TW201629066A - 用於治療感染性疾病的新穎吡化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物， □ 或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中R1至R4係如上文所闡述。該等化合物可用於治療或預防B型肝炎病毒感染。

Description

用於治療感染性疾病的新穎吡 化合物
本發明係關於可用於哺乳動物中之治療及/或預防及尤其用於治療B型肝炎病毒感染及其醫藥活性、製造、含有其之醫藥組合物及其作為醫藥之潛在用途之有機化合物。
本發明係關於式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中R1至R4、Y及Q係如下文所闡述。本發明化合物可用於治療或預防B型肝炎病毒感染。
B型肝炎病毒(HBV)感染係全世界之重大公共健康問題，世界人口之大約30%展示當前或過去感染之血清學證據。儘管在1980年代早期引入針對病毒之安全且有效之預防性疫苗，但據估計，在全世界仍存在24000萬以上之慢性HBV攜帶者，其中之大部分最終將發生肝硬化或肝細胞癌(HCC)(WHO Hepatitis B.Fact Sheet N°204)。在2010 Global Burden of Disease study(R Lozano等人，Lancet,380(2012), 2095-2128)中，HBV感染位列世界上之主要健康大事，且係死亡之第10主要原因(每年死亡780,000人)。最新研究已展示，在慢性HBV感染患者中進展至肝硬化及HCC與循環HBV DNA含量顯著相關。因此，針對HBV之抗病毒療法對於預防進展至硬化或發生HCC至關重要。
HBV係屬肝脫氧核糖核酸病毒科家族之較小套膜病毒。其含有具有大約3200個鹼基對之部分雙鏈DNA基因體。HBV極易感染人類肝細胞。生命循環始於HBV經由其套膜蛋白黏附至宿主細胞膜時。病毒進入之精確機制尚未完全闡釋。含有核衣殼之病毒鬆弛環狀DNA(rcDNA)釋放至細胞質中且輸送至細胞核中。在細胞核中，rcDNA由病毒及細胞酶修復以形成共價閉合環狀DNA(cccDNA)。有證據表明，每一感染細胞含有1-50個cccDNA分子作為獨特游離微型染色體。使用細胞轉錄機構自cccDNA轉錄亞基因組RNA(sgRNA)及前基因組RNA(pgRNA)。在細胞核輸出之後，pgRNA轉譯成核心蛋白及病毒聚合酶。sgRNA轉譯成調控性X蛋白質及三種套膜蛋白。含RNA病毒核衣殼經由複合形成具有核心蛋白及聚合酶之pgRNA發生自組裝。在核衣殼內部，pgRNA逆轉錄成負鏈DNA。然後藉由正鏈合成自負鏈DNA生成rcDNA。核衣殼再輸入至細胞核中用於cccDNA擴增或發生套膜且經由內質網(ER)釋放。逆轉錄酶缺乏校正活性；因此，病毒基因體通常發生突變且使得在經感染個體中共存在基因不同之病毒物種(準種)。
當前，有7種治療劑經批准用於慢性B型肝炎(CHB)，包含干擾素(IFN)之兩種調配物(習用IFN及PEG-IFN)及5種核苷(酸)類似物(NUC：拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋二匹伏酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)及替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil))。免疫調節劑與NUC之間之主要區別在於，PEG-IFN具有有限之使用持續時間之優點，而NUC之使用則為無限期的。PEG-IFN 之主要缺點在於其高不良事件之頻率。一些病毒基因型並未展示對干擾素療法之良好反應。另一方面，長期使用NUC會產生藥物抗性之風險。用於CHB之抗病毒療法之最終目標在於經由根除HBV或持續性病毒阻抑來預防進展至硬化或HCC。大部分當前治療患者不能達成此目標。如上文所指示，核衣殼組裝係用於HBV基因體複製之關鍵步驟。因病毒DNA之合成排他性地發生於核衣殼內，故必須調控核衣殼之組裝及分解以確保病毒基因體之正確包裝及釋放。核衣殼組裝係限制HBV多樣性之進化約束過程，且對即使微小之分子擾動亦高度敏感。核衣殼之組裝及分解使得該過程成為用於研發針對各種HBV基因型及藥物抗性分離物之新抗病毒療法之有吸引力治療靶。已報導較少衣殼相關性抗HBV化合物。例如，雜芳基二氫嘧啶(HAP)，包含稱為Bay 41-4109、Bay 38-7690及Bay 39-5493之化合物(Deres K.等人，Science 2003,893)；及苯基丙烯醯胺衍生物，例如AT-61及AT-130(Feld J.等人，Antiviral Research 2007,168-177)。衣殼已成為有前景藥物靶且若干分子正處於臨床階段。仍需要研發用於預防及治療B型肝炎病毒感染之新治療劑。
本發明係關於式(I)之新穎化合物： 其中R1係雜環基，該雜環基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、(C1-6烷基)2嗎啉基羰 基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基咪唑基、C1-6烷基嗎啉基羰基、C1-6烷基噁二唑基、C1-6烷基噁唑基、C1-6烷基吡唑基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、胺甲醯基、氰基、二側氧基吡咯啶基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基噁二唑基、鹵素、鹵代六氫吡啶基羰基、鹵代吡啶基、鹵代嘧啶基胺基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代吡咯啶基羰基、羥基、羥基氮雜環丁基羰基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)胺基羰基、羥基C1-6烷基胺基羰基、羥基吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基、噁二唑基、噁唑基、噁唑基胺基羰基、噁唑基(C1-6烷基)胺基羰基、噁唑基羰基、噁唑基羰基(C1-6烷基)胺基、側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、苯基、苯基羰基、吡唑基C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基胺基、嘧啶基(C1-6烷基)胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基氧基C1-6烷基、吡咯啶基羰基及噻唑基；雜芳基，該雜芳基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基及C1-6烷氧基C1-6烷基；苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、鹵代C1-6烷氧基及鹵代C1-6烷基；或C3-7環烷基；R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基；R4係雜芳基，該雜芳基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基及(C1-6烷基)2胺基；芳基，該芳基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下 之取代基取代：鹵素、氰基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基；苯基C1-6烷基，該苯基C1-6烷基未經取代或經一個、兩個或三個鹵素取代；或C3-7環烷基；Y及Q獨立地選自CH及N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明目標係式(I)之新穎化合物、其製造、基於本發明化合物之醫藥及其產生以及式(I)化合物用作HBV抑制劑及用於治療或預防HBV感染之用途。
定義
術語「C1-6烷基」表示具有1至6個碳原子之單價直鏈或具支鏈飽和烴基團。在特定實施例中，C1-6烷基具有1至6個碳原子，且在更特定實施例中具有1至4個碳原子。C1-6烷基之實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
術語「鹵基」或「鹵素」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。
術語「鹵代C1-6烷基」表示C1-6烷基之至少一個氫原子由相同或不同鹵素原子(尤其氟原子)代替之C1-6烷基。鹵代C1-6烷基之實例包含單氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基或三氟甲基。
術語「鹵代C1-6烷氧基」表示C1-6烷氧基之至少一個氫原子由相同或不同鹵素原子(尤其氟原子)代替之C1-6烷氧基。鹵代C1-6烷氧基之 實例包含單氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、三氟乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基或三氟甲氧基。
術語「鹵代吡啶基」表示經鹵素取代一次、兩次或三次之吡啶基。鹵代吡啶基之實例包含但不限於溴吡啶基、氯吡啶基、二氟吡啶基、氟吡啶基及氟氯吡啶基。
術語「鹵代嘧啶基」表示經鹵素取代一次、兩次或三次之嘧啶基。鹵代嘧啶基之實例包含但不限於氟嘧啶基。
術語「鹵代吡咯啶基」表示經鹵素取代一次、兩次或三次之吡咯啶基。鹵代吡咯啶基之實例包含但不限於二氟吡咯啶基。
術語「鹵代六氫吡啶基」表示經鹵素取代一次、兩次或三次之六氫吡啶基。鹵代六氫吡啶基之實例包含但不限於二氟六氫吡啶基。
術語「嘧啶基氧基」表示嘧啶基-O-。
術語「鹵代嘧啶基氧基」表示鹵代嘧啶基-O-，其中鹵代嘧啶基定義於上文中。鹵代嘧啶基氧基之實例包含但不限於氟嘧啶基氧基。
術語「側氧基」表示二價氧原子=O。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子且包括1個、2個、3個或4個選自N、O及S之雜原子而其餘環原子皆為碳之單價芳族雜環單環或雙環環系統。雜芳基部分之實例包含但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡基、吡唑基、噠基、嘧啶基、三基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。雜芳基可進一步經鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氰基、C3-7環烷基、(C1-6烷基)2胺 基、C1-6烷氧基取代。雜芳基之實例包含但不限於氯吡啶基、氯噻唑基、氰基吡唑基、氰基吡啶基、氟氯吡啶基、氟吡唑基、氟吡啶基、氟嘧啶基、羥甲基吡唑基、甲氧基甲基吡唑基、甲基氟吡啶基、甲基氟嘧啶基、甲基吡唑基、三氟甲基吡啶基及三氟甲基噻唑基。
術語「芳基」表示包括6至10個碳環原子之單價芳族碳環單環或雙環環系統。單環芳基之實例包含但不限於苯基；且雙環芳基之實例包含但不限於二氫茚基及雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基。
術語「雜環基」表示具有3至10個環原子且包括1至5個選自N、O及S之環雜原子而其餘環原子皆為碳之單價飽和或部分地不飽和單環或雙環環系統。在特定實施例中，雜環基係具有4至7個環原子且包括1、2或3個選自N、O及S之環雜原子而其餘環原子皆為碳之單價飽和單環環系統。單環飽和雜環基之實例係氮丙啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高六氫吡基、氧氮雜環庚烷基，且內醯胺包含但不限於側氧基吡咯啶基、側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基及側氧基噁烷基；單環飽和雜環基可進一步經以下基團取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、(C1-6烷基)2嗎啉基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基嗎啉基羰基、C1-6烷基噁二唑基、C1-6烷基噁唑基、C1-6烷基吡唑基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、氰基、二側氧基吡咯啶基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基噁二唑基、鹵代六氫吡啶基羰基、鹵代嘧啶基胺基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代吡咯啶基羰基、羥基、羥基氮雜環丁基羰基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)胺基羰基、羥基C1-6烷基胺基羰基、羥基吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基、噁二唑基、噁唑基、噁唑基胺基羰基、噁唑基(C1-6烷基)胺基羰基、噁唑基羰基(C1-6烷基)胺基、側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、苯基、吡唑基C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基胺基、嘧啶基C1-6烷基胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基氧基C1-6烷基、吡咯啶基羰基及噻唑基。經取代單環飽和雜環基之實例包含但不限於二氟六氫吡啶基、甲基側氧基噁烷基、二甲基側氧基噁烷基、甲氧基側氧基噁烷基、嗎啉基羰基(甲基)側氧基噁烷基、二甲基側氧基吡咯啶基、噁唑基側氧基吡咯啶基、二甲基嗎啉基、甲基側氧基嗎啉基、羥基六氫吡啶基、氰基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、乙醯基六氫吡啶基、甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、二甲基側氧基噁唑啶基、苯基(羥基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)(甲基)側氧基吡咯啶基及嘧啶基胺基羥基側氧基吡咯啶基。雙環飽和雜環之實例係氮雜雙環[3.2.1]辛基、奎寧環基、氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜雙環[3.3.1]壬烷基、氧雜氮雜-雙環[3.3.1]壬烷基、氮雜雙環[3.1.0]己基、側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、乙醯基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、硫氮雜雙環[3.3.1]壬烷基、側氧基氮雜螺[2.4]庚基、側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基、側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基及二側氧基四氫吡咯并[1,2-a]吡基。部分地不飽和雜環基之實例包含二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫噁唑基、四氫吡啶基、二側氧基六氫吡基、側氧基咪唑啶基、三側氧基噻烷基及二氫吡喃基；部分地不飽和雜環基可進一步經藉由鹵素、C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基取代，經取代部分地不飽和雜環基之實例包含但不限於甲基咪唑啶基、甲基磺醯基側氧基咪唑啶基及二甲基側氧基噁唑啶基。
.語「內醯胺」表示含有3至10個環原子且可包括一個、兩個或三個選自氮、氧及/或硫之原子之環狀醯胺。內醯胺可為單環或雙環，其可進一步經以下基團取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、(C1-6烷基)2嗎啉基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基嗎啉基羰基、C1-6烷基噁二唑基、C1-6烷基噁唑基、C1-6烷基吡唑基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、氰基、二側氧基吡咯啶基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基噁二唑基、鹵代六氫吡啶基羰基、鹵代嘧啶基胺基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代吡咯啶基羰基、羥基、羥基氮雜環丁基羰基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)胺基羰基、羥基C1-6烷基胺基羰基、羥基吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基、噁二唑基、噁唑基、噁唑基胺基羰基、噁唑基(C1-6烷基)胺基羰基、噁唑基羰基(C1-6烷基)胺基、側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、苯基、吡唑基C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基胺基、嘧啶基C1-6烷基胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基氧基C1-6烷基、吡咯啶基羰基及噻唑基。內醯胺之實例包含但不限於側氧基噁烷基、甲基側氧基噁烷基、二甲基側氧基噁烷基、側氧基吡咯啶基、二甲基側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、噁唑基側氧基吡咯啶基、側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基、側氧基嗎啉基、甲基側氧基嗎啉基、二氟吡咯啶基側氧基吡咯啶基、二甲基側氧基噁唑啶基、苯基(羥基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)(甲基)側氧基吡咯啶基及嘧啶基胺基羥基側氧基吡咯啶基。
術語「非對映異構體」表示具有兩個或更多個對掌性中心且其分子彼此不為鏡像之立體異構體。非對映異構體具有不同物理性質， 例如熔點、沸點、光譜性質、活性及反應性。
術語「對映異構體」表示化合物之鏡像彼此不可疊合之兩種立體異構體。
術語「醫藥上可接受之鹽」表示並非生物上或其他方面不期望之鹽。醫藥上可接受之鹽包含酸及鹼加成鹽二者。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」表示彼等利用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸)及選自以下之有機酸形成之醫藥上可接受之鹽：諸如以下有機酸之脂肪族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及硫酸類別：甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天門冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、雙羥萘酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。
術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」表示彼等利用有機鹼或無機鹼形成之醫藥上可接受之鹽。可接受之無機鹼之實例包含鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒性鹼之鹽包含以下之鹽：一級、二級及三級胺；包含天然經取代胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂之經取代胺，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基胺基乙醇、三甲胺、雙環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼(theobromine)、嘌呤、六氫吡、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶及聚胺樹脂。
含有一個或若干個對掌性中心之通式(I)化合物可以外消旋物、非對映異構體混合物或光學活性單一異構體之形式存在。可根據已知方法將外消旋物分離成對映異構體。特定而言，藉由與光學活性酸 (例如D-或L-酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或樟腦磺酸)進行反應自外消旋混合物形成可藉由結晶分離之非對映異構體鹽。
HBV抑制劑
本發明提供(i)具有通式(I)之新穎化合物： 其中R1係雜環基，該雜環基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、(C1-6烷基)2嗎啉基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基咪唑基、C1-6烷基嗎啉基羰基、C1-6烷基噁二唑基、C1-6烷基噁唑基、C1-6烷基吡唑基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、胺甲醯基、氰基、二側氧基吡咯啶基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基噁二唑基、鹵素、鹵代六氫吡啶基羰基、鹵代吡啶基、鹵代嘧啶基胺基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代吡咯啶基羰基、羥基、羥基氮雜環丁基羰基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)胺基羰基、羥基C1-6烷基胺基羰基、羥基吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基、噁二唑基、噁唑基、噁唑基胺基羰基、噁唑基(C1-6烷基)胺基羰基、噁唑基羰基、噁唑基羰基(C1-6烷基)胺基、側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、苯基、苯基羰基、吡唑基C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基胺基、嘧啶基(C1-6烷基)胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基氧基C1-6烷基、吡咯啶基羰基及噻唑基； 雜芳基，該雜芳基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基及C1-6烷氧基C1-6烷基；苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、鹵代C1-6烷氧基及鹵代C1-6烷基；或C3-7環烷基；R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基；R4係雜芳基，該雜芳基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基及(C1-6烷基)2胺基；芳基，該芳基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基；苯基C1-6烷基，該苯基C1-6烷基未經取代或經一個、兩個或三個鹵素取代；或C3-7環烷基；Y及Q獨立地選自CH及N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(ii)式(I)化合物，其中：R1係氮雜雙環[3.1.0]己基；二側氧基六氫吡基；二側氧基嘧啶基；二側氧基四氫吡咯并[1,2-a]吡基；嗎啉基，該嗎啉基未經取代或經一個、兩個或三個C1-6烷基取代； 氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛烷基；側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基；側氧基氮雜螺[2.4]庚基，該側氧基氮雜螺[2.4]庚基未經取代或經羥基取代；側氧基氮雜螺[4.4]壬烷基；側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基，該側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基未經取代或經羥基取代；側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基，該側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、噁唑基羰基及嘧啶基之取代基取代；側氧基二氫吡唑并[1,5-a]吡基；側氧基六氫嘧啶基；側氧基咪唑啶基，該側氧基咪唑啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯基、苯基羰基及嘧啶基之取代基取代；側氧基二氫吲哚基；側氧基異二氫吲哚基；側氧基嗎啉基，該側氧基嗎啉基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6烷基及噁唑基之取代基取代；側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基；側氧基氧雜氮雜螺[3.4]辛烷基；側氧基氧雜氮雜螺[4.4]壬烷基；側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基；側氧基噁烷基，該側氧基噁烷基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及嗎啉基羰基之取代基取代；側氧基噁唑啶基，該側氧基噁唑啶基未經取代或經一個、兩個 或三個獨立地選自C1-6烷基、苯基、吡啶基、鹵代吡啶基、噁唑基、C1-6烷基咪唑基及C1-6烷基噁二唑基之取代基取代；側氧基六氫吡啶基，該側氧基六氫吡啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6烷基及羥基之取代基取代；側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、(C1-6烷基)2嗎啉基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基嗎啉基羰基、C1-6烷基噁二唑基、C1-6烷基噁唑基、C1-6烷基吡唑基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、氰基、二側氧基吡咯啶基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基噁二唑基、鹵代六氫吡啶基羰基、鹵代嘧啶基胺基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代吡咯啶基羰基、羥基、羥基氮雜環丁基羰基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)胺基羰基、羥基C1-6烷基胺基羰基、羥基吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基、噁二唑基、噁唑基、噁唑基胺基羰基、噁唑基(C1-6烷基)胺基羰基、噁唑基羰基(C1-6烷基)胺基、側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、苯基、吡唑基C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基胺基、嘧啶基C1-6烷基胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基氧基C1-6烷基、吡咯啶基羰基及噻唑基；側氧基吡咯并[3,2-c]吡啶基；側氧基吡咯并[3,4-b]吡啶基；側氧基四氫呋喃并[3,4-c]吡咯基；側氧基四氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁基；六氫吡啶基，該六氫吡啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、羥基及C1-6烷基羰基之取代基取代；吡唑基，該吡唑基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵 素、氰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基及C1-6烷氧基C1-6烷基之取代基取代；吡啶基，該吡啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基及鹵代C1-6烷基之取代基取代；嘧啶基，該嘧啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代；吡咯啶基，該吡咯啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷氧基C1-6烷基之取代基取代；四氫呋喃基；噻唑基，該噻唑基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代；苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基之取代基取代；或C3-7環烷基；R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基；R4係苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并噁唑基；吲哚基；C1-6烷基苯并噻唑基；吡啶基，該吡啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及(C1-6烷基)2胺基之取代基取代；雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基； 二氫茚基；苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基之取代基取代；苯基C1-6烷基，該苯基C1-6烷基未經取代或經一個、兩個或三個鹵素取代；或C3-7環烷基；Y及Q獨立地選自CH及N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(iii)式(I)化合物，其中：R1係經鹵素、氰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基取代之吡唑基；吡啶基，該吡啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基及鹵代C1-6烷基之取代基取代；嘧啶基，其經一或兩個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代；噻唑基，該噻唑基未經取代或經鹵素或鹵代C1-6烷基取代；苯基，該苯基未經取代或經一或兩個獨立地選自鹵素、氰基、經基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基之取代基取代；R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基，前提係R2及R3並不同時為C1-6烷基；R4係苯并噻吩基；苯并噁唑基；吲哚基；經C1-6烷基取代之苯并噻唑基； 吡啶基，該吡啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及(C1-6烷基)2胺基之取代基取代；雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基；苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基之取代基取代；苯基C1-6烷基，該苯基C1-6烷基未經取代或經一或兩個鹵素取代；或C3-7環烷基；Y及Q獨立地選自CH及N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(iv)式(I)化合物，其中：R1係氟苯基、苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、二氟苯基、氟氯苯基、二氟甲基苯基、甲基氟苯基、環丙基苯基、羥基苯基、三氟甲氧基苯基、溴苯基、甲基吡唑基、氰基吡唑基、氟吡唑基、羥甲基吡唑基、甲氧基甲基吡唑基、三氟甲基吡啶基、氰基吡啶基、甲基氟吡啶基、吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、氟氯吡啶基、氟嘧啶基、甲基氟嘧啶基、噻唑基、三氟甲基噻唑基或氯噻唑基；R2及R3獨立地選自氫及甲基，前提係R2及R3並不同時為甲基；R4係苯基、三氟甲基苯基、氟氯苯基、氟苯基、氯苯基、氰基苯基、吡啶基、甲基氟吡啶基、氟三氟甲基苯基、三氟苯基、氟氯苄基、二氯苄基、甲基氯吡啶基、甲基苯并噻唑基、苯并噻吩基、三氟甲基吡啶基、二氟苯基、氟氰基苯基、吲哚基、甲基氟苯基、氯吡啶基、氰基吡啶基、氯甲氧基吡啶基、甲基三氟甲基苯基、氯三氟甲基 苯基、氯氰基苯基、乙基苯基、乙炔基苯基、異丙基苯基、甲氧基苯基、乙炔基氟苯基、二甲基吡啶基、氟溴苯基、二氟甲氧基苯基、氟三氟甲氧基苯基、二氟甲基苯基、甲基苯基、二氟氰基苯基、氟氯吡啶基、環丙基苯基、甲基二氟苯基、二氟氯苯基、環丙基二氟苯基、二氟乙基苯基、環丙基氟苯基、甲氧基二氟苯基、苄基、氟吡啶基、苯并噁唑基、甲基吡啶基、二氟吡啶基、環戊基、環己基、雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基、溴吡啶基、環丙基吡啶基、二甲基胺基吡啶基或二氟甲基吡啶基；Y及Q獨立地選自CH及N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(v)式(I)化合物，其中R1係苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(vi)式(I)化合物，其中R1係苯基、溴苯基、氯苯基、氰基苯基、環丙基苯基、二氟苯基、二氟甲基苯基、氟苯基、氟氯苯基、氟甲基苯基、羥基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、三氟甲氧基苯基或三氟甲基苯基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(vii)式(I)化合物，其中R4係苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(viii)式(I)化合物，其中R4係苯基、氯苯 基、氯氰基苯基、氯三氟甲基苯基、氰基苯基、環丙基苯基、二氟苯基、二氟乙基苯基、二氟甲氧基苯基、二氟甲基苯基、乙基苯基、乙炔基苯基、氟苯基、氟溴苯基、氟氯苯基、氟氰基苯基、氟環丙基苯基、氟乙炔基苯基、二氟氯苯基、二氟氰基苯基、二氟環丙基苯基、甲氧基二氟苯基、甲基二氟苯基、甲基氟苯基、氟三氟甲氧基苯基、氟三氟甲基苯基、異丙基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、甲基三氟甲基苯基、三氟苯基或三氟甲基苯基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(ix)式(I)化合物，其中：R1係經鹵素或羥基C1-6烷基取代之吡唑基；經鹵素取代之吡啶基；經鹵素取代之嘧啶基；經鹵素取代一次或兩次之苯基；R2係H；R3係H或C1-6烷基；R4係經鹵代C1-6烷基取代之吡啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及氰基之取代基取代之苯基；Y及Q獨立地選自CH及N，前提係Y及Q並不同時為CH；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(x)式(I)化合物，其中：R1係氟吡唑基、羥甲基吡唑基、氟吡啶基、氟嘧啶基、氟苯基或二氟苯基；R2係H；R3係H或甲基；R4係二氟甲基吡啶基、氟氯苯基、氟氰基苯基或三氟苯基； Y及Q獨立地選自CH及N，前提係Y及Q並不同時為CH；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
在本發明之另一實施例中，本發明之特定化合物係(xi)選自：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；1-(2,4-二氟苯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；及(6S)-3-[4-(羥甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二 氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xii)式(I)化合物，其中：R1係氮雜雙環[3.1.0]己基；嗎啉基，該嗎啉基未經取代或經C1-6烷基取代兩次；氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛烷基；六氫吡啶基，該六氫吡啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自鹵素、羥基及C1-6烷基羰基之取代基取代；吡咯啶基，該吡咯啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷氧基C1-6烷基；四氫呋喃基；或C3-7環烷基；R2係H；R3係H或C1-6烷基；R4係苯并呋喃基；吡啶基，該吡啶基經一或兩個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代；二氫茚基；苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基及C1-6烷基之取代基取代；或苯基C1-6烷基；在Q係N時，Y係CH；或在Q係CH時，Y係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xiii)式(I)化合物，其中：R1係氮雜雙環[3.1.0]己基、環己基、環戊基、嗎啉基、二甲基嗎 啉基、氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、六氫吡啶基、二氟六氫吡啶基、羥基六氫吡啶基、乙醯基六氫吡啶基、吡咯啶基、甲基吡咯啶基、甲氧基甲基吡咯啶基、甲氧基吡咯啶基、三氟甲基吡咯啶基、氰基吡咯啶基、甲基羥基吡咯啶基、二氟吡咯啶基或四氫呋喃基；R2係H；R3係H或甲基；R4係苯并呋喃基、二氫茚基、苄基、苯基、氟氯苯基、氟氰基苯基、三氟苯基、甲基二氟苯基、氯吡啶基、氟氯吡啶基或三氟甲基吡啶基；在Q係N時，Y係CH；或在Q係CH時，Y係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xiv)式(I)化合物，其中：R1係二側氧基六氫吡基；二側氧基嘧啶基二側氧基四氫吡咯并[1,2-a]吡基；側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基；側氧基氮雜螺[2.4]庚基，該側氧基氮雜螺[2.4]庚基未經取代或經羥基取代；側氧基氮雜螺[4.4]壬烷基；側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基，該側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基未經取代或經羥基取代；側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基，該側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基經C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、噁唑基羰基或嘧啶基取代；側氧基二氫吡唑并[1,5-a]吡基；側氧基六氫嘧啶基；側氧基咪唑啶基，該側氧基咪唑啶基未經取代或經一或兩個獨 立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯基、苯基羰基及嘧啶基；側氧基二氫吲哚基；側氧基嗎啉基，該側氧基嗎啉基未經取代或經一或兩個獨立地選自C1-6烷基及噁唑基之取代基取代；側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基；側氧基氧雜氮雜螺[3.4]辛烷基；側氧基氧雜氮雜螺[4.4]壬烷基；側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基；側氧基噁烷基，該側氧基噁烷基未經取代或經一或兩個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及嗎啉基羰基之取代基取代；側氧基噁唑啶基，該側氧基噁唑啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、苯基、吡啶基、鹵代吡啶基、噁唑基、C1-6烷基咪唑基及C1-6烷基噁二唑基；經C1-6烷基或羥基取代之側氧基六氫吡啶基；側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、(C1-6烷基)2嗎啉基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基嗎啉基羰基、C1-6烷基噁二唑基、C1-6烷基噁唑基、C1-6烷基吡唑基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、氰基、二側氧基吡咯啶基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基噁二唑基、鹵代六氫吡啶基羰基、鹵代嘧啶基胺基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代吡咯啶基羰基、羥基、羥基氮雜環丁基羰基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)胺基羰基、羥基C1-6烷基胺基羰基、羥基吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基、噁二唑基、噁唑基、噁唑基胺基羰 基、噁唑基(C1-6烷基)胺基羰基、噁唑基羰基(C1-6烷基)胺基、側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、苯基、吡唑基C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基胺基、嘧啶基(C1-6烷基)胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基氧基C1-6烷基、吡咯啶基羰基及噻唑基；側氧基吡咯并[3,2-c]吡啶基；側氧基吡咯并[3,4-b]吡啶基；側氧基四氫呋喃并[3,4-c]吡咯基；側氧基四氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁基；R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基，前提係在R3係H時R2並非C1-6烷基；R4係經一或兩個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之吡啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xv)式(I)化合物，其中：R1係二側氧基六氫吡基、二側氧基嘧啶基、二側氧基四氫吡咯并[1,2-a]吡基、側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基、側氧基氮雜螺[2.4]庚基、羥基側氧基氮雜螺[2.4]庚基、側氧基氮雜螺[4.4]壬烷基、側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基、羥基側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基、乙醯基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、甲氧基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、乙氧基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、噁唑基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、嘧啶基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、側氧基二氫吡唑并[1,5-a]吡基、側氧基六氫嘧啶基、側氧基咪唑啶基、乙醯基側氧基咪唑 啶基、苯甲醯基側氧基咪唑啶基、二甲基側氧基咪唑啶基、甲基側氧基咪唑啶基、甲基磺醯基側氧基咪唑啶基、苯基側氧基咪唑啶基、嘧啶基側氧基咪唑啶基、側氧基二氫吲哚基、側氧基異二氫吲哚基、側氧基嗎啉基、甲基側氧基嗎啉基、二甲基側氧基嗎啉基、噁唑基側氧基嗎啉基、側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基、側氧基氧雜氮雜螺[4.4]壬烷基、側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基、側氧基氧雜氮雜螺[3.4]辛烷基、側氧基噁烷基、甲基側氧基噁烷基、二甲基側氧基噁烷基、甲氧基側氧基噁烷基、嗎啉基羰基(甲基)側氧基噁烷基、側氧基噁唑啶基、二甲基側氧基噁唑啶基、氯吡啶基側氧基噁唑啶基、氟吡啶基側氧基噁唑啶基、甲基側氧基噁唑啶基、甲基咪唑基側氧基噁唑啶基、甲基噁二唑基側氧基噁唑啶基、噁唑基側氧基噁唑啶基、苯基側氧基噁唑啶基、吡啶基側氧基噁唑啶基、羥基側氧基六氫吡啶基、甲基側氧基六氫吡啶基、側氧基吡咯啶基、乙醯基胺基側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、二氟六氫吡啶基羰基(甲基)側氧基吡咯啶基、二氟吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基、二氟吡咯啶基羰基(甲基)側氧基吡咯啶基、二羥基側氧基吡咯啶基、二甲基側氧基吡咯啶基、二甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基、二甲基嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、二側氧基吡咯啶基側氧基吡咯啶基、乙基側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、羥基氮雜環丁基羰基側氧基吡咯啶基、羥乙基(甲基)胺基羰基側氧基吡咯啶基、羥基(二甲基)側氧基吡咯啶基、羥基二甲基乙基胺基側氧基吡咯啶基、羥甲基側氧基吡咯啶基、羥基(甲基)氰基側氧基吡咯啶基、羥甲基(氰基)側氧基吡咯啶基、羥甲基乙基側氧基吡咯啶基、羥基吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、甲氧基甲基側氧基吡咯啶基、甲基側氧基吡咯啶基、甲基(甲基磺醯基)胺基側氧基吡咯啶基、甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基、甲基氰基 側氧基吡咯啶基、甲基(羥甲基)側氧基吡咯啶基、甲基嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基(甲基)側氧基吡咯啶基、甲基噁唑基側氧基吡咯啶基、甲基吡唑基側氧基吡咯啶基、甲基磺醯基側氧基吡咯啶基、甲基磺醯基胺基側氧基吡咯啶基、甲基磺醯基甲基側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基(甲基)側氧基吡咯啶基、噁二唑基側氧基吡咯啶基、噁二唑基(甲基)側氧基吡咯啶基、噁唑基側氧基吡咯啶基、噁唑基胺基羰基側氧基吡咯啶基、噁唑基羰基(甲基)胺基側氧基吡咯啶基、噁唑基(甲基)胺基羰基側氧基吡咯啶基、側氧基嗎啉基側氧基吡咯啶基、側氧基噁唑啶基側氧基吡咯啶基、側氧基吡咯啶基側氧基吡咯啶基、苯基側氧基吡咯啶基、苯基(羥基)側氧基吡咯啶基、吡唑基甲基側氧基吡咯啶基、吡啶基側氧基吡咯啶基、嘧啶基側氧基吡咯啶基、嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、嘧啶基(甲基)胺基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)(甲基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基甲基側氧基吡咯啶基、吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基、噻唑基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、三氟甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、側氧基四氫呋喃并[3,4-c]吡咯基、側氧基四氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁基、側氧基吡咯并[3,4-b]吡啶基或側氧基吡咯并[3,2-c]吡啶基；R2及R3獨立地選自氫及甲基，前提係在R3係H時R2並非甲基；R4係氯吡啶基、二氟甲基吡啶基、氟氯吡啶基、氟二氟甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、二氟氯苯基、二氟二氟甲基苯基、氟氯苯基、氟三氟甲基苯基、三氟苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xvi)式(I)化合物，其中R1係側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基；經C1-6烷氧基羰基或嘧啶基取代之側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基；側氧基咪唑啶基；側氧基二氫吲哚基；側氧基嗎啉基，該側氧基嗎啉基未經取代或經C1-6烷基取代一次或兩次；側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基；側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基；側氧基噁烷基，該側氧基噁烷基未經取代或經C1-6烷基取代一次或兩次；側氧基噁唑啶基，該側氧基噁唑啶基未經取代或經C1-6烷基取代兩次；側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基噁二唑基、氰基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、嗎啉基羰基、噁二唑基、嘧啶基胺基、嘧啶基氧基及吡咯啶基羰基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xvii)式(I)化合物，其中R1係側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基、甲氧基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、乙氧基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、嘧啶基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、側氧基咪唑啶基、側氧基二氫吲哚基、側氧基嗎啉基、二甲基側氧基嗎啉基、側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基、側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基、側氧基噁烷基、甲基側氧基噁烷基、二甲基側氧基噁烷基、側氧基噁唑啶基、二甲基側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、氰 基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、噁二唑基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、羥甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基(羥甲基)側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、二甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基或吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xviii)式(I)化合物，其中R4係經鹵代C1-6烷基取代之吡啶基；或經兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之苯基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xix)式(I)化合物，其中R4係二氟甲基吡啶基、氟氯苯基、二氟二氟甲基苯基或三氟苯基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xx)式(I)化合物，其中：R1係側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基；經C1-6烷氧基羰基或嘧啶基取代之側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基；側氧基咪唑啶基；側氧基二氫吲哚基；側氧基嗎啉基，該側氧基嗎啉基未經取代或經C1-6烷基取代一次或兩次；側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基；側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基；側氧基噁烷基，該側氧基噁烷基未經取代或經C1-6烷基取代一次或兩次； 側氧基噁唑啶基，該側氧基噁唑啶基未經取代或經C1-6烷基取代一次或兩次；側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基噁二唑基、氰基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、嗎啉基羰基、噁二唑基、嘧啶基胺基、嘧啶基氧基及吡咯啶基羰基；R2係H；R3係H或C1-6烷基；R4係經鹵代C1-6烷基取代之吡啶基；或經兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxi)式(I)化合物，其中：R1係側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基、甲氧基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、乙氧基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、嘧啶基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、側氧基咪唑啶基、側氧基二氫吲哚基、側氧基嗎啉基、二甲基側氧基嗎啉基、側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基、側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基、側氧基噁烷基、甲基側氧基噁烷基、二甲基側氧基噁烷基、側氧基噁唑啶基、二甲基側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、噁二唑基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、羥甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基(羥甲基) 側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、二甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基或吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基；R2係H；R3係H或甲基；R4係二氟甲基吡啶基、氟氯苯基、二氟二氟甲基苯基或三氟苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
在本發明之另一實施例中，本發明之特定化合物係(xxii)選自：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4R)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯；6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸乙酯；(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-2-嘧啶-2-基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基二氫吲哚-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-氰基-4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(羥甲基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,2-二甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4R)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4S)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-(5-氟嘧啶-2-基)氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(二甲基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4R)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5-羥基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；及(6S)-3-[(3S,4R)-3-羥基-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxiii)式(I)化合物，其中：R1係側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、(C1-6烷基)2嗎啉基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基嗎啉基羰基、C1-6烷基噁二唑基、C1-6烷基噁唑基、C1-6烷基吡唑基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、氰基、二側氧基吡咯啶基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基噁二唑基、鹵代六氫吡啶基羰基、鹵代嘧啶基胺基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代吡咯啶基羰基、羥基、羥基氮雜環丁基羰基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)胺基羰基、羥基C1-6烷基胺基羰基、羥基吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基、噁二唑基、噁唑基、噁唑基胺基羰基、噁唑基(C1-6烷基)胺基羰基、噁唑基羰基(C1-6烷基)胺基、側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、苯基、吡唑基C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基胺基、嘧啶基(C1-6烷基)胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基氧基C1-6烷基、吡 咯啶基羰基及噻唑基；R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基，前提係在R3係H時R2並非C1-6烷基；R4係經一或兩個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之吡啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxiv)式(I)化合物，其中：R1係側氧基吡咯啶基、乙醯基胺基側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、二氟六氫吡啶基羰基(甲基)側氧基吡咯啶基、二氟吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基、二氟吡咯啶基羰基(甲基)側氧基吡咯啶基、二羥基側氧基吡咯啶基、二甲基側氧基吡咯啶基、二甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基、二甲基嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、二側氧基吡咯啶基側氧基吡咯啶基、乙基側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、羥基氮雜環丁基羰基側氧基吡咯啶基、羥乙基(甲基)胺基羰基側氧基吡咯啶基、羥基(二甲基)側氧基吡咯啶基、羥基二甲基乙基胺基側氧基吡咯啶基、羥甲基側氧基吡咯啶基、羥基(甲基)氰基側氧基吡咯啶基、羥甲基(氰基)側氧基吡咯啶基、羥甲基乙基側氧基吡咯啶基、羥基吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、甲氧基甲基側氧基吡咯啶基、甲基側氧基吡咯啶基、甲基(甲基磺醯基)胺基側氧基吡咯啶基、甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基、甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基(羥甲基)側氧基吡咯啶基、甲基嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、甲 基噁二唑基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基(甲基)側氧基吡咯啶基、甲基噁唑基側氧基吡咯啶基、甲基吡唑基側氧基吡咯啶基、甲基磺醯基側氧基吡咯啶基、甲基磺醯基胺基側氧基吡咯啶基、甲基磺醯基甲基側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基(甲基)側氧基吡咯啶基、噁二唑基側氧基吡咯啶基、噁二唑基(甲基)側氧基吡咯啶基、噁唑基側氧基吡咯啶基、噁唑基胺基羰基側氧基吡咯啶基、噁唑基羰基(甲基)胺基側氧基吡咯啶基、噁唑基(甲基)胺基羰基側氧基吡咯啶基、側氧基嗎啉基側氧基吡咯啶基、側氧基噁唑啶基側氧基吡咯啶基、側氧基吡咯啶基側氧基吡咯啶基、苯基側氧基吡咯啶基、苯基(羥基)側氧基吡咯啶基、吡唑基甲基側氧基吡咯啶基、吡啶基側氧基吡咯啶基、嘧啶基側氧基吡咯啶基、嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、嘧啶基(甲基)胺基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)(甲基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基甲基側氧基吡咯啶基、吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基、噻唑基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基或三氟甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基；R2及R3獨立地選自氫及甲基，前提係在R3係H時R2並非甲基；R4係氯吡啶基、二氟甲基吡啶基、氟氯吡啶基、三氟甲基吡啶基、二氟氯苯基、二氟二氟甲基苯基、氟氯苯基、氟三氟甲基苯基或三氟苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxv)式(I)化合物，其中R1係側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基噁 二唑基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵代嘧啶基氧基、羥基、羥基C1-6烷基、嗎啉基羰基、噁二唑基、嘧啶基胺基、嘧啶基氧基及吡咯啶基羰基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxvi)式(I)化合物，其中R1係側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、噁二唑基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、羥甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基(羥甲基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、二甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基或吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxvii)式(I)化合物，其中R2係H；R3係H或C1-6烷基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxviii)式(I)化合物，其中R2係H；R3係H或甲基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxix)式(I)化合物，其中R4係經鹵代C1-6烷基取代之吡啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之苯基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxx)式(I)化合物，其中R4係二氟甲基吡啶基、氟氯苯基、二氟二氟甲基苯基或三氟苯基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxxi)式(I)化合物，其中R1係側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、C1-6烷氧基、 C1-6烷基、C1-6烷基噁二唑基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵代嘧啶基氧基、羥基、羥基C1-6烷基、嗎啉基羰基、噁二唑基、嘧啶基胺基、嘧啶基氧基及吡咯啶基羰基；R2係H；R3係H或C1-6烷基；R4係經鹵代C1-6烷基取代之吡啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxxii)式(I)化合物，其中：R1係側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、噁二唑基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、羥甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基(羥甲基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、二甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基或吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基；R2係H；R3係H或C1-6烷基；R4係二氟甲基吡啶基、氟氯苯基、二氟二氟甲基苯基或三氟苯基；Y係CH；Q係N； 或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
在本發明之另一實施例中，本發明之特定化合物係(xxxiii)選自：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4R)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基]-N- (3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-氰基-4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(羥甲基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4R)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4S)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-(5-氟嘧啶-2-基)氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲 基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(二甲基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4R)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；及(6S)-3-[(3S,4R)-3-羥基-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明提供(xxxiv)具有通式(I)之新穎化合物： 其中R1係雜環基，該雜環基未經取代或經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基磺醯基、鹵素、氰基、羥基、噁二唑基及噁唑基；雜芳基，該雜芳基未經取代或經一至三個獨立地選自以下之取 代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基及鹵代C1-6烷基；苯基，該苯基未經取代或經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、鹵代C1-6烷氧基及鹵代C1-6烷基；或C3-7環烷基；R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基；R4係雜環基，該雜環基未經取代或經一至三個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代；雜芳基，該雜芳基未經取代或經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基及(C1-6烷基)2胺基；芳基，該芳基未經取代或經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基；苯基C1-6烷基，該苯基C1-6烷基未經取代或經鹵素取代；或C3-7環烷基；Y及Q獨立地選自CH及N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxxv)式(I)化合物，其中R1係雜環基，該雜環基未經取代或經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷基磺醯基及噁唑基；雜芳基，該雜芳基未經取代或經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、鹵代C1-6烷基及C1-6烷基； 苯基，該苯基未經取代或經一至三個鹵素取代；或C3-7環烷基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxxvi)式(I)化合物，其中R1係側氧基吡咯啶基、二甲基側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、噁唑基側氧基吡咯啶基、氮雜雙環[3.1.0]己基、側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基、側氧基嗎啉基、甲基側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基、二甲基側氧基噁唑啶基、二甲基側氧基咪唑啶基、甲基磺醯基側氧基咪唑啶基、三側氧基噻烷基、氟嘧啶基、三氟甲基吡啶基、甲基氟吡啶基、氟吡啶基、甲基吡唑基、氰基吡唑基、氟吡唑基、氟苯基、二氟苯基、環戊基或環己基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxxvii)式(I)化合物，其中R4係苯基，該苯基未經取代或經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C3-7環烷基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基及C2-6炔基；或吡啶基，該吡啶基未經取代或經一至三個獨立地選自鹵素、C1-6烷基及鹵代C1-6烷基之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxxviii)式(I)化合物，其中R4係氟苯基、氯苯基、氟氯苯基、氟三氟甲基苯基、三氟苯基、氟氰基苯基、甲基氟苯基、乙炔基氟苯基、環丙基氟苯基、甲基二氟苯基、二氟氯苯基、二氟甲基二氟苯基、氟吡啶基、氯吡啶基、甲基吡啶基或二氟甲 基吡啶基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(xxxix)式(I)化合物，其中Y及Q獨立地選自CH及N，前提係Y及Q並不同時為CH；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(x1)式(I)化合物，其中R1係側氧基吡咯啶基、側氧基嗎啉基或側氧基噁唑啶基，該側氧基吡咯啶基、側氧基嗎啉基及側氧基噁唑啶基未經取代或經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、噁唑基及羥基；吡啶基、嘧啶基或吡唑基，該吡啶基、嘧啶基或吡唑基未經取代或經一至三個獨立地選自鹵素及氰基之取代基取代；苯基，該苯基未經取代或經鹵素取代；或C3-7環烷基；R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基；R4係苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基未經取代或經一至三個獨立地選自鹵素、氰基及鹵代C1-6烷基之取代基取代；或C3-7環烷基；Y及Q獨立地選自CH及N，前提係Y及Q並不同時為CH；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係(x1i)式(I)化合物，其中：R1係側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、側氧基嗎啉基、甲基側氧基嗎啉基、噁唑基側氧基吡咯啶基、側氧基噁唑啶基、氟嘧啶基、氟吡啶基、氰基吡唑基、氟吡唑基、氟苯基、二氟苯基或環戊基；R2及R3獨立地選自氫及甲基； R4係氟氯苯基、氟氰基苯基、三氟苯基、二氟甲基二氟苯基、二氟甲基吡啶基；Y及Q獨立地選自CH及N，前提係Y及Q並不同時為CH；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
在另一實施例中，本發明提供具有通式(I)之新穎化合物： 其中R1係雜環基，該雜環基未經取代或經氰基取代；雜芳基，該雜芳基未經取代或獨立地經一個、兩個或三個鹵素取代；苯基，該苯基未經取代或獨立地經一個、兩個或三個鹵素取代；或內醯胺，該內醯胺未經取代或經氰基取代；R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基；R4係苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及氰基之取代基取代；或吡啶基，該吡啶基未經取代或經鹵代C1-6烷基取代；Y及Q獨立地選自C及N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係式(I)化合物，其中R1係氟苯基、二氟苯基、氟嘧啶基、嗎啉基、側氧基吡咯啶基、 氰基側氧基吡咯啶基或側氧基嗎啉基；R2及R3獨立地選自氫及甲基；R4係氟氯苯基、氰基氟苯基、三氟苯基或二氟甲基吡啶基；Y及Q獨立地選自C及N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例係式(I)化合物，其中R1係苯基，該苯基未經取代或獨立地經一個、兩個或三個鹵素取代；嘧啶基，該嘧啶基未經取代或獨立地經一個、兩個或三個鹵素取代；嗎啉基；或內醯胺，該內醯胺未經取代或經氰基取代；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
在本發明之另一實施例中，本發明化合物係選自：3-(4-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N,3-二苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-氯苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-氯苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；1-(4-氟苯基)-N-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； 3-(4-氟苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-8-(4-氟苯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡-2-甲醯胺；N-(2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N,3-雙(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-氰基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡- 5-甲醯胺；3-(3-甲氧基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-環戊基-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-甲氧基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氰基-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-3-(2-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-3-(鄰-甲苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-氟苯基)-N-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-氟苯基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-3-(2,3-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-氰基-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； 3-(3-氯-2-氟-苯基)-N-(3-氯苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氯-2-氟-苯基)-N-(3-氯苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-3-(2,5-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-[3-(二氟甲基)苯基]-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-(2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺+H31；N-苯基-3-噻唑-2-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氯噻唑-2-基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3,4-二氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(6-氯-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5- a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟-3-甲基-苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[(3-氯-4-氟-苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[(3,5-二氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(4-氯-5-甲基-2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氯-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[(2-氯-3-氟-苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(苯并噻吩-3-基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并 [1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-環丙基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-羥基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N,3-雙(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-環己基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氟-2-吡啶基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲哚-6-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5- 甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-環戊基-N-二氫茚-5-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-環戊基-N-二氫茚-1-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苄基-3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-吡咯啶-1-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(1-六氫吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-噻唑-2-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3,3-二氟-1-六氫吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-3-環戊基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6R)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； N-(苯并呋喃-6-基)-3-環戊基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-乙基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-乙炔基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(3-異丙基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； 3-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-氯-4-氟-苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(間甲苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-溴苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-5-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-溴-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； N-[3-(二氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(間甲苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；1-(2,4-二氟苯基)-N-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氰基-4,5-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；1-(2,4-二氟苯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-環丙基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-環丙基-4,5-二氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氯-5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-環丙基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；1-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； N-(3-環丙基-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-環丙基-4,5-二氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-環戊基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；1-環戊基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；1-環戊基-N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-環丙基-4,5-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-嗎啉基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苄基-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(1,3-苯并噁唑-6-基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-環戊基-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-環己基-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-四氫呋喃-3-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； 6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(4-雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-4-甲基-嘧啶-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-溴-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-2-甲基-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(5-氯-2-甲基-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； N-[(2-氯-3-氟-苯基)甲基]-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氰基吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-環戊基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-環戊基-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-環戊基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-環丙基-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(二甲基胺基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-氰基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[反式-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[順式-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(1-乙醯基-4-六氫吡啶基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[4-(甲基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4R)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(2-乙醯基-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,5-二側氧基六氫吡-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3,6-二側氧基-4,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯 胺；(6S)-6-甲基-3-(4-噁唑-5-基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(3-甲基磺醯基-5-側氧基-咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶- 1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S,7R)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(3S)-3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(3R)-3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[6-(二氟甲基)-5-氟-2-吡啶基]-6-甲基-3-(3-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(3-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(嘧啶-2-基氧基甲基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(吡唑-1-基甲基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[(5-氟嘧啶-4-基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)- 6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-苯甲醯基-5-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[6-(二氟甲基)-5-氟-2-吡啶基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(2,4-二側氧基-1H-嘧啶-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-3-嘧啶-2-基-咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯 啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[5-(1-甲基咪唑-2-基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-噻唑-5-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-噻唑-2-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基六氫嘧啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6- 甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-側氧基-3,3a,6,6a-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-乙基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(8-側氧基-2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基磺醯基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-1-六氫吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(甲基磺醯基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-[[甲基(甲基磺醯基)胺基]甲基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-苯基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-3-(4-乙醯胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(甲烷磺醯胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[4-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-甲基-N-[1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]噁唑-5-甲醯胺；N-甲基-N-[1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]噁唑-4-甲醯胺；N-甲基-N-[1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]噁唑-2-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(2-側氧基噁唑啶-3-基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基-5,6,8,8a-四氫-1H-咪 唑并[5,1-c][1,4]噁-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(3-側氧基-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4R)-2-側氧基-4-苯基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4S)-2-側氧基-4-苯基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-苯基-咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-5-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯；6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸乙酯； (6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-(噁唑-2-羰基)-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-2-嘧啶-2-基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基二氫吲哚-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(1-側氧基異二氫吲哚-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(羥甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-5-苯基-噁唑啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(2-吡啶基)噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(4-吡啶基)噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(3-吡啶基)噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-6-甲基-3-(5-噁唑-4-基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(2-甲基噁唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(2-甲基噁唑-4-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(3-吡啶基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(4-噁唑-4-基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(2-吡啶基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(4-吡啶基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-1-六氫吡啶基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-氰基-4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-3-[4-(羥甲基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-[甲基(嘧啶-2-基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,2-二甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-乙醯基-5-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(2,2-二甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4R)-4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-3-[(4S)-4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4R)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4S)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-(5-氟嘧啶-2-基)氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[2-羥乙基(甲基)胺甲醯基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)胺甲醯基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(二甲基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N- (3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(噁唑-2-基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[反式-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[順式-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-[甲基(噁唑-2-基)胺甲醯基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N- (3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(2S)-2-噁唑-5-基-5-側氧基-嗎啉-4-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[5-(6-氯-3-吡啶基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[5-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-嘧啶-5-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-3-[4-[(5-氟嘧啶-2-基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4R)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(3R,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-羥基-4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5-羥基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(8-羥基-7-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(7-羥基-6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(6-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(4-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-3-[(3S,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(3S,4R)-3-羥基-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[5-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-羥基-2-甲基-5-側氧基-3-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-嘧啶-2-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-羥基-2-側氧基-4-苯基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(5S)-5-甲氧基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；及(6S)-3-[(5R)-5-甲氧基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
合成
本發明化合物可藉由任一習用方式製得。用於合成該等化合物以及其起始材料之適宜製程提供於之下文反應圖及實例中。除非另外指示，否則所有取代基、尤其R1至R4皆如上文所定義。此外，且除非另外明確陳述，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號皆具有熟習有機化學技術者所熟知之含義。
反應圖1：
R5及R6獨立地選自H、C1-6烷基、雜環基、C3-7環烷基、C1-6烷基羰基、雜環基羰基及C3-7環烷基羰基；或R5及R6與其所附接之氮原子一起形成3-7員雜環基，例如但不限於吡咯啶基、六氫吡啶基、側氧基吡咯啶基、嗎啉基及側氧基嗎啉基。R7係芳基或雜芳基。
如反應圖1中所繪示，自雙環II開始來合成本發明化合物，使用碘化試劑(例如N-碘琥珀醯亞胺)進行處理以得到碘化物III。使用適宜溴化試劑(例如NBS)對雙環II實施溴化以得到相應溴化物，將其用於使用碘化物III例示之下列反應中。在碘化物III與酸R7-B(OH)2之間進行鈀催化鈴木-宮浦反應(Suzuki-Miyaura reaction)以提供中間體V(Buchwald,S.L.等人，Acc Chem Res.2008,41,1461)。自酸頻哪醇酯IV及期望鹵化物R1-鹵化物製備中間體V，而根據已知程序(Bethel,P.A.等人，Tetrahedron 2012,68,5434)藉由使碘化物III與格氏試劑 (Grignard reagent)(例如iPrMgCl)及酸酯(例如iPrOBPin)進行反應來製備酸頻哪醇酯IV。在酸性條件下(例如存於EtOAc中之HCl及存於DCM中之TFA)對中間體V實施去保護，隨後使用胺R4NH2在光氣等效物(例如三光氣)及羰基二咪唑存在下形成脲以提供最終化合物VI。在上述脲形成反應中，使用適宜異氰酸酯或胺基甲酸苯基酯(Padiya,K.J.等人，Org Lett.2012,14,2814及其中所引用之參考文獻)。另一方面，使碘化物III與胺或醯胺R5R6NH進行銅催化偶合反應以提供中間體VII，然後藉由採用上文所提及之適宜脲形成方法來轉化成最終化合物VIII。
R7係芳基或雜芳基。
另一選擇為，根據反應圖2中所繪示之合成途徑來製備化合物VI。亦即，首先藉由採用上文所提及之適宜尿素形成方法來將碘化物III轉化成脲IX。然後使脲IX與酸R7-B(OH)2在鈀觸媒存在下進行反應以得到化合物VI，或藉由上文所提及之已知程序轉化成酸酯X。使X與期望鹵化物進行鈴木-宮浦反應以提供化合物VI。
本發明亦係關於製備式(I)化合物之製程，其包括下列各反應：(a)使式(V)化合物： 與酸進行反應，隨後使用胺R4NH2在光氣等效物存在下形成脲；(b)使式(VII)化合物： 與酸進行反應，隨後使用胺R4NH2在光氣等效物存在下形成脲；(c)使式(IX)化合物： 與R7-B(OH)2進行反應；(d)使式(X)化合物： 與鹵化物經由鈴木-宮浦反應進行反應；或其中R2、R3、R4定義於上文中；R5及R6獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、C1-6烷基羰基、C1-6雜烷基羰基、C3-6環烷基羰基及C3-6雜環烷基羰基；或R5及R6與其所附接之氮原子一起形成3-7員雜環基，例如但不限於吡咯啶基、六氫吡啶基、側氧基吡咯 啶基、嗎啉基及側氧基嗎啉基；R7係芳基或雜芳基。
在步驟(a)及(b)中，酸可為(例如)存於EtOAc中之HCl及存於DCM中之TFA；光氣等效物可為(例如)三光氣及羰基二咪唑。
在步驟(d)中，鹵化物可為R7-鹵化物。
式(I)化合物在根據上述方法製造時，亦為本發明目標。
醫藥組合物及投與
另一實施例提供含有本發明化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或醫藥以及使用本發明化合物製備該等組合物及醫藥之方法。在一實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度下在適當pH下及以期望純度將生理上可接受之載劑(亦即在所用劑量及濃度下對受體無毒之載劑)混合成蓋侖氏(galenical)投與形式來調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳地在約3至約8之任一處範圍內。在一實例中，於pH 5下將式(I)化合物調配於乙酸鹽緩衝液中。在另一實施例中，式(I)化合物無菌。化合物可以(例如)固體或非晶型組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、投用及投與。在此上下文中需考慮之因素包含所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床狀況、病因、醫藥之遞送位點、投與方法、投與時間安排及從業醫師所知之其他因素。擬投與化合物之「有效量」係由該等考慮因素來管控，且係阻抑血清HBV DNA含量或HbeAg血清轉化至HBeAb或HBsAg損失或正規化丙胺酸胺基轉移酶含量及改良肝組織學所需之最小量。舉例而言，總體而言，該量可低於對正常細胞或哺乳動物有毒之量。
在一實例中，每一劑量中非經腸投與之本發明化合物之醫藥有效量在約0.01-100mg/kg、另一選擇為約0.1-20mg/kg患者體重/天範圍內，其中所用化合物之典型初始範圍為0.3-15mg/kg/天。在另 一實施例中，口服單位劑型(例如錠劑及膠囊)含有約0.1mg至約1000mg本發明化合物。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包含經口、局部(包含經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經真皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、真皮內、鞘內及硬膜外及鼻內以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包含肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明化合物可以任何便利投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、甜味劑、膨脹劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合來製備。適宜載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於以下文獻中：例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems。Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients。Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包含一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於醫藥產品(亦即醫藥)製造。
適宜口服劑型之實例係含有與約30mg至90mg無水乳糖、約5mg至40mg交聯羧甲纖維素鈉、約5mg至30mg聚乙烯基吡咯啶酮 (PVP)K30及約1mg至10mg硬脂酸鎂複合之約0.1mg至1000mg本發明化合物之錠劑。首先將粉末狀成份混合在一起，且然後與PVP溶液混合。可將所得組合物乾燥，製粒，與硬脂酸鎂混合並使用習用設備壓縮成錠劑形式。氣溶膠調配物之實例可藉由將本發明化合物(例如5mg至400mg)溶於適宜緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中並視需要添加滲透壓調節劑(tonicifier)(例如諸如氯化鈉等鹽)來製備。可使用(例如)0.2微米過濾器來過濾溶液以去除雜質及污染物。
因此，一實施例包含含有式(I)化合物或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。在另一實施例中，其包含含有式(I)化合物或其立體異構體或醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。
適應症及治療方法
本發明化合物可抑制HBV之DNA合成且減小HBV DNA含量。因此，本發明化合物可用於治療或預防HBV感染。
本發明係關於式(I)化合物用於治療或預防HBV感染之用途。
使用式(I)化合物製備可用於治療或預防與HBV感染相關之疾病之醫藥係本發明目標。
本發明尤其係關於式(I)化合物用以製備用於治療或預防HBV感染之醫藥之用途。
另一實施例包含治療或預防HBV感染之方法，該方法包括投與有效量之式(I)化合物、其立體異構體、互變異構體、前藥或醫藥上可接受之鹽。
實例
藉由參照下列實例來更全面地理解本發明。然而，不應將其解釋為對本發明範圍加以限制。
本文所用之縮寫如下：
一般實驗條件
藉由急驟層析使用下列儀器中之一者純化中間體及最終化合 物：i)Biotage SP1系統及Quad 12/25 Cartridge模組。ii)ISCO combi急驟層析儀器。矽膠品牌及孔徑：i)KP-SIL 60Å，粒徑：40-60μm；ii)CAS登記編號：矽膠：63231-67-4，粒徑；47-60微米矽膠；iii)ZCX係來自Qingdao Haiyang Chemical有限公司，孔：200-300或300-400。
藉由製備型HPLC在反相管柱上使用XBridgeTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)管柱或SunFireTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)管柱純化中間體及最終化合物。Waters AutoP純化系統(管柱：XBridgeTM Prep-C18,30×100mm，試樣管控器2767，幫浦2525，檢測器：Micromass ZQ及UV 2487，溶劑系統：乙腈及存於水中之0.1%氫氧化銨)。對於SFC對掌性分離而言，藉由對掌性管柱(Daicel chiralpak IC,5μm,30×250mm)使用Mettler Toledo SFC-Multigram III系統(溶劑系統：95% CO2及5% IPA(存於IPA中之0.5% TEA)，背壓：100巴，在254nm下檢測UV)來分離中間體。
使用LC/MS(WatersTMAlliance 2795-Micromass ZQ)獲得化合物之LC/MS光譜，LC/MS條件如下(運行時間：6min)：酸性條件：A：存於H2O中之0.1%甲酸；B：存於乙腈中之0.1%甲酸；鹼性條件：A：存於H2O中之0.1% NH3．H2O；B：乙腈；中性條件：A：H2O；B：乙腈。
質譜(MS)：通常僅報告指示母體質量之離子，且除非另外陳述，否則所引證質量離子係正質量離子(MH)+。
使用Bruker Avance 400MHz獲得NMR光譜。
在Biotage Initiator Sixty微波合成器中實施微波輔助反應。
所有涉及空氣敏感試劑之反應皆係在氬氣氛下實施。除非另外指出，否則按自商業供應商接收之狀態且未經進一步純化來使用試 劑。
下列實例意欲闡釋本發明之意義，但決不代表限制本發明意義：
製備實例
藉由參照下列實例來更全面地理解本發明。然而，不應將其解釋為對本發明範圍加以限制。
實例1：
3-(4-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：N-(2-羥乙基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物1b)之製備
向存於MeOH(300mL)中之1H-吡唑-5-甲醛(化合物1a，54.0g, 562.5mmol)之溶液中添加2-胺基乙醇(41.2g,675mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。然後在0℃下添加NaBH4(25.9g,675.0mmol)且將反應混合物再攪拌1小時。向反應混合物中添加H2O(300mL)及Boc2O(147.1g,675.0mmol)，然後將所得混合物在室溫下攪拌12小時，並使用EtOAc(600mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由管柱層析(使用存於石油醚中之20%~50% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供無色油狀物形式之化合物1b(80g)。LCMS(M+H+)：320。
步驟2：甲烷磺酸2-[第三丁氧基羰基(1H-吡唑-5-基甲基)胺基]乙基酯(化合物1c)之製備
在0℃下，向存於DCM(800mL)中之N-(2-羥乙基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物1b，80.0g,117.2mmol)及Et3N(100.5g,995.6mmol)之溶液中緩慢添加MsCl(57.3g,497.8mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，使用水(500mL)、鹽水(500mL)洗滌並藉由Na2SO4乾燥。濃縮有機層以提供化合物1c(100g，粗製物)，其直接用於下一步驟中。
步驟3：6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物1d)之製備
在0℃下，向存於DMF(1000mL)中之甲烷磺酸2-[第三丁氧基羰基(1H-吡唑-5-基甲基)胺基]乙基酯(化合物1c，100.0g,313.4mmol)之溶液中逐份添加NaH(15.0g,376.2mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時，傾倒至水(2000mL)中並使用EtOAc(1000mL)萃取兩次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，且然後濃縮以提供化合物1d(18.0g)。LCMS(M+H+)：224。
步驟4：3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物1e)之製備
向存於CH3CN(40mL)中之6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1d，3.3g,14.8mmol)之溶液中緩慢添加NIS(5.0g,22.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時且然後使用EtOAc(50mL)稀釋，並使用鹽水(50mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層並濃縮。藉由管柱層析(使用存於石油醚中之10%~80% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物1e(4.8g)。LCMS(M+H+)：350。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.53(s,1 H),4.53(br,2 H),4.20(t,J=5.27Hz,2 H),3.89(t,J=5.14Hz,2 H),1.53(s,9 H)。
