UA122219C2 - Сполуки піразину для лікування інфекційних захворювань - Google Patents
Сполуки піразину для лікування інфекційних захворювань Download PDFInfo
- Publication number
- UA122219C2 UA122219C2 UAA201708222A UAA201708222A UA122219C2 UA 122219 C2 UA122219 C2 UA 122219C2 UA A201708222 A UAA201708222 A UA A201708222A UA A201708222 A UAA201708222 A UA A201708222A UA 122219 C2 UA122219 C2 UA 122219C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dihydro
- pyrazine
- carboxamide
- pyrazolo
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 title 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 1696
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 631
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 629
- -1 cyano, dioxopyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 558
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 257
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 159
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 131
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 111
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 51
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 33
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 32
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 10
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PLCMVACJJSYDFV-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CO1 PLCMVACJJSYDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAELWSLNTRVXQS-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=COC=N1 VAELWSLNTRVXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXNFUCNDPLBTMF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CO1 MXNFUCNDPLBTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 326
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 269
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 177
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 160
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 58
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- FJHVWOFTAJCONF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(F)=CC(C#N)=C1 FJHVWOFTAJCONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 19
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 18
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GBNPVXZNWBWNEN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(Cl)=C1 GBNPVXZNWBWNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WMGRXNKQEVOVET-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1F WMGRXNKQEVOVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PHBVXHIVWULVNF-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(F)C=C1 PHBVXHIVWULVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- NQOZPTYIJQUKTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-6-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-3-yl]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N(C(=O)C3=CC(OCCCN4CCCCC4)=CC=C3N=2)CC(=O)NC(C)C)=C1 NQOZPTYIJQUKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SZRDJHHKIJHJHQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 SZRDJHHKIJHJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- JNEIFWYJFOEKIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1CCCN1 JNEIFWYJFOEKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 9
- BLBDTBCGPHPIJK-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-chloropyridine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=C1 BLBDTBCGPHPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HHTRAISBAAXRKZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C#N)=C1 HHTRAISBAAXRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- ZFNNBIMQDHBELV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OCCCC1CCCCC1 ZFNNBIMQDHBELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISYXXORXVFRVKD-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(F)=C1F ISYXXORXVFRVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 8
- FWDUJPRORGKBSK-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,4,5-trifluorophenyl)carbamate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 FWDUJPRORGKBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DWSBPCLAELVSFD-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC=C1F DWSBPCLAELVSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000231663 Puffinus auricularis Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- LYNBZRJTRHTSKI-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 LYNBZRJTRHTSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDGJIBRTFXRYTH-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1-difluoroethyl)aniline Chemical compound CC(F)(F)C1=CC=CC(N)=C1 QDGJIBRTFXRYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JBBZXOUMFRXWGF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1 JBBZXOUMFRXWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RJQFJWTVUVWMJG-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(F)C=C1F RJQFJWTVUVWMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZCZNZZULSBCQG-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(F)=C1F GZCZNZZULSBCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTINRJGGSAKCEO-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COCC1CCNC1 GTINRJGGSAKCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGVPKAGCVCGRDQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)C1 HGVPKAGCVCGRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- UZBHNSVUMGIKLU-UHFFFAOYSA-N cyclopenten-1-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CCCC1 UZBHNSVUMGIKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVWAWWOKSVNOJG-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(F)C(F)=C1 MVWAWWOKSVNOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 3
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N (e)-3-[4-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCCOC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 3
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 3
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 3
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 3
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- NCJAJYPBNUFMQK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(1,1-difluoroethyl)benzene Chemical compound CC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NCJAJYPBNUFMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLSSVFGTKZXLPA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-ethyl-3-oxamoylbenzo[g]indol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC=C1 YLSSVFGTKZXLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOGXQLSFJCIDNY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Cl)N=C1 QOGXQLSFJCIDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUTNJSGBNNHACU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound N1C=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C(=O)O JUTNJSGBNNHACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCKAFAGBNRYOJJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-4,5-difluoroaniline Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(N)C=C(C=1F)F MCKAFAGBNRYOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPVCQWRGQKENMP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C2CC2)=C1 UPVCQWRGQKENMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWMVCSBQJWRQNF-UHFFFAOYSA-N 3-ethynyl-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C#C)=C1 HWMVCSBQJWRQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 3
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAVJCEIEHVAIIV-UHFFFAOYSA-N 5-(azidomethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1CCC(=O)N1 OAVJCEIEHVAIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 3
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 3
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 3
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000006389 halopyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 3
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- UQKCRLKIAGDYAD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound COCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 UQKCRLKIAGDYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFQXXBMCVPQJTF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(1-hydroxypropan-2-yl)-N-(1H-pyrazol-5-ylmethyl)carbamate Chemical compound OCC(C)N(C(OC(C)(C)C)=O)CC1=CC=NN1 AFQXXBMCVPQJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- YZNQLDLXHVMJJA-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-chlorophenyl)prop-2-yn-1-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C#C)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YZNQLDLXHVMJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWKKFSGRMLUYTP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CCN1 RWKKFSGRMLUYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CNN=1 ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVIPJBUXMFLHSI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl XVIPJBUXMFLHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWDRAVIZSYVICK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC=C1F HWDRAVIZSYVICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSAKBYXSHKYFQU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(F)=C1 JSAKBYXSHKYFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPWQHYMVUZYWIK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-benzothiazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 GPWQHYMVUZYWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNCLPNMQEGMNTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CC=N1 GNCLPNMQEGMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- LKJYNYKTZLTHJN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C2CC2)=C1 LKJYNYKTZLTHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXAVNCLUOSJVJV-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1CNC(=O)C1 KXAVNCLUOSJVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGFQDLOMDIBAPY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 PGFQDLOMDIBAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100025129 Mastermind-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710165470 Mastermind-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- DAJLHNABGVYSOO-UHFFFAOYSA-N boric acid;2,3-dimethylbutane-2,3-diol Chemical compound OB(O)O.CC(C)(O)C(C)(C)O DAJLHNABGVYSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CINXGNHRKLMYRK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclopropylideneacetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CC1 CINXGNHRKLMYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- ZZXFEVFCANHJJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(azidomethyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC1N(C(CC1)=O)CC(=O)OC ZZXFEVFCANHJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N propyl methanesulfonate Chemical compound CCCOS(C)(=O)=O DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- HKIGXXRMJFUUKV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)C1 HKIGXXRMJFUUKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxycyclopropyl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCOC1(O[Si](C)(C)C)CC1 BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- HVMCRWAUNNASFB-UHFFFAOYSA-N (2,5-difluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC(F)=CC=C1F HVMCRWAUNNASFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOUACEWMCNVNEL-UHFFFAOYSA-N (2-cyanophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC=C1C#N IOUACEWMCNVNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVCYOVLYYZRNJC-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenoxy)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OB(O)O YVCYOVLYYZRNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGQCLJTWPSFNL-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenoxy)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OB(O)O HTGQCLJTWPSFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- ICIJWOWQUHHETJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ICIJWOWQUHHETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITZYPLMJTLJHGZ-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC(Br)=C1 ITZYPLMJTLJHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYRGLRWMPEARP-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1F SUYRGLRWMPEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQAUXDMGRBWDIU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LQAUXDMGRBWDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGROHYJKYOVLRM-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 HGROHYJKYOVLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEOOHPDJLKJEE-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC(F)=C1 ZNEOOHPDJLKJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEOCICLWNYTZBO-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenoxy)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OB(O)O)=C1 UEOCICLWNYTZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQNNOCVJFDHSC-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenoxy)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(OB(O)O)=C1 KBQNNOCVJFDHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIJCHSRVPSOML-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(B(O)O)=CC=C1F JCIJCHSRVPSOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEIHYOHUDZEMBY-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)borane Chemical compound BC1=CC=C(F)C=C1 PEIHYOHUDZEMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGTUVWGMCFXUAS-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC=C1F GGTUVWGMCFXUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJHIUQWUSQZMOL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(difluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)C1=CC=CC(Br)=C1 UJHIUQWUSQZMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=O VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPZTKBRUCILQD-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazolidin-2-one Chemical compound CN1CCNC1=O JTPZTKBRUCILQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGZBVBZIDWZAD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=NNC=1 NUGZBVBZIDWZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylmorpholine Chemical compound CC1(C)CNCCO1 UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2CCCC2=C1 LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=C1 TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXMKPARTVOUAM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=N1 ZJXMKPARTVOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCRCZWHPQMJOSH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dihydrofuran-3-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCOC1 FCRCZWHPQMJOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTAPSBIODPQJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylanilino)-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C(O)=O JFTAPSBIODPQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDSQXUWYUMIYRM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)pyridine Chemical compound ClCOC1=CC=CC=N1 DDSQXUWYUMIYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- NZNVGMVYUYNBOM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CSC(Br)=N1 NZNVGMVYUYNBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYKOEXGDJNPHQV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloro-1,3-thiazole Chemical compound ClC1=CN=C(Br)S1 FYKOEXGDJNPHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTGEMWEXKBWBX-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Br)=C1 GNTGEMWEXKBWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITAJKPNAPXHDDZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC(Cl)=NC=C1F ITAJKPNAPXHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1 AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZGUZYNTDPJNLS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxypyridin-4-amine Chemical compound COC1=CC(N)=CC(Cl)=N1 FZGUZYNTDPJNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C#N JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=N1 QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POBRHBKAXUQOGD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylpyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(C2CC2)=C1 POBRHBKAXUQOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)C(O)=O YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- IMOLAGKJZFODRK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-enamide Chemical class NC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 IMOLAGKJZFODRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(F)=C1 KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOFZRXRIPVBBM-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC(F)F)=C1 RSOFZRXRIPVBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDFPXKDJNDYDKA-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)F)=C1 IDFPXKDJNDYDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHVMTRAWUNOISV-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OCC1CCN(C(O)=O)C1 MHVMTRAWUNOISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIAIUSFJVYYGNP-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1CCNC1 NIAIUSFJVYYGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFGCKEHSFRPNRZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1F BFGCKEHSFRPNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWBEYQZGBQXLL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=NC=CC(N)=C1Cl AGWBEYQZGBQXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVENUGPMQDFGLE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 OVENUGPMQDFGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPIFAHAICWJMRR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(Cl)=C1 LPIFAHAICWJMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1 AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMEVGKIMLLNYRW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=NC=CC(N)=C1F AMEVGKIMLLNYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CCNC1=O FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZGYKWJZOBALKZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CCN(C(O)=O)C1 YZGYKWJZOBALKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVCDFWGMDLBMU-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(O)CCNC1 ZDVCDFWGMDLBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(N)=C1 XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLLLHYGMMQKFU-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1 IRLLLHYGMMQKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOFYLXSANIPND-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCC1CNC(=O)C1 KTOFYLXSANIPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C1=NC=NN11)=NC=C1C1=COC(C(N)=O)=C1 DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFBKYGFPUCUYIF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 ZFBKYGFPUCUYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKRESMCPMIWGU-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=NC(C#N)=C1 GMKRESMCPMIWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNMLGZMORMDPJI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(difluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)C1=CC(Br)=CC=N1 MNMLGZMORMDPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXLJJADZPBGRJA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)C=C1Cl LXLJJADZPBGRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYXJXPHWRBWEEB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1h-pyrazole Chemical compound FC=1C=NNC=1 RYXJXPHWRBWEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSMGZPOPIVVIRZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(OC(F)(F)F)=C1 JSMGZPOPIVVIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1F NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCDCYFEJQHTTA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F JBCDCYFEJQHTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKRGYRYEQYTOH-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1CNC(=O)C1 YRKRGYRYEQYTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUQHFXVADNTBU-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)O1 OGUQHFXVADNTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNMJONOHNFFBE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-difluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1 LXNMJONOHNFFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzotrifluoride Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHTZAJNMXQBVFD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(difluoromethyl)-2,3-difluorobenzene Chemical compound BrC=1C=C(C(=C(C=1)C(F)F)F)F KHTZAJNMXQBVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAKYMBVGQAQGE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=CC(N)=C(Cl)C=N1 DTAKYMBVGQAQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCCFTSJZJJSJI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=CC(N)=C(F)C=N1 UQCCFTSJZJJSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMOPXJNMQWPLH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1F RKMOPXJNMQWPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPWUBHXXRVWJK-UHFFFAOYSA-N 5-methylmorpholin-3-one Chemical compound CC1COCC(=O)N1 WWPWUBHXXRVWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-ethylphenyl)pyrido[1,2]thieno[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(N(C)C)C=CN=2)=C3N=C1 VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000486634 Bena Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100457838 Caenorhabditis elegans mod-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100028900 Caenorhabditis elegans pcs-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102100040428 Chitobiosyldiphosphodolichol beta-mannosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101150110972 ME1 gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 240000004520 Passiflora ligularis Species 0.000 description 1
- 235000013744 Passiflora ligularis Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000549435 Pria Species 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021604 Rhodium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJCNTOYZPKURP-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F AIJCNTOYZPKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDFWVLAHRQSKK-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 UWDFWVLAHRQSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- XZWQKJXJNKYMAP-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CCCCC1 XZWQKJXJNKYMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZYHLCOUAISLLG-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC1 OZYHLCOUAISLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVONPBONFIJAHJ-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNCN1 GVONPBONFIJAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRTVLWHONLTLA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNC(=O)C1 FJRTVLWHONLTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYMCNKBLWIZQGB-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 UYMCNKBLWIZQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMBZZTJQNYGICT-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1CCNC1 LMBZZTJQNYGICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 230000007442 viral DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до сполук формули (І) (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, енантіомерів або діастереомерів, де R1-R4 є такими, як описано вище. Сполуки можуть бути використані для лікування або профілактики інфекції вірусом гепатиту В.
Description
або їх фармацевтично прийнятних солей, енантіомерів або діастереомерів, де К'-В" є такими, як описано вище.
Сполуки можуть бути використані для лікування або профілактики інфекції вірусом гепатиту В.
Даний винахід відноситься до органічних сполук, що використовуються для терапії та/або профілактики у ссавців і, зокрема, для лікування інфекції вірусом гепатиту В, а також до їх фармацевтичної активності, виробництва, їх фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх потенційному застосуванню як лікарських препаратів.
Область винаходу
Даний винахід відноситься до сполук формули (І), ч-а х ле мВ" нмото
А й; (), або їх фармацевтично прийнятних солей, енантіомерів або діастереомерів, де К-В, Міо є такими, як описано нижче. Сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування або профілактики інфекції вірусом гепатиту В.
Інфекція вірусом гепатиту В (НВМ) є основною проблемою громадської охорони здоров'я в усьому світі, приблизно 30 95 населення світу демонструє серологічні докази поточної або минулої інфекції. Незважаючи на введення безпечної та ефективної профілактичної вакцини проти вірусу на початку 1980-х років, за оцінками, в світі як і раніше налічується більше 240 мільйонів хронічних носіїв НВУ, причому високий відсоток їх в кінцевому підсумку призведе до розвитку цирозу печінки або гепатоцелюлярної карциноми (ПераїосеїйІшіаг сагсіпота, НСС) (Інформаційний бюлетень ВОЗ (М/УНО Нераїйіх В. Расі Зпее) М"204). У дослідженні СпПобаї
Вигаєп ої Оізеазе 2010 року (А 1 о2ап0о, вї а. І апсеї, 380 (2012), 2095-2128) інфекція НВМ мала головні пріоритети в галузі охорони здоров'я в світі та була десятою провідною причиною смерті (780000 смертей на рік). Недавні дослідження показали, що прогресування цирозу печінки і НСС у пацієнтів з хронічною інфекцією НВМ значно пов'язано з циркулюючим рівнем ДНК НВУ. Таким чином, противірусна терапія проти НВМ має вирішальне значення для запобігання прогресування цирозу або розвитку НСС.
НВМ являє собою невеликий вірус в оболонці, який належить до сімейства Нерадпамігідає.
Він містить частково дволанцюжковий ДНК-геном з приблизно 3200 пар основ. НВМ мають сильну перевагу до інфікування гепатоцитів людини. Життєвий цикл починається в той момент, коли НВМ приєднується до мембрани клітини-хазяїна через білки своєї оболонки. Точний механізм проникнення вірусу повністю не вивчений. Нуклеокапсиди, що містять вірусну релаксовану кільцеву ДНК (геїахей сігсшаг ОМА, гсОМА), вивільняються в цитоплазму і
Зо переносяться в ядро. В ядрі гГсОМА відновлюється як вірусними, так і клітинними ферментами з утворенням ковалентно замкнутої кільцевої ДНК (сомаІепну сіозей сігсшаг ОМА, сссОМА). Є дані про те, що кожна інфікована клітина містить 1-50 молекул сссОМА у вигляді унікальних епісомальной мініхромосом. Як субгеномна РНК (зибдепотіс ЕММА, 5д9ЕМА), так і прегеномна
РНК (ргедепотіс КМА, ровМА) транскрибуються з сссОМА за допомогою клітинного транскрипційного механізму. Після ядерного експорту ро9КМА транслюється в основний (коровий) білок і вірусну полімеразу. ЗХЗФЕМА транслюється в регуляторний білок Х і три білка оболонки. Самоорганізація РНК, що містить вірусний нуклеокапсид, відбувається шляхом комплексоутворення рокМА з коровим білком і полімеразою. Усередині нуклеокапсиду РФЕМА оборотно транскрибується в негативну нитку ДНК. Потім утворюється гсОМА за рахунок синтезу позитивної нитки на негативній нитці ДНК. Нуклеокапсиди або повторно імпортуються в ядро для ампліфікації СССОМА, або огортаються оболонкою і вивільняються через ендоплазматичний ретикулум (ЕК). У зворотній транскриптазі відсутня коригувальна активність; таким чином, мутації вірусного геному є частими і призводять до співіснування генетично різних вірусних видів у інфікованих осіб (квазитипи).
В даний час для лікування хронічного гепатиту В (спгопіс пераїйіз В, СНВ) схвалено сім підходів, включаючи дві композиції з інтерфероном (іпіегегоп, ІЕМ) (звичайний ІЕМ і РЕС-ІЕМ) і п'ять нуклеоз(т)идних аналогів (МОС: ламівудин, адефовір дипівоксил, ентекавір, телбівудин і тенофовір дизопроксилу). Основна відмінність між імуномодулюючими агентами і МОС полягає в тому, що РЕС-ІЕМ має перевагу кінцевої тривалості застосування, тоді як тривалість застосування МОС є невизначеною. Основним недоліком РЕС-ІЕМ є висока частота побічних ефектів. Деякі вірусні генотипи не демонструють гарних відповідей на терапію інтерфероном. З іншого боку, тривале застосування МОС створює ризик розвитку резистентності до лікарських препаратів. Кінцевою метою противірусної терапії СНВ є запобігання прогресування в цироз або
НСС за допомогою ерадикації НВМ або стійкої вірусної супресії. Більшість пацієнтів, які пройшли лікування, не досягають цієї мети. Як зазначено вище, збірка нуклеокапсиду є критичним етапом для реплікації геному НВМ. Оскільки синтез вірусної ДНК відбувається виключно всередині нуклеокапсиду, складання та розбирання нуклеокапсиду необхідно точно регулювати, щоб забезпечити правильну упаковку і вивільнення вірусного геному. Збір нуклеокапсиду є процесом еволюційного обмеження, який обмежує різноманітність НВУ і є дуже чутливим навіть до тонких молекулярних порушень. Як збирання, так і розбирання нуклеокапсиду робить цей процес привабливою терапевтичної мішенню для розробки нових противірусних препаратів проти різних генотипів НВМ і резистентних до лікарських засобів ізолятів. Повідомлялося про декілька пов'язаних з капсидом анти-НВМУ-сполуки. Наприклад, гетероарилдигідропіримідини (НАР), включаючи сполуки під назвою Вау 41-4109, Вау 38-7690 і
Вау 39-5493 (Оегез К. еї аї., зсіеєпсе 2003 893), а також похідні фенілпропенаміду, такі як АТ-61 і
АТ-130 (Реїйа .. еї аї. Апіїміга! Незєагсі, 2007, 168-177). Капсид став перспективною лікарською мішенню, при цьому кілька молекул знаходяться на клінічній стадії. Як і раніше існує необхідність в розробці нових підходів до профілактики та лікування інфекції вірусом гепатиту
В.
Суть винаходу
Винахід відноситься до нових сполук формули (І), ч-о
І ле мВ ние о;
І 4 й; (), де
АВ являє собою гетероцикліл, при цьому зазначений гетероцикліл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: (Сч- валкіл)гамінокарбоніл, (Сі-валкіл)'г-еморфолінілкарбоніл, Сі-алкокси, С:-алкоксиС:-валкіл, Сі- валкоксикарбоніл, Сі-валкіл, С:-валкіл(С:і-єалкілсульфоніл)аміно, Сі-валкіламінокарбоніл, С- валкілкарбоніл, Сі-валкілкарбоніламіно, С:-валкілімідазоліл, С:-валкілморфолінілкарбоніл, Сч- валкілоксадіазоліл, С: -валкілоксазоліл, С: -валкілпіразоліл, С:-валкілсульфоніл, С- валкілсульфоніламіно, С:-валкілсульфонілсС:-валкіл, карбамоїл, ціано, діоксопіролідиніл, галосч- валкіл, галосС; валкілоксадіазоліл, галоген, галопіперидинілкарбоніл, галопіридиніл, галопіримідиніламіно, галопіримідинілокси, галопіролідинілкарбоніл, гідрокси, гідроксіазетидинілкарбоніл, гідроксисС.-валкіл, гідроксиСі-валкіл(С:-валкіл)амінокарбоніл, гідроксиС:-валкіламінокарбоніл, гідроксипіролідинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазоліламінокарбоніл, оксазоліл(С:-валкіл)іамінокарбоніл, оксазолілкарбоніл, оксазолілкарбоніл(С:-валкіл)уаміно, оксоморфолініл, оксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, феніл, фенілкарбоніл, піразолілС:-валкіл, піридиніл, піримідиніл, піримідиніламіно, піримідиніл(С1- валкіл)аміно, піримідинілокси, піримідинілоксис валкіл, піролідинілкарбоніл і тіазоліл; гетероарил, при цьому зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сі-валкіл, галос.-валкіл, гідроксі Сі-валкіл і Сі-єалкоксисС:-валкіл; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, гідрокси, Сі-валкіл, Сч- валкокси, Сз-7/циклоалкіл, галосС:-валкокси і галосС.-валкіл; або
Сз-7циклоалкіл;
В? ї ЕЗ незалежно вибрані серед водню і С: -валкілу;
В" являє собою гетероарил, при цьому зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, С:-валкіл, галоСі-валкіл, Сі-валкокси, Сз-7циклоалкіл і (С:-валкіл)гаміно; арил, при цьому зазначений арил є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома
БО замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сз-7/циклоалкіл, С.-валкіл,
Сг-валкініл, С--валкокси, галосС.-валкіл і галоС:-валкокси;
фенілс.-валкіл, при цьому зазначений фенілсС.-валкіл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома галогенами; або
Сз-7циклоалкіл;
У ї О незалежно вибрані серед СН і М; або її фармацевтично прийнятної солі, енантіомеру або діастереомеру.
Об'єктами даного винаходу є нові сполуки формули (І), їх виробництво, медикаменти на основі сполуки відповідно до даного винаходу та їх одержання, а також застосування сполук формули (І) як інгібіторів НВУ і для лікування або профілактики інфекції НВУ.
Детальний опис винаходу
Визначення
Термін "С:і-валкіл" означає одновалентну лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу довжиною від 1 до 6 атомів вуглецю. У конкретних втіленнях С-валкіл містить від 1 до 6 атомів вуглецю, в більш конкретних втіленнях від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладі Сі-валкілу включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил або третбутил.
Терміни "гало" або "галоген" в даному документі використовуються як взаємозамінні і означають фтор, хлор, бром або йод.
Термін "галоС:-валкіл" означає Сі-валкіл-групу, де щонайменше один з атомів водню С.- валкіл--групи був замінений однаковими або різними атомами галогену, зокрема, атомами фтору. Приклади галосС.і-валкілу включають монофтор-, дифтор- або трифтор-метил, -етил або - пропіл, наприклад 3,3,3-трифторпропіл, 2-фторетил, трифторетил, фторметил, дифторметил, дифторетил або трифторметил.
Термін "галоСі-валкокси" означає С:-валкокси-групу, де щонайменше один з атомів водню Сч- валкокси-групи був замінений однаковими або різними атомами галогену, зокрема, атомами фтору. Приклади галоСі-валюкокси включають монофтор-, дифтор- або трифтор-метокси, -етокси або -пропокси, наприклад 3,3,3-трифторпропокси, 2-фторетокси, трифторетокси, фторметокси, дифторметокси, дифторетокси або трифторметокси.
Термін "галопіридиніл" означає піридиніл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену. Приклади галопіридинілу включають, але не обмежуючись цим, бромпіридиніл, хлорпіридиніл, дифторпіридиніл, фторпіридиніл і фторхлорпіридиніл.
Термін "галопіримідиніл" означає піримідиніл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену. Приклади галопіримідинілу включають, але не обмежуючись цим, фторпіримідиніл.
Термін "галопіролідиніл" означає піролідиніл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену. Приклади галопіролідинілу включають, але не обмежуючись цим, дифторпіролідиніл.
Термін "галопіперидиніл" означає піперидиніл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену. Приклади галопіперидинілу включають, але не обмежуючись цим, дифторпіперидиніл.
Термн "піримідинілокси" означає піримідиніл-О-.
Термін "галопіримідинілокси" означає галопіримідиніл-О-, де галопіримідиніл зазначений вище. Приклади галопіримідинілокси включають, але не обмежуючись цим, фторпіримідинілокси.
Термін "оксо" означає двовалентний атом кисню 50.
Термін "гетероарил" означає одновалентну ароматичну гетероциклічну моно- або біциклічну кільцеву систему, яка містить від 5 до 12 кільцевих атомів, включаючи 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних серед М, О їі 5, при цьому інші кільцеві атоми являють собою вуглець. Приклади гетероарильних угруповань включають, але не обмежуючись цим, піроліл, фураніл, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, ізоксазоліл, бензофураніл, ізотіазоліл, бензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, ізобензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензооксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл або хіноксалініл. Гетероарил також може бути заміщений наступними замісниками: галоген, С:-валкіл, галоС.:-валкіл, ціано, Сз- 7циклоалкіл, (С:-валкіл)угаміно, С:і-валкокси. Приклади гетероарилу включають, але не обмежуючись цим, хлорпіридиніл, хлортіазоліл, ціанопіразоліл, ціанопіридиніл, фторхлорпіридиніл, фторпіразоліл, фторпіридиніл, фторпіримідиніл, гідроксиметилпіразоліл, метоксиметилпіразоліл, метилфторпіридиніл, метилфторпіримідиніл, метилпіразоліл, трифторметилпіридиніл і трифторметилтіазоліл.
Термін "арил" означає одновалентну ароматичну карбоциклічну моно- або біциклічну кільцеву систему, яка містить від б до 10 кільцевих атомів вуглецю. Приклади моноарилу включають, але не обмежуючись цим, феніл; а приклади біциклічного арилу включають, але не 60 обмежуючись цим, інданіл і біцикло|4.2.Ф|окта-1(6),2,4-триеніл.
Термін "гетероцикліл" означає одновалентну насичену або частково ненасичену моно- або біциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 10 кільцевих атомів, включаючи від 1 до 5 кільцевих гетероатома, вибраних среді М, О і 5, при цьому інші кільцеві атоми являють собою вуглець. У конкретних втіленнях гетероціклоалкіл являє собою одновалентну насичену моноциклічну кільцеву систему, яка містить від 4 до 7 кільцевих атомів, включаючи 1, 2 або З гетероатома в кільці, вибраних серед М, О і 5, при цьому інші кільцеві атоми являють собою вуглець. Прикладами моноциклічного насиченого гетероціклоалкілу є азиридиніл, оксираніл, азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксо-тіоморфолін-4-іл, азепаніл, діазепаніл, гомопіперазиніл, оксазепаніл і лактам, включаючи, але не обмежуючись цим, оксопіролідиніл, оксоморфолініл, оксооксазолідиніл і оксооксазинаніл; моноциклічний насичений гетероцикліл також може бути заміщений наступними замісниками: (Сч- валкіл)гамінокарбоніл, (С:-валкілл'г-зморфолінілкарбоніл, Сі-валкокси, С:-валкоксиСі-валкіл, Сч- валкіл, Сі-валкіл, С:-валкіл(С:-валкілсульфоніл)аміно, Сі-валкіламінокарбоніл, С- валкілкарбоніламіно, Сі-валкілморфолінілкарбоніл, С:-валкілоксадіазоліл, С:-валкілоксазоліл, Сч1- валкілпіразоліл, Сі-валкілсульфоніл, Сі-валкілсульфоніламіно, С':-валкілсульфонілеС'-валкіл, ціано, діоксопіролідиніл, галосС:-валкіл, галосС':-валкілоксадіазоліл, галопіперидинілкарбоніл, галопіримідиніламіно, галопіримідинілокси, галопіролідинілкарбоніл, гідрокси, гідроксіазетидинілкарбоніл, гідроксисС.-валкіл, гідроксисС.-валкіл, гідроксиС.-валкіл(Сч- валкіл)амінокарбоніл, гідроксиС:-валкіламінокарбоніл, гідроксипіролідинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазоліламінокарбоніл, оксазоліл(Сзч- валкіл)іамінокарбоніл, оксазолілкарбоніл(С:-валкіллуаміно, оксоморфолініл, оксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, феніл, піразолілС:валкіл, піридиніл, піримідиніл, піримідиніламіно, піримідинілС :-валкіламіно, піримідинілокси, піримідинілоксиС:-валкіл, піролідинілкарбоніл. |і тіазоліл. Приклади заміщеного моноциклічного насиченого гетероциклілу включають, але не обмежуючись цим, дифторпіперидиніл, метилоксооксазинаніл, диметилоксооксазинаніл, метоксіоксооксазинаніл, морфолінілкарбоніл(метил)оксооксазинаніл, диметилоксопіролідиніл, оксазолілоксопіролідиніл, диметилморфолініл, метилоксоморфолініл, гідроксипіперидиніл,
Зо ціанооксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, ацетилпіперидиніл, метиламінокарбонілоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, диметилоксооксазолідиніл, феніл(гідрокси)оксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)оксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)(метил)оксопіролідиніл |і піримідиніламіногідроксіоксопіролідиніл. Прикладами біциклічної насиченої гетероциклічної кільцевої системи є азабіцикло|3.2.1|октил, квінуклідиніл, оксаазабіциклоїЇ3.2.1|октаніл, азабіциклоїЇ3.3.1І|нонаніл, оксааза-біциклоЇ3.3.1|нонаніл, азабіцикло!|3.1.О|гексаніл, оксодіазаспіро|3.октаніл, ацетилоксодіазаспіро|З3.4|октаніл, тіаазабіцикло|3.3.1|нонаніл, оксоазаспіро|2.4|гептаніл, оксоазаспіроїЇЗ3.4|октаніл, оксоазабіцикло!|3.1.0|гексаніл і діоксотетрагідропіроло|1,2-а|піразиніл. Приклади частково ненасиченого гетероциклілу включають дигідрофурил, імідазолініл, дигідрооксазоліл, тетрагідропіридиніл, діоксопіперазиніл, оксоіїмідазолідиніл, триоксотіазинаніл і дигідропіраніл; частково ненасичений гетероцикліл також може бути заміщений галогеном, Сі-валкілом, С.і-вєалкілтсульфонілом, приклади замеіїщеного частково ненасиченого гетероциклілу включають, але не обмежуючись цим, метилімідазолідиніл, метилсульфонілоксоімідазолідиніл і диметилоксооксазолідиніл.
Термін "лактам" означає циклічний амід, що містить від З до 10 кільцевих атомів, які можуть містити один, два або три атома, вибраних серед азоту, кисню та/або сірки. Лактам може бути моноциклічним кільцем або біциклічним кільцем, яке також може бути заміщено наступними замісниками: (С:і-валкіл/гамінокарбоніл, (С:-валкіл)угуїморфолінілкарбоніл, Ствалкокси, /Сч- валкоксис: -валкіл, С.-валкіл, С.-валкіл, С:-валкіл(С:і-валкілсульфоніл)аміно, С- валкіламінокарбоніл, Сі-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілморфолінілкарбоніл, С- валкілоксадіазоліл, С: валкілоксазоліл, С: -валкілпіразоліл, Сі-валкілсульфоніл, С- валкілсульфоніламіно, Сі-валкілсульфонілС:-валкіл, ціано, діоксопіролідиніл, галос:-валкіл, галосС.-валкілоксадіазоліл, галопіперидинілкарбоніл, галопіримідиніламіно, галопіримідинілокси, галопіролідинілкарбоніл, гідрокси, гідроксіазетидинілкарбоніл, гідроксисС:-валкіл, гідроксисСч- валкіл, гідроксисС:-валкіл(С:-валкіл)амінокарбоніл, гідроксиС:-валкіламінокарбоніл, гідроксипіролідинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазоліламінокарбоніл, оксазоліл(Сі-валкіл)амінокарбоніл, оксазолілкарбоніл(С:-валкіл)аміно, оксоморфолініл, оксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, феніл, піразолілС:-валкіл, піридиніл, піримідиніл, піримідиніламіно, піримідинілС:-валкіламіно, піримідинілокси, піримідинілоксисСзч- бо валкіл, піролідинілкарбоніл і тіазоліл. Приклади лактаму включають, але не обмежуючись цим,
оксооксазинаніл, метилоксооксазинаніл, диметилоксооксазинаніл, оксопіролідиніл, диметилоксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, оксазолілоксопіролідиніл, оксоазабіцикло!|3.1.О|гексаніл, оксоморфолініл, метилоксоморфолініл, дифторпіролідинілоксопіролідиніл, диметилоксооксазолідиніл, феніл(гідрокси)оксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)оксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)(метил)оксопіролідиніл |і піримідиніламіногідроксіоксопіролідиніл.
Термін "діастереомер" відноситься до стереоіїзомерів з двома або більше ніж двома центрами хіральності, молекули якого не є дзеркальними відображеннями один одного.
Діастереоіїзомери мають різні фізичні властивості, наприклад, точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості, активності і реактивності.
Термін "енантіомер" відноситься до двох стереоізомерів сполуки, які є дзеркальними відображеннями один одного і не накладаються один на одний.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які не є небажаними з біологічної чи іншої точки зору. Фармацевтично прийнятні солі включають як кислотно-адитивні солі, так і основно-адитивні солі.
Термін "фармацевтично прийнятна кислото-адитивна сіль" означає такі фармацевтично прийнятні солі, які утворені неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота, і органічними кислотами, вибраними серед аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових класів органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота і саліцилова кислота.
Термін "фармацевтично прийнятна основно-адитивна сіль" означає такі фармацевтично
Зо прийнятні солі, які утворені органічною або неорганічною основою. Приклади прийнятних неорганічних основ включають солі натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію і т.п. Солі, одержані з фФбармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-діетиламіноетанол, триметамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М- етилпіперидин і поліамінні смоли.
Сполуки загальної формули (І), які містять один або кілька хіральних центрів, можуть бути присутніми у вигляді рацематів, діастереомерних сумішей або оптично активних одиночних ізомерів. Рацемати можуть бути розділені відповідно до відомих способів на енантіомери.
Зокрема, діастереомерні солі, які можуть бути відокремлені шляхом кристалізації, одержують з рацемічних сумішей реакцією з оптично активної кислотою, такою як, наприклад, О- або І -винна кислота, мигдальна кислота, яблучна кислота, молочна кислота або камфорсульфонова кислота.
Інгібітор НВМ
Винахід передбачає (ї) нові сполуки, що мають загальну формулу (І), 7-0
І ле мВ? нмото
А
Кк (), де
АВ' являє собою гетероцикліл, при цьому зазначений гетероцикліл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: (С1-
валкіл)гамінокарбоніл, (С:-валкіллєозморфолінілкарбоніл, Сі-валкокси, Сі-валкоксиСі-алкіл, (С- валкоксикарбоніл, Сі-валкіл, С:-валкіл(С:і-єалкілсульфоніл)аміно, Сі-валкіламінокарбоніл, С- валкілкарбоніл, Сі-валкілкарбоніламіно, С:-валкілімідазоліл, С:-валкілморфолінілкарбоніл, Сч- валкілоксадіазоліл, С: -валкілоксазоліл, С: -валкілпіразоліл, С:-валкілсульфоніл, С- валкілсульфоніламіно, С:-валкілсульфонілсС:-валкіл, карбамоїл, ціано, діоксопіролідиніл, галосч- валкіл, галосС; валкілоксадіазоліл, галоген, галопіперидинілкарбоніл, галопіридиніл, галопіримідиніламіно, галопіримідинілокси, галопіролідинілкарбоніл, гідрокси, гідроксіазетидинілкарбоніл, гідроксисС.-валкіл, гідроксиСі-валкіл(С:-валкіл)амінокарбоніл, гідроксиС:-валкіламінокарбоніл, гідроксипіролідинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазоліламінокарбоніл, оксазоліл(С:-валкіл)іамінокарбоніл, оксазолілкарбоніл, оксазолілкарбоніл(С:-валкіл)уаміно, оксоморфолініл, оксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, феніл, фенілкарбоніл, піразолілС:-валкіл, піридиніл, піримідиніл, піримідиніламіно, піримідиніл(С1- валкіл)аміно, піримідинілокси, піримідинілоксис валкіл, піролідинілкарбоніл і тіазоліл; гетероарил, при цьому зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сі-валкіл, галос.-валкіл, гідроксі Сі-валкіл і Сі-валкоксисС: -валкіл; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, гідрокси, Сі-валкіл, Сч- валкокси, Сз-7/циклоалкіл, галосС:-валкокси і галосС.-валкіл; або
Сз-7циклоалкіл;
В2 ії ЕЗ незалежно вибрані серед водню і С.-валкілу;
В? являє собою гетероарил, при цьому зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, С:-валкіл, галоСі-валкіл, Сі-валкокси, Сз-7циклоалкіл і (С:-валкіл)гаміно; арил, при цьому зазначений арил є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сз-7/циклоалкіл, С.-валкіл,
Сг-валкініл, С--валкокси, галосС.-валкіл і галоС:-валкокси; фенілс.-валкіл, при цьому зазначений фенілсС.-валкіл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома галогенами; або
Зо Сз-7циклоалкіл;
У ї О незалежно вибрані серед СН і М; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (ії) сполуку формули (І), де
В' являє собою азабіцикло!Ї3.1.0|гексаніл; діоксопіперазиніл; діоксопіримідиніл; діоксотетрагідропіроло|1,2-а|піразиніл; морфолініл, при цьому зазначений морфолініл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома С: -валкіл; оксаазабіцикло!ї3.2.1|октаніл; оксоазабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл; оксоазаспіро(2.4Ігептаніл, при цьому зазначений оксоазаспіро|(2.4)гептаніл є незаміщеним або заміщений гідрокси; оксоазаспіро|4.4|нонаніл; оксоазаспіро|3.4|октаніл, при цьому зазначений оксоазаспіро|3.4|октаніл є незаміщеним або заміщений гідрокси; оксодіазаспіро|3.октаніл, при цьому зазначений оксодіазаспіро|3.октаніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних:
С:-валкілкарбоніл, С:і-валкоксикарбоніл, оксазолілкарбоніл і піримідиніл; оксодигідропіразоло|1,5-а|піразиніл; оксогексагідропіримідиніл; оксоїмідазолідиніл, при цьому зазначений оксоіїмідазолідиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: С:-валкіл, Сі- валкілкарбоніл, Сі-валкілсульфоніл, феніл, фенілкарбоніл і піримідиніл; оксоіндолініл; оксоізоіндолініл; оксоморфолініл, при цьому зазначений оксоморфолініл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу і оксазолілу; оксооксаазаспіро|2.4|гептаніл; бо оксооксаазаспіро|3.4октаніл; б оксооксаазаспіро|4.Анонаніл; оксооксаазаспіро|4.5|деканіл; оксооксазинаніл, при цьому зазначений оксооксазинаніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: С:-валкіл, Сі- валкокси і морфолінілкарбоніл; оксооксазолідиніл, при цьому зазначений оксооксазолідиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: С-валкіл, феніл, піридиніл, галопіридиніл, оксазоліл, С:-валкілімідазоліл і Сі-валкілоксадіазоліл; оксопіперидил, при цьому зазначений оксопіперидил є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед С':-валкілу і гідрокси; оксопіролідиніл, при цьому зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: (С- валкіл)гамінокарбоніл, (С:-валкілл'г-зморфолінілкарбоніл, Сі-валкокси, С:-валкоксиСі-валкіл, Сч- валкіл, Сі-валкіл(Сі-валкілсульфоніл)аміно, Сі-валкіламінокарбоніл, Сі-валкілкарбоніламіно, Сі- валкілморфолінілкарбоніл, Сі-валкілоксадіазоліл, Сі-валкілоксазоліл, Сі-валкілпіразоліл, Сч- валкілсульфоніл, С:і-валкілсульфоніламіно, Сі-валкілсульфоніле валкіл, ціано, діоксопіролідиніл, галоСі-валкіл, галосС;:-валкілоксадіазоліл, галопіперидинілкарбоніл, галопіримідиніламіно, галопіримідинілокси, галопіролідинілкарбоніл, гідрокси, гідроксіазетидинілкарбоніл, гідроксисСз- валкіл, гідроксисС:-валкіл(С:-валкіл)амінокарбоніл, гідроксиС:-валкіламінокарбоніл, гідроксипіролідинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазоліламінокарбоніл, оксазоліл(Сі-валкіл)амінокарбоніл, оксазолілкарбоніл(С:-валкіл)аміно, оксоморфолініл, оксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, феніл, піразолілС:-валкіл, піридиніл, піримідиніл, піримідиніламіно, піримідинілС:-валкіламіно, піримідинілокси, піримідинілоксисСзч- валкіл, піролідинілкарбоніл і тіазоліл; оксопіролоїЇ3,2-с|піридиніл; оксопіроло!|З3,4-б|піридиніл; оксотетрагідрофуро!|З,4-с|піроліл; оксотетрагідроїмідазої5,1-с|И1,Аоксазиніл; піперидиніл, при цьому зазначений піперидиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома
Зо або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену, гідрокси і Сі-валкілкарбонілу; піразоліл, при цьому зазначений піразоліл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, С-валкіл, гідроксисС:валкіл і С:-вєалкоксис:-валкіл; піридиніл, при цьому зазначений піридиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, С:-валкіл і галоС:- валкіл; піримідиніл, при цьому зазначений піримідиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і С:-валкілу; піролідиніл, при цьому зазначений піролідиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, гідрокси, Сч- валкіл, галосС:-валкіл, С:і-валкокси і С:і-валкоксисС:-валкіл; тетрагідрофураніл; тіазоліл, при цьому зазначений тіазоліл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галосС':-валкілу; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, гідрокси, Сз-7циклоалкіл,
С:-валкіл, С:і-валкокси, галос -валкіл і галоС.:-валкокси; або
Сз-7циклоалкіл;
В? ї ЕЗ незалежно вибрані серед водню і С: -валкілу;
В" являє собою бензофураніл; бензотіофеніл; бензоксазоліл; індоліл;
С:-валкілбензотіазоліл; піридиніл, при цьому зазначений піридиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сі-валкіл, Сз- 7циклоалкіл, С:-валкокси, галос:-валкіл і (Сі-валкіл)гаміно; біцикло(|4.2.Ф|окта-1(6),2,4-триеніл; інданіл;
феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сз-7/циклоалкіл, С.-валкіл,
Сг-валкініл, С--валкокси, галосС.-валкіл і галоС:-валкокси; фенілс.-валкіл, при цьому зазначений фенілсС..валкіл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома галогенами; або Сз-;7циклоалкіл;
У ї О незалежно вибрані серед СН і М; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (ії) сполуку формули (І), де
В' являє собою піразоліл, заміщений наступними замісниками: галоген, ціано, С--валкіл, гідроксиС:-валкіл або С:-валкоксисС: -валкіл; піридиніл, при цьому зазначений піридиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: галоген, ціано, С.-валкіл і галосС:-валкіл; піримідиніл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і Сі-валкілу; тіазоліл, при цьому зазначений тіазоліл є незаміщеним або заміщений галогеном або галосС:-валкілом; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: галоген, ціано, гідрокси, Сз- 7циклоалкіл, С.-валкіл, С:і-валкокси, галос.-валкіл і галоС:-валкокси;
В ї З незалежно вибрані серед водню і С:і-валкілу за умови, що КЗ? ії КЗ не є Сі-валкілом одночасно;
В" являє собою бензотіофеніл; бензоксазоліл; індоліл; бензотіазоліл, заміщений С:-валкілом; піридиніл, при цьому зазначений піридиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: галоген, ціано, С:-валкіл, Сз-
Зо 7циклоалкіл, С:-валкокси, галос:-валкіл і (Сі-валкіл)гаміно; біцикло(|4.2.Ф|окта-1(6),2,4-триеніл; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сз-7/циклоалкіл, С.-валкіл,
Сг-валкініл, С--валкокси, галосС.-валкіл і галоС:-валкокси; фенілс.-валкіл, при цьому зазначений фенілсС валкіл є незаміщеним або заміщений одним або двома галогенами; або Сз-;7циклоалкіл;
У ї О незалежно вибрані серед СН і М; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (ім) сполуку формули (І), де
ВА являє собою фторфеніл, феніл, хлорфеніл, трифторметилфеніл, ціанофеніл, метоксифеніл, метилфеніл, дифторфеніл, фторхлорфеніл, дифторметилфеніл, метилфторфеніл, циклопропілфеніл, гідроксифеніл, трифторметоксифеніл, бромфеніл, метилпіразоліл, ціанопіразоліл, фторпіразоліл, гідроксиметилпіразоліл, метоксиметилпіразоліл, трифторметилпіридиніл, ціанопіридиніл, метилфторпіридиніл, піридиніл, хлорпіридиніл, фторпіридиніл, фторхлорпіридиніл, фторпіримідиніл, метилфторпіримідиніл, тіазоліл, трифторметилтіазоліл або хлортіазоліл;
В2 ї КЗ незалежно вибрані серед водню і метилу за умови, що К2 і КЗ не є метилами одночасно;
А" являє собою феніл, трифторметилфеніл, фторхлорфеніл, фторфеніл, хлорфеніл, ціанофеніл, піридиніл, метилфторпіридиніл, фтортрифторметилфеніл, трифторфеніл, фторхлорбензил, дихлорбензил, метилхлорпіридиніл, метилбензотіазоліл, бензотіофеніл, трифторметилпіридиніл, дифторфеніл, фторціанофеніл, індоліл, метилфторфеніл, хлорпіридиніл, ціанопіридиніл, хлорметоксипіридиніл, метилтрифторметилфеніл, хлортрифторметилфеніл, хлорціанофеніл, етилфеніл, етинілфеніл, ізопропілфеніл, метоксифеніл, етинілфторфеніл, диметилпіридиніл, фторбромфеніл, дифторметоксифеніл, фтортрифторметоксифеніл, дифторметилфеніл, метилфеніл, дифторціанофеніл, фторхлорпіридиніл, циклопропілфеніл, метилдифторфеніл, дифторхлорфеніл, циклопропілдифторфеніл, дифторетилфеніл, циклопропілфторфеніл, метоксидифторфеніл, 60 бензил, фторпіридиніл, бензоксазоліл, метилпіридиніл, дифторпіридиніл, циклопентил,
циклогексил, біцикло|4.2.Ф|окта-1(6),2,4-триеніл, бромпіридиніл, циклопропілпіридиніл, диметиламінопіридиніл або дифторметилпіридиніл;
У ї О незалежно вибрані серед СН і М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (м) сполуку формули (І), де К' являє собою феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, гідрокси, Сз-7циклоалкіл,
С:-валкіл, Сі-валкокси, галоСі-валкіл і галоС:і-валкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (мі) сполуку формули (І), де КЕ! являє собою феніл, бромфеніл, хлорфеніл, ціанофеніл, циклопропілфеніл, дифторфеніл, дифторметилфеніл, фторфеніл, фторхлорфеніл, фторметилфеніл, гідроксифеніл, метоксифеніл, метилфеніл, трифторметоксифеніл або трифторметилфеніл; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (мії) сполуку формули (І), де К" являє собою феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сз-7/циклоалкіл, С.-валкіл,
Сг-валкініл, С:і-єалкокси, галосС.-валкіл і галоС:-валкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (мії) сполуку формули (І), де К" являє собою феніл, хлорфеніл, хлорціанофеніл, хлортрифторметилфеніл, ціанофеніл, циклопропілфеніл, дифторфеніл, дифторетилфеніл, дифторметоксифеніл, дифторметилфеніл, етилфеніл, етинілфеніл, фторфеніл, фторбромфеніл, фторхлорфеніл, фторціанофеніл, фторциклопропілфеніл, фторетинілфеніл, дифторхлорфеніл, дифторціанофеніл, дифторциклопропілфеніл, метоксидифторфеніл, метилдифторфеніл, метилфторфеніл, фтортрифторметоксифеніл, фтортрифторметилфеніл, ізопропілфеніл, метоксифеніл, метилфеніл, метилтрифторметилфеніл, трифторфеніл або трифторметилфеніл; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (їх) сполуку формули (І), де
Зо АВ являє собою піразоліл, заміщений наступними замісниками: галоген або гідроксисС-:- валкіл; піридиніл, заміщений галогеном; піримідиніл, заміщений галогеном; феніл, заміщений одним або двома галогенами;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н або С..валкіл;
В" являє собою піридиніл, заміщений галосС:-валкілом; або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і ціано;
У ї О незалежно вибрані серед СН і М, за умови, що У і О не є СН одночасно; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (х) сполуку формули (І), де
В' являє собою фторпіразоліл, гідроксиметилпіразоліл, фторпіридиніл, фторпіримідиніл, фторфеніл або дифторфеніл;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н або метил;
В? являє собою дифторметилпіридиніл, фторхлорфеніл, фторціанофеніл або трифторфеніл;
У ї О незалежно вибрані серед СН і М, за умови, що У і О не є СН одночасно; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
В іншому втіленні даного винаходу конкретні сполуки даного винаходу (хі) вибрані серед наступних:
М-(З-ціано-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; 3-(5-фтор-2-піридил)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин- 60 Б-карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід; 1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-триазоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторпіразол-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(2-(дифторметил)-4-піридил/|-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; і (65)-3-(4-(гідроксиметил)піразол-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хії) сполуку формули (І), де
В' являє собою азабіцикло!ї3.1.ОІгексаніл; морфолініл, при цьому зазначений морфолініл є незаміщеним або двічі заміщений Сч- валкілом; оксаазабіцикло!/3.2.1Т|октаніл; піперидиніл, при цьому зазначений піперидиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: галоген, гідрокси і С- валкілкарбоніл; піролідиніл, при цьому зазначений піролідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: галоген, ціано, гідрокси,
С:-валкіл, галосС:-валкіл, Сі-валкокси і Сі-валкоксисС.-валкіл; тетрагідрофураніл; або
Зо Сз-7циклоалкіл;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н або С..валкіл;
В" являє собою бензофураніл; піридиніл, при цьому зазначений піридиніл заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галосС:-валкіл; інданіл; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену, ціано і С:-валкілу; або фенілес-валкіл;
У являє собою СН, когда О являє собою М; або У являє собою М, коли О являє собою Сі; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хії) сполуку формули (Ї), де
В' являє собою азабіциклої/3.1.О|гексаніл, циклогексил, циклопентил, морфолініл, диметилморфолініл, оксаазабіцикло!/3.2.1Т|октаніл, піперидиніл, дифторпіперидиніл, гідроксипіперидиніл, ацетилпіперидиніл, піролідиніл, метилпіролідиніл, метоксиметилпіролідиніл, метоксипіролідиніл, трифторметилпіролідиніл, ціанопіролідиніл, метилгідроксипіролідиніл, дифторпіролідиніл або тетрагідрофураніл;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н або метил;
А" являє собою бензофураніл, інданіл, бензил, феніл, фторхлорфеніл, фторціанофеніл, трифторфеніл, метилдифторфеніл, хлорпіридиніл, фторхлорпіридиніл або трифторметилпіридиніл;
У являє собою СН, коли О являє собою М; або У являє собою М, коли О являє собою СН; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хім) сполуку формули (І), де
В' являє собою діоксопіперазиніл; діоксопіримідиніл діоксотетрагідропіроло|1,2-а|піразиніл; оксоазабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл;
оксоазаспіро(2.4Ігептаніл, при цьому зазначений оксоазаспіро|(2.4)гептаніл є незаміщеним або заміщений гідрокси; оксоазаспіро|4.4|нонаніл; оксоазаспіро|3.4|октаніл, при цьому зазначений оксоазаспіроЇ3.4|октаніл є незаміщеним або заміщений гідрокси; оксодіазаспіро|3.4октаніл, при цьому зазначений оксодіазаспіроІ3.4октаніл заміщений наступними замісниками: С:-валкілкарбоніл, Сі-валкоксикарбоніл, оксазолілкарбоніл або піримідиніл; оксодигідропіразоло|1,5-а|піразиніл; оксогексагідропіримідиніл; оксоїмідазолідиніл, при цьому зазначений оксоіїмідазолідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: С:-валкіл, С1- валкілкарбоніл, Сі-валкілсульфоніл, феніл, фенілкарбоніл і піримідиніл; оксоіндолініл; оксоморфолініл, при цьому зазначений оксоморфолініл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед С:-валкілу і оксазолілу; оксооксаазаспіро|2.4|гептаніл; оксооксаазаспіро|Ї3.октаніл; оксооксаазаспіро|4.Анонаніл; оксооксаазаспірої|4.5)деканіл; оксооксазинаніл, при цьому зазначений оксооксазинаніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: С:-валкіл, С1- валкокси і морфолінілкарбоніл; оксооксазолідиніл, при цьому зазначений оксооксазолідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: С.і-валкіл, феніл, піридиніл, галопіридиніл, оксазоліл, С:-валкілімідазоліл і Сі-валкілоксадіазоліл; оксопіперидил, заміщений С:-валкілом або гідрокси; оксопіролідиніл, при цьому зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: (С-
Зо валкіл)гамінокарбоніл, (С:-валкілл'г-зморфолінілкарбоніл, Сі-валкокси, С:-валкоксиСі-валкіл, Сч- валкіл, Сі-валкіл(Сі-валкілсульфоніл)аміно, Сі-валкіламінокарбоніл, Сі-валкілкарбоніламіно, Сі- валкілморфолінілкарбоніл, Сі-валкілоксадіазоліл, Сі-валкілоксазоліл, Сі-валкілпіразоліл, Сч- валкілсульфоніл, С:і-валкілсульфоніламіно, Сі-валкілсульфоніле валкіл, ціано, діоксопіролідиніл, галоСі-валкіл, галосС;:-валкілоксадіазоліл, галопіперидинілкарбоніл, галопіримідиніламіно, галопіримідинілокси, галопіролідинілкарбоніл, гідрокси, гідроксіазетидинілкарбоніл, гідроксисС 1- валкіл, гідроксисС:-валкіл, гідроксисС:-валкіл(Сі-валкіл)амінокарбоніл, гідроксисСі- валкіламінокарбоніл, гідроксипіролідинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазоліламінокарбоніл, оксазоліл(Сі-валкіл)амінокарбоніл, оксазолілкарбоніл(С:-валкіл)аміно, оксоморфолініл, оксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, феніл, піразолілС:-валкіл, піридиніл, піримідиніл, піримідиніламіно, піримідиніл(С:-валкіл)аміно, піримідинілокси, піримідинілоксисСзч- валкіл, піролідинілкарбоніл і тіазоліл; оксопіроло!|З3,2-с|піридиніл; оксопіроло!|З3,4-б|піридиніл; оксотетрагідрофуро!|З,4-с|піроліл; оксотетрагідроімідазої|5,1-с|И1,оксазиніл;
В2 і ЕЗ незалежно вибрані серед водню і С:-валкіл за умови, що Кг не являє собою Сз-валкіл, коли ЕЕ? являє собою Н;
В? являє собою піридиніл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галосС.-валкілу; феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галос:-валкілу;
У являє собою СН;
О являє собою М; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (ху) сполуку формули (І), де
В' являє собою діоксопіперазиніл, діоксопіримідиніл, діоксотетрагідропіроло!|1,2-а|піразиніл, оксоазабіцикло/3.1.О|гексаніл, оксоазаспіро|2.4|1гептаніл, сгідрокси оксоазаспірої(2.4|гептаніл, оксоазаспіро|4.4|нонаніл, оксоазаспіроїЇ3.4|октаніл, гідроксіоксоазаспіроїЇЗ.4А|октаніл, ацетилоксодіазаспіро|З.4|октаніл, метоксикарбонілоксодіазаспіроЇ3.4|октаніл, бо етоксикарбонілоксодіазаспіро|3.4|октаніл, оксазолілкарбонілоксодіазаспіроЇ3.4|октаніл,
піримідинілоксодіазаспіроЇ3.Яоктаніл, оксодигідропіразоло|(1,5-а|піразиніл, оксогексагідропіримідиніл, оксоїмідазолідиніл, ацетилоксоімідазолідиніл, бензоїлоксоімідазолідиніл, диметилоксоімідазолідиніл, метилоксоімідазолідиніл, метилсульфонілоксоімідазолідиніл, фенілоксоїмідазолідиніл, піримідинілоксоімідазолідиніл, оксоіндолініл, оксоізоіндолініл, оксоморфолініл, метилоксоморфолініл, диметилоксоморфолініл, оксазолілоксоморфолініл, оксооксаазаспірої|4.5|деканіл, оксооксаазаспіро|4.4|нонаніл, оксооксаазаспіро|2.4|гептаніл, оксооксаазаспірої|3.4|октаніл, оксооксазинаніл, метилоксооксазинаніл, диметилоксооксазинаніл, метоксіоксооксазинаніл, морфолінілкарбоніл(метил)оксооксазинаніл, оксооксазолідиніл, диметилоксооксазолідиніл, хлорпіридинілоксооксазолідиніл, фторпіридинілоксооксазолідиніл, метилоксооксазолідиніл, метилімідазолілоксооксазолідиніл, метилоксадіазолілоксооксазолідиніл, оксазолілоксооксазолідиніл, фенілоксооксазолідиніл, піридинілоксооксазолідиніл, гідроксіоксопіперидил, метилоксопіперидил, оксопіролідиніл, ацетиламінооксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, дифторпіперидинілкарбоніл(іметил)оксопіролідиніл, дифторпіролідинілкарбонілоксопіролідиніл, дифторпіролідинілкарбоніл(метил)оксопіролідиніл, дигідроксіоксопіролідиніл, диметилоксопіролідиніл, диметиламінокарбонілоксопіролідиніл, диметилморфолінілкарбонілоксопіролідиніл, діоксопіролідинілоксопіролідиніл, етилоксопіролідиніл, фторпіримідиніламінооксопіролідиніл, фторпіримідинілоксіоксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, гідроксіазетидинілкарбонілоксопіролідиніл, гідроксіетил(метил)амінокарбонілоксопіролідиніл, гідрокси(диметил)оксопіролідиніл, гідроксидиметилетиламінооксопіролідиніл, гідроксиметилоксопіролідиніл, гідрокси(метил)ціанооксопіролідиніл, гідроксиметилі(ціано)оксопіролідиніл, гідроксиметилетилоксопіролідиніл, гідроксипіролідинілкарбонілоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, метоксиметилоксопіролідиніл, метилоксопіролідиніл, метил(метилсульфоніл)амінооксопіролідиніл, метиламінокарбонілоксопіролідиніл, метилціанооксопіролідиніл, метил(гідроксиметил)оксопіролідиніл, метилморфолінілкарбонілоксопіролідиніл, метилоксадіазолілоксопіролідиніл, метилоксадіазоліл(метил)оксопіролідиніл, метилоксазолілоксопіролідиніл, метилпіразолілоксопіролідиніл, метилсульфонілоксопіролідиніл,
Зо метилсульфоніламінооксопіролідиніл, метилсульфонілметилоксопіролідиніл, морфолінілкарбонілоксопіролідиніл, морфолінілкарбоніл(метил)оксопіролідиніл, оксадіазолілоксопіролідиніл, оксадіазоліл(метил)оксопіролідиніл, оксазолілоксопіролідиніл, оксазоліламінокарбонілоксопіролідиніл, оксазолілкарбоніл(метил)амінооксопіролідиніл, оксазоліл(метил)амінокарбонілоксопіролідиніл, оксоморфолінілоксопіролідиніл, оксооксазолідинілоксопіролідиніл, оксопіролідинілоксопіролідиніл, фенілоксопіролідиніл, феніл(гідрокси)оксопіролідиніл, піразолілметилоксопіролідиніл, піридинілоксопіролідиніл, піримідинілоксопіролідиніл, піримідиніламінооксопіролідиніл, піримідиніл(метил)амінооксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)оксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)(метил)оксопіролідиніл, піримідинілоксиметилоксопіролідиніл, піролідинілкарбонілоксопіролідиніл, тіазолілоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, трифторметилоксадіазолілоксопіролідиніл, оксотетрагідрофуро!З,4-с|піроліл, оксотетрагідроімідазої|5,1-с|И1,4|оксазиніл, оксопіролоЇ3,4-Б|Іпіридиніл або оксопіролої3,2- с|піридиніл;
В? ї ЕЗ незалежно вибрані серед водню і метилу за умови, що К? не є метилом, коли КЗ являє собою Н; в являє собою хлорпіридиніл, дифторметилпіридиніл, фторхлорпіридиніл, фтордифторметилпіридиніл, трифторметилпіридиніл, дифторхлорфеніл, дифтордифторметилфеніл, фторхлорфеніл, фтортрифторметилфеніл, трифторфеніл;
БО У являє собою СН;
О являє собою М; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хмі) сполуку формули (І), де Е! являє собою оксоазабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл; оксодіазаспіро|3.4|октаніл, заміщений наступними замісниками: Сі-вєалкоксикарбоніл або піримідиніл; оксоїмідазолідиніл; оксоіндолініл; оксоморфолініл, при цьому зазначений оксоморфолініл є незаміщеним або заміщений
Гс10) одним або двома С:-валкілами;
оксооксаазаспіро|2.4|гептаніл; оксооксаазаспірої|4.5|деканіл; оксооксазинаніл, при цьому зазначений оксооксазинаніл є незаміщеним або заміщений одним або двома С':-валкілами; оксооксазолідиніл, при цьому зазначений оксооксазолідиніл є незаміщеним або двічі заміщений С:-валкілами; оксопіролідиніл, де зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: (С- валкіл)гамінокарбоніл, С.:-валкіл, С:і-валкокси, Сі-валкілоксадіазоліл, ціано, галопіримідинілокси, галосС.:-валкіл, гідрокси, гідроксиС:-валкіл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, піримідиніламіно, піримідинілокси і піролідинілкарбоніл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хмії) сполуку формули (І), де К' являє собою оксоазабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, метоксикарбонілоксодіазаспіро|3.4|октаніл, етоксикарбонілоксодіазаспіро|3.4|октаніл, піримідинілоксодіазаспіроЇ3.Яоктаніл, оксоїмідазолідиніл, оксоіндолініл, оксоморфолініл, диметилоксоморфолініл, оксооксаазаспіро|4.5|деканіл, оксооксаазаспіро(2.4|гептаніл, оксооксазинаніл, метилоксооксазинаніл, диметилоксооксазинаніл, оксооксазолідиніл, диметилоксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, піримідиніламінооксопіролідиніл, оксадіазолілоксопіролідиніл, метилоксадіазолілоксопіролідиніл, гідроксиметилціанооксопіролідиніл, метилціанооксопіролідиніл, метил(гідроксиметил)оксопіролідиніл, морфолінілкарбонілоксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)оксопіролідиніл, фторпіримідинілоксіоксопіролідиніл, диметиламінокарбонілоксопіролідиніл або піролідинілкарбонілоксопіролідиніл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хмії) сполуку формули (І), де Е" являє собою піридиніл, заміщений галосСі-валкілом; або феніл, заміщений двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галосС.-валкілу; або її фармацевтично прийнятну сіль,
Зо енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хіх) сполуку формули (І), де КЕ" являє собою дифторметилпіридиніл, фторхлорфеніл, дифтордифторметилфеніл або трифторфеніл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хх) сполуку формули (І), де
В' являє собою оксоазабіцикло!|3.1.О|гексаніл; оксодіазаспіро|3.4|октаніл, заміщений С:-валкоксикарбонілом або піримідинілом; оксоїмідазолідиніл; оксоіндолініл; оксоморфолініл, при цьому зазначений оксоморфолініл є незаміщеним або заміщений одним або двома Сі-валкілами; оксооксаазаспіро|2.4|гептаніл; оксооксаазаспіро|4.5|деканіл; оксооксазинаніл, при цьому зазначений оксооксазинаніл є незаміщеним або заміщений одним або двома С:-валкілами; оксооксазолідиніл, при цьому зазначений оксооксазолідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома Сі-валкілами; оксопіролідиніл, де зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: (С- валкіл)гамінокарбоніл, С.:-валкіл, С:і-валкокси, Сі-валкілоксадіазоліл, ціано, галопіримідинілокси, галосС.:-валкіл, гідрокси, гідроксиС:-валкіл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, піримідиніламіно, піримідинілокси і піролідинілкарбоніл;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н або С .валкіл;
В" являє собою піридиніл, заміщений наступними замісниками: галос -валкіл; або феніл, заміщений двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галосС:-валкіл;
У являє собою СН;
О являє собою М; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер. бо Інше втілення даного винаходу являє собою (ххі) сполуку формули (І), де
В' являє собою оксоазабіциклоїЇ3.1.0|гексаніл, метоксикарбонілоксодіазаспіроЇ3.Яоктаніл, етоксикарбонілоксодіазаспіро|3.октаніл, піримідинілоксодіазаспіроЇ3.октаніл, оксоїмідазолідиніл, оксоіндолініл, оксоморфолініл, диметилоксоморфолініл, оксооксаазаспіро|4.5|деканіл, оксооксаазаспірої(2.4|гептаніл, оксооксазинаніл, метилоксооксазинаніл, диметилоксооксазинаніл, оксооксазолідиніл, диметилоксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, піримідиніламінооксопіролідиніл, оксадіазолілоксопіролідиніл, метилоксадіазолілоксопіролідиніл, гідроксиметилціанооксопіролідиніл, метилціанооксопіролідиніл, метил(гідроксиметил)оксопіролідиніл, морфолінілкарбонілоксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)оксопіролідиніл, фторпіримідинілоксіоксопіролідиніл, диметиламінокарбонілоксопіролідиніл або піролідинілкарбонілоксопіролідиніл;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н або метил;
В" являє собою дифторметилпіридиніл, фторхлорфеніл, дифтордифторметилфеніл або трифторфеніл;
У являє собою СН;
О являє собою М; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
В іншому втіленні даного винаходу конкретні сполуки даного винаходу (ххії) вибрані серед наступних:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
Зо (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(З-оксоморфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксооксазолідин-3-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксо-4-«(трифторметил)піролідин- 1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-іламіно)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-6-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл/|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспіро|(2.4)гептан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
Метил-6-(65)-6-метил-5-І((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|З.4|октан-2-карбоксилат; етил-6-((65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|З.4|октан-2-карбоксилат; (65)-6-метил-3-(7-оксо-2-піримідин-2-іл-2,6-діазаспіро|3.4октан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксоіндолін-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
Зо а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-4-«гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1 -іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(З-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенілі/|-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(гідроксиметил)-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-6-метил-3-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-((45)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-((45)-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-(5-фторпіримідин-2-іл)окси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(диметилкарбамоїл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піролідин-1-карбоніл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4А)-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(3-ціано-2-метил-5-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- бо 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-(5-гідрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; і (65)-3-(35, 4н8)-3-гідрокси-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (ххії)) сполуку формули (І), де
В' являє собою оксопіролідиніл, при цьому зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: (С:-валкіл)гамінокарбоніл, (С:-валкіл)угуїморфолінілкарбоніл, Сі-валкокси, С:-валкоксиС:-валкіл, Сч1- валкіл, Сі-валкіл(Сі-валкілсульфоніл)аміно, Сі-валкіламінокарбоніл, Сі-валкілкарбоніламіно, Сі- валкілморфолінілкарбоніл, Сі-валкілоксадіазоліл, Сі-валкілоксазоліл, Сі-валкілпіразоліл, Сч- валкілсульфоніл, С:і-валкілсульфоніламіно, Сі-валкілсульфоніле валкіл, ціано, діоксопіролідиніл, галоСі-валкіл, галосС;:-валкілоксадіазоліл, галопіперидинілкарбоніл, галопіримідиніламіно, галопіримідинілокси, галопіролідинілкарбоніл, гідрокси, гідроксіазетидинілкарбоніл, гідроксисСз- валкіл, гідроксисС:-валкіл(С:-валкіл)амінокарбоніл, гідроксиС:-валкіламінокарбоніл, гідроксипіролідинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазоліламінокарбоніл, оксазоліл(Сі-валкіл)амінокарбоніл, оксазолілкарбоніл(С:-валкіл)аміно, оксоморфолініл, оксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, феніл, піразолілС:-валкіл, піридиніл, піримідиніл, піримідиніламіно, піримідиніл(С:-валкіл)аміно, піримідинілокси, піримідинілоксисСзч- валкіл, піролідинілкарбоніл і тіазоліл;
В? ї ЕЗ незалежно вибрані серед водню і С:-валкілу за умови, що ЕК: не є С:-валкілом, коли КЗ являє собою Н;
В? являє собою піридиніл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галосС.-валкілу; феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галос:-валкілу;
У являє собою СН;
О являє собою М; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Зо Інше втілення даного винаходу являє собою (ххім) сполуку формули (І), де
ВА являє собою оксопіролідиніл, ацетиламінооксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, дифторпіперидинілкарбоніл(метил)оксопіролідиніл, дифторпіролідинілкарбонілоксопіролідиніл, дифторпіролідинілкарбоніл(метил)оксопіролідиніл, дигідроксіоксопіролідиніл, диметилоксопіролідиніл, диметиламінокарбонілоксопіролідиніл, диметилморфолінілкарбонілоксопіролідиніл, діоксопіролідинілоксопіролідиніл, етилоксопіролідиніл, фторпіримідиніламінооксопіролідиніл, фторпіримідинілоксіоксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, гідроксіазетидинілкарбонілоксопіролідиніл, гідроксіетил(метил)амінокарбонілоксопіролідиніл, гідрокси(диметил)оксопіролідиніл, гідроксидиметилетиламінооксопіролідиніл, гідроксиметилоксопіролідиніл, гідрокси(метил)ціанооксопіролідиніл, гідроксиметилі(ціано)оксопіролідиніл, гідроксиметилетилоксопіролідиніл, гідроксипіролідинілкарбонілоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, метоксиметилоксопіролідиніл, метилоксопіролідиніл, метил(метилсульфоніл)амінооксопіролідиніл, метиламінокарбонілоксопіролідиніл, метилціанооксопіролідиніл, метилі(гідроксиметил)оксопіролідиніл, метилморфолінілкарбонілоксопіролідиніл, метилоксадіазолілоксопіролідиніл, метилоксадіазоліл(метил)оксопіролідиніл, метилоксазолілоксопіролідиніл, метилпіразолілоксопіролідиніл, метилсульфонілоксопіролідиніл, метилсульфоніламінооксопіролідиніл, метилсульфонілметилоксопіролідиніл, морфолінілкарбонілоксопіролідиніл, морфолінілкарбоніл(іметил)оксопіролідиніл, оксадіазолілоксопіролідиніл, оксадіазоліл(метил)оксопіролідиніл, оксазолілоксопіролідиніл, оксазоліламінокарбонілоксопіролідиніл, оксазолілкарбоніл(метил)амінооксопіролідиніл, оксазоліл(метил)амінокарбонілоксопіролідиніл, оксоморфолінілоксопіролідиніл, оксооксазолідинілоксопіролідиніл, оксопіролідинілоксопіролідиніл, фенілоксопіролідиніл, феніл(гідрокси)оксопіролідиніл, піразолілметилоксопіролідиніл, піридинілоксопіролідиніл, піримідинілоксопіролідиніл, піримідиніламінооксопіролідиніл, піримідиніл(метил)амінооксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)оксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)(метил)оксопіролідиніл, піримідинілоксиметилоксопіролідиніл, піролідинілкарбонілоксопіролідиніл, тіазолілоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл або бо трифторметилоксадіазолілоксопіролідиніл;
В2 ії КЗ незалежно вибрані серед водню і метилу за умови, що К2? не є метилом, коли КЗ являє собою Н; в являє собою хлорпіридиніл, дифторметилпіридиніл, фторхлорпіридиніл, трифторметилпіридиніл, дифторхлорфеніл, дифтордифторметилфеніл, фторхлорфеніл, фтортрифторметилфеніл илиабо трифторфеніл;
У являє собою СН;
О являє собою М; або її фармацевтично прийнятні солі, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хху) сполуку формули (І), де АВ' являє собою оксопіролідиніл, при цьому зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: /((Сч- валкіл)гамінокарбоніл, С:і-валкокси, С:-валкіл, Сі-валкілоксадіазоліл, ціано, галос:-валкіл, галопіримідинілокси, гідрокси, гідроксисС:-валкіл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, піримідиніламіно, піримідинілокси і піролідинілкарбоніл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (ххмі) сполуку формули (І), де В' являє собою оксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, піримідиніламінооксопіролідиніл, оксадіазолілоксопіролідиніл, метилоксадіазолілоксопіролідиніл, гідроксиметилціанооксопіролідиніл, метилціанооксопіролідиніл, метилі(гідроксиметил)оксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)оксопіролідиніл, фторпіримідинілоксіоксопіролідиніл, морфолінілкарбонілоксопіролідиніл, диметиламінокарбонілоксопіролідиніл або піролідинілкарбонілоксопіролідиніл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (ххмії) сполуку формули (І), де В? являє собою
Н; ВЗ являє собою Н або С-валкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (ххмії) сполуку формули (І), де В? являє собою
Н; ВЗ являє собою Н або метил; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або
Зо діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (ххіх) сполуку формули (І), де В" являє собою піридиніл, заміщений галоС:івалкілом; або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галоС:-валкілау; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (ххх) сполуку формули (І), де В" являє собою дифторметилпіридиніл, фторхлорфеніл, дифтордифторметилфеніл або трифторфеніл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хххі) сполуку формули (І), де
В' являє собою оксопіролідиніл, при цьому зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: (С:і-валкіл)гамінокарбоніл, Сівалкокси, Сі-валкіл, Сі-валкілоксадіазоліл, ціано, галос|-валкіл, галопіримідинілокси, гідрокси, гідроксисС:-валкіл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, піримідиніламіно, піримідинілокси і піролідинілкарбоніл;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н або С..валкіл;
В" являє собою піридиніл, заміщений галос:-валкілом; або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галос:-валкілу;
У являє собою СН;
О являє собою М; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хххії) сполуку формули (І), де
В' являє собою оксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, піримідиніламінооксопіролідиніл, оксадіазолілоксопіролідиніл, метилоксадіазолілоксопіролідиніл, гідроксиметилціанооксопіролідиніл, метилціанооксопіролідиніл, метилі(гідроксиметил)оксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)оксопіролідиніл, фторпіримідинілоксіоксопіролідиніл, морфолінілкарбонілоксопіролідиніл, диметиламінокарбонілоксопіролідиніл або 60 піролідинілкарбонілоксопіролідиніл;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н або С..валкіл;
В" являє собою дифторметилпіридиніл, фторхлорфеніл, дифтордифторметилфеніл або трифторфеніл;
У являє собою СН;
О являє собою М; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
В іншому втіленні даного винаходу конкретні сполуки даного винаходу (хххіїї) вибрані серед наступних:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
Зо (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксо-4-«(трифторметил)піролідин- 1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-іламіно)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-4-«гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1 -іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(З-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенілі/|-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(гідроксиметил)-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-((45)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-((45)-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-(5-фторпіримідин-2-іл)окси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(4-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(диметилкарбамоїл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піролідин-1-карбоніл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4А)-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(3-ціано-2-метил-5-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; і (65)-3-(35, 4н8)-3-гідрокси-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; або їх фармацевтично прийнятних солей, енантіомерів або діастереомерів.
Даний винахід передбачає (хххім) нові сполуки, що мають загальну формулу (І), ча
І ео м нмото
А й; (), де
В' являє собою гетероцикліл, при цьому зазначений гетероцикліл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: С--валкіл, галосСі-валкіл, Сі-валкокси, С:-валкоксисС:-валкіл, С:-валкілкарбоніл, С.:-валкіламінокарбоніл, С- валкілсульфоніл, галоген, ціано, гідрокси, оксадіазоліл і оксазоліл; гетероарил, при цьому зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: галоген, ціано, С.-валкіл і галосС:-валкіл; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: галоген, ціано, гідрокси, С:-валкіл, Сч- валкокси, Сз-7/циклоалкіл, галосС:-валкокси і галосС.-валкіл; або
Сз-7циклоалкіл;
В2 ії ЕЗ незалежно вибрані серед водню і С.-валкілу;
В? являє собою гетероцикліл, при цьому зазначений гетероцикліл є незаміщеним або
Зо заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед галогену і С:-валкілу; гетероарил, при цьому зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: галоген, ціано, Сч-валкіл, галосС:-валкіл, Сі-галкокси, Сз-/уциклоалкіл і (С:-валкіл)гаміно; арил, при цьому зазначений арил є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: галоген, ціано, Сз-7циклоалкіл, С:-валкіл, Со- валкініл, С:і-валкокси, галос:-валкіл і галоС:-валкокси; фенілС;і-валкіл, при цьому зазначений фенілС:і-валкіл є незаміщеним або заміщений галогеном; або
Сз-7циклоалкіл;
У ї О незалежно вибрані серед СН і М; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хххм) сполуку формули (І), де В! являє собою гетероцикліл, при цьому зазначений гетероцикліл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: С.-валкіл, Сі-єалкокси, галос-ч- валкіл, ціано, гідрокси, Сі-єалкілсульфоніл і оксазоліл; гетероарил, при цьому зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: галоген, ціано, галос--валкіл і
БО Сі-валкіл; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений 1-3 галогенами; або
Сз-7циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хххмі) сполуку формули (І), де В! являє собою оксопіролідиніл, диметилоксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, оксазолілоксопіролідиніл, азабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, оксоазабіциклої3.1.О)гексаніл, оксоморфолініл, метилоксоморфолініл, оксооксазолідиніл, диметилоксооксазолідиніл, диметилоксоімідазолідиніл, метилсульфонілоксоімідазолідиніл, триоксотиазинаніл, фторпіримідиніл, трифторметилпіридиніл, метилфторпіридиніл, фторпіридиніл, метилпіразоліл, ціанопіразоліл, фторпіразоліл, фторфеніл, дифторфеніл, циклопентил или циклогексил; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хххмії) сполуку формули (І), де ВЕ" являє собою феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: галоген, ціано, Сз-7/циклоалкіл, С.-валкіл, галосС.-валкіл і Сг-валкініл; або піридиніл, при цьому зазначений піридиніл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед галогену, Сі-валкілу і галосС:-валкілу; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хххмії) сполуку формули (І), де К" являє собою фторфеніл, хлорфеніл, фторхлорфеніл, фтортрифторметилфеніл, трифторфеніл, фторціанофеніл, метилфторфеніл, етинілфторфеніл, циклопропілфторфеніл, метилдифторфеніл, дифторхлорфеніл, дифторметилдифторфеніл, фторпіридиніл, хлорпіридиніл, метилпіридиніл або дифторметилпіридиніл; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хххіх) сполуку формули (І), де М і О незалежно вибрані серед СН і М, за умови, що У і 0 не є СН одночасно; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Зо Інше втілення даного винаходу являє собою (хі) сполуку формули (І), де
В являє собою оксопіролідиніл, оксоморфолініл або оксооксазолідиніл, при цьому зазначений оксопіролідиніл, оксоморфолініл і оксооксазолідиніл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: С:-валкіл, галоС:-валкіл, С1- валкокси, ціано, оксазоліл і гідрокси; піридиніл, піримідиніл илипіразоліл, при цьому зазначений піридиніл, піримідиніл або піразоліл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед галогену і ціано; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений галогеном; або
Сз-7циклоалкіл;
В? ї ЕЗ незалежно вибрані серед водню і С: -валкілу;
В" являє собою феніл або піридиніл, при цьому зазначений феніл або піридиніл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед галогену, ціано і галосС.:-валкілу; або
Сз-7циклоалкіл;
У ї О незалежно вибрані серед СН і М, за умови, що У і О не є СН одночасно; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу являє собою (хії) сполуку формули (І), де
В являє собою оксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, оксоморфолініл, метилоксоморфолініл, оксазолілоксопіролідиніл, оксооксазолідиніл, фторпіримідиніл, фторпіридиніл, ціанопіразоліл, фторпіразоліл, фторфеніл, дифторфеніл або циклопентил;
В? ії З незалежно вибрані серед водню і метилу; в являє собою фторхлорфеніл, фторціанофеніл, трифторфеніл, дифторметилдифторфеніл, дифторметилпіридиніл;
У ї О незалежно вибрані серед СН і М, за умови, що У і 0 не є СН одночасно; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
В іншому втіленні, даний винахід передбачає нові сполуки, що мають загальну формулу (І),
ч-0
І бле м нмото
А
Кк (), де
В' являє собою гетероцикліл, при цьому зазначений гетероцикліл є незаміщеним або заміщений ціано; гетероарил, при цьому зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщений незалежно одним, двома або трьома галогенами; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений незалежно одним, двома або трьома галогенами; або лактам, при цьому зазначений лактам є незаміщеним або заміщений ціано;
В? ї ЕЗ незалежно вибрані серед водню і С: -валкілу;
В" являє собою феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і ціано; або піридиніл, при цьому зазначений піридиніл є незаміщеним або заміщений галос:-валкілом;
У ї О незалежно вибрані серед С і М; або їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери або діастереомери.
Інше втілення даного винаходу являє собою сполуку формули (І), де
В' являє собою фторфеніл, дифторфеніл, фторпіримідиніл, морфолініл, оксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл або оксоморфолініл;
В? ії З незалежно вибрані серед водню і метилу; в являє собою фторхлорфеніл, ціанофторфеніл, трифторфеніл або дифторметилпіридиніл;
У ї О незалежно вибрані серед С і М; або їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери або діастереомери.
Інше втілення даного винаходу являє собою сполуку формули (І), де В' являє собою феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений незалежно одним, двома або трьома галогенами; піримідиніл, при цьому зазначений піримідиніл є незаміщеним або заміщений незалежно одним, двома або трьома галогенами;
Зо морфолініл; або лактам, при цьому зазначений лактам є незаміщеним або заміщений ціано; або їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери або діастереомери.
В іншому втіленні даного винаходу сполуки даного винаходу вибрані серед наступних: 3-(4-фторфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М, З-дифеніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(3-фторфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(З-хлорфеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-феніл-3-ІЗ-«(трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2-фторфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2-хлорфеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-феніл-3-(2-(трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 1-(4-фторфеніл)-М-феніл-б,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-триазоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-ІЗ-«трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-8-(4-фторфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-карбоксамід;
М-(2-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М, 3-біс(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлорфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(3-ціанофеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(4-хлорфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
3-(2-ціанофеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(3-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(4-хлор-3-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(4-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(4-ціанофеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(З-метоксифеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
З-циклопентил-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2-метоксифеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-феніл-3-(4-«трифторметил)-2-піридил|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-ціано-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлорфеніл)-3-(2-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлорфеніл)-3-(о-толіл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(5-фтор-6-метил-2-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(2-фторфеніл)-М-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2-фторфеніл)-М-(4-фтор-3-«трифторметил)феніл)|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлорфеніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлорфеніл)-3-(2,3-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(3-ціано-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(З-хлор-2-фтор-феніл)-М-(З-хлорфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(5-хлор-2-фтор-феніл)-М-(З-хлорфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
Ко) карбоксамід;
М-(З-хлорфеніл)-3-(2,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-ІЗ-дифторметил)феніл|-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(5-фтор-6-метил-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-феніл-3-(2-піридил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід-НЗ1;
М-феніл-З-тіазол-2-іл-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-феніл-3-(4-«трифторметил)тіазол-2-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(5-хлортіазол-2-іл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(3,4-дифторфеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(б-хлор-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло(1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-фтор-3-метил-феніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-КЗ-хлор-4-фтор-феніл)метил|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
БО карбоксамід;
М-К(З,5-дихлорфеніл)метилі|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(4-хлор-5-метил-2-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-хлор-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло(1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-К2-хлор-3-фтор-феніл)метил/|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-К2,6-дихлорфеніл)метилі|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
3-(2,4-дифторфеніл)-М-(5-фтор-6-метил-2-піридил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(2-метил-1,3-бензотіазол-5-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(бензотіофен-3-іл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(2-«трифторметил)-4-піридил/|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід; 3-(3-циклопропілфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2-гідроксифеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-«трифторметил)-2-піридил/і|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-(трифторметил)-2-піридил|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М, 3-біс(3-хлор-4-фтор-феніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-циклогексил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-ціано-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; 3-(5-фтор-2-піридил)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(3-ціано-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
Зо 3-(4-фторфеніл)-М-(1 Н-індол-б-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло(1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-циклопентил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-ціано-4-фтор-феніл)-3-циклопентил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(4-фтор-3-«трифторметил)феніл)|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(4-фтор-3-метил-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
З-циклопентил-М-індан-5-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
З-циклопентил-М-індан-1-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-бензил-3-циклопентил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-ціано-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-ціано-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-піролідин-1-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-М-(2-«трифторметил)-4-піридил/|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(1-піперидил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4,4-дифтор-1-піперидил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-тіазол-2-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- 60 а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3,3-дифтор-1-піперидил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-3-циклопентил-6-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-ціано-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(2-хлор-6-метокси-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(5-фтор-2-піридил)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
М-(З-ціано-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (68)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-3-циклопентил-6б,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(бензофуран-6-іл)-3-дциклопентил-б-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(3-ціано-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-ціано-5-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(4-метил-3-(трифторметил)феніл|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
М-І(З-хлор-5-(трифторметил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(3,4-дифторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-ціано-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
Зо 3-(4-фторфеніл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(3,5-дифторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-етилфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-етинілфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(З-ізопропілфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(З-метоксифеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-феніл-3-(2-(трифторметокси)фенілі/|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(3З-хлор-4-фтор-феніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
З-(м-толіл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(3-бромфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-етиніл-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-5-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(2,6-диметил-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(2-«трифторметил)-4-піридил|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-1-(4-фторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід;
М-(3-бром-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-ІЗ--дифторметокси)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(4-фтор-3-«трифторметокси)феніл/|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
М-ІЗ--дифторметил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(м-толіл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-феніл-3-ІЗ-«(трифторметокси)фенілі/|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 1--2,4-дифторфеніл)-М-(З-етиніл-4-фтор-феніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід;
М-(3-ціано-4-фтор-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід;
М-(3З-ціано-4,5-дифтор-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазої|1,5-а|піразин-7- карбоксамід; 1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(З-етиніл-4-фтор-феніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-циклопропілфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(3-ціано-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(3,4-дифтор-5-метил-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4,5-дифтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-циклопропіл-4,5-дифтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Ко) Б-карбоксамід;
М-І3-(1,1-дифторетил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-хлор-5-фтор-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-хлор-5-фтор-4-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
М-(З-циклопропіл-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід; 1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(2-«трифторметил)-4-піридил/|-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-триазолої|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-триазоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(3,4-дифтор-5-метил-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-циклопропіл-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4,5-дифтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
ІМ-(3,4-дифтор-5-метокси-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-циклопропіл-4,5-дифтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- 60 а|піразин-5-карбоксамід;
М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-1-циклопентил-б,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід; 1-циклопентил-ІМ-(3,4,5-трифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід; 1-циклопентил-М-(3,4-дифтор-5-метил-феніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід;
М-(З-циклопропіл-4,5-дифтор-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-імідазо|1,5- а|піразин-7-карбоксамід;
М-(3,4-дифтор-5-метокси-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід;
М-(3,4-дифтор-5-метил-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-метилпіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-морфоліно-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-бензил-3-(4-фторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(2-фтор-4-піридил)-6-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(2-фтор-4-піридил)-6-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(1,3-бензоксазол-б-іл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(2-метил-4-піридил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(2,6-дифтор-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
Зо 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-циклопентил-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-циклогексил-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-тетрагідрофуран-3-іл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(4-біцикло|4.2.Ф|окта-1(6),2,4-триеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-4-метил-піримідин-2-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-М-(2-метил-4-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(4-«"«трифторметил)-2-піридил|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
М-(2-бром-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-2-метил-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(5-фтор-2-метил-4-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- 60 а|піразин-5-карбоксамід;
М-(5-хлор-2-метил-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-К2-хлор-3-фтор-феніл)метил/|-3-(2,4-дифторфеніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(5-фтор-6-метил-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-ціанопіразол-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторпіразол-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(4-фтор-3-(трифторметил)феніл|-б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
З-циклопентил-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
З-циклопентил-б-метил-М-(2-«трифторметил)-4-піридил/|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-циклопентил-б-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-циклопропіл-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(2-(диметиламіно)-4-піридил/)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
Зо а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-ІЗ-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(З-метоксипіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4|Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-ІЗ-«-«трифторметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3-ціанопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(3З-азабіциклоЇ3.1.0)гексан-3-іл)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3-гідрокси-3-метил-піролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,2-диметилморфолін-4-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(2-(дифторметил)-4-піридил/|-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-(8-окса-3-азабіцикло|/3.2.1|октан-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(З-оксоморфолін-4-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(З-метил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-Ітгранс-2,6-диметилморфолін-4-іл|-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- бо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-Іцис-2,6-диметилморфолін-4-іл|-6-метил-6б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-гідрокси-1-піперидил)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3З-метил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-7-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4,5-дифтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(З-оксоморфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; 3-(1-ацетил-4-піперидил)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4,5-дифтор-феніл)-6-метил-3-(3З-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-(метилкарбамоїл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксооксазолідин-3-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-
Зо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксо-4-«(трифторметил)піролідин- 1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(2-ацетил-7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4|октан-б-іл)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-метил-5-оксо-морфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,5-діоксопіперазин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4,4-диметил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-6-метил-6б,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3,6-діоксо-4,7,8,ва-тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл)- б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-оксазол-5-іл-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(З-метилсульфоніл-5-оксо-імідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65, 75)-6,7-диметил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспіро/2.4)гептан-5-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- бо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксо-4-«(трифторметил)піролідин-1-іл|-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(трифторметил)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(2-оксо-4-(трифторметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65, 7Н)-6,7-диметил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-((35)-3-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(6-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(ЗА)-3-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-І(6-(дифторметил)-5-фтор-2-піридил|-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспіро|4.4|нонан-2-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспіро|4.4|нонан-2-іл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-ілоксиметил)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піразол-1-ілметил)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-іламіно)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-
Зо дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І4-(5-фторпіримідин-4-іл)аміно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-6-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65, 75)-6,7-диметил-3-(2-оксоїмідазолідин- 1 -іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65, 75)-6,7-диметил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(3-бензоїл-5-оксо-імідазолідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл/|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід; (65)-М-І(6-(дифторметил)-5-фтор-2-піридил/|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-б-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(2,4-діоксо-1Н-піримідин-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(2,4-діоксопіримідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-оксо-3-піримідин-2-іл-імідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- бо трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-І(5-«трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-І(5-«трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-(1-метилімідазол-2-іл)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-тіазол-5-іл-піролідин- 1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-тіазол-2-іл-піролідин- 1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-метил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-«гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-
Зо 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(2-(трифторметил)-4-піридилі/-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-оксо-3,За, б,ба-тетрагідро-1 Н-фурої|3,4-с|пірол-5- іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-етил-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(8-оксо-2-окса-7-азаспіро|4.4|Інонан-7-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-метилсульфоніл-2-оксо-піролідин-1-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-гідрокси-2-оксо-1-піперидил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4--«метилсульфонілметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-((метил(метилсульфоніл)аміно|метил|-2-оксо-піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-феніл-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(4-(1-гідрокси-1-метил-етил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ацетамідо-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-(метансульфонамідо)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-Іметил(метилсульфоніл)аміно|-2-оксо-піролідин- 1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 60 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
Зо
(65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксопіролідин-1-іл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-метил-М-(11-(65)-6-метил-5-І|(3,4,5-трифторфеніл)карбамоїлі-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-іл|!оксазол-5-карбоксамід;
М-метил-М-(11-(65)-6-метил-5-І|(3,4,5-трифторфеніл)карбамоїлі-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-іл|!оксазол-4-карбоксамід;
М-метил-М-(11-(65)-6-метил-5-І|(3,4,5-трифторфеніл)карбамоїлі-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-іл|оксазол-2-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксооксазолідин-З-іл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(З3-оксоморфолін-4-іл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,ва-тетрагідро-1 Н-імідазої5,1-
СІ «Доксазин-2-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,ва-тетрагідро-1Н-імідазої|5,1-с|/1,оксазин-2-іл)-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-хлор-4-піридил)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-М-(2-(трифторметил)-4-піридил|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4А)-2-оксо-4-феніл-оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-((45)-2-оксо-4-феніл-оксазолідин-З3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-феніл-імідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-
Зо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4,4-диметил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспіро|(2.4)гептан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспіро|3.Яоктан-7-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
Метил-6-(65)-6-метил-5-І((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|З.4|октан-2-карбоксилат; етил 6-(65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|З.4|октан-2-карбоксилат; (65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-піролідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4|Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-(оксазол-2-карбоніл)-7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4Я|октан-б-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(7-оксо-2-піримідин-2-іл-2,6-діазаспіро|3.4октан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксоіндолін-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(1-оксоизоіндолін-2-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-оксо-7Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(гідроксиметил)піразол-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(метоксиметил)піразол-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-феніл-оксазолідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- бо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(2-піридил)оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(4-піридил)оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(З-піридил)оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-оксазол-4-іл-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(2-метилоксазол-5-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(2-метилоксазол-4-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(З-піридил)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-оксазол-4-іл-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-піридил)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(4-піридил)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1-піперидил)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-4-«гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1 -іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-
Зо дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(З-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенілі/|-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(гідроксиметил)-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(метил(піримідин-2-іл)ламіно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксооксазолідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксоіїмідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-|((35)-3-метил-5-оксо-морфолін-4-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-6-метил-3-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(3-ацетил-5-оксо-імідазолідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-((45)-4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- бо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-((45)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(45)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-((45)-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-(5-фторпіримідин-2-іл)окси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(2-гідроксіетил(метил)карбамоїл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І4-((2-гідрокси-1,1-диметил-етил)карбамоїл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І4-((35)-3-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І4-(ЗА)-З-гідроксипіролідин-1-карбоніл)|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(З-гідроксиазетидин-1-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(диметилкарбамоїл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піролідин-1-карбоніл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(оксазол-2г-ілкарбамоїл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І4-(2,2-диметилморфолін-4-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-
Зо трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-І4-(28)-2-метилморфолін-4-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(25)-2-метилморфолін-4-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(4-Ітранс-2,6-диметилморфолін-4-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-Іцис-2,6-диметилморфолін-4-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(4-(3,3-дифторпіролідин-1-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(метил(оксазол-2-іл/укарбамоїл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(4-(3,3-дифторпіролідин-1-карбоніл)-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І4-(44-дифторпіперидин-1-карбоніл)-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(25)-2-оксазол-5-іл-о--оксо-морфолін-4-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5- бо трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-(5-(6-хлор-3-піридил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(5-(5-фтор-2-піридил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І5-(6-фтор-2-піридил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(1-метилпіразол-4-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-піримідин-5-іл-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І4-(5-фторпіримідин-2-іл)аміно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4А)-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(ЗА, 4Н)-3,4-дигідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(3З-гідрокси-4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-ЗН-піроло|3,2-с|Іпіридин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(6-оксо-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(3-ціано-2-метил-5-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5-гідрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспіро|3.октан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(8-гідрокси-7-оксо-6-азаспіро|3.октан-б-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7-
Зо дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(7-гідрокси-6-оксо-5-азаспіро/2.4гептан-5-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(35, 4Н)-3,4-дигідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(35, 4н8)-3-гідрокси-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-метил-5-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-2В, ЗА, 45)-4-гідрокси-2-метил-5-оксо-3-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-6-метил-
М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-піримідин-2-іл-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(З-гідрокси-2-оксо-4-феніл-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(55)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл|-6-метил-М-(3,4,5трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; і (65)-3-(58)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл|-б-метил-М-(3,4,5трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер.
