b, 250 mg) 및 나트륨 메탄올에이트(126 mg)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, 헥산 중의 10% 내지 70% EtOAc, EtOAc는 10% MeOH 함유)로 정제하여, 화합물 428c를 무색 오일(150 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 431.
(6S)-3-[(3S,4R)-3-하이드록시-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드 (실시예 428)의 제조
표제 화합물을, (S)-3급-부틸 3-((3S,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 427c) 대신 3급-부틸(6S)-3-[(3S,4R)-3-하이드록시-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복실레이트(화합물 428c)를 사용하여 실시예 427과 유사하게 제조하였다. 실시예 428을 백색 고체(65 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 504. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.64(d, J=4.8 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.35 - 7.24(m, 2H), 7.20(t, J=4.9 Hz, 1H), 5.53(td, J=6.1, 7.3 Hz, 1H), 5.07(d, J=17.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.94(m, 1H), 4.70(d, J=6.2 Hz, 1H), 4.60(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.38(dd, J=7.5, 10.3 Hz, 1H), 4.30(dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.12(m, 1H), 3.83(dd, J=5.9, 10.2 Hz, 1H), 1.28(d, J=6.8 Hz, 3H)
실시예 435
(6S)-6-메틸-3-[5-메틸-5-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
단계 1: 에틸 2-시아노-3-하이드록시-2-메틸-프로파노에이트(화합물 435b)의 제조
에탄올(400.0 mL) 중의 에틸 2-시아노프로파노에이트(화합물 435a, 40.0 g, 314.6 mmol)의 용액에 K2CO3(124.4 g, 943.8 mmol) 및 폼알데하이드(14.2 g, 471.9 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 EA에 용해시키고, 염수로 세척했다. 유기 상을 분리하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 435b를 무색 오일(16 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 158.
단계 2: 에틸 2-(아미노메틸)-3-하이드록시-2-메틸-프로파노에이트(화합물 435c)의 제조
에탄올(200.0 mL) 중의 에틸 2-시아노-3-하이드록시-2-메틸-프로파노에이트(화합물 435b, 16.0 g, 101.8 mmol)의 용액에 백금 옥사이드(2.3 g, 10.2 mmol) 및 HCl 용액(다이옥산 중의 4 M, 50.9 mL, 203.6 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2(50 psi) 대기 하에 교반했다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 화합물 435c를 무색 오일(19.4 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 162.
단계 3: O3-3급-부틸 O5-에틸 5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3,5-다이카복실레이트(화합물 435d)의 제조
아세토나이트릴(200.0 mL) 중의 에틸 2-(아미노메틸)-3-하이드록시-2-메틸-프로파노에이트(화합물 435c, 19.0 g, 96.1 mmol)의 용액에 K2CO3(26.6 g, 192.2 mmol)를 가했다. 이를 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 아세토나이트릴(200 mL) 중의 BOC2O(62.9 g, 288.4 mmol), Et3N(29.2 g, 288.4 mmol) 및 DMAP(2.4 g, 19.2 mmol)의 교반 혼합물에 가했다. 생성 반응 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 농축하고, 수득된 잔사를 H2O(500 mL)와 EtOAc(500 mL) 사이에 분배하였다. EtOAc 상을 염수(300 mL)로 세척하고, 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=3/1)로 정제하여, 화합물 435d를 무색 오일(11 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 288.
단계 4: 에틸 5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-5-카복실레이트(화합물 435e)의 제조
DCM(70 mL) 중의 화합물 O3-3급-부틸 O5-에틸 5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3,5-다이카복실레이트(화합물 435d, 11.0 g, 38.3 mmol)의 용액에 TFA(14 mL)를 가했다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 수산화 나트륨 용액(2.0 M, 수성)을 가해 pH=10의 염기성으로 만들었다. 이어서, 이 혼합물을 H2O(400 mL)와 DCM(400 mL) 사이에 분배하였다. DCM 상을 염수(200 mL)로 세척하고, 이어서 농축하여, 조질 화합물 435e(4.2 g)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 188.
단계 5: 에틸 3-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-5-카복실레이트(화합물 435f)의 제조
DMSO(16 mL) 중의 에틸 5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-5-카복실레이트(화합물 435e, 515 mg, 2.75 mmol), (S)-3급-부틸 3-요오도-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 102d, 1.0 g, 2.75 mmol), K3PO4 (1.17 g, 5.51 mmol), CuI(105 mg, 0.55 mmol) 및 (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(78.3 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 N2로 플러쉬시키고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 2시간 동안 105℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, DCM으로 희석하고, 이어서 빙수로 세척하였다. 수성 상을 DCM/i-PrOH(v/v=5/1)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 435F(0.63 g)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 423.
단계 6: 3-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-5-카복실산(화합물 435g)의 제조
에탄올(8.0 mL) 중의 에틸 3-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-5-카복실레이트(화합물 435f, 0.6 g, 1.42 mmol)의 용액에 25% 내지 28% 암모니아 수용액(8 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 밀봉하고 밤새 70℃로 가열했다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란을 가해 잔류수를 공비 증류로 제거함으로써 화합물 435g(0.5 g)을 수득하였다. LCMS(M+H+): 395.
단계 7: (6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(5-메틸-5-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 435h)의 제조
DCE(3.0 mL) 중의 3-((S)-5-(3급-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-5-카복실산(화합물 435g, 78.9 mg, 0.2 mmol)의 용액에 모폴린(26.1 mg, 26 μL, 300 μmol), DIPEA(151 mg, 0.2 mL, 1.17 mmol) 및 HATU(114 mg, 300 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 빙수로 세척하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 435H(70 mg)을 수득하였다. LCMS(M+H+): 464.
단계 8: (6S)-6-메틸-3-[5-메틸-5-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 435)의 제조
(6S)-3급-부틸 6-메틸-3-(5-메틸-5-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 435h, 69.5 mg, 0.15 mmol), TFA(2.0 mL) 및 DCM(1.0 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 DCE(3.0 mL)에 용해시키고, 이어서 여기에 DIPEA(0.5 mL) 및 페닐(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c, 60 mg, 225 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 먼저 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여, 실시예 435(25 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 537. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 7.67(s, 0.5H), 7.66(s, 0.5H), 7.34 - 7.23(m, 2H), 5.06 - 4.97(m, 2H), 4.78-4.71(m, 1H), 4.51 - 4.38(m, 2H), 4.34-4.26(m, 1H), 4.19 - 4.12(m, 1H), 4.11 - 4.02(m, 1H), 3.74 - 3.65(m, 9H), 1.45(s, 1.5H), 1.44(s, 1.5H), 1.30-1.24(m, 3H)
실시예 436
(6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-하이드록시-2-메틸-5-옥소-3-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(3S,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-메틸-1-((S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 436b)의 제조
DMSO(12 mL) 중의 (3S,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-메틸피롤리딘-2-온(화합물 436a, 250 mg, 0.80 mmol, 이의 합성은 문헌[Hidemi Yoda et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 5531-5534]을 참조함), (S)-3-요오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(화합물 242a, 253 mg, 0.96 mmol), K3PO4(341 mg, 1.61 mmol), CuI(30.6 mg, 0.16 mmol) 및 (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(22.8 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 N2로 플러쉬시키고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 이를 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EA로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 436b(251 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 447.
(S)-3급-부틸 3-((2R,3R,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 436c)의 제조
THF(9.0 mL) 및 물(3.0 mL) 중의 (3S,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-메틸-1-((S)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-2-온(화합물 436b, 330 mg, 0.74 mmol)의 용액에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(194 mg, 204 μL, 0.89 mmol) 및 Na2CO3(78.3 mg, 0.74 mmol)를 순차적으로 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 EA로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 화합물 436c(300 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 547.