步驟5：3-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物1f)之製備
將存於HCl/MeOH(30mL)中之3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e，4.2g,12mmol)之溶液在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物以提供微黃色固體形式之化合物1f之HCl鹽(4g)。LCMS(M+H+)：250。
步驟6：3-碘-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(化合物1h)之製備
向存於DCM(40mL)中之3-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物1f，4g,14mmol)之溶液中添加異氰醯基苯(2.5g,21mmol)及Et3N(4.25g,42mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，且然後在真空中濃縮。藉由管柱層析(使用存於石油醚中之20%~50% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物1h(4.8g)。LCMS(M+H+)：369。
步驟7：3-(4-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例1)之製備：
向存於二噁烷/水(10mL,10：1,v/v)中之3-碘-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物1h，0.1g,0.3mmol)之溶液中添加(4-氟苯基)酸(40mg,0.3mmol)、Pd(PPh3)4(10mg,0.1mmol)及 Cs2CO3(195mg,0.6mmol)。將反應混合物在70℃及氮下攪拌16小時且然後在真空中濃縮以提供粗產物，藉由製備型HPLC純化以提供白色固體形式之實例1。LCMS(M+H+)：337。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.70(s,1H),7.40-7.30(m,6H),7.17-7.08(m,3H),6.45(br.s,1H),4.88(s,2H),4.37(t,J=5.3Hz,2H),4.05(t,J=5.4Hz,2H)。
實例2：
N,3-二苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例2之製備：
類似於實例1之製備藉由使用苯基酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例2(30mg)。LCMS(M+H+)：319。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.90(s,1H),7.85(s,1H),7.51-7.38(m,6H),7.30-7.20(m,3H),6.97(m,1H),4.95(s,2H),4.24(m,2H),4.01(m,2H)。
實例3：
3-(3-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例3之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(3-氟苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例3。LCMS(M+H+)：337。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.75(s,1H),7.46-7.31(m, 5H),7.18-6.97(m,4H),6.47(s,1H),4.91(s,2H),4.37(t,J=5.3Hz,2H),4.06(t,J=5.4Hz,2H)。
實例4：
3-(3-氯苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例4之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(3-氯苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例4。LCMS(M+H+)：353。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.75(s,1H),7.41-7.29(m,7H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=6.8Hz,1H),6.48(s,1H),4.91(s,2H),4.38(t,J=5.3Hz,2H),4.06(t,J=5.4Hz,2H)。
實例5：
N-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例5之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(3-三氟苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例5。LCMS(M+H+)：387。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.89(s,1H),7.79-7.71(m,2H),7.69-7.56(m,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.29(t,J=7.9Hz,2H),7.11-7.03(m,1H),6.47(s,1H),5.03(s,2H),4.33(t,J=5.4Hz,2H), 4.12(t,J=5.3Hz,2H)。
實例6：
3-(2-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例6之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(2-氟苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例6。LCMS(M+H+)：337。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.76(s,1H),7.35(m,6H),7.26-7.16(m,2H),7.11(t,J=6.9Hz,1H),6.47(s,1H),4.81(s,2H),4.40(t,J=5.4Hz,2H),4.09(t,J=5.4Hz,2H)。
實例7：
3-(2-氯苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例7之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(2-氯苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例7。LCMS(M+H+)：353。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.70(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.38-7.29(m,7H),7.11(d,J=5.8Hz,1H),6.45(br.s,1H),4.74(s,2H),4.42(t,J=5.3Hz,2H),4.09(t,J=5.3Hz,2H)。
實例8：
N-苯基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯 胺
實例8之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(2-三氟苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例8。LCMS(M+H+)：387。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.81(d,J=7.5Hz,1H),7.64-7.50(m,3H),7.36-7.29(m,5H),7.10(s,1H),6.33(s,1H),4.59(s,2H),4.39(t,J=5.4Hz,2H),4.06(t,J=5.5Hz,2H)。
實例9：
1-(4-氟苯基)-N-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲酸第三丁基酯(化合物9b)之製備
在0℃下，向存於DCM(50mL)中之5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物9a，3.7g,30mmol)及DIPEA(11.6g,90mmol)之溶液中添加Boc2O(7.2g,33mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時，且然後濃縮並藉由管柱層析(使用存於石油醚中之30%~100% EtOAc洗脫)純化以提供白色固體形式之化合物9b(4.7g)。LCMS(M+H+)：224。
步驟2：1-碘-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲酸第三丁基酯(化合物9c)之製備
向存於CH3CN(50mL)中之6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲酸第三丁基酯(化合物9b，4.6g,21mmol)之溶液中添加NIS(5.6g,2.5mmol)，且然後將反應混合物在室溫下攪拌48小時且然後濃縮且藉由管柱層析(使用存於石油醚中之10%~80% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供黃色固體形式之化合物9c(5g)。LCMS(M+H+)：350。
步驟3：1-(4-氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲酸第三丁基酯(化合物9d)之製備
在N2下，向存於二噁烷/水(10mL,5：1,v/v)中之1-碘-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲酸第三丁基酯(化合物9c，1.1g,3mmol)、(4-氟苯基)酸(630mg,4.5mmol)及K2CO3(1.2g,9mmol)之混合物中添加Pd(PPh3)4(150mg,0.015mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時，且然後濃縮。藉由管柱層析(使用存於石油醚中之10%~50% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供化合物9d(550mg)。LCMS(M+H+)：318。
步驟4：1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡 (化合物9e)之製備
將存於HCl/MeOH(20mL)中之1-(4-氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲酸第三丁基酯(化合物9d，550mg,1.7mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供微黃色固體 形式之化合物9e(400mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：236。
步驟5：1-(4-氟苯基)-N-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺(實例9)之製備
向存於DCM(5mL)中之1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物9e，88mg,0.4mmol)及Et3N(204mg,2.0mmol)之溶液中添加異氰醯基苯(96mg,0.8mmol)且然後將反應混合物在室溫下攪拌30min。在真空中去除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之1-(4-氟苯基)-N-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺(實例9，20mg)。LCMS(M+H+)：337。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.85(s,1H),7.75(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.29-7.22(m,4H),7.04-6.92(m,1H),4.95(s,2H),4.18-4.14(m,2H),3.92-3.88(m,2H)。
實例10：
3-(4-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物10b)之製備
在0℃下，向存於DCM(50mL)中之4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡(化合物10a，3.7g,30mmol)及DIPEA(11.6g,90mmol)之溶液中添加Boc2O(7.2g,33mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮反應混合物且藉由管柱層析(使用存於石油醚中之30%~100% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物10b(4.7g)。LCMS(M+H+)：225。
步驟2：3-溴-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物10c)之製備
向存於CH3CN(50mL)中之6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物10b，4.6g,21mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS,5.6g,2.5mmol)且然後將反應混合物在室溫下攪拌48小時。濃縮反應混合物並藉由管柱層析(使用存於石油醚中之10%~80% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供黃色固體形式之化合物10c(5g)。LCMS(M+H+)：351。
步驟3：3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物10d)之製備
在N2下，向存於二噁烷/水(10mL,5：1,v/v)中之3-溴-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物10c，1.1g,3mmol)、(4-氟苯基)酸(630mg,4.5mmol)及K2CO3(1.2g,9mmol)之混合物中添加Pd(PPh3)4(150mg)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。然後濃縮反應液並藉由管柱層析(使用存於石油醚中之10%~50% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供化合物10d(550mg)。LCMS(M+H+)：319。
步驟4：3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡 (化合物10e)之製備
將存於HCl/MeOH(20mL)中之3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物10d，550mg,1.7mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供微黃色固體形式之化合物10e(400mg)。LCMS(M+H+)：219。
步驟5：3-(4-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例10)之製備
類似於實例9之製備藉由使用3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡(化合物10e)代替1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物9e)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例10(45mg)。LCMS(M+H+)：338。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.92(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.46(d,J=7.5Hz,2H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),7.27(t,J=7.9Hz,2H),7.03-6.96(m,1H),5.05(s,2H),4.51(t,J=5.3Hz,2H),4.03(t,J=5.3Hz,2H)。
實例11：
3-(4-氟苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物11a)之製備
在N2下，向存於二噁烷/水(10mL,5：1,v/v)中之3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e，1.1g,3mmol)、(4-氟苯基)酸(630mg,4.5mmol)及K2CO3(1.2g,9mmol)之混合物中添加Pd(PPh3)4(150mg)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。然後濃縮反應液且藉由管柱層析純化殘餘物以提供微黃色固體形式之化合物11a(550mg)。LCMS(M+H+)：318。
步驟2：3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物11b)之製備
將存於HCl/MeOH(20mL)中之3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物11a，550mg,1.7mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供微黃色固 體形式之化合物11b(400mg)。LCMS(M+H+)：218。
步驟3：N-(2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例11)之製備
向存於DCM(5mL)中之3-(三氟甲基)苯胺(64mg)及DIPEA(0.1mL)之混合物中添加三光氣(36mg)。在室溫下攪拌10min之後，向反應混合物中添加3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b，50mg)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時，然後使用EtOAc(10mL)稀釋，使用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌。濃縮有機層且藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之實例11(50mg)。LCMS(M+H+)：405。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.21(s,1H),7.90(s,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.54-7.46(m,3H),7.35-7.22(m,3H),4.95(s,2H),4.24(t,J=5.0Hz,2H),4.02(t,J=5.1Hz,2H)。
實例12：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-8-(4-氟苯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡 -2-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸(化合物12b)之製備：
向存於MeOH(13.5mL)中之8-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡(化合物12a，2.9g,12.4mmol)(關於其合成，參照：Liu,J.等人，Angew Chem Int.Ed.,2013,52,6953)之溶液中依序添加H2O(4.5mL)及NaOH(750mg,18.6mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌5小時，然後冷卻，藉由添加冰-水來驟冷，使用存於甲醇中之1.0N HCl溶液中和至pH 6.0，使用EtOAc/THF(60mL,5/2,v/v)萃取。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮以得到粗產物形式之化合物12b(2.5g)，其直接用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：206。
步驟2：N-苄基-3-(4-氟苯基)-N-(2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物12c)之製備：
向存於DMF(10mL)中之3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸(化合物12b，2.5g,12.4mmol)之溶液中添加2-(苄基胺基)乙醇(2.3g,15.0mmol)、EDCI(3.1g,16.1mmol)、HOBt(0.5g,3.7mmol)及DIPEA(3.0mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，藉由添加冰-水來驟冷，然後使用EtOAc(60mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃 縮。藉由管柱層析(使用存於石油醚中之40%~60% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物12c(3.0g)。LCMS(M+H+)：339。
步驟3：N-苄基-N-(2-氯乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物12d)之製備：
向存於二噁烷(8.0mL)中之N-苄基-3-(4-氟苯基)-N-(2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物12c，676mg,2.0mmol)之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(435μL,6.0mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，且然後藉由添加冰-水來驟冷，使用EtOAc/石油醚(50mL,1/1,v/v)萃取兩次。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮以得到粗製化合物12d(712mg)，其直接用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：357。
步驟4：2-苄基-8-(4-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1-酮(化合物12e)之製備：
向存於無水THF(10mL)中之N-苄基-N-(2-氯乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物12d，712mg,2.0mmol)之溶液中添加氫化鈉(存於礦物油中之60%分散液，120mg,3.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，使用THF(50mL)稀釋，並使用十水合硫酸鈉驟冷。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後過濾並濃縮。藉由管柱層析(使用存於石油醚中之25%~35% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物12e(512mg)。LCMS(M+H+)：321。
步驟5：2-苄基-8-(4-氟苯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡 (化合物12f)之製備：
向存於THF(2.0mL)中之2-苄基-8-(4-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1-酮(化合物12e，96mg,0.3mmol)之溶液中添加氫化鋁鋰(12mg,0.3mmol)並在室溫下攪拌1小時。使用THF(30mL)稀釋反應混合物，藉由添加十水合硫酸鈉來驟冷。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後過濾並濃縮以得到粗製化合物12f(92mg)，其直接用於 下一步驟中。LCMS(M+H+)：307。
步驟6：8-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡 (化合物12h)之製備：
向存於EtOH(20mL)中之2-苄基-8-(4-氟苯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡(化合物12f，640mg,2.0mmol)之溶液中添加氫氧化鈀(20%，位於碳上，使用約50%水潤濕，0.5g)。將反應混合物在1atm.H2下加熱至回流過夜。在冷卻至室溫之後，過濾反應混合物並濃縮以得到粗製化合物12h(432mg)，其直接用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：217。
步驟7：N-(3-氯-4-氟-苯基)-8-(4-氟苯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡 -2-甲醯胺(實例12)之製備：
向存於DCM(2.0mL)中之8-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡(化合物12h，54mg,0.25mmol)之溶液中添加DIPEA(0.1mL)、N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i，80mg,0.3mmol)(關於其合成，參照：Sheng,C.等人，Eur.J.Med.Chem.2011,46,5276)。將反應混合物在40℃下攪拌3小時。在真空中濃縮反應混合物以得到粗產物，藉由製備型HPLC純化以提供實例12(10mg)。LCMS(M+H+)：388。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.59(dd,J=2.5,6.8Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.18-7.07(m,3H),6.75(d,J=2.8Hz,1H),6.33(d,J=2.8Hz,1H),4.88(s,2H),4.12(d,J=4.5Hz,2H),3.94(d,J=5.8Hz,2H)。
實例13：
N-(2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例13之製備：
類似於實例9之製備藉由使用3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b，50mg)代替1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物9e)且使用1-氟-2-異氰醯基-苯(44mg)代替異氰醯基苯來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例13(40mg)。LCMS(M+H+)：355。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.92(s,1H),7.83(s,1H),7.53-7.42(m,4H),7.27(t,J=8.9Hz,2H),7.14-7.06(m,2H),4.92(s,2H),4.22(t,J=5.3Hz,2H),4.04-3.96(m,2H)。
實例14：
N,3-雙(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例14之製備：
類似於實例11之製備藉由使用4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例14(20mg)。LCMS(M+H+)：355。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.92(s,1H),7.83(s,1H),7.54-7.40(m,4H),7.27(t,J=8.9Hz,2H),7.16-7.04(m,2H),4.92(s,2H),4.22(t,J=5.3Hz,2H),4.04-3.95(m,2H)。
實例15：
N-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例15之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例15。LCMS(M+H+)：371。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.06(s,1H),7.84(s,1H),7.63(s,1H),7.53-7.45(m,2H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),4.94(s,2H),4.23(m,2H),4.00(m,2H)。
實例16：
N-(3-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例16之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-胺基苯甲腈代替2-氟苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例16(30mg)。LCMS(M+H+)：362。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.21(s,1H),7.92(s,1H),7.84(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.54-7.39(m,4H),7.32-7.22(m,2H),4.95(s,2H),4.24(m,2H),4.02(m,2H)。
實例17：
N-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例17之製備：
類似於實例11之製備藉由使用4-氯苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例17(30mg)。LCMS(M+H+)：371。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.00(s,1H),7.83(s,1H),7.49(d,J=8.3Hz,4H),7.37-7.22(m,4H),4.93(s,2H),4.27-4.17(m,2H),4.01(d,J=4.8Hz,2H)。
實例18：
3-(2-氰基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例18之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(2-氰基苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例18(20mg)。LCMS(M+H+)：344。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.86(s,1H),7.94(d,J=7.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(t,J=7.5Hz,1H),7.59-7.40(m,4H),7.29-7.20(m,2H),7.01-6.92(m,1H),4.84(s,2H),4.28(t,J=5.0Hz,2H),4.03(t,J=5,1Hz,2H)。
實例19：
N-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例19之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氟苯胺代替2-氟苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例19(30mg)。LCMS(M+H+)：355。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.14-9.01(m,1H),7.83(s,1H),7.50(dd,J=5.6,8.2Hz,2H),7.42(d,J=12.0Hz,1H),7.35-7.18(m,4H),6.78(t,J=7.8Hz,1H),4.93(s,2H),4.28-4.17(m,2H),4.01(d,J=5.3Hz,2H)。
實例20：
N-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例20之製備：
類似於實例11之製備藉由使用4-氯-3-氟-苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例20。LCMS(M+H+)：389。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.20(s,1H),7.83(s,1H),7.70-7.57(m,1H),7.53-7.40(m,3H),7.35-7.21(m,3H),4.93(s,2H),4.30-4.15(m,2H),4.01(d,J=4.8Hz,2H)。
實例21：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例21之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟-苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例21(32mg)。LCMS(M+H+)：389。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.05(s,1H),7.83(s,1H),7.72(dd,J=2.3,6.8Hz,1H),7.49(dd,J=5.5,8.5Hz,2H),7.44-7.38(m,1H),7.30(td,J=9.0,18.2Hz,3H),4.93(s,2H),4.22(t,J=5.0Hz,2H),4.06-3.95(m,2H)。
實例22：
3-(4-氟苯基)-N-(4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例22之製備：
類似於實例11之製備藉由使用4-胺基-吡啶代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例22(30mg)。LCMS(M+H+)：338。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.31(s,1H),8.34(d,J=6.3Hz,2H),7.83(s,1H),7.56-7.42(m,4H),7.33-7.21(m,2H),4.95(s,2H),4.23(t,J=5.1Hz,2H),4.11-3.98(m,2H)。
實例23：
N-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例23之製備：
類似於實例11之製備藉由使用4-胺基苯甲腈代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例23(35mg)。LCMS(M+H+)：362。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.35(s,1H),7.83(s,1H),7.75-7.63(m,4H),7.49(dd,J=5.5,8.5Hz,2H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),4.95(s,2H),4.24(t,J=5.3Hz,2H),4.02(t,J=5.3Hz,2H)。
實例24：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物24b)之製備：
類似於化合物11b藉由使用(2-氟苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備化合物24b。獲得白色固體形式之化合物24b(250mg)。LCMS(M+H+)：218。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例24)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺及3-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物24b)來製備實例24。獲得白色固體形式之實例24(10mg)。LCMS(M+H+)：389。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.77(s,1H),7.50(dd,J=2.6,6.5Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.27-7.16(m,3H),7.12-7.04(m,1H),6.57(s,1H),4.79(s,2H),4.40(t,J=5.5Hz,2H),4.07(t,J=5.4Hz,2H)。
實例25：
3-(3-甲氧基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例25之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(3-甲氧基1苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例25。LCMS(M+H+)：349。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.91(s,1H),7.86(s,1H),7.44(d,J=7.8Hz,2H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.25(t,J=7.8Hz,2H),7.07-6.94(m,3H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),4.95(s,2H),4.22(t,J=5.0Hz,2H),4.01(d,J=5.3Hz,2H),3.81(s,3H)。
實例26：
3-環戊基-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-(環戊烯-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物26a)之製備
將存於二噁烷/H2O(30mL,4：1,v/v)中之環戊烯-1-基酸(144mg 1.2mmol)、Pd(PPh3)4(240mg,0.03mmol)、Cs2CO3(800mg,2.2mmol)及3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e，400mg,1.1mmol)之混合物在N2下回流12小時。使用EtOAc(30mL)稀釋反應混合物，使用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。濃縮有機層。藉由管柱層析純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物26a(275mg)。LCMS(M+H+)：290。
步驟2：3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物26b)之製備
在N2下，向存於MeOH(20mL)中之3-(環戊烯-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物26a，275mg,0.9mmol) 之溶液中添加Pd/C(80mg)，且將反應混合物在室溫及H2下攪拌12小時。然後過濾掉固體，濃縮濾液以提供無色油狀物形式之化合物26b(270mg)。LCMS(M+H+)：292。
步驟3：3-環戊基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物26c)之製備
將存於HCl/MeOH(20mL)中之3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物26b，270mg,0.9mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供微黃色固體形式之化合物26c(230mg)。LCMS(M+H+)：192。
步驟4：3-環戊基-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例26)之製備
類似於實例11之製備藉由分別使用苯胺及3-環戊基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物26c)代替3-(三氟甲基)苯胺及3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例26。LCMS(M+H+)：311。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.81(br.s,1H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),7.35-7.19(m,3H),6.98(t,J=7.3Hz,1H),4.69(s,2H),4.15-4.04(m,2H),3.93(t,J=5.4Hz,2H),2.88-2.76(m,1H),2.26-1.21(m,8H)。
實例27：
3-(2-甲氧基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例27之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(2-甲氧基1苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例27。LCMS (M+H+)：349。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.84(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.43(d,J=7.8Hz,2H),7.34-7.21(m,4H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.98(td,J=7.3,19.0Hz,2H),4.72(s,2H),4.21(t,J=5.3Hz,2H),4.01(t,J=5.4Hz,2H),3.81(s,3H)。
實例28：
N-苯基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例28之製備：
步驟1：N-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(化合物28a)之製備
在0℃下，向存於THF(15mL)中之3-碘-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物1h，500mg,1.4mmol)之溶液中添加異丙基氯化鎂(1.7mL,3.4mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，然後在0℃下逐滴添加存於THF(5mL)中之2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(380mg,2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使用飽和氯化銨水溶液(20mL)緩慢終止反應並使用EtOAc(30mL)萃取。使用鹽水洗滌有機層，並濃縮以提供白色固體形式之化合物28a(450mg)。LCMS(M+H+)：369。
步驟2：N-苯基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例28)之製備
在N2下，向存於DMSO/H2O(10：1,2mL,v/v)中之N-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物28a，100mg,0.3mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(108mg,0.6mmol)及K2CO3(83mg,0.6mmol)之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(15mg)。將所得混合物在80℃下攪拌12小時。在冷卻之後，然後過濾反應混合物，並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之實例28(19mg)。LCMS(M+H+)：388。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.77(d,J=5.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.73(s,1H),7.42-7.33(m,5H),7.16-7.11(m,1H),6.79(s,1H),5.18(s,2H),4.39(t,J=5.3Hz,2H),4.10(t,J=5.3Hz,2H)。
實例29：
3-(4-氰基-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例29之製備：
類似於實例28之製備藉由使用2-氯吡啶-4-甲腈代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例29(11mg)。LCMS(M+H+)：345。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.75(d,J=4.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.74(s,1H),7.42-7.32(m,5H),7.31-7.12(m,1H),6.65(br.s,1H),5.14(s,2H),4.37(t,J=5.3Hz,2H),4.09(t,J=5.4Hz,2H)。
實例30：
N-(3-氯苯基)-3-(2-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例30之製備：
步驟1：N-(3-氯苯基)-3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(化合物30a)之製備
類似於化合物1h藉由使用1-氯-3-異氰醯基-苯(500mg)代替異氰醯基苯來製備化合物30a。獲得白色固體形式之化合物30a(500mg)。LCMS(M+H+)：403。
步驟2：N-(3-氯苯基)-3-(2-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例30)之製備
向存於二噁烷/水(10mL,10：1,v/v)中之N-(3-氯苯基)-3-(2-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物30a，0.1g,0.3mmol)之溶液中添加(2-氟苯基)酸(40mg,0.33mmol)、Pd(PPh3)4(10mg,0.09mmol)及Cs2CO3(195mg,0.6mmol)。將反應混合物在70℃及氮下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之實例30(5mg)。LCMS(M+H+)：371。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.15(br.s,1H),7.78-7.57(m,2H),7.52-7.15(m,6H),7.00(d,J=7.3Hz,1H),4.91-4.74(m,2H),4.24(br.s,2H),4.04(br.s,2H)。
實例31：
N-(3-氯苯基)-3-(鄰-甲苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例31之製備：
類似於實例30之製備藉由使用(2-甲基苯基)酸代替(2-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例31(10mg)。LCMS(M+H+)：367。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.04(s,1H),7.59(d,J=12.8Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.15(m,5H),7.00(d,J=7.9Hz,1H),4.68(s,2H),4.24(br.s,2H),4.02(br.s,2H),2.27(s,3H)。
實例32：
N-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例32之製備：
在0℃下，向存於THF(5mL)中之5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺(40mg,0.32mmol)及Et3N(65mg,0.64mmol)之混合物中緩慢添加氯甲酸苯基 酯(50mg,0.12mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。使用EtOAc(20mL)稀釋反應混合物，使用NaHCO3飽和水溶於(20mL)及鹽水(30mL)洗滌，並藉由無水硫酸鈉乾燥。在真空中去除溶劑。將殘餘物溶於DMF(2mL)中，向其中添加3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)(41mg,0.32mmol)及DIPEA(0.2mL)。然後將反應混合物在80℃下攪拌1小時。對反應混合物實施製備型HPLC以提供白色固體形式之實例32。LCMS(M+H+)：370。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.70(s,1H),7.83(s,1H),7.69-7.62(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.50(dd,J=5.5,8.7Hz,2H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),4.95(s,2H),4.20(t,J=5.3Hz,2H),4.04-3.96(m,2H),2.37(d,J=2.8Hz,3H)。
實例33：
3-(2-氟苯基)-N-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例33之製備：
類似於實例24之製備藉由使用4-氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例33(45mg)。LCMS(M+H+)：355。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.01-8.77(m,1H),7.73(d,J=1.9Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.39-7.25(m,3H),7.09(t,J=8.9Hz,2H),4.82(s,2H),4.24(t,J=5.4Hz,2H),4.08-3.97(m,2H)。
實例34：
3-(2-氟苯基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例34之製備：
類似於實例24之製備藉由使用3-三氟-4-氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例34(21mg)。LCMS(M+H+)：423。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.18(s,1H),7.89(dd,J=2.6,6.3Hz,1H),7.82-7.64(m,2H),7.52-7.21(m,5H),4.84(s,2H),4.26(t,J=5.4Hz,2H),4.09-3.96(m,2H)。
實例35：
N-(3-氯苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例35之製備：
類似於實例30之製備藉由使用(3,4-二氟苯基)酸代替(2-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例35(15mg)。LCMS(M+H+)：389。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.67(s,1H),7.46(s,1H),7.37-7.27(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.10-7.04(m,1H),7.01-6.92(m,2H),6.56(s,1H),4.75(s,2H),4.36(t,J=5.5Hz,2H),4.12-3.98(m,2H)。
實例36：
N-(3-氯苯基)-3-(2,3-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例36之製備：
類似於實例30之製備藉由使用(3,4-二氟苯基)酸代替(2-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例36(23mg)。LCMS(M+H+)：389。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(s,1H),7.46(d,J=1.3Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),7.19-7.00(m,4H),6.60(s,1H),4.79(s,2H),4.36(t,J=5.5Hz,2H),4.07(t,J=5.5Hz,2H)。
實例37：
3-(3-氰基-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例37之製備：
類似於實例28之製備藉由使用2-氯吡啶-3-甲腈代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例37(15mg)。LCMS(M+H+)：345。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.89(s,2H),8.37-8.32(m,1H),8.28(s,1H),7.43(s,3H),7.31-7.22(m,2H),7.03-6.92(m,1H),5.04(s,2H),4.31-4.27(m,2H),4.06-4.01(m,2H)。
實例38：
3-(3-氯-2-氟-苯基)-N-(3-氯苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例38之製備：
類似於實例30之製備藉由使用(2-氟-3-氯苯基)酸代替(2-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例38(41mg)。LCMS(M+H+)：405。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.76(s,1H),7.47-7.37(m,2H),7.28-7.21(m,3H),7.20-7.15(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.64(s,1H),4.79(s,2H),4.41(t,J=5.5Hz,2H),4.07(t,J=5.5Hz,2H)。
實例39：
3-(5-氯-2-氟-苯基)-N-(3-氯苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例39之製備：
類似於實例30之製備藉由使用(2-氟-5-氯苯基)酸代替(2-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例39(40mg)。LCMS(M+H+)：405。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.71(d,J=0.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.33(dd,J=2.6,6.5Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.25-7.22(m,2H),7.13(dd,J=8.8,9.9Hz,1H),7.09-7.04(m,1H),6.59(s,1H),4.78(s,2H),4.36(t,J=5.5Hz,2H),4.06(t,J=5.5Hz,2H)。
實例40：
N-(3-氯苯基)-3-(2,5-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例40之製備：
類似於實例30之製備藉由使用(2,5-二氟苯基)酸代替(2-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例40(23mg)。LCMS(M+H+)：389。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.76(s,1H),7.42(s,1H),7.25-7.19(m,2H),7.14(dt,J=4.6,9.3Hz,1H),7.10-6.95(m,3H),6.74(s,1H),4.79(s,2H),4.38(t,J=5.4Hz,2H),4.05(t,J=5.5Hz,2H)。
實例41：
3-[3-(二氟甲基)苯基]-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例41之製備：
類似於實例28之製備藉由使用1-溴-3-(二氟甲基)苯代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例41。LCMS(M+H+)：369。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.91(s,1H),7.90(s,1H),7.67-7.54(m,3H),7.49-7.39(m,3H),7.25(t,J=7.8Hz,2H),7.05-6.97(m,2H),4.96(s,2H),4.22(d,J=5.0Hz,2H),4.01(t,J=5.0Hz,2H)。
實例42：
3-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例42之製備：
類似於實例28之製備藉由使用6-氯-3-氟-2-甲基-吡啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例42。LCMS(M+H+)：352。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.92(s,1H),8.04(s,1H),7.66-7.53(m,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.26(t,J=7.8Hz,2H),6.97(t,J=7.3Hz,1H),5.04(s,2H),4.22(t,J=4.9Hz,2H),4.00(t,J=5.1Hz,2H),2.3(s,3H)。
實例43：
3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例43之製備：
類似於實例28之製備藉由使用2-氯-5-氟-4-甲基-吡啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例43。LCMS(M+H+)：352。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.91(s,1H),8.43(s,1H),8.04(s,1H),7.68(d,J=6.0Hz,1H),7.43(d,J=7.8Hz,2H),7.25(t,J=7.8Hz,2H),7.01-6.89(m,1H),5.02(s,2H),4.26-4.15(m,2H),3.99(t,J=5.0Hz,2H),2.31(s,3H)。
實例44：
N-苯基-3-(2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例44之製備：
類似於實例28之製備藉由使用2-氯吡啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例44(30mg)。LCMS(M+H+)：320。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.68(d,J=5.1Hz,1H),8.30(br.s,1H),8.15(s,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.09-7.05(m,1H),5.15(s,2H),4.37(t,J=5.4Hz,2H),4.13(d,J=5.6Hz,2H)。
實例45：
N-苯基-3-噻唑-2-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例45之製備：
類似於實例28之製備藉由使用2-溴噻唑代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例45(12mg)。LCMS(M+H+)：326。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.01(s,1H),7.84(d,J=3.3Hz,1H),7.53(d,J=3.4Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.30(t,J=7.9Hz,2H),7.10-7.03(m,1H),5.11(s,2H),4.35-4.31(m,2H),4.10(t,J=5.3Hz,2H)。
實例46：
N-苯基-3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例46之製備：
類似於實例28之製備藉由使用4-三氟甲基-2-溴噻唑代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例46(12mg)。LCMS(M+H+)：394。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.06(s,2H),7.42-7.38(m,2H),7.34-7.24(m,2H),7.11-7.02(m,1H),5.12(s,2H),4.37-4.32(m,2H),4.10(s,2H)。
實例47：
3-(5-氯噻唑-2-基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例47之製備：
類似於實例28之製備藉由使用5-氯-2-溴噻唑代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例47(17mg)。LCMS(M+H+)：360。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.95(s,1H),7.67(s,1H),7.44-7.39(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.10-7.02(m,1H),5.07(s,2H),4.37-4.27(m,2H),4.10-4.06(m,2H)。
實例48：
3-(3,4-二氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例48之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(3,4-二氟苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例48(10mg)。LCMS(M+H+)：355。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.90(s,1H),7.89(s,1H),7.64-7.41(m,4H),7.32-7.17(m,3H),7.05-6.94(m,1H),4.94(s,2H),4.22(t,J=5.3Hz,2H),4.08-3.88(m,2H)。
實例49：
3-(6-氯-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例49之製備：
類似於實例28之製備藉由使用2,6-二氯吡啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例49。LCMS(M+H+)：354。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.92(s,1H),8.14(s,1H),7.88-7.83(m,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),7.31-7.22(m,3H),7.00-6.95(m,1H),5.04(s,2H),4.25(t,J=5.1Hz,2H),4.02(t,J=5.1Hz,2H)。
實例50：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (50b)之製備
類似於化合物11b藉由使用(2,4-二氟苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備化合物50b。獲得白色固體形式之化合物50b(250mg)。LCMS(M+H+)：236。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例50)之製備
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-三氟甲基苯胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物50b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例50(10mg)。LCMS(M+H+)：407。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.15(s,1H),7.80-7.61(m,2H),7.59-7.24(m,4H),7.24-7.12(m,1H),4.79(s,2H),4.24(t,J=5.1Hz, 2H),4.07-3.93(m,2H)。
實例51：
3-(2,4-二氟苯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例51之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-三氟甲基苯胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物50b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例51(22mg)。LCMS(M+H+)：409。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.31(d,J=10.0Hz,1H),7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.55-7.29(m,4H),7.19(dt,J=2.4,8.5Hz,1H),4.80(s,2H),4.24(t,J=5.3Hz,2H),4.12-3.93(m,2H)。
實例52：
3-(4-氟-3-甲基-苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例52之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(3-甲基-4-氟苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例52(26mg)。 LCMS(M+H+)：351。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.89(s,1H),7.80(s,1H),7.45(d,J=7.7Hz,2H),7.40-7.35(m,1H),7.31-7.12(m,4H),7.03-6.91(m,1H),4.92(s,2H),4.22(t,J=5.3Hz,2H),4.07-3.92(m,2H),2.29(d,J=1.5Hz,3H)。
實例53：
3-(4-氟苯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：N-(2-羥基-1-甲基-乙基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物53a)之製備
向存於MeOH(300mL)中之1H-吡唑-5-甲醛(化合物1a，54.0g,562.5mmol)之溶液中添加2-胺基丙-1-醇(41.2g,675mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。在0℃下添加NaBH4(25.9g,675.0mmol)且將反應混合物再攪拌1小時，隨後添加H2O(300mL)及Boc2O(147.1g,675.0mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時，並使用EtOAc(600mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由管柱層析(使用存於DCM中之0%~5% MeOH洗脫)純化殘餘物以提供無色油狀物形式之化合物53a(80g)。LCMS(M+H+)：334。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.55-7.46(m,1H),6.30-6.07(m,1H),4.62-4.37(m,2H),4.33-3.99(m,1H),3.74-3.47(m,2H),1.54-1.27(m,9H),1.12(d,J=7.0Hz,3H)。
步驟2：甲烷磺酸2-[第三丁氧基羰基(1H-吡唑-5-基甲基)胺基]丙基酯(化合物53b)之製備
在0℃下，向存於DCM(800mL)中之N-(2-羥基-1-甲基-乙基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物53a，80.0g,117.2mmol)及Et3N(100.5g,995.6mmol)之混合物中緩慢添加MsCl(57.3g,497.8mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後使用水(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，並藉由Na2SO4乾燥。濃縮有機層以提供化合物53b(100g，粗製物)，其直接用於下一步驟中。
步驟3：6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物53c)之製備
在0℃下，向存於DMF(1000mL)中之甲烷磺酸2-[第三丁氧基羰基(1H-吡唑-5-基甲基)胺基]丙基酯(化合物53b，100.0g,313.4mmol)之溶液中逐份添加NaH(15.0g,376.2mmol)。然後將反應混合物在室溫下攪拌12小時，傾倒至水(2000mL)中並使用EtOAc(1000mL)萃取兩次。合併有機層並濃縮。藉由管柱層析(使用存於石油醚中之 10%~80% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供無色油狀物形式之化合物53c(18.0g)。LCMS(M+H+)：238。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.55-7.46(m,1H),6.20(s,1H),4.98-4.91(m,1H),4.85-4.76(m,1H),4.45-4.33(m,1H),4.26-4.18(m,1H),4.16-4.08(m,1H),1.53(s,9H),1.23-1.10(m,3H)。
步驟4：3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物53d)之製備
向存於CH3CN(40mL)中之6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物53c，3.3g,14.8mmol)之溶液中緩慢添加NIS(5.0g,22.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時且然後使用EtOAc(50mL)萃取，使用鹽水(50mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層並濃縮，且藉由管柱層析(使用存於石油醚中之10%~80% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物53d(4.8g)。
步驟5：3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物53e)之製備
在N2下，向存於二噁烷/水(10mL,5：1,v/v)中之3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物53d，1.1g,3mmol)、(4-氟苯基)酸(630mg,4.5mmol)及K2CO3(1.2g,9mmol)之混合物中添加Pd(PPh3)4(150mg)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。濃縮反應液且藉由管柱層析純化殘餘物以提供微黃色固體形式之化合物53e(550mg)。LCMS(M+H+)：332。
步驟6：3-(4-氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物53f)之製備
將存於HCl/MeOH(20mL)中之3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物53e，550mg,1.7mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供微 黃色固體形式之化合物53f(400mg)。LCMS(M+H+)：232。
步驟7：3-(4-氟苯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例53)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-三氟甲基苯胺且使用3-(4-氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物53f)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例53(16mg)。LCMS(M+H+)：405。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.12(s,1H),7.86(s,1H),7.55(dd,J=5.4,8.8Hz,2H),7.43(dd,J=6.5,10.7Hz,2H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),5.19(d,J=16.7Hz,1H),4.95-4.87(m,1H),4.66(d,J=16.6Hz,1H),4.28-4.17(m,1H),3.54(s,1H),1.18(d,J=6.9Hz,3H)。
實例54：
N-[(3-氯-4-氟-苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例54之製備：
類似於實例11之製備藉由使用(3-氯-4-氟-苯基)甲胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例54(27mg)。LCMS(M+H+)：403。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.81(s,1H),7.55(t,J=5.6Hz,1H),7.50-7.46(m,3H),7.35-7.25(m,4H),4.81(s,2H),4.25(d,J=5.5Hz,2H),4.14(t,J=5.6Hz,2H),3.89(t,J=5.6Hz,2H)。
實例55：
N-[(3,5-二氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例55之製備：
類似於實例11之製備藉由使用(3,5-二氯-苯基)甲胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例55。LCMS(M+H+)：419。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.86-7.74(m,1H),7.59(t,J=5.7Hz,1H),7.52-7.40(m,3H),7.31(d,J=1.9Hz,2H),7.29-7.14(m,2H),4.82(s,2H),4.26(d,J=5.8Hz,2H),4.15(t,J=5.3Hz,2H),3.89(t,J=5.3Hz,2H)。
實例56：
N-(4-氯-5-甲基-2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例56之製備：
類似於實例32之製備藉由使用4-氯-5-甲基-吡啶-2-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例56(21mg)。LCMS(M+H+)：386。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.85(s,1H),8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.50(dd,J=5.5,8.8Hz, 2H),7.34-7.19(m,2H),4.96(s,2H),4.25-4.16(m,2H),4.05-3.97(m,2H),2.25(s,3H)。
實例57：
3-(4-氯-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例57之製備：
類似於實例28之製備藉由使用2,4-二氯吡啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例57。LCMS(M+H+)：354。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.07(s,1H),8.55(d,J=5.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.31(dd,J=1.9,5.4Hz,1H),7.25(t,J=7.9Hz,2H),6.96(t,J=7.4Hz,1H),5.05(s,2H),4.24(t,J=5.1Hz,2H),4.03(t,J=5.1Hz,2H)。
實例58：
N-[(2-氯-3-氟-苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例58之製備：
類似於實例11之製備藉由使用(2-氯-3氟-苯基)甲胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例58(26mg)。 LCMS(M+H+)：403。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.82(s,1H),7.57(t,J=5.5Hz,1H),7.48(dd,J=5.4,8.7Hz,2H),7.38-7.15(m,5H),4.84(s,2H),4.37(d,J=5.5Hz,2H),4.17(t,J=5.1Hz,2H),3.92(d,J=5.3Hz,2H)。
實例59：
N-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例59之製備：
類似於實例11之製備藉由使用(2,5-二氯-苯基)甲胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例59(21mg)。LCMS(M+H+)：419。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.78(s,1H),7.53-7.41(m,4H),7.39-7.31(m,1H),7.28-7.17(m,2H),7.09(br.s,1H),4.76(s,2H),4.49(d,J=4.3Hz,2H),4.10(d,J=5.3Hz,2H),3.87(d,J=5.0Hz,2H)。
實例60：
3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例60之製備：
在0℃下，向存於THF(5mL)中之5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺(40mg,0.32mmol)及Et3N(65mg,0.64mmol)之混合物中添加氯甲酸苯基酯(50mg,0.12mmol)。在室溫下攪拌12小時之後，使用EtOAc(20mL)稀釋反應混合物，使用NaHCO3飽和水溶液(20mL)洗滌。使用鹽水(30mL)洗滌分離之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥。在真空中去除溶劑。將殘餘物溶於DMF(2mL)中，向其中添加3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物50b，44mg,0.32mmol)及DIPEA(0.2mL)。將所得混合物在80℃下攪拌1小時，然後藉由製備型HPLC實施純化以提供白色固體形式之實例60(16mg)。LCMS(M+H+)：388。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.63(br.s,1H),8.43(br.s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.59-7.45(m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.23-7.11(m,1H),4.81(s,2H),4.21(d,J=5.0Hz,2H),4.02(s,2H),2.36(d,J=2.5Hz,3H)。
實例61：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例61之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-三氟甲基苯胺且使用3-(4-氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物53f)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例61(27mg)。LCMS(M+H+)：403。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm8.96(s,1H),7.86(s,1H),7.74(dd,J=2.5,6.9Hz,1H),7.55(dd,J=5.5,8.8Hz,2H),7.45-7.40(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),5.20(d,J=16.7Hz,1H),4.96-4.87(m,1H),4.65(d,J=16.7Hz,1H),4.29-4.22(m,1H),4.21-4.14(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)。
實例62：
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例62之製備：
類似於實例11之製備藉由使用2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例62(33mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.06(s,1H),8.07(d,J=1.8Hz,1H),7.92-7.82(m,2H),7.56-7.44(m,3H),7.33-7.21(m,2H),4.97(s,2H),4.25(t,J=5.3Hz,2H),4.04(t,J=5.1Hz,2H),2.81-2.73(m,3H)。
實例63：
N-(苯并噻吩-3-基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲 醯胺
實例63之製備：
類似於實例11之製備藉由使用2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例63(24mg)。LCMS(M+H+)：393。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.04(s,1H),7.96-7.91(m,1H),7.88-7.84(m,2H),7.58(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.28(t,J=8.8Hz,2H),5.00(s,2H),4.26(t,J=5.2Hz,2H),4.07(t,J=5.4Hz,2H)。
實例64：
3-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例64之製備：
類似於實例11之製備藉由使用2-(三氟甲基)吡啶-4-胺代替3-三氟甲基苯胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。提供白色固體形式之實例64(10mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.64(s,1H),8.52(d,J=5.5Hz,1H),8.00(d,J=1.8Hz,1H),7.72(s,2H),7.55-7.46(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.20(dt,J=2.4,8.3Hz,1H),4.84(s,2H),4.27(t,J=5.3 Hz,2H),4.06(t,J=5.3Hz,2H)。
實例65：
3-(3-環丙基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例65之製備：
類似於實例28之製備藉由使用1-溴-3-環丙基-苯代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例65(15mg)。LCMS(M+H+)：359。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.76(s,1H),7.39-7.31(m,5H),7.10(br.s,3H),7.03-6.96(m,1H),6.70-6.53(m,1H),4.90(s,2H),4.38(m,2H),4.04(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.11-0.98(m,2H),0.81-0.68(m,2H)。
實例66：
3-(2-羥基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例66之製備：
類似於實例28之製備藉由使用2-溴酚代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例66。LCMS(M+H+)：335。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.65(br.s,1H),8.84(s,1H),7.64(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.27-7.17(m,3H),7.12(t,J=7.7Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.85(t,J=7.0Hz,1H),4.76(s,2H),4.21(m,2H),4.00(m,2H)。
實例67：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物67a)之製備
在0℃下，向存於THF(15mL)中之3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e，500mg,1.4mmol)之溶液中添加異丙基氯化鎂(1.7mL,3.4mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，然後在0℃下逐滴添加存於THF(5mL)中之2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(380mg,2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後使用飽和氯化銨水溶液(20mL)驟冷，並使用EtOAc(30mL)萃取。使用鹽水洗滌有機層，並濃縮以提供白色固體形式之化合物67a(450mg)。LCMS(M+H+)：350。
步驟2：3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5- 甲酸第三丁基酯(化合物67b)之製備
在N2下，向存於DMSO/H2O(10mL,10：1,v/v)中之3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物67a，450mg,1.3mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(324mg,1.8mmol)及K2CO3(252mg,1.8mmol)之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(50mg)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。然後過濾反應混合物，藉由管柱層析純化濾液以提供白色固體形式之化合物67b(300mg)。LCMS(M+H+)：369。
步驟3：3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物67c)之製備
將存於HCl/MeOH(20mL)中之3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物67b，300mg,1.7mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供微黃色固體形式之化合物67c(200mg)。LCMS(M+H+)：269。
步驟4：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例67)之製備
類似於實例11之製備藉由分別使用3-氯-4-氟苯胺及3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物67c)代替3-(三氟甲基)苯胺及3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例67(8 mg)。LCMS(M+H+)：440。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.13(br.s,1H),8.85(d,J=5.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.08(br.s,1H),7.74(d,J=4.4Hz,1H),7.52(d,J=4.3Hz,1H),7.40(br.s,1H),7.36-7.24(m,1H),5.09(s,2H),4.26(m,2H),4.01(m,2H)。
實例68：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并 [1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物68b)之製備：
類似於化合物67c藉由使用2-氯-5-氟-4-甲基-吡啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備化合物68b。獲得白色固體形式之化合物68b(250mg)。LCMS(M+H+)：233。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例68)之製備：
類似於實例11之製備藉由分別使用3-氯-4-氟苯胺及3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物68b)代替3-(三氟甲基)苯胺及3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例68(30mg)。LCMS(M+H+)：404。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.09(s,1H),8.45(d,J=1.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.78-7.67(m,2H),7.45-7.39(m,1H), 7.35-7.29(m,1H),5.03(s,2H),4.23(t,J=5.3Hz,2H),3.99(t,J=5.3Hz,2H),2.32(s,3H)。
實例69：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物69b)之製備：
類似於化合物67c藉由使用2-氯-5-氟-吡啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備化合物69b。獲得白色固體形式之化合物69b(250mg)。LCMS(M+H+)：219。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例69)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物69b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例69(50mg)。LCMS(M+H+)： 390。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.09(s,1H),8.58(d,J=2.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.78(s,3H),7.45-7.39(m,1H),7.36-7.29(m,1H),5.04(s,2H),4.24(t,J=5.3Hz,2H),4.00(t,J=5.3Hz,2H)。
實例70：
N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例70之製備：
類似於實例11之製備藉由使用2-氯吡啶-4-胺代替3-三氟甲基苯胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例70(27mg)。LCMS(M+H+)：390。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.49(s,1H),8.16(d,J=5.8Hz,1H),7.71(d,J=1.3Hz,1H),7.61(d,J=1.3Hz,1H),7.55-7.30(m,3H),7.25-7.13(m,1H),4.82(s,2H),4.26(t,J=5.3Hz,2H),4.10-3.98(m,2H)。
實例71：
3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例71之製備：
類似於實例11藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使 用3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物67c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例71。LCMS(M+H+)：442。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.35(s,1H),8.85(d,J=5.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.09(s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.43(dd,J=6.4,10.7Hz,2H),5.09(s,2H),4.26(d,J=5.3Hz,2H),4.03(d,J=5.4Hz,2H)。
實例72：
N,3-雙(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(3-氯-4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物72b)之製備：
類似於化合物11b藉由使用(3-氯-4-氟-苯基)酸(300mg)代替(4-氟-苯基)酸來製備化合物72b。獲得白色固體形式之化合物72b(250mg)。LCMS(M+H+)：252。
N,3-雙(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例72)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(3-氯-4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物72b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例72(10mg)。LCMS(M+H+)：443。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.09(s,1H),7.90(s,1H),7.76-7.61(m,2H),7.55-7.37(m,3H),7.37-7.27(m,1H),4.95(s,2H),4.22(d,J=4.8Hz,2H),3.99(m,2H。
實例73：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-環己基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-環己基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物73c)之製備：
類似於化合物26c藉由使用環己烯-1-基酸代替環戊烯-1-基酸 來製備化合物73c。獲得白色固體形式之化合物73c(250mg)。LCMS(M+H+)：306。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-環己基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例73)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-環己基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物73c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例73(10mg)。LCMS(M+H+)：377。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.98(s,1H),7.75(dd,J=2.5,6.8Hz,1H),7.44(td,J=4.3,7.2Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.31-7.29(m,1H),4.69(s,2H),4.13-4.08(m,2H),3.95-3.90(m,2H),2.42(m,1H),1.86-1.63(m,5H),1.38-1.20(m,5H)。
實例74：
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例74之製備：
類似於實例11之製備藉由使用5-胺基-2-氟-苯甲腈代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物68b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例74(16mg)。LCMS(M+H+)：396。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.25(s,1H),8.45(s,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J=2.8Hz,1H),7.82-7.76(m,1H), 7.71(d,J=6.0Hz,1H),7.51-7.43(m,1H),5.05(s,2H),4.24(t,J=5.2Hz,2H),4.03-3.99(m,2H),2.32(s,3H)。
實例75：
3-(5-氟-2-吡啶基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例75之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物69b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例75(50mg)。LCMS(M+H+)：392。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.35-9.22(m,1H),8.58(d,J=2.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.82-7.68(m,2H),7.51-7.36(m,2H),5.05(s,2H),4.24(t,J=5.3Hz,2H),4.01(t,J=5.0Hz,2H)。
實例76：
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例76之製備：
類似於實例11之製備藉由使用5-胺基-2-氟-苯甲腈代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合 物69b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例76(42mg)。LCMS(M+H+)：381。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.26(s,1H),8.58(d,J=2.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.94(dd,J=2.6,5.8Hz,1H),7.83-7.71(m,3H),7.46(t,J=9.2Hz,1H),5.06(s,2H),4.25(t,J=5.3Hz,2H),4.01(t,J=5.3Hz,2H)。
實例77：
3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲哚-6-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例77之製備：
類似於實例11之製備藉由使用1H-吲哚-6-胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例77(17mg)。LCMS(M+H+)：376。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.92(s,1H),8.78(s,1H),7.83(s,1H),7.60(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),7.31-7.18(m,3H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.33(s,1H),4.96-4.93(m,2H),4.25-4.21(m,2H),4.03-4.00(m,2H)。
實例78：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例78之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-環戊基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物26c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例78。LCMS(M+H+)：363。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.00(s,1H),7.76(dd,J=2.5,6.8Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.38-7.27(m,2H),4.69(s,2H),4.15-4.05(m,2H),3.93(t,J=5.3Hz,2H),2.88-2.76(m,1H),2.02-1.89(m,2H),1.78-1.55(m,4H),1.49-1.39(m,2H)。
實例79：
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例79之製備：
類似於實例11之製備藉由使用5-胺基-2-氟苯甲腈代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-環戊基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物26c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例79。LCMS(M+H+)：354。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.76-7.72(m,1H),7.63(dd,J=2.8,5.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),7.16(t,J=8.8Hz,1H),4.74(s,2H),4.23(t,J=5.3Hz,2H),3.98(t,J=5.3Hz,2H),2.88-2.73(m,1H),2.06-1.98(m,2H),1.82-1.60(m,4H),1.56-1.44(m,2H)。
實例80：
3-(4-氟苯基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例80之製備：
類似於實例11之製備藉由使用4-氟-3-三氟甲基苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例80(17mg)。LCMS(M+H+)：423。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.21(s,1H),7.98-7.71(m,3H),7.57-7.37(m,3H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),4.94(s,2H),4.23(d,J=4.8Hz,2H),4.02(d,J=5.0Hz,2H)。
實例81：
N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例81之製備：
類似於實例11之製備藉由使用4-氟-3-甲基-苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例81(36mg)。LCMS(M+H+)：369。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.86(s,1H),7.82(s,1H),7.49(dd,J=5.6,8.4Hz,2H),7.38-7.22(m,4H),7.02(t,J=9.2Hz,1H),4.91(s,2H),4.21(t,J=5.1Hz,2H),3.99(t,J=5.0Hz,2H),2.19(s,3H)。
實例82：
3-環戊基-N-二氫茚-5-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例82之製備：
類似於實例11之製備藉由使用二氫茚-5-胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-環戊基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物26c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例82。LCMS(M+H+)：351。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.04(d,J=7.5Hz,1H),6.81(br.s,1H),4.72(s,2H),4.43-4.17(m,2H),3.96(s,2H),2.94-2.76(m,5H),2.15-1.98(m,4H),1.87-1.62(m,4H),1.57-1.44(m,2H)。
實例83：
3-環戊基-N-二氫茚-1-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例83之製備：
類似於實例11之製備藉由使用二氫茚-1-胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-環戊基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物26c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例83。LCMS(M+H+)：351。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49(s,1H),7.36(d,J=6.8Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),7.28-7.24(m,1H),5.45(d,J=6.8Hz,1H),5.17-4.79(m,1H),4.63(s,2H),4.34(t,J=5.1Hz,2H),3.92(t,J=5.3Hz,2H),3.09- 2.99(m,1H),2.96-2.76(m,2H),2.72-2.64(m,1H),2.09-1.96(m,2H),1.92-1.60(m,5H),1.57-1.45(m,2H)。
實例84：
N-苄基-3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例84之製備：
類似於實例11之製備藉由使用苄基胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-環戊基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物26c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例84。LCMS(M+H+)：325。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm7.45(s,1H),7.39-7.24(m,5H),5.29(br.s,1H),4.66-4.56(m,2H),4.50-4.37(m,2H),4.27(t,J=5.1Hz,2H),3.88(t,J=5.1Hz,2H),2.86-2.72(m,1H),2.07-1.97(m,2H),1.84-1.62(m,4H),1.56-1.42(m,2H)。
實例85：
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物85b)之製備：
類似於化合物53f藉由使用(2,4-二氟苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備化合物85b。獲得白色固體形式之化合物85b(250mg)。LCMS(M+H+)：250。
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例85)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用5-胺基-2-氟苯甲腈代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例85(33mg)。LCMS(M+H+)：412。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.09(s,1H),7.94(dd,J=2.7,5.7Hz,1H),7.82-7.75(m,1H),7.73(d,J=1.9Hz,1H),7.56(dt,J=6.7,8.8Hz,1H),7.45(t,J=9.1Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),7.19(dt,J=2.3,8.3Hz,1H),5.08(d,J=16.8Hz,1H),4.99-4.89(m,1H),4.53(d,J=16.9Hz,1H),4.32-4.14(m,2H),1.20(d,J=6.8Hz,3H)。
實例86：
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例86之製備：
類似於實例11之製備藉由使用5-胺基-2-氟-苯甲腈代替3-三氟甲基苯胺且使用3-(4-氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物53f)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例86(12mg)。LCMS(M+H+)：394。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.16(s,1H),7.96(dd,J=2.7,5.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.84-7.76(m,1H),7.56(dd,J=5.4,8.8Hz,2H),7.50-7.41(m,1H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),5.22(d,J=16.7Hz,1H),5.03-4.85(m,1H),4.67(d,J=16.7Hz,1H),4.31-4.24(m,1H),4.23-4.12(m,1H),1.19(d,J=6.8Hz,3H)。
實例87：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-吡咯啶-1-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-吡咯啶-1-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物87a)之製備
在N2下，向存於乙烷-1,2-二醇/丙-2-醇(10mL,2：1,v/v)中之3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e，350mg1.0mmol)、吡咯啶(140mg,2.0mmol)及K3PO4(636mg,3.0mmol)之溶液中添加CuI(40mg 0.2mmol)。將反應混合物在微波及120℃下攪拌2小時，且然後過濾。濃縮濾液，且藉由管柱層析純化殘餘物以提供微黃色油狀物形式之化合物87a(100mg)。LCMS(M+H+)：293。
步驟2：3-吡咯啶-1-基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物87b)之製備：
將存於HCl/MeOH(20mL)中之3-吡咯啶-1-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物87a，88mg,0.3mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供微黃色固體形式之化合物87b(80mg)。LCMS(M+H+)：293。
步驟3：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-吡咯啶-1-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例87)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-吡咯啶-1-基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物87b)代 替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例87。LCMS(M+H+)：364。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.58(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.13-7.07(m,1H),6.68(br.s,1H),4.82(s,2H),4.25(t,J=5.4Hz,2H),4.00(t,J=5.5Hz,2H),3.15(m,4H),2.00(m,4H)。
實例88：
3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例88之製備：
類似於實例11之製備藉由使用2-(三氟甲基)吡啶-4-胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例88(28mg)。LCMS(M+H+)：438。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.55(s,1H),8.52(d,J=5.8Hz,1H),8.02(d,J=1.5Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.62-7.52(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.20(dt,J=2.3,8.4Hz,1H),5.12(d,J=16.8Hz,1H),5.01-4.89(m,1H),4.57(d,J=17.1Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),4.27-4.19(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H)。
實例89：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(1-六氫吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(1-六氫吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物89b)之製備：
類似於化合物87b藉由使用六氫吡啶代替吡咯啶來製備化合物89b。獲得微黃色固體形式之化合物89b(90mg)。LCMS(M+H+)：207。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(1-六氫吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例89)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(1-六氫吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物89b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例89。LCMS(M+H+)：378。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03(br.s,1H),7.75(dd,J=2.5,6.8Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.25(s,1H),4.64(s,2H),4.09(t,J=5.4Hz,2H),3.91(t,J=5.3Hz,2H),2.85-2.72(m,4H),1.61(d,J=5.0Hz,4H),1.48(d,J=5.3Hz,2H)。