Синтез
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути одержані будь-якими загальноприйнятими способами. Відповідні способи синтезу цих сполук, а також вихідні матеріали представлені в схемах нижче і в прикладах. Всі замісники, зокрема з К' по КУ, мають значення, визначені вище, якщо не вказано інше. Крім того, і якщо явно не вказано інше, то все реакції, умови реакцій, скорочення і символи мають значення, добре відомі фахівцям в галузі бо органічної хімії.
Схема 1
Мете! чу:а ІРІМОСІ Мете! х М. ко М Мово РОВРІп о ВАК М
Хе АХ
З
МО мав м в
Вос Вос ІМ Вос
І ШІ
ВІ ВУМН В'-В(ОоН
Мете: Де! ї 2 7 ї 2 ту о е
М у ве
МІ Вос Вос
У п) н (3 не (г) ВИМН, (г) ВеМНн,
Ме! ч:-0
Ц 2 7 у 2
М в! ве ню"бо ню о ви 14
У Кк МІ
А» ї Кб незалежно вибрані серед наступних замісників: Н, С:-валкіл, гетероцикліл, Сз- 7циклоалкіл, С:-валкілкарбоніл, гетероциклілкарбоніл і Сз7циклоалкілкарбоніл; або Е: і КЕ разом з атомом азоту приєднані для формування 3-7-членного гетероціклілу, такого як, але не обмежуючись ними, піролідиніл, піперидиніл, оксопіролідиніл, морфолініл і оксоморфолініл. КК" являє собою арил або гетероарил.
Як показано на схемі 1, синтез сполук даного винаходу починали з біциклу ЇЇ, який обробляли йодуючими реагентами, такими як М-йодосукцинімід, одержуючи йодид І. Біцикл ЇЇ бромували відповідними бромуючими реагентами, такими як МВ5, одержуючи відповідний бромід, який використовували в подальших реакціях, проілюстрованих з йодидом І.
Каталізована паладієм реакція Сузукі-Міяури між йодидом Ш ії борною кислотою К'/-В(ОН)г давала проміжний продукт М (Виспуад, 5. Г.. еї аІ. Асс Спет Кез. 2008, 41, 1461). Проміжний продукт М одержували з борної кислоти пінаколового ефіру ІМ і необхідного галогеніду, К/- галогеніду, при цьому борної кислоти пінаколовий ефір ІМ одержували відповідно відомій процедурі (Веїпеї, Р. А. еї аЇ. Тетрапедгоп 2012, 68, 5434) шляхом взаємодії йодиду ПП з реагентом Гріньяра, таким как іРгМОСсІі, і складного ефіру борної кислоти, такого як іІРГОВРІП.
Зняття захисту з проміжного продукту М в кислих умовах, таких як НСІ в ЕОАс і ТЕА в ДХМ, з наступним формуванням сечовини з аміном БК"МНе» в присутності еквіваленту фосгену, такого як трифосген і карбонілдіїмідазол, дає кінцеву сполуку МІ. В зазначеній вище реакції формування сечовини використовували відповідний ізоціанат або фенілкарбамат (Радіуа, К. .). єї а. Ого І ей. 2012, 14, 2814 і посилання, наведені в даному документі). З іншого боку, каталізована міддю реакція сполучення йодиду ПІ з аміном або амідом К"ВУМН давала проміжний продукт МІЇ, який потвм перетворювали в кінцеву сполуку МІ шляхом використання відповідних способів формування сечовини, зазначених вище.
Схема 2:
Ух - пе. Ок В Во ІРИМОСІ о в км. ок вн, З ІРОВРІп вих
То. - СИ До СД м мов Моск !
Вос небо небо т т це
Кк ІХ Кк Х в"В(ОН), | В"-Наїіде
Уа ї ле
М нмбзо
А
Км
В" являє собою арил або гетероарил.
Альтернативно, сполуку МІ одержували згідно шляху синтезу, вказаному в схемі 2. Так, йодид ІЇЇ спочатку перетворювали в сечовину ЇХ шляхом використання відповідних способів формування сечовини, згаданих вище. Потім сечовину ІХ вводили в реакцію з борною кислотою
В"-В(ОН)»г, одержуючи сполуку МІ в присутності паладієвого каталізатора, або перетворювали в складний ефір борної кислоти Х за допомогою відомої процедури, згаданої вище. Реакція
Сузукі-Міяури Х з потрібним галогенідом давала сполуку МІ.
Даний винахід також відноситься до процесу одержання сполуки формули (І), що включає реакцію: (а) реакцію сполуки формули (УМ), ч-а
М ер я
Вос (М), з кислотою з подальшим формуванням сечовини з аміном В"МН» в присутності еквіваленту фосгену; (р) реакцію сполуки формули (МІЇ), ч-а
Д 2 тер я
Вос (МІ), з кислотою з подальшим формуванням сечовини з аміном В"МН» в присутності еквіваленту фосгену; (с) реакцію сполуки формули (ІХ),
Зб ч-а ща м небо 14
Кк (ІХ), з В'-В(ОН)»; (4) реакцію сполуки формули (Х),
Ф) ха 2 вх Кк ред: м небо 14
Кк (Х), з галогенідом через реакцію Сузукі-Міяури; або де К-, ВЗ, В" визначені вище; В: і КУ незалежно вибрані серед наступних замісників: Н,
Сі-валкіл, Сі-вгетероалкіл, Сзеєциклоалкіл, С:-валкілкарбоніл, С:-вгетероалкілкарбоніл, Сз. вциклоалкілкарбоніл і Сзєгетероциклоалкілкарбоніл; або Кз і КЄ разом з атомом азоту приєднані для формування 3-7-членного гетероціклілу, такого як, але не обмежуючись ними, піролідиніл, піперидиніл, оксопіролідиніл, морфолініл і оксоморфолініл; К/ являє собою арил або гетероарил.
На етапі (а) і (Б) кислота може являти собою, наприклад, НСІ в ЕЮАс і ТРА в ДХМ; еквівалент фосгену може являти собою, наприклад, трифосген і карбонілдіїмідазол.
На етапі (4) зазначений галогенід може являти собою В'-галогенід.
Сполука формули (І), вироблена згідно із зазначеним вище процесом, також є об'єктом даного винаходу.
Фармацевтичні композиції або медикаменти
Інше втілення пропонує фармацевтичні композиції або медикаменти, що містять сполуки згідно з даним винаходом і терапевтично інертний носій, розчинник або ексципієнт, а також способи використання сполук згідно з даним винаходом для виготовлення таких композицій і медикаментів. В одному прикладі сполуки формули (І) можна зібрати до складу шляхом змішування при температурі навколишнього середовища, при відповідному рН і з бажаним ступенем чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, які Є нетоксичними для реципієнтів в використовуваних дозах і концентраціях в галеновій формі, що вводиться. рн композиції залежить в основному від конкретного застосування і концентрації сполуки, але переважно знаходиться в межах від приблизно З до приблизно 8. В одному прикладі сполуку формули (І) зібрано до складу в ацетатному буфері при рН 5. В іншому втіленні сполуки формули (І) є стерильними. Сполуки можна зберігати, наприклад, у вигляді твердої або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованої композиції або у вигляді водного розчину.
Композиції збирають, дозують і вводять в відповідності з належною медичною практикою.
Фактори, які підлягають розгляду в цьому контексті, включають конкретне порушення, яке лікують, конкретного ссавця, що піддається лікуванню, клінічний стан окремого пацієнта, причину порушення, місце доставлення агента, спосіб введення, схему введення та інші фактори, відомі практикуючим лікарям. "Ефективна кількість" сполуки, що вводиться, буде визначатися такими міркуваннями і є мінімальною кількістю, необхідною для супресії сироваткових рівнів ДНК НВУ, або сероконверсії НВело в НВеАб, або втрати НВ5АЯд, або нормалізації рівнів амінотрансферази і поліпшення гістології печінки. Наприклад, така кількість може бути нижче кількості, що є токсичною для нормальних клітин або для організму ссавця в цілому.
В одному прикладі фармацевтично ефективна кількість сполуки згідно з даним винаходом, що вводиться парентерально в одній дозі, буде знаходитися в діапазоні приблизно від 0,01 до 100 мг/кг, альтернативно приблизно від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта на день, при цьому типовий вихідний діапазон використовуваної сполуки становить від 0,3 до 15 мг/кг/день. В іншому втіленні пероральні стандартні лікарські форми, такі як таблетки і капсули, переважно містять від приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг сполуки згідно з даним винаходом.
Сполуки згідно з даним винаходом можна вводити будь-якими відповідними способами, включаючи пероральне, місцеве (в тому числі трансбукальне і під'язикове), ректальне, вагінальне, трансдермальне, парентеральне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньолегеневе, внутрішньошкірне, інтратекальне, епідуральне і інтраназальне, а також внутрішньоосередкове введення, якщо бажано місцеве лікування. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне або підшкірне введення.
Сполуки згідно з даним винаходом можна вводити в будь-якій зручній для введення формі, такій як таблетки, порошки, капсули, розчини, дисперсії, суспензії, сиропи, спреї, супозиторії, гелі, емульсії, пластирі і т.д. Такі композиції можуть містити компоненти, які зазвичай використовуються в фармацевтичних препаратах, наприклад, розчинники, носії, модифікатори рН, підсолоджувачі, агенти, що збільшують об'єм, і додаткові активні агенти.
Типовий склад одержують шляхом змішування сполуки відповідно до даного винаходу з носієм або ексципієнтом. Відповідні носії і наповнювачі добре відомі фахівцям в даній області і докладно описані, наприклад, в Апзеї, Номжмага сС., єї аї., Ап5еї!5 Рпаптасешіса! Юозаде ЕБогт5 апа Огид Оевїїмегу Зувзієтв. РпйПадеї!рпіа: І ірріпсоїї, УМШатв 8 УМіїКіп5, 2004; Сеппаго, Агопво В., еї аі. Ветіпдаюп: ТНе 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу. Рпїааеї!рніа: Гірріпсой, ММ Шатв 8 УМІКіп5, 2000; ії Воже, Ваутопа б. НапароокК ої Рнаптасеціїіса! Ехсіріепіб. Спісадо, Рнаппасешісаї! Ргезв, 2005. Дані композиції також можуть включати один або більше ніж один з буферів, стабілізуючих агентів, поверхнево-активних речовин, змочуючих агентів, змащувальних агентів, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, криючих агентів, агентів, що забезпечують ковзання, технологічних добавок, барвників, підсолоджувачів, віддушок, ароматизаторів, розріджувачів та інших відомих добавок для забезпечення витонченого представлення лікарського засобу (тобто сполуки згідно з даним винаходом або його фармацевтичної композиції) або сприяння виробництву лікарського препарату (тобто медикаменту).
Прикладом відповідної пероральної дозованої форми є таблетка, яка містить приблизно від 0,1 до 1000 мг сполуки згідно з даним винаходом, що складається приблизно з 30-90 мг безводної лактози, приблизно 5-40 мг натрію кроскармелози, приблизно 5-30 мг
Зо полівінілпіролідону (РУР) КЗО і приблизно 1-10 мг стеарату магнію. Порошкоподібні інгредієнти спочатку змішують разом, а потім змішують з розчином РМР. Одержану композицію можна висушити, гранулювати, змішати зі стеаратом магнію і спресувати в таблетовану форму з використанням звичайного обладнання. Приклад аерозольної композиції може бути одержаний шляхом розчинення сполуки згідно з даним винаходом, наприклад, від 5 до 400 мг, в потрібному буферном розчині, наприклад, фосфатному буфері, додавання агента, що модифікує тонічність, наприклад, солі, такої як хлорид натрію, якщо це необхідно. Розчин може бути профільтрованний, наприклад, з використанням фільтра з розміром пір 0,2 мкм, для видалення домішок і забруднювачів.
Отже, одне з втілень включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або її стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль. Інше втілення включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або її стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом.
Показання і способи лікування
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть інгібувати синтез ДНК НВМУ і зменшувати рівні ДНК НВУ. Відповідно, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані для лікування або профілактики інфекції НВМ.
Даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) для лікування або профілактики інфекції НВМ.
Застосування сполуки формули (І) для одержання медикаментів, які використовуються в лікуванні або профілактиці захворювань, які пов'язані з інфекцією НВМ, є об'єктом даного винаходу.
Даний винахід відноситься, зокрема, до застосування сполуки формули (І) для одержання медикаменту для лікування або профілактики інфекції НВМ.
Інше втілення включає спосіб лікування або профілактики інфекції НВМ, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), її стереоізомеру, таутомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі.
Приклади
Даний винахід можна зрозуміти більш повно завдяки посиланням на наступні приклади. Тим не менш, вони не повинні тлумачитися як обмежуючі об'єм даного винаходу. бо Скорочення, які використовуються в даному документі, є наступними:
ПІРЕА: М, М-діїзопропілетиламін
ДХМ: дихлорметан
ЕА або ЕОАСс: етилацетат
ЕСвхо: ефективна концентрація, яка дає 50 95 максимально можливої відповіді
ЕОСІ 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
НАТИ: 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-В|Іпіридинію З-оксид гексафторфосфат
НОВТ: гідроксибензотриазол
ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія
ІРОВРІП: 2-ізопропіл-4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2|діоксаборолан
РХМС рідинна хроматографія-мас-спектроскопія хв: хвилина(и)
МО: мас-спектрометрія
М5СІІ: метансульфонілхлорид
МВ: М-бромсукцинімід
МІ: М-йодосукцинімід
РЕ: петролейний ефір препаративна ВЕРХ: препаративна високоефективна рідинна хроматографія препаративна ТІ С: препаративна тонкошарова хроматографія
ЗЕС: надкритична флюїдна хроматографія
ТЕА: триетиламін рокМА: прегеномна РНК
ОРСЕ: кількісна полімеразна ланцюгова реакція м/м об'ємне співвідношення
Загальні експериментальні умови
Проміжні продукти і кінцеві сполуки очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням одного з таких інструментів: ї) система Віоїаде 5РІ1 і модуль Оцай 12/25 Сапгідде. ії) інструмент для комбінованої флеш-хроматографії ІЗСО. Марка силікагелю і розмір пір: ї) КР-БІЇ. 60 А, розмір часток: 40-60 мкм; ії) СА5 рег. Мо: силікагель: 63231-67-4, розмір часток: силікагель 47-60
Зо мікрон; ії) 2СХ від Оіпддао Наїіуапд Спетісаї Со., Па, розмір пір: 200-300 або 300-400.
Проміжні продукти і кінцеві сполуки очищали шляхом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою з використанням колонки Х Вгідде"М Регр С18 (5 мкм, ОВО"М 30 х 100 мм) або колонки
ЗМЦпрРіге"М Регр С18 (5 мкм, ОВОТМ 30 х 100 мм). Система очищення Умаїег5 АшоР (колонка:
ХВгідде"М Ргер-С18, 30 х 100 мм, пристрій для пробопідготовки Затріє Мападег 2767, насос
Ритр 2525, детектор: Місготавз5 20) ії ОМ 2487, система розчинників: ацетонітрил і 0,1 96 амонію гідроксид у воді). Для хірального ЗЕС-розділення проміжні продукти розділяли на хіральній колонці (Оаїсеї! спігаІрак ІС, 5 мкм, 30 х 250 мм) за допомогою системи МешШег Тоїедо ЗЕС-
Мийідгат ПІ, система розчинників: 95 95 СО?» і 5 95 ІРА (0,5 95 ТЕА в ІРА), зворотний тиск 100 бар,
УФ-детекція при 254 нм.
Спектри ГС/М5 одержували з використанням І С/М5 (Умаїеге"М АЦіапсе 2795-Містотав5 70), умови І С/М5 були наступними (час роботи 6 хвилин):
Кислі умови: А: 0,1 95 мурашина кислота в НгО; В: 0,1 95 мурашина кислота в ацетонітрилі;
Основні умови: 0,05 95 МНз в Нео; В: ацетонітрил;
Нейтральні умови: А: Нео; В: ацетонітрил.
Мас-спектри (М5): зазвичай показані тільки іони, які вказують на вихідну масу, і якщо не зазначено інше, то іон зазначеної маси являє собою іон позитивної маси (МН).
Спектри ядерно-магнітного резонанса (ЯМР) одержували з використанням ВгиКег Амапсе 40ОМГц.
Реакції що проводяться за допомогою мікрохвильового опромінення, проводили в мікрохвильовому синтезаторі Віоїаде Іпіатг 5іху.
Всі реакції, пов'язані з чутливими до повітря реагентами, проводили в атмосфері аргону.
Реактиви використовували в тому вигляді, в якому вони були одержані від комерційних постачальників, без подальшого очищення, якщо не вказано інше.
Наступні приклади наведені для ілюстрації даного винаходу, але не повинні тлумачитися як обмежуючі об'єм даного винаходу.
Приклади одержання
Даний винахід буде зрозуміло більш повно за допомогою наступних прикладів. Тим не менш, вони не повинні тлумачитися як обмежуючі об'єм даного винаходу.
Приклад 1: бо 3-(4-фторфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
Сн, (а ро ни і З
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Вас. я Во и - 1,2-аміноетанол о, я ше ак | Уч !
Отче потім МавН | з Мас ЕМ | и Ман й ль - НМоюу -Л8 -- --яю - НМА --- . рр
МОМ 2 во | ром Ї МЕ ж А р ан ОМ іа 16 їс
І 1 - м Боби нсумеон яті
Во зт М , ї зр Ч Сум ну чех, ий ---- о - с«'РА6- ЄйХ -яВе «й ми хом зи -В
Месм 1 їв " он воля Боя в -М ек мон ви т он ТЕТ, 7 і
Щ І Кен лем р | 4 пише ан
Ї і м м ее: зе. Й і м -н А Аї::ААЯА Р(иЖЗУ Р М» й | ії -щУ май тя р ; син
ОЙ РЩРРАЬ СьЬСО, о в М "7 лит
ЕТя нн діоксан АНО 4
Етап 1: Одержання трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-(1Н-піразол-5-ілметил)карбамату (сполука 15)
До розчинуу 1Н-піразол-5-карбальдегіду (сполука Та, 54,0 г, 562,5 ммоль) в Меон (300 мл) додавали 2-аміноетанол (41,2 г, 675 ммоль), і реакційну суміш струшували при 25 "С протягом 1 г. Потім додавали Мавна (25,9 г, 675,0 ммоль) при 0 "С і реакційну суміш струшували протягом ще 1 г. До реакційної суміші додавали Н2гО (300 мл) і ВосгО (147,1 г, 675,0 ммоль), потім одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г ї екстрагували за допомогою ЕЮАс (600 мл). Органічний шар сушили над Ма250», фільтрували і концентрували.
Осад очищали шляхом колонкової хроматографії (евлююючи за допомогою 20 95-50 96 ЕОАсС в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 16 (80 г) у вигляді безбарвного масла. РХМС (МАН): зЗ20.
Етап 2: Одержання 2-Ігрет-бутоксикарбоніл(1 Н-піразол-5- ілметил)аміно|єтилметансульфонату (сполука 1с)
До розчину трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-(1 Н-піразол-5-ілметил)укарбамату (сполука 16, 80,0 г, 117,2 ммоль) і ЕВМ (100,5 г, 995,6 ммоль) в ДХМ (800 мл) повільно додавали М5СЇ (57,3 г, 497,8 ммоль) при 0 "С. Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г, промивали водою (500 мл), насиченим сольовим розчином (500 мл) і сушили над Ма»50Оа.
Органічний шар концентрували, одержуючи сполуку 1с (100 г, неочищену), яку використовували безпосередньо на наступному етапі.
Етап 3: Одержання трет-бутил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 194)
До о орозчину / 2-Ігрет-бутоксикарбоніл(1 Н-піразол-5-ілметил)аміно|Їетилметансульфонату (сполука 1с, 100,0 г, 313,4 ммоль) в ДМФА (М, М-диметилформамід) (1000 мл) частинами додавали МаН (15,0 г, 376,2 ммоль) при 0"С. Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г, переливали в воду (2000 мл) і двічі екстрагували за допомогою
ЕТАс (1000 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг25О4 і потім концентрували, одержуючи сполуку та (18,0 г). РХМС (МН): 224.
Етап 4: Одержання трет-бутил-3-йодо-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука Те)
До розчину трет-бутил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 14, 3,3 г, 14,8 ммоль) в СНзСМ (40 мл) повільно додавали МІЗ (5,0 г, 22,1 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 16 г і потім розводили ЕТАс (50 мл) і промивали насиченим сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над Маг250х і концентрували. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 10 96-80 95 ЕІОАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 1е (4,8 г) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 350. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 7,53 (5, 1 Н), 4,53 (бг, 2 Н), 4,20 (1, 9-5,27 Гц, 2 Н), 3,89 (І, У-5,14 Гц, 2 Н), 1,53 (5, 9 Н).
Етап 5: Одержання 3-йодо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 11)
Розчин трет-бутил-3-йодо-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 16, 4,2 г, 12 ммоль) в НСМеон (30 мл) струшували при кімнатній температурі протягом З г.
Реакційну суміш концентрували, одержуючи сполуку 11 (4 г) у формі солі НСІ у вигляді світло- жовтої твердої речовини. РХМСО (М.Н): 250.
Етап 6: Одержання З-йодо-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (сполука 1П)
До розчину З3-йодо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1, 4 г, 14 ммоль) в
ДХМ (40 мл) додавали ізоціанатобензол (2,5 г, 21 ммоль) і ЕЇзМ (4,25 г, 42 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г і потім концентрували в вакуумі. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 20 9555095 ЕЮАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 1п у вигляді білої твердої речовини (4,8 г). РХМС (МАН): 369.
Етап 7: Одержання /3-(4-фторфеніл)-М-феніл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксаміду (Приклад 1):
До розчину З-йодо-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-о-карбоксаміду (сполука 1Н, 0,1 г, 0,3 ммоль) в діоксані/воді (10 мл, 10:1, м/м) додавали (4-фторфеніл)борну кислоту (40 мг, 0,3 ммоль), Ра(РРиз)а« (10 мг, 0,1 ммоль) і С52СОз (195 мг, 0,6 ммоль). Реакційну суміш струшували при 70 "С протягом 16 г в атмосфері азоту і потім концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 1 у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Ман): 337. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б ррт 7,70 (5, 1Н), 7,40-7,30 (т, 6Н), 7,17-7,08 (т, ЗН), 6,45 (Бі. 5, 1Н), 4,88 (5, 2Н), 4,37 (І, 95,3 Гц, 2Н), 4,05 (І, 9-54 Гц, 2Н).
Приклад 2:
М, З-дифеніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід - М о і у он
Одержання сполуки прикладу 2:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою фенілборної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку прикладу 2 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (МАН): 319. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-4д6 (диметилсульфоксид)) б ррт 8,90 (5, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 7,51-7,38 (т, 6Н), 7,30-7,20 (т,
ЗН), 6,97 (т, 1Н), 4,95 (5, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 4,01 (т, 2Н).
Приклад 3: 3-(3-фторфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
Е М
А
СУ о,
Я
Одержання сполуки прикладу 3:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (3-фторфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)/борної кислоти. Сполуку прикладу З одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М--НУ): 337. ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б ррт 7,75 (5, 1Н), 7,46-7,31 (т, 5Н), 7,18-6,97 (т, 4Н), 6,47 (5, 1Н), 4,91 (в, 2Н), 4,37 (І, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,06 (ї, 9У-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 4: 3-(З-хлорфеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід сі М та о о. дм в) й
Одержання сполуки прикладу 4:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (З-хлорфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)/борної кислоти. Сполуку прикладу 4 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М--Н"): 353. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б ррт 7,75 (5, 1Н), 7,41-7,29 (т, 7Н), 7,25 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,13 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 4,91 (5, 2Н), 4,38 (І, 9У-5,3 Гц, 2Н), 4,06 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 5:
М-феніл-3-ІЗ-«(трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Е
Е ій -М і
М.М у ІЗ он
Одержання сполуки прикладу 5:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (З-трифторфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Приклад 5 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 387. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,89 (5, 1Н), 7,79-7,71 (т, 2Н), 7,69-7,56 (т, 2Н), 7,38 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,29 (Ї, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,11-7,03 (т, 1Н), 6,47 (5, 1Н), 5,03 (5, 2Н), 4,33 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 4,12 (1, 9-53 Гц, 2Н).
Приклад 6: 3-(2-фторфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
Е
-М х
ОО я, дм в) Нн
Одержання сполуки прикладу 6:
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (2-фторфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Приклад 6 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МАН): 337. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ- а) ррт 7,76 (5, 1Н), 7,35 (т, 6Н), 7,26-7,16 (т, 2Н), 7,11 (І, 9-6,9 Гу, 1Н), 6,47 (5, 1Н), 4,81 (5, 2Н), 4,40 (І, 9-54 Гу, 2Н), 4,09 (ї, 9У-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 7: 3-(2-хлорфеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
СІ
) я х хх В
С он
Одержання сполуки прикладу 7:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (2-хлорфеніл)/борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Приклад 7 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 353. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ- а) б ррт 7,70 (5, 1Н), 7,55-7,49 (т, 1Н), 7,38-7,29 (т, 7Н), 7,11 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 6,45 (Бг. 5, 1Н), 4,74 (5, 2Н), 4,42 (І, 9-53 Гц, 2Н), 4,09 (І, 9У-5,3 Гц, 2Н).
Приклад 8:
М-феніл-3-(2-(трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Е
Й Е
-М х хх В : у. он
Одержання сполуки прикладу 8:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (2-трифторфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Приклад 8 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 387. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ- а) б ррт 7,81 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,64-7,50 (т, ЗН), 7,36-7,29 (т, 5Н), 7,10 (5, 1Н), 6,33 (5, 1Н), 4,59 (5, 2Н), 4,39 (Її, 9У-5,4 Гц, 2Н), 4,06 (І, 9У-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 9: 1-(4-фторфеніл)-М-феніл-б,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід - т М
З с То,
Е у-м з
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
он ден В.
Вес. ОД
НМ туяє», о Восо, ФІРЕА ЗК ша МІ Вос й ше Ел
М й У--- М я ---353-Н щ мой - - - пом мМесм щ РаЕРН. КСО,
За Я зе дюоксан Н.О
М- сддИтнн М - рун, А. вид», т і ЇЇ сто Гук М. в Я немеоно 00 ТЖ се ЧИНИ ШИ НА оо рем о и за Зе е
Етап 1: Одержання трет-бутил-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксилату (сполука 95)
До розчину 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразину (сполука За, 3,7 г, ЗО ммоль) і ОІРЕА (11,6 г, 90 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали ВосгО (7,2 г, 33 ммоль) при 0 "С. Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г ії потім концентрували і очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 30 955100 906 ЕАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 95 (4,7 г) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 224.
Етап 2: Одержання трет-бутил-1-йодо-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксилату (сполука 9с)
До розчину трет-бутил-6,в8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксилата|піразину (сполука 9Б, 4,6 г, 21 ммоль) в СНзСМ (50 мл) додавали МІЗ (5,6 г, 2,5 ммоль), і потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 48 г і потім концентрували, а осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 10 9558095 ЕЮАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 9с (5 г) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (МАН): 350.
Етап 3: Одержання трет-бутил-1-(4-фторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксилату (сполука За)
До суміші трет-бутил-1-йодо-6,8-дигідро-5Н-імідазо(1,5-а|Іпіразин-7-карбоксилату (сполука
Ос, 1,1 г, З ммоль), (4-фторфеніл)борної кислоти (630 мг, 4,5 ммоль) і К2СОз (1,2 г, 9 ммоль) в діоксані/воді (10 мл, 5:11, м/м) додавали РаА(РРИз). (150 мг, 0,015 ммоль) в атмосфері Му».
Реакційну суміш струшували при 80 "С протягом 12 г і потім концентрували. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 10 95550 96 Е(ОАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 94 (550 мг). РХМС (МН): 318.
Етап 4: Одержання 1-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразину (сполука 9є)
Розчин трет-бутил-1-(4-фторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксилату (сполука 94, 550 мг, 1,7 ммоль) в НСИМеон (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 9е (400 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо без додаткового
Зо очищення на наступному етапі. РХМСО (М.Н): 236.
Етап 5: Одержання 1-(4-фторфеніл)-М-феніл-б,в8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксаміду (Приклад 9)
До розчину 1-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразину (сполука 9е, 88 мг, 0,4 ммоль) і ЕВМ (204 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали ізоціанатобензол (96 мг, 0,8 ммоль), і потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчин видаляли в вакуумі, і осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи 1-(4-фторфеніл)-
М-феніл-б,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід (Приклад 9, 20 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 337. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б ррт 8,85 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,71-7,62 (т, 2Н), 7,48-7,44 (т, 2Н), 7,29-7,22 (т, 4Н), 7,04-6,92 (т, 1Н), 4,95 (в, 2Н), 4,18- 4,14 (т, 2Н), 3,92-3,88 (т, 2Н).
Приклад 10: 3-(4-фторфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-триазоло(1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М--М х кед
З
М,
Д-н (в) Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: он дич В. ви тон тя Воб, о в. Ве С ЇЇ
НМ ТЕ, ВБос.О, БІРЕА т В чава бор во ком: нини Си -- 9 64-5х ром Месм 70 РЖРАВА, КСО, ба ть с діоксан/Ню м-м вк й пани А. ме й що СА ре дет». А ій
Ех Я ї і нсимМеОН і ти в-хх її и й в --26 ит хх Е ; ше СОМИ (вк бо-- ся рот 7 пе н я м щи
Н
104 їде їв
Етап 1: Одержання трет-бутил-6б,7-дигідро-4Н-триазоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 10Б)
До розчину 4,5,6,7-тетрагідротриазоло|1,5-а|піразину (сполука 10а, 3,7 г, 30 ммоль) і ОІРЕА (11,6 г, 90 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали ВосгО (7,2 г, 33 ммоль) при 0 "С, і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г. Реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом колонкової хроматографії (єлююючи за допомогою 30 90510095 ЕЮАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 105 (4,7 г) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Мане): 225.
Етап 2: Одержання трет-бутил-3-бром-6,7-дигідро-4Н-триазоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 10с)
До розчину трет-бутил-б,7-дигідро-4АН-триазоло|1,5-а|піразин-о-карбоксилату (сполука 106, 4,6 г, 21 ммоль) в СНІзСМ (50 мл) додавали М-бромсукцинімід (МВ5, 5,6 г, 2,5 ммоль), і потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 48 г. Реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 10 95-80 96 ЕТЮАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 10с (5 г) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (МН): 351.
Етап 3: Одержання трет-бутил-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-триазоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 104)
До суміші трет-бутил-3-бром-6,7-дигідро-4Н-триазолої|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 10с, 1,1 г, З ммоль), (4-фторфеніл)борної кислоти (630 мг, 4,5 ммоль) і К»2СОз (1,2 г, 9 ммоль) в діоксані/воді (10 мл, 5:11, м/м) додавали РА(РРИз)4 (150 мг) в атмосфері М». Реакційну суміш струшували при 80 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 10 95550 96 Е(ОАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 104 (550 мг). РХМС (МН): 319.
Етап 4: Одержання 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротриазоло|1,5-а|піразину (сполука 10еє)
Розчин трет-бутил-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-триазоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату
Зо (сполука 104, 550 мг, 1,7 ммоль) в НСІ/Меон (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 10е (400 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (МН): 219.
Етап 5: Одержання /3-(4-фторфеніл)-М-феніл-б6,7-дигідро-4Н-триазоло|1,5-а|піразин-5- карбоксаміду (Приклад 10)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 9 за допомогою 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротриазоло|1,5-а|піразину (сполука 10е) замість 1-
(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,5-а|піразину (сполука 9е). Сполуку прикладу 10 одержували у вигляді білої твердої речовини (45 мг). РХМС (МН): 338. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-4ав) б ррт 8,92 (5, 1Н), 7,83-7,76 (т, 2Н), 7,46 (а, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,36 (І, У-8,8 Гц, 2Н), 7,27 (, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,03-6,96 (т, 1Н), 5,05 (5, 2Н), 4,51 (І, 9У-5,3 Гц, 2Н), 4,03 (Її, 9-53 Гц, 2Н).
Приклад 11: 3-(4-фторфеніл)-М-ІЗ-«трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід --М х хо М ; ух і
Хм Е (о) Нн Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою е: он роя В ;
ОМ ее
Вос ке - ше нн р нсумеоно
М овов ія зи ТМ РІРРАД. КСО, ях ра вт 4е діоксаніно іа с с її Е чи: М -- н М их ке І й- !
Ех щі М с са М і й Ш З Ще й Е А ІЙ й Й 7 - Я | ї Що щі і
І трифостен ; | Й Е нн І я Ас г рак я ром ат Ще й І нь Це й
Етап 1: Одержання трет-бутил-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 11а)
До суміші трет-бутил-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука
Те, 1,1 г, З ммоль), (4-фторфеніл)борної кислоти (630 мг, 4,5 ммоль) і К»2СОз (1,2 г, 9 ммоль) в діоксані/воді (10 мл, 5:1, м/м) додавали Ра(РРз)4 (150 мг) в атмосфері М»г. Реакційну суміш струшували при 80 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом колонкової хроматографії, одержуючи сполуку 11а (550 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (М.Н): 318.
Етап 2: Одержання 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165)
Розчин трет-бутил-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 11а, 550 мг, 1,7 ммоль) в НСІ/МеОнН (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 116 (400 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (М--НУ): 218.
Етап 3: Одержання М-(2-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксаміду (Приклад 11)
До суміші З3-(«трифторметил)аніліну (64 мг) і СІРЕА (0,1 мл) в ДХМ (5 мл) додавали трифосген (36 мг). Після струшування протягом 10 хвилин при комнатній температурі до реакційної суміші додавали 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин (сполука 116, 50 мг). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г, потім
Зо розводили ЕОАс (10 мл), промивали водою (5 мл) і насиченим сольовим розчином (5 мл).
Органічний шар концентрували, і осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 11 (50 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Ман): 405. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,21 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,74 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,54-7,46 (т, ЗН), 7,35-7,22 (т, ЗН), 4,95 (5, 2Н), 4,24 (І, 9У-5,0 Гц, 2Н), 4,02 (І, 9-51 Гц, 2Н).
Приклад 12:
М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-8-(4-фторфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-карбоксамід со є.
Е СІ ох
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: - маон мин - су меон/н,о КН С с мнубн у с 3 й оо ЕОСІ, НОВІ Е о ще Е ог тон ОІРЕА, ОМЕ -3 1г2а 126 12с 7омн в - по М І АН, ТНЕ - во, 4 ман, тне с п.п со - Ш - --к М -0НИНИНВКННЗНЙЬН - 6«4:-4« -4 -і--
Е (в) М -3 Е (е) М
Е
12а 1ге - 12 - веб ч
М
РДФ(ОН),, ЕЮН шк сі М (о) с З Е 6БеС, БИ Б: З 12 М у
Е М ОІЕА,ОСМ о 12п 12
Етап 1: Одержання 3-(4-фторфеніл)-1 Н-пірол-2-карбонової кислоти (сполука 126):
До розчину 8-(4-фторфеніл)-1,2,3,4-тетрагідропіроло|1,2-а|піразину (сполука 12а, 2,9 г, 12,4 ммоль) (про його синтез див.: ій, у. еїаі, Апдем Спет Іпі. Ед., 2013, 52, 6953) в МеонН (13,5 мл) додавали послідовно НгО (4,5 мл) і Маон (750 мг, 18,6 ммоль). Реакційну суміш струшували при 75 "С протягом 5 г, потім охолоджували, гасили додаванням льодяної води, нейтралізували до рН 6,0 за допомогою 1,0 н розчину НСІ в метанолі, екстрагували за допомогою ЕЮАсС/ТГФ (тетрагідрофуран) (60 мл, 5/2, м/м). Органічний шар сушили над Маг5О»4, фільтрували і концентрували, одержуючи сполуку 120 (2,5 г) у вигляді неочищеного продукту, який використовували безпосередньо на наступному етапі. РХМС (МН): 206.
Етап 2: Одержання М-бензил-3-(4-фторфеніл)-М-(2-гідроксіетил)-1Н-пірол-2-карбоксаміду (сполука 12с):
До розчину 3-(4-фторфеніл)-1 Н-пірол-2-карбонової кислоти (сполука 1265, 2,5 г, 12,4 ммоль) в ДМФА (10 мл) додавали 2-(бензиламіно)етанол (2,3 г, 15,0 ммоль), ЕОСІ (3,1 г, 16,1 ммоль),
НОВІ (0,5 г, 3,7 ммоль) і ОІРЕА (3,0 мл). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі, гасили додаванням льодяної води, потім екстрагували за допомогою ЕІЮАс (60 мл). Органічний шар сушили над Маг»50О»5, фільтрували і концентрували. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії (евлююючи за допомогою 40 95-60 906 ЕАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 12с (3,0 г) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 339.
Етап 3: Одержання М-бензил-М-(2-хлоретил)-3-(4-фторфеніл)-1Н-пірол-2-карбоксаміду (сполука 124):
Зо До розчину М-бензил-3-(4-фторфеніл)-М-(2-гідроксіетил)-1Н-пірол-2-карбоксаміду (сполука 12с, 676 мг, 2,0 ммоль) в діоксані (8,0 мл) по краплях додавали тіонілхлорид (435 мкл, 6,0 ммоль). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і потім гасили додаванням льодяної води, двічі екстрагували за допомогою Е(ОАс/петролейного ефіру (50 мл,
1/1, м/м). Органічний шар сушили над Ма»5О»ї, фільтрували і концентрували, одержуючи неочищену сполуку 124 (712 мг), яку використовували безпосередньо на наступному етапі.
РХМС (МН): 357.
Етап 4: Одержання 2-бензил-8-(4-фторфеніл)-3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1-ону (сполука 12е):
До розчину М-бензил-М-(2-хлоретил)-3-(4-фторфеніл)-1Н-пірол-2-карбоксаміду (сполука 124, 712 мг, 2,0 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) додавали натрію гідрид (6095 дисперсія в мінеральному маслі, 120 мг, 3,0 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г, розводили ТГФ (50 мл) і гасили за допомогою натрію сульфату декагідрату.
Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім фільтрували і концентрували. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 2590-3595 ЕМОАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 12е (512 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 321.
Етап 5: Одержання 2-бензил-8-(4-фторфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|піразину (сполука 129):
До розчину 2-бензил-8-(4-фторфеніл)-3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1-ону (сполука 12е, 96 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) додавали літію алюмінію гідрид (12 мг, 0,3 ммоль) і струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш розводили ТГФ (30 мл) і гасили додаванням натрію сульфату декагідрату. Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім фільтрували і концентрували, одержуючи неочищену сполуку 121 (92 мг), яку використовували безпосередньо на наступному етапі. РХМС (М.Н): 307.
Етап 6: Одержання 8-(4-фторфеніл)-1,2,3,4-тетрагідропіроло|1,2-а|піразину (сполука 12пП):
До розчину 2-бензил-8-(4-фторфеніл)-3,4-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразину (сполука 127, 640 мг, 2,0 ммоль) в ЕН (20 мл) додавали паладію гідроксид (20 95 на вуглеці, змоченому приблизно 50 95 води, 0,5 г). Реакційну суміш нагрівали в умовах зворотного холодильника при тиску Не 1 атм. протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували і концентрували, одержуючи неочищену сполуку 121 (432 мг), яку використовували безпосередньо на наступному етапі. РХМС (МН): 217.
Етап 7: Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-8-(4-фторфеніл)-3,4-дигідро-1 Н-піроло|1,2-
Зо а|піразин-2-карбоксаміду (Приклад 12):
До розчину 8-(4-фторфеніл)-1,2,3,4-тетрагідропіроло|1,2-а|піразину (сполука 121, 54 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали ОІРЕА (0,1 мл), феніл-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)карбамат (сполука 12і, 80 мг, 0,3 ммоль) (про його синтез див.: Зпепо, С. еї аїЇ, Єиг. У. Мед. Спет. 2011, 46, 5276). Реакційну суміш струшували при 40 "С протягом З г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 12 (10 мг). РХМС (М.Н): 388. "Н ЯМР (400МГц, СОз300)П6 ррт 7,59 (аа, 9у-2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (т, 2Н), 7,33-7,27 (т, 1Н), 7,18-7,07 (т, ЗН), 6,75 (й, У-2,8
Гу, 1Н), 6,33 (9, 9У-2,8 Гц, 1Н), 4,88 (5, 2Н), 4,12 (а, 9-:4,5 Гц, 2Н), 3,94 (а, 9-5,8 Гц, 2Н).
Приклад 13:
М-(2-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід «І 3 "мч
Одержання сполуки прикладу 13:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 9 за допомогою 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|)піразину (сполука 1156, 50 мг) замість 1-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|(1,5-а|)піразину (сполука ЗУ9е) і 1-фтор-2- ізоціанато-бензолу (44 мг) замість ізоціанатобензолу. Сполуку прикладу 13 одержували у вигляді білої твердої речовини (40 мг). РХМС (МН): 355. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б ррт 8,92 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,53-7,42 (т, 4Н), 7,27 (І, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,14-7,06 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,22 (1, 95,3 Гу, 2Н), 4,04-3,96 (т, 2Н).
Приклад 14:
М, 3-біс(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
-М х
М
Е р Е ойн-у
Одержання сполуки прикладу 14:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 4-фтораніліну замість З-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 14 одержували 5 у вигляді білої твердої речовини (20 мг). РХМС (М.Н): 355. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6 ррт 8,92 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,54-7,40 (т, 4Н), 7,27 (І, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,16-7,04 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,22 (1, 95,3 Гу, 2Н), 4,04-3,95 (т, 2Н).
Приклад 15:
М-(З-хлорфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід -М х
М СІ
І р
М ря 6) й
Одержання сполуки прикладу 15:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлораніліну замість 3-«трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 15 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 371. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б ррт 9,06 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,53-7,45 (т, 2Н), 7,41 (а, 2-8,3 Гц, 1Н), 7,33-7,23 (т, ЗН), 7,02 (й, у-7,8 Гц, 1Н), 4,94 (5, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н).
Приклад 16:
М-(3-ціанофеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
М М
У у
М
Хм о); Н
Одержання сполуки прикладу 16:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-амінобензонітрилу замість 2-фтораніліну. Сполуку прикладу 16 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМСО (М.--НУ): 362. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-адв) б ррт 9,21 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,84 (в, 1Н), 7,76 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,54-7,39 (т, 4Н), 7,32-7,22 (т, 2Н), 4,95 (5, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 4,02 (т, 2Н).
Приклад 17:
М-(4-хлорфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
- М хх у сі
Е сю
Сак
Одержання сполуки прикладу 17:
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 4-хлораніліну замість 3-«трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 17 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (М.Н): 371. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б ррт
9,00 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,49 (а, 9У-8,3 Гц, 4Н), 7,37-7,22 (т, АН), 4,93 (в, 2Н), 4,27-4,17 (т, 2Н), 4,01 (а, 9-4,8 Гц, 2Н).
Приклад 18: 3-(2-ціанофеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
М о -М х хх З о,
Хв о нн
Одержання сполуки прикладу 18:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (2-ціанофеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку прикладу 18 одержували у вигляді білої твердої речовини (20 мг). РХМС (М.Н): 344. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) б ррт 8,86 (5, 1Н), 7,94 (й, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,78 (Ії, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,59-7,40 (т, 4Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,01-6,92 (т, 1Н), 4,84 (5, 2Н), 4,28 (І, 9-5,0 Гц, 2Н), 4,03 (ї, 5-51 Гц, 2Н).
Приклад 19:
М-(3-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід -М
М
Е х р й
АХ о) й
Одержання сполуки прикладу 19:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-фтораніліну замість 2-фтораніліну. Сполуку прикладу 19 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (МН): 355. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-адв) б ррт 9,14-9,01 (т, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,50 (аа, 9У-5,6, 8,2 Гц, 2Н), 7,42 (а, 9-12,0 Гц, 1Н), 7,35-7,18 (т, 4Н), 6,78 (ї,
У-7,8 Гц, 1Н), 4,93 (5, 2Н), 4,28-4,17 (т, 2Н), 4,01 (а, 9-53 Гц, 2Н).
Приклад 20:
М-(4-хлор-3-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід - ит А сі
Е
М ре н
Одержання сполуки прикладу 20:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 4-хлор-3-фтораніліну замість З3З-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 20 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 389. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б
Зо ррт 9,20 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,70-7,57 (т, 1Н), 7,53-7,40 (т, ЗН), 7,35-7,21 (т, ЗН), 4,93 (5, 2Н), 4,30-4,15 (т, 2Н), 4,01 (а, 9-48 Гц, 2Н).
Приклад 21:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід 5О0
-к гоже
Р 3 й в ок (7
Н
Одержання сполуки прикладу 21:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З3З-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 21 одержували у вигляді білої твердої речовини (32 мг). РХМС (МН): 389. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,05 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,72 (да, 9-2,3, 6,8 Гу, 1Н), 7,49 (ай, 9У-5,5, 8,5 Гц, 2Н), 7,44-7,38 (т, 1Н), 7,30 (94, 9-9,0, 18,2 Гу, ЗН), 4,93 (5, 2Н), 4,22 (І, 9-5,0 Гц, 2Н), 4,06-3,95 (т, 2Н).
Приклад 22: 3-(4-фторфеніл)-М-(4-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М ши нео і З -ї М
М у у он
Одержання сполуки прикладу 22:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 4-аміно-піридину замість З-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 22 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (МН): 338. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-дав) б рріт 9,31 (5, 1Н), 8,34 (а, 9У-6,3 Гц, 2Н), 7,83 (5, 1Н), 7,56-7,42 (т, 4Н), 7,33-7,21 (т, 2Н), 4,95 (5, 2Н), 4,23 (І, 9-51 Гц, 2Н), 4,11-3,98 (т, 2Н).
Приклад 23:
М-(4-ціанофеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
М й м
Ж
Е З 4
М
Ак (9) й
Одержання сполуки прикладу 23:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 4-амінобензонітрилу замість 3-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 23 одержували у вигляді білої твердої речовини (35 мг). РХМС (МН): 362. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,35 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,75-7,63 (т, 4Н), 7,49 (да, 9-5,5, 8,5 Гц, 2Н), 7,27 (ї, 3-8,8 Гц, 2Н), 4,95 (5, 2Н), 4,24 (І, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,02 (І, 9-53 Гц, 2Н).
Приклад 24:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
Е
-М х о М ( / у З Е
М ра сі
Коо) о і
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Е он
А АВ. 2 Он Е ї - й , руна Ярина /7 х
Вос. Ко Поу М щу
МО о ае нсимеон
Со -- я» 5. - ----
М ри ки "
РІРРН), КСО, ! щ-щ їе да ото
Е Е
- та п М.
ЯК абнн, в не : Я 1 и що ее
Н триФфоастен І ро я сі 245 мо М
Одержання 3-(2-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 246):
Сполуку 24р одержували аналогічно з одержанням сполуки 1160 за допомогою (2- фторфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку 246 одержували у вигляді білої твердої речовини (250 мг). РХМС (М.Н): 218.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксаміду (Приклад 24):
Сполуку прикладу 24 одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну і 3-(2-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 24Б). Сполуку прикладу 24 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (Ман): 389. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,77 (5, 1Н), 7,50 (ай, 9-26, 6,5 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (т, 2Н), 7,27-7,16 (т, ЗН), 7,12-7,04 (т, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 4,79 (5, 2Н), 4,40 (її, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,07 (І, 9-54 Гц, 2Н).
Приклад 25: 3-(З-метоксифеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід -о -М х
Ото ю
Как
Одержання сполуки прикладу 25:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (З-метоксилфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку прикладу 25 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М--Н"): 349. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-йв) Пррт 8,91 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,44 (а, 9-78 Гц, 2Н), 7,35 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,25 (ї,
У-7,8 Гц, 2Н), 7,07-6,94 (т, ЗН), 6,85 (й, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,95 (5, 2Н), 4,22 (І, 9-5,0 Гц, 2Н), 4,01 (а, 9-5,3 Гц, 2Н), 3,81 (5, ЗН).
Приклад 26:
З-циклопентил-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
-к
СУ
З ок
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: ан -М
Щ та М
Васю ці он й Ї З С Су т
І, - тм С
МО ФРЕД, КСО, | о ій іх х З ай о рай ой» ев їа дюксан/нНи ова звЬ й -М -М її некмеон СУ Ал и МН, о ) й трифостен ХХ, рем ом 2бс 26 і
Етап 1: Одержання трет-бутил-3-(циклопентен-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 26ба)
Суміш циклопентен-1-ілборної кислоти (144 мг 1,2 ммоль), Ра (РРз)а« (240 мг, 0,03 ммоль), б52бОз (800 мг, 2,2 ммоль) і трет-бутил-3-йодо-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 16, 400 мг, 1,1 ммоль) в діоксані/Нг2О (30 мл, 47, м/у) піддавали кип'ятінню зі зворотним холодильником протягом 12 г в атмосфері Мо. Реакційну суміш розводили ЕОАс (30 мл), промивали водою (10 мл) і насиченим сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар концентрували. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії, одержуючи сполуку 26ба (275 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 290.
Етап 2: Одержання трет-бутил-З-циклопентил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 2660)
До розчину трет-бутил-3-(циклопентен-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 2ба, 275 мг, 0,9 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали Ра/С (80 мг) в атмосфері Мг, і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г в атмосфері Не. Потім тверду речовину відфільтровували, фільтрат концентрували, одержуючи сполуку 265 (270 мг) у вигляді безбарвного масла. РХМС (М.Н): 292.
Етап 3: Одержання З-циклопентил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 26бс)
Розчин трет-бутил-З-циклопентил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2606, 270 мг, 0,9 ммоль) в НС/Меон (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 26с (230 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМСО (МН): 192.
Етап (4: Одержання З-циклопентил-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксаміду (Приклад 26)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою аніліну і З-циклопентил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 26с) замість З-(трифторметил)аніліну і 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину,
Зо відповідно. Сполуку прикладу 26 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 311. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,81 (Ббг. 5, 1Н), 7,46 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,35-7,19 (т, ЗН), 6,98 (І, 9У-7,3 Гц, 1Н), 4,69 (5, 2Н), 4,15-4,04 (т, 2Н), 3,93 (Її, 9-54 Гц, 2Н), 2,88-2,76 (т, 1Н), 2,26- 1,21 (т, 8Н).
Приклад 27: 3-(2-метоксифеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
"о
У хх В
Її о
Н
Одержання сполуки прикладу 27:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (2-метоксилфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)/борної кислоти. Сполуку прикладу 27 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Ман): 349. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 8,84 (5, 1Н), 7,63-7,61 (т, 1Н), 7,43 (а, 9-78 Гц, 2Н), 7,34-7,21 (т, 4Н), 7,09 (а, 3-8,3 Гу, 1Н), 6,98 (19, 9У-7,3, 19,0 Гц, 2Н), 4,72 (5, 2Н), 4,21 (І, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,01 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 3,81 (5, ЗН).
Приклад 28:
М-феніл-3-(4-«(трифторметил)-2-піридил|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід -М хі 3
С
Е в ок
Н
Одержання сполуки прикладу 28:
Бл -М. с -М АХ -М с- М Мо с М | М с "
ХО 7 о жа фо - -- : з - - - (в) й Н у-к УМ оО00-- У-к о В ото в-о Е (в) /- з 1в 28а
Етап 1: Одержання М-феніл-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 28а)
До розчину З3-йодо-М-феніл-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 1Н, 500 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали ізопропілмагнію хлорид (1,7 мл, 3,4 ммоль) при 0 С. Реакційну суміш струшували при 0 "С протягом 0,5 г, потім по краплях додавали 2- ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (380 мг, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0 "с.
Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакцію повільно гасили насиченим водним розчином амонію хлориду (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕАс (30 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і концентрували, одержуючи сполуку 28а (450 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МАН): 369.
Етап 2: Одержання М-феніл-3-(4-«(трифторметил)-2-піридил|)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 28)
До суміші М-феніл-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 28а, 100 мг, 0,35 ммоль), 2-хлор-4- (трифторметил)піридину (108 мг, 0,6 ммоль) і КаСОз (83 мг, 0,6 ммоль) в ДМСО/НгО (10:1, 2 мл, м/м) додавали Ра(аррО)Сі» (15 мг) в атмосфері М». Одержану суміш струшували при 807
Зо протягом 12 г. Потім після охолодження реакційну суміш фільтрували і концентрували. Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 28 (19 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 388. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,77 (а, 9-51 Гц, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,42-7,33 (т, 5Н), 7,16-7,11 (т, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 4,39 (ї, у-5,3 Гц, 2Н), 4,10 (Її, 9-53 Гц, 2Н).
Приклад 29: 3-(4-ціано-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід мо ут хі 3 ше
Й
Н
Одержання сполуки прикладу 29:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою 2-хлорпіридин-4-карбонітрилу замість 2-хлор-4-(трифторметил)піридину. Сполуку прикладу 29 одержували у вигляді білої твердої речовини (11 мг). РХМС (МН): 345. "Н ЯМР (400мМГц, ДМСО-аб) б ррт 8,75 (й, У-4,8 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,42-7,32 (т, 5Н), 7,31- 7,12 (т, 1Н), 6,65 (Ббг. 5, 1Н), 5,14 (5, 2Н), 4,37 (І, 9-53 Гц, 2Н), 4,09 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 30:
М-(З-хлорфеніл)-3-(2-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід і о хх В ві ок (Фі й
Одержання сполуки прикладу 30: с к он я Я в. :
Й Ї то тм С ЦІ о н й М
І хе й хи па и - Н шу й й га!
Сак - в їЕ з й ї дич обер РР СВО, о Я се ї й дюоксавніно 4
Зоа Зо
Етап 71: Одержання // М-(З-хлорфеніл)-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксаміду (сполука Зба)
Сполуку Зба одержували аналогічо з одержанням сполуки їй за допомогою 1-хлор-3- ізоціанато-бензолу (500 мг) замість ізоціанатобензолу. Сполуку Зба одержували у вигляді білої твердої речовини (500 мг). РХМС (МН): 403.
Етап 2: Одержання М-(З-хлорфеніл)-3-(2-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксаміду (Приклад 30)
До розчину М-(З-хлорфеніл)-3-(2-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксаміду (сполука Зба, 0,1 г, 0,3 ммоль) в діоксані/воді (10 мл, 10:1, м/м) додавали (2- фторфеніл)борну кислоту (40 мг, 0,33 ммоль), РЯА(РРз)« (10 мг, 0,09 ммоль) і С52С0Оз (195 мг, 0,6 ммоль). Реакційну суміш струшували при 70 "С протягом 16 г в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 30 (5 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 371. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-4ав) б ррт 9,15 (Бг. 5, 1Н), 7,78-7,57 (т, 2Н), 7,52-7,15 (т, 6Н), 7,00 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,91- 4,74 (т, 2Н), 4,24 (ру. 5, 2Н), 4,04 (рг. 5, 2Н).
Приклад 31:
М-(З-хлорфеніл)-3-(о-толіл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід -М х о ві ок СІ
Зо й
Одержання сполуки прикладу 31:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 30 за допомогою (2-метилфеніл)борної кислоти замість (2-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку прикладу 31 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (Ман): 367. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) б ррт 9,04 (5, 1Н), 7,59 (й, 9-12,8 Гц, 2Н), 7,38 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,34-7,15 (т, 5Н), 7,00 (й, 9-7,9 Гу, 1Н), 4,68 (5, 2Н), 4,24 (г. 5, 2Н), 4,02 (бБг. 5, 2Н), 2,27 (5, ЗН).
Приклад 32:
М-(5-фтор-6-метил-2-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М Е
-ИХх
М ри с кого.
М М
Е Х-
Н о
Одержання сполуки прикладу 32: шк хх М су м ли у ГК
Її ву жу
А Н о с ть 32
До суміші 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну (40 мг, 0,32 ммоль) і ЕВМ (65 мг, 0,64 ммоль) в
ТГФ (5 мл) повільно додавали фенілхлороформіат (50 мг, 0,12 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г. Реакційну суміш розводили ЕЮАс (20 мл), промивали насиченим водним розчином МансСОз (20 мл) і насиченим сольовим розчином (30 мл) і сушили над безводним натрію сульфатом. Розчинники видаляли в вакуумі.
Осад розчиняли в ДМФА (2 мл), до якого додавали 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|!1,5-а|піразин (сполука 1106) (41 мг, 0,32 ммоль) і СІРЕА (0,2 мл). Потім реакційну суміш струшували при 80 "С протягом 1 г. Реакційну суміш піддавали препаративній
ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 32 у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 370. "НН
ЯМР (400МГц, ДМСО-сав6) б ррт 9,70 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,69-7,62 (т, 1Н), 7,59-7,53 (т, МН), 7,50 (аа, 9-5,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,27 (І, У-8,8 Гц, 2Н), 4,95 (5, 2Н), 4,20 (Її, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,04-3,96 (т, 2Н), 2,37 (0, 9-28 Гц, ЗН).
Приклад 33: 3-(2-фторфеніл)-М-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Е
-М х « о я З Е 8) ов
Одержання сполуки прикладу 33:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 24
Зо за допомогою 4-фтораніліну замість З-хлор-4-фтораніліну. Сполуку прикладу 33 одержували у вигляді білої твердої речовини (45 мг). РХМС (М.--НУ): 355. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,01-8,77 (т, 1Н), 7,7З (0, 9-1,9 Гу, 1Н), 7,49-7,А41 (т, ЗН), 7,39-7,25 (т, ЗН), 7,09 (ї, 9-8,9 Гц, 2Н), 4,82 (5, 2Н), 4,24 (І, 9-5,4 Гу, 2Н), 4,08-3,97 (т, 2Н).
Приклад 34: 3-(2-фторфеніл)-М-(4-фтор-3-«трифторметил)феніл)|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
Е
-М х хо М о у, ) ув І
Бак Ге
Одержання сполуки прикладу 34:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 24 за допомогою З-трифтор-4-фтораніліну замість З-хлор-4-фтораніліну. Сполуку прикладу 34 одержували у вигляді білої твердої речовини (21 мг). РХМС (МАН): 423. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-сав) б ррт 9,18 (5, 1Н), 7,89 (аа, 9У-2,6, 6,3 Гц, 1Н), 7,82-7,64 (т, 2Н), 7,52-7,21 (т, 5Н), 4,684 (5, 2Н), 4,26 (І, 9-54 Гц, 2Н), 4,09-3,96 (т, 2Н).
Приклад 35:
М-(З-хлорфеніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід ї -М х хо М
В
М сі дв он
Одержання сполуки прикладу 35:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 30 за допомогою (3,4-дифторфеніл)борної кислоти замість (2-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку прикладу 35 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (М.Н): 389. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,67 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,37-7,27 (т, 1Н), 7,25-7,20 (т, 2Н), 7,10- 7,04 (т, 1Н), 7,01-6,92 (т, 2Н), 6,56 (5, 1Н), 4,75 (5, 2Н), 4,36 (І, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,12-3,98 (т, 2Н).
Приклад 36:
М-(З-хлорфеніл)-3-(2,3-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Е я х
Ах В
М
Х с
Одержання сполуки прикладу 36:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 30 за допомогою (3,4-дифторфеніл)борної кислоти замість (2-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку прикладу 36 одержували у вигляді білої твердої речовини (23 мг). РХМС (М.Н): 389. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,73 (5, 1Н), 7,46 (а, 9-1,3 Гу, 1Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,19-7,00 (т,
АН), 6,60 (5, 1Н), 4,79 (5, 2Н), 4,36 (І, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,07 (Ї, 9-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 37: 3-(3-ціано-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід мо ж й З хх М х в
М о Н
Одержання сполуки прикладу 37:
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою 2-хлорпіридин-3-карбонітрилу замість 2-хлор-4-(трифторметил)піридину. Сполуку прикладу 37 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (М.Н): 345. "Н ЯМР
(400МГц, ДМСО-а6) б ррт 8,89 (5, 2Н), 8,37-8,32 (т, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,43 (5, ЗН), 7,31-7,22 (т, 2Н), 7,03-6,92 (т, 1Н), 5,04 (5, 2Н), 4,31-4,27 (т, 2Н), 4,06-4,01 (т, 2Н).
Приклад З8: 3-(З-хлор-2-фтор-феніл)-М-(З-хлорфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
Е
СІ -М хх В
ДАХ
СІ
М о Н
Одержання сполуки прикладу 38:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 30 за допомогою (2-фтор-З-хлорфеніл)борної кислоти замість (2-фторфеніл)борної кислоти.
Сполуку прикладу 38 одержували у вигляді білої твердої речовини (41 мг). РХМС (Ман): 405.
І"Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,76 (5, 1Н), 7,47-7,37 (т, 2Н), 7,28-7,21 (т, ЗН), 7,20-7,15 (т, 1Н), 7,10-7,05 (т, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 4,79 (5, 2Н), 4,41 (1, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4,07 (І, 9У-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 39: 3-(5-хлор-2-фтор-феніл)-М-(З-хлорфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
Е
--М
ОО
М вові
М СІ о Нн
Одержання сполуки прикладу 39:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 30 за допомогою (2-фтор-5-хлорфеніл)борної кислоти замість (2-фторфеніл)борної кислоти.
Сполуку прикладу 39 одержували у вигляді білої твердої речовини (40 мг). РХМС (МаН"): 405.
І"Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) 6 ррт 7,71 (а, 9У-0,6 Гу, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,33 (ад, У-2,6, 6,5 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (т, 1Н), 7,25-7,22 (т, 2Н), 7,13 (да, 9-8,8, 9,9 Гц, 1Н), 7,09-7,04 (т, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 4,78 (5, 2Н), 4,36 (І, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4,06 (І, 9-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 40:
М-(З-хлорфеніл)-3-(2,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Е
-М
ОО
М
СОКАХ
М СІ о Нн
Одержання сполуки прикладу 40:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 30 за допомогою (2,5-дифторфеніл)борної кислоти замість (2-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку
Зо прикладу 40 одержували у вигляді білої твердої речовини (23 мг). РХМС (М.Н): 389. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б ррт 7,76 (5, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,25-7,19 (т, 2Н), 7,14 (а, 9-46, 9,3 Гц, 1Н), 7,10-6,95 (т, ЗН), 6,74 (5, 1Н), 4,79 (5, 2Н), 4,38 (І, 9У-5,4 Гу, 2Н), 4,05 (І, 9-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 41: 3-ІЗ-дифторметил)феніл|-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід лк, що Н
Е ух і "о
Одержання сполуки прикладу 41:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою 1-бром-3-(дифторметил)бензолу замість 2-хлор-4-(трифторметил)піридину.
Сполуку прикладу 41 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 369. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,91 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,67-7,54 (т, ЗН), 7,49-7,39 (т, ЗН), 7,25 (ї, 97,6 Гц, 2Н), 7,05-6,97 (т, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 4,22 (й, 95,0 Гц, 2Н), 4,01 (І, 9-5,0 Гц, 2Н).
Приклад 42: 3-(5-фтор-6-метил-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
/ АВК
Що н
М
З га
Р
Одержання сполуки прикладу 42:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою б-хлор-3-фтор-2-метил-піридину замість 2-хлор-4-"-трифторметил)піридину.
Сполуку прикладу 42 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 352. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 ррт 8,92 (5, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 7,66-7,53 (т, 2Н), 7,44 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,26 (І, 9У-7,68 Гу, 2Н), 6,97 (І, 9У-7,3 Гц, 1Н), 5,04 (5, 2Н), 4,22 (І, 2У-4,9 Гц, 2Н), 4,00 (І, 9-51 Гц, 2Н), 2,3 (5, ЗН).
Приклад 43: 3-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
ХМ щі о ! жк у ОЗ - (в)
Е
Одержання сполуки прикладу 43:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою 2-хлор-5-фтор-4-метил-піридину замість 2-хлор-4-"-трифторметил)піридину.
Сполуку прикладу 43 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 352. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,91 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,68 (а, 9У-6,0 Гц, 1), 7,43 (й, 9у7,68 Гц, 2Н), 7,25 (І, 9У-7,68 Гц, 2Н), 7,01-6,89 (т, 1Н), 5,02 (5, 2Н), 4,26-4,15 (т, 2Н), 3,99 (І, У-5,0
Гц, 2Н), 2,31 (5, ЗН).
Приклад 44:
М-феніл-3-(2-піридил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід мо щ хх ж р
АЙ
Ге) М
Коо) Н
Одержання сполуки прикладу 44:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою 2-хлорпіридину замість 2-хлор-4--«трифторметил)піридину. Сполуку прикладу 44 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (МН): 320. "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-да) б ррт 8,68 (а, 9-5,1 Гц, 1Н), 8,30 (Бг. 5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,91 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,63
(5, 1Н), 7,43-7,39 (т, 2Н), 7,33-7,28 (т, 2Н), 7,09-7,05 (т, 1Н), 5,15 (5, 2Н), 4,37 (І, 95,4 Гц, 2Н), 4,13 (а, 9-5,6 Гц, 2Н).
Приклад 45:
М-феніл-З-тіазол-2-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід ву ква
М
Ай
М й й
Одержання сполуки прикладу 45:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою 2-бромтіазолу замість 2-хлор-4-(трифторметил)піридину. Сполуку прикладу 45 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (МН): 326. "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-дял) б ррт 8,01 (5, 1Н), 7,84 (й, 9-3,3 Гу, 1Н), 7,53 (й, 9-34 Гц, 1Н), 7,44-7,40 (т, 2Н), 7,30 (І, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,10-7,03 (т, 1Н), 5,11 (5, 2Н), 4,35-4,31 (т, 2Н), 4,10 (Ї, 9-5,3 Гц, 2Н).
Приклад 46:
М-феніл-3-(4-(трифторметил)тіазол-2-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід в. (и « и З
Е шов
М о Н
Одержання сполуки прикладу 46:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою 4-трифтормети-2-бромтіазолу замість 2-хлор-4-(трифторметил)піридину. Сполуку прикладу 46 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (МаН"): 394. "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-да) б ррт 8,06 (5, 2Н), 7,42-7,38 (т, 2Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 7,11-7,02 (т, 1Н), 5,12 (5, 2Н), 4,37-4,32 (т, 2Н), 4,10 (5, 2Н).
Приклад 47: 3-(5-хлортіазол-2-іл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Сі 5 -м
Ва що
Ай
М о Н
Одержання сполуки прикладу 47:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою 5-хлор-2-бромтіазолу замість 2-хлор-4-(трифторметил)піридину. Сполуку прикладу 47 одержували у вигляді білої твердої речовини (17 мг). РХМС (Ман): 360. "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-да) б ррт 7,95 (5, 1Н), 7,67 (в, 1Н), 7,44-7,39 (т, 2Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 7,10- 7,02 (т, 1Н), 5,07 (5, 2Н), 4,37-4,27 (т, 2Н), 4,10-4,06 (т, 2Н).
Приклад 48: 3-(3,4-дифторфеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід в -к « і ) ве
М о Нн
Одержання сполуки прикладу 48: бо
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (3,4-дифторфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку прикладу 48 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (М.Н): 355. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,90 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,64-7,41 (т, 4Н), 7,32-7,17 (т, ЗН), 7,05-6,94 (т, 1Н), 4,94 (5, 2Н), 4,22 (І, 95,3 Гц, 2Н), 4,08-3,88 (т, 2Н).
Приклад 49: 3-(б-хлор-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло(1,5-а|піразин-5-карбоксамід
СІ -к -М
МОМ хі З г ом
Н
Одержання сполуки прикладу 49:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою 2,6б-дихлорпіридину замість 2-хлор-4-«трифторметил)піридину. Сполуку прикладу 49 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 354. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,92 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,88-7,83 (т, 1Н), 7,69 (а, 9У-7,8 Гц, 1), 7,46 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,31-7,22 (т, ЗН), 7,00-6,95 (т, 1Н), 5,04 (5, 2Н), 4,25 (1, 9-51 Гц, 2Н), 4,02 (ї, 9-51 Гц, 2Н).
Приклад 50:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
Е
--м «!
Е З Е
АХ
М СІ о Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: їон лі В
Ся
І - с ш- Н М
Вос. у Ол са ОК АЦИ шк У і у- ким, неумеон
Що РЦРРНІ, КСО, т І
Фон
Те діоксанінхо «ва ота
Е
Е Ще Е рення і лм
М Ії пн М.
М й М аа 4 й ва З і ПИ и Ше Сг а мн. Е- ВІ | і яд ря -- ІЙ Ї ; й кіт й? М и
З що --53535353-253- МОГ тряфостен 4 Ко н ні ф вим ва с зо ром 5о Н
Одержання 3-(2,4-дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (505)
Сполуку 5006 одержували аналогічно з одержанням сполуки 115 за допомогою (2,4- дифторфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку 506 одержували у вигляді білої твердої речовини (250 мг). РХМС (М.Н): 236.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 50)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З-трифторметианіліну і 3-(2,4-дифторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука БОБ) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 50 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (М.Н): 407. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,15 (5, 1Н), 7,80-7,61 (т, 2Н), 7,59-7,24 (т, 4Н), 7,24-7,12 (т, 1Н), 4,79 (5, 2Н), 4,24 (І, 9-51 Гу, 2Н), 4,07-3,93 (т, 2Н).
Приклад 51: 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
Е
-- зим Е
Е ) Е ов
Е
Одержання сполуки прикладу 51:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість З-трифторметиланіліну і 3-(2,4-дифторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 505) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 51 одержували у вигляді білої твердої речовини (22 мг). РХМС (М.Н): 409. "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) б ррт 9,31 (й, 9У-10,0 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-1,9 Гу, 1Н), 7,55-7,29 (т, 4Н), 7,19 (аї, 9-24, 8,5 Гц, 1Н), 4,80 (5, 2Н), 4,24 (1, 90-53 Гу, 2Н), 4,12-3,93 (т, 2Н).
Приклад 52: 3-(4-фтор-3-метил-феніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід - «; водо
М
Х-ї
М
Ко
Одержання сполуки прикладу 52:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (З3-метил-4-фторфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти.
Сполуку прикладу 52 одержували у вигляді білої твердої речовини (26 мг). РХМС (Ман): 351.
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,89 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,45 (й, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,40-7,35 (т,
Зо 1Н), 7,31-7,12 (т, АН), 7,03-6,91 (т, 1Н), 4,92 (5, 2Н), 4,22 (І, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,07-3,92 (т, 2Н), 2,29 (а, 9У-1,5 Гц, ЗН).
Приклад 53: 3-(4-фторфеніл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
- М с чу.
М
Н
Е Х-м і)
Е
ЕЕ
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: їе рай ЧИ ан Вогс - пас ша о ЗМО тя | М тем, але, 1. Мавн, ЇЇ ї у Мас, ЕМ | ! й ман
ЩО й 7 ж ка Нм - « --»»» рак Нею зе
ПК звосю що ем що ом ота он ОМ: он я Вод, ; рен коуч
Восо с і Ак, нку М. іш о Ин ше ШИ я -й В; Ме ож - я СІ рай я -М й ее ре я І Й оз маси
Месм 0070 7М 0 вартну ксо, М зас вза діоксанлнІо 53е вд о її
Е Ж. 7
Е ве Ж ц 1. х В, Й бу
А й- М | щ | р ши с -М М ее Я й се ан чи с в рн неМесн В і НИ и М т й м й 2 У-- ях щі ех, пи о а М НВ ПО Пн Оу - Х У /й тертю трифостен 5
БІ й ром 53 ЕЕ
Етап 1: Одержання трет-бутил-М-(2-гідрокси-1-метил-етил)-М-(1 Н-піразол-5- ілметил)карбамату (сполука 5За)
До розчину 1Н-піразол-5-карбальдегіду (сполука Та, 54,0 г, 562,5 ммоль) в Меон (300 мл) додавали 2-амінопропан-1-ол (41,2 г, 675 ммоль), і реакційну суміш струшували при 257 протягом 1 г. Додавали МавВна (25,9 г, 675,0 ммоль) при 0 "С їі реакційну суміш струшували протягом ще 1 г з подальшим додаванням НгО (300 мл) і ВосгО (147,1 г, 675,0 ммоль).
Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г і екстрагували за допомогою ЕОАс (600 мл). Органічний шар сушили над Маг50», фільтрували і концентрували.
Осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 0 955595 Меон в
ДХМ), одержуючи сполуку 5За (80 г) у вигляді безбарвного масла. РХМС (МаеН"): 334. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,55-7,46 (т, 1Н), 6,30-6,07 (т, 1Н), 4,62-4,37 (т, 2Н), 4,33-3,99 (т, 1Н), 3,74-3,47 (т, 2Н), 1,54-1,27 (т, 9Н), 1,12 (й, 9-7,0 Гу, ЗН).
Етап 2: Одержання 2-Ігрет-бутоксикарбоніл(1 Н-піразол-5-ілметил)аміно|пропіл метансульфонату (сполука 5365)
До суміші трет-бутил-М-(2-гідрокси-1-метил-етил)-М-(1Н-піразол-5-ілметил)укарбамату (сполука 5За, 80,0 г, 117,2 ммоль) і ЕМ (100,5 г, 995,6 ммоль) в ДХМ (800 мл) повільно додавали М5СІ (57,3 г, 497,8 ммоль) при 0 "С. Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г, потім промивали водою (500 мл), насиченим сольовим розчином (500 мл) і сушили над Маг5О4. Органічний шар концентрували, одержуючи сполуку 53Б0 (100 г, неочищену), яку використовували безпосередньо на наступному етапі.
Етап З: Одержання трет-бутил-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 5З3с)
До розчину /2-Ігрет-бутоксикарбоніл(1Н-піразол-5-ілметил)аміно|Іпропілметансульфонату (сполука 530, 100,0 г, 313,4 ммоль) в ДМФА (1000 мл) частинами додавали Ман (15,0 г, 376,2 ммоль) при 0 "С. Потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г, переливали у воду (2000 мл) і двічі екстрагували за допомогою ЕАс (1000 мл). Органічні шари об'єднували і концентрували. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 10 95-80 90 ЕАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 53с (18,0 г) у вигляді безбарвного масла. РХМС (М.--НУ): 238. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б рріт 7,55-7,46 (т, 1Н), 6,20 (5, 1Н), 4,98-4,91 (т, 1Н), 4,85-4,76 (т, 1Н), 4,45-4,33 (т, 1Н), 4,26-4,18 (т, 1Н), 4,16-4,08 (т, 1Н), 1,53 (5, 9Н), 1,23-1,10 (т, ЗН).
Етап 4: Одержання трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 534)
До розчину трет-бутил-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 53с, 3,3 г, 14,8 ммоль) в СНІзСМ (40 мл) повільно додавали МІЗ (5,0 г, 22,1 ммоль).
Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 16 г і потім екстрагували за допомогою ЕОАс (50 мл), промивали насиченим сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О: і концентрували, і осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 10 95-80 906 ЕАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 53а (4,8 г) у вигляді білої твердої речовини.
Етап 5: Одержання трет-бутил-3-(4-фторфеніл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 53е)
До суміші трет-бутил-3-йодо-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 534, 1,1 г, З ммоль), (4-фторфеніл)борної кислоти (630 мг, 4,5 ммоль) і К»СОз (1,2 г, 9 ммоль) в діоксані/воді (10 мл, 5:1, м/м) додавали Ра(РРІз)4 (150 мг) в атмосфері М». Реакційну суміш струшували при 80 "С протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом колонкової хроматографії, одержуючи сполуку 5Зе (550 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (МН): 332.
Етап 6: Одержання 3-(4-фторфеніл)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину
Зо (сполука 531)
Розчин трет-бутил-3-(4-фторфеніл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 536, 550 мг, 1,7 ммоль) в НСІИМеон (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку
БЗІ (400 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (МН): 232.
Етап 7: Одержання /3-(4-фторфеніл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 53):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість З-трифторметиланіліну і 3-(4-фторфеніл)-6-метил- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 530) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Приклад 53 одержували у вигляді білої твердої речовини (16 мг). РХМС (МН): 405. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 ррт 9,12 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,55 (449, 9-54, 8,68 Гц, 2Н), 7,43 (да, 9У-6,5, 10,7 Гц, 2Н), 7,27 (І, 9-8,8 Гц, 2Н), 5,19 (а, 9У-16,7 Гц, 1Н), 4,95-4,87 (т, 1Н), 4,66 (а, 9У-16,6 Гц, 1Н), 4,28-4,17 (т, 1Н), 3,54 (5, 1Н), 1,18 (а, 9-6,9 Гу,
ЗН).
Приклад 54:
М-КЗ-хлор-4-фтор-феніл)метил|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М ох - М
Е З СІ
М и,
Ге) Н
Одержання сполуки прикладу 54:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою (З3-хлор-4-фтор-феніл)метанаміну замість З3-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 54 одержували у вигляді білої твердої речовини (27 мг). РХМС (М.Н): 403. "Н ЯМР
(400МГц, ДМСО-ав) б ррт 7,81 (5, 1Н), 7,55 (І, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (т, ЗН), 7,35-7,25 (т, 4Н), 4,81 (5, 2Н), 4,25 (0, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,14 (І, 9-56 Гц, 2Н), 3,89 (Її, У-5,6 Гц, 2Н).
Приклад 55:
М-К(З,5-дихлорфеніл)метилі|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід -М х х М
АСУ
М сі ав) ів) Н
Ге
Одержання сполуки прикладу 55:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою (3,5-дихлор-фенілуметанаміну замість З-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 55 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 419. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 7,86-7,74 (т, 1Н), 7,59 (Ї, 95,7 Гу, 1Н), 7,52-7,40 (т, ЗН), 7,31 (а, 9-1,9 Гц, 2Н), 7,29-7,14 (т, 2Н), 4,82 (5, 2Н), 4,26 (й, У-5,8 Гц, 2Н), 4,15 (І, 9У-5,3 Гц, 2Н), 3,89 (Ї, 9У-5,3 Гц, 2Н).
Приклад 56:
М-(4-хлор-5-метил-2-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М. и ме - М М М
ВІЙ що г
СІ
Е
Одержання сполуки прикладу 56:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 32 за допомогою 4-хлор-5-метил-піридин-2-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну. Сполуку прикладу 56 одержували у вигляді білої твердої речовини (21 мг). РХМС (М--Н"): 386. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,85 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,50 (ад, 9У-5,5, 8,8
Гу, 2Н), 7,34-7,19 (т, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 4,25-4,16 (т, 2Н), 4,05-3,97 (т, 2Н), 2,25 (5, ЗН).
Приклад 57: 3-(4-хлор-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
МО д-- й ге
М
САМ
Одержання сполуки прикладу 57:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою 2,4-дихлорпіридину замість 2-хлор-4-«-«трифторметил)піридину. Сполуку прикладу 57 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 354. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав)
Зо б ррт 9,07 (5, 1Н), 8,55 (а, 9У-5,5 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,89 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,49 (а, 9-78 Гц, 2Н), 7,31 (аа, 9-1,9, 5,4 Гц, 1Н), 7,25 (І, 9У-7,9 Гц, 2Н), 6,96 (ї, 9У-7,4 Гу, 1Н), 5,05 (5, 2Н), 4,24 (І, 9-51
Гц, 2Н), 4,03 (Ї, 9-51 Гц, 2Н).
Приклад 58:
М-К2-хлор-3-фтор-феніл)метил/|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
-М теж
Е М Н
Х-к і і
СІ Е
Одержання сполуки прикладу 58:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою (2-хлор-Зфтор-феніл)метанаміну замість З-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 58 одержували у вигляді білої твердої речовини (26 мг). РХМС (МаН"): 403. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 7,82 (5, 1Н), 7,57 (Ї, 9У-5,5 Гу, 1Н), 7,48 (ай, 9У-5,4, 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,15 (т, 5Н), 4,84 (5, 2Н), 4,37 (а, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4,17 (1, 9-51 Гц, 2Н), 3,92 (й, 9-53 Гц, 2Н).
Приклад 59:
М-К2,6-дихлорфеніл)метил/|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід -М х
ММ і )
М ок СІ
В
Одержання сполуки прикладу 59:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою (2,5-дихлор-феніл)уметанаміну замість З-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 59 одержували у вигляді білої твердої речовини (21 мг). РХМС (Мане): 419. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 7,78 (5, 1Н), 7,53-7,41 (т, 4Н), 7,39-7,31 (т, 1Н), 7,28-7,17 (т, 2Н), 7,09 (ру. 5, 1Н), 4,76 (5, 2Н), 4,49 (й, 9-43 Гц, 2Н), 4,10 (а, 9-5,3 Гц, 2Н), 3,87 (а, 9-5,0 Гц, 2Н).
Приклад 60: 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(5-фтор-6-метил-2-піридил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М ох
М шт ) м Н с: ши: о М / х
Е
Одержання сполуки прикладу 60:
До суміші 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну (40 мг, 0,32 ммоль) і ЕВМ (65 мг, 0,64 ммоль) в
ТГФ (5 мл) додавали фенілхлороформіат (50 мг, 0,12 ммоль) при 0 "С. Після струшування при кімнатній температурі протягом 12 г реакційну суміш розводили Е(Ас (20 мл), промивали насиченим водним розчином Мансоз (20 мл). Відділений органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним натрію сульфатом. Розчинник видаляли в вакуумі. Осад розчиняли в ДМФА (2 мл), до якого додавали 3-(2,4-дифторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин (сполука 506, 44 мг, 0,32 ммоль) і СІРЕА (0,2 мл). Одержану
Зо суміш струшували при 80 "С протягом 1 г, потім піддавали очищенню шляхом препаративної
ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 60 (16 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 388. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,63 (Бг. 5, 1Н), 8,43 (Бг. 5, 1Н), 7,66-7,61 (т, 1Н), 7,59- 7,45 (т, 2Н), 7,41-7,30 (т, 1Н), 7,23-7,11 (т, 1Н), 4,81 (5, 2Н), 4,21 (й, 9-5,0 Гц, 2Н), 4,02 (5, 2Н), 2,36 (й, У-2,5 Гц, ЗН).
Приклад 61:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
"М че ту у
ММ у й с 5 СК
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 61:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З-трифторметиланіліну ї 3-(4-фторфеніл)-6-метил- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 530) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 61 одержували у вигляді білої твердої речовини (27 мг). РХМС (МН): 403. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,96 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,74 (да, 9-2,5, 6,9 Гц, 1Н), 7,55 (аа, 9У-5,5, 8,68 Гц, 2Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,36- 7,30 (т, 1Н), 7,27 (І, 9У-8,8 Гц, 2Н), 5,20 (а, 9-16,7 Гц, 1Н), 4,96-4,87 (т, 1Н), 4,65 (а, 9У-16,7 Гц, 1Н), 4,29-4,22 (т, 1Н), 4,21-4,14 (т, 1Н), 1,18 (а, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 62: 3-(4-фторфеніл)-М-(2-метил-1,3-бензотіазол-5-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
; М Н - ай М
У-
В Фв
Е
Одержання сполуки прикладу 62:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 2-метил-1,3-бензотіазол-5-аміну замість 3-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 62 одержували у вигляді білої твердої речовини (33 мг). РХМС (М.Н): 408. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 ррт 9,06 (5, 1Н), 8,07 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,92-7,82 (т, 2Н), 7,56-7,44 (т, ЗН), 7,33-1,21 (т, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 4,25 (І, 95,3 Гц, 2Н), 4,04 (І, 9-51 Гц, 2Н), 2,81-2,73 (т, ЗН).
Приклад 63:
М-(бензотіофен-3-іл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
М. ; І : --
ТО в о --
Коо) й
Одержання сполуки прикладу 63:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 2-метил-1,3-бензотіазол-5-аміну замість 3-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 63 одержували у вигляді білої твердої речовини (24 мг). РХМС (М.Н): 393. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 ррт 9,04 (5, 1Н), 7,96-7,91 (т, 1Н), 7,88-7,84 (т, 2Н), 7,58 (5, 1Н), 7,55-7,49 (т, 2Н), 7,44-7,37 (т, 2Н), 7,28 (Її, У-8,8 Гц, 2Н), 5,00 (5, 2Н), 4,26 (Ї, 9У-5,2 Гц, 2Н), 4,07 (І, 9У-5,4
Гц, 2Н).