(S)-3급-부틸 3-((2R,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 436d)의 제조
EtOH(8.0 mL) 중의 (S)-3급-부틸 3-((2R,3R,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 436c, 300 mg, 0.55mmol)의 용액에 탄소 상의 Pd(OH)2를 가했다. 이 반응 혼합물을 H2의 1 atm 하에 3시간 동안 42℃에서 교반했다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여, 조질 화합물 436d(200 mg)를 수득하였다. LCMS(M+H+): 367.
(6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-하이드록시-2-메틸-5-옥소-3-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 436)의 제조
표제 화합물을, (S)-3급-부틸 3-((3S,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 427c) 대신 (S)-3급-부틸 3-((2R,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(화합물 436d)를 사용하여 실시예 428과 유사하에 제조하였다. 실시예 436을 백색 고체(23 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 518. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8.66(d, J=4.9 Hz, 2H), 7.62(s, 1H), 7.34 - 7.25(m, 2H), 7.21(t, J=4.8 Hz, 1H), 5.44(t, J=4.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.96(m, 1H), 4.93(d, J=17.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.54(m, 2H), 4.32(dd, J=4.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.14(m, 2H), 1.42(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 437
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-피리미딘-2-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-피리미딘-2-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 437)의 제조
표제 화합물을, 티아졸-5-카브알데하이드 대신 피리미딘-2-카브알데하이드룰 사용하여 실시예 290과 유사하게 제조하였다. 실시예 437을 백색 고체(26 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 472. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8.82(d, J=5.0 Hz, 2H), 7.66(s, 0.5H), 7.65(s, 0.5H), 7.43 - 7.38(m, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 5.08(d, J=16.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.92(m, 1H), 4.56-4.48(m, 1H), 4.36 - 4.26(m, 2H), 4.21 - 4.06(m, 3H), 3.11 - 2.98(m, 2H), 1.32-1.24(m, 3H).
실시예 438
(6S)-3-(3-하이드록시-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
3-하이드록시-4-페닐-피롤리딘-2-온(화합물 438b)의 제조
EtOH(50 mL) 중의 에틸 3-시아노-2-옥소-3-페닐-프로파노에이트(화합물 438a, 1.5 g, 6.9 mmol) 및 NH3.H2O(0.2 mL)의 혼합물에 라니 NI(2.0 g) 및 Pd/C(1.0 g)를 가했다. 생성 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 H2(50 psi) 하에 교반했다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 시스-거울상이성질체 438b-1(100 mg) 및 트랜스-거울상이성질체 438b-2(50 mg)를 백색 고체로서 수득했다. LCMS(M+H+): 178. 시스-거울상이성질체 438b-1: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87(s, 1H), 7.40-7.15(m, 5H), 5.43(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.11(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.60-3.40(m, 2H), 3.38-3.30(m, 1H); 트랜스-거울상이성질체 438b-2: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(s, 1H), 7.45-7.30(m, 4H), 7.29-7.20(m, 1H), 5.58(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15(dd, J = 10, 6.4 Hz, 1H), 3.54-3.44(m, 1H), 3.27-3.20(m, 1H), 3.20-3.10(m, 1H).
(6S)-3-(3-하이드록시-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 438)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 3-하이드록시-4-페닐-피롤리딘-2-온(화합물 438b-1 또는 438b-2)을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 438a 및 실시예 438b를 시스-거울상이성질체 438b-1로부터 합성하고 키랄 SFC로 분리하고; 실시예 438c 및 실시예 438d를 트랜스-거울상이성질체 438b-2로부터 합성하고 키랄 SFC로 분리하였다.
실시예 438a(25 mg), 백색 고체. LCMS(M+H+): 486. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.71(s, 1H), 7.43 - 7.19(m, 7H), 5.09(d, J=16.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.93(m, 1H), 4.67 - 4.54(m, 2H), 4.32(dd, J=4.3, 12.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.14(m, 2H), 4.02(dd, J=5.3, 9.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.82(m, 1H), 1.29(d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 438b(32 mg), 백색 고체, LCMS(M+H+): 486. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.60(s, 1H), 7.30 - 7.11(m, 7H), 5.04(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.84(m, 1H), 4.53(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.44(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.17(d, J=4.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.02(m, 2H), 3.92(dd, J=5.1, 10.0 Hz, 1H), 3.74(dt, J=5.1, 7.0 Hz, 1H), 1.17(d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 438c(15 mg), 백색 고체. LCMS(M+H+): 486. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.70(s, 1H), 7.53 - 7.46(m, 2H), 7.41(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.26(m, 3H), 5.17(d, J=16.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.96(m, 1H), 4.62(d, J=10.2 Hz, 1H), 4.54(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.32(dd, J=4.3, 12.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.13(m, 1H), 4.09 - 4.00(m, 1H), 3.90(t, J=9.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.53(m, 1H), 1.26(d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 438d(21 mg), 백색 고체, LCMS(M+H+): 486. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.58(s, 1H), 7.37(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.13(m, 3H), 4.96(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.82(m, 1H), 4.57 - 4.44(m, 2H), 4.22 - 4.13(m, 1H), 4.10 - 4.01(m, 1H), 3.94 - 3.86(m, 1H), 3.83 - 3.76(m, 1H), 3.51 - 3.41(m, 1H), 1.18(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 439
(6S)-3-[(5S)-5-메톡시-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
(5S)-5-메톡시-1,3-옥사지난-2-온(화합물 439d)의 제조
단계 1: 2 L의 오토클레이브에서 (2S)-2-(클로로메틸)옥시란(화합물 439a, 60.0 g, 648.5 mmol), BnNH2(209.0 g, 1945.5 mmol) 및 MeOH(1.5 L)의 혼합물을 1 Mpa의 CO2 하에서 48시간 동안 교반했다. 이 반응물을 농축하고, 잔사를 물(200 mL)에 용해시키고, 5N HCl로 산성화시켜, pH 3 내지 4로 만들었다. 용액을 DCM(300 mLx10)으로 추출하였다. 유기 층을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=2:1 내지 DCM:MeOH=10:1)로 정제하여, 조 생성물(15.0 g)을 수득했다. 조 생성물을 분취용-HPLC(첨가제로서의 NH3 .H2O)로 추가 정제하여, 화합물 439b를 백색 고체(5.0 g)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 208. 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 - 7.28(m, 5H), 4.67(d, J=15.1 Hz, 1H), 4.48(d, J=15.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.24(m, 2H), 4.16(br. s., 1H), 3.44(dd, J=3.6, 12.2 Hz, 1H), 3.22(d, J=11.5 Hz, 2H).
단계 2: MeCN(10.0 mL) 중의 (5S)-3-벤질-5-하이드록시-1,3-옥사지난-2-온(화합물 439b, 450.0 mg, 2.17 mmol)의 용액에 Ag2O(2.5 g, 10.85 mmol) 및 MeI(3.0 g, 21.7 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반했다. 이 반응물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(EtOAc)로 정제하여, 화합물 439c를 백색 고체(950 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 222. 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ ppm 7.39 - 7.30(m, 5H), 4.68(d, J=15.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.28(m, 3H), 3.73(br. s., 1H), 3.49(dd, J=3.3, 12.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.32(m, 1H), 3.30(s, 3H).
단계 3: NH3(기체)를 -78℃에서 5분 동안 THF(10.0 mL) 중의 (5S)-3-벤질-5-메톡시-1,3-옥사지난-2-온(화합물 439c, 400.0 mg, 1.81 mmol)의 용액을 통해 버블링시키고, 이어서 Na(125.0 mg, 5.43 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 10 mL 수성 NH4Cl 용액(3.0 g)에 부었다. 생성 혼합물을 농축하고, 잔사를 THF(20 mL)로 마쇄하였다. 이 현탁액을 여과하고, 여액을 농축하여, 화합물 439d를 무색 오일(100 mg, 조질)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 132. 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ ppm 4.29(td, J=2.6, 11.9 Hz, 1H), 4.20(d, J=11.8 Hz, 1H), 3.63(br. s., 1H), 3.41 - 3.23(m, 5H).