實例90：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物90b)之製備：
類似於化合物87b藉由使用4,4-二氟六氫吡啶代替吡咯啶來製備化合物90b。獲得微黃色固體形式之化合物90b(90mg)。LCMS(M+H+)：243。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例90)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物90b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例90。LCMS(M+H+)： 414。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03(s,1H),7.75(dd,J=2.5,6.8Hz,1H),7.50-7.39(m,1H),7.37-7.23(m,2H),4.66(s,2H),4.15-4.04(m,2H),3.92(t,J=5.3Hz,2H),2.96(t,J=5.4Hz,4H),2.16-1.96(m,4H)。
實例91：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-噻唑-2-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
2-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)噻唑(化合物91b)之製備：
類似於化合物67c藉由使用2-溴噻唑代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備化合物91b。獲得白色固體形式之化合物91b(250mg)。LCMS(M+H+)：207。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-噻唑-2-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例91)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用2-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)噻唑(化合物91b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化 合物。獲得白色固體形式之實例91(12mg)。LCMS(M+H+)：378。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.20(s,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J=3.3Hz,1H),7.74(dd,J=2.6,6.9Hz,1H),7.64(d,J=3.3Hz,1H),7.43(dt,J=2.6,4.5Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),5.00(s,2H),4.26(t,J=5.3Hz,2H),4.02(t,J=5.3Hz,2H)。
實例92：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例92之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例92(24mg)。LCMS(M+H+)：421。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.97(s,1H),7.77-7.68(m,2H),7.65-7.51(m,1H),7.45-7.25(m,3H),7.24-7.12(m,1H),5.08(d,J=16.8Hz,1H),4.99-4.87(m,1H),4.51(d,J=16.8Hz,1H),4.32-4.24(m,1H),4.24-4.16(m,1H),1.19(d,J=6.8Hz,3H)。
實例93：
N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例93之製備：
類似於實例11之製備藉由使用2-氯-吡啶-4-胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例93(10mg)。LCMS(M+H+)：404。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.51(s,1H),8.17(d,J=5.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.42-7.32(m,1H),7.19(s,1H),5.10(d,J=17.3Hz,1H),4.94(m,1H),4.55(d,J=16.6Hz,1H),4.35-4.17(m,2H),1.26-1.16(m,3H)。
實例94：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物94c)之製備：
類似於化合物67c藉由使用2-氯-5-氟-吡啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶且使用3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物53d)代替3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e)來製備化合物94c。獲得白色固體形式之化合物94c(250mg)。LCMS(M+H+)：233。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例94)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物94b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例94(48mg)。LCMS(M+H+)：404。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03(s,1H),8.58(d,J=2.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.84-7.72(m,3H),7.47-7.40(m,1H),7.37-7.30(m,1H),5.44(d,J=18.1Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),4.62(d,J=18.2Hz,1H),4.28(d,J=4.4Hz,1H),4.23-4.17(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)。
實例95：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3,3-二氟-1-六氫吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(3,3-二氟-1-六氫吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物95b)之製備：
類似於化合物87b藉由使用4,4-二氟六氫吡啶代替吡咯啶來製備化合物95b。獲得微黃色固體形式之化合物95b(90mg)。LCMS(M+H+)：243。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3,3-二氟-1-六氫吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例95)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(3,3-二氟-1-六氫吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化 合物95b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例95(10mg)。LCMS(M+H+)：414。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.09(s,1H),7.75(dd,J=2.5,7.0Hz,1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),4.65(s,2H),4.10(d,J=5.0Hz,2H),3.93(d,J=5.3Hz,2H),3.09(t,J=11.5Hz,2H),2.84(m,2H),1.97(dd,J=6.5,13.6Hz,2H),1.78(m,2H)。
實例96：
N-(2-氯-4-吡啶基)-3-環戊基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-環戊基-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物96c)之製備
類似於化合物26c藉由使用3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物53d)代替3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e)來製備化合物96c。獲得微黃 色固體形式之化合物96c(90mg)。LCMS(M+H+)：257。
N-(2-氯-4-吡啶基)-3-環戊基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例96)之製備
類似於實例11之製備藉由使用2-氯-吡啶-4-胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-環戊基-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物96c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例96(8mg)。LCMS(M+H+)：360。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.33(s,1H),8.19(d,J=5.8Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.50(dd,J=1.8,5.7Hz,1H),7.34(s,1H),5.00(d,J=16.3Hz,1H),4.94-4.82(m,1H),4.40(d,J=16.2Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),4.12-4.05(m,1H),2.92-2.78(m,1H),1.99(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.47(m,2H),1.11(d,J=6.8Hz,3H)。
實例97：
N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例97之製備：
類似於實例11之製備藉由使用4-胺基吡啶-2-甲腈代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例97(24mg)。LCMS(M+H+)：363。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.75(br.s,1H),8.50(d,J=5.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),7.79-7.70(m,1H),7.50(dd,J=5.5,8.6Hz,2H),7.28(t,J=8.8Hz,2H),4.98(s,2H), 4.25(t,J=5.1Hz,2H),4.04(t,J=5.1Hz,2H)。
實例98：
N-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例98之製備：
類似於實例11之製備藉由使用2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-胺代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例98。LCMS(M+H+)：402。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.45(br.s,1H),7.83(s,1H),7.49(dd,J=5.5,8.7Hz,2H),7.34-7.20(m,3H),6.96(s,1H),4.94(s,2H),4.23(t,J=5.1Hz,2H),4.01(t,J=5.3Hz,2H),3.80(s,3H)。
實例99：
3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例99之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物94b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b) 來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例99(17mg)。LCMS(M+H+)：406。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.18(s,1H),8.59(d,J=2.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.85-7.73(m,2H),7.43(dd,J=6.6,10.7Hz,2H),5.47-5.38(m,1H),4.92-4.85(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.23-4.17(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)。
實例100：
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例100之製備：
類似於實例11之製備藉由使用5-胺基-2-氟-苯甲腈代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物94b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例100。LCMS(M+H+)：395。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.22(s,1H),8.58(d,J=2.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.98-7.94(m,1H),7.84-7.74(m,3H),7.46(s,1H),5.45(d,J=18.1Hz,1H),4.95-4.87(m,1H),4.69-4.605(m,1H),4.34-4.28(m,1H),4.23-4.18(m,1H),1.19(d,J=6.8Hz,3H)。
實例101：
(6R)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6R)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物101f)之製備：
類似於化合物53f藉由使用(2R)-2-胺基丙-1-醇代替2-胺基丙-1-醇來製備化合物101f。獲得白色固體形式之化合物101f。LCMS(M+H+)：232。
(6R)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例101)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-三氟甲基苯胺且使用(6R)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物101f)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例101(8mg)。LCMS (M+H+)：403。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.81(s,1H),7.63(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.54(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.37-7.33(m,1H),7.18(dt,J=1.9,8.8Hz,3H),5.23(d,J=16.6Hz,1H),5.07-4.97(m,1H),4.72(d,J=16.3Hz,1H),4.37(dd,J=4.3,12.5Hz,1H),4.23(d,J=13.8Hz,1H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)。
實例102：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物102f)之製備：
類似於化合物53f藉由使用(2S)-2-胺基丙-1-醇代替2-胺基丙-1-醇 來製備化合物102f。獲得白色固體形式之化合物102f(2g)。LCMS(M+H+)：232。
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例102)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-三氟甲基苯胺且使用(6S)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物102f)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例102(8mg)。LCMS(M+H+)：403。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.81(s,1H),7.63(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.54(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.37-7.33(m,1H),7.18(dt,J=1.9,8.8Hz,3H),5.23(d,J=16.6Hz,1H),5.07-4.97(m,1H),4.72(d,J=16.3Hz,1H),4.37(dd,J=4.3,12.5Hz,1H),4.23(d,J=13.8Hz,1H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)。
實例103：
N-(2-氯-4-吡啶基)-3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例103之製備：
類似於實例11之製備藉由使用2-氯-吡啶-4-胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-環戊基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物26c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例103(15mg)。LCMS(M+H+)：346。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.44(s,1H),8.18(d,J=5.6Hz,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.48(dd,J=1.6,5.6Hz,1H),7.32(s,1H),4.71 (s,2H),4.13(t,J=5.2Hz,2H),3.95(t,J=5.1Hz,2H),2.89-2.76(m,1H),1.96(d,J=6.8Hz,2H),1.78-1.55(m,4H),1.52-1.40(m,2H)。
實例104：
N-(苯并呋喃-6-基)-3-環戊基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例104之製備：
類似於實例11之製備藉由使用苯并呋喃-6-胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-環戊基-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物96c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例104。LCMS(M+H+)：365。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.80(s,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.14(dd,J=1.9,8.4Hz,1H),6.74(d,J=1.3Hz,1H),6.61(s,1H),4.99-4.83(m,2H),4.52(d,J=15.3Hz,1H),4.31(dd,J=4.1,12.7Hz,1H),4.16(d,J=12.5Hz,1H),2.90-2.81(m,1H),2.10-1.99(m,2H),1.83-1.55(m,6H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
實例105：
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例105之製備：
類似於實例11之製備藉由使用5-胺基-2-氟-苯甲腈代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例105(22mg)。LCMS(M+H+)：380。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.28(s,1H),7.95(dd,J=2.6,5.6Hz,1H),7.86-7.76(m,2H),7.54-7.40(m,3H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),4.95(s,2H),4.23(t,J=5.1Hz,2H),4.02(t,J=5.3Hz,2H)。
實例106：
N-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
實例106之製備：
向存於DCM(1mL)中之3-胺基-5-氟-苯甲腈(30mg,0.2mmol)之溶液中添加氯甲酸三氯甲基酯(19mg,0.1mmol)。然後將反應混合物 在室溫下攪拌10min，向先前反應混合物中緩慢添加存於DCM(1mL)中之3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b，22mg,0.1mmol)及DIPEA(65mg,0.5mmol)之另一混合物。將所得混合物在室溫下攪拌5min且然後使用EtOAc(10mL)稀釋，使用水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之實例106(4mg)。LCMS(M+H+)：380。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.49(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.25-7.12(m,3H),5.00(s,2H),4.32(t,J=5.5Hz,2H),4.11(t,J=5.5Hz,2H)。
實例107：
3-(4-氟苯基)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例107之製備：
類似於實例106之製備藉由使用4-甲基-3-三氟甲基-苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例107(30mg)。LCMS(M+H+)：419。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.79-7.71(m,2H),7.54(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),7.49(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),7.22-7.11(m,2H),4.98(s,2H),4.31(t,J=5.4Hz,2H),4.09(t,J=5.4Hz,2H),2.42(d,J=1.5Hz,3H)。
實例108：
N-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例108之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-氯-5-(三氟甲基)苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例108(10mg)。LCMS(M+H+)：439。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.87-7.81(m,1H),7.80-7.72(m,2H),7.49(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.18(t,J=8.9Hz,2H),5.00(s,2H),4.32(t,J=5.4Hz,2H),4.11(t,J=5.4Hz,2H)。
實例109：
N-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例109之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3,4-二氟苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例109(9mg)。LCMS(M+H+)：373。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.53-7.41(m,3H),7.23-7.10(m,4H),4.97(s,2H),4.30(t,J=5.4Hz,2H),4.10(t,J=5.4Hz,2H)。
實例110：
N-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例110之製備：
類似於實例106之製備藉由使用4-胺基-2-氯-苯甲腈代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例110(5mg)。LCMS(M+H+)：396。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.89-7.84(m,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.58-7.44(m,3H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),5.00(s,2H),4.30(t,J=5.4Hz,2H),4.10(t,J=5.4Hz,2H)。
實例111：
3-(4-氟苯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例111之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例111(5mg)。LCMS(M+H+)：391。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.49(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.27(dd,J=6.5,10.3Hz,2H),7.18(t,J=8.9Hz,2H),4.97(s,2H),4.30(t,J=5.4Hz,2H),4.08(t,J=5.4Hz,2H)。
實例112：
N-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例112之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3,5-二氟苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例112(10mg)。LCMS(M+H+)：373。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.49(dd,J=5.4,8.9Hz,2H),7.23-7.08(m,4H),6.64-6.49(m,1H),4.98(s,2H),4.31(t,J=5.4Hz,2H),4.10(t,J=5.4Hz,2H)。
實例113：
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例113之製備：
類似於實例106之製備藉由使用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例113(12mg)。LCMS(M+H+)：439。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.93(d,J=2.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.69(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.55-7.43(m,3H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),5.00(s,2H),4.32(t,J=5.4Hz,2H),4.12(t,J=5.4Hz,2H)。
實例114：
N-(3-乙基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例114之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-乙基苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例114(11mg)。LCMS(M+H+)：365。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.58-7.42(m,2H),7.32-7.07(m,5H),6.99-6.81(m,1H),4.98(s,2H),4.31(t,J=5.4Hz,2H),4.09(t,J=5.4Hz,2H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),1.24(t,J=7.7Hz,3H)。
實例115：
N-(3-乙炔基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例115之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-乙炔基苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例115(12mg)。LCMS(M+H+)：361。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.56(t,J=1.8Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.45-7.40(m,1H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),7.22-7.12(m,3H),4.98(s,2H),4.31(t,J=5.4Hz,2H),4.10(t,J=5.5Hz,2H),3.47(s,1H)。
實例116：
3-(4-氟苯基)-N-(3-異丙基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例116之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-異丙基苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例116(17mg)。LCMS(M+H+)：379。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.50(dd,J=5.4,8.9Hz,2H),7.28(s,1H),7.25-7.12(m,4H),7.01-6.90(m,1H),4.98(s,2H),4.31(t,J=5.5Hz,2H),4.10(t,J=5.5Hz,2H),2.91-2.83(m,1H),1.25(d,J=7.0Hz,6H)。
實例117：
3-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例117之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-甲氧基1苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例117(10mg)。LCMS(M+H+)：367。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.49(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.18(dt,J=3.6,8.5Hz,3H),7.07(t,J=2.2Hz,1H),6.96(dd,J=1.2,8.1Hz,1H),6.63(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),4.97 (s,2H),4.31(t,J=5.5Hz,2H),4.09(t,J=5.5Hz,2H),3.78(s,3H)。
實例118：
N-苯基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例118之製備：
類似於實例1之製備藉由使用2-(三氟甲氧基)苯基-酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例118(21mg)。LCMS(M+H+)：403。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.69(s,1H),7.56-7.48(m,1H),7.47-7.42(m,3H),7.41-7.34(m,2H),7.33-7.24(m,2H),7.10-7.01(m,1H),4.84(s,2H),4.34(t,J=5.5Hz,2H),4.10(t,J=5.5Hz,2H)。
實例119：
3-(3-氯-4-氟-苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例119之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(3-氯-4-氟苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例119(32mg)。LCMS(M+H+)：371。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.80(s,1H),7.59(dd,J=1.9,7.0Hz,1H),7.49-7.35(m,3H),7.35-7.23(m,3H),7.12-7.01(m,1H),4.98(s,2H),4.31(t,J=5.4Hz,2H),4.09(t,J=5.4 Hz,2H)。
實例120：
3-(間甲苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例120之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(3-甲基-苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例120。LCMS(M+H+)：333。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.21(m,5H),7.15-7.01(m,2H),4.99(s,2H),4.31(t,J=5.5Hz,2H),4.09(t,J=5.5Hz,2H),2.40(s,3H)。
實例121：
3-(3-溴苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例121之製備：
類似於實例1之製備藉由使用(3-溴苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例121(14mg)。LCMS(M+H+)：397。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.50-7.42(m,2H),7.41-7.34(m,3H),7.33-7.24(m,2H),7.10-7.01(m,1H),5.00(s,2H),4.32(t,J=5.5Hz,2H),4.10(t,J=5.4Hz,2H)。
實例122：
N-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例122之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-乙炔基-4-氟-苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例122(10mg)。LCMS(M+H+)：379。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.57(s,1H),7.77(s,1H),7.55(dd,J=2.8,6.3Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),7.08(t,J=9.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.31(t,J=5.5Hz,2H),4.09(t,J=5.4Hz,2H),3.76(s,1H)。
實例123：
N-(3-氯-5-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例123之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-氯-5-氟-苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例123(9mg)。LCMS(M+H+)：389。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.53-7.45(m,2H),7.35(d,J=0.9Hz,1H),7.28(td,J=2.1,11.2Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),6.84(td,J=2.0,8.5Hz,1H),4.98(s,2H),4.31 (t,J=5.4Hz,2H),4.09(t,J=5.5Hz,2H)。
實例124：
N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例124之製備：
類似於實例106之製備藉由使用2-氯吡啶-4-胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例124(10mg)。LCMS(M+H+)：372。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.15(d,J=5.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),5.00(s,2H),4.32(t,J=5.4Hz,2H),4.11(t,J=5.4Hz,2H)。
實例125：
N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例125之製備：
類似於實例106之製備藉由使用2,6-二甲基吡啶-4-胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例125(10mg)。LCMS(M+H+)：366。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.48(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.41(s,2H),7.18(t,J=8.8Hz,2H), 5.00(s,2H),4.32(t,J=5.5Hz,2H),4.11(t,J=5.5Hz,2H),2.52(s,6H)。
實例126：
3-(4-氟苯基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例126之製備：
類似於實例106之製備藉由使用2-(三氟甲基)吡啶-4-胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例126(9mg)。LCMS(M+H+)：406。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.48(d,J=5.8Hz,1H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.74(dd,J=2.0,5.6Hz,1H),7.49(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.26-7.13(m,2H),5.02(s,2H),4.36-4.32(t,J=5.5Hz,2H),4.13(t,J=5.5Hz,2H)。
實例127：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例127之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用1-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物9e)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題 化合物。獲得白色固體形式之實例127(21mg)。LCMS(M+H+)：389。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.76(s,1H),7.69-7.59(m,3H),7.35-7.31(m,1H),7.23-7.11(m,3H),4.99(s,2H),4.27(t,J=5.4Hz,2H),3.99(t,J=5.4Hz,2H)。
實例128：
N-(3-溴-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例128之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-溴-4-氟-苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例128(3mg)。LCMS(M+H+)：433。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.80-7.70(m,2H),7.49(dd,J=5.3,9.0Hz,2H),7.39-7.35(m,1H),7.23-7.08(m,3H),4.97(s,2H),4.31(t,J=5.5Hz,2H),4.08(t,J=5.4Hz,2H)。
實例129：
N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例129之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-(二氟甲氧基)苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例129(6 mg)。LCMS(M+H+)：403。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.49(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.36-7.22(m,3H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),6.80(t,J=76Hz,1H),6.83(d,J=7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.31(t,J=5.4Hz,2H),4.10(t,J=5.5Hz,2H)。
實例130：
3-(4-氟苯基)-N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例130之製備：
類似於實例106之製備藉由使用4-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例130(6mg)。LCMS(M+H+)：439。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.62(dd,J=1.1,6.9Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.29-7.11(m,3H),4.98(s,2H),4.31(t,J=5.4Hz,2H),4.09(t,J=5.5Hz,2H)。
實例131：
N-[3-(二氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例131之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-(二氟甲基)苯胺代替3-胺基-5- 氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例131(12mg)。LCMS(M+H+)：387。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.59-7.45(m,3H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),7.24-7.13(m,3H),6.73(t,J=56Hz,1H),4.99(s,2H),4.32(t,J=5.4Hz,2H),4.11(t,J=5.4Hz,2H)。
實例132：
3-(4-氟苯基)-N-(間甲苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例132之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-甲基苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例132(5mg)。LCMS(M+H+)：351。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.49(dd,J=5.3,8.5Hz,2H),7.27-7.08(m,5H),6.90(d,J=3.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.31(t,J=5.4Hz,2H),4.09(t,J=5.4Hz,2H),2.32(s,3H)。
實例133：
N-苯基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例133之製備：
類似於實例1之製備藉由使用3-(三氟甲氧基)苯基-酸代替(4-氟 苯基)酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例133(21mg)。LCMS(M+H+)：403。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.86(s,1H),7.58-7.44(m,2H),7.42-7.36(m,3H),7.29(t,J=7.9Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.11-7.02(m,1H),5.02(s,2H),4.33(t,J=5.4Hz,2H),4.11(t,J=5.4Hz,2H)。
實例134：
1-(2,4-二氟苯基)-N-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
1-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡 (化合物134b)之製備：
類似於化合物9e藉由使用(2,4-二氟苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備化合物134b。獲得白色固體形式之化合物134b(250mg)。 LCMS(M+H+)：236。
1-(2,4-二氟苯基)-N-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺(實例134)之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-乙炔基-4-氟-苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用1-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物134b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例134(11mg)。LCMS(M+H+)：397。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.81(s,1H),7.70-7.59(m,1H),7.53(dd,J=2.8,6.3Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.15-7.01(m,3H),4.81(s,2H),4.28(t,J=5.5Hz,2H),3.99(J=5.5Hz,2H),3.75(s,1H)。
實例135：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例135之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-氯-4-氟-苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用1-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物134b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例135(18mg)。LCMS(M+H+)：407。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.82(s,1H),7.69-7.56(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.20-7.00(m,3H),4.81(d,J=1.0 Hz,2H),4.28(t,J=5.4Hz,2H),3.99(J=5.5Hz,2H)。
實例136：
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例136之製備：
類似於實例106之製備藉由使用5-胺基-2-氟-苯甲腈代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用1-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物134b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例136(23mg)。LCMS(M+H+)：398。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.87-7.76(m,2H),7.74-7.58(m,2H),7.28(t,J=9.0Hz,1H),7.15-7.04(m,2H),4.82(d,J=1.0Hz,2H),4.29(t,J=5.5Hz,2H),4.00(t,J=5.5Hz,2H)。
實例137：
N-(3-氰基-4,5-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例137之製備：
類似於實例106之製備藉由使用5-胺基-2,3-二氟-苯甲腈代替3-胺 基-5-氟-苯甲腈且使用1-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物134b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例137(8mg)。LCMS(M+H+)：416。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.83(s,1H),7.70-7.53(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.13-7.02(m,2H),4.85(d,J=1.0Hz,2H),4.32(t,J=5.4Hz,2H),4.03(t,J=5.4Hz,2H)。
實例138：
1-(2,4-二氟苯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例138之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用1-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物134b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例138(10mg)。LCMS(M+H+)：409。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.82(s,1H),7.64(dt,J=6.5,8.7Hz,1H),7.30-7.17(m,2H),7.14-7.02(m,2H),4.80(d,J=1.0Hz,2H),4.28(t,J=5.4Hz,2H),3.98(t,J=5.4Hz,2H)。
實例139：
3-(2,4-二氟苯基)-N-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例139之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-乙炔基-4-氟-苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例70(9mg)。LCMS(M+H+)：397。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.57-7.44(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.17-6.99(m,3H),4.86(s,2H),4.32(t,J=5.5Hz,2H),4.09(t,J=5.5Hz,2H),3.76(s,1H)。
實例140：
N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物140b)之製備
向存於第三丁醇(40mL)中之6-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸(化合物140a，1.8g,10mmol)及Et3N(1.4mL,10mmol)之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(2.1mL,10mmol)且將反應混合物在85℃下攪拌2小時。然後濃縮反應混合物且藉由管柱層析(使用存於石油醚中之5%~30% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供微黃色油狀物形式之化合物140b(1.5g)。LCMS(M+H+)：247。
步驟2：6-氯-5-氟-吡啶-2-胺(化合物140c)之製備
將存於TFA/DCM(10mL,1：1,v/v)中之N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物140b，1.5g,6mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，使用EtOAc(30mL)稀釋殘餘物，使用NaHCO3飽和水溶液(50mL)及鹽水(500mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層並濃縮以提供化合物140c(880mg)，其直接用於下一步驟中。
步驟3：N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d)之製備
在0℃下，向存於THF/DCM(10mL,1：1,v/v)中之6-氯-5-氟-吡啶-2-胺(化合物140c，880mg,6mmol)及吡啶(2mL)之溶液中緩慢添加氯甲酸苯基酯(1.4g,9mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後 傾倒至水(20mL)中並使用EtOAc(20mL)萃取兩次。合併有機層並濃縮，藉由管柱層析(使用存於石油醚中之5%~30% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物140d(800mg)。LCMS(M+H+)：267。
步驟4：N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例140)之製備：
將存於DMF(2mL)中之N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d，27mg,0.1mmol)、3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b，22mg,0.1mmol)及DIPEA(65mg,0.5mmol)之混合物在70℃下攪拌1小時。然後藉由製備型HPLC純化反應混合物以提供白色固體形式之實例140。LCMS(M+H+)：390。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.83(dd,J=3.1,8.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.65(dd,J=8.0,8.8Hz,1H),7.49(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.17(t,J=8.9Hz,2H),4.98(s,2H),4.30(t,J=5.4Hz,2H),4.09(t,J=5.4Hz,2H)。
實例141：
N-(3-環丙基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例141之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-環丙基苯胺(CAS：485402-64-0，目錄編號：AQ14074,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例141(6mg)。LCMS(M+H+)：377。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.49(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.25-7.04(m,5H),6.87-6.73(m, 1H),4.97(s,2H),4.31(t,J=5.4Hz,2H),4.09(t,J=5.4Hz,2H),1.96-1.79(m,1H),1.00-0.90(m,2H),0.74-0.60(m,2H)。
實例142：
N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例142之製備：
類似於實例106之製備藉由使用5-胺基-2-氟-苯甲腈代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物50b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例142(4mg)。LCMS(M+H+)：398。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.87-7.77(m,1H),7.75-7.65(m,2H),7.54-7.40(m,1H),7.29(t,J=8.9Hz,1H),7.15-7.01(m,2H),4.87(s,2H),4.33(t,J=5.4Hz,2H),4.11(t,J=5.5Hz,2H)。
實例143：
N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例143之製備：
類似於實例140之製備藉由使用3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例143。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.81(dd,J=3.0,8.8Hz,1H),7.71(d,J=1.3Hz,1H),7.64(t,J=8.4Hz,1H),7.54-7.42(m,1H),7.14-7.02(m,2H),4.87(s,2H),4.32(t,J=5.5Hz,2H),4.12(t,J=5.5Hz,2H)。
實例144：
N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例144之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3,4-二氟-5-甲基-苯胺(CAS：1505944-46-6，目錄編號：AQ14079,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例144(10mg)。LCMS(M+H+)：387。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.99(s,1H),7.83(s,1H),7.49(dd,J=5.4,8.9Hz,2H),7.44-7.38(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.11(d,J=6.0Hz,1H),4.92(s,2H),4.21(t,J=5.4Hz,2H),3.99(t,J=5.4Hz,2H),2.24(d,J=2.0Hz,3H)。
實例145：
N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例145之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-氯-4,5-二氟-苯胺(CAS：149144-05-8，目錄編號：AQ14076,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例145(10mg)。LCMS(M+H+)：407。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.50-7.35(m,4H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),4.97(s,2H),4.31(t,J=5.4Hz,2H),4.08(t,J=5.4Hz,2H)。
實例146：
N-(3-環丙基-4,5-二氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例146之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-環丙基-4,5-二氟-苯胺(目錄編號：AQ14078,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例146(10mg)。LCMS(M+H+)：413。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.48(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.29-7.12(m,3H),6.79-6.69(m,1H),4.95(s,2H),4.30(t,J=5.5Hz,2H),4.07(t,J=5.5Hz,2H),2.16-2.03(m,1H),1.09-0.98(m,2H),0.80-0.68(m,2H)。
實例147：
N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-(1,1-二氟乙基)苯胺(化合物147b)之製備：
在氮下，向存於甲苯(20mL)中之1-溴-3-(1,1-二氟乙基)苯(化合物147a，440mg,2mmol)、二苯基甲亞胺(545mg,3mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(164mg,0.4mmol)及Cs2CO3(1.4g,4mmol)之混合物中添加Pd2(dba)3(163mg,0.2mmol)。將反應混合物在110℃及氮下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，使用鹽水(20mL)洗滌反應混合物且濃縮有機層。將殘餘物溶於THF(10mL)及鹽酸(2mL,12M)中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且然後使用EtOAc及石油醚(20mL,1：1,v/v)稀釋，使用鹽酸(20mL,2M)洗滌。將水層中和至pH~7並使用EtOAc(20mL)萃取兩次。乾燥有機層並濃縮以提供 微黃色油狀物形式之化合物147b(158mg)。LCMS(M+H+)：158。
步驟2：N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]胺基甲酸苯基酯(化合物147c)之製備：
在0℃下，向存於THF/DCM(5mL,1：1,v/v)中之3-(1,1-二氟乙基)苯胺(化合物147b，158mg,1mmol)及吡啶(0.5mL)之溶液中緩慢添加氯甲酸苯基酯(234mg,1.5mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，傾倒至水(20mL)中並使用EtOAc(20mL)萃取兩次。合併有機層並濃縮，藉由管柱層析(使用存於石油醚中之0%~20% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物147c(80mg)。LCMS(M+H+)：278。
步驟3：N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例147)之製備：
類似於實例140之製備藉由使用N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]胺基甲酸酯(化合物147c)代替N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物140d)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例147(4mg)。LCMS(M+H+)：401。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.63(s,1H),7.50(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.38(t,J=7.9Hz,1H),7.26-7.13(m,4H),4.99(s,2H),4.32(t,J=5.5Hz,2H),4.11(t,J=5.5Hz,2H),1.91(t,J=18.2Hz,3H)。
實例148及實例149：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氯-5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺及N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
[3-(4-氯-5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 及3-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 ](化合物148b)之製備：
類似於化合物67c藉由使用2,4-二氯-5-氟-吡啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備化合物148b。獲得白色固體形式之化合物148b(50mg)。LCMS(M+H+)：253。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氯-5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺及N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例148及149)之製備：
類似於實例140之製備藉由使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d)且使用化合物148b代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。
獲得白色固體形式之實例148(2mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.36(d,J=2.3Hz,1H),7.96(d,J=2.5Hz,1H),7.61(dd,J=2.5,6.8Hz,1H),7.58(d,J=5.5Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.17(t,J=9.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.34(t,J=5.4Hz,2H),4.11(t,J=5.5Hz,2H)。
獲得白色固體形式之實例149(18mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.55(d,J=1.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J=5.8Hz,1H),7.62(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.17(t,J=9.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.31(t,J=5.4Hz,2H),4.06(t,J=5.5Hz,2H)。
實例150
N-(3-環丙基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例150之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-環丙基-4-氟-苯胺(CAS：890129-90-5，目錄編號：AQ14079,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b,40mg)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并 [1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例150(13mg)。LCMS(M+H+)：413。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.68(s,1H),7.38-7.27(m,1H),7.10-6.86(m,5H),6.57(br.s,1H),4.74(s,2H),4.36(br.s,2H),4.04(br.s,2H),2.09-2.03(m,1H),1.04-0.91(m,2H),0.77-0.63(m,2H)。
實例151：
N-(2-氯-4-吡啶基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例151之製備：
類似於實例106之製備藉由使用2-氯-吡啶-4-胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用1-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物134b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例151(2mg)。LCMS(M+H+)：390。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.13(d,J=5.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.70-7.59(m,2H),7.44(dd,J=2.0,5.8Hz,1H),7.16-7.02(m,2H),4.83(s,2H),4.30(t,J=5.5Hz,2H),4.01(t,J=5.5Hz,2H)。
實例152：
1-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例152之製備：
類似於實例106之製備藉由使用2-(三氟甲基)吡啶-4-胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用1-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物134b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例152(2mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.99(s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,J=1.3Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.41(dd,J=1.9,8.9Hz,1H),7.18(t,J=8.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.33(t,J=5.5Hz,2H),4.12(t,J=5.4Hz,2H)。
實例153：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例153之製備：
類似於實例140之製備藉由使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d)且使用3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡(化合物10e)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例153(5mg)。LCMS(M+H+)： 390。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.85-7.75(m,2H),7.64(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),7.18(t,J=9.0Hz,1H),5.09(s,2H),4.58(t,J=5.4Hz,2H),4.11((t,J=5.4Hz,2H)。
實例154：
N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例154之製備：
類似於實例140之製備藉由使用1-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物134b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例154(5mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.84-7.77(m,2H),7.69-7.59(m,2H),7.15-7.01(m,2H),4.82(d,J=0.8Hz,2H),4.29(t,J=5.5Hz,2H),4.00(t,J=5.5Hz,2H)。
實例155：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡 (化合物155b)之製備：
類似於化合物10e藉由使用(2,4-二氟苯基)酸代替(4-氟苯基)酸來製備化合物155b。獲得白色固體形式之化合物155b(50mg)。LCMS(M+H+)：237。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例155)之製備：
類似於實例140之製備藉由使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d)且使用3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡(化合物155b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例155(7mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.80(dt,J=6.5,8.8Hz,1H),7.61(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.23-7.11(m,3H),4.94(s,2H),4.60(t,J=5.5Hz,2H),4.13(t,J=5.5Hz,2H)。
實例156：
N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例156之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3,4-二氟-5-甲基-苯胺(CAS：1505944-46-6，目錄編號：AQ14079,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物94b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例156(8mg)。LCMS(M+H+)：402。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.50(d,J=3.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.75(dd,J=4.1,8.9Hz,1H),7.61(dt,J=3.0,8.7Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.10-6.96(m,1H),5.46(d,J=18.1Hz,1H),5.04-4.94(m,1H),4.83(d,J=17.8Hz,1H),4.37(dd,J=4.5,12.8Hz,1H),4.29-4.17(m,1H),2.30(d,J=2.3Hz,3H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)。
實例157：
N-(3-環丙基-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例157之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-環丙基-4-氟-苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物94b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例157(9mg)。LCMS(M+H+)：410。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.50(d,J=3.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.74(dd,J=4.3,8.8Hz,1H),7.61(dt,J=3.0,8.7Hz,1H),7.19-7.15(m,1H),7.06-6.92(m,2H),5.46(d,J=17.8Hz,1H),5.06-4.96(m,1H),4.82(d,J=18.1Hz,1H),4.37(dd,J=4.3,12.5Hz,1H),4.22(d,J=12.3Hz,1H),2.18-2.01(m,1H),1.28(d,J=7.0Hz,3H),1.04-0.92(m,2H),0.81-0.67(m,2H)。
實例158：
N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例158之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-氯-4,5-二氟-苯胺(CAS：149144-05-8，目錄編號：AQ14076,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物94b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例158(11mg)。LCMS(M+H+)：422。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.51 (d,J=3.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.75(dd,J=4.4,8.9Hz,1H),7.61(dt,J=3.0,8.7Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),5.47(d,J=17.8Hz,1H),5.05-4.97(m,1H),4.84(d,J=18.1Hz,1H),4.38(dd,J=4.6,12.9Hz,1H),4.23(d,J=12.5Hz,1H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)。
實例159：
N-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例159之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3,4-二氟-5-甲氧基1-苯胺(CAS：1195190-12-5，目錄編號：AQ12805,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物94b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例159(5mg)。LCMS(M+H+)：418。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.51(d,J=3.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.75(dd,J=4.3,8.8Hz,1H),7.61(dt,J=2.9,8.6Hz,1H),7.10-6.97(m,2H),5.48(d,J=17.8Hz,1H),5.05-4.99(m,1H),4.84(d,J=18.1Hz,1H),4.38(dd,J=4.4,12.9Hz,1H),4.23(d,J=13.3Hz,1H),3.90(s,3H),1.30(d,J=7.0Hz,3H)。
實例160：
N-(3-環丙基-4,5-二氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例160之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-環丙基-4,5-二氟-苯胺(目錄編號：AQ14078,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物94b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例160(8mg)。LCMS(M+H+)：428。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.50(d,J=3.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.75(dd,J=4.1,8.9Hz,1H),7.61(dt,J=3.0,8.7Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),6.83-6.72(m,1H),5.46(d,J=18.1Hz,1H),5.04-4.96(m,1H),4.82(d,J=17.8Hz,2H),4.37(dd,J=4.5,12.8Hz,1H),4.22(d,J=13.1Hz,1H),2.18-2.07(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,3H),1.12-0.97(m,2H),0.84-0.69(m,2H)。
實例161：
N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例161之製備：
類似於實例140之製備藉由使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑 并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。提供白色固體形式之實例161(5mg)。LCMS(M+H+)：422。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.83(dd,J=3.0,8.8Hz,1H),7.75(d,J=1.8Hz,1H),7.66(dd,J=7.8,8.8Hz,1H),7.57-7.47(m,1H),7.17-7.03(m,2H),5.15(d,J=16.8Hz,1H),5.05-4.99(m,1H),4.61(d,J=16.8Hz,1H),4.39(dd,J=4.3,12.8Hz,1H),4.24(d,J=12.8Hz,1H),1.30(d,J=7.0Hz,3H)。
實例162：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-環戊基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
1-環戊基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡 (化合物162c)之製備：
類似於化合物26c藉由使用1-碘-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲酸第三丁基酯(化合物9c)代替3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e)來製備化合物162c。獲得微黃色 固體形式之化合物162c(40mg)。LCMS(M+H+)：192。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-環戊基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺(實例162)之製備：
類似於實例140之製備藉由使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d)且使用1-環戊基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物162c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例162(37mg)。LCMS(M+H+)：363。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.70(s,1H),7.63(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),7.17(t,J=8.9Hz,1H),4.77(s,2H),4.18(t,J=5.3Hz,2H),3.92(t,J=5.4Hz,2H),3.07-2.92(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.77-1.64(m,4H)。
實例163：
1-環戊基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例163之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用1-環戊基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物162c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例163(6mg)。LCMS(M+H+)：365。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.31(br.s,1H),7.90(br.s,1H),7.35-7.28(m,2H),4.74(s,2H),4.33(t,J=5.0Hz,2H),4.03(t,J=5.0Hz,2H),3.03-2.95(m,1H),2.09-1.96(m,2H),1.90-1.58(m,6H)。
實例164：
1-環戊基-N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例164之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3,4-二氟-5-甲基-苯胺(CAS：1505944-46-6，目錄編號：AQ14079,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用1-環戊基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物162c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例164(9mg)。LCMS(M+H+)：361。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.69(br.s,1H),7.92(br.s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.11(d,J=5.5Hz,1H),4.72(s,2H),4.42(br.s,2H),4.04(br.s,2H),3.06-2.93(m,2H),2.05(d,J=8.9Hz,2H),1.84(d,J=6.1Hz,2H),1.77-1.60(m,5H)。
實例165：
N-(3-環丙基-4,5-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例165之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3-環丙基-4,5-二氟-苯胺(目錄編號：AQ14078,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用1-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物 134b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例165(15mg)。LCMS(M+H+)：431。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.22(br.s,1H),7.68(br.s,1H),7.22-7.05(m,2H),7.04-6.84(m,2H),6.67(br.s,1H),4.74(br.s,2H),4.35(br.s,2H),4.03(br.s,2H),2.11-2.03(m,1H),0.99(d,J=8.3Hz,2H),0.70(d,J=5.3Hz,2H)。
實例166：
N-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例166之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3,4-二氟-5-甲氧基1-苯胺(CAS：1195190-12-5，目錄編號：AQ12805,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用1-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物134b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例166(12mg)。LCMS(M+H+)：421。1H NMR(400MHz，氯仿-d & CD3OD)δ ppm 7.89(s,1H),7.37(dt,J=6.5,8.5Hz,1H),6.87-6.64(m,4H),4.59(s,2H),4.10(t,J=5.3Hz,2H),3.78(t,J=5.3Hz,2H),3.65(s,3H)。
實例167：
N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡 -7-甲醯胺
實例167之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3,4-二氟-5-甲基-苯胺(CAS：1505944-46-6，目錄編號：AQ14079,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用1-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物134b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例167(11mg)。LCMS(M+H+)：405。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.07(br.s,1H),7.69(br.s,1H),7.20(t,J=7.0Hz,1H),7.07-6.83(m,4H),4.74(br.s,2H),4.30(br.s,2H),4.02(br.s,2H),2.25(s,3H)。
實例168：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物168b)之製備
向存於DMSO(5.0mL)中之3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡- 5-甲酸酯(化合物1e，45mg 0.13mmol)、K3PO4(54mg,0.25mmol)、CuI(4.8mg 25μmol)及2-(2,6-二甲基苯胺基)-2-側氧基-乙酸(DMPAO,4.9mg,25μmol)之混合物中添加2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(22mg,25μmol)。使用氮沖洗反應混合物並密封。然後將反應混合物在100℃下於微波中攪拌2小時。向反應混合物中添加K2CO3(35mg,0.25mmol)及CuI(4.8mg,25μmol)。使反應混合物在120℃下再經受微波2小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用水洗滌。分離有機層並濃縮。藉由管柱層析(使用存於石油醚中之60%~70% EtOAc洗脫)純化殘餘物以得到化合物168b(12mg)。LCMS(M+H+)：307。
步驟2：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例168)之製備
將存於HCl/EA(1N,5.0mL)中之3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物168b，31mg,0.1mmol)之溶液在室溫下攪拌過夜。添加石油醚(45mL)。離心反應混合物，且收集黃色固體。將固體溶於DCM(3.0mL)中，向其中添加DIPEA(0.1mL)及N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(32mg,0.3mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌3小時，且然後在真空中濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC純化以提供實例168(10mg)。LCMS(M+H+)：378。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.65(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.30(br.s,1H),7.18-7.02(m,2H),5.00-4.83(m,2H),4.29-4.19(m,2H),4.19-4.07(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.45-3.36(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.24-2.20(m,1H),2.14-2.06(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.23(d,J=6.0Hz,3H)。
實例169：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-嗎啉基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯 胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例169)之製備：
類似於實例168藉由使用嗎啉代替2-甲基吡咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得微黃色固體形式之實例169(15mg)。LCMS(M+H+)：380。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.59(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.93(br.s,1H),4.80(s,2H),4.31-4.21(m,2H),4.02(d,J=5.0Hz,2H),3.96-3.89(m,4H),3.08-2.97(m,4H)。
實例170：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物170a)之製備
向烘乾可再密封Schlenk管中裝填CuCl2(13.5mg,0.1mmol)、K3PO4(424.5mg,2.0mmol)、3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e，350mg,1mmol)、吡咯啶-2-酮(102mg,1.2mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(14.2mg,0.1mmol)及二噁烷(2mL)。使用N2沖洗管並密封。將反應混合物在110℃下攪拌23小時。濃縮反應混合物並藉由製備型TLC純化殘餘物以提供白色固體形式之化合物170a(80.0mg)。
步驟2：1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)吡咯啶-2-酮(化合物170b)之製備
將存於HCl/EtOAc(5mL)中之3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物170a，40.0mg)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供白色固體形式之化合物170b之HCl鹽(30mg)。
步驟3：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例170)之製備：
向存於DCM(3mL)中之3-氯-4-氟-苯胺(27mg)及DIPEA(0.1mL) 之混合物中添加三光氣(25mg)。在室溫下攪拌30min之後，添加1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物170b，30mg)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之實例170(13mg)。LCMS(M+H+)：378。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.02(s,1H),7.73(dd,J=2.6,6.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.45-7.39(m,1H),7.35-7.29(m,1H),4.68(s,2H),4.17-4.14(m,2H),3.97-3.93(m,2H),3.73(t,J=7.1Hz,2H),2.44-2.38(m,2H),2.10(t,J=7.6Hz,2H)。
實例171：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物171a)之製備：
向存於DMF(2.0mL)中之3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e，349mg,1.0mmol)、Cu(AcO)2(18mg,0.1mmol)及Cs2CO3(651mg,2.0mmol)之混合物中添加4-甲基-1H-吡唑(102mg,1.5mmol)，且將反應混合物在110℃下攪拌18小時。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC純化濾液以提供化合物171a(50mg)。
步驟2：3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 (化合物171b)之製備：
將存於HCl/EA(1N,5.0mL)中之3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物171a，40mg,0.1mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物以提供化合物171b(40mg)。
步驟3：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例171)之製備：
在0℃下，向存於DCM(3.0mL)中之3-氯-4-氟-苯胺(29mg,0.2mmol)及DIPEA(65mg,0.5mmol)之混合物中添加三光氣(30mg,0.1mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min，然後添加3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡(化合物171b,40mg)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之實例171(20.0mg)。LCMS(M+1)：375。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.08(s,1H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.74-7.71(m,1H),7.51(s,1H),7.40(dd,J=2.6,4.3Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),4.91(s,2H),4.21(t,J=5.2Hz,2H),3.98(t,J=5.3Hz,2H),2.09(s,3H)。
實例172：
N-苄基-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例172之製備：
類似於實例11之製備藉由使用苄基胺代替3-三氟甲基苯胺且使用3-(4-氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物53f)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例172(18mg)。LCMS(M+H+)：365。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(s,1H),7.54(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.44(s,1H),7.34-7.21(m,7H),5.08(d,J=16.7Hz,1H),4.84(d,J=5.1Hz,1H),4.51(d,J=16.7Hz,1H),4.32(t,J=6.6Hz,2H),4.23-4.17(m,1H),4.15-4.09(m,1H),1.11(d,J=6.9Hz,3H)。
實例173：
3-(4-氟苯基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例173之製備：
類似於實例60之製備藉由使用2-氟吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用3-(4-氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物53f)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例173(24mg)。 LCMS(M+H+)：370。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.50(s,1H),8.03(d,J=5.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.55(dd,J=5.5,8.8Hz,2H),7.37(d,J=5.6Hz,1H),7.32-7.24(m,3H),5.23(d,J=16.4Hz,1H),4.94(br.s,1H),4.70(d,J=16.7Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),4.23-4.16(m,1H),1.20(d,J=6.8Hz,3H)。
實例174：
3-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例174之製備：
類似於實例60之製備藉由使用2-氟吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例174(3mg)。LCMS(M+H+)：388。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.42(s,1H),8.01(d,J=6.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.56(s,1H),7.37(d,J=10.2Hz,2H),7.28(s,1H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),5.10(d,J=17.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.56(d,J=16.4Hz,1H),4.31-4.23(m,1H),4.04(s,1H),1.21(d,J=7.0Hz,3H)。
實例175：
N-(1,3-苯并噁唑-6-基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例175之製備：
類似於實例60之製備藉由使用1,3-苯并噁唑-6-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例175(11mg)。LCMS(M+H+)：378。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.14(s,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J=1.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.51(dd,J=8.7,5.4Hz,2H),7.40(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.28(t,J=8.8Hz,2H),4.96(s,2H),4.24(t,J=5.2Hz,2H),4.03(t,J=5.1Hz,2H)。
實例176：
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例176之製備：
類似於實例60之製備藉由使用2-甲基吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例176(5mg)。LCMS(M+H+)：352。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.22-8.18(m,2H),7.83(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.37-7.23(m,4H),4.94(s,2H),4.27 -4.18(m,2H),4.01(t,J=5.4Hz,2H),2.37(s,3H)。
實例177：
N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例177之製備：
類似於實例60之製備藉由使用2,6-二氟吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例177(14mg)。LCMS(M+H+)：374。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.92(br.s,1H),7.84(s,1H),7.49(dd,J=5.5,8.7Hz,2H),7.28(t,J=8.8Hz,2H),7.16(s,2H),4.97(s,2H),4.25(t,J=5.3Hz,2H),4.03(t,J=5.3Hz,2H)。
實例178：
3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例178之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合 物85b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例178(5mg)。LCMS(M+H+)：423。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.06(s,1H),7.72(d,J=1.9Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.45-7.33(m,3H),7.19(dt,J=2.1,8.5Hz,1H),5.06(d,J=16.8Hz,1H),4.95-4.87(m,1H),4.52(d,J=16.9Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),4.24-4.18(m,1H),1.19(d,J=6.8Hz,3H)。
實例179：
3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例179之製備：
類似於實例60之製備藉由使用5-氟-4-甲基-吡啶-2-胺代替3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例179(15mg)。LCMS(M+H+)：402。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.53(s,1H),8.14(s,1H),7.74-7.70(m,2H),7.62-7.56(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.19(dt,J=2.2,8.4Hz,1H),5.17(d,J=16.9Hz,1H),4.98-4.94(m,1H),4.51(d,J=16.9Hz,1H),4.31-4.24(m,1H),4.20-4.15(m,1H),2.26(s,3H),1.18(d,J=6.9Hz,3H)。
實例180：
N-環戊基-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例180之製備：
類似於實例11之製備藉由使用環戊胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例180(9mg)。LCMS(M+H+)：361。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.69(d,J=2.1Hz,1H),7.53(dt,J=6.7,8.8Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.18(dt,J=2.2,8.4Hz,1H),6.55(d,J=6.9Hz,1H),4.91(d,J=16.9Hz,1H),4.84-4.76(m,1H),4.29(d,J=16.8Hz,1H),4.17(dd,J=4.3,12.7Hz,1H),4.13-4.09(m,1H),3.96-3.89(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.67-1.58(m,2H),1.51-1.32(m,4H),1.10(d,J=6.8Hz,3H)。
實例181：
N-環己基-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例181之製備：
類似於實例11之製備藉由使用環己胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使 用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例181(2mg)。LCMS(M+H+)：375。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.41-7.34(m,1H),7.19(t,J=8.2Hz,1H),6.47(d,J=8.2Hz,1H),4.90(d,J=17.1Hz,1H),4.80(s,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),4.15(d,J=4.8Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),1.78-1.67(m,5H),1.55(br.s,1H),1.25-1.14(m,5H),1.09(d,J=6.8Hz,3H)。
實例182：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-四氫呋喃-3-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-四氫呋喃-3-基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物182c)之製備：
類似於化合物26c藉由使用2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷代替環戊烯-1-基酸來製備化合物182c。獲得白色 固體形式之化合物182c(60mg)。LCMS(M+H+)：306。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-四氫呋喃-3-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例182)之製備：
類似於實例11之製備藉由使用3-氯-4-氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-四氫呋喃-3-基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物182c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例182(13mg)。LCMS(M+H+)：365。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.64(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.18(t,J=9.0Hz,1H),4.80(d,J=2.0Hz,2H),4.25-4.18(m,2H),4.14-3.98(m,4H),3.91(q,J=7.6Hz,1H),3.64(t,J=7.8Hz,1H),3.41-3.34(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.09-1.90(m,1H)。
實例183：
6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
1-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)吡咯啶-2-酮(化合物183b)之製備：
類似於化合物170b之製備藉由使用吡咯啶-2-酮及3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物53d)代替第3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸三丁基酯(化合物1e)來製備化合物183b。獲得微黃色固體形式之化合物183(240mg)。LCMS(M+H+)：251。
6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例183)之製備：
類似於實例170之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-氯-4-氟-苯胺且使用1-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物183b)代替1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物170b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例183(23mg)。LCMS(M+H+)：394。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.10(s,1H),7.60(s,1H),7.47-7.39(m,2H),5.03-4.95(m,1H),4.91-4.82(m,1H),4.49-4.33(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.15-4.09(m, 1H),3.86-3.64(m,2H),2.44-2.38(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.14(d,J=6.8Hz,3H)。
實例184：
N-(4-雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例184之製備：