Приклад 64:
3-(2,4-дифторфеніл)-М-(2-«трифторметил)-4-піридил/|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід
М. / т н -
Е Воще (в) М
Е
Е Е
Е
Одержання сполуки прикладу 64:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 2-(трифторметил)піридин-4-аміну замість З-трифторметиланіліну і 3-(2, 4- дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 64 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (МН): 424. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 56 ррт 9,64 (5, 1Н), 8,52 (а, 9-5,5 Гу, 1Н), 8,00 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,72 (5, 2Н), 7,55-7,46 (т, 1Н), 7,44-7,35 (т, 1Н), 7,20 (а, 9-24, 8,3 Гц, 1Н), 4,84 (5, 2Н), 4,27 (І, 9-53 Гц, 2Н), 4,06 (І, 9У-5,3 Гц, 2Н).
Приклад 65: 3-(3-циклопропілфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М он - ай г
Одержання сполуки прикладу 65:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою 1-бром-3З-циклопропіл-бензолу замість 2-хлор-4-(трифторметил)піридину.
Сполуку прикладу 65 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (Ман): 359.
І"Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,76 (в, 1Н), 7,39-7,31 (т, 5Н), 7,10 (ру. 5, ЗН), 7,03-6,96 (т, 1Н), 6,70-6,53 (т, 1Н), 4,90 (в, 2Н), 4,38 (т, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 2,00-1,90 (т, 1Н), 1,11-0,98 (т, 2Н), 0,81-0,68 (т, 2Н).
Приклад 66: 3-(2-гідроксифеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
МУ
Ат он - ка он 9 ІФ
Одержання сполуки прикладу 66:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 28 за допомогою 2-бромфенолу замість 2-хлор-4--'трифторметил)піридину. Сполуку прикладу 66 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 335. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,65 (Бг. 5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,43 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,27-7,17 (т, ЗН), 7,12 (ї, 27,7 Гц, 1Н), 6,99-6,90 (т, 2Н), 6,85 (І, 957,0 Гц, 1Н), 4,76 (5, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н).
Приклад 67:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-«трифторметил)-2-піридил/і|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід мо ут в ява
Е М вва
Ге) М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: 7 Мо с ат Ї ЩІ ех М - М о В Й я М сем і ИН че обо 00иМ Ї он м
ІН М | В. -. Шк Вв- М. СЕ ї 7 льно
І | ш- Ж 6 1 Ло «КИ 0001 0--Н ( у т / ек ЕзС й
Вас | , об іе б7а бос 57в ре Я моеМ в -М г нена М ЕМ М На о ї Титку й нсуМмеоОнНн г о зош і | Е --35 32 оди Ї | ---- 3-1 г Зк с й
Езо й трифостен їзо ле. ен
На М тс БУ Нн
Етап 1: Одержання трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 67а)
До розчину трет-бутил-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука теє, 500 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали ізопропілмагнію хлорид (1,7 мл, 3,4 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш струшували при 0 "С протягом 0,5 г, потім по краплях додавали 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (380 мг, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0 "С. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім гасили насиченим водним розчином амонію хлориду (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕЮАс (30 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і концентрували, одержуючи сполуку 67а (450 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 350.
Етап 2: Одержання трет-бутил-3-(4-(трифторметил)-2-піридил|-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 6760)
До суміші трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука б7а, 450 мг, 1,3 ммоль), 2-хлор-4- (трифторметил)піридину (324 мг, 1,8 ммоль) і К»СОз (252 мг, 1,8 ммоль) в ДМСО/Н2гО (10 мл, 1011, м/у) додавали Ра(аррі)Сі» (50 мг) в атмосфері М». Реакційну суміш струшували при 80 С протягом 12 г. Потім реакційну суміш фільтрували, фільтрат очищали шляхом колонкової хроматографії, одержуючи сполуку 67Ь (300 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 369.
Етап 3: Одержання 3-І(4-«трифторметил)-2-піридил/|-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука б7с)
Розчин трет-бутил-3-І(4-(трифторметил)-2-піридил/|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 670, 300 мг, 1,7 ммоль) в НСІ/Меон (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку б7с (200 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (М.Н): 269.
Етап 4: Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4--трифторметил)-2-піридил/|-6,7-дигідро-4Н-
Зо піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 67)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну і 3-(4-(трифторметил)-2-піридил/-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|(1,5-а|піразину (сполука б7с) замість З-(трифторметил)аніліну і 3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 110), відповідно. Сполуку прикладу 67 одержували у вигляді білої твердої речовини (8 мг). РХМС (МН): 440. "Н ЯМР
(400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,13 (бБг. 5, 1Н), 8,85 (9, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,08 (Брг. 5, 1Н), 7,74 (а, 9-4,4 Гу, 1), 7,52 (а, 9У-4,3 Гу, 1Н), 7,40 (Бг. 5, 1Н), 7,36-7,24 (т, 1Н), 5,09 (5, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 4,01 (т, 2Н).
Приклад 68:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід же упо ЧІ,
Мн
М а де о сі
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М най о те г: ' в: М | Т дах М Ні х -19, Ка Ж ря Йон М, осв М Е Ї в- и нсумеон с З | І булж зі й І - - - я / че
МЕ і м в Вас ва вва де ЖЕ ких я пи М є ие М | ЇЇ -М ДЕ пт М ч М н М" и с Й Я х М.
Й мав ж 2 - Ї ку і ж й. уд - 6 7 6 (6 --- 3-еье І; Ин ра ! щ / "М її ВІ і ж ! | І;
Н трифостен ред чна с ван Ши ; 5вр 68 Н
Одержання 3-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 685):
Сполуку 68р одержували аналогічно з одержанням сполуки б/с за допомогою 2-хлор-5- фтор-4-метил-піридину замість 2-хлор-4--трифторметил)піридину. Сполуку 685 одержували у вигляді білої твердої речовини (250 мг). РХМС (М.Н): 233.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 68):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну і 3-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|(1,5-а|піразину (сполука 680) замість З-(трифторметил)аніліну і 3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 110), відповідно. Сполуку прикладу 68 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (Ман): 404. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 рріт 9,09 (5, 1Н), 8,45 (а, 9-1,0 Гц, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,78-7,67 (т, 2Н), 7,45- 7,39 (т, 1Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 5,03 (5, 2Н), 4,23 (І, 9У-5,3 Гц, 2Н), 3,99 (І, 9У-5,3 Гу, 2Н), 2,32 (5,
ЗН).
Приклад 69:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М й У м -- ак М М зяе Ід Се
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Кк ШІ ке М ; оті м п М 7 тем і В ем о ЕМ шій Ї ! нСМмеон ри г | | Зіне щі дві - 65 -- ие я ЧИ М ) йо
Вос вт ба пря АТ . що лох М
Ген М й --к Ж ук Ї гео М й :
Е ще шт і З | Е о ши | М й Е
ЗМУ 0 трифостен КО н нт р у а о вав го шк --и СЯ ва н
Одержання 3-(5-фтор-2-піридил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 69Б):
Сполуку 69р одержували аналогічно з одержанням сполуки б/с за допомогою 2-хлор-5- фтор-піридину замість 2-хлор-4--трифторметил)піридину. Сполуку 6965 одержували у вигляді білої твердої речовини (250 мг). РХМС (Ман): 219.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло!|1,5- а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 69):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З-(трифторметил)аніліну і 3-(5-фтор-2-піридил)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 695) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 69 одержували у вигляді білої твердої речовини (50 мг). РХМС (М.Н): 390. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б ррт 9,09 (5, 1Н), 8,58 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,78 (5, ЗН), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,36-7,29 (т, 1Н), 5,04 (5, 2Н), 4,24 (І, 9-53 Гц, 2Н), 4,00 (І, 9-53 Гц, 2Н).
Приклад 70:
М-(2-хлор-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М. ; І н р-
Е ВІЙ | 7 (в) ЖМ
СІ
Р
Одержання сполуки прикладу 70:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 2-хлорпіридин-4-аміну замість З-трифторметиланіліну і 3-(2,4-дифторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 70 одержували у вигляді білої твердої речовини (27 мг). РХМС (М.Н): 390. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,49 (5, 1Н), 8,16 (а, 9-5,8 Гу, 1Н), 7,71 (ад, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,55-7,30 (т, ЗН), 7,25- 7,13 (т, 1Н), 4,82 (5, 2Н), 4,26 (І, 95,3 Гц, 2Н), 4,10-3,98 (т, 2Н).
Приклад 71:
3-(4-(трифторметил)-2-піридил|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід мо / іх ХХ М Е -х З Е
Е М
ЕЕ ом Е
Н
Одержання сполуки прикладу 71:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість 3З-(трифторметил)аніліну і 3-(4-«трифторметил)-2- піридил|)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 67с) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 71 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 442. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,35 (5, 1Н), 8,85 (а, 9-51 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,52 (0, 9-5,0 Гу, 1Н), 7,43 (ай, 9-64, 10,7 Гц, 2Н), 5,09 (5, 2Н), 4,26 (а, 9У-5,3 Гц, 2Н), 4,03 (й, 9У-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 72:
М, 3-біс(3-хлор-4-фтор-феніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
СІ -М
КАМ
Е З Е
Х
М о Нн
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: он
СЕ г ще В. о Н сі й Й лм
І в сх р М ря р М - дос Кі " й ЕЙ Ї Й неМмеон я с РШРРАЗ, КгО Ме шт
С Зія: р, 1 | ж - щ ой» - га їв
С
Сі -М ; Е й оо джем, й ;
С гМ Ї | Го
Туя на М вен "Мн. Е шк. й і т ШЕ
АЙ ТО даром и я ев трифостен и реч с
Н оем он 725 та
Одержання 3-(3-хлор-4-фтор-феніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|1,5-а|піразину (сполука 726):
Сполуку 725 одержували аналогічно з одержанням сполуки 110 за допомогою (З3-хлор-4- фтор-феніл)борної кислоти (300 мг) замість (4-фтор-феніл)борної кислоти. Сполуку 72р одержували у вигляді білої твердої речовини (250 мг). РХМС (М.Н): 252.
Одержання М, З-біс(З3-хлор-4-фтор-феніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксаміду (Приклад 72):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З-«трифторметил)аніліну ї 3-(З-хлор-4-фтор-феніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 720) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 72 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (МН): 443. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,09 (5,
1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,76-7,61 (т, 2Н), 7,55-7,37 (т, ЗН), 7,37-7,27 (т, 1Н), 4,95 (5, 2Н), 4,22 (а, 9-48
Гу, 2Н), 3,99 (т, 2Н).
Приклад 73:
М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-циклогексил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
- У
М н у" і ;
СІ й
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: он и: я
Ст щ
Во. -нуї КК й Ї і вас У і т ї ТЕ З я і ща м ре з ти що ж ком Рв КСО, А. І ї А. й др же ато їв дюксаніно 7за 735 житт, я- ІЙ І ра рен і;
НСЕМеОН і ри а ОТ ЖНа ОО М М
З ЧО ; | ----33-». пд р м бики, з то й га 7 о ! й у
М трифастен що 73 73 2-7;
Одержання З-циклогексил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 7Зс):
Сполуку 7Зс одержували аналогічно з одержанням сполуки 26бс за допомогою циклогексен- 1-ілборної кислоти замість циклопентен-1-ілборної кислоти. Сполуку 7Зс одержували у вигляді білої твердої речовини (250 мг). РХМС (М.Н): 306.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-циклогексил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксаміду (Приклад 73):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З3З-(трифторметил)аніліну і З-циклогексил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 7Зс) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 73 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (М.Н): 377. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б ррт 8,98 (5, 1Н), 7,75 (ай, 9У-2,5, 6,68 Гу, 1Н), 7,44 (Ід, 9-43, 7,2 Гу, 1Н), 7,36-7,32 (т, 1Н), 7,31-7,29 (т, 1Н), 4,69 (5, 2Н), 4,13-4,08 (т, 2Н), 3,95-3,90 (т, 2Н), 2,42 (т, 1Н), 1,86-1,63 (т, 5Н), 1,38-1,20 (т, 5Н).
Приклад 74:
М-(З-ціано-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід я ко
М нн хх | ут
Е (Фе) п7у-
Е
Одержання сполуки прикладу 74:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 5-аміно-2-фтор-бензонітрилу замість З3-(трифторметил)аніліну і 3-(5-фтор-4-
метил-2-піридил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|їпіразину (сполука 68р) замість /3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 74 одержували у вигляді білої твердої речовини (16 мг). РХМС (МН): 396. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-4ав) б ррт 9,25 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,95 (а, 9-2,8 Гу, 1Н), 7,82-7,76 (т, 1Н), 7,71 (а, 90-6,0 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (т, 1Н), 5,05 (в, 2Н), 4,24 (І, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,03-3,99 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН).
Приклад 75: 3-(5-фтор-2-піридил)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М. й У
М М М с уд Со пед, (в)
Е
Е
Й
Одержання сполуки прикладу 75:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість З-(трифторметил)аніліну і З3-(5-фтор-2-піридил)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 695) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 75 одержували у вигляді білої твердої речовини (50 мг). РХМС (МаН"): 392. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,35-9,22 (т, 1Н), 8,58 (а, 9У-2,6 Гу, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,82-7,68 (т, 2Н), 7,51-7,36 (т, 2Н), 5,05 (5, 2Н), 4,24 (ї, 9У-5,3 Гц, 2Н), 4,01 (ї, 9У-5,0 Гц, 2Н).
Приклад 76:
М-(3-ціано-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М тт М
М. СК - о ід-
Е
Одержання сполуки прикладу 76:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 5-аміно-2-фтор-бензонітрилу замість З3-(трифторметил)аніліну і 3-(5-фтор-2- піридил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 695) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 76 одержували у вигляді білої твердої речовини (42 мг). РХМС (МН): 381. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,26 (5, 1Н), 8,58 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,94 (аа, 9-26, 5,8 Гц, 1Н), 7,83-7,71 (т, ЗН), 7,46 (ї,
Зо 929,2 Гц, 1Н), 5,06 (5, 2Н), 4,25 (І, 95,3 Гц, 2Н), 4,01 (І, 9-53 Гц, 2Н).
Приклад 77: 3-(4-фторфеніл)-М-(1 Н-індол-б-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло(1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М. / М н Н - й М що;
Е
Одержання сполуки прикладу 77:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 1Н-індол-б-аміну замість З-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 77 одержували у вигляді білої твердої речовини (17 мг). РХМС (М-Н):376. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-сав) б ррт 10,92 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,55-7,47 (т, 2Н), 7,39 (й,
928,5 Гу, 1Н), 7,31-7,18 (т, ЗН), 7,00 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,33 (5, 1Н), 4,96-4,93 (т, 2Н), 4,25-4,21 (т, 2Н), 4,03-4,00 (т, 2Н).
Приклад 78:
М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-циклопентил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід аж пр
Ї
Е сі
Одержання сполуки прикладу 78:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість 3-«трифторметил)аніліну і З-циклопентил-4,5,6, 7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 26с) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 78 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 363. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,00 (5, 1Н), 7,76 (аа, У-2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (т, 1Н), 7,38-7,27 (т, 2Н), 4,69 (5, 2Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 3,93 (ї, 95,3 Гц, 2Н), 2,88-2,76 (т, 1Н), 2,02-1,89 (т, 2Н), 1,78-1,55 (т, 4Н), 1,49-1,39 (т, 2Н).
Приклад 79:
М-(З-ціано-4-фтор-феніл)-3-циклопентил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М. їх У ва зе (о)
Е
ІЙ
М
Одержання сполуки прикладу 79:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 5-аміно-2-фторбензонітрилу замість 3-(трифторметил)аніліну і З-циклопентил- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 2бс) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 79 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МАН): 354. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 ррт 7,76-7,72 (т, 1Н), 7,63 (аа, 9У-2,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,16 (Ії, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,74 (5, 2Н), 4,23 (ї, 95,3 Гц, 2Н), 3,98 (І, 9-5,3 Гу, 2Н), 2,88-2,73 (т, 1Н), 2,06-1,98 (т, 2Н), 1,82-1,60 (т, 4Н), 1,56- 1,44 (т, 2Н).
Приклад 80: 3-(4-фторфеніл)-М-(4-фтор-3-«трифторметил)феніл)|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
/й М н Е Е - М М 5 с о Е
Коо) Р
Одержання сполуки прикладу 80:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 4-фтор-З-трифторметиланіліну замість З3-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 80 одержували у вигляді білої твердої речовини (17 мг). РХМС (М.Н): 423. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,21 (5, 1Н), 7,98-7,71 (т, ЗН), 7,57-7,37 (т, ЗН), 7,27 (І, 98,6 Гц, 2Н), 4,94 (5, 2Н), 4,23 (0, 9-48 Гц, 2Н), 4,02 (й, 9-5,0 Гц, 2Н).
Приклад 81:
М-(4-фтор-3-метил-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
МАМ он
Ф вад 9) Е
Е
Одержання сполуки прикладу 81:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 4-фтор-3-метил-аніліну замість З-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 81 одержували у вигляді білої твердої речовини (36 мг). РХМС (МН): 369. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 8,86 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,49 (аа, У-5,6, 8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,22 (т, 4Н), 7,02 (ї, 3-9,2 ГЦ, 1Н), 4,91 (5, 2Н), 4,21 (1, 9-51 Гц, 2Н), 3,99 (Ї, У-5,0 Гц, 2Н), 2,19 (5, ЗН).
Приклад 82:
З-циклопентил-М-індан-5-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
М
ЯМ он - йо
ОО
Одержання сполуки прикладу 82:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою індан-5-аміну замість З-(трифторметил)аніліну і З-циклопентил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 26с) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 82 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 351. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 7,50 (5, 1Н), 7,30-7,24 (т, 1Н), 7,16 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,04 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,81 (Ббг. 5, 1Н), 4,72 (5, 2Н), 4,43- 4,17 (т, 2Н), 3,96 (5, 2Н), 2,94-2,76 (т, 5Н), 2,15-1,98 (т, 4Н), 1,87-1,62 (т, 4Н), 1,57-1,44 (т, 2Н).
Приклад 83:
З-циклопентил-М-індан-1-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
М
Тон ьо (в)
Одержання сполуки прикладу 83:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою індан-1-аміну замість З-(трифторметил)аніліну і З-циклопентил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 26с) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 83 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 351. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 7,49 (5, 1Н),
Зо 7,36 (а, 9-68 Гу, 1Н), 7,32-7,29 (т, 2Н), 7,28-7,24 (т, 1Н), 5,45 (а, 9-6,8 Гу, 1Н), 5,17-4,79 (т, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 4,34 (І, 9-5,1 Гц, 2Н), 3,92 (І, 925,3 Гц, 2Н), 3,09-2,99 (т, 1Н), 2,96-2,76 (т, 2Н), 2,72-2,64 (т, 1Н), 2,09-1,96 (т, 2Н), 1,92-1,60 (т, 5Н), 1,57-1,45 (т, 2Н).
Приклад 84:
М-бензил-3-циклопентил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
М.
Ж
-- л (в)
Одержання сполуки прикладу 84:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою бензиламіну замість З-(трифторметил)аніліну і З-циклопентил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 26с) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 84 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М--НУ): 325. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 7,45 (5, 1Н), 7,39-7,24 (т, 5Н), 5,29 (бБг. 5, 1Н), 4,66-4,56 (т, 2Н), 4,50-4,37 (т, 2Н), 4,27 (1, 95,1 Гц, 2Н), 3,88 (І У-5,1 Гц, 2Н), 2,86-2,72 (т, 1Н), 2,07-1,97 (т, 2Н), 1,84-1,62 (т, 4Н), 1,56-1,42 (т, 2Н).
Приклад 85:
М-(З-ціано-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М дом и у
НМ
Е обцр-
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: іон дм, В. Е
Не ї дан Й Н дм з і - Мо і . й ий т Щ
Шк шим Й Ку я 00000000 немеон
М «Й -н ---4- ЖК хо --- - 35 е
РЯРРВ І, КА оч х Биня р З яка 7 о 5за діюоксаніно -ї-
М л щи Е пом--
Е пса х ре рак : - М | | сх я х М ду ИЙ, дач ОО Мн р М, М щ о Мне Х й й -- М
Е че і о І Е ЕЕ ре ер трифостен Що И--М нн А 5 вк а55 псеМ 85 що
Е
Одержання 3-(2,4-дифторфеніл)-б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 855):
Сполуку 856 одержували аналогічно з одержанням сполуки 5З3ї за допомогою (2,4- дифторфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку 8565 одержували у вигляді білої твердої речовини (250 мг). РХМС (М.Н): 250.
Одержання М-(З-ціано-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 85):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 5-аміно-2-фторбензонітрилу замість З-(трифторметил)аніліну і 3-(2,4- дифторфеніл)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 855) замість 3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 85 одержували у вигляді білої твердої речовини (33 мг). РХМС (МН): 412. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,09 (5, 1Н), 7,94 (да, У-2,7, 5,7 Гц, 1Н), 7,82-7,75 (т, 1Н), 7,73 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,56 (аї, 9У-6,7, 8,68 Гц, 1Н), 7,45 (І, 9-91 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (т, 1Н), 7,19 (а4ї, 9У-2,3, 8,3 Гц, 1Н), 5,08 (а, 9-16,8 Гу, 1Н), 4,99-4,89 (т, 1Н), 4,53 (й, 9У-16,9 Гу, 1Н), 4,32-4,14 (т, 2Н), 1,20 (а, 92-6,8
Гц, ЗН).
Приклад 86:
М-(З-ціано-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід 7
Зе о
НМ сорт
Е нн
Е
Одержання сполуки прикладу 86:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 5-аміно-2-фтор-бензонітрилу замість З-трифторметиланіліну і 3-(4-фторфеніл)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 53) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 86 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (М'Н"): 394. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,16 (5, 1Н), 7,96 (ад, 9-2,7, 5,7 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,84-7,76 (т, 1Н), 7,56 (аа, 9У-5,4, 8,8 Гц, 2Н), 7,50- 7,А1 (т, 1Н), 7,27 (І, 9У-8,8 Гц, 2Н), 5,22 (й, 9-16,7 Гц, 1Н), 5,03-4,85 (т, 1Н), 4,67 (а, 9-16,7 Гу, 1Н), 4,31-4,24 (т, 1Н), 4,23-4,12 (т, 1Н), 1,19 (а, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 87:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-піролідин-1-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
- М Н
М в'я (о)
Е
СІ
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М Що ій 7 І Ще Й рон м Н К я дових с 7 ; Ж рт М нелялеон й А Шо го- тВос
ША ЖЕЩОО00М 00 ох | - /Й-Й - -- -Ще чи СЧК РО, 7 У,
Вос етиленгліколь! я 4 ізопропанол е ята
Е я сх М Моя кт ІЙ М--.
Ялом - у поета. х ! м 2 с М х м Нам С ня М н нн т ----- 5 й- й у М трифостен о ит 87 КК вть ра
С Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-З-піролідин-1-іл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 87а)
До розчину трет-бутил-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука Те, 350 мг 1,0 ммоль), піролідину (140 мг, 2,0 ммоль) і КзРО»- (636 мг, 3,0 ммоль) в етан-1,2-діолі/пропан-2-олі (10 мл, 2:71, м/у) додавалі Си! (40 мг 0,2 ммоль) в атмосфері Ме».
Реакційну суміш струшували при мікрохвильовому випромінюванні протягом 2 г при 1207 і потім фільтрували. Фільтрат концентрували, і осад очищали шляхом колонкової хроматографії, одержуючи сполуку 87а (100 мг) у вигляді світло-жовтого масла. РХМС (М.Н"): 293.
Етап 2: Одержання З-піролідин-1-іл-4,5,6,7-тетрагідропіразолої|1,5-а|піразину (сполука 8765):
Розчин трет-бутил-З-піролідин-1-іл-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 87а, 88 мг, 0,3 ммоль) в НСИМеон (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 876 (80 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (М--НУ): 293.
Етап 3: Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-З-піролідин-1-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 87):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З-(трифторметил)аніліну і З-піролідин-1-іл-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 876р) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 87 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 364. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-і) б ррт 7,58 (аа, 92,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,13-7,07 (т, 1Н), 6,68 (бБг. 5, 1Н), 4,82 (5, 2Н), 4,25 (І, У-5,4
Гу, 2Н), 4,00 (І, 925,5 Гц, 2Н), 3,15 (т, 4Н), 2,00(т, 4Н).
Приклад 88: 3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-М-(2-«трифторметил)-4-піридил/|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М. /й М Н Е е -- Май / с Е
Е (в) АМ
Е
Одержання сполуки прикладу 88:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 2-(трифторметил)піридин-4-аміну замість З-(трифторметил)аніліну і 3-(2,4- дифторфеніл)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 855) замість 3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 88 одержували у вигляді білої твердої речовини (28 мг). РХМС (МН): 438. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,55 (5, 1Н), 8,52 (а, У-5,8 Гц, 1Н), 8,02 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,78-7,70 (т, 2Н), 7,62-
Зо 7,52 (т, 1Н), 7,43-7,33 (т, 1Н), 7,20 (аї, 9У-2,3, 8,4 Гц, 1Н), 5,12 (а, 9У-16,8 Гц, 1Н), 5,01-4,89 (т, 1Н), 4,57 (а, 9-17,1 Гу, 1Н), 4,35-4,28 (т, 1Н), 4,27-4,19 (т, 1Н), 1,22 (а, 9-6,8 Гу, ЗН).
Приклад 89:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(1-піперидил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М го
М М Н
Си г і
Е
СІ
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
не Му
С М. ( и ме М в мне їй жом немеон ---М Се ково, ПИ -
Вос о етиленгліколь! -; ізопропанол 1 Й вва с-м пока -Е Мк син
Г ГК. х Й ном ку о --М з М ц і -- М Є к б к Шк м Н й во 7 ов трифостен Шк о. і й 88 КОЖ
Сі
Одержання 3-(1-піперидил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 896):
Сполуку 8965 одержували аналогічно з одержанням сполуки 876 за допомогою піперидину замість піролідину. Сполуку 8965 одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (90 мг).
РХМС (МН): 207.
Одержання /М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(1-піперидил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксаміду (Приклад 89):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість 3-«трифторметил)аніліну і 3-(1-піперидил)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 8960) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 89 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 378. "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) б ррт 9,03 (Бг. 5, 1Н), 7,15 (да, 9У-2,5, 6,8 Гу, 1Н), 7,47-7,40 (т, 1Н), 7,36-7,29 (т, 1Н), 7,25 (в, 1Н), 4,64 (в, 2Н), 4,09 (ї, /-5,4 Гц, 2Н), 3,91 (Її, 9У-5,3 Гц, 2Н), 2,85-2,72 (т, 4Н), 1,61 (а, 9У-5,0 Гц, 4Н), 1,48 (а, 9-5,3 Гц, 2Н).
Приклад 90:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4,4-дифтор-1-піперидил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід
М
М в (є)
Ге
Е сі
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
реч Моди ат "щи в З
Гм 2 А Хе М нсумесн пор ЕТО Го бою ;
І ра Ше у -Щ33-3--63.-Ш3 - М -- - і Сі, К жо, і у ос етипе не люксль ж- іопропанол Е" ів Е За
М дит, Е и . дич розі Х -Ж7 ве то в г х ; н г наше ном сі и -М м
У і А нь 7 що н ---к ви в; 7 і;
Е що Е т ов трифостен 85 ее
Го)
Одержання 3-(4,4-дифтор-1-піперидил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 906):
Сполуку 906 одержували аналогічно з одержанням сполуки 870 за допомогою 4,4- дифторпіперидину замість піролідину. Сполуку 906 одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (90 мг). РХМС (МН): 243.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4,4-дифтор-1-піперидил)-6,7-дигідро-4|Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 90):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З-(трифторметил)аніліну і 3-(4,4-дифтор-1- піперидил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 905) замість 3-(4-фторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 90 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МАН): 414. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б ррт 9,03 (5, 1Н), 7,75 (ай, 9У-2,5, 6,68 Гц, 1Н), 7,50-7,39 (т, 1Н), 7,37-7,23 (т, 2Н), 4,66 (5, 2Н), 4,15-4,04 (т, 2Н), 3,92 (Ї, 9-53 Гц, 2Н), 2,96 (І, У-5,4 Гц, 4Н), 2,16-1,96 (т, 4Н).
Приклад 91:
М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-тіазол-2-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М. и д- Шина СІ
Ж пу; Е па
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: ; -Ш-ЬШВ я М
І га М п й: НН и а Я ду оон М т Н -їх й В и б рання ЩО вн й бе Г 7 патеон бо |) --к 0 ЯН їх І Вас
Іа Вос Уа шк Е ! пра ач й ї У М оди нам ої Мк т і м - | -к шен ня
А ----» ше к пеня тв н трикростен м а? ій -
Одержання 2-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)тіазолу (сполука 916):
Сполуку 916 одержували аналогічно з одержанням сполуки 67с за допомогою 2-бромтіазолу замість 2-хлор-4-(трифторметил)піридину. Сполуку 915 одержували у вигляді білої твердої речовини (250 мг). РХМС (Мне): 207.
Одержання //- М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-тіазол-2-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксаміду (Приклад 91):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З-(трифторметил)аніліну і 2-(4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-З-ілутіазолу (сполука 915) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 91 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (М.Н): 378. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б ррт 9,20 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,85 (9, 9-33 Гц, 1Н), 7,74 (да, 9-26, 6,9 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9У-3,3 Гц, 1Н), 7,43 (а, 92,6, 4,5 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (т, 1Н), 5,00 (5, 2Н), 4,26 (І, 95,3 Гц, 2Н), 4,02 (І, 9-53 Гц, 2Н).
Приклад 92:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід
М. - іо о Е
Е
Одержання сполуки прикладу 92:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість 3-«трифторметил)аніліну і 3-(2,4-дифторфеніл)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 85Б) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 92 одержували у вигляді білої твердої речовини (24 мг). РХМС (М.Н): 421. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6 ррт 8,97 (в, 1Н), 7,77-7,68 (т, 2Н), 7,65-7,51 (т, 1Н), 7,45-7,25 (т, ЗН), 7,24-7,12 (т, 1Н), 5,08 (й, 9У-16,8 Гц, 1Н), 4,99-4,87 (т, 1Н), 4,51 (а, 9У-16,8 Гц, 1Н), 4,32-4,24 (т, 1Н), 4,24-4,16 (т, 1Н), 1,19 (а, 2-6,8
Гу, ЗН).
Приклад 93:
М-(2-хлор-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід ше «)
Е У
М он с. вус
Зо Одержання сполуки прикладу 93:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 2-хлор-піридин-4-аміну замість 3-«трифторметил)аніліну і 3-(2,4-дифторфеніл)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 85Б) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 93 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (МН): 404. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,51 (5, 1Н), 8,17 (й, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,57 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,42-7,32 (т, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 5,10 (а, 9У-17,3 Гц, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,55 (а, 9-16,6 Гц, 1Н), 4,35-4,17 (т, 2Н), 1,26-1,16 (т, ЗН).
Приклад 94:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М м
Ех / ри
М
Х-
М
) 0
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою чу о -Ж - ее сі тт М : Ж- н - й се й шк М ХЕ м не ав пи п ка і ОМ
Ка і - -Ш---1ї- 4 « саше Е: а щі Ї
Ї | ра НИ ШІ нн о ПН ще в ж вч Я -к шк М т М щі М і І ! І Бос
Вос Вос за вза ла глиМ ща -М а
Кай те -Т й бут, ом лем | ни С Б дей Я неосмеон пон на зер пи в Ї | - '( ( тИх А зт трифостен обо мн
Н сш зас 3 ща й гак
Е
Одержання 3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 9д4с):
Сполуку 94с одержували аналогічно з одержанням сполуки б/с за допомогою 2-хлор-5- фтор-піридину замість 2-хлор-4-(трифторметил)піридину і трет-бутил-3-йодо-6-метил-б6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 534) замість трет-бутил-3-йодо-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 1є). Сполуку 94с одержували у вигляді білої твердої речовини (250 мг). РХМС (М.Н): 233.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 94):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість 3З-«трифторметил)аніліну і 3-(5-фтор-2-піридил)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 94р) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 94 одержували у вигляді білої твердої речовини (48 мг). РХМС (Ман): 404. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,03 (5, 1Н), 8,58 (а, 9-2,9 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,84-7,72 (т, ЗН), 7,47-7,40 (т, 1Н), 7,37-7,30 (т, 1Н), 5,44 (й, 9-18,1 Гц, 1Н), 4,93-4,84 (т, 1Н), 4,62 (й, 9-18,2 Гц, 1Н), 4,28 (а, 9-44 Гц, 1Н), 4,23-4,17 (т, 1Н), 1,18 (а, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 95:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3,3-дифтор-1-піперидил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід
М.
У
М М нН т (о); ве
СІ Й
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Е я
РЕ. рак М -М7 -о ( М... у тА М нсмеон
Ак ОХ - ; т Вос
І" т А Ш- Ж 02 Ж2 ж «(« Я . --2Ш2Ш2Н007ї че си, КОРО, Ган ; Ї і
Вос етиленгліколь! й. ач, 4а ізопропанол Й
ЗБа се М ши Ям шт зх оо х Щ | ран М нн рай м й І. Н. Гн кт ней рей -к сі --ЩЯ: дних й Й М я а 2 й ки че й -М -- - - - ----- -к х у й ту шт и ТОСЕ а5о 95 СІ
Одержання 3-(3,3-дифтор-1-піперидил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 955):
Сполуку 956 одержували аналогічно з одержанням сполуки 870 за допомогою 4,4- дифторпіперидину замість піролідину. Сполуку 956 одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (90 мг). РХМС (МН): 243.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3,3-дифтор-1-піперидил)-6,7-дигідро-4|Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 95):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З-(трифторметил)аніліну і 3-(3,3-дифтор-1- піперидил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 955) замість 3-(4-фторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 95 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (М.-НУ): 414. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б ррт 9,09 (5, 1Н), 7,75 (ай, 9У-2,5, 7,0 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (т, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,10 (а, 9У-5,0 Гц, 2Н), 3,93 (й, У-5,3 Гц, 2Н), 3,09 (ї, 9У-11,5 Гц, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 1,97 (да, 9У-6,5, 13,6
Гц, 2Н), 1,78 (т, 2Н).
Приклад 96:
М-(2-хлор-4-піридил)-3-циклопентил-6-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
5-х от.
М
Х-й
М
ІФ)
М
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
рн Я-й ЕМ
С» Є и М. 27 нм М.
Во, шину і он чх Я Ї Ї РЕШС х І Ко В
М ех, пн Дурих - ЕМ я от ІЧ АК
ГТ ж, й ! ---« ж кт М вРарРРН, КО, р А
М ото о77о 5за дюоксан'іню оба у я ов АХ 8 ех М то КІ У нсумеон Є ит А сте омн, "ш пен рвх їі щ А -- - -- 3» Ук й "00 трифостан "ДИ абс пом | К ря 96 хм А
Одержання З-циклопентил-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 96с)
Сполуку 96с одержували аналогічно з одержанням сполуки 26бс за допомогою трет-бутил-3- йодо-6б-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 534) замість трет- бутил-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука Те). Сполуку 96бс одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (90 мг). РХМС (МН): 257.
Одержання М-(2-хлор-4-піридил)-3-циклопентил-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло!|1,5- а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 96)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 2-хлор-піридин-4-аміну замість З-(трифторметил)аніліну і З-дциклопентил-б-метил- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 9бс) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 96 одержували у вигляді білої твердої речовини (8 мг). РХМС (М.--Н"): 360. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 9,33 (5, 1Н), 8,19 (а, У-5,8 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,50 (аа, 9У-1,8, 5,7 Гу, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 5,00 (а, 916,3 Гц, 1Н), 4,94-4,82 (т, 1Н), 4,40 (а, 9-16,2 Гу, 1Н), 4,22-4,13 (т, 1Н), 4,12-4,05 (т, 1Н), 2,92-2,78 (т, 1Н), 1,99 (т, 2Н), 1,79-1,69 (т, 2Н), 1,67-1,55 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 1,11 (а, У-6,8
Гц, ЗН).
Приклад 97:
М-(2-ціано-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід - хх М
АСУ
- М
Ж Джем он
Одержання сполуки прикладу 97:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 4-амінопіридин-2-карбонітрилу замість 3-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 97 одержували у вигляді білої твердої речовини (24 мг). РХМС (М.Н): 363. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,75 (Брг.5, 1 Н), 8,50 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,79- 7,70 (т, 1Н), 7,50 (ад, 9У-5,5, 8,6 Гц, 2Н), 7,28 (І, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,98 (5, 2Н), 4,25 (І, 9-51 Гц, 2Н), 4,04 (1, 9-51 Гу, 2Н).
Приклад 98:
М-(2-хлор-6-метокси-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
Ко) карбоксамід
МУ он д- Май с о (в) | АМ
СІ
Е
Одержання сполуки прикладу 98:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 2-хлор-6-метокси-піридин-4-аміну замість З3-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 98 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Ман): 402. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-4ав) б рріт 9,45 (Бг. 5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,49 (аа, 9У-5,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,34-7,20 (т, ЗН), 6,96 (5, 1Н), 4,94 (5, 2Н), 4,23 (І, 9-51 Гц, 2Н), 4,01 (1, 9-53 Гц, 2Н), 3,80 (5, ЗН).
Приклад 99: 3-(5-фтор-2-піридил)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід - ху
А
М ой -чн 0
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 99:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість 3-«трифторметил)аніліну і 3-(5-фтор-2-піридил)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 94р) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 99 одержували у вигляді білої твердої речовини (17 мг). РХМС (М.Н): 406. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,18 (5, 1Н), 8,59 (й, 9-2,8 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,85-7,73 (т, 2Н), 7,43 (аа, У-6,6, 10,7 Гц, 2Н), 5,47-5,38 (т, 1Н), 4,92-4,85 (т, 1Н), 4,69-4,59 (т, 1Н), 4,36-4,27 (т, 1Н), 4,23-4,17 (т, 1Н), 1,18 (а, 9-6,8
Гу, ЗН).
Приклад 100:
М-(З-ціано-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
ОХ дм ХУ 3. ге-Ах /
М
Х-ї
М
(є)
Сн
Е
Одержання сполуки прикладу 100:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 5-аміно-2-фтор-бензонітрилу замість З3-(трифторметил)аніліну і 3-(5-фтор-2- піридил)-б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|фпіразину (сполука 94рБ) замість /3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 100
Зо одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 395. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,22 (5, 1Н), 8,58 (а, У-2,8 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,98-7,94 (т, 1Н), 7,84-7,74 (т, ЗН), 7,46 (5, 1Н), 5,45 (а, 9-181 Гу, 1Н), 4,95-4,87 (т, 1Н), 4,69-4,605 (т, 1Н), 4,34-4,28 (т, 1Н), 4,23-4,18 (т, 1Н), 1,19 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 101:
(68)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
- а Ге
ГО
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: мн. що зн Вос, я Во « ння суден й т й Її в; мес. ЕМ іч ІЙ в ман 3 - 52 -Щ -ь А. Нм - Ж - - -ь А НМА - ж 7 Вос,о ов 7 їв та 11 он --о В М с ної: Шо т і тех, М Во ри, щі в" Ми Е-Жх Я З І: й м? -- ю С " НА Ук ту - Кия рах | А-к з» ;
Мест маш, РРРН., КСО 4 : Зо їочїе ато тс 1019 діюоксаніНню я сем, й ви ші " Щщк в- М Ї ЇЇ й - КИ М й а І з м ВТ що че нсумеон Ман Ух Ящик У-М - ; -е ж;5 ж з Е- Я І 1 --:;шЯяшле -яз- Е о ду ем трифостен У дин ча Н рем 101 щей
Е
Одержання (6Н)-3-(4-фторфеніл)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1015):
Сполуку 1011 одержували аналогічно з одержанням сполуки 5ЗЇ за допомогою (2Н)-2- амінопропан-1-олу замість 2-амінопропан-1-олу. Сполуку 1017 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 232.
Одержання (68)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 101):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З-трифторметиланіліну і (6Н)-3-(4-фторфеніл)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1011) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 101 одержували у вигляді білої твердої речовини (8 мг). РХМС (Мн): 403. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,81 (5, 1Н), 7,63 (аа, 9у-2,6, 6,7 Гц, 1), 7,54 (аа, 2-5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 7,18 (д1ї, 9-1,9, 8,68 Гу,
ЗН), 5,23 (9, 9-16,6 Гу, 1Н), 5,07-4,97 (т, 1Н), 4,72 (а, 9-16,3 Гц, 1Н), 4,37 (ай, 9У-4,3, 12,5 Гу, 1Н), 4,23 (а, 9-13,8 Гу, 1Н), 1,29 (а, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 102: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М Ух й х ре й Ге же
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: «оон Вос. тля Вос., птн др ит ша І ой Мей ЕМ Ї у У Ман
ЦО оо УК НМ - 5 Ж ОХ НМ - Я - тк
Нм.м 1. мавна |. рем Ї ОоМмЕ 2. Восо он ОМ їа 102а 1025 он т в -М шли ТОН те та,
Вобо я ! ІЙ Ї Що у хи
Ши Ше мів Во ри ше в в- ї
Ки Що кт й і
Ммесм вавенЗ, КСО. я
РІ пуд КСО, тре обо 102с «аза дюксаніно
Я
-М й си
Еш М. ай е ТМ он несумеон в-АО ОО п НИ -М -- 5-5 -32-- и А і І і -- - ж- -лск о У. еВ Чопа ща; кСТятХ трисфростен у; ; н 102 чн 1027 ром ато
Е
Одержання (65)-3-(4-фторфеніл)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1021):
Сполуку 1021 одержували аналогічно з одержанням сполуки 53Ї за допомогою (25)-2- амінопропан-1-олу замість 2-амінопропан-1-олу. Сполуку 1027 одержували у вигляді білої твердої речовини (2 г). РХМСО (МН): 232.
Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 102):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З3З-хлор-4-фтораніліну замість З-трифторметиланіліну і (65)-3-(4-фторфеніл)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1021) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 102 одержували у вигляді білої твердої речовини (8 мг). РХМС (М.Н): 403. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,81 (5, 1Н), 7,63 (аа, 9у-2,6, 6,7 Гц, 1), 7,54 (аа, 2-5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 7,18 (д1ї, 9-1,9, 8,68 Гу,
ЗН), 5,23 (9, 9-16,6 Гу, 1Н), 5,07-4,97 (т, 1Н), 4,72 (а, 9-16,3 Гц, 1Н), 4,37 (ай, 9У-4,3, 12,5 Гу, 1Н), 4,23 (а, 9-13,8 Гу, 1Н), 1,29 (а, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 103:
М-(2-хлор-4-піридил)-3-циклопентил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
--М сто
М
Х-й о -- -
М лм -с
М
Одержання сполуки прикладу 103:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 2-хлор-піридин-4-аміну замість 3-«трифторметил)аніліну ії З-цдциклопентил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 26с) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 103 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (М--НУ): 346. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,44 (5, 1Н), 8,18 (а, У-5,6 Гц, 1Н), 7,66 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,48 (ад, 9У-1,6, 5,6 Гц, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 4,71 (5, 2Н), 4,13 (1, 9У-5,2 Гц, 2Н), 3,95 (І, У-5,1 Гц, 2Н), 2,89-2,76 (т, 1Н), 1,96 (а, 9-6,8 Гц, 2Н), 1,78-1,55 (т, 4Н), 1,52-1,40 (т, 2Н).
Приклад 104:
М-(бензофуран-6-іл)-3-дциклопентил-б-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід -М сто.
М уж о
Ї
Одержання сполуки прикладу 104:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою бензофуран-б-аміну замість 3-(трифторметил)аніліну і З-циклопентил-б-метил- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 9бс) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 104 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М--НУ): 365. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 7,80 (5, 1Н), 7,61 (а, 9-23 Гц, 1Н), 7,52 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,14 (да, 9-1,9, 8,4 Гц, 1Н), 6,74 (а, 9-1,3
Гу, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 4,99-4,83 (т, 2Н), 4,52 (а, 9-15,3 Гц, 1Н), 4,31 (да, 9-41, 12,7 Гу, 1Н), 4,16 (а, 9-12,5 Гц, 1Н), 2,90-2,81 (т, 1Н), 2,10-1,99 (т, 2Н), 1,83-1,55 (т, 6Н), 1,25 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 105:
М-(3-ціано-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід ж
М нн ут (9) дк М
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 105:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11
Зо за допомогою 5-аміно-2-фтор-бензонітрилу замість 3-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 105 одержували у вигляді білої твердої речовини (22 мг). РХМС (МН): 380. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,28 (5, 1Н), 7,95 (да, 9У-2,6, 5,6 Гц, 1Н), 7,86-7,76 (т, 2Н), 7,54-7,40 (т, ЗН), 7,27 (І, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,95 (5, 2Н), 4,23 (Ї, 9-51 Гц, 2Н), 4,02 (І, 9-53 Гц, 2Н).
Приклад 106:
М-(З-ціано-5-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід ро» Я ом М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Е
І 0- й шк НОМ и ї в и В
М оо о У М
Е н М сок о нн ть 106
Одержання сполуки прикладу 106: 5 До розчину З-аміно-5-фтор-бензонітрилу (30 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (1 мл), додавали трихлорметилкарбонохлоридат (19 мг, 0,1 ммоль). Потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, до попередньої реакційної суміші повільно додавали другу суміш 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1160, 22 мг, 0,1 ммоль) і ОСІРЕА (65 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (1 мл). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і потім розводили Е(Ас (10 мл), промивали водою (5 мл), насиченим сольовим розчином (5 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»х і концентрували.
Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 106 (4 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 380. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,77 (в, 1Н), 7,71- 7,60 (т, 2Н), 7,49 (ад, 9-5,3, 8,68 Гц, 2Н), 7,25-7,12 (т, ЗН), 5,00 (5, 2Н), 4,32 (І, 95,5 Гц, 2Н), 4,11 (ї, 9У-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 107: 3-(4-фторфеніл)-М-(4-метил-3-(трифторметил)феніл|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід
М
Ох а
Е Е
М Е ря Е
Ге) Нн
Одержання сполуки прикладу 107:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 4-метил-З-трифторметил-аніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 107 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (МН): 419. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,79-7,71 (т, 2Н), 7,54 (да, 9-21, 8,4 Гц, 1Н), 7,49 (да, 2-5,3, 8,6 Гц, 2Н), 7,28 (й, 9-8,3 Гу, 1Н), 7,22-7,11 (т, 2Н), 4,98 (5, 2Н), 4,91 (І, 9-5,4 Гу, 2Н), 4,09 (ї, 9-5,4 Гц, 2Н), 2,42 (а, 9-1,5 Гц, ЗН).
Приклад 108:
М-І(З-хлор-5-(трифторметил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід -М « СІ і 3
М Е
Е о? Е
Коо)
Одержання сполуки прикладу 108:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З-хлор-5-(трифторметил)аніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 108 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (М.Н): 439. "Н ЯМР (400МГц, 0300) б ррт 7,87-7,81 (т, 1Н), 7,80-7,72 (т, 2Н), 7,49 (ад, 9У-5,3, 8,68 Гц, 2Н), 7,33 (5, 1Н), 7,18 (її, У-8,9 Гц, 2Н), 5,00 (5, 2Н), 4,32 (І, 95,4 Гц, 2Н), 4,11 (І, 9-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 109:
М-(3,4-дифторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М й м ш- К у ут (Ф)
Е
Р Е
Одержання сполуки прикладу 109:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3,4-дифтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 109 одержували у вигляді білої твердої речовини (9 мг). РХМС (МН): 373. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзОб) б ррт 7,77 (в, 1Н), 7,53-7,41 (т, ЗН), 7,23-7,10 (т, 4Н), 4,97 (5, 2Н), 4,30 (ї, У-5,4 Гц, 2Н), 4,10 (Її, 9-5,4 Гу, 2Н).
Приклад 110:
М-(З-хлор-4-ціано-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
Му ие Н й га
Й хх в
М
Е СІ
Одержання сполуки прикладу 110:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 4-аміно-2-хлор-бензонітрилу замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 110 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (МаН"): 396. "Н ЯМР (400мМГц, СОзОб) б рріт 7,89-7,84 (т, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,68 (й, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,58-7,44 (т, ЗН), 7,18 (, У-8,68 Гц, 2Н), 5,00 (5, 2Н), 4,30 (І, 2У-5,4 Гу, 2Н), 4,10 (І, 9-54 Гц, 2Н).
Приклад 111: 3-(4-фторфеніл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М й Мк у-й (в) д-
Е Е
Зо Одержання сполуки прикладу 111:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 111 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (МН): 391. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзО0) б ррт 7,77 (5, 1Н), 7,49 (ай, 9-5,3, 8,68 Гц, 2Н), 7,27 (да, У-6,5, 10,3 Гц, 2Н), 7,18 (І, 2-8,9
Гу, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 4,30 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 4,08 (Ї, 9-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 112:
М-(3,5-дифторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід аж - Мн
У
(в) Е
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 112:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3,5-дифтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 112 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (М--НУ): 373. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОзО0) б ррт 7,77 (в, 1Н), 7,49 (ад, 9-5,4, 8,9 Гц, 2Н), 7,23-7,08 (т, 4Н), 6,64-6,49 (т, 1Н), 4,98 (5, 2Н), 4,91 (І, 9-5,4 Гц, 2Н), 4,10 (І, 9-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 113:
М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
/4 У - Мн о С
Е
Е Е сі
Одержання сполуки прикладу 113:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 4-хлор-3-(трифторметил)аніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 113 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (М.Н): 439. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб0) б ррт 7,93 (а, У-2,5 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,69 (да, У-2,5, 8,68 Гц, 1Н), 7,55-7 43 (т, ЗН), 7,18 (Ї, У-8,8 Гц, 2Н), 5,00 (5, 2Н), 4,32 (Ї, 925,4 Гц, 2Н), 4,12 (І, 9-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 114:
М-(З-етилфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
- МН уд
Е
Одержання сполуки прикладу 114:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З-етиланіліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 114 одержували у вигляді білої твердої речовини (11 мг). РХМС (Ман): 365. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзОб) б ррт 7,77 (в, 1Н), 7,58-7,42 (т, 2Н), 7,32-7,07 (т, 5Н), 6,99-6,81 (т, 1Н), 4,98 (в, 2Н), 4,31 (І, 95,4 Гу, 2Н), 4,09 (І, У-5,4 Гц, 2Н), 2,63 (9, 97,5 Гц, 2Н), 1,24 (І, 9-7,7 Гц, ЗН).
Приклад 115:
М-(З-етинілфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
4 м -- Мн у о Сгу-
Е
Зо Одержання сполуки прикладу 115:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3З-етиніланіліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 115 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (МН): 361. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзО0) б ррт 7,77 (в, 1Н), 7,56 (І, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (т, 2Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,27 (ї, 98,0 Гу, 1), 7,22-7,12 (т, ЗН), 4,98 (в, 2Н), 4,91 (Її, 9-5,4 Гц, 2Н), 4,10 (І, 9-5,5 Гц, 2Н), 3,47 (5, 1Н).
Приклад 116: 3-(4-фторфеніл)-М-(З-ізопропілфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід ж
Мн
У- ох
Е
Одержання сполуки прикладу 116:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З3-ізопропіланіліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 116 одержували у вигляді білої твердої речовини (17 мг). РХМС (Ман): 379. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзО0) б ррт 7,77 (5, 1Н), 7,50 (да, 9-5,4, 8,9 Гц, 2Н), 7,28 (5, 1Н), 7,25-712 (т, 4Н), 7,01-6,90 (т, 1Н), 4,98 (5, 2Н), 4,91 (І, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4,10 (1, 95,5 Гц, 2Н), 2,91-2,683 (т, 1Н), 1,25 (а, 9-7,0
Гц, 6Н).
Приклад 117: 3-(4-фторфеніл)-М-(З-метоксифеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід ж ух о
Е
Одержання сполуки прикладу 117:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З-метоксиланіліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 117 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (Мане): 367. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзО0) б ррт 7,77 (в, 1Н), 7,49 (ай, 9У-5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,18 (а, 9-36, 8,5 Гц, ЗН), 7,07 (, 9-22
Гу, 1Н), 6,96 (аа, 9У-1,2, 8,1 Гу, 1Н), 6,63 (аа, 9У-1,8, 8,2 Гц, 1Н), 4,97 (5, 2Н), 4,31 (І, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,09 (Її, 95,5 Гц, 2Н), 3,78 (5, ЗН).
Приклад 118:
М-феніл-3-(2-(трифторметокси)фенілі/|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Е Е М
ОМ
Же У
Е
М Н у ша
Одержання сполуки прикладу 118:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою 2-(трифторметокси)фенілборної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти.
Зо Сполуку прикладу 118 одержували у вигляді білої твердої речовини (21 мг). РХМС (МН): 403.
І"Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,69 (5, 1Н), 7,56-7,48 (т, 1Н), 7,47-7,42 (т, ЗН), 7,41-7,34 (т, 2Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 7,10-7,01 (т, 1Н), 4,84 (5, 2Н), 4,34 (І, 95,5 Гц, 2Н), 4,10 (І, 9-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 119: 3-(3З-хлор-4-фтор-феніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
М й І
М Н сі у" (в)
Е
Одержання сполуки прикладу 119:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (3-хлор-4-фторфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку прикладу 119 одержували у вигляді білої твердої речовини (32 мг). РХМС (МН): 371. "Н ЯМР (400МГц, СОз00) б ррт 7,80 (в, 1Н), 7,59 (аа, 9У-1,9, 7,0 Гц, 1Н), 7,49-7,35 (т, ЗН), 7,35-7,23 (т,
ЗН), 7,12-7,01 (т, 1Н), 4,98 (5, 2Н), 4,91 (І, 9У-5,4 Гу, 2Н), 4,09 (І, 9-54 Гц, 2Н).
Приклад 120:
З-(м-толіл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
М
М нн у ша
Одержання сполуки прикладу 120:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (З-метил-феніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку прикладу 120 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 333. "НН ЯМР (400МГц, СОз00) б ррт 7,77 (в, 1Н), 7,43-7,36 (т, 2Н), 7,34-7,21 (т, 5Н), 7,15-7,01 (т, 2Н), 4,99 (5, 2Н), 4,91 (І, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,09 (І, 95,5 Гц, 2Н), 2,40 (5, ЗН).
Приклад 121: 3-(3-бромфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М й 7 у-
Вг. М ще
Одержання сполуки прикладу 121:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою (3-бромфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)/борної кислоти. Сполуку прикладу 121 одержували у вигляді білої твердої речовини (14 мг). РХМС (МН): 397. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,82 (5, 1Н), 7,65 (в, 1Н), 7,50-7,42 (т, 2Н), 7,41-7,34 (т, ЗН), 7,33-7,24 (т, 2Н), 7,10-7,01 (т, 1Н), 5,00 (5, 2Н), 4,32 (І, 925,5 Гц, 2Н), 4,10 (І, 9-54 Гц, 2Н).
Приклад 122:
М-(З-етиніл-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М й 7
Мн - (в)
Е
Гл
Зо Одержання сполуки прикладу 122:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3-етиніл-4-фтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 122 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (М'Н"): 379. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзО0) б ррт 8,57 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,55 (049, У-2,8, 6,3 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (т, 1Н), 7,44-7,39 (т, 1), 7,18 (ї, У-8,68 Гу, 2Н), 7,08 (Її, 9-9,0 Гу, 1Н), 4,97 (5, 2Н), 4,31 (Ії, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,09 (Ї, 95,4 Гц, 2Н), 3,76 (5, 1Н).
Приклад 123:
М-(З-хлор-5-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М й 7
Мн у я о о-
Е
Й
Одержання сполуки прикладу 123:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З3-хлор-5-фтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 123 одержували у вигляді білої твердої речовини (9 мг). РХМС (МН): 389. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзОб) б ррт 7,77 (5, 1Н), 7,53-7,45 (т, 2Н), 7,35 (й, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,28 (19, 9-21, 11,2 Гц, 1Н), 7,22-1,14 (т, 2Н), 6,84 (4, 9-2,0, 8,5 Гц, 1Н), 4,98 (5, 2Н), 4,31 (ї, 9-5,4 Гц, 2Н), 4,09 (І, 95,5 Гу, 2Н).
Приклад 124:
М-(2-хлор-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід -М
М -М й У сі
М ф/-
Е Уу-м о Н
Одержання сполуки прикладу 124:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 2-хлорпіридин-4-аміну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 124 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (Ман"): 372. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзО0) б ррт 8,15 (0, У-5,9 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,69 (а, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (т, ЗН), 7,19 (ї, 928,6 Гц, 2Н), 5,00 (5, 2Н), 4,32 (І, 95,4 Гц, 2Н), 4,11 (І, 9-54 Гц, 2Н).
Приклад 125:
М-(2,6-диметил-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід -М х с М
Е М
М М р и
Коо)
Одержання сполуки прикладу 125:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 2,6-диметилпіридин-4-аміну замість З-аміно-5--фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 125 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (М.Н): 366. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,77 (5, 1Н), 7,48 (ад, 9-5,3, 8,68 Гц, 2Н), 7,41 (5, 2Н), 7,18 (ї, 9-8,8 Гц, 2Н), 5,00 (5, 2Н), 4,32 (І, 95,5 Гц, 2Н), 4,11 (Її, 9-5,5 Гц, 2Н), 2,52 (5, 6Н).
Приклад 126: 3-(4-фторфеніл)-М-(2-«трифторметил)-4-піридил|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
- М
Х хх М
А
М
М ув ли 07 й ЕЕ
Одержання сполуки прикладу 126:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 2-(трифторметил)піридин-4-аміну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 126 одержували у вигляді білої твердої речовини (9 мг). РХМС (МаН"): 406. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБр) 6 ррт 8,48 (й, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,02 (й, У-2,0 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,74 (ад, 9-20, 5,6 Гц, 1Н), 7,49 (аа, 9-5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,26-7,13 (т, 2Н), 5,02 (5, 2Н), 4,36-4,32 (І, 95,5 Гц, 2Н), 4,13 (Її, 9-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 127:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-1-(4-фторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо/1,5-а|піразин-7-карбоксамід
КУ
М н у о сі
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 127:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 1-(4-фторфеніл)- 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,5-апіразину (сполука 9е) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 127 одержували у вигляді білої твердої речовини (21 мг). РХМС (МН): 389. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,76 (в, 1Н), 7,69-7,59 (т, ЗН), 7,35-7,31 (т, 1Н), 7,23-7,11 (т, ЗН), 4,99 (5, 2Н), 4,27 (І, 9-54 Гц, 2Н), 3,99 (ї, 95,4 Гц, 2Н).
Приклад 128:
М-(3-бром-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
А;
М я гос о
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 128:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3-бром-4-фтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 128 одержували у вигляді білої твердої речовини (3 мг). РХМС (МаН"): 433. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзОб) б ррт 7,80-7,70 (т, 2Н), 7,49 (ай, 9-5,3, 9,0 Гц, 2Н), 7,39-7,35 (т, 1Н), 7,23-7,08 (т, ЗН), 4,97 (85, 2Н), 4,91 (І, 95,5 Гц, 2Н), 4,08 (І, 9-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 129:
М-ІЗ--дифторметокси)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М й я у-я У-
М Е о Су
Е
Одержання сполуки прикладу 129:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З3-(дифторметокси)аніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 129 одержували у вигляді білої твердої речовини (6 мг). РХМС (МаН"): 403. "Н ЯМР (400МГц, СОз00) б ррт 7,77 (в, 1Н), 7,49 (да, 9У-5,3, 8,68 Гц, 2Н), 7,36-7,22 (т, ЗН), 7,18 (І, У-8,8
Гу, 2Н), 6,80 (І, 9-76 Гу, 1Н), 6,83 (й, 9-7,8 Гу, 1Н), 4,98 (5, 2Н), 4,31 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 4,10 (ї, 95,5 Гц, 2Н).
Приклад 130: 3-(4-фторфеніл)-М-(4-фтор-3-«трифторметокси)феніл)|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід
М й І
У ун о о
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 130:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 4-фтор-3-«(трифторметокси)аніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 130 одержували у вигляді білої твердої речовини (б мг). РХМС (МН): 439. "Н ЯМР (400МГц, СОз300) б ррт 7,77 (в, 1Н), 7,62 (да, 9У-1,1, 6,9 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (т, 2Н), 7,42-7,38 (т, 1Н), 7,29-7,11 (т, ЗН), 4,98 (5, 2Н), 4,91 (І, 9-5,4 Гц, 2Н), 4,09 (І, 9-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 131:
М-ІЗ--дифторметил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
ХХ не - К . ут Е о гу
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 131:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3-(дифторметил)аніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 131 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (Ман"): 387. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзОб) б ррт 7,77 (в, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,59-7,45 (т, ЗН), 7,41 (І, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,24-7,13 (т, ЗН), 6,73 (І, 9-56 Гц, 1Н), 4,99 (5, 2Н), 4,32 (Ї, 95,4 Гц, 2Н), 4,11 (І, 9-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 132:
Зо 3-(4-фторфеніл)-М-(м-толіл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М. й Шк ше і ; у о С)-
Е
Одержання сполуки прикладу 132:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З-метиланіліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 132 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (МН): 351. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзОб) б ррт 7,77 (в, 1Н), 7,49 (ай, 9У-5,3, 8,5 Гц, 2Н), 7,27-7,08 (т, 5Н), 6,90 (а, 9-38 Гц, 1Н), 4,97 (5, 2Н), 4,91 (І, 9-54 Гц, 2Н), 4,09 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 2,32 (5, ЗН).
Приклад 133:
М-феніл-3-ІЗ-«(трифторметокси)фенілі/|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Е 4 в
Е --- т, Мн у ша
Одержання сполуки прикладу 133:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 1 за допомогою 3-(трифторметокси)фенілборної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти.
Сполуку прикладу 133 одержували у вигляді білої твердої речовини (21 мг). РХМС (М.Н): 403.
І"Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,86 (5, 1Н), 7,58-7,44 (т, 2Н), 7,42-7,36 (т, ЗН), 7,29 (І, У-7,9
Гу, 2), 7,21 (а, 9-80 Гу, 1Н), 7,11-7,02 (т, 1Н), 5,02 (5, 2Н), 4,33 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 4,11 (Ії, 9-54
Гц, 2Н).
Приклад 134: 1--2,4-дифторфеніл)-М-(З-етиніл-4-фтор-феніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід
Е аж
М Н т
Е (в)
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Е Он
Жов.
Вос о / ЕТ йо вдо І /й у Н М-
Шк пр ! ти нсумесн Ек сб М ( М зе Ех | Голи ня | т і пп ай сн НІ Я 7 РаЖРРНІ). КСО, М | й Ід 4 3 | - "М зе ісксаніНоО слон: н й й ізлаї 99 1345
Е. реве й М-
С ЇЇ ни с Є М рі ЕТ й і у р Е - ш Н- - рони! ик А. сх р ще осМ ах АК ще Ме 134 й
Одержання 1-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо(|1,5-а|піразину (сполука 1345):
Сполуку 1345 одержували аналогічно з одержанням сполуки 9е за допомогою (2,4- дифторфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку 13465 одержували у вигляді білої твердої речовини (250 мг). РХМС (М.Н): 236.
Одержання 1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(З-етиніл-4-фтор-феніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5- а|піразин-7-карбоксаміду (Приклад 134):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою /З-етиніл-4-фтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і /1-(2,4- дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразину (сполука 1345) замість 3-(4-фторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 134 одержували у вигляді білої твердої речовини (11 мг). РХМС (М.еН"): 397. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,81 (5, 1Н), 7,70-7,59 (т, 1Н), 7,53 (ай, 9У-2,8, 6,3 Гу, 1Н), 7,41 - 7,37 (т, 1Н), 7,15-7,01 (т, ЗН), 4,81 (5, 2Н), 4,28 (І, У-5,5 Гц, 2Н), 3,99 (925,5 Гц, 2Н), 3,75 (5, 1Н).
Приклад 135:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід в
М
Е ум я,
СІ Е
Одержання сполуки прикладу 135:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З3-хлор-4-фтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 1-(2,4-дифторфеніл)- 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,5-а|піразину (сполука 1345) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 135 одержували у вигляді білої твердої речовини (18 мг). РХМС (МН): 407. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,82 (5, 1Н), 7,69-7,56 (т, 2Н), 7,32-7,28 (т, 1Н), 7,20-7,00 (т, ЗН), 4,81 (а, 9-1,0 Гц, 2Н), 4,28 (Ї, 9-54 Гц, 2Н), 3,99 (95,5 Гц, 2Н).
Приклад 136:
М-(3-ціано-4-фтор-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід ві
М
Е ум / Е
М
Одержання сполуки прикладу 136:
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 5-аміно-2-фтор-бензонітрилу замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 1-(2,4- дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразину (сполука 1345) замість 3-(4-фторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 136 одержували у вигляді білої твердої речовини (23 мг). РХМС (МН): 398. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,87- 7,716 (т, 2Н), 7,74-7,58 (т, 2Н), 7,28 (І, 99,0 Гц, 1Н), 7,15-7,04 (т, 2Н), 4,82 (а, 9-1,0 Гц, 2Н), 4,29 (Її, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4,00 (І, 9-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 137:
М-(3З-ціано-4,5-дифтор-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазої|1,5-а|піразин-7- карбоксамід
ЕЕ М-х ув ві
Мн
Е Уу-м в)
Е й Е
М
Одержання сполуки прикладу 137:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 5-аміно-2,3-дифтор-бензонітрилу замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 1-(2,4- дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразину (сполука 1345) замість 3-(4-фторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 137 одержували у вигляді білої твердої речовини (8 мг). РХМС (МН): 416. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,83 (5, 1Н), 7,70-7,53 (т, 2Н), 7,29-7,25 (т, 1Н), 7,13-7,02 (т, 2Н), 4,85 (й, 9-1,0 Гу, 2Н), 4,32 (І, 9-54
Гу, 2Н), 4,03 (І, 9-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 138: 1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід
Е М-- уеше в
М
Н
Е у-м в)
Е
Е Е
Одержання сполуки прикладу 138:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу ії 1-(2,4-дифторфеніл)- 5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|(1,5-а|піразину (сполука 1345) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 138 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (МаН"): 409. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) б ррт 7,82 (5, 1Н), 7,64 (а, 9У-6,5, 8,7 Гу, 1Н), 7,30-7,17 (т, 2Н), 7,14-7,02 (т, 2Н), 4,80 (а, 9-1,0 Гц, 2Н), 4,28 (ї, 95,4 Гц, 2Н), 3,98 (І, 9-5,4 Гц, 2Н).
Приклад 139: 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(З-етиніл-4-фтор-феніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М.
МН уд (в)
Е і
Й
Одержання сполуки прикладу 139:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою /З-етиніл-4-фтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 3-(2,4- дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 60Б) замість 3-(4-фторфеніл)-
Зо 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 70 одержували у вигляді білої твердої речовини (9 мг). РХМС (МН): 397. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,72 (9, 91,5 Гу, 1Н), 7,57-7,44 (т, 2Н), 7,42-7,38 (т, 1Н), 7,17-6,99 (т, ЗН), 4,86 (5, 2Н), 4,32 (І, 9-5,5
Гу, 2Н), 4,09 (І, 9-5,5 Гц, 2Н), 3,76 (5, 1Н).
Приклад 140:
М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М й у - о -М сі
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Е ою, г я дд 7 о. й с - ПРРА вес Ге я тик щі І
Х її он- -ж г ЇЇ Дод см й ЩІ о ел ве еобмотмотато т ій Ї. ни
Щ вон й сл смнУ С. придикн 140а їв «406 -
СА
Мав рин х
См М Е
Еш о ко во н Г М щ- й - й т Бе ЗУ, і М Й х
ККУ 0 --я-я гр ки фу тм татт - поши мим
Н ЕРЕА, ОМЕ Е - Уу-м о н і40а 140
Етап 1: Одержання трет-бутил-М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)карбамату (сполука 1405)
До розчину б-хлор-5-фтор-піридин-2-карбонової кислоти (сполука 140а, 1,8 г, 10 ммоль) і
ЕВМ (1,4 мл, 10 ммоль) в трет-бутанолі (40 мл) додавали дифенілфосфілазид (2,1 мл, 10 ммоль), і реакційну суміш струшували при 85 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою
Б 0-30 96 ЕАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 1405 (1,5 г) у вигляді світло- жовтого масла. РХМСО (МН): 247.
Етап 2: Одержання 6б-хлор-5-фтор-піридин-2-аміну (сполука 140с)
Розчин трет-бутил-М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)/карбамату (сполука 1406, 1,5 г, 6 ммоль) в
ТЕА/ДХМ (10 мл, 1:1, м/м) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували, осад розводили ЕТОАс (30 мл), промивали насиченим водним розчином
Мансоз (50 мл) і насиченим сольовим розчином (500 мл). Органічний шар сушили над Маг5О- і концентрували, одержуючи сполуку 140с (880 мг), яку використовували безпосередньо на наступному етапі.
Етап 3: Одержання феніл-М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)карбамату (сполука 140а)
До розчину б-хлор-5-фтор-піридин-2-аміну (сполука 140с, 880 мг, 6 ммоль) і піридину (2 мл) в ТГФ/ДХМ (10 мл, 1:1, у/М) повільно додавали фенілкарбонохлоридат (1,4 г, 9 ммоль) при 0 "с.
Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г, потім переливали в воду (20 мл) і двічі екстрагували за допомогою ЕОАс (20 мл). Органічні шари об'єднували і концентрували, осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою
Б 90-30 95 ЕЮОАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 1404 (800 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 267.
Етап 4: Одержання М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-
Зо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 140):
Суміш феніл-М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)укарбамату (сполука 140, 27 мг, 0,1 ммоль), 3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116, 22 мг, 0,1 ммоль) і ОІРЕА (65 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (2 мл) струшували при 70 "С протягом 1 г. Потім реакційну суміш очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 140 у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.--Н"): 390. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,83 (ай, 9-31, 8,9 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,65 (ад, 9У-8,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,49 (ай, 2-5,3, 8,68 Гц, 2Н), 7,17 (1, 9-8,9 Гу, 2Н), 4,98 (5, 2Н), 4,30 (Її, 95,4 Гу, 2Н), 4,09 (І, 9-54 Гц, 2Н).
Приклад 141:
М-(З-циклопропілфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід аж
Мн у (У
Е
Одержання сполуки прикладу 141:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З-циклопропіланіліну (СА5: 485402-64-0, номер за каталогом: АО14074, Зпапднаї
АОВіоРпапта Со. Па) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 141 одержували у вигляді білої твердої речовини (6 мг). РХМС (М.Н): 377. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 6 ррт 7,77 (5, 1Н), 7,49 (ад, 9-5,3, 8,68 Гц, 2Н), 7,25-7,04 (т, 5Н), 6,87-6,73 (т, 1Н), 4,97 (в, 2Н), 4,31 (І, 9-5,4
Гу, 2Н), 4,09 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 1,96-1,79 (т, 1Н), 1,00-0,90 (т, 2Н), 0,74-0,60 (т, 2Н).
Приклад 142:
М-(3-ціано-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М й М у де | ! у-й
І
Е -к
Е
Одержання сполуки прикладу 142:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 5-аміно-2-фтор-бензонітрилу замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 3-(2,4- дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 505) замість 3-(4-фторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 142 одержували у вигляді білої твердої речовини (4 мг). РХМС (МН): 398. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,87- 7,77 (т, 1Н), 7,75-7,65 (т, 2Н), 7,54-7,40 (т, 1Н), 7,29 (Її, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,15-7,01 (т, 2Н), 4,87 (5, 2Н), 4,33 (І, У-5,4 Гц, 2Н), 4,11 (І, 95,5 Гц, 2Н).
Приклад 143:
М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М с ЗМ х
Мн
У-
Е СІ хи зо Й
Одержання сполуки прикладу 143:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою 3-(2,4-дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука бОБ) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|(1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 143 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 408. "НН ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррітт 7,81 (аа, У-3,0, 8,68 Гц, 1Н), 7,71 (а, У-1,3 Гц, 1Н), 7,64 (І, 9-84 Гц, 1Н), 7,54-7 42 (т, 1Н), 7,14-7,02 (т, 2Н), 4,87 (5, 2Н), 4,32 (І, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4,12 (І, 95,5 Гц, 2Н).
Приклад 144:
М-(3,4-дифтор-5-метил-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М й м - Мн ут (о)
Е
Р Е
Одержання сполуки прикладу 144:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3,4-дифтор-5-метиланіліну (СА: 1505944-46-6, номер за каталогом: АО14079,
Зпапопаії АОВіоРНапта Со. Ца) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 144 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (Мане): 387. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСсО-ав) б ррт 8,99 (в, 1Н), 7,83 (в, 1Н), 7,49 (ад, 9У-5,4, 8,9 Гц, 2Н), 7,44-7,38 (т, 1Н), 7,32-7,22 (т, 2Н), 7,11 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 4,92 (5, 2Н), 4,21 (ї, 9У-5,4 Гц, 2Н), 3,99 (ї, 9-5,4 Гц, 2Н), 2,24 (й, 9-2,0 Гц, ЗН).
Приклад 145:
М-(З-хлор-4,5-дифтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
- М н у" ща
Е
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 145:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З-хлор-4,5-дифтораніліну (САБ: 149144-05-8, номер за каталогом: АО14076,
Зпапопаії АОВіоРНапта Со. Ца) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 145 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (Ман): 407. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзОб) б ррт 7,77 (5, 1Н), 7,50-7,35 (т, 4Н), 7,18 (І, 9-8,8 Гц, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 4,31 (ї, 9-54 Гу, 2Н), 4,08 (ї, 9-54 Гц, 2Н).
Приклад 146:
М-(З-циклопропіл-4,5-дифтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід
М
4 У
Мн - (в)
Е
Е Е
Одержання сполуки прикладу 146:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106
Зо за допомогою З-циклопропіл-4,5-дифтораніліну (номер за каталогом: АО14078, 5папапнаї
АОВіоРпапта Со. Па) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу. Сполуку прикладу 146 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (МН): 413. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,77 (в, 1Н), 7,48 (да, 9-5,3, 8,68 Гц, 2Н), 7,29-7,12 (т, ЗН), 6,79-6,69 (т, 1Н), 4,95 (5, 2Н), 4,30 (ї, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,07 (І, 9-5,5 Гц, 2Н), 2,16-2,03 (т, 1Н), 1,09-0,98 (т, 2Н), 0,80-0,68 (т, 2Н).
Приклад 147:
М-І3-(1,1-дифторетил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
4 м ш- і Я у (в)
Е ЕЕ
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
МН ж» 4 І Вееья ща Ї ї Її дн дедшко! р ій й й М м х сах Рава), дя соя о г т о Ще: - Ж С а С І ; - - ;-к Зк Ї --е ДІВ - й А
Ге ВЕ ідрохлориді Тв М» ЕТ 9 тгФ Е Е їжа 14тЬ 147с до
Ї М- р аа х ук ун -и и 7 Мм-- - БЕ ЕЕ
БО Н рон р і й УМ
Р й Е Й х й; са ль Г | Ах -Щ66-6-6-6ШШ6ШИШВШШШЦЗВТ|А-ШЗЦН ЕТ ей х М
РЕА, ОМЕ он 147
Етап 1: Одержання 3-(1,1-дифторетил)аніліну (сполука 147р):
До суміші 1-бром-3-(1,1-дифторетил)бензолу (сполука 147а, 440 мг, 2 ммоль), дифенілметаніміну (545 мг, З ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметокси-1,1-бифеніл(164 мг, 0,4 ммоль) і С52СОз (1,4 г, 4 ммоль) в толуолі (20 мл) додавали Раз(аба)з (163 мг, 0,2 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш струшували при 110 "С протягом 16 г в атмосфері азоту.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш промивали насиченим сольовим розчином (20 мл) і органічний шар концентрували. Осад розчиняли в ТГФ (10 мл) і соляній кислоті (2 мл, 12 М). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і потім розводили ЕОАс і петролейним ефіром (20 мл, 1:1, м/м), промивали соляною кислотою (20 мл, 2
М). Водний шар нейтралізували до рН -7 і двічі екстрагували за допомогою ЕАс (20 мл).
Органічний шар сушили і концентрували, одержуючи сполуку 147р (158 мг) у вигляді світло- жовтого масла. РХМСО (МН): 158.
Етап 2: Одержання феніл-М-|3-(1,1-дифторетил)феніліІікарбамату (сполука147с):
До розчину 3-(1,1-дифторетил)аніліну (сполука 1470, 158 мг, 1 ммоль) і піридину (0,5 мл) в
ТГФ/ДХМ (5 мл, 1:1, ум) повільно додавали фенілкарбонохлоридат (234 мг, 1,5 ммоль) при 0 "С.
Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г, переливали в воду (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (20 мл) двічі. Органічний шар об'єднували і концентрували, осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 0 95520 956 ЕОАсС в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 147с (80 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 278.
Етап З: Одержання М-І3-(1,1-дифторетил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 147):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою М-І3-(1,1-дифторетил)фенілІікарбамату (сполука 147с) замість М-(б-хлор-5-фтор- 2-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло(1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 1404). Сполуку прикладу 147 одержували у вигляді білої твердої речовини (4 мг). РХМС (М.Н): 401. "Н ' ЯМР (400МГц, СОз00) б ррт 7,77 (5, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 7,50 (ад, 9У-5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,38 (ї, 9уУ7,9 Гц, 1), 7,26-7,13 (т, АН), 4,99 (в, 2Н), 4,32 (І, 95,5 Гц, 2Н), 4,11 (І, 9-5,5 Гц, 2Н), 1,91 (ї, у-18,2 Гу, ЗН).
Приклад 148 і приклад 149:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-хлор-5-фтор-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід і М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-хлор-5-фтор-4-піридил)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід 2 Я щі в у/У
А х у у; у-й
М ЇХ М бен (У
Е сі сі
СІ СІ
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М, ій СІ
Ще я де Е : дах М ЕТ т - М Н М Н плхМ -29. й . ЩІ Хр М АХ, / хе ї в-- ОМ СІ Е- Ко. й у Ї - щі 7 вас УМ. --о Ї | -- -- ж ут Й і) шк) І
Й ЗКУ сі ТУ сі ЗУ
Вос
Вос Вос бта 1452 м Е - М де І у ї те М | щ отут М йо М, нам тої с Н сі т трифостен за8Ь
М сн ЯЗ, Я пиття М ч ме и нь МИ Оу М
С і | ЩІ / - М - ой ї
Ме нав с с наш ! Фен ТО
Н ТМ о нн 1485 8 149
Одержання |З-(4-хлор-5-фтор-2-піридил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|іпіразину і З3-(2- хлор-5-фтор-4-піридил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину| (сполука 1486):
Сполуку 14865 одержували аналогічно з одержанням сполуки 67с за допомогою 2,4-дихлор-
Б-фтор-піридину замість 2-хлор-4-«трифторметил)піридину. Сполуку 1486 одержували у вигляді білої твердої речовини (50 мг). РХМС (МН): 253.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-хлор-5-фтор-2-піридил)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду і М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-хлор-5-фтор-4-піридил)- 6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 148 і 149):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою феніл-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)карбамату (сполука 12і) замість феніл-М-(б-хлор-5- фтор-2-піридил)укарбамату (сполука 1404) і сполуку 14856 замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116).
Сполуку прикладу 148 (2 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МАН): 424. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррітт 8,36 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,96 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,61 (аа, У-2,5, 6,8 Гу, 1), 7,58 (а, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (т, 1Н), 7,17 (Її, 9У-9,0 Гц, 1Н), 5,00 (5, 2Н), 4,34 (ї, 95,4 Гц, 2Н), 4,11 (І, 9-5,5 Гц, 2Н).
Сполуку прикладу 149 (18 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МАН): 424. Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 8,55 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,90 (й, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,62 (аа, 9-26, 6,7 Гу, 1Н), 7,36-7,31 (т, 1Н), 7,17 (Її, 99,0 Гу, 1Н), 5,16 (5, 2Н), 4,31 (І, 9-5,4 Гц, 2Н), 4,06 (І, У-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 150
М-(З-циклопропіл-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід
Р -М х фа Е
З
М дв (в) Н
Одержання сполуки прикладу 150:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З-циклопропіл-4-фтораніліну (СА5: 890129-90-5, номер за каталогом: АО14079,
Зпапопаі АОВіоРпагта Со. ЦЯ) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 3-(2,4-дифторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 600, 40 мг) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 150 одержували у вигляді білої твердої речовини (13 мг). РХМС (М.Н): 413. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,68 (5, 1Н), 7,38-7,27 (т, 1Н), 7,10-6,86 (т, 5Н), 6,57 (Буг. 5, 1Н), 4,74 (в, 2Н), 4,36 (ру. 5, 2Н), 4,04 (Біг. 5, 2Н), 2,09 - 2,03 (т, 1Н), 1,04-0,91 (т, 2Н), 0,77-0,63 (т, 2Н).
Приклад 151:
М-(2-хлор-4-піридил)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід - ві
Мн
Е Уу-м о ,- СІ
У М
Одержання сполуки прикладу 151:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 2-хлор-піридин-4-аміну замість З-аміно-о-фтор-бензонітрилу і 1-(2,4- дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразину (сполука 134Б) замість 3-(4-фторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 151 одержували у вигляді білої твердої речовини (2 мг). РХМС (МН): 390. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 8,13 (9, 95,68 Гу, 1Н), 7,682 (5, 1Н), 7,70-7,59 (т, 2Н), 7,44 (аа, 9у-2,0, 5,8 Гц, 1Н), 7,16-7,02 (т, 2Н), 4,83 (5, 2Н), 4,30 (І, 95,5 Гц, 2Н), 4,01 (І, 9-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 152: 1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(2-«трифторметил)-4-піридил/|-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід т.
У
М
Н
Е Уу-м , і М Е
Одержання сполуки прикладу 152:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 2-(трифторметил)піридин-4-аміну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 1-(2,4- дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразину (сполука 134Б) замість 3-(4-фторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 152 одержували у вигляді білої твердої речовини (2 мг). РХМС (Ману): 424. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,99 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,75 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,54-7,45 (т, 2Н), 7,41 (да, 9-1,9, 8,9 Гу, 1Н), 7,18 (ї, 98,6 Гц, 1), 5,01 (5, 2Н), 4,33 (І, 95,5 Гц, 2Н), 4,12 (І, 9-54 Гц, 2Н).
Приклад 153:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-триазолої|1,5-а|піразин-5- карбоксамід -М в
М
Е ум о)
СІ
Е
Одержання сполуки прикладу 153:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою феніл-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)карбамату (сполука 12і) замість феніл-М-(б-хлор-5- фтор-2-піридил)карбамату (сполука 1404) і 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротриазоло|1,5- а|піразину (сполука 1Оєе) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 153 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (М-АНУ): 390. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,85-7,75 (т, 2Н), 7,64 (да, 9-26, 6,7 Гц, 1Н), 7,37- 7,33 (т, 1Н), 7,27 (Ї, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,18 (І, 9У-9,0 Гц, 1Н), 5,09 (5, 2Н), 4,58 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 4,11 ((, 95,4 Гц, 2Н).
Приклад 154:
М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід в
М
Е ум (в) -М
Е
Одержання сполуки прикладу 154:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою 1-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразину (сполука 1346) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|(1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 154 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (МН): 408. "Н ЯМР
Коо) (400МГц, СОзО0) б рріт 7,84-7,77 (т, 2Н), 7,69-7,59 (т, 2Н), 7,15-7,01 (т, 2Н), 4,82 (а, 9-08 Гц, 2Н), 4,29 (І, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4,00 (І, 9-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 155:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-триазоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
Н
М
Е - о сі
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о» яко В й Її ан Е во С ! Гоом-м Ем
Бас а я З ЕЕ вай ник й Ь / - к м ше Щ бу М нСИмМеон Пнів М ! М пн «ній ЕТ Я й : ! ЗІ и «М. зв ; ; що Зав БЕ й і
РІРРАД, КСО, М | не Зк фо 10с діоксаніноо дру тя н іваї 09 1555
Е
КЕ у тк ; -
ДК с уИМ а сан и м НН ОО,
І я І - мой й т І | ІН нн й ра рай ве те сі їй МІ т щ Н 155
Одержання 3-(2,4-дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротриазоло|1,5-а|піразину (сполука 1556):
Сполуку 15565 одержували аналогічно з одержанням сполуки 10е за допомогою (2,4- дифторфеніл)борної кислоти замість (4-фторфеніл)борної кислоти. Сполуку 15565 одержували у вигляді білої твердої речовини (50 мг). РХМС (Ман): 237.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-триазоло!|1,5- а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 155):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою феніл-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)карбамату (сполука 12і) замість феніл-М-(б-хлор-5- фтор-2-піридил)карбамату (сполука 1404) ії 3-(2,4-дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідротриазолої|1,5- а|Іпіразину (сполука 1555) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 155 одержували у вигляді білої твердої речовини (7 мг). РХМС (М-еАНУ): 408. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0б) б ррт 7,80 (аї, У-6,5, 8,68 Гц, 1Н), 7,61 (ад, У-2,6, 6,7 Гу, 1Н), 7,35-7,27 (т, 1Н), 7,23-7,11 (т, ЗН), 4,94 (5, 2Н), 4,60 (І, 95,5 Гц, 2Н), 4,13 (І, 95,5 Гц, 2Н).
Приклад 156:
М-(3,4-дифтор-5-метил-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М ай /У- дише
Е
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 156:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3,4-дифтор-5-метил-аніліну (СА: 1505944-46-6, номер за каталогом: АО14079,
Зпапопаі АОВіоРНапта Со. Па) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 3-(5-фтор-2-піридил)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 945) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 156 одержували у вигляді білої твердої речовини (8 мг). РХМС (Мне): 402. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 8,50 (й, У-3,0
Гц, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,75 (да, 9У-4,1, 8,9 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9У-3,0, 8,7 Гу, 1Н), 7,30-7,26 (т, МН), 7,10-6,96 (т, 1Н), 5,46 (а, 9-18,1 Гц, 1Н), 5,04-4,94 (т, 1Н), 4,83 (а, 9-17,68 Гц, 1Н), 4,37 (аа, 94,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,29-4,17 (т, 1Н), 2,30 (9, 9-2,3 Гу, ЗН), 1,29 (а, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 157:
М-(З-циклопропіл-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М й "М
М ше У 7 х М М
Е (е)
Е
Одержання сполуки прикладу 157:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З-циклопропіл-4-фтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 3-(5-фтор-2- піридил)-б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|фпіразину (сполука 9405) замість /3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 157 одержували у вигляді білої твердої речовини (9 мг). РХМС (Ман): 410. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзОр) б ррт 8,50 (й, 9-3,0 Гу, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,74 (да, У-4,3, 8,8 Гц, 1Н), 7,61 (ак 0-30, 8,7
Гу, 1), 7,19-7,15 (т, 1Н), 7,06-6,92 (т, 2Н), 5,46 (а, 9-17,8 Гц, 1Н), 5,06-4,96 (т, 1Н), 4,82 (й, 9у18,1 Гу, 1), 4,37 (аа, 9У-4,3, 12,5 Гц, 1Н), 4,22 (а, 9-12,3 Гц, 1Н), 2,18-2,01 (т, 1Н), 1,28 (а, 97,0 Гц, ЗН), 1,04-0,92 (т, 2Н), 0,81-0,67 (т, 2Н).
Приклад 158:
М-(З-хлор-4,5-дифтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М рай "М оо
М Н щ | у
Е о Се
Е Е
Одержання сполуки прикладу 158:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106
Зо за допомогою З-хлор-4,5-дифтораніліну (СА: 149144-05-8, номер за каталогом: АО14076,
Зпапопаії АОВіоРпагта Со. ЦЯ) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 3-(5-фтор-2-піридил)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 945) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 158 одержували у вигляді білої твердої речовини (11 мг). РХМС (М.Н): 422. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 8,51 (а, 9У-3,0
Гу, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,75 (ай, 9-44, 8,9 Гу, 1Н), 7,61 (4, 9-3,0, 8,7 Гу, 1Н), 7,51-7,40 (т, 2Н), 5,47 (9, 917,8 Гц, 1Н), 5,05-4,97 (т, 1Н), 4,684 (а, 9-18,1 Гц, 1Н), 4,38 (аа, 9У-4,6, 12,9 Гц, 1Н), 4,23 (й,
У-12,5 Гц, 1Н), 1,29 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 159:
ІМ-(3,4-дифтор-5-метокси-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М,
ОМ
М т, У- й Й М н
Е з г су / (о)
Е Е
Одержання сполуки прикладу 159:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3,4-дифтор-5-метоксил-аніліну (САБ: 1195190-12-5, номер за каталогом: АО12805, 5папопаії АОВіоРНапта Со. Ца) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 3-(5-фтор-2- піридил)-б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|фпіразину (сполука 9405) замість /3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 159 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (МАН): 418. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзО0) б ррт 8,51 (0, 9-3,0 Гу, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,75 (да, 9У-4,3, 8,68 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-29, 8,6
Гу, 1Н), 7,10-6,97 (т, 2Н), 5,48 (0, 9-17,8 Гц, 1Н), 5,05-4,99 (т, 1Н), 4,84 (а, 9-18,1 Гц, 1Н), 4,38 (ад, 9-44, 12,9 Гу, 1Н), 4,23 (й, 9-13,3 Гц, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 1,30 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 160:
М-(З-циклопропіл-4,5-дифтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
4 у. м МН
М жк др щ- в)
Е
Е
Й
Одержання сполуки прикладу 160:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З-циклопропіл-4,5-дифтораніліну (номер за каталогом: АО14078, 5папапнаї
АСВіоРпагта Со. Іа) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 3-(5-фтор-2-піридил)-б-метил- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 946) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 160 одержували у вигляді білої твердої речовини (8 мг). РХМС (МН): 428. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 8,50 (й, 9-30
Гц, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,75 (да, 9-41, 8,9 Гу, 1), 7,61 (а, 9У-3,0, 8,7 Гц, 1Н), 7,27-7,23 (т, МН), 6,83-6,72 (т, 1Н), 5,46 (а, 9-18,1 Гц, 1Н), 5,04-4,96 (т, 1Н), 4,82 (а, 9-17,68 Гц, 2Н), 4,37 (аа, 94,5, 12,6 Гц, 1Н), 4,22 (й, 9-13,1 Гц, 1Н), 2,18-2,07 (т, 1Н), 1,28 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,12-0,97 (т, 2Н), 0,84-0,69 (т, 2Н).