(6S)-3-[(5S)-5-메톡시-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드(실시예 439)의 제조
표제 화합물을, 피롤리딘-2-온 대신 (5S)-5-메톡시-1,3-옥사지난-2-온(화합물 439d)을 사용하고 페닐 N-[2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]카바메이트(화합물 218c) 대신 페닐 N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바메이트(화합물 233c)를 사용하여 실시예 223과 유사하게 제조하였다. 실시예 439를 백색 고체(8 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 440. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.62(s, 1H), 7.39 - 7.23(m, 2H), 4.99 - 4.96(m, 2H), 4.62 - 4.39(m, 3H), 4.30(dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.16(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.03(dd, J=2.9, 12.7 Hz, 1H), 3.90(br. s., 1H), 3.68(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.50(s, 3H), 1.27(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 440
(6S)-3-[(5R)-5-메톡시-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
표제 화합물을, (2S)-2-(클로로메틸)옥시란 대신 (2R)-2-(클로로메틸)옥시란을 사용하여 실시예 439와 유사하게 제조하였다. 실시예 440을 백색 고체(29 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H+): 440. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.60(s, 1H), 7.31 - 7.23(m, 2H), 5.05 - 4.90(m, 2H), 4.60 - 4.43(m, 2H), 4.37(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.27(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.14(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.98(d, J=12.4 Hz, 1H), 3.88(s., 1H), 3.69(d, J=12.4 Hz, 1H), 3.49(s, 3H), 1.23(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 441: HBV 억제 분석
세포주 및 배양 조건
HepG2.2.15는 HBV 게놈을 포함하는 안정적으로 형질 감염된 세포주이다. 이는, 문헌[MA Selles et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 1005-1009]에 기술된 공개된 절차에 의해 간세포암 세포주 Hep G2(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), ATCC(등록상표) HB-8065(상표명))로부터 유도된다. 이 세포주를 10% 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 0.5 mg/mL G418이 보충된 둘 베코 변형 이글 배지(DMEM)-F12 배지 내에 유지하였다.
시험관내
항-
HBV
활성
HepG2.2.15 세포를 96-웰 플레이트(웰 당 100 μL 배지에서 3 x 104 세포)에 씨딩(seeding)하고, 37℃에서 밤새도록 배양하였다. 시험 화합물을 DMSO에 연속적으로 반-로그 희석하고, 배양 배지에 100배 희석하였다. 100 μL의 희석된 화합물을 플레이트에 첨가하여, 모든 웰에서 DMSO의 최종 농도가 0.5%가 되도록 하였다. 화합물 치료 5일 후, 배양 상등액을 추가 분석을 위해 수집하였다.
세포외 HBV DNA의 정량적 PCR 검출을 위해, 배양 상등액을 프로테이타제(Proteinase) K 소화로 처리하였다. 효소의 열 불활성화 후, 샘플을 qPCR에 의한 HBV DNA 정량화에 적용하였다. HBV 복제가 50% 저해되는 유효 화합물 농도(EC50)를 결정하였다.
본 발명의 실시예는 본원에 기재된 바와 같은 상기 분석으로 시험되었으며, 본 발명의 화합물은 HepG2.2.15 분석에서 약 0.009 μM 내지 약 3 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 특정 화합물은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 0.1 μM 미만의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 1.
HepG2
.2.15 분석에서의 본 발명의 화합물의 활성
Claims (46)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체:
상기 식에서,
R1은
헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 독립적으로 옥소, (C1-6알킬)2아미노카보닐, (C1-6알킬)2모폴린일카보닐, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬(C1-6알킬설폰일)아미노, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬이미다졸릴, (C1-6알킬모폴린일)카보닐, C1-6알킬옥사다이아졸릴, C1-6알킬옥사졸릴, C1-6알킬피라졸릴, C1-6알킬설폰일, (C1-6알킬설폰일)아미노, (C1-6알킬설폰일)C1-6알킬, 카바모일, 시아노, 다이옥소피롤리딘일, 할로C1-6알킬, (할로C1-6알킬)옥사다이아졸릴, 할로겐, 할로피페리딘일카보닐, 할로피리딘일, (할로피리미딘일)아미노, 할로피리미딘일옥시, 할로피롤리딘일카보닐, 하이드록시, 하이드록시아제티딘일카보닐, 하이드록시C1-6알킬, (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노카보닐, (하이드록시C1-6알킬)아미노카보닐, 하이드록시피롤리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸릴아미노카보닐, (옥사졸릴)(C1-6알킬)아미노카보닐, 옥사졸릴카보닐, (옥사졸릴카보닐)(C1-6알킬)아미노, 옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 페닐, 페닐카보닐, 피라졸릴C1-6알킬, 피리딘일, 피리미딘일, 피리미딘일아미노, (피리미딘일)(C1-6알킬)아미노, 피리미딘일옥시, 피리미딘일옥시C1-6알킬, 피롤리딘일카보닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환됨);
헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬 및 C1-6알콕시C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, 할로C1-6알콕시 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨); 또는
C3-7사이클로알킬
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R4는
헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬 및 (C1-6알킬)2아미노로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
아릴(상기 아릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬, C2-6알킨일, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
페닐C1-6알킬(상기 페닐C1-6알킬은 비치환되거나, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환됨);
C3-7사이클로알킬; 또는
인단일
이고;
Y 및 Q는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서,
R1이
아자바이사이클로[3.1.0]헥산일;
다이옥소피페라진일;
다이옥소피리미딘일;
다이옥소테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진일;
모폴린일(상기 모폴린일은 비치환되거나, 1, 2 또는 3개의 C1-6알킬로 치환됨);
옥사아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일;
옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일;
옥소아자스파이로[2.4]헵탄일(상기 옥소아자스파이로[2.4]헵탄일은 비치환되거나 하이드록시로 치환됨);
옥소아자스파이로[4.4]노난일;
옥소아자스파이로[3.4]옥탄일(상기 옥소아자스파이로[3.4]옥탄일은 비치환되거나 하이드록시로 치환됨);
옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일(상기 옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일은 비치환되거나, 독립적으로 C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 옥사졸릴카보닐 및 피리미딘일로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진일;
옥소헥사하이드로피리미딘일;
옥소이미다졸리딘일(상기 옥소이미다졸리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬설폰일, 페닐, 페닐카보닐 및 피리미딘일로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소인돌린일;
옥소이소인돌린일;
옥소모폴린일(상기 옥소모폴린일은 비치환되거나, 독립적으로 C1-6알킬 및 옥사졸릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일;
옥소옥사아자스파이로[3.4]옥탄일;
옥소옥사아자스파이로[4.4]노난일;
옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일;
옥소옥사지난일(상기 옥소옥사지난일은 비치환되거나, 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 모폴린일카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소옥사졸리딘일(상기 옥소옥사졸리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 C1-6알킬, 페닐, 피리딘일, 할로피리딘일, 옥사졸릴, C1-6알킬이미다졸릴 및 C1-6알킬옥사다이아졸릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소피페리딜(상기 옥소피페리딜은 비치환되거나, 독립적으로 C1-6알킬 및 하이드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소피롤리딘일(상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1-6알킬)2아미노카보닐, (C1-6알킬)2모폴린일카보닐, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬(C1-6알킬설폰일)아미노, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬모폴린일카보닐, C1-6알킬옥사다이아졸릴, C1-6알킬옥사졸릴, C1-6알킬피라졸릴, C1-6알킬설폰일, (C1-6알킬설폰일)아미노, C1-6알킬설폰일C1-6알킬, 시아노, 다이옥소피롤리딘일, 할로C1-6알킬, (할로C1-6알킬)옥사다이아졸릴, 할로피페리딘일카보닐, (할로피리미딘일)아미노, 할로피리미딘일옥시, 할로피롤리딘일카보닐, 하이드록시, 하이드록시아제티딘일카보닐, 하이드록시C1-6알킬, (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노카보닐, (하이드록시C1-6알킬)아미노카보닐, 하이드록시피롤리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸릴아미노카보닐, (옥사졸릴)(C1-6알킬)아미노카보닐, (옥사졸릴카보닐)(C1-6알킬)아미노, 옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 페닐, 피라졸릴C1-6알킬, 피리딘일, 피리미딘일, 피리미딘일아미노, (피리미딘일)(C1-6알킬)아미노, 피리미딘일옥시, 피리미딘일옥시C1-6알킬, 피롤리딘일카보닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소피롤로[3,2-c]피리딘일;
옥소피롤로[3,4-b]피리딘일;
옥소테트라하이드로퓨로[3,4-c]피롤릴;
옥소테트라하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진일;
피페리딘일(상기 피페리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
피라졸릴(상기 피라졸릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬 및 C1-6알콕시C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
피리딘일(상기 피리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
피리미딘일(상기 피리미딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
피롤리딘일(상기 피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알콕시C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
테트라하이드로퓨란일;
티아졸릴(상기 티아졸릴은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨); 또는
C3-7사이클로알킬