類似於實例11之製備藉由使用雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-4-胺(關於其合成，參照：美國專利5,274,135)代替3-(三氟甲基)苯胺來製備標題化合物，獲得白色固體形式之實例184(14mg)。LCMS(M+H+)：363。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.78(s,1H),7.83(s,1H),7.49(d,J=5.4Hz,2H),7.27(t,J=8.9Hz,2H),7.22-7.19(m,1H),7.17-7.12(m,1H),6.96(s,1H),4.91(s,2H),4.22-4.18(m,2H),3.99(d,J=5.5Hz,2H),3.06(s,4H)。
實例185：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(5-氟嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物185b)之製備：
類似於化合物67c藉由使用2-氯-5-氟-嘧啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備化合物185b。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例185)之製備：
類似於實例170之製備藉由使用3-(5-氟嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物185b)代替1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物170b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例185(28mg)。LCMS(M+H+)：391。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.12(s,1H),8.89(s,2H),8.08(s,1H),7.73(dd,J=2.5,6.9Hz,1H),7.49-7.16(m,2H),5.06(s,2H),4.26(br.s,2H),4.01(d,J=5.5Hz,2H)。
實例186：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-4-甲基-嘧啶-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(5-氟-4-甲基-嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物186b)之製備：
類似於化合物67c藉由使用2-氯-5-氟-4-甲基-嘧啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備化合物186b。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-4-甲基-嘧啶-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例186)之製備：
類似於實例170之製備藉由使用3-(5-氟-4-甲基-嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物186b)代替1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物170b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例186(21mg)。LCMS(M+H+)：405。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.51(d,J=3.0Hz,1H),8.13(d,J=3.8Hz,1H),7.61(dd,J=2.6,6.6Hz,1H),7.40-7.27(m,1H),7.16(t,J=9.2Hz,1H),5.17(s,2H),4.30(br,2H),4.13-4.01(br,2H),2.55(s,3H)。
實例187：
3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例187之製備：
類似於實例60之製備藉由使用2-甲基吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例187(32mg)。LCMS(M+H+)：384。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.48(d,J=6.3Hz,1H),7.75(br.s,3H),7.62-7.51(m,1H),7.45-7.34(m,1H),7.26-7.15(m,1H),5.12(d,J=17.1Hz,1H),4.97(br.s,1H),4.63(d,J=16.8Hz,1H),4.39-4.20(m,2H),2.59(s,3H),1.24(d,J=6.4Hz,3H)。
實例188：
N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例188之製備：
類似於實例60之製備藉由使用2-氯吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡(化合物94b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例188(26mg)。LCMS(M+H+)：387。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.79(s,1H),8.60-8.58(m,1H),8.21-8.18(m,1H),8.15(s,1H),7.88-7.75(m,2H),7.72-7.70(m,1H),7.59-7.48(m,1H),5.51-5.44(m,1H),5.03-4.94(m,1H),4.71-4.61(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.22-4.17(m,1H),1.19(d,J=6.8Hz,3H)。
實例189：
N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例189之製備：
類似於化合物67c藉由使用3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物53d)代替3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e)來製備化合物189a。
類似於實例60之製備藉由使用2-氯吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用6-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物189a)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡(化合物60b)來製備實例189。獲得白色固體形式之實例189(10mg)。LCMS(M+H+)：437。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.73(s,1H),8.87-8.84(m,1H),8.39(s,1H),8.20-8.17(m,1H),8.12-8.10(m,1H),7.69(s,1H),7.54-7.50(m,2H),5.52(d,J=18.4Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.71-4.65(m,1H),4.38-4.31(m,1H),4.23(br,1H),1.20(d,J=6.8Hz,3H)。
實例190：
6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例190之製備：
類似於實例60之製備藉由使用2-三氟甲基吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用36-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物189a)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例190(13mg)。LCMS(M+H+)：471。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.76(s,1H),8.88-8.85(m,1H),8.54-8.52(m,1H),8.40(s,1H),8.13-8.11(m,1H),8.07-8.05(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.55-7.51(m,1H),5.57-5.48(m,1H),4.99-4.93(m,1H),4.74-4.66(m,1H),4.39-4.32(m,1H),4.27-4.19(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H)。
實例191：
N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例191之製備：
類似於實例60之製備藉由使用2-氯吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用1-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物183b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例191(27mg)。LCMS(M+H+)：375。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.56(s,1H),8.16(d,J=5.7Hz,1H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.53-7.43(m,1H),5.11-5.00(m,1H),4.95-4.83(m,1H),4.47-4.36(m,1H),4.27-4.18(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.85-3.63(m,2H),2.40(s,2H),2.10(d,J=7.7Hz,2H),1.14(d,J=6.6Hz,3H)。
實例192：
N-(2-溴-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例192之製備：
類似於實例60之製備藉由使用2-溴吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例192(7mg)。LCMS(M+H+)：416。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.49(s,1H),8.15(d,J=5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J=1.9Hz,1H),7.53-7.46(m,3H),7.28 (t,J=8.9Hz,2H),4.95(s,2H),4.23(d,J=5.3Hz,2H),4.07-3.98(m,2H)。
實例193：
N-(3-氯-2-甲基-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例193之製備：
類似於實例60之製備藉由使用3-氯-2-甲基-吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例193(12mg)。LCMS(M+H+)：418。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.62(s,1H),8.23(d,J=5.5Hz,1H),7.74(d,J=1.9Hz,1H),7.59-7.52(m,2H),7.43-7.34(m,1H),7.23-7.15(m,1H),5.08(d,J=16.4Hz,1H),4.90(d,J=5.4Hz,1H),4.60(d,J=16.8Hz,1H),4.33(dd,J=4.4,12.5Hz,1H),4.25-4.19(m,1H),1.20(d,J=6.9Hz,3H)。
實例194：
3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例194之製備：
類似於實例60之製備藉由使用5-氟-2-甲基-吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例194(40mg)。LCMS(M+H+)：402。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.00(br.s,1H),8.30(d,J=2.9Hz,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.56(dt,J=6.6,8.8Hz,1H),7.50(d,J=6.5Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.23-7.15(m,1H),5.08(d,J=17.1Hz,1H),4.96-4.85(m,1H),4.56(d,J=16.9Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),4.24-4.15(m,1H),2.38(s,3H),1.20(d,J=6.8Hz,3H)。
實例195：
N-(5-氯-2-甲基-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例195之製備：
類似於實例60之製備藉由使用5-氯-2-甲基-吡啶-4-胺代替5-氟-6-甲基-吡啶-2-胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例195(10mg)。LCMS(M+H+)：418。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.68(br.s,1H),8.38(s,1H),7.74(d,J=1.9Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.53(s,1H),7.44-7.34(m,1H),7.19(dt,J=2.3,8.4Hz,1H),5.08(d,J=16.7Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),4.59(d,J=16.8Hz,1H),4.37- 4.28(m,1H),4.25-4.18(m,1H),2.41(s,3H),1.20(d,J=6.8Hz,3H)。
實例196：
N-[(2-氯-3-氟-苯基)甲基]-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例196之製備：
類似於實例11之製備藉由使用(2-氯-3-氟-苯基)甲胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例196(11mg)。LCMS(M+H+)：435。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.55(dt,J=6.6,8.8Hz,1H),7.47(t,J=5.3Hz,1H),7.41-7.26(m,3H),7.21-7.14(m,2H),4.97(d,J=16.8Hz,1H),4.87-4.79(m,1H),4.45-4.35(m,3H),4.27-4.21(m,1H),4.19-4.14(m,1H),1.13(d,J=6.8Hz,3H)。
實例197：
3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例197之製備：
類似於實例60之製備藉由使用3-氟-2-甲基-吡啶-4-胺代替5-氟-6- 甲基-吡啶-2-胺且使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物60b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例197(6mg)。LCMS(M+H+)：402。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.53(s,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.42-7.33(m,1H),7.20(dt,J=2.1,8.5Hz,1H),5.16(d,J=16.8Hz,1H),5.00-4.92(m,1H),4.51(d,J=17.1Hz,1H),4.32-4.24(m,1H),4.20-4.13(m,1H),2.37(d,J=2.9Hz,3H),1.17(d,J=6.9Hz,3H)。
實例198：
(6S)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例198之製備：
類似於化合物67c藉由使用2-氯-5-氟-吡啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶且使用及(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d)代替3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5- a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e)來製備化合物198a。
類似於實例11之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用(6S)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物198a)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備實例198。獲得白色固體形式之實例198(6mg)。LCMS(M+H+)：406。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.21(s,1H),8.59-8.57(m,1H),8.14(s,1H),7.85-7.71(m,2H),7.51-7.37(m,2H),5.46-5.38(m,1H),4.93-4.82(m,1H),4.68-4.57(m,1H),4.33-4.26(m,1H),4.24-4.16(m,1H),1.20-1.14(m,3H)。
實例199：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例199)之製備
類似於實例171之製備藉由使用3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物53d)代替3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例199(10mg)。LCMS(M+H+)：389。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.78(d,J=13.3Hz,2H),7.62(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.16(t,J=9.0Hz,1H),5.22(d,J=17.1Hz,1H),5.08-4.96(m,1H),4.67(d,J=17.1Hz,1H),4.40-4.30(m,1H),4.26-4.12(m,1H),2.17(s,3H),1.29(d,J=6.9Hz,3H)。
實例200：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氰基吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氰基吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例200)之製備：
類似於實例171之製備藉由使用3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物53d)代替3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e)且使用1H-吡唑-4-甲腈代替4-甲基-1H-吡唑來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例200(5mg)。LCMS(M+H+)：400。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.06-8.98(m,2H),8.36(s,1H),7.99(s,1H),7.73(dd,J=2.5,6.9Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.36-7.29(m,1H),5.26(d,J=17.4Hz,1H),4.95-4.87(m,1H),4.55(d,J=17.4Hz,1H),4.33-4.25(m,1H),4.23-4.16(m,1H),1.18(d,J=6.9Hz,3H)。
實例201：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例201)之製備：
類似於實例171之製備藉由使用3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物53d)代替3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e)且使用4-氟-1H-吡唑代替4-甲基-1H-吡唑來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例201(15mg)。LCMS(M+H+)：393。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.00(s,1H),8.40(d,J=4.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.82-7.71(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.33(t,J=9.1Hz,1H),5.24(d,J=17.6Hz,1H),4.90(d,J=3.8Hz,1H),4.53(d,J=17.6Hz,1H),4.31-4.23(m,1H),4.21-4.14(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,3H)。
實例202：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡 唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例202之製備：
類似於實例170之製備藉由使用1-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物183b)代替1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物170b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例202(15mg)。LCMS(M+H+)：392。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.05(s,1H),7.75(s,1H),7.61(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.32(s,1H),5.07-4.97(m,1H),4.94-4.84(m,1H),4.42-4.34(m,1H),4.22-4.18(m,2H),3.85-3.68(m,2H),2.44-2.37(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.13(d,J=6.8Hz,3H)。
實例203：
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例203之製備：
類似於實例170之製備藉由使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3-氯-4-氟-苯胺且使用1-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物183b)代替1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物170b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例203(13mg)。LCMS(M+H+)：426。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.15(s,1H),7.96-7.92(m,1H),7.84-7.78(m,1H),7.61(s,1H),7.48-7.38(m,1H),5.11-4.97(m,1H),4.94-4.84(m,1H),4.47-4.34(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.15-4.08(m,1H),3.84-3.77(m,2H),2.44-2.37(m,2H),2.15-2.02(m,2H),1.14(d,J=6.8Hz,3H)。
實例204：
3-環戊基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例204之製備：
類似於實例106之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用3-環戊基-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物96c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例204(12mg)。LCMS(M+H+)：379。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.43-7.37(m,1H),7.35-7.27(m,2H),5.03(d,J=16.3Hz,1H),4.97-4.91(m,1H),4.49(d,J=16.3Hz,1H),4.26(dd,J=4.3,12.5Hz,1H),4.16-4.10(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.18-1.98(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.77-1.65(m,2H),1.63-1.50(m,2H),1.21(d,J=6.8Hz,3H)。
實例205：
3-環戊基-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例205之製備：
類似於實例106之製備藉由使用2-(三氟甲基)吡啶-4-胺代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用3-環戊基-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物96c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例205(2mg)。LCMS(M+H+)：394。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.50(d,J=5.5Hz,1H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.78(dd,J=2.1,5.6Hz,1H),7.41(s,1H),5.10(d,J=16.3Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.55(d,J=16.3Hz,1H),4.29(dd,J=4.1,12.7Hz,1H),4.15(dd,J=1.1,12.7Hz,1H),3.05-2.86(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.24(d,J=6.8Hz,3H)。
實例206：
N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-環戊基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例206之製備：
類似於實例140之製備藉由使用3-環戊基-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物96c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例206(6mg)。LCMS(M+H+)：378。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.85(dd,J=3.1,8.9Hz,1H),7.67(dd,J=7.9,8.9Hz,1H),7.39(s,1H),5.06(d,J=16.6Hz,1H),4.99-4.93(m,1H),4.51(d,J=16.3Hz,1H),4.27(dd,J=4.4,12.7Hz,1H),4.12(dd,J=1.3,12.8Hz,1H),3.02-2.84(m,1H),2.14-2.02(m,2H),1.89-1.64(m,4H),1.63-1.50(m,2H),1.23(d,J=6.8Hz,3H)。
實例207：
N-(2-環丙基-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例207之製備：
類似於實例106之製備藉由使用2-環丙基吡啶-4-胺(AB140912,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物50b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例207(7mg)。LCMS(M+H+)：396。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.28(d,J=7.0Hz,1H),7.78(dd,J=2.3,7.0Hz,1H),7.72(d,J=1.3Hz,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.53-7.43(m,1H),7.17-7.04(m,2H),4.92(s,2H),4.35(t,J=5.5Hz,2H),4.16(t,J=5.5Hz,2H),2.26-2.19(m,1H),1.46-1.33(m,2H),1.16-1.05(m,2H)。
實例208：
3-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(二甲基胺基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例208之製備：
類似於實例106之製備藉由使用N2,N2-二甲基吡啶-2,4-二胺(目錄編號：AQ14094,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替3-胺基-5-氟-苯甲腈且使用3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物50b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例208(26mg)。LCMS(M+H+)：399。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.79(d,J=6.8Hz,1H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.54-7.42(m,1H),7.17-7.02(m,3H),6.89(dd,J=1.9,6.7Hz,1H),4.89(s,2H),4.33(t,J=5.5Hz,2H),4.13(t,J=5.5Hz,2H),3.14(s,6H)。
實例209：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：[1-(5-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)吡咯啶-2-基]甲醇(化合物209a)之製備
將存於DMSO(5mL)中之3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e，175mg 0.5mmol)、吡咯啶-2-基甲醇(100mg,1.0mmol)、L-脯胺酸(23mg,0.2mmol)、CuI(19mg 0.1mmol)及K2CO3(207mg,1.5mmol)之混合物在120℃下於微波中攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物，使用EtOAc萃取。濃縮有機層。藉由管柱層析純化殘餘物以提供微黃色油狀物形式之化合物209a(150mg)。LCMS(M+H+)：323。
步驟2：3-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物209b)之製備
在室溫下，向存於THF(10mL)中之[1-(5-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-基]甲醇(化合物209a，67mg,0.3mmol)之溶液中緩慢添加NaH(36mg,0.6mmol，60%油分散液)且然後添加碘甲烷(85mg,0.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且然後使用水驟冷，使用EtOAc萃取。乾燥有機層並在真空中濃縮以提供微黃色油狀物形式之化合物209b(70mg)。LCMS(M+H+)：337。
步驟3：3-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物209c)之製備
將存於HCl/EA(10mL)中之3-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物209b，70mg,0.3mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供微黃色固體形式之化合物209c(60mg)。LCMS(M+H+)：237。
步驟4：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例209)之製備
類似於實例140之製備藉由使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d)且使用3-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物209c)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例209(5mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.63(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.17(t,J=8.9Hz,1H),4.84(d,J=16.3Hz,1H),4.76(d,J=16.3Hz,1H),4.62(br.s,2H),4.23-4.14(m,2H),4.13-4.03(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.51-3.36(m,3H),3.32-3.28(m,2H),3.00-2.88(m,1H),2.16-2.02(m,1H),1.98-1.76(m,3H)。
實例210：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物210b)之製備
在室溫下，向存於THF(30mL)中之3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物210a，1.1g,5mmol)之溶液中緩慢添加NaH(600mg,10mmol，60%油分散液)且隨後添加碘甲烷(852mg,0.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且然後使用水驟冷，使用EtOAc萃取。乾燥有機層並在真空中濃縮以提供微黃色油狀物形式之化合物210b(1.2g)。LCMS(M+H+)：216。
步驟2：3-(甲氧基甲基)吡咯啶(化合物210c)之製備
將存於HCl/EA(30mL)中之3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物210b，1.2g,5mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供微黃色固體形式之化合物210c(1g)。LCMS(M+H+)：116。
步驟3：3-[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物210d)之製備
在N2下，向存於DMSO(5mL)中之3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸酯(化合物1e，175mg 0.5mmol)、3-(甲氧基甲基)吡咯啶(化合物210c，116mg,1.0mmol)、L-脯胺酸(23mg,0.2mmol)及K2CO3(207mg,1.5mmol)之混合物中添加CuI(19mg 0.1mmol)。將所得混合物在120℃下於微波中攪拌2小時，使用水稀釋，並使用EtOAc萃取。濃縮有機層。藉由管柱層析純化殘餘物以提供微黃色油狀物形式之化合物210d(150mg)。LCMS(M+H+)：337。
步驟4：3-[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物210e)之製備
將存於HCl/EA(10mL)中之3-[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物210d，70mg,0.3mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供微黃色固體形式之化合物210e(60mg)。LCMS(M+H+)：237。
步驟5：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例210)之製備
類似於實例140之製備藉由使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d)且使用3-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物210e)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例210(8mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.62(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.21(s,1H),7.17(t,J=8.9Hz,1H),4.83(s,2H),4.18(t,J=5.5Hz,2H),4.00(t,J=5.5Hz,2H),3.43(d,J=1.8Hz,2H),3.41(d,J=2.8Hz,2H),3.38(s,3H),3.35(d, J=2.0Hz,1H),3.24(t,J=8.4Hz,1H),3.18-3.09(m,1H),2.92(dd,J=6.0,9.0Hz,1H),2.62-2.57(m,1H),2.17-2.05(m,1H),1.72-1.67(m,1H)。
實例211：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物211e)之製備：
類似於化合物210e藉由使用3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物211a，1g)代替3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸酯(化合物210a)來製備化合物211e。獲得微黃色固體形式之化合物211e(60mg)。LCMS(M+H+)：223。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例211)之製備：
類似於實例140之製備藉由使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d)且使用3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物211e)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例211(2mg)。LCMS(M+H+)：394。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.63(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.23(s,1H),7.18(t,J=9.0Hz,1H),4.83(s,2H),4.21-4.16(m,2H),4.12-4.07(m,1H),4.04-3.97(m,2H),3.36(s,3H),3.31-3.25(m,2H),3.17(dd,J=2.5,10.3Hz,1H),3.07-3.04(m,1H),2.25-2.16(m,1H),2.07-1.93(m,1H)。
實例212：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物212a)之製備
在N2下，將存於DMSO(5mL)中之3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物53d，182mg 0.5mmol)、4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(120mg,1.0mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(23mg,0.2mmol)、CuI(19mg 0.1mmol)及K3PO4(318mg,1.5mmol)之混合物在120℃下於微波中攪拌2小時。使用水稀釋反應混合物，使用EtOAc萃取。濃縮有機層以提供微黃色油狀物形式之化合物212a(150mg)。LCMS(M+H+)：349。
步驟2：4,4-二甲基-1-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)吡咯啶-2-酮(化合物212b)之製備
將存於HCl/EA(15mL)中之3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物212a，150mg,0.4mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供微黃色固體形式之化合物212b(120mg)。LCMS(M+H+)：249。
步驟3：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6- 甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例212)之製備：
類似於實例140之製備藉由使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d)且使用4,4-二甲基-1-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物212b)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例212(10mg)。LCMS(M+H+)：420。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.66-7.57(m,2H),7.35-7.33(m,1H),7.17(t,J=8.9Hz,1H),5.04(d,J=16.8Hz,1H),4.99-4.93(m,1H),4.51(d,J=16.8Hz,1H),4.30(dd,J=4.4,12.7Hz,1H),4.19-4.16(m,1H),3.67-3.51(m,2H),2.41(s,2H),1.36-1.17(m,9H)。
實例213：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例213)之製備：
類似於實例168藉由使用3-(三氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽代替2-甲基吡 咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得固體形式之實例213(5.0mg)。 LCMS(M+H+)：432。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.55(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),4.74(s,2H),4.26(t,J=5.4Hz,2H),4.01-3.94(m,2H),3.34(s,1H),3.18(s,3H),3.04(d,J=9.5Hz,1H),2.30-2.20(m,1H),2.17-2.08(m,1H)。
實例214：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-氰基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-氰基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例214)之製備：
類似於實例168藉由使用吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽代替2-甲基吡咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得固體形式之實例214(7.2mg)。LCMS(M+H+)：389。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.54(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.13-7.04(m,1H),6.72(s,1H),4.79-4.68(m,2H),4.25(t,J=5.4Hz,2H),4.03-3.94(m,2H),3.40-3.34(m,2H),3.33-3.26(m,1H),3.25-3.11(m,2H),2.47-2.25(m,2H)。
實例215：
3-[3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-[3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例215)之製備：
類似於實例168藉由使用3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽代替2-甲基吡咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得固體形式之實例215(2.4mg)。LCMS(M+H+)：376。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.62(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.34(ddd,J=2.6,4.2,9.0Hz,1H),7.24-7.08(m,2H),4.80(s,2H),4.21-4.12(m,2H),4.04-3.94(m,2H),3.42(d,J=8.0Hz,2H),3.02(d,J=7.8Hz,2H),1.63-1.53(m,2H),0.68(q,J=4.0Hz,1H),0.57(dt,J=4.4,7.7Hz,1H)。
實例216：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例216)之製備：
類似於實例168藉由使用3-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽代替2-甲基吡咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得固體形式之實例216(0.5mg)。LCMS(M+H+)：394。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.62(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.22-7.17(m,2H),4.84(s,2H),4.22-4.14(m,2H),4.04-3.97(m,2H),3.46-3.35(m,2H),3.21-3.14(m,2H),2.05-1.97(m,2H),1.45(s,3H)。
實例217：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例217)之製備：
類似於實例168藉由使用2,2-二甲基嗎啉代替2-甲基吡咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得固體形式之實例217(12.2mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.62(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.18(t,J=8.9Hz,1H),4.74(s,2H),4.22-4.16(m,2H),4.06-3.96(m,2H),3.88-3.83(m,2H),2.88-2.83(m,2H),2.71(s,2H),1.34(s,6H)。
實例218：
N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(218c)之製備：
類似於化合物147c藉由使用4-溴-2-(二氟甲基)吡啶代替1-溴-3-(1,1-二氟乙基)苯(化合物147a)來製備化合物218c。獲得黃色固體形式之化合物218c(264mg)。LCMS(M-H+)：263。
N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例218)之製備：
類似於實例12藉由使用3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物85b)代替8-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡(化合物12h)且使用N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)代替N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例218(30.3mg)。LCMS(M+H+)：420。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.41(d,J=5.8Hz,1H),7.87(d,J=2.3Hz,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.66(dd,J=2.0,5.8Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.14-7.05(m,2H),6.82-6.50(m,1H),5.16(d,J=16.8Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),4.65(d,J=16.8Hz,1H),4.40(dd,J=4.4,12.9Hz,1H),4.29-4.24(m,1H),1.32(d,J=6.8Hz,3H)。
實例219：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6,7-二氫- 4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例219)之製備：
類似於實例168藉由使用8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽代替2-甲基吡咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得固體形式之實例219(6.4mg)。LCMS(M+H+)：406。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.21(dd,J=2.9,3.9Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),6.57(s,1H),4.67(s,2H),4.44-4.36(m,2H),4.28-4.20(m,2H),3.95(t,J=5.4Hz,2H),3.06-2.98(m,2H),2.81(d,J=11.0Hz,2H),2.08-1.97(m,4H)。
實例220：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物220b)之製備
將嗎啉-3-酮(24mg,0.24mmol)、3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e，70mg,0.20mmol)、K3PO4(85mg,0.40mmol)、CuI(7.6mg,40μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(5.7mg,40μmol)之混合物懸浮於DMSO(5.0mL)中。使用氮沖洗反應混合物並密封。然後將反應混合物在105℃下於微波中攪拌2小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用水洗滌。濃縮有機層以得到粗製化合物220b(65mg)。LCMS(M+H+)：323。
步驟2：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例220)之製備
將存於HCl/EA(1N,5.0mL)中之3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物220b，129mg,0.40mmol)之溶液在室溫下攪拌過夜。添加石油醚(45mL)。離心反應混合物，且收集黃色固體。將所獲得固體溶於DCM(3.0mL)中，向其中添加DIPEA(0.4mL)及N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(128mg,0.48mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌3小時。在真空中濃縮反應混合物以得到粗產物，藉由製備型HPLC純化以提供實例220(61mg)。LCMS(M+H+)：394。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.85(s,1H),7.65(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.05(t,J=8.8Hz,1H),4.61(s,2H),4.39(s,2H),4.27-4.20(m,2H),4.13- 4.05(m,4H),3.86-3.81(m,2H)。
實例221：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例221)之製備：
類似於實例220藉由使用5-甲基嗎啉-3-酮代替嗎啉-3-酮來製備標題化合物。獲得固體形式之實例221(24.5mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.83(s,1H),7.64(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.04(t,J=8.9Hz,1H),4.83-4.76(m,1H),4.52-4.45(m,1H),4.42-4.33(m,2H),4.32(s,1H),4.32-4.26(m,1H),4.26-4.20(m,2H),4.11(dd,J=3.5,11.8Hz,1H),4.03-3.97(m,1H),3.80(dd,J=4.1,11.9Hz,1H),3.77-3.69(m,1H),1.28(d,J=6.3Hz,3H)。
實例223：
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物223b)之製備
將吡咯啶-2-酮(102mg,1.2mmol)、(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，363mg,1.0mmol)、K3PO4(424mg,2.0mmol)、CuI(38.1mg,200μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(28.4mg,200μmol)之混合物懸浮於DMSO(5.0mL)中。使用氮沖洗反應混合物並密封。然後將反應混合物在105℃下於微波中攪拌2小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，並使用水洗滌。濃縮有機層以得到粗製化合物223b(320mg)。LCMS(M+H+)：321。
步驟2：(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例223)之製備
將存於HCl/EA(1N,5.0mL)中之(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物223b，64mg,0.20mmol)之溶液在室溫下攪拌過夜。添加石油醚(45 mL)。離心反應混合物，且收集黃色固體。將所獲得固體溶於DCM(3.0mL)中，向其中添加DIPEA(0.4mL)及基N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯酯(化合物218c，63.4mg,0.24mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌3小時。在真空中濃縮反應混合物以得到粗產物，藉由製備型HPLC純化以提供實例223(11.3mg)。LCMS(M+H+)：391。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.51(s,1H),8.46(d,J=5.8Hz,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=5.5Hz,1H),7.42(s,1H),6.75-6.42(m,1H),5.21(d,J=16.8Hz,1H),5.11-5.03(m,1H),4.37(d,J=16.8Hz,1H),4.34-4.29(m,1H),4.05-3.93(m,2H),3.85-3.75(m,1H),2.69-2.60(m,2H),2.34-2.23(m,2H),1.43(d,J=6.8Hz,3H)。
實例224：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例224)之製備：
類似於實例168藉由使用3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽代替2-甲基吡咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得固體形式之實例224(14.4mg)。 LCMS(M+H+)：414。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.57(dd,J=2.8,6.5Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.14-7.08(m,1H),6.48(s,1H),4.88(d,J=15.3Hz,2H),4.51(d,J=15.1Hz,1H),4.30(dd,J=4.1,12.7Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),3.46(t,J=13.2Hz,2H),3.31(t,J=7.0Hz,2H),2.52-2.39(m,2H),1.26(d,J=6.8Hz,3H)。
實例225：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[反式-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[反式-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例225)之製備：
類似於實例168藉由使用反式-2,6-二甲基嗎啉代替2-甲基吡咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得固體形式之實例225(25.8mg)。LCMS(M+H+)：422。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.56(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.36(d,J=6.3Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.16-7.07(m,1H),6.38(s,1H),4.89-4.78(m,2H),4.46(dd,J=6.7,15.4Hz,1H),4.30(dd,J=4.3,12.8Hz,1H),4.19-4.11(m,3H),2.96(dd,J=3.3,11.0Hz,2H),2.65-2.58(m,2H),1.34(d,J=6.5Hz,6H),1.27 (dd,J=1.5,6.8Hz,3H)。
實例226：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[順式-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[順式-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例226)之製備：
類似於實例168藉由使用順式-2,6-二甲基嗎啉代替2-甲基吡咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得固體形式之實例226(34.0mg)。LCMS(M+H+)：422。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.55(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.27-7.21(m,1H),7.10(t,J=8.5Hz,1H),6.51(s,1H),4.93-4.85(m,1H),4.82(d,J=15.3Hz,1H),4.48(d,J=15.3Hz,1H),4.29(dd,J=4.3,12.8Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),3.87-3.78(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.48-2.40(m,2H),1.27-1.20(m,9H)。
實例227：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例227)之製備：
類似於實例168藉由使用六氫吡啶-4-醇代替2-甲基吡咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得固體形式之實例227(31.3mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.58(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.27-7.21(m,1H),7.11(t,J=8.7Hz,1H),6.55(br.s.,1H),4.98-4.89(m,1H),4.82(d,J=15.3Hz,1H),4.49(d,J=15.3Hz,1H),4.29(dd,J=4.3,12.8Hz,1H),4.14(dd,J=1.1,12.7Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),3.14(dd,J=4.6,11.2Hz,2H),2.78(t,J=9.9Hz,2H),2.02(d,J=9.3Hz,2H),1.79-1.67(m,4H),1.24(d,J=7.0Hz,3H)。
實例228：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例228)之製備：
類似於實例220藉由使用1-甲基咪唑啶-2-酮代替嗎啉-3-酮且使用(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d)代替3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例228(15.1mg)。LCMS(M+H+)：407。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.89(s,1H),7.68(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.05(t,J=8.9Hz,1H),5.17(d,J=16.6Hz,1H),5.08(t,J=7.2Hz,1H),4.41(d,J=16.6Hz,1H),4.29(dd,J=5.5,12.8Hz,1H),4.04-3.98(m,1H),3.87(d,J=8.8Hz,1H),3.72(d,J=6.3Hz,1H),3.60-3.52(m,2H),2.93(s,3H),1.39(d,J=7.0Hz,3H)。
實例229：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：1-[(6S)-5-第三丁氧基羰基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸(化合物229a)之製備
在N2下，將存於DMSO(10mL)中之(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，364mg,1.0mmol)、5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(286mg,2.0mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(46mg,0.4mmol)、CuI(38mg 0.2mmol)及K3PO4(636mg,3mmol)之混合物攪拌在微波及120℃下2小時。使用鹽酸(0.5M,10mL)稀釋反應混合物，使用EtOAc(20mL)萃取兩次。濃縮有機層以提供微黃色固體形式之化合物229a(200mg)。LCMS(M+H+)：365。
步驟2：(6S)-3-(4-胺甲醯基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物229b)之製備
將存於THF(10mL)中之1-[(6S)-5-第三丁氧基羰基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸(化合物229a，183mg,0.5mmol)、HATU(210mg,0.6mmol)、NH4Cl(138mg,2.5mmol)及DIPEA(770mg,6mmol)之混合物在60℃下攪拌2小時。使用鹽酸(0.5M,15mL)稀釋反應混合物，並使用EtOAc(20mL)萃取兩次。濃縮有機層以提供微黃色固體形式之化合物229b(150mg)。LCMS(M+H+)：364。
步驟3：(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物229c)之製備
在0℃及氮下，向存於無水四氫呋喃(5.0mL)中之(6S)-3-(4-胺甲醯基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物229b，150mg,0.41mmol)之溶液中添加吡啶(0.5mL,6.2mmol)，隨後逐滴添加存於無水四氫呋喃(1.0mL)中之三氟乙酸酐(0.5mL,3.5mmol)之溶液。將所得反應混合物緩慢升溫至室溫，並攪拌過夜，然後使用冰-水驟冷，並使用EtOAc(20mL)萃取兩次。濃縮有機層以提供微黃色固體形式之化合物229c(138mg)。LCMS(M+H+)：346。
步驟4：(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例229)之製備
類似於實例220藉由使用(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物229c)代替3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物220b)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例229(29.4mg)。LCMS(M+H+)：417。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.65-7.58(m,1H),7.45(d,J=9.0Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.26-7.18(m,1H),7.07(dt,J=1.0,8.8Hz,1H),5.15-4.96(m,2H),4.43(m, 1H),4.31(m,1H),4.22(dd,J=8.0,10.0Hz,0.5H),4.15-4.05(m,2H),4.03(dd,J=5.1,10.2Hz,0.5H),3.63-3.53(m,1H),3.07-2.90(m,2H),1.36(m,3H)。
實例230：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物230e)之製備：
類似於化合物9e藉由使用7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物230a，目錄編號：PBCS1406244,PharmBlock(Nanjing)R&D有限公司)代替5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡(化合物9a)來製備化合物230e。獲得白色固體形式之化合物230e(250mg)。LCMS(M+H+)：232。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例230)之製備：
類似於實例140之製備藉由使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d)且使用3-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物230e)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例230(21mg)。LCMS(M+H+)：403。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),7.61(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.49(dd,J=5.3,9.0Hz,2H),7.33-7.31(m,1H),7.22-7.12(m,3H),4.98(s,2H),4.52-4.48(m,1H),4.09(dd,J=4.0,14.1Hz,1H),3.88(dd,J=6.1,13.9Hz,1H),1.59(d,J=6.5Hz,3H)。
實例231：
(6S)-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例231)之製備：
類似於實例223藉由使用N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物231c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例231(24.0mg)。LCMS(M+H+)：410。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.04(s,1H),7.46-7.37(m,3H),5.13(d,J=17.1Hz,1H),5.09-5.02(m,1H),4.36-4.27(m,2H),4.03-3.94(m,2H),3.77(ddd,J=5.4,7.9,9.5Hz,1H),2.70-2.57(m,2H),2.34-2.23(m,2H),1.41(d,J=6.8Hz,3H)。
類似於化合物147c藉由使用3-氯-4,5-二氟-苯胺代替3-(1,1-二氟乙基)苯胺(化合物147b)來製備化合物231c。
實例232：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例232)之製備：
類似於實例223藉由使用4-羥基吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例232(9.5mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.66-7.60(m,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J=12.8Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.05(dt,J=5.3,8.8Hz,1H),5.18(d,J=16.8Hz,0.5H),5.10(t,J=6.8Hz,1H),5.01(d,J=16.6Hz,0.5H),4.77-4.69(m,1H),4.48(d,J=16.6Hz,0.5H),4.38(d,J=16.8Hz,0.5H),4.30(dd,J=5.3,12.8Hz,1H),4.22-4.15(m,0.5H),4.10-4.03(m,1.5H),3.82-3.76(m,0.5H),3.71-3.64(m,0.5H),2.97-2.88(m,1H),2.63-2.53(m,1H),1.36(dd,J=1.5,7.0Hz,3H)。
實例233：
(6S)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例233)之製備：
類似於實例223藉由使用嗎啉-3-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例233(613mg)。LCMS(M+H+)：410。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.07(s,1H),7.63(s,1H),7.47-7.39(m,2H),4.91-4.82(m,2H),4.31-4.11(m,5H),3.97(t,J=5.0Hz,2H),3.79-3.65(m,2H),1.13(d,J=6.8Hz,3H)。
類似於化合物147c藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-(1,1-二氟乙基)苯胺(化合物147b)來製備化合物233c。
實例234：
3-(1-乙醯基-4-六氫吡啶基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(1-乙醯基-4-六氫吡啶基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例234)之製備：
類似於實例96藉由使用1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮代替環戊烯-1-基酸來製備標題化合物。獲得固體形式之實例234(22.3mg)。LCMS(M+H+)：434。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.57-7.53(m,1H),7.39(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.11(t,J=8.8Hz,1H),6.68(d,J=15.1Hz,1H),4.93-4.83(m,2H),4.75(d,J=11.5Hz,1H),4.49(dd,J=3.6,15.4Hz,1H),4.36-4.29(m,1H),4.22-4.16(m,1H),3.94(d,J=13.8Hz,1H),3.22-3.14(m,1H),2.74-2.61(m,2H),2.15(s,3H),1.97-1.85(m,2H),1.70-1.63(m,1H),1.58-1.51(m,1H),1.26(dd,J=2.8,6.8Hz,3H)。
實例235：
(6S)-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例235)之製備：
類似於實例223之製備藉由使用N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物231c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)且使用(6S)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物233b)代替(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物223b)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例235(37.8mg)。LCMS(M+H+)：426。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.76(s,1H),7.52(s,1H),7.45-7.32(m,2H),5.08(t,J=6.7Hz,1H),4.88(d,J=16.8Hz,1H),4.40(s,2H),4.34-4.27(m,2H),4.16-4.01(m,3H),4.01-3.92(m,1H),3.78-3.69(m,1H),1.41(d,J=7.0Hz,3H)。
實例236：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[4-(甲基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
1-[(6S)-5-[(3-氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(化合物236c)之製備
類似於實例223藉由使用5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備化合物236c。獲得固體形式之實例236c(132mg)。LCMS(M+H+)：450。
1-[(6S)-5-[(3-氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸(化合物236d)之製備
向存於四氫呋喃(0.6mL)中之1-[(6S)-5-[(3-氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(化合物236c，120mg,0.27mmol)之溶液中添加存於水(0.6 mL)中之單水合氫氧化鋰(56mg,1.33mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後使用存於乙酸乙酯中之1N氯化氫溶液中和反應混合物，使用四氫呋喃稀釋並乾燥。分離有機相並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到化合物236d(51mg)。LCMS(M+H+)：436。
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[4-(甲基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例236)之製備：
向存於二氯甲烷(3.0mL)中之化合物1-[(6S)-5-[(3-氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸(236d,20mg,45.9μmol)之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(9.3mg,138μmol)、1-乙基-3-3-二甲基胺基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(11.4mg,59.7μmol)、1-羥基苯并三唑(1.9mg,13.8μmol)及二異丙基乙胺(29.7mg,39.3μL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。使用水洗滌反應混合物，使用二氯甲烷萃取兩次。合併有機相且藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供實例236(14.3mg)。LCMS(M+H+)：449。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.66-7.54(m,2H),7.45(d,J=5.3Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.04(t,J=8.8Hz,1H),5.78(br.S.,1H),5.16-5.03(m,2H),4.43(dd,J=5.1,16.7Hz,1H),4.32-4.22(m,1H),4.11-3.89(m,3H),3.27-3.18(m,1H),2.94-2.76(m,5H),1.35(dd,J=4.0,7.0Hz,3H)。
實例237：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)噁唑啶-2-酮(化合物237a)之製備
類似於4,4-二甲基-1-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物212b)藉由使用噁唑啶-2-酮代替4,4-二甲基吡咯啶-2-酮來製備化合物237a。
N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例237)之製備：
類似於實例140之製備藉由使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d)且使用3-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)噁唑啶-2-酮(化合物237a)代替3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物11b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例237。LCMS(M+H+)：394。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.95(s,1H),7.74(dd,J=2.4,6.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.35-7.27(m,1H),5.05(d,J=16.8Hz,1H),4.89(t,J=16.6Hz,1H),4.47-4.36(m,3H),4.13-4.07(m,2H),4.01-3.92(m,2H),1.14(d,J=6.8Hz,3H)。
實例238：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-(4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物238a)之製備：
類似於化合物210b藉由使用化合物232b代替3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物210a)來製備化合物238a。
((6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例238)之製備：
類似於實例223之製備藉由分別使用化合物238a及化合物12i代替化合物223b及218c來製備標題化合物。獲得固體形式之實例238。LCMS(M+H+)：422。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.95(d,J=5.0Hz,1H),7.73(dd,J=2.4,6.9Hz,1H),7.62(d,J=6.0Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.36-7.28(m,1H),4.98(t,J=16.6Hz,1H),4.90-4.82(m,1H),4.47-4.30(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.17-4.08(m,2H),4.07-3.95(m,1H),3.75-3.64(m,1H),3.29(d,J=3.0Hz,3H),2.81-2.70(m,1H),2.35(d,J=10.8Hz,1H),1.26-1.08(m,3H)
實例239：
(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]胺基甲酸苯基酯(化合物239a)之製備：
類似於化合物147c藉由使用5-溴-1-(二氟甲基)-2,3-二氟-苯(目錄編號：ABF12819,Shanghai AQBioPharma有限公司)代替1-溴-3-(1,1-二氟乙基)苯來製備化合物239a。
(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例239)之製備：
類似於實例223藉由使用N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]胺基甲酸苯基酯(化合物239a)代替苯基N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基](化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例239(50mg)。LCMS(M+H+)：426。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.74-7.66(m,1H),7.63(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.01(t,J=48Hz,2H),5.05(d,J=16.8Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),4.52(d,J=17.1Hz,1H),4.31(dd,J=4.5,12.8Hz,1H),4.17(d,J=13.8Hz,1H),3.93-3.81(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.33-2.17(m,2H),1.28(d,J=7.0Hz,3H)。
實例240：
(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例240)之製備：
類似於實例220藉由使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)且使用(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物229c)代替3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物220b)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例240(40mg)。LCMS(M+H+)：419。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),5.04(d,J=17.1Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),4.50(d,J=17.3Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),4.21-4.02(m,3H),3.83-3.73(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.92-2.81(m,1H),1.29-1.26(m,3H)。
對實例240實施對掌性分離以得到實例240-1及實例240-2，該兩種化合物具有以下名稱：(6S)-3-[(4R)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]- 6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺及(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺。(製備型SFC條件：管柱：AD-H,250×20mm I.D.；流動相：A-CO2,B-MeOH；洗脫劑：30%B；流速：65mL/min；背壓：100巴；管柱溫度：35℃)。
實例240-1(滯留時間：1.95min)。LCMS(M+H+)：419。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65(s,1H),7.28(dd,J=6.5,10.3Hz,2H),5.04(d,J=17.1Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),4.50(d,J=17.1Hz,1H),4.31(dd,J=4.3,12.5Hz,1H),4.22-4.11(m,2H),4.05(dd,J=6.3,9.8Hz,1H),3.86-3.71(m,1H),3.00(dd,J=9.3,17.1Hz,1H),2.86(dd,J=9.3,17.1Hz,1H),1.27(d,J=6.8Hz,3H)。
實例240-2(滯留時間：2.72min)。LCMS(M+H+)：419。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65(s,1H),7.28(dd,J=6.3,10.3Hz,2H),5.04(d,J=16.8Hz,1H),4.98-4.93(m,1H),4.50(d,J=16.8Hz,1H),4.30(dd,J=4.5,12.8Hz,1H),4.21-4.04(m,3H),3.85-3.71(m,1H),3.00(dd,J=9.3,17.1Hz,1H),2.88(dd,J=9.3,17.1Hz,1H),1.28(d,J=7.0Hz,3H)。
實例241：
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例241)之製備：
類似於實例220藉由使用4-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮代替嗎啉-3-酮、使用N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)代替N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)且使用(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d)代替3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物1e)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例241(18mg)。LCMS(M+H+)：459。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.42(d,J=5.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.71-7.62(m,2H),6.67(t,J=48.0Hz,1H),5.11(d,J=12.3Hz,0.5H),5.07(d,J=12.0Hz,0.5H),5.03-4.95(m,1H),4.55(d,J=9.8Hz,0.5H),4.51(d,J=9.8Hz,0.5H),4.33(td,J=3.6,12.8Hz,1H),4.22-4.07(m,2H),3.98-3.91(m,1H),3.59-3.45(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.76-2.65(m,1H),1.30(dd,J=3.5,6.8Hz,3H)
實例242：
(6S)-3-(2-乙醯基-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物242a)之製備
向(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，2.0g,5.5mmol)之混合物中添加HCl/EtOAc(50.0mL)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中去除溶劑，藉由存於DCM(100.0mL)中之K2CO3鹼化殘餘物。過濾掉固體且蒸發有機層以得到化合物242a(1.3g)。LCMS(M+H+)：263。
步驟2：6-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯(化合物242b)之製備
在N2下，向存於二噁烷(15mL)中之6-側氧基-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯(271.5mg,1.2mmol)之溶液中添加(6S)-3-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物242a，263.0mg,1.0mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(14.2mg,0.1mmol)、K3PO4(637.0mg,3.0mmol)及CuI(19.0mg,0.1mmol)，且將反應混合物在120℃下攪拌12小時，然後過濾並在減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1至20/1)純化殘餘物以得到白色油狀物形式之化合物242b(200mg)。LCMS(M+H+)：362。
步驟3：6-[(6S)-5-[(3-氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡 唑并[1,5-a]吡 -3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯(化合物242c)之製備
在20℃下，向存於DCM(5mL)中之6-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯(化合物242b，94.9mg,0.55mmol)及Et3N(111.7mg,1.106mmol)之溶液中添加2-氯-1-氟-4-異氰醯基-苯(200.0mg,0.55mmol)，且然後將反應混合物在20℃下攪拌1小時。然後使用水稀釋反應混合物，使用EtOAc(50mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥有機層並蒸發至乾燥以得到白色固體形式之化合物242c(280.0mg)。LCMS(M+H+)：533。
步驟4：(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(化合物242d)之製備
向6-[(6S)-5-[(3-氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯(化合物242c，100.0mg,0.188mmol)之混合物中添加HCl/EtOAc(10mL)且將反應混合物攪拌1小時。然後在真空中去除溶劑以得到化合物242d(88mg)。LCMS(M+H+)：433。
步驟5：(6S)-3-(2-乙醯基-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例242)之製備
向存於DCM(10.0mL)中之(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物242d，88.0mg,0.187mmol)之溶液中添加Et3N(37.8mg,0.374mmol)及乙醯氯(30.5mg,0.281mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加數滴水，在真空中去除溶劑，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到白色固體形式之實例242(20mg)。LCMS(M+H+)： 475。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.99(s,1H),7.74(dd,J=2.3,6.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.47-7.39(m,1H),7.37-7.27(m,1H),5.03-4.94(m,1H),4.90-4.81(m,1H),4.37(dd,J=2.9,17.2Hz,1H),4.25-4.07(m,4H),4.04-3.85(m,4H),2.80-2.72(m,2H),1.77(s,3H),1.14(d,J=6.3Hz,3H)。
實例243：
(6S)-6-甲基-3-(2-甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-6-甲基-3-(2-甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例243)之製備：
類似於實例223藉由使用6-甲基嗎啉-3-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例243(63mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.96-7.75(m,1H),7.51(s,1H),7.28-7.18(m,2H),5.15-5.03(m,1H),4.95-4.78(m,1H),4.51-4.42(m,1H), 4.40-4.22(m,3H),4.17-3.97(m,2H),3.85-3.68(m,1H),3.65-3.50(m,1H),1.46-1.36(m,6H)。
實例244：
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,5-二側氧基六氫吡 -1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：3-(2,5-二側氧基六氫吡 -1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物244b)之製備：
使用氮沖洗存於DMSO(15mL)中之六氫吡-2,5-二酮(1.41g,12.4mmol)、3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物53d，300mg,826μmol)、K3PO4(351mg,1.65mmol)、CuI(31.5mg,165μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(23.5mg,165μmol)之反應混合物並密封。將反應混合物在微波中加熱至105℃保持1小時。冷卻反應混合物。在使用乙酸乙酯稀釋之後，使用冰-水洗滌反應混合物，藉由乙酸乙酯萃取三次。然後藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由管柱純化殘餘物以得到化合物244b(144mg)。LCMS(M+H+)：350。
步驟2：N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,5-二側氧基六氫吡 -1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例244)之製備：
將3-(2,5-二側氧基六氫吡-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物244b，100mg,286μmol)、三氟乙酸(2mL,26mmol)及DCM(1mL)之混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，將殘餘物溶於DMF(3mL)中，然後添加DIPEA(754mg,1mL,5.83mmol)及(3-氯-4-氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i，114mg,429μmol)。將反應混合物在40℃下攪拌3小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物以得到實例244(16mg)。LCMS(M+H+)：421。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.63-7.55(m,1H),7.52(s,1H),7.31-7.29(m,1H),7.19(s,1H),7.08(s,1H),6.35-6.26(m,1H),5.12-5.03(m,1H),4.86(d,J=16.6Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),4.35(dd,J=5.6,16.9Hz,3H),4.24(s,2H),4.11(d,J=13.8Hz,1H),1.36(d,J=7.0Hz,3H)。
實例245：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例232)之製備：
類似於實例223藉由使用4,4-二甲基咪唑啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例245(8.6mg)。LCMS(M+H+)：421。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.75(s,1H),7.65(dd,J=2.8,6.5Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.05(t,J=8.9Hz,1H),5.18(d,J=16.8Hz,1H),5.09(s,1H),4.54(s,1H),4.41(d,J=16.8Hz,1H),4.28(dd,J=5.3,12.8Hz,1H),4.03(d,J=2.0Hz,1H),3.73(d,J=8.5Hz,1H),3.56(d,J=8.5Hz,1H),1.47(s,3H),1.45(s,3H),1.39(d,J=7.0Hz,3H)。
實例246：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3,6-二側氧基-4,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡 -2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：甲烷磺酸(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基酯(化合物246b)之製備
在0℃下，向存於DCM(20mL)中之化合物246a(2.0g,17.4mmol)及TEA(5.3g,52mmol)之混合物中添加MsCl(5.97g,52mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，且然後濃縮並純化藉由矽膠層析以提供白色固體形式之化合物246b(3.2g)。
步驟2：5-(疊氮基甲基)吡咯啶-2-酮(化合物246c)之製備
向存於DMF(20.0mL)中之甲烷磺酸(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基酯(化合物246b，1.0g,5.2mmol)之溶液中添加NaN3(2.51g,38.5mmol)及K2CO3(5.32g,38.5mmol)。將反應混合物加熱至80℃保持16小時。過濾反應混合物，且濃縮濾液並藉由層析(PE/EtOAc=1/1至純EtOAc)純化以得到黃色油狀物形式之化合物246c(0.3g)。
步驟3：2-[2-(疊氮基甲基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]乙酸甲酯(化合物246d)之製備
在0℃下，向存於THF(5.0mL)中之5-(疊氮基甲基)吡咯啶-2-酮(化合物246c，100.0mg,0.71mmol)之溶液中添加NaH(42.8mg,1.07mmol)，將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至0℃且添加2-氯乙酸甲酯(116.2mg,1.07mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後濃縮反應混合物並藉由製備型TLC(EtOAc)純化殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物246d(80.0mg)。 LCMS(M+H+)：213。
步驟4：1,2,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡 -3,6-二酮(化合物246e)之製備
在N2下，向存於MeOH(5.0mL)中之2-[2-(疊氮基甲基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]乙酸甲酯(化合物246d，80.0mg,0.38mmol)之溶液中添加Pd/C(10.0mg)。將反應混合物在室溫及H2(50psi)下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液以得到紅色油狀物形式之化合物246e(50.0mg)。LCMS(M+H+)：155。
步驟5：(6S)-3-(3,6-二側氧基-4,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡 -2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物246f)之製備
將存於二噁烷(5.0mL)中之(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，117.8mg,0.32mmol)、1,2,4,7,8,8a六氫吡咯并[1,2-a]吡-3,6-二酮(化合物246e，50.0mg,0.32mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(4.6mg,0.03mmol)、CuI(6.1mg,0.03mmol)及K3PO4(135.9mg,0.64mmol)之反應混合物脫氣並在120℃及N2下攪拌16小時。濃縮反應混合物並藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1)純化以得到黃色油狀物形式之化合物246f(28.0mg)。LCMS(M+H+)：390
步驟6：(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3,6-二側氧基-4,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡 -2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例246)之製備
將存於HCl/EtOAc(5.0mL)中之(6S)-3-(3,6-二側氧基-4,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物246f，100.0mg,0.26mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物且將殘餘物添加至存於DCM (5.0mL)中之Et3N(37.3mg,0.368mmol)之溶液中。然後添加2-氯-1-氟-4-異氰醯基-苯(21.1mg,0.123mmol)並在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到白色固體形式之實例246(10.0mg)。LCMS(M+H+)：461。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.70-7.55(m,2H),7.33(dt,J=8.9,3.4Hz,1H),7.24-7.09(m,1H),5.03-4.91(m,2H),4.57-4.10(m,5H),3.93(d,J=18.4Hz,1H),3.88-3.67(m,2H),2.59-2.50(m,2H),2.46-2.32(m,1H),1.92-1.79(m,1H),1.27(t,J=7.3Hz,3H)。
實例247：
(6S)-6-甲基-3-(4-噁唑-5-基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(4-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物247a)之製備
向20mL微波小瓶中添加(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，1g,2.75mmol)、4-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(634mg,5.51mmol)、碘化銅(I)(105mg,0.55mmol)、磷酸鉀(1.17g,5.51mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(157mg,1.1mmol)及DMSO(15mL)。密封小瓶並在105℃下於微波中加熱1小時。將反應混合物傾倒至50mL H2O中並使用EtOAc(50mL)萃取兩次。合併有機層且然後在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之0%至80% EtOAc(含有10% MeOH))純化以得到淺黃色油狀物形式之化合物247a(800mg)。LCMS(M+H+)：351
步驟2：(6S)-6-甲基-3-(4-(噁唑-5-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物247b)之製備
將存於DCM(10mL)中之(6S)-3-(4-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物247a，500mg,1.43mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(1.21g,2.85mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。然後過濾反應混合物，且濃縮濾液以得到粗產物。將粗產物溶於MeOH(20mL)中，向其中添加K2CO3(1.59g,11.5mmol)及TOSMIC(1.12g,5.74mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之20%至100% EtOAc)純化粗產物以得到淺黃色油狀物形式之化合物247a(80mg)。LCMS(M+H+)：388。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-(4-噁唑-5-基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例247)之製備
將(6S)-6-甲基-3-(4-(噁唑-5-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物247b，80mg,206μmol)添加至存於EtOAc(1M,10mL)中之氯化氫之溶液中。將反應混 合物在室溫下攪拌16小時，然後濃縮以得到白色固體。向固體中添加DMF(3mL)、DIPEA(377mg,2.92mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，38.5mg,144μmol)。將所得混合物在40℃下攪拌3小時，且然後藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之實例247(12mg)。LCMS(M+H+)：461。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.05-7.84(m,2H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.01(d,J=9.8Hz,1H),5.17-5.03(m,2H),4.45-4.18(m,2.5H),4.13-3.94(m,3H),3.87(d,J=9.8Hz,0.5H),3.12-2.95(m,1H),2.94-2.77(m,1H),1.37(d,J=7.0Hz,3H)。
實例248：
(6S)-6-甲基-3-(3-甲基磺醯基-5-側氧基-咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(S)-6-甲基-3-(5-側氧基咪唑啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物248a)之製備
向20mL微波小瓶中裝填(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，1g,2.75mmol)、咪唑啶-4-酮(474mg,5.51mmol)、碘化銅(I)(105mg,551μmol)、磷酸鉀(1.17g,5.51mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(126mg,1.1mmol)及二噁烷(15mL)。密封小瓶並在120℃下於微波中加熱2.5小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液以得到粗產物，藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之0%至80% EtOAc(含有10% MeOH))純化以得到淺黃色油狀物形式之化合物248a(400mg)。LCMS(M+H+)：322。
步驟2：(S)-6-甲基-3-(3-(甲基磺醯基)-5-側氧基咪唑啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物248b)之製備
將存於DCM(5mL)中之(S)-6-甲基-3-(5-側氧基咪唑啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物248a，100mg,0.31mmol)、甲烷磺酸酐(108mg,0.62mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(201mg,1.56mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之30%至100% EtOAc(含有10%甲醇))純化所獲得殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物248b(80mg)。LCMS(M+H+)：400。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-(3-甲基磺醯基-5-側氧基-咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例248)之製備
將(S)-6-甲基-3-(3-(甲基磺醯基)-5-側氧基咪唑啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物248b，80mg,200μmol)添加至存於EtOAc(1M,10mL)中之氯化氫之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在去除溶劑之後，將所得淺黃色固體溶於DMF(5mL)中，向其中添加DIPEA(377mg,2.92mmol)及(3,4,5-三 氟苯基)胺基甲酸苯基酯(64.1mg,240μmol)。將反應混合物在40℃下攪拌3小時，且然後藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之實例248(39mg)。LCMS(M+H+)：473。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48(s,1H),7.42(brs,1H),7.26-7.17(m,2H),5.22(d,J=6.0Hz,1H),5.13(d,J=6.3Hz,1H),5.12-5.05(m,1H),5.01(d,J=16.6Hz,1H)4.42(d,J=16.8Hz,1H),4.32(dd,J=5.1,12.9Hz,1H),4.26-4.15(m,2H),4.09(dd,J=1.6,12.9Hz,1H),3.08(s,3H),1.38(d,J=7.0Hz,3H)。
實例250：
(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例250)之製備
類似於實例223藉由使用5,5-二甲基噁唑啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例250(110mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65(s,1H),7.31-7.27(m,2H),5.07(d, J=16.8Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),4.55(d,J=16.8Hz,1H),4.30(dd,J=4.4,12.9Hz,1H),4.20-4.11(m,1H),3.89-3.75(m,2H),1.58(s,6H),1.27(d,J=6.8Hz,3H)。
實例251：
(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(4R,5R)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧雜四氫噻吩2,2-二氧化物(化合物251b)之製備
在0℃下，將存於DCM(50mL)中之SOCl2(7.26g,4.45mL,61mmol)之溶液逐滴添加至存於DCM(200mL)中之(2R,3R)-丁烷-2,3-二 醇(5g,55.5mmol)、咪唑(18.9g,277mmol)及三乙胺(19.6g,27.1mL,194mmol)之經攪拌混合物中，且將反應混合物在0℃下攪拌1小時。使用H2O將反應混合物驟冷並使用DCM萃取兩次。使用H2O洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物。在0℃下，向存於乙腈(200mL)中之粗製殘餘物之經攪拌溶液中依序添加過碘酸鈉(17.8g,83.2mmol)、水(150mL)及氯化銠(III)(1.16g,5.55mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌3小時。分離兩個層且使用EtOAc將水層萃取三次。使用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌合併之有機層，且然後藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到無色油狀物形式之化合物251b(8g)。
步驟2：(2R,3S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇(化合物251c)之製備
將存於DMF(50mL)中之(4R,5R)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧雜四氫噻吩2,2-二氧化物(化合物251b，8g,52.6mmol)、4-溴-1H-吡唑(11.6g,78.9mmol)及Cs2CO3(34.3g,105mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物並濃縮。將所得殘餘物吸收於400mL 1：2 THF：50% H2SO4水溶液中，並攪拌劇烈48小時。然後使用10M NaOH小心鹼化反應混合物，且分離各層。使用DCM將水層萃取兩次，且使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到無色油狀物形式之化合物251c(8g)。LCMS(M+H+)：219