Приклад 161:
М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М,
Е т У
М н у
Е в) т
С
Е зо СІ
Одержання сполуки прикладу 161:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою 3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 85р) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 161 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (МаН"): 422. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБр) б ррт 7,83 (ай, 9-3,0, 8,68 Гц, 1Н), 7,75 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,66 (аа, У-7,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,57-7,47 (т, 1Н), 7,17-7,03 (т, 2Н), 5,15 (а, 9-16,8 Гц, 1Н), 5,05-4,99 (т, 1Н), 4,61 (а, 9-16,8
Гу, 1Н), 4,39 (ай, 9У-4,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,24 (а, 9-12,8 Гц, 1Н), 1,30 (а, У-7,0 Гу, ЗН).
Приклад 162:
М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-1-циклопентил-б,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід -
Я М в сто н
У-мМ (в)
СІ
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Ше он М-
Г- оон а не вес М
Во. мер -Ш-8Н- і -- ше с М з М -н ---Я-- -ЗФф57
Ме Рені КСО, А. НІ і -4
І , | щі 7 гай со т ат за - ас діюоксанінію 1628 че с пише шодо; нсумеон вання що й тя - ж
З наш | і КІ з : і ІН а М 7 ях хх ре с
Н ше
Шк 182
Одержання 1-циклопентил-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразину (сполука 162с):
Сполуку 162с одержували аналогічно з одержанням сполуки 26с за допомогою трет-бутил-1- йодо-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксилату (сполука 9с) замість трет-бутил-3- йодо-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-о-карбоксилату (сполука Те). Сполуку 162с одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (40 мг). РХМС (М.Н"): 192.
Одержання / М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-1-циклопентил-6б,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксаміду (Приклад 162):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою феніл-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)карбамату (сполука 12і) замість феніл-М-(б-хлор-5- фтор-2-піридил)укарбамату (сполука 1404) ії 1-циклопентил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5- а|Іпіразину (сполука 162с) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 162 одержували у вигляді білої твердої речовини (37 мг).
РХМС (М.-НУ): 363. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 ррт 7,70 (в, 1Н), 7,63 (ай, 9У-2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,39- 7,29 (т, 1Н), 7,17 (Її, 9-8,9 Гу, 1Н), 4,77 (5, 2Н), 4,18 (І, 9-53 Гц, 2Н), 3,92 (Її, 9-5,4 Гц, 2Н), 3,07- 252,92 (т, 1Н), 2,06-1,92 (т, 2Н), 1,90-1,78 (т, 2Н), 1,77-1,64 (т, АН).
Приклад 163: 1-циклопентил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід
Мах Е Е
М с
У й сто у-м о НН
Одержання сполуки прикладу 163:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість З-аміно-5--фтор-бензонітрилу і 1-циклопентил- 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,5-а|піразину (сполука 162с) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 163 одержували у вигляді білої твердої речовини (6 мг). РХМС (М.Н): 365. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,31 (Бг. 5, 1Н), 7,90 (Бе. 5, 1Н), 7,35-7,28 (т, 2Н), 4,74 (в, 2Н), 4,33 (І, 9У-5,0 Гц, 2Н), 4,03 (її, 9У-5,0 Гу, 2Н), 3,03-2,95 (т, 1Н), 2,09-1,96 (т, 2Н), 1,90-1,58 (т, 6Н).
Приклад 164: 1-циклопентил-М-(3,4-дифтор-5-метил-феніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід - Е, Е
М в сте у-м о Н
Одержання сполуки прикладу 164:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3,4-дифтор-5-метил-аніліну (СА: 1505944-46-6, номер за каталогом: АО14079,
Зпапопаі АОВіоРНатпта Со. Ца) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 1-циклопентил-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|(1,5-а|піразину (сполука 162с) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 164 одержували у вигляді білої твердої речовини (9 мг). РХМС (М.Н): 361. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,69 (Буг. 5, 1Н), 7,92 (Бг. 5, 1Н), 7,37-7,30 (т, 1Н), 7,11 (а, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,72 (5, 2Н), 4,42 (ру. 5, 2Н), 4,04 (г. 5, 2Н), 3,06-2,93 (т, 2Н), 2,05 (й, 9-8,9 Гу, 2Н), 1,84 (а, 9-61 Гц, 2Н), 1,77-1,60 (т, 5Н).
Приклад 165:
М-(З-циклопропіл-4,5-дифтор-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-імідазо|1,5- а|піразин-7-карбоксамід - Е, Е
Е МАУ, в ду
Е у-м о Н
Одержання сполуки прикладу 165:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою З-циклопропіл-4,5-дифтораніліну (номер за каталогом: АО14078, 5папапнаї
АОВіоРпапта Со. 4) замість З-аміно-5--фтор-бензонітрилу і 1-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|(1,5-а|піразину (сполука 1345) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-
Зо тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 165 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (Ману): 431. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,22 (Бг. 5, 1Н), 7,68 (Бг. 5, 1Н), 7,22-7,05 (т, 2Н), 7,04-6,84 (т, 2Н), 6,67 (Бр. 5, 1Н), 4,74 (рі. 5, 2Н), 4,35 (Бг. 5, 2Н), 4,03 (рг. 5, 2Н), 2,11-2,03 (т, 1Н), 0,99 (а, 9У-8,3 Гц, 2Н), 0,70 (а, 9-5,3 Гц, 2Н).
Приклад 166:
М-(3,4-дифтор-5-метокси-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід - КОЖ
Е М у д-
Щ о уд
Е у-м о НН
Одержання сполуки прикладу 166:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3,4-дифтор-5-метоксил-аніліну (САБ: 1195190-12-5, номер за каталогом:
АО12805, 5Зпапдпаії АОВіоРНапта Со. 4) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 1-(2,4- дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразину (сполука 1345) замість 3-(4-фторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 166 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (МН): 421. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а 8
СОзО) б ррт 7,89 (в, 1Н), 7,37 (аї, 9-6,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,87-6,64 (т, 4Н), 4,59 (в5, 2Н), 410 (ї, 95,3 Гц, 2Н), 3,78 (І, 9-5,3 Гц, 2Н), 3,65 (5, ЗН).
Приклад 167:
М-(3,4-дифтор-5-метил-феніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід
Е М Е Е
М в ее
Е Уу-м о НН
Одержання сполуки прикладу 167:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3,4-дифтор-5-метил-аніліну (СА: 1505944-46-6, номер за каталогом: АО14079,
Зпапопаії АОВіоРНапта Со. Ца) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 1-(2,4-дифторфеніл)- 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,5-а|піразину (сполука 1345) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 167 одержували у вигляді білої твердої речовини (11 мг). РХМС (Ман): 405. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,07 (г. 5, 1Н), 7,69 (Бг. 5, 1Н), 7,20 (1, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,07-6,83 (т, 4Н), 4,74 (рі. 5, 2Н), 4,30 (бБг. 5, 2Н), 4,02 (Бг. 5, 2Н), 2,25 (5, ЗН).
Приклад 168:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-метилпіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід с, й м н
Ів ід Се
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Ні. -М 3" она -М -К у
І-Хх В м-К м 1) НСУЕА М
М КЗРО,, Сиї, ОМРАО в Е о он ще
Вос !
Вос сі мо те 168 Нн сі 121 168 Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-3-(2-метилпіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 16860)
До суміші З3-йодо-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука Те, 45 мг 0,13 ммоль), КзРО».4 (54 мг, 0,25 ммоль), Си! (4,8 мг 25 мкмоль) і 2-(2,6-диметиланіліно)-2- оксооцтової кислоти (ОМРАО, 4,9 мг, 25 мкмоль) в ДМСО (5,0 мл) додавали 2-метилпіролідину гідрохлорид (22 мг, 25 мкмоль). Реакційну суміш продували азотом і герметизували. Потім
Зо реакційну суміш струшували при 100 С в мікрохвильовому синтезаторі протягом 2 г. До реакційної суміші додавали КгСОз (35 мг, 0,25 ммоль) і Сиї (4,8 мг, 25 мкмоль). Реакційну суміш піддавали мікрохвильовому опромінюванню при 120 "С протягом ще 2 г. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали водою. Органічний шар відділяли і концентрували. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії (елююючи за допомогою 60 90557095 ЕЮАс в петролейному ефірі), одержуючи сполуку 1686 (12 мг). РХМС (МН): 307.
Етап 2: Одержання /М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-метилпіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 168)
Розчин трет-бутил-3-(2-метилпіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 1686, 31 мг, 0,1 ммоль) в НСІ/ЕА (1М, 5,0 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали петролейний ефір (45 мл). Реакційну суміш центрифугували і збирали жовтувату тверду речовину. Тверду речовину розчиняли в ДХМ (3,0 мл), до якого додавали ОІРЕА (0,1 мл) і феніл-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)карбамат (32 мг, 0,3 ммоль). Реакційну суміш струшували при 40 "С протягом З г і потім концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 168 (10 мг). РХМС (М.Н): 378. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б ррт 7,65 (ад, 9-2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 7,30 (бБг. 5, 1Н), 7,18-7,02 (т, 2Н), 5,00-4,83 (т, 2Н), 4,29-4,19 (т, 2Н), 4,19-4,07 (т, 1Н), 4,00-3,91 (т, 1Н), 3,64-3,52 (т, 1Н), 3,45-3,36 (т, 1Н), 3,10-2,98 (т, 1Н), 2,24-2,20 (т, 1Н), 2,14-2,06 (т, 1Н), 2,03-1,94 (т, 1Н), 1,682-1,70 (т, 1Н), 1,23 (й, У-6,0 Гц,
ЗН).
Приклад 169:
М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-морфоліно-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
М ав
ФО; Ід сі (в)
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: н -М
М тт х М - С -к МА х ) - М о гАК М 1) НСУЕА М 3 о З -- А
М7 РО, Си), ОМРАО м Е о о7 мн ! 2
Вос Вос ) вва те 1695 щі) сі і5 12і 169 Е
Одержання /М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-метилпіролідин-1-іл)-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 169):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 168 за допомогою морфоліну замість 2-метилпіролідину гідрохлориду. Сполуку прикладу 169 одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (15 мг). РХМС (МН): 380. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,59 (ай, 9У-2,4, 6,4 Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,28-7,24 (т, 1Н), 7,13- 7,05 (т, 1Н), 6,93 (Бг. 5, 1Н), 4,80 (5, 2Н), 4,31-4,21 (т, 2Н), 4,02 (й, 9-5,0 Гц, 2Н), 3,96-3,89 (т,
АН), 3,08-2,97 (т, 4Н).
Приклад 170:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
0); - М Н ; з (в)
Е
СІ
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
о й й ля - М т З ос. | мн КК - м кві Шо Ши с ул сови Ши 2 т; до й ва -и униз Восо 0 НОКЕА ве М т Пн! й Од М, сис, 1? їе 7 л7ва
ЇМ йо ЕЕ о в І е
М я ай К Г М Шо
Ой набита ох -к
Жеврят ТПУ х а че М н міш ше Чи Інна М х І хо М й я х - Н трифастен о й-А г: х ; сх й 170о 170 й й у, сі Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 170а)
У висушену в печі колбу Шленка, що закривається, вносили СисСіг (13,5 мг, 0,1 ммоль),
КзРО; (424,5 мг, 2,0 ммоль), трет-бутил-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5- карбоксилат (сполука 16, 350 мг, 1 ммоль), піролідин-2-он (102 мг, 1,2 ммоль), (18, 28)-М1,М2- диметилциклогексан-1,2-діамін (14,2 мг, 0,1 ммоль) і діоксан (2 мл). Колбу продували М; і герметизували. Реакційну суміш струшували при 110 "С протягом 23 г. Реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом препаративної ТІ С, одержуючи сполуку 170а (80,0 мг) у вигляді білої твердої речовини.
Етап 2: Одержання 1-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)піролідин-2-ону (сполука 17065)
Розчин трет-бутил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 170а, 40,0 мг) в НСІ/ЕОАс (5 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 17056 (30 мг) в солі НОЇ у вигляді білої твердої речовини.
Етап 3: Одержання // М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 170):
До суміші З-хлор-4-фтораніліну (27 мг) ії ОІРЕА (0,1 мл) в ДХМ (З мл) додавали трифосген (25 мг). Після струшування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі додавали 1-(4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)піролідин-2-он (сполука 1700, 30 мг). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім концентрували. Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 170 (13 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 378. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,02 (5, 1Н), 7,73 (да, 9-26, 6,8
Гу, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 4,68 (5, 2Н), 4,17-4,14 (т, 2Н), 3,97-3,93 (т, 2Н), 3,73 (Ї, 9-71 Гц, 2Н), 2,44-2,38 (т, 2Н), 2,10 (1, 9-76 Гц, 2Н).
Приклад 171:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М.
Ин д- Шк СІ
Е
Хе
Зо
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М шо М Ї ра ш: ме ек р х Й ем У о неуєд дн у
КИ о-я-- т и Я у -М -х . -2 М х -М н
В ос СН ОАс за Бос 1е їла ї7лЬ сх М
Е М-- я С, х
АБО Ку нам" тої сем М н ен др «М ф 9 трифостен т ри з Є щу. 17 се З
Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло(|1,5-а|піразин-
Б-карбоксилату (сполука 17а):
До суміші трет-бутил-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука
Те, 349 мг, 1,0 ммоль), Сц(Асо)» (18 мг, 0,1 ммоль) і б520Оз (651 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) додавали 4-метил-1Н-піразол (102 мг, 1,5 ммоль), і реакційну суміш струшували при 110" протягом 18 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 171а (50 мг).
Етап 2: Одержання 3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 1716):
Суміш трет-бутил-3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 17а, 40 мг, 0,1 ммоль) в НСІ/ЕА (1М, 5,0 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували, одержуючи сполуку 1716 (40 мг).
Етап 3: Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-метилпіразол-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 171):
До суміші З-хлор-4-фтораніліну (29 мг, 0,2 ммоль) і ОІРЕА (65 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) додавали трифосген (30 мг, 0,1 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш струшували при 0" протягом 30 хвилин, потім додавали 3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|Іпіразин (сполука 1710, 40 мг). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 171 (20,0 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М--1): 375.
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) б ррт 9,08 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,74-7,71 (т, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,40 (ад, У-2,6, 4,3 Гц, 1Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 4,91 (5, 2Н), 4,21 (І, 9-5,2 Гц, 2Н), 3,98 (їЇ, у-5,3 Гц, 2Н), 2,09 (5, ЗН).
Приклад 172:
М-бензил-3-(4-фторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід -М х
М
Е Ве
А. о Мн
Одержання сполуки прикладу 172:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою бензиламіну замість З-трифторметиланіліну і 3-(4-фторфеніл)-6-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 53) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|!1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 172 одержували у вигляді білої твердої речовини (18 мг). РХМС (Ман): 365. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 7,85 (5, 1Н), 7,54 (ад, 9У-5,3, 8,8 Гц, 2Н), 7,44 (5, 1Н), 7,34-7,21 (т, 7Н), 5,08 (й, 9-16,7 Гц, 1Н), 4,84 (й, 925,1 Гц, 1Н), 4,51 (а, 9-16,7 Гц, 1Н), 4,32 (1, 9-6,6 Гу, 2Н), 4,23-4,17 (т, 1Н), 4,15-4,09 (т, 1Н), 1,11 (а, 9-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 173: 3-(4-фторфеніл)-М-(2-фтор-4-піридил)-6-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід -М с
Е М у
М о) (У.
М
Одержання сполуки прикладу 173:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 2-фторпіридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну і 3-(4-фторфеніл)- б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 53) замість 3-(2,4-дифторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 6065). Сполуку прикладу 173 одержували у вигляді білої твердої речовини (24 мг). РХМС (МН): 370. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,50 (5, 1Н), 8,03 (а, У-5,8 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,55 (аа, У-5,5, 8,68 Гц, 2Н), 7,37 (а, У-5,6 Гц, 1Н), 7,32-1,24 (т, ЗН), 5,23 (а, 9-16,4 Гц, 1Н), 4,94 (Бг. 5, 1Н), 4,70 (ай, 9-16,7 Гц, 1Н), 4,32-4,25 (т, 1Н), 4,23-4,16 (т, 1Н), 1,20 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 174: 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(2-фтор-4-піридил)-6-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
КОМ г. й М
УК
М
9)
М
Одержання сполуки прикладу 174:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 2-фторпіридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну і 3-(2,4- дифторфеніл)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 850) замість 3-(2,4-
Зо дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 60р). Сполуку прикладу 174 одержували у вигляді білої твердої речовини (3 мг). РХМС (МН): 388. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,42 (5, 1Н), 8,01 (й, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,37 (а, 9-10,2 Гц, 2Н), 7,28 (5, 1Н), 7,21 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 5,10 (а, 9-17,2 Гу, 1Н), 4,94 (5, 1Н), 4,56 (й, 9-16 4 Гц, 1Н), 4,31-4,23 (т, 1Н), 4,04 (5, 1Н), 1,21 (а, 9-70 Гц, ЗН).
Приклад 175:
М-(1,3-бензоксазол-б-іл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М. в: д-О (Ф) пл Х о М
Е
Одержання сполуки прикладу 175:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 1,3-бензоксазол-б-аміну замість 5-фтор-б-метил-піридин-2-аміну і 3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116) замість 3-(2,4- дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 60р). Сполуку прикладу 175 одержували у вигляді білої твердої речовини (11 мг). РХМС (МН): 378. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-дв) б ррт 9,14 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 7,98 (й, 9-16 Гу, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,67 (а, 9-8,5 Гу, 1Н)У, 7,51 (ад, уУ-8,7, 5,4 Гц, 2Н), 7,40 (ад, 9-8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,28 (Її, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 4,24 (1,.ю9-5,2 Гу, 2Н), 4,03 (І, 95,1 Гц, 2Н).
Приклад 176: 3-(4-фторфеніл)-М-(2-метил-4-піридил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
М. он -- М М
ОО
Я
Е
Одержання сполуки прикладу 176:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 2-метилпіридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну і 3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116) замість 3-(2,4- дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 60р). Сполуку прикладу 176 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (МН): 352. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 8,22-8,18 (т, 2Н), 7,83 (в, 1Н), 7,54-7,45 (т, 2Н), 7,37-7,23 (т, АН), 4,94 (5, 2Н), 427-418 (т, 2Н), 4,01 (1, 9У-5,4 Гц, 2Н), 2,37 (5, ЗН).
Приклад 177:
М-(2,6-дифтор-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М.
ОК я шана (Ф) О.М
Е й
Одержання сполуки прикладу 177:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 2,6б-дифторпіридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну і 3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116) замість 3-(2,4-
Зо дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 60р). Сполуку прикладу 177 одержували у вигляді білої твердої речовини (14 мг). РХМС (МН): 374. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,92 (бБг. 5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,49 (да, 9-5,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,28 (ї, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,16 (5, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 4,25 (І, 9-53 Гц, 2Н), 4,03 (І, 9-53 Гц, 2Н).
Приклад 178: 3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід
М.
ХОМ
Кут
М.М у : в) й Е
Е
Одержання сполуки прикладу 178:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість 3З-(трифторметил)аніліну і 3-(2,4-дифторфеніл)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 85Б) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 178 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (М.Н): 423. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б рріт 9,06 (5, 1Н), 7,712 (й, 0-1,9 Гу, 1Нн), 7,60-7,52 (т, 1Н), 7,45-7,33 (т, ЗН), 7,19 (аї, 9-21, 8,5 Гц, 1), 5,06 (а, 916,8 Гу, 1Н), 4,95-4,87 (т, 1Н), 4,52 (а, 9-16,9 Гу, 1Н), 4,32-4,25 (т, 1Н), 4,24-4,18 (т, 1Н), 1,19 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 179: 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
Я
М
Е о Уу-
М Н ей в)
Е хх /
Е
Одержання сполуки прикладу 179:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 5-фтор-4-метил-піридин-2-аміну замість 3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|(1,5-а|піразину (сполука 850) замість /3-(2,4-дифторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 605). Сполуку прикладу 179 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (Мане): 402. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,53 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,74-7,70 (т, 2Н), 7,62-7,56 (т, 1Н), 7,39-7,35 (т, 1Н), 7,19 (4, 92,2, 8,4 Гу, 1Н), 5,17 (а, 9-16,9 Гц, 1Н), 4,98-4,94 (т, 1Н), 4,51 (а, 9-16,9 Гц, 1Н), 4,31-4,24 (т, 1Н), 4,20-4,15 (т, 1Н), 2,26 (5, ЗН), 1,18 (а, 9-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 180:
М-циклопентил-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М. й мух Н ут о;
Е
Одержання сполуки прикладу 180:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11
Зо за допомогою циклопентанаміну замість З-(трифторметил)аніліну і 3-(2,4-дифторфеніл)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 85Б) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 180 одержували у вигляді білої твердої речовини (9 мг). РХМС (МАН): 361. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 7,69 (а, 9-21 Гу, 1), 7,53 (аї, 9У-6,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,39-7,35 (т, 1Н), 7,18 (41, 9-22, 8,4 Гц, 1Н), 6,55 (а,
З5 9У-6,9 Гу, 1Н), 4,91 (а, 9-16,9 Гц, 1Н), 4,84-4,76 (т, 1Н), 4,29 (а, 9У-16,8 Гц, 1Н), 4,17 (аа, 9-43,
12,7 Гц, 1Н), 4,13-4,09 (т, 1Н), 3,96-3,89 (т, 1Н), 1,85-1,75 (т, 2Н), 1,67-1,58 (т, 2Н), 1,51-1,32 (т, 4Н), 1,10 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 181:
М-циклогексил-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М. й у
Е шо
Н ва
У
Е
Одержання сполуки прикладу 181:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою циклогексанаміну замість 3-(трифторметил)аніліну і 3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 855) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 181 одержували у вигляді білої твердої речовини (2 мг). РХМС (МН): 375. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б ррт 7,69 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,57-7,49 (т, 1Н), 7,41-7,34 (т, 1Н), 7,19 (Її, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,47 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,90 (а, 9-17,1 Гу, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,28 (а, 9-17,2 Гц, 1Н), 4,15 (й, 9-48 Гц, 1Н), 4,13-4,08 (т, 1Н), 1,78-1,67 (т, 5Н), 1,55 (Бі. 5, 1Н), 1,25-1,14 (т, 5Н), 1,09 (а, 9У-6,8 Гу, ЗН).
Приклад 182:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-тетрагідрофуран-3-іл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М. -- Н
ММ ше у сі
Те) в)
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Х о. ко Та ЕМ в а нм щ ! г- о ши Я гас З ту Бак
Во. р -к і-ї Її. 1 їй Е І пет м - и ф вк и Й ї що ж о, Ку м би М РЦРРА, КСО, ра 1 -
З 2 КУ о7 за ек 7 й ле дюксанінюю твга 1825
Е. Бе с-м -км Т 1 о я ЗИМ нсумеон оту, си смн, с. у Е пи и АХ й Е
Н об с 1822 482 н
Одержання З-тетрагідрофуран-З-іл-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 182с):
Сполуку 182с одержували аналогічно з одержанням сполуки 26бс за допомогою 2-(2,5- дигідрофуран-3-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану замість циклопентен-1-ілборної кислоти. Сполуку 182с одержували у вигляді білої твердої речовини (60 мг). РХМС (М.Н): 306.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-З-тетрагідрофуран-з3-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 182):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою З-хлор-4-фтораніліну замість З-«трифторметил)аніліну і З-тетрагідрофуран-З-іл- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 182с) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 182 одержували у вигляді білої твердої речовини (13 мг). РХМС (М.Н): 365. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,64 (да, 9-26, 6,7 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 7,18 (1, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,80 (а, 9-2,0 Гц, 2Н), 425-418 (т, 2Н), 4,14-3,98 (т, 4Н), 3,91 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 3,64 (І, 9-7,8 Гу, 1Н), 3,41-3,34 (т, 1Н), 2,39-2,33 (т, 1Н), 2,09-1,90 (т, 1Н).
Приклад 183: б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М. є
ГФ) --- м м. до Е в)
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М р зщ- М с. ; і МИ як о
Вос - М я ес ки Х Н і 1 | но ЕА йЙ -- 53333-------ш - й ше нн ні
ОМ М
ТМ сис, Її т8За о що; 5а -Ге
Ї
КЕ. о , о ОТ ран
Д й- М р | ій М б - М ЕЛ ОУМН нн ЧЕ
С и й чи аа - рр Ї у - М 00 трифостен р. в у шк чи Е
Н х Й 1835 у ї83 ЕЕ
Одержання 1-(6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)піролідин-2-ону (сполука 1835):
Сполуку 183р одержували аналогічно з одержанням сполуки 1706 за допомогою піролідин-2- ону ї трет-бутил-3-йодо-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука
Б53За) замість трет-бутил-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразоло(1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука
Те). Сполуку 183 (240 мг) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (МН): 251.
Одержання б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4|Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 183):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 170 за допомогою 3,4,5-трифторанілінау замість З-хлор-4-фтораніліну і 1-(6-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-З-іл)упіролідин-2-ону (сполука 1835) замість /1-(4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)упіролідин-2-ону (сполука 1705). Сполуку прикладу 183 одержували у вигляді білої твердої речовини (23 мг). РХМС (МН): 394. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,10 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,47-7,39 (т, 2Н), 5,03-4,95 (т, 1Н), 4,91-4,82 (т, 1Н), 4,49-4,33 (т, 1Н), 4,24-4,17 (т, 1Н), 4,15-4,09 (т, 1Н), 3,86-3,64 (т, 2Н), 2,44-2,38 (т, 2Н), 2,16- 2,05 (т, 2Н), 1,14 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 184:
М-(4-біцикло|4.2.Ф|окта-1(6),2,4-триеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М. з: ло (Ф)
Е
Одержання сполуки прикладу 184:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою біцикло(|4.2.ФІокта-1,3,5-триен-4-аміну (про її синтез див.: патент США 5274135) замість 3-(трифторметил)аніліну. Сполуку прикладу 184 одержували у вигляді білої твердої речовини (14 мг). РХМС (МН): 363. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 ррт 8,78 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,49 (9, 9-5,4 Гц, 2Н), 7,27 (І, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,22-7,19 (т, 1Н), 7,17-7,12 (т, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 4,91 (5, 2Н), 4,22-4,18 (т, 2Н), 3,99 (й, У-5,5 Гц, 2Н), 3,06 (5, АН).
Приклад 185:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М ви
М М Нн і уд
М СІ ранні (е)
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: я нт а ши що й й й 7 вечоя й Я бунт ке щ ро
Оу в неумМмеон и Ї Мох я я т
З
Вос вта 185а ри дет й пли
М лиш | я | я, Н Х ох Кк а нави, ож
Йон, нм сі вій ! У ї
ЕТ у що Ї | ТЕЛЕ ї і шк Я дини -ЗЗнннннннн нн ' т АК А, ра и Ши ча й ма -в7 трифостен : Й о н ре а не о Що 1855 185 н
Одержання // 3-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 1855):
Сполуку 1856 одержували аналогічно з одержанням сполуки 67с за допомогою 2-хлор-5- фтор-піримідину замість 2-хлор-4-«(трифторметил)піридину.
Одержання /- М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 185):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 170 за допомогою 3-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1856) замість 1-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)піролідин-2-ону (сполука 1705). Сполуку прикладу 185 одержували у вигляді білої твердої речовини (28 мг). РХМС (М.Н): 391. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 ррт 9,12 (5, 1Н), 8,89 (5, 2Н), 8,08 (5, 1Н), 7,73 (аа, 9-25, 6,9 Гц, 1Н), 7,49- 7,16 (т, 2Н), 5,06 (5, 2Н), 4,26 (бБг. 5, 2Н), 4,01 (а, 9-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 186:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-4-метил-піримідин-2-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М. я -щ- Н
М
М М злива
М в)
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Ме
Ї рих М і яп М ЇЇ -- М вн, І 7 ї ви їй ї вл ЙО ОК шви | ві нсумеон ий я і Ши
Вос вбта 186а ро -ї вн век р М м А ш М ій | 7 М (4 Н х
Тл КИ ї Н вм" и о ї Ху вх -кі йо З ет ве ! і р р.
Ї Що ее з і 7 М й й Й
Н З трифостаен ! Ї ге н айс То 186р т86 н
Одержання 3-(5-фтор-4-метил-піримідин-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1866):
Сполуку 1866 одержували аналогічно з одержанням сполуки 67с за допомогою 2-хлор-5- фтор-4-метил-піримідину замість 2-хлор-4-«трифторметил)піридину.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-4-метил-піримідин-2-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 186):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 170 за допомогою 3-(5-фтор-4-метил-піримідин-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 186Б) замість 1-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)/піролідин-2-ону (сполука 1705). Сполуку прикладу 186 одержували у вигляді білої твердої речовини (21 мг). РХМС (М-АНУ): 405. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 8,51 (й, 9-3,0 Гц, 1Н), 8,13 (а, 9-3,8 Гц, 1Н), 7,61 (ад, 9-26, 6,6 Гц, 1Н), 7,40-7,27 (т, 1Н), 7,16 (, 9-92 Гц, 1Н), 5,17 (5, 2Н), 4,30 (Бг, 2Н), 4,13-4,01 (б, 2Н), 2,55 (5, ЗН).
Приклад 187: 3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-М-(2-метил-4-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід ре зн
М Н зи -6еИ (е) /
Одержання сполуки прикладу 187:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 2-метилпіридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну і 3-(2,4- дифторфеніл)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 850) замість 3-(2,4- дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 60р). Сполуку прикладу 187 одержували у вигляді білої твердої речовини (32 мг). РХМС (МН): 384. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзОр) б ррт 8,48 (а, 9У-6,3 Гц, 1Н), 7,75 (Бг. 5, ЗН), 7,62-7,51 (т, 1Н), 7,45-7,34 (т, 1Н), 7,26- 7,15 (т, 1Н), 5,12 (й, 917,1 Гц, 1Н), 4,97 (Бг. 5, 1Н), 4,63 (й, 9-16,8 Гц, 1Н), 4,39-4,20 (т, 2Н), 102,59 (5, ЗН), 1,24 (й, 9-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 188:
М-(2-хлор-4-піридил)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід м ут
М М М з М Се п (в) /
Е КАМ
Одержання сполуки прикладу 188:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 2-хлорпіридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну ії 3-(5-фтор-2- піридил)-б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|їпіразину (сполука 94Б) замість 3-(2,4- дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 60р). Сполуку прикладу 188 одержували у вигляді білої твердої речовини (26 мг). РХМС (МН): 387. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,79 (5, 1Н), 8,60-8,58 (т, 1Н), 8,21-8,18 (т, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,88-7,75 (т, 2Н), 7,72-7,70 (т, 1Н), 7,59-7,48 (т, 1Н), 5,51-5,44 (т, 1Н), 5,03-4,94 (т, 1Н), 4,71-4,61 (т, 1Н), 4,36- 4,30 (т, 1Н), 4,22-4,17 (т, 1Н), 1,19 (а, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 189:
М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(4-«"«трифторметил)-2-піридил|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М. с пу-
М Мох хи о (7у-а
Е х /
Е М
Е
Одержання сполуки прикладу 189:
мо ут у аашода
М М хх д з
СО ї 7 во М - -Щн- Ь йльХ ра
ХУ Ге! Мн
ЕЗС М 189 і 189а | -
М СІ
Сполуку 189а одержували аналогічно з одержанням сполуки 67с за допомогою трет-бутил-3- йодо-6б-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 534) замість трет- бутил-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 16).
Сполуку прикладу 189 одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 2-хлорпіридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну і б-метил-3-|4- (трифторметил)-2-піридилі/-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 189а) замість 3- (24-дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 605). Сполуку прикладу 189 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (Ман"): 437. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,73(5, 1Н), 8,87-8,84 (т, 1Н), 8,39 (в, 1Н), 8,20-8,17 (т, 1Н), 8,12-8,10 (т, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,54-7,50 (т, 2Н), 5,52 (й, 9-18,4 Гу, 1Н), 5,01-4,91 (т, 1Н), 4,71-4,65 (т, 1Н), 4,38- 4,31 (т, 1Н), 4,23 (Бг, 1Н), 1,20 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 190: б-метил-М-(2-«трифторметил)-4-піридил|-3-(4-(трифторметил)-2-піридил/|-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М ах
М-- З - Е
Ге) хи Суть
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 190:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 2-трифторметилпіридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну і З36- метил-3-І4-«трифторметил)-2-піридил/|-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 189а) замість 3-(2,4-дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 605). Сполуку прикладу 190 одержували у вигляді білої твердої речовини (13 мг). РХМС (МН): 471. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 ррт 9,76(5, 1Н), 8,88-8,85 (т, 1Н), 8,54-8,52 (т, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,13-8,11 (т, 1Н), 8,07-8,05 (т, 1Н), 7,78-7,74 (т, 1Н), 7,55-7,51 (т, 1Н), 5,57-5,48 (т, 1Н), 4,99-4,93 (т, 1Н), 4,74-4,66 (т, 1Н), 4,39-4,32 (т, 1Н), 4,27-4,19 (т, 1Н), 1,21 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 191:
М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід
М
"М
СІ
В о
Зо Одержання сполуки прикладу 191:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 2-хлорпіридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну і 1-(б-метил- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)упіролідин-2-ону (сполука 1835) замість 3-(2,4- дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 600). Сполуку прикладу 191 одержували у вигляді білої твердої речовини (27 мг). РХМС (МН): 375. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,56 (5, 1Н), 8,16 (а, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,67 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,53-7,43
(т, 1Н), 5,11-5,00 (т, 1Н), 4,95-4,83 (т, 1Н), 4,47-4,36 (т, 1Н), 4,27-4,18 (т, 1Н), 4,15-4,07 (т, 1Н), 3,85-3,63 (т, 2Н), 2,40 (5, 2Н), 2,10 (й, 957,7 Гц, 2Н), 1,14 (а, 9-66 Гу, ЗН).
Приклад 192:
М-(2-бром-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М.
У Кв г з ІФ (в) «І
Е
Одержання сполуки прикладу 192:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 2-бромпіридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну і 3-(4-фторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115) замість 3-(2,4-дифторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 605). Сполуку прикладу 192 одержували у вигляді білої твердої речовини (7 мг). РХМС (МН): 416. "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв6) 6 ррт 9,49 (5, 1Н), 8,15 (а, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,77 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (т, ЗН), 7,28 (І, 9У-8,9 Гц, 2Н), 4,95 (5, 2Н), 4,23 (й, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,07-3,98 (т, 2Н).
Приклад 193:
М-(З-хлор-2-метил-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М. 4 у
Е В шаний ну й (в; /
Е
Одержання сполуки прикладу 193:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою З-хлор-2-метил-піридин-4-амінау замість 5-фтор-б-метил-піридин-2-аміну і 3-(2,4- дифторфеніл)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 855) замість 3-(2,4- дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 60р). Сполуку прикладу 193 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (МН): 418. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-4ав) б ррт 8,62 (5, 1Н), 8,23 (а, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,59-7,52 (т, 2Н), 7,43- 7,34 (т, 1Н), 7,23-7,15 (т, 1Н), 5,08 (а, 9У-16,4 Гц, 1Н), 4,90 (а, 9-54 Гц, 1Н), 4,60 (а, У-16,8 Гц, 1Н), 4,33 (ай, 9-44, 12,5 Гу, 1Н), 4,25-4,19 (т, 1Н), 1,20 (а, 2-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 194: 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(5-фтор-2-метил-4-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
ДОМ з йЬИх о) /
ХМ
Коо)
Одержання сполуки прикладу 194:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 5-фтор-2-метил-піридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну і 3-(2,4- дифторфеніл)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 855) замість 3-(2,4- дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 60р). Сполуку прикладу 194 одержували у вигляді білої твердої речовини (40 мг). РХМС (МН): 402. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-а6) б ррт 9,00 (Бг. 5, 1Н), 8,30 (а, 9-2,9 Гц, 1Нн), 7,74 (а, 92,0 Гц, 1Н), 7,56 (аї, 9-66, 8,8
Гу, 1Н), 7,50 (а, 9-6,5 Гу, 1Н), 7,42-7,33 (т, 1Н), 7,23-7,15 (т, 1Н), 5,08 (а, 9-17,1 Гц, 1Н), 4,96-
4,85 (т, 1Н), 4,56 (а, 9-16,9 Гц, 1Н), 4,35-4,26 (т, 1Н), 4,24-4,15 (т, 1Н), 2,38 (5, ЗН), 1,20 (а, 3-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 195:
М-(5-хлор-2-метил-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М. 7 у й - сі явне т о кл
Е
Одержання сполуки прикладу 195:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 5-хлор-2-метил-піридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну і 3-(2,4- дифторфеніл)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 855) замість 3-(2,4- дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 60р). Сполуку прикладу 195 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (МН): 418. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 8,68 (бг. 5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,74 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,59-7,54 (т, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,44-7,34 (т, 1Н), 7,19 (а, 9-2,3, 8,4 Гц, 1Н), 5,08 (а, 9У-16,7 Гц, 1Н), 4,95-4,85 (т, 1Н), 4,59 (а, 15. 9У-16,68 Гц, 1Н), 4,37-4,28 (т, 1Н), 4,25-4,18 (т, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 1,20 (а, 9-6,8 Гу, ЗН).
Приклад 196:
М-К2-хлор-3-фтор-феніл)метил/|-3-(2,4-дифторфеніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід г.
Е НИ у
Ук (Ф)
Е сі й
Одержання сполуки прикладу 196:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою (2-хлор-3-фтор-феніл)уметанаміну замість З-(трифторметил)аніліну і 3-(2,4- дифторфеніл)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 855) замість 3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 196 одержували у вигляді білої твердої речовини (11 мг). РХМС (МН): 435. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 7,72 (й, 9-52,1 Гц, 1Н), 7,55 (аї, У-6,6, 8,8 Гу, 1Н), 7,47 (І, 9-5,3 Гц, 1Н), 7,41-7,26 (т, ЗН), 7,21-7,14 (т, 2Н), 4,97 (а, 9У-16,68 Гц, 1Н), 4,87-4,79 (т, 1Н), 4,45-4,35 (т, ЗН), 4,27-4,21 (т, 1Н), 4,19-4,14 (т, 1Н), 1,13 (а, 9-68 Гу, ЗН).
Приклад 197:
Зо 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(5-фтор-6-метил-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
ДОМ
Е - Ба Н
М М М
5 С (в)
Б: Е
Е
Одержання сполуки прикладу 197:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 60 за допомогою 3-фтор-2-метил-піридин-4-аміну замість 5-фтор-6-метил-піридин-2-аміну і 3-(2,4- дифторфеніл)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 855) замість 3-(2,4- дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 60р). Сполуку прикладу 197 одержували у вигляді білої твердої речовини (б мг). РХМС (МеН"): 402. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,53 (5, 1Н), 7,72 (й, 952,1 Гц, 1Н), 7,67-7,62 (т, 1Н), 7,60-7,54 (т, 2Н), 7,42-7,33
(т, 1Н), 7,20 (а, 9-21, 8,5 Гц, 1Н), 5,16 (а, 9У-16,8 Гц, 1Н), 5,00-4,92 (т, 1Н), 4,51 (а, 9-171 Гц, 1Н), 4,32-4,24 (т, 1Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 2,37 (9, 9-2,9 Гц, ЗН), 1,17 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 198: (65)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М й 7
Х М, М тая
Е
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 198:
Ї д--М реч -Е --М і Кк нання ЇЇ / Хр хх М що шу Н | Ї й рон М Н ої - Е ЗюЖ я, ві ії | -- - 322 4 ше трифостен з
Н м 198 КО това я жк "Е
Е
Сполуку 19ва одержували аналогічно з одержанням сполуки 67с за допомогою 2-хлор-5- фтор-піридину замість 2-хлор-4-(трифторметил)піридину і (65)-трет-бутил-3-йодо-6б-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 102а) замість трет-бутил-3-йодо-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 16).
Сполуку прикладу 198 одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість 3-(трифторметил)аніліну ї (65)-3-(5-фтор-2-піридил)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 198а) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 198 одержували у вигляді білої твердої речовини (6 мг). РХМС (М.Н): 406. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,21 (5, 1Н), 8,59-8,57 (т, 1Н), 8,14 (в, 1Н), 7,85-7,71 (т, 2Н), 7,51-7,37 (т, 2Н), 5,46-5,38 (т, 1Н), 4,93-4,82 (т, 1Н), 4,68-4,57 (т, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,24-4,16 (т, 1Н), 1,20-1,14 (т, ЗН).
Приклад 199:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
- п- ц Н
М
М
"М їй СІ ри (в)
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М
- М ЇЇ /М - сх М
С й- а р; т рі й мае у М НОТА --М Ух -- б -УК й ВИ
Вос СчОдсу й Вос - ї 53 199а 199 - М, я У І Мм-- 7 они
С ау р ном ис МОМ н -- -Ж - ь -М о трифостен й й 199 -и та
Е
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 199)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 171 за допомогою трет-бутил-3-йодо-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 534) замість трет-бутил-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука Те). Сполуку прикладу 199 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (МАН): 389. "Н ЯМР (400МГц, СОзО) б ррт 7,78 (й, 9У-13,3 Гц, 2Н), 7,62 (ад, У-2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,53 (в, 1Н), 7,36-7,29 (т, 1Н), 7,16 (І, 9-9,0 Гц, 1Н), 5,22 (й, 9-17,1 Гу, 1Н), 5,08-4,96 (т, 1Н), 4,67 (9, 9-17,1 Гц, 1Н), 4,40-4,30 (т, 1Н), 4,26-4,12 (т, 1Н), 2,17 (5, ЗН), 1,29 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 200:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-ціанопіразол-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М. во
МОМ
АХ -
М о гу
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
н -М - Її М - М -М
ІЧ. - р - кт -и Як р хм Мои 00У 0 НСУЕА я тавне ФВ
І у ли и г х ї зе. /й ще -М СКОА х сві т М ші Ще
Вобс Я су, / Вос / ії І їй вза Мо о70ба Мо 2006 сх М - УК С М-- дО доня
С де и м у
Нм и о ще -М он --- тт -ч-еь і 2--М трифостен й о - й М 2 у 200 Ху ТО х
Е
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-ціанопіразол-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4|Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 200):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 171 за допомогою трет-бутил-3-йодо-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 534) замість трет-бутил-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука іє) і 1Н-піразол-4-карбонітрилу замість 4-метил-1Н-піразолу. Сполуку прикладу 200 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (МН): 400. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,06-8,98 (т, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,73 (аа, У-2,5, 6,9 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (т, 1Н), 7,36-7,29 (т, 1Н), 5,26 (а, 9У-17,4 Гу, 1Н), 4,95-4,87 (т, 1Н), 4,55 (й, 9У-17,4 Гц, 1Н), 4,33- 4,25 (т, 1Н), 4,23-4,16 (т, 1Н), 1,18 (а, У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 201:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторпіразол-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М у
Ж удо Су
Е 9) СІ й
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
н
М
М ДІ їм М - М р: Мор У. НСТЕА Мои У.
І - Ж -я й -- д - ---ь 4 ' ав Я
Воє СОС), Вос й ша Е Е вза 201а 2015 -х М, ге и М
СОУ
, . й . ном са М н -- - - / У-к й о трифостен с 201 -и г
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторпіразол-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 201):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 171 за допомогою трет-бутил-3-йодо-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 534) замість трет-бутил-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука Те) ії 4-фтор-1Н-піразолу замість 4-метил-1Н-піразолу. Сполуку прикладу 201 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (МН): 393. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-4ав) б ррт 9,00 (5, 1Н), 8,40 (й, 9-43 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,82-7,71 (т, 2Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,33 (, 9-91 Гу, 1Н), 5,24 (а, 2-17,6 Гц, 1Н), 4,90 (а, 9-38 Гц, 1Н), 4,53 (а, 9-17,6 Гц, 1Н), 4,31-4,23 (т, 1Н), 4,21-4,14 (т, 1Н), 1,17 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 202:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М й у о м ц бо Се
Е
Одержання сполуки прикладу 202:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 170 за допомогою 1-(6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)піролідин-2-ону (сполука 1835) замість 1-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-З-іл)/упіролідин-2-ону (сполука 1706).
Сполуку прикладу 202 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (М.Н): 392. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,05 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,49-7,43 (т, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 5,07-4,97 (т, 1Н), 4,94-4,84 (т, 1Н), 4,42-4,34 (т, 1Н), 4,22-4,18 (т, 2Н), 3,85-3,68 (т, 2Н), 2,44-2,37 (т, 2Н), 2,15-2,05 (т, 2Н), 1,13 (9, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 203:
М-(4-фтор-3-(трифторметил)феніл|-б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід сир
У о - ц ве
М я
І; о Е
Е
Одержання сполуки прикладу 203:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 170 за допомогою 4-фтор-3-(трифторметил)аніліну замість З-хлор-4-фтораніліну їі 1-(б-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-З-іл)упіролідин-2-ону (сполука 1835) замість /1-(4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)упіролідин-2-ону (сполука 1705). Сполуку прикладу 203 одержували у вигляді білої твердої речовини (13 мг). РХМС (МН): 426. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,15 (5, 1Н), 7,96-7,92 (т, 1Н), 7,84-7,78 (т, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,48-7,38 (т, 1Н), 5,11-4,97 (т, 1Н), 4,94-4,84 (т, 1Н), 4,47-4,34 (т, 1Н), 4,25-4,17 (т, 1Н), 4,15-4,08 (т, 1Н), 3,84- 103,77 (т, 2Н), 2,44-2,37 (т, 2Н), 2,15-2,02 (т, 2Н), 1,14 (а, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 204:
З-циклопентил-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід ш- н ваша в);
Е
Е
Одержання сполуки прикладу 204:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і З-циклопентил-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 9бс) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 204 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (М--НУ): 379. "Н ЯМР (400МГц, СОзОВ) б ррт 7,43-7,37 (т, 1Н), 7,35-7,27 (т, 2Н), 5,03 (9, 9-16,3 Гц, 1Н), 4,97-4,91 (т, 1Н), 4,49 (0, 9-16,3 Гу, 1Н), 4,26 (аа, 94,3, 12,5 Гц, 1Н), 4,16-4,10 (т, 1Н), 2,99-2,93 (т, 1Н), 2,18-1,98 (т, 2Н), 1,89-1,78 (т, 2Н), 1,77- 1,65 (т, 2Н), 1,63-1,50 (т, 2Н), 1,21 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 205:
З-циклопентил-б-метил-М-(2-«трифторметил)-4-піридил/|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М, т у.
Мн ут і
Ге) - Е і, Е
Ж м
Одержання сполуки прикладу 205:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106
Зо за допомогою 2-(трифторметил)піридин-4-аміну замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 3- циклопентил-б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 9бс) замість 3-(4- фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 205 одержували у вигляді білої твердої речовини (2 мг). РХМС (МН): 394. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзОр) б рріт 8,50 (й, 9-5,5 Гц, 1Н), 8,06 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,78 (аа, 9-21, 5,6 Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 5,10 (а, 9-16,3 Гу, 1Н), 5,03-4,94 (т, 1Н), 4,55 (а, 9-16,3 Гц, 1Н), 4,29 (ад, 9-41, 12,7 Гц, 1Н), 4,15 (а49, 9-11, 12,7 Гц, 1Н), 3,05-2,86 (т, 1Н), 2,15-2,03 (т, 2Н), 1,90-1,79 (т, 2Н), 1,78-1,68 (т, 2Н), 1,64-1,52 (т, 2Н), 1,24 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 206:
М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-циклопентил-б-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М р у.
Мн ут -М о сі хи
Е
Одержання сполуки прикладу 206:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою З-циклопентил-б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 96с) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|(1,5-а|піразину (сполука 116). Сполуку прикладу 206 одержували у вигляді білої твердої речовини (6 мг). РХМС (МАН): 378. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ0) б рріт 7,85 (да, 9-3,1, 8,9 Гц, 1Н), 7,67 (аа, У-7,9, 8,9 Гц, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 5,06 (а, 9-16,6 Гц, 1Н), 4,99-4,93 (т, 1Н), 4,51 (а, 9-16,3 Гц, 1Н), 4,27 (аа, 9У-4,4, 12,7 Гу, 1Н), 4,12 (да, 9У1,3, 12,6 Гу, 1Н), 3,02-2,84 (т, 1Н), 2,14-2,02 (т, 2Н), 1,89-1,64 (т, 4Н), 1,63-1,50 (т, 2Н), 1,23 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 207:
М-(2-циклопропіл-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
Е
-М х «І
Е
М
М ду он
Одержання сполуки прикладу 207:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою 2-циклопропілпіридин-4-аміну (АВ140912, Зпапопаі АОВІіоРпагта Со. ЦЯ) замість
З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 3-(2,4-дифторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 505) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|1,5-а|Іпіразину (сполука 1156).
Сполуку прикладу 207 одержували у вигляді білої твердої речовини (7 мг). РХМС (М.Н): 396.
І"Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 8,28 (й, 9-7,0 Гц, 1Нн), 7,78 (да, 9-23, 7,0 Гц, 1Н), 7,72 (а, У-1,3
Гу, 1), 7,58 (й, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,53-7,43 (т, 1Н), 7,17-7,04 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 4,35 (І, 9-5,5 Гц, 25. 2Н), 4,16 (ї, 9-5,5 Гц, 2Н), 2,26-2,19 (т, 1Н), 1,46-1,33 (т, 2Н), 1,16-1,05 (т, 2Н).
Приклад 208: 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(2-(диметиламіно)-4-піридил/)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
Е
--М
Х хо М
Е у -М /
М і Ж-м рак у () Н
Зо Одержання сполуки прикладу 208:
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 106 за допомогою М2,М2-диметилпіридин-2,4-діаміну (номер за каталогом: АО14094, Зпапонаї
АСВіоРпагпта Со. 4) замість З-аміно-5-фтор-бензонітрилу і 3-(2,4-дифторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука БОБ) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-
тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 208 одержували у вигляді білої твердої речовини (26 мг). РХМС (М--Н"): 399. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,79 (й, 96,68 Гц, 1), 7,72 (а, 91,5 Гц, 1Н), 7,54-7,42 (т, 1Н), 7,17-7,02 (т, ЗН), 6,89 (ад, 9У-1,9, 6,7 Гц, 1Н), 4,89 (5, 2Н), 4,33 (І, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,13 (І, 9-5,5 Гц, 2Н), 3,14 (5, 6Н).
Приклад 209:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
ОМ
Н
М М М п с (о;
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: но
У
Н Мвт ту р Моря с-м Мн (Ч | як
Й М- що ее М. вро Ман, сн. м ШІ 7 лдакоооночи --- Готово ж СсЧЕ Кос, НО, а их -М ЗУ і з С т х
Дос 0 Е-пролін я ще їе 2098 зовь й о. М
Я ді - ЕЕ тя : а. ди роя роми х вк А Я ХГ мн но; я ие у ол Кей іа Ми іні х Шо - М н пи и я із Н -- й
Що нн ЕЗВ У-к 299 5 й я 209с а в
Етап 1: Одержання /(|1-(5-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-З-іл)піролідин-2- іл|метанолу (сполука 209а)
Суміш трет-бутил-3-йодо-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 16, 175 мг 0,5 ммоль), піролідин-2-ілметанолу (100 мг, 1,0 ммоль), І -проліну (23 мг, 0,2 ммоль), Си (19 мг 0,1 ммоль) і К»2СОз (207 мг, 1,5 ммоль) в ДМСО (5 мл) струшували в мікрохвильовому синтезаторі протягом 2 г при 120"С. Реакційну суміш розводили водою, екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар концентрували. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії, одержуючи сполуку 209а (150 мг) у вигляді світло-жовтого масла. РХМС (М--НУ): 323.
Етап 2: Одержання трет-бутил-3-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 2095)
До розчину (|1-(5-метил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-3-іл)піролідин-2-іл|метанолу (сполука 209а, 67 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі повільно додавали
Ман (36 мг, 0,6 ммоль, 60 бо масляна дисперсія), а потім метилйодид (85 мг, 0,6 ммоль).
Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і потім гасили водою, екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар сушили і концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 20965 (70 мг) у вигляді світло-жовтого масла. РХМС (МН): 337.
Етап 3: Одержання /3-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразину (сполука 209с)
Зо Розчин трет-бутил-3-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксилату (сполука 209р, 70 мг, 0,3 ммоль) в НСІ/ЕА (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 209с (60 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (МН): 237.
Етап 4: Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 209)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою феніл-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)карбамату (сполука 121) замість феніл-М-(б-хлор-5- фтор-2-піридил)укарбамату (сполука 1404) ії 3-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 209с) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 209 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (М.Н): 408. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,63 (ай, 92,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,38-7,29 (т, 2Н), 7,17 (І, 98,9 Гу, 1Н), 4,84 (й, 2-16,3 Гц, 1Н), 4,76 (а, 9-16,3
Гу, 1Н), 4,62 (бБг. 5, 2Н), 4,23-4,14 (т, 2Н), 4,13-4,03 (т, 1Н), 3,96-3,91 (т, 1Н), 3,51-3,36 (т, ЗН), 3,32-3,28 (т, 2Н), 3,00-2,88 (т, 1Н), 2,16-2,02 (т, 1Н), 1,98-1,76 (т, ЗН).
Приклад 210:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-ІЗ-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М.
У у й Ср
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: се 7 оо І петх о Ман сні я ри -тх Шк ве КЗ й , так, МА У І М - / НСБЕАД чн іа Вос ях о ях Ї ско, он | - Ме; ЕТ і -пролін гіда в 2і0с ке М 0
Мови» Мою те чини дит Уа р ї й Кай І | Ше г Г І ше 4 х І хе ОМ. чи МН | й А ве ям і? я бос 7 - ру р и с Нн
М НСГЕА -М тя Н ие 5 --ЗШ2ВЗ--2Нх і о у
М К-й : шк -- - - - - р ра ло з,
Є й Є 5 А о а | | й- ; зі й, гід 210 сі Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-3-(метоксиметил)піролідин-1-карбоксилату (сполука 2100)
До розчину трет-бутил-3-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (сполука 21ба, 11 г, 5 ммоль) в ТГФ (30 мл) при кімнатній температурі повільно додавали Ман (600 мг, 10 ммоль, 60 Фо масляна дисперсія), а потім додавали метилиодид (852 мг, 0,6 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і потім гасили водою, екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар сушили і концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 2106 (1,2 г) у вигляді світло-жовтого масла. РХМСО (МН): 216.
Етап 2: Одержання 3-(метоксиметил)піролідину (сполука 210с)
Розчин трет-бутил-3-(метоксиметил)піролідин-1-карбоксилату (сполука 2106, 1,2 г, 5 ммоль) в НСІ/ЕА (30 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш
Зо концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 210с (1 г) у вигляді світго-жовтої твердої речовини. РХМС (МН): 116.
Етап З: Одержання трет-бутил-3-(З-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2104)
До суміші 3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука Те, 175 мг 0,5 ммоль), 3-(метоксиметил)піролідину (сполука 210с, 116 мг, 1,0 ммоль), І -проліну (23 мг, 0,2 ммоль) і К»СОз (207 мг, 1,5 ммоль) в ДМСО (5 мл) додавали Сиї (19 мг 0,1 ммоль) в атмосфері
Мг. Одержану суміш струшували в мікрохвильовому синтезаторі протягом 2 г при 1207, розводили водою і екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар концентрували. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії, одержуючи сполуку 2104 (150 мг) у вигляді світло- жовтого масла. РХМСО (М'Н"): 337.
Етап 4: Одержання /3-ІЗ-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразину (сполука 210еє)
Розчин трет-бутил-3-ІЗ-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксилату (сполука 2104, 70 мг, 0,3 ммоль) в НСІ/ЕА (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 210е (60 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМСО (МН): 237.
Етап 5: Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-ІЗ-«(метоксиметил)піролідин-1-іл|-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 210)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою феніл-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)карбамату (сполука 12і) замість феніл-М-(б-хлор-5- фтор-2-піридил)укарбамату (сполука 1404) ії 3-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 210еє) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 210 одержували у вигляді білої твердої речовини (8 мг). РХМС (М.Н): 408. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,62 (ай, 92,6, 6,7 Гц, 1ТН), 7,36-7,32 (т, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,17 (І, 9У-8,9 Гу, 1Н), 4,83 (5, 2Н), 4,18 (І, 9-5,5
Гу, 2Н), 4,00 (І, 9-5,5 Гц, 2Н), 3,43 (а, 9-1,8 Гц, 2Н), 3,41 (й, 9-2,8 Гу, 2Н), 3,38 (5, ЗН), 3,35 (й, 92,0 Гу, 1Н), 3,24 (І, 9-84 Гу, 1Н), 3,18-3,09 (т, 1Н), 2,92 (да, У-6,0, 9,0 Гц, 1Н), 2,62-2,57 (т, 1Н), 2,17-2,05 (т, 1Н), 1,72-1,67 (т, 1Н).
Приклад 211:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(З-метоксипіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
Ко) карбоксамід
М
- у-я (в) / о Се
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
- маше ше хо ман еці - в ш- -к
Її - , мен. сн. Ї - и 000 НОСА і "ян 16 о Вос ноя 0-й Й А зх 7 Що саков,
І пролін га Зв іс
М... ра
Мою их "М Й шк
КЯ | КА -- ЕЕ | М-- ке м ож а: о си ри ОХ г зе "Вас що Кк (Й Її Л Г Ї 8-6 м х й
М НОСББА - зайду ди т и М ші -М В
Ше ---6 и ві нн з А-М га зе ги со
Одержання 3-(З-метоксипіролідин-1-іл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 2116):
Сполуку 211є одержували аналогічно з одержанням сполуки 210е за допомогою трет-бутил-
З-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (сполука 211а, 1 г) замість З-(гідроксиметил)піролідин- 1- карбоксилату (сполука 2і0а). Сполуку 2116 одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (60 мг). РХМС (МН): 223.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(З-метоксипіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 211):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою феніл-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)карбамату (сполука 12і) замість феніл-М-(б-хлор-5- фтор-2-піридил)карбамату (сполука 140а) і 3-(З-метоксипіролідин-1-іл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 211є) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 211 одержували у вигляді білої твердої речовини (2 мг). РХМС (Ман): 394. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,63 (да, 92,6, 6,7 Гц, 1ТН), 7,36-7,33 (т, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,18 (Ї, 959,0 Гу, 1Н), 4,83 (5, 2Н), 4,21-4,16 (т, 2Н), 4,12-4,07 (т, 1Н), 4,04-3,97 (т, 2Н), 3,36 (5, ЗН), 3,31-3,25 (т, 2Н), 3,17 (ад, У-2,5, 10,3 Гц, 1Н), 3,07 - 3,04 (т, 1Н), 2,25-2,16 (т, 1Н), 2,07-1,93 (т, 1Н).
Приклад 212:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4|Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід вк у -
М МН ут ср
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
(в)
М.
М МН ит -М
М "Вос НСІ/ЕА - не У. нин а о КО ---ж«-« М
М М
Вос о н 5за 212а 2120 мм й (І а - М
Х От ом сі з їі Н о
Е
212 сі
Етап 1: Одержання трет-бутил-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 212а)
Суміш трет-бутил-3-йодо-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 5340, 182 мг 0,5 ммоль), 4,4-диметилпіролідин-2-ону (120 мг, 1,0 ммоль), (15, 25)- циклогексан-1,2-діаміну (23 мг, 0,2 ммоль), Сиї (19 мг 0,1 ммоль) і КзРО» (318 мг, 1,5 ммоль) в
ДМСО (5 мл) в атмосфері М» струшували в мікрохвильовому синтезаторі протягом 2 г при 120 "С. Реакційну суміш розводили водою, екстрагували за допомогою Е(Ас. Органічний шар концентрували, одержуючи сполуку 21г2а (150 мг) у вигляді світло-жовтого масла. РХМС (МН): 349.
Етап 2: Одержання 4,4-диметил-1-(6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3- іл)піролідин-2-ону (сполука 2125)
Розчин трет-бутил-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 212а, 150 мг, 0,4 ммоль) в НСІ/ЕА (15 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 2126 (120 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (МАН): 249.
Етап 3: Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 212):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою феніл-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)карбамату (сполука 12і) замість феніл-М-(б-хлор-5- фтор-2-піридил)карбамату (сполука 1404) і 4,4-диметил-1-(б-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)/піролідин-2-ону (сполука 2125) замість 3-(4-фторфеніл)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 1165). Сполуку прикладу 212 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (МН): 420. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,66- 7,57 (т, 2Н), 7,35-7,33 (т, 1Н), 7,17 (Її, 9У-8,9 Гу, 1Н), 5,04 (а, 9-16,8 Гц, 1Н), 4,99-4,93 (т, 1Н), 4,51 (9, 9-16,8 Гу, 1), 4,30 (ай, 9У-4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,19-4,16 (т, 1Н), 3,67-3,51 (т, 2Н), 2,41 (5, 2Н), 1,36-1,17 (т, 9Н).
Приклад 213:
Зо М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-ІЗ-«-«трифторметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М. -0 - Мн
М у о СІ
Е
Е Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М н'й що
МАМ
- Я, - реж
І М МАМ 1) НСЕА Е м во падор ош м КРОС ОМРАО є М Е ог пн
І (в) хе ми ОО 1е 2136 а ї о сі 12і 213 Е
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-ІЗ-«(трифторметил)піролідин-1-іл|-6б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 213):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 168 за допомогою /З-(«трифторметил)піролідину гідрохлориду замість 2-метилпіролідину гідрохлориду. Сполуку прикладу 213 одержували у вигляді твердої речовини (5,0 мг). РХМС (Мане): 432. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б ррітт 7,55 (ай, 9-26, 6,4 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (т, 2Н), 7,12 (а, 9-85 Гу, 1Н), 4,74 (5, 2Н), 4,26 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 4,01-3,94 (т, 2Н), 3,34 (5, 1Н), 3,18 (5,
ЗН), 3,04 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 2,30-2,20 (т, 1Н), 2,17-2,08 (т, 1Н).
Приклад 214:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3-ціанопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М
М М Нн
УЗ о сі
М
М Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М ня -М
МАМ у. З то
І- М М ММ 1) НСУЕА МИ М ) ) --т-- ж т А
М КАРО,, Си, ОМРАО и М Е о о МН
Мо й ва сі мо 1е 2145 Н сі
Одержання /- М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3-ціанопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 214):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 168 за допомогою піролідин-3-карбонітрилу гідрохлориду замість 2-метилпіролідину гідрохлориду.
Сполуку прикладу 214 одержували у вигляді твердої речовини (7,2 мг). РХМС (Мане): 389. 7Н
ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б ррт 7,54 (аа, 9-26, 6,4 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (т, 2Н), 7,13-7,04 (т, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 4,79-4,68 (т, 2Н), 4,25 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 4,03-3,94 (т, 2Н), 3,40-3,34 (т, 2Н), 3,33-3,26 (т, 1Н), 3,25-3,11 (т, 2Н), 2,47-2,25 (т, 2Н).
Приклад 215: 3-ІЗ-азабіцикло/3.1.0)гексан-3-іл|-М-(3З-хлор-4-фтор-феніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід ах й
А н и со
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: н СІ М
Моне -М шо з ке що о 1) НСУЕА З ) дея Я ди
М КЗРО,, Си, ОМРАО м Е о обУн 1 : шодо сі мо 1е 2156 Н 12і 215 сі
Е
Одержання 3-ІЗ-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-іл|-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 215):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 168 за допомогою З-азабіцикло(|3.1.ОІгексан гідрохлориду замість 2-метилпіролідину гідрохлориду.
Сполуку прикладу 215 одержували у вигляді твердої речовини (2,4 мг). РХМС (Мане): 376. НН
ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,62 (да, 9-2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,34 (ада, 9У-2,6, 4,2, 9,0 Гц, 1Н), 7,24- 7,08 (т, 2Н), 4,80 (5, 2Н), 4,21-4,12 (т, 2Н), 4,04-3,94 (т, 2Н), 3,42 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 3,02 (й, 9-78
Гу, 2Н), 1,63-1,53 (т, 2Н), 0,68 (а, уУ-4,0 Гц, 1Н), 0,57 (аї, 9-44, 7,7 Гц, 1Н).
Приклад 216:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3-гідрокси-3-метил-піролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
М М нн уж (в) но Су
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Н сі
Мн -М -М -М Ї МАМ -к м г м-оМ 1) НСУЕА но о З
З - - - -»е но у М
М КзРО,, Сиї, ОМРАО м Е о обУкн у -з ДА 16 2166 сі шо 12і 216 са
Е
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3-гідрокси-3-метил-піролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 216):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 168 за допомогою З-метилпіролідин-3-олу гідрохлориду замість 2-метилпіролідину гідрохлориду.
Сполуку прикладу 216 одержували у вигляді твердої речовини (0,5 мг). РХМС (Ман): 394. НН
ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,62 (да, 9-2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (т, 1Н), 7,22-7,17 (т, 2Н), 4,84 (5, 2Н), 4,22-4,14 (т, 2Н), 4,04-3,97 (т, 2Н), 3,46-3,35 (т, 2Н), 3,21-3,14 (т, 2Н), 2,05-1,97 (т, 2Н), 1,45 (5, ЗН).
Приклад 217:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,2-диметилморфолін-4-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
ДОМ
- й н
М Ж с о ср (в)
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: -М
МН ' то ТО ше Я з, вдо що жа 1) НСЕА рн ) ро, оломяко - )-я-- орТ Ї
М юРО, Си, ОМРАО З М Е о обУкн 1 1 2)
Вос Вос Фі ХД ро 16 2170 сі шо . Ге в 12і 217 Е
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3--2,2-диметилморфолін-4-іл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 217):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 168 за допомогою 2,2-диметилморфоліну замість 2-метилпіролідину гідрохлориду. Сполуку прикладу 217 одержували у вигляді твердої речовини (12,2 мг). РХМС (МН): 408. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,62 (да, 9-26, 6,7 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (т, 2Н), 7,18 (І, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,74 (5, 2Н), 4,22-4,16 (т, 2Н), 4,06-3,96 (т, 2Н), 3,88-3,83 (т, 2Н), 2,88-2,83 (т, 2Н), 2,71 (5, 2Н), 1,34 (5, 6Н).
Приклад 218:
М-(2-(дифторметил)-4-піридил/|-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід ік
Е й У
Мн у-
Е
/ хи
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Мн
Вг Мне С (в) М (в) т с
ДК є стю С ою --
М 1) маобеВи, Ра (дра), М Н
Е ЕВИиХРНОв, Тої, 1009С, 2п Е Е 2) НСУТНЕ 218а 2185 218с
М
Е фі; й 2 2 на
Е н Н
М вв, С бу - ек
ОІЕА,ОСМ, 409 (їх 218 М ЕЕ
Одержання феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (218с):
Сполуку 218с одержували аналогічно з одержанням сполуки 147с за допомогою 4-бром-2- (дифторметил)піридину замість 1-бром-3-(1,1-дифторетил)бензолу (сполука 147а). Сполуку 218с одержували у вигляді жовтої твердої речовини (264 мг). РХМСО (М-Н"): 263.
Одержання М-(2-(дифторметил)-4-піридил/|-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 218):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 12 за допомогою 3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 855) замість 8-(4-фторфеніл)-1,2,3,4-тетрагідропіроло|1,2-а|піразину (сполука 12) ї феніл-М-(2- (дифторметил)-4-піридил|Ікарбамату (сполука 218с) замість феніл-М-(3-хлор-4-фтор- феніл)карбамату (сполука 12і). Сполуку прикладу 218 одержували у вигляді твердої речовини (30,93 мг). РХМС (МаеН"): 420. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 8,41 (а, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,87 (й, у2,3 Гц, 1), 7,74 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,66 (да, 92,0, 5,68 Гц, 1Нн), 7,55-7,48 (т, 1Н), 7,14-7,05 (т, 15.2Н), 6,82-6,50 (т, 1Н), 5,16 (а, 9-16,8 Гу, 1Н), 5,08-5,01 (т, 1Н), 4,65 (а, 9У-16,8 Гу, 1Н), 4,40 (аа, 4-44, 12,9 Гц, 1Н), 4,29-4,24 (т, 1Н), 1,32 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 219:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(8-окса-3-азабіцикло|3.2. ПЦоктан-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
Ян, о М у
МО лде
Р
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (о) (о) -М
НЯ (9) п хм
М МН М у о о 1) НСУЕА М -- ---. о ж» в КоРО,, Си, ОМРАО в Е о об кн
Вос Вос г) Фі ХД ув 2195 с мо 1е Нн 219 сі 12і Е
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-ІВ-окса-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-іл|-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 219):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 168 за допомогою 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октану гідрохлориду замість 2-метилпіролідину гідрохлориду. Сполуку прикладу 219 одержували у вигляді твердої речовини (6,4 мг). РХМС (МН): 406. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,52 (ай, 9У-2,6, 6,4 Гц, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,21 (аа, У-2,9, 3,9 Гу, 1Н), 7,13-7,07 (т, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 4,67 (5, 2Н), 4,44-4,36 (т, 2Н), 4,28-4,20 (т, 2Н), 3,95 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 3,06-2,98 (т, 2Н), 2,81 (а, 9-11,0 Гу, 2Н), 2,08-1,97 (т, 4Н).
Приклад 220:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(З-оксоморфолін-4-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М й У о) - М ц
М
/- т сі 9 (Ф)
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (о) (в) -М -М рн "жк жо що о. 4 жо 1) НСУЕА М
М - ) Е о он ве о
Вос сі Мм7со 1е 2205 Н сі 12і 220
Е
Етап 1: Одержання // трет-бутил-3-(З-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2206)
Суміш морфолін-3-ону (24 мг, 0,24 ммоль), трет-бутил-3-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука Те, 70 мг, 0,20 ммоль), КзРОх (85 мг, 0,40 ммоль), Си! (7,6 мг, 40 мкмоль) і (1К, 2К)-М1,М2-диметилциклогексан-1 2-діаміну (5,7 мг, 40 мкмоль) суспендували в
ДМСО (5,0 мл). Реакційну суміш продували азотом і герметизували. Потім реакційну суміш струшували при 105 "С в мікрохвильовому синтезаторі протягом 2 г. Реакційну суміш розводили етилацетатом, промивали водою. Органічний шар концентрували, одержуючи неочищену сполуку 2205 (65 мг). РХМС (МН): 323.
Етап 2: Одержання //- М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3З-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 220)
Розчин трет-бутил-3-(3З-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 22060, 129 мг, 0,40 ммоль) в НСІ/ЕА (ТМ, 5,0 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали петролейний ефір (45 мл). Реакційну суміш центрифугували і збирали жовтувату тверду речовину. Одержану тверду речовину розчиняли в
ДХМ (3,0 мл), до якого додавали ОІРЕА (0,4 мл) і феніл-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)карбамат (128 мг, 0,48 ммоль). Реакційну суміш струшували при 40 "С протягом З г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 220 (61 мг). РХМС (МН): 394. "Н ЯМР
Зо (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,85 (5, 1Н), 7,65 (аа, 9У-2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,35-7,30 (т, 1Н), 7,05 (І, 9У-8,8 Гу, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,27-4,20 (т, 2Н), 4,13-4,05 (т, АН), 3,86-3,81 (т, 2Н).
Приклад 221:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(З-метил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М. 7 У с) п Н м у /- ів) Ср о);
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
(в) М, "он о ХАКУ -М - М - м о Ж А ще 1) НСІ/ЕА о. Ж. Мн
З -- 3 -5ЩШ-- У-й
М М й о о 2
Вос Вос ) ве СІ 1е 2918 Н 221 я 12і
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(З-метил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 221):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 220 за допомогою 5-метилморфолін-3-ону замість морфолін-З3-ону. Сполуку прикладу 221 одержували у вигляді твердої речовини (24,5 мг). РХМС (МН) 408. "Н ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б ррт 7,83 (5, 1Н), 7,64 (аа, 9-26, 6,7 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 7,04 (, 9-8,9 Гц, 1Н), 4,83-4,76 (т, 1Н), 4,52-4,45 (т, 1Н), 4,42-4,33 (т, 2Н), 4,32 (5, 1Н), 4,32-4,26 (т, 1Н), 4,26-4,20 (т, 2Н), 4,11 (аа, 9-3,5, 11,8 Гц, 1Н), 4,03-3,97 (т, 1Н), 3,80 (аа, 9-41, 11,9 Гу, 1Н), 3,77-3,69 (т, 1Н), 1,28 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН).
Приклад 223: (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о -м «ро
М" ом н сх
МИ
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: іо) -М
Ф) х -М М і) М « МАМ що й ко 1) НСЕА ХХ
З ,
МО ХХ, г мо обкн
Вос Вос Е с мо с 102а 2235 Е н 2з | Ж 218с М
Е
Етап 1: Одержання // трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2235)
Суміш піролідин-2-ону (102 мг, 1,2 ммоль), трет-бутил-(65)-3-йодо-6б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 10240, 363 мг, 1,0 ммоль), КзРОх (424 мг, 2,0 ммоль), Сиї (38,1 мг, 200 мкмоль) і (1К, 2К)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діаміну (28,4 мг, 200 мкмоль) суспендували в ДМСО (5,0 мл). Реакційну суміш продували азотом і герметизували.
Потім реакційну суміш струшували при 105 "С в мікрохвильовому синтезаторі протягом 2 г.
Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали водою. Органічний шар концентрували, одержуючи неочищену сполуку 2236 (320 мг). РХМС (Ман): 321.
Етап 2: Одержання (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 223)
Розчин трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 22365, 64 мг, 0,20 ммоль) в НСІ/ЕА (1М, 5,0 мл) струшували
Зо при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали петролейний ефір (45 мл). Реакційну суміш центрифугували і збирали жовтувату тверду речовину. Одержану тверду речовину розчиняли в
ДХМ (3,0 мл), до якого додавали ОІРЕА (0,4 мл) і феніл-М-(2-(дифторметил)-4-
піридилікарбамату (сполука 218с, 63,4 мг, 0,24 ммоль). Реакційну суміш струшували при 40 С протягом З г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 223 (11,3 мг). РХМС (М-АНУ): 391. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,51 (5, 1Н), 8,46 (й, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,82 (й, 92,0 Гц, 1Н), 7,65 (й, 9-5,5 Гу, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 6,75-6,42 (т, 1Н), 5,21 (а, 9-16,8 Гц, 1Н), 5,11- 5,03 (т, 1Н), 4,37 (0, 9У-16,8 Гц, 1Н), 4,34-4,29 (т, 1Н), 4,05-3,93 (т, 2Н), 3,85-3,75 (т, 1Н), 2,69- 2,60 (т, 2Н), 2,34-2,23 (т, 2Н), 1,43 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 224: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
М нн
М у-м о, о сі
ЕЕ
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: н-З -м
МН мМ
ЗО сю спо що Е МАМ 1) НСУЕА Е М» м/с. СЯ ОМРАО р М» Е о о7сМмНн 1
Вос Вос 2) в у
М
102а 2245 Н сі 12і 224 Е
Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 224):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 168 за допомогою З,3З-дифторпіролідину гідрохлориду замість 2-метилпіролідину гідрохлориду.
Сполуку прикладу 224 одержували у вигляді твердої речовини (14,4 мг). РХМС (Манн): 414. 7Н
ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,57 (ай, У-2,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,14-7,08 (т, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 4,88 (0, 9-15,3 Гц, 2Н), 4,51 (а, 9-15,1 Гу, 1Н), 4,30 (аа, 9-41, 12,7 Гц, 1Н), 4,18- 4,11 (т, 1Н), 3,46 (І, 9У-13,2 Гц, 2Н), 3,31 (І, 9-7,0 Гу, 2Н), 2,52-2,39 (т, 2Н), 1,26 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 225: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-Ітгранс-2,6-диметилморфолін-4-іл|-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
4 м м - Ід сі о--,
Р
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: -М мат 1
ОМ
М о У-х ем ух З
І-К М В сг М 1) НСМЕА : М» -. КОРО,, Си, ОМРАО --: Я Е о7сМНн
М : М о - оз ОДА 1о2а 2250 сі Мо сі 12і 225. ЕЕ
Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-Ігтранс-2,6-диметилморфолін-4-іл|-6-метил-б6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 225):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 168 за допомогою трансо-2,б-диметилморфоліну замість 2-метилпіролідину гідрохлориду. Сполуку прикладу 225 одержували у вигляді твердої речовини (25,8 мг). РХМС (МН): 422. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,56 (ай, 9У-2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9-6,3 Гу, 1Н), 7,26-7,18 (т, 1Н), 7,16-7,07 (т, 1Н), 6,38 (5, 1Н), 4,89-4,78 (т, 2Н), 4,46 (ай, 9У-6,7, 15,4 Гу, 1Н), 4,30 (аа, 9-43, 12,68 Гу, 1Н), 4,19-4,11 (т, ЗН), 2,96 (ай, 9У-3,3, 11,0 Гу, 2Н), 2,65-2,58 (т, 2Н), 1,34 (й, 9-6,5 Гц, 6Н), 1,27 (да, 9-1,5, 6,68 Гц, ЗН).
Приклад 226: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-Іцис-2,6-диметилморфолін-4-іл|-6-метил-6б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М ах! ам
М дл сі
Же о Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: -М мн х ма хм -М Ге) у -М ух у що жо 1) НСУЕА г М ст оо соч м» КоРО,, СИ, ОМРАО т М» Е о о7тМНн зх - з КИ 1о2а 2260 сі Мо сі 12і 226. ЕЕ
Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл|-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 226):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 168 за допомогою цис-2,6-диметилморфоліну замість 2-метилпіролідину гідрохлориду. Сполуку прикладу 226 одержували у вигляді твердої речовини (34,0 мг). РХМС (Ман): 422. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,55 (ай, 9У-2,6, 6,4 Гц, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,27-7,21 (т, 1Н), 710 (ї, 98,5 Гц, 1Н), 6,51 (5, 1Н), 4,93-4,85 (т, 1Н), 4,82 (9, 9-15,3 Гу, 1Н), 4,48 (й, 9-15,3 Гц, 1Н), 4,29 (ад, 9У-4,3, 12,8 Гу, 1Н), 4,18-4,11 (т, 1Н), 3,87-3,78 (т, 2Н), 2,97-2,90 (т, 2Н), 2,48-2,40 (т, 2Н), 1,27-1,20 (т, 9Н).
Приклад 227: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-гідрокси-1-піперидил)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
2 Пк но Е
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
МН що хом що - ува у -х ОМ фі, М 1) НСУЕА но М вокалом м» Си), ОМРАО М» Е о осн
Вос Вос 2) веб с. 102а 2270 Нн 12і 227 с
Е
Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-гідрокси-1-піперидил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 227):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 168 за допомогою піперидин-4-олу замість 2-метилпіролідину гідрохлориду. Сполуку прикладу 227 одержували у вигляді твердої речовини (31,3 мг). РХМС (МН) 408. "Н ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б ррт 7,58 (ай, 9У-2,6, 6,4 Гу, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 7,27-7,21 (т, 1Н), 7,11 (ї, У-8,7 Гц, 1Н), 6,55 (Бг. 5., 1Н), 4,98-4,89 (т, 1Н), 4,82 (й, 915,3 Гу, 1Н), 4,49 (а, 9-15,3 Гц, 1Н), 4,29 (аа, 94,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,14 (аа, 9У-1,1, 12,7 Гу, 1Н), 3,90-3,82 (т, 1Н), 3,14 (ад, 9-4,6, 11,2 Гц, 2Н), 2,78 (І, 99,9 Гу, 2Н), 2,02 (а, 9-9,3 Гц, 2Н), 1,79-1,67 (т, 4Н), 1,24 (а, 9-7,0 Гу, ЗН).
Приклад 228: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3З-метил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
СМ
У-м Мн - у як о гр
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (в)
Ге) - М
Х о ож ем ем сн м у у З -К М ХМ / що щк 1) НСУЕА Мт» ни а п І пат очи А
М» м» Е о о7тМн
Вос Вос з Фі ХХ ув с сі Мм7со 102а 2280 Н сі 12і 228
Е
Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-метил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 228):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 220 за допомогою 1-метилімідазолідин-2-ону замість морфолін-З-ону і трет-бутил-(65)-3-йодо-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 1024) замість трет-бутил-
З-йодо-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5о-карбоксилату (сполука 16). Сполуку прикладу 228 одержували у вигляді твердої речовини (15,1 мг). РХМС (Ман): 407. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б ррт 7,89 (5, 1Н), 7,68 (ай, 9у-2,6, 6,7 Гу, 1Н), 7,42-7,35 (т, 2Н), 7,05 (ї, У-8,9 Гц, 1Н), 5,17 (й, 9-16,6 Гу, 1Н), 5,08 (І, 9-72 Гу, 1Н), 4,41 (а, 9У-16,6 Гу, 1Н), 4,29 (ад, 9-5,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,04-3,98 (т, 1Н), 3,87 (й, 9-88 Гу, 1Н), 3,72 (а, 9-6,3 Гц, 1Н), 3,60-3,52 (т, 2Н), 2,93 (5, ЗН), 1,39 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 229: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-
Зо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
"М ай /й сл ц о -М ло сі (в)
Е
М
М
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о
Ан ій Е
М шк Ї рен Том и о- и ач : гай и» го У / Ма вн ій вдих 7 -- - тна. лм 7 -- -ш Ж Я - - ях -ят тлтл лли ис - че ше ж и а я ИН
Вас бос о Воє 1024 2998 22985 о
ДОои ему. о |" ї че піридмно , ТЕАА б т й г си що з гос з, С ЇХ я реч ос СІ ро "М їн дкпрерптє ( ЇЇ
М еЕзої 223с їі 229 ї
Етап 1: Одержання 1-(65)-5-трет-бутоксикарбоніл-б-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-карбонової кислоти (сполука 229а)
Суміш трет-бутил-(65)-3-йодо-б-метил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 1024, 364 мг, 1,0 ммоль), метил-5-оксопіролідин-3-карбоксилату (286 мг, 2,0 ммоль), (15, 25)-циклогексан-1,2-діаміну (46 мг, 0,4 ммоль), Си! (38 мг 0,2 ммоль) і КзРО» (636 мг, З ммоль) в ДМСО (10 мл) в атмосфері М» струшували при мікрохвильовому опромінюванні протягом 2 г при 120 "С. Реакційну суміш розводили соляною кислотою (0,5 М, 10 мл), двічі екстрагували за допомогою ЕОАс (20 мл). Органічний шар концентрували, одержуючи сполуку 22За (200 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМСО (М.Н): 365.
Етап 2: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-карбамоїл-2-оксо-піролідин-1-іл)-б6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2296)
Суміш 1-(65)-5-трет-бутоксикарбоніл-б-метил-б,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-З-іл|-5- оксо-піролідин-З-карбонової кислоти (сполука 229а, 183 мг, 0,5 ммоль), НАТИ (210 мг, 0,6 ммоль), МНАСІ (138 мг, 2,5 ммоль) і ОІРЕА (770 мг, 6 ммоль) в ТГФ (10 мл) струшували при 60 С протягом 2 г. Реакційну суміш розводили соляною кислотою (0,5 М, 15 мл) і двічі екстрагували за допомогою ЕІЮАс (20 мл). Органічний шар концентрували, одержуючи сполуку 22956 (150 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (М.Н): 364.
Етап 3: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 229с)
До розчину трет-бутил-(65)-3-(4-карбамоїл-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2290, 150 мг, 0,41 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (5,0 мл) при 0 "С в атмосфері азоту додавали піридин (0,5 мл, 6,2 ммоль) з подальшим додаванням по краплях розчину трифтороцтового ангідриду (0,5 мл, 3,5 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (1,0 мл). Одержану реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і струшували протягом ночі, потім гасили льодяною водою і двічі екстрагували за допомогою ЕОАс (20 мл). Органічний шар концентрували, одержуючи сполуку
Зо 229с (138 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (М.Н): 346.
Етап 4: Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 229)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 220 за допомогою трет-бутил-(65)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 229с) замість трет-бутил-3-(3-оксоморфолін-4- іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 2205). Сполуку прикладу 229 одержували у вигляді твердої речовини (29,4 мг). РХМС (МН): 417. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б ррт 7,65-7,58 (т, 1Н), 7,45 (а, 99,0 Гц, 1Н), 7,33-7,29 (т, 1Н), 7,26-7,18 (т, 1Н), 7,07 (д1, 9-1,0, 8,68 Гу, 1Н), 5,15-4,96 (т, 2Н), 4,43 (т, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 4,22 (аа, У-8,0, 10,0 Гу, 0,5Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 4,03 (ад, 95,1, 10,2 Гц, 0,5Н), 3,63-3,53 (т, 1Н), 3,07-2,90 (т, 2Н), 1,36 (т, ЗН).
Приклад 230:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-7-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід
М. А
ОМ
МН у д ср
Р Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: он сзаня В он ще БОосо - / С ЇЇ не Ша ВосО, БРЕА С У, мВ поборете, КО щ ке ни щ «Мом о-- ьо МІЙ --- 4 ЖД й 7 М ром | месм | РІШЕН, КСО, 230а 2305 гас діюоксаніною с Ї ГО
КО ши - АЖ ит й пити р па - ї2і ЩІ я ве, ) хи
Е- У й р НОВА ПИ М г - Модні в нн в В ПО Пи ЗОН г 1 т у т фі оїто - н з її 2308 230е 230
Одержання // 3-(4-фторфеніл)-7-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 2306):
Сполуку 230е одержували аналогічно з одержанням сполуки 9У9е за допомогою 7-метил- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 230а, номер за каталогом: РВО51406244,
РіпаптВіоск(Мапіїпа) ВО Со. Ца.)) замість 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразину (сполука 9а).
Сполуку 230е одержували у вигляді білої твердої речовини (250 мг). РХМС (Ман): 232.
Одержання /- М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-фторфеніл)-7-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 230):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою феніл-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)карбамату (сполука 12і) замість феніл-М-(б-хлор-5- фтор-2-піридил)карбамату (сполука 140а) і 3-(4-фторфеніл)-7-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 230е) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 230 одержували у вигляді білої твердої речовини (21 мг). РХМС (МаН"): 403. "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) 5 ррт 7,77 (5, 1Н),
Зо 7,81 (да, 9-2,6, 6,7 Гу, 1), 7,49 (да, 9У-5,3, 9,0 Гц, 2Н), 7,33-7,31 (т, 1Н), 7,22-7,12 (т, ЗН), 4,98 (5, 2Н), 4,52-4,48 (т, 1Н), 4,09 (ад, 9-4,0, 14,1 Гу, 1Н), 3,88 (аа, 9У-6,1, 13,9 Гц, 1Н), 1,59 (а, 9У-6,5
Гц, ЗН).
Приклад 231:
(65)-М-(З-хлор-4,5-дифтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (в) -М о
М" об н
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о -к о МАК ,М -к 1) НС/ЕА 3
С ме ) М7 7» -- - - є. 5 ' х' ('х'« щж5 ж -33.
ОХ Е он 2) є робо» 2235 СІ Мм7то Е СІ
Н 231 Е 231с
Одержання (65)-М-(З-хлор-4,5-дифтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 231):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою феніл-М-(3-хлор-4,5-дифтор-феніл)карбамату (сполука 231с) замість феніл-М-(2- (дифторметил)-4-піридил|Ікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 231 одержували у вигляді твердої речовини (24,0 мг). РХМС (Ман): 410. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,04 (5, 1Н), 7,46-7,37 (т, ЗН), 5,13 (й, 917,1 Гу, 1Н), 5,09-5,02 (т, 1Н), 4,36-4,27 (т, 2Н), 4,03- 3,94 (т, 2Н), 3,77 (дда, 9У-5,4, 7,9, 9,5 Гц, 1Н), 2,70-2,57 (т, 2Н), 2,34-2,23 (т, 2Н), 1,41 (а, У-6,8
Гц, ЗН).
Сполуку 231с одержували аналогічно з одержанням сполуки 147с за допомогою З-хлор-4,5- дифтораніліну замість 3-(1,1-дифторетил)аніліну (сполука 1475).
Приклад 232: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о) -М зо но М» об кн
С,
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
о (о) -М
С о ри
М -М у що но а, о» 1) НСЕА но «2.
М т но м7 я 2) ві Ге) ув он
Вос Вос сі «Хо 1024 2325 Н 12і 232 сі
Е
Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 232):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 4-гідроксипіролідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(З-хлор-4-фтор- феніл)карбамату (сполука 121) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 232 одержували у вигляді твердої речовини (9,5 мг). РХМС (МН): 408. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,66-7,60 (т, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,43 (а, 9У-12,8 Гу, 1Н), 7,34-7,29 (т, 1Н), 7,05 (аї, 9У-5,3, 8,8 Гц, 1Н), 5,18 (а, 9У-16,8 Гц, 0,5Н), 5,10 (1, 9-68 Гц, 1Н), 5,01 (а, 9-16,6 Гц, 0,5Н), 4,77-4,69 (т, 1Н), 4,48 (а, 9У-16,6 Гц, 0,5Н), 4,38 (а, 9У-16,8 Гц, 0,5Н), 4,30 (ай, 9У-5,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,22-4,15 (т, 0,5Н), 4,10-4,03 (т, 1,5Н), 3,82-3,76 (т, 0,5Н), 3,71- 3,64 (т, 0,5Н), 2,97-2,88 (т, 1Н), 2,63-2,53 (т, 1Н), 1,36 (ад, 9У-1,5, 7,0 Гц, ЗН).
Приклад 233: (65)-6-метил-3-(З-оксоморфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М й "М -М о С М ол еа
Щ, о) о Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: 16) (о) -М м - о же
М Мн А -М 1) НСУЕА ЧИ, З хм щ- Я -кл М» нн ПО аа аа
МО м та 2) Е о оон
Вос 102а що Е вв дх 2335 н Е Е 233с 233 Е
Одержання (65)-6-метил-3-(3З-оксоморфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 233):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою морфолін-3-ону замість піролідин-2-ону, феніл-М-(3,4,5-трифторфеніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 233 одержували у вигляді твердої речовини (613 мг). РХМС (Мане): 410. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,07 (5, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 7,47-7,39 (т, 2Н), 4,91-4,82 (т, 2Н), 4,31-4,11 (т, 5Н), 3,97 (І, У-5,0 Гц, 2Н), 3,79-3,65 (т, 2Н), 1,13 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Сполуку 233с одержували аналогічно з одержанням сполуки 147с за допомогою 3,4,5- трифтораніліну замість 3-(1,1-дифторетил)аніліну (сполука 1476).