이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R4가
벤조퓨란일;
벤조티에닐;
벤즈옥사졸릴;
인돌릴;
C1-6알킬벤조티아졸릴;
피리딘일(상기 피리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 및 (C1-6알킬)2아미노로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일;
인단일;
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬, C2-6알킨일, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
페닐C1-6알킬(상기 페닐C1-6알킬은 비치환되거나, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환됨), 또는
C3-7사이클로알킬
이고;
Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
R1이,
할로겐, 시아노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬 또는 C1-6알콕시C1-6알킬로 치환된 피라졸릴;
피리딘일(상기 피리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
독립적으로 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리미딘일;
티아졸릴(상기 티아졸릴은 비치환되거나, 할로겐 또는 할로C1-6알킬로 치환됨); 또는
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 단, R2 및 R3이 동시에 C1-6알킬은 아니고;
R4가
벤조티에닐;
벤즈옥사졸릴;
인돌릴;
C1-6알킬로 치환된 벤조티아졸릴;
피리딘일(상기 피리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 및 (C1-6알킬)2아미노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일;
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬, C2-6알킨일, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
페닐C1-6알킬(상기 페닐C1-6알킬은 비치환되거나, 1 또는 2개의 할로겐으로 치환됨); 또는
C3-7사이클로알킬
이고;
Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 3 항에 있어서,
R1이 플루오로페닐, 페닐, 클로로페닐, (트라이플루오로메틸)페닐, 시아노페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 다이플루오로페닐, 플루오로클로로페닐, (다이플루오로메틸)페닐, 메틸플루오로페닐, 사이클로프로필페닐, 하이드록시페닐, (트라이플루오로메톡시)페닐, 브로모페닐, 메틸피라졸릴, 시아노피라졸릴, 플루오로피라졸릴, 하이드록시메틸피라졸릴, 메톡시메틸피라졸릴, (트라이플루오로메틸)피리딘일, 시아노피리딘일, 메틸플루오로피리딘일, 피리딘일, 클로로피리딘일, 플루오로피리딘일, 플루오로클로로피리딘일, 플루오로피리미딘일, 메틸플루오로피리미딘일, 티아졸릴, (트라이플루오로메틸)티아졸릴 또는 클로로티아졸릴이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되되, 단, R2 및 R3이 동시에 메틸은 아니고;
R4가 페닐, (트라이플루오로메틸)페닐, 플루오로클로로페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 시아노페닐, 피리딘일, 메틸플루오로피리딘일, (플루오로)(트라이플루오로메틸)페닐, 트라이플루오로페닐, 플루오로클로로벤질, 다이클로로벤질, 메틸클로로피리딘일, 메틸벤조티아졸릴, 벤조티에닐, (트라이플루오로메틸)피리딘일, 다이플루오로페닐, 플루오로시아노페닐, 인돌릴, 메틸플루오로페닐, 클로로피리딘일, 시아노피리딘일, (클로로)(메톡시)피리딘일, (메틸)(트라이플루오로메틸)페닐, (클로로)(트라이플루오로메틸)페닐, 클로로시아노페닐, 에틸페닐, 에틴일페닐, 이소프로필페닐, 메톡시페닐, 에틴일플루오로페닐, 다이메틸피리딘일, 플루오로브로모페닐, (다이플루오로메톡시)페닐, (플루오로)(트라이플루오로메톡시)페닐, (다이플루오로메틸)페닐, 메틸페닐, 다이플루오로시아노페닐, 플루오로클로로피리딘일, 사이클로프로필페닐, 메틸다이플루오로페닐, 다이플루오로클로로페닐, 사이클로프로필다이플루오로페닐, (다이플루오로에틸)페닐, 사이클로프로필플루오로페닐, (메톡시)(다이플루오로)페닐, 벤질, 플루오로피리딘일, 벤즈옥사졸릴, 메틸피리딘일, 다이플루오로피리딘일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일, 브로모피리딘일, 사이클로프로필피리딘일, (다이메틸아미노)피리딘일 또는 (다이플루오로메틸)피리딘일이고;
Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 3 항에 있어서,
R1이 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 5 항에 있어서,
R1이 페닐, 브로모페닐, 클로로페닐, 시아노페닐, 사이클로프로필페닐, 다이플루오로페닐, (다이플루오로메틸)페닐, 플루오로페닐, 플루오로클로로페닐, (플루오로메틸)페닐, 하이드록시페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, (트라이플루오로메톡시)페닐 또는 (트라이플루오로메틸)페닐인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 3 항에 있어서,
R4가 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬, C2-6알킨일, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 7 항에 있어서,
R4가 페닐, 클로로페닐, 클로로시아노페닐, (클로로)(트라이플루오로메틸)페닐, 시아노페닐, 사이클로프로필페닐, 다이플루오로페닐, (다이플루오로에틸)페닐, (다이플루오로메톡시)페닐, (다이플루오로메틸)페닐, 에틸페닐, 에틴일페닐, 플루오로페닐, 플루오로브로모페닐, 플루오로클로로페닐, 플루오로시아노페닐, (플루오로)(사이클로프로필)페닐, (플루오로)(에틴일)페닐, 다이플루오로클로로페닐, 다이플루오로시아노페닐, (다이플루오로)(사이클로프로필)페닐, 메톡시다이플루오로페닐, 메틸다이플루오로페닐, 메틸플루오로페닐, (플루오로)(트라이플루오로메톡시)페닐, (플루오로)(트라이플루오로메틸)페닐, 이소프로필페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, (메틸)(트라이플루오로메틸)페닐, 트라이플루오로페닐 또는 (트라이플루오로메틸)페닐인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 3 항에 있어서,
R1이,
할로겐 또는 하이드록시C1-6알킬로 치환된 피라졸릴;
할로겐으로 치환된 피리딘일;
할로겐으로 치환된 피리미딘일; 또는
할로겐으로 1 또는 2회 치환된 페닐
이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 C1-6알킬이고;
R4가,
할로C1-6알킬로 치환된 피리딘일; 또는
독립적으로 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐
이고;
Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되되, 단, Y 및 Q가 동시에 CH는 아닌,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 9 항에 있어서,
R1이 플루오로피라졸릴, (하이드록시메틸)피라졸릴, 플루오로피리딘일, 플루오로피리미딘일, 플루오로페닐 또는 다이플루오로페닐이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 메틸이고;
R4가 (다이플루오로메틸)피리딘일, 플루오로클로로페닐, 플루오로시아노페닐 또는 트라이플루오로페닐이고;
Y 및 Q가 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되되, 단, Y 및 Q가 동시에 CH는 아닌,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 8 항에 있어서,
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드; 및
(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
R1이
아자바이사이클로[3.1.0]헥산일;
모폴린일(상기 모폴린일은 비치환되거나, C1-6알킬로 2회 치환됨);
옥사아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일;
피페리딘일(상기 피페리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1-6알킬카보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
피롤리딘일(상기 피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알콕시C1-6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
테트라하이드로퓨란일; 또는
C3-7사이클로알킬
이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 C1-6알킬이고;
R4가
벤조퓨란일;
피리딘일(상기 피리딘일은 독립적으로 할로겐 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
인단일;
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 독립적으로 할로겐, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨); 또는
페닐C1-6알킬
이고;
Q가 N인 경우 Y가 CH이거나; Q가 CH인 경우 Y가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 12 항에 있어서,
R1이 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 모폴린일, 다이메틸모폴린일, 옥사아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 피페리딘일, 다이플루오로피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 아세틸피페리딘일, 피롤리딘일, 메틸피롤리딘일, (메톡시메틸)피롤리딘일, 메톡시피롤리딘일, (트라이플루오로메틸)피롤리딘일, 시아노피롤리딘일, 메틸하이드록시피롤리딘일, 다이플루오로피롤리딘일 또는 테트라하이드로퓨란일이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 메틸이고;
R4가 벤조퓨란일, 인단일, 벤질, 페닐, 플루오로클로로페닐, 플루오로시아노페닐, 트라이플루오로페닐, 메틸다이플루오로페닐, 클로로피리딘일, 플루오로클로로피리딘일 또는 (트라이플루오로메틸)피리딘일이고;
Q가 N인 경우 Y가 CH이거나; Q가 CH인 경우 Y가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
R1이
다이옥소피페라진일;
다이옥소피리미딘일
다이옥소테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진일;
옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일;
옥소아자스파이로[2.4]헵탄일(상기 옥소아자스파이로[2.4]헵탄일은 비치환되거나 하이드록시로 치환됨);
옥소아자스파이로[4.4]노난일;
옥소아자스파이로[3.4]옥탄일(상기 옥소아자스파이로[3.4]옥탄일은 비치환되거나 하이드록시로 치환됨);
옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일(상기 옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일은 C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 옥사졸릴카보닐 또는 피리미딘일로 치환됨);
옥소다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진일;
옥소헥사하이드로피리미딘일;
옥소이미다졸리딘일(상기 옥소이미다졸리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬설폰일, 페닐, 페닐카보닐 및 피리미딘일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
옥소인돌린일;
옥소이소인돌린일;
옥소모폴린일(상기 옥소모폴린일은 비치환되거나, 독립적으로 C1-6알킬 및 옥사졸릴로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일;
옥소옥사아자스파이로[3.4]옥탄일;
옥소옥사아자스파이로[4.4]노난일;
옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일;
옥소옥사지난일(상기 옥소옥사지난일은 비치환되거나, 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 모폴린일카보닐 및 하이드록시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
옥소옥사졸리딘일(상기 옥소옥사졸리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 C1-6알킬, 페닐, 피리딘일, 할로피리딘일, 옥사졸릴, C1-6알킬이미다졸릴 및 C1-6알킬옥사다이아졸릴로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨);
C1-6알킬 또는 하이드록시로 치환된 옥소피페리딜;