步驟3：2-((2S,3S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物251d)之製備
在室溫下，向存於THF(75mL)中之(2R,3S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇(化合物251c，8g,36.5mmol)、異吲哚啉-1,3-二酮(5.91g,40.2mmol)及三苯基膦(12.5g,47.5mmol)之混合物中逐滴添加DIAD(11.1g,54.8mmol)。然後將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之0%至50% EtOAc)純化 粗產物以得到白色固體形式之化合物251d(5g)。LCMS(M+H+)：348
步驟4：(2S,3S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁-2-胺(化合物251e)之製備
將存於MeOH(50mL)中之2-((2S,3S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物251d，5g,14.4mmol)及水合肼(7.19g,144mmol)之混合物在80℃下攪拌15小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶於DCM中，過濾掉固體且濃縮濾液以得到微黃色油狀物形式之化合物251e(3g)。LCMS(M+H+)：218
步驟5：(2S,3S)-N-苄基-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁-2-胺(化合物251f)之製備
將存於MeOH(50mL)中之(2S,3S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁-2-胺(化合物251e，3g,13.8mmol)及苯甲醛(1.61g,15.1mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。然後在0℃下於30min內緩慢添加硼氫化鈉(624mg,16.5mmol)且將反應混合物在室溫下再攪拌30min。將反應混合物傾倒至100mL H2O中並使用EtOAc(100mL)萃取兩次。合併有機層，藉由Na2SO4乾燥且然後在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之0%至50% EtOAc)純化粗產物以得到淺黃色油狀物形式之化合物251f(4g)。LCMS(M+H+)：308
步驟6：(6S,7S)-5-苄基-3-溴-6,7-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 (化合物251h)之製備
向存於乙腈(50mL)中之(2S,3S)-N-苄基-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁-2-胺(化合物251d，4g,13mmol)之經攪拌溶液中添加多聚甲醛(1.95g,64.9mmol)及2,2,2-三氟乙酸(296mg,2.6mmol)，且將反應混合物在70℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且然後將殘餘物吸收於EtOAc中，並使用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。濃縮有機層並在矽膠管柱上(庚烷：EtOAc 1：0至9：1)純化殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物251h(2.3g)。LCMS(M+H+)：320
步驟7：1-((6S,7S)-5-苄基-6,7-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)吡咯啶-2-酮(化合物251i)之製備
向10mL微波小瓶中裝填(6S,7S)-5-苄基-3-溴-6,7-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物251h，300mg,0.94mmol)、碘化銅(I)(35.7mg,0.19mmol)、碳酸鉀(388mg,2.81mmol)、吡咯啶-2-酮(159mg,1.87mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(33mg,0.38mmol)及二噁烷(5mL)。密封小瓶並在125℃下於微波中加熱2小時。將反應混合物傾倒至20mL H2O中並使用EtOAc(20mL)萃取兩次。合併有機層，乾燥，且然後在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之20%至50% EtOAc，其中EtOAc含有10% MeOH)純化粗產物以得到無色油狀物形式之化合物251i(200mg)。LCMS(M+H+)：325
步驟8：(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物251j)之製備
將存於EtOH(50mL)中之1-((6S,7S)-5-苄基-6,7-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物251i，200mg,616μmol)、Boc2O(402mg,1.8mmol)及Pd(OH)2/C(43.3mg,61.6μmol)之混合物在50℃及氫下攪拌16小時。經由矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液以得到無色油狀物形式之化合物251j(200mg)。LCMS(M+H+)：335
步驟9：(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例251)之製備
將存於2,2,2-三氟乙酸(2mL)及DCM(2mL)中之(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物251j，200mg,0.60mmol)之溶液在室溫下攪拌30min。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶於DMF(5mL)中，向其中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(386mg,2.99mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基 甲酸苯基酯(192mg,0.72mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌0.5小時。使用EtOAc(30mL)稀釋反應混合物，並使用水洗滌。乾燥有機層並濃縮，且藉由急驟層析純化殘餘物以得到白色粉末形式之實例251(100mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.64(s,1H),7.36-7.25(m,2H),5.06(d,J=16.8Hz,1H),4.82-4.73(m,1H),4.50(d,J=16.8Hz,1H),4.41-4.33(m,1H),3.92-3.80(m,2H),2.61-2.52(m,2H),2.25(q,J=7.6Hz,2H),1.45(d,J=6.8Hz,3H),1.25(d,J=7.0Hz,3H)。
實例252：
(6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-酮(化合物252d)之製備
步驟1：將存於MeOH(150mL)中之(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(化合物252a，50g,287mmol)之溶液在20℃下攪拌1小時且然後在 減壓下濃縮。將殘餘物溶於甲苯(500mL)中。向上述溶液中添加苯甲酸(7.0g,57.4mmol)。將混合物在攪拌下加熱至90℃，然後在同一溫度下添加存於甲苯(1200mL)中之(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(100g,287mmol)之溶液。將所得混合物在90℃下攪拌16小時，且然後在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到無色油狀物形式之2-環亞丙基乙酸乙酯(化合物252b，6g)。
步驟2：向存於硝基甲烷(50mL)及THF(50mL)中之2-環亞丙基乙酸乙酯(化合物252b，5.0g,39.7mmol)之溶液中添加DBU(4.96g,19.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，且然後在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物252c(3.5g)。
步驟3：將存於MeOH(70mL)中之2-[1-(硝基甲基)環丙基]乙酸乙酯(化合物252c，3.5g,18.7mmol)及拉尼Ni(500mg)之混合物在50℃及50psi氫下攪拌16小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。使用甲基第三丁基醚及PE研磨殘餘物以得到白色固體形式之化合物252d(850mg)。LCMS(M+H+)：112。
(6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例252)之製備
類似於實例223藉由使用5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-酮(化合物252d)代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例252(30mg)。LCMS(M+H+)：420。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.07(s,1H),7.40(s,1H),7.30(s,2H),5.21-5.02(m,2H),4.42-4.26(m,2H),4.01(dd,1H),3.92(d,1H),3.57(d,1H),2.79-2.69(m,1H),2.63-2.52(m,1H),1.42(d,3H),0.91-0.74(m,4H)。
實例253：
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-[4-(溴甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物253b)之製備
在0℃下，向存於甲苯(5.0mL)中之(6S)-3-[4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物247a，50.0mg,0.14mmol)之溶液中逐滴添加PBr3(43.0mg,0.16mmol)，然後將反應混合物在80℃下攪拌12小時。藉由H2O(20mL)終止反應並使用EtOAc(50mL)萃取兩次。合併有機相並在真空中濃縮以得到粗產物。向存於二噁烷(5.0mL)中之粗產物(40.0mg,0.11mmol)之溶液中添加(Boc)2O(28.34mg,0.13mmol)及存於H2O(5.0mL)中之NaHCO3(10mg)之溶液，且然後將反應混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到化合物253b(20mg)。LCMS(M+H+)：413。
步驟2：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物253c)之製備
在0℃下，向存於THF(5mL)中之(6S)-3-[4-(溴甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物253b，20mg,0.05mmol)之溶液中添加存於THF中之t-BuOK溶液(0.1mL,1.0mol/L)，且然後將反應混合物在室溫下攪拌4小時。然後添加H2O(10mL)及EtOAc(50mL)，且分離有機相並濃縮以提供化合物253c(20mg)。LCMS(M+H+)：333。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例253)之製備
類似於實例11之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物253c)代替3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物11a)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例253。LCMS(M+H+)：406。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.09(s,0.5H),9.08(s,0.5H),7.55(s,0.5H),7.54(s,0.5H)7.46-7.38(m,2H),4.98-4.79(m,2H),4.32(d,J=17.1Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),4.12-4.07(m,1H),3.98(dd,J=6.0,10.0Hz,1H),3.89(dd,J=5.9,10.2Hz,1H),2.04(br.s.,1H),1.93(br.s.,1H),1.22-1.06(m,4H),0.77-0.71(m,1H)。
實例254：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例254)之製備
類似於實例223藉由使用4-甲基吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例254(48mg)。LCMS(M+H+)：406。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.67-7.56(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.22-7.12(m,1H),5.08-4.94(m,2H),4.56-4.45(m,1H),4.33-4.26(m,1H),4.20-4.11(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.51-3.44(m,1H),2.76-2.62(m,2H),2.27-2.17(m,1H),1.30-1.20(m,6H)。
實例255：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺之製備
(實例255)
類似於實例223藉由使用4-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例255(21mg)。LCMS(M+H+)：460。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.21-7.13(m,1H),5.09-4.92(m,2H),4.52-4.45(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.21-4.07(m,2H),3.98-3.94(m,1H),3.58-3.45(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.74-2.68(m,1H),1.29-1.26(m,3H)
實例256：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例256)之製備
類似於實例223藉由使用3-羥基吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例256(18mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz,McOD)δ ppm 7.65(s,1H),7.63(dd,J=2.5,6.8Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.17(t,J=8.9Hz,1H),5.03(d,J=17.1Hz,1H),4.99-4.97(m,1H),4.58(d,J=17.1Hz,1H),4.47(t,J=8.4Hz,1H),4.30(dd,J=4.4,12.7Hz,1H),4.17(dd,J=1.0,12.8Hz,1H),3.85-3.70(m,2H),2.64-2.52(m,1H),2.14-2.02(m,1H),1.29(d,J=7.0Hz,3H)
實例257：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例257)之製備
類似於實例223藉由使用4,4-二甲基吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例257(5mg)。LCMS(M+H+)：420。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65-7.59(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.17(t,J=8.9Hz,1H),5.04(d,J=16.8Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),4.51(d,J=17.1Hz,1H),4.30(dd,J=4.5,12.8Hz,1H),4.16(dd,J=1.1,12.7Hz,1H),3.66-3.53(m,2H),2.41(s,2H),1.32-1.23(m,9H)
實例258：
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺之製備
(實例258)
類似於實例223藉由使用4,4-二甲基吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得固體形式之實例258(5mg)。LCMS(M+H+)： 419。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.43(d,J=5.5Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.68(dd,J=2.3,5.8Hz,1H),7.62(s,1H),6.67(t,J=54Hz,1H),5.10(d,J=17.1Hz,1H),5.05-4.97(m,1H),4.55(d,J=16.8Hz,1H),4.33(dd,J=4.3,12.8Hz,1H),4.18(d,J=14.1Hz,1H),3.66-3.56(m,2H),2.42(s,2H),1.33-1.25(m,9H)
實例259：
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例259)之製備
類似於實例223藉由使用4-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-[3,4,5-三氟-苯基]胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例259(38mg)。LCMS(M+H+)：462。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66(s,1H),7.33-7.23(m,2H),5.09-4.92(m,2H),4.52-4.46(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.21-4.07(m,2H),4.00-3.89(m,1H),3.57-3.45(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.74-2.69(m,1H),1.29-1.26(m,3H)
實例260：
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例260)之製備
類似於實例223藉由使用4-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(2-氯-4-吡啶基)胺基甲酸苯基酯代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例260(18mg)。LCMS(M+H+)：443。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.15(d,J=5.8Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.47-7.45(m,1H),5.11-5.04(m,1H),4.99-4.95(m,1H),4.55-4.52(m,1H),4.38-4.27(m,1H),4.17-4.06(m,2H),3.97-3.93(m,1H),3.56-3.46(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.78-2.66(m,1H),1.31-1.28(m,3H)
實例261：
(6S,7R)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(S)-(1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物261b)之製備
向存於DCM(200mL)中之(S)-(1-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物261a，8.76g,50mmol)之溶液中緩慢添加戴斯-馬丁過碘烷(31.8g,75mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，經由矽膠過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液以得到無色油狀物形式之化合物261b(10g)。
步驟2：((2S)-3-羥基丁-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物261c)之製備
在-78℃下，向存於THF(100mL)中之(S)-(1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物261b，8.66g,50mmol)之溶液中緩慢添加甲基溴化鎂(150mL,150mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌2小時且然後使用水驟冷。將反應混合物傾倒至200mL鹽水中並使用EtOAc(100mL)萃取兩次。合併有機層，乾燥並在真空中濃縮以得到無色油狀物形式之粗製化合物261c(9g)。LCMS(M+H+)：190
步驟3：第三丁基(3S)-3-(苄基胺基)丁-2-醇(化合物261d)之製備
將存於DCM(40mL)中之((2S)-3-羥基丁-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物261c，8g,25.4mmol)及三氟乙酸(28.9g,19.5mL,254mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物溶於DCM(100mL)中，向其中添加苯甲醛(2.69g,25.4mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(10.8g,50.7mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後將反應混合物傾倒至250mL NaHCO3飽和水溶液中並使用EtOAc(200mL)萃取兩次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之20%至80% EtOAc)純化粗產物以得到淺黃色油狀物形式之化合物261d(2g)。LCMS(M+H+)：180。
步驟4：(5S)-3-苄基-4,5-二甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶2,2-二氧化物(化合物261e)之製備
在0℃下，將存於DCM(10mL)中之SOCl2(1.46g,896μL,12.3mmol)之溶液逐滴添加至存於DCM(50mL)中之(3S)-3-(苄基胺基)丁-2-醇(化合物261d，2g,11.2mmol)、咪唑(3.8g,55.8mmol)及三乙胺(3.95g,39mmol)之經攪拌混合物中，且將反應混合物在0℃下攪拌1小時。使用H2O將反應混合物驟冷並使用DCM萃取兩次。使用H2O洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在0℃下，向存於乙腈(100mL)中之粗製殘餘物之經攪拌溶液中依序添加過碘酸鈉(3.82g,17.9mmol)、水(75mL)及氯化銠(III)(233mg,1.12mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌3小時。分離兩個層且使用EtOAc將水層萃取三次。使用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮以得到無色油狀物形式之化合物261e(3g)，LCMS(M+H+)：242。
步驟5：(2S)-N-苄基-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁-2-胺(化合物261f)之製備
將存於DMF(50mL)中之(5S)-3-苄基-4,5-二甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶2,2-二氧化物(化合物261e，3g,10.6mmol)、4-溴-1H-吡唑(3.11g,21.1mmol)及Cs2CO3(6.89g,21.1mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物並濃縮。將殘餘物溶於DCM及20% H2SO4水溶液(150mL,1：1)中並劇烈攪拌12小時。然後使用10M NaOH小心鹼化反應混合物，分離各層。使用DCM將水層萃取兩次，且使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之20%至60% EtOAc)純化粗產物以得到無色油狀物形式之化合物261f(1g)。LCMS(M+H+)：308
(6S,7R)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例261)之製備
類似於實例251藉由使用(2S)-N-苄基-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁-2-胺(化合物261f)代替(2S,3S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁-2-胺(化合物251e)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例261(12mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.62(s,1H),7.32-7.26(m,2H),5.00(d,J=16.8Hz,2H),4.79-4.71(m,1H),4.50(d,J=16.8Hz,1H),4.46-4.39(m,1H),3.93-3.80(m,2H),2.60-2.52(m,2H),2.29-2.21(m,2H),1.62(d,J=6.8Hz,3H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。
實例262：
(6S)-3-[(3S)-3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-[(3S)-3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例262)之製備
步驟1：向25mL微波小瓶中添加存於二噁烷(15mL)中之(S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(150mg,413μmol)、(S)-3-羥基吡咯啶-2-酮(83.5mg,826μmol)、碘化銅(I)(15.7mg,82.6μmol)、磷酸鉀(175mg,826μmol)及(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(18.9mg,165μmol)。將小瓶加蓋並在120℃下於微波中加熱2.5小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液以得到粗產物，藉由急驟層析(矽膠)純化以得到淺褐色油狀物形式之化合物262b(200mg)。LCMS(M+H+)：337。
步驟2：將存於DCM(10mL)及TFA(5mL)中之(S)-3-((S)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(200mg,595μmol)之混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶於DMF(3mL)中，向其中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(384mg,2.97mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(191mg,713μmol)。將反應混合物在70℃下攪拌0.5小時。然後使用乙酸乙酯(30mL)稀釋反應混合物，並使用水洗滌。乾燥有機層並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製材料以得到白色固體形式之實例262(12mg)。LCMS(M+H+)：410。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65(s,1H),7.33-7.26(m,2H),5.03(d,J=17.1Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),4.58(d,J=17.1Hz,1H),4.47(t,J=8.4Hz,1H),4.35-4.26(m,1H), 4.16(dd,J=1.0,12.8Hz,1H),3.84-3.72(m,2H),2.61-2.57(m,1H),2.16-2.00(m,1H),1.29(d,J=7.0Hz,3H)。
實例263：
(6S)-N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例263)之製備
類似於實例223藉由使用4,4-二甲基吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸苯基酯(化合物140d)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例263(22mg)。LCMS(M+H+)：421。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.83(dd,J=3.0,8.8Hz,1H),7.71-7.59(m,2H),5.07(d,J=16.8Hz,1H),5.03-4.96(m,1H),4.52(d,J=17.1Hz,1H),4.30(dd,J=4.4,12.7Hz,1H),4.16(dd,J=1.0,12.8Hz,1H),3.66-3.55(m,2H),2.41(s,2H),1.31-1.24(m,9H)
實例264：
(6S)-3-[(3R)-3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[(3R)-3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例264)之製備
類似於實例223藉由使用(3R)-3-羥基吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例264(13mg)。LCMS(M+H+)：410。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65(s,1H),7.34-7.27(m,2H),5.10(d,J=17.1Hz,1H),4.98-4.95(m,1H),4.54-4.42(m,2H),4.30(dd,J=4.4,12.9Hz,1H),4.16(dd,J=1.3,12.8Hz,1H),3.78(dd,J=4.8,8.8Hz,2H),2.64-2.52(m,1H),2.16-2.01(m,1H),1.26(d,J=7.0Hz,3H)
實例265：
(6S)-N-[6-(二氟甲基)-5-氟-2-吡啶基]-6-甲基-3-(3-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
6-(二氟甲基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-氟吡啶-2-胺(化合物265b)之製備
向存於二噁烷(15.0mL)中之3,4-二甲氧基苄基胺(752mg,4.5mmol)及6-氯-2-(二氟甲基)-3-氟吡啶(545mg,3.0mmol)之混合物中添加碳酸銫(1.95g,6mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(137mg,0.15mmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(174mg,0.30mmol)。使用氮沖洗反應混合物並回流5小時。冷卻反應混合物，使用EtOAc稀釋，並使用冰-水洗滌。分離有機相並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物265b(375mg)。LCMS(M+H+)：313。
(6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基甲酸苯基酯(化合物265c)之製備
將化合物6-(二氟甲基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-氟吡啶-2-胺(化合物265b,312mg,1.0mmol)及三氟乙酸(3.0mL)之反應混合物在回流下於密封管中攪拌過夜。冷卻反應混合物並濃縮。將殘餘物溶於DCM(3.0mL)中，向其中添加DIPEA(1.0mL,5.83mmol)及氯甲酸苯基酯(235mg,1.5mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物265c(141mg)。LCMS(M+H+)：283。
(6S)-N-[6-(二氟甲基)-5-氟-2-吡啶基]-6-甲基-3-(3-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例265)之製備
類似於實例223藉由使用2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-酮代替吡咯啶-2-酮且使用(6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基甲酸苯基酯(化合物265c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例265(15mg)。LCMS(M+H+)：463。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.04(dd,J=3.4,9.2Hz,1H),7.71(t,J=9.3Hz,1H),7.63(s,1H),6.83(t,J=56Hz,1H),5.09(d, J=16.8Hz,1H),5.03-4.96(m,1H),4.54(d,J=16.8Hz,1H),4.32(dd,J=4.3,12.5Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),3.80-3.63(m,2H),2.53(s,2H),1.79(s,8H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)
實例266：
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(3-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(3-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例266)之製備
類似於實例223藉由使用2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-酮代替吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例266(44mg)。LCMS(M+H+)：445。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.42(d,J=5.5Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.68(dd,J=2.3,5.8Hz,1H),7.62(s,1H),6.67(t,J=56Hz,1H),5.10(d,J=17.1Hz,1H),5.04-4.95(m,1H),4.55(d,J=16.8Hz,1H),4.32(dd,J=4.5,12.8Hz,1H),4.17(dd,J=1.1,12.7Hz,1H),3.77-3.67(m,2H),2.53(s,2H),1.79(s,8H),1.30(d,J=6.8Hz,3H)。
實例267：
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(嘧啶-2-基氧基甲基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-((嘧啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物267a)之製備
向10mL小瓶中裝填(6S)-3-(4-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物247a，105mg,300μmol)、2-(甲基亞磺醯基)嘧啶(63.9mg,449μmol)、碳酸鉀(82.8mg,599μmol)及二噁烷(5mL)。密封小瓶並在80℃下加熱16小時。將反應混合物傾倒至20mL H2O中並使用EtOAc萃取兩次。合併有機層，使用鹽水(50mL)洗滌且然後濃縮以得到淺黃色油狀物形式之粗製化合物267a(100mg)。LCMS(M+H+)：429
步驟2：(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(嘧啶-2-基氧基甲基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例267)之製備
將存於2,2,2-三氟乙酸(4.96g,43.5mmol)及DCM(5mL)中之(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-((嘧啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物267a，100mg,233μmol)之溶液在室溫下攪拌30min。濃縮反應混合物，將殘餘物溶於DMF(5mL)中，然後向其中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(151mg,1.17mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(74.8mg,280μmol)。將反應混合物在70℃下攪拌0.5小時。使用乙酸乙酯(30mL)稀釋反應混合物，並使用水洗滌。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，並在真空下 濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以得到白色固體形式之實例267(58mg)。LCMS(M+H+)：502。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.59(dd,J=3.4,4.8Hz,2H),7.65(d,J=2.1Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.14(dt,J=1.5,4.9Hz,1H),5.12-5.02(m,1H),5.01-4.95(m,1H),4.61-4.49(m,3H),4.30(dd,J=4.2,12.7Hz,1H),4.20-4.05(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.15-3.11(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.59-2.53m,1H),1.28-1.25(m,3H)。
實例268：
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(吡唑-1-基甲基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物268a)之製備
向存於DCM(10mL)中之(6S)-3-(4-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物247a，200mg,571μmol)及DIPEA(221mg,1.71mmol)之混合物中緩 慢添加甲烷磺酸酐(199mg,1.14mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物傾倒至50mL H2O中並使用DCM(50mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮以得到油狀物。向存於乙腈(10mL)中之油狀物之溶液中添加1H-吡唑(47.7mg,700μmol)及Cs2CO3(342mg,1.05mmol)。將反應混合物加熱至80℃保持2小時。濃縮反應混合物且藉由急驟層析純化殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物268a。LCMS(M+H+)：401。
步驟2：(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(吡唑-1-基甲基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例268)之製備
將存於2,2,2-三氟乙酸(2mL)及DCM(5mL)中之(6S)-3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物268a，100mg,250μmol)之溶液在室溫下攪拌30min，且然後濃縮。將殘餘物溶於DMF(5mL)中，向其中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(161mg,1.25mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(80.1mg,300μmol)。將反應混合物在70℃下攪拌0.5小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物以得到白色固體形式之實例268(60mg)。LCMS(M+H+)：474。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.62(d,J=2.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.42(d,J=1.5Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),6.22(t,J=2.1Hz,1H),4.88(d,J=16.9Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),4.33(d,J=16.9Hz,1H),4.24(d,J=7.0Hz,2H),4.16(dd,J=4.5,12.8Hz,1H),4.03(dd,J=1.1,12.7Hz,1H),3.78(dd,J=7.9,10.0Hz,1H),3.60(dd,J=5.3,10.0Hz,1H),3.05-2.93(m,1H),2.58(dd,J=9.0,17.4Hz,1H),2.33(dd,J=6.2,17.4Hz,1H),1.14(d,J=6.8Hz,3H)。
實例269：
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物269a)之製備
將存於DMSO(5mL)中之4-胺基吡咯啶-2-酮(276mg,2.75mmol)、(S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(1g,2.75mmol)、磷酸鉀(877mg,4.13mmol)、碘化銅(I)(210mg,1.1mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(157mg,1.1mmol)之混合物在120℃下於微波中加熱2小時。使用水稀釋反應混合物，並使用DCM/iPrOH(v/v=5：1,30mL)萃取兩次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於DCM中之10%至30% MeOH)純化粗產物以得到無色油狀物形式之化合物269a(500mg)。LCMS(M+H+)：336。
步驟2：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-(嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物269b)之製備
向存於無水二噁烷中之(6S)-3-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物269a，339mg,1.01mmol)之混合物中添加2-溴嘧啶(209mg,1.31mmol)及DIPEA(392mg,3.03mmol)。將反應混合物在回流下加熱過夜，且然後濃縮。然後將所獲得殘餘物吸收於DCM中，並使用鹽水洗滌。分離有機層，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮以提供黃色油狀物形式之粗製化合物269b，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：414。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例269)之製備
將存於TFA(4mL)及DCM(4mL)中之(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-(嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物269b，418mg,1.01mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。然後去除溶劑且將殘餘物溶於DCM中，向其中添加(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(405mg,1.52mmol)及DIPEA(1.31g,10.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在濃縮之後，藉由製備型HPLC純化來純化反應混合物以得到白色固體形式之實例269(40mg)。LCMS(M+H+)：487。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.22(d,J=4.8Hz,2H),7.51(d,J=1.3Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),6.57(t,J=4.6Hz,1H),4.94(dd,J=2.4,17.0Hz,1H),4.87-4.79(m,1H),4.68-4.58(m,1H),4.40(dd,J=5.1,17.0Hz,1H),4.22-4.08(m,2H),4.03(dd,J=0.8,12.8Hz,1H),3.65(dt,J=4.1,9.9Hz,1H),2.90(dd,J=8.4,17.1Hz,1H),2.51(dd,J=4.9,17.4Hz,1H),1.16-1.13(m,3H)。
實例270：
(6S)-3-[4-[(5-氟嘧啶-4-基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
實例270之製備
類似於實例269藉由使用4-氯-5-氟-嘧啶代替2-氯-嘧啶來製備標題化合物。獲得固體形式之實例270(300mg)。LCMS(M+H+)：505。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.42-8.31(m,1H),8.23-8.02(m,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),5.07(dd,J=1.9,16.9Hz,1H),4.98-4.93(m,2H),4.52(d,J=17.0Hz,1H),4.36-4.24(m,2H),4.19-4.12(m,1H),3.89-3.77(m,1H),3.06(ddd,J=1.6,8.6,17.5Hz,1H),2.77-2.66(m,1H),1.32-1.23(m,3H)。
實例271：
(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例271)之製備
類似於實例223藉由使用嗎啉-3-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]胺基甲酸苯基酯(化合物239a)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例271(45mg)。LCMS(M+H+)：442。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.83(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.52(s,1H),7.38(br.s.,1H),6.86(t,J=56Hz,1H),5.14-5.04(m,1H),4.90(d,J=16.8Hz,1H),4.39(s,2H),4.36-4.25(m,2H),4.16-4.01(m,3H),4.00-3.91(m,1H),3.76-3.70(m,1H),1.40(d,J=7.0Hz,3H)。
實例272：
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例272)之製備
類似於實例223藉由使用5,5-二甲基噁唑啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例272(35mg)。LCMS (M+H+)：421。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.88(br.s.,1H),8.45(br.s.,1H),8.01(br.s.,1H),7.83(br.s.,1H),7.44(s,1H),6.72(t,J=55Hz,1H),5.27(d,J=16.8Hz,1H),5.14(br.s.,1H),4.55(d,J=16.6Hz,1H),4.33(d,J=9.3Hz,1H),4.09(d,J=12.3Hz,1H),3.82(d,J=8.3Hz,1H),3.73(d,J=8.5Hz,1H),1.61(d,J=4.5Hz,6H),1.36(d,J=6.5Hz,3H)
實例273：
(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例273)之製備
類似於實例251藉由使用咪唑啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例273(30mg)。LCMS(M+H+)：409。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.84(br.s.,1H),7.41(s,1H),7.27-7.20(m,2H),5.11(d,J=16.6Hz,1H),4.84-4.76(m,1H),4.43(d,J=16.6Hz,1H),4.31-4.20(m,1H),4.00(q,J=8.6Hz,1H),3.91-3.79(m,1H),3.66(t,J=8.0Hz,2H),1.47(d,J=6.5Hz,3H),1.30(d,J=6.8Hz,3H)
實例274：
(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例274)之製備
類似於實例251藉由使用嗎啉-3-酮代替吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例274(23mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.53(s,1H),7.45(s,1H),7.29-7.22(m,2H),4.88(d,J=16.3Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),4.38(s,2H),4.36-4.27(m,2H),4.15-4.01(m,2H),3.99-3.88(m,1H),3.77-3.72(m,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),1.31(d,J=7.0Hz,3H)
實例275：
(6S)-3-(3-苯甲醯基-5-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
1-苯甲醯基咪唑啶-4-酮(化合物275b)之製備
向存於THF(30mL)中之咪唑啶-4-酮(861mg,10mmol)及K2CO3(5.53g,40mmol)之懸浮液中緩慢添加苯甲醯氯(1.41g,10mmol)。然後將反應混合物在室溫下攪拌15小時。然後過濾固體且濃縮濾液以得到淺黃色固體形式之粗製化合物275b(1.5g)。LCMS(M+H+)：191。
(6S)-3-(3-苯甲醯基-5-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例275)之製備
類似於實例262藉由使用1-苯甲醯基咪唑啶-4-酮(化合物275b)代替(S)-3-羥基吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例275(36mg)。LCMS(M+H+)：499。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.77(br.s.,1H),7.65-7.62(m,2H),7.60-7.51(m,3H),7.32-7.26(m,2H),5.43(d,J=9.3Hz,1H),5.35-5.23(m,1H),5.16-5.01(m,1H),4.96(br.s.,1H),4.58-4.45(m,1H),4.43-4.25(m,3H),4.23-4.13(m,1H),1.30-1.26m,3H)。
實例276：
(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例276)之製備
類似於實例223藉由使用5,5-二甲基噁唑啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]胺基甲酸苯基酯(化合物239a)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例276(28mg)。LCMS(M+H+)：456。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.78-7.60(m,2H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),7.01(t,J=56Hz,1H),5.09(d,J=16.8Hz,1H),5.03-4.95(m,1H),4.56(d,J=16.8Hz,1H),4.37-4.25(m,1H),4.17(dd,J=1.0,12.8Hz,1H),3.91-3.76(m,2H),1.58(s,6H),1.27(d,J=6.8Hz,3H)。
實例277：
(6S)-N-[6-(二氟甲基)-5-氟-2-吡啶基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-[6-(二氟甲基)-5-氟-2-吡啶基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶- 3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例277)之製備
類似於實例223藉由使用5,5-二甲基噁唑啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-[6-(二氟甲基)-5-氟-2-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物265b)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例277(10mg)。LCMS(M+H+)：439。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.06(dd,J=3.3,9.3Hz,1H),7.71(t,J=9.3Hz,1H),7.65(s,1H),6.84(t,J=56Hz,1H),5.14(d,J=17.1Hz,1H),5.06-4.98(m,1H),4.58(d,J=17.1Hz,1H),4.32(dd,J=4.6,12.9Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),3.83(q,J=8.7Hz,2H),1.59(s,6H),1.28(d,J=6.8Hz,3H)。
實例278：
(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例278)之製備
類似於實例223藉由使用5-甲基-1,3-噁烷-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例278(70mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR (400MHz,MeOD)δ ppm 7.52(s,1H),7.23-7.13(m,2H),4.84(dd,J=6.1,16.8Hz,2H),4.37-4.25(m,2H),4.23-4.14(m,1H),4.09-3.97(m,2H),3.68-3.54(m,1H),3.34(ddd,J=9.3,11.4,15.1Hz,1H),2.37-2.33(m,1H),1.15(dd,J=2.1,6.9Hz,3H),1.01(d,J=6.7Hz,3H)
實例279及實例280：
(6S)-3-(2,4-二側氧基-1H-嘧啶-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺及(6S)-3-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-(2,4-二側氧基-1H-嘧啶-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺及(6S)-3-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺之製備
類似於實例223藉由使用1H-嘧啶-2,4-二酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。
獲得白色固體形式之實例279(5mg)。LCMS(M+H+)：421。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.59(s,1H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.31-7.23(dd,J=6.4,10.3Hz,2H),5.83(d,J=7.7Hz,1H),5.06-4.98(m,1H),4.91-4.84(m,1H),4.41-4.29(m,2H),4.20(d,J=12.6Hz,1H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)
獲得白色固體形式之實例280(5mg)。LCMS(M+H+)：421。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.71(s,1H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.32-7.24(dd,J=6.4,10.3Hz,2H),5.81(d,J=7.8Hz,1H),5.06-4.97(m,2H),4.47(d,J=17.0Hz,1H),4.39-4.30(m,1H),4.26-4.17(m,1H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)
實例281：
(6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-3-嘧啶-2-基-咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
1-(嘧啶-2-基)咪唑啶-4-酮(化合物281a)之製備
將存於二噁烷(15mL)中之咪唑啶-4-酮鹽酸鹽(500mg,4.08mmol)、2-溴嘧啶(973mg,6.12mmol)及碳酸鉀(1.69g,12.2mmol)之混合物在80℃下加熱2小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由急驟 層析(矽膠，存於DCM中之10%至20% MeOH)純化粗產物以得到白色固體形式之化合物281a(50mg)。LCMS(M+H+)：165。
(6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-3-嘧啶-2-基-咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例281)之製備
類似於實例262藉由使用1-(嘧啶-2-基)咪唑啶-4-酮(化合物281a)代替(S)-3-羥基吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例281(30mg)。LCMS(M+H+)：499。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.47(d,J=4.9Hz,2H),7.77(s,1H),7.32-7.27(m,2H),6.83(t,J=4.9Hz,1H),5.44-5.31(m,2H),5.12(d,J=16.9Hz,1H),5.03-4.96(m,1H),4.58(d,J=16.9Hz,1H),4.38-4.29(m,3H),4.25-4.15(m,1H),1.30(d,J=6.8Hz,3H)
實例282：
(6S)-6-甲基-3-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(4-(肼羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物282a)之製備
將存於EtOH(20mL)中之(6S)-3-(4-(甲氧基羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(1.0g,2.64mmol)及水合肼(1.32g,26.4mmol)之混合物在85℃下攪拌15小時。在真空中濃縮反應混合物以得到白色固體形式之粗製化合物282a(0.9g)。LCMS(M+H+)：379。
步驟2：(6S)-3-(4-(2-甲醯基肼羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物282b)之製備
將存於DCM(10mL)中之(6S)-3-(4-(肼羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物282a，500mg,1.32mmol)及HCOOH(2mL)之混合物在50℃下攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物以得到白色固體形式之粗製化合物282b(0.55g)。LCMS(M+H+)：407。
步驟3：(6S)-3-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物282c)之製備
將存於乙腈(12mL)中之(6S)-3-(4-(2-甲醯基肼羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物282b，500mg,1.23mmol)、三苯基膦(1.94g,7.38mmol)、三乙胺(622mg,6.15mmol)及CCl4(1.89g,12.3mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。使用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，並使用飽和NaHCO3水溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於EtOAc中之10% MeOH)純化粗產物以得到無色油狀物形式之化合物282c(0.3g)。LCMS(M+H+)：389。
步驟4：(6S)-6-甲基-3-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例282)之製備
將存於2,2,2-三氟乙酸(5mL)及DCM(10mL)中之(6S)-3-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物282c，300mg,0.77mmol)之溶液在室溫下攪拌30min。濃縮反應混合物且將殘餘物溶於DMF(5mL)中，然後向其中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(499mg,3.86mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(248mg,0.92mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌0.5小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物以得到白色固體形式之實例282(90mg)。LCMS(M+H+)：462。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.99(s,0.5H),8.98(s,0.5H)7.68(s,0.5H),7.67(s,0.5H),7.32-7.27(m,2H),5.05(dd,J=12.2,16.9Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),4.51(dd,J=8.0,16.8Hz,1H),4.40-4.26(m,2H),4.25-4.10(m,3H),3.18-3.07(m,1H),3.04-2.92(m,1H),1.29-1.26(m,3H)。
實例283：
(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]- N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-[4-(乙醯胺基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物283a)之製備
將存於DCM(10mL)中之乙酸酐(162mg,1.59mmol)及(6S)-3-(4-(肼羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物282a，300mg,793μmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物以得到白色固體形式之化合物283a(350mg)。LCMS(M+H+)：421
(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例283)之製備
類似於實例282藉由使用(6S)-3-[4-(乙醯胺基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁 基酯(化合物283a)代替(6S)-3-(4-(2-甲醯基肼羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物282b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例283(30mg)。LCMS(M+H+)：476。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66(s,1H),7.32-7.27(m,2H),5.10-4.93(m,2H),4.51(dd,J=7.3,17.1Hz,1H),4.35-4.25(m,2H),4.20-4.09(m,3H),3.16-3.02(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.57(s,1.5H),2.56(s,1.5H),1.29-1.26(m,3H)。
實例284：
(6S)-6-甲基-3-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-6-甲基-3-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物284a)之製備
將存於DCE(20mL)中之化合物N'-羥基乙脒(915mg,12.3mmol)、1-((S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(化合物229a，3g,8.23mmol)、 EDCI(2.37g,12.3mmol)、DIPEA(10.6g,82.3mmol)及HOBt(334mg,2.47mmol)之混合物在80℃下攪拌16小時。使用水洗滌反應混合物，乾燥有機相並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到淺褐色油狀物形式之化合物284a。LCMS(M+H+)：403。
步驟2：(6S)-6-甲基-3-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例284)之製備
類似於實例282在酸性條件中去除Boc保護且與(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯進行隨和以得到白色固體形式之實例284(15mg)。LCMS(M+H+)：476。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66(s,1H),7.32-7.27(m,2H),5.05(dd,J=9.4,16.9Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.51(dd,J=4.0,17.1Hz,1H),4.37-4.25(m,2H),4.23-4.05(m,3H),3.17-3.05(m,1H),3.00-2.87(m,1H),2.40(s,1.5H),2.39(s,1.5H),1.29-1.26(m,3H)。
實例285：
(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(4-(N-羥基甲脒基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物285a)之製備
將存於EtOH中之(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物229c，300mg,869μmol)、羥胺鹽酸鹽(60.4mg,869μmol)及DIPEA(112mg,152μL,869μmol)之混合物在80℃下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物以得到白色固體形式之粗製化合物285a(330mg)。LCMS(M+H+)：379。
步驟2：(6S)-3-(4-N'-乙醯基-N-羥基甲脒基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物285b)之製備
將存於DCM(10mL)中之乙酸酐(108mg,1.06mmol)及(6S)-3-(4-(N-羥基甲脒基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物285a，200mg,529μmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物以得到無色油狀物形式之化合物285b(200mg)。LCMS(M+H+)：421。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物285c) 之製備
將(6S)-3-(4-N'-乙醯基-N-羥基甲脒基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物285b，200mg,476μmol)及吡啶(5mL)之混合物在110℃下攪拌25小時。在真空中濃縮反應混合物以得到褐色油狀物形式之粗製化合物285c(200mg)。LCMS(M+H+)：403。
步驟4：(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例285)之製備
將存於2,2,2-三氟乙酸(3mL)及DCM(6mL)中之(6S)-6-甲基-3-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物285c，200mg,497μmol)之溶液在室溫下攪拌30min。濃縮反應混合物，且將所得殘餘物溶於DMF(3mL)中，然後向其中添加DIPEA(321mg,2.48mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(159mg,596μmol)。將反應混合物在70℃下攪拌0.5小時，冷卻至室溫，且然後藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之實例285(120mg)。LCMS(M+H+)：476。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66(s,0.5H),7.65(s,0.5H),7.34-7.24(m,2H),5.06(dd,J=3.8,17.1Hz,1H),4.96(d,J=6.3Hz,1H),4.51(d,J=17.1Hz,1H),4.36-4.21(m,2H),4.20-4.13(m,1H),4.08-3.98(m,2H),3.04(dd,J=8.8,16.6Hz,1H),2.93-2.82(m,1H),2.62(d,J=2.8Hz,3H),1.29-1.26(m,3H)。
實例286：
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-[[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]胺甲醯基]吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物286a)之製備
將存於DCM(10mL)中之2,2,2-三氟乙酸酐(167mg,793μmol)及(6S)-3-(4-(肼羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物282a，150mg,396μmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物以得到白色固體形式之粗製化合物286a(200mg)。LCMS(M+H+)：475
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例286)之製備
類似於實例282藉由使用(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-[[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]胺甲醯基]吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物286a)代替(6S)-3-(4-(2-甲醯基肼羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物282b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例286(3mg)。LCMS(M+H+)：530。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.69(s,0.5H),7.65(s,0.5H),7.32-7.27(m,2H),5.12-5.00(m,1H),4.99-4.92(m,1H),4.56-4.46(m,1H),4.37-4.22(m,4H),4.20-4.13(m,1H),3.19-3.10(m,1H),3.09-2.99(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,3H)。
實例287：
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例 287)之製備
類似於實例285藉由使用2,2,2-三氟乙酸酐代替乙酸酐來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例287(100mg)。LCMS(M+H+)：530。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.69(s,0.5H),7.65(s,0.5H),7.33-7.24(m,2H),5.06(dd,J=12.4,16.9Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),4.52(dd,J=4.5,17.1Hz,1H),4.39-4.27(m,2H),4.25-4.05(m,3H),3.18-3.06(m,1H),3.00-2.90(m,1H),1.29-1.26(m,3H)。
實例288：
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物288b)之製備：
類似於化合物67c藉由使用2-氯-5-氟-嘧啶代替2-氯-4-(三氟甲基)吡啶來製備化合物288b。獲得白色固體形式之化合物288b(150mg)。LCMS(M+H+)：334。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.72(d,J=0.6Hz,2H),8.18(s,1H),5.40(d,J=18.9Hz,1H),4.89(d,J=5.5Hz,1H),4.65(d,J=18.7Hz,1H),4.34-4.25(m,1H),4.22-4.12(m,1H),1.55(s,9H),1.23(d,J=7.0Hz,3H)。
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例288)之製備
類似於實例223藉由使用(6S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物288b)代替(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物223b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例288(6mg)。LCMS(M+H+)：390。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.63(s,2H),8.55(d,J=6.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.68(d,J=2.5Hz,2H),6.94(s,1H),6.64(t,J=17.1Hz,1H),5.30(d,J=17.1Hz,1H),5.22-5.10(m,1H),4.95(d,J=17.1Hz,1H),4.47-4.35(m,1H),4.33-4.23(m,1H),1.33(d,J=7.0Hz,3H)。
實例289：
(6S)-6-甲基-3-[5-(1-甲基咪唑-2-基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-硝基乙醇(化合物289b)之製備
將存於水(20mL)中之1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.1g,10mmol)、氫氧化鋇(171mg,1mmol)及硝基甲烷(6.1g,100mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。使用EtOAc(50mL)將反應混合物萃取三次。合併有機層，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮以得到黃色固體形式之粗製化合物289b(1.5g)。
5-(1-甲基咪唑-2-基)噁唑啶-2-酮(化合物289c)之製備
將存於乙醇(20mL)中之1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-硝基乙醇(化合物289b，1.5g,8.76mmol)、鹽酸(1.75mL,1M)及Pd/C(187mg,1.75mmol)之混合物在50℃及氫氣囊下攪拌16小時。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液。將殘餘物溶於DCM(20mL)中，在室溫下向其中緩慢添加三乙胺(887mg,8.76mmol)及三光氣(1.04g,3.51mmol)。在室溫下攪拌30min之後，在真空中濃縮反應混合物。藉由急驟層析(矽膠，存於EtOAc中之10% MeOH)純化所得殘餘物以得到黃色固體形式之化合物289c(200mg)。LCMS(M+H+)：168。
(6S)-6-甲基-3-[5-(1-甲基咪唑-2-基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例289)之製備
類似於實例262藉由使用5-(1-甲基咪唑-2-基)噁唑啶-2-酮(化合物289c)代替(S)-3-羥基吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例289(83mg)。LCMS(M+H+)：476。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.75(d,J=4.0Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.25(s,1H),7.07(s,1H),6.05-6.00(m,1H),5.13(dd,J=9.9,16.8Hz,1H),5.06-4.95(m,1H),4.71-4.53(m,2H),4.43-4.28(m,2H),4.22-4.13(m,1H),3.86(s,3H),1.29-1.26(m,3H)。
實例290：
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-噻唑-5-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-(噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(化合物290b)之製備
將存於THF(30mL)中之噻唑-5-甲醛(1.13g,10mmol)及2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(3.48g,10mmol)之混合物在室溫下攪拌30分鐘。在 真空中濃縮反應混合物。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之20%至30% EtOAc)純化粗產物以得到無色油狀物形式之化合物290b(1.8g)。LCMS(M+H+)：184。
4-硝基-3-(噻唑-5-基)丁酸乙酯(化合物290c)之製備
將存於EtOH(20mL)中之3-(噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(化合物290b，0.91g,4.97mmol)、DBU(1.51g,9.93mmol)及硝基甲烷(3.03g,49.7mmol)之混合物在80℃下攪拌15小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之10%至30% EtOAc)純化粗產物以得到淺黃色油狀物形式之化合物290c(600mg)。LCMS(M+H+)：245。
4-噻唑-5-基吡咯啶-2-酮(化合物290d)之製備
將存於EtOH(10mL)/水(2mL)中之4-硝基-3-(噻唑-5-基)丁酸乙酯(366mg,1.5mmol)、Fe(418mg,7.49mmol)及氯化銨(401mg,7.49mmol)之混合物在80℃下攪拌1小時。經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析(矽膠，存於DCM中之10% MeOH)純化粗產物以得到淺黃色油狀物形式之化合物290d(150mg)。LCMS(M+H+)：169。
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-噻唑-5-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例290)之製備
類似於實例262藉由使用4-噻唑-5-基吡咯啶-2-酮(化合物290d)代替(S)-3-羥基吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例290(30mg)。LCMS(M+H+)：477。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.97(d,J=3.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.66(s,1H),7.34-7.25(m,2H),5.08(dd,J=4.4,16.9Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.53(dd,J=5.6,16.9Hz,1H),4.36-4.23(m,3H),4.17(d,J=12.5Hz,1H),3.97-3.88(m,1H),3.09(dd,J=8.0,17.1Hz,1H),2.75(dd,J=7.2,17.2Hz,1H), 1.30-1.26(m,3H)。
實例291：
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-噻唑-2-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
4-噻唑-2-基吡咯啶-2-酮(化合物291d)之製備
類似於化合物290d藉由使用噻唑-2-甲醛代替噻唑-5-甲醛來製備化合物291d。獲得淺黃色油狀物形式之化合物291d(150mg)。LCMS(M+H+)：169。
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-噻唑-2-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例291)之製備
類似於實例262藉由使用4-噻唑-2-基吡咯啶-2-酮(化合物291d)代替(S)-3-羥基吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例291(7mg)。LCMS(M+H+)：477。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.81(d,J=3.0Hz,0.5H),7.79(d,J=3.0Hz,0.5H),7.66(s,0.5H),7.65(s,0.5H),7.58(d,J=3.6Hz,0.5H),7.56(d,J=3.6Hz,0.5H),7.36-7.23(m,2H),5.07(dd,J=2.5,16.8Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),4.53(dd,J=2.1,16.9Hz,1H),4.37-4.25(m,3H),4.20-4.13(m,1H),4.12-4.03(m,1H),3.12(dd,J=8.8,17.1Hz,1H),2.97-2.87(m,1H),1.29-1.26(m,3H)。
實例292：
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例292)之製備
類似於實例223藉由使用1,3-噁烷-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例292(25mg)。LCMS(M+H+)：410。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.64(s,1H),7.33-7.27(m,2H),5.02-4.92(m,2H),4.51-4.39(m,3H),4.35-4.24(m,1H),4.16(dd,J=1.0,12.8Hz,1H),3.84-3.66(m,2H),2.23(q,J=5.8Hz,2H),1.26(d,J=7.0Hz,3H)。
實例293：
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基六氫嘧啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基六氫嘧啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例293)之製備
類似於實例223藉由使用六氫嘧啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例293(7mg)。LCMS(M+H+)：409。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.55(s,1H),7.34-7.28(m,2H),5.01-4.91(m,2H),4.44(d,J=16.6Hz,1H),4.32-4.23(m,1H),4.18-4.09(m,1H),3.68(t,J=5.8Hz,2H),3.40(t,J=5.8Hz,2H),2.10(q,J=5.8Hz,2H),1.26(d,J=7.0Hz,3H)。
實例294：
(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例294)之製備
類似於實例223藉由使用5,5-二甲基-1,3-噁烷-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合 物。獲得白色固體形式之實例294(16mg)。LCMS(M+H+)：438。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.61(s,1H),7.32-7.24(m,2H),5.00-4.93(m,2H),4.42(d,J=16.8Hz,1H),4.30(dd,J=4.4,12.4Hz,1H),4.21-4.10(m,3H),3.54-3.44(m,2H),1.26(d,J=7.0Hz,3H),1.21(s,3H),1.20(s,3H)。
實例295
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物295a)之製備
在0℃下，向存於THF(5mL)中之(6S)-3-[4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物247a，50mg,0.143mmol)之溶液中添加NaH(8.3mg,0.215mmol,60%)且然後添加CH3I(40.6mg,0.286mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。然後使用H2O終止反應並使用EtOAc(20mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥有機相且然後濃縮以得到粗製化合物295a，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：365。
步驟2：(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶 -1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例295)之製備
類似於實例246藉由使用(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物295a)代替(6S)-3-(3,6-二側氧基-4,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物246f)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例295(8mg)。LCMS(M+H+)：436。1HNMR：(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.95(d,J=2.3Hz,1H),7.73(dd,J=2.4,6.9Hz,1H),7.60(d,J=2.3Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),4.97(dd,J=2.4,17.2Hz,1H),4.91-4.81(m,1H),4.36(dd,J=5.5,17.1Hz,1H),4.23-4.16(m,1H),4.14-4.07(m,1H),3.91-3.75(m,1H),3.56-3.44(m,1H),3.40(dd,J=4.0,6.5Hz,2H),3.29(d,J=2.3Hz,3H),2.81-2.65(m,2H),2.20(dd,J=6.7,16.9Hz,1H),1.14(d,J=6.5Hz,3H)。
實例296
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例296)之製備
類似於實例246藉由使用8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮代替1,2,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡-3,6-二酮(化合物246e)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例296(24.3mg)。LCMS：(M+H+)：462。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.62(s,1H),7.59(dd,J=2.6,6.7Hz,1H),7.32(ddd,J=2.8,4.1,9.0Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),5.05-4.91(m,2H),4.48(d,J=17.1Hz,1H),4.28(dd,J=4.5,12.7Hz,1H),4.19-4.09(m,1H),3.79-3.67(m,6H),2.54(s,2H),1.83-1.70(m,4H),1.26(d,J=6.8Hz,3H)。
實例297
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例297)之製備
類似於實例246藉由使用3-甲基吡咯啶-2-酮代替1,2,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡-3,6-二酮(化合物246e)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例297(28.7mg)。LCMS(M+H+)：406。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.95(d,J=4.8Hz,1H),7.74(dd,J=1.8,6.5Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.35-7.28(m,1H),4.99(dd,J=9.5,17.1Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),4.44-4.34(m,2H),4.25-4.16(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.68-3.60(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.23-1.08(m, 6H)。
實例298
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：4-(羥甲基)-1-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]吡咯啶-2-酮(化合物298a)之製備
將存於HCl/EtOAc(5.0mL,1M)中之(6S)-3-[4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物247a，400.0mg,1.14mmol)之溶液在25℃下攪拌1小時。然後在真空中濃縮反應混合物以提供粗製化合物298a(500mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟2：4-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-1-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]吡咯啶-2-酮(化合物298b)之製備
在N2下，向存於DCM(15mL)中之4-(羥甲基)-1-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基]吡咯啶-2-酮(化合物298a，100.0mg,0.35mmol)之溶液中添加咪唑(142.97mg 2.1mmol)及TBSCl(79.53mg,0.53mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物分配於H2O(30mL)與EtOAc(50mL)之間。分離有機相並濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=50：1至10：1)純化所獲得殘餘物以得到化合物298b(100.0mg)。LCMS(M+H+)：365。
步驟3：(6S)-3-[4-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(化合物298c)之製備
在0℃下，向存於DCM(5.0mL)中之4-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-1-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基]吡咯啶-2-酮(化合物298b，100.0mg,0.28mmol)之溶液中添加DIPEA(108.36mg 0.84mmol)及2-氯-1-氟-4-異氰醯基-苯(58.33mg 0.34mmol)，然後將反應液在室溫下攪拌12小時。將反應混合物分配於H2O(20mL)與DCM(20mL)之間。分離有機相並在真空中濃縮以得到粗製化合物298c(110mg)。LCMS(M+H+)：536。
步驟4：(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例298)之製備
向存於THF(5.0mL)中之(6S)-3-[4-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物298c，110.0mg,0.21mmol)之溶液中添加存於THF中之TBAF之溶液(0.32mL,0.32mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，然後使用EtOAc稀釋，並使用鹽水洗滌。濃縮有機層，且藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至60：1)純化殘餘物以提供實例298(25mg)。LCMS(M+H+)：422。1H NMR(400MHz, MeOH)δ ppm 7.69-7.57(m,2H),7.34(td,J=3.5,8.5Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),5.03(dd,J=2.3,16.8Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),4.51(d,J=16.8Hz,1H),4.30(dd,J=4.4,12.7Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),3.96(td,J=8.9,13.1Hz,1H),3.74-3.61(m,3H),2.79-2.63(m,2H),2.45-2.37(m,1H),1.32-1.23(m,3H)。
實例299
(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例297)之製備
類似於實例11之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物295a)代替3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物11a)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例299(10.5mg)。LCMS：(M+H+)：438。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.63(s,1H),7.34-7.21(m,2H),5.03(d,J=16.9Hz,1H),4.99-4.94(m,1H),4.49(dd,J=1.8,16.9Hz,1H),4.35-4.25(m,1H),4.16(dd,J=1.1,12.7Hz,1H),3.96(ddd,J=8.2,9.7,15.6Hz,1H),3.71-3.61(m,1H),3.54-3.46(m,2H),3.41(d,J=1.1Hz,3H),2.90-2.78(m,1H),2.74-2.64(m,1H),2.40(dd,J=6.3,17.2Hz,1H),1.27(d,J=6.9Hz,3H)。
實例300
(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
在N2及0℃下，向存於THF(5.0mL)中之2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(29.7mg,0.18mmol)及吡啶(66.4mg,0.83mmol)之混合物中添加氯甲酸苯基酯(28.6mg,0.18mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮。向所得殘餘物中添加DMF(2.5mL)、(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物295a，50.0mg,0.166mmol)及DPIEA(0.2mL)，且將反應混合物在100℃下攪拌2小時。然後藉由製備型HPLC純化反應混合物以得到白色固體形式之實例300(27.6mg)。LCMS：(M+H+)：453。1H NMR(400MHz,MeOH)δ ppm 8.49(d,J=5.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.76(d,J=5.6Hz,1H),7.63(s,1H),5.10(d,J=16.9Hz,1H),5.05-4.96(m,1H),4.54(dd,J=2.3,17.0Hz,1H),4.33(dd,J=2.4,12.8Hz,1H),4.17(d,J=12.7Hz,1H),3.96(ddd,J=8.2,9.7,14.8Hz,1H),3.66(ddd,J=5.5,9.8,13.3Hz,1H),3.56-3.47(m,2H),3.41(d,J=1.3Hz,3H),2.91-2.79(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.41(dd,J=6.1,17.2Hz,1H),1.30(d,J=6.8Hz,3H)。
實例301
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-側氧基-3,3a,6,6a-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-甲酸第三丁基酯(化合物301b)之製備
在0℃下，向存於DCM(10.0mL)中之3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯301a(298.1mg,2.0mmol)及Et3N(607.2mg,6.0mmol)之溶液中添加Boc2O(481.0mg,2.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且然後使用水(10mL)洗滌。濃縮有機相以提供無色油狀物形式之化合物301b(400mg)。LCMS(M+H+)：338
4-側氧基-3,3a,6,6a-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-甲酸第三丁基酯(化合物301c)之製備
向存於EtOAc(6.0mL)中之1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-甲酸第三丁基酯(化合物301b，400.0mg,1.88mmol)之溶液中添加存於H2O(20mL)中之NaIO4(1.9g,8.8mmol)及RuO2(75.6mg,0.564mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。分離有機相並使用乙酸 乙酯(20mL)萃取水相。使用異丙醇(2.0mL)處理有機相，且然後使用鹽水洗滌並濃縮以提供無色油狀物形式之化合物301c(400mg)。LCMS(M+H+)：228
1,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-4-酮(化合物301d)之製備
將存於HCl/EtOAc(5.0mL)中之4-側氧基-3,3a,6,6a-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-甲酸第三丁基酯(化合物301c，400.0mg,1.76mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物以提供無色油狀物形式之化合物301d(218mg)。LCMS(M+H+)：128
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-側氧基-3,3a,6,6a-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例301)之製備
類似於實例246藉由使用1,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-4-酮(化合物301d)代替1,2,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡-3,6-二酮(化合物246e)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例301(16mg)。LCMS(M+H+)：434。1H NMR(300MHz,MeOD)δ ppm 7.80(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.18-7.12(m,1H),5.07-4.92(m,2H),4.75-4.71(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.32-4.16(m,4H),3.92-3.80(m,3H),3.67-3.61(m,1H),3.20-3.16(m,1H),1.27(d,J=7.0Hz,3H)。
實例302
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-乙基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-乙基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例302)之製備
類似於實例246藉由使用4-乙基吡咯啶-2-酮代替1,2,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡-3,6-二酮(化合物246e)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例302(27mg)。LCMS(M+H+)：420.0。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66-7.56(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.16(t,1H),5.06-4.98(m,1H),4.98-4.92(m,1H),4.50(m,1H),4.34-4.24(m,1H),4.20-4.11(m,1H),3.93(dd,J=8.0,9.6,14.4Hz,1H),3.53(dd,J=6.9,9.6,13.2Hz,1H),2.68(dd,J=8.7,16.8Hz,1H),2.56-2.44(m,1H),2.33-2.22(m,1H),1.67-1.55(m,2H),1.28-1.24(m,3H),1.01(t,J=7.4Hz,3H)。
實例303
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(8-側氧基-2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例303之製備
類似於實例246藉由使用4-2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷代替1,2,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡-3,6-二酮(化合物246e)來製備標題化合物。獲得褐色固體形式之實例303(8mg)。LCMS：(M+H+)：448。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65(s,1H),7.62(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.18(t,J=9.0Hz,1H),5.04(dd,J=4.3,17.1Hz,1H),4.52(dd,J=3.5,16.8Hz,1H),4.30(dd,J=4.4,12.7Hz,1H), 4.16(d,J=12.8Hz,1H),3.97(t,J=7.2Hz,2H),3.84(dd,J=3.1,7.4Hz,2H),3.73(d,J=8.3Hz,1H),3.37(s,2H),2.67(s,2H),2.20-2.09(m,2H),1.32-1.25(m,3H)。
實例304
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基磺醯基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(4-苯甲醯基硫基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物304a)之製備
在0℃及N2下，向存於THF(10.0mL)中之PPh3(290.8mg,1.11mmol)之溶液中添加DEAD(193.1mg,1.11mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌10min，然後添加(6S)-3-(4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物232b，250.0mg,0.74mmol)及硫代苯甲S-酸(204.2mg,1.48mmol)。將反應混合物攪拌在室溫下24小時，且然後藉由製備型HPLC純化以提供白 色固體形式之化合物304a(200mg)。LCMS(M+H+)：457
步驟2：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-硫基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物304b)之製備
在室溫及N2下，向存於MeOH(2.0mL)中之(6S)-3-(4-苯甲醯基硫基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物304a，100.0mg,0.22mmol)之溶液中添加甲胺(4.40mL,1M，存於THF中)且將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。濃縮反應混合物以得到白色固體形式之粗製化合物304b(100mg)。LCMS：(M+H+)：353。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-(4-甲基硫基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物304c)之製備
在0℃及N2下，向存於DMF(2.0mL)中之(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-硫基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物304b，100.0mg,0.28mmol)之溶液中添加NaH(56.0mg,1.4mmol)且然後添加CH3I(397.6mg,2.8mmol)。然後將反應混合物在室溫下攪拌1小時。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC純化濾液以提供白色固體形式之化合物304c(30mg)。LCMS(M+H+)：367。
步驟4：(6S)-6-甲基-3-(4-甲基磺醯基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物304d)之製備
在室溫下，向存於DCM(2.0mL)中之(6S)-6-甲基-3-(4-甲基硫基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物304c，30.0mg,0.081mmol)之溶液中添加m-CPBA(17.4mg,0.081mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，且然後使用亞硫酸鈉水溶液洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相，並濃縮以提供白色固體形式之粗製化合物304d(24mg)。LCMS(M+H+)：399。
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基磺醯基-2-側氧基-吡咯啶-1- 基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例304)之製備
類似於實例246藉由使用(6S)-6-甲基-3-(4-甲基磺醯基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物304d)代替(6S)-3-(3,6-二側氧基-4,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物246f)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例304(3mg)。LCMS(M+H+)：470。1H NMR(300MHz,MeOD)δ ppm 7.66(s,1H),7.64-7.59(m,1H),7.38-7.29(m,1H),7.16(s,1H),5.09-4.98(m,2H),4.56-4.42(m,1H),4.34-4.11(m,5H),3.09(d,J=1.1Hz,5H),1.29-1.24(m,3H)
實例305
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-1-六氫吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-(4-羥基-2-側氧基-1-六氫吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物305a)之製備
類似於化合物246f藉由使用4-羥基六氫吡啶-2-酮代替1,2,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡-3,6-二酮(化合物246e)來製備化合物305a。獲得白色固體形式之化合物305a(270mg)。LCMS(M+H+)：351。
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-1-六氫吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例305)之製備
類似於實例298藉由使用(6S)-3-(4-羥基-2-側氧基-1-六氫吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物305a)代替4-(羥甲基)-1-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基]吡咯啶-2-酮(化合物298a)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例305(8.7mg)。LCMS(M+H+)：422。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.88(d,J=4.52Hz,1H),7.64(dd,J=6.52,1.76Hz,1H),7.32-7.39(m,1H),7.17(t,J=9.03Hz,1H),4.98-5.00(m,2H),4.20-4.46(m,4H),3.82-4.00(m,1H),3.61-3.77(m,1H),2.83(dt,J=17.69,4.83Hz,1H),2.53(dt,J=17.57,4.27Hz,1H),1.97-2.25(m,2H),1.29(d,J=6.78Hz,3H)。
實例306
(6S)-6-甲基-3-[4-(甲基磺醯基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-6-甲基-3-[4-(甲基磺醯基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物306a)之製備
向存於DMF(5.0mL)中之(6S)-3-[4-(溴甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物253b，50.0mg,0.12mmol)之溶液中添加CH3SO2Na(18.54mg,0.18mmol)，然後將反應液在110℃下攪拌12小時。濃縮反應液且藉由製備型HPLC純化粗產物以得到白色固體形式之化合物306a(30.0mg)。LCMS(M+H+)：413。
步驟2：(6S)-6-甲基-3-[4-(甲基磺醯基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例306)之製備