Приклад 234:
Зо 3-(1-ацетил-4-піперидил)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
-к
М од 1. о М ом Н о "сі
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: сл с Вод
Бе мен 0 ж
ГІ Ї | де лим й Бена іх М. ВО: Ов А РОН. ЕН Ак В
Ї І От гаш чн Ї | во ие йо Й зр. или о зр - о Й звртя
Вас вашропс, сеисо ос Мо 53 дюксан/інюо 234 234с ц її б, М чим, ня и з
ТНОВЕА йо І С в - Й І обов н ак їх Кая
М 00 сх їх за 1 Ш
Одержання 3-(1-ацетил-4-піперидил)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 234):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 96 за допомогою 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1- іл|станону замість циклопентен-1-ілборної кислоти. Сполуку прикладу 234 одержували у вигляді твердої речовини (22,3 мг). РХМС (Ман): 434. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,57-7,53 (т, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 7,11 (І, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,68 (а, 9-15,1 Гу, 1Н), 4,93-4,83 (т, 2Н), 4,75 (а, 911,5 Гу, 1Н), 4,49 (ай, 9-36, 15,4 Гу, 1Н), 4,36-4,29 (т, 1Н), 4,22-4,16 (т, 1Н), 3,94 (а, 9-13,8 Гу, 1Н), 3,22-3,14 (т, 1Н), 2,74-2,61 (т, 2Н), 2,15 (5, ЗН), 1,97-1,85 (т, 2Н), 1,70-1,63 (т, 1Н), 1,58-1,51 (т, 1Н), 1,26 (ад, 9У-2,8, 6,68 Гц, ЗН).
Приклад 235: (65)-М-(З-хлор-4,5-дифтор-феніл)-6-метил-3-(3З-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (в) -о жо
М" ок Нн
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
о) со
Ге МАМ р -к 1) НСУЕА МА в 3 жо | Ї -нннннНнНннннннннннннннннннннннвКвй,.пп
Ви Е он 2 я ТО уві 2335
СІ М (9) н 235 й сі
Е
231с
Одержання (65)-М-(3-хлор-4,5-дифтор-феніл)-6-метил-3-(З-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 235):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою феніл-М-(3-хлор-4,5-дифтор-феніл)карбамату (сполука 231с) замість феніл-М-(2- (дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с) і трет-бутил-(65)-6-метил-3-(3- оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2335) замість трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 2235). Сполуку прикладу 235 одержували у вигляді твердої речовини (37,8 му). РХМС (МН): 426. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,76 (5, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,А5-7,32 (т, 2Н), 5,08 (ї, 9У-6,7 Гц, 1Н), 4,88 (й, 9-16,8 Гу, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 4,34-4,27 (т, 2Н), 4,16-4,01 (т, ЗН), 4,01-3,92 (т, 1Н), 3,78-3,69 (т, 1Н), 1,41 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 236: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-(метилкарбамоїл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
ТМ
М у- нм о Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (в) мн о (о) ще -М мя що м-М -К м о мМ 1) НСУЕА х З
З --шя лльь х Бо----- (ЗА - ---у» (Ф) М й
М т (9) М що Е о Ж ! (в) Вос 2) Фі (в у о7смн
Вос АД сі Мм'со 102а 2366 Н 12і 236с с,
Е
(в) -к. (в) -м о. ред
Я Мн Н . понно по А МИ А М - 0«юСіА - - Б ж ж» -- 666И-- он ЕОСІ, НОВІ он 2364 ; сі 236 с,
Е
Одержання метил-1-((65)-5-((З-хлор-4-фтор-феніл)карбамоїл|-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-З-карбоксилату (сполука 236с)
Сполуку 236бс одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою метил-5-оксопіролідин-З3-карбоксилату замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3-хлор-4-фтор- феніл)карбамату (сполука 121) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку 236с одержували у вигляді твердої речовини (132 мг). РХМСО (М.Н): 450.
Одержання 1-((65)-5-((З-хлор-4-фтор-феніл)/карбамоїл|-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-карбонової кислоти (сполука 236а)
До розчину метил-1-((65)-5-((З-хлор-4-фтор-феніл)карбамоїл|-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-карбоксилату (сполука 236бс, 120 мг, 0,27 ммоль) в тетрагідрофурані (0,6 мл) додавали літію гідроксиду моногідрат (56 мг, 1,33 ммоль) в воді (0,6 мл). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом З г. Потім реакційну суміш нейтралізували 1 н розчином хлороводню в етилацетаті, розводили тетрагідрофураном і сушили. Органічну фазу відділяли і концентрували. Осад очищали шляхом препаративної
ВЕРХ, одержуючи сполуку 2364 (51 мг). РХМС (МН): 436.
Одержання (65)-М-(3З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-(метилкарбамоїл)-2-оксо-піролідин- 1- іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 236):
До розчину сполуки 1-(65)-5-((З-хлор-4-фтор-феніл)карбамоїл|-6б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-З-карбонової кислоти (2364, 20 мг, 45,9 мкмоль) в дихлорметані (3,0 мл) додавали метанаміну гідрохлорид (9,3 мг, 138 мкмоль), 1-етил-3-3- диметиламінопропілкарбодіїміду гідрохлорид (11,4 мг, 59,7 мкмоль), 1-гідроксибензотриазол (1,9 мг, 13,8 мкмоль) і діззопропілетиламін (29,7 мг, 39,3 мкл). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш промивали водою, двічі екстрагували за допомогою дихлорметану. Органічні фази об'єднували і сушили над Маг5О»4, фільтрували і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку прикладу 236 (14,3 мг). РХМС (МН): 449. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррітт 7,66-7,54 (т, 2Н), 7,45 (й, У-5,3
Гу, 1Н), 7,36-7,29 (т, 1Н), 7,04 (1, 9У-8,8 Гу, 1Н), 5,78 (Бг. 5., 1Н), 5,16-5,03 (т, 2Н), 4,43 (а9, 9-51, 16,7 Гу, 1Н), 4,32-4,22 (т, 1Н), 4,11-3,89 (т, ЗН), 3,27-3,18 (т, 1Н), 2,94-2,76 (т, 5Н), 1,35 (аа, 3-40, 7,0 Гц, ЗН).
Приклад 237:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксооксазолідин-3-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
Зо а|піразин-5-карбоксамід
М иа
У м М ЧІ т) й не 5-х о Е о.
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о Й М
СМ о М СЯ ДК (є; я Н
М ие У. іі Н у-м М. -М
Ге) М М--68606 з» о А 7 х- м о Ї Ї 237 сі Е 237а
Одержання 3-(6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)уоксазолідин-2-ону (сполука 237а)
Сполуку 237а одержували аналогічно з одержанням 4,4-диметил-1-(6-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)/піролідин-2-ону (сполука 2120) за допомогою оксазолідин- 2-ону замість 4,4-диметилпіролідин-2-ону.
Одержання М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксооксазолідин-3-іл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 237):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 140 за допомогою феніл-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)карбамату (сполука 12і) замість феніл-М-(б-хлор-5- фтор-2-піридил)карбамату (сполука 1404) і 3-(б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-
З-іл)уоксазолідин-2-ону (сполука 237а) замість 3-(4-фторфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразину (сполука 115). Сполуку прикладу 237 одержували у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (МН): 394. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) б ррт 8,95 (5, 1Н), 7,74 (да, 9-24, 6,9 Гц, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,44-7,42 (т, 1Н), 7,35-7,27 (т, 1Н), 5,05 (9, 9-16,8 Гц, 1Н), 4,89 (І, У-16,6 Гц, 1Н), 4,47-4,36 (т, ЗН), 4,13-4,07 (т, 2Н), 4,01-3,92 (т, 2Н), 1,14 (а, 2-6,68 Гц, ЗН).
Приклад 238: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М с "М У
М в СІ
Фе од й
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Доу (в) МАМ що І ем 1) НСЕА Ко в )
М, що в З ман, сну ри» Х зе но М за, Ге! М з, Е Ге! Ф) Мн
Вос Х Вос з ве о 2325 23ва Н сі 12і 238 ій
Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2384):
Сполуку 23ва одержували аналогічно з одержанням сполуки 2100 за допомогою сполуки 2325 замість трет-бутил-3-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (сполука 210а).
Одержання /((65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 238):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою сполуки 238а і сполуки 12і замість сполук 223р і 218с, відповідно. Сполуку прикладу 238 одержували у вигляді твердої речовини. РХМС (МН): 422. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б рртт 8,95 (й, 9-5,0 Гу, 1Н), 7,73 (да, 9У-2,4, 6,9 Гу, 1Н), 7,62 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,45- 7,38 (т, 1Н), 7,36-7,28 (т, 1Н), 4,98 (І, 9У-16,6 Гц, 1Н), 4,90-4,82 (т, 1Н), 4,47-4,30 (т, 1Н), 4,24- 4,17 (т, 1Н), 4,17-4,08 (т, 2Н), 4,07-3,95 (т, 1Н), 3,75-3,64 (т, 1Н), 3,29 (0, 9-3,0 Гу, ЗН), 2,81- 2,70 (т, 1Н), 2,35 (а, У-10,8 Гц, 1Н), 1,26-1,08 (т, ЗН)
Приклад 239: (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М ах! м о (У Н
М ММ уд Е о
Е
ЕТ
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (в) -к
Ге) м о т ї
В що 1) НСУЕА АХ ---3-3-3-3-3--
ХХ 2) Е об н : Е
Вос Ге! у 2235 Е мо 239 Е
Н
Е Е ЕК
239а
Одержання феніл-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенілІікарбамату (сполука 239а):
Сполуку 239а одержували аналогічно з одержанням сполуки 147с за допомогою 5-бром-1- (дифторметил)-2,3-дифтор-бензолу (номер за каталогом: АВЕ12819, Зпапопаі АОВІіоРНанта Со. ца) замість 1-бром-3-(1,1-дифторетил)бензолу.
Одержання (65)-М-ІЗ-«(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 239):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою феніл-М-(З-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенілікарбамату (сполука 239а) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилу| (сполука 218с). Сполуку прикладу 239 одержували у вигляді твердої речовини (50 мг). РХМС (М.Н): 426. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) 5 ррт 7,74-7,66 (т, 1 Н), 7,63 (5, 1Н), 7,49-7,43 (т, 1Н), 7,01 (ї, 9-48 Гц, 2Н), 5,05 (а, 9У-16,8 Гу, 1Н), 5,01-4,94 (т, 1Н), 4,52 (9, 917,1 Гу, 1), 4,31 (ай, 9-4,5, 12,8 Гу, 1Н), 4,17 (а, 9-13,8 Гу, 1Н), 3,93-3,81 (т, 2Н), 2,62-2,52 (т, 2Н), 2,33-2,17 (т, 2Н), 1,28 (90, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 240: (65)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М. й М ОЙ о. м п Е ее
Е
Х Р
М
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
ДО ун режи 1) НСУЕА Є, ми у 1, Е ок
М Му
Вос ) рій у 2296 Е М о) Е Е 240 Е 233с
Одержання (65)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 240):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 220 за допомогою феніл-М-(3,4,5-трифторфеніл)карбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(З-хлор- 4-фтор-феніл)укарбамату (сполука 12) і трет-бутил-(65)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 229с) замість трет-бутил- 3-(З-оксоморфолін-4-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-о-карбоксилату (сполука 2206).
Сполуку прикладу 240 одержували у вигляді твердої речовини (40 мг). РХМС (М.Н): 419. "Н
ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,65 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 5,04 (а, 9-17,1 Гц, 1Н), 5,00-4,93 (т, 1Н), 4,50 (а, 9-17,3 Гц, 1Н), 4,35-4,26 (т, 1Н), 4,21-4,02 (т, ЗН), 3,83-3,73 (т, 1Н), 3,05-2,94 (т, 1Н), 2,92-2,81 (т, 1Н), 1,29-1,26 (т, ЗН).
Зо Сполуку прикладу 240 піддавали хіральному розділенню, одержуючи сполуку прикладу 240- 1 ї сполуку прикладу 240-2 із наступними назвами цих двох сполук: (65)-3-(4Н)-4-ціано-2-оксо- піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід і (65)-3-((45)-4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5--карбоксамід. (Умови препаративної ЗЕС: Колонка: АЮ-Н, 250х20 мм внутрішній діаметр.; Рухома фаза: А для СО», В для МеОН; Елюент: В 30 95;
Швидкість потоку: 65 мл/хв; Оборотний тиск: 100 бар; температура колонки: 35 С).
Приклад 240-1 (Час утримання, 1,95 хв). РХМС (М.Н): 419. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,65 (5, 1Н), 7,28 (ад, 9У-6,5, 10,3 Гц, 2Н), 5,04 (а, 9-17,1 Гу, 1Н), 4,99-4,92 (т, 1Н), 4,50 (а, 9-17,1
Гу, 1Н), 4,31 (да, 9-4,3, 12,5 Гу, 1Н), 4,22-4,11 (т, 2Н), 4,05 (аа, 9У-6,3, 9,8 Гц, 1Н), 3,86-3,71 (т, 1Н), 3,00 (ай, 99,3, 17,1 Гу, 1Н), 2,86 (ай, 9У-9,3, 17,1 Гу, 1Н), 1,27 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 240-2 (Час утримання, 2,72 хв). РХМС (МН): 419. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,65 (5, 1Н), 7,28 (ад, 9У-6,3, 10,3 Гц, 2Н), 5,04 (а, 9-16,8 Гу, 1Н), 4,98-4,93 (т, 1Н), 4,50 (й, 9-16,8
Гу, 1Н), 4,30 (аа, 9У-4,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,21-4,04 (т, ЗН), 3,85-3,71 (т, 1Н), 3,00 (ай, 9У-9,3, 17,1 Гц, 1Н), 2,88 (ай, 9У-9,3, 17,1 Гу, 1Н), 1,28 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 241: (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксо-4-«(трифторметил)піролідин- 1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
"М Ко (о)
М шва; в) «!
Е Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: ? (в) й С
М Е о -М у -К мМ з Е м-К м 1) НСУЕА Е-Же м»
М--- т АТЯТАТ о м у БА м з) м о о7сМн
Вос Е Вос ще й 102а галь Е Н ще Е
М
218с 241
Е
Одержання (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-б-метил-3-(2-оксо-4- (трифторметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 241):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 220 за допомогою 4-(трифторметил)піролідин-2-ону замість морфолін-З-ону, феніл-М-(2- (дифторметил)-4-піридил|Ікарбамату (сполука 218с) замість феніл-М-(3-хлор-4-фтор- феніл)укарбамату (сполука 12ії) і трет-бутил-(65)-3-йодо-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 102а) замість трет-бутил-3-йодо-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5--карбоксилату (сполука 1є). Сполуку прикладу 241 одержували у вигляді твердої речовини (18 мг). РХМС (МН): 459. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 8,42 (0, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,71-7,62 (т, 2Н), 6,67 (І, 9-48,0 Гц, 1Н), 5,11 (а, 9-12,3 Гц, 0,5Н), 5,07 (й, 9-12,0 Гу, 0,5Н), 5,03-4,95 (т, 1Н), 4,55 (а, 9-9,68 Гу, 0,5Н), 4,51 (а, 9У-9,8 Гц, 0,5Н), 4,33 (М, 9У-3,6, 12,8 Гу, 1Н), 4,22-4,07 (т, 2Н), 3,98-3,91 (т, 1Н), 3,59-3,45 (т, 1Н), 2,98-2,87 (т, 1Н), 2,76-2,65 (т, 1Н), 1,30 (ад, У-3,5, 6,8 Гц, ЗН)
Приклад 242: (65)-3-(2-ацетил-7-оксо-2,6-діазаспіро|З.4Я|октан-6б-іл)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
ОМ
У
М Х-к он о
СІ
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Вас мМ, Бе а З ем т я и Ко Я М й
Є НСБ с м хом щі КЕ що У ос ие мая т ть оо Делано пн га УМО00о--- Я - - - - ж -М хм М н
Воє М Вас ТЕА, ДХМ ре ага зав : М, ЗМ о м
Ки «не А. жна
ТКА Шо А ше че шви ши -М в НСУБАЄ Є Й що Її | -М н г -М - ж -- оф-кн . р Ж-М ж і. й- Із! С Й ТЕА, ДХМ с р Га! - що З, о; Ї 5 дя ще зу -Жх о ту заз па заг
Етап 1: Одержання (65)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразину (сполука 24га)
До суміші трет-бутил-(65)-3-йодо-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 1024, 2,0 г, 5,5 ммоль) додавали НСІ/ЕІЮАс (50,0 мл), і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Розчинник видаляли в вакуумі, осад залуговували за допомогою К»2СОз в ДХМ (100,0 мл). Тверду речовину відфільтровували і органічний шар випарювали, одержуючи сполуку 242а (1,3 г). РХМСО (МН): 263.
Етап 2: Одержання трет-бутил-6-((65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-З-іл|- 7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4|октан-2-карбоксилату (сполука 2425)
До розчину трет-бутил-6-оксо-2,7-діазаспіро|3.4октан-2-карбоксилату (271,5 мг, 1,2 ммоль) в діоксані (15 мл) додавали (65)-3-йодо-б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин (сполука 24га, 263,0 мг, 1,0 ммоль), (18, 2Н)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діамін (14,2 мг, 0,1 ммоль),
КзРО»: (637,0 мг, 3,0 ммоль) і Си! (19,0 мг, 0,1 ммоль) в атмосфері Ме2, і реакційну суміш струшували при 120 "С протягом 12 г, потім фільтрували і концентрували при зниженому тиску, осад очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (ДХМ/МеОНе:від 50/1 до 20/1), одержуючи сполуку 24265 (200 мг) у вигляді білого масла. РХМС (М.Н): 362.
Етап 3: Одержання трет-бутил-6-((65)-5-((З-хлор-4-фтор-феніл/укарбамоїл|-6б-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|З.4октан-2-карбоксилату (сполука г242с)
До розчину трет-бутил-6-(65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-З-іл|-7-оксо- 2,6-діазаспіро|3.4октан-2-карбоксилату (сполука 2420, 94,9 мг, 0,55 ммоль) і Е6БМ (111,7 мг, 1,106 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали 2-хлор-1-фтор-4-ізоціанато-бензол (200,0 мг, 0,55 ммоль) при 20 "С, і потім реакційну суміш струшували при 20 "С протягом 1 г. Потім реакційну суміш розводили водою, екстрагували за допомогою ЕАс (50 мл). Органічний шар сушили над
Маг25О4 і випарювали насухо, одержуючи сполуку 242с (280,0 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 533.
Етап 4: Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-діазаспіро|3.октан- б-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 2424)
Зо До суміші трет-бутил-6-((65)-5-|(З-хлор-4-фтор-феніл)карбамоїл|-6б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-З3-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4октан-2-карбоксилату (сполука 242с, 100,0 мг, 0,188 ммоль) додавали НСІ/ЕЮАс (10 мл) і реакційну суміш струшували протягом 1 г. Потім розчинник видаляли в вакуумі, одержуючи сполуку 242а (88 мг). РХМСО (МН): 433.
Етап 5: Одержання (65)-3-(2-ацетил-7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4|октан-б-іл)-М-(З-хлор-4-фтор- феніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 242)
До розчину (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-діазаспіро|3.октан-б-іл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 2424, 88,0 мг, 0,187 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) додавали ЕїзМ (37,8 мг, 0,374 ммоль) і ацетилхлорид (30,5 мг, 0,281 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Додавали декілька крапель води, розчинник видаляли в вакуумі, осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 242 (20 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 475. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 8,99 (5, 1Н), 7,74 (ад, 9У-2,3, 6,8 Гц, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,47-7,39 (т, 1Н), 7,37-7,27 (т, 1Н), 5,03-4,94 (т, 1Н), 4,90-4,81 (т, 1Н), 4,37 (д9, 9-2,9, 17,2 Гц, 1Н), 4,25-4,07 (т, 4Н), 4,04- 3,85 (т, 4Н), 2,80-2,72 (т, 2Н), 1,77 (5, ЗН), 1,14 (а, 9-63 Гц, ЗН).
Приклад 243: (65)-6-метил-3-(2-метил-5-оксо-морфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М.
М
Ге) -У- у мМ НН
М у-х о-/ о се
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (в)
ХХ ? М
МН М
-М й Ге) М ж
А шо: 1) НСЕА З що тк Ам і У М» -- , (УА - Ж -ж - Ф жї Фї-і-
МО" М» 2) о7сМн
Вос В (в) ув ос 102а 2435 Е мАХо
Н 243 Е Е 233с Е
Одержання (65)-6-метил-3-(2-метил-5-оксо-морфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 243):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 6б-метилморфолін-3-ону замість оппіролідин-2-ону ії // феніл-М-(3,4,5- трифторфеніл)карбамату (сполука 2336с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 243 одержували у вигляді твердої речовини (63 мг). РХМС (МН): 424. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,96-7,75 (т, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,28-7,18 (т, 2Н), 5,15-5,03 (т, 1Н), 4,95-4,78 (т, 1Н), 4,51-4,42 (т, 1Н), 4,40-422 (т, ЗН), 4,17-3,97 (т, 2Н), 3,85-3,68 (т, 1Н), 3,65-3,50 (т, 1Н), 1,46-1,36 (т, 6Н).
Приклад 244:
М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,5-діоксопіперазин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М сах
УА
/до М н у я о сі
Но
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о
М Йо
Гоян - ше бло: не я о 4 М ще сх М.
Ма з ем я ТЕА, ДХМ ДАЮ; й й іх М а ; к-к М п (Я ще ни ; чав з о іх Я пк о нан Ох ра огонн
Бос Воє пи сот и ТО А зо ПОД те ЩО т аа г44в біс зщи зарттьях | МІ н 244 пе "с та Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-3-(2,5-діоксопіперазин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідропіразолої|1,5- а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 2446):
Реакційну суміш піперазин-2,5-діону (1,41 г, 12,4 ммоль), трет-бутил-3-йодо-б-метил-б,7- дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 534, 300 мг, 826 мкмоль), КзРОх (351 мг, 1,65 ммоль), Сиї (31,5 мг, 165 мкмоль) і (18, 28)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діаміну (23,5 мг, 165 мкмоль) в ДМСО (15 мл) продували азотом і герметизували. Реакційну суміш нагрівали до 105 "С в мікрохвильовому синтезаторі протягом 1 г. Реакційну суміш охолоджували. Після розведення етилацетатом реакційну суміш промивали льодяною водою, три рази екстрагували етилацетатом. Потім об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5Ох і концентрували в вакуумі.
Осад очищали на колонці, одержуючи сполуку 24465 (144 мг). РХМС (М.Н): 350.
Етап 2: Одержання /М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,5-діоксопіперазин-1-іл)-6-метил-б6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 244):
Суміш трет-бутил-3-(2,5-діоксопіперазин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|(1,5-а|піразин- 5(4Н)-карбоксилату (сполука 2445, 100 мг, 286 мкмоль), трифтороцтової кислоти (2 мл, 26 ммоль) ії ДХМ (1 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували, осад розчиняли в ДМФА (3 мл), потім додавали ОІРЕА (754 мг, 1 мл, 5,83 ммоль) і феніл(З-хлор-4-фторфеніл)карбамат (сполука 12і, 114 мг, 429 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 40 "С протягом З г. Реакційну суміш очищали шляхом препаративної
ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 244 (16 мг). РХМС (Мн): 421. "НН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б ррт 7,63-7,55 (т, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,31-7,29 (т, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 6,35-6,26 (т, 1Н), 5,12-5,03 (т, 1Н), 4,86 (а, 9-16,6 Гц, 1Н), 4,53-4,45 (т, 1Н), 4,35 (да, У-5,6, 16,9
Гц, ЗН), 4,24 (5, 2Н), 4,11 (а, 9У-13,8 Гц, 1Н), 1,36 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 245: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4,4-диметил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-6-метил-6б,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
"м і: ЯК ра (в) сі
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Х Й ун -к в лк "рр, і 1) НСМЕА во - а ско ду Ї
М - м77» 2) ві (в; ув ок
Вос Вос сі мо 1025 245Ь Н 12і 245 СІ
Е
Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-
Зо дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 232):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 4,4-диметилімідазолідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(З-хлор-4-фтор- феніл)карбамату (сполука 121) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 245 одержували у вигляді твердої речовини (8,6 мг). РХМС (МН): 421. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,75 (5, 1Н), 7,65 (аа, 9У-2,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (т, 2Н), 7,05 (І, У-8,9 Гу, 1Н), 5,18 (а, 9У-16,8 Гу, 1Н), 5,09 (5, 1Н), 4,54 (5, 1Н), 4,41 (а, 9У-16,8 Гц, 1Н), 4,28 (да, 9У-5,3, 12,8 Гу, 1Н), 4,03 (й, 9-2,0 Гц, 1Нн), 3,73 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,56 (а, У-8,5 Гц, 1Н), 1,47 (5, ЗН), 1,45 (5, ЗН), 1,39 (й, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 246: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3,6-діоксо-4,7,8,ва-тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл)- б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Ам я бо
М
(в) Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: : о о ой б морс. МО ОМ мк. 0000 ножу с М Ж ч -- п тай чинні сх Олю, о - єв Г що на, ва й ДЯ НЯ - 3-35 Ва шк - 532525 -2 в вка або гаБс що гава - ще з гос М, НС а ЕІОАс о У ли; ШНЯ Вас і чн Ї | - -тк и ше
Шк Ває й єї Но не заве зав У ТІ їй - гай зе 235 Е
Етап 1: Одержання (5-оксопіролідин-2-ілуметилметансульфонату (сполука 2466Б)
До суміші сполуки 246а (2,0 г, 17,4 ммоль) і ТЕА (5,3 г, 52 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали
М5СІ (5,97 г, 52 ммоль) при 0"С. Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом З г і потім концентрували і очищали шляхом хроматографії на силікагелі, одержуючи сполуку 24660 у вигляді білої твердої речовини (3,2 г).
Етап 2: Одержання 5-(азидометил)піролідин-2-ону (сполука 246с)
До розчину (5-оксопіролідин-2-ілуметилметансульфонату (сполука 246р, 1,0 г, 5,2 ммоль) в
ДМФА (20,0 мл) додавали МаМз (2,51 г, 38,5 ммоль) і КгСОз (5,32 г, 38,5 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 16 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували і очищали шляхом хроматографії (РЕ/ЕІЮАс- від 1/1 до чистого Е(ОАсС), одержуючи сполуку 246с у вигляді жовтого масла (0,3 г).
Етап 3: Одержання метил-2-(2-«(азидометил)-5-оксо-піролідин-1-іл|іацетату (сполука 2464)
До розчину 5-(азидометил)піролідин-2-ону (сполука 246бс, 100,0 мг, 0,71 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) додавали Ман (42,8 мг, 1,07 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш зігрівали до комнатної температури і струшували протягом 1 г. Потім реакційну суміш охолоджували до 0"сС і додавали метил-2-хлорацетат (116,2 мг, 1,07 ммоль), і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 16 г. Потім реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом препаративної ТІ С (ЕІАс), одержуючи сполуку 246а (80,0 мг) у вигляді безбарвного масла. РХМС (МАН): 213.
Етап 4: Одержання 1,2,4,7,8,ва-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-3,6-діону (сполука 246е)
До розчину метил-2-(2-«азидометил)-5-оксо-піролідин-1-іл|ацетату (сполука 246ба, 80,0 мг, 0,38 ммоль) в МеонН (5,0 мл) додавали Ра/С (10,0 мг) в атмосфері М». Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі в атмосфері Н»е (50 рзі) протягом 16 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували, одержуючи сполуку 246бе у вигляді червоного масла (50,0 мг). РХМС (МАН): 155.
Етап 5: Одержання трет-бутил-(65)-3-(3,6-діоксо-4,7,8,ва-тетрагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-
Зо 2-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 2461)
Реакційну суміш трет-бутил-(65)-3-йодо-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 1024, 117,8 мг, 0,32 ммоль), 1,2,4,7,8,ва-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-
З,б-діону (сполука 24бе, 50,0 мг, 0,32 ммоль), (18, 28)-М1,М2-диметилциклогексан-1 2-діаміну (4,6 мг, 0,03 ммоль), Сиї (6,1 мг, 0,03 ммоль) і КзРОх (135,9 мг, 0,64 ммоль) в діоксані (5,0 мл) дегазували і струшували при 120"С в атмосфері Ма протягом 16 г. Реакційну суміш концентрували і очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ДХМ/МеОоН-20/1), одержуючи сполуку 2461 у вигляді жовтого масла (28,0 мг). РХМС (М--НУ): 390.
Етап 6: Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3,6-діоксо-4,7,8,ва-тетрагідро-1 Н- піроло|(1,2-а|Іпіразин-2-іл)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 246)
Розчин трет-бутил-(65)-3-(3,6-діоксо-4,7,8,ва-тетрагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл)-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 2461, 100,0 мг, 0,26 ммоль) в НСІЕАс (5,0 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували і осад додавали до розчину ЕЇїзМ (37,3 мг, 0,368 ммоль) в ДХМ (5,0 мл). Потім додавали 2-хлор-1-фтор-4-ізоціанато-бензол (21,1 мг, 0,123 ммоль) і струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували, осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 246 у вигляді білої твердої речовини (10,0 мг). РХМС (М.-НУ): 461. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,70-7,55 (т, 2Н), 7,33 (а, 9-8,9, 3,4 Гц, 1Н), 7,24-7,09 (т, 1Н), 5,03-4,91 (т, 2Н), 4,57-4,10 (т, 5Н), 3,93 (й, 9-18,4 Гц, 1Н), 3,88-3,67 (т, 2Н), 2,59-2,50 (т, 2Н), 2,46-2,32 (т, 1Н), 1,92-1,79 (т, 1Н), 1,27 (Ї, 9-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 247: (65)-6-метил-3-(4-оксазол-5-іл-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
СМ о У,
М
М у о Е о х-к Е Р
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о
ХХ
МН у г (в -К. : «АХ 00 ПдесоМартін ЖК з. лин ши тн ее Є кр» тОоЗзМе о-є зар» ! и М
Вос он В ос що -к Вос 1025а «ата 247юо о ше 1 тТЕА дХ Ж ен
ТЇ ТЕА, ДХМ Мак мо Й
З 1.1.1.16.1.1.1..........ж че Цим , а - 2 ; щ
Е. А. ль ату ее Що
Бей а я ду їх р. уч н - Мн 233с 247 К ь
Етап 1: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-(гідроксиметил)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 247а)
В посудину для мікрохвильового синтезатора об'ємом 20 мл додавали трет-бутил-(65)-3- йодо-6б-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилат (сполука 10249, 1 г, 2,75 ммоль), 4-(гідроксиметил)піролідин-2-он (634 мг, 5,51 ммоль), міді (І) йодид (105 мг, 0,55 ммоль), калію фосфат (1,17 г, 5,51 ммоль), (18, 28)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діамін (157 мг, 1,1 ммоль) ії ДМСО (15 мл). Посудину герметизували і нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі при 10592С протягом 1 г. Реакційну суміш переливали в 50 мл НО і двічі екстрагували за допомогою ЕЇОАсС (50 мл). Органічні шари об'єднували і потім концентрували в вакуумі, одержуючи осад, який очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, від 0 95 до
Зо 80 96 ЕОАсС (містить 10 96 Меон) в гексанах), одержуючи сполуку 247а (800 мг) у вигляді світло- жовтого масла. РХМСО (МН): 351
Етап 2: Одержання (65)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(оксазол-5-іл)-2-оксопіролідин- 1-іл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 24760)
Суміш (65)-трет-бутил-3-(4-(гідроксиметил)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б, 7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 247а, 500 мг, 1,43 ммоль) і періодинану Десо-Мартіна (1,21 г, 2,85 ммоль) в ДХМ (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт розчиняли в Меон (20 мл), до якого додавали К2СОз (1,59 г, 11,5 ммоль) і ТОБМІС (1,12 г, 5,74 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80 С і струшували протягом 16 г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, від 2095 до 10095 ЕЮАс в гексанах), одержуючи сполуку 247а у вигляді світло-жовтого масла (80 мг). РХМС (МН): 388.
Етап З: Одержання (65)-6-метил-3-(4-оксазол-5-іл-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 247) (65)-трет-бутил-б-метил-3-(4-(оксазол-5-іл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідропіразолої|1,5- а|піразин-5(4Н)-карбоксилат (сполука 2475, 80 мг, 206 мкмоль) додавали до розчину хлороводню в ЕАс (1М, 10 мл). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 16 г, потім концентрували, одержуючи білу тверду речовину. До твердої речовини додавали ДМФА (3 мл), СІРЕА (377 мг, 2,92 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (сполука 233с, 38,5 мг, 144 мкмоль). Одержану суміш струшували при 40 "С протягом З г і потім очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 247 у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (МаН"): 461. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,05-7,84 (т, 2Н), 7,43 (а, 9-78 Гу, 1Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,01 (а, 9У-9,8 Гу, 1Н), 5,17-5,03 (т, 2Н), 4,45-418 (т, 2,5Н), 4,13-3,94 (т, ЗН), 3,87 (а, 9-9,68 Гу, 0,5Н), 3,12-2,95 (т, 1Н), 2,94-2,77 (т, 1Н), 1,37 (й,
У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 248: (65)-6-метил-3-(З-метилсульфоніл-5-оксо-імідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М са
М М н ут її о Е о-8-- (в) ЕЕ
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (в) б, -М М о ! Н й ев
М Ас Ме2О Є
З -- С
М т н М» В М
Вос Вос бо Вос 102а 2г48а 2480
М
(о) шт 1) НСУЕА Хв Ха -- -л -пЖ - -тш 5 ------я ий Яялштч л-штттт-ьк Чан 2) Я м Мн
Е о -в о-я і о
Е мо
Н Е
233с 248 О-
Е зо Р
Етап 1: Одержання (5)-трет-бутил-6-метил-3-(5-оксоїмідазолідин- 1 -іл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 248а)
В посудину для мікрохвильового синтезатора об'ємом 20 мл вносили трет-бутил-(65)-3- йодо-б-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5--карбоксилат (сполука 10249, 1 г, 2,75 ммоль), імідазолідин-4-он (474 мг, 5,51 ммоль), міді (І) йодид (105 мг, 551 мкмоль), калію фосфат (1,17 г, 5,51 ммоль),(15, 25)-циклогексан-1,2-діамін (126 мг, 1,1 ммоль) і діоксан (15 мл).
Посудину герметизували і нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі при 1202С протягом 2,5 г.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, від 0 95 до 80 95 ЕЮ6Ас(містить 96 МеонН) в гептані), одержуючи сполуку 248а у вигляді світло-жовтого масла (400 мг). РХМС (МАН): 322.
Етап 2: Одержання (5)-трет-бутил-б-метил-3-(3-(метилсульфоніл)-5-оксоіїмідазолідин- 1-іл)- 6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 2485)
Суміш (5)-трет-бутил-6-метил-3-(5-оксоїмідазолідин-1-іл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин- 10 5(4Н)-карбоксилату (сполука 248а, 100 мг, 0,31 ммоль), метансульфонового ангідриду (108 мг, 0,62 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (201 мг, 1,56 ммоль) в ДХМ (5 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі. Одержаний осад очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, від 30 95 до 100 956 ЕОАсС (містить 10 95 метанол) в гексанах), одержуючи сполуку 248р у вигляді безбарвного масла (80 мг). РХМС (М-АН"): 400.
Етап 3: Одержання (65)-6-метил-3-(З3-метилсульфоніл-5-оксо-імідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 248) (5)-трет-бутил-б-метил-3-(3-"(«метилсульфоніл)-5-оксоіїмідазолідин-1-іл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилат (сполука 2486, 80 мг, 200 мкмоль) додавали до розчину хлороводню в ЕОАс (1М, 10 мл), і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 16 г. Після видалення розчинника одержану світло-жовту тверду речовину розчиняли в ДМФА (5 мл), до якого додавали ОСІРЕА (377 мг, 2,92 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (64,1 мг, 240 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 40 "С протягом З г ії потім очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 248 у вигляді білої твердої речовини (39 мг). РХМС (М.-НУ): 473. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,48 (5, 1Н), 7,42 (Бг5, 1Н), 7,26-7,17 (т, 2Н), 5,22 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 5,13 (а, 9-63 Гц, 1Н), 5,12-5,05 (т, 1Н), 5,01 (а, 9У-16,6 Гу, 1Н)4,42 (а, 9У-16,8 Гц, 1Н), 4,32 (да, 9У-5,1, 12,9 Гу, 1Н), 4,26- 4,15 (т, 2Н), 4,09 (ай, 9У-1,6, 12,9 Гц, 1Н), 3,08 (5, ЗН), 1,38 (й, 9-7,0 Гу, ЗН).
Приклад 250: (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід - М М о те з о Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о о он о аж -к ще З -0. т йо рневА 00 у»
М -- 1. Е о Мн
Вос ос 2) ве Ге) 102а 25ба Е шо Е Е
Н 250 Е 233с
Одержання (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 250)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 5,5-диметилоксазолідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5-трифтор- феніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилІкарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 250 одержували у вигляді білої твердої речовини (110 мгГг).
РХМС (МН): 424. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,65 (5, 1Н), 7,31-7,27 (т, 2Н), 5,07 (а, 9-16,8
Гу, 1Н), 5,01-4,94 (т, 1Н), 4,55 (9, 9-16,8 Гу, 1Н), 4,30 (аа, 9У-4,4, 12,9 Гц, 1Н), 4,20-4,11 (т, 1Н), 3,89-3,75 (т, 2Н), 1,58 (5, 6Н), 1,27 (а, 9-68 Гу, ЗН).
Приклад 251: (65, 75)-6,7-диметил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід тку о Км НН
М у
Оз ср
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о о М КЕ І ЕМ г : 4 гишйм - МИ ях М. носа оо овехуюн и Оу МИ
Мо-о В дин Вт ше ее не: оо -0-- ря ан гу, на" рик а з5іа 251Ь 251с й 251 яти еп ї- М й М
ЕМ С ЇЇ о Віти Вест Ми шк В. Б Мн (НСНОЮ ом с нал Ви ои Кк ня" -ю7 соло ж --- ва С роже С ла
І І Ї С І
51 щ ле ле 253 ЗБІВ
М о М Ї г-М т Гм
Ж іх н ре щ АК щ М. й т ее ' п дуби РаЮНьЬА Й ЩІ що 33 ТЕА, ДХМ м -м -- ІЙ й - --5- -- ат ' 2-кн 7 ВобсО ' - о - ви гісполука 233с сет
В | Ге о І Ка Е зви зво вік
Етап 1: Одержання (АК, 5К)-4,5-диметил-1,3,2-діоксатіолан 2,2-діоксиду (сполука 2516)
Розчин ОСІ» (7,26 г, 4,45 мл, 61 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали по краплях до струшуваної суміші (2, ЗК)-бутан-2,З-діолу (5 г, 55,5 ммоль), імідазолу (18,9 г, 277 ммоль) і триетиламіну (19,6 г, 27,1 мл, 194 ммоль) в ДХМ (200 мл) при 0 "С, і реакційну суміш струшували протягом 1 г при 0 "С. Реакційну суміш гасили НгО і двічі екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднаний органічний шар промивали Н2О, сушили над Моа5О5, фільтрували і концентрували, одержуючи осад. До струшуваного розчину неочищеного осаду в ацетонітрилі (200 мл) при 0 "С послідовно додавали натрію періодат (17,8 г, 83,2 ммоль), воду (150 мл) і родію (ІІІ) хлорид (1,16 г, 5,55 ммоль) і реакційну суміш струшували при 0 "С протягом З г. Два шари розділяли і водний шар три рази екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином МанНсСОз і насиченим сольовим розчином і потім сушили над Мазох, фільтрували і концентрували, одержуючи сполуку 2516 у вигляді безбарвного масла (8 г).
Етап 2: Одержання (2Е, 35)-3-(4-бром-1 Н-піразол-1-іл)бутан-2-олу (сполука 251с)
Суміш (4К, 5К)-4,5-диметил-1,3,2-діоксатіолан-2,2-діоксиду (сполука 2516, 8 г, 52,6 ммоль), 4-бром-1Н-піразолу (11,6 г, 78,9 ммоль) і С52бОз (34,3 г, 105 ммоль) в ДМФА (50 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 16 г. Реакційну суміш фільтрували і концентрували. Одержаний осад відбирали в 400 мл суміші ТГФф і 50 95 водного розчину Н25О»х в пропорції 1:2 і енергійно струшували протягом 48 г. Потім реакційну суміш обережно залуговували за допомогою 10 М Масон і шари розділяли. Водний шар двічі екстрагували за допомогою ДХМ, і об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином,
сушили над Мо5зО», фільтрували і концентрували, одержуючи сполуку 251с у вигляді безбарвного масла (8 г). РХМС (М.Н): 219
Етап 3: Одержання 2-(25, 35)-3-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-іл)ізоіндолін-1,3-діону (сполука 2514)
До суміші (2К, 35)-3-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-олу (сполука 251с, 8 г, 36,5 ммоль), ізоїндолін-1,3-діону (5,91 г, 40,2 ммоль) і трифенілфосфіну (12,5 г, 47,5 ммоль) в ТГФ (75 мл) по краплях додавали ОІАО (11,1 г, 54,8 ммоль) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, від 0 95 до 50 956 ЕОАС в гексанах), одержуючи сполуку 2514 у вигляді білої твердої речовини (5 г). РХМС (М.Н): 348
Етап 4: Одержання (25, 35)-3-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-аміну (сполука 251є)
Суміш 2-((25, 35)-3-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-іл)ізоіндолін-1,3-діону (сполука 2514, 5 г, 14,4 ммоль) і гідразину гідрату (7,19 г, 144 ммоль) в Меон (50 мл) струшували при 80" протягом 15 г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі. Осад розчиняли в ДХМ, тверду речовину відфільтровували і фільтрат концентрували, одержуючи сполуку 2516 у вигляді світло-жовтого масла (З г). РХМС (МН): 218
Етап 5: Одержання (25, 35)-М-бензил-3-(4-бром-1 Н-піразол-1-іл)бутан-2-аміну (сполука 2511)
Суміш (25, 35)-3-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-аміну (сполука 251е, З г, 13,8 ммоль) і бензальдегіду (1,61 г, 15,1 ммоль) в Меон (50 мл) струшували протягом 2 г при кімнатній температурі. Потім повільно додавали натрію борогідрид (624 мг, 16,5 ммоль) при 0 "С протягом 30 хвилин і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом ще 30 хвилин.
Реакційну суміш переливали в 100 мл НО і двічі екстрагували за допомогою Е(ОАс (100 мл).
Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5Ох і потім концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, від 0 95 до 50 956 ЕОАС в гексанах), одержуючи сполуку 2511 у вигляді світло-жовтого масла (4 г). РХМС (МН): 308
Етап 6: Одержання (65, 75)-5-бензил-3-бром-6,7-диметил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразину (сполука 2510)
До струшуваного розчину (25, 35)-М-бензил-3-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-аміну (сполука 2514, 4 г, 13 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) додавали параформальдегід (1,95 г, 64,9
Зо ммоль) і 2,2,2-трифтороцтову кислоту (296 мг, 2,6 ммоль), і реакційну суміш струшували при 70 7С протягом 6 г. Реакційну суміш концентрували і осад потім відбирали в Е(ОАс і промивали водним розчином Мансоз і насиченим сольовим розчином. Органічний шар концентрували і осад очищали на колонці з силікагелем (гептан: ЕІОАс від 1:0 до 9:1), одержуючи сполуку 251П у вигляді безбарвного масла (2,3 г). РХМС (Ман): 320
Етап 7: Одержання 1-(65, 75)-5-бензил-6,7-диметил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразин-3-іл)піролідин-2-ону (сполука 2511)
В посудину для мікрохвильового синтезатора об'ємом 10 мл вносили (65, 75)-5-бензил-3- бром-6,7-диметил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло(1,5-а|Іпіразин (сполука 251, 300 мг, 0,94 ммоль), міді (І) йодид (35,7 мг, 0,19 ммоль), калію карбонат (388 мг, 2,81 ммоль), піролідин-2-он (159 мг, 1,87 ммоль), М1,М2-диметилетан-1,2-діамін (33 мг, 0,38 ммоль) і діоксан (5 мл). Посудину герметизували і нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі при 1252С протягом 2 г. Реакційну суміш переливали в 20 мл Нео і двічі екстрагували за допомогою Е(ОАс (20 мл). Органічні шари об'єднували, сушили і потім концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, від 20 95 до 50 95 ЕОАсС в гексанах, де ЕІЮАсС містить 10 95
Меон), одержуючи сполуку 2511 (200 мг) у вигляді безбарвного масла. РХМС (М.Н): 325
Етап 8: Одержання (65, 75)-трет-бутил-б,7-диметил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 2511)
Суміш 1-(65, 75)-5-бензил-б,7-диметил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3- іл)упіролідин-2-ону (сполука 2511, 200 мг, 616 мкмоль), ВосгО(402 мг, 1,8 ммоль) і РЯД(ОН)2/С (43,3 мг, 61,6 мкмоль) в ЕН (50 мл) струшували при 50 "С протягом 16 г в атмосфері водню.
Реакційну суміш фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували, одержуючи сполуку 251) (200 мг) у вигляді безбарвного масла. РХМС (МН): 335
Етап 9: Одержання (65, 75)-6,7-диметил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 251)
Розчин (65, 75)-трет-бутил-6,7-диметил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідропіразоло|1,5- а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 2511, 200 мг, 0,60 ммоль) в 2,2,2-трифтороцтовій кислоті (2 мл) і ДХМ (2 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували і осад розчиняли в ДМФА (5 мл), до якого додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (386 мг, 2,99 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (192 мг, 0,72 ммоль). Реакційну бо суміш струшували при 70 "С протягом 0,5 г. Реакційну суміш розводили ЕТОАс (30 мл) і промивали водою. Органічний шар сушили і концентрували і осад очищали шляхом флеш- хроматографії, одержуючи сполуку прикладу 251 (100 мг) у вигляді білого порошку. РХМС (М-АНУ): 408. "Н ЯМР (400МГЦц, МеОб) б ррт 7,64 (5, 1Н), 7,36-7,25 (т, 2Н), 5,06 (й, 9-16,8 Гу, 1Н), 4,82-4,73 (т, 1Н), 4,50 (а, 9У-16,8 Гц, 1Н), 4,41-4,33 (т, 1Н), 3,92-3,80 (т, 2Н), 2,61-2,52 (т, 2Н),2,25 (а, 9-7,6 Гц, 2Н), 1,45 (а, 9-68 Гц, ЗН), 1,25 (а, 9-70 Гц, ЗН).
Приклад 252: (65)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспіро/2.4)гептан-5-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
ХМ м
М я Е г
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (о)
Х й- о СсНУМО, 9 Вапеу Мі -- Зі ких. АЙОА ТАЙ у
Ше її 252а 2525 оБос оБоа -шеМ що й до
М. - си 102а ХК о о 1) НСЕА М В, н
Вос М пу-о 0000 р ді с СК де
Е но 252 Е Е оБ?е 233с
Одержання 5-азаспіро|2.4Ігептан-б6-ону (сполука 2524)
Етап 1: Розчин (1-етоксициклопропокси)триметилсилану (сполука 252а, 50 г, 287 ммоль) в
Меон (150 мл) струшували при 20 "С протягом 1 г і потім концентрували при зниженому тиску.
Осад розчиняли в толуолі (500 мл). До зазначеного вище розчину додавали бензойну кислоту (7,0 г, 57,4 ммоль). Зазначену суміш нагрівали до 90 "С в умовах струшування, потім при тій ж самій температурі додавали розчин (карбетоксиметилен)утрифенілфосфорану (100 г, 287 ммоль) в толуолі (1200 мл). Одержану суміш струшували при 90 "С протягом 16 г і потім концентрували при зниженому тиску. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії, одержуючи етил-2-циклопропіліденацетат (сполука 252, 6 г) у вигляді безбарвного масла.
Етап 2: До розчину етил-2-циклопропіліденацетату (сполука 25260, 5,0 г, 39,7 ммоль) в нітрометані (50 мл) і ТГФ (50 мл) додавали ОВО (4,96 г, 19,8 ммоль). Зазначену суміш струшували при кімнатній температурі протягом 16 г ї потім концентрували при зниженому тиску. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії, одержуючи сполуку 252с у вигляді безбарвного масла (3,5 г).
Етап 3: Суміш етил-2-|1-(нітрометил)циклопропілІіацетату (сполука 252с, 3,5 г, 18,7 ммоль) і нікелю Ренея (500 мг) в МеонН (70 мл) струшували при 50 "С при тиску водню 50 розі протягом 16 г. Зазначену суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Осад розтирали з метил-трет-бутиловим ефіром і РЕ, одержуючи сполуку 2524 у вигляді білої твердої
Зо речовини (850 мг). РХМС (МН): 112.
Одержання (65)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспіро(2.4|гептан-5-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 252)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 5-азаспіро(2.4ігептан-б6-ону (сполука 2524) замість піролідин-2-ону і феніл-М- (3,4,5--рифторфеніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 252 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (Мн): 420. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт 8,07 (5, 1Н), 7,40 (5, 1Н),
7,30 (5, 2Н), 5,21-5,02 (т, 2Н), 4,42-4,26 (т, 2Н), 4,01 (аа, 1), 3,92 (а, 1Н), 3,57 (0, 1Н), 2,79-2,69 (т, 1Н), 2,63-2,52 (т, 1Н), 1,42 (й, ЗН), 0,91-0,74 (т, 4Н).
Приклад 253: (65)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабіциклої3.1 .0)гексан-З3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
"М ЩО /й . еф в) ММ
М Хр Е (в)
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о отут а
ТІ рем Не РЕ, Ії дн кол пиши х "М - г є ТА їв он Бос Ве бос 2ата 2535
Му ле о и ЧИ М н
Д і ЗчЕНСу 5-АМ ни М
К М хх М. й НОУєА і У й ня , сх. і Ї ШИ в ня яке 2утрифостен «7 в
Вос ; 254 Е й 253с за -триФфторанілін
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-(бромметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 25360)
До розчину трет-бутил-(65)-3-(4-(гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 247а, 50,0 мг, 0,14 ммоль) в толуолі (5,0 мл) по краплях додавали РВіз (43,0 мг, 0,16 ммоль) при 0 "С, потім реакційну суміш струшували при 80 "С протягом 12 г. Реакцію гасили Н2гО (20 мл) і двічі екстрагували за допомогою ЕЮАс (50 мл). Органічні фази об'єднували і концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт. До розчину неочищеного продукту (40,0 мг, 0,11 ммоль) в діоксані (5,0 мл) додавали (Вос) 20 (28,34 мг, 0,13 ммоль) і розчин МанНсо:з (10 мг) в НгО (5,0 мл), і потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г. Реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 2536 (20 мг). РХМС (М--НУ): 413.
Етап 2: Одержання трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабіциклої3.1.О|гексан-З3-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 253с)
До розчину трет-бутил-(65)-3-(4-(бромметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2536, 20 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали розчин І-ВІОК в ТГФ (0,1 мл, 1,0 моль/л) при 0 "С, і потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 4 г. Потім додавали НгО (10 мл) і ЕІАс (50 мл), і органічну фазу відділяли і концентрували, одержуючи сполуку 253с (20 мг). РХМС (М.Н): 333.
Етап З: Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабіцикло|/3.1.0)гексан-З3-іл)-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 253)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11
Зо за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість 3З-(трифторметил)уаніліну і трет-бутил-(65)-6-метил- 3-(2-оксо-3-азабіцикло|3.1.0|гексан-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 253с) замість трет-бутил-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 112). Сполуку прикладу 253 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М--НУ): 406. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б ррт 9,09 (5, 0,5Н), 9,08 (5, 0,5Н), 7,55 (5, 0,5Н), 7,54 (5, 0,5Н) 7,46-7,38 (т, 2Н), 4,98-4,79 (т, 2Н), 4,32 (0, 917,1 Гу, 1Н), 4,21-413
(т, 1Н), 4,12-4,07 (т, 1Н), 3,98 (да, У-6,0, 10,0 Гу, 1Н), 3,89 (аа, 9У-5,9, 10,2 Гц, 1Н), 2,04 (Бк. 5., 1Н), 1,93 (ре. 5., 1Н), 1,22-1,06 (т, 4Н), 0,77-0,71 (т, 1Н).
Приклад 254: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М. -щ- Н і)
Мотрич
Фі
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (в) (о) тем о л-к З
І-К М мА М 1) НСУЕА М»
Х/--- точи ч А
М» Я з) "с о Є о7тМНн 1 в. 1 ос Вос сі «Хо 102а 2546 Н сі 1гі 254 Е
Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 254)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 4-метилпіролідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(З-хлор-4-фтор- феніл)карбамату (сполука 121) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 254 одержували у вигляді твердої речовини (48 мг). РХМС (МН): 406.
І"Н ЯМР (400МГцуц, МеоОб) б ррт 7,67-7,56 (т, 2Н), 7,38-7,32 (т, 1Н), 7,22-7,12 (т, 1Н), 5,08-4,94 (т, 2Н), 4,56-4,45 (т, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,20-4,11 (т, 1Н), 4,00-3,94 (т, 1Н), 3,51 - 3,44 (т, 1Н), 2,76-2,62 (т, 2Н), 2,27-2,17 (т, 1Н), 1,30-1,20 (т, 6Н).
Приклад 255: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксо-4-«(трифторметил)піролідин-1-іл|-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (0) 2
М у
Е ук
Е й о
Ге
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Кун
Я
-М у м о 1) НСУЕА є- я
Е й Вк й (о) он он МИЛИЙ
Вос сі м7бсо 2:16 що 12і 255 сі
Е
Одержання / (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксо-4-(трифторметил)піролідин- 1- іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 255)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 4-(трифторметил)піролідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(З-хлор-4- фтор-феніл)укарбамату (сполука 12і) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилІкарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 255 одержували у вигляді білої твердої речовини (21 мгГг).
РХМС (МН): 460. "Н ЯМР (400МГцуц, МеоОб) б ррт 7,66 (5, 1Н), 7,64-7,58 (т, 1Н), 7,37-7,31 (т, 1Н), 7,21-7,13 (т, 1Н), 5,09-4,92 (т, 2Н), 4,52-4,45 (т, 1Н), 4,32-4,28 (т, 1Н), 4,21-4,07 (т, 2Н), 3,98-3,94 (т, 1Н), 3,58-3,45 (т, 1Н), 2,98-2,85 (т, 1Н), 2,74-2,68 (т, 1Н), 1,29-1,26 (т, ЗН)
Приклад 256: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М о); шк и.
Мн
Уу-м і) о:
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о (в; -М нон но м-К М
М о -М ДІ
І-й ОМ но. б х М 1) НСУЕА М
У у Е обмін
С ще ПО ос Вос сі мА 102а 2560 н сі 12і 256 Е
Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(3-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 256)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою З-гідроксилпіролідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(З-хлор-4-фтор- феніл)карбамату (сполука 121) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 256 одержували у вигляді твердої речовини (18 мг). РХМС (МН): 408.
І"Н ЯМР (400МГцу, МеОб) б ррт 7,65 (5, 1Н), 7,63 (ад, 9-2,5, 6,68 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 7,17 (Її, 98,9 Гу, 1Н), 5,03 (а, 9-17,1 Гц, 1Н), 4,99 - 4,97 (т, 1Н), 4,58 (й, 9-17,1 Гу, 1Н), 4,47 (І, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,30 (ад, 9-44, 12,7 Гц, 1Н), 4,17 (аа, 9У-1,0, 12,8 Гу, 1), 3,85-3,70 (т, 2Н), 2,64-2,52 (т, 1Н), 2,14-2,02 (т, 1Н), 1,29 (а, У-7,0 Гц, ЗН)
Приклад 257: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М о гом
Мн у-м (в) о:
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
(в) (в)
МН щу -м о щ М у
І- М мА 1) НСУЕА М»
Х.--- г чину ч ХА
М» а Е о о7сМмНн
Вос Вос г) ,Ф А уд сі Мм7со 102а 2576 Н сі 1гі 257 Е
Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 257)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 4,4-диметилпіролідин-2-ону замість піролідин-2-ону ії феніл-М-(З-хлор-4-фтор- феніл)карбамату (сполука 121) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 257 одержували у вигляді твердої речовини (5 мг). РХМС (Ман): 420.
І"Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,65-7,59 (т, 2Н), 7,34-7,31(т, 1Н), 7,17 (І, 9-8,9 Гц, 1Н), 5,04 (й, 9щ16,6 Гу, 1Н), 5,00-4,93 (т, 1Н), 4,51 (а, 9-17,1 Гу, 1Н), 4,30 (ад, 9У-4,5, 12,68 Гу, 1Н), 4,16 (аа, 10. уе1,1, 12,7 Гу, 1Н), 3,66-3,53 (т, 2Н), 2,41 (5, 2Н), 1,32-1,23 (т, 9Н)
Приклад 258: (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
ГФ) ох
М
М н у-ч оо
Ум
Одержання (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил/|-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 258)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 4,4-диметилпіролідин-2-ону замість піролідин-2-ону. Сполуку прикладу 258 одержували у вигляді твердої речовини (5 мг). РХМС (МН): 419. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 8,43 (0, 9-5,5 Гу, 1Н), 7,87 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,68 (да, 9-2,3, 5,8 Гц, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 6,67 (1, 9-54 Гц, 1Н), 5,10 (й, 9-17,1 Гц, 1Н), 5,05-4,97 (т, 1Н), 4,55 (9, 9-16,8 Гц, 1Н), 4,33 (да, 9-43, 12,68 Гу, 1Н), 4,18 (а, У-14,1 Гу, 1Н), 3,66-3,56 (т, 2Н), 2,42 (5, 2Н), 1,33-1,25 (т, 9Н)
Приклад 259: (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(трифторметил)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М о гом
Е Мн
Е у-к ов
Е
Е Е
Одержання 65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(трифторметил)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 259)
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 4-(трифторметил)піролідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-|З3,4,5- трифтор-феніл|карбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 259 одержували у вигляді білої твердої речовини (38 мг). РХМС (МН): 462. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,66 (5, 1Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 5,09-4,92 (т, 2Н), 4,52-4,46 (т, 1Н), 4,32-4,28 (т, 1Н), 4,21-4,07 (т, 2Н), 4,00-3,89 (т, 1Н), 3,57-3,45 (т, 1Н), 2,98-2,86 (т, 1Н), 2,74-2,69 (т, 1Н), 1,29-1,26 (т, ЗН)
Приклад 260: (65)-М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(2-оксо-4-(трифторметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М о) ом шт
М у
М
Е Н
Е у-м (в) -
Е
ЧИ СІ
М
Одержання (65)-М-(2-хлор-4-піридил)-6-метил-3-(2-оксо-4-"'трифторметил)піролідин- 1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 260)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 4-(трифторметил)піролідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(2-хлор-4- піридил)укарбамату замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с).
Сполуку прикладу 260 одержували у вигляді білої твердої речовини (18 мг). РХМС (М.Н): 443.
І"Н ЯМР (400МГцуц, Меоб) б ррт 8,15 (а, У-5,8 Гц, 1Н), 7,72-7,64 (т, 2Н), 7,47-7,45 (т, 1Н), 5,11- 5,04 (т, 1Н), 4,99-4,95 (т, 1Н), 4,55-4,52 (т, 1Н), 4,38-4,27 (т, 1Н), 4,17-4,06 (т, 2Н), 3,97-3,93 (т, 1Н), 3,56-3,46 (т, 1Н), 2,98-2,85 (т, 1Н), 2,78-2,66 (т, 1Н), 1,31-1,28 (т, ЗН)
Приклад 261: (65, 7Н)-6,7-диметил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М 2 7 М в) у
Н су ше
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
й но о Ох но Я но - р д нки що у ВЛЕАЛюЮМ ню си
НК Десо-Мартін з МОВ ие і М А ву нм 2 рах і шт ото ат Ко) реч рт ве
Ж й Аг з б. щ Ме ро; щ І два зв1Ь звіс 251
Й -В- -М ЕМ о. 9-4 я-- рн зас, тв. Ко Ви МН Віл й ІНСНО), ва ї Са з з де ди с-ж пори -к сви шо ни М гів, Н | й ц те хо г зл деле вії ЩІ во
ГФ) Ме .
Іо) о -М Кк Ко У
ДО я-м вв ще мк ши н, яки ШИ ри | 1 ТАЮСМ - М ж; ї дм вк М ди м ж -МН "М Вас.о " 2) сполука 2335 ої ові С до вето сполука 2336 г яка
Її ві; ХМ ХК ий др ши Ше 251 ЕТ
ЕЕ
Етап 1: Одержання (5)-трет-бутил-(1-оксопропан-2-ілукарбамату (сполука 26165)
До розчину (5)-трет-бутил-(1-гідроксипропан-2-іл)укарбамату (сполука 2614, 8,76 г, 50 ммоль) в ДХМ (200 мл) повільно додавали періодинан Десс-Мартіна (31,8 г, 75 ммоль). Після вструшування при кімнатній температурі протягом 2 г реакційну суміш фільтрували через силікагель. Фільтрат концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 26156 у вигляді безбарвного масла (10 г).
Етап 2: Одержання трет-бутил-((25)-3-гідроксибутан-2-ілукарбамату (сполука 261с)
До розчину (5)-трет-бутил-(1-оксопропан-2-іл/укарбамату (сполука 26165, 8,66 г, 50 ммоль) в
ТГФ (100 мл) повільно додавали метилмагнію бромід (150 мл, 150 ммоль) при -78 "С. Реакційну суміш струшували при -78 "С протягом 2 г і потім гасили водою. Реакційну суміш переливали в 200 мл насиченого сольового розчину і двічі екстрагували за допомогою ЕОАс (100 мл).
Органічні шари об'єднували, сушили і концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку 261с у вигляді безбарвного масла (9 г). РХМС (М.Н): 190
Етап 3: Одержання трет-бутил-(35)-3-(бензиламіно)бутан-2-олу (сполука 2614)
Суміш трет-бутил-((25)-3-гідроксибутан-2-ілукарбамату (сполука 261с, 8 г, 25,4 ммоль) і трифтороцтової кислоти (28,9 г, 19,5 мл, 254 ммоль) в ДХМ (40 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі і осад розчиняли в ДХМ (100 мл), до якого додавали бензальдегід (2,69 г, 25,4 ммоль) і натрію триацетоксиборогідрид (10,8 г, 50,7 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 16 г.
Потім реакційну суміш переливали в 250 мл насиченого водного Мансоз і двічі екстрагували за допомогою ЕАс (200 мл). Об'єднану органічну фазу сушили над Ма250О»5 і концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, від 20 95 до 80 96 ЕОАс в гексанах), одержуючи сполуку 261а у вигляді світло-жовтого масла (2 г). РХМС (МАН): 180.
Етап 4: Одержання (55)-3-бензил-4,5-диметил-1,2,3-оксатіазолідин-2,2-діоксиду (сполука 2616)
Розчин ОСІ (1,46 г, 896 мкл, 12,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали по краплях до струшуваної суміші (35)-3-(бензиламіно)бутан-2-олу (сполука 2614, 2 г, 11,2 ммоль), імідазолу
Зо (3,8 г, 55,8 ммоль) і триетиламіну (3,95 г, 39 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0 "С, і реакційну суміш залишали струшуватися при 0 "С протягом 1 г. Реакційну суміш гасили Нео і двічі екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднаний органічний шар промивали НгО, сушили над Ма5ох, фільтрували і концентрували. До струшуваного розчину неочищеного осаду в ацетонітрилі (100 мл) при 0 "С послідовно додавали натрію періодат (3,82 г, 17,9 ммоль), воду (75 мл) і родію (ІІІ) хлорид (233 мг, 1,12 ммоль), і реакційну суміш струшували при 0 "С протягом З г. Два шари розділяли і водний шар три рази екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином Мансо»з і насиченим сольовим розчином, органічний шар сушили над М95О5, фільтрували і концентрували, одержуючи сполуку 261е у вигляді безбарвного масла (З г), РХМС (М.НУ): 242.
Етап 5: Одержання (25)-М-бензил-3-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-аміну (сполука 2615
Суміш (55)-3-бензил-4,5-диметил-1,2,3-оксатіазолідин-2,2-діоксиду (сполука 261е, З г, 10,6 ммоль), 4-бром-1Н-піразолу (3,11 г, 21,1 ммоль) і С52СОз (6,89 г, 21,1 ммоль) в ДМФА (50 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 16 г. Реакційну суміш фільтрували і концентрували. Осад розчиняли в ДХМ і 20 95 водному розчині Н25Ох (150 мл, 1:1) і енергійно струшували протягом 12 г. Потім реакційну суміш обережно залуговували за допомогою 10 М
Маон, шари розділяли. Водний шар екстрагували двічі за допомогою ДХМ, і об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мод5О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, від 2095 до 60 95 ЕІАс в гексанах), одержуючи сполуку 2611 у вигляді безбарвного масла (1 г).
РХМС (МН): 308
Одержання (65, 78)-6,7-диметил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 261)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 251 за допомогою (25)-М-бензил-3-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-аміну (сполука 2615) замість (25, 35)-3-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-аміну (сполука 251єе). Сполуку прикладу 261 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (М.Н): 408. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,62 (5, 1Н), 7,32-7,26 (т, 2Н), 5,00 (й, 9-16,8 Гц, 2Н), 4,79-4,71 (т, 1Н), 4,50 (9, 9-16,8 Гц, 1Н), 4,46- 4,39 (т, 1Н), 3,93-3,80 (т, 2Н), 2,60-2,52 (т, 2Н), 2,29-2,21 (т, 2Н), 1,62 (й, У-6,8 Гу, ЗН), 1,16 (а, 96,6 Гц, ЗН).
Приклад 262: (65)-3-((35)-3-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
ДОМ ах о - М
МОМ гос ке (в) є ІФ
Зо Й
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: но її а М й Сун о ее і-й но, Ох га 1) ТРАЛОСМ Ве
Х,--- ни чи А мя нд Е о7сМмНн ос М 72) г.
Вос |в) 102а 2620 Е шо Е Е н 262 Е 233с
Одержання (65)-3-((35)-3-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 262)
Етап 1: В посудину для мікрохвильового синтезатора об'ємом 25 мл додавали (5)-трет- бутил-З3-йодо-б-метил-6, 7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилат (150 мг, 413 мкмоль), (5)-3-гідроксипіролідин-2-он (83,5 мг, 826 мкмоль), міді (І) йодид (15,7 мг, 82,6 мкмоль), калію фосфат (175 мг, 826 мкмоль) і (15, 25)-циклогексан-1 2-діамін (18,9 мг, 165 мкмоль) в діоксані (15 мл). Посудину закривали і нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі при 1202С протягом 2,5 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель), одержуючи сполуку 26260 у вигляді світло-коричневого масла (200 мг). РХМС (М.Н): 337.
Етап 2: Суміш (5)-трет-бутил-3-((5)-3-гідрокси-2-оксопіролідин- 1-іл)-6-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (200 мг, 595 мкмоль) в ДХМ (10 мл) ї ТЕА (5 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували і осад розчиняли в ДМФА (З мл), до якого додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (384 мг, 2,97 ммоль) і феніл(З3,4,5-трифторфеніл)карбамат (191 мг, 713 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 70 "С протягом 0,5 г. Потім реакційну суміш розводили етилацетатом (30 мл) і промивали водою. Органічний шар сушили і концентрували. Неочищений матеріал очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 262 у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (МН): 410. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,65 (5, 1Н), 7,33-7,26 (т, 2Н), 5,03 (9, 917,1 Гц, 1Н), 4,99-4,95 (т, 1Н), 4,58 (0, 9-17,1 Гц, 1Н), 4,47 (І, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,35- 4,26 (т, 1Н), 4,16 (аа, 9У-1,0, 12,8 Гу, 1Н), 3,84-3,72 (т, 2Н), 2,61-2,57 (т, 1Н), 2,16-2,00 (т, 1Н), 1,29 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 263: (65)-М-(6-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М о) ом
М н у-м (в) -М г
Е
Одержання (65)-М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 263)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 4,4-диметилпіролідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(б-хлор-5-фтор-2- піридил)укарбамату (сполука 1404) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 263 одержували у вигляді твердої речовини (22 мг). РХМС (М-АНУ): 421. "Н ЯМР (400МГу, МеОб) б ррт 7,83 (аа, 9У-3,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,71-7,59 (т, 2Н), 5,07 (а, 9-16,8 Гц, 1Н), 5,03-4,96 (т, 1Н), 4,52 (0, 917,1 Гу, 1Н), 4,30 (аа, 9У-4,4, 12,7 Гу, 1Н), 4,16 (да, уУ1,0, 12,8 Гц, 1Н), 3,66-3,55 (т, 2Н), 2,41 (5, 2Н), 1,31-1,24 (т, 9Н)
Приклад 264: (65)-3-(ЗА)-3-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (0) 2 едИ.
Мн у-м () де
Е Е
Одержання (65)-3-((З3А)-3-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 264)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою (ЗНА)-3-гідроксипіролідин-2-ону замість ппіролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5- трифторфеніл)карбамату (сполука 2336с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 264 одержували у вигляді твердої речовини (13 мг). РХМС (МН): 410. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,65 (5, 1Н), 7,34-7,27 (т, 2Н), 5,10 (9, 9-17,1 Гу, 1Н), 4,98-4,95 (т, 1Н), 4,54-4,42 (т, 2Н), 4,30 (дп, 9-4,4, 12,9 Гу, 1Н), 4,16 (ад, 9У-1,3, 12,68 Гц, 1), 3,78 (аа, 9-4,8, 8,8 Гц, 2Н), 2,64-2,52 (т, 1Н), 2,16-2,01 (т, 1Н), 1,26 (й, у7,0 Гц, ЗН)
Приклад 265: (65)-М-І(6-(дифторметил)-5-фтор-2-піридил|-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспіро|4.4|нонан-2-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
0); СМ
М н і у-м (в) -М Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: - щ | 1) ТРА Е
Ше Е ве; й е; у ве, 2 Д Н Е 2вБа 265 со 265с (о) ке що о -М «у. що - М НСУЕА Мн
З М у, - 6 -» Уу-М
Ме ши о А 2вБс о 0)3-АМ КЕ
Вос ос і 102а 265 Е 265а
Одержання /6б-(дифторметил)-М-(3,4-диметоксибензил)-5-фторпіридин-2-аміну (сполука 265Б)
До суміші 3,4-диметоксибензиламіну (752 мг, 4,5 ммоль) і б-хлор-2-(дифторметил)-3- фторпіридину (545 мг, 3,0 ммоль) в діоксані (15,0 мл) додавали цезію карбонат (1,95 г, 6 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (137 мг, 0,15 ммоль) і 4,5-бісбідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен (174 мг, 0,30 ммоль). Реакційну суміш продували азотом і піддавали кип'ятінню з оборотним холодильником протягом 5 г. Реакційну суміш охолоджували, розводили ЕЮАс і промивали льодяною водою. Органічну фазу відділяли і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 26556 (375 мг). РХМСО (МАН): 313.
Одержання феніл(б-(дифторметил)-5-фторпіридин-2-ілукарбамату (сполука 265с)
Реакційну суміш сполуки 6-(дифторметил)-М-(3,4-диметоксибензил)-5-фторпіридин-2-аміну (сполука 2650, 312 мг, 1,0 ммоль) і трифтороцтової кислоти (3,0 мл) струшували в умовах оборотного кип'ятіння протягом ночі в герметизованій посудині. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Осад розчиняли в ДХМ (3,0 мл), до якого додавали ОІРЕА (1,0 мл, 5,83 ммоль) і фенілхлороформіат (235 мг, 1,5 ммоль). Реакційну суміш струшували при 40 "С протягом З г.
Реакційну суміш концентрували і осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 265с (141 мг). РХМСО (МН): 283.
Одержання (65)-М-(6-(дифторметил)-5-фтор-2-піридил|-б-метил-3-(3-оксо-2- азаспіро(4.4|нонан-2-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 265)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 2-азаспіро|(4.4|Інонан-З-ону замість піролідин-2-ону і феніл(б-(дифторметил)-5- фторпіридин-2-ілукарбамату (сполука 265с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 265 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (МН): 463. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 8,04 (ад, У-3,4, 9,2 Гц, 1Н), 7,71 (, 99,3 Гу, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 6,83 (Ії, У-56 Гц, 1Н), 5,09 (а, 9-16,8 Гу, 1Н), 5,03-4,96 (т, 1Н), 4,54 (й, 9-16,8 Гу, 1Н), 4,32 (ай, 9У-4,3, 12,5 Гц, 1Н), 4,21-4,12 (т, 1Н), 3,80-3,63 (т, 2Н), 2,53 (5,
Коо) 2Н), 1,79 (5, 8Н), 1,29 (а, 9-68 Гц, ЗН)
Приклад 266: (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспіро|4.4|нонан-2-іл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
(о; 2 в Ше у
М н у-м од "
Одержання (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспіро|(4.4|Інонан-2-іл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 266)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 2-азаспіро|4.4Інонан-З3-ону замість піролідин-2-ону. Сполуку прикладу 266 одержували у вигляді білої твердої речовини (44 мг). РХМС (М.Н): 445. "Н ЯМР (400МГЦц,
МеОо0б) б ррт 8,42 (9, 9-5,5 Гу, 1Н), 7,87 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,68 (да, 9У-2,3, 5,68 Гц, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 6,67 (1, 9-56 Гу, 1Н), 5,10 (й, 9-17,1 Гц, 1Н), 5,04-4,95 (т, 1Н), 4,55 (а, 9-16,8 Гу, 1Н), 4,32 (ад, 9У-4,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,17 (да, 9-1,1, 12,7 Гц, 1Н), 3,77-3,67 (т, 2Н), 2,53 (в, 2Н), 1,79 (5, 8Н), 1,30 (а, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 267: (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-ілоксиметил)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (в; я
М с, у
Мн у-м
Ге) і);
М Е
- Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М й 9 -х іс. З да го мА й зим жк 1) ТЕАОСМ ке
У, Ви Е Е о одн іх Мк ! он Вос й пе й ОО, ща. Ю- 247 у; щ- й й тва Й 23 267 ГЕ
Етап 1: Одержання (65)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-((піримідин-2- ілокси)метил)піролідин-1-іл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 267а)
В посудину об'ємом 10 мл вносили (65)-трет-бутил-3-(4-(гідроксиметил)-2-оксопіролідин-1- іл)-б-метил-б, 7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилат (сполука 247а, 105 мг, 300 мкмоль), 2-(метилсульфініл)/піримідин (63,9 мг, 449 мкмоль), калію карбонат (82,8 мг, 599 мкмоль) і діоксан (5 мл). Посудину герметизували і нагрівали при 802С протягом 16 г. Реакційну суміш переливали в 20 мл НО і двічі екстрагували за допомогою ЕАс. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (50 мл) і потім концентрували, одержуючи неочищену сполуку 267а у вигляді світло-жовтого масла (100 мг). РХМС (М.Н): 429
Етап 2: Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-ілоксиметил)піролідин- 1 -іл|-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 267)
Розчин (65)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-((піримідин-2-ілокси)метил)піролідин- 1 -іл)-6,7-
Зо дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 267а, 100 мг, 233 мкмоль) в 2,2,2- трифтороцтовій кислоті (4,96 г, 43,5 ммоль) і ДХМ (5 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували, осад розчиняли в ДМФА (5 мл), до якого потім додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (151 мг, 1,17 ммоль) і феніл(З3,4,5- трифторфеніл)карбамат (74,8 мг, 280 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 70 "С протягом 0,5 г. Реакційну суміш розводили етилацетатом (30 мл) і промивали водою. Об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О» і концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 267 у вигляді білої твердої речовини (58 мг). РХМС (М'Н"): 502. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 8,59 (ад, 9У-3,4, 4,68 Гц, 2Н),
7,65 (0, 9-21 Гу, 1Н), 7,31-7,27 (т, 2Н), 7,14 (аї, 9-1,5, 4,9 Гц, 1Н), 5,12-5,02 (т, 1Н), 5,01-4,95 (т, 1Н), 4,61-4,49 (т, ЗН), 4,30 (ай, 9У-4,2, 12,7 Гц, 1Н), 4,20-4,05 (т, 2Н), 3,90-3,80 (т, 1Н), 3,15- 3,11 (т, 1Н), 2,86-2,79 (т, 1Н), 2,59-2,53 т, 1Н), 1,28-1,25 (т, ЗН).
Приклад 268: (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піразол-1-ілметил)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Ге) д- М
М шо
КУ.
У У
М м
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (в) що т -М Ї Що 1) ТЕА/ОСМ до я 1) м82гО яко й М» пиши , Е М
А шою М он Вос 7 кі овва Е «Хо д 247а 23Зс. Н 268 є Е
Й
Етап 1: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-(1Н-піразол-1-іл)уметил)-2-оксопіролідин-1-іл)-6- метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 268а)
До суміші (65)-трет-бутил-3-(4-(гідроксиметил)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б, 7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 247а, 200 мг, 571 мкмоль) і СІРЕА (221 мг, 1,71 ммоль) в ДХМ (10 мл) повільно додавали метансульфоновий ангідрид (199 мг, 1,14 ммоль). Після струшування при кімнатній температурі протягом 1 г реакційну суміш переливали в 50 мл НО і екстрагували за допомогою ДХМ (50 мл). Органічні шари сушили над Ма250: і концентрували в вакуумі, одержуючи масло. До розчину масла в ацетонітрилі (10 мл) додавали 1Н-піразол (47,7 мг, 700 мкмоль) і С520Оз (342 мг, 1,05 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80"С протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом флеш- хроматографії, одержуючи сполуку 268а у вигляді безбарвного масла. РХМС (МН): 401.
Етап 2: Одержання (65)-6б-метил-3-(2-оксо-4-(піразол-1-ілметил)піролідин-1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 268)
Розчин (65)-трет-бутил-3-(4-((1 Н-піразол-1-ілуметил)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 268а, 100 мг, 250 мкмоль) в 2,2,2- трифтороцтовій кислоті (2 мл) і ДХМ (5 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім концентрували. Осад розчиняли в ДМФА (5 мл), до якого додавали М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (161 мг, 1,25 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (80,1 мг, 300 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 70 "С протягом 0,5 г. Реакційну суміш очищали
Зо шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 268 у вигляді білої твердої речовини (60 мг). РХМС (МН): 474. "Н ЯМР (400МГц, Меобр) б ррт 7,62 (й, 9-21 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,42 (0, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,22-7,13 (т, 2Н), 6,22 (І, 9-21 Гц, 1Н), 4,88 (й, 9-16,9 Гу, 1Н), 4,84-4,78 (т, 1Н), 4,33 (й, 9-16,9 Гу, 1Н), 4,24 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 4,16 (ад, 9-4,5, 12,68 Гц, 1Н), 4,03 (ад, 9-11, 12,7 Гц, 1Нн), 3,78 (аа, 9-7,9, 10,0 Гц, 1Н), 3,60 (ад, 9У-5,3, 10,0 Гу, 1Н), 3,05-2,93 (т, 1Н), 2,58 (ад, 9У-9,0, 17,4 Гу, 1Н), 2,33 (449, 9У-6,2, 17,4 Гу, 1Н), 1,14 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 269: (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-іламіно)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о) то
М
М н нм у- м- о в ми
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (в)
Вг Ге!
МН -М
М то 7 л-к ном м--коМ що Нам лак їй у
ДІ -- З ; нм М»
М Нам М» Хм Вос
Вос Вос ча 10га 269а 269р
М
(о) їм 1) ТЕАОСМ о В - - Ж (66 -ї-ї н
Е . яд 2) є -м сою З щ-
Е І. МК с) Е Е
Н
233с 269
Етап 1: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-аміно-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 269а)
Суміш 4-амінопіролідин-2-ону (276 мг, 2,75 ммоль), (5)-трет-бутил-3-йодо-б-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (1 г, 2,75 ммоль), калію фосфату (877 мг, 4,13 ммоль), міді (І) йодиду (210 мг, 1,1 ммоль) і (1К, 2К)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діаміну (157 мг, 1,1 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі при 1202С протягом 2 г.
Реакційну суміш розводили водою і два рази екстрагували за допомогою ДХМ/ЛРГОН (м/ми-5:1, 30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг50О5 і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, від 10 95 до 30 95 МеОН в ДХМ), одержуючи сполуку 269а у вигляді безбарвного масла (500 мг). РХМС (МН): 336.
Етап 2: Одержання (65)-трет-бутил-б-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-іламіно)піролідин- 1-іл)- 6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 2696)
До суміші (65)-трет-бутил-3-(4-аміно-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5- а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 269а, 339 мг, 1,01 ммоль) в сухому діоксані додавали 2- бромпіримідин (209 мг, 1,31 ммоль) і БІРЕА (392 мг, 3,03 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в умовах оборотного кип'ятіння протягом ночі і потім концентрували. Одержаний осад потім відбирали в ДХМ і промивали насиченим сольовим розчином. Органічний шар відділяли, сушили над Маг5О» і концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку 2696 у вигляді жовтого масла, яке використовували безпосередньо на наступному етапу без додаткового очищення. РХМС (МН): 414.
Етап 3: Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-іламіно)піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 269)
Розчин (65)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-іламіно)піролідин-1-іл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 2696, 418 мг, 1,01 ммоль) в ТЕА (4 мл) ії ДХМ (4 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім розчинники видаляли і осад розчиняли в ДХМ, до якого додавали феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (405
Зо мг, 1,52 ммоль) і ОІРЕА (1,31 г, 10,1 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Після концентрування реакційну суміш очищали шляхом препаративного ВЕРХ-очищення, одержуючи сполуку прикладу 269 у вигляді білої твердої речовини (40 мг). РХМС (МН): 487. "Н ЯМР (400МГц, Меобр) б ррт 8,22 (0, 9-48 Гц, 2Н), 7,51 (9, 9-1,3 Гу, 1Н), 7,19-7,14 (т, 2Н), 6,57 (Її, 9У-4,6 Гц, 1Н), 4,94 (ай, 9-24, 17,0 Гу, 1Н), 4,87-4,79
(т, 1Н), 4,68-4,58 (т, 1Н), 4,40 (ад, 955,1, 17,0 Гц, 1Н), 4,22-4,08 (т, 2Н), 4,03 (ай, 9У-0,8, 12,8 Гц, 1Н), 3,65 (аї, 9-41, 9,9 Гц, 1Н), 2,90 (аа, 9-84, 17,1 Гц, 1Н), 2,51 (дай, 9У-4,9, 17,4 Гц, 1Н), 1,16- 1,13 (т, ЗН).
Приклад 270: (65)-3-І4-(5-фторпіримідин-4-іл)аміно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о) оо
М
Мн нм у- 5.
Е » Р
Х М
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: і)
СІ Ге)
МН (9) М -М що; ц ре -М й Х й у м-оМ
І-ї В ніш ко м щ 1 й З -я мя
МО ном М Щ Е.М Вос
Вос Вос й 102а 269а Мо 270а (о, -М 1) ТЕАОСМ У
Мн 2) є / нм Ук
СА 4505
Е
Е мо Х й
Н ЕЕ ЕК
233с 270
Одержання сполуки прикладу 270
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 269 за допомогою 4-хлор-5-фтор-піримідину замість 2-хлор-піримідину. Сполуку прикладу 270 одержували у вигляді твердої речовини (300 мг). РХМС (МН): 505. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 8,42-8,31 (т, 1Н), 8,23-8,02 (т, 1Н), 7,65 (й, 9-24 Гу, 1Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 5,07 (аа, 9У-1,9, 16,9 Гу, 1Н), 4,98-4,93 (т, 2Н), 4,52 (0, 9-17,0 Гц, 1Н), 4,36-4,24 (т, 2Н), 4,19-4,12 (т, 1Н), 3,89- 3,77 (т, 1Н), 3,06 (ада, 9У-1,6, 8,6, 17,5 Гц, 1Н), 2,77-2,66 (т, 1Н), 1,32-1,23 (т, ЗН).
Приклад 271: (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-6-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о ех
М
ХАТУ. о. М н у-А () Е
Е
ШИ
Одержання (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-6-метил-3-(3З-оксоморфолін-4-іл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 271)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою морфолін-3-ону замість піролідин-2-ону ії феніл-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-
феніл|карбамату (сполука 239а) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилІікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 271 одержували у вигляді білої твердої речовини (45 мгГг).
РХМС (Ману): 442. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз») б ррт 7,83 (5, 1Н), 7,72-7,68 (т, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,38 (ру. 5., 1Н), 6,86 (І, 9-56 Гу, 1Н), 5,14-5,04 (т, 1Н), 4,90 (й, 9-16,8 Гц, 1Н), 4,39 (в, 2Н), 4,36- 4,25 (т, 2Н), 4,16-4,01 (т, ЗН), 4,00-3,91 (т, 1Н), 3,76-3,70 (т, 1Н), 1,40 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 272: (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(0) шк
ЖИ. хо у-ч« оо із
Одержання (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил/|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 272)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 5,5-диметилоксазолідин-2-ону замість піролідин-2-ону. Сполуку прикладу 272 одержували у вигляді білої твердої речовини (35 мг). РХМС (МН): 421. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОсІз) б ррт 8,88 (Брг. 5., 1Н), 8,45 (рг. 5., 1Н), 8,01 (г. 5., 1Н), 7,83 (Бг. 5., 1Н), 7,44 (в, 1Н), 6,72 (9-55 Гу, 1Н), 5,27 (9, 9-16,8 Гу, 1Н), 5,14 (Бг. 5., 1Н), 4,55 (а, 9-16,6 Гц, 1Н), 4,33 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,09 (а, 9-12,3 Гц, 1), 3,82 (а, 9-8,3 Гу, 1Н), 3,73 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 1,61 (а, 9-4,5 Гц, 6Н), 1,36 (а, 9-6,5 Гц, ЗН)
Приклад 273: (65, 75)-6,7-диметил-3-(2-оксоїмідазолідин- 1 -іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М іч КУ
М п
М. Мн у-м (в) де
Е Е
Одержання (65, 75)-6,7-диметил-3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 273)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 251 за допомогою імідазолідин-2-ону замість піролідин-2-ону. Сполуку прикладу 273 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (МН): 409. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз») б ррт 7,84 (г. 5., 1Н), 7,41 (65, 1Н), 7,27-7,20 (т, 2Н), 5,11 (9, 9-16,6 Гц, 1Н), 4,84-4,76 (т, 1Н), 4,43 (й, у16,6 Гц, 1), 4,31-4,20 (т, 1Н), 4,00 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,91-3,79 (т, 1Н), 3,66 (ї, 9У-8,0 Гц, 2Н),
Зо 1,47 (а, 9-6,5 Гц, ЗН), 1,30 (а, У-6,8 Гц, ЗН)
Приклад 274: (65, 75)-6,7-диметил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (Ф) М,
М ш- о. М н
УК
(в)
Е
Е Е
Одержання (65, 75)-6,7-диметил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 274)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 251 за допомогою морфолін-3-ону замість піролідин-2-ону. Сполуку прикладу 274 одержували у вигляді білої твердої речовини (23 мг). РХМС (М.Н): 424. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») б ррт 7,53 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,29-7,22 (т, 2Н), 4,88 (0, 9-16,3 Гц, 1Н), 4,84-4,77 (т, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 4,36- 4,27 (т, 2Н), 4,15-4,01 (т, 2Н), 3,99-3,88 (т, 1Н), 3,77-3,72 (т, 1Н), 1,49 (а, 9-68 Гу, ЗН), 1,31 (а,
У-7,0 Гц, ЗН)
Приклад 275: (65)-3-(3-бензоїл-5-оксо-імідазолідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о) то
М
А. м-- Мн ) у-к (в) до
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: -М о І-- М о -М ї А З жо мі / М» мА / 3
Сун ж о 1ога Бос (є! ми
Нн Ш-686868ИШ37х Вос 275с 275а 275р (в) що оо
МА/ 3 1Т)ТЕАЮСМ о Мт п ж
Е й он обо
Е мо Е Е н 275 Е 233с
Одержання 1-бензоїлімідазолідин-4-ону (сполука 27560)
До суспензії імідазолідин-4-ону (861 мг, 10 ммоль) і К»2СОз (5,53 г, 40 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали повільно бензоїлхлорид (1,41 г, 10 ммоль). Потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 15 г. Потім тверду речовину фільтрували і фільтрат концентрували, одержуючи неочищену сполуку 275р у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,5 г). РХМС (МН): 191.
Одержання (65)-3-(3-бензоїл-5-оксо-імідазолідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 275)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 262 за допомогою 1-бензоїлімідазолідин-4-ону (сполука 2755) замість (5)-3-гідроксипіролідин-2-ону.
Сполуку прикладу 275 одержували у вигляді білої твердої речовини (36 мг). РХМС (М.Н): 499.
І"Н ЯМР (400МГцу, Меоб) б ррт 7,77 (Бг. в5., 1Н), 7,65-7,62(т, 2Н), 7,60-7,51 (т, ЗН), 7,32-7,26 (т, 2Н), 5,43 (0, 9-93 Гц, 1Н), 5,35-5,23 (т, 1Н), 5,16-5,01 (т, 1Н), 4,96 (рг. 5., 1Н), 4,58-4,45 (т, 1Н), 4,43-4,25 (т, ЗН), 4,23-4,13 (т, 1Н), 1,30-1,26 т, ЗН).
Приклад 276:
Зо (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл/|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
ІФ) - М
ХМ М шт ом у
Хв
Уу-м (в) Е
Е
Е Е
Одержання (65)-М-ІЗ--дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-
З-іл)-б6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5о-карбоксаміду (Приклад 276)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 5,5-диметилоксазолідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-ІЗ- (дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|ікарбамату (сполука 239а) замість феніл-М-(2-(дифторметил)- 4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 276 одержували у вигляді білої твердої речовини (28 мг). РХМС (МН): 456. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) 5 ррт 7,78-7,60 (т, 2Н), 7,46 (й, у2,3 Гц, 1Н), 7,01 (1, 9-56 Гц, 1), 5,09 (а, 9-16,8 Гу, 1Н), 5,03-4,95 (т, 1Н), 4,56 (а, У-16,8 Гц, 1Н), 4,37-4,25 (т, 1Н), 4,17 (дд9, 9-1,0, 12,8 Гц, 1Н), 3,91-3,76 (т, 2Н), 1,58 (5, 6Н), 1,27 (а, 9У-6,8
Гц, ЗН).
Приклад 277: (65)-М-І(6-(дифторметил)-5-фтор-2-піридил/|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-б-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Ге) У
Ме о М папи
Ов
УК
(в) -М Е хи
Е
Одержання (65)-М-(6-«(дифторметил)-5-фтор-2-піридил|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3- іл)-б-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 277)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 5,5-диметилоксазолідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-феніл-М-І(6- (дифторметил)-5-фтор-2-піридилікарбамату (сполука 2655) замість феніл-М-(2-(дифторметил)- 4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 277 одержували у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (МАН"): 439. "Н ЯМР (400МГц, Меобр) б ррт 8,06 (ад, 9У-3,3, 9,3 Гц, 1Н), 7,71 (, 99,3 Гу, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 6,84 (І, 9-56 Гц, 1Н), 5,14 (а, 9-17,1 Гу, 1Н), 5,06-4,98 (т, 1Н), 4,58 (й, 917,1 Гу, 1Н), 4,32 (аа, 9У-4,6, 12,9 Гц, 1Н), 4,22-4,13 (т, 1Н), 3,83 (9, 9-8,7 Гц, 2Н), 1,59 (5, 6Н), 1,28 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 278: (65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід в) -х
Х ду с
М т У (в)
Е
Е Е
Одержання (65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 278)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 5-метил-1,3-оксазинан-2-ону замість піролідин-2-ону ії феніл-М-(3,4,5-трифтор- феніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилІкарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 278 одержували у вигляді білої твердої речовини (70 мгГг).