옥소피롤리딘일(상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1-6알킬)2아미노카보닐, (C1-6알킬)2모폴린일카보닐, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬(C1-6알킬설폰일)아미노, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬모폴린일카보닐, C1-6알킬옥사다이아졸릴, C1-6알킬옥사졸릴, C1-6알킬피라졸릴, C1-6알킬설폰일, (C1-6알킬설폰일)아미노, (C1-6알킬설폰일)C1-6알킬, 시아노, 다이옥소피롤리딘일, 할로C1-6알킬, (할로C1-6알킬)옥사다이아졸릴, 할로피페리딘일카보닐, (할로피리미딘일)아미노, 할로피리미딘일옥시, 할로피롤리딘일카보닐, 하이드록시, 하이드록시아제티딘일카보닐, 하이드록시C1-6알킬, (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노카보닐, (하이드록시C1-6알킬)아미노카보닐, 하이드록시피롤리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸릴아미노카보닐, (옥사졸릴)(C1-6알킬)아미노카보닐, (옥사졸릴카보닐)(C1-6알킬)아미노, 옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 페닐, 피라졸릴C1-6알킬, 피리딘일, 피리미딘일, 피리미딘일아미노, (피리미딘일)(C1-6알킬)아미노, 피리미딘일옥시, 피리미딘일옥시C1-6알킬, 피롤리딘일카보닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨);
옥소피롤로[3,2-c]피리딘일;
옥소피롤로[3,4-b]피리딘일;
옥소테트라하이드로퓨로[3,4-c]피롤릴; 또는
옥소테트라하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진일
이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 단, R3이 H인 경우 R2는 C1-6알킬이 아니고;
R4가,
독립적으로 할로겐 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딘일; 또는
독립적으로 할로겐 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐
이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 14 항에 있어서,
R1이 다이옥소피페라진일, 다이옥소피리미딘일, 다이옥소테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 옥소아자스파이로[2.4]헵탄일, 하이드록시 옥소아자스파이로[2.4]헵탄일, 옥소아자스파이로[4.4]노난일, 옥소아자스파이로[3.4]옥탄일, 하이드록시옥소아자스파이로[3.4]옥탄일, 아세틸옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 메톡시카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 에톡시카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 옥사졸릴카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 피리미딘일옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 옥소다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진일, 옥소헥사하이드로피리미딘일, 옥소이미다졸리딘일, 아세틸옥소이미다졸리딘일, 벤조일옥소이미다졸리딘일, 다이메틸옥소이미다졸리딘일, 메틸옥소이미다졸리딘일, 메틸설폰일옥소이미다졸리딘일, 페닐옥소이미다졸리딘일, 피리미딘일옥소이미다졸리딘일, 옥소인돌린일, 옥소이소인돌린일, 옥소모폴린일, 메틸옥소모폴린일, 다이메틸옥소모폴린일, 옥사졸릴옥소모폴린일, 옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일, 옥소옥사아자스파이로[4.4]노난일, 옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일, 옥소옥사아자스파이로[3.4]옥탄일, 옥소옥사지난일, 메틸옥소옥사지난일, 다이메틸옥소옥사지난일, 메톡시옥소옥사지난일, (모폴린일카보닐)(메틸)옥소옥사지난일, 옥소옥사졸리딘일, 다이메틸옥소옥사졸리딘일, (클로로피리딘일)옥소옥사졸리딘일, (플루오로피리딘일)옥소옥사졸리딘일, 메틸옥소옥사졸리딘일, (메틸이미다졸릴)옥소옥사졸리딘일, (메틸옥사다이아졸릴)옥소옥사졸리딘일, 옥사졸릴옥소옥사졸리딘일, 페닐옥소옥사졸리딘일, 피리딘일옥소옥사졸리딘일, 하이드록시옥소피페리딜, 메틸옥소피페리딜, 옥소피롤리딘일, (아세틸아미노)옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, (다이플루오로피페리딘일카보닐)(메틸)옥소피롤리딘일, (다이플루오로피롤리딘일카보닐)옥소피롤리딘일, (다이플루오로피롤리딘일카보닐)(메틸)옥소피롤리딘일, 다이하이드록시옥소피롤리딘일, 다이메틸옥소피롤리딘일, (다이메틸아미노카보닐)옥소피롤리딘일, (다이메틸모폴린일카보닐)옥소피롤리딘일, 다이옥소피롤리딘일옥소피롤리딘일, 에틸옥소피롤리딘일, ((플루오로피리미딘일)아미노)옥소피롤리딘일, (플루오로피리미딘일옥시)옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, (하이드록시아제티딘일카보닐)옥소피롤리딘일, ((하이드록시에틸)(메틸)아미노카보닐)옥소피롤리딘일, 하이드록시(다이메틸)옥소피롤리딘일, (하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, 하이드록시(메틸)시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시메틸(시아노)옥소피롤리딘일, (하이드록시메틸)(에틸)옥소피롤리딘일, (하이드록시피롤리딘일카보닐)옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, (메톡시메틸)옥소피롤리딘일, 메틸옥소피롤리딘일, ((메틸)(메틸설폰일)아미노)옥소피롤리딘일, (메틸아미노카보닐)옥소피롤리딘일, 메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸(하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, (메틸모폴린일카보닐)옥소피롤리딘일, (메틸옥사다이아졸릴)옥소피롤리딘일, 메틸옥사다이아졸릴(메틸)옥소피롤리딘일, (메틸옥사졸릴)옥소피롤리딘일, (메틸피라졸릴)옥소피롤리딘일, 메틸설폰일옥소피롤리딘일, (메틸설폰일아미노)옥소피롤리딘일, (메틸설폰일메틸)옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐(메틸)옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴(메틸)옥소피롤리딘일, 옥사졸릴옥소피롤리딘일, (옥사졸릴아미노카보닐)옥소피롤리딘일, ((옥사졸릴카보닐)(메틸)아미노)옥소피롤리딘일, ((옥사졸릴)(메틸)아미노카보닐)옥소피롤리딘일, 옥소모폴린일옥소피롤리딘일, 옥소옥사졸리딘일옥소피롤리딘일, 옥소피롤리딘일옥소피롤리딘일, 페닐옥소피롤리딘일, 페닐(하이드록시)옥소피롤리딘일, (피라졸릴메틸)옥소피롤리딘일, 피리딘일옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥소피롤리딘일, (피리미딘일아미노)옥소피롤리딘일, ((피리미딘일)(메틸)아미노)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)(메틸)옥소피롤리딘일, (피리미딘일옥시메틸)옥소피롤리딘일, 피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일, 티아졸릴옥소피롤리딘일, (트라이플루오로메틸)옥소피롤리딘일, ((트라이플루오로메틸)옥사다이아졸릴)옥소피롤리딘일, 옥소테트라하이드로퓨로[3,4-c]피롤릴, 옥소테트라하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진일, 옥소피롤로[3,4-b]피리딘일 또는 옥소피롤로[3,2-c]피리딘일이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되되, 단, R3이 H인 경우 R2는 메틸이 아니고;
R4가 클로로피리딘일, (다이플루오로메틸)피리딘일, 플루오로클로로피리딘일, (플루오로)(다이플루오로메틸)피리딘일, (트라이플루오로메틸)피리딘일, 다이플루오로클로로페닐, (다이플루오로)(다이플루오로메틸)페닐, 플루오로클로로페닐, (플루오로)(트라이플루오로메틸)페닐, 또는 트라이플루오로페닐이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 14 항에 있어서,
R1이
옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일;
C1-6알콕시카보닐 또는 피리미딘일로 치환된 옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일;
옥소이미다졸리딘일;
옥소인돌린일;
옥소모폴린일(상기 옥소모폴린일은 비치환되거나, C1-6알킬로 1 또는 2회 치환됨);
옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일;
옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일;
옥소옥사지난일(상기 옥소옥사지난일은 비치환되거나, C1-6알킬로 1 또는 2회 치환됨);
옥소옥사졸리딘일(상기 옥소옥사졸리딘일은 비치환되거나, C1-6알킬로 2회 치환됨); 또는
옥소피롤리딘일(상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1-6알킬)2아미노카보닐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬옥사다이아졸릴, 시아노, 할로피리미딘일옥시, 할로C1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 피리미딘일아미노, 피리미딘일옥시 및 피롤리딘일카보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 14 항에 있어서,
R1이 옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 메톡시카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 에톡시카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 피리미딘일옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 옥소이미다졸리딘일, 옥소인돌린일, 옥소모폴린일, 다이메틸옥소모폴린일, 옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일, 옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일, 옥소옥사지난일, 메틸옥소옥사지난일, 다이메틸옥소옥사지난일, 옥소옥사졸리딘일, 다이메틸옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, (트라이플루오로메틸)옥소피롤리딘일, (피리미딘일아미노)옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, (메틸옥사다이아졸릴)옥소피롤리딘일, (하이드록시메틸)(시아노)옥소피롤리딘일, 메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸(하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, (플루오로피리미딘일옥시)옥소피롤리딘일, (다이메틸아미노카보닐)옥소피롤리딘일 또는 피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 14 항에 있어서,
R4가,
할로C1-6알킬로 치환된 피리딘일; 또는
독립적으로 할로겐 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 14 항에 있어서,
R4가 (다이플루오로메틸)피리딘일, 플루오로클로로페닐, (다이플루오로)(다이플루오로메틸)페닐 또는 트라이플루오로페닐인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 14 항에 있어서,
R1이
옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일;
C1-6알콕시카보닐 또는 피리미딘일로 치환된 옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일;
옥소이미다졸리딘일;
옥소인돌린일;
옥소모폴린일(상기 옥소모폴린일은 비치환되거나, C1-6알킬로 1 또는 2회 치환됨);
옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일;
옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일;
옥소옥사지난일(상기 옥소옥사지난일은 비치환되거나, C1-6알킬 또는 하이드록시로 1 또는 2회 치환됨);
옥소옥사졸리딘일(상기 옥소옥사졸리딘일은 비치환되거나, C1-6알킬로 1 또는 2회 치환됨); 또는
옥소피롤리딘일(상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1-6알킬)2아미노카보닐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬옥사다이아졸릴, 시아노, 할로피리미딘일옥시, 할로C1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 피리미딘일아미노, 피리미딘일옥시 및 피롤리딘일카보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 C1-6알킬이고;
R4가
할로C1-6알킬로 치환된 피리딘일; 또는
독립적으로 할로겐 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐
이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 14 항에 있어서,