類似於實例11之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用(6S)-6-甲基-3-[4-(甲基磺醯基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物306a)代替3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物11a)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例306(7mg)。LCMS(M+H+)：486。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.15(br.s.,1H),8.47(s,1H),7.58(d,J=5.5Hz,1H),7.43(dd,J=6.5,10.8Hz,1H),4.97(dd,J=11.3,17.1Hz,1H),4.85(br.s.,1H),4.41-4.31(m,1H),4.25-4.08(m,2H),3.99-3.84(m,1H),3.71-3.58(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.21-3.13(m,2H),3.10-2.88(m,3H),2.65(dd,J=8.7,16.7Hz, 1H),2.45-2.33(m,1H),1.22-0.99(m,3H)。
實例307
(6S)-6-甲基-3-[4-[[甲基(甲基磺醯基)胺基]甲基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-[4-(疊氮基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物307a)之製備
向存於DCM(10mL)中之(6S)-3-[4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物247a，300.0mg,0.86mmol)之溶液中添加TEA(260.58mg,2.58mmol)及MsCl(117.37mg 1.03mmol)。在室溫下攪拌6小時之後，濃縮反應混合物。將所獲得殘餘物溶於DMF(5.0mL)中，向其中添加NaN3(46.15mg 0.71mmol)。然後將反應混合物在120℃攪拌下12小時並濃縮，然後藉由製備型HPLC純化粗產物以得到白色固體形式之化 合物307a(150mg)。LCMS(M+H+)：376。
步驟2：(6S)-3-[4-(胺基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物307b)之製備
向存於MeOH/THF(15mL,v/v=1：1)中之(6S)-3-[4-(疊氮基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物307a，150.0mg,0.4mmol)之溶液中添加10% Pd/C(20mg)。將反應混合物在30psi.H2及室溫下攪拌2小時。然後過濾反應混合物且濃縮濾液以得到粗產物(60.0mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：350。
步驟3：(6S)-3-[4-(甲烷磺醯胺基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物307c)之製備
將存於DCM(5mL)中之(6S)-3-[4-(胺基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物307b，20.0mg,0.05mmol)、TEA(10.1mg,0.1mmol)及MsCl(9.1mg,0.08mmol)之混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮反應混合物以得到粗產物(35.0mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：428。
步驟4：(6S)-6-甲基-3-[4-[[甲基(甲基磺醯基)胺基]甲基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物307d)之製備
向存於DMF(5.0mL)中之(6S)-3-[4-(甲烷磺醯胺基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物307c，30.0mg,0.07mmol)之溶液中緩慢添加NaH(5.04mg,0.21mmol)，且然後添加MeI(15.61mg,0.11mmol)。在室溫下攪拌12小時之後，將反應混合物傾倒至H2O(30mL)及EtOAc(30mL) 中。分離有機相並在真空中濃縮以提供粗產物(31mg)。
步驟5：(6S)-6-甲基-3-[4-[[甲基(甲基磺醯基)胺基]甲基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例307)之製備
類似於實例11之製備藉由使用(6S)-6-甲基-3-[4-[[甲基(甲基磺醯基)胺基]甲基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物307d)代替3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物11a)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例307(15mg)。LCMS(M+H+)：515。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.14(br.s.,1H),7.60(s,0.5H),7.58(s,0.5H),7.51-7.32(m,2H),4.97(d,J=17.3Hz,1H),4.84(d,J=5.0Hz,1H),4.36(dd,J=4.0,17.1Hz,1H),4.24-4.17(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.92-3.78(m,1H),3.57-3.48(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.07(dd,J=6.8,13.3Hz,1H),2.98-2.87(m,3H),2.80(s,3H),2.59(ddd,J=3.5,8.8,16.8Hz,1H),2.25-2.15(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.20-1.00(m,3H)。
實例308：
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(1-羥基-2-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-乙基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物308a)之製備
在-10℃及N2氣氛下，向存於THF(10mL)中之(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，500mg,1.38mmol)之溶液中添加異丙基氯化鎂(1.4mL,2.76mmol,2.0M，存於THF中)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後添加2-側氧基丙酸甲酯(281mg,2.76mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，且然後使用水(10mL)驟冷。對所得混合物實施製備型HPLC以得到黃色油狀物形式之化合物308a(260mg)。
步驟2：(6S)-3-(1-甲氧基羰基乙烯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物308b)之製備
在氮氣氛下，向存於DCM(8mL)中之(6S)-3-(1-羥基-2-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-乙基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物308a，260mg,0.77mmol)及Et3N(1.55g,15.32mmol)之溶液中添加甲烷磺醯氯(1.66g,18.9mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，且然後使用水(8mL)驟冷。藉由製備型HPLC純 化所得混合物以得到黃色油狀物形式之化合物308b(210mg)。
步驟3：(6S)-3-(1-甲氧基羰基-3-硝基-丙基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物308c)之製備
向存於THF(2mL)中之(6S)-3-(1-甲氧基羰基乙烯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物308b，150mg,0.47mmol)之溶液中添加硝基甲烷(4mL)及DBU(7mg,0.047mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，且然後藉由製備型HPLC純化以得到黃色油狀物形式之化合物308c(140mg)。
步驟4：(6S)-3-(3-胺基-1-甲氧基羰基-丙基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物308d)之製備
向存於EtOH/H2O(10mL/3mL)中之(6S)-3-(1-甲氧基羰基-3-硝基-丙基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物308c，140mg,0.35mmol)及NH4Cl(56mg,1.06mmol)之混合物中添加Fe(79mg,1.41mmol)。將反應混合物在80℃及攪拌下加熱4hr。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮反應混合物以得到粗製化合物308d，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟5：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物308e)之製備
將存於甲苯(10mL)中之粗製(6S)-3-(3-胺基-1-甲氧基羰基-丙基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物308d，124mg,0.35mmol)之懸浮液在100-110℃下攪拌12小時。在真空中濃縮所得混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之化合物308e(14mg)。
步驟6：3-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]吡咯啶-2-酮(化合物308f)之製備
將存於HCl溶液(存於EtOAc(3mL)中)中之(6S)-6-甲基-3-(2-側氧 基吡咯啶-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物308e,7mg,0.022mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物以得到黃色油狀物形式之化合物308f(5mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟7：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例308)之製備
向存於DMF(2mL)中之3-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基]吡咯啶-2-酮(化合物308f，5mg,0.021mmol)及N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(6mg,0.021mmol)之混合物中添加Et3N(6mg,0.063mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到白色固體形式之實例308(5mg)。LCMS(M+H+)：394。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.53(br.s.,1H),7.50(s,1H),7.22-7.39(m,2H),5.01-5.23(m,2H),4.50(d,1H),4.23-4.36(m,1H),4.11-4.20(m,1H),3.63-3.73(m,1H),3.41-3.56(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.27(dt,1H),1.17-1.34(m,3H)。
實例309
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-苯基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-苯基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例309)之製備
類似於實例223藉由使用4-苯基吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例309(6mg)。LCMS(M+H+)：470。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65(d,J=1.1Hz,1H),7.40-7.35(m,5H),7.29-7.25(m,2H),5.12-4.91(m,1H),4.60(s,1H),4.56-4.49(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.21-4.14(m,2H),3.93-3.84(m,2H),2.99-2.93(m,1H),2.78-2.71(m,1H),1.29-1.25(m,3H)。
實例310
(6S)-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物310a)之製備
在0℃下，向存於THF(20.0mL)中之(6S)-3-(4-(甲氧基羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物236b，150.0mg,0.4mmol)之溶液中添加存於THF中之 CH3MgBr(1.4mL,4.0mmol)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌5小時，且然後濃縮。藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：1)純化粗產物以得到無色油狀物形式之化合物310a(100mg)。
步驟2：(6S)-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例310)之製備
類似於實例223藉由使用(6S)-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物310a)代替(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物223b)且使用N-(3,4,5-三氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得黃色固體形式之實例310(8.3mg)。LCMS(M+H+)：452。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.64(s,1H),7.33-7.26(m,2H),5.05-5.00(m,1H),4.98-4.95(m,1H),4.49(dd,J=16.94,9.66Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),4.16(d,J=12.80Hz,1H),3.89-3.79(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.63-2.49(m,2H),1.28-1.26(m,9 H)。
實例311
(6S)-3-(4-乙醯胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(4-乙醯胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物311a)之製備
在0℃下，向存於DCM(5.0mL)中之(6S)-3-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物269a，100.0mg,0.30mmol)之溶液中添加Et3N(60.2mg,0.596mmol)及乙醯氯(28.1mg,0.36mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物以得到黃色固體形式之粗製化合物311a(100mg)。LCMS：(M+H+)：378。
步驟2：(6S)-3-(4-乙醯胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例311)之製備
類似於實例246藉由使用(6S)-3-(4-乙醯胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物311a)代替(6S)-3-(3,6-二側氧基-4,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物246f)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例311。LCMS：(M+H+)：449。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.65-7.60(m,2H),7.40-7.31(m,1H),7.18(t,J=9.0Hz,1H),5.05(d,J=17.1Hz,1H),4.97(d,J=6.0Hz,1H),4.63-4.55(m,1H),4.51(dd,J=3.6,16.9Hz,1H),4.31(dd,J=4.4,12.7Hz,1H),4.21-4.12(m,2H),3.67(dt,J=3.9,9.6Hz,1H),2.95(dd,J=8.5,17.3Hz,1H),2.50(dd,J=4.4,17.4Hz,1H),2.00(d,J=2.0Hz,3H),1.29-1.27(m,3H)。
實例312
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(甲烷磺醯胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-[4-(甲烷磺醯胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物312a)之製備
在0℃下，向存於DCM(5mL)中之(6S)-3-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物269a，100.0mg,0.30mmol)之溶液中添加Et3N(60.2mg,0.60mmol)及甲烷磺醯氯(41.1mg,0.36mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物以得到黃色固體形式之粗製化合物312a(100mg)。LCMS：(M+H+)：414。
步驟2：(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(甲烷磺醯胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例312)之製備
類似於實例246藉由使用(6S)-3-[4-(甲烷磺醯胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物312a)代替(6S)-3-(3,6-二側氧基-4,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2- a]吡-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物246f)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例312(9mg)。LCMS：(M+H+)：485。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.68-7.58(m,2H),7.34(td,J=3.4,8.8Hz,1H),7.18(t,J=9.0Hz,1H),5.05(dd,J=3.9,16.9Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.50(d,J=17.1Hz,1H),4.39-4.28(m,2H),4.20-4.11(m,2H),3.78(ddd,J=4.8,7.7,10.2Hz,1H),3.04(s,3H),2.98(dd,J=8.0,17.3Hz,1H),2.56(dd,J=5.4,17.2Hz,1H),1.30-1.26(m,3H)。
實例313
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[4-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-6-甲基-3-[4-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物313a)之製備
在0℃下，向存於DCM(5mL)中之(6S)-3-[4-(甲烷磺醯胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物312a，60.0mg,0.15mmol)之溶液中添加NaH(11.6mg, 0.29mmol)及MeI(13.7mg,0.17mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾倒至冰-水中，使用DCM萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到黃色油狀物形式之粗製化合物313a(40mg)。LCMS：(M+H+)：428。
步驟2：(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[4-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例313)之製備
類似於實例246藉由使用(6S)-6-甲基-3-[4-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物313a)代替(6S)-3-(3,6-二側氧基-4,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物246f)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例313(13mg)。LCMS：(M+H+)：499。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.69(d,J=3.3Hz,1H),7.62(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.18(t,J=8.9Hz,1H),5.05(dd,J=2.5,16.8Hz,1H),4.96(d,J=5.5Hz,2H),4.51(dd,J=4.4,16.9Hz,1H),4.35-4.27(m,1H),4.21-4.07(m,2H),3.96-3.85(m,1H),2.97(s,3H),2.94(s,3H),2.91-2.86(m,1H),2.81-2.66(m,1H),1.31-1.25(m,3H)。
實例314
(6S)-3-[4-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-[4-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物314a)之製備
向存於DMF(5mL)中之(6S)-3-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物269a，100mg,0.29mmol)之溶液中添加四氫呋喃-2,5-二酮(44.0mg 0.44mmol)及DMAP(18.3mg,0.15mmol)，然後將反應混合物在110℃下攪拌12小時。在真空中濃縮反應混合物以提供粗產物，藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之化合物314a(50mg)。LCMS：(M+H+)：418。
步驟2：(6S)-3-[4-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例314)之製備
類似於實例11之製備藉由使用(6S)-3-[4-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物314a)代替3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物11a)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例314(15mg)。LCMS(M+H+)：491。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.20-9.14(m,1H),7.57(d,J=4.0Hz,1H),7.43(dd,J=6.5,10.8Hz,2H),5.10-4.98(m,1H),4.95-4.77(m,2H),4.42-4.31(m,1H),4.27-4.18(m,1H),4.16-4.00(m,2H),3.83-3.68 (m,1H),3.66-3.47(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.65-2.59(m,3H),2.42-2.31(m,1H),1.19-1.15(m,3H)。
實例315
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：N-[1-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物315a)之製備
在N2下，向存於二噁烷(15mL)中之N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.88g,4.4mmol)之溶液中添加(6S)-3-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物242a，1.05g,4.0mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(57.0mg,0.4mmol)、K3PO4(1.7g,8.0mmol)及CuI(76.0mg,0.4mmol)，且將反應混合物在120℃下攪拌12小時。過濾反應混合物並在真空中濃縮，且藉由矽膠管柱層 析(DCM/MeOH=50/1至10/1)純化殘餘物以得到白色固體形式之化合物315a(800mg)。LCMS(M+H+)：336。
步驟2：N-[1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物315b)之製備
在介於0℃與5℃之間，向存於DCM(10mL)中之3,4,5-三氟苯胺(88.82mg 0.6mmol)及DIPEA(154.8mg 1.2mmol)之混合物中添加三光氣(53.42mg,0.18mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，且然後添加N-[1-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物315a，100.0mg 0.3mmol)。將所得混合物在30℃下攪拌12小時，且然後濃縮以提供殘餘物，藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之化合物315b(95mg)。LCMS(M+H+)：509。
步驟3：(6S)-3-(4-胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(化合物315c)之製備
將存於HCl/EtOAc(10mL)中之N-[1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物315b，95mg,0.19mmol)之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物以得到粗製化合物315c(80mg)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS(M+H+)：409。
步驟4：(6S)-3-[4-(4-氯丁醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(化合物315d)之製備
在0℃下，向存於DCM(3mL)中之(6S)-3-(4-胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物315c，100mg,0.24mmol)及Et3N(74.2mg,0.74mmol) 之混合物中添加4-氯丁醯氯(41.4mg,0.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時並濃縮以提供粗產物，藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之化合物315d(55mg)。LCMS(M+H+)：514。
步驟5：(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例315)之製備
將存於DMF(2mL)中之(6S)-3-[4-(4-氯丁醯基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物315d，45.0mg,0.09mmol)及Cs2CO3(162.9mg,0.5mmol)之混合物在80℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，且在真空中去除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物以得到黃色固體形式之實例315(15mg)。LCMS(M+H+)：477。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.67(s,0.5H),7.66(s,0.5H),7.33-7.24(m,2 H),5.12-4.97(m,3 H),4.52(dd,J=17.07,9.29Hz,1 H),4.30(dd,J=12.80,4.27Hz,1 H),4.21-4.09(m,2 H),3.83(m,J=13.36,10.23,3.76Hz,1 H),3.56(t,J=7.03Hz,2 H),2.92(dd,J=17.57,9.03Hz,1 H),2.67(dd,J=17.94,4.14Hz,1 H),2.44(td,J=8.09,2.38Hz,2 H),2.17-2.08(m,2 H),1.30-1.24(m,3H)。
實例316
N-甲基-N-[1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]噁唑-5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-[4-(苄基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物316a)之製備
將存於MeOH(10.0mL)中之(6S)-3-(4-胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物269a，1.7g,5.07mmol)及苯甲醛(0.65g,6.08mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。然後將NaBH4(0.2g,5.07mmol)添加至先前反應混合物中。將所得反應混合物攪拌12小時並在真空中濃縮以提供粗產物，藉由管柱層析(DCM：MeOH=10：1)純化以得到白色固體形式之化合物316a(2.1g)。LCMS(M+H+)：336
步驟2：(6S)-3-[4-[苄基(甲基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物316b)之製備
將存於CH3CN(20mL)中之(6S)-3-[4-(苄基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化 合物316a，2.1g,4.9mmol)及多聚甲醛(177.0mg,5.88mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。然後將NaBH(OAc)3(1.04g,4.9mmol)添加至先前反應混合物中。將所得反應混合物再攪拌12小時，然後添加H2O(5.0mL)及EtOAc(50.0mL)，且分離有機相並濃縮以得到粗製化合物316b(2.2g)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS(M+H+)：440。
步驟3：(6S)-3-[4-[苄基(甲基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(化合物316c)之製備
類似於實例223藉由使用(6S)-3-[4-[苄基(甲基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物316b)代替(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物223b)且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備化合物316c。獲得淺黃色油狀物形式之化合物316c(1.8g)。LCMS(M+H+)：513。
步驟4：(6S)-6-甲基-3-[4-(甲基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(化合物316d)之製備
向存於MeOH(5mL)中之(6S)-3-[4-[苄基(甲基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物316c，302.2mg,0.59mmol)之溶液中添加Pd(OH)2/C(41.97mg,0.3mmol)。將所得混合物在室溫及H2(50psi)下攪拌1小時。過濾反應混合物並在真空中濃縮以提供粗製化合物316d(160mg)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS(M+H+)：423。
步驟5：N-甲基-N-[1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7- 二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]噁唑-5-甲醯胺(實例316)之製備
將存於DMF(1.0mL)中之噁唑-5-甲酸(11.3mg,0.10mmol)、DIPEA(56.8mg,0.44mmol),EDCI(38.5mg,0.33mmol)及HOBT(26.4mg,0.33mmol)之混合物攪拌30min，然後添加存於DMF(5mL)中之(6S)-6-甲基-3-[4-(甲基胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物316d，50.0mg,0.11mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌12小時。過濾反應混合物並濃縮以提供殘餘物，藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之實例316(10mg)。LCMS(M+H+)：518。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.20(s,0.5H),9.18(s,0.5H),8.59(s,1H),7.78(br.s.,1H),7.71-7.61(m,1H),7.49-7.41(m,2H),5.26(br.s.,1H),5.10-4.98(m,1H),4.87(br.s.,1H),4.40(d,J=17.07Hz,1H),4.26-4.18(m,1H),4.17-4.00(m,2H),3.93-3.76(m,1H),3.16(br.s.,2H),2.94-2.65(m,3H),1.19-1.13(m,3H)。
實例317
N-甲基-N-[1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]噁唑-4-甲醯胺
實例317之製備
類似於實例316藉由使用噁唑-4-甲酸代替噁唑-5-甲酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例317(9.4mg)。LCMS(M+H+)：518.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.27(s,0.5H),9.25(s, 0.5H),,8.62(s,1H),8.54(br.s.,1H),7.66(d,J=5.27Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),5.49-5.26(m,1H),5.06(dd,J=17.32,7.78Hz,1H),4.89(br.s.,1H),4.39(d,J=17.32Hz,1H),4.26-4.17(m,1H),4.16-3.98(m,2H),3.84(br.s.,1H),3.22(br.s.,2H),2.97-2.65(m,3H),1.19-1.13(m,3H)。
實例318
N-甲基-N-[1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]噁唑-2-甲醯胺
實例318之製備
類似於實例316藉由使用噁唑-2-甲酸代替噁唑-5-甲酸來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例318(6.2mg)。LCMS(M+H+)：518。1H NMR(400MHz,MeOH)δ ppm 8.14-8.06(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.41(s,1H),7.33-7.27(m,2H),5.10-5.05(m,1H),4.97(br.s.,1H),4.64-4.49(m,2H),4.36-4.22(m,2H),4.20-4.13(m,1H),4.07-3.89(m,1H),3.51(s,2H),3.17(s,1H),3.08-2.96(m,1H),2.89-2.78(m,1H),1.30-1.26(m,3H)。
實例319
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(2-側氧基噁唑啶-3-基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(4-(2-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物319a)之製備
將存於MeCN(5.0mL)中之(6S)-3-(4-胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物269a，400.0mg,1.19mmol)、(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(313.8mg,1.31mmol)、Cs2CO3(777.1mg,2.39mmol)及KI(39.6mg,0.34mmol)之混合物在70℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物且藉由製備型TLC純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之化合物319a(100mg)。
步驟2：(6S)-3-(4-(2-羥乙基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物319b)之製備
向存於THF(5mL)中之(6S)-3-(4-(2-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物319a，100.0mg,0.20mmol)之溶液中 添加KF(81.9mg,1.41mmol)及18-冠-6(372.7mg,1.41mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由製備型TLC(DCM：MeOH=10：1,Rf=0.25)純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之化合物319b(32mg)。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-(2-側氧基噁唑啶-3-基)吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物319c)之製備
向存於DCM(2mL)中之(6S)-3-(4-(2-羥乙基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物319b，22.0mg,0.06mmol)之溶液中添加DIPEA(22.5mg,0.17mmol)及三光氣(9.0mg,0.03mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌15小時。濃縮反應混合物且藉由製備型TLC(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之化合物319c(11mg)。
步驟4：(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(2-側氧基噁唑啶-3-基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例319)
類似於實例223藉由使用(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-(2-側氧基噁唑啶-3-基)吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物319c)代替(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物223b)且使用N-(3,4,5-三氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例319(5.9mg)。LCMS：(M+H+)：479。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.69-7.63(m,1H),7.34-7.22(m,2H),5.11-5.01(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.74-4.64(m,1H),4.56-4.46(m,1H),4.46-4.38(m,2H),4.34-4.26(m,1H),4.18(s,2H),3.97-3.85(m,1H), 3.75(d,J=8.8Hz,2H),3.03-2.86(m,1H),2.78-2.69(m,1H),1.32-1.24(m,3H)。
實例320
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(4-(2-氯-N-(2-羥乙基)乙醯胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物320a)之製備
向存於DCM(5.0mL)中之(6S)-3-(4-(2-羥乙基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物319b，100.0mg,0.26mmol)及Et3N(29.3mg,0.29mmol)之混合物中逐滴添加2-氯乙醯氯(29.1mg,0.26mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，且然後濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之化合物320a(50mg)。LCMS：(M+H+)：456。
步驟2：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-(3-側氧基嗎啉基)吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物320b)之製備
在0℃下，向存於THF(5.0mL)中之(6S)-3-(4-(2-氯-N-(2-羥乙基)乙醯胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物320a，50.0mg,0.11mmol)之溶液中添加NaH(8.8mg,0.22mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，使用H2O(20mL)驟冷並使用EtOAc(20mL)萃取兩次。濃縮合併之有機層以提供無色油狀物形式之粗製化合物320b(20mg)。LCMS：(M+H+)：420。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例320)之製備
類似於實例223藉由使用(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-(3-側氧基嗎啉基)吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物320b)代替(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物223b)且使用N-(3,4,5-三氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例320(10.5mg)。LCMS：(M+H+)：493。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.45(br.s.,1H),7.66(s,0.5H),7.64(s,0.5H),7.36-7.50(m,2H),5.23(br.s.,1H),4.99(dd,J=17.1,3.5Hz,1H),4.86(br.s.,1H),4.38(dd,J=17.2,3.6Hz,1H),3.94-4.25(m,5H),3.68-3.91(m,3H),2.77(dd,J=17.4,9.4Hz,1H),2.60(d,J=4.0Hz,1H),2.53-2.57(m,2H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。
實例321
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例321之製備
類似於實例246藉由使用5-甲基噁唑啶-2-酮代替1,2,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡-3,6-二酮(化合物246e)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例321(47.6mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.95(s,1H),7.74(dd,J=2.5,6.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.48-7.39(m,1H),7.37-7.28(m,1H),5.02(dd,J=4.9,16.9Hz,1H),4.93-4.85(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.39(dd,J=4.5,17.1Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),4.15-4.08(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.65-3.52(m,1H),1.47-1.39(m,3H),1.18-1.08(m,3H)。
實例322
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁 -2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：4-(苄基胺甲醯基)嗎啉-3-甲酸甲酯(化合物322b)之製備
向存於DCM(3mL)中之嗎啉-3-甲酸甲酯(化合物322a，300.0mg,2.06mmol)之溶液中添加(異氰醯基甲基)苯(275.2mg,2.06mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮以得到無色油狀物形式之粗製化合物322b(500mg)，其直接用於下一步驟中。LCMS：(M+H+)：279。
步驟2：2-苄基-四氫-2H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁 -1,3-二酮(化合物322c)之製備
將存於EtOH(6mL)中之4-(苄基胺甲醯基)嗎啉-3-甲酸甲酯(化合物322b，500mg,1.80mmol)之溶液在90℃下攪拌12小時，且然後濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=5/1)純化殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物322c(450mg)。LCMS：(M+H+)：247
步驟3：2-苄基-六氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁 -3-酮(化合物322d)之製備
在0℃下，向存於THF(2mL)中之2-苄基-四氫-2H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁-1,3-二酮(化合物322c，350.0mg,1.42mmol)之溶液中添加BH3/THF(14.2mL,14.2mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌12小時，然後添加MeOH及且濃縮反應混合物以提供殘餘物，藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=3/1)純化以得到無色油狀物形式之化合物322d(300 mg)。LCMS：(M+H+)：233。
步驟4：六氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁 -3-酮(化合物322e)之製備
在-78℃下，向存於THF(3.0mL)中之2-苄基-六氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁-3-酮(化合物322d，300.0mg,1.29mmol)之溶液中添加液氨(10mL)，然後添加EtOH(1mL)及Na(150.0mg)。將所得深藍色混合物在-78℃下攪拌30min並使用固體NH4Cl驟冷。在升溫至室溫之後，將反應混合物吸收於EtOAc(10mL)中並使用水(5mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到白色固體形式之化合物322e。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 3.91-3.78(m,3H),3.63(dd,J=2.8,13.6Hz,1H),3.51(t,J=8.9Hz,1H),3.44-3.37(m,1H),3.13-3.03(m,1H),3.00(dd,J=4.5,9.5Hz,1H)。
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁 -2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例322)之製備
類似於實例246藉由使用六氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁-3-酮(化合物322e)代替1,2,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡-3,6-二酮(化合物246e)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例322(4.7mg)。LCMS：(M+H+)：449。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.95(d,J=3.6Hz,1H),7.74(dd,J=2.6,6.8Hz,1H),7.54(d,J=2.1Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.36-7.28(m,1H),5.00(dd,J=13.2,16.8Hz,1H),4.86(d,J=5.0Hz,1H),4.40(dd,J=9.9,16.9Hz,1H),4.23-4.14(m,1H),4.13-4.06(m,1H),3.93-3.71(m,4H),3.61-3.55(m,1H),3.31(br.s.,3H),3.08-3.00(m,1H),1.17-1.10(m,3H)。
實例323
(6S)-6-甲基-3-(3-側氧基-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁 -2- 基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例323之製備
類似於實例223藉由使用六氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁-3-酮(化合物322e)代替吡咯啶-2-酮且使用(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例323(22.5mg)。LCMS：451。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.10(d,J=5.8Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H),7.43(ddd,J=2.3,6.6,10.6Hz,2H),5.06-4.93(m,1H),4.91-4.76(m,1H),4.41(dd,J=12.6,16.9Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),4.14-4.06(m,1H),3.94-3.70(m,4H),3.57(dd,J=2.6,13.4Hz,1H),3.33-3.25(m,3H),3.04(dt,J=3.8,12.6Hz,1H),1.17-1.10(m,3H)。
實例324
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例324之製備
類似於實例223藉由使用5,5-二甲基噁唑啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(2-氯-4-吡啶基)胺基甲酸苯基酯代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶 基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例324(5.6mg)。LCMS(M+H+)：405。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm8.45(d,J=6.02Hz,1H),8.19(s,1H),7.95(d,J=5.52Hz,1H),7.70(s,1H),5.26(d,J=16.81Hz,1H),5.07(br.s.,1H),4.65(d,J=16.31Hz,1H),4.36(d,J=9.79Hz,1H),4.20(d,J=12.55Hz,1H),3.86(br.s.,2H),1.58(s,6H),1.32(d,J=6.53Hz,3H)
實例325
(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例325之製備
類似於實例223藉由使用5,5-二甲基噁唑啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(2-三氟甲基-4-吡啶基)胺基甲酸苯基酯代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例325(15mg)。LCMS(M+H+)：439。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.71(d,J=6.53Hz,1H),8.55(d,J=5.27Hz,1H),8.25-8.33(m,1H),7.84-7.93(m,1H),5.39(dd,J=17.19,8.41Hz,1H),5.22(br.s.,1H),4.71(d,J=17.07Hz,1H),4.39-4.49(m,1H),4.26(d,J=12.80Hz,1H),3.86-3.95(m,2H),1.59(s,6H),1.35(d,J=6.78Hz,3H)。
實例326
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例326之製備
類似於實例246藉由使用4-甲基咪唑啶-2-酮代替1,2,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡-3,6-二酮(化合物246e)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例326(15mg)。LCMS：(M+H+)：407。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.63(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.35(td,J=4.2,7.2Hz,1H),7.18(t,J=8.9Hz,1H),5.06(dd,J=3.9,16.7Hz,1H),4.97(d,J=5.5Hz,1H),4.54(dd,J=3.9,16.7Hz,1H),4.29(d,J=12.8Hz,1H),4.14(d,J=12.8Hz,1H),4.02-3.92(m,2H),3.46(br.s.,1H),1.34(d,J=5.5Hz,3H),1.29-1.22(m,3H)。
實例327
(6S)-6-甲基-3-[(4R)-2-側氧基-4-苯基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(4R)-4-苯基噁唑啶-2-酮(化合物327b)之製備
在0℃下，向存於DCM(3mL)中之(2R)-2-胺基-2-苯基-乙醇(274.4mg,2.0mmol)之溶液中添加Et3N(607.1mg,6.0mmol)及三光氣(77.8mg,0.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，然後在真空中濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之化合物327b(130mg)。LCMS(M+H+)：164。
步驟2：(4R)-3-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-4-苯基-噁唑啶-2-酮(化合物327c)之製備
在N2下，向存於二噁烷(15mL)中之(4R)-4-苯基噁唑啶-2-酮(化合物327b，67.7mg,0.42)之溶液中添加(6S)-3-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物242a，100.0mg,0.38mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(21.3mg,0.15mmol)、K3PO4(161.9mg,0.76mmol)及CuI(28.5mg,0.15mmol)，且將反應混合物在120℃下攪拌12小時，然後過濾並在真空中濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物327c(20mg)。LCMS(M+H+)：299。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-[(4R)-2-側氧基-4-苯基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例327)之製備
在室溫下，向存於DMF(2mL)中之(4R)-3-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-4-苯基-噁唑啶-2-酮(化合物327c，20.0mg,0.067mg)及DIPEA(17.3mg,0.134mmol)之溶液中添加(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，19.7mg,0.074mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後藉由製備型HPLC純化反應混合物以提供白色固體形式之實例327(7.5mg)。LCMS(M+H+)：472。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.45-7.25(m,8H),5.44-5.29(m,1H),4.94-4.92(m,2H),4.84-4.74(m,1H),4.56-4.48(m,1H),4.45-4.36(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.09-4.00(m,1H),1.19(d,J=6.9Hz,3H)
實例328
(6S)-6-甲基-3-[(4S)-2-側氧基-4-苯基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例328之製備
類似於實例327藉由使用(2S)-2-胺基-2-苯基-乙醇代替(2R)-2-胺基-2-苯基-乙醇(化合物327a)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例328(12mg)。LCMS(M+H+)：472。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.50-7.22(m,8H),5.31(dd,J=6.7,8.8Hz,1H),5.04-4.90(m,3H),4.55-4.44(m,1H),4.21(dd,J=4.2,12.9Hz,1H),4.12-3.97(m,2H),0.94(d,J=6.9Hz,3H)。
實例329
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-苯基-咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：4-苯基咪唑啶-2-酮(化合物329b)之製備
向存於THF(5mL)中之1-苯基乙烷-1,2-二胺(化合物329a，300.0mg 1.44mmol)之溶液中添加DIPEA(557.3mg,4.32mmol)及三光氣(213.66mg 0.72mmol)，同時保持內部溫度低於0℃。將反應混合物在30℃下攪拌12小時，且然後濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到白色固體形式之化合物329b(30mg)。LCMS：(M+H+)：163
步驟2：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-苯基咪唑啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物329c)之製備
在N2及室溫下下，向存於二噁烷(5mL)中之4-苯基咪唑啶-2-酮(化合物329b，47.2mg,0.13mmol)之溶液中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(2.84mg,0.02mmol)、(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物102d，30.0mg,0.19 mmol)、K3PO4(54.93mg,0.26mmol)及CuI(3.8mg,0.02mmol)，且將反應混合物在110℃下攪拌12小時。然後濃縮反應混合物且藉由製備型TLC純化粗產物以提供綠色油狀物形式之化合物329c(70mg)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS：(M+H+)：398。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-苯基-咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例329)之製備
將存於HCl/EtOAc(5.0mL)中之(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-苯基咪唑啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物329c，70.0mg,0.18mmol)之溶液在室溫下攪拌12小時，且然後濃縮以得到粗產物(60mg)，其未經進一步純化即直接使用。
在0℃下，向存於DCM(10.0mL)中之3,4,5-三氟苯胺(52.9mg 0.36mmol)及DIPEA(92.9mg,0.72mmol)之混合物中添加三光氣(32.65mg 0.11mmol)。在1小時之後，向反應混合物中添加上文所獲得粗產物(60.0mg 0.18mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌12小時。然後濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到白色固體形式之實例329(12.3mg)。LCMS：(M+H+)：471。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.19(s,1H),7.54-7.36(m,7H),7.34-7.30(m,2H),5.22-5.18(m,1H),5.01(d,J=4.8Hz,1H),4.44-4.39(m,1H),4.31-4.26(m,1H),4.13(t,J=8.9Hz,1H),4.03-3.98(m,1H),3.84(t,J=8.7Hz,1H),3.69(dd,J=6.1,8.9Hz,1H),1.43-1.39(m,3H)
實例330
(6S)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例330)之製備
類似於實例329藉由使用2-甲基丙烷-1,2-二胺代替1-苯基乙烷-1,2-二胺(化合物329a)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例330(5mg)。LCMS：(M+H+)：423。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.17(s,1H),8.46(br.s.,1H),7.50(s,1H),7.43(dd,J=6.4,10.9Hz,2H),5.00(d,J=17.1Hz,1H),4.85(d,J=4.8Hz,1H),4.42(d,J=17.1Hz,1H),4.20-4.14(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.52(s,1H),3.48(br.s.,1H),2.10-2.04(m,3H),1.28(s,3H),1.14(d,J=6.8Hz,3H)。
實例331
(6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例331)之製備
類似於實例329藉由使用1-(胺基甲基)環丙醇代替1-苯基乙烷-1,2-二胺(化合物329a)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例331(24mg)。LCMS：(M+H+)：422。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66 (s,1H),7.28(dd,J=6.3,10.2Hz,2H),5.08(d,J=16.9Hz,1H),5.02-4.93(m,1H),4.54(d,J=16.9Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),4.17-4.08(m,3H),1.26-1.21(m,5H),0.94-0.86(m,2H)。
實例332
(6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-5-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-5-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例332)之製備
類似於實例329藉由使用1-(胺基甲基)環丁醇代替1-苯基乙烷-1,2-二胺(化合物329a)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例332(15.0mg)。LCMS：(M+H+)：437。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.64(s,1H),7.33-7.23(m,2H),5.06(d,J=16.8Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),4.53(d,J=16.8Hz,1H),4.29(dd,J=4.3,12.8Hz,1H),4.19-4.06(m,3H),2.64-2.52(m,2H),2.39(m,J=3.8,8.4,12.4Hz,2H),2.00-1.88(m,1H),1.83-1.68(m,1H),1.26(d,J=7.0Hz,3H)。
實例333
6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯(化合物333a)之製備
將存於DCM(10mL)中之3,4,5-三氟苯胺(244.0mg,1.66mmol)、DIPEA(428mg,3.32mmol)及三光氣(148mg,0.5mmol)之混合物在0℃下攪拌1小時，向其中添加6-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯(化合物242b，300.0mg,0.83mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時，且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得白色固體形式之化合物333a(60.0mg)。LCMS(M+H+)：535
步驟2：(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(化合物333b)之製備
將存於HCl/EtOAc(10mL)中之6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯(化合物333a，60mg,0.11mmol)之溶液在室溫下攪拌1小時，且然後濃縮以提供粗製化合物333b(60 mg)。
步驟3：6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯(實例333)之製備
向存於DCM(5mL)中之(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物333b，20mg)之溶液中添加Et3N(10mg)及氯甲酸甲酯(6mg)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化所獲得殘餘物以得到白色固體形式之實例333(16mg)。LCMS(M+1)：493。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.12(s,1H),7.60(s,1H),7.45-7.39(m,2H),4.96(d,J=17.1Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),4.38(d,J=17.3Hz,1H),4.24-4.16(m,1H),4.15-4.08(m,1H),4.02-3.93(m,5H),3.57(s,3H),2.77(s,2H),2.08(s,1H),1.14(d,J=6.8Hz,3H)。
實例334
6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸乙酯
實例334之製備
類似於實例333藉由使用氯甲酸乙酯代替氯甲酸甲酯來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例334(16mg)。LCMS：(M+H+)：507。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.12(s,1H),7.61(s,1H), 7.45-7.39(m,2H),4.96(d,J=17.1Hz,1H),4.90-4.80(m,1H),4.38(d,J=17.1Hz,1H),4.23-4.16(m,1H),4.15-4.08(m,1H),4.04-3.90(m,7H),2.76(s,2H),2.08(s,1H),1.24-1.08(m,6H)。
實例335
(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例335之製備
類似於實例308藉由使用硝基乙烷代替硝基甲烷來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例335(5mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.45-7.55(m,1H),7.20-7.37(m,2H),4.96-5.19(m,2H),4.43-4.58(m,1H),4.25-4.32(m,1H),4.09-4.19(m,1H),3.72-3.97(m,2H),1.77-2.70(m,2H),1.13-1.36(m,6H)。
實例336
(6S)-6-甲基-3-[2-(噁唑-2-羰基)-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例336之製備
將存於DMF(5mL)中之(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物333b，120.0mg,0.28mmol)、噁唑-2-甲酸(35.1mg,0.31mmol)、DIPEA(144.5mg,1.14mmol)、EDCI(98.0mg,0.84mmol)及HOBt(113.5mg,0.84mmol)之混合物在30℃下攪拌12小時，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以得到白色固體形式之實例336(6.7mg)。LCMS(M+H+)：530。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.10(s,1H),7.66(s,1H),7.40(s,1H),7.33-7.26(m,2H),5.03(s,1H),4.99-4.94(m,1H),4.83-4.75(m,2H),4.52(d,J=17.1Hz,1H),4.35-4.27(m,3H),4.19-4.10(m,3H),2.97(s,2H),1.28(d,J=6.8Hz,3H)。
實例337
(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-2-嘧啶-2-基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例337之製備
將存於二噁烷(5mL)中之(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺(化合物333b，120.0mg,0.28mmol)、2-氯嘧啶(42.0mg,0.36mmol)、Cs2CO3(81.6mg,0.6mmol)、Pd(dba)2(55.2mg,0.06mmol)、Xantphos(CAS：161265-03-8,34.8mg,0.06mmol)之混合物在90℃及N2下於微波中攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到黃色固體形式之實例337(5.6mg)。LCMS(M+H+)：513。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.37(d,J=5.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.33-7.25(m,2H),6.74(t,J=4.9Hz,1H),5.05(d,J=16.8Hz,1H),4.98(d,J=5.3Hz,1H),4.62(s,2H),4.54(d,J=16.8Hz,1H),4.33-4.23(m,3H),4.21-4.13(m,3H),2.95(s,2H),1.28(d,J=7.0Hz,3H)。
實例338
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基二氫吲哚-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例338之製備
類似於實例223藉由使用二氫吲哚-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-[3,4,5-三氟-苯基]胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)- 4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得灰色固體形式之實例338(38mg)。LCMS(M+H+)：442。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.73(s,1H),7.36(d,J=7.4Hz,1H),7.28-7.21(m,3H),7.13-7.08(m,1H),6.82(d,J=7.9Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.96-4.91(m,1H),4.44-4.33(m,2H),4.26-4.20(m,1H),3.74(s,2H),1.29(d,J=6.9Hz,3H)。
實例339
(6S)-6-甲基-3-(1-側氧基異二氫吲哚-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例339之製備
類似於實例223藉由使用異二氫吲哚-1-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-[3,4,5-三氟-苯基]胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得灰色固體形式之實例339(200mg)。LCMS(M+H+)：442。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.63(s,2H),7.54(s,1H),7.29-7.21(m,2H),5.12(d,J=16.8Hz,1H),4.99(br.s.,1H),4.89(d,J=10.3Hz,2H),4.61(d,J=16.9Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),4.21-4.15(m,1H),1.28(d,J=6.9Hz,3H)。
實例340
(6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例340之製備
類似於實例223藉由使用6,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-[3,4,5-三氟-苯基]胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得灰色固體形式之實例340(90mg)。LCMS(M+H+)：443。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.80(dd,J=1.4,5.0Hz,1H),8.24(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.61(dd,J=5.0,7.8Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),,5.14(d,J=16.9Hz,1H),4.98(d,J=8.8Hz,3H),4.61(d,J=16.9Hz,1H),4.35-4.29(m,1H),4.23-4.17(m,1H),1.30(d,J=6.9Hz,3H)。
實例341
(6S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例341之製備
類似於實例223藉由使用(6S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物288b)代替(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物223b)且使用N-(3,4,5-三氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合 物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例341(16.8mg)。LCMS：(M+H+)：407。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.72(d,J=0.6Hz,2H),8.18(s,1H),7.32-7.23(m,2H),5.50(d,J=18.4Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),4.80(d,J=18.3Hz,1H),4.37(dd,J=4.3,12.9Hz,1H),4.25-4.19(m,1H),1.27(d,J=6.9Hz,3H)。
實例342
(6S)-3-[4-(羥甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：1H-吡唑-4-甲酸甲酯(化合物342b)之製備
向存於MeOH(15.0mL)中之1H-吡唑-4-甲酸(450.0mg,4.01mmol)之溶液中添加TMSCH2N2(20.1mL,40.1mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物以得到白色固體形式之粗製化合物342b(500mg)。LCMS(M+H+)：127。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.16-8.08(m,2H),3.74(s,3H)。
步驟2：(6S)-3-(4-甲氧基羰基吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸甲基第三丁基酯(化合物342c)之製備
在N2及室溫下，向存於CH3CN(5mL)中之(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，363.0mg,1.0mmol)之溶液中添加1H-吡唑-4-甲酸甲酯(化合物342b，189.2mg,1.5mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(14.2mg,0.1mmol)、Cs2CO3(651.6mg,2.0mmol)及Cu2O(18.9mg,0.1mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌12小時。在真空中去除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc：10/1至1/1)純化殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物342c(50.0mg)。LCMS：(M+H+)：362。
步驟3：1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]吡唑-4-甲酸甲酯(化合物342d)之製備
類似於實例11之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用(6S)-3-(4-甲氧基羰基吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸甲基第三丁基酯(化合物342c)代替3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物11a)來製備化合物342d。獲得白色固體形式之化合物342d(20mg)。LCMS(M+H+)：435。
步驟4：(6S)-3-[4-(羥甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例342)之製備
在0℃下，向存於THF(5.0mL)中之1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]吡唑-4-甲酸甲酯(化合物342d)(20.0mg,0.046mmol)之溶液中添加LiAlH4(3.5mg,0.092mmol)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1小時。在添加數滴水之後，在真空中去除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到白 色固體形式之實例342(7.7mg)。LCMS：(M+H+)：407。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.69(s,1H),7.31-7.23(m,2H),,5.23(d,J=16.7Hz,1H),4.99(br.s.,1H),4.66(d,J=17.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.38-4.29(m,1H),4.24-4.16(m,1H),1.28(d,J=6.7Hz,3H)。
實例343
(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-[4-(羥甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物343a)之製備
向存於THF(5mL)中之(6S)-3-(4-甲氧基羰基吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸甲基第三丁基酯(化合物342c，50.0mg,0.14mmol)之溶液中添加LiAlH4(5.3mg,0.14mmol)且將反 應混合物在5℃下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至冰-水(5mL)中並使用EtOAc(20mL)萃取，在真空中濃縮有機層以提供黃色油狀物形式之粗產物化合物343a(30.0mg)。LCMS：(M+H+)：334.2
步驟2：(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物343b)之製備
在0℃下，向存於THF(5mL)中之(6S)-3-[4-(羥甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物343a，30.0mg,0.089mmol)之溶液中添加NaH(4.32mg,0.11mmol)及CH3I(15.3mg,0.11mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌1小時，使用NH4Cl水溶液驟冷並使用EtOAc(20mL)萃取。濃縮有機層以得到無色油狀物形式之粗製化合物342b(30mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS：(M+H+)：348。
步驟3：(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例343)之製備
類似於實例11之製備藉由使用3,4,5-三氟苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺且使用(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物343b)代替3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物11a)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例343(5.3mg)。LCMS：(M+H+)：421。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.72(s,1H),7.34-7.26(m,2H),,5.26(d,J=17.1Hz,1H),5.05-4.98(m,1H),4.69(d,J=17.1Hz,1H),4.46(s,2H),4.39-4.32(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.40(s,3H),1.30(d,J=6.9Hz,3H)。
實例344
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-5-苯基-噁唑啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：5-苯基噁唑啶-2-酮(化合物344b)之製備
在0℃下，向存於DCM(10.0mL)中之2-胺基-1-苯基-乙醇(化合物344a，1.1g,8.0mmol)及TEA(2.4g,24.0mmol)之溶液中添加三光氣(0.71g,2.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以得到白色固體形式之化合物344b(290mg)。LCMS(M+H+)：164。
步驟2：3-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-5-苯基-噁唑啶-2-酮(化合物344c)之製備
向存於二噁烷(3mL)中之5-苯基噁唑啶-2-酮(化合物344b，75.1mg,0.46mmol)之溶液中添加(6S)-3-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物242a，100.0mg,0.38mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(5.6mg,0.04mmol)、K3PO4(160.6mg,0.76mmol)及CuI(7.6mg,0.04mmol)。使用氮沖洗反應混合物並在120℃下攪拌 15小時。然後過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=30：1-10：1)純化所得殘餘物以得到黃色油狀物形式之化合物344c(80.0mg)。LCMS(M+H+)：299。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-5-苯基-噁唑啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例344)之製備
向存於DCM(2.0mL)中之3-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-5-苯基-噁唑啶-2-酮(化合物344c，62.8mg,0.3mmol)之溶液中添加DIPEA(104.5mg,0.8mmol)及存於DCM(1.0mL)中之N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，80.0mg,0.27mmol)之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌3hr，並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得實例344(16mg)。LCMS(M+H+)：472。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.69(d,J=1.76Hz,1 H),7.56-7.40(m,5 H),7.29(ddd,J=10.29,6.40,3.64Hz,2 H),5.80(t,J=8.16Hz,1 H),5.12(dd,J=16.94,4.64Hz,1 H),5.02-4.94(m,1 H),4.58(d,J=17.32Hz,1 H),4.42(dt,J=13.80,8.78Hz,1 H),4.35-4.27(m,1 H),4.21-4.14(m,1 H),3.99(dt,J=11.86,8.38Hz,1 H),1.32-1.26(m,3 H)。
實例345
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(2-吡啶基)噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：5-(2-吡啶基)噁唑啶-2-酮(化合物345b)之製備
向存於DCM(2mL)中之2-胺基-1-(2-吡啶基)乙醇(化合物345a，200.0mg,1.45mmol)之溶液中添加DIPEA(560.9mg,4.34mmol)及三光氣(214.8mg,0.72mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時，且然後在真空中濃縮並藉由製備型TLC(DCM：MeOH=10：1)純化以提供黃色油狀物形式之化合物345b(107.0mg)。LCMS(M+H+)：165。
步驟2：(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(2-吡啶基)噁唑啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物345c)之製備
向存於二噁烷(2mL)中之5-(2-吡啶基)噁唑啶-2-酮(化合物345b，80.0mg,0.49mmol)、CuI(18.6mg,0.10mmol)、K3PO4(206.9mg,0.97mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(14.2mg,0.10mmol)之混合物中添加(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，177.0mg,0.49mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌15小時，且然後過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC(DCM：MeOH=10：1,Rf=0.25)純化所得殘餘物以提供黃色油狀物形式之化合物345c(50.0mg)。LCMS(M+H+)：400。
步驟3：3-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基]-5-(2-吡啶基)噁唑啶-2-酮鹽酸鹽(化合物345d)之製備
將(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(2-吡啶基)噁唑啶-3-基]-6,7-二氫- 4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物345c，50.0mg,0.13mmol)溶於HCl/EtOAc(2.0mL)中且將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時，且然後濃縮以提供黃色油狀物形式之化合物345d(40.0mg)。LCMS(M+H+)：300。
步驟4：(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(2-吡啶基)噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例345)之製備
向存於DMF(1mL)中之3-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-5-(2-吡啶基)噁唑啶-2-酮(化合物345d，40.0mg,0.13mmol)及DIPEA(51.8mg,0.40mmol)之混合物中添加N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，42.9mg,0.16mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時，然後藉由製備型HPLC純化以提供白色固體形式之實例345(6.6mg)。LCMS(M+H+)：473。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.78-8.69(m,1H),8.10-8.01(m,1H),7.80-7.73(m,1H),7.72-7.61(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.27-7.15(m,2H),6.01-5.86(m,1H),5.19-5.07(m,2H),4.62-4.41(m,2H),4.35-4.16(m,2H),4.16-4.12(m,1H),1.35-1.29(m,3H)。
實例346
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(4-吡啶基)噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(4-吡啶基)噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例346)之製備
類似於實例345藉由使用2-胺基-1-(4-吡啶基)乙醇代替2-胺基-1- (2-吡啶基)乙醇來製備標題化合物。獲得淺黃色固體形式之實例346(60.0mg)。LCMS：(M+H+)：473。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.66(d,J=5.8Hz,2H),7.67(d,J=3.8Hz,1H),7.58(d,J=5.5Hz,2H),7.34-7.23(m,2H),5.88(t,J=8.0Hz,1H),5.10(dd,J=9.7,16.9Hz,1H),4.96(dd,J=3.4,6.7Hz,1H),4.60-4.45(m,2H),4.35-4.25(m,1H),4.22-4.12(m,1H),3.96(td,J=8.2,12.7Hz,1H),1.32-1.21(m,3H)。
實例347
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(3-吡啶基)噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(3-吡啶基)噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例347)之製備
類似於實例345藉由使用2-胺基-1-(3-吡啶基)乙醇代替2-胺基-1-(2-吡啶基)乙醇來製備標題化合物。獲得淺黃色固體形式之實例347(5mg)。LCMS：(M+H+)：473。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 9.14(s,1H),8.75(br.s.,1H),8.65(d,J=4.0Hz,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.67(d,J=2.8Hz,1H),7.51-7.57(m,1H),7.43(dd,J=10.5,6.3Hz,2H),5.86(t,J=8.0Hz,1H),5.06(dd,J=16.9,4.6Hz,1H),4.88(br.s.,1H),4.33-4.48(m,2H),4.18-4.26(m,1H),4.10-4.17(m,1H),3.97-4.07(m,1H),1.19-1.12(m,3H)
實例348
(6S)-6-甲基-3-(5-噁唑-4-基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(5-噁唑-4-基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例348)之製備
類似於實例289藉由使用噁唑-4-甲醛代替1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例348(11mg)。LCMS(M+H+)：463。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.70(s,1H),7.36-7.25(m,2H),5.85(t,J=7.8Hz,1H),5.15(dd,J=10.9,16.9Hz,1H),5.04-4.96(m,1H),4.59(dd,J=4.6,16.9Hz,1H),4.40-4.29(m,2H),4.23-4.14(m,2H),1.31-1.25(m,3H)。
實例349
(6S)-6-甲基-3-[4-(2-甲基噁唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(E)-3-(2-甲基噁唑-5-基)丙-2-烯酸甲酯(化合物349b)之製備
在0℃下，向存於THF(30.0mL)中之2-甲基噁唑-5-甲醛(化合物349a，1.4g,12.6mmol)及2-二甲氧基磷醯基乙酸甲酯(4.7g,13.7mmol)之溶液中添加NaH(1.0g,25.2mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌12小時，且然後使用冰-水(20mL)驟冷並使用乙酸乙酯萃取。使用鹽水洗滌有機層並藉由Na2SO4乾燥，並蒸發以得到粗製化合物349b(2.0g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：168。
3-(2-甲基噁唑-5-基)-4-硝基-丁酸甲酯(化合物349c)之製備
在0℃下，向存於硝基甲烷(20mL)中之(E)-3-(2-甲基噁唑-5-基)丙-2-烯酸酯(化合物349b，2.0g,12.0mmol)之溶液中添加DBU(2.0g,13.2mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌12小時，然後濃縮並藉由矽膠管柱純化以得到黃色油狀物形式之化合物349c(1.9g)。LCMS(M+H+)：229。
4-(2-甲基噁唑-5-基)吡咯啶-2-酮(化合物349d)之製備
將存於甲醇(20mL)中之3-(2-甲基噁唑-5-基)-4-硝基-丁酸甲酯(化合物349c，1.9g,8.3mmol)及Pd/C(200mg)之反應混合物在50℃及1atm H2下攪拌12小時，然後濃縮並藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之化合物349d(260mg)。LCMS(M+H+)：167。
(6S)-6-甲基-3-[4-(2-甲基噁唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺之製備(實例349)
類似於實例345藉由使用4-(2-甲基噁唑-5-基)吡咯啶-2-酮(化合物349d)代替5-(2-吡啶基)噁唑啶-2-酮(化合物345b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例349(20mg)。LCMS(M+H+)：475。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66(s,1 H),7.28(dd,J=10.29,6.53Hz,2 H),6.95(s,1 H),5.09-5.00(m,1 H),4.99-4.93(m,1 H),4.50(dd,J=16.94,1.63Hz,1 H),4.30(dd,J=12.67,3.64Hz,1 H),4.23-4.12(m,2 H),4.03-3.89(m,2 H),2.97(dd,J=17.07,8.78Hz,1 H),2.77(dd,J=17.19,7.40Hz,1 H),2.46(d,J=1.25Hz,3 H),1.31-1.29(m,3 H)。
實例350
(6S)-6-甲基-3-[4-(2-甲基噁唑-4-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[4-(2-甲基噁唑-4-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例350)之製備
類似於實例349藉由使用2-甲基噁唑-4-甲醛代替2-甲基噁唑-5-甲 醛來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例350(25mg)。LCMS(M+H+)：475。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.75(d,J=1.25Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.29(dd,J=10.92,6.40Hz,2 H),5.06(dd,J=17.07,5.27Hz,1 H),5.00-4.93(m,1 H),4.52(dd,J=16.94,5.90Hz,1 H),4.30(dd,J=12.80,4.52Hz,1 H),4.20-4.08(m,2 H),3.93-3.75(m,2 H),2.96-2.87(m,1 H),2.73(dd,J=17.07,7.53Hz,1 H),2.47(s,1.5 H),2.46(s,1.5 H),1.31-1.29(m,3 H)。
實例351
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(3-吡啶基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(3-吡啶基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例351)之製備
類似於實例349藉由使用吡啶-3-甲醛代替2-甲基噁唑-5-甲醛來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例351(15mg)。LCMS(M+H+)：471。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.70-8.42(m,2H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=1.0Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.27(dd,J=6.4,10.3Hz,2H),5.08(dd,J=11.2,16.9Hz,1H),4.98-4.93(m,1H),4.53(dd,J=13.1,16.9Hz,1H),4.30-4.13(m,3H),3.98-3.90(m,2H),3.04-2.96(m,1H),2.82-2.74(m,1H),1.29-1.23(m,3H)。
實例352
(6S)-6-甲基-3-(4-噁唑-4-基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯 基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(4-噁唑-4-基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例352)之製備
類似於實例349藉由使用噁唑-4-甲醛代替2-甲基噁唑-5-甲醛來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例352(11mg)。LCMS(M+H+)：461。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.23(s,1 H),7.92(s,1 H),7.65(d,J=1.25Hz,1 H),7.34-7.24(m,2 H),5.07(dd,J=16.94,4.89Hz,1 H),5.00-4.95(m,1 H),4.52(dd,J=17.07,4.27Hz,1 H),4.30(dd,J=12.67,4.39Hz,1 H),4.22-4.11(m,2 H),3.98-3.82(m,2 H),2.94(dd,J=17.07,8.78Hz,1 H),2.83-2.70(m,1 H),1.28(d,J=7.03Hz,3 H)。
實例353
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(2-吡啶基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(2-吡啶基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例353)之製備
類似於實例349藉由使用吡啶-2-甲醛代替2-甲基噁唑-5-甲醛來製 備標題化合物。獲得白色固體形式之實例353(56mg)。LCMS(M+H+)：471。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.57(d,J=4.8Hz,1H),7.80(tt,J=1.9,7.7Hz,1H),7.64(d,J=1.3Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.34-7.23(m,3H),5.07(dd,J=11.1,16.9Hz,1H),4.99-4.91(m,1H),4.53(dd,J=9.0,16.9Hz,1H),4.31-4.12(m,3H),4.06-3.97(m,2H),3.01-2.85(m,2H),1.29-1.23(m,3H)。
實例354
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(4-吡啶基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(4-吡啶基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例354)之製備
類似於實例349藉由使用吡啶-4-甲醛代替2-甲基噁唑-5-甲醛來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例354(17mg)。LCMS(M+H+)：471。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 9.20(d,J=6.0Hz,1H),8.57(br.s.,2H),7.63(d,J=3.6Hz,1H),7.52-7.33(m,4H),5.12-4.94(m,1H),4.92-4.76(m,1H),4.52-4.32(m,1H),4.25-4.05(m,3H),3.88-3.75(m,2H),2.85(dd,J=8.5,16.9Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),1.18-1.12(m,3H)。
實例355：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例355)之製備：
類似於實例223藉由使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替苯基N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基](化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例355(100mg)。LCMS(M+H+)：392。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.65(dd,J=2.6,6.7Hz,2H),7.43(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.10-7.02(m,1H),5.18-5.05(m,2H),4.43-4.35(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.82-3.73(m,1H),2.66-2.57(m,2H),2.34-2.21(m,2H),1.38(d,J=7.0Hz,3H)。
實例356：
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例356)之製備：
類似於實例223藉由使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替苯基N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基](化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例356(933mg)。LCMS(M+H+)：394。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.63(s,1H),7.34-7.24(m,2H),5.08-5.00(m,1H),5.00-4.93(m,1H),4.55-4.47(m,1H),4.34-4.25(m,1H),4.21-4.11(m,1H),3.94-3.81(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.31-2.19(m,2H),1.27(d,J=7.0Hz,3H)。
實例358：
(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-1-六氫吡啶基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6.7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-1-六氫吡啶基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例358)之製備：
類似於實例223藉由使用5-甲基六氫吡啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替苯基N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基](化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例358(24mg)。LCMS(M+H+)：422。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.22(s,0.5H),7.98(s,0.5H),7.48(s,0.5H),7.47(s,0.5H),7.36-7.29(m,1H),7.28-7.22(m,1H),5.07(m,1H),4.89(d,J=17.1Hz,0.5H),4.78(d,J=16.8Hz,0.5H),4.32-4.15(m,2H),4.06-3.96(m,1H),3.83-3.74(m,0.5H),3.62-3.48(m,1H),3.31(dd,J=10.0,12.0Hz,0.5H),2.75-2.54(m,2H),2.28-2.09(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.45-1.36(m,3H),1.16-1.10(m,3H)。
實例359：
(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例240)之製備：
類似於實例229藉由使用N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)代替N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例359(14mg)。LCMS(M+H+)：416。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.49(d,J=4.8Hz,1H),7.99(s,0.5H),7.91(s,0.5H),7.80-7.75(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.46(s,0.5H),7.43(s,0.5H),6.76-6.44(m,1H),5.17-5.03(m,2H),4.46-4.39(m,1H),4.39-4.31(m,1H),4.29-4.02(m,3H),3.68-3.53(m,1H),3.12-2.94(m,2H),1.43(d,J=6.8Hz,1.5H),1.40(d,J=7.0Hz,1.5H)。
實例360：
(6S)-3-[4-氰基-4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：2-((苄基氧基)甲基)-2-氰基琥珀酸二甲基酯(化合物360b)之製備
向存於DMF(3mL)中之2-氰基琥珀酸二甲基酯(化合物360a，342mg,2mmol)之溶液中添加((氯甲氧基)甲基)苯(470mg,417μL,3mmol)及K2CO3(553mg,4mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌2小時。使用PE/EtOAc(v/v=2/1)稀釋反應混合物，並使用水洗滌。使用PE/EtOAc(v/v=2/1)將水相萃取兩次。濃縮合併之有機相，且藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物360b(470mg)。LCMS(M+H+)： 292。
步驟2：3-((苄基氧基)甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(化合物360c)之製備
向存於MeOH(10mL)中之拉尼鎳(138mg,1.61mmol)(藉由甲醇預洗滌)之懸浮液中添加存於MeOH(1mL)中之2-((苄基氧基)甲基)-2-氰基琥珀酸二甲基酯(化合物360b，470mg,1.61mmol)。使用氫沖洗反應混合物並在40℃下攪拌過夜。過濾反應混合物並濃縮以得到粗製化合物360c(370mg)。LCMS(M+H+)：264。
步驟3：(6S)-3-(4-((苄基氧基)甲基)-4-(甲氧基羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物360d)之製備
使用氮沖洗存於DMSO(15mL)之3-((苄基氧基)甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(化合物360c，370mg,1.41mmol)、(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸酯(化合物102d，459mg,1.26mmol)、K3PO4(597mg,2.81mmol)、CuI(53.5mg,281μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(40mg,281μmol)之反應混合物並密封。將反應混合物在105℃下於微波中攪拌2小時。在冷卻之後，使用EtOAc稀釋反應混合物，並使用水洗滌。使用EtOAc將水相萃取三次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。
藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物360b(561mg)。LCMS(M+H+)：499。
步驟4：3-((苄基氧基)甲基)-1-((S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(化合物360e)之製備