РХМС (Ман): 424. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,52 (5, 1Н), 7,23-7,13 (т, 2Н), 4,84 (аа, 9-61, 16,8 Гц, 2Н), 4,37-4,25 (т, 2Н), 4,23-4,14 (т, 1Н), 4,09-3,97 (т, 2Н), 3,68-3,54 (т, 1Н), 3,34 (ааа, у9,3, 11,4, 151 Гу, 1Н), 2,37-2,33 (т, 1Н), 1,15 (ай, 92,1, 6,9 Гу, ЗН), 1,01 (а, У-6,7 Гц, ЗН)
Приклад 279 і приклад 280: (65)-3-(2,4-діоксо-1Н-піримідин-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразолоі|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід і (65)-3-(2,4-діоксопіримідин- 1-іл)-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М ї щ "М (Ф) ак
НМ м у нем ме у хх М М бе ту и ту 9) о)
Е Е
Е Е Е Е
Одержання (65)-3-(2,4-діоксо-1Н-піримідин-3-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду і (65)-3-(2,4-діоксопіримідин-1-іл)-б6-метил-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду
Зазначені в заголовку сполуки одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 1Н-піримідин-2,4-діону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5-трифтор- феніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилІкарбамату (сполука 218с).
Сполуку прикладу 279 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (М.Н): 421. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,59 (5, 1Н), 7,52 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,31-7,23 (аа, 9-64, 10,3
Гу, 2Н), 5,83 (й, 9-7,7 Гу, 1Н), 5,06-4,98 (т, 1Н), 4,91-4,84 (т, 1Н), 4,41-4,29 (т, 2Н), 4.20 (а, у12,6 Гу, 1н), 1,29 (а, 9-68 Гц, ЗН)
Сполуку прикладу 280 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (М.Н): 421. "Н ЯМР (400МГЦц, МеОб) 5 ррт 7,71 (5, 1Н), 7,66 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,32-7,24 (да, 9-64, 10,3
Гу, 2Н), 5,81 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 5,06-4,97 (т, 2Н), 4,47 (а, 9-17,0 Гц, 1Н), 4,39-4,30 (т, 1Н), 4,26-
Зо 4,17 (т, 1Н), 1,29 (а, 9-68 Гц, ЗН)
Приклад 281: (65)-6-метил-3-(5-оксо-3-піримідин-2-іл-імідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о; ак х
ЩО
ХУ. м- ук
М
/ жо ІФ) с. Е
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: -М о І-к М о -М ї Сорн в Мо обу -- ИН лога м М 1
М--/ лк Вос рік М» н Кл Ж--ШИШ3 Ко Вос 2816 275а 281а (о) що
Мах М 1) ТЕА/ОСМ м-/ З
Е М
2) є Ше об нн вве
Е мо
Н 281 по 233с Е
Одержання 1-(піримідин-2-іл)імідазолідин-4-ону (сполука 281а)
Суміш імідазолідин-4-ону гідрохлориду (500 мг, 4,08 ммоль), 2-бромпіримідину (973 мг, 6,12 ммоль) і калію карбонату (1,69 г, 12,2 ммоль) в діоксані (15 мл) нагрівали при 802С протягом 2 г.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, від 10 956 до 20 96 МеоН в ДХМ), одержуючи сполуку 281а у вигляді білої твердої речовини (50 мг). РХМС (МН): 165.
Одержання (65)-6-метил-3-(5-оксо-3-піримідин-2-іл-імідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 281)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 262 за допомогою // 1-(піримідин-2-іл)імідазолідин-4-ону (сполука 281а) замість /(5)-3- гідроксипіролідин-2-ону. Сполуку прикладу 281 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (МН): 499. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 8,47 (й, 9-4,9 Гц, 2Н), 7,77 (5, 1Н), 7,32- 7,27 (т, 2Н), 6,83 (Її, 9У-4,9 Гц, 1Н), 5,44-5,31 (т, 2Н), 5,12 (а, 9-16,9 Гц, 1Н), 5,03-4,96 (т, 1Н), 4,58 (9, 9-16,9 Гц, 1Н), 4,38-4,29 (т, ЗН), 4,25-4,15 (т, 1Н), 1,30 (а, 9-68 Гц, ЗН)
Приклад 282: (65)-6-метил-3-(4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(0) як шт
М у
М
Н о-- У-х
Сом 9 О-
М" Е
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
0) М (9) М он о -М ре Нам 2 боже он боже їж ж о о У ів; 7, Н М7 7»
М» М м-М о-- Вос М-Мн» Вос Н М-о Вос 2360 овоа 2820 (в) -к
Ге) М о
М М 1) ТЕА/ОСМ о У,
РРН,; СОЇ боже --525-5- - 7.6 М іш -- С ї М» Я М он зм Вос 2) С. о у 282с Е но Е Е 233с 282 Е
Етап 1: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-(гідразинкарбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил- 6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 282а)
Суміш (65)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б, 7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (1,0 г, 2,64 ммоль) і гідразину гидрату (1,32 г, 26,4 ммоль) в ЕН (20 мл) струшували при 85"С протягом 15 г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку 282а у вигляді білої твердої речовини (0,9 г). РХМС (М.Н): 379.
Етап 2: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-(2-формілгідразинкарбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6- метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 2825)
Суміш (65)-трет-бутил-3-(4-(гідразинкарбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-б, 7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 282а, 500 мг, 1,32 ммоль) і НСООН (2 мл) в ДХМ (10 мл)струшували при 50 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку 2825 у вигляді білої твердої речовини (0,55 г). РХМС (МАН): 407.
Етап 3: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6- метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 282с)
Суміш (65)-трет-бутил-3-(4-(2-формілгідразинкарбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 2825, 500 мг, 1,23 ммоль), трифенілфосфіну (1,94 г, 7,38 ммоль), триетиламіну (622 мг, 6,15 ммоль) і ССі4 (1,89 г, 12,3 ммоль) в ацетонітрилі (12 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш розводили ЕОАс (50 мл) і промивали насиченим водним розчином Мансоз (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Маг5О5 і концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, 10 95 МеОнН в
ЕЮОАс), одержуючи сполуку 282с у вигляді безбарвного масла (0,3 г). РХМС (МаН"): 389.
Етап 4: Одержання (65)-6-метил-3-(4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 282)
Розчин (65)-трет-бутил-3-(4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 282с, 300 мг, 0,77 ммоль) в 2,2,2-
Зо трифтороцтовій кислоті (5 мл) і ДХМ (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували і осад розчиняли в ДМФА (5 мл), до якого потім додавали М-етил-М-ізопропіллропан-2-амін (499 мг, 3,6 ммоль) і феніл(З3,4,5- трифторфеніл)карбамат (248 мг, 0,92 ммоль). Реакційну суміш струшували при 70 "С протягом 0,5 г. Реакційну суміш очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 282 у вигляді білої твердої речовини (90 мг). РХМС (МН): 462. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 8,99 (5, 0,5Н), 8,98 (5, 0,5Н) 7,68 (5, 0,5Н), 7,67 (5, 0,5Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 5,05 (аа, 9-12,2, 16,9 Гу, 1Н), 4,99-4,92 (т, 1Н), 4,51 (аа, 9У-8,0, 16,8 Гу, 1Н), 4,40-4,26 (т, 2Н), 4,25-4,10 (т, ЗН), 3,18-3,07 (т, 1Н), 3,04-2,92 (т, 1Н), 1,29-1,26 (т, ЗН).
Приклад 283: (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о) о
М
«У.
Мн о- у-к
А
М Е
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о о 0 бю ін ро ч М-жх М
ММ З РРА»; СС, --- з» Ге) о У, Н М» -- нНННН--
М-КН її й Мем Вос п Вос ко 282а 283а (в) -к (в) -м МАМ
Боже 1) ТЕА/ОСМ о В
З - ьЯАА- : - -яяЯ Я 2 «ХХ МО" 2835 Е но Е Е 233с 283 й
Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-(ацетамідокарбамоїл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 283а)
Суміш оцтового ангідриду (162 мг, 1,59 ммоль) і (65)-трет-бутил-3-(4-(гідразинкарбоніл)-2- оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 282а, 300 мг, 793 мкмоль) в ДХМ (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г.
Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 283а у вигляді білої твердої речовини (350 мг). РХМС (МН): 421
Одержання (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 283)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 282 за допомогою / трет-бутил-(65)-3-(4-(ацетамідокарбамоїл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 283а) замість (65)-трет-бутил-3-(4-(2- формілгідразинкарбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)- карбоксилату (сполука 2826). Сполуку прикладу 283 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (МнНУ): 476. "Н ЯМР (400МГц, МеО0б) б ррт 7,66 (5, 1Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 5,10-4,93 (т, 2Н), 4,51 (аа, 9-7,3, 17,1 Гц, 1Н), 4,35-4,25 (т, 2Н), 4,20-4,09 (т, ЗН), 3,16-3,02 (т, 1Н), 3,00-2,90 (т, 1Н), 2,57 (5, 1,5Н), 2,56 (в, 1,5Н), 1,29-1,26 (т, ЗН).
Приклад 284: (65)-6-метил-3-(4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М е) щит
У
М у
М н
М-- у-м
Же о (-
М Е
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Ду сс г «0. но о 1) ТЕА/ОСМ о- миня --к з» М М о ОХ о ОХ Е й об кн он Вос М иМ Вос 2) Фі о фі
Т Е мо 229а 284а 233с 284 Е Е
Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-6-метил-3-(4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо- піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 284а)
Суміш сполуки М'-гідроксіацетімідаміду (915 мг, 12,3 ммоль), 1-((5)-5-(трет-бутоксикарбоніл)- б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)-5-оксопіролідин-3-карбонової кислоти (сполука 229а, З г, 8,23 ммоль), ЕОСІ (2,37 г, 12,3 ммоль), ОІРЕА (10,6 г, 82,3 ммоль) і НОВТ (334 мг, 2,47 ммоль) в ОСЕ (20 мл) струшували при 80 "С протягом 16 г. Реакційну суміш промивали водою, органічну фазу сушили і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 284а у вигляді світло-коричневого масла. РХМС (МАН): 403.
Етап 2: Одержання (65)-6-метил-3-(4-(3З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-
М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 284)
Видалення Вос-захисту в кислих умовах і конденсацію 3 / феніл(З3,4,5- трифторфеніл)укарбаматом проводили аналогічно з одержанням сполуки прикладу 282, одержуючи сполуку прикладу 284 у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (МаН"): 476.
І"Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,66 (в, 1Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 5,05 (да, 9У-9,4, 16,9 Гц, 1Н), 4,98- 4,92 (т, 1Н), 4,51 (да, 9-40, 17,1 Гу, 1Н), 4,37-4,25 (т, 2Н), 4,23-4,05 (т, ЗН), 3,17-3,05 (т, 1Н), 3,00-2,87 (т, 1Н), 2,40 (5, 1,5Н), 2,39 (5, 1,5Н), 1,29-1,26 (т, ЗН).
Приклад 285: (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о) ою шт
М
Н
М- у- рат, й (ой Е
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о о о -М -М М реа боде ММ шк З ви у.
М 0. пк М» о М-оН МО
Вос цтон Вос й Вос 229с овБа 2855 (о) що (в) -М му
Боже 1) ТЕА/ОСМ М ми ----иинннн-Я Я Я С-ЛИЛ- о м б ОХ Е й о?чкн той 285с Е но Е Е 233с 285 Е
Етап 1: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-(М-гідроксикарбамімідоіл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6- метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 285а)
Суміш (65)-трет-бутил-3-(4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5- а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 229с, 300 мг, 869 мкмоль), гідроксиламіну гідрохлориду (60,4 мг, 869 мкмоль) і ОІРЕА (112 мг, 152 мкл, 869 мкмоль) в ЕН струшували при 80 С протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку 285а у вигляді білої твердої речовини (330 мг). РХМС (М.Н): 379.
Етап 2: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-М'-ацетил-М-гідроксикарбамімідоїіл)-2-оксопіролідин- 1-іл)-б-метил-б, 7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 28560)
Суміш оцтового ангідриду (108 мг, 1,06 ммоль) і (65)-трет-бутил-3-(4-(М- гідроксикарбамімідоїл)-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-б, 7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)- карбоксилату (сполука 285а, 200 мг, 529 мкмоль) в ДХМ (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку 28556 у вигляді безбарвного масла (200 мг). РХМС (МН): 421.
Етап З: Одержання (65)-трет-бутил-6б-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2- оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 285с)
Суміш (65)-трет-бутил-3-(4-М'-єацетил-М-гідроксикарбамімідоіл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6- метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 2856, 200 мг, 476 мкмоль) і піридину (5 мл) струшували при 110 "С протягом 25 г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку 285с у вигляді коричневого масла (200 мг). РХМС (МАН): 403.
Етап 4: Одержання (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-
М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 285)
Розчин (65)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2-оксопіролідин- 1-іл)- 6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 285с, 200 мг, 497 мкмоль) в 2,2,2- трифтороцтовій кислоті (З мл) і ДХМ (6 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували і одержаний осад розчиняли в ДМФА (3 мл), до якого потім додавали ОІРЕА (321 мг, 2,48 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (159 мг, 596 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 70 "С протягом 0,5 г, охолоджували до кімнатної
Зо температури і потім очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 285 у вигляді білої твердої речовини (120 мг). РХМС (МН): 476. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,66 (5, 0,5Н), 7,65 (5, 0,5Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 5,06 (ай, 9У-3,8, 17,1 Гц, 1Н), 4,96 (й, 9-6,3 Гу, 1Н), 4,51 (9, 917,1 Гу, 1Н), 4,36-4,21 (т, 2Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Н), 3,04 (ад, 9У-8,8, 16,6 Гц, 1Н), 2,93-2,82 (т, 1Н), 2,62 (0, 9-28 Гц, ЗН), 1,29-1,26 (т, ЗН).
Приклад 286: (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-І(5-«трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
ГФ) - М
М ш- «У.
М
Н
БАД ме Ге)
Е
Е
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
о о о й Гі бе вх вектори боже
МА оМ Е Е ж о З РРН,, ССІ, о 7. Н М" - -к
М г цМ В
НоМН2 Вос Н оо вхо 282а ЕЕ вва (в) що в) -м «то» беж 1) ТЕА/ОСМ Е Ге) : мя - З ЗР т 56 5 - -- с М во о-ї Ж Е в о7кн вай Вос 2) сг. Ге) і МО 2860 Е М о Е Е 233с 286 Е
Одержання трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксо-4-|(2,2,2- трифторацетил)аміно|карбамоїл|піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 286а)
Суміш 2,2,2-трифтороцтового ангідриду (167 мг, 793 мкмоль) і (65)-трет-бутил-3-(4- (гідразинкарбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)- карбоксилату (сполука 282а, 150 мг, 396 мкмоль) в ДХМ (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку 286а у вигляді білої твердої речовини (200 мг). РХМС (М.Н): 475
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(І5-«трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|піролідин- 1-іл|-
М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 286)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 282 за допомогою трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксо-4-|(2,2,2- трифторацетил)аміно|карбамоїл|піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 28ба) замість (65)-трет-бутил-3-(4-(2-формілгідразинкарбоніл)-2- оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 2825). Сполуку прикладу 286 одержували у вигляді білої твердої речовини (З мг). РХМС (М.Н): 530. "Н ЯМР (400МГц, Меор) б ррт 7,69 (в, 0,5Н), 7,65 (в, 0,5Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 5,12-5,00 (т, 1Н), 4,99-4,92 (т, 1Н), 4,56-4,46 (т, 1Н), 4,37-4,22 (т, 4Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 3,19-3,10 (т, 1Н), 3,09-2,99 (т, 1Н), 1,28 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 287: (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-І(5-«трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Ге) ех
М
-
У.
М
Н
Бе Х-
І о
Бо 0-
Е
Е
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
(в) -к (в) о но -М -к 1) ТЕА/ЛОСМ Бе 7, м-км Мт о М А '
НМ 7. щ М-- ОХ Е ї он м" ОМ | Е Е
МОН ! 2 Вос 2) Фі о Е Р
ШИ Ве у ще овва 287а 233с 287 ій
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(5-«трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|піролідин- 1-іл|-
М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 287)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 285 за допомогою 2,2,2-трифтороцтового ангідриду замість оцтового ангідриду. Сполуку прикладу 287 одержували у вигляді білої твердої речовини (100 мг). РХМС (Ман): 530. "Н ЯМР (400МГц,
Мео0б) б ррт 7,69 (5, 0,5Н), 7,65 (5, 0,5Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 5,06 (ай, 9У-12,4, 16,9 Гц, 1Н), 5,00- 4,94 (т, 1Н), 4,52 (да, 9-4,5, 17,1 Гу, 1Н), 4,39-4,27 (т, 2Н), 4,25-4,05 (т, ЗН), 3,18-3,06 (т, 1Н), 3,00-2,90 (т, 1Н), 1,29-1,26 (т, ЗН).
Приклад 288: (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
-еХх
М
М пшу- им М Н
Е У- ох / і М Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: г У- Е в- го: ; М хх т їй Й Ше п У рей пе ; о. пек У сі М
І ! чи - Нв В у ЩО з
М о М
Вас ос то2і сх, ач -М кі ря ух
І щ- НС БЕХ Г ІЇ х й рани І пн ни М -М в
І см М У -
КЕ що сер "Вас не о М рома Ж я о ит /й пи я я ди 288Ь з- Ок АМ 288 -ЖМ В
Ве
Одержання // трет-бутил-(65)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2886):
Сполуку 2886 одержували аналогічно з одержанням сполуки 67с за допомогою 2-хлор-5- фтор-піримідину замість 2-хлор-4--трифторметил)піридину. Сполуку 2886 одержували у вигляді білої твердої речовини (150 мг). РХМО (МН): 334. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 8,72 (й, уУ-0,6 Гц, 2Н), 8,18 (5, 1Н), 5,40 (а, 9-18,9 Гу, 1Н), 4,89 (а, У-5,5 Гц, 1Н), 4,65 (а, 9-18,7 Гц, 1Н), 4,34-4,25 (т, 1Н), 422-412 (т, 1Н), 1,55 (5, 9Н), 1,23 (9, 9-7,0 Гц, ЗН).
Одержання (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-б-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 288)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою трет-бутил-(65)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2885) замість трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1- іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 223Б6). Сполуку прикладу 288 одержували у вигляді білої твердої речовини (6 мг). РХМС (МН): 390. "Н ЯМР (400МГц, СОС») б ррт 8,63 (5, 2Н), 8,55 (й, 9У-6,3 Гу, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,68 (й, У-2,5 Гц, 2Н), 6,94 (5, 1Н), 6,64 (ї, у17,1 Гу, 1Н), 5,30 (а, 9-17,1 Гц, 1Н), 5,22-510 (т, 1Н), 4,95 (9, 917,1 Гу, 1Н), 4,47-4,35 (т, 1Н), 4,33-4, 23 (т, 1Н), 1,33 (9, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 289: (65)-6-метил-3-(5-(1-метилімідазол-2-іл)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (Ф) М
ХМ гу о 7
Н
М М з. а Е
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: - М о о -кК м о, "зо но МО о кн що 3 чу - ЧІ -- В зола М і М- Мо « Вос щі і; О00-- 2г8за 2890 289с
М М
6) - "М (ФІ -6О "М
ЖК. 1) ТЕА/ОСМ У. н
Е
Ід бу 2) є ча яд с; і о ро Бий Е 2894 Щі мо н 289 ЕЕ ЕК 233с
Одержання 1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-нітроетанолу (сполука 2896)
Суміш 1-метил-1Н-імідазол-2-карбальдегіду (1,1 г, 10 ммоль), барію гідроксиду (171 мг, 1 ммоль) і нітрометану (6,1 г, 100 ммоль) в воді (20 мл) струшували протягом 2 г при кімнатній температурі. Реакційну суміш три рази екстрагували за допомогою ЕТОАс (50 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг25О4 і концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку 2896 (1,5 г) у вигляді жовтої твердої речовини.
Одержання 5-(1-метилімідазол-2-іл)уоксазолідин-2-ону (сполука 289с)
Суміш 1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-нітроетанолу (сполука 289Б, 1,5 г, 8,76 ммоль), соляної кислоти (1,75 мл, 1М) і Ра/С (187 мг, 1,75 ммоль) в етанолі (20 мл) струшували при 507 протягом 16 г в атмосфері водню. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат
Зо концентрували. Осад розчиняли в ДХМ (20 мл), до якого повільно додавали триетиламін (887 мг, 8,76 ммоль) і трифосген (1,04 г, 3,51 ммоль) при кімнатній температурі. Після струшування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин реакційну суміш концентрували в вакуумі.
Одержаний осад очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, 10 95 МеоН в ЕОАСс), одержуючи сполуку 289с у вигляді жовтої твердої речовини (200 мг). РХМС (МН): 168.
Одержання (65)-6-метил-3-(5-(1-метилімідазол-2-іл)-2-оксо-оксазолідин-З-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 289)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 262 за допомогою 5-(1-метилімідазол-2-іл)уоксазолідин-2-ону (сполука 289с) замість (5)-3- гідроксипіролідин-2-ону. Сполуку прикладу 289 одержували у вигляді білої твердої речовини (83 мг). РХМС (МН): 476. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,75 (й, 9-4,0 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (т, 2Н), 7,25 (5, 1Н), 7,07 (в, 1Н), 6,05-6,00 (т, 1Н), 5,13 (аа, 9У-9,9, 16,68 Гу, 1Н), 5,06-4,95 (т, 1Н), 4,71- 4,53 (т, 2Н), 4,43-4,28 (т, 2Н), 4,22-4,13 (т, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 1,29-1,26 (т, ЗН).
Приклад 290: (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-тіазол-5-іл-піролідин- 1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о) ке
М н
М
С бо
М Е
М
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: - М о 1 о Ге! Кд М о що х МО» МН . в - Я оо--ко Ге тога о С С 2 п " см вх С 29ба 2900 о9дс гвоа
М
Ге) що х «У. 1) ТЕА/ОСМ о Кк м - НЦС ( "Я Я «- у уо Е М нН їй у о ж ши о ве у-м
М Х ро їй Їх о -
Е М (в) М Е 290е ос 290 Е Е
Одержання етил-3-(тіазол-5-іл)лакрилату (сполука 2906)
Суміш тіазол-5-карбальдегіду (1,13 г, 10 ммоль) і етил-2-(трифенілфосфораніліден)ацетату (3,48 г, 10 ммоль) в ТГФ (30 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом флеш- хроматографії (силікагель, від 20 95 до 30 95 ЕТОАсС в гексанах), одержуючи сполуку 2906 у вигляді безбарвного масла (1,8 г). РХМС (Ман): 184.
Одержання етил-4-нітро-3-(тіазол-5-іл)бутаноату (сполука 290с)
Суміш етил-3-(тіазол-5-іллуакрилату (сполука 2906, 0,91 г, 4,97 ммоль), ОВИ (1,51 г, 9,93 ммоль) і нітрометану (3,03 г, 49,7 ммоль) в ЕЮН (20 мл) струшували при 80 "С протягом 15 г.
Реакційну суміш концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом флеш- хроматографії (силікагель, від 10 95 до 3095 ЕАс в гексанах), одержуючи сполуку 290с у вигляді світло-жовтого масла (600 мг). РХМС (МН): 245.
Зо Одержання 4-тіазол-5-ілпіролідин-2-ону (сполука 2904)
Суміш етил-4-нітро-3-(тіазол-5-іл)бутаноату (366 мг, 1,5 ммоль), Ре (418 мг, 7,49 ммоль) і амонію хлориду (401 мг, 7,49 ммоль) в ЕН (10 мл)//воді (2 мл) струшували при 80 "С протягом 1 г. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, 10 95 МеоН в ДХМ), одержуючи сполуку 290а у вигляді світло-жовтого масла (150 мг). РХМСО (МН): 169.
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-тіазол-5-іл-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 290)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 262 за допомогою 4-тіазол-5-ілпіролідин-2-ону (сполука 2904) замість (5)-3-гідроксипіролідин-2-ону.
Сполуку прикладу 290 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (М.НУ): 477.
І"Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 8,97 (й, 9У-3,0 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,08 (ад, 9У-4,4, 16,9 Гу, 1Н), 4,98-4,92 (т, 1Н), 4,53 (да, 9-5,6, 16,9 Гц, 1Н), 4,36-4,23 (т, ЗН), 4,17 (а, 9-12,5 Гу, 1Н), 3,97-3,88 (т, 1Н), 3,09 (да, 9У-8,0, 17,1 Гу, 1Нн), 2,75 (аа, 9-72, 17,2 Гц, 1Н), 1,30-1,26 (т, ЗН).
Приклад 291: (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-тіазол-2-іл-піролідин- 1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М о сом : У
В
Е
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: -М о о ща Мо М Кх -Км
В; ше МН у й Я-- - т (е) е - й в- -е тора им Б фе 3- Вос хе Кл - - - --- -» га 2910 291с га
М
ГФ) ох я 1) ТГАОСМ о тк 8 у-о Й М н
Х о ж 2) в ре ук що МО ка ід; 291е 23Зс 2в1 м
Одержання 4-тіазол-2-ілпіролідин-2-ону (сполука 2914)
Сполуку 2914 одержували аналогічно з одержанням сполуки 2904 за допомогою тіазол-2- карбальдегіду замість тіазол-5-карбальдегіду. Сполуку 2914 одержували у вигляді світло- жовтого масла (150 мг). РХМС (МН): 169.
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-тіазол-2-іл-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 291)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 262 за допомогою 4-тіазол-2-ілпіролідин-2-ону (сполука 2914) замість (5)-3-гідроксипіролідин-2-ону.
Сполуку прикладу 291 одержували у вигляді білої твердої речовини (7 мг). РХМС (Ман): 477.
І"Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,81 (а, 9-3,0 Гц, 0,5Н), 7,79 (а, 9-3,0 Гц, 0,5Н), 7,66 (5, 0,5Н), 7,65 (5, 0,5Н), 7,58 (9, 923,6 Гц, 0,5Н), 7,56 (а, 93,6 Гц, 0,5Н), 7,36-7,23 (т, 2Н), 5,07 (аа, 9-25, 16,68 Гу, 1Н), 5,01-4,94 (т, 1Н), 4,53 (4, 9-21, 16,9 Гу, 1Н), 4,37-4,25 (т, ЗН), 4,20-4,13 (т, 1Н), 4,12-4,03 (т, 1Н), 3,12 (да, 9-8,8, 17,1 Гц, 1Н), 2,97-2,87 (т, 1Н), 1,29-1,26 (т, ЗН).
Приклад 292:
Зо (65)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(9) с
М
Ки. що Мн у-м і) де
Е Е
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 292)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 1,3-оксазинан-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5-трифтор- феніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилІкарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 292 одержували у вигляді білої твердої речовини (25 мгГг).
РХМС (МНУ): 410. "Н ЯМР (400МГцу, МеОб) б ррт 7,64 (5, 1Н), 7,33-7,27 (т, 2Н), 5,02-4,92 (т, 2Н), 4,51-4,39 (т, ЗН), 4,35-4,24 (т, 1Н), 4,16 (ай, 9-1,0, 12,68 Гу, 1Н), 3,84-3,66 (т, 2Н), 2,23 (ад, у-5,8 Гц, 2Н), 1,26 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 293: (65)-6-метил-3-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о 00ех
М я що Мн у-- (Ф) де
Е Е
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 293)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою гексагідропіримідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5-трифтор- феніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилІкарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 293 одержували у вигляді білої твердої речовини (7 мгГг).
РХМС (МНУ): 409. "Н ЯМР (400МГЦц, Меоб) б ррт 7,55 (в, 1Н), 7,34-7,28 (т, 2Н), 5,01-4,91 (т, 2Н), 4,44 (й, 90-16,6 Гц, 1Н), 4,32-4,23 (т, 1Н), 4,18-4,09 (т, 1Н), 3,68 (І, 9У-5,68 Гу, 2Н), 3,40 (ї, 95,6 Гц, 2Н), 2,10 (4, 9-5,8 Гц, 2Н), 1,26 (а, 9-7,0 Гу, ЗН).
Приклад 294: (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о ех
АХ маше у-м (Ф) де
Е Е
Одержання (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 294)
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 5,5-диметил-1,3-оксазинан-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5- трифтор-феніл)карбамату (сполука 2336с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 294 одержували у вигляді білої твердої речовини (16 мг). РХМС (МаН"): 438. "Н ЯМР (400МГц, Меобр) б ррт 7,61 (5, 1Н), 7,32-7 24А(т, 2Н), 5,00-4,93 (т, 2Н), 4,42 (й, 9-16,8 Гц, 1), 4,30 (да, 9-44, 12,4 Гц, 1Н), 4,21-4,10 (т, ЗН), 3,54-3,44 (т, 2Н), 1,26 (9, 97,0 Гу, ЗН), 1,21 (5, ЗН), 1,20 (5, ЗН).
Приклад 295
(65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о шо
М во,
М н у-ч
Ге) (9) / сі
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М. ах о М І нок фі - М М - М (Ф)
М м НО/ЕА о 7 м 3 сн З М НМ . З Щ --
Е й Ї Й го
Вос о Вос Е он / о сі 247а 295а осМм а 295
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 295а)
До розчину трет-бутил-(65)-3-(4-(«гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 247а, 50 мг, 0,143 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали Ман (8,3 мг, 0,215 ммоль, 60 95) і потім СНзі (40,6 мг, 0,286 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 48 г. Потім реакцію гасили НО і екстрагували за допомогою ЕТОАс (20 мл). Органічну фазу сушили над Ма»5О4 і потім концентрували, одержуючи неочищену сполуку 295а, яку використовували на наступному етапі без додаткового очищення. РХМС (МН): 365.
Етап 2: Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|- б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 295)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою трет-бутил-(65)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 295а) замість трет-бутил-(65)-3-(3,6-діоксо- 4,7,8,ва-тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксилату (сполука 2461). Сполуку прикладу 295 одержували у вигляді білої твердої речовини (8 мг). РХМС (МАН): 436. "НЯМР: (400МГц, ДМСО-сдв) б ррт 8,95 (й, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,73 (да, 9-24, 6,9 Гц, 1Н), 7,60 (9, 92,3 Гу, 1Н), 7,42 (а, 9-88 Гц, 1Н), 7,37-7,28 (т, 1Н), 4,97 (ад, 9-2,4, 17,2 Гц, 1Н), 4,91-4,81 (т, 1Н), 4,36 (аа, 9-5,5, 17,1 Гц, 1Н), 4,23-4,16 (т, 1Н), 4,14- 4,07 (т, 1Н), 3,91-3,75 (т, 1Н), 3,56-3,44 (т, 1Н), 3,40 (да, 9У-4,0, 6,5 Гц, 2Н), 3,29 (а, 9-2,3 Гц,
ЗН), 2,81-2,65 (т, 2Н), 2,20 (да, 9-6,7, 16,9 Гу, 1Н), 1,14 (а, 9-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 296 (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (о) 2
М ш-
М у
М н ук
Ге! о)
СІ
Е
Коо)
Одержання // (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2- іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 296)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою 8-окса-2-азаспіроІ(4.5|декан-З3-ону замість 1,2,4,7,8,ва-гексагідропіроло|1,2- а|піразин-3,6-діону (сполука 246е). Сполуку прикладу 296 одержували у вигляді білої твердої речовини (24,3 мг). РХМС: (М.-НУ): 462. "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-да4) б ррт 7,62 (5, 1Н), 7,59 (ад, 9-2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,32 (аа4а, 9У-2,8, 4,1, 9,0 Гц, 1Н), 7,19-7,12 (т, 1Н), 5,05-4,91 (т, 2Н), 4,48 (9, 917,1 Гу, 1Н), 4,28 (аа, 9У-4,5, 12,7 Гц, 1Н), 4,19-4,09 (т, 1Н), 3,79-3,67 (т, 6Н), 2,54 (5, 2Н), 1,63-1,70 (т, 4Н), 1,26 (а, 9-68 Гу, ЗН).
Приклад 297 (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3З-метил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (6) -М
М шт -ОИО»
Мн у-м в)
СІ
Е
Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-метил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 297)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою З-метилпіролідин-2-ону замість 1,2,4,7,8,ва-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-3,6- діону (сполука 246е). Сполуку прикладу 297 одержували у вигляді білої твердої речовини (28,7 мг). РХМС (МН): 406. "Н ЯМР (400МГц, ДМСоО-ав) б ррт 8,95 (а, 9-48 Гц, 1Н), 7,74 (да, 9У-1,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,62 (й, 2-2,3 Гц, 1Н), 7,46-7,39 (т, 1Н), 7,35-7,28 (т, 1Н), 4,99 (ад, 9-9,5, 171 Гц, 1Н), 4,90-4,81 (т, 1Н), 4,44-4,34 (т, 2Н), 4,25-4,16 (т, 1Н), 4,15-4,07 (т, 1Н), 3,77-3,68 (т, 1Н), 3,68-3,60 (т, 1Н), 2,38-2,28 (т, 1Н), 1,79-1,67 (т, 1Н), 1,23-1,08 (т, 6Н).
Приклад 298 (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-«гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о); -М
М щш-- ва. Я
М нн у-м он о (Фі
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
о -М () саке о а здо НСУЕА оо. тв8сї оо. зроо-я- яке М - 6 6ю( ШВРт5 - 2 26 М
М Н Н он Вос он отв5 247а 2984 2980
М. Кк охо Фі М Мн ТВАБ/ТНЕ о -М й
Е Уу-м ? У нн о Е отв5 о но сі 29вс й 78
Етап 1: Одержання 4-(гідроксиметил)-1-(65)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразин-3-іл|піролідин-2-ону (сполука 298а)
Розчин / трет-бутил-(65)-3-(4-(гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 247а, 400,0 мг, 1,14 ммоль) в НСІ/ЕЮАс (5,0 мл, 1М) струшували при 25 "С протягом 1 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку 298а (500 мг), яку використовували безпосередньо на наступному етапу без додаткового очищення.
Етап 2: Одержання 4-трет-бутил(диметил)силіл|оксиметилі|-1-(65)-6-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл|піролідин-2-ону (сполука 29860)
До розчину /4-(гідроксиметил)-1-(65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло(1,5-а|піразин-3- іл|Іпіролідин-2-ону (сполука 298а, 100,0 мг, 0,35 ммоль) в ДХМ (15 мл) додавали імідазол (142,97 мг 2,1 ммоль) і ТВЗСІ (79,53 мг, 0,53 ммоль) в атмосфері М», потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г. Реакційну суміш розділяли між НгО (30 мл) і ЕЮАс (50 мл). Органічну фазу відділяли і концентрували. Одержаний осад очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (ДХМ: Меоне- від 50:1 до 10:1), одержуючи сполуку 2986 (100,0 мг). РХМС (МН): 365.
Етап 3: Одержання (65)-3-І(4-Цгтрет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-2-оксо-піролідин- 1-іл|-М- (З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (сполука 298с)
До розчину 4-Цтрет-бутилідиметил)силіл|оксиметилі-1-(65)-6-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл|Іпіролідин-2-ону (сполука 298р, 100,0 мг, 0,28 ммоль) в
ДХМ (5,0 мл) додавали ПІРЕА (108,36 мг 0,84 ммоль) і 2-хлор-1-фтор-4-ізоціанато-бензол (58,33 мг 0,34 ммоль) при 0 "С, потім реакцію струшували при кімнатній температурі протягом 12 г.
Реакційну суміш розділяли між НгО (20 мл) і ДХМ (20 мл). Органічну фазу відділяли і концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку 298с (110 мг). РХМСО (МН): 536.
Етап 4: Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-«гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|- б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 298)
До розчину (65)-3-І4-Ц(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-2-оксо-піролідин- 1-іл|-М-(З-хлор-
Зо 4-фтор-феніл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 298с, 110,0 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) додавали розчин ТВАЕ в ТГФ (0,32 мл, 0,32 ммоль).
Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г, потім розводили ЕОАс і промивали насиченим сольовим розчином. Органічний шар концентрували і осад очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (ДХМ: Меон- від 100:1 до 60:11), одержуючи сполуку прикладу 298 (25 мг). РХМС (МН): 422. "Н ЯМР (400МГц, МеонН) 5 ррт 7,69-7,57 (т, 2Н), 7,34 (Ід, 93,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,21-7,14 (т, 1Н), 5,03 (а9, 9У-2,3, 16,8 Гц, 1Н), 5,00-4,94 (т, 1Н), 4,51 (9, 9-16,68 Гц, 1Н), 4,30 (ай, 9-44, 12,7 Гц, 1Н), 4,19-4,13 (т, 1Н), 3,96 (19, У-8,9, 131 Гц, 1Н), 3,74-3,61 (т, ЗН), 2,79-2,63 (т, 2Н), 2,45-2,37 (т, 1Н), 1,32-1,23 (т, ЗН).
Приклад 299 (65)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М шт у у-м ша / Е
Е Е
Одержання (65)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 297)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість З3-(трифторметил)аніліну і трет-бутил-(65)-3-|(4- (метоксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 295а) замість трет-бутил-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5--карбоксилату (сполука 11а). Сполуку прикладу 299 одержували у вигляді білої твердої речовини (10,5 мг). РХМС: (МН): 438. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,63 (в, МН), 7,34-7,21 (т, 2Н), 5,03 (0, 9-16,9 Гц, 1Н), 4,99-4,94 (т, 1Н), 4,49 (да, 9-1,8, 16,9 Гц, 1Н), 4,35-4,25 (т, 1Н), 4,16 (а9, 91,1, 12,7 Гц, 1Н), 3,96 (ааа, У-8,2, 9,7, 15,6 Гц, 1Н), 3,71-3,61 (т, 1Н), 3,54- 3,46 (т, 2Н), 3,41 (й, 9-1,1 Гу, ЗН), 2,90-2,78 (т, 1Н), 2,74-2,64 (т, 1Н), 2,40 (аа, 9-6,3, 17,2 Гц, 1Н), 1,27 (а, 9-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 300 (65)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(2-(трифторметил)-4-піридилі/-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М п а у-м /.
Х М Е
До суміші 2-(трифторметил)піридин-4-аміну (29,7 мг, 0,18 ммоль) і піридину (66,4 мг, 0,83 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) додавали фенілхлороформіат (28,6 мг, 0,18 ммоль) в атмосфері М2 при 0 "С. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г, потім концентрували.
До одержаного осаду додавали ДМФА (2,5 мл), трет-бутил-(65)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксо- піролідин-1-іл|-б-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилат (сполука 295а, 50,0 мг, 0,166 ммоль) і ОРІЕА (0,2 мл), і реакційну суміш струшували при 100 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 300 у вигляді білої твердої речовини (27,6 мг). РХМС: (М--НУ): 453. "Н ЯМР (400МГЦц, МеОнН) 5 ррт 8,49 (й, 9-5,6 Гц, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,76 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 5,10 (а, 9-16,9 Гу, 1Н), 5,05- 4,96 (т, 1Н), 4,54 (да, 9-2,3, 17,0 Гу, 1Н), 4,33 (ай, 9-24, 12,68 Гц, 1Н), 4,17 (а, 9-12,7 Гу, 1Н), 3,96 (ада, 9-82, 9,7, 14,8 Гу, 1Н), 3,66 (ааа, 9У-5,5, 9,8, 13,3 Гу, 1Н), 3,56-3,47 (т, 2Н), 3,41 (а, 9-1,3 Гц, ЗН), 2,91-2,79 (т, 1Н), 2,75-2,65 (т, 1Н), 2,41 (ад, 9-61, 17,2 Гц, 1), 1,30 (а, 9-68 Гц,
ЗН).
Приклад 301 (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-оксо-3,За, б,ба-тетрагідро-1 Н-фурої|3,4-с|пірол-5- іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М, шт
ОЗ
М о ум (в)
СІ
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (с) (о) бос 5 баг» м НСІЕА МН о о (в (в) зЗ01а 016 зЗ01с зна
ММ ли Ге) і -М 7 ще -лИ о зола Кл, КО
М М
Ве і о й о -й о
Вос о сі 102а 301е 301
Е
Одержання трет-бутил-1,3,3а, 4,6,ба-гексагідрофурої|3,4-с|Іпірол-5-карбоксилату (сполука 5 ЗО1Б)
До розчину 3,За, 4,5,6,ба-гексагідро-1 Н-фуро|3,4-с|Іпіролу З01а (298,1 мг, 2,0 ммоль) і ЕїзМ (607,2 мг, 6,0 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) додавали ВосгО (481,0 мг, 2,2 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г ії потім промивали водою (10 мл).
Органічну фазу концентрували, одержуючи сполуку 30156 у вигляді безбарвного масла (400 мг).
РХМС (М.Н): 338
Одержання трет-бутил-4-оксо-3,3За, б,ба-тетрагідро-1Н-фурої|3,4-с|Іпірол-5-карбоксилату (сполука З01с)
До розчину трет-бутил-1,3,3а, 4,6,ба-гексагідрофуроїЇ3,4-с|Іпірол-5-карбоксилату (сполука
ЗО16р, 400,0 мг, 1,88 ммоль) в ЕІОАс (6,0 мл) додавали МаїОа (1,9 г, 8,8 ммоль) в НгО (20 мл) і
Ви» (75,6 мг, 0,564 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 24 г. Органічну фазу відділяли і водну фазу екстрагували за допомогою етилацетату (20 мл).
Органічну фазу обробляли ізопропіловим спиртом (2,0 мл) і потім промивали насиченим сольовим розчином і концентрували, одержуючи сполуку З01с у вигляді безбарвного масла (400 мг). РХМСО (М--НУ): 228
Одержання 1,3,3За, 5,6,ба-гексагідрофурої|3,4-с|пірол-4-ону (сполука 3014)
Суміш трет-бутил-4-оксо-3,За, б,ба-тетрагідро-1Н-фуро|3,4-с|Іпірол-5-карбоксилату (сполука
ЗО1с, 400,0 мг, 1,76 ммоль) в НСІ/ЕТОАс (5,0 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували, одержуючи сполуку 3014 у вигляді безбарвного масла (218 мг). РХМС (М.Н): 128.
Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-оксо-3,За, б,ба-тетрагідро-1 Н- фуро!ї3,4-с|пірол-5-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 301)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою 1,3,За, 5,6,ба-гексагідрофуроїЗ3,4-с|Іпірол-4-ону (сполука 3014) замість 1,2,4,7,8,в8а- гексагідропіроло|1,2-а|піразин-3,6-діону (сполука 246бе). Сполуку прикладу 301 одержували у
Зо вигляді білої твердої речовини (16 мг). РХМС (М--НУ): 434. "Н ЯМР (ЗО0МГц, МеОб) б ррт 7,80 (5, 1Н), 7,62-7,58 (т, 1Н), 7,34-7,31 (т, 1Н), 7,18-7,12 (т, 1Н), 5,07-4,92 (т, 2Н), 4,75-4,71 (т, 1Н), 4,53-4,49 (т, 1Н), 4,32-4,16 (т, 4Н), 3,92-3,80 (т, ЗН), 3,67-3,61 (т, 1Н), 3,20-3,16 (т, 1Н), 1,27 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 302
(65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-етил-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М,
У у, у-м )
СІ
Е
Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-етил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 302)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою 4-етилпіролідин-2-ону замість 1,2,4,7,8,ва-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-3,6-діону (сполука 246бе). Сполуку прикладу 302 одержували у вигляді білої твердої речовини (27 мг").
РХМС (МН): 420,0. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,66-7,56 (т, 2Н), 7,36-7,30 (т, 1Н), 7,16 (ї, 1Н), 5,06-4,98 (т, 1Н), 4,98-4,92 (т, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,34-4,24 (т, 1Н), 4,20-4,11 (т, 1Н), 3,93 (ад, 9У-8,0, 9,6, 14,4 Гц, 1Нн), 3,53 (аа, 9У-6,9, 9,6, 13,2 Гу, 1Н), 2,68 (да, 9У-8,7, 16,8 Гц, 1Н), 2,56- 2,44 (т, 1Н), 2,33-2,22 (т, 1Н), 1,67-1,55 (т, 2Н), 1,28-1,24 (т, ЗН), 1,01 (І, 9-7 4 Гц, ЗН).
Приклад 303 (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(8-оксо-2-окса-7-азаспіро|4.4|Інонан-7-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М,
ШО
М у ди
Уу-Мм
Ге) (в) (ФІ
Е
Одержання сполуки прикладу ЗОЗ
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою 4-2-окса-7-азаспіро|4.4|нонану замість 1,2,4,7,8,ва-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-
З,б-діону (сполука 24бе). Сполуку прикладу 303 одержували у вигляді коричневої твердої речовини (8 мг). РХМС: (М.Н): 448. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) 5 ррт 7,65 (5, 1Н), 7,62 (ай, 9У-2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (т, 1Н), 7,18 (Її, 99,0 Гу, 1Н), 5,04 (аа, 9У-4,3, 17,1 Гц, 1Н), 4,52 (ад, О-9,5, 16,8 Гу, 1Н), 4,30 (ай, 9У-4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,16 (й, 9-12,8 Гу, 1Н), 3,97 (Її, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,84 (аа, 9дЕ3,1, 7,4 Гу, 2Н), 3,73 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 3,37 (5, 2Н), 2,67 (5, 2Н), 2,20-2,09 (т, 2Н), 1,32-1,25 (т,
ЗН).
Приклад 304 (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-метилсульфоніл-2-оксо-піролідин-1-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М шт с у
Мн - 550 х- шк; (о
Е
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
? М вн Я гм шов ви» з о М з» о ман, сн.
М 5 Вос М З» но Вос - не Вос 2326 з04а Зодь
М
М 9 гм 9 См Т-СРВА З КУ НОУЕА «У. в "Вос -яго Вос с м о75, о Су»
Зо4с зола Е є Ї з04 Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-бензоїлсульфаніл-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука З04а)
До розчину РРИз (290,8 мг, 1,11 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) додавали ОЕАО (193,1 мг, 1,11 ммоль) при 0 "С в атмосфері М», і реакційну суміш струшували при 0 "С протягом 10 хвилин, потім додавали трет-бутил-(65)-3-(4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилат (сполука 2325, 250,0 мг, 0,74 ммоль) і бензолкарботіо 5- кислоту (204,2 мг, 1,48 ммоль). Реакційну суміш струшували протягом 24 г при кімнатній температурі і потім очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку З04а у вигляді білої твердої речовини (200 мг). РХМС (М.Н): 457
Етап 2: Одержання трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксо-4-сульфаніл-піролідин-1-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 30460)
До розчину трет-бутил-(65)-3-(4-бензоїлсульфаніл-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 304а, 100,0 мг, 0,22 ммоль) в МеОоНн (2,0 мл) додавали метиламін (4,40 мл, 1М в ТГФ) при кімнатній температурі в атмосфері Му, і реакційну суміш струшували при тій ж самій самій температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували, одержуючи неочищену сполуку 30465 у вигляді білої твердої речовини (100 мг).
РХМС: (МАН): 353.
Етап 3: Одержання трет-бутил-(65)-6-метил-3-(4-метилсульфаніл-2-оксо-піролідин-1-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука ЗО04с)
До розчину трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксо-4-сульфаніл-піролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 3046, 100,0 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) при 0 "С в атмосфері Мо додавали Ман (56,0 мг, 1,4 ммоль) і потім СНзі (397,6 мг, 2,8 ммоль). Потім реакційну суміш залишали струшуватися при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 304с у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (М.Н): 367.
Етап 4: Одержання трет-бутил-(65)-6-метил-3-(4-метилсульфоніл-2-оксо-піролідин-1-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 304а)
До розчину трет-бутил-(65)-6-метил-3-(4-метилсульфаніл-2-оксо-піролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-
Зо 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука З04с, 30,0 мг, 0,081 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали т-СРВА (17,4 мг, 0,081 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г і потім промивали водним розчином натрію сульфіту. Органічну фазу сушили над Маг505 і концентрували, одержуючи неочищену сполуку 3044 у вигляді білої твердої речовини (24 мг). РХМС (М.Н): 399.
Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-метилсульфоніл-2-оксо-піролідин-1- іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 304)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою трет-бутил-(65)-6-метил-3-(4-метилсульфоніл-2-оксо-піролідин-1-іл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 3044) замість трет-бутил-(65)-3-(3,6-діоксо- 4,7,8,ва-тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксилату (сполука 2461). Сполуку прикладу 304 одержували у вигляді білої твердої речовини (З мг). РХМС (МАН): 470. "Н ЯМР (З00МГц, МеОб) б ррт 7,66 (5, 1Н), 7,64-7,59 (т, 1Н), 7,38-7,29 (т, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 5,09-4,98 (т, 2Н), 4,56-4,42 (т, 1Н), 4,34-4,11 (т, 5Н), 3,09 (а,
У1,1 Гц, 5Н), 1,29-1,24 (т, ЗН)
Приклад 305
(65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-гідрокси-2-оксо-1-піперидил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(в; ке шт
СО
М но ук о сі
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Н
М. ДО 2" в. ше НОСЕА Ї ду
М с с он М- М ст сини ше авош ШО,
М м" "ЕМ, ТВ5СІ вто Н
Вос Вос ЗоБЬ 1ога зоБа о 0-х Й ом осМ щу; мий
М бу но у
СІ М Нн М чи вто Уу-м М-К
Е Ге) Ге) М сі
ЗОБс 305 Се
Е
Е
Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-гідрокси-2-оксо-1-піперидил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука З05а)
Сполуку З05а одержували аналогічно з одержанням сполуки 246ї за допомогою 4- гідроксипіперидин-2-ону замість 1,2,4,7,8,8а-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-3,б-діону (сполука 246є). Сполуку З05а одержували у вигляді білої твердої речовини (270 мг). РХМС (М.--Н"): 351.
Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-гідрокси-2-оксо-1-піперидил)-6-метил-б6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 305)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 298 за допомогою трет-бутил-(65)-3-(4-гідрокси-2-оксо-1-піперидил)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука З05а) замість 4-(гідроксиметил)-1-(65)-6-метил- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл|Іпіролідин-2-ону (сполука 29ва). Сполуку прикладу 305 одержували у вигляді білої твердої речовини (8,7 мг). РХМС (М--НУ): 422. "Н ЯМР (400 МГц,
Меоб) б ррт 7,88 (й, 9У-4,52 Гц, 1Н), 7,64 (да, 9У-6,52, 1,76 Гц, 1Н), 7,32-7,39 (т, 1Н), 7,17 (ї, 929,03 Гц, 1Н), 4,98-5,00 (т, 2Н), 4,20-4,46 (т, 4Н), 3,82-4,00 (т, 1Н), 3,61-3,77 (т, 1Н), 2,83 (а, 3-17,69, 4,83 Гц, 1Н), 2,53 (аї, 9У-17,57, 4,27 Гц, 1Н), 1,97-2,25 (т, 2Н), 1,29 (а, У-6,78 Гц, ЗН).
Приклад 306 (65)-6-метил-3-(4--«метилсульфонілметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (в 2
М св, у
Мн о у-х / Е й й 2) трифосген 3,4,5-трифторанилин
2) трифосген 3,4,5-трифторанилин 2) трифосген 3,4,5-трифторанилин
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: і) М о М щ що М сом М, Мазожме ра у я ЦНОЖА Аа у -К н ле ДВ М Па о ФО М КЕ и У-я « ше д боє 2)трифостен о о
В Воє й С рі 2538 ода 34 5- зов - Й «Я, Е Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-6-метил-3-(4-(метилсульфонілметил)-2-оксо-піролідин-1- іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука З0ба)
До розчину трет-бутил-(65)-3-(4-(бромметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 2530, 50,0 мг, 0,12 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) додавали СНзб5О»Ма (18,54 мг, 0,18 ммоль), потім реакцію струшували при 110 "С протягом 12 г.
Реакційну суміш концентрували і неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку ЗОба (30,0 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.Н): 413.
Етап 2: Одержання (65)-6-метил-3-(4-(метилсульфонілметил)-2-оксо-піролідин-1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 306)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість 3-(трифторметил)аніліну і трет-бутил-(65)-6-метил- 3-(4-(метилсульфонілметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука З0ба) замість трет-бутил-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5--карбоксилату (сполука 11а). Сполуку прикладу 306 одержували у вигляді білої твердої речовини (7 мг). РХМС (МН): 486. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,15 (Б. 5., 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,58 (90, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,43 (да, 9У-6,5, 10,68 Гц, 1Н), 4,97 (ад, 9У-11,3, 17,1 Гу, 1Н), 4,85 (г. 5., 1Н), 4,41-4,31 (т, 1Н), 4,25-4,08 (т, 2Н), 3,99-3,84 (т, 1Н), 3,71-3,58 (т, 1Н), 3,47-3,43 (т, 1Н), 3,21-3,13 (т, 2Н), 3,10-2,88 (т, ЗН), 2,65 (ад, 9У-8,7, 16,7 Гц, 1Н), 2,45-2,33 (т, 1Н), 1,22-0,99 (т, ЗН).
Приклад 307 (65)-6-метил-3-(4-((метил(метилсульфоніл)аміно|метил|-2-оксо-піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М, ш-
М у у-м
В в Е ро
Е Е
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М о - ; о Сак - уче Ди МС КИ, рає | рака при мес х і чу х с і хм зе ЧІ -фК /х ває Мам» / й Ває г Вос он я Мн. зата зо7а зт (о! стем о о му
А ем А Па ТЬНСГЗБЕА Сех дя ї т, Ме! ман І ло ж Мо р то ї 1 -- Й 7- ц 1 2) трифостен чн. ох о. Мн рою їх 345 Овод У й й ло ши і
Е ї
Зоте зата в й
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4--азидометил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 307а)
До розчину трет-бутил-(65)-3-(4-(гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 247а, 300,0 мг, 0,86 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали ТЕА (260,58 мг, 2,58 ммоль) і М5СїІ (117,37 мг 1,03 ммоль). Після струшування при кімнатній температурі протягом 6 г реакційну суміш концентрували. Одержаний осад розчиняли в ДМФА (5,0 мл), до якого додавали МаМ»з (46,15 мг 0,71 ммоль). Потім реакційну суміш струшували при 120 "С протягом 12 г і концентрували, потім неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 307а у вигляді білої твердої речовини (150 мг). РХМСО (Ману): 376.
Етап 2: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-(амінометил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 3070)
До розчину трет-бутил-(65)-3-(4-«азидометил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 307а, 150,0 мг, 0,4 ммоль) в МеОоНнН/ІГ Фф (15 мл, м/у-1:1) додавали 10 95 Ра/сС (20 мг). Реакційну суміш струшували в атмосфері Нг при тиску 30 розі при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували, одержуючи неочищений продукт (60,0 мг), який використовували безпосередньо на наступному етапі без додаткового очищення. РХМС (МН): 350.
Етап 3: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-(метансульфонамідометил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 307с)
Суміш трет-бутил-(65)-3-(4-(амінометил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-6б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 307р, 20,0 мг, 0,05 ммоль), ТЕА (10,1 мг, 0,1 ммоль) і М5СІ (9,1 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (5 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 12 т. Реакційну суміш концентрували, одержуючи неочищений продукт (35,0 мг), який використовували безпосередньо на наступному етапі без додаткового очищення. РХМС (Ман): 428.
Етап 4: Одержання трет-бутил-(65)-6-метил-3-(4-(метил(метилсульфоніл)аміно|метилі/-2- оксо-піролідин-1-іл|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 3074)
Зо До розчину трет-бутил-(65)-3-(4--(метансульфонамідометил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука З307с, 30,0 мг, 0,07 ммоль) в
ДМФА (5,0 мл) повільно додавали Ман (5,04 мг 0,21 ммоль) і потім Меї (15,61 мг, 0,11 ммоль).
Після струшування при кімнатній температурі протягом 12 г реакційну суміш переливали в НгО (30 мл) ії ЕЮАс (30 мл). Органічну фазу відділяли і концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт (31 мг).
Етап 5: Одержання (65)-6-метил-3-(4-І((юметил(метилсульфоніл)аміно|метил|-2-оксо- піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 307)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою трет-бутил-(65)-6-метил-3-(4-(метил(метилсульфоніл)аміно|метил|-2-оксо- піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 3074) замість трет-бутил-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 11а).
Сполуку прикладу 307 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (М.Н): 515.
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав6) бррт 9,14 (ру. 5., 1Н), 7,60 (5, 0,5Н), 7,58 (5, 0,5Н), 7,51-7,32 (т, 2Н),
4,97 (й, 9-17,3 Гц, 1Н), 4,84 (а, У-5,0 Гц, 1Н), 4,36 (ай, 9-4,0, 17,1 Гц, 1Н), 4,24-4,17 (т, 1Н), 4,15- 4,09 (т, 1Н), 3,92-3,78 (т, 1Н), 3,57-3,48 (т, 1Н), 3,25-3,15 (т, 1Н), 3,07 (ад, 9-6,8, 13,3 Гц, 1Н), 2,98-2,87 (т, ЗН), 2,80 (5, ЗН), 2,59 (ада, 9У-3,5, 8,68, 16,68 Гц, 1Н), 2,25-2,15 (т, 1Н), 2,10-2,01 (т, 1Н), 1,20-1,00 (т, ЗН).
Приклад 308: (65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М. о
Я вн - й Е й ІФ
Ге) Е
М Е
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М и М. и ли ше Ин ту / д- М. 27 -- Мо
Км о -кж ооо - ж й й -ж ре по о тк о (9
І м їз
Кк (о) (в) 102а ЗОва ово
М. У КУ м з 7 р о тр ит лк о- ут - М (9) Нам (Ф)
М п Мі -ЬаО- о, (Ф) о о» о 9 о м
М Н
(в)
Зовс Зова Зове
ММ Ко КУ г І Н
КОМ М Е
(о) (9) Ге! Е
Н М й
ЗОВ 308
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-3-(1-гідрокси-2-метокси-1-метил-2-оксо-етил)-6-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука ЗОва)
До розчину трет-бутил-(65)-3-йодо-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 1024, 500 мг, 1,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали ізопропілмагнію хлорид (1,4 мл, 2,76 ммоль, 2,0 М в ТГФ) при -10"С в атмосфері М». Реакційну суміш струшували при 0 "С протягом 1 г, потім додавали метил-2-оксопропаноат (281 мг, 2,76 ммоль).
Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і потім гасили водою (10 мл). Одержану суміш піддавали препаративній ВЕРХ, одержуючи сполуку З0Ова у вигляді жовтого масла (260 мг).
Етап 2: Одержання трет-бутил-(65)-3-(1-метоксикарбонілвініл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 3085)
До розчину трет-бутил-(65)-3-(1-гідрокси-2-метокси-1-метил-2-оксо-етил)-б-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука ЗОва, 260 мг, 0,77 ммоль) і ЕВМ (1,55 г, 15,32 ммоль) в ДХМ (8 мл) додавали метансульфонілхлорид (1,66 г, 18,9 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г ї потім гасили водою (8 мл). Одержану суміш очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 3080 у вигляді жовтого масла (210 мг).
Етап 3: Одержання трет-бутил-(65)-3-(1-метоксикарбоніл-З-нітро-пропіл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука ЗО8с)
До розчину трет-бутил-(65)-3-(1-метоксикарбонілвініл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 3086, 150 мг, 0,47 ммоль) в ТГФф (2 мл) додавали нітрометан (4 мл) і ОВИ (7 мг, 0,047 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 4 г і потім очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку ЗО8с у вигляді жовтого масла (140 мг).
Етап 4: Одержання трет-бутил-(65)-3-(3-аміно-1-метоксикарбоніл-пропіл)-б6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука З08а)
До суміші / трет-бутил-(65)-3-(1-метоксикарбоніл-З-нітро-пропіл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука ЗО8вс, 140 мг, 0,35 ммоль) і МНАСІ (56 мг, 1,06 ммоль) в ЕЮН/Н2гО (10 мл/3 мл) додавали Ге (79 мг, 1,41 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С в умовах струшування протягом 4 г. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку 3080, яку використовували на наступному етапі без додаткового очищення.
Етап (5: Одержання // трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-3-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 3086)
Суспензію неочищеного трет-бутил-(65)-3-(3-аміно-1-метоксикарбоніл-пропіл)-6-метил-б6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 3084, 124 мг, 0,35 ммоль) в толуолі (10 мл) струшували при 100-110 "С протягом 12 г. Одержану суміш концентрували в вакуумі і осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку З08е у вигляді жовтого масла (14 му).
Етап 6: Одержання 3-((65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл|Іпіролідин-2- ону (сполука ЗОВІ)
Суміш трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5--карбоксилату (сполука 3086, 7 мг, 0,022 ммоль) в розчині НСІ в ЕЮАс (3 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи сполуку ЗО8Ї у вигляді жовтого масла (5 мг), яке використовували на наступному етапі без додаткового очищення.
Етап 7: Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 308)
Зо До суміші 3-(65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл|піролідин-2-ону (сполука ЗО81, 5 мг, 0,021 ммоль) і феніл-М-(3,4,5-трифторфеніл)карбамату (6 мг, 0,021 ммоль) в
ДМФА (2 мл) додавали ЕМ (б мг, 0,063 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г і потім концентрували в вакуумі Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 308 у вигляді білої твердої речовини (5 мг).
РХМС (М.-НУ): 394. "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) б ррт 8,53 (Брг. 5., 1Н), 7,50 (в, 1Н), 7,22-7,39 (т, 2Н), 5,01-5,23 (т, 2Н), 4,50 (а, 1Н), 4,23-4,36 (т, 1Н), 4,11-4,20 (т, 1Н), 3,63-3,73 (т, 1Н), 3,41- 3,56 (т, 2Н), 2,55-2,65 (т, 1Н), 2,27 (а, 1Н), 1,17-1,34 (т, ЗН).
Приклад 309 (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-феніл-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М п а
Мн у-м ве й
Е
Е Е
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-феніл-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 309)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 4-фенілпіролідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5-трифтор- феніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилІкарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 309 (б мг) одержували у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (М.-НУ): 470. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,65 (й, 9У-1,1 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (т, 5Н), 7,29- 7,25 (т, 2Н), 5,12-4,91 (т, 1Н), 4,60 (5, 1Н), 4,56-4,49 (т, 1Н), 4,32-4,26 (т, 1Н), 4,21-4,14 (т, 2Н), 5О 3,93-3,84 (т, 2Н), 2,99-2,93 (т, 1Н), 2,78-2,71 (т, 1Н), 1,29-1,25 (т, ЗН).
Приклад 310
(65)-3-І(4-(1-гідрокси-1-метил-етил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
ГФ) ох
М
Мн но у-м
Ге) де
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:НСІ в ЕЮАс її й: М. ох о ок о Го М-ж НОЇ В ЕА жит к ме ОнМоВе ее а ї АК н гро00- - КМ Е не 7 А й Вас Кон Вос Щ о ра НК о те оо ще ІК де щи ще і вол тм тал БЕ що Зіда нн ке
ЗВО
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-(1-гідрокси-1-метил-етил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука З1ба)
До розчину (65)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б, 7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 2365, 150,0 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) додавали розчин СНзМаВг (1,4 мл, 4,0 ммоль) в ТГФ при 0 "С. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 5 г і потім концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної ТС (РЕ: ЕЮАс-1: 1), одержуючи сполуку Зіба у вигляді безбарвного масла (100 мг).
Етап 2: Одержання (65)-3-І4-(1-гідрокси-1-метил-етил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-б6-метил-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 310)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою трет-бутил-(65)-3-(4-(1-гідрокси-1-метил-етил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука З310а) замість трет-бутил-(65)-6- метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 2235) і феніл-М-(3,4,5-трифтор-фенілукарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2- (дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 310 одержували у вигляді жовтої твердої речовини (8,3 мг). РХМС (М--НУ): 452. "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) б ррт 7,64 (5, 1Н), 7,33-7,26 (т, 2Н), 5,05-5,00 (т, 1Н), 4,98-4,95 (т, 1Н), 4,49 (аа, 9-16,94, 9,66 Гц, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,16 (а, 9-12,80 Гу, 1Н), 3,89 - 3,79 (т, 2Н), 2,73-2,65 (т, 1Н), 2,63-2,49 (т, 25.2Н), 1,28-1,26 (т, 9 Н).
Приклад 311 (65)-3-(4-ацетамідо-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М шт
СО
М і) Н и у- н (о) (0-
Е
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
(в) -к о -М рі Оле М НСЕА о де о У сі мий - --- Мак М»
З -00-5-к о У. мсо А
НМ М» М М о7тМн
Вос ід: Вос Фі с 269а За сі
Е 311 сі
Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-ацетамідо-2-оксо-піролідин-1-іл)-б6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука З11а)
До розчину (65)-трет-бутил-3-(4-аміно-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-6б,7-дигідропіразоло|1,5- а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 269а, 100,0 мг, 0,30 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) додавали
ЕзМ (60,2 мг, 0,596 ммоль) і ацетилхлорид (28,1 мг, 0,36 ммоль) при 0 "С, потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували, одержуючи неочищену сполуку З11а у вигляді жовтої твердої речовини (100 мг). РХМС: (М--НУ): 378.
Етап 2: Одержання (65)-3-(4-ацетамідо-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 311)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою трет-бутил-(65)-3-(4-ацетамідо-2-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 311а) замість трет-бутил-(65)-3-(3,6-діоксо- 4,7,8,ва-тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксилату (сполука 2461). Сполуку прикладу 311 одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС: (М.Н): 449. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б 7,65-7,60 (т, 2Н), 7,40-7,31 (т, 1Н), 7,18 (ї, 99,0 Гц, 1Н), 5,05 (а, 9-17,1 Гц, 1Н), 4,97 (й, 9-6,0 Гц, 1Н), 4,63-4,55 (т, 1Н), 4,51 (аа, 93,6, 16,9 Гц, 1Н), 4,31 (да, 9У-4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,21-4,12 (т, 2Н), 3,67 (Її, 9У-3,9, 9,6 Гц, 1Н), 2,95 (ад, У-8,5, 17,3 Гц, 1Н), 2,50 (ай, 9У-4,4, 17,4 Гу, 1Н), 2,00 (а, 9У-2,0 Гц, ЗН), 1,29-1,27 (т, ЗН).
Приклад 312 (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-(метансульфонамідо)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М ш- зе
М
(о); Нн о-5-М х-х / Н (о) 0-
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (о) я
ДОлем ї тен НСМЕА ОХ м-коМ ес с --к юо М н г У у -о т СК. мсо о-5-М у-х
Нам м о-8-м т Гн о
Вос 7 н Вос СІ 2вова З12а сі Е
Е 312
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-(метансульфонамідо)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука З1г2а)
До розчину (65)-трет-бутил-3-(4-аміно-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-6б,7-дигідропіразоло|1,5-
Зо а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 269а, 100,0 мг, 0,30 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали ЕвМ (60,2 мг, 0,60 ммоль) і метансульфонілхлорид (41,1 мг, 0,36 ммоль) при 0 "С, потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували, одержуючи неочищену сполуку З1г2а у вигляді жовтої твердої речовини (100 мг). РХМС: (МН): 414.
Етап 2: Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-(4-(метансульфонамідо)-2-оксо- піролідин-1-іл|-б-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 312)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою / трет-бутил-(65)-3-(4-(метансульфонамідо)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5о-карбоксилату (сполука 312а) замість трет-бутил-(65)-3-(3,6- діоксо-4,7,8,ва-тетрагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5--карбоксилату (сполука 246). Сполуку прикладу 312 одержували у вигляді білої твердої речовини (9 мг). РХМС: (М.--Н"): 485. "Н ЯМР (400МГЦц, МеОб) б 7,68-7,58 (т, 2Н), 7,34 (19, 9-3,4, 8,68 Гц, 1Н), 7,18 (І, 9-9,0 Гу, 1Н), 5,05 (аа, 9У-3,9, 16,9 Гц, 1Н), 4,95 (бБг. 5., 1Н), 4,50 (а, 9уе17,1 Гу, 1ТН), 4,39-4,28 (т, 2Н), 4,20-4,11 (т, 2Н), 3,78 (дад, 9-48, 7,7, 10,2 Гу, 1Н), 3,04 (5,
ЗН), 2,98 (ай, 9У-8,0, 17,3 Гу, 1Н), 2,56 (ад, 9У-5,4, 17,2 Гу, 1Н), 1,30-1,26 (т, ЗН).
Приклад 313 (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-Іметил(метилсульфоніл)аміно|-2-оксо-піролідин- 1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М ш-
СО»
М
(Ф) Нн о-85-М х-х
Ох 9) 0- й
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о М З а.
М о реМ НСЕА «у.
КО ман, сна мий --- хз». :юо о Мн о, мо" --к5 од У, Ммсо о-85-М у-м он Вос о-8-М і ДН; о О-
Ох Вос с
З1га
ЗіЗа С, Е
Е ЗІЗ
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-6-метил-3-(4-(метил(метилсульфоніл)аміно|-2-оксо- піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 31За)
До розчину трет-бутил-(65)-3-(4-(метансульфонамідо)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 312а, 60,0 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали Ман (11,6 мг, 0,29 ммоль) і Меї (13,7 мг, 0,17 ммоль) при 0 "С, потім реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш переливали в льодяну воду, екстрагували за допомогою ДХМ. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг250О5 і концентрували, одержуючи неочищену сполуку З1За у вигляді жовтого масла (40 мг). РХМС: (М.Н): 428.
Етап 2: Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-|4-
Іметил(метилсульфоніл)аміно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксаміду (Приклад 313)
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою трет-бутил-(65)-6-метил-3-(4-(метил(іметилсульфоніл)аміно|-2-оксо-піролідин-1- іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 31За) замість трет-бутил-(65)- 3-(3,6-діоксо-4,7,8,ва-тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2461). Сполуку прикладу 313 одержували у вигляді білої твердої речовини (13 мг). РХМС: (МН): 499. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,69 (9, 9-3,3 Гц, 1Н), 7,62 (аа, 9У-2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,37-7,30 (т, 1Н), 7,18 (ї, 9У-8,9 Гц, 1Н), 5,05 (да, 92,5, 16,68 Гу, 1), 4,96 (а, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4,51 (аа, 9У-4,4, 16,9 Гц, 1Н), 4,35-4,27 (т, 1Н), 421- 4,07 (т, 2Н), 3,96-3,85 (т, 1Н), 2,97 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 2,91-2,86 (т, 1Н), 2,81-2,66 (т, 1Н), 1,91- 1,25 (т, ЗН).
Приклад 314 (65)-3-(4-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(Ф) шт шт о у
М
Н
(в) 5, (о)
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М
М
-М М НС/ЕА М йно ДК в
З о Ме (в; Е
Ньм м за М Вос о. М
Вос (о) еуннь 9-9 СД: 269а Е
Зі4а 314
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука З14а)
До розчину (65)-трет-бутил-3-(4-аміно-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-6б,7-дигідропіразоло|1,5- а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 269а, 100 мг, 0,29 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали тетрагідрофуран-2,5-діон (44,0 мг 0,44 ммоль) і ОМАР (18,3 мг, 0,15 ммоль), потім реакційну суміш струшували при 110 С протягом 12 г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку З14а у вигляді білої твердої речовини (50 мг). РХМС: (МАН): 418.
Етап 2: Одержання (65)-3-І4-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-б6-метил-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 314)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою трет-бутил-(65)-3-(4-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 314а) замість трет-бутил-3-(4- фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-о-карбоксилату (сполука 11а). Сполуку прикладу 314 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (М--НУ):491. "Н ЯМР (400МГц, ДМСоСО-ав) б ррт 9,20-9,14 (т, 1Н), 7,57 (9, 9-4,0 Гц, 1Н), 7,43 (ад, У-6,5, 10,68 Гу, 2Н), 5,10-4,98 (т, 1Н), 4,95-4,77 (т, 2Н), 4,42-4,31 (т, 1Н), 4,27-4,18 (т, 1Н), 4,16-4,00 (т, 2Н), 3,83- 3,68 (т, 1Н), 3,66-3,47 (т, 1Н), 2,87-2,74 (т, 1Н), 2,65-2,59 (т, ЗН), 2,42-2,31 (т, 1Н), 1,19-1,15 (т, ЗН).
Приклад 315 (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксопіролідин-1-іл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о; ак
М
«ду. () Мн
ВО
(9) до
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М. нам я
Сляб ут їжи М лк м нн о ре щ ТТ о М- Ще н т. пе как жа Я вк їк Мк 00 неЕЮде ра дн ж - ще рок -- - 5. р, я о Й т -- -- -- щ М дв й дхМм Боає ян і х Е сага де Зі5в
За а а ве о я-м нм Ж а Ас вм Н при: шо А у то м їн Стос ем ше и а Її бух ----к ( Неї отЯ - - --2 - щи сбенн мн, Я що в й й А ши " | й зіяе я Шк ЗіБ А,
Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-М-(1-((65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3- іл|-5-оксо-піролідин-3-ілікарбамату (сполука З15а)
До розчину трет-бутил-М-(5-оксопіролідин-3-іл)укарбамату (0,88 г, 4,4 ммоль) в діоксані (15 мл) в атмосфері М» додавали (65)-3-йодо-б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло(|1 ,5-а|піразин (сполука 24г2а, 1,05 г, 4,0 ммоль), (18, 28)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діамін (57,0 мг, 0,4 ммоль), КзРОх (1,7 г, 8,0 ммоль) і Си! (76,0 мг, 0,4 ммоль), і реакційну суміш струшували при 120 "С протягом 12 г. Реакційну суміш фільтрували і концентрували в вакуумі і осад очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (ДХМ/МеОН-від 50/1 до 10/1), одержуючи сполуку З15а у вигляді білої твердої речовини (800 мг). РХМС (М--НУ): 336.
Етап 2: Одержання трет-бутил-М-(1-(65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-ілікарбамату (сполука 3155)
До суміші 3,4,5-трифтораніліну (88,82 мг 0,6 ммоль) і ОІРЕА (154,8 мг 1,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали трифосген (53,42 мг 0,18 ммоль) при температурі між 0 "С і 5 "С. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г і потім додавали трет-бутил-М-(1-((65)-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-іл|ікарбамат (сполука
Зіба, 100,0 мг 0,3 ммоль). Одержану суміш струшували при 30 "С протягом 12 г і потім концентрували, одержуючи осад, який очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 3156 у вигляді білої твердої речовини (95 мг). РХМС (М.Н): 509.
Етап 3: Одержання (65)-3-(4-аміно-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука З15с)
Розчин трет-бутил-М-(1-(65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|)|-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-іл|ікарбамату (сполука 3156, 95 мг, 0,19 ммоль) в
НОСИЕЮАсС (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку З315с (80 мг), яку використовували безпосередньо без додаткового очищення. РХМС (М--Н.к): 409.
Етап 4: Одержання (65)-3-(4-(4-хлорбутаноїламіно)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 3154)
До суміші (65)-3-(4-аміно-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-
Ко) 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука З15с, 100 мг, 0,24 ммоль) і ЕМ (74,2 мг, 0,74 ммоль) в ДХМ (З мл) при 0 "С додавали 4-хлорбутаноїлхлорид (41,4 мг, 0,3 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г ї концентрували, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку З15а у вигляді білої твердої речовини (55 мг). РХМС (М.--Н.к): 514.
Етап 5: Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксопіролідин-1-іл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 315)
Суміш (65)-3-(4-(4-хлорбутаноїламіно)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 3150, 45,0 мг, 0,09 ммоль) і С52СОз (162,9 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (2 мл) струшували при 80 "С протягом 12 г.
Реакційну суміш фільтрували і розчинники видаляли в вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 315 у вигляді жовтої твердої речовини (15 мг). РХМС (М--НУ): 477. "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) 5 ррт 7,67 (5, 0,5Н), 7,66 (5, 0,БН), 7,33-7,24 (т, 2 Н), 5,12 - 4,97 (т, З Н), 4,52 (аа, 9У-17,07, 9,29 Гц, 1 Н), 4,30 (аа, 9У-12,80,
4,27 Гц, 1 Н), 4,21 - 4,09 (т, 2 Н), 3,83 (т, У-13,36, 10,23, 3,76 Гц, 1 Н), 3,56 (І, 9У-7,03 Гц, 2 Н), 2,92 (да, 9-17,57, 9,03 Гц, 1 Н), 2,67 (аа, 9У-17,94, 4,14 Гц, 1 Н), 2,44 (ід, 9-8,09, 2,38 Гц, 2 Н), 2,17-2,08 (т, 2 Н), 1,30-1,24 (т, ЗН).
Приклад 316
М-метил-М-(11-(65)-6-метил-5-І|(3,4,5-трифторфеніл)карбамоїлі-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-іл|!оксазол-5-карбоксамід
М
(о; ат шо
З У.
М
(о) Н
М яд 4
М
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о» о -к о -М (й М з ча М а НО о ОО.
М ро -- « -СЦ т--- М Ма 0-- М У т й о ТА шия
МН» 2694 З1ба збо
М. М і) М СМ
НСУЕЮАс м ДУ. РООНІУС о -У - 6 6 У Мн ------» МОМ н
Е у-м у
Е М о о Е о / г х Е НМ.
Е
Е мо ли й
Н з16с зба (в) он о 2
То а
С о Мн ж М у-к о х о що і
М
316 Е Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-(бензиламіно)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6 метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука Зіба)
Суміш трет-бутил-(65)-3-(4-аміно-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 269а, 1,7 г, 5,07 ммоль) і бензальдегіду (0,65 г, 6,08 ммоль) в
Меон (10,0 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Потім до попередньої реакційної суміші додавали Мавна (0,2 г, 5,07 ммоль). Одержану реакційну суміш струшували протягом 12 г і концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом колонкової хроматографії (ДХМ: МеоН-10:1), одержуючи сполуку З1ба у вигляді білої твердої речовини (2,1 г). РХМС (М--НУ): 336
Етап 2: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-І(бензил(метил)аміно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 3166Б)
Суміш трет-бутил-(65)-3-(4-(бензиламіно)-2-оксо-піролідин-1-іл|-4 метил-6б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука Зіба, 2,1 г, 4,9 ммоль) і параформальдегіду (177,0 мг, 5,88 ммоль) в СНіІСМ (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г.
Потім до попередньої реакційної суміші додавали Мавн(ОАс)з (1,04 г, 4,9 ммоль). Одержану реакційну суміш струшували протягом ще 12 г, потім додавали НгО (5,0 мл) і ЕІЮАс (50,0 мл), і органічну фазу відділяли і концентрували, одержуючи неочищену сполуку 316Б (2,2 г), яку використовували безпосередньо без додаткового очищення. РХМС (М.--НУ): 440.
Етап 3: Одержання (65)-3-І4-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука З16с)
Сполуку 316с одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою трет-бутил-(65)-3-(4-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 3165) замість трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2- оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 2235) і феніл-
М-(3,4,5-трифторфеніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку 316с одержували у вигляді світло-жовтого масла (1,68 г). РХМСО (МАННУ): 513.
Етап 4: Одержання (65)-6-метил-3-(4-(метиламіно)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука З16а)
До розчину (65)-3-(4-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 316бс, 302,2 мг, 0,59 ммоль) в МеонН (5 мл) додавали РаЯ(ОН)»/С (41,97 мг, 0,3 ммоль). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі в атмосфері Н» при тиску 50 рзі протягом 1 г. Реакційну суміш фільтрували і концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку З316а (160 мг), яку використовували безпосередньо без додаткового очищення. РХМС (М.--НУ): 423.
Етап 5: Одержання /М-метил-М-(1-(65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-іл|!оксазол-5-карбоксаміду (Приклад 316)
Суміш оксазол-5-карбонової кислоти (11,3 мг, 0,10 ммоль), СІРЕА (56,8 мг, 0,44 ммоль),
ЕОСІ (38,5 мг, 0,33 ммоль) і НОВТ (26,4 мг, 0,33 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) струшували протягом
ЗО хвилин, а потім додавали (65)-6-метил-3-(І4-(метиламіно)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (сполука 3164, 50,0 мг, 0,11 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакційну суміш струшували при 30 "С протягом 12 г. Реакційну суміш фільтрували і концентрували, одержуючи осад, який очищали шляхом препаративної ВЕРХ,
Зо одержуючи сполуку прикладу 316 у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (М.Н): 518. "Н ЯМР(400 МГц, ДМСОО-аб) б ррт 9,20 (в, 0,5Н), 9,18 (5, 0,5Н), 8,59 (в, 1Н), 7,78 (Брг. 5., 1Н), 7,71-7,61 (т, 1Н), 7,49-7,41 (т, 2Н), 5,26 (рг. 5., 1Н), 5,10 - 4,98 (т, 1Н), 4,87 (рг. 5., 1Н), 4,40 (а, 917,07 Гц, 1Н), 4,26-4,18 (т, 1Н), 4,17-4,00 (т, 2Н), 3,93-3,76 (т, 1Н), 3,16 (Бг. 5., 2Н),2,94-2,65 (т, ЗН), 1,19-1,13 (т, ЗН).
Приклад 317
М-метил-М-(11-(65)-6-метил-5-І|(3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-іл|!оксазол-4-карбоксамід
М дО зе о М н
М я ді й де в)
ЕЕ ЕК
Одержання сполуки прикладу 317
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 316 за допомогою оксазол-4-карбонової кислоти замість оксазол-о-карбонової кислоти. Сполуку прикладу 317 одержували у вигляді білої твердої речовини (9,4 мг). РХМС (М.Н): 518,1. Н
ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб6) б ррт 9,27 (5, 0,5Н), 9,25 (в, 0,5Н), 8,62 (5, 1Н), 8,54 (ру. 5., 1Н), 7,66 (а, 925,27 Гу, 1Н), 7,50-7,43 (т, 2Н), 5,49-5,26 (т, 1Н), 5,06 (аа, 9У-17,32, 7,78 Гц, 1Н), 4,89 (бу. 5., 1Н), 4,39 (а, 9-17,32 Гц, 1Н), 4,26-4,17 (т, 1Н), 4,16 - 3,98 (т, 2Н), 3,84 (Брг. в5., 1Н), 3,22 (Бг. 5., 2Н), 2,97-2,65 (т, ЗН), 1,19-1,13 (т, ЗН).
Приклад 318
М-метил-М-(11-(65)-6-метил-5-І|(3,4,5-трифторфеніл)карбамоїлі-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-5-оксо-піролідин-3-іл|!оксазол-2-карбоксамід
М
(о; см шт о у
М
(в) Н
Нд яд о- Е си
Е Е
Одержання сполуки прикладу 318
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 316 за допомогою оксазол-2-карбонової кислоти замість оксазол-о-карбонової кислоти. Сполуку прикладу 318 одержували у вигляді білої твердої речовини (6,2 мг). РХМС (М--НУ): 518. "Н ЯМР (400 МГц, МеонН) б ррт 8,14-8,06 (т, 1Н), 7,73-7,65 (т, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,33-7,27 (т, 2Н), 5,10- 5,05 (т, 1Н), 4,97 (Брі. 5., 1Н), 4,64-4,49 (т, 2Н), 4,36-4,22 (т, 2Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 4,07 - 3,89 (т, 1Н), 5,51 (5, 2Н), 3,17 (5, 1Н), 3,08 - 2,96 (т, 1Н), 2,89-2,78 (т, 1Н), 1,30-1,26 (т, ЗН).
Приклад 319 (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксооксазолідин-З3-іл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о) ом -
З У
М
Н
(в) 5-м яд
Де
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: « де ч о п (9) пи і Л М, Ве ит дв коша Й Ок. рани ше Я | КЕ ав сюмн им х 3 м ї ро -- 5 - --ь ГЕ ї з р - Мою бю, КІ ДИ Ше М ТНЕ, ас ше ее ном Воє МЕСНОЮТ твого М Воо но-/ Н зів Щі се о Кк і-й У : , ПО ей НОВЕЮде ми нич ЧИ трифостен, РЕА ссм- ОМ. - Б щ« ж С Я в "ж ше аа У -к рем. ос си 7 й і око М ом, Он о і І ши ше ше Її 22 у чаня мит Восє пр ге и - -й ря Щ сі
ЗІос Е За Б ЕЕ
Етап 1: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етиламіно)-2- оксопіролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука З19а)
Суміш трет-бутил-(65)-3-(4-аміно-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 269а, 400,0 мг, 1,19 ммоль), (2-брометокси)(трет- бутил)диметилсилану (313,8 мг, 1,31 ммоль), б8520Оз (777,1 мг, 2,39 ммоль) і КІ (39,6 мг,
О,З4ммоль) в МесмМм (5,00 мл) струшували при 70"С протягом 12 г. Реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом препаративної ТІ С, одержуючи сполуку З319а у вигляді жовтого масла (100 мг).
Етап 2: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-(2-гідроксіетиламіно)-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил- 6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3195)
До розчину (65)-трет-бутил-3-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етиламіно)-2- оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука З19а,
100,0 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали КЕ (81,9 мг, 1,41 ммоль) і 18-кроун-6 (372,7 мг, 1,41 ммоль), і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 16 г. Реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом препаративної ТС (ДХМ:МеОнН-10:1, В-0,25), одержуючи сполуку 3195 у вигляді жовтого масла (32 мг).
Етап 3: Одержання (65)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксооксазолідин-3-іл)піролідин-1- іл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 319с)
До розчину /(65)-трет-бутил-3-(4-(2-гідроксіетиламіно)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б6,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3195, 22,0 мг, 0,06 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ОІРЕА (22,5 мг, 0,17 ммоль) і трифосген (9,0 мг, 0,03 ммоль), і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 15 г. Реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом препаративної ТС (ДХМ:МеонН-10:1), одержуючи сполуку З319с у вигляді жовтого масла (11 мг).
Етап А: (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксооксазолідин-З-іл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (Приклад 319)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою (65)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксооксазолідин-З3-іл)піролідин-1-іл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 319с) замість трет-бутил-(65)-6- метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 2235) і феніл-М-(3,4,5-трифтор-фенілукарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2- (дифторметил)-4-піридил|Ікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 319 одержували у вигляді білої твердої речовини (5,9 мг). РХМС: (М.Н): 479. "Н ЯМР(40ОМГц, МеОб) 5 ррт 7,69- 7,63 (т, 1Н), 7,34-7,22 (т, 2Н), 5,11-5,01 (т, 1Н), 5,00-4,90 (т, 1Н), 4,74-4,64 (т, 1Н), 4,56-4,46 (т, 1Н), 4,46-4,38 (т, 2Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,18 (5, 2Н), 3,97-3,85 (т, 1Н), 3,75 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 3,03-2,86 (т, 1Н), 2,78-2,69 (т, 1Н), 1,32-1,24 (т, ЗН).
Приклад 320 (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(З3-оксоморфолін-4-іл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(9) шо
М
5.
М
Ге) Н уд яд
ОД;
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: е) -М о о що
Он ОО ча М що
М --- ет» М І з»
М ; Вос /"Чн Вос но-/ (в) но а/7 3195 згба
М
(о) о (о) М -м НСУЕЮАс «у.
Ге! МАМ М --4лш а о Мн р ) : У-я м м ор Е ід о и Вос Фі Ге! ІФ ЩО, 0-
Е
Зо 3206 Е 320 Е Е
Етап 1: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-(2-хлор-М-(2-гідроксіетил)іацетамідо)-2- оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука З2ба)
До суміші (65)-трет-бутил-3-(4-(2-гідроксіетиламіно)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3196, 100,0 мг, 0,26 ммоль) і ЕїзМ (29,3 мг 0,29 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) по краплях додавали 2-хлорацетилхлорид (29,1 мг, 0,26 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г їі потім концентрували. Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку З2ба у вигляді жовтого масла (50 мг). РХМС: (М.Н): 456.
Етап 2: Одержання (65)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(3-оксоморфоліно)піролідин-1-іл)- 6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3205)
До розчину (65)-трет-бутил-3-(4-(2-хлор-М-(2-гідроксіетил)ацетамідо)-2-оксопіролідин-1-іл)-6- метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука З2бОа, 50,0 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) додавали Ман (8,8 мг, 0,22 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г, гасили НгО (20 мл) і двічі екстрагували за допомогою ЕЮАс (20 мл). Об'єднаний органічний шар концентрували, одержуючи неочищену сполуку 3206 у вигляді безбарвного масла (20 мг). РХМС: (М.-НУ): 420.
Етап 3: Одержання (65)-6б-метил-3-(2-оксо-4-(З-оксоморфолін-4-іл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 320)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою (65)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(3-оксоморфоліно)піролідин- 1-іл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3200) замість трет-бутил-(65)-6- метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 2235) і феніл-М-(3,4,5-трифтор-фенілукарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2- (дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 320 одержували у вигляді білої твердої речовини (10,5 мг). РХМС: (М--Н"): 493. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,45 (ру. 5., 1Н), 7,66 (5, 0,5Н), 7,64 (в, 0,5Н), 7,36-7,50 (т, 2Н), 5,23 (Бі. 5., 1Н), 4,99 (ад, 9У-171, 3,5 Гц, 1Н), 4,86 (бБг. 5., 1Н), 4,38 (ай, 917,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,94-4,25 (т, 5Н), 3,68-3,91 (т, ЗН), 2,77 (ад, 9-17,4, 9,4 Гу, 1Н), 2,60 (а, 9-40 Гц, 1Н), 2,53-2,57 (т, 2Н), 1,15 (а, 9-6,8 Гу, ЗН).
Приклад 321 (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М а; о у коту у-м (в)
СІ
Е
Одержання сполуки прикладу 321
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою 5-метилоксазолідин-2-ону замість 1,2,4,7,8,ва-гексагідропіроло|/1,2-а|піразин-3,6- діону (сполука 246е). Сполуку прикладу 321 одержували у вигляді білої твердої речовини (47,6 мг). РХМС (МНУ):408,1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) бррт 8,95 (5, 1Н), 7,74 (ад, У-2,5,6,8 Гц, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,48-7,39 (т, 1Н), 7,37-7,28 (т, 1Н), 5,02 (ад, 9У-4,9, 16,9 Гу, 1Н), 4,93-4,85 (т, 1Н), 4,85-4,77 (т, 1Н), 4,39 (ай, 9У-4,5, 17,1 Гу, 1Н), 4,25-4,17 (т, 1Н), 4,15-4,08 (т, 1Н), 4,08-4,00 (т, 1Н), 3,65-3,52 (т, 1Н), 1,47-1,39 (т, ЗН), 1,18-1,08 (т, ЗН).