R1이 옥소아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 메톡시카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 에톡시카보닐옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 피리미딘일옥소다이아자스파이로[3.4]옥탄일, 옥소이미다졸리딘일, 옥소인돌린일, 옥소모폴린일, 다이메틸옥소모폴린일, 옥소옥사아자스파이로[4.5]데칸일, 옥소옥사아자스파이로[2.4]헵탄일, 옥소옥사지난일, 메틸옥소옥사지난일, 다이메틸옥소옥사지난일, 옥소옥사졸리딘일, 다이메틸옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, (트라이플루오로메틸)옥소피롤리딘일, (피리미딘일아미노)옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, (메틸옥사다이아졸릴)옥소피롤리딘일, (하이드록시메틸)(시아노)옥소피롤리딘일, 메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸(하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, (플루오로피리미딘일옥시)옥소피롤리딘일, (다이메틸아미노카보닐)옥소피롤리딘일 또는 피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 메틸이고;
R4가 (다이플루오로메틸)피리딘일, 플루오로클로로페닐, (다이플루오로)(다이플루오로메틸)페닐 또는 트라이플루오로페닐이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 20 항에 있어서,
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-4-옥사-6-아자스파이로[2.4]헵탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
메틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트;
에틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트;
(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-2-피리미딘-2-일-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소인돌린-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-시아노-4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,2-다이메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4S)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(다이메틸카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5-하이드록시-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드; 및
(6S)-3-[(3S,4R)-3-하이드록시-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
R1이 옥소피롤리딘일(상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1-6알킬)2아미노카보닐, (C1-6알킬)2모폴린일카보닐, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬(C1-6알킬설폰일)아미노, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬모폴린일카보닐, C1-6알킬옥사다이아졸릴, C1-6알킬옥사졸릴, C1-6알킬피라졸릴, C1-6알킬설폰일, C1-6알킬설폰일아미노, C1-6알킬설폰일C1-6알킬, 시아노, 다이옥소피롤리딘일, 할로C1-6알킬, (할로C1-6알킬)옥사다이아졸릴, 할로피페리딘일카보닐, (할로피리미딘일)아미노, 할로피리미딘일옥시, 할로피롤리딘일카보닐, 하이드록시, 하이드록시아제티딘일카보닐, 하이드록시C1-6알킬, (하이드록시C1-6알킬)(C1-6알킬)아미노카보닐, (하이드록시C1-6알킬)아미노카보닐, 하이드록시피롤리딘일카보닐, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸릴아미노카보닐, (옥사졸릴)(C1-6알킬)아미노카보닐, (옥사졸릴카보닐)(C1-6알킬)아미노, 옥소모폴린일, 옥소옥사졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 페닐, 피라졸릴C1-6알킬, 피리딘일, 피리미딘일, 피리미딘일아미노, (피리미딘일)(C1-6알킬)아미노, 피리미딘일옥시, 피리미딘일옥시C1-6알킬, 피롤리딘일카보닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨)이고;
R2 및 R3가 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 단, R3이 H인 경우 R2는 C1-6알킬이 아니고;
R4가,
독립적으로 할로겐 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딘일; 또는
독립적으로 할로겐 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐
이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 23 항에 있어서,
R1이 옥소피롤리딘일, 아세틸아미노옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, (다이플루오로피페리딘일카보닐)(메틸)옥소피롤리딘일, (다이플루오로피롤리딘일카보닐)옥소피롤리딘일, (다이플루오로피롤리딘일카보닐)(메틸)옥소피롤리딘일, 다이하이드록시옥소피롤리딘일, 다이메틸옥소피롤리딘일, (다이메틸아미노카보닐)옥소피롤리딘일, (다이메틸모폴린일카보닐)옥소피롤리딘일, 다이옥소피롤리딘일옥소피롤리딘일, 에틸옥소피롤리딘일, ((플루오로피리미딘일)아미노)옥소피롤리딘일, (플루오로피리미딘일옥시)옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, (하이드록시아제티딘일카보닐)옥소피롤리딘일, ((하이드록시에틸)(메틸)아미노카보닐)옥소피롤리딘일, 하이드록시(다이메틸)옥소피롤리딘일, (하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, 하이드록시(메틸)시아노옥소피롤리딘일, (하이드록시메틸)(시아노)옥소피롤리딘일, (하이드록시메틸)(에틸)옥소피롤리딘일, (하이드록시피롤리딘일카보닐)옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, (메톡시메틸)옥소피롤리딘일, 메틸옥소피롤리딘일, ((메틸)(메틸설폰일)아미노)옥소피롤리딘일, 메틸아미노카보닐옥소피롤리딘일, 메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸(하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, (메틸모폴린일카보닐)옥소피롤리딘일, (메틸옥사다이아졸릴)옥소피롤리딘일, (메틸옥사다이아졸릴)(메틸)옥소피롤리딘일, (메틸옥사졸릴)옥소피롤리딘일, (메틸피라졸릴)옥소피롤리딘일, (메틸설폰일)옥소피롤리딘일, (메틸설폰일아미노)옥소피롤리딘일, (메틸설폰일메틸)옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐(메틸)옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴(메틸)옥소피롤리딘일, 옥사졸릴옥소피롤리딘일, 옥사졸릴아미노카보닐옥소피롤리딘일, 옥사졸릴카보닐(메틸)아미노옥소피롤리딘일, ((옥사졸릴)(메틸)아미노카보닐)옥소피롤리딘일, 옥소모폴린일옥소피롤리딘일, 옥소옥사졸리딘일옥소피롤리딘일, 옥소피롤리딘일옥소피롤리딘일, 페닐옥소피롤리딘일, 페닐(하이드록시)옥소피롤리딘일, (피라졸릴메틸)옥소피롤리딘일, 피리딘일옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥소피롤리딘일, (피리미딘일아미노)옥소피롤리딘일, ((피리미딘일)(메틸)아미노)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)(메틸)옥소피롤리딘일, (피리미딘일옥시메틸)옥소피롤리딘일, (피롤리딘일카보닐)옥소피롤리딘일, 티아졸릴옥소피롤리딘일, (트라이플루오로메틸)옥소피롤리딘일 또는 (트라이플루오로메틸옥사다이아졸릴)옥소피롤리딘일이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되되, 단, R3이 H인 경우 R2는 메틸이 아니고;
R4가 클로로피리딘일, (다이플루오로메틸)피리딘일, 플루오로클로로피리딘일, (트라이플루오로메틸)피리딘일, 다이플루오로클로로페닐, (다이플루오로)(다이플루오로메틸)페닐, 플루오로클로로페닐, (플루오로)(트라이플루오로메틸)페닐 또는 트라이플루오로페닐이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 23 항에 있어서,
R1이 옥소피롤리딘일이고, 상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1-6알킬)2아미노카보닐, C1-6알콕시, C1-6알킬, C1-6알킬옥사다이아졸릴, 시아노, 할로C1-6알킬, 할로피리미딘일옥시, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 피리미딘일아미노, 피리미딘일옥시 및 피롤리딘일카보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 23 항에 있어서,
R1이 옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, (트라이플루오로메틸)옥소피롤리딘일, (피리미딘일아미노)옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, (메틸옥사다이아졸릴)옥소피롤리딘일, (하이드록시메틸)(시아노)옥소피롤리딘일, 메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸(하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, (플루오로피리미딘일옥시)옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, (다이메틸아미노카보닐)옥소피롤리딘일 또는 (피롤리딘일카보닐)옥소피롤리딘일인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 23 항에 있어서,
R2가 H이고;
R3이 H 또는 C1-6알킬인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 23 항에 있어서,
R2가 H이고;
R3이 H 또는 메틸인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 23 항에 있어서,
R4가,
할로C1-6알킬로 치환된 피리딘일; 또는
독립적으로 할로겐 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 23 항에 있어서,
R4가 (다이플루오로메틸)피리딘일, 플루오로클로로페닐, (다이플루오로)(다이플루오로메틸)페닐 또는 트라이플루오로페닐인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 23 항에 있어서,
R1이 옥소피롤리딘일이고, 상기 옥소피롤리딘일은 비치환되거나, 독립적으로 (C1-6알킬)2아미노카보닐, C1-6알콕시, C1-6알킬, C1-6알킬옥사다이아졸릴, 시아노, 할로C1-6알킬, 할로피리미딘일옥시, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 모폴린일카보닐, 옥사다이아졸릴, 피리미딘일아미노, 피리미딘일옥시 및 피롤리딘일카보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 C1-6알킬이고;
R4가,
할로C1-6알킬로 치환된 피리딘일; 또는
독립적으로 할로겐 및 할로C1-6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐
이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 23 항에 있어서,
R1이 옥소피롤리딘일, 시아노옥소피롤리딘일, 하이드록시옥소피롤리딘일, 메톡시옥소피롤리딘일, (트라이플루오로메틸)옥소피롤리딘일, (피리미딘일아미노)옥소피롤리딘일, 옥사다이아졸릴옥소피롤리딘일, (메틸옥사다이아졸릴)옥소피롤리딘일, (하이드록시메틸)(시아노)옥소피롤리딘일, 메틸시아노옥소피롤리딘일, 메틸(하이드록시메틸)옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시옥소피롤리딘일, 피리미딘일옥시(하이드록시)옥소피롤리딘일, (플루오로피리미딘일옥시)옥소피롤리딘일, 모폴린일카보닐옥소피롤리딘일, (다이메틸아미노카보닐)옥소피롤리딘일 또는 피롤리딘일카보닐옥소피롤리딘일이고;
R2가 H이고;
R3이 H 또는 C1-6알킬이고;
R4가 (다이플루오로메틸)피리딘일, 플루오로클로로페닐, (다이플루오로)(다이플루오로메틸)페닐 또는 트라이플루오로페닐이고;
Y가 CH이고;
Q가 N인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 23 항에 있어서,
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-시아노-4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4S)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(다이메틸카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드; 및
(6S)-3-[(3S,4R)-3-하이드록시-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
3-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N,3-다이페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-클로로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-클로로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
1-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카복스아마이드;