向存於THF(2.5mL)中之化合物(6S)-3-(4-((苄基氧基)甲基)-4-(甲氧基羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡- 5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物360d，561mg,1.13mmol)之溶液中添加存於水(2.5mL)中之單水合氫氧化鋰(236mg,5.63mmol)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後使用1N HCl水溶液酸化至pH 5.0，並使用DCM萃取兩次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾並濃縮以得到粗產物360e(518mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：485。
步驟5：(6S)-3-(4-((苄基氧基)甲基)-4-胺甲醯基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物360f)之製備
向存於DCM(10mL)中之化合物3-((苄基氧基)甲基)-1-((S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(化合物360e，570mg,1.18mmol)之溶液中添加氨鹽酸鹽(189mg,3.53mmol)、EDCI(293mg,1.53mmol)、DIPEA(1.55g,2.05mL,12mmol)及羥基苯并三唑(47.7mg,353μmol)。密封反應混合物且在50℃下攪拌4小時。使用水洗滌反應混合物，且使用DCM將水相萃取兩次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾並濃縮以得到粗製化合物360f(569mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：484。
步驟6：(6S)-3-[4-胺甲醯基-4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物360g)之製備
向存於EtOH(5mL)中之化合物(6S)-3-(4-((苄基氧基)甲基)-4-胺甲醯基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物360f，569mg,1.18mmol)之溶液中添加碳載氫氧化鈀(165mg,1.18mmol)。將反應混合物在50℃及1atm H2下攪拌3小時。過濾反應混合物並濃縮以得到粗產物360g(463 mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：394。
步驟7：(6S)-3-(4-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-胺甲醯基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物360h)之製備
向存於DMF(3mL)中之化合物(6S)-3-(4-胺甲醯基-4-(羥甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物360g，463mg,1.18mmol)之溶液中添加咪唑(160mg,2.35mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(355mg,2.35mmol)。在35℃下攪拌3小時之後，使用冰-水將反應混合物驟冷，使用EtOAc萃取兩次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮以得到粗製化合物360h(597mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS(M+H+)：508。
步驟8：(6S)-3-(4-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-氰基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物360i)之製備
向存於無水THF(5mL)中之化合物(6S)-3-(4-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-胺甲醯基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物360h，597mg,1.18mmol)之溶液中添加吡啶(489mg,0.5mL,6.18mmol)。使用N2沖洗反應混合物並冷卻至0℃，向其中逐滴添加存於無水THF(0.5mL)中之三氟乙酸酐(752mg,0.5mL,3.58mmol)之溶液。將所得反應混合物在0℃下攪拌3小時，使用冰-水驟冷，並使用EtOAc萃取兩次。藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物360i(350mg)。LCMS(M+H+)：490。
步驟9：(6S)-3-(4-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-氰基-2-側氧 基吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲醯胺(化合物360j)之製備
將存於DCM(1mL)中之化合物(6S)-3-(4-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-氰基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物360i，350mg,715μmol)及三氟乙酸(2.96g,2mL,26mmol)之反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，然後添加甲苯以用於共沸蒸餾。將殘餘物溶於DMF(2mL)中，向其中添加DIPEA(754mg,1mL,5.83mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，191mg,715μmol)。將反應混合物在40℃下攪拌3小時，然後使用冰-水驟冷，並使用EtOAc萃取兩次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物360j(330mg)。LCMS(M+H+)：563。
步驟10：(6S)-3-[4-氰基-4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例360)之製備
向存於THF(2mL)中之化合物(6S)-3-(4-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-氰基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲醯胺(化合物360j，330mg,587μmol)之溶液中添加氟化四丁基銨(1.81g,2mL,2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且然後使用鹽水洗滌。使用EtOAc將水相萃取兩次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到實例360(150mg)。LCMS(M+H+)：449。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.66(s,0.5H),7.65(s,0.5H),7.35-7.19(m,2H),5.06(d,J=5.0Hz,0.5H),5.01(d,J=4.8Hz,0.5H),4.99-4.92(m,1H),4.50(d,J=17.1Hz,1H),4.36-4.26(m,1H),4.24-4.08(m,3H),4.04-3.96(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.07-2.99(m,1H),2.91-2.81 (m,1H),1.30-1.26(m,3H)。
實例361：
(6S)-3-(4-氰基-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(化合物361c)之製備
類似於3-((苄基氧基)甲基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(化合物360c)藉由使用碘甲烷代替((氯甲氧基)甲基)苯來製備3-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(化合物361c)。
(6S)-3-(4-氰基-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例361)之 製備：
類似於實例229藉由使用3-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(化合物361c)代替5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯且使用N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]胺基甲酸苯基酯(化合物239a)代替N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯來製備標題化合物。獲得固體形式之實例361(64mg)。LCMS(M+H+)：465。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.75-7.62(m,2H),7.45(br.s.,1H),7.19-6.84(m,1H),5.08(d,J=6.8Hz,0.5H),5.04(d,J=7.0Hz,0.5H),,5.01-4.93(m,1H),4.57-4.47(m,1H),4.36-4.15(m,3H),3.92-3.85(m,1H),3.09(d,J=17.1Hz,1H),2.75(d,J=17.1Hz,1H),1.69(s,3H),1.28(d,J=7.0Hz,3H)。
實例362：
(6S)-3-[4-(羥甲基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(4-(羥甲基)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物362b)之製備
在-10℃下，向存於無水THF(3mL)中之化合物1-((S)-5-(第三丁 氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(化合物361e，189mg,0.5mmol)及4-甲基嗎啉(75.9mg,82.5μL,750μmol)之混合物中逐滴添加氯甲酸異丁基酯(81.9mg,78.2μL,600μmol)。在相同溫度下攪拌2小時之後，將反應混合物逐滴添加至硼氫化鈉(37.8mg,1mmol)及冰(3g)之混合物中。使用DCM將反應混合物萃取兩次，合併有機相並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物362b(100mg)。LCMS(M+H+)：365。
步驟2：(6S)-3-[4-(羥甲基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例362)之製備
將存於三氟乙酸(2mL)及DCM(1mL)中之化合物(6S)-3-(4-(羥甲基)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物362b，100mg,274μmol)之溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶於DMF(2mL)中，向其中添加DIPEA(371mg,0.5mL,2.87mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，95.3mg,357μmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，然後藉由製備型HPLC純化以得到實例362(46mg)。LCMS(M+H+)：438。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.63(s,1H),7.34-7.23(m,2H),5.05(d,J=4.5Hz,0.5H),5.01(d,J=4.6Hz,0.5H),4.99-4.92(m,1H),4.54-4.46(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.58-3.48(m,3H),2.63-2.55(m,1H),2.36-2.29(m,1H),1.30-1.23(m,6H)。
實例363：
(6S)-6-甲基-3-[4-[甲基(嘧啶-2-基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-6-甲基-3-(4-(甲基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物363b)之製備
向存於1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(810mg,0.5mL)中之化合物(6S)-3-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物269a，33.5mg,0.1mmol)之溶液中添加存於1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(324mg,0.2mL)中之三氟甲烷磺酸甲酯(24.6mg,17μL,150μmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，且然後濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物363b(17.5mg)。LCMS(M+H+)：350。
步驟2：(6S)-6-甲基-3-(4-(甲基(嘧啶-2-基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物363c)之製備
向存於DMF(1mL)中之化合物(6S)-6-甲基-3-(4-(甲基胺基)-2-側 氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物363b，34.9mg,0.1mmol)之溶液中添加DIPEA(377mg,0.5mL,2.92mmol)、碘化鉀(24.9mg,150μmol)及2-溴嘧啶(17.5mg,110μmol)。將反應混合物在60℃下攪拌3小時。然後冷卻反應混合物，傾倒至冰-水中並使用EtOAc萃取兩次。合併有機層並濃縮以得到粗製化合物363c(28mg)。LCMS(M+H+)：428。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-[4-[甲基(嘧啶-2-基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例363)之製備
將存於三氟乙酸(2mL)DCM(1mL)中之(6S)-6-甲基-3-(4-(甲基(嘧啶-2-基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物363c，70mg,164μmol)之溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶於DCE(2mL)中，向其中添加DIPEA(371mg,0.5mL,2.87mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，56.9mg,213μmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物，使用冰-水洗滌，使用DCM萃取兩次。合併有機層並濃縮。藉由製備型HPLC分離來純化殘餘物以得到實例363(28mg)。LCMS(M+H+)：501。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.41-8.37(m,2H),7.67(s,1H),7.39-7.23(m,2H),6.69-6.64(m,1H),5.65-5.47(m,1H),5.12-5.04(m,1H),5.01-4.93(m,1H),4.54(d,J=17.0Hz,1H),4.35-4.27(m,1H),4.25-4.12(m,2H),3.96-3.87(m,1H),3.22(s,3H),2.97-2.88(m,1H),2.82-2.72(m,1H),1.33-1.26(m,3H)。
實例364：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例364)之製備：
類似於實例223之製備藉由使用嗎啉-3-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。。獲得固體形式之實例364(35mg)。LCMS(M+H+)：408。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.62(dd,J=2.8,6.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.06(t,J=8.8Hz,1H),5.15-5.03(m,1H),4.89(d,J=16.6Hz,1H),4.38(s,2H),4.36-4.26(m,2H),4.15-4.00(m,3H),3.97-3.90(m,1H),3.74(ddd,J=4.0,5.8,12.0Hz,1H),1.36(d,J=7.0Hz,3H)。
實例365：
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例365)之製備：
類似於實例223之製備藉由使用噁唑啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得 固體形式之實例365(30mg)。LCMS(M+H+)：396。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.46(s,1H),7.29(s,1H),7.18(dd,J=6.3,9.8Hz,2H),5.15-5.01(m,2H),4.67-4.54(m,2H),4.46(d,J=16.8Hz,1H),4.27(dd,J=5.3,12.8Hz,1H),4.19-3.97(m,3H),1.33(d,J=7.0Hz,3H)。
實例366：
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例366)之製備：
類似於實例223藉由使用嗎啉-3-酮代替吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得固體形式之實例366(14mg)。LCMS(M+H+)：407。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.48(d,J=5.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.79(d,J=1.8Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.53(s,1H),6.75-6.45(m,1H),5.17-5.04(m,1H),4.96(d,J=17.1Hz,1H),4.41(s,2H),4.37-4.31(m,2H),4.15-4.03(m,3H),4.02-3.95(m,1H),3.74(ddd,J=3.6,5.6,11.8Hz,1H),1.43(d,J=7.0Hz,3H)。
實例367：
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例367)之製備：
類似於實例223之製備藉由使用嗎啉-3-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(2-氯-4-吡啶基)胺基甲酸酯代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例367(41mg)。LCMS(M+H+)：391。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.31-8.13(m,2H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.38(dd,J=1.9,5.6Hz,1H),5.14-5.03(m,1H),4.94(d,J=17.1Hz,1H),4.40(s,2H),4.36-4.26(m,2H),4.15-3.93(m,4H),3.73(ddd,J=3.6,5.7,12.0Hz,1H),1.43(d,J=7.0Hz,3H)。
實例368：
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例368)之製備：
類似於實例223之製備藉由使用咪唑啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物223c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例368(20mg)。LCMS(M+H+)：395。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.16(s,1H),7.39(s,1H),7.28-7.22(m,2H),5.15(d,J=17.1Hz,1H),5.10-5.01(m,1H),4.69-4.63(m,1H),4.34(d,J=16.8Hz,1H),4.31-4.24(m,1H),4.09-4.01(m,1H),4.01- 3.95(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.71-3.64(m,2H),1.42(d,J=7.0Hz,3H)。
實例371：
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,2-二甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,2-二甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例371)之製備：
類似於實例223藉由使用6,6-二甲基嗎啉-3-酮代替吡咯啶-2-酮、使用N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例371(4mg)。LCMS(M+H+)：436。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.63(s,2H),7.37-7.31(m,1H),7.18(s,1H),5.03-4.92(m,2H),4.46-4.38(m,1H),4.31(s,3H),4.20-4.14(m,1H),3.72-3.63(m,2H),1.43(d,J=3.0Hz,6H),1.28(d,J=7.0Hz,3H)。
實例372：
(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例372)之製備：
類似於實例223藉由使用(5S)-5-甲基嗎啉-3-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例372(14mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.91(s,1H),7.49(s,1H),7.25(dd,J=6.3,9.8Hz,2H),5.12(quin,J=6.6Hz,1H),4.84(d,J=16.8Hz,1H),4.38(d,J=4.5Hz,2H),4.32-4.25(m,1H),4.18(d,J=17.1Hz,2H),4.05(s,2H),3.86-3.79(m,1H),1.40(d,J=7.0Hz,3H),1.25(d,J=6.5Hz,3H)。
實例373：
(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例373)之製備：
類似於實例223之製備藉由使用咪唑啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]胺基甲酸苯基酯(化合物239a)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例373(4mg)。LCMS(M+H+)：427。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.16-8.07(m,1H),7.78-7.68(m, 1H),7.45-7.37(m,2H),6.84(s,1H),5.16(d,J=16.8Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.81-4.72(m,1H),4.45-4.34(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.08-3.97(m,2H),3.90-3.79(m,1H),3.70-3.62(m,2H),1.40(d,J=7.0Hz,3H)。
實例374：
(6S)-3-(3-乙醯基-5-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-(3-乙醯基-5-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例374)之製備
類似於實例248藉由使用乙醯氯代替甲烷磺酸甲基磺醯基酯來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例374(41mg)。LCMS(M+H+)：427。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(s,1H),7.57-7.47(m,1H),7.27-7.16(m,2H),5.39-5.28(m,1H),5.26-5.15(m,1H),5.12-4.99(m,2H),4.42(d,J=16.8Hz,1H),4.35-4.21(m,3H),4.08(dd,J=1.6,12.9Hz,1H),2.24-2.12(m,3H),1.40-1.30(m,3H)。
實例375：
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(2,2-二甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(2,2-二甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例375)之製備：
類似於實例223藉由使用6,6-二甲基嗎啉-3-酮代替吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得固體形式之實例375(34mg)。LCMS(M+H+)：435。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.46(d,J=5.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.12(br.s.,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.65(dd,J=1.9,5.6Hz,1H),7.51-7.43(m,1H),6.78-6.44(m,1H),5.15-5.03(m,1H),4.97(d,J=16.8Hz,1H),4.44-4.26(m,4H),4.06(dd,J=1.5,13.1Hz,1H),3.73(d,J=12.0Hz,1H),3.55(d,J=12.3Hz,1H),1.44(d,J=8.5Hz,6H),1.37(d,J=7.0Hz,3H)。
實例376：
(6S)-3-[(4R)-4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-[(4R)-4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例376)之製備：
類似於實例223藉由使用(4R)-4-羥基吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二 氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例376(26mg)。LCMS(M+H+)：410。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.02-7.92(m,1H),7.44(s,1H),7.27-7.16(m,2H),5.14-5.05(m,1H),5.01(d,J=16.8Hz,1H),4.72(t,J=6.0Hz,1H),4.45(d,J=16.8Hz,1H),4.31(dd,J=5.4,12.9Hz,1H),4.10-4.01(m,2H),3.80(dd,J=2.1,10.9Hz,1H),2.91(dd,J=6.5,17.6Hz,1H),2.57(dd,J=2.5,17.6Hz,1H),1.37(d,J=7.0Hz,3H)。
實例377：
(6S)-3-[(4S)-4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-[(4S)-4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例377)之製備：
類似於實例223藉由使用(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例377(15mg)。LCMS(M+H+)：410。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.07(s,1H),7.41(s,1H),7.23(dd,J=6.3, 9.8Hz,2H),5.19(d,J=16.8Hz,1H),5.08(t,J=7.2Hz,1H),4.75(t,J=5.4Hz,1H),4.38-4.18(m,3H),4.02(dd,J=2.0,13.1Hz,1H),3.68(d,J=10.8Hz,1H),2.95(dd,J=6.1,17.7Hz,1H),2.62(d,J=18.1Hz,1H),2.38(br.s.,1H),1.38(d,J=7.0Hz,3H)。
實例378：
(6S)-3-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(S)-3-((S)-4-甲氧基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物378b)之製備
向存於乙腈(5mL)中之化合物(S)-3-((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物377b，336mg,1mmol)之溶液中添加Ag2O(695mg,3mmol)、三乙胺(101mg,139μL,1mmol)及碘甲烷(4.26g,30mmol)。使用氮沖洗反應混合物並在80℃下於微波中攪拌25分鐘。過濾反應混合物並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物378b(175mg)。LCMS(M+H+)：351。
步驟2：(6S)-3-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N- (3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例378)之製備
將存於HCl/EtOAc(約1mol/L，5mL,5mmol)中之化合物(S)-3-((S)-4-甲氧基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物378b，32mg,91.3μmol)之混合物溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物。將殘餘物溶於DMF(2mL)中，向其中添加DIPEA(226mg,0.3mL,1.75mmol)、(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，29.3mg,110μmol)。將反應混合物在40℃下攪拌2小時，且然後藉由製備型HPLC純化以得到實例378(20mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.06(s,1H),7.40(s,1H),7.30(s,1H),7.27(d,J=6.3Hz,1H),5.12(s,1H),5.10-5.02(m,1H),4.31(d,J=16.6Hz,2H),4.25-4.19(m,1H),4.17-4.11(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.42(s,3H),2.92-2.81(m,1H),2.74-2.65(m,1H),1.40(d,J=7.0Hz,3H)。
實例379：
(6S)-3-[(4R)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-[(4R)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例379)之製備
類似於實例378藉由使用(R)-3-((R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物376b)代替(S)-3-((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物377b)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例379(39mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.88(s,1H),7.44(s,1H),7.28-7.21(m,2H),5.13-4.98(m,2H),4.40(d,J=16.6Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),4.25-4.19(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.90-3.84(m,1H),3.43(s,3H),2.90-2.81(m,1H),2.73-2.64(m,1H),1.39(d,J=6.8Hz,3H)。
實例380：
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例380)之製備：
類似於實例378之製備藉由使用N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)代替(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)來製備標題化合物。獲得固體形式之實例380(19mg)。LCMS(M+H+)：421。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.47(d,J=4.3Hz,2H),7.83(s,1H),7.66(d,J=5.0Hz,1H),7.40(s,1H),6.59(s,1H),5.24(d,J=17.1Hz,1H),5.08(br.s.,1H),4.40-4.28(m,2H),4.25-4.18(m,1H),4.17-4.11(m,1H),4.02(dd,J=2.0,13.1Hz,1H),3.76(d,J=10.8Hz,1H),3.42(s,3H),2.86(dd,J=6.3,17.8Hz,1H),2.79-2.63(m,1H),1.41(d,J=7.0Hz,3H)。
實例381：
(6S)-6-甲基-3-[(4S)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(S)-6-甲基-3-((S)-2-側氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物381b)之製備
將存於無水乙腈(2mL)中之化合物(S)-3-((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯 (化合物377b，67.3mg,0.2mmol)及2-(甲基亞磺醯基)嘧啶(114mg,800μmol)之反應混合物回流10分鐘，然後向其中添加K2CO3(55.3mg,400μmol)。將反應混合物在85℃下攪拌5小時。使用EtOAc稀釋反應混合物，並離心。分離有機相並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物381b(50mg)。LCMS(M+H+)：415。
步驟2：(6S)-6-甲基-3-[(4S)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例381)之製備
將存於三氟乙酸(2mL)及DCM(1mL)中之化合物(S)-6-甲基-3-((S)-2-側氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物381b，100mg,241μmol)之溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶於DCE(2mL)中，向其中添加DIPEA(371mg,0.5mL,2.87mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，83.8mg,314μmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，且然後濃縮。首先藉由矽膠管柱且然後藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到實例381(50mg)。LCMS(M+H+)：488。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.63(d,J=4.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.38-7.23(m,2H),7.18(s,1H),5.78(dt,J=1.7,5.3Hz,1H),5.09(d,J=16.9Hz,1H),5.03-4.93(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.42-4.35(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.18(s,1H),3.99(d,J=1.2Hz,1H),3.24-3.12(m,1H),2.82-2.69(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,3H)。
實例382：
(6S)-3-[(4S)-4-(5-氟嘧啶-2-基)氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：5-氟-2-(甲基亞磺醯基)嘧啶(化合物382b)之製備
在5℃下，向存於DMF(6mL)中之2-氯-5-氟嘧啶(化合物382a，398mg,3mmol)之溶液中逐滴添加硫代甲醇鈉(1.26g,1.15mL,2.7mmol)(約存於水中之15%)。將反應混合物在5℃下攪拌1小時，然後使用PE/EtOAc(v/v=5/1)之混合溶劑稀釋，並使用水洗滌。分離有機相並濃縮以得到粗製中間體5-氟-2-甲基硫基-嘧啶。將中間體溶於DCM(6mL)中，然後向其中添加3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)(518mg,3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且然後藉由矽膠管柱純化以得到化合物382b(160mg)。LCMS(M+H+)：161。
步驟2：(S)-3-((S)-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物382c)之製備
類似於化合物381b藉由使用5-氟-2-(甲基亞磺醯基)嘧啶(化合物382b)代替2-(甲基亞磺醯基)嘧啶來製備化合物382c。獲得固體形式之化合物382c(108mg)。LCMS(M+H+)：433。
步驟3：(6S)-3-[(4S)-4-(5-氟嘧啶-2-基)氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例382)之製備
類似於實例381之製備藉由使用(S)-3-((S)-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物382c)代替(S)-6-甲基-3-((S)-2-側氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物381b)來製備標題化合物以得到實例382(77mg)。LCMS(M+H+)：506。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.58(s,2H),7.65(s,1H),7.37-7.18(m,2H),5.75-5.68(m,1H),5.09(d,J=16.9Hz,1H),5.01-4.93(m,1H),4.50(d,J=16.9Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),4.33-4.27(m,1H),4.22-4.11(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.17(dd,J=6.8,18.1Hz,1H),2.74(dd,J=1.8,18.0Hz,1H),1.26(d,J=6.8Hz,3H)。
實例384：
(6S)-3-[4-[2-羥乙基(甲基)胺甲醯基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
1-((S)-6-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(化合物384b)之製備
類似於化合物236d之製備藉由使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-(3-氯-4-氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物12i)來製備化合物384b。LCMS(M+H+)：438。
(6S)-3-[4-[2-羥乙基(甲基)胺甲醯基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例384)之製備
向存於DMF(2mL)中之1-((S)-6-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(化合物384b，122mg,0.28mmol)之溶液中依序添加2-(甲基胺基)乙醇(42.1mg,44.8μL,560μmol)、DIPEA(151mg,0.2mL,1.17mmol)及HATU(128mg,336μmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，且然後藉由製備型HPLC純化以得到實例384(13mg)。LCMS(M+H+)：495。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.64(d,J=4.3Hz,1H),7.36-7.24(m,2H),5.04(d,J=16.8Hz,2H),4.56-4.48(m,1H),4.33-4.26(m,1H),4.18(s,1H),4.13-3.83(m,3H),3.74(d,J=5.5Hz,2H),3.67-3.50(m,2H),3.23-3.01(m,3H),2.80(s,2H),1.26(d,J=7.0Hz,3H)。
實例385：
(6S)-3-[4-[(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)胺甲醯基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[4-[(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)胺甲醯基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例385)之製備：
類似於實例384藉由使用2-胺基-2-甲基丙-1-醇代替2-(甲基胺基)乙醇來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例385(16mg)。LCMS(M+H+)：509。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.64(s,1H),7.30(dd,J=6.3,10.3Hz,2H),5.04(d,J=16.8Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),4.52(d,J=16.8Hz,1H),4.33-4.25(m,1H),4.18(s,1H),3.99(d,J=8.8Hz,1H),3.92(d,J=5.5Hz,1H),3.65(d,J=6.0Hz,2H),3.42-3.35(m,1H),2.84-2.69(m,2H),1.33-1.24(m,9H)。
實例386：
(6S)-6-甲基-3-[4-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[4-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例386)之製備：
類似於實例384藉由使用嗎啉代替2-(甲基胺基)乙醇來製備標題 化合物。獲得白色固體形式之實例386(20mg)。LCMS(M+H+)：507。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65(s,1H),7.35-7.23(m,2H),5.04(d,J=17.1Hz,2H),4.50(d,J=16.8Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),4.19-3.92(m,3H),3.89-3.79(m,1H),3.75-3.60(m,8H),2.93-2.75(m,2H),1.30-1.23(m,3H)。
實例387：
(6S)-3-[4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例387)之製備：
類似於實例384藉由使用(S)-吡咯啶-3-醇代替2-(甲基胺基)乙醇來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例387(35mg)。LCMS(M+H+)：507。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66(s,0.5H),7.65(s,0.5H),7.36-7.25(m,2H),5.10-4.94(m,2H),4.58-4.42(m,2H),4.33-4.26(m,1H),4.19-4.06(m,2H),4.01-3.88(m,1H),3.78-3.48(m,5H),2.94-2.74(m,2H),2.20-1.93(m,2H),1.30-1.24(m,3H)。
實例388：
(6S)-3-[4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例388)之製備：
類似於實例384藉由使用(R)-吡咯啶-3-醇代替2-(甲基胺基)乙醇來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例388(15mg)。LCMS(M+H+)：507。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66(s,0.5H),7.65(s,0.5H),7.35-7.26(m,2H),5.08-4.96(m,2H),4.56-4.43(m,2H),4.34-4.26(m,1H),4.19-4.03(m,2H),4.00-3.90(m,1H),3.79-3.47(m,5H),2.94-2.74(m,2H),2.20-1.94(m,2H),1.30-1.24(m,3H)。
實例389：
(6S)-3-[4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例389)之製備：
類似於實例384藉由使用氮雜環丁-3-醇代替2-(甲基胺基)乙醇來 製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例389(16mg)。LCMS(M+H+)：493。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.64(s,0.5H),7.64(s,0.5H),,7.34-7.25(m,2H),5.07-4.94(m,2H),4.67-4.59(m,1H),4.55-4.47(m,2H),4.33-4.22(m,2H),4.19-4.13(m,1H),4.11-3.98(m,2H),3.94-3.78(m,2H),3.54-3.44(m,1H),2.87-2.68(m,2H),1.30-1.24(m,3H)。
實例390：
(6S)-3-[4-(二甲基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[4-(二甲基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例390)之製備：
類似於實例384藉由使用二甲胺代替2-(甲基胺基)乙醇來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例390(30mg)。LCMS(M+H+)：465。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.64(s,1H),7.35-7.25(m,2H),5.08-4.94(m,2H),4.56-4.47(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.19-4.03(m,2H),3.99-3.81(m,2H),3.16(s,3H),3.01(s,3H),2.92-2.82(m,1H),2.80-2.72(m,1H),1.30-1.24(m,3H)。
實例391：
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例391)之製備：
類似於實例384藉由使用吡咯啶代替2-(甲基胺基)乙醇來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例391(28mg)。LCMS(M+H+)：491。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.64(s,1H),7.35-7.25(m,2H),5.07-4.93(m,2H),4.55-4.48(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.19-4.04(m,2H),3.99-3.89(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.65-3.56(m,2H),3.51-3.45(m,2H),2.92-2.82(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.08-1.99(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.30-1.24(m,3H)
實例392：
(6S)-6-甲基-3-[4-(噁唑-2-基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[4-(噁唑-2-基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例392)之製備：
類似於實例384藉由使用噁唑-2-胺代替2-(甲基胺基)乙醇來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例392(5mg)。LCMS(M+H+)： 504。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.70-7.60(m,2H),7.35-7.25(m,2H),7.10(s,1H),5.08-4.94(m,2H),4.55-4.46(m,1H),4.28(d,J=4.5Hz,1H),4.20-3.99(m,3H),3.62(br.s.,1H),3.54-3.45(m,1H),2.99-2.81(m,2H),1.33-1.21(m,3H)。
實例393：
(6S)-3-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例393)之製備：
類似於實例384藉由使用2,2-二甲基嗎啉代替2-(甲基胺基)乙醇來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例393(23mg)。LCMS(M+H+)：535。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.64(s,1H),7.34-7.25(m,2H),5.07-4.95(m,2H),4.54-4.47(m,1H),4.33-4.27(m,1H),4.16(d,J=12.5Hz,1H),4.12-4.05(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.91-3.74(m,3H),3.65-3.57(m,2H),3.52-3.44(m,2H),2.81(d,J=6.5Hz,2H),1.30-1.19(m,9H)。
實例394：
(6S)-6-甲基-3-[4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例394)之製備：
類似於實例384藉由使用(R)-2-甲基嗎啉代替2-(甲基胺基)乙醇來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例394(21mg)。LCMS(M+H+)：521。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66-7.62(m,1H),7.34-7.25(m,2H),5.09-4.94(m,2H),4.56-4.46(m,1H),4.42-4.35(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.17(s,1H),4.12-3.83(m,5H),3.54(br.s.,2H),3.05-2.44(m,4H),1.30-1.17(m,6H)。
實例395：
(6S)-6-甲基-3-[4-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[4-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例395)之製備：
類似於實例384藉由使用(S)-2-甲基嗎啉代替2-(甲基胺基)乙醇來 製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例395(14mg)。LCMS(M+H+)：521。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66-7.62(m,1H),7.34-7.25(m,2H),5.07-4.93(m,2H),4.55-4.46(m,1H),4.41-4.26(m,2H),4.18-3.83(m,6H),3.64-3.48(m,2H),3.02-2.49(m,4H),1.31-1.18(m,6H)。
實例396：
(6S)-3-[4-[反式-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[4-[反式-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例396)之製備：
類似於實例384藉由使用反式-2,6-二甲基嗎啉代替2-(甲基胺基)乙醇來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例396(20mg)。LCMS(M+H+)：535。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.64(m,1H),7.35-7.23(m,2H),5.08-4.93(m,2H),4.55-4.45(m,1H),4.44-4.36(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.19-3.83(m,5H),3.69-3.51(m,2H),2.94-2.72(m,3H),2.43(dd,J=10.8,13.1Hz,1H),1.31-1.17(m,9H)。
實例397：
(6S)-3-[4-[順式-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[4-[順式-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例397)之製備：
類似於實例384藉由使用順式-2,6-二甲基嗎啉代替2-(甲基胺基)乙醇來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例397(24mg)。LCMS(M+H+)：535。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66-7.62(m,1H),7.34-7.25(m,2H),5.08-4.92(m,2H),4.54-4.46(m,1H),4.34-4.25(m,1H),4.19-4.13(m,1H),4.12-3.82(m,5H),3.76-3.38(m,3H),2.96-2.35(m,3H),1.31-1.17(m,9H)。
實例398：
(6S)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例398)之製備：
類似於實例384藉由使用3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽代替2-(甲基胺基) 乙醇來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例398(3mg)。LCMS(M+H+)：527。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.64(s,1H),7.34-7.25(m,2H),5.08-4.94(m,2H),4.56-4.46(m,1H),4.35-4.25(m,1H),4.18-3.63(m,8H),2.93-2.84(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.60-2.39(m,2H),1.30-1.24(m,3H)。
實例399：
(6S)-6-甲基-3-[4-[甲基(噁唑-2-基)胺甲醯基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[4-[甲基(噁唑-2-基)胺甲醯基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例399)之製備：
類似於實例384藉由使用N-甲基-2-噁唑胺代替2-(甲基胺基)乙醇來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例399(13mg)。LCMS(M+H+)：518。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.87(s,1H),7.63(s,1H),7.34-7.25(m,2H),7.20(s,1H),5.07-4.93(m,2H),4.54-4.46(m,1H),4.33-4.26(m,1H),4.18-3.98(m,4H),3.41(d,J=1.8Hz,3H),2.88-2.77(m,2H),1.31-1.25(m,3H)。
實例400：
(6S)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物400b)之製備
向存於DCM(5mL)中之1-((S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(化合物361e，120mg,317μmol)之溶液中添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(68.3mg,476μmol)、DIPEA(377mg,0.5mL,2.92mmol)及HATU(145mg,381μmol)。將反應混合物在40℃下攪拌過夜且然後濃縮並藉由矽膠管柱純化以得到化合物400b(120mg)。LCMS(M+H+)：468。
步驟2：(6S)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例400)之製備
將(6S)-3-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物 400b，120mg,257μmol)、三氟乙酸(2.98g,2mL,26.1mmol)及DCM(1mL)之混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶於DMF(2mL)中，向其中添加DIPEA(302mg,0.4mL,2.33mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，89.2mg,334μmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。然後濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC純化以得到實例400(56mg)。LCMS(M+H+)：541。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.66(m,1H),7.33-7.24(m,2H),5.09-4.92(m,2H),4.61-4.44(m,1H),4.41-4.25(m,2H),4.19-4.13(m,1H),4.10-3.72(m,4H),3.72-3.63(m,1H),3.19(br.s.,1H),2.63-2.34(m,3H),1.58(br.s.,3H),1.31-1.24(m,3H)。
實例401：
(6S)-3-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例401)之製備：
類似於實例400藉由使用4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽代替3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例401(65mg)。LCMS(M+H+)：555。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66(s,1H),7.33-7.23(m,2H),5.08-4.92(m,2H),4.56-4.37(m,2H),4.34-4.26(m,1H),4.19-4.13(m,1H),3.82-3.68(m,5H),3.23(dd,J=3.4, 16.9Hz,1H),2.66(dd,J=1.8,17.1Hz,1H),2.16-1.96(m,4H),1.60(s,3H),1.31-1.24(m,3H)。
實例402：
(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例402)之製備：
類似於實例400藉由使用嗎啉代替3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例402(54mg)。LCMS(M+H+)：521。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66(s,1H),7.32-7.24(m,2H),5.03(dd,J=13.6,16.8Hz,2H),4.57-4.36(m,2H),4.33-4.26(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.77-3.58(m,9H),3.26-3.17(m,1H),2.66(d,J=1.5Hz,1H),1.59(s,3H),1.32-1.24(m,3H)。
實例403：
(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例403)之製備：
類似於實例283藉由使用(6S)-3-(4-(甲氧基羰基)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物361d)代替(6S)-3-(4-(甲氧基羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物236b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例403(64mg)。LCMS(M+H+)：490。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65(s,1H),7.29(ddd,J=3.1,6.6,10.1Hz,2H),5.09-4.92(m,2H),4.49(dd,J=11.8,17.1Hz,1H),4.34-4.22(m,2H),4.19-4.13(m,1H),3.97(dd,J=10.0,14.3Hz,1H),3.17(d,J=17.1Hz,1H),2.81(d,J=17.1Hz,1H),2.57(d,J=2.8Hz,3H),1.73(s,3H),1.32-1.23(m,3H)。
實例404：
(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例404)之製備：
類似於實例282藉由使用(6S)-3-(4-(甲氧基羰基)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物361d)代替(6S)-3-(4-(甲氧基羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物236b)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例404(12mg)。LCMS(M+H+)：476。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 9.00(s,0.5H),8.99(s,0.5H),7.66(s,0.5H),7.65(s,0.5H),7.33-7.24(m,2H),5.10-4.95(m,2H),4.55-4.45(m,1H),4.36-4.27(m,2H),4.20-4.14(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.20(d,J=17.1Hz,1H),2.84(d,J=16.8Hz,1H),1.77(s,3H),1.32-1.23(m,3H)。
實例405：
(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例405)之製備：
類似於實例284藉由使用1-((S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸 (化合物361e)代替1-((S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(化合物229a)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例405(35mg)。LCMS(M+H+)：490。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.64(s,1H),7.33-7.23(m,2H),5.09-4.93(m,2H),4.54-4.45(m,1H),4.35-4.21(m,2H),4.20-4.13(m,1H),3.98(dd,J=10.1,14.9Hz,1H),3.17(dd,J=3.4,16.9Hz,1H),2.83(d,J=17.0Hz,1H),2.39(d,J=3.5Hz,3H),1.75(s,3H),1.32-1.23(m,3H)。
實例406：
(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例406)之製備：
類似於實例285藉由使用(6S)-3-(4-氰基-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物361g)代替(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物229c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例406(50mg)。LCMS(M+H+)：490。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.51(s,0.5H),7.50(s,0.5H)7.21-7.11(m,2H),4.97-4.81(m,2H),4.36(dd,J=5.6,17.0Hz,1H),4.23-4.13 (m,1H),4.12-4.00(m,2H),3.80(dd,J=9.9,14.8Hz,1H),2.98(dd,J=4.0,16.9Hz,1H),2.62(d,J=16.9Hz,1H),2.49(d,J=3.7Hz,3H),1.56(s,3H),1.20-1.11(m,3H)。
實例407：
(6S)-6-甲基-3-[(2S)-2-噁唑-5-基-5-側氧基-嗎啉-4-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[(2S)-2-噁唑-5-基-5-側氧基-嗎啉-4-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例407)之製備：
類似於實例247藉由使用(S)-6-(羥甲基)嗎啉-3-酮代替4-(羥甲基)吡咯啶-2-酮來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例407(4mg)。LCMS(M+H+)：477。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.28(s,1H),7.70(s,1H),7.33-7.24(m,3H),5.34(dd,J=3.4,9.7Hz,1H),5.03-4.92(m,2H),4.56-4.40(m,3H),4.35-4.14(m,3H),3.95(dd,J=3.4,12.2Hz,1H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)。
實例408：
(6S)-6-甲基-3-[5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-3-(5-(羥甲基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物408b)之製備
將存於DMSO(15mL)中之5-(羥甲基)噁唑啶-2-酮(266mg,2.27mmol)、(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，550mg,1.51mmol)、K3PO4(643mg,3.03mmol)、CuI(57.7mg,303μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(43.1mg,303μmol)之混合物在105℃下於微波中攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，使用EtOAc稀釋反應混合物，並使用水洗滌。使用EtOAc將水相萃取三次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物408b(300mg)。LCMS(M+H+)：353。
步驟2：3-((S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)-2-側氧基噁唑啶-5-甲酸(化合物408c)之製備
向存於MeCN(2.1mL)及水(21mL)中之(6S)-3-(5-(羥甲基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物408b，740mg,2.1mmol)之溶液中添加TEMPO(32.8mg,210μmol)及Br(25mg,210μmol)。將反應混合物攪拌10分鐘，向其中逐滴添加NaCl(>14.5% Cl)(3.86mL,18.9mmol)水溶液且然後添加2N氫氧化鈉水溶液直至pH=8-10為止。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並藉由乙醇驟冷。去除溶劑，且將殘餘物酸化至pH=4-5，並使用DCM/i-PrOH=5/1萃取兩次。合併有機層並濃縮以得到粗製化合物408c(500mg)。LCMS(M+H+)：367。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-(5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物408d)之製備
向存於DCM(8mL)中之N'-羥基乙脒(91mg,1.23mmol)之溶液中添加3-((S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)-2-側氧基噁唑啶-5-甲酸(化合物408c，150mg,409μmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(102mg,532μmol)、DIPEA(3.02g,4mL,23.3mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(16.6mg,123μmol)。密封反應混合物並在80℃下攪拌過夜。冷卻反應混合物並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物408d(66mg)。LCMS(M+H+)：405。
步驟4：(6S)-6-甲基-3-[5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例408)之製備
將(6S)-6-甲基-3-(5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基噁唑啶- 3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物408d，170mg,420μmol)、三氟乙酸(2.98g,2mL,26.1mmol)及DCM(1mL)之混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶於DMF(2mL)中，向其中添加DIPEA(754mg,1mL,5.83mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，146mg,546μmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，且然後藉由HPLC純化以得到實例408(27mg)。LCMS(M+H+)：478。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.70(s,1H),7.32-7.24(m,2H),6.03(ddd,J=1.0,5.1,9.2Hz,1H),5.11(dd,J=11.2,16.9Hz,1H),5.02-4.92(m,1H),4.61-4.45(m,2H),4.40-4.28(m,2H),4.22-4.14(m,1H),2.45(d,J=2.3Hz,3H),1.31-1.24(m,3H)。
實例409：
(6S)-3-[5-(6-氯-3-吡啶基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[5-(6-氯-3-吡啶基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例409)之製備：
類似於實例289藉由使用6-氯吡啶-3-甲醛代替1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例409(66mg)。LCMS(M+H+)：507。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.54(d,J=2.5Hz,1H),8.06-8.11(m,1H),7.69(s,0.5H),7.69(s,0.5H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),5.89(t,J=8.3Hz,1H),5.12(dd,J=1.8, 16.8Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),4.58(d,J=16.8Hz,1H),4.45(td,J=9.0,14.9Hz,1H),4.35-4.27(m,1H),4.21-4.14(m,1H),4.03(ddd,J=7.8,9.0,13.8Hz,1H),1.30-1.25(m,3H)。
實例410：
(6S)-3-[5-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[5-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例410)之製備：
類似於實例289藉由使用5-氟吡啶-2-甲醛代替1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例410(65mg)。LCMS(M+H+)：491。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.59(d,J=2.7Hz,1H),7.77-7.65(m,3H),7.33-7.24(m,2H),5.85(dd,J=6.5,8.9Hz,1H),5.18-5.09(m,1H),5.01-4.93(m,1H),4.56(d,J=17.0Hz,1H),4.44(td,J=8.8,14.1Hz,1H),4.31(dd,J=4.4,12.7Hz,1H),4.27-4.14(m,2H),1.30-1.24(m,3H)。
實例411：
(6S)-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例411)之製備：
類似於實例289藉由使用6-氟吡啶-2-甲醛代替1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例411(84mg)。LCMS(M+H+)：491。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.06(q,J=7.9Hz,1H),7.68(s,0.5H),7.67(s,0.5H),7.53(dd,J=2.1,7.3Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.12(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),5.87-5.74(m,1H),5.16-5.06(m,1H),5.03-4.92(m,1H),4.62-4.53(m,1H),4.49-4.39(m,1H),4.30(dd,J=4.4,12.7Hz,1H),4.21-4.08(m,2H),1.31-1.23(m,3H)。
實例412：
(6S)-6-甲基-3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例412)之製備：
類似於實例290藉由使用1-甲基吡唑-4-甲醛代替噻唑-5-甲醛來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例412(36mg)。LCMS(M+H+)：474。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.67-7.60(m,2H),7.51(s,1H),7.33-7.25(m,2H),5.09-5.01(m,1H),4.98-4.91(m,1H),4.56-4.46(m,1H),4.36-4.26(m,1H),4.20-4.09(m,2H),3.89(s,1.5H),3.88(s,1.5H),3.87-3.74(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.69-2.60(m,1H),1.32-1.24(m,3H)。
實例413：
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-嘧啶-5-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-嘧啶-5-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例413)之製備
類似於實例290藉由使用嘧啶-5-甲醛代替噻唑-5-甲醛來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例413(125mg)。LCMS(M+H+)：472。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 9.12(s,1H),8.90(s,2H),7.68(s,1H),7.31-7.27(m,2H),5.13-5.05(m,1H),4.96(br,1H),4.59-4.51(m,1H),4.36-4.13(m,3H),4.07-3.87(m,2H),3.07-3.00(m,1H),2.92-2.78(m,1H),1.31-1.27(m,3H)
實例414：
(6S)-3-[4-[(5-氟嘧啶-2-基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-[4-[(5-氟嘧啶-2-基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例414)之製備
類似於實例269藉由使用2-溴-5-氟-嘧啶代替2-氯-嘧啶來製備標題化合物。獲得固體形式之實例414(20mg)。LCMS(M+H+)：505。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.30(s,2H),7.63(s,0.5H),7.62(s,0.5H),7.30-7.26(m,2H),5.08-5.03(m,1H),4.98-4.91(m,1H),4.75-4.64(m,1H),4.57-4.44(m,1H),4.35-4.19(m,2H),4.15(d,J=12.7Hz,1H),3.76(dt,J=4.2,9.9Hz,1H),3.01(dd,J=8.3,17.4Hz,1H),2.61(dd,J=4.9,17.4Hz,1H),1.29-1.26(m,3H)
實例415：
(6S)-6-甲基-3-[(4R)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
實例415之製備
類似於實例381藉由使用(R)-3-((R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物376b)代替(S)-3-((S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物377b)來製備標題化合 物。獲得白色固體形式之實例415(36mg)。LCMS(M+H+)：488。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.63(d,J=4.9Hz,2H),7.65(s,1H),7.35-7.25(m,2H),7.18(t,J=4.8Hz,1H),5.82-5.75(m,1H),5.07-4.94(m,2H),4.58(d,J=16.9Hz,1H),4.43(dd,J=5.5,11.5Hz,1H),4.29(dd,J=4.5,12.8Hz,1H),4.20-4.13(m,1H),3.94(dd,J=1.2,11.5Hz,1H),3.18(dd,J=6.8,18.1Hz,1H),2.75(dd,J=1.7,18.1Hz,1H),1.29(d,J=7.0Hz,3H)。
實例416：
(6S)-3-[(3R,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(3aR,6aR)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-酮(化合物416b)之製備
將存於丙酮(50mL)中之(3R,4R)-3,4-二羥基二氫呋喃-2(3H)-酮(2.36g,20mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(化合物416a,6.24g,60mmol)及 水合4-甲苯磺酸(380mg,2mmol)之混合物在室溫下攪拌6小時。然後在真空中濃縮反應混合物，且藉由急驟層析純化殘餘物(矽膠，40g，存於己烷中之0%至30% EtOAc)以得到淺黃色固體形式之化合物416b(2.4g)。
步驟2：(4R,5R)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醯胺(化合物416c)之製備
將(3aR,6aR)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-酮(化合物416b，2.4g,15.2mmol)及存於甲醇中之氨(7M,21.7mL,152mmol)之混合物在室溫下攪拌30min。在真空中濃縮反應混合物以得到白色固體形式之粗製化合物416c(2.66g)。LCMS(M+H+)：176。
步驟3：(S)-3-((4R,5R)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醯胺基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物416d)之製備
使用N2沖洗存於DMSO(15mL)中之(4R,5R)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醯胺(化合物416c，724mg,4.13mmol)、(S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物102d，1g,2.75mmol)、磷酸鉀(1.17g,5.51mmol)、碘化銅(I)(210mg,1.1mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(157mg,1.1mmol)之混合物並密封。將反應混合物在120℃下於微波中加熱2小時，然後使用水稀釋，使用DCM/i-PrOH(v/v=5/1)萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層且然後濃縮。藉由急驟層析(矽膠，12g，存於DCM中之10%至30% MeOH)純化粗製材料以得到淺黃色油狀物形式之化合物416d(500mg)。LCMS(M+H+)：411
步驟4：(S)-3-((3aR,6aR)-2,2-二甲基-4-側氧基二氫-3aH-[1,3]二氧雜環戊烯[4,5-c]吡咯-5(4H)-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 - 5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物416e)之製備
在室溫下，向存於無水THF(10mL)中之(S)-3-((4R,5R)-5-(羥甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醯胺基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物416d，500mg,1.22mmol)及三苯基膦(383mg,1.46mmol)之混合物中緩慢添加二氮烯-1,2-二甲酸二異丙基酯(369mg,1.83mmol)。將反應混合物攪拌30min，且然後在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，12g，存於己烷中之10%至60% EtOAc，其中EtOAc含有10%甲醇)純化殘餘物以得到淺黃色油狀物形式之化合物416e(400mg)。LCMS(M+H+)：393。
步驟5：(6S)-3-[(3R,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例416)之製備
將存於HCl/MeOH(5mL)中之(S)-3-((3aR,6aR)-2,2-二甲基-4-側氧基二氫-3aH-[1,3]二氧雜環戊烯[4,5-c]吡咯-5(4H)-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物416e，50mg,127μmol)之混合物在室溫下攪拌12小時，且然後濃縮。將所得殘餘物溶於DMF(5mL)中，向其中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(82.3mg,637μmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(40.9mg,153μmol)。將反應混合物在70℃下攪拌0.5小時且然後藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之實例416(20mg)。LCMS(M+H+)：426。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.62(s,1H),7.33-7.28(m,2H),5.11(d,J=16.9Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),4.55-4.38(m,3H),4.35-4.26(m,1H),4.17(dd,J=1.2,12.8Hz,1H),4.03(dd,J=3.7,10.9Hz,1H),3.59(d,J=10.9Hz,1H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)
實例417：
(6S)-3-(3-羥基-4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三 氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：1-苄基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(化合物417b)之製備
在0℃下，向存於DMF(20.0mL)中之4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(1.5g,13.4mmol)之溶液中添加NaH(0.8g,20.0mmol,60%wt)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後向其中添加溴甲苯(2.3g,13.4mmol)。將所得混合物在室溫下再攪拌16小時，且然後濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=3/1)純化殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物417b(2.3g)。LCMS(M+H+)：204。
步驟2：1-苄基-3-羥基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(化合物417c)之製備
在-78℃下，向存於THF(50.0mL)中之1-苄基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(化合物417b，2.7g,13.2mmol)之溶液中添加存於THF中之 LiHMDS之溶液(26.6mL,26.6mmol)，且將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，然後向其中添加存於THF(10mL)中之2-(苯磺醯基)-3-苯基-氧氮丙啶(4.1g,15.8mmol)之溶液，然後將所得混合物緩慢升溫至室溫，並再攪拌16小時。濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之化合物417c(1.3g)。LCMS(M+H+)：220。
步驟3：3-羥基-4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(化合物417d)之製備
在-78℃下，向存於THF(10.0mL)中之1-苄基-3-羥基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(化合物417c，1.0g,4.6mmol)之溶液中鼓泡氨(約3mL)，隨後添加Na(1.05g,45.6mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌10min，且然後使用NH4Cl飽和水溶液(5.0mL)驟冷並濃縮。將殘餘物吸收於PE/EA=1/1中，且過濾掉固體。濃縮濾液以得到白色固體形式之粗製化合物417d(0.5g)。LCMS(M+H+)：130。
步驟4：(6S)-3-(3-羥基-4,4-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物417e)之製備
使用氮沖洗存於DMSO(7.0mL)中之3-羥基-4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(53.3mg,413μmol)、(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，150mg,413μmol)、K3PO4(175mg,826μmol)、CuI(15.7mg,82.6μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(11.7mg,82.6μmol)之反應混合物並密封。將反應混合物在105℃下於微波中攪拌2小時。在冷卻之後，使用乙酸乙酯(30mL)稀釋反應混合物，並使用水洗滌。使用乙酸乙酯將水相萃取三次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物417e(100mg)。LCMS(M+H+)：365。
步驟5：(6S)-3-(3-羥基-4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例417)之製備
將存於DCM(1mL)中之(6S)-3-(3-羥基-4,4-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物417e，100mg,274μmol)、TFA(2mL)之反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶於DCE(2.0m：)中，然後向其中添加DIPEA(742mg,1mL,5.74mmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(95.3mg,357μmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。濃縮反應液並藉由製備型HPLC純化以得到實例417(60mg)。LCMS(M+H+)：501。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.62(s,1H),7.34-7.24(m,2H),5.15-4.94(m,2H),4.62-4.44(m,1H),4.30(dd,J=4.4,12.7Hz,1H),4.16(d,J=13.8Hz,1H),4.13(d,J=5.0Hz,1H),3.64-3.59(m,1H),3.45-3.38(m,1H),1.31-1.23(m,6H),1.14(s,3H)。
實例418：
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：(6S)-6-甲基-3-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物418b)之製備
使用氮沖洗存於二噁烷(30mL)中之1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(化合物418a，500mg,4.3mmol)、(S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物102d，1.72g,4.7mmol)、磷酸鉀(2.75g,13mmol)、碘化銅(I)(95mg,0.5mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(71mg,0.5mmol)之混合物。將反應混合物在120℃下攪拌12小時且然後濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得黃色油狀物形式之化合物418b(600mg)。LCMS(M+H+)：354。
步驟2：(6S)-3-(3,3-二溴-2-側氧基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物418c)之製備
在室溫下，向存於t-BuOH(4.0mL)及H2O(5.0mL)中之(6S)-6-甲基-3-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物418b，0.3g,0.85mmol)之溶液中逐滴添加存於t-BuOH(1.0mL)中之Br2(0.5g,3.4mmol)之溶液，然後將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。使用碳酸氫鈉溶液將反應混合物鹼化至PH 6.5-7，並使用EtOAc(20mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥有機相並濃縮以得到黃色油狀物形式之化合物418c(0.4g，粗製物)。
步驟3：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物418d)之製備
向存於EtOH(10.0mL)中之(6S)-3-(3,3-二溴-2-側氧基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物418c，400.0mg,0.76mmol)之溶液中添加Pd/C(40.0mg)，且將反應混合物在室溫及H2(50psi)下攪拌12小時且然後濃縮，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到褐色油狀物形式之化合物418d (30.0mg)。LCMS(M+H+)：370
步驟4：(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例418)之製備
類似於實例223藉由使用(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物418d)代替(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物223b)且使用N-(3,4,5-三氟-苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例413(6.0mg)。LCMS(M+H+)：443。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.05(s,1H),8.45-8.37(m,2H),7.74(s,1H),7.42-7.37(m,2H),6.82(d,J=5.3Hz,1H),4.97-4.86(m,2H),4.41-4.15(m,3H),3.83(s,2H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)。
實例419：
(6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
N-苄基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物419a)之製備
在室溫下，向存於MeOH(50mL)中之1H-吡唑-3-甲醛(5.00g,52.03mmol)之溶液中添加苄基胺(5.58g,52.03mmol)。在相同溫度下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至0℃，且向其中緩慢添加NaBH4(1.97g,52.03mmol)。10分鐘後，在0℃下將H2O(10mL)緩慢添加至反應混合物中，隨後添加(Boc)2O(11.36g,52.03mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，且然後在真空下去除大部分溶劑。將殘餘物吸收於鹽水(100mL)中，並使用EtOAc(100mL)萃取三次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並濃縮以得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(洗脫劑：PE/EtOAc=7：1至3：1)純化以得到無色油狀物形式之化合物419a(10.5g)。LCMS(M+H+)：288.2
N-苄基-2-氯-N-(1H-吡唑-5-基甲基)乙醯胺(化合物419b)之製備
在0℃下，向存於EtOAc(20mL)中之N-苄基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物419a，5.0g,17.4mmol)之溶液中添加EtOAc/HCl(1M,50mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且然後過濾。使用EtOAc(30mL)洗滌濾餅，乾燥，並收集以得到白色固體形式之1-苯基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)甲胺之HCl鹽形式(3.90g，粗製 物)。在0℃下，向存於DCM(50mL)中之1-苯基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)甲胺鹽酸鹽(3.90g,17.4mmol)之懸浮液中添加TEA(5.28g,52.2mmol)及2-氯乙醯氯(2.95g,26.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且然後傾倒至H2O(100mL)中。使用EtOAc(100mL)將水相萃取三次，且使用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/2-1/4)純化所獲得殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物419b(3.50g)。LCMS(M+1)：264.1
5-苄基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -6-酮(化合物419c)之製備
在70℃及氮下，向存於THF(50mL)中之NaH(0.92g,22.75mmol)之懸浮液中逐滴添加存於THF(50mL)中之N-苄基-2-氯-N-(1H-吡唑-5-基甲基)乙醯胺(3.0g,11.37mmol)之溶液。在完成添加之後，將反應混合物在70℃下攪拌1小時，且然後冷卻至室溫。將反應混合物傾倒至飽和NH4Cl水溶液(50mL)中並使用EtOAc(50mL)萃取三次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/2-1/3)純化所獲得殘餘物以得到白色固體形式之化合物419c(700mg)。LCMS(M+1)：228.1
(6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例419)之製備
類似於實例417藉由使用5-苄基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-6-酮(化合物419c)代替1-苄基-3-羥基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(化合物417c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例417(6.4mg)。LCMS(M+1)：446.2；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 9.01(s,1H),7.68(s,1H),7.56(s,1H),7.50-7.25(m,2H),6.24(s,1H),5.15-4.80(m,6H),4.39-4.03(m,3H),1.14(d,J=6.2Hz,3H)
實例420：
(6S)-3-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯 基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
2-(1-硝基乙基)丁二酸二甲基酯(化合物420b)之製備
向存於THF(500mL)中之(Z)-丁-2-烯二酸二甲基酯(化合物420a，10.0g,69.4mmol)及硝基乙烷(60mL)之混合物中添加存於THF(7mL)中之氟化四丁基銨(7.0mmol)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且然後使用飽和NH4Cl水溶液驟冷。使用DCM將水相萃取三次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之化合物420b(10g)。LCMS(M+H+)：220。
2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(化合物420c)之製備
向存於EtOH(100mL)中之2-(1-硝基乙基)丁二酸二甲基酯(化合物420b，8.0g,36.4mmol)之溶液中添加Pd/C(400mg)。將反應混合物在1atm H2及50℃下攪拌24小時，且然後濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到淺紅色油狀物形式之化合物420c(3.6g)。LCMS (M+H+)：158。
(6S)-3-(3-甲氧基羰基-2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物420d)之製備
在氮及25℃下，向存於二噁烷(50mL)中之(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，3.8g,10.5mmol)之溶液中添加2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(化合物420c，1.5g,9.5mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(142.2mg,1.0mmol)、K3PO4(6.1g,28.5mmol)及CuI(190.5mg,1.0mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，過濾反應混合物，並濃縮。藉由矽膠管柱及製備型HPLC(TFA)依序純化所得殘餘物以得到白色固體形式之化合物420d(2.0g)。LCMS(M+1)：393。然後對化合物420d實施對掌性SFC分離以得到以下4種異構體。
化合物420d-1(93.4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.47(s,1H),4.78(d,J=17.2Hz,1H),4.65(br.s.,1H),4.22-4.00(m,4H),3.69(s,3H),3.09-3.00(m,1H),2.73(dd,J=16.8,9.2Hz,1H),2.60(dd,J=16.8,7.2Hz,1H),1.43(s,9H),1.20(d,J=6.3Hz,3H),1.01(d,J=6.8Hz,3H)。
化合物420d-2(230.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.50(s,1H),4.66(brs.,1H),4.57(d,J=17.4Hz,1H),4.35-4.25(m,1H),4.18(d,J=17.2Hz,1H),4.17-4.10(m,1H),4.03(d,J=12.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.60(q,J=8.1Hz,1H),2.70(dd,J=16.8,8.0Hz,1H),2.55-2.45(m,1H),1.43(s,9H),1.09(d,J=6.9Hz,3H),0.97(d,J=6.5Hz,3H)。
化合物420d-3(245.5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.52(s,1H),4.80(d,J=17.4Hz,1H),4.64(brs.,1H),4.38-4.24(m, 1H),4.23-4.11(m,1H),4.08-3.95(m,2H),3.68(s,3H),3.61(q,J=8.4Hz,1H),2.71(dd,J=16.8,8.4Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),1.44(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H)。
化合物420d-4(97.9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.48(s,1H),4.66(brs.,1H),4.59(d,J=17.3Hz,1H),4.23-3.99(m,4H),3.69(s,3H),3.13-3.01(m,1H),2.76(dd,J=17.2,9.2Hz,1H),2.60(dd,J=17.0,7.2Hz,1H),1.43(s,9H),1.20(d,J=6.3Hz,3H),1.08(d,J=6.9Hz,3H)。
(6S)-3-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例420)之製備
類似於實例240藉由使用(6S)-3-(3-甲氧基羰基-2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物420d)代替(6S)-3-(4-(甲氧基羰基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物236b)來製備標題化合物。
獲得白色固體形式之實例420-1(17mg)。LCMS(M+H+)：433。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.46(s,1H),7.21-7.12(m,2H),4.88(d,J=16.9Hz,1H),4.85-4.80(m,1H),4.25-4.17(m,3H),4.06(d,J=12.7Hz,1H),3.27-3.23(m,1H),2.88(dd,J=17.0,9.0Hz,1H),2.78(dd,J=17.0,8.8Hz,1H),1.25(d,J=6.4Hz,3H),1.10(d,J=6.7Hz,3H)。
獲得白色固體形式之實例420-2(59mg)。LCMS(M+H+)：433。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.59(s,1H),7.32-7.23(m,2H),5.01-4.93(m,1H),4.91-4.89(m,1H),4.48(d,J=16.9Hz,1H),4.43-4.29(m,2H),4.17(d,J=12.4Hz,1H),3.92(td,J=9.0,7.2Hz,1H),2.99(dd,J=17.0,9.0Hz,1H),2.90(dd,J=17.0,7.0Hz,1H),1.41(d,J=6.5 Hz,3H),1.29(d,J=7.0Hz,3H)。
獲得白色固體形式之實例420-3(40mg)。LCMS(M+H+)：433。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.58(s,1H),7.35-7.24(m,2H),5.05-4.94(m,2H),4.40-4.29(m,3H),4.18(d,J=12.8Hz,1H),3.91(td,J=8.9,7.0Hz,1H),3.00(dd,J=17.0,9.0Hz,1H),2.90(dd,J=17.0,6.7Hz,1H),1.42(d,J=6.6Hz,3H),1.23(d,J=6.8Hz,3H)。
獲得白色固體形式之實例420-4(54mg)。LCMS(M+H+)：433。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.59(s,1H),7.31-7.23(m,2H),5.00-4.92(m,1H),4.92-4.84(m,1H),4.46(d,J=17.0Hz,1H),4.40-4.28(m,2H),4.17(d,J=12.8Hz,1H),3.37-3.34(m,1H),3.00(dd,J=17.0,9.1Hz,1H),2.89(dd,J=17.0,8.7Hz,1H),1.36(d,J=6.4Hz,3H),1.30(d,J=6.8Hz,3H)。
實例421：
(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
6-氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(化合物421d)之製備
步驟1：在冰浴冷卻下，向存於THF中之2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯(36.4g,199.7mmol)之溶液中添加NaH(7.4g,185.4mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌1小時，且然後添加存於THF(100mL)中之環丁酮(化合物421a，10.0g,142.7mmol)之溶液。然後將混合物升溫至室溫並攪拌11小時，且使用氯化銨飽和水溶液(100mL)驟冷。使用己烷(500mL)萃取混合物。使用鹽水(200mL)將有機層洗滌兩次，藉由無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以得到淺黃色油狀物形式之化合物421b(18.9g)。
步驟2：向存於硝基甲烷(180mL)中之2-亞環丁基乙酸甲酯(化合物421b，18.0g,142.7mmol)之溶液中添加DBU(21.7g,14.7mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，且然後在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到淺黃色油狀物形式之化合物421c(21.1g)。
步驟3：向存於MeOH(100mL)中之2-[1-(硝基甲基)環丁基]乙酸甲酯(化合物421c，10.0g,53.4mmol)之溶液中添加拉尼Ni(1.0g)。將混合物在50℃及50psi氫下攪拌4小時且然後過濾。在減壓下濃縮濾液以得到白色固體形式之化合物421d(5.9g)。LCMS(M+H+)：126。(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)- 6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例421)之製備
類似於實例223藉由使用6-氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮(化合物421d)代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例421(8mg)。LCMS(M+H+)：434。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.98(br.s.,1H),7.30(s,1H),7.17(d,2H),5.12-4.91(m,2H),4.34-4.13(m,2H),3.92(d,1H),3.82(d,1H),3.67(d,1H),2.62(s,2H),2.23-2.01(m,4H),2.00-1.83(m,2H),1.30(d,3H)。
實例422：
(6S)-3-(8-羥基-7-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-(8-羥基-7-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物422a)之製備：
在-78℃下，向存於THF(5mL)中之(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物421e，190mg,0.53mmol)之溶液中添加LiHMDS(1.1mL,1.1mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然後添加3-苯基-2-(苯基 磺醯基)-1,2-氧氮丙啶(165mg,0.63mmol)。將所得混合物升溫至室溫並攪拌1.5小時，且然後使用H2O(5mL)驟冷。在減壓下濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之化合物422a(90mg)。LCMS(M+H+)：377。
(6S)-3-(8-羥基-7-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例422)之製備
將存於HCl溶液(存於EtOAc中，10mL,4M)中之(6S)-3-(8-羥基-7-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物422a，90mg,0.24mmol)之混合物在20℃下攪拌2小時。然後濃縮混合物。向殘餘物中添加三乙胺(73mg,0.72mmol)及存於DMF(4mL)中之N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，64mg,0.24mmol)。將混合物在20℃下攪拌4小時，且然後在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到白色固體形式之實例422(10mg)。LCMS(M+H+)：450。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.56(d,1H),7.48-7.32(m,2H),5.07-4.97(m,1H),4.94-4.83(m,1H),4.47-4.34(m,1H),4.27-4.17(m,1H),4.13-3.95(m,2H),3.82-3.72(m,1H),3.70-3.60(m,1H),2.22-1.68(m,6H),1.24-1.10(m,3H)。
實例424：
(6S)-3-(7-羥基-6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-3-(7-羥基-6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三 氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例424)之製備
類似於實例422藉由使用(6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物252e)代替(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物421e)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例424(124mg)。LCMS(M+H+)：436。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.87-7.41(m,2H),7.26-7.16(m,2H),5.26-4.98(m,2H),4.55-4.25(m,3H),4.12-3.46(m,3H),3.37(br.s.,1H),1.34(dd,3H),1.30-1.22(m,1H),0.95-0.81(m,2H),0.66-0.54(m,1H)。
實例425：
(6S)-6-甲基-3-(6-甲基-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
6-甲基-1,3-噁 烷-2-酮(化合物425c)之製備