Приклад 322 (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,ва-тетрагідро-1 Н-імідазої5,1-
СІ «оксазин-2-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
Х КУ с Мн (в 5-х (є) 0-
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
МмсО (в) во МО нд як, ДО у (о) -- --» --- --» м - - :/ Я -к М
НО 0/осм гуни В М м-й м--у о. Вп й ві но
Зла Зогь Згос зага Зое
М М
(о) шо
ХУ. о -М х щ У
М КУ НСУЕА г" М дк
Вос М -- о Нн - 6вз п М
М о вд Ф
Вос сі 322 322 Е
Етап 1: Одержання метил-4-(бензилкарбамоїл/уморфолін-3-карбоксилату (сполука 3225)
До розчину метилморфолін-3-карбоксилату (сполука З2г2а, 300,0 мг, 2,06 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали (ізоціанатометил)бензол (275,2 мг, 2,06 ммоль). Реакційну суміш струшували при 5 кімнатній температурі протягом 2 г, потім промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О4 і концентрували, одержуючи неочищену сполуку 3225 (500 мг) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступному етапі безпосередньо. РХМСО (М.Н): 273.
Етап 2: Одержання 2-бензил-тетрагідро-2Н-імідазо|5,1-с|(1,Щоксазин-1,3-діону (сполука
З22с)
Розчин метил-4-(бензилкарбамоїлуморфолін-З-карбоксилату (сполука 3225, 500 мг, 1,80 ммоль) в ЕН (6 мл) струшували при 90 "С протягом 12 г і потім концентрували. Осад очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (РЕ/ЕЮАс-5/1), одержуючи сполуку 322с у вигляді безбарвного масла (450 мг). РХМС: (М.Н): 247
Етап 3: Одержання 2-бензил-гексагідроімідазо|5,1-с|П1,4оксазин-3-ону (сполука 3224)
До розчину 2-бензил-тетрагідро-2Н-імідазої5,1-с|1,оксазин-1,3-діону (сполука 322с, 350,0 мг, 1,42 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали ВНз/ТГФ (14,2 мл, 14,2 ммоль) при 0 "С і реакційну суміш струшували при 80 "С протягом 12 г, потім додавали Мео9н і реакційну суміш концентрували, одержуючи осад, який очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (РЕ/ЕЮАС-З/1), одержуючи сполуку 322а у вигляді безбарвного масла (300 мг). РХМС: (М.Н): 233.
Етап 4: Одержання гексагідроімідазої|5,1-с|/1,4|оксазин-3-ону (сполука 322е)
До розчину 2-бензил-гексагідроіїмідазої|5,1-с|/1,4оксазин-3-ону (сполука 3224, 300,0 мг, 1,29 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) при -78 "С додавали рідкий аміак (10 мл), потім ЕН (1 мл) і Ма (150,0 мг). Одержану темно-синю суміш струшували протягом 30 хвилин при -78 "С і гасили твердим
МНАСІ. Після зігрівання до кімнатної температури реакційну суміш відбирали в ЕОАс (10 мл) і промивали водою (5 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували.
Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 322е у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР(40ОМГц, МеОб) б ррт 3,91-3,78 (т, ЗН), 3,63 (09, 9-28, 13,6 Гц, 1Н), 3,51 (ї, 98,9 Гц, 1Н), 3,44-3,37 (т, 1Н), 3,13-3,03 (т, 1Н), 3,00 (ай, 9У-4,5, 9,5 Гц, 1Н).
Зо Одержання (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,ва-тетрагідро-1 Н- імідазо(|5,1-с|1 оксазин-2-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-о-карбоксаміду (Приклад 322)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою гексагідроімідазої|5,1-с|1,оксазин-З-ону (сполука 322е) замість 1,2,4,7,8,ва- гексагідропіроло|1,2-а|піразин-3,6-діону (сполука 246бе). Сполуку прикладу 322 одержували у вигляді білої твердої речовини (4,7 мг). РХМС: (М--НУ): 449. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав6) 6 ррт 8,95 (9, 9-3,6 Гу, 1Н), 7,74 (аа, 9У-2,6, 6,68 Гу, 1Н), 7,54 (й, 9-52,1 Гу, 1Н), 7,47-7,40 (т, 1Н), 7,36- 7,28 (т, 1Н), 5,00 (ад, 9У-13,2, 16,8 Гц, 1Н), 4,86 (а, 9У-5,0 Гц, 1Н), 4,40 (аа, 9У-9,9, 16,9 Гц, 1Н), 423-414 (т, 1Н), 4,13-4,06 (т, 1Н), 3,93-3,71 (т, 4Н), 3,61-3,55 (т, 1Н), 3,31 (Бг. 5., ЗН), 3,08- 3,00 (т, 1Н), 1,17-1,10 (т, ЗН).
Приклад 323
(65)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,ва-тетрагідро-1Н-імідазої|5,1-с|/1,оксазин-2-іл)-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
ХУ гу
СИ ку () у-х (є) де
Е Е
Одержання сполуки прикладу 323
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою гексагідроімідазої5,1-с|(/1,4оксазин-3-ону (сполука 322е) замість піролідин-2-ону і феніл(З3,4,5-трифторфеніл)карбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 323 одержували у вигляді білої твердої речовини (22,5 мг). РХМС: 451. "Н ЯМР(40ОМГц, ДМСО-ав) б ррт 9,10 (й, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,54 (й, 9у-2,0 Гу, 1Н), 7,43 (ада, у-2,3, 6,6, 10,6 Гу, 2Н), 5,06-4,93 (т, 1Н), 4,91-4,76 (т, 1Н), 4,41 (аа, у12,6, 16,9 Гц, 1Н), 4,25-4,15 (т, 1Н), 4,14-4,06 (т, 1Н), 3,94-3,70 (т, 4Н), 3,57 (ад, 9-26, 13,4
Гу, 1Н), 3,33-3,25 (т, ЗН), 3,04 (її, 923,8, 12,6 Гу, 1Н), 1,17-1,10 (т, ЗН).
Приклад 324 (65)-М-(2-хлор-4-піридил)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід - М
М ии о М у ху
Уу-м ще й - СІ
Х М
Одержання сполуки прикладу 324
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 5,5-диметилоксазолідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(2-хлор-4- піридил)укарбамату замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с).
Сполуку прикладу 324 одержували у вигляді білої твердої речовини (5,6 мг). РХМС (М.Н): 405,1Н ЯМР(400 МГц, МеОб) б ррт8,45 (й, 9У-6,02 Гц, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,95 (й, У-5,52 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 5,26 (й, 9-16,81 Гц, 1Н), 5,07 (Бг. 5., 1Н), 4,65 (й, 9-16,31 Гц, 1Н), 4,36 (а, 9У-9,79 Гц, 1Н), 4,20 (а, 9-12,55 Гц, 1Н), 3,86 (Бг. 5., 2Н), 1,58 (5, 6Н), 1,32 (а, 9У-6,53 Гц, ЗН)
Приклад 325 (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-М-(2-(трифторметил)-4-піридил|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
Х КУ о що хо у-м із
Одержання сполуки прикладу 325
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 5,5-диметилоксазолідин-2-ону замість піролідин-2-ону ії / феніл-М-(2- трифторметил-4-піридил)укарбамату замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 325 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг)-РХМС (МАННУ): 439,1Н ЯМР(400 МГц, МеОб)бррт 8,71 (й, 9У-6,53 Гц, 1Н), 8,55 (й, 9-5,27 Гц, 1Н), 8,25-8,33 (т, 1Н), 7,84-7,93 (т, 1Н), 5,39 (ад, У-17,19, 8,417, 1Н), 5,22 (Біг. 5., 1Н), 4,71 (а,
917,07 Гц, 1Н), 4,39-4,49 (т, 1Н), 4,26 (а, 9-12,80 Гу, 1Н), 3,86-3,95 (т, 2Н), 1,59 (5, 6Н), 1,35 (й, 3-6,78 Гц, ЗН).
Приклад 326 (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о) о
М ми. і: у-м (в)
СІ
Е
Одержання сполуки прикладу 326
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 246 за допомогою 4-метилімідазолідин-2-ону замість 1,2,4,7,8,ва-гексагідропіроло|1,2-а|піразин-3,6- діону (сполука 246е). Сполуку прикладу 326 одержували у вигляді білої твердої речовини(15 мг).
РХМС: (МАННУ): 407. "Н ЯМР(40ОМГЦц, МеО0б) б ррт 7,63 (ай, 9-2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,35 (9, 9-42, 7,2 Гц, 1Н), 7,18 (І, 9-8,9 Гц, 1Н), 5,06 (ад, 9У-3,9, 16,7 Гц, 1Н), 4,97 (а, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,54 (да, 9-3,9, 16,7 Гу, 1Н), 4,29 (й, 9-12,8 Гу, 1Н), 4,14 (а, 9-12,68 Гу, 1Н), 4,02-3,92 (т, 2Н), 3,46 (рг. 5., 1Н), 1,34 (й, 95,5 Гц, ЗН), 1,29-1,22 (т, ЗН).
Приклад 327 (65)-6-метил-3-(4А)-2-оксо-4-феніл-оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
3
Ге) б
МА, Мн (2 у-м (в)
Е
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: кої о М і со «М чн. КУ. г! шок но я трифостен о, ї М у -йи - "МН ї М ер Су Н о її "нії і 5 " --ї М
Зата
ЗАТВ до
За де - шк о), М А о, Е о Я І дл й у х-, М Н
Е ЕК р У- ---:-ш- їі» і кА, ит 2 Е Е
Етап 1: Одержання (4К)-4-фенілоксазолідин-2-ону (сполука 3276)
До розчину (2К)-2-аміно-2-феніл-етанолу (274,4 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (З мл) додавали ЕїзМ (607,1 мг, 6,0 ммоль) і трифосген (77,8 мг, 0,6 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г, потім концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 3275 у вигляді білої твердої речовини (130 мг). РХМС(М.-Н"): 164.
Етап 2: Одержання (4К)-3-((65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло(1,5-а|піразин-З-іл|-4- феніл-оксазолідин-2-ону(сполука 327 с)
До розчину (4Н8)-4-фенілоксазолідин-2-ону (сполука 3270, 67,7 мг, 0,42) в діоксані (15 мл) додавали (65)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразин (сполука 24г2а, 100,0 мг, 0,38 ммоль), (18, 28)-М1,М2-диметилциклогексан-1 2-діамін (21,3 мг, 0,15 ммоль), КзРОх (161,9 мг, 0,76 ммоль) і Си! (28,5 мг, 0,15 ммоль) в атмосфері Ме, і реакційну суміш струшували при 120 С протягом 12 г, потім фільтрували і концентрували в вакуумі, і осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 327с у вигляді безбарвного масла (20 мг). РХМС (МАН): 299.
Етап З: Одержання (65)-6-метил-3-(4Н)-2-оксо-4-феніл-оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 327)
До розчину (42)-3-((65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-4-феніл- оксазолідин-2-ону (сполука 327с, 20,0 мг, 0,067 мг) і ОІРЕА (17,3 мг, 0,134 ммоль) в ДМФА (2 мл) при кімнатній температурі додавали феніл-(3,4,5-трифторфеніл)укарбамат (сполука 233с, 19,7 мг, 0,074 ммоль) і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Потім реакційну суміш очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 327 у вигляді білої твердої речовини (7,5 мг). РХМС (М.-НУ): 472. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) 5 ррт 7,45- 7,25 (т, 8Н), 5,44-5,29 (т, 1Н), 4,94-4,92 (т, 2Н), 4,84-4,74 (т, 1Н), 4,56-4,48 (т, 1Н), 4,45-4,36 (т, 1Н), 4,24-4,15 (т, 1Н), 4,09-4,00 (т, 1Н), 1,19 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН)
Приклад 328 (65)-6-метил-3-((45)-2-оксо-4-феніл-оксазолідин-З3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о) оо
М
ЗМУ.
Мн у-м (в) пд
Е Е
Зо Одержання сполуки прикладу 328
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 327 за допомогою (25)-2-аміно-2-феніл-етанолу замість (28)-2-аміно-2-феніл-етанолу (сполука 327а). Сполуку прикладу 328 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (М-ААНУ): 472. "Н ЯМР (400МГЦц, МеОб) б ррт 7,50-7,22 (т, 8Н), 5,31 (да, У-6,7, 8,8 Гц, 1Н), 5,04- 4,90 (т, ЗН), 4,55-4,44 (т, 1Н), 4,21 (ад, 9-42, 12,9 Гц, 1Н), 4,12-3,97 (т, 2Н), 0,94 (а, 9У-6,9 Н 7,
ЗН).
Приклад 329 (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-феніл-імідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о -м паж
М ок й
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
- (6; ХУ. о 2 - нам из АХ ун М Хо не у, трифостен НМ; Вос нм ї ще - -- жк -- - - -с Вос -/ о о в де
М
НСУБІЛАЄ У щ м
МВ- 522 НА М і я
Е | и; Кл » 0-
Мне 329 БОС
Етап 1: Одержання 4-фенілімідазолідин-2-ону (сполука 32965)
До розчину 1-фенілетан-1,2-діаміну (сполука З29а, 300,0 мг 1,44 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали ОІРЕА (557,3 мг, 4,32 ммоль) і трифосген (213,66 мг 0,72 ммоль), підтримуючи внутрішню температуру нижче 0 "С. Реакційну суміш струшували при 30 "С протягом 12 г і потім концентрували. Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 3296 у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС: (М.Н): 163
Етап (2: Одержання (65)-трет-бутил-6б-метил-3-(2-оксо-4-фенілімідазолідин-1-іл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 329с)
До розчину 4-фенілімідазолідин-2-ону (сполука 3290, 47,2 мг, 0,13 ммоль) в діоксані (5 мл) додавали (18, 28)-М1,М2-диметилциклогексан-1 2-діамін (2,84 мг, 0,02 ммоль), (65)-трет-бутил-
З-йодо-6-метил-б,7-дигідропіразолої|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилат (сполука 102а, 30,0 мг, 0,19 ммоль), КзРО»х (54,93т9, 0,26 ммоль) і Си! (3,8 мг, 0,02 ммоль) в атмосфері М» при кімнатній температурі, і реакційну суміш струшували при 110 "С протягом 12 г. Потім реакційну суміш концентрували і неочищений продукт очищали шляхом препаративної ТІ С, одержуючи сполуку
З29с у вигляді зеленого масла (70 мг), яке використовували безпосередньо без додаткового очищення. РХМС: (М.Н): 398.
Етап З: Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-феніл-імідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 329)
Розчин (65)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-фенілімідазолідин-1-іл)-6,7-дигідропіразоло|1,5- а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука З29с, 70,0 мг, 0,18 ммоль) в НСІЕЮАс (5,0 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 12 г ї потім концентрували, одержуючи неочищений продукт (60 мг), який використовували безпосередньо без додаткового очищення.
До суміші 3,4,5-трифтораніліну (52,9 мг 0,36 ммоль) і ОІРЕА (92,9 мг, 0,72 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) додавали трифосген (32,65 мг 0,11 ммоль) при 0 "С. Через 1 годину до реакційної суміші додавали одержаний раніше неочищений продукт (60,0 мг 0,18 ммоль), і одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г. Потім реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 329 у вигляді білої твердої речовини (12,3 мг). РХМС: (М.--Н"): 471. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б ррт 8,19 (в, 1Н),
Зо 7,54-7,36 (т, 7Н), 7,34-7,30 (т, 2Н), 5,22-5,18 (т, 1Н), 5,01 (а, 9-48 Гц, 1Н), 4,44-4,39 (т, 1Н), 4,31-4,26 (т, 1Н), 4,13 (І, 9-8,9 Гу, 1Н), 4,03-3,98 (т, 1Н), 3,84 (І, 9-8,7 Гу, 1Н), 3,69 (аа, 9-61, 8,9 Гу, 1Н), 1,43-1,39 (т, ЗН)
Приклад 330 (65)-3-(4,4-диметил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
СМ
ГФ) --
Ум Мн я ем
Е Е
Одержання /(65)-3-(4,4-диметил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 330)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 329 за допомогою 2-метилпропан-1,2-діаміну замість 1-фенілетан-1,2-діаміну (сполука 329а).
Сполуку прикладу 330 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС: (М.Н): 423.
ІН ЯМР(400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 9,17 (5, 1Н), 8,46 (Брг. 5., 1Н), 7,50 (в, 1Н), 7,43 (аа, 9У-6,4, 10,9
Гу, 2Н), 5,00 (а, 9-17,1 Гу, 1Н), 4,85 (а, У-4,8 Гу, 1Н), 4,42 (а, 9-17,1 Гц, 1Н), 4,20-4,14 (т, 1Н), 4,12-4,05 (т, 1Н), 3,52 (5, 1Н), 3,48 (Брг. 5., 1Н), 2,10-2,04 (т, ЗН), 1,28 (5, ЗН), 1,14 (а, 9-6,8 Гц,
ЗН).
Приклад 331 (65)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспіро|(2.4)гептан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М с "М ум Мн в) УМ о і у
Е Е
Одержання (65)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспіро|2.4|)гептан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 331)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 329 за допомогою 1-(амінометил)циклопропанолу замість 1-фенілетан-1,2-діаміну (сполука 329а).
Сполуку прикладу 331 (24 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС: (МН): 422.
І"Н ЯМР(400 МГц, МеОб) б ррт 7,66 (5, 1Н), 7,28 (ай, 9У-6,3, 10,2 Гц, 2Н), 5,08 (а, 9У-16,9 Гц, 1Н), 5,02-4,93 (т, 1Н), 4,54 (а, 9-16,9 Гу, 1Н), 4,32-4,25 (т, 1Н), 4,17-4,08 (т, ЗН), 1,26-1,21 (т, 5Н), 0,94-0,86 (т, 2Н).
Приклад 332 (65)-6-метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспіро|3.Яоктан-7-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М с "М о) У»
Ум Мн (в) У о де
Е Е
Одержання (65)-6-метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспіро|3.4|октан-7-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 332)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 329
Зо за допомогою 1-(амінометил)циклобутанолу замість 1-фенілетан-1,2-діаміну (сполука З29а).
Сполуку прикладу 332 (15,0 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС: (МАН): 437. "Н ЯМР(400 МГц, Меоб) б ррт 7,64 (5, 1Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 5,06 (а, У-16,8 Гц, 1Н), 5,01- 4,94 (т, 1Н), 4,53 (й, 9У-16,8 Гу, 1Н), 4,29 (ад, 9У-4,3, 12,68 Гц, 1Н), 4,19-4,06 (т, ЗН), 2,64-2,52 (т, 2Н), 2,39 (т, У-3,8, 8,4, 12,4 Гц, 2Н), 2,00-1,88 (т, 1Н), 1,83-1,68 (т, 1Н), 1,26 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 333
Метил-6-(65)-6-метил-5-І((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|З.4|октан-2-карбоксилат
М
() см шт
Мн у-м 4 й
Е о (в) / ЕЕ ЕЕ
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М о Гм о - 0. с У М го, що -о НС іп ЕА
М ж НМ
Н М --
М Вос Е
Вос га4гь ззЗа м 2 о о М, в) М ваш У
М М осі М м тич
У-о - --к Нн ню М яд
М у
Е (в
З33Ь / Е Е ши 333
Етап 1: Одержання трет-бутил-6-((65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|З.4октан-2-карбоксилату (сполука
ЗЗЗа)
Суміш 3,4,5-трифтораніліну (244,0 мг, 1,66 ммоль), ОІРЕА (428 мг, 3,32 ммоль) і трифосгену (148 мг 0,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) струшували при 0 "С протягом 1 г, додавали трет-бутил-б- (65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло(1,5-а|піразин-З3-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|Ї3.октан-2- карбоксилат (сполука 242р, 300,0 мг 0,83 ммоль). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г і концентрували. Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 33За (60,0 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 535
Етап 2: Одержання (65)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4|октан-б-іл)-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 3335)
Розчин трет-бутил-6-(65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-З3-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4октан-2-карбоксилату (сполука 33За, 60 мг, 0,11 ммоль) в НСІ/ЕІОАс (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г ії потім концентрували, одержуючи неочищену сполуку 3336 (60 мг).
Етап 3: Одержання метил-6-((65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-З3-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4октан-2-карбоксилату (Приклад 333)
До розчину (65)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4|октан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 33356, 20 мг) в ДХМ (5 мл) додавали
ЕВМ (10 мг) і метилкарбонохлоридат (6 мг). Реакційну суміш струшували при 25 "С протягом 1 г і потім концентрували в вакуумі. Одержаний осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 333 (16 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М1): 493. "Н
ЯМР (400МГу, ДМСО-дв) б ррт 9,12 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,45-7,39 (т, 2Н), 4,96 (а, 9-171 Гц, 1Н), 4,88-4,79 (т, 1Н), 4,38 (й, 9-17,3 Гц, 1Н), 4,24-4,16 (т, 1Н), 4,15-4,08 (т, 1Н), 4,02-3,93 (т,
Коо) БН), 3,57 (5, ЗН), 2,77 (5, 2Н), 2,08 (5, 1Н), 1,14 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 334
Етил-6-(65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|З.4|октан-2-карбоксилат
М
(о; см шо
Мн у-м
М (в) - Е
С Е Е
Одержання сполуки прикладу 334
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 333 за допомогою етилкарбонохлоридату замість метилкарбонохлоридату. Сполуку прикладу 334 (16 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС: (МН): 507. "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав) б ррт 9,12 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,45-7,39 (т, 2Н), 4,96 (0, 917,1 Гу, 1Н), 4,90-4,80 (т, 1Н), 4,38 (9, 917,1 Гц, 1Н), 4,23-4,16 (т, 1Н), 4,15-4,08 (т, 1Н), 4,04-3,90 (т, 7Н), 2,76 (в, 2Н), 102,08 (5, 1Н), 1,24-1,08 (т, 6Н).
Приклад 335 (65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-піролідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4|Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М Ки тн -щш й Е о в)
Е
НМ Е
Одержання сполуки прикладу 335
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 308 за допомогою нітроетану замість нітрометану. Сполуку прикладу 335 (5 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 408. "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) б ррт 7,45-7,55 (т, 1Н), 7,20-7,37 (т, 2Н), 4,96-5,19 (т, 2Н), 4,43-4,58 (т, 1Н), 4,25-4,32 (т, 1Н), 4,09-4,19 (т, 1Н), 20. 3,72-3,97 (т, 2Н), 1,77-2,70 (т, 2Н), 1,13-1,36 (т, 6Н).
Приклад 336 (65)-6-метил-3-(2-(оксазол-2-карбоніл)-7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4Я|октан-б-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о; о
М яо
Мн у-м
М (в) ого І ! м. Е Е
Одержання сполуки прикладу 336 о М м вн ФІ
СМ е) МАХ о У 73 й»
М Мн М, М ідо -- -0 он моше
М й Е с
Е Е Е
3330 336 Е
Суміш (65)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4|октан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 3335, 120,0 мг, 0,28 ммоль), оксазол- 2-карбонової кислоти (35,1 мг, 0,31 ммоль), ОІРЕА (144,5 мг, 1,14 ммоль), ЕОСІ (98,0 мг, 0,84 ммоль) і НОВТ (113,5 мг, 0,84 ммоль) в ДМФА (5 мл) струшували при 30 "С протягом 12 г і потім концентрували в вакуумі Неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 336 (6,7 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.-НУ): 530.
ІН ЯМР (400 МГц, МеОб) б ррт 8,10 (5, 1Н), 7,66 (в, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,33-7,26 (т, 2Н), 5,03 (5, 1Н), 4,99-4,94 (т, 1Н), 4,83-4,75 (т, 2Н), 4,52 (а, 9-17,1 Гц, 1Н), 4,35-4,27 (т, ЗН), 4,19-4,10 (т,
ЗН), 2,97 (5, 2Н), 1,28 (а, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 337 (65)-6-метил-3-(7-оксо-2-піримідин-2-іл-2,6-діазаспіро/3.Аоктан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід 6) 2
М н у-м
М (в)
Е ля д- Е Е
Одержання сполуки прикладу 337 (в)
М. СІ М щі 3 У. кон ) рок ща м мя н М
У-к -- т с А (в) М |) чн го» н 3330 ЕЕ 337 Е Е й
Суміш (65)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4|октан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (сполука 3330, 120,0 мг, 0,28 ммоль), 2- хлорпіримідину (42,0 мг, 0,36 ммоль), С52СОз (81,6 мг, 0,6 ммоль), Ра(ара)2 (55,2 мг, 0,06 ммоль), Хапірпов5 (САБ:161265-03-8, 34,8 мг, О0,0бммоль) в діоксані (5 мл) струшували при 90 "С в мікрохвильовому синтезаторі і в атмосфері М» протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували і осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 337 у вигляді жовтої твердої речовини (5,6 мг). РХМС (М--Н"): 513. "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 ррт 8,37 (а, У-5,0 Гц, 2Н), 7,67 (5, 1Н), 7,33-7,25 (т, 2Н), 6,74 (І, 9-4,9 Гц, 1Н), 5,05 (а, 9У-16,8 Гц, 1Н), 4,98 (а, 9-53 Гц, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 4,54 (й, 9-16,8 Гц, 1Н), 4,33-4,23 (т, ЗН), 4,21-4,13 (т, ЗН), 2,95 (в, 2Н), 1,28 (й, 97,0 Гу, ЗН).
Приклад 338 (65)-6-метил-3-(2-оксоіндолін-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
, гу ше
М у
М н о й 0)
Е
Е Е
Зо Одержання сполуки прикладу 338
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою індолін-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5-трифтор-фенілІікарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 338 одержували у вигляді сірої твердої речовини (38 мг). РХМС (МаН"): 442. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,73 (5, 1Н), 7,36 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,28-7,21 (т, ЗН), 7,13-7,08 (т, 1Н),
6,82 (й, 9-7,9 Гу, 1Н), 5,04-4,98 (т, 1Н), 4,96-4,91 (т, 1Н), 4,44-4,33 (т, 2Н), 426-420 (т, 1Н), 3,74 (5, 2Н), 1,29 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 339 (65)-6-метил-3-(1-оксоізоіндолін-2-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М,
Щ- у.
Ов у-м )
Е
Е Е
Одержання сполуки прикладу 339
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою ізоіндолін-1-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5-трифтор-феніл|карбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 339 одержували у вигляді сірої твердої речовини (200 мг). РХМС (М.Н): 442. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,82 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,63 (5, 2Н), 7,54 (5, 1Н), 7,29-7,21 (т, 2Н), 5,12 (9, 9-16,8 Гц, 1Н), 4,99 (бБг. 5., 1Н), 4,89 (а, 9У-10,3 Гц, 2Н), 4,61 (а, 9У-16,9 Гц, 1Н), 4,33- 4,26 (т, 1Н), 4,21-4,15 (т, 1Н), 1,28 (а, У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 340 (65)-6-метил-3-(5-оксо-7Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М шт соще /х Мн -км у- (о) де
Е Е
Одержання сполуки прикладу 340
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою б,7-дигідропіроло|З3,4-Б|Іпіридин-5-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(З3,4,5- трифтор-феніл|карбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 340 одержували у вигляді сірої твердої речовини (90 мг). РХМС (М--Н"): 443. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 8,80 (аа, 9У-1,4, 5,0 Гц, 1Н), 8,24 (ай, 9-1,4, 7,7 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,61 (да, 9-5,0, 7,68 Гц, 1Н), 7,29-7,22 (т, 2Н), 5,14 (а,
У-16,9 Гц, 1Н), 4,98 (й, 9У-8,8 Гц, ЗН), 4,61 (а, 9У-16,9 Гц, 1Н), 4,35-4,29 (т, 1Н), 4,23-4,17 (т, 1Н), 1,30 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 341 (65)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-
Зо а|піразин-5-карбоксамід
М. - Н
М М
Му; вай Е ші (в)
Е Е
Е
Одержання сполуки прикладу 341
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою трет-бутил-(65)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2885) замість трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-
іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 2235) і феніл-М-(3,4,5- трифтор-феніл)карбамату (сполука 2336) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 341 одержували у вигляді білої твердої речовини (16,8 мг). РХМС: (Ман): 407. "Н ЯМР (400МГц, МеО0б) б ррт 8,72 (й, 9-06 Гц, 2Н), 8,18 (5, 1Н), 7,32-7,23 (т, 2Н), 5,50 (й, 9-18,4 Гц, 1Н), 5,00-4,93 (т, 1Н), 4,80 (а, 9-18,3 Гу, 1Н), 4,37 (ад, 9У-4,3, 12,9 Гц, 1Н), 4,25-4,19 (т, 1Н), 1,27 (а, 9-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 342 (65)-3-(4-(гідроксиметил)піразол-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М й "М ам
А н
Її ло й но, МК |в)
Е
Р
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
М
С м н т о дя
М М тк о сх - тМасНм; їз яра В і
Л м че о Ля на Вас Х тм й я
Оз Бай зи » о х-к -М
ОН МеОн лю у дос зв ЗАЗ За:
Ї2Я -М я дани У шк м воье у ся й ди
НСВЕА У хм НАІН, Шк й -М НН жо і УНН - 7 У-М а-й й трифостен оо - о Я- в
НМ сш, (ув й
Се щ у ще зд дк С пада з 343 Е Е
УТ К КЕ
Е
Етап 1: Одержання метил-1Н-піразол-4-карбоксилату (сполука 3425)
До розчину 1Н-піразол-4-карбонової кислоти (450,0 мг, 4,01 ммоль) в Меон (15,0 мл) додавали ТМ5СНаМ» (20,1 мл, 40,1 ммоль), і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували, одержуючи неочищену сполуку 342р у вигляді білої твердої речовини (500 мг). РХМС (М--НУ): 127. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,16-8,08 (т, 2Н), 3,74 (5, ЗН).
Етап 2: Одержання метил-трет-бутил-(65)-3-(4-метоксикарбонілпіразол-1-іл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 342с)
До розчину трет-бутил-(65)-3-йодо-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 1024, 363,0 мг, 1,0 ммоль) в СНіСМ (5 мл) додавали метил-1 Н-піразол-4- карбоксилат (сполука 34265, 189,2 мг, 1,5 ммоль), (18, 28)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діамін (14,2 мг, 0,1 ммоль), С52СОз (651,6 мг, 2,0 ммоль) і Си2О (18,9 мг, 0,1 ммоль) в атмосфері М2 при кімнатній температурі, і реакційну суміш струшували при 80 "С протягом 12 г. Розчинник видаляли в вакуумі і осад очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (РЕ/ЕОАс: від 10/1 до 1/1), одержуючи сполуку 342с у вигляді безбарвного масла (50,0 мг). РХМС: (Ману): 362.
Етап 3: Одержання метил-1-((65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6, 7-дигідро-4Н-
Зо піразоло|1,5-а|піразин-3-іл|піразол-4-карбоксилату (сполука 3424)
Сполуку 3424 одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість З-«трифторметил)аніліну і метил-трет-бутил-(65)-3-(4- метоксикарбонілпіразол-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату
(сполука 342с) замість трет-бутил-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 11а). Сполуку 3424 одержували у вигляді білої твердої речовини (20 мг).
РХМС (М.НН"): 435.
Етап 4: Одержання (65)-3-(4-(гідроксиметил)піразол-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 342)
До розчину метил-1-(65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-3-іл|піразол-4-карбоксилату (сполука 3424) (20,0 мг, 0,046 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) додавали ГіАІНа (3,5 мг, 0,092 ммоль) при 0 "С. Одержану реакційну суміш струшували при 0 "С протягом 1 г. Потім декілька крапель води додавали, розчинник видаляли в вакуумі і осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 342 у вигляді білої твердої речовини (7,7 мг). РХМС: (МН): 407. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,94 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,31-7,23 (т, 2Н), 5,23 (0, 9-16,7 Гу, 1Н), 4,99 (Бг. 5., 1Н), 4,66 (й, 9-17,2 Гу, 1Н), 4,59 (5, 2Н), 4,38-4,29 (т, 1Н), 4,24-4,16 (т, 1Н), 1,28 (а, 9-6,7 Гц, ЗН).
Приклад 343 (65)-3-(4-(метоксиметил)піразол-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
М ик. -М М Н у-ч о де
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: 9 ших бАн, и ян
У м у -ї «У, оман. ме о 000х-к М нок М ши у Бос Бос загс зазЗза ге М й шк У В НСНЕА о - М -М вн к-т "М ду А-й о -к -М й та; - у х. і тритростен о ;
Вос «7 Е щи заз зазь НМ нд У і Е Е Е
Е
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-(гідроксиметил)піразол-1-іл|-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 34За)
До розчину метил-трет-бутил-(65)-3-(4-метоксикарбонілпіразол-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука З342с, 50,0 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали ГіАІНа (5,3 мг, 0,14 ммоль), і реакційну суміш струшували при 5 "С протягом 1 г.
Реакційну суміш переливали в льодяну воду (5 мл) і екстрагували за допомогою ЕІЮАс (20 мл), органічний шар концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт 34За у вигляді жовтого масла (30,0 мг). РХМС: (М.Н): 334,2
Етап 2: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-(метоксиметил)піразол-1-іл|-б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 3435)
Зо До розчину трет-бутил-(65)-3-(4-(гідроксиметил)піразол-1-іл|-б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 34За, 30,0 мг, 0,089 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали Ман (4,32 мг, 0,11 ммоль) і СНзі (15,3 мг, 0,11 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш струшували при 30 "С протягом 1 г, гасили водним розчином МНАСІ і екстрагували за допомогою
КОС (20 мл). Органічний шар концентрували, одержуючи неочищену сполуку 342рБ у вигляді безбарвного масла (30 мг), яке використовували на наступному етапі безпосередньо без додаткового очищення. РХМС: (М--НУ): 348.
Етап 3: Одержання (65)-3-(4-(метоксиметил)піразол-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 343)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 11 за допомогою 3,4,5-трифтораніліну замість З3-(трифторметил)аніліну і трет-бутил-(65)-3-|(4- (метоксиметил)піразол-1-іл|-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 343р) замість трет-бутил-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 11а). Сполуку прикладу 343 одержували у вигляді білої твердої речовини (5,3 мг). РХМС: (МН): 421. "Н ЯМР(4ООМГц, МеОБ) б ррт 8,01 (5, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,34-7,26 (т, 2Н), 5,26 (а, 9-17,1 Гц, 1Н), 5,05-4,98 (т, 1Н), 4,69 (а, 9-17,1 Гц, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 4,39-4,32 (т, 1Н), 4,25-4,20 (т, 1Н), 3,40 (5, ЗН), 1,30 (а, 9-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 344 (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-феніл-оксазолідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід (о)
Д ут
Ге) 0» обкн ро
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: лом но Мн, Ї С Фо шк
У-- склу о бсмн м: ше бл г З у рек х- КО Си х У» я ме; н
Зала - жа4Ь молодий задс
Е --к М, о й ши кори п М щи см ке и м о мс мо ХК
М 4 я 233 тУ Однах
Мод їх де за4 тА
М
Етап 1: Одержання 5-фенілоксазолідин-2-ону (сполука 3445)
До розчину 2-аміно-1-фенілетанолу (сполука З44а, 1,1 г, 8,0 ммоль) і ТЕА (2,4 г, 24,0 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) додавали трифосген (0,71 г, 2,4 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г ї потім концентрували в вакуумі. Одержаний осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 344р у вигляді білої твердої речовини (290 мг). РХМС (МН): 164.
Етап 2: Одержання 3-((65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-5-феніл- оксазолідин-2-ону (сполука 344с)
До розчину 5-фенілоксазолідин-2-ону (сполука 344Б, 75,1 мг, 0,46 ммоль) в діоксані (З мл) додавали (65)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразин (сполука 242а, 100,0 мг, 0,38 ммоль), (1К, 2К)-М1,М2-диметилциклогексан-1 2-діамін (5,6 мг, 0,04 ммоль), КзРОх (160,6 мг, 0,76 ммоль) і Си! (7,6 мг, 0,04 ммоль). Реакційну суміш продували азотом і струшували при
120 "С протягом 15 г. Потім реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували в вакуумі.
Одержаний осад очищали на колонці з силікагелем (ДХМ: МеОонН-30:1-10:1), одержуючи сполуку
З44с у вигляді жовтого масла (80,0 мг). РХМС (Мне): 299.
Етап З: Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-феніл-оксазолідин-3-іл)-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 344)
До розчину 3-(65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-5-феніл- оксазолідин-2-ону (сполука 344с, 62,8 мг 0,3 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали ОІРЕА (104,5 мг, 0,8 ммоль) і розчин феніл-М-(3,4,5-трифторфеніл)карбамату (сполука 233с, 80,0 мг 0,27 ммоль) в ДХМ (1,0 мл). Реакційну суміш струшували при 20 "С протягом З г і концентрували в вакуумі.
Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 344 (16 мг). РХМС (Мане): 472. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,69 (а, 9-1,76 Гц, 1 Н), 7,56-7,40 (т, 5 Н), 7,29 (аа9, 9У-10,29, 6,40, 3,64 Гц, 2 Н), 5,80 (І, 9-8,16 Гц, 1 Н), 5,12 (да, 9У-16,94, 4,64 Гу, 1 Н), 5,02 - 4,94 (т, 1 Н), 4,58 (й, 9У-17,32 Гу, 1 Н), 4,42 (аї, 2-13,80, 8,78 Гц, 1 Н), 4,35-4,27 (т, 1 Н), 4,21- 4,14 (т, 1 Н), 3,99 (аї, У-11,86, 8,38 Гц, 1 Н), 1,32-1,26 (т, З Н).
Приклад 345 (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(2-піридил)оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
О лем аж
М ЩО ж об-мн 0.
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: ем інте М. но мне ЇЇ й п | ві лм
А трифостен о мн «дов ВОЄ т М я -80- ся ка вне -и й А в ІЗ і 1 й х В, р ре ас о
Е і ак
Ка от, ми с ух ещк; на ї лм Ж у Д А й й й В «кю
НОЖА Й ій им й Мед ий М
Х і Н гЖЕд ноу щі ще ГЕА Ї А зава зав ООН
Й
Етап 1: Одержання 5-(2-піридил)оксазолідин-2-ону (сполука 34565)
До розчину 2-аміно-1-(2-піридил)етанолу (сполука 345а, 200,0 мг, 1,45 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ОІРЕА (560,9 мг, 4,34 ммоль) і трифосген (214,8 мг, 0,72 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 5 г і потім концентрували в вакуумі і очищали шляхом препаративної ТС (ДХМ:МеоОН:-10:1), одержуючи сполуку 345р у вигляді жовтого масла (107,0 мг). РХМСО (МАН): 165.
Етап 2: Одержання трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(2-піридил)оксазолідин-З-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 345с)
До суміші 5-(2-піридил)оксазолідин-2-ону (сполука 3456, 80,0 мг, 0,49 ммоль), Си! (18,6 мг,
О,1Оммоль), КзРОх (206,9 мг, 0,97 ммоль) і (1, 2К)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діаміну (14,2 мг, 0,10 ммоль) в діоксані (2 мл) додавали трет-бутил-(65)-3-йодо-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилат (сполука 10249, 177,0 мг, 0,49 ммоль). Реакційну суміш струшували при 100 "С протягом 15 г і потім фільтрували і концентрували в вакуумі. Одержаний осад очищали шляхом препаративної ТІ С (ДХМ:МеонНе-10:1, Е-0,25), одержуючи сполуку 345с (50,0 мг) у вигляді жовтого масла. РХМСО (МН): 400.
Етап 3: Одержання /3-((65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло(1,5-а|піразин-З-іл|-5-(2- піридил)оксазолідин-2-она гідрохлориду (сполука 3454)
Трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(2-піридил)оксазолідин-3-іл|-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилат (сполука 345с, 50,0 мг, 0,13 ммоль) розчиняли в НСІ/ЕІЮАс (2,0 мл) і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 0,5 г Її потім концентрували, одержуючи сполуку 345а у вигляді жовтого масла (40,0 мг). РХМС (МН): 300.
Етап 4: Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(2-піридил)оксазолідин-З3-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 345)
До суміші 3-(65)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-5-(2- піридил)оксазолідин-2-ону (сполука 3454, 40,0 мг, 0,13 ммоль) і СІРЕА (51,8 мг, 0,40 ммоль) в
ДМФА (1 мл) додавали феніл-М-(3,4,5-трифторфеніл)укарбамат (сполука 233с, 42,9 мг, 0,16 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 5 г, потім очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 345 у вигляді білої твердої речовини (6,6 мг). РХМС (МН): 473. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,78-8,69 (т, 1Н), 8,10-8,01 (т, 1Н), 7,80-7,73 (т, 1Н), 7,72-7,61 (т, 1Н), 7,58-7,52 (т, 2Н), 7,27-7,15 (т, 2Н), 6,01- 5,86 (т, 1Н), 5,19-5,07 (т, 2Н), 4,62-4,А41 (т, 2Н), 4,35-4,16 (т, 2Н), 4,16-4,12 (т, 1Н), 1,35-1,29 (т, ЗН).
Приклад 346 (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(4-піридил)оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
О лем и
М чи / х о?-нн
М-- 0.
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(4-піридил)оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 346)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 345 за допомогою 2-аміно-1-(4-піридил)етанолу замість 2-аміно-1-(2-піридил)етанолу. Сполуку прикладу 346 одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (60,0 мг). РХМС: (М.Н):
Зо 473. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 8,66 (й, У-5,8 Гц, 2Н), 7,67 (9, 9-3,8 Гц, 1Н), 7,58 (й, 9-5,5
Гу, 2Н), 7,34-7,23 (т, 2Н), 5,88 (І, 9-80 Гц, 1Н), 5,10 (аа, 9У-9,7, 16,9 Гц, 1Н), 4,96 (ад, 9-3,4, 6,7
Гу, 1Н), 4,60-4,45 (т, 2Н), 4,35-4,25 (т, 1Н), 4,22-4,12 (т, 1Н), 3,96 (19, У-8,2, 12,7 Гц, 1Н), 1,32- 1,21 (т, ЗН).
Приклад 347 (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(З-піридил)оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід шах ) 05
М он
Тон
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(З-піридил)оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 347)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 345 за допомогою 2-аміно-1-(З-піридил)етанолу замість 2-аміно-1-(2-піридил)етанолу. Сполуку прикладу 347 одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (5 мг). РХМС: (МН): 473.
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) ррт 9,14 (в, 1Н), 8,75 (Бг. 5., 1Н), 8,65 (й, 9-40 Гц, 1Н), 8,02 (а, У-8,3
Гу, 1Н), 7,67 (й, 92,8 Гу, 1Н), 7,51-7,57 (т, 1Н), 7,43 (да, 9У-10,5, 6,3 Гц, 2Н), 5,86 (І, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,06 (ай, 9У-16,9, 4,6 Гу, 1Н), 4,88 (бБг. 5., 1Н), 4,33-4,48 (т, 2Н), 4,18-4,26 (т, 1Н), 4,10-4,17 (т, 1Н), 3,97-4,07 (т, 1Н), 1,19-1,12 (т, ЗН)
Приклад 348 (65)-6-метил-3-(5-оксазол-4-іл-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (о) - М
М жи.
М ваше шт М о. им о
Е
Й Е
Одержання (65)-6-метил-3-(5-оксазол-4-іл-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 348)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 289 за допомогою оксазол-4-карбальдегіду замість 1-метил-1Н-імідазол-2-карбальдегіду. Сполуку прикладу 348 одержували у вигляді білої твердої речовини (11 мг). РХМС (М.Н): 463. "Н ЯМР (400МГц, МеоОб) б ррт 8,34 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,36-7,25 (т, 2Н), 5,85 (І, 97,8 Гу, 1Н), 5,15 (ад, 2-10,9, 16,9 Гц, 1Н), 5,04-4,96 (т, 1Н), 4,59 (аа, 9У-4,6, 16,9 Гу, 1Н), 4,40-4,29 (т, 2Н), 4,23-4,14 (т, 2Н), 1,31-1,25 (т, ЗН).
Приклад 349 (65)-6-метил-3-(4-(2-метилоксазол-5-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
ОО лем я
М аа (9) ре З он
М о.
Е
Й
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
оо пфчя Доье тло, СсоОМе -4 те о- -е др о Мо
М ман М | -
З49а й з495 349с -м о ІМ 3 ї
Ни Ро/С ин М - я о 1024 ос що НСМЕА
АК Си о " Ве
М 7, з49а - ос 349е
Ї М ї (е) тк о З Е мо Мн ву се і й
М Н с 233с ох о н ---Й 4 и 06: 27 Е
ОІЕА р з49і 349 Е Е
Одержання метил-(Е)-3-(2-метилоксазол-5-іл)/упроп-2-еноату (сполука 34960)
До розчину 2-метилоксазол-5-карбальдегіду (сполука 349а, 1,4 г, 12,6 ммоль) і метил-2- диметоксифосфилацетату (4,7 г, 13,7 ммоль) в ТГФ (30,0 мл) додавали Ман (1,0 г, 25,2 ммоль) при 0 "С, і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г і потім гасили льодяною водою (20 мл) і екстрагували за допомогою етилацетату. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Маг25О0:5 і випарювали, одержуючи неочищену сполуку 3490 (2,0 г), яку використовували на наступному етапі без додаткового очищення.
РХМС (МН): 168.
Одержання метил-3-(2-метилоксазол-5-іл)-4-нітро-бутаноату (сполука 349с)
До розчину (Е)-3-(2-метилоксазол-5-іл)упроп-2-еноату (сполука 349р, 2,0 г, 12,0 ммоль) в нітрометані (20 мл) додавали СОВИ (2,0 г, 13,2 ммоль) при 0 "С, і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г, потім концентрували і очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 349с у вигляді жовтого масла (1,9 г). РХМСО (М.Н): 229.
Одержання 4-(2-метилоксазол-5-іл)піролідин-2-ону (сполука 3494)
Реакційну суміш метил-3-(2-метилоксазол-5-іл)-4-нітро-бутаноату (сполука 349с, 1,9 г, 8,3 ммоль) і Ра/С (200 мг) в метанолі (20 мл) струшували при 50 "С протягом 12 г в атмосфері Но при тиску 1 атм., потім концентрували і очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 3494 у вигляді білої твердої речовини (260 мг). РХМС (М.Н): 167.
Одержання (65)-6-метил-3-(4-(2-метилоксазол-5-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 349)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 345 за допомогою /4-(2-метилоксазол-5-іл)упіролідин-2-ону (сполука 34940) замість 5-(2- піридил)оксазолідин-2-ону (сполука 3455). Сполуку прикладу 349 одержували у вигляді білої твердої речовини (20 мг). РХМС (М.Н): 475. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,66 (в, 1 Н), 7,28 (аа, уУ-10,29, 6,53 Гц, 2 Н), 6,95 (5, 1 Н), 5,09-5,00 (т, 1 Н), 4,99-4,93 (т, 1 Н), 4,50 (ад, 9-16,94, 1,63 Гц, 1 Н), 4,30 (ай, 9У-12,67, 3,64 Гц, 1 Н), 4,23-4,12 (т, 2 Н), 4,03 - 3,89 (т, 2 Н), 2,97 (аа, 9-17,07, 8,78 Гу, 1 Н), 2,77 (да, 9-17,19, 7,40 Гц, 1 Н), 2,46 (а, 9-1,25 Гц, З Н), 1,31-1,29 (т, З Н).
Приклад 350
Зо (65)-6-метил-3-(4-(2-метилоксазол-4-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
(о) -М ж
М ча ща обмін
Го
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(4-(2-метилоксазол-4-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 350)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 349 за допомогою 2-метилоксазол-4-карбальдегіду замість 2-метилоксазол-5-карбальдегіду.
Сполуку прикладу 350 одержували у вигляді білої твердої речовини (25 мг). РХМС (М.НУ): 475.
І"Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,75 (0, 9-1,25 Гц, 1 Н), 7,65 (5, 1 Н), 7,29 (да, 9-10,92, 6,40 Гц, 2
Н), 5,06 (ай, 9У-17,07, 5,27 Гц, 1 Н), 5,00 - 4,93 (т, 1 Н), 4,52 (ад, 9У-16,94, 5,90 Гц, 1 Н), 4,30 (аа, 912,80, 4,52 Гц, 1 Н), 4,20-4,08 (т, 2 Н), 3,93-3,75 (т, 2 Н), 2,96-2,687 (т, 1 Н), 2,73 (аа, 9-17,07, 7,53 Гу, 1 Н), 2,47 (5, 1,5 Н), 2,46 (5, 1,5 Н), 1,31-1,29 (т, З Н).
Приклад 351 (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(З-піридил)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (в) -К я їх м
М о? кн ро
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(З-піридил)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 351)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 349 за допомогою піридин-З3-карбальдегіду замість 2-метилоксазол-5-карбальдегіду. Сполуку прикладу 351 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (М.Н): 471. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 8,70-8,42 (т, 2Н), 7,94 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,66 (й, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,54-7,44 (т, 1Н), 7,27 (да, 9-64, 10,3 Гу, 2Н), 5,08 (ай, 9У-11,2, 16,9 Гц, 1Н), 4,98-4,93 (т, 1Н), 4,53 (аа, 9у13,1, 16,9 Гц, 1Н), 4,30-4,13 (т, ЗН), 3,98-3,90 (т, 2Н), 3,04-2,96 (т, 1Н), 2,82-2,74 (т, 1Н), 1,29-1,23 (т, ЗН).
Приклад 352 (65)-6-метил-3-(4-оксазол-4-іл-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Оле ж о. им о7 Мн
Е
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(4-оксазол-4-іл-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 352)
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 349 за допомогою оксазол-4-карбальдегіду замість 2-метилоксазол-5-карбальдегіду. Сполуку прикладу 352 одержували у вигляді білої твердої речовини (11 мг). РХМС (Мане): 461. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 8,23 (5, 1 Н), 7,92 (5, 1 Н), 7,65 (й, 9-1,25 Гц, 1 Н), 7,34-7,24 (т, 2 Н), 5,07
(ад, 9У-16,94, 4,89 Гц, 1 Н), 5,00 - 4,95 (т, 1 Н), 4,52 (да, 9У-17,07, 4,27 Гц, 1 Н), 4,30 (аа, 9У-12,67, 4,39 ГЦ, 1 Н), 4,22-4,11 (т, 2 Н), 3,98-3,82 (т, 2 Н), 2,94 (аа, 2У-17,07, 8,78 Гц, 1 Н), 2,83-2,70 (т, 1
НІ, 1,28 (а, 9У-7,03 Гц, З Н).
Приклад 353 (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-піридил)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о л-м о
М
Й х ши М о2-кн о.
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-піридил)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 353)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 349 за допомогою піридин-2-карбальдегіду замість 2-метилоксазол-5-карбальдегіду. Сполуку прикладу 353 одержували у вигляді білої твердої речовини (56 мг). РХМС (М.Н): 471. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 8,57 (а, 9-48 Гц, 1Н), 7,80 (НН, 9-1,9, 7,7 Гу, 1Н), 7,64 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (т, 1Н), 7,34-7,23 (т, ЗН), 5,07 (ай, 9У-11,1, 16,9 Гу, 1Н), 4,99-4,91 (т, 1Н), 4,53 (аа, 929,0, 16,9 Гц, 1Н), 4,31-4,12 (т, ЗН), 4,06-3,97 (т, 2Н), 3,01-2,85 (т, 2Н), 1,29-1,23 (т, ЗН).
Приклад 354 (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(4-піридил)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (9) -М ж "и
Як о2-нн
М--
Е
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(4-піридил)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 354)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 349 за допомогою піридин-4-карбальдегіду замість 2-метилоксазол-5-карбальдегіду. Сполуку прикладу 354 одержували у вигляді білої твердої речовини (17 мг). РХМС (М.Н): 471. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 9,20 (а, 9-6,0 Гу, 1Н), 8,57 (Бг. 5., 2Н), 7,63 (а, 9-36 Гу, 1Н), 7,52-7,33 (т,
АН), 5,12-4,94 (т, 1Н), 4,92-4,76 (т, 1Н), 4,52-4,32 (т, 1Н), 4,25-4,05 (т, ЗН), 3,88-3,75 (т, 2Н), 2,85 (аа, У-8,5, 16,9 Гу, 1Н), 2,69-2,61 (т, 1Н), 1,18-1,12 (т, ЗН).
Приклад 355: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
Зо а|піразин-5-карбоксамід о) ши ум у
С сі
Е
Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 355):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою феніл-М-(3З-хлор-4-фтор-фенілукарбамату (сполука 12і) замість феніл-М-(2- (дифторметил)-4-піридилу)| (сполука 218с). Сполуку прикладу 355 одержували у вигляді твердої речовини (100 мг). РХМС (МН): 392. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б ррт 7,65 (ад, 9-26, 6,7
Гу, 2Н), 7,43 (5, 1Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 7,10-7,02 (т, 1Н), 5,18-5,05 (т, 2Н), 4,43-4,35 (т, 1Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,07-4,01 (т, 1Н), 3,99-3,90 (т, 1Н), 3,82-3,73 (т, 1Н), 2,66-2,57 (т, 2Н), 2,34- 2,21 (т, 2Н), 1,38 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 356: (65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
СМ о 0 Н и ще у
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 356):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою феніл-М-(3,4,5-трифторфеніл)карбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2- (дифторметил)-4-піридилу)| (сполука 218с). Сполуку прикладу 356 одержували у вигляді твердої речовини (933 мг). РХМС (МН"): 394. "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОб) б ррт 7,63 (5, 1Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 5,08-5,00 (т, 1Н), 5,00-4,93 (т, 1Н), 4,55-4,47 (т, 1Н), 4,34-4,25 (т, 1Н), 4,21-4,11 (т, 1Н), 3,94-3,81 (т, 2Н), 2,62-2,52 (т, 2Н), 2,31-2,19 (т, 2Н), 1,27 (а, 9-7,0 Гу, ЗН).
Приклад 358: (65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1-піперидил)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
М ам о -Г Н
М
ОО
(в)
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1-піперидил)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 358):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою Б-метилпіперидин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5- трифторфеніл)карбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилу) (сполука 218с). Сполуку прикладу 358 одержували у вигляді твердої речовини (24 мг). РХМС (МН): 422.
Зо ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,22 (5, 0,5Н), 7,98 (5, 0,5Н), 7,48 (5, 0,5Н), 7,47 (5, 0,5Н), 7,36-7,29 (т, 1Н), 7,28-7,22 (т, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,89 (й, 9-17,1 Гу, 0,5Н), 4,78 (а, 9У-16,8 Гц, 0,5Н), 4,32-4,15 (т, 2Н), 4,06-3,96 (т, 1Н), 3,83-3,74 (т, 0,5Н), 3,62-3,48 (т, 1Н), 3,91 (аа, У-10,0, 12,0 Гу, 0,5Н), 2,75-2,54 (т, 2Н), 2,28-2,09 (т, 1Н), 2,06-1,96 (т, 1Н), 1,65-1,56 (т, 1Н), 1,45-1,36 (т, ЗН), 1,16-1,10 (т, ЗН).
Приклад 359: (65)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
9) -М
М
У
"М й м об чн т Е
М
М
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (о; чері
М о м рад З 07 1) НСУЕА й дош ) в) Мн
Ми М»
Вос 2) М і (в | Хе
Е ж «Хо 2 Е 229с М М
Е 359 Е 218с
Одержання (65)-3-(4-ціано-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 240):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 229 за допомогою феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с) замість феніл-М- (З-хлор-4-фтор-феніл)укарбамату (сполука 12і). Сполуку прикладу 359 одержували у вигляді твердої речовини (14 мг). РХМС (МН): 416. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,49 (а, 9-48 Гц, 1Н), 17,99 (5, 0,5Н), 7,91 (5, 0,5Н), 7,80-7,75 (т, 1Н), 7,66-7,60 (т, 1Н), 7,46 (5, 0,5Н), 7,АЗ (5, 0,5Н), 6,76-6,44 (т, 1Н), 5,17-5,03 (т, 2Н), 4,46-4,39 (т, 1Н), 4,39-4,31 (т, 1Н), 4,29-4,02 (т,
ЗН), 3,68-3,53 (т, 1Н), 3,12-2,94 (т, 2Н), 1,43 (а, 9У-6,8 Гц, 1,5Н), 1,40 (а, 9У-7,0 Гу, 1,5Н).
Приклад 360: (65)-3-(4-ціано-4-«гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1 -іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о -М жк но і
М
М он 0.
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
ої г І ЯКА Новим 00овоссмно М я кі пкакнініннанаки тт рр --- ж Зрантуннй - 5 -к
У- КСО, дме Ух п: о о 2-3 Д с ? о З
Звба зво зЗбос " а
А Ні ЗМ ? там 7 лем
ШИ ре НОНО а сн-ком МНБСРЕОСІ бо (САМ,
З р ня ОО о ' о а ре НьМ о ще
Ва ос Ба нос Би Вес зво жаде звоє о о ї дм ЩІ лем й А
НАРЖШОНЬ о ее твом5сі о Ств-А В. піридин, ТРАА не Ї |Ї ж М Ї ) ж
ВМ зон Б НЯ отв й Що вя ос
Збоа звов о о ї лим -- Кг 3) ТЕА, ДХМ мет й і | ТВАЕ НО Ї я ме Ї ОЇ --- чив Ж --- жо я. кут нм АНЯ І олтмн отв | й олоМн І
КІ Вос ї її ; й з І І зво ке вк пане збої ї рі А, н рен Я Ї 233 я Е а Е
Етап 1: Одержання диметил-2-(бензилокси)метил)-2-ціаносукцинату (сполука 36060)
До розчину диметил-2-ціаносукцинату (сполука Зб0а, 342 мг, 2 ммоль) в ДМФА (3 мл) додавали ((хлорметокси)метил)бензол (470 мг, 417 мкл, З ммоль) і К»гСОз (553 мг, 4 ммоль).
Реакційну суміш струшували при 40 "С протягом 2 г. Реакційну суміш розводили РЕ/ЕЮАсС (м//-2/1) і промивали водою. Водну фазу двічі екстрагували за допомогою РЕ/ЕЮАс (м/у-2/1).
Об'єднану органічну фазу концентрували і осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку З60р (470 мг). РХМС (МН): 292.
Етап 2: Одержання метил-3-(бензилокси)метил)-5-оксопіролідин-З-карбоксилату (сполука
Збос)
До суспензії нікелю Ренея (138 мг, 1,61 ммоль) (попередньо промитого метанолом) в Меон (10 мл) додавали диметил-2-((бензилокси)метил)-2-ціаносукцинат (сполука 3600, 470 мг, 1,61 ммоль) в Меон (1 мл). Реакційну суміш продували воднем і струшували при 40 "С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і концентрували, одержуючи неочищену сполуку ЗбОс (370 мг). РХМС (Ман): 264.
Етап З: Одержання /(65)-трет-бутил-3-(4-(бензилокси)метил)-4-(метоксикарбоніл)-2- оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3604)
Реакційну суміш метил-3-((бензилокси)метил)-5-оксопіролідин-З-карбоксилату (сполука 36бОс, 370 мг, 1,41 ммоль), (65)-3-йодо-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 1024, 459 мг, 1,26 ммоль), КзРОх (597 мг, 2,81 ммоль), Си! (53,5 мг, 281 мкмоль) і (1К, 2К)-М1,М2-диметилциклогексан-1 2-діаміну (40 мг, 281 мкмоль) в ДМСО (15 мл) продували азотом і герметизували. Реакційну суміш струшували при 105 "С в мікрохвильовому синтезаторі протягом 2 г. Після охолодження реакційну суміш розводили ЕІЮАс і промивали водою. Водну фазу три рази екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднаний органічний шар сушили над Маг25О:4 і концентрували в вакуумі. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 3боа (561 мг). РХМСО (МН): 499.
Етап 4: Одержання 3-((бензилокси)метил)-1-((5)-5-(трет-бутоксикарбоніл)-6-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)-о-оксопіролідин-3-карбонової кислоти (сполука Зббе)
До розчину сполуки (65)-трет-бутил-3-(4-(бензилокси)метил)-4-(метоксикарбоніл)-2-
Зо оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3609, 561 мг, 1,13 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) додавали розчин літію гідроксиду моногідрату (236 мг, 5,63 ммоль) в воді (2,5 мл). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г, потім закисляли 1 н водним розчином НСІ до рН 5,0 ї двічі екстрагували за допомогою ДХМ.
Об'єднану органічну фазу сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували, одержуючи неочищений продукт Зббе (518 мг), який використовували безпосередньо на наступному етапі без додаткового очищення. РХМС (МН): 485.
Етап 5: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-(бензилокси)метил)-4-карбамоїл-2-оксопіролідин-1- іл)-б-метил-б, 7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3600)
До розчину сполуки 3-((бензилокси)метил)-1-((5)-5-(трет-бутоксикарбоніл)-б-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)-о-оксопіролідин-3-карбонової кислоти (сполука 3б0е, 570 мг, 1,18 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали амонію гідрохлорид (189 мг, 3,53 ммоль), ЕОСІ (293 мг, 1,53 ммоль), БІРЕА (1,55 г, 2,05 мл, 12 ммоль) і гідроксибензотриазол (47,7 мг, 353 мкмоль).
Реакційну суміш герметизували і струшували при 50 "С протягом 4 г. Реакційну суміш промивали водою і водну фазу двічі екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднану органічну фазу сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували, одержуючи неочищену сполуку 3601 (569 мг), яку використовували безпосередньо на наступному етапу без додаткового очищення. РХМС (М-АН"): 484.
Етап 6: Одержання трет-бутил-(65)-3-(4-карбамоїл-4-(гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|- б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5о-карбоксилату (сполука 3609)
До розчину сполуки (65)-трет-бутил-3-(4-(бензилокси)метил)-4-карбамоїл-2-оксопіролідин- 1-іл)-б-метил-б, 7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 360, 569 мг, 1,18 ммоль) в ЕН (5 мл) додавали паладію гідроксид на вугіллі (165 мг, 1,18 ммоль). Реакційну суміш струшували при 50 "С протягом З г в атмосфері Нео при тиску 1 атм. Реакційну суміш фільтрували і концентрували, одержуючи неочищений продукт 3609д (463 мг), який використовували безпосередньо на наступному етапі без додаткового очищення. РХМС (Ман): 394.
Етап 7: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-«((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4- карбамоїл-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука З6ОП)
До розчину сполуки (65)-трет-бутил-3-(4-карбамоїл-4-(гідроксиметил)-2-оксопіролідин-1-іл)-
Зо б-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3609, 463 мг, 1,18 ммоль) в ДМФА (3 мл) додавали імідазол (160 мг, 2,35 ммоль) і трет-бутилдиметилхлорсилан (355 мг, 2,35 ммоль). Після струшування при 35"С протягом З г реакційну суміш гасили льодяною водою, двічі екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднану органічну фазу сушили над Маг»5Ох і концентрували, одержуючи неочищену сполуку З6ОП (597 мг), яку використовували безпосередньо на наступному етапі без додаткового очищення. РХМС (МН): 508.
Етап 8: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4-ціано-2- оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука ЗбОЇ)
До розчину сполуки (65)-трет-бутил-3-(4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4- карбамоїл-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука З360ОП, 597 мг, 1,18 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) додавали піридин (489 мг, 0,5 мл, 6,18 ммоль). Реакційну суміш продували Ма і охолоджували до 0 "С, додавали до неї по краплях розчин трифтороцтового ангідриду (752 мг, 0,5 мл, 3,58 ммоль) в сухому ТГФ (0,5 мл).
Одержану реакційну суміш струшували при 0 "С протягом З г, гасили льодяною водою і двічі екстрагували за допомогою ЕАс. Органічну фазу сушили над Маг5О» і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку Збо0Ої (350 мг). РХМСО (МН): 490.
Етап 9: Одержання (65)-3-(4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4-ціано-2- оксопіролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)- карбоксаміду (сполука 3601)
Реакційну суміш сполуки (65)-трет-бутил-3-(4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4- ціано-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука З6б0Її, 350 мг, 715 мкмоль) і трифтороцтової кислоти (2,96 г, 2 мл, 26 ммоль) в ДХМ (1 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували, потім додавали толуол для азеотропної дистиляції. Осад розчиняли в ДМФА (2 мл), до якого додавали ОІРЕА (754 мг, 1 мл, 5,83 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (сполука 233с, 191 мг, 715 мкмоль). Реакційну суміш струшували протягом З г при 40 "С, потім гасили льодяною водою і двічі екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднану органічну фазу сушили над Ма»5Ох і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 360 (330 мг). РХМС (МН): 563.
Етап 10: Одержання (65)-3-(4-ціано-4-«гідроксиметил)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М- бо (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 360)
До розчину сполуки (65)-3-(4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4-ціано-2- оксопіролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)- карбоксаміду (сполука 360), 330 мг, 587 мкмоль) в ТГФ (2 мл) додавали тетрабутиламонію фторид (1,81 г, 2 мл, 2 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г ії потім промивали насиченим сольовим розчином. Водну фазу двічі екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднану органічну фазу сушили над Ма»25О: і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку прикладу 360 (150 мг). РХМС (Мане): 449. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 7,66 (в, 0,5Н), 7,65 (5, 0,5Н), 7,35-7,19 (т, 2Н), 5,06 (а, 925,0 Гу, 0,5Н), 5,01 (а, 9У-4,8 Гц, 0,5Н), 4,99-4,92 (т, 1Н), 4,50 (а, 9-17,1 Гу, 1Н), 4,36-4,26 (т, 1Н), 4,24-4,08 (т, ЗН), 4,04-3,96 (т, 1Н), 3,88-3,80 (т, 2Н), 3,07-2,99 (т, 1Н), 2,91-2,81 (т, 1Н), 1,30-1,26 (т, ЗН).
Приклад 361: (65)-3-(4-ціано-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-(З-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенілі/|-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід о -М ж ! І
М он
Оу й Е й
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о ? вай Ме о- | Н.. Ке-мі А са ; хо , Я з Й х Щ о Й М н
Ї У чи Й Хннн -6565252525252НнНнНн о КСО, Ем з сл опо ща ел о о о ії і уже М ХК КЕ -- М КІ ре М о. го-к М он о ій м--.М МНСЬЕОС о м я
У 0 о З, но ри ном зи, ,
Вос зЗб1є бос звіє Вас звій
М о 8 піридин ДОМ пітевтила пе: ДИ
ТЕАА Її пн, 1ЕТЕАДдХМ с і мч ее пе мат г І - - - - шк А м я Й Е Ще ГІ М зв'я Во Би КА
Уа щи зх ще пет татья Е і Е
Е Н Е
23ва
Одержання метил-3-метил-5-оксо-піролідин-3-карбоксилату (сполука 361с)
Метил-З-метил-5-оксо-піролідин-3-карбоксилат (сполука 361с) одержували аналогічно з одержанням метил-3-(бензилокси)метил)-5-оксопіролідин-3-карбоксилату (сполука 3бОс) за допомогою метилйиодиду замість ((хлорметокси)метил)бензолу.
Одержання /(65)-3-(4-ціано-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл)-М-ІЗ--дифторметил)-4,5-дифтор- феніл|-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 361):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 229 за допомогою метил-З-метил-5-оксо-піролідин-3-карбоксилату (сполука 361с) замість метил-5- оксопіролідин-3-карбоксилату і феніл-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенілікарбамату (сполука 239а) замість феніл-М-(3З-хлор-4-фтор-феніл)укарбамату. Сполуку прикладу 361 одержували у вигляді твердої речовини (64 мг). РХМС (М.Н): 465. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,75-7,62 (т, 2Н), 7,45 (ру. 5., 1Н), 7,19-6,84 (т, 1Н), 5,08 (а, 9-68 Гу, 0,5Н), 5,04 (а, 9-7,0 Гц, 0,5Н), 5,01- 4,93 (т, 1Н), 4,57-4,47 (т, 1Н), 4,36-4,15 (т, ЗН), 3,92-3,85 (т, 1Н), 3,09 (й, 9-17,1 Гу, 1Н), 2,75 (а, 9У-17,1 Гц, 1Н), 1,69 (5, ЗН), 1,28 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 362: (65)-3-(4-(гідроксиметил)-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
ОМ
У
М " но Х-нн (в)
Ю-
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о Її о --М М
Я ви пр рити шк т х УтТБАЛІУДЯ т "м-кь, М. ка й им прак р ї маш | | нон но. Т 7 й и нн ча но чзщ7 щУй на Зм Ме мавн, І Ї Й Е | . - щі ме гуд ей тя а Майо плн ота й а АЖ ДЯ А р-н вози тата пе и 4» : С звів Й Й во зась 233е 382 к
Етап 1: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-(гідроксиметил)-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл)-6- метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 36265)
До суміші сполуки 1-((5)-5-(трет-бутоксикарбоніл)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразин-3-іл)-3-метил-5-оксопіролідин-3-карбонової кислоти (сполука З361е, 189 мг, 0,5 ммоль) і 4-метилморфоліну (75,9 мг, 82,5 мкл, 750 мкмоль) в сухому ТГФ (З мл) при -10 "С по краплях додавали ізобутилхлороформіат (81,9 мг, 78,2 мкл, 600 мкмоль). Після струшування при тій ж самій температурі протягом 2 г реакційну суміш додавали по краплях до суміші натрію борогідриду (37,8 мг, 1 ммоль) і льоду (З г). Реакційну суміш двічі екстрагували за допомогою
ДХМ, органічну фазу об'єднували і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 3625 (100 мг). РХМСО (МАН): 365.
Етап 2: Одержання (65)-3-(4-(гідроксиметил)-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 362)
Розчин сполуки (65)-трет-бутил-3-(4-«гідроксиметил)-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил- 6,7-дигідропіразоло(1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3625, 100 мг, 274 мкмоль) в трифтороцтовій кислоті (2 мл) і ДХМ (1 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г.
Зо Реакційну суміш концентрували. Осад розчиняли в ДМФА (2 мл), до якого додавали ОІРЕА (371 мг, 0,5 мл, 2,87 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)укарбамат (сполука 233с, 95,3 мг, 357 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 50 "С протягом 2 г, потім очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 362 (46 мг). РХМС (МН): 438. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб0) б ррт 7,63 (в, 1Н), 7,34-7,23 (т, 2Н), 5,05 (й, 9У-4,5 Гц, 0,5Н), 5,01 (й, 9У-4,6 Гу, 0,5Н), 4,99-4,92 (т, 1Н), 4,54-4,46 (т, 1Н), 4,35-4,27 (т, 1Н), 4,19-4,12 (т, 1Н), 3,83-3,75 (т, 1Н), 3,58-3,48 (т, ЗН), 2,63-2,55 (т, 1Н), 2,36-2,29 (т, 1Н), 1,30-1,23 (т, 6Н).
Приклад 363: (65)-6-метил-3-(4-(метил(піримідин-2-іл)ламіно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Ко о - М М Ще ба он хи
Е Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о о їй
Полем М, 5 лем ще а гою М п я Гі: | І) Кк, й М
Ду с- ПИТИ іс Сов, пуд ря і а т а 4 за М й вик а зва -к зе3в -к й А.
За 7
Я
М
ЗЕ ТЕАДХМ й що й
Е -М а -
Б. оон ек, Фо й-я " Гі і ШК А- н 233с з83
Етап 1: Одержання (65)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(метиламіно)-2-оксопіролідин-1-іл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3635)
До розчину сполуки (65)-трет-бутил-3-(4-аміно-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 26б9а, 33,5 мг, 0,1 ммоль) в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолі (810 мг, 0,5 мл) додавали метилтрифторметансульфонат (24,6 мг, 17 мкл, 150 мкмоль) в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолі (324 мг, 0,2 мл). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 5 г і потім концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 3636 (17,5 мг). РХМС (МН): 350.
Етап 2: Одержання (65)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(метил(піримідин-2-іл)аміно)-2- оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 363с)
До розчину сполуки (65)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(метиламіно)-2-оксопіролідин-1-іл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 36360, 34,9 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (1 мл) додавали ОІРЕА (377 мг, 0,5 мл, 2,92 ммоль), калію йодид (24,9 мг, 150 мкмоль) і 2- бромпіримідин (17,5 мг, 110 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 60 "С протягом З г. Потім реакційну суміш охолоджували, переливали в льодяну воду і двічі екстрагували за допомогою
Ес. Органічні шари об'єднували і концентрували, одержуючи неочищену сполуку З363Зс (28 мг). РХМСО (МН): 428.
Етап 3: Одержання (65)-6-метил-3-(4-(метил(піримідин-2-іл)іаміно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 363)
Розчин (65)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(метил(піримідин-2-іл)аміно)-2-оксопіролідин- 1-іл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука ЗбЗс, 70 мг, 164 мкмоль) в трифтороцтовій кислоті (2 мл) і ДХМ (1 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г.
Реакційну суміш концентрували. Осад розчиняли в ОСЕ (2 мл), до якого додавали ОІРЕА (371 мг, 0,5 мл, 2,87 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)укарбамат (сполука 233с, 56,9 мг, 213 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 50 "С протягом 2 г. Реакційну суміш охолоджували, промивали льодяною водою, двічі екстрагували за допомогою ДХМ. Органічні шари об'єднували
Зо і концентрували. Осад очищали шляхом препаративного ВЕРХ-розділення, одержуючи сполуку прикладу 363 (28 мг). РХМС (МН): 501. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 8,41-8,37 (т, 2Н), 7,67 (5, 1Н), 7,39-7,23 (т, 2Н), 6,69-6,64 (т, 1Н), 5,65-5,47 (т, 1Н), 5,12-5,04 (т, 1Н), 5,01-4,93 (т,
1Н), 4,54 (а, 9-17,0 Гц, 1Н), 4,35-4,27 (т, 1Н), 425-412 (т, 2Н), 3,96-3,87 (т, 1Н), 3,22 (5, ЗН), 2,97-2,88 (т, 1Н), 2,82-2,72 (т, 1Н), 1,33-1,26 (т, ЗН).
Приклад 364: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|Іпіразин-5-карбоксамід р е) У
М НН
/- М у-М ол о сур
Е
Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-6-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 364):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою морфолін-З3-ону замість піролідин-2-ону ії / феніл-М-(З-хлор-4-фтор- феніл)карбамату (сполука 12і) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 364 одержували у вигляді твердої речовини (35 мг). РХМС (МН): 408.
І"Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) 6 рріт 7,62 (аа, 9У-2,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,49-7,41 (т, 1Н), 7,28-7,25 (т, 1Н), 7,06 (ї, 9У-8,8 Гц, 1Н), 5,15-5,03 (т, 1Н), 4,89 (а, 9У-16,6 Гу, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 4,36-4,26 (т, 2Н), 4,15-4,00 (т, ЗН), 3,97-3,90 (т, 1Н), 3,74 (аа, 9-4,0, 5,8, 12,0 Гу, 1Н), 1,36 (а,
У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 365: (65)-6-метил-3-(2-оксооксазолідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
/л; Ко
Ге) М щи Ж Е дк;
Е й
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксооксазолідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 365):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою оксазолідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5- трифторфеніл)карбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 365 одержували у вигляді твердої речовини (30 мг). РХМС (МАН"): 396. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,46 (5, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,18 (ай, У-6,3, 9,68 Гу, 2Н), 5,15-5,01 (т, 2Н), 4,67-4,54 (т, 2Н), 4,46 (а, 9-16,8 Гц, 1Н), 427 (ад, 9У-5,3, 12,68 Гц, 1Н), 4,19-3,97 (т, ЗН), 1,33 (а, У-7,0 Гц, ЗН).
Зо Приклад 366: (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М.
ГФ) ст
М Н
М М Е пат /, о) хм Е
Одержання (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(З-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 366):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою морфолін-3-ону замість піролідин-2-ону. Сполуку прикладу 366 одержували у вигляді твердої речовини (14 мг). РХМС (МАН): 407. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,48 (а, 925,5 Гц, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,79 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (т, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 6,75-6,45 (т,
1Н), 5,17-5,04 (т, 1Н), 4,96 (а, 9У-17,1 Гц, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 4,37-4,31 (т, 2Н), 4,15-4,03 (т, ЗН), 4,02-3,95 (т, 1Н), 3,74 (даа, 9У-3,6, 5,6, 11,8 Гц, 1Н), 1,43 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 367: (65)-М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
"М ам м зе т іду о М (в)
Одержання (65)-М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 367):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою морфолін-3-ону замість піролідин-2-ону і М-(2-хлор-4-піридил)карбамату замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|Ікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 367 одержували у вигляді твердої речовини (41 мг) РХМС (Ман): 391. "НН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) 6 ррт 8,31-8,13 (т, 2Н), 7,61 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,38 (аа, 9-1,9, 5,6 Гу, 1Н), 5,14-5,03 (т, 1Н), 4,94 (а, 9-17,1 Гц, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 4,36-4,26 (т, 2Н), 4,15-3,93 (т, 4Н), 3,73 (ада, 9-36, 5,7, 12,0 Гц, 1Н), 1,43 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 368: (65)-6-метил-3-(2-оксоіїмідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід
М
У "М І. в) - Н сш до
Е нм. (в) Фа
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксоіїмідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 368):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою імідазолідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5- трифторфеніл)карбамату (сполука 2236с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 368 одержували у вигляді твердої речовини (20 мг). РХМС (МаН"): 395. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б ррт 8,16 (5, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,28-7,22 (т, 2Н), 5,15 (а, 9-17,1 Гц, 1Н), 5,10-5,01 (т, 1Н), 4,69-4,63 (т, 1Н), 4,34 (а, 90-16,8
Гу, 1Н), 4,31-4,24 (т, 1Н), 4,09-4,01 (т, 1Н), 4,01-3,95 (т, 1Н), 3,89-3,80 (т, 1Н), З3,71-3,64 (т, 2Н), 1,42 (й, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 371: (65)-М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М й "М й /- М у сі ла (в)
Е
Одержання (65)-М-(3-хлор-4-фтор-феніл)-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 371):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 6,б-диметилморфолін-3-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(З-хлор-4-фтор- феніл)карбамату (сполука 121) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 371 одержували у вигляді твердої речовини (4 мг). РХМС (Ман): 436.
І"Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) б ррт 7,63 (5, 2Н), 7,37-7,31 (т, 1Н), 7,18 (в, 1Н), 5,03-4,92 (т, 2Н),
4,46-4,38 (т, 1Н), 4,31 (5, ЗН), 4,20-4,14 (т, 1Н), 3,72-3,63 (т, 2Н), 1,43 (0, 9-3,0 Гу, 6Н), 1,28 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 372: (65)-6-метил-3-|((35)-3-метил-5-оксо-морфолін-4-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід
М
ОМ й
К - я Н
М М
Пт (в)
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(35)-3-метил-5-оксо-морфолін-4-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 372):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою (55)-5-метилморфолін-З3-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5- трифторфеніл)карбамату (сполука 2336с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 372 одержували у вигляді твердої речовини (14 мг). РХМС (МН): 424. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,91 (5, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,25 (ад, 9-6,3, 9,68 Гц, 2Н), 5,12 (квинт. У-6,6 Гц, 1Н), 4,84 (й, 9-16,8 Гц, 1Н), 4,38 (й, 9У-4,5
Гу, 2Н), 4,32-4,25 (т, 1Н), 4,18 (а, 9-17,1 Гу, 2Н), 4,05 (5, 2Н), 3,86-3,79 (т, 1Н), 1,40 (а, 957,0 Гц,
ЗН), 1,25 (а, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 373: (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-6-метил-3-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М,
ОМ б У» у-м Мн
М
() д-
Е Е
Одержання (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифтор-феніл|-б-метил-3-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 373):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою |імідазолідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-ІЗ--дифторметил)-4,5- дифтор-феніл|карбамату (сполука 239а) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 373 одержували у вигляді твердої речовини (4 мг). РХМС (Мане): 427. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,16-8,07 (т, 1Н), 7,78-7,68 (т, 1Н), 7,45- 7,37 (т, 2Н), 6,84 (5, 1Н), 5,16 (а, 9-16,8 Гу, 1Н), 5,10-5,00 (т, 1Н), 4,81-4,72 (т, 1Н), 4,45-4,34 (т, 1Н), 4,33-4,24 (т, 1Н), 4,08-3,97 (т, 2Н), 3,90-3,79 (т, 1Н), 3,70-3,62 (т, 2Н), 1,40 (а, 9-7,0
Коо) Гу, ЗН).
Приклад 374: (65)-3-(3-ацетил-5-оксо-імідазолідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М. 4 ї о -( Н
М ря
ТЗ о) ср
М ох. Е
Е
Одержання (65)-3-(З-ацетил-5-оксо-імідазолідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 374)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 248 за допомогою ацетилхлориду замість метилсульфонілметансульфонату. Сполуку прикладу 374 одержували у вигляді білої твердої речовини (41 мг). РХМС (МН): 427. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б ррт 7,7З (5, 1Н), 7,57-7,47 (т, 1Н), 7,27-7,16 (т, 2Н), 5,39-5,28 (т, 1Н), 5,26-5,15 (т, 1Н), 5,12-4,99 (т, 2Н), 4,42 (0, 9-16,8 Гц, 1Н), 4,35-4,21 (т, ЗН), 4,08 (ай, 9У-1,6, 12,9 Гц, 1Н), 2,24-2,12 (т, ЗН), 1,40-1,30 (т, ЗН).
Приклад 375: (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
ТМ й
Зк, /д уко,
ІФ) / Е (в) хм
Одержання (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 375):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою б,б-диметилморфолін-З3-ону замість піролідин-2-ону. Сполуку прикладу 375 одержували у вигляді твердої речовини (34 мг) РХМС (Ман): 435. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б ррт 8,46 (а, 9У-5,8 Гу, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,12 (бБг. 5., 1Н), 7,79 (а, 9-2,0 Гу, 1), 7,65 (аа, 9У-1,9, 5,6 Гу, 1Н), 7,51-7,43 (т, 1Н), 6,78-6,44 (т, 1Н), 5,15-5,03 (т, 1Н), 4,97 (а, 9-16,8
Гц, 1Н), 4,44-4,26 (т, 4Н), 4,06 (ай, 9У-1,5, 13,1 Гу, 1Н), 3,73 (й, 9-12,0 Гц, 1Н), 3,55 (а, 9-12,3 Гц, 1Н), 1,44 (а, 9-8,5 Гц, 6Н), 1,37 (й, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 376: (65)-3-(48)-4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М й у в) М - М М б со (в) он Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
МН ММ ем У 7 -М 1) НСУЕА о хо З
І Ж М но Сх х М но М т
З с З Е А
МО но м» 2 о7сМмн
Вос Вос ;Фі (о) у 102а з766 Е мо н Е Е 233с 376 Е
Одержання (65)-3-К4А)-4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-
Зо 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 376):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою (4Н)-4-гідроксипіролідин-2-ону замість ппіролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5- трифторфеніл)карбамату (сполука 2336с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 376 одержували у вигляді твердої речовини (26 мг). РХМС (МН): 410. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,02-7,92 (т, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,27-7,16 (т, 2Н), 5,14-5,05 (т, 1Н), 5,01 (а, 9У-16,8 Гц, 1Н), 4,72 (1, 9-60 Гу, 1Н), 4,45 (й, 9-16,8 Гц, 1Н), 4,31 (да, 9-54, 12,9 Гц, 1Н), 4,10-4,01 (т, 2Н), 3,80 (ай, 9-21, 10,9 Гу, 1Н), 2,91 (да, 9У-6,5, 17,6 Гц, 1Н), 2,57 (да, У-2,5, 17,6 Гц, 1Н), 1,37 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 377: (65)-3-((45)-4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М й туя о М
Ів; З а (о) он Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
МН о та, М
М -М -К М но М-х М 1) НОУБА но о, 1 З Е А
МОм но м77» 2 о7сМмн
Вос Вос ;Фі (в) у 102а З776 Е мо н Е Е 233с 377 Е
Одержання (65)-3-(45)-4-гідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 377):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою (45)-4-гідроксипіролідин-2-ону замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5- трифторфеніл)карбамату (сполука 2336с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 377 одержували у вигляді твердої речовини (15 мг). РХМС (МАН): 410. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,07 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,23 (ай, 9У-6,3, 9,68 Гц, 2Н), 5,19 (а, У-16,8 Гу, 1Н), 5,08 (ї, 9-72 Гц, 1Н), 4,75 (І, 9-54 Гц, 1Н), 4,38-4,18 (т, ЗН), 4,02 (да, 9-2,0, 13,1 Гц, 1Н), 3,68 (а, 9У-10,8 Гц, 1Н), 2,95 (аа, 9-61, 17,7
Гц, 1Н), 2,62 (а, 9У-18,1 Гц, 1Н), 2,38 (бБг. 5., 1Н), 1,38 (й, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 378: (65)-3-((45)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М й у» в) А н б бос 6) о В Е
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
(в) шо (в) (в) М- М -М -М 1) НСУЕА У У З
МАМ, Ме! М- М Ге) М» а в Х35- а в ХА но Мт» (в) м7» 2) КЕ о7сМмн
Вос х Вос Фі о у фі зтть з7вЬ Е мо н Е Е 233с 378 Е
Етап 1: Одержання /(5)-трет-бутил-3-((5)-4-метокси-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 37860)
До розчину сполуки (5)-трет-бутил-3-((5)-4-гідрокси-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3770, 336 мг, 1 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали АодгО (695 мг, З ммоль), триетиламін (101 мг, 139 мкл, 1 ммоль) і йодометан (4,26 г, 30 ммоль). Реакційну суміш продували азотом і струшували при 80 С в мікрохвильовому синтезаторі протягом 25 хвилин. Реакційну суміш фільтрували і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 378р (175 мг").
РХМС (МН): 351.
Етап 2: Одержання (65)-3-(45)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 378)
Розчин сполуки (5)-трет-бутил-3-((5)-4-метокси-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б, 7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3780, 32 мг, 91,3 мкмоль) в
НСУКОАс (приблизно 1 моль/л, 5 мл, 5 ммоль) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували. Осад розчиняли в ДМФА (2 мл), до якого додавали ОСІРЕА (226 мг, 0,3 мл, 1,75 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)укарбамат (сполука 233с, 29,3 мг, 110 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 40 "С протягом 2 г ї потім очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 378 (20 мг). РХМС (Мне): 424. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б рріт 8,06 (5, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,27 (а, 9У-6,3 Гц, 1Н), 5,12 (5, 1Н), 5,10-5,02 (т, 1Н), 4,31 (а, 9-16,6 Гц, 2Н), 4,25-4,19 (т, 1Н), 4,17-4,11 (т, 1Н), 4,03-3,96 (т, 1Н), 3,79-3,71 (т, 1Н), 3,42 (5, ЗН), 2,92-2,81 (т, 1Н), 2,74-2,65 (т, 1Н), 1,40 (а, 9-70 Гц, ЗН).
Приклад 379: (65)-3-(48)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М са м (о, м чн ож Се (в) - Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: 5 -к (в) (в) М- М
ОЗ -М о -М 1) НСУЕА у У З
М--,М Меї м-км о м зош подоби но М» () м7» 2) КЕ о7сМмНн
Вос х Вос Фі о у фі 3766 3796 Е мо н Е Е 233с 379 Е
Одержання (65)-3-К48)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-
Зо 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 379)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 378 за допомогою (В)-трет-бутил-3-(Н)-4-гідрокси-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3765) замість (5)-трет-бутил-3-((5)-4- гідрокси-2-оксопіролідин- 1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3775). Сполуку прикладу 379 одержували у вигляді твердої речовини (39 мг). РХМС (Мане): 424. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 7,88 (5, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 7,28-7,21 (т, 2Н),
5,13-4,98 (т, 2Н), 4,40 (а, 9-16,6 Гу, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,25-4,19 (т, 1Н), 4,06-3,97 (т, 2Н), 3,90-3,84 (т, 1Н), 3,43 (5, ЗН), 2,90-2,81 (т, 1Н), 2,73-2,64 (т, 1Н), 1,39 (а, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 380: (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(45)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М й ух ів) м М Е
Об гро /
ХМ Й о.
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: (в) -к
Ге! МАХОМ - 1) НСУЕА ) ---Я -а-о - я ших - --5 -я (е) ЗХ он у ! г)
Вос М | (о) у | й: 3786 Е с но м? Е
Е
218с 380 Е
Одержання (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(45)-4-метокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 380):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 378 за допомогою / феніл-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|Ікарбамату (сполука 218с) замість феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамату (сполука 233с). Сполуку прикладу 380 одержували у вигляді твердої речовини (19 мг). РХМС (МН): 421. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б ррт 8,47 (а, 9-43 Гц, 2Н), 7,83 (5, 1Н), 7,66 (й, 9-5,0 Гц, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 5,24 (а, 9-171 Гц, 1Н), 5,08 (Бу. 5., 1Н), 4,40-4,28 (т, 2Н), 4,25-4,18 (т, 1Н), 4,17-4,11 (т, 1Н), 4,02 (да, У-2,0, 13,1
Гц, 1Н), 3,76 (а, У-10,8 Гц, 1Н), 3,42 (5, ЗН), 2,86 (да, 9-6,3, 17,8 Гц, 1Н), 2,79-2,63 (т, 1Н), 1,41 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 381: (65)-6-метил-3-((45)-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М хх "М Щ
Е о. м ло ев) о ;
М Е а
Ма
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Од о ї Ї лем
ЕФ) ще щЕк о с-м З ТЕАЛХМ щі мети М.
Де М о п ПИ нг
А 11ЗШВХ-Н323 А 1 1 о - Я но я 7 щ й ї пт Ко А. о рек М. р; що Ї"
Вос паща Вес Ї | ї Ї й х--й сек зт 5 й ши ен ек,
Затв 233с зві Й
Етап 1: Одержання (5)-трет-бутил-6-метил-3-((5)-2-оксо-4-(піримідин-2-ілокси)піролідин- 1- іл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3816)
Реакційну суміш сполуки (5)-трет-бутил-3-((5)-4-гідрокси-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3770, 67,3 мг, 0,2 ммоль) і 2- (метилсульфініл)піримідину (114 мг, 800 мкмоль) в сухому ацетонітрилі (2 мл) піддавали кип'ятінню із зворотним холодильником протягом 10 хвилин, потім до неї додавали КгСОз (55,3 мг, 400 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 85 "С протягом 5 г. Реакційну суміш розводили Е(ОАс і центрифугували. Органічну фазу відділяли і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 3816 (50 мг). РХМС (МН): 415.
Етап 2: Одержання (65)-6-метил-3-|(45)-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 381)
Розчин сполуки (5)-трет-бутил-б-метил-3-((5)-2-оксо-4-(піримідин-2-ілокси)піролідин- 1-іл)- 6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3816, 100 мг, 241 мкмоль) в трифтороцтовій кислоті (2 мл) і ДХМ (1 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г.
Реакційну суміш концентрували. Осад розчиняли в ОСЕ (2 мл), до якого додавали ОІРЕА (371 мг, 0,5 мл, 2,87 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (сполука 233с, 83,8 мг, 314 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 50 "С протягом 2 г і потім концентрували. Осад спочатку очищали на колонці з силікагелем, а потім шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 381 (50 мг). РХМС (М.Н): 488. "Н ЯМР (400МГцЦ, хлороформ-а) б рріт 8,63 (й, 9-48 Гц, 2Н), 7,65 (5, 1Н), 7,38-7,23 (т, 2Н), 7,18 (5, 1Н), 5,78 (аї, 9У-1,7, 5,3 Гу, 1Н), 5,09 (а, 916,9 Гц, 1Н), 5,03-4,93 (т, 1Н), 4,55-4,46 (т, 1Н), 4,42-4,35 (т, 1Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,18 (5, 1Н), 3,99 (0, 9-1,2 Гц, 1Н), 3,24-3,12 (т, 1Н), 2,82-2,69 (т, 1Н), 1,26 (й, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад З82: (65)-3-(45)-4-(5-фторпіримідин-2-іл)окси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід ів; -М 2 о М дм о-нн
М
ТУ с.
Е
Е Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
- о
Ї щи Хот, ек їі мазсн І косо, СО жтМ, і; ваш: ! 5 щ З я й Ї зе М з -А-
Кк І й |. / З щи п 21т-СРВА й хм з х ат ос й Е М, р.
Я
За В А 3525 Е звос а
Їй Ген «б -м шк й ц
ЗЕТЕАДЕМ А-- Ї а зви
Й е -
Ве Х М М. й ом
СЯ юр ен и ше о не Ї Й.
Н 7 М ее 233с Е зво
Етап 1: Одержання 5-фтор-2-(метилсульфініл)піримідину (сполука 3825)
До розчину 2-хлор-5-фторпіримідину (сполука 382а, 398 мг, З ммоль) в ДМФА (6 мл) при "С додавали по краплях натрію тіометоксид (1,26 г, 1,15 мл, 2,7 ммоль) (приблизно 15 95 в 5 воді). Реакційну суміш струшували при 5"С протягом 1 г, потім розводили змішаним розчинником РЕ/ЕІЮАсС (м/у-5/1) і промивали водою. Органічну фазу відділяли і концентрували, одержуючи неочищений проміжний продукт 5-фтор-2-метилсульфаніл-піримідин. Проміжний продукт розчиняли в ДХМ (6 мл), до якого потім додавали З-хлорпероксибензойну кислоту (т-
СРВА) (518 мг, З ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом2 гі потім очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 3825 (160 мг). РХМСО (МН): 161.
Етап 2: Одержання (5)-трет-бутил-3-((5)-4-((5-фторпіримідин-2-іл)окси)-2-оксопіролідин-1- іл)-б-метил-б, 7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 382с)
Сполуку 382с одержували аналогічно з одержанням сполуки 3816 за допомогою 5-фтор-2- (метилсульфініл)піримідину (сполука 38260) замість 2-(метилсульфініл)піримідину. Сполуку 382с одержували у вигляді твердої речовини (108 мг). РХМС (МАН): 433.
Етап 3: Одержання (65)-3-(45)-4-(5-фторпіримідин-2-іл)уокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-
М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 382)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 381 за допомогою (5)-трет-бутил-3-((5)-4-((5-фторпіримідин-2-іл)окси)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил- 6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 382с) замість (5)-трет-бутил-6- метил-3-((5)-2-оксо-4-(піримідин-2-ілокси)піролідин-1-іл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)- карбоксилату (сполука 3816), одержуючи сполуку прикладу 382 (77 мг). РХМС (МН): 506. "Н
ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 8,58 (5, 2Н), 7,65 (в, 1Н), 7,37-7,18 (т, 2Н), 5,75-5,68 (т, 1Н), 5,09 (а, 9У-16,9 Гц, 1Н), 5,01-4,93 (т, 1Н), 4,50 (а, 9У-16,9 Гц, 1Н), 4,42-4,34 (т, 1Н), 4,33-4,27 (т, 1Н), 25. 422-411 (т, 1Н), 4,02-3,94 (т, 1Н), 3,17 (аа, 9У-6,8, 18,1 Гу, 1Н), 2,74 (да, 9У-1,8, 18,0 Гц, 1Н), 1,26 (а, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 384: (65)-3-(4-(2-гідроксіетил(метил)карбамоїл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
ОМ но ях В
Ух м"
М
/ о обмін о.
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о Ї М | Ї М --М МАМ но МА оМ я 1) НСУЕА ра У 3 нон м я в ) х ДІ - - - .6.-3.2.. "0 М» з Й М7 7» о о Що ше І о о обчмн НАТО, ОІРЕА о обкн 2365 а Е 3 233с . й Е Е еЕ Е 3) пОонНно зваЬ Е зва Е
Одержання 1-((5)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразин-3-іл)-о-оксопіролідин-3-карбонової кислоти (сполука 38460)
Сполуку 3846 одержували аналогічно з одержанням сполуки 236йа за допомогою феніл-М- (3,4,5-трифторфеніл)карбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(З-хлор-4-фтор- феніл)карбамату (сполука 121). РХМС (М.Н): 438.
Одержання (65)-3-(4-(2-гідроксіетил(метил)карбамоїл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 384)
До розчину 1-((5)-6-метил-5-(3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразин-3-іл)-5-оксопіролідин-3-карбонової кислоти (сполука 38460, 122 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (2 мл) послідовно додавали 2-(метиламіно)етанол (42,1 мг, 44,8 мкл, 560 мкмоль), ОІРЕА (151 мг, 0,2 мл, 1,17 ммоль) і НАТИ (128 мг, 336 мкмоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі і потім очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 384 (13 мг). РХМС (М.Н): 495. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,64 (а, 9-43 Гц, 1Н), 7,36-7,24 (т, 2Н), 5,04 (й, 9-16,8 Гу, 2Н), 4,56-4,48 (т, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,18 (5, 1Н), 4,13- 3,83 (т, ЗН), 3,74 (а, 9-5,5 Гц, 2Н), 3,67-3,50 (т, 2Н), 3,23-3,01 (т, ЗН), 2,80 (5, 2Н), 1,26 (й, У-7,0
Гц, ЗН).
Приклад 385: (65)-3-І4-((2-гідрокси-1,1-диметил-етил)карбамоїл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (9) -М
М
«З м" (6) м зх он А
Е
Е
Одержання (65)-3-І4-К2-гідрокси-1,1-диметил-етил)карбамоїл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6- метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 385):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою 2-аміно-2-метилпропан-1-олу замість 2-(метиламіно)етанолу. Сполуку прикладу 385 одержували у вигляді білої твердої речовини (16 мг). РХМС (М.Н): 509. "Н ЯМР (400МГц,
Зо Меоб) б ррт 7,64 (в, 1Н), 7,30 (ад, 9-6,3, 10,3 Гц, 2Н), 5,04 (а, У-16,8 Гц, 1Н), 5,00-4,93 (т, 1Н), 4,52 (а, 9-16,68 Гц, 1Н), 4,33-4,25 (т, 1Н), 4,18 (5, 1Н), 3,99 (а, 9-8,8 Гу, 1), 3,92 (а, 9У-5,5 Гц, 1Н), 3,65 (а, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,42-3,35 (т, 1Н), 2,84-2,69 (т, 2Н), 1,33-1,24 (т, 9Н).
Приклад 386:
(65)-6-метил-3-(4-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
ОО леМ
М ж (о) М 7 к одн
М о Ю-
Е
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(4-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 386):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою морфоліну замість 2-(метиламіно)етанолу. Сполуку прикладу 386 одержували у вигляді білої твердої речовини (20 мг). РХМС (МаНя): 507. "Н ЯМР (400МГц, МеОБб) б ррт 7,65 (5, 1Н), 7,35-7,23 (т, 2Н), 5,04 (й, 917,1 Гц, 2Н), 4,50 (а, У-16,8 Гу, 1Н), 4,35-4,26 (т, 1Н), 4,19- 103,92 (т, ЗН), 3,89-3,79 (т, 1Н), 3,75-3,60 (т, 8Н), 2,93-2,75 (т, 2Н), 1,30-1,23 (т, ЗН).
Приклад 387: (65)-3-І4-((35)-3-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід іо) -М я м" (в) шві он Го
Е
Е
Е
Одержання (65)-3-І4-(35)-3-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 387):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою (5)-піролідин-3-олу замість 2-(метиламіно)етанолу. Сполуку прикладу 387 одержували у вигляді білої твердої речовини (35 мг). РХМС (Ма-Няю): 507. "Н ЯМР (400МГЦц,
Меоб) б ррт 7,66 (в, 0,5Н), 7,65 (в, 0,5Н), 7,36-7,25 (т, 2Н), 5,10-4,94 (т, 2Н), 4,58-4,42 (т, 2Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,19-4,06 (т, 2Н), 4,01-3,88 (т, 1Н), 3,78-3,48 (т, 5Н), 2,94-2,74 (т, 2Н), 2,20- 1,93 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, ЗН).
Приклад 388: (65)-3-І4-(ЗА)-З-гідроксипіролідин-1-карбоніл)|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід є) --М
М
КУ
Хе в)
Е
Е
Одержання (65)-3-І4-К(ЗА)-3-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 388):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою (К)-піролідин-3-олу замість 2-(метиламіно)детанолу. Сполуку прикладу 388 одержували у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХМС (Ма-Няю): 507. "Н ЯМР (400МГЦц,
Мео0б) б ррт 7,66 (5, 0,5Н), 7,65 (5, 0,5Н), 7,35-7,26 (т, 2Н), 5,08-4,96 (т, 2Н), 4,56-4,43 (т, 2Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,19-4,03 (т, 2Н), 4,00-3,90 (т, 1Н), 3,79-3,47 (т, 5Н), 2,94-2,74 (т, 2Н), 2,20- 1,94 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, ЗН).
Приклад 389: (65)-3-(4-(З-гідроксіазетидин-1-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід 9 лем
М яго
М
(в) у, обмін
Е
Е
Одержання (65)-3-І4-(З-гідроксиазетидин-1-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 389):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою азетидин-З-олу замість 2-(метиламіно)детанолу. Сполуку прикладу 389 одержували у вигляді білої твердої речовини (16 мг). РХМС (МН): 493. "Н ЯМР (400МГЦц,
Мео0б) б ррт 7,64 (5, 0,5Н), 7,64 (5, 0,5Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,07-4,94 (т, 2Н), 4,67-4,59 (т, 1Н), 4,55-4,47 (т, 2Н), 4,33-4,22 (т, 2Н), 4,19-4,13 (т, 1Н), 4,11-3,98 (т, 2Н), 3,94-3,78 (т, 2Н), 3,54- 3,44 (т, 1Н), 2,87-2,68 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, ЗН).
Приклад 390: (65)-3-(4-(диметилкарбамоїл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М й тує (Ф) м М
С ї со (в) ) М Е Е
Одержання (65)-3-(4-(диметилкарбамоїл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 390):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою диметиламіну замість 2-(метиламіно)етанолу. Сполуку прикладу 390 одержували у вигляді білої твердої речовини (30 мг). РХМС (М.Н): 465. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,64 (5, 1Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 5,08-4,94 (т, 2Н), 4,56-4,47 (т, 1Н), 4,33-4,25 (т, 1Н), 4,19-4,03 (т, 2Н), 3,99-3,81 (т, 2Н), 3,16 (5, ЗН), 3,01 (в, ЗН), 2,92-2,82 (т, 1Н), 2,80-2,72 (т, 1Н), 1,30-1,24
Коо) (т, ЗН).
Приклад 391: (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піролідин-1-карбоніл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М. 4 ШЕ (в) -- МН
М у
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піролідин-1-карбоніл)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 391):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою піролідину замість 2-(метиламіно)етанолу. Сполуку прикладу 391 одержували у вигляді білої твердої речовини (28 мг). РХМС (МН): 491. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,64 (5, 1Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 5,07-4,93 (т, 2Н), 4,55-4,48 (т, 1Н), 4,33-4,25 (т, 1Н), 4,19-4,04 (т, 2Н), 3,99-3,89 (т, 1Н), 3,76-3,66 (т, 1Н), 3,65-3,56 (т, 2Н), 3,51-3,45 (т, 2Н), 2,92-2,82 (т, 1Н), 2,80-2,73 (т, 1Н), 2,08-1,99 (т, 2Н), 1,97-1,88 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, ЗН)
Приклад 392: (65)-6-метил-3-(4-(оксазол-2г-ілкарбамоїл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о -М яго
М" (в)
Мн обмін м-
К-уо
Е
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(4-(оксазол-2-ілкарбамоїл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 392):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою оксазол-2-аміну замість 2-(метиламіно)етанолу. Сполуку прикладу 392 одержували у вигляді білої твердої речовини (5 мг). РХМС (МаеНя): 504. "Н ЯМР (400МГЦц,
МеОоб) б ррт 7,70-7,60 (т, 2Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 7,10 (5, 1Н), 5,08-4,94 (т, 2Н), 4,55-4,46 (т, 1Н), 4,28 (0, 9-45 Гц, 1Н), 4,20-3,99 (т, ЗН), 3,62 (бг. 5., 1Н), 3,54-3,45 (т, 1Н), 2,99-2,81 (т, 2Н), 1,33-1,21 (т, ЗН).
Приклад 393: (65)-3-І4-(2,2-диметилморфолін-4-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (в) -м
МАМ о ДІ
М»
М
3 он (в)
Е Е
Е
Одержання (65)-3-(4-(2,2-диметилморфолін-4-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 393):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою 2,2-диметилморфоліну замість 2-(метиламіно)етанолу. Сполуку прикладу 393
Зо одержували у вигляді білої твердої речовини (23 мг). РХМС (МаеНя): 535. "Н ЯМР (400МГЦц,
Меоб) б ррт 7,64 (5, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,07-4,95 (т, 2Н), 4,54-4,47 (т, 1Н), 4,33-4,27 (т, 1Н), 4,16 (а, 9-12,5 Гц, 1Н), 4,12-4,05 (т, 1Н), 4,02-3,93 (т, 1Н), 3,91-3,74 (т, ЗН), 3,65-3,57 (т, 2Н), 3,52-3,44 (т, 2Н), 2,81 (а, 9-6,5 Гц, 2Н), 1,30-1,19 (т, 9Н).
Приклад 394: (65)-6-метил-3-І4-(28)-2-метилморфолін-4-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
ОМ яго м" (в) (З- облі в)
Е
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(4-(28)-2-метилморфолін-4-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 394):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою (К)-2-метилморфоліну замість 2-(метиламіно)детанолу. Сполуку прикладу 394 одержували у вигляді білої твердої речовини (21 мг). РХМС (МаеНяю): 521. "Н ЯМР (400МГЦц,
Мео0б) б ррт 7,66-7,62 (т, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,09-4,94 (т, 2Н), 4,56-4,46 (т, 1Н), 4,42-4,35 (т, 1Н), 4,34-4,27 (т, 1Н), 4,17 (5, 1Н), 4,12-3,83 (т, 5Н), 3,54 (Бі. 5., 2Н), 3,05-2,44 (т, 4Н), 1,30- 1,17 (т, 6Н).
Приклад 395: (65)-6-метил-3-(4-(25)-2-метилморфолін-4-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Дух 0 о М" шо в)
Е Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(4-(25)-2-метилморфолін-4-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 395):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою (5)-2-метилморфоліну замість 2-(метиламіно)етанолу. Сполуку прикладу 395 одержували у вигляді білої твердої речовини (14 мг). РХМС (МаеНя): 521. "Н ЯМР (400МГЦц,
Мео0б) б ррт 7,66-7,62 (т, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,07-4,93 (т, 2Н), 4,55-4,46 (т, 1Н), 4,41-426 (т, 2Н), 4,18-3,83 (т, 6Н), 3,64-3,48 (т, 2Н), 3,02-2,49 (т, 4Н), 1,31-1,18 (т, 6Н).
Приклад 396: (65)-3-І(4-Ітранс-2,6-диметилморфолін-4-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о -М ж "м (в) 0- об чн о 0
Е
Е
Одержання (65)-3-(4-(Ітранс-2,6-диметилморфолін-4-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6- метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 396):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою транс-2,6-диметилморфоліну замість 2-(метиламіно)етанолу. Сполуку прикладу 396 одержували у вигляді білої твердої речовини (20 мг). РХМС (М.Н): 535. "Н ЯМР (400МГц,
Мео0б) б ррт 7,64 (т, 1Н), 7,35-7,23 (т, 2Н), 5,08-4,93 (т, 2Н), 4,55-4,45 (т, 1Н), 4,44-4,36 (т, 1Н), 4,33-4,25 (т, 1Н), 4,19-3,83 (т, 5Н), 3,69-3,51 (т, 2Н), 2,94-2,72 (т, ЗН), 2,43 (ай, 9У-10,8, 13,1 Гу, 1Н), 1,31-1,17 (т, 9Н).
Приклад 397: (65)-3-(4-Іцис-2,6-диметилморфолін-4-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о -М я о М де Го
Е
Е
Е
Одержання (65)-3-І4-Іцис-2,6-диметилморфолін-4-карбоніл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-
М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 397):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою цис-2,6-диметилморфоліну замість 2-(метиламіно)етанолу. Сполуку прикладу 397 одержували у вигляді білої твердої речовини (24 мг). РХМС (МаеНя): 535. "Н ЯМР (400МГЦц,
Мео0б) б ррт 7,66-7,62 (т, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,08-4,92 (т, 2Н), 4,54-4,46 (т, 1Н), 4,34-425 (т, 1Н), 4,19-4,13 (т, 1Н), 4,12-3,82 (т, 5Н), 3,76-3,38 (т, ЗН), 2,96-2,35 (т, ЗН), 1,31-1,17 (т, 9Н).
Приклад 398: (65)-3-І(4-(3,3-дифторпіролідин-1-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
О лем жо (Ф) у й
Е 0 й Е
Е
Одержання (65)-3-І4-(3,3-дифторпіролідин-1-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1 -іл|-6-метил-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 398):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою 3,3-дифторпіролідину гідрохлориду замість 2-(метиламіно)етанолу. Сполуку прикладу 398 одержували у вигляді білої твердої речовини (З мг). РХМС (МаеНя): 527. "Н ЯМР (400МГц, Меобрд) б ррт 7,64 (5, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 5,08-4,94 (т, 2Н), 4,56-4,46 (т, 1Н), 4,35- 4,25 (т, 1Н), 4,18-3,63 (т, 8Н), 2,93-2,84 (т, 1Н), 2,81-2,72 (т, 1Н), 2,60-2,39 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, ЗН).
Приклад 399: (65)-6-метил-3-(4-(метил(оксазол-2-іл/укарбамоїл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (в) що
МОМ о 3
М. МО
Мао он
Фро
Р
Одержання (65)-6-метил-3-(4-(метил(оксазол-2-іл/укарбамоїл|-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 399):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 384 за допомогою М-метил-2-оксазоламіну замість 2-(метиламіно)етанолу. Сполуку прикладу 399 одержували у вигляді білої твердої речовини (13 мг). РХМС (МаеНя): 518. "Н ЯМР (400МГЦц,
Мео0б) б ррт 7,87 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 7,20 (в, 1Н), 5,07-4,93 (т, 2Н), 4,54-4 46 (т, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,18-3,98 (т, 4Н), 3,41 (й, 9-1,8 Гу, ЗН), 2,88-2,77 (т, 2Н), 1,31-1,25 (т, ЗН).
Приклад 400: (65)-3-І(4-(3,3-дифторпіролідин-1-карбоніл)-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (о) -м що
М7 7»
І. М є, о он
Е
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: итвння о о 7 ме і Її я дп ХМ До п Я у ств, ПАК но м чебто ї 7 НАТиИ ятмитта ї ' кі втвасто Ї їй Ки па и а: чн ал
У о ЕТь і ї З ге АХ ХК АХ Х й ! їй я
Я «Тр Кох й я Ї й ків ов з Е- ї - кю і
Етап 1: Одержання (65)-трет-бутил-3-(4-(3,3-дифторпіролідин-1-карбоніл)-4-метил-2- оксопіролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 4006)
До розчину 1-((5)-5-(трет-бутоксикарбоніл)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-
З-іл)-З3-метил-5-оксопіролідин-3-карбонової кислоти (сполука З361е, 120 мг, 317 мкмоль) в ДХМ (5 мл) додавали З3,3-дифторпіролідину гідрохлорид (68,3 мг, 476 мкмоль), ОІРЕА (377 мг, 0,5 мл, 2,92 ммоль) і НАТИ (145 мг, 381 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 40 "С протягом ночі і потім концентрували і очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 4006 (120 мгГг).
РХМС (МН): 468.
Етап 2: Одержання (65)-3-І4-(3,З-дифторпіролідин-1-карбоніл)-4-метил-2-оксо-піролідин-1- іл|- 6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 400)
Суміш (65)-трет-бутил-3-(4-(3,3-дифторпіролідин-1-карбоніл)-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл)- б-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 4000, 120 мг, 257 мкмоль), трифтороцтової кислоти (2,98 г, 2 мл, 26,1 ммоль) і ДХМ (1 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували. Осад розчиняли в ДМФА (2 мл), до якого додавали ОІРЕА (302 мг, 0,4 мл, 2,33 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (сполука 233с, 89,2 мг, 334 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 50 "С протягом 2 г. Потім реакційну суміш концентрували і очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 400 (56 мг). РХМС (МН): 541. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,66 (т, 1Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 5,09-4,92 (т, 2Н), 4,61-4,44 (т, 1Н), 4,41-4,25 (т, 2Н), 4,19-4,13 (т, 1Н), 4,10-3,72 (т,
АН), 3,72-3,63 (т, 1Н), 3,19 (ру. 5., 1Н), 2,63-2,34 (т, ЗН), 1,58 (рг. 5., ЗН), 1,31-1,24 (т, ЗН).
Приклад 401: (65)-3-І4-(44-дифторпіперидин-1-карбоніл)-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о -ке
М У х Н
Ге) Х-м
М в) о
Е й Е
Одержання (65)-3-(4-(4,4-дифторпіперидин-1-карбоніл)-4-метил-2-оксо-піролідин-1-іл|-6- метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 401):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 400 за допомогою 4,4-дифторпіперидину гідрохлориду замість З,3-дифторпіролідину гідрохлориду.
Сполуку прикладу 401 одержували у вигляді білої твердої речовини (65 мг). РХМС (МаеНя): 555.
Зо І"Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,66 (5, 1Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 5,08-4,92 (т, 2Н), 4,56-4,37 (т, 2Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,19-4,13 (т, 1Н), 3,82-3,68 (т, 5Н), 3,23 (ай9, 9-34, 16,9 Гц, 1Н), 2,66 (аа, 91,6, 17,1 Гц, 1Н), 2,16-1,96 (т, 4Н), 1,60 (5, ЗН), 1,31-1,24 (т, ЗН).
Приклад 402: (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о яко
М У, ї Н
Ге) Хм
С Й й Е
Одержання (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 402):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 400 за допомогою морфоліну замість З,3-дифторпіролідину гідрохлориду. Сполуку прикладу 402 одержували у вигляді білої твердої речовини (54 мг). РХМС (МаеНя): 521. "Н ЯМР (400МГЦц,
МеОоб) б ррт 7,66 (5, 1Н), 7,32-7,24 (т, 2Н), 5,03 (да, 9У-13,6, 16,8 Гц, 2Н), 4,57-4,36 (т, 2Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,21-4,12 (т, 1Н), 3,77-3,58 (т, 9Н), 3,26-3,17 (т, 1Н), 2,66 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 1,59 (5, ЗН), 1,32-1,24 (т, ЗН).
Приклад 403: (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
О лем ж
М
М о обмін мак
Е
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин- 1-іл|-
М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 403):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 283 за допомогою (65)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбоніл)-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3614) замість (65)-трет-бутил-3-(4- (метоксикарбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)- карбоксилату (сполука 2360). Сполуку прикладу 403 одержували у вигляді білої твердої речовини (64 мг). РХМС (МаеНя): 490. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,65 (в, 1Н), 7,29 (ааа, 9-31, 6,6, 10,1 Гц, 2Н), 5,09-4,92 (т, 2Н), 4,49 (аа, 9У-11,8, 17,1 Гц, 1Н), 4,34-4 22 (т, 2Н), 4,19- 4,13 (т, 1Н), 3,97 (да, 9У-10,0, 14,3 Гц, 1Н), 3,17 (а, 9У-17,1 Гц, 1Н), 2,81 (а, 9-17,1 Гц, 1Н), 2,57 (а, 92,6 Гц, ЗН), 1,73 (5, ЗН), 1,32-1,23 (т, ЗН).
Приклад 404: (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Ду що 7/7" М т
М м- об кн ю,
Е
Одержання (65)-6-метил-3-І(4-метил-4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 404):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 282 за допомогою (65)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбоніл)-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3614) замість (65)-трет-бутил-3-(4- (метоксикарбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-
Зо карбоксилату (сполука 236Б). Сполуку прикладу 404 одержували у вигляді білої твердої речовини (12 мг). РХМС (МаеНя): 476. ІН ЯМР (400МГц, МеОБб) б ррт 9,00 (5, 0,5Н), 8,99 (в, 0,5Н), 7,66 (5, 0,5Н), 7,65 (5, 0,5Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 5,10-4,95 (т, 2Н), 4,55-4,45 (т, 1Н), 4,36- 4,27 (т, 2Н), 4,20-4,14 (т, 1Н), 4,04-3,96 (т, 1Н), 3,20 (й, 9-17,1 Гц, 1Н), 2,84 (а, 2-16,8 Гц, 1Н), 1,77 (85, ЗН), 1,32-1,23 (т, ЗН).
Приклад 405: (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-піролідин-1 -іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(0); й с " Н у-о Х-м мі о
М ій ;
М:
Одержання (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(3З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-піролідин- 1-іл|-
М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 405):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 284 за допомогою 1-(5)-5-(трет-бутоксикарбоніл)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|(1,5-а|піразин-
З-іл)у-З3-метил-5-оксопіролідин-З3-карбонової кислоти (сполука Збіє) замість 1-((5)-5-(трет- бутоксикарбоніл)-б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)-5-оксопіролідин-3- карбонової кислоти (сполука 229а). Сполуку прикладу 405 одержували у вигляді білої твердої речовини (35 мг). РХМС (Ман): 490. "Н ЯМР (400МГц, меоб) б ррт 7,64 (5, 1Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 5,09-4,93 (т, 2Н), 4,54-4,45 (т, 1Н), 4,35-4,21 (т, 2Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 3,98 (аа, 9У-101, 14,9 Гц, 1Н), 3,17 (аа, 9У-3,4, 16,9 Гц, 1Н), 2,83 (й, 9-17,0 Гу, 1Н), 2,39 (а, 9У-3,5 Гц, ЗН), 1,75 (5,
ЗН), 1,32-1,23 (т, ЗН).
Приклад 406: (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід (9) - М «У, у Н 1
М (о);
Її й й Е
Одержання (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2-оксо-піролідин- 1-іл|-
М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 406):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 285 за допомогою (65)-трет-бутил-3-(4-ціано-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3619) замість (65)-трет-бутил-3-(4- ціано-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 229с). Сполуку прикладу 406 одержували у вигляді білої твердої речовини (50 мгГг).
РХМС (Ман): 490. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,51 (5, 0,5Н), 7,50 (5, 0,5Н) 7,21-7,11 (т, 2Н), 4,97-4,81 (т, 2Н), 4,36 (аа, 9У-5,6, 17,0 Гу, 1Н), 4,23-4,13 (т, 1Н), 4,12-4,00 (т, 2Н), 3,80 (аа, 9-9,9, 14,8 Гц, 1Н), 2,98 (ай, 9У-4,0, 16,9 Гц, 1Н), 2,62 (а, 9У-16,9 Гц, 1Н), 2,49 (й, 9-3,7 Гц, ЗН), 1,56 (5, ЗН), 1,20-1,11 (т, ЗН).
Приклад 407: (65)-6-метил-3-(25)-2-оксазол-5-іл-о--оксо-морфолін-4-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7-
Зо дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід в) -М
СИ
6); ча
М ве одне
М-м
Е
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-К25)-2-оксазол-5-іл-5-оксо-морфолін-4-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 407):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 247 за допомогою (5)-6-(гідроксиметил)морфолін-3-ону замість 4-(гідроксиметил)піролідин-2-ону.
Сполуку прикладу 407 одержували у вигляді білої твердої речовини (4 мг). РХМС (МН): 477.
І"Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 8,28 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,33-7,24 (т, ЗН), 5,34 (ай, 9У-3,4, 9,7 Гц, 1Н), 5,03-4,92 (т, 2Н), 4,56-4,40 (т, ЗН), 4,35-4,14 (т, ЗН), 3,95 (ай, 9У-3,4, 12,2 Гц, 1Н), 1,29 (а, 3-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 408: (65)-6-метил-3-(5-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о М
ДА о с-х З 07 мб р. оби-ч до Е
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о
Ї он о Он 7-а-М А- А рам ат м--х М емо Но- ноя масю ув; Її у
Ї І пи сте ОА С пнннааяаяаоаозаязаня ноу зр зекритя Я ще а й
Щ7» цк Вос дос Вос то2а 4085 403є о М ге! К | ле хі й о о- ЯМ. че й лем 1ТЕТЕАВХМ У, Ї
Тож нн ев щі - о
ЕЮСІ М й 4 й Е М оякн стро бе Й ді Ко й а ес ре у р Ж А Ї А з4о08а пн а дові суєті Е гас
Етап 1: Одержання (65)-трет-бутил-3-(5-(гідроксиметил)-2-оксооксазолідин-3-іл)-6-метил- 6,7-дигідропіразоло|1 5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 4085)
Суміш 5-(гідроксиметил)оксазолідин-2-ону (266 мг, 2,27 ммоль), (65)-трет-бутил-3-йодо-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 1024, 550 мг, 1,51 ммоль),
КзРОх (643 мг, 3,03 ммоль), Си! (57,7 мг, 303 мкмоль) і (18, 28)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2- діаміну (43,1 мг, 303 мкмоль) в ДМСО (15 мл) струшували при 105"С в мікрохвильовому синтезаторі протягом 2 г. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили ЕОАс і промивали водою. Водну фазу три рази екстрагували за допомогою ЕОАс.
Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О»х і концентрували в вакуумі. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 40856 (300 мг). РХМС (МАН): 353.
Етап 2: Одержання 3-((5)-5-(трет-бутоксикарбоніл)-б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразин-3-іл)-2-оксооксазолідин-5-карбонової кислоти (сполука 408с)
До розчину (65)-трет-бутил-3-(5-(гідроксиметил)-2-оксооксазолідин-3-іл)-б-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 40865, 740 мг, 2,1 ммоль) в МесмМ (2,1 мл) і воді (21 мл) додавали ТЕМРО (32,8 мг, 210 мкмоль) і Вг (25 мг, 210 мкмоль). Реакційну суміш струшували протягом 10 хвилин, додавали до неї по краплях водний розчин Масі (більше 14,5 95 СІ) (3,86 мл, 18,9 ммоль) і потім 2 н водний розчин натрію гідроксиду до рН, що дорівнює 8-10. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і гасили етанолом.
Розчинник видаляли і осад закисляли до рн, що дорівнює 4-5, і двічі екстрагували за допомогою
ДХМ/-РеОнН-5/1. Органічні шари об'єднували і концентрували, одержуючи неочищену сполуку 408с (500 мг). РХМС (МН): 367.
Етап З: Одержання (65)-трет-бутил-б-метил-3-(5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2- оксооксазолідин-3-іл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 4084)
До розчину М'-гідроксіацетімідаміду (91 мг, 1,23 ммоль) в ДХМ (8 мл) додавали 3-((5)-5- (трет-бутоксикарбоніл)-6б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)-2-оксооксазолідин-
Б-карбонову кислоту (сполука 408с, 150 мг, 409 мкмоль), М1-((етиліміно)метилен)-М3,М3- диметилпропан-1,3-діаміну гідрохлорид (102 мг, 532 мкмоль), ОІРЕА (3,02 г, 4 мл, 23,3 ммоль) і 1Н-бензої|41(11,2,3|Ігриазол-1-ол (16,6 мг, 123 мкмоль). Реакційну суміш герметизували і струшували при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 4084 (66 мг). РХМС (МАН): 405.
Етап 4: Одержання (65)-6-метил-3-(5-(3З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-оксазолідин-3-
Зо іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 408)
Суміш (65)-трет-бутил-6-метил-3-(5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксооксазолідин-З-іл)- 6,7-дигідропіразоло|1 ,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 4084О, 170 мг, 420 мкмоль), трифтороцтової кислоти (2,98 г, 2 мл, 26,1 ммоль) і ДХМ (1 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували. Осад розчиняли в ДМФА (2 мл), до якого додавали ОІРЕА (754 мг, 1 мл, 5,83 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (сполука 233с, 146 мг, 546 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 50 "С протягом 2 г і потім очищали шляхом ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 408 (27 мг). РХМС (МаеНя): 478. "Н ЯМР (400МГЦц,
МеОо0б) б ррт 7,70 (5, 1Н), 7,32-7,24 (т, 2Н), 6,03 (ада, 9-1,0, 5,1, 9,2 Гц, 1Н), 5,11 (аа, 9У-11,2, 16,9 Гц, 1Н), 5,02-4,92 (т, 1Н), 4,61-4,45 (т, 2Н), 4,40-4,28 (т, 2Н), 4,22-4,14 (т, 1Н), 2,45 (а, у2,3 Гц, ЗН), 1,31-1,24 (т, ЗН).
Приклад 409: (65)-3-(5-(6-хлор-3-піридил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід 9 лем о
М що
Ж обмін - М сі о.
Е
Е
Е
Одержання (65)-3-(5-(6-хлор-3-піридил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 409):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 289 за допомогою б-хлорпіридин-З-карбальдегіду замість 1-метил-1Н-імідазол-2-карбальдегіду.
Сполуку прикладу 409 одержували у вигляді білої твердої речовини (66 мг). РХМС (МаеНя): 507.
І"Н ЯМР (400МГуц, Меоб) б ррт 8,54 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,06-8,11 (т, 1Н), 7,69 (в, 0,5Н), 7,69(5,
0,5Н), 7,60 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 5,89 (І, 9-8,3 Гу, 1Н), 5,12 (аа, 9-1,8, 16,8 Гу, 1Н), 5,02-4,94 (т, 1Н), 4,58 (а, 9У-16,8 Гу, 1Н), 4,45 (19, 99,0, 14,9 Гц, 1Н), 4,35-4,27 (т, 1Н), 4,21-4,14 (т, 1Н), 4,03 (даа, У-7,8, 9,0, 13,8 Гу, 1Н), 1,30-1,25 (т, ЗН).
Приклад 410: (65)-3-І(5-(5-фтор-2-піридил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
Оле
М
М" ж об-н
Е
Е
Е
Е
Одержання (65)-3-І(5-(5-фтор-2-піридил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|І-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 410):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 289 за допомогою 5-фторпіридин-2-карбальдегіду замість 1-метил-1Н-імідазол-2-карбальдегіду.
Сполуку прикладу 410 одержували у вигляді білої твердої речовини (65 мг). РХМС (МаеНя): 491.
І"Н ЯМР (400МГуц, МеОб) б ррт 8,59 (й, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,77-7,65 (т, ЗН), 7,33-7,24 (т, 2Н), 5,85 (аа, У-6,5, 8,9 Гу, 1Н), 5,18-5,09 (т, 1Н), 5,01-4,93 (т, 1Н), 4,56 (й, 9У-17,0 Гц, 1Н), 4,44 (а, 9-8,8, 14,1 Гу, 1Н), 4,31 (ай, 9-44, 12,7 Гц, 1Н), 4,27-4,14 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, ЗН).
Приклад 411: (65)-3-І5-(6-фтор-2-піридил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід о -кк жу у Н / їхе об шо
Р Е
Одержання (65)-3-(5-(6-фтор-2-піридил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|І-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 411):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 289 за допомогою б-фторпіридин-2-карбальдегіду замість 1-метил-1Н-імідазол-2-карбальдегіду.
Сполуку прикладу 411 одержували у вигляді білої твердої речовини (84 мг). РХМС (МаеНя): 491.
І"Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 8,06 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,68 (5, 0,5Н), 7,67 (5, 0,5Н), 7,53 (аа, 92,1, 7,3 Гц, 1Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 7,12 (аа, 9-22, 8,3 Гу, 1Н), 5,87-5,74 (т, 1Н), 5,16-5,06 (т, 1Н), 5,03-4,92 (т, 1Н), 4,62-4,53 (т, 1Н), 4,49-4,39 (т, 1Н), 4,30 (ай, 9-44, 12,7 Гу, 1Н), 4,21-4,08 (т, 2Н), 1,31-1,23 (т, ЗН).
Приклад 412:
Зо (65)-6-метил-3-(4-(1-метилпіразол-4-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
ОМ до
Що МН ра (в)
Е
Е
Е
Одержання (65)-6-метил-3-(4-(1-метилпіразол-4-іл)-2-оксо-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 412):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 290 за допомогою 1-метилпіразол-4-карбальдегіду замість тіазол-5-карбальдегіду. Сполуку прикладу 412 одержували у вигляді білої твердої речовини (36 мг). РХМС (М.Н): 474. "Н ЯМР (400МГц, Меобд) б ррт 7,67-7,60 (т, 2Н), 7,51 (5, 1Н), 7,33-7,25 (т, 2Н), 5,09-5,01 (т, 1Н), 4,98- 4,91 (т, 1Н), 4,56-4,46 (т, 1Н), 4,36-4,26 (т, 1Н), 4,20-4,09 (т, 2Н), 3,89 (5, 1,5Н), 3,88 (5, 1,5Н), 3,87-3,74 (т, 2Н), 2,96-2,88 (т, 1Н), 2,69-2,60 (т, 1Н), 1,32-1,24 (т, ЗН).
Приклад 413: (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-піримідин-5-іл-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(о) то
М
«У.
М н у-і- ; і; х-к Е
Е Е
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-піримідин-5-іл-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 413)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 290 за допомогою піримідин-5-карбальдегіду замість тіазол-5-карбальдегіду. Сполуку прикладу 413 (125 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МН): 472. "Н ЯМР (400МГЦц,
МЕТАНОЛ-д»4) б ррт 9,12 (5, 1Н), 8,90 (5, 2Н), 7,68 (в, 1Н), 7,31-7,27 (т, 2Н), 5,13-5,05 (т, 1Н), 4,96 (бг, 1Н), 4,59-4,51 (т, 1Н), 4,36-4,13 (т, ЗН), 4,07-3,87 (т, 2Н), 3,07-3,00 (т, 1Н), 2,92-2,78 (т, 1Н), 1,31-1,27 (т, ЗН)
Приклад 414: (65)-3-І4-(5-фторпіримідин-2-іл)аміно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
(9) щи шт з У.
М
Н
Нм у-й
У-м о Е м /
Б Е Е Е
Одержання // (65)-3-І4-(5-фторпіримідин-2-іл)аміно|-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 414)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 269 за допомогою 2-бром-5-фтор-піримідину замість 2-хлор-піримідину. Сполуку прикладу 414
Зо одержували у вигляді твердої речовини (20 мг). РХМС (МН): 505. "Н ЯМР (400МГЦц,
МЕТАНОЛ-а»4) б ррт 8,30 (в, 2Н), 7,63(5, 0,5Н), 7,62(5, 0,5Н), 7,30-7,26 (т, 2Н), 5,08-5,03 (т, 1Н), 4,98-4,91 (т, 1Н), 4,75-4,64 (т, 1Н), 4,57-4,44 (т, 1Н), 4,35-4,19 (т, 2Н), 4,15 (0, 9-12,7 Гц, 1Нн),
3,76 (аї, 9-4,2, 9,9 Гц, 1Н), 3,01 (ай, У-8,3, 17,4 Гц, 1Н), 2,61 (ай, 9У-4,9, 17,4 Гу, 1Н), 1,29-1,26 (т,
ЗН)
Приклад 415: (65)-6-метил-3-(4А)-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М с "М
У
: (в)
Ом / І
Кі
М ЕЕ КЕ
Одержання сполуки прикладу 415
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 381 за допомогою (В)-трет-бутил-3-(Н)-4-гідрокси-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3765) замість (5)-трет-бутил-3-((5)-4- гідрокси-2-оксопіролідин- 1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 3775). Сполуку прикладу 415 одержували у вигляді білої твердої речовини (36 мг).
РХМС (МН): 488. "Н ЯМР (400МГц, СОЗОБ) б ррт 8,63 (й, 9У-4,9 Гц, 2Н), 7,65 (5, 1Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 7,18 (І, 9-46 Гц, 1Н), 5,82-5,75 (т, 1Н), 5,07-4,94 (т, 2Н), 4,58 (й, 9-16,9 Гц, 1Н), 4,43 (ад, 95,5, 11,5 Гц, 1Н), 4,29 (да, 9У-4,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,20-4,13 (т, 1Н), 3,94 (да, 9-1,2, 11,5 Гу, 1Н), 3,18 (аа, 9У-6,8, 18,1 Гу, 1Н), 2,75 (аа, 9У-1,7, 18,1 Гу, 1Н), 1,29 (а, 9-70 Гц, ЗН).
Приклад 416: (65)-3-(ЗА, 4Н)-3,4-дигідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
ОМ м а
М у Е но о но Е
Й НСІ в ЕЮАСс
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: яким шк
З о о ОМ в 7 де
Ї Й кнемеон ше зн ва Ж у Н нон м о . п- о Мав н йно Мн; Вос ко т й би дн ДМ нн в ри нн в ОЇ но о (9) ан онозмитя да дав щ Вас 41ба а 4їбес «ва м г о «ох в» ум ше тн МеОН зле ФМ А нина тя Е но -к
Вас рок М щ шт МИ й А
МЕ о хх К я-їй
СЖ ла пе уч
Абе м ви из а вок н
Етап 1: Одержання (Зак, бан)-2,2-диметил-б,ба-дигідро-ЗаН-фуро/3,4-4|11,3|діоксол-4-ону (сполука 4166Б)
Суміш (ЗА, 4Н8)-3,4-дигідроксидигідрофуран-2г(ЗН)-ону (2,36 г, 20 ммоль), 2,2- диметоксипропану (сполука 416а, 6,24 г, 60 ммоль) і 4-метилбензолсульфонової кислоти гідрату (380 мг, 2 ммоль) в ацетоні (50 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 6 г. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі і осад очищали шляхом флеш-хроматографії
(силікагель, 40 г, від 0 95 до 30 95 ЕТОАс в гексанах), одержуючи сполуку 4166р у вигляді світло- жовтої твердої речовини (2.4 г).
Етап 2: Одержання (4, 5К)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-карбоксаміду (сполука 416с)
Суміш (зак, бак)-2,2-диметил-б,ба-дигідро-Зан-фуро!|3,4-4111,3)діоксол-4-ону (сполука 4166, 2,4 г, 15,2 ммоль) і амонію в метанолі (7/М, 21,7 мл, 152 ммоль) струшували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, одержуючи неочищену сполуку 416с у вигляді білої твердої речовини (2,66 г). РХМС (М.--НУ): 176.
Етап 3: Одержання (5)-трет-бутил-3-((48, 58)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметил-1,З-діоксолан- 4-карбоксамідо)-6-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 4164)
Суміш (4, 5К)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-карбоксаміду (сполука 416с, 724 мг, 4,13 ммоль), (5)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)- карбоксилату (сполука 1024, 1 г, 2,75 ммоль), калію фосфату (1,17 г, 5,51 ммоль), міді (І) йодиду (210 мг, 1,1 ммоль) і (1К, 2К)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діаміну (157 мг, 1,1 ммоль) в
ДМСО (15 мл) продували М»г і герметизували. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовому синтезаторі при 1202С протягом 2 г, потім розводили водою, екстрагували за допомогою ДХМ/-
РгОН (м/м складає 5/1). Об'єднаний органічний шар сушили над Ма2505х і потім концентрували.
Неочищений матеріал очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, 12 г, від 10 9о до 30 Фо
Меон в ДХМ), одержуючи сполуку 4164 у вигляді світло-жовтого масла (500 мг). РХМСО (МН):
Ат
Етап 4: Одержання (5)-трет-бутил-3-(Зав, бан)-2,2-диметил-4-оксодигідро-Зан-
П,ЗІдіоксоло|4,5-с|пірол-5(4Н)-іл)-6-метил-6,7-дигідропіразолої|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 416е)
До суміші (5)-трет-бутил-3-(АВ, 5)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4- карбоксамідо)-6-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 4164, 500 мг, 1,22 ммоль) і трифенілфосфіну (383 мг, 1,46 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) повільно додавали діїзопропілдіазен-1,2-дикарбоксилат (369 мг, 1,83 ммоль) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш струшували протягом 30 хвилин і потім концентрували в вакуумі. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, 12 г, від 10 95 до 60 95 ЕОАсС в гексанах, де
Зо ЕКОАс містить 10 95 метанол), одержуючи сполуку 416е у вигляді світло-жовтого масла (400 мгГг).
РХМС (МН): 393.
Етап 5: Одержання (65)-3-((ЗА, 4Н)-3,4-дигідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 416)
Суміш (5)-трет-бутил-3-(ЗавВ, бав)-2,2-диметил-4-оксодигідро-Зан-(И,З|діоксолої|4,5-с|пірол-
Б(4Н)-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 416бе, 50 мг, 127 мкмоль) в НСІ/Меон (5 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 12 г ї потім концентрували. Одержаний осад розчиняли в ДМФА (5 мл), до якого додавали М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (82,3 мг, 637 мкмоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (40,9 мг, 153 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 70 "С протягом 0,5 г і потім очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 416 у вигляді білої твердої речовини (20 мг).
РХМС (Ману): 426. "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-д»4) б ррт 7,62 (5, 1Н), 7,33-7,28 (т, 2Н), 5,11 (ад, 9-16,9 Гц, 1Н), 5,02-4,94 (т, 1Н), 4,55-4,38 (т, ЗН), 4,35-4,26 (т, 1Н), 4,17 (ад, 9-1,2, 12,6 Гу, 1Н), 4,03 (да, 9-3,7, 10,9 Гу, 1Н), 3,59 (а, У-10,9 Гц, 1Н), 1,25 (а, У-6,8 Гц, ЗН)
Приклад 417: (65)-3-(3З-гідрокси-4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М. ох --
Е
Во; Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
са: ; в; о ЩІ Ї / ре ди ск ннМОВ на В -- ман і нн Я сей м | сх й 4176 ЩО о С Ї 417с о о
МН. Ма но. Ж мо О000И - -у- й І) ота М д17е А сп'а ; ; о т М А.
ПТЕАдХМ А ИН ннннннннННШшН но- тя Щі А.
Й нт М вн
КЕ, рин о ох й М гі уй Ї. І Л А о А ХОдох вда я ї
Н г ДЕ
Етап 1: Одержання 1-бензил-4,4-диметил-піролідин-2-ону (сполука 41760)
До розчину 4,4-диметилпіролідин-2-ону (1,5 г, 13,4 ммоль) в ДМФА (20,0 мл) додавали Ман (0,8 г, 20,0 ммоль, 60 Уом/) при 0 "С. Реакційну суміш струшували при 0 "С протягом 1 г, потім до неї додавали бромметилбензол (2,3 г, 13,4 ммоль). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом ще 16 г і потім концентрували. Осад очищали шляхом хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-З/1), одержуючи сполуку 417р у вигляді безбарвного масла (2,3 г). РХМС (МАН): 204.
Етап 2: Одержання 1-бензил-3-гідрокси-4,4-диметил-піролідин-2-ону (сполука 417с)
До розчину 1-бензил-4,4-диметил-піролідин-2-ону (сполука 4176, 2,7 г, 13,2 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) додавали розчин ГІНМО5 в ТГФ (26,6 мл, 26,бммоль) при -78 "С і реакційну суміш струшували при -78 "С протягом 1 г, потім до неї додавали розчин 2-(бензолсульфоніл)-3- феніл-оксазиридину (4,1 г, 15,8 ммоль) в ТГФ (10 мл), потім одержану суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і струшували протягом ще 16 г. Реакційну суміш концентрували і очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 417с (1,3 г) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Ман): 220.
Етап 3: Одержання З-гідрокси-4,4-диметилпіролідин-2-ону (сполука 4174)
Через розчин 1-бензил-3-гідрокси-4,4-диметил-піролідин-2-ону (сполука 417с, 1,0 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) при -78 "С пропускали амоній (приблизно 3 мл) з подальшим додаванням Ма (1,05 г, 45,6 ммоль). Реакційну суміш струшували при -78 "С протягом 10 хвилин і потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ (5,0 мл) і концентрували. Осад відбирали в
РЕ/ЕА-1/1 і тверду речовину відфільтровували. Фільтрат концентрували, одержуючи неочищену сполуку 4174 (0,5 г) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Ман): 130.
Етап 4: Одержання (65)-трет-бутил-3-(3-гідрокси-4,4-диметил-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил- 6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 417е)
Реакційну суміш З-гідрокси-4,4-диметилпіролідин-2-ону (53,3 мг, 413 мкмоль), трет-бутил- (65)-3-йодо-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 1024, 150 мг, 413 мкмоль), КзРОа« (175 мг, 826 мкмоль), Си(15,7 мг, 82,6 мкмоль) і (1К, 2Е)-М1,М2- диметилциклогексан-1,2-діаміну (11,7 мг, 82,6 мкмоль) в ДМСО (7,0 мл) продували азотом і
Зо герметизували. Реакційну суміш струшували при 105"С в мікрохвильовому синтезаторі протягом 2 г. Після охолодження реакційну суміш розводили етилацетатом (30 мл) і промивали водою. Водну фазу екстрагували за допомогою етилацетату три раза. Об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О» і концентрували в вакуумі. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 417е (100 мг). РХМСО (МАН): 365.
Етап 5: Одержання (65)-3-(3-гідрокси-4,4-диметил-2-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 417)
Реакційну суміш (65)-трет-бутил-3-(3-гідрокси-4,4-диметил-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил- 6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 4176, 100 мг, 274 мкмоль), ТЕА (2 мл) в ДХМ (1 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували. Осад розчиняли в ОСЕ (2,0 мл), до якого потім додавали ОІРЕА (742 мг, 1 мл, 5,74 ммоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (95,3 мг, 357 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 50 "С протягом 2 г. Реакційну суміш концентрували і очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 417 (60 мг). РХМС (МН): 501. "Н ЯМР (400МГц, 0300) б ррт 7,62 (в, 1Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 5,15-4,94 (т, 2Н), 4,62-4,44 (т, 1Н), 4,30 (ад, 9-4,4, 12,7 Гу, 1Н), 4,16 (а, 9У-13,8 Гц, 1Н), 4,13 (а, 9У-5,0 Гц, 1Н), 3,64-3,59 (т, 1Н), 3,45-3,38 (т, 1Н), 1,31-1,23 (т, 6Н), 1,14 (в, ЗН).
Приклад 418: (65)-6-метил-3-(2-оксо-ЗН-піроло|3,2-с|Іпіридин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М дО жк ча
М о Е - о Іде х | Е
М Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: ! М
Вос Ге) Зо. "М тет - М, Вг Ах дин | ка М М Ж пт х Й - З 52к -шщ М - 6 - - мк Ф Вос
М х Й Вос М а418а 418с 4180
М ши 1) НСУЕА М у ш- н - М Е ) ум
Вос 2 Х Ге) не вооништа
Е М о ліва Н Е Е 418 233с
Етап 1: Одержання трет-бутил-(65)-6-метил-З-піроло|3,2-с|піридин-1-іл-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 4185)
Суміш 1Н-піроло|3,2-с|Іпіридину (сполука 418а, 500 мг, 4,3 ммоль), (5)-трет-бутил-3-йодо-6- метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 1024, 1,72 г, 4,7 ммоль), калію фосфату (2,75 г, 13 ммоль), міді (І) йодиду (95 мг, 0,5 ммоль) і (1К, 2К)-М1,М2- диметилциклогексан-1,2-діаміну (71 мг, 0,5 ммоль) в діоксані (30 мл) продували азотом.
Реакційну суміш струшували при 1202С протягом 12 г ії потім концентрували. Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 4186 (600 мг) у вигляді жовтого масла. РХМС (МАН): 354.
Етап 2: Одержання трет-бутил-(65)-3-(3,3-дибром-2-оксо-піролої|3,2-с|Іпіридин-1-іл)-б-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 418с)
Зо До розчину трет-бутил-(65)-6-метил-З-піроло|3,2-с|Іпіридин-1-іл-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 4186, 0,3 г, 0,85 ммоль) в І-ВиОН (4,0 мл) і НгО (5,0 мл) по краплях додавали розчин Ві» (0,5 г, 3,4 ммоль) в І1-ВиИОН (1,0 мл) при кімнатній температурі, потім реакційну суміш струшували при тій ж самій самій температурі протягом 1 г. Реакційну суміш залуговували до рН 6,5-7 за допомогою розчину натрію бікарбонату і екстрагували за допомогою ЕАс (20 мл). Органічну фазу сушили над Маг50О54 і концентрували, одержуючи сполуку 418с у вигляді жовтого масла (0,4 г, неочищене).
Етап 3: Одержання трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксо-ЗН-піроло|3,2-с|піридин- 1-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 4184)
До розчину / трет-бутил-(65)-3-(3,3-дибром-2-оксо-піроло|3,2-с|Іпіридин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 418с, 400,0 мг, 0,76 ммоль) в ЕЮН (10,0 мл) додавали Ра/сС (40,0 мг), і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 12 г в атмосфері Не (50 рві) і потім концентрували, осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 4184 (30,0 мг) у вигляді коричневого масла. РХМС (МАН): 370.
Етап 4: Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-ЗН-піролої|3,2-с|піридин-1-іл)-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 418)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2-оксо-ЗН-піроло|3,2-с|Іпіридин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 4184) замість трет-бутил-(65)-6-метил-3-(2- оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 22360) і феніл-
М-(3,4,5-трифтор-феніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 413 одержували у вигляді білої твердої речовини (6,0 мг). РХМС (М--НУ): 443,1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) 6 ррт 9,05 (5, 1Н), 8,45-8,37 (т, 2Н), 7,74 (в, 1Н), 7,42-7,37 (т, 2Н), 6,82 (й, 9-5,3 Гц, 1Н), 4,97-4,86 (т, 2Н), 4,41-4,15 (т, ЗН), 3,83 (5, 2Н), 1,18 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 419: (65)-6-метил-3-(6-оксо-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід щі ці жо
М т р в
Р
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Ов Са й убензмламно и а Кк А о (| мо мевн, Мвос зв со В АХ
А 2уНос.О Кк. Щ о ки ми, й У І
Гея мо 25 се М. й й а щ- ето чия -- ав 4198 а15Ь Те о й, ут х й | КІ м, о І У з -6 К к-т ій
Ма мн. 0/4 шен ОКХ Ко ЕН ооротнн М ето 1УНСЕЕА и тет 111 кі КК -- ----- 6 оон :фЯ ан ШЕ яв и ці рай Вас те я во І ій 4182 Ме о, ї в" ще ТЕ н Е
Одержання трет-бутил-М-бензил-М-(1 Н-піразол-3-ілметил)карбамату (сполука 419а)
До розчину 1Н-піразол-3З-карбальдегіду (5,00 г, 52,03 ммоль) в Меон (50 мл) додавали
Зо бензиламін (5,58 г, 52,03 ммоль) при кімнатній температурі. Після струшування при тій ж самій самій температурі протягом 1 г реакційну суміш охолоджували до 0 "С і повільно додавали до неї МавВна (1,97 г, 52,03 ммоль). Через 10 хвилин до реакційної суміші при 0 "С повільно додавали НгО (10 мл), а потім (Вос)2О (11,36 г, 52,03 ммоль). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 3 г і потім більшу частину розчинника видаляли в вакуумі. Осад відбирали в насичений сольовий розчин (100 мл) і три рази екстрагували за допомогою ЕАс (100 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг25О4 і концентрували, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (елюент:
РЕ/ЕІОАС- від 7:1 до 3:1), одержуючи сполуку 419а у вигляді безбарвного масла (10,5 г). РХМС (МАН): 288,2
Одержання М-бензил-2-хлор-М-(1Н-піразол-5-ілметил)ацетаміду (сполука 4195)
До розчину трет-бутил-М-бензил-М-(1Н-піразол-З-ілметил)укарбамату (сполука 419а, 5,0 г, 17,4 ммоль) в ЕТОАс(20 мл) додавали ЕАсС/НСІ (1М, 50 мл) при 0 "С. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і потім фільтрували. Відфільтрований осад промивали за допомогою ЕОАс (30 мл), сушили і збирали, одержуючи 1-феніл-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)метанамін в формі солі НСІ (3,90 г, неочищений) у вигляді білої твердої речовини. До суспензії 1-феніл-М-(1 Н-піразол-3-ілметил)метанаміну гідрохлориду (3,90 г, 17,4 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0 "С додавали ТЕА (5,28 г, 52,2 ммоль) і 2-хлорацетилхлорид (2,95 г, 26,1 ммоль).
Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і потім переливали в НгО (100 мл). Водну фазу три рази екстрагували за допомогою ЕТОАс (100 мл) і об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (100 мл) і концентрували.
Одержаний осад очищали шляхом хроматографії на колонці з силікагелем (РЕ/ЕЮАсС-1/2-1/4), одержуючи сполуку 41965 у вигляді безбарвного масла (3,50 г). РХМС (М-1): 264,1.
Одержання 5-бензил-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-б-ону (сполука 419с)
До суспензії Ман (0,92 г, 22,75 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 70 "С в атмосфері азоту по краплях додавали розчин М-бензил-2-хлор-М-(1Н-піразол-5-ілметил)ацетаміду (3,0 г, 11,37 ммоль) в ТГф (50 мл). Після завершення додавання реакційну суміш струшували при 70 "С протягом 1 гі потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш переливали в насичений водний розчин МНАСІ (50 мл) і три рази екстрагували за допомогою ЕІЮАс (50 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О: і концентрували. Одержаний осад очищали шляхом
Зо хроматографії на колонці з силікагелем (РЕ/ЕЮАсС-1/2-1/3), одержуючи сполуку 419с у вигляді білої твердої речовини (700 мг). РХМС (М'1): 228,1
Одержання (65)-6-метил-3-(6-оксо-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5-іл)-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 419)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 417 за допомогою 5-бензил-4,7-дигідропіразоло|(1,5-а|піразин-б-ону (сполука 419с) замість 1-бензил-
З-гідрокси-4,4-диметил-піролідин-2-ону (сполука 417с). Сполуку прикладу 417 одержували у вигляді білої твердої речовини (6,4 мг). РХМС (М-1): 446,2; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ає) ррт 9,01 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,56 (в, 1Н), 7,50-7,25 (т, 2Н), 6,24 (5, 1Н), 5,15-4,80 (т, 6Н), 4,39-4,03 (т, ЗН), 1,14 (а, 9-62 Гц, ЗН)
Приклад 420: (65)-3-(3-ціано-2-метил-5-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М Що
Е
У го (в)
Е
5 ; м
М
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
то ого (; се (в) тре Н, Ра/С А (в)
Зо7зо ТВАР чо72о 9 Лв Я 42ба 4205 420с (в) -к
Ге! до -М З
Си ди кс м -- 7; Б Ку , »» --о ля-ш -»
Лв Ви он
А
Ж бр 420а Е
Одержання диметил-2-(1-нітроетил)бутандіоату (сполука 420Б)
До суміші диметил-(727)-бут-2-ендіоату (сполука 420а, 10,0 г, 69,4 ммоль) і нітроетану (60 мл) в ТГФф (500 мл) додавали розчин тетрабутиламонію фториду (7,0 ммоль) в ТГФ (7 мл). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Водну фазу три рази екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднаний органічний шар сушили над Маг250», фільтрували і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 42065 у вигляді жовтого масла (10 г). РХМС (МН): 220.
Одержання метил-2-метил-5-оксо-піролідин-3-карбоксилату (сполука 420с)
До розчину диметил-2-(1-нітроетил)бутандіоату (сполука 4200, 8,0 г, 36,4 ммоль) в ЕЮН (100 мл) додавали Ра/сС (400 мг). Реакційну суміш струшували при тиску 1 атм. Но при 50"С протягом 24 г і потім концентрували. Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 420с у вигляді світло-ч-ервоного масла (3,6 г). РХМС (МН): 158.
Одержання трет-бутил-(65)-3-(З-метоксикарбоніл-2-метил-5-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 4204)
До розчину трет-бутил-(65)-3-йодо-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 1024, 3,8 г, 10,5 ммоль) в діоксані (50 мл) додавали метил-2-метил-5- оксо-піролідин-З-карбоксилат (сполука 420с, 1,5 г, 9,5 ммоль), (1, 2К)-М1,М2- диметилциклогексан-1,2-діамін (142,2 мг, 1,0 ммоль), КзРоОх (6,1 г, 28,5 ммоль) і Си! (190,5 мг, 1,0 ммоль) в атмосфері азоту при 25 "С. Реакційну суміш струшували при 120 "С протягом 16 г.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували і концентрували.
Одержаний осад послідовно очищали на колонці з силікагелем їі за допомогою препаративної
ВЕРХ (ТРА), одержуючи сполуку 4204 (2,0 г) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М--1): 393.
Потім сполуку 4204 піддавали хіральному 5ЕС-роздіенню, одержуючи чотири ізомери.
Сполука 420а-1 (93,4 мг). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ає) б ррт 7,47 (5, 1Н), 4,78 (й, 9-17,2 Гу, 1Н), 4,65 (Бг. 5., 1Н), 4,22-4,00 (т, 4Н), 3,69 (5, ЗН), 3,09-3,00 (т, 1Н), 2,73 (аа, 9у-16,8, 92 Гу, 1Н), 2,60 (аа, 9У-16,8, 7,2 Гц, 1Н), 1,43 (5, 9Н), 1,20 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 1,01 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Сполука 420а-2 (230,3 мг). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-а5) б ррт 7,50 (в, 1Н), 4,66 (Бргв5., МН), 4,57 (а, 9-17,4 Гу, 1Н), 4,35-4,25 (т, 1Н), 4,18 (а, 9-17,2 Гу, 1Н), 4,17-4,10 (т, 1Н), 4,03 (а, 9-12,8
Гу, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,60 (4, 9-81 Гц, 1Н), 2,70 (да, 9-16,8, 8,0 Гц, 1Н), 2,55-2,45 (т, 1Н), 1,43 (5,
ОН), 1,09 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,97 (а, У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 420а-3 (245,5 мг). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б ррт 7,52 (5, 1Н), 4,80 (й, 9-17,4 Гц, 1Н), 4,64 (ргів., 1Н), 4,38-4,24 (т, 1Н), 4,23-4,11 (т, 1Н), 4,08-3,95 (т, 2Н), 3,68 (5, ЗН), 3,61 (ад, 3-8,4 Гц, 1Н), 2,71 (ай, У-16,8, 8,4 Гц, 1Н), 2,56-2,52 (т, 1Н), 1,44 (5, 9Н), 1,00 (а, 9-68 Гц, ЗН), 0,95 (а, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука 420а-4 (97,9 мг). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б ррт 7,48 (в, 1Н), 4,66 (рг5., 1Н), 4,59 (а, 917,3 Гу, 1Н), 4,23-3,99 (т, 4Н), 3,69 (5, ЗН), 3,13-3,01 (т, 1Н), 2,76 (да, 9У-17,2, 9,2 Гц, 1Нн), 2,60 (аа, 9У-17,0, 7,2 Гу, 1Н), 1,43 (5, 9Н), 1,20 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 1,08 (а, У-6,9 Гц, ЗН).
Одержання (65)-3-(3-ціано-2-метил-5-оксо-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 420)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 240 за допомогою трет-бутил-(65)-3-(З-метоксикарбоніл-2-метил-5-оксо-піролідин-1-іл)-б-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5--карбоксилату (сполука 4204) замість (65)-трет-бутил-3-(4-
(метоксикарбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)- карбоксилату (сполука 2366).
Сполуку прикладу 420-1 одержували у вигляді білої твердої речовини (17 мг). РХМС (МаеНя): 433. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,46 (5, 1Н), 7,21-7,12 (т, 2Н), 4,88 (й, 9-16,9 Гц, 1Н), 4,85- 4,680 (т, 1Н), 4,25-4,17 (т, ЗН), 4,06 (а, 9-12,7 Гу, 1Н), 3,27-3,23 (т, 1Н), 2,88(аа, 9У-17,0, 9,0 Гу, 1Н), 2,78(аа9, 9У-17,0, 8,68 Гц, 1Н), 1,25 (а, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,10 (а, 9-6,7 Гу, ЗН).
Сполуку прикладу 420-2 одержували у вигляді білої твердої речовини (59 мг). РХМС (МаНя): 433. "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОб) б ррт 7,59 (5, 1Н), 7,32-7,23 (т, 2Н), 5,01-4,93 (т, 1Н), 4,91-4,89 (т, 1Н), 4,48 (а, 9-16,9 Гу, 1Н), 4,43-4,29 (т, 2Н), 4,17 (а, 9-12,4 Гу, 1Н), 3,92 (19, 9У-9,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,99 (аа, 9У-17,0, 9,0 Гу, 1Н), 2,90 (ад, 9-17,0, 7,0 Гу, 1Н), 1,41 (а, 9-6,5 Гц, ЗН), 1,29 (а, У-7,0
Гц, ЗН).
Сполуку прикладу 420-3 одержували у вигляді білої твердої речовини (40 мг). РХМС (МаеНя): 433. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б ррт 7,58 (5, 1Н), 7,35-7,24 (т, 2Н), 5,05-4,94 (т, 2Н), 4,40-4,29 (т, ЗН), 4,18 (а, 9У-12,8 Гу, 1Н), 3,91 (4, У-8,9, 7,0 Гц, 1Н), 3,00 (аа, У-17,0, 9,0 Гц, 1Н), 2,90 (аа, 9-17,0, 6,7 Гц, 1Н), 1,42 (а, 9-66 Гц, ЗН), 1,23 (а, 9-68 Гц, ЗН).
Сполуку прикладу 420-4 одержували у вигляді білої твердої речовини (54 мг). РХМС (МаеНя): 433. "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОб) б ррт 7,59 (5, 1Н), 7,31-7,23 (т, 2Н), 5,00-4,92 (т, 1Н), 4,92-4,84 (т, 1Н), 4,46 (й, 9-17,0 Гу, 1Н), 4,40-4,28 (т, 2Н), 4,17 (0, 9У-12,8 Гц, 1ТН), 3,37-3,34 (т, 1Н), 3,00 (ад, 9У-17,0, 9,1 Гу, 1Н), 2,89 (аа, У-17,0, 8,7 Гу, 1Н), 1,36 (а, 9-64 Гц, ЗН), 1,30 (а, 9-6,8 Гу, ЗН).
Приклад 421: (65)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспіро|3.октан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
2 ТМ
М МН у с в
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: і;
З | НІ снЕо, | М Ренея НО тЬЗх
Щі ух ще - тут Га Ок й РН те Шк ко; ї3 у 421а д21В 4г1с до1а тем
Що М. й
М. "ж нах тя о ОМ сени
Й 1-4 ул я 1 а га бос Уж х- М з " НОСТЕА т "В - пе ни и бо
Си ет Ше Е.А сх Й Щ00иИ-Е
Еш: | І : зи 0тх 421 ж й -7 агів 25 | | | е А- іє А ще М А о Х Од Е Е 233 й ше
Одержання 6б-азаспіро|3.4октан-7-ону (сполука4214)
Етап 1: До розчину метил-2-(диметоксифосфіл)ацетату (36,4 г, 199,7 ммоль) в ТГФ додавали Ман (7,4 г, 185,4 ммоль) з охолодженням на льодяній бані. Одержану суміш струшували при тій ж самій температурі протягом 1 г і потім додавали розчин циклобутанону
Зо (сполука 421а, 10,0 г, 142,7 ммоль) в ТГФ (100 мл). Потім зазначену суміш зігрівали до кімнатної температури і струшували протягом 11 г і гасили насиченим водним розчином амонію хлориду (100 мл). Зазначену суміш екстрагували за допомогою гексану (500 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (200 мл) двічі, сушили над безводним Маг»50Ох і концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 421р у вигляді блідо-жовтого масла (18,9 г).
Етап 2: До розчину метил-2-циклобутиліденацетату (сполука 4216, 18,0 г, 142,7 ммоль) в нітрометані (180 мл) додавали ОВИ (21,7 г, 14,7 ммоль). Зазначену суміш струшували при 257 протягом 4 г і потім концентрували при зниженому тиску. Осад очищали шляхом колонкової хроматографії, одержуючи сполуку 421с у вигляді блідо-жовтого масла (21,1 г).
Етап 3: До розчину метил-2-|1-(нітрометил)циклобутил|ацетату (сполука 421с, 10,0 г, 53,4 ммоль) в МеонН (100 мл) додавали нікель Ренея (1,0 г). Зазначену суміш струшували при 50 "С в атмосфері водню при тиску 50 рзі протягом 4 г і потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 4214 у вигляді білої твердої речовини (5,9 г). РХМС (МАН): 126.
Одержання (65)-6-метил-3-(7-оксо-б-азаспіро|3.4|октан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 421)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 6б-азаспіро|3.4октан-7-ону (сполука 4214) замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5- трифторфеніл)карбамату (сполука 2336с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 421 одержували у вигляді білої твердої речовини (8 мг). РХМС (М.Н): 434. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) биррт 7,98 (бу. 5., 1Н), 7,30 (в, 1Н), 7,17 (9, 2Н), 5,12-4,91 (т, 2Н), 4,34-413 (т, 2Н), 3,92 (й, 1Н), 3,82 (4, 1Н), 3,67 (а, 1Н), 2,62 (5, 2Н), 2,23-2,01 (т, 4Н), 2,00-1,83 (т, 2Н), 1,30 (й, ЗН).
Приклад 422: (65)-3-(8-гідрокси-7-оксо-6-азаспіро|3.октан-б-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
ТМ щ
М Гор но (9)
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
Б ше дю ей о СЯ М оюовноівед р о. м т пою в Т нн я Ах к н и Ос Хр 6) є ше У ;
Ї у; й ЩО; й в р: -к, а; нот, в А иа: ШИ й СУ й в во 324
Аме І ми: и БЕ Ж вда А дае
Одержання трет-бутил-(65)-3-(8-гідрокси-7-оксо-6-азаспіро|3.4октан-6-іл)-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 422а):
До розчину / трет-бутил-(65)-6-метил-3-(7-оксо-б-азаспіро|З.4октан-6б-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 4216, 190 мг, 0,53 ммоль) в ТГФф (5 мл) додавали
ІНМОЗ5 (1,1 мл, 1,1 ммоль) при -78 "С. Зазначену суміш струшували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім додавали З-феніл-2-(фенілсульфоніл)-1,2-оксазиридин (165 мг, 0,63 ммоль).
Одержану реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і струшували протягом 1,5 г і потім гасили НО (5 мл). Зазначену суміш концентрували при зниженому тиску і осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 422а у вигляді жовтого масла (90 мг). РХМС (МН): 377.
Одержання (65)-3-(8-гідрокси-7-оксо-6-азаспіро|3.4|октан-6-іл)-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 422)
Суміш трет-бутил-(65)-3-(8-гідрокси-7-оксо-6-азаспіро|3.4|октан-6б-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 422а, 90 мг, 0,24 ммоль) в розчині НСІ в ЕІОАс (10 мл, 4 М) струшували при 20 "С протягом 2 г. Потім зазначену суміш концентрували. До осаду додавали триєтиламін (73 мг, 0,72 ммоль) і феніл-М-(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (сполука 233с, 64 мг, 0,24 ммоль) в ДМФА (4 мл). Зазначену суміш струшували при 207 протягом 4 г ії потім концентрували при зниженому тиску. Осад очищали шляхом препаративної
ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 422 у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (Ман): 450. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б рріт 7,56 (а, 1Н), 7,48-7,32 (т, 2Н), 5,07-4,97 (т, 1Н), 4,94- 4,83 (т, 1Н), 4,47-4,34 (т, 1Н), 4,27-4,17 (т, 1Н), 4,13-3,95 (т, 2Н), 3,82-3,72 (т, 1Н), 3,70-3,60
(т, 1Н), 2,22-1,68 (т, 6Н), 1,24-1,10 (т, ЗН).
Приклад 424: (65)-3-(7-гідрокси-6-оксо-5-азаспіро/2.4гептан-5-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
4 Пе: (о; - МН
М у
Е і
Одержання (65)-3-(7-гідрокси-6-оксо-5-азаспіро(2.4|)гептан-5-іл)-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 424)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 422 за допомогою // трет-бутил-(65)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспіро|(2.4|Ігептан-5-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 252е) замість трет-бутил-(65)-6-метил-3-(7-оксо- б-азаспіроІ3.4|октан-б-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 4216).
Сполуку прикладу 424 одержували у вигляді білої твердої речовини (124 мг). РХМС (МН): 436.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 7,87-7,41 (т, 2Н), 7,26-7,16 (т, 2Н), 5,26-4,98 (т, 2Н), 4,55-4,25 (т, ЗН), 4,12-3,46 (т, ЗН), 3,37 (Біг. 5., 1Н), 1,34 (ад, ЗН), 1,30-1,22 (т, 1Н), 0,95-0,81 (т, 2Н), 0,66-0,54 (т, 1Н).
Приклад 425: (65)-6-метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
ОМ м
Ум у-и о) о ср
Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: - М що в 3 9) М оо ФІ Н М що
Х мн, --к 00001029 Вос но (в) о -- п - - Си 425а 425р 4956
М М й "М Ге) -ИЖ М о - я 1) НСУЕА со сан -( шт у А у Е КИ ук (9) (в) ока ее до-
Е мо 425 Н 425 Е Е 233с
Одержання 6б-метил-1,3-оксазинан-2-ону (сполука 425с)
Етап 1: Розчин ВосгО (1,5 г, 6,73 ммоль), триетиламіну (682 мг, 6,73 ммоль) і ОМАР (55 мг, 0,45 ммоль) в СНІСМ (5 мл) струшували при 20 "С протягом 1 г. До зазначеного вище розчину додавали розчин 4-амінобутан-2-олу (сполука 425а, 200 мг, 2,25 ммоль) в СНзСМ (5 мл).
Одержану суміш струшували при 20 "С протягом 12 г і потім концентрували при зниженому тиску. Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку 425506 у вигляді безбарвного масла (320 мг).
Етап 2: До розчину трет-бутил-б-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-карбоксилату (сполука 4255, 200 мг, 0,93 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали ТЕА (0,3 мл). Зазначену суміш струшували при 20 7С протягом 16 г і потім розділяли між ДХМ (50 мл) і насиченим водним розчином МанСОз (20 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг50 і концентрували, одержуючи сполуку 425с у вигляді жовтої твердої речовини (60 мг). РХМС (МН): 116.
Одержання (65)-6-метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 425)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 6б-метил-1,3-оксазинан-2-ону (сполука 425с) замість піролідин-2-ону і феніл-М- (3,4,5--рифторфеніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 425 одержували у вигляді білої твердої речовини (46 мг). РХМС (М.Н): 424. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 7,74-7,52 (т, 1Н), 7,41 (й, 1Н), 7,18-7,07 (т, 2Н), 5,07-4,94 (т, 1Н), 7,92-4,73 (т, 1Н), 4,61-4,47 (т, 1Н), 4,31-4,12 (т, 2Н), 3,95 (аа, 1Нн), 3,89-3,70 (т, 1Н), 3,66-3,46 (т, 1Н), 2,18-2,05 (т, 1Н), 2,04-1,89 (т, 1Н), 1,43 (й,
ЗН), 1,26 (І, ЗН).
Приклад 426: (65)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
СМ
Ге) Ух
Ум м М 3 /-К (в) се
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: - М що о Вос о нн Ви но МН. -- М- ж 0- 1024 Вос
Ге) - 2 2 2 - ж6- у Лл ---і- - ще Си! 42ба 4260 426с
М М, с - о У 1) НСУЕА Х до.
М М -Щн- - 4 лю яяшлй- л - - 5 ою о М
С кю сих ой оптом ОД
Е «Хо 426 426а н м 233с
Одержання 4-метил-1,3-оксазинан-2-ону (сполука 426с)
Сполуку 426с одержували аналогічно з одержанням сполуки 425с за допомогою 3- амінобутан-1-олу (сполука 426ба) замість 4-амінобутан-2-олу (сполука 425а). Сполуку 426с одержували у вигляді безбарвного масла (1,8 г). РХМС (МН): 116.
Одержання (65)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 426)
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою 4-метил-1,3-оксазинан-2-ону (сполука 426бс) замість піролідин-2-ону і феніл-М- (3,4,5--трифторфеніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 426 одержували у вигляді білої твердої речовини (26 мг).
РХМС (МН): 424. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 7,59-7,22 (т, 2Н), 7,16-7,01(т, 2Н), 5,07- 4,58 (т, 2Н), 4,47-3,84 (т, 6Н), 2,38-2,28 (т, 1Н), 1,95-1,84(т, 1Н), 1,34-1,01(т, 6Н).
Приклад 427: (65)-3-(35, 4Н)-3,4-дигідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
ДОМ п
М
ІФ; у Е хх о но Фа он є
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: ен а чи , ЩО! о ом я Ї. «гг У 7 Вп, А Шин Ра но, их а: нав чне їз обоє хе я -- ї М рих і-- в рані | | на Ї Ї т ев я
Впо І І
Вос Вос 42та яті аг чат 1 ТРАДХМ 90
Е зл и нн ЦИ тв. А - 4 в в ог ви а 233с Я27 шо
Одержання трет-бутил-(65)-3-((35, 4Н)-3,4-дигідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксилату (сполука 427с):
Етап 1: До суміші трет-бутил-(65)-3-йодо-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксилату (сполука 1024, 1 г, 2,75 ммоль), (35, 48)-3,4-біс(бензилокси)піролідин-2-ону (819 мг, 2,75 ммоль, синтез див. в: У. Огд. Спет. 2014, 79, 10487-10503, починаючи з диметил(25, 35)-2,3-дигідроксибутандіоату), (18, 28)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діаміну (157 мг, 1,1 ммоль, 0,4 екв.) і КзРО» (877 мг, 4,13 ммоль) в ДМСО (15 мл) додавали Сиї (210 мг, 1,1 ммоль) в атмосфері М». Одержану суміш струшували в мікрохвильовому синтезаторі протягом 2 г при 115 "С. Реакційну суміш розводили водою, два рази екстрагували за допомогою ЕОАсС (50 мл).
Об'єднаний органічний шар сушили над Маг25О054 і концентрували. Неочищений матеріал очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, від 1095 до 6095 ЕТОАс в гексанах), одержуючи сполуку 42765 у вигляді безбарвного масла (1,2 г). РХМС (М.Н): 533.
Етап 2: Суспензію (5)-трет-бутил-3-(35, 4Н)-3,4-біс(бензилокси)-2-оксопіролідин-1-іл)-6- метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (1,2 г, 2,25 ммоль) і паладію на вугіллі (240 мг) в МеонН (50 мл) нагрівали до 60 "С і струшували протягом 12 г при тиску водню 1 атм. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували, одержуючи сполуку 427с у вигляді білої твердої речовини (700 мг). РХМС (Ман): 353.
Одержання (65)-3-((35, 4Н)-3,4-дигідрокси-2-оксо-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 427):
Суміш (5)-трет-бутил-3-((35, 4Н)-3,4-дигідрокси-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 427с, 30 мг, 85,1 мкмоль) в ТЕА (1
Зо мл) ії ДХМ (1 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім концентрували. Осад розчиняли в ДМФА (1 мл), додавали до нього М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (55 мг, 426 мкмоль) і феніл(3,4,5-трифторфеніл)карбамат (сполука 23Зс, 27,3 мг, 102 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 70 "С протягом 0,5 г. Потім реакційну суміш очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 427 у вигляді білої твердої речовини (10 мг). РХМС (М--НУ): 426. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б ррт 7,64 (5, 1Н) 7,31-7,27
(т, 2Н) 4,93-5,06 (т, 2Н) 4,57 (й, 9-16,99 Гц, 1Н) 4,21-4,37 (т, ЗН) 4,12-4,19 (т, 1Н) 3,92 (аа, 9У-9,54, 7,34 Гц, 1Н) 3,59 (аа, У-9,66, 6,72 Гц, 1Н) 1,28 (а, У-6,85 Гц, ЗН).
Приклад 428: (65)-3-(35, 4н8)-3-гідрокси-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М й "М мм о -7 Н х й Я но» о ІФ
Ге) Е зе" Р «
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: о З М - АЛ М -8 пн чи ї я Фо -5 М Кн ши: шк 5 З - ка Ї и шко Му» Ш «А у; М, о ; -ї ши ау ЕЙ ж аА-Н | пом не а" ре ЕЙ д- пкхкннтнчлллоодве з а і! на ще М д о, х ат бос М у оте 4сва да а М пе; ан ЕЕ Оствроя
Фор ух 1ЕТЕВІДХМ шо месма ман ін плетених тд й їй і і. / " ММ на бу а КЕ Е носу Кі Пишу -ч р сг т З о М ка т шов ЩЕ Ся
КЕ воклтрєтатя мий ! 4оБе 428
Одержання трет-бутил-(65)-3-((35, 48)-3-гідрокси-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин- 1-іл|- б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксилату (сполука 428с):
Етап 1: До суміші (5)-трет-бутил-3-((35, 48)-3,4-дигідрокси-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 427с, 400 мг, 1,14 ммоль) і піридину (269 мг, 3,41 ммоль) в ДХМ (10 мл) повільно додавали бензоїлхлорид (319 мг, 2,27 ммоль).
Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і потім концентрували. Неочищений матеріал очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, 12 г, від 20 95 до 100 95 ЕЇОАс в гексанах), одержуючи сполуку 428а у вигляді білої твердої речовини (350 мг). РХМС (МН): 457.
Етап 2: В посудину об'ємом 20 мл вносили (5)-трет-бутил-3-(35, 4НВ)-3-(бензоїлокси)-4- гідрокси-2-оксопіролідин- 1-іл)-6-метил-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилат (сполука 42в8а, 300 мг, 0,66 ммоль), 2-(метилсульфініл)піримідин (140 мг, 1,0 ммоль), натрію карбонат (139 мг, 1,3 ммоль) і діоксан (10 мл). Посудину герметизували і нагрівали при 909 протягом 2 г. Неочищену реакційну суміш концентрували в вакуумі. Неочищений матеріал очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, 12 г, від 20 95 до 80 95 ЕЮАсС в гексанах), одержуючи сполуку 4285 у вигляді білої твердої речовини (250 мг). РХМС (М.Н): 535.
Етап З: Суміш (5)-трет-бутил-3-((35, 48)-3-(бензоїлокси)-2-оксо-4-(піримідин-2- ілокси)піролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 4286, 250 мг) і натрію метанолату (126 мг) в МеонН (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом З г і потім концентрували в вакуумі. Неочищений матеріал очищали шляхом флеш-хроматографії (силікагель, 12 г, від 1095 до 7095 ЕОАсС в гексанах, ЕЮАсС
Зо містить 10 95 Меон), одержуючи сполуку 428с у вигляді безбарвного масла (150 мг). РХМС (Ман): 431.
Одержання (65)-3-(35, 48)-3-гідрокси-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-б-метил-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 428):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 427 за допомогою трет-бутил-(65)-3-(35, 48)-3-гідрокси-2-оксо-4-піримідин-2-ілокси-піролідин- 1 -іл|- б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-о-карбоксилату (сполука 428с) замість (5)-трет- бутил-3-(35, 4Н)-3,4-дигідрокси-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-б, 7-дигідропіразолої|1,5-а|піразин- 5(4Н)-карбоксилату (сполука 427с). Сполуку прикладу 428 одержували у вигляді білої твердої речовини (65 мг). РХМС (МН): 504. "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-д»4) б ррт 8,64 (й, 9-48 Гц, 2Н), 7,67 (5, 1Н), 7,35-7,24 (т, 2Н), 7,20 (І, 9-4,9 Гц, 1), 5,53 (14, 9-61, 7,3 Гу, 1Н), 5,07 (а, у17,0 Гу, 1Н), 5,02-4,94 (т, 1Н), 4,70 (а, 9-6,2 Гу, 1Н), 4,60 (а, 9-16,9 Гц, 1Н), 4,38 (аа, О-7,5, 10,3 Гу, 1Н), 4,30 (аа, 9-44, 12,7 Гу, 1Н), 4,22-4,12 (т, 1Н), 3,83 (ад, 9У-5,9, 10,2 Гц, 1Н), 1,28 (а, уЧ-6,68 Гц, ЗН)
Приклад 435: (65)-6-метил-3-(5-метил-5-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід в) о ро
М" 7» ()
М с о7чнн 6)
Е Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: он он мн. ?
ЕЮ., Г (НСНОю | ри НеРЮ, | | ? Бог. О о ХК увос 000 Мо - о - во : рАчи йзбБа 4355 ЕЮ Хрсо нм Я35е ЕЮ 435а тт й
І ї С в,
ТЕАЇДХМ ом М не 8-й ум -- М та Во 0000МСИМО, МнОюНнЕЮН, ТС
Ї нав ли --53-жф -аї їн.
Й я о кві хо і тт 4З5е 7 ко з ши ко БЕ о В й і аз бос о о Її о щі й пще - ле М / Ки
СУ - МИ дв р
АТ АХ ять, -- М - Мч зро, ие 0 М 4 х он
Й ре І -М дос х р но Вос ці х 0-й ра 4359 0-0 БА 435 || ХГ м я
Е
Етап 1: Одержання етил-2-ціано-3-гідрокси-2-метил-пропаноату (сполука 4356)
До розчину етил-2-ціанопропаноату (сполука 435а, 40,0 г, 314,6 ммоль) в етанолі (400,0 мл) додавали К»СОз (124 4 г, 943,8 ммоль) і формальдегід (14,2 г, 471,9 ммоль). Реакційну суміш струшували при 25 "С протягом 12 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували.
Осад розчиняли в ЕА і промивали насиченим сольовим розчином. Органічну фазу відділяли і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 4355 у вигляді безбарвного масла (16 г). РХМС (М.Н): 158.
Етап 2: Одержання етил-2-(амінометил)-3-гідрокси-2-метил-пропаноату (сполука 435с)
До розчину етил-2-ціано-3-гідрокси-2-метил-пропаноату (сполука 4356, 16,0 г, 101,8 ммоль) в етанолі (200,0 мл) додавали платини оксид (2,3 г, 10,2 ммоль) і розчин НС (4 М в діоксане, 50,9 мл, 203,6 ммоль). Реакційну суміш струшували при 25 "С протягом 12 г в атмосфері Не (50 розі). Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували, одержуючи сполуку 435с у вигляді безбарвного масла (19,4 г). РХМС (Ман): 162.
Етап З: Одержання ОЗ-трет-бутил-О5-етил-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3,5- дикарбоксилату (сполука 4354)
До розчину етил-2-(амінометил)-3-гідрокси-2-метил-пропаноату (сполука 435с, 19,0 г, 96,1 ммоль) в ацетонітрилі (200,0 мл) додавали К»СОз (26,6 г, 192,2 ммоль). Після струшування при 25 "С протягом 30 хвилин зазначену суміш додавали до струшуваної суміші Вос20О (62,9 г, 288,4 ммоль), ЕЗМ (29,2 г, 288,4 ммоль) і ОМАР (2,4 г, 19,2 ммоль) в ацетонітрилі (200 мл). Одержану реакційну суміш струшували протягом 12 г при 25"С і потім фільтрували. Фільтрат концентрували і одержаний осад розділяли між Н2гО (500 мл) і ЕЮАс (500 мл). Фазу ЕЮАсС промивали насиченим сольовим розчином (300 мл), концентрували, і осад очищали шляхом колонкової хроматографії (РЕ/ЕЮАсС-3/1), одержуючи сполуку 4350 у вигляді безбарвного масла (11 г). РХМС (МН): 288.
Етап 4: Одержання етил-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоксилату (сполука 435е)
До розчину сполуки ОЗ-трет-бутил-О5-етил-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3,5- дикарбоксилату (сполука 4354, 11,0 г, 38,3 ммоль) в ДХМ (70 мл) додавали ТЕА (14 мл). Після струшування при 25"С протягом 2 г реакційну суміш залуговували до рН 10 додаванням розчину натрію гідроксиду (2,0 М, водний). Потім зазначену суміш розділяли між НгО (400 мл) і
ДХМ (400 мл). Фазу ДХМ промивали насиченим сольовим розчином (200 мл) і потім концентрували, одержуючи неочищену сполуку 435е (4,2 г). РХМСО (МН): 188.
Етап 5: Одержання етил-3-((5)-5-(трет-бутоксикарбоніл)-6-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)-о-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоксилату (сполука
АЗБІ)
Зо Суміш етил-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-о-карбоксилату (сполука 4356, 515 мг, 2,75 ммоль), (5)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6б, 7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 1024, 1,0 г, 2,75 ммоль), КзРОх (1,17 г, 5,51 ммоль), Си! (105 мг, 0,55 ммоль) і (1К, 2К)-
М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діаміну (78,3 мг, 0,55 ммоль) в ДМСО (16 мл) продували М»; і герметизували. Реакційну суміш нагрівали до 105 "С в мікрохвильовому синтезаторі протягом 2 г. Реакційну суміш охолоджували, розводили ДХМ і потім промивали льодяною водою. Водну фазу двічі екстрагували за допомогою ДХМ/-РГОН (му/и-5/1). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг25О54 і концентрували в вакуумі. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 4351 (0,63 г). РХМСО (МН): 423.
Етап 6: Одержання 3-(5)-5-(трет-бутоксикарбоніл)-б-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразин-3-іл)-о--метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбонової кислоти (сполука 4359)
До о розчину / етил-3-(5)-5-(трет-бутоксикарбоніл)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразин-3-іл)-о--метил-2-оксо-1,3-оксазинан-о-карбоксилату (сполука 4351, 0,6 г, 1,42 ммоль) в етанолі (8,0 мл) додавали 2595-2895 водний розчин амонію (