N-(2-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N,3-비스(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-시아노페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(피리딘-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-메톡시페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-사이클로펜틸-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-메톡시페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-[4-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-시아노-피리딘-2-일)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로페닐)-3-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로페닐)-3-(o-톨릴)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-플루오로페닐)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로페닐)-3-(2,3-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-시아노-피리딘-2-일)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-(3-클로로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-N-(3-클로로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로페닐)-3-(2,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-플루오로-4-메틸-피리딘-2-일)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-(피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-티아졸-2-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-[4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-클로로티아졸-2-일)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3,4-다이플루오로페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(6-클로로-피리딘-2-일)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[(3,5-다이클로로페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(4-클로로-5-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-클로로-피리딘-2-일)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[(2-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[(2,6-다이클로로페닐)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(벤조티오펜-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[2-(트라이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-사이클로프로필페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2-하이드록시페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-4-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-[4-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N,3-비스(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-사이클로헥실-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-4-메틸-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인돌-6-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-사이클로펜틸-N-인단-5-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-사이클로펜틸-N-인단-1-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-벤질-3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-피롤리딘-1-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(1-피페리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이플루오로-1-피페리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-티아졸-2-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로-1-피페리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-사이클로펜틸-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-6-메톡시-피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6R)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-사이클로펜틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(벤조퓨란-6-일)-3-사이클로펜틸-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-[4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-시아노-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3,5-다이플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-에틸페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-에틴일페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(3-이소프로필페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(m-톨릴)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-브로모페닐)-N-페닐-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-에틴일-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-[2-(트라이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(m-톨릴)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-페닐-3-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3-에틴일-4-플루오로-페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4,5-다이플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(3-에틴일-4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-사이클로프로필페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-사이클로프로필-4,5-다이플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[2-(트라이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3,4-다이플루오로-5-메톡시-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-사이클로프로필-4,5-다이플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-사이클로펜틸-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
1-사이클로펜틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
1-사이클로펜틸-N-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-사이클로프로필-4,5-다이플루오로-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3,4-다이플루오로-5-메톡시-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3,4-다이플루오로-5-메틸-페닐)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-6,8-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-모폴리노-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-벤질-3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-피리딘-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-플루오로-피리딘-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(1,3-벤즈옥사졸-6-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-피리딘-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2,6-다이플루오로-피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-사이클로펜틸-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-사이클로헥실-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-테트라하이드로퓨란-3-일-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(4-바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-플루오로-4-메틸-피리미딘-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-N-(2-메틸-피리딘-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-브로모-피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(5-플루오로-2-메틸-피리딘-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(5-클로로-2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[(2-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(5-플루오로-6-메틸-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-시아노피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로피라졸-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-사이클로펜틸-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-사이클로펜틸-6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[2-(다이메틸아미노)-피리딘-4-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-시아노피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,2-다이메틸모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[트랜스-2,6-다이메틸모폴린-4-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[시스-2,6-다이메틸모폴린-4-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-1-피페리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