步驟1：將存於CH3CN(5mL)中之Boc2O(1.5g,6.73mmol)、三乙胺(682mg,6.73mmol)及DMAP(55mg,0.45mmol)之溶液在20℃下攪拌1小時。向上述溶液中添加存於CH3CN(5mL)中之4-胺基丁-2-醇(化合物425a，200mg,2.25mmol)之溶液。將所得混合物在20℃下攪拌12小時且然後在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物425b(320mg)。
步驟2：向存於DCM(3mL)中之6-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-甲酸第三丁基酯(化合物425b，200mg,0.93mmol)之溶液中添加TFA(0.3mL)。將混合物在20℃下攪拌16小時且然後分配於DCM(50mL)與NaHCO3飽和水溶液(20mL)之間。使用鹽水(20mL)洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮以得到黃色固體形式之化合物425c(60mg)。LCMS(M+H+)：116。
(6S)-6-甲基-3-(6-甲基-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例425)之製備
類似於實例223藉由使用6-甲基-1,3-噁烷-2-酮(化合物425c)代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例425(46mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.74-7.52(m,1H),7.41(d,1H),7.18-7.07(m,2H),5.07-4.94(m,1H),7.92-4.73(m,1H),4.61-4.47(m,1H),4.31-4.12(m,2H),3.95(dd,1H),3.89-3.70(m,1H),3.66-3.46(m,1H),2.18-2.05(m,1H),2.04-1.89(m,1H),1.43(d,3H),1.26(t,3H)。
實例426：
(6S)-6-甲基-3-(4-甲基-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)- 6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
4-甲基-1,3-噁 烷-2-酮(化合物426c)之製備
類似於化合物425c藉由使用3-胺基丁-1-醇(化合物426a)代替4-胺基丁-2-醇(化合物425a)來製備化合物426c。獲得無色油狀物形式之化合物426c(1.8g)。LCMS(M+H+)：116。
(6S)-6-甲基-3-(4-甲基-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例426)之製備
類似於實例223藉由使用4-甲基-1,3-噁烷-2-酮(化合物426c)代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例426(26mg)。LCMS(M+H+)：424。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.59-7.22(m,2H),7.16-7.01(m,2H),5.07-4.58(m,2H),4.47-3.84(m,6H),2.38-2.28(m,1H), 1.95-1.84(m,1H),1.34-1.01(m,6H)。
實例427：
(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物427c)之製備：
步驟1：在N2下，向存於DMSO(15mL)中之(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物102d，1g,2.75mmol)、(3S,4R)-3,4-雙(苄基氧基)吡咯啶-2-酮(819mg,2.75mmol，其合成參照：J.Org.Chem.2014,79,10487-10503，自(2S,3S)-2,3-二羥基丁二酸二甲基酯)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(157mg,1.1mmol，0.4當量)及K3PO4(877mg,4.13mmol)之混合物中添加CuI(210mg,1.1mmol)。將所得混合物在微波及115℃下攪拌2小時。藉由水稀釋反應混合物，使用EtOAc(50mL)萃取兩 次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之10%至60% EtOAc)純化粗製材料以得到無色油狀物形式之化合物427b(1.2g)。LCMS(M+H+)：533。
步驟2：將存於MeOH(50mL)中之(S)-3-((3S,4R)-3,4-雙(苄基氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(1.2g,2.25mmol)及碳載鈀(240mg)之懸浮液加熱至60℃並在1atm氫下攪拌12小時。過濾反應混合物且濃縮濾液以得到白色固體形式之化合物427c(700mg)。LCMS(M+H+)：353。
(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例427)之製備：
將存於TFA(1mL)及DCM(1mL)中之(S)-3-((3S,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物427c，30mg,85.1μmol)之混合物在室溫下攪拌30min，且然後濃縮。將殘餘物溶於DMF(1mL)中，向其中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(55mg,426μmol)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，27.3mg,102μmol)。將反應混合物在70℃下攪拌0.5小時。然後藉由製備型HPLC純化反應混合物以得到白色固體形式之實例427(10mg)。LCMS(M+H+)：426。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.64(s,1H)7.31-7.27(m,2H)4.93-5.06(m,2H)4.57(d,J=16.99Hz,1H)4.21-4.37(m,3H)4.12-4.19(m,1H)3.92(dd,J=9.54,7.34Hz,1H)3.59(dd,J=9.66,6.72Hz,1H)1.28(d,J=6.85Hz,3H)。
實例428：
(6S)-3-[(3S,4R)-3-羥基-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(6S)-3-[(3S,4R)-3-羥基-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲酸第三丁基酯(化合物428c)之製備：
步驟1：向存於DCM(10mL)中之(S)-3-((3S,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物427c，400mg,1.14mmol)及吡啶(269mg,3.41mmol)之混合物中緩慢添加苯甲醯氯(319mg,2.27mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘且然後濃縮。藉由急驟層析(矽膠，12g，存於己烷中之20%至100% EtOAc)純化粗製材料以得到白色固體形式之化合物428a(350mg)。LCMS(M+H+)：457。
步驟2：向20mL小瓶中添加(S)-3-((3S,4R)-3-(苯甲醯基氧基)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物428a，300mg,0.66mmol)、2-(甲基亞磺醯 基)嘧啶(140mg,1.0mmol)、碳酸鈉(139mg,1.3mmol)及二噁烷(10mL)。密封小瓶並在90℃下加熱2小時。在真空中濃縮粗製反應混合物。藉由急驟層析(矽膠，12g，存於己烷中之20%至80% EtOAc)純化粗製材料以得到白色固體形式之化合物428b(250mg)。LCMS(M+H+)：535。
步驟3：將存於MeOH(20mL)中之(S)-3-((3S,4R)-3-(苯甲醯基氧基)-2-側氧基-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物428b，250mg)及甲醇鈉(126mg)之混合物在室溫下攪拌3小時，且然後在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，12g，存於己烷中之10%至70% EtOAc，EtOAc含有10% MeOH)純化粗製材料以得到無色油狀物形式之化合物428c(150mg)。LCMS(M+H+)：431。
(6S)-3-[(3S,4R)-3-羥基-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例428)之製備：
類似於實例427藉由使用(6S)-3-[(3S,4R)-3-羥基-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲酸第三丁基酯(化合物428c)代替(S)-3-((3S,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物427c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例428(65mg)。LCMS(M+H+)：504。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.64(d,J=4.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.35-7.24(m,2H),7.20(t,J=4.9Hz,1H),5.53(td,J=6.1,7.3Hz,1H),5.07(d,J=17.0Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),4.70(d,J=6.2Hz,1H),4.60(d,J=16.9Hz,1H),4.38(dd,J=7.5,10.3Hz,1H),4.30(dd,J=4.4,12.7Hz,1H),4.22-4.12(m,1H),3.83(dd,J=5.9,10.2Hz,1H),1.28(d,J=6.8Hz,3H)
實例435：
(6S)-6-甲基-3-[5-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
步驟1：2-氰基-3-羥基-2-甲基-丙酸乙酯(化合物435b)之製備
向存於乙醇(400.0mL)中之2-氰基丙酸乙酯(化合物435a，40.0g,314.6mmol)之溶液中添加K2CO3(124.4g,943.8mmol)及甲醛(14.2g,471.9mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12h。過濾反應混合物且濃縮濾液。將殘餘物溶於EA中，並使用鹽水洗滌。分離有機相並濃 縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物435b(16g)。LCMS(M+H+)：158。
步驟2：2-(胺基甲基)-3-羥基-2-甲基-丙酸乙酯(化合物435c)之製備
向存於乙醇(200.0mL)中之2-氰基-3-羥基-2-甲基-丙酸乙酯(化合物435b，16.0g,101.8mmol)之溶液中添加氧化鉑(2.3g,10.2mmol)及HCl溶液(4M，存於二噁烷中，50.9mL,203.6mmol)。將反應混合物在25℃及H2(50psi)氣氛下攪拌12小時。過濾反應混合物且濃縮濾液以得到無色油狀物形式之化合物435c(19.4g)。LCMS(M+H+)：162。
步驟3：5-甲基-2-側氧基-1,3-噁 烷-3,5-二甲酸O3-第三丁基酯O5-乙基酯(化合物435d)之製備
向存於乙腈(200.0mL)中之2-(胺基甲基)-3-羥基-2-甲基-丙酸乙酯(化合物435c，19.0g,96.1mmol)之溶液中添加K2CO3(26.6g,192.2mmol)。在25℃下攪拌30分鐘之後，將混合物添加至存於乙腈(200mL)中之Boc2O(62.9g,288.4mmol)、Et3N(29.2g,288.4mmol)及DMAP(2.4g,19.2mmol)之經攪拌混合物中。將所得反應混合物在25℃下攪拌12h，且然後過濾。濃縮濾液，且將所獲得殘餘物分配於H2O(500mL)與EtOAc(500mL)之間。使用鹽水(300mL)洗滌EtOAc相，濃縮且藉由管柱層析(PE/EtOAc=3/1)純化殘餘物以得到無色油狀物形式之化合物435d(11g)。LCMS(M+H+)：288。
步驟4：5-甲基-2-側氧基-1,3-噁 烷-5-甲酸乙酯(化合物435e)之製備
向存於中DCM(70mL)之化合物5-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3,5-二甲酸O3-第三丁基酯O5-乙基酯(化合物435d，11.0g,38.3mmol)之溶液中添加TFA(14mL)。在25℃下攪拌2小時之後，藉由添加氫氧化鈉溶液(2.0M，水溶液)來將反應混合物鹼化至pH 10。然後將混合物分配於H2O(400mL)與DCM(400mL)之間。使用鹽水(200mL)洗滌DCM相，且然後濃縮以得到粗製化合物435e(4.2g)。LCMS(M+H+)： 188。
步驟5：3-((S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)-5-甲基-2-側氧基-1,3-噁 烷-5-甲酸乙酯(化合物435f)之製備
使用N2沖洗存於DMSO(16mL)中之5-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-5-甲酸乙酯(化合物435e，515mg,2.75mmol)、(S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物102d，1.0g,2.75mmol)、K3PO4(1.17g,5.51mmol)、CuI(105mg,0.55mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(78.3mg,0.55mmol)之混合物並密封。將反應混合物在微波中加熱至105℃保持2小時。冷卻反應混合物，使用DCM稀釋，且然後使用冰-水洗滌。使用DCM/i-PrOH(v/v=5/1)將水相萃取兩次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物435f(0.63g)。LCMS(M+H+)：423。
步驟6：3-((S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)-5-甲基-2-側氧基-1,3-噁 烷-5-甲酸(化合物435g)之製備
向存於乙醇(8.0mL)中之3-((S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)-5-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-5-甲酸乙酯(化合物435f，0.6g,1.42mmol)之溶液中添加25%-28%氨水溶液(8mL)。密封反應混合物並加熱至70℃過夜。濃縮反應混合物且添加2-甲基四氫呋喃以共沸去除殘餘水，從而得到化合物435g(0.5g)。LCMS(M+H+)：395。
步驟7：(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物435h)之製備
向存於DCE(3.0mL)中之3-((S)-5-(第三丁氧基羰基)-6-甲基- 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)-5-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-5-甲酸(化合物435g，78.9mg,0.2mmol)之溶液中添加嗎啉(26.1mg,26μL,300μmol)、DIPEA(151mg,0.2mL,1.17mmol)及HATU(114mg,300μmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物，使用冰-水洗滌，且使用DCM將水相萃取兩次。合併有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物435h(70mg)。LCMS(M+H+)：464。
步驟8：(6S)-6-甲基-3-[5-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例435)之製備
將(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物435h，69.5mg,0.15mmol)、TFA(2.0mL)及DCM(1.0mL)之混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶於DCE(3.0mL)中，然後向其中添加DIPEA(0.5mL)及(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c，60mg,225μmol)。將反應混合物在55℃下攪拌2小時，且然後濃縮。首先藉由矽膠管柱且然後藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到實例435(25mg)。LCMS(M+H+)：537。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.67(s,0.5H),7.66(s,0.5H),7.34-7.23(m,2H),5.06-4.97(m,2H),4.78-4.71(m,1H),4.51-4.38(m,2H),4.34-4.26(m,1H),4.19-4.12(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.74-3.65(m,9H),1.45(s,1.5H),1.44(s,1.5H),1.30-1.24(m,3H)
實例436：
(6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-羥基-2-甲基-5-側氧基-3-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(3S,4R,5R)-3,4-雙(苄基氧基)-5-甲基-1-((S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -3-基)吡咯啶-2-酮(化合物436b)之製備
使用N2沖洗存於DMSO(12mL)中之(3S,4R,5R)-3,4-雙(苄基氧基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(化合物436a，250mg,0.80mmol，其合成參照：Hidemi Yoda等人，Tetrahedron Letters,1996,37,5531-5534)、 (S)-3-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(化合物242a，253mg,0.96mmol)、K3PO4(341mg,1.61mmol)、CuI(30.6mg,0.16mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(22.8mg,0.16mmol)之混合物並密封。將反應混合物在110℃下於微波中加熱2小時。在冷卻之後，使用冰-水將反應混合物驟冷，並使用EA萃取兩次。濃縮合併之有機相且藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物436b(251mg)。LCMS(M+H+)：447。
(S)-3-((2R,3R,4S)-3,4-雙(苄基氧基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物436c)之製備
向存於THF(9.0mL)及水(3.0mL)中之(3S,4R,5R)-3,4-雙(苄基氧基)-5-甲基-1-((S)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-2-酮(化合物436b，330mg,0.74mmol)之溶液中依序添加二碳酸二-第三丁基酯(194mg,204μL,0.89mmol)及Na2CO3(78.3mg,0.74mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後使用EA萃取兩次。濃縮合併之有機相，且藉由矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物436c(300mg)。LCMS(M+H+)：547。
(S)-3-((2R,3R,4S)-3,4-二羥基-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物436d)之製備
向存於EtOH(8.0mL)中之(S)-3-((2R,3R,4S)-3,4-雙(苄基氧基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物436c，300mg,0.55mmol)之溶液中添加碳載Pd(OH)2。將反應混合物在42℃及1atm H2下攪拌3小時。過濾反應混合物並濃縮以得到粗製化合物436d(200mg)。LCMS(M+H+)：367。
(6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-羥基-2-甲基-5-側氧基-3-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶- 1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例436)之製備
類似於實例428藉由使用(S)-3-((2R,3R,4S)-3,4-二羥基-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物436d)代替(S)-3-((3S,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-甲酸第三丁基酯(化合物427c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例436(23mg)。LCMS(M+H+)：518。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.66(d,J=4.9Hz,2H),7.62(s,1H),7.34-7.25(m,2H),7.21(t,J=4.8Hz,1H),5.44(t,J=4.8Hz,1H),5.04-4.96(m,1H),4.93(d,J=17.0Hz,1H),4.60-4.54(m,2H),4.32(dd,J=4.6,12.8Hz,1H),4.22-4.14(m,2H),1.42(d,J=6.5Hz,3H),1.31(d,J=7.0Hz,3H)。
實例437：
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-嘧啶-2-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-嘧啶-2-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例437)之製備
類似於實例290藉由使用嘧啶-2-甲醛代替噻唑-5-甲醛來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例437(26mg)。LCMS(M+H+)：472。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.82(d,J=5.0Hz,2H),7.66(s,0.5H),7.65(s,0.5H),7.43-7.38(m,1H),7.34-7.24(m,2H),5.08(d,J=16.9Hz,1H),5.00-4.92(m,1H),4.56-4.48(m,1H),4.36-4.26 (m,2H),4.21-4.06(m,3H),3.11-2.98(m,2H),1.32-1.24(m,3H)。
實例438：
(6S)-3-(3-羥基-2-側氧基-4-苯基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
3-羥基-4-苯基-吡咯啶-2-酮(化合物438b)之製備：
向存於EtOH(50mL)中之3-氰基-2-側氧基-3-苯基-丙酸乙酯(化合物438a，1.5g,6.9mmol)及NH3.H2O(0.2mL)之混合物中添加拉尼Ni(2.0g)及Pd/C(1.0g)。將所得混合物在50℃及H2(50psi)下攪拌24小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之順式-對映異構體438b-1(100mg)及反式-對映異構體438b-2(50mg)。LCMS(M+H+)：178。順式-對映異構體438b-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.87(s,1H),7.40-7.15(m,5H),5.43 (d,J=6.0Hz,1H),4.11(t,J=6.0Hz,1H),3.60-3.40(m,2H),3.38-3.30(m,1H)；反式-對映異構體438b-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85(s,1H),7.45-7.30(m,4H),7.29-7.20(m,1H),5.58(d,J=6.0Hz,1H),4.15(dd,J=10,6.4Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.20-3.10(m,1H)。
(6S)-3-(3-羥基-2-側氧基-4-苯基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例438)之製備：
類似於實例223藉由使用3-羥基-4-苯基-吡咯啶-2-酮(化合物438b-1或438b-2)代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。自順式-對映異構體438b-1合成實例438A及實例438B並藉由對掌性SFC分離；自反式-對映異構體438b-2合成實例438C及實例438D並藉由對掌性SFC分離。
實例438A(25mg)，白色固體。LCMS(M+H+)：486。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.71(s,1H),7.43-7.19(m,7H),5.09(d,J=16.9Hz,1H),5.01-4.93(m,1H),4.67-4.54(m,2H),4.32(dd,J=4.3,12.7Hz,1H),4.23-4.14(m,2H),4.02(dd,J=5.3,9.9Hz,1H),3.91-3.82(m,1H),1.29(d,J=6.9Hz,3H)。
實例438B(32mg)，白色固體，LCMS(M+H+)：486。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.60(s,1H),7.30-7.11(m,7H),5.04(d,J=16.9Hz,1H),4.92-4.84(m,1H),4.53(d,J=7.2Hz,1H),4.44(d,J=17.1Hz,1H),4.17(d,J=4.4Hz,1H),4.11-4.02(m,2H),3.92(dd,J=5.1,10.0Hz,1H),3.74(dt,J=5.1,7.0Hz,1H),1.17(d,J=6.9Hz,3H)。
實例438C(15mg)，白色固體。LCMS(M+H+)：486。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.70(s,1H),7.53-7.46(m,2H),7.41(t,J=7.5 Hz,2H),7.35-7.26(m,3H),5.17(d,J=16.8Hz,1H),5.02-4.96(m,1H),4.62(d,J=10.2Hz,1H),4.54(d,J=16.9Hz,1H),4.32(dd,J=4.3,12.9Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.90(t,J=9.7Hz,1H),3.64-3.53(m,1H),1.26(d,J=6.9Hz,3H)。
實例438D(21mg)，白色固體，LCMS(M+H+)：486。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.58(s,1H),7.37(d,J=7.3Hz,2H),7.29(t,J=7.5Hz,2H),7.23-7.13(m,3H),4.96(d,J=16.9Hz,1H),4.90-4.82(m,1H),4.57-4.44(m,2H),4.22-4.13(m,1H),4.10-4.01(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.83-3.76(m,1H),3.51-3.41(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)。
實例439：
(6S)-3-[(5S)-5-甲氧基-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
根據下列反應圖來製備標題化合物：
(5S)-5-甲氧基-1,3-噁 烷-2-酮(化合物439d)之製備：
步驟1：將(2S)-2-(氯甲基)環氧乙烷(化合物439a，60.0g,648.5mmol)、BnNH2(209.0g,1945.5mmol)及MeOH(1.5L)之混合物在1Mpa CO2下於2L高壓釜中攪拌48小時。濃縮反應液，且將殘餘物溶於水(200mL)中並藉由5N HCl酸化至pH 3~4。使用DCM(300mL×10)萃取溶液。濃縮有機層，且藉由管柱層析(自PE：EtOAc=2：1至DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物以得到粗產物(15.0g)。藉由製備型HPLC進一步純化粗產物(NH3．H2O，作為添加劑)以得到白色固體形式之化合物439b(5.0g)。LCMS(M+H+)：208。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.36-7.28(m,5H),4.67(d,J=15.1Hz,1H),4.48(d,J=15.1Hz,1H),4.31-4.24(m,2H),4.16(br.s.,1H),3.44(dd,J=3.6,12.2Hz,1H),3.22(d,J=11.5Hz,2H)。
步驟2：向存於MeCN(10.0mL)中之(5S)-3-苄基-5-羥基-1,3-噁烷-2-酮(化合物439b，450.0mg,2.17mmol)之溶液中添加Ag2O(2.5g,10.85mmol)及MeI(3.0g,21.7mmol)。將混合物在40℃下攪拌5小時。過濾反應物並濃縮濾液。藉由製備型TLC(EtOAc)純化殘餘物以得到白色固體形式之化合物439c(950mg)。LCMS(M+H+)：222。1H NMR：(400MHz,MeOD)δ ppm 7.39-7.30(m,5H),4.68(d,J=15.3Hz,1H),4.47-4.28(m,3H),3.73(br.s.,1H),3.49(dd,J=3.3,12.8Hz,1H),3.37-3.32(m,1H),3.30(s,3H)。
步驟3：在-78℃下，使NH3(gas)鼓泡通過將存於THF(10.0mL)中之(5S)-3-苄基-5-甲氧基-1,3-噁烷-2-酮(化合物439c，400.0mg,1.81mmol)之溶液5分鐘，且然後添加Na(125.0mg,5.43mmol)。將混合物在-78℃下攪拌15分鐘，且然後傾倒至10mL NH4Cl水溶液(3.0g)中。濃縮所得混合物且使用THF(20mL)研磨殘餘物。過濾懸浮液且濃縮濾液以得到無色油狀物形式之化合物439d(100mg，粗製物)。LCMS(M+H+)：132。1H NMR：(400MHz,MeOD)δ ppm 4.29(td,J=2.6, 11.9Hz,1H),4.20(d,J=11.8Hz,1H),3.63(br.s.,1H),3.41-3.23(m,5H)。
(6S)-3-[(5S)-5-甲氧基-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺(實例439)之製備
類似於實例223藉由使用(5S)-5-甲氧基-1,3-噁烷-2-酮(化合物439d)代替吡咯啶-2-酮且使用N-(3,4,5-三氟苯基)胺基甲酸苯基酯(化合物233c)代替N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]胺基甲酸苯基酯(化合物218c)來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例439(8mg)。LCMS(M+H+)：440。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.62(s,1H),7.39-7.23(m,2H),4.99-4.96(m,2H),4.62-4.39(m,3H),4.30(dd,J=4.1,12.7Hz,1H),4.16(d,J=12.8Hz,1H),4.03(dd,J=2.9,12.7Hz,1H),3.90(br.s.,1H),3.68(d,J=12.8Hz,1H),3.50(s,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H)。
實例440：
(6S)-3-[(5R)-5-甲氧基-2-側氧基-1,3-噁 烷-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡 -5-甲醯胺
類似於實例439藉由使用(2R)-2-(氯甲基)環氧乙烷代替(2S)-2-(氯甲基)環氧乙烷來製備標題化合物。獲得白色固體形式之實例440(29mg)。LCMS(M+H+)：440。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.60(s,1H),7.31-7.23(m,2H),5.05-4.90(m,2H),4.60-4.43(m,2H),4.37(d,J=16.8Hz,1H),4.27(d,J=12.8Hz,1H),4.14(d,J=12.8Hz,1H),3.98(d,J=12.4Hz,1H),3.88(s.,1H),3.69(d,J=12.4Hz,1H),3.49(s, 3H),1.23(d,J=6.8Hz,3H)。
實例441：HBV抑制分析
細胞系及培養條件：
HepG2.2.15係含有HBV基因體之穩定轉染細胞系。其藉由闡述於參考文獻：MA Selles等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987,84,1005-1009中之公開程序源自肝母細胞瘤細胞系Hep G2(美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection)，ATCC® HB-8065TM)。將細胞系維持於補充有10%胎牛血清、100U/mL青黴素(penicillin)、100μg/mL鏈黴素(streptomycin)及0.5mg/mL G418之杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)(DMEM)-F12培養基中。
活體外抗HBV活性：
將HepG2.2.15細胞接種至96孔板(在每一孔之100μL培養基中含有3×104個細胞)且在37℃下培育過夜。將測試化合物以半對數方式稀釋於DMSO中，然後在培養基中稀釋100倍。將100μL經稀釋化合物添加至各板中以在每孔中達到0.5%之DMSO最終濃度。在化合物處理之後5天，收集培養物上清液以用於進一步分析。
為定量PCR檢測細胞外HBV DNA，藉由蛋白酶K消化處理培養物上清液。在熱失活酶之後，藉由qPCR對試樣實施HBV DNA量化。測定HBV複製抑制50%之有效化合物濃度(EC50)。
在上述分析中如本發明中所闡述測試本發明實例且在HepG2.2.15分析中發現EC50為約0.009μM至約3μM。發現本發明之特定化合物之EC50低於0.1μM，如下表1中所展示。

Claims (40)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1係雜環基，該雜環基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、(C1-6烷基)2嗎啉基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基咪唑基、C1-6烷基嗎啉基羰基、C1-6烷基噁二唑基、C1-6烷基噁唑基、C1-6烷基吡唑基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、胺甲醯基、氰基、二側氧基吡咯啶基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基噁二唑基、鹵素、鹵代六氫吡啶基羰基、鹵代吡啶基、鹵代嘧啶基胺基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代吡咯啶基羰基、羥基、羥基氮雜環丁基羰基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)胺基羰基、羥基C1-6烷基胺基羰基、羥基吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基、噁二唑基、噁唑基、噁唑基胺基羰基、噁唑基(C1-6烷基)胺基羰基、噁唑基羰基、噁唑基羰基(C1-6烷基)胺基、側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、苯基、苯基羰基、吡唑基C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基胺基、嘧啶基(C1-6烷基)胺基、嘧啶 基氧基、嘧啶基氧基C1-6烷基、吡咯啶基羰基及噻唑基；雜芳基，該雜芳基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基及C1-6烷氧基C1-6烷基；苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、鹵代C1-6烷氧基及鹵代C1-6烷基；或C3-7環烷基；R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基；R4係雜芳基，該雜芳基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基及(C1-6烷基)2胺基；芳基，該芳基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基；苯基C1-6烷基，該苯基C1-6烷基未經取代或經一個、兩個或三個鹵素取代；或C3-7環烷基；Y及Q獨立地選自CH及N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中R1係氮雜雙環[3.1.0]己基；二側氧基六氫吡基；二側氧基嘧啶基；二側氧基四氫吡咯并[1,2-a]吡基； 嗎啉基，該嗎啉基未經取代或經一個、兩個或三個C1-6烷基取代；氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛烷基；側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基；側氧基氮雜螺[2.4]庚基，該側氧基氮雜螺[2.4]庚基未經取代或經羥基取代；側氧基氮雜螺[4.4]壬烷基；側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基，該側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基未經取代或經羥基取代；側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基，該側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、噁唑基羰基及嘧啶基之取代基取代；側氧基二氫吡唑并[1,5-a]吡基；側氧基六氫嘧啶基；側氧基咪唑啶基，該側氧基咪唑啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯基、苯基羰基及嘧啶基之取代基取代；側氧基二氫吲哚基；側氧基異二氫吲哚基；側氧基嗎啉基，該側氧基嗎啉基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6烷基及噁唑基之取代基取代；側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基；側氧基氧雜氮雜螺[3.4]辛烷基；側氧基氧雜氮雜螺[4.4]壬烷基；側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基；側氧基噁烷基，該側氧基噁烷基未經取代或經一個、 兩個或三個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及嗎啉基羰基之取代基取代；側氧基噁唑啶基，該側氧基噁唑啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6烷基、苯基、吡啶基、鹵代吡啶基、噁唑基、C1-6烷基咪唑基及C1-6烷基噁二唑基之取代基取代；側氧基六氫吡啶基，該側氧基六氫吡啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6烷基及羥基之取代基取代；側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、(C1-6烷基)2嗎啉基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基嗎啉基羰基、C1-6烷基噁二唑基、C1-6烷基噁唑基、C1-6烷基吡唑基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、氰基、二側氧基吡咯啶基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基噁二唑基、鹵代六氫吡啶基羰基、鹵代嘧啶基胺基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代吡咯啶基羰基、羥基、羥基氮雜環丁基羰基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)胺基羰基、羥基C1-6烷基胺基羰基、羥基吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基、噁二唑基、噁唑基、噁唑基胺基羰基、噁唑基(C1-6烷基)胺基羰基、噁唑基羰基(C1-6烷基)胺基、側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、苯基、吡唑基C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基胺基、嘧啶基C1-6烷基胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基氧基C1-6烷基、吡咯啶基羰基及噻唑基；側氧基吡咯并[3,2-c]吡啶基； 側氧基吡咯并[3,4-b]吡啶基；側氧基四氫呋喃并[3,4-c]吡咯基；側氧基四氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁基；六氫吡啶基，該六氫吡啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、羥基及C1-6烷基羰基之取代基取代；吡唑基，該吡唑基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基及C1-6烷氧基C1-6烷基之取代基取代；吡啶基，該吡啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基及鹵代C1-6烷基之取代基取代；嘧啶基，該嘧啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代；吡咯啶基，該吡咯啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷氧基C1-6烷基之取代基取代；四氫呋喃基；噻唑基，該噻唑基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代；苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基之取代基取代；或C3-7環烷基；R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基；R4係苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并噁唑基； 吲哚基；C1-6烷基苯并噻唑基；吡啶基，該吡啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及(C1-6烷基)2胺基之取代基取代；雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基；二氫茚基；苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基之取代基取代；苯基C1-6烷基，該苯基C1-6烷基未經取代或經一個、兩個或三個鹵素取代；或C3-7環烷基；Y及Q獨立地選自CH及N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中R1係經鹵素、氰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基取代之吡唑基；吡啶基，該吡啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基及鹵代C1-6烷基之取代基取代；嘧啶基，其經一或兩個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代；噻唑基，該噻唑基未經取代或經鹵素或鹵代C1-6烷基取代；苯基，該苯基未經取代或經一或兩個獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基之取代基取代； R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基，前提係R2及R3並不同時為C1-6烷基；R4係苯并噻吩基；苯并噁唑基；吲哚基；經C1-6烷基取代之苯并噻唑基；吡啶基，該吡啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及(C1-6烷基)2胺基之取代基取代；雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基；苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基之取代基取代；苯基C1-6烷基，該苯基C1-6烷基未經取代或經一或兩個鹵素取代；或C3-7環烷基；Y及Q獨立地選自CH及N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  4. 如請求項3之式(I)化合物，其中R1係氟苯基、苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、二氟苯基、氟氯苯基、二氟甲基苯基、甲基氟苯基、環丙基苯基、羥基苯基、三氟甲氧基苯基、溴苯基、甲基吡唑基、氰基吡唑基、氟吡唑基、羥甲基吡唑基、甲氧基甲基吡唑基、三氟甲基吡啶基、氰基吡啶基、甲基氟吡啶基、吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、氟氯吡啶基、氟嘧啶基、甲基氟嘧啶基、噻唑基、三氟甲基噻唑基或氯噻唑 基；R2及R3獨立地選自氫及甲基，前提係R2及R3並不同時為甲基；R4係苯基、三氟甲基苯基、氟氯苯基、氟苯基、氯苯基、氰基苯基、吡啶基、甲基氟吡啶基、氟三氟甲基苯基、三氟苯基、氟氯苄基、二氯苄基、甲基氯吡啶基、甲基苯并噻唑基、苯并噻吩基、三氟甲基吡啶基、二氟苯基、氟氰基苯基、吲哚基、甲基氟苯基、氯吡啶基、氰基吡啶基、氯甲氧基吡啶基、甲基三氟甲基苯基、氯三氟甲基苯基、氯氰基苯基、乙基苯基、乙炔基苯基、異丙基苯基、甲氧基苯基、乙炔基氟苯基、二甲基吡啶基、氟溴苯基、二氟甲氧基苯基、氟三氟甲氧基苯基、二氟甲基苯基、甲基苯基、二氟氰基苯基、氟氯吡啶基、環丙基苯基、甲基二氟苯基、二氟氯苯基、環丙基二氟苯基、二氟乙基苯基、環丙基氟苯基、甲氧基二氟苯基、苄基、氟吡啶基、苯并噁唑基、甲基吡啶基、二氟吡啶基、環戊基、環己基、雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基、溴吡啶基、環丙基吡啶基、二甲基胺基吡啶基或二氟甲基吡啶基；Y及Q獨立地選自CH及N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  5. 如請求項3之式(I)化合物，其中R1係苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  6. 如請求項5之式(I)化合物，其中R1係苯基、溴苯基、氯苯基、氰 基苯基、環丙基苯基、二氟苯基、二氟甲基苯基、氟苯基、氟氯苯基、氟甲基苯基、羥基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、三氟甲氧基苯基或三氟甲基苯基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  7. 如請求項3之式(I)化合物，其中R4係苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基及鹵代C1-6烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  8. 如請求項7之式(I)化合物，其中R4係苯基、氯苯基、氯氰基苯基、氯三氟甲基苯基、氰基苯基、環丙基苯基、二氟苯基、二氟乙基苯基、二氟甲氧基苯基、二氟甲基苯基、乙基苯基、乙炔基苯基、氟苯基、氟溴苯基、氟氯苯基、氟氰基苯基、氟環丙基苯基、氟乙炔基苯基、二氟氯苯基、二氟氰基苯基、二氟環丙基苯基、甲氧基二氟苯基、甲基二氟苯基、甲基氟苯基、氟三氟甲氧基苯基、氟三氟甲基苯基、異丙基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、甲基三氟甲基苯基、三氟苯基或三氟甲基苯基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  9. 如請求項3之式(I)化合物，其中R1係經鹵素或羥基C1-6烷基取代之吡唑基；經鹵素取代之吡啶基；經鹵素取代之嘧啶基；經鹵素取代一次或兩次之苯基；R2係H；R3係H或C1-6烷基；R4係經鹵代C1-6烷基取代之吡啶基；或 經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及氰基之取代基取代之苯基；Y及Q獨立地選自CH及N，前提係Y及Q並不同時為CH；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  10. 如請求項9之式(I)化合物，其中R1係氟吡唑基、羥甲基吡唑基、氟吡啶基、氟嘧啶基、氟苯基或二氟苯基；R2係H；R3係H或甲基；R4係二氟甲基吡啶基、氟氯苯基、氟氰基苯基或三氟苯基；Y及Q獨立地選自CH及N，前提係Y及Q並不同時為CH；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  11. 如請求項9之化合物，其選自N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺； 1-(2,4-二氟苯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；及(6S)-3-[4-(羥甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  12. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中R1係氮雜雙環[3.1.0]己基；嗎啉基，該嗎啉基未經取代或經C1-6烷基取代兩次；氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛烷基；六氫吡啶基，該六氫吡啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自鹵素、羥基及C1-6烷基羰基之取代基取代；吡咯啶基，該吡咯啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷氧基C1-6烷基；四氫呋喃基；或C3-7環烷基；R2係H；R3係H或C1-6烷基； R4係苯并呋喃基；吡啶基，該吡啶基經一或兩個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代；二氫茚基；苯基，該苯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、氰基及C1-6烷基之取代基取代；或苯基C1-6烷基；在Q係N時，Y係CH；或在Q係CH時，Y係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  13. 如請求項12之式(I)化合物，其中R1係氮雜雙環[3.1.0]己基、環己基、環戊基、嗎啉基、二甲基嗎啉基、氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、六氫吡啶基、二氟六氫吡啶基、羥基六氫吡啶基、乙醯基六氫吡啶基、吡咯啶基、甲基吡咯啶基、甲氧基甲基吡咯啶基、甲氧基吡咯啶基、三氟甲基吡咯啶基、氰基吡咯啶基、甲基羥基吡咯啶基、二氟吡咯啶基或四氫呋喃基；R2係H；R3係H或甲基；R4係苯并呋喃基、二氫茚基、苄基、苯基、氟氯苯基、氟氰基苯基、三氟苯基、甲基二氟苯基、氯吡啶基、氟氯吡啶基或三氟甲基吡啶基；在Q係N時，Y係CH；或在Q係CH時，Y係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  14. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中R1係二側氧基六氫吡基；二側氧基嘧啶基； 二側氧基四氫吡咯并[1,2-a]吡基；側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基；側氧基氮雜螺[2.4]庚基，該側氧基氮雜螺[2.4]庚基未經取代或經羥基取代；側氧基氮雜螺[4.4]壬烷基；側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基，該側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基未經取代或經羥基取代；側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基，該側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基經C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、噁唑基羰基或嘧啶基取代；側氧基二氫吡唑并[1,5-a]吡基；側氧基六氫嘧啶基；側氧基咪唑啶基，該側氧基咪唑啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺醯基、苯基、苯基羰基及嘧啶基；側氧基二氫吲哚基；側氧基嗎啉基，該側氧基嗎啉基未經取代或經一或兩個獨立地選自C1-6烷基及噁唑基之取代基取代；側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基；側氧基氧雜氮雜螺[3.4]辛烷基；側氧基氧雜氮雜螺[4.4]壬烷基；側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基；側氧基噁烷基，該側氧基噁烷基未經取代或經一或兩個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及嗎啉基羰基之取代基取代；側氧基噁唑啶基，該側氧基噁唑啶基未經取代或經一或 兩個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、苯基、吡啶基、鹵代吡啶基、噁唑基、C1-6烷基咪唑基及C1-6烷基噁二唑基；經C1-6烷基或羥基取代之側氧基六氫吡啶基；側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、(C1-6烷基)2嗎啉基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基嗎啉基羰基、C1-6烷基噁二唑基、C1-6烷基噁唑基、C1-6烷基吡唑基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、氰基、二側氧基吡咯啶基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基噁二唑基、鹵代六氫吡啶基羰基、鹵代嘧啶基胺基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代吡咯啶基羰基、羥基、羥基氮雜環丁基羰基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)胺基羰基、羥基C1-6烷基胺基羰基、羥基吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基、噁二唑基、噁唑基、噁唑基胺基羰基、噁唑基(C1-6烷基)胺基羰基、噁唑基羰基(C1-6烷基)胺基、側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、苯基、吡唑基C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基胺基、嘧啶基(C1-6烷基)胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基氧基C1-6烷基、吡咯啶基羰基及噻唑基；側氧基吡咯并[3,2-c]吡啶基；側氧基吡咯并[3,4-b]吡啶基；側氧基四氫呋喃并[3,4-c]吡咯基；側氧基四氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁基； R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基，前提係在R3係H時R2並非C1-6烷基；R4係經一或兩個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之吡啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  15. 如請求項14之式(I)化合物，其中R1係二側氧基六氫吡基、二側氧基嘧啶基、二側氧基四氫吡咯并[1,2-a]吡基、側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基、側氧基氮雜螺[2.4]庚基、羥基側氧基氮雜螺[2.4]庚基、側氧基氮雜螺[4.4]壬烷基、側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基、羥基側氧基氮雜螺[3.4]辛烷基、乙醯基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、甲氧基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、乙氧基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、噁唑基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、嘧啶基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、側氧基二氫吡唑并[1,5-a]吡基、側氧基六氫嘧啶基、側氧基咪唑啶基、乙醯基側氧基咪唑啶基、苯甲醯基側氧基咪唑啶基、二甲基側氧基咪唑啶基、甲基側氧基咪唑啶基、甲基磺醯基側氧基咪唑啶基、苯基側氧基咪唑啶基、嘧啶基側氧基咪唑啶基、側氧基二氫吲哚基、側氧基異二氫吲哚基、側氧基嗎啉基、甲基側氧基嗎啉基、二甲基側氧基嗎啉基、噁唑基側氧基嗎啉基、側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基、側氧基氧雜氮雜螺[4.4]壬烷基、側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基、側氧基氧雜氮雜螺[3.4]辛烷基、 側氧基噁烷基、甲基側氧基噁烷基、二甲基側氧基噁烷基、甲氧基側氧基噁烷基、嗎啉基羰基(甲基)側氧基噁烷基、側氧基噁唑啶基、二甲基側氧基噁唑啶基、氯吡啶基側氧基噁唑啶基、氟吡啶基側氧基噁唑啶基、甲基側氧基噁唑啶基、甲基咪唑基側氧基噁唑啶基、甲基噁二唑基側氧基噁唑啶基、噁唑基側氧基噁唑啶基、苯基側氧基噁唑啶基、吡啶基側氧基噁唑啶基、羥基側氧基六氫吡啶基、甲基側氧基六氫吡啶基、側氧基吡咯啶基、乙醯基胺基側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、二氟六氫吡啶基羰基(甲基)側氧基吡咯啶基、二氟吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基、二氟吡咯啶基羰基(甲基)側氧基吡咯啶基、二羥基側氧基吡咯啶基、二甲基側氧基吡咯啶基、二甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基、二甲基嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、二側氧基吡咯啶基側氧基吡咯啶基、乙基側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、羥基氮雜環丁基羰基側氧基吡咯啶基、羥乙基(甲基)胺基羰基側氧基吡咯啶基、羥基(二甲基)側氧基吡咯啶基、羥基二甲基乙基胺基側氧基吡咯啶基、羥甲基側氧基吡咯啶基、羥基(甲基)氰基側氧基吡咯啶基、羥甲基(氰基)側氧基吡咯啶基、羥甲基乙基側氧基吡咯啶基、羥基吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、甲氧基甲基側氧基吡咯啶基、甲基側氧基吡咯啶基、甲基(甲基磺醯基)胺基側氧基吡咯啶基、甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基、甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基(羥甲基)側氧基吡咯啶基、甲基嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基(甲基)側氧基吡咯啶基、甲基噁唑基側氧基吡咯啶基、甲基吡唑基側氧基吡咯啶基、甲基磺 醯基側氧基吡咯啶基、甲基磺醯基胺基側氧基吡咯啶基、甲基磺醯基甲基側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基(甲基)側氧基吡咯啶基、噁二唑基側氧基吡咯啶基、噁二唑基(甲基)側氧基吡咯啶基、噁唑基側氧基吡咯啶基、噁唑基胺基羰基側氧基吡咯啶基、噁唑基羰基(甲基)胺基側氧基吡咯啶基、噁唑基(甲基)胺基羰基側氧基吡咯啶基、側氧基嗎啉基側氧基吡咯啶基、側氧基噁唑啶基側氧基吡咯啶基、側氧基吡咯啶基側氧基吡咯啶基、苯基側氧基吡咯啶基、苯基(羥基)側氧基吡咯啶基、吡唑基甲基側氧基吡咯啶基、吡啶基側氧基吡咯啶基、嘧啶基側氧基吡咯啶基、嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、嘧啶基(甲基)胺基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)(甲基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基甲基側氧基吡咯啶基、吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基、噻唑基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、三氟甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、側氧基四氫呋喃并[3,4-c]吡咯基、側氧基四氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁基、側氧基吡咯并[3,4-b]吡啶基或側氧基吡咯并[3,2-c]吡啶基；R2及R3獨立地選自氫及甲基，前提係在R3係H時R2並非甲基；R4係氯吡啶基、二氟甲基吡啶基、氟氯吡啶基、氟二氟甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、二氟氯苯基、二氟二氟甲基苯基、氟氯苯基、氟三氟甲基苯基、三氟苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  16. 如請求項14之式(I)化合物，其中R1係側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基；經C1-6烷氧基羰基或嘧啶基取代之側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基；側氧基咪唑啶基；側氧基二氫吲哚基；側氧基嗎啉基，該側氧基嗎啉基未經取代或經C1-6烷基取代一次或兩次；側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基；側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基；側氧基噁烷基，該側氧基噁烷基未經取代或經C1-6烷基取代一次或兩次；側氧基噁唑啶基，該側氧基噁唑啶基未經取代或經C1-6烷基取代兩次；側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基噁二唑基、氰基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、嗎啉基羰基、噁二唑基、嘧啶基胺基、嘧啶基氧基及吡咯啶基羰基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  17. 如請求項14之式(I)化合物，其中R1係側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基、甲氧基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、乙氧基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、嘧啶基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、側氧基咪唑啶基、側氧基二氫吲哚基、側氧基嗎啉基、二甲基側氧基嗎啉基、側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基、側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基、側氧基噁烷基、甲基側氧基噁烷基、二甲基側氧 基噁烷基、側氧基噁唑啶基、二甲基側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、噁二唑基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、羥甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基(羥甲基)側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、二甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基或吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  18. 如請求項14之式(I)化合物，其中R4係經鹵代C1-6烷基取代之吡啶基；或經兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之苯基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  19. 如請求項14之式(I)化合物，其中R4係二氟甲基吡啶基、氟氯苯基、二氟二氟甲基苯基或三氟苯基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  20. 如請求項14之式(I)化合物，其中R1係側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基；經C1-6烷氧基羰基或嘧啶基取代之側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基；側氧基咪唑啶基；側氧基二氫吲哚基；側氧基嗎啉基，該側氧基嗎啉基未經取代或經C1-6烷基取代一次或兩次；側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基； 側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基；側氧基噁烷基，該側氧基噁烷基未經取代或經C1-6烷基取代一次或兩次；側氧基噁唑啶基，該側氧基噁唑啶基未經取代或經C1-6烷基取代一次或兩次；側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基噁二唑基、氰基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、嗎啉基羰基、噁二唑基、嘧啶基胺基、嘧啶基氧基及吡咯啶基羰基；R2係H；R3係H或C1-6烷基；R4係經鹵代C1-6烷基取代之吡啶基；或經兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  21. 如請求項14之式(I)化合物，其中R1係側氧基氮雜雙環[3.1.0]己基、甲氧基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、乙氧基羰基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、嘧啶基側氧基二氮雜螺[3.4]辛烷基、側氧基咪唑啶基、側氧基二氫吲哚基、側氧基嗎啉基、二甲基側氧基嗎啉基、側氧基氧雜氮雜螺[4.5]癸烷基、側氧基氧雜氮雜螺[2.4]庚基、側氧基噁烷基、甲基側氧基噁烷基、二甲基側氧基噁烷基、 側氧基噁唑啶基、二甲基側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、噁二唑基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、羥甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基(羥甲基)側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、二甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基或吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基；R2係H；R3係H或甲基；R4係二氟甲基吡啶基、氟氯苯基、二氟二氟甲基苯基或三氟苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  22. 如請求項20之化合物，其選自N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)- 6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4R)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(3-側氧基嗎 啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯；6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸乙酯；(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-2-嘧啶-2-基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基二氫吲哚-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-氰基-4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(羥甲基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,2-二甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4R)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4S)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-(5-氟嘧啶-2-基)氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(二甲基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4R)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5-羥基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；及(6S)-3-[(3S,4R)-3-羥基-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1- 基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  23. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中R1係側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、(C1-6烷基)2嗎啉基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基嗎啉基羰基、C1-6烷基噁二唑基、C1-6烷基噁唑基、C1-6烷基吡唑基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、氰基、二側氧基吡咯啶基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基噁二唑基、鹵代六氫吡啶基羰基、鹵代嘧啶基胺基、鹵代嘧啶基氧基、鹵代吡咯啶基羰基、羥基、羥基氮雜環丁基羰基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)胺基羰基、羥基C1-6烷基胺基羰基、羥基吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基、噁二唑基、噁唑基、噁唑基胺基羰基、噁唑基(C1-6烷基)胺基羰基、噁唑基羰基(C1-6烷基)胺基、側氧基嗎啉基、側氧基噁唑啶基、側氧基吡咯啶基、苯基、吡唑基C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基胺基、嘧啶基(C1-6烷基)胺基、嘧啶基氧基、嘧啶基氧基C1-6烷基、吡咯啶基羰基及噻唑基；R2及R3獨立地選自氫及C1-6烷基，前提係在R3係H時R2並非C1-6烷基；R4係經一或兩個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之吡啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取 代基取代之苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  24. 如請求項23之式(I)化合物，其中R1係側氧基吡咯啶基、乙醯基胺基側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、二氟六氫吡啶基羰基(甲基)側氧基吡咯啶基、二氟吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基、二氟吡咯啶基羰基(甲基)側氧基吡咯啶基、二羥基側氧基吡咯啶基、二甲基側氧基吡咯啶基、二甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基、二甲基嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、二側氧基吡咯啶基側氧基吡咯啶基、乙基側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、羥基氮雜環丁基羰基側氧基吡咯啶基、羥乙基(甲基)胺基羰基側氧基吡咯啶基、羥基(二甲基)側氧基吡咯啶基、羥基二甲基乙基胺基側氧基吡咯啶基、羥甲基側氧基吡咯啶基、羥基(甲基)氰基側氧基吡咯啶基、羥甲基(氰基)側氧基吡咯啶基、羥甲基乙基側氧基吡咯啶基、羥基吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、甲氧基甲基側氧基吡咯啶基、甲基側氧基吡咯啶基、甲基(甲基磺醯基)胺基側氧基吡咯啶基、甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基、甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基(羥甲基)側氧基吡咯啶基、甲基嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基(甲基)側氧基吡咯啶基、甲基噁唑基側氧基吡咯啶基、甲基吡唑基側氧基吡咯啶基、甲基磺醯基側氧基吡咯啶基、甲基磺醯基胺基側氧基吡咯啶基、甲基磺醯基甲基側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基 (甲基)側氧基吡咯啶基、噁二唑基側氧基吡咯啶基、噁二唑基(甲基)側氧基吡咯啶基、噁唑基側氧基吡咯啶基、噁唑基胺基羰基側氧基吡咯啶基、噁唑基羰基(甲基)胺基側氧基吡咯啶基、噁唑基(甲基)胺基羰基側氧基吡咯啶基、側氧基嗎啉基側氧基吡咯啶基、側氧基噁唑啶基側氧基吡咯啶基、側氧基吡咯啶基側氧基吡咯啶基、苯基側氧基吡咯啶基、苯基(羥基)側氧基吡咯啶基、吡唑基甲基側氧基吡咯啶基、吡啶基側氧基吡咯啶基、嘧啶基側氧基吡咯啶基、嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、嘧啶基(甲基)胺基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)(甲基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基甲基側氧基吡咯啶基、吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基、噻唑基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基或三氟甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基；R2及R3獨立地選自氫及甲基，前提係在R3係H時R2並非甲基；R4係氯吡啶基、二氟甲基吡啶基、氟氯吡啶基、三氟甲基吡啶基、二氟氯苯基、二氟二氟甲基苯基、氟氯苯基、氟三氟甲基苯基或三氟苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  25. 如請求項23之式(I)化合物，其中R1係側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基噁二唑基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵代嘧啶基氧基、羥基、羥基C1-6烷基、嗎啉基羰基、噁二唑基、嘧啶基胺基、嘧啶基氧基及吡咯啶 基羰基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  26. 如請求項23之式(I)化合物，其中R1係側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、噁二唑基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、羥甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基(羥甲基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、二甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基或吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  27. 如請求項23之式(I)化合物，其中R2係H；R3係H或C1-6烷基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  28. 如請求項23之式(I)化合物，其中R2係H；R3係H或甲基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  29. 如請求項23之式(I)化合物，其中R4係經鹵代C1-6烷基取代之吡啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之苯基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  30. 如請求項23之式(I)化合物，其中R4係二氟甲基吡啶基、氟氯苯基、二氟二氟甲基苯基或三氟苯基；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  31. 如請求項23之式(I)化合物，其中R1係側氧基吡咯啶基，該側氧基吡咯啶基未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-6烷基)2胺基羰基、C1-6 烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基噁二唑基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵代嘧啶基氧基、羥基、羥基C1-6烷基、嗎啉基羰基、噁二唑基、嘧啶基胺基、嘧啶基氧基及吡咯啶基羰基；R2係H；R3係H或C1-6烷基；R4係經鹵代C1-6烷基取代之吡啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及鹵代C1-6烷基之取代基取代之苯基；Y係CH；Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  32. 如請求項23之式(I)化合物，其中R1係側氧基吡咯啶基、氰基側氧基吡咯啶基、羥基側氧基吡咯啶基、甲氧基側氧基吡咯啶基、三氟甲基側氧基吡咯啶基、嘧啶基胺基側氧基吡咯啶基、噁二唑基側氧基吡咯啶基、甲基噁二唑基側氧基吡咯啶基、羥甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基氰基側氧基吡咯啶基、甲基(羥甲基)側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嘧啶基氧基(羥基)側氧基吡咯啶基、氟嘧啶基氧基側氧基吡咯啶基、嗎啉基羰基側氧基吡咯啶基、二甲基胺基羰基側氧基吡咯啶基或吡咯啶基羰基側氧基吡咯啶基；R2係H；R3係H或C1-6烷基；R4係二氟甲基吡啶基、氟氯苯基、二氟二氟甲基苯基或三氟苯基；Y係CH； Q係N；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  33. 如請求項23之化合物，其選自N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4R)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基]-N- (3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-氰基-4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(羥甲基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-3-[(4R)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4S)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-(5-氟嘧啶-2-基)氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(二甲基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4R)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；及(6S)-3-[(3S,4R)-3-羥基-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  34. 如請求項1或2中任一項之化合物，其選自3-(4-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； N,3-二苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-氯苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-氯苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；1-(4-氟苯基)-N-苯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-8-(4-氟苯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡-2-甲醯胺；N-(2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N,3-雙(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡- 5-甲醯胺；N-(3-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-氰基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-甲氧基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-環戊基-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-甲氧基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5- a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氰基-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-3-(2-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-3-(鄰-甲苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-氟苯基)-N-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-氟苯基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-3-(2,3-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-氰基-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-氯-2-氟-苯基)-N-(3-氯苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氯-2-氟-苯基)-N-(3-氯苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-3-(2,5-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-[3-(二氟甲基)苯基]-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5- a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-(2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺+H31；N-苯基-3-噻唑-2-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氯噻唑-2-基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3,4-二氟苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(6-氯-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟-3-甲基-苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[(3-氯-4-氟-苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并 [1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[(3,5-二氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(4-氯-5-甲基-2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氯-2-吡啶基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[(2-氯-3-氟-苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(苯并噻吩-3-基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-環丙基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2-羥基苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H- 吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N,3-雙(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-環己基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氟-2-吡啶基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲哚-6-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑 并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-環戊基-N-二氫茚-5-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-環戊基-N-二氫茚-1-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苄基-3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-吡咯啶-1-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(1-六氫吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-噻唑-2-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡 唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3,3-二氟-1-六氫吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-3-環戊基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6R)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-3-環戊基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(苯并呋喃-6-基)-3-環戊基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5- a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-乙基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-乙炔基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(3-異丙基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苯基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-氯-4-氟-苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡- 5-甲醯胺；3-(間甲苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-溴苯基)-N-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-5-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-溴-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[3-(二氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(間甲苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡- 5-甲醯胺；N-苯基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；1-(2,4-二氟苯基)-N-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氰基-4,5-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；1-(2,4-二氟苯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-環丙基苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并 [1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-環丙基-4,5-二氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氯-5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-環丙基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；1-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-三唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-環丙基-4-氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫- 4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-環丙基-4,5-二氟-苯基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-環戊基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；1-環戊基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；1-環戊基-N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-環丙基-4,5-二氟-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-7-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-嗎啉基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑 并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-苄基-3-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(1,3-苯并噁唑-6-基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-環戊基-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-環己基-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-四氫呋喃-3-基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(4-雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫- 4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(5-氟-4-甲基-嘧啶-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-溴-4-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-2-甲基-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(5-氯-2-甲基-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[(2-氯-3-氟-苯基)甲基]-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫 -4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氰基吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟吡唑-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-環戊基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-環戊基-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-環戊基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(2-環丙基-4-吡啶基)-3-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(二甲基胺基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫 -4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-氰基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-甲基- 6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[反式-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[順式-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；3-(1-乙醯基-4-六氫吡啶基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[4-(甲基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-6,7-二 氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4R)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(2-乙醯基-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,5-二側氧基六氫吡-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3,6-二側氧基-4,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(4-噁唑-5-基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5- 三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(3-甲基磺醯基-5-側氧基-咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S,7R)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟 苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(3S)-3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(3R)-3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[6-(二氟甲基)-5-氟-2-吡啶基]-6-甲基-3-(3-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(3-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(嘧啶-2-基氧基甲基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(吡唑-1-基甲基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[(5-氟嘧啶-4-基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S,7S)-6,7-二甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S,7S)-6,7-二甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-苯甲醯基-5-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[6-(二氟甲基)-5-氟-2-吡啶基]-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(2,4-二側氧基-1H-嘧啶-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-3-嘧啶-2-基-咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-6-甲基-3-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[5-(1-甲基咪唑-2-基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-噻唑-5-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-噻唑-2-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基六氫嘧啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-側氧基-3,3a,6,6a-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-乙基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(8-側氧基-2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基磺醯基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-羥基-2-側氧基-1-六氫吡啶基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(甲基磺醯基甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-6-甲基-3-[4-[[甲基(甲基磺醯基)胺基]甲基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-苯基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-乙醯胺基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(甲烷磺醯胺基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[4-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；N-甲基-N-[1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]噁唑-5-甲醯胺； N-甲基-N-[1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]噁唑-4-甲醯胺；N-甲基-N-[1-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]噁唑-2-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(2-側氧基噁唑啶-3-基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(3-側氧基-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5,5-二甲基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(4-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-6-甲基-3-[(4R)-2-側氧基-4-苯基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4S)-2-側氧基-4-苯基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-苯基-咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-5-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯；6-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-3-基]-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸乙酯；(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-(噁唑-2-羰基)-7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-2-嘧啶-2-基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-6-甲基-3-(2-側氧基二氫吲哚-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(1-側氧基異二氫吲哚-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-側氧基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(羥甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-5-苯基-噁唑啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(2-吡啶基)噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(4-吡啶基)噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-5-(3-吡啶基)噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-噁唑-4-基-2-側氧基-噁唑啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(2-甲基噁唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(2-甲基噁唑-4-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(3-吡啶基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(4-噁唑-4-基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(2-吡啶基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(4-吡啶基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-2-側氧基-1-六氫吡啶基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-氰基-4-(羥甲基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(4-氰基-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(羥甲基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-[甲基(嘧啶-2-基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-(3-側氧基嗎啉-4-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2,2-二甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[3-(二氟甲基)-4,5-二氟-苯基]-6-甲基-3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-乙醯基-5-側氧基-咪唑啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(2,2-二甲基-5-側氧基-嗎啉-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4R)-4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-3-[(4R)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4S)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(4S)-4-(5-氟嘧啶-2-基)氧基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[2-羥乙基(甲基)胺甲醯基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)胺甲醯基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1- 基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(二甲基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[2-側氧基-4-(吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(噁唑-2-基胺甲醯基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(2,2-二甲基嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[反式-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[順式-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5- 甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-[甲基(噁唑-2-基)胺甲醯基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-甲基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(2S)-2-噁唑-5-基-5-側氧基-嗎啉-4-基]-N- (3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[5-(6-氯-3-吡啶基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[5-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-嘧啶-5-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[4-[(5-氟嘧啶-2-基)胺基]-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[(4R)-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(3R,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-羥基-4,4-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-3H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺； (6S)-6-甲基-3-(6-側氧基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(5-羥基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(7-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(8-羥基-7-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(7-羥基-6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(6-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(4-甲基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-二羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(3S,4R)-3-羥基-2-側氧基-4-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-[5-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-羥基-2-甲基-5-側氧基-3-嘧啶-2-基氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑 并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-6-甲基-3-(2-側氧基-4-嘧啶-2-基-吡咯啶-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-(3-羥基-2-側氧基-4-苯基-吡咯啶-1-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；(6S)-3-[(5S)-5-甲氧基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；及(6S)-3-[(5R)-5-甲氧基-2-側氧基-1,3-噁烷-3-基]-6-甲基-N-(3,4,5三氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡-5-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  35. 一種製備如請求項1至34中任一項之化合物之方法，其包括下列步驟：(a)使式(V)化合物 與酸進行反應，隨後使用胺R4NH2在光氣等效物存在下形成脲；(b)使式(VII)化合物 與酸進行反應，隨後使用胺R4NH2在光氣等效物存在下形成脲；(c)使式(IX)化合物 與R7-B(OH)2進行反應；(d)使式(X)化合物 與鹵化物經由鈴木-宮浦反應(Suzuki-Miyaura reaction)進行反應；或其中R2、R3、R4係如請求項1至34中任一項所定義；R5及R6與其所附接之氮原子一起形成3至7員雜環基。
  36. 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其用作治療活性物質。
  37. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至34中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  38. 一種如請求項1至34中任一項之化合物之用途，其用以製備用於治療或預防B型肝炎病毒感染之醫藥。
  39. 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其用於治療或預防B型肝炎病毒感染。
  40. 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其在製造時根據如請求項35之方法。
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