3-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4,5-다이플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-[4-(메틸카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(2-아세틸-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,5-다이옥소피페라진-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,6-다이옥소-4,7,8,8a-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(4-옥사졸-5-일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(3-메틸설폰일-5-옥소-이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S,7S)-6,7-다이메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S,7R)-6,7-다이메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-피리딘-2-일]-6-메틸-3-(3-옥소-2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6-메틸-3-(3-옥소-2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리미딘-2-일옥시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피라졸-1-일메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리미딘-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[(5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S,7S)-6,7-다이메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S,7S)-6,7-다이메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-벤조일-5-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-피리딘-2-일]-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(2,4-다이옥소-1H-피리미딘-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(2,4-다이옥소피리미딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-3-피리미딘-2-일-이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[5-(1-메틸이미다졸-2-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-티아졸-5-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소헥사하이드로피리미딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(메톡시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-옥소-3,3a,6,6a-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(8-옥소-2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸설폰일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-하이드록시-2-옥소-1-피페리딜)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(메틸설폰일메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-[[메틸(메틸설폰일)아미노]메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-페닐-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-아세트아마이도-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(메탄설폰아마이도)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-[4-[메틸(메틸설폰일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
N-메틸-N-[1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥사졸-5-카복스아마이드;
N-메틸-N-[1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥사졸-4-카복스아마이드;
N-메틸-N-[1-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥사졸-2-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(3-옥소모폴린-4-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5,5-다이메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-6-메틸-N-[2-(트라이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(4-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4S)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-페닐-이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-4-옥사-6-아자스파이로[2.4]헵탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-5-옥사-7-아자스파이로[3.4]옥탄-7-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
메틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트;
에틸 6-[(6S)-6-메틸-5-[(3,4,5-트라이플루오로페닐)카바모일]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트;
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-(옥사졸-2-카보닐)-7-옥소-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-2-피리미딘-2-일-2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소인돌린-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-옥소-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(메톡시메틸)피라졸-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(피리딘-2-일)옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(피리딘-4-일)옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-5-(피리딘-3-일)옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-옥사졸-4-일-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(2-메틸옥사졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(2-메틸옥사졸-4-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(4-옥사졸-4-일-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(5-메틸-2-옥소-1-피페리딜)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-시아노-4-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(4-시아노-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(하이드록시메틸)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-[메틸(피리미딘-2-일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(2-클로로-피리딘-4-일)-6-메틸-3-(3-옥소모폴린-4-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2,2-다이메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(3S)-3-메틸-5-옥소-모폴린-4-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로-페닐]-6-메틸-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-아세틸-5-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-3-(2,2-다이메틸-5-옥소-모폴린-4-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4R)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-N-[2-(다이플루오로메틸)-피리딘-4-일]-3-[(4S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4S)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(4S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[2-하이드록시에틸(메틸)카바모일]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)카바모일]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(3-하이드록시아제티딘-1-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(다이메틸카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[2-옥소-4-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(옥사졸-2-일카바모일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(2,2-다이메틸모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-[(2R)-2-메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-[(2S)-2-메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[트랜스-2,6-다이메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[시스-2,6-다이메틸모폴린-4-카보닐]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-[메틸(옥사졸-2-일)카바모일]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(2S)-2-옥사졸-5-일-5-옥소-모폴린-4-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[5-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[5-(6-플루오로-피리딘-2-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[4-(1-메틸피라졸-4-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-피리미딘-5-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[4-[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[(4R)-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(3R,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-3H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(6-옥소-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(5-하이드록시-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(7-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(8-하이드록시-7-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(7-하이드록시-6-옥소-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(6-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(4-메틸-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-다이하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(3S,4R)-3-하이드록시-2-옥소-4-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-[5-메틸-5-(모폴린-4-카보닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일]-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-하이드록시-2-메틸-5-옥소-3-피리미딘-2-일옥시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-6-메틸-3-(2-옥소-4-피리미딘-2-일-피롤리딘-1-일)-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-(3-하이드록시-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-1-일)-6-메틸-N-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드;
(6S)-3-[(5S)-5-메톡시-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드; 및
(6S)-3-[(5R)-5-메톡시-2-옥소-1,3-옥사지난-3-일]-6-메틸-N-(3,4,5트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]피라진-5-카복스아마이드
로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체. - 삭제
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- B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
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- 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 동물에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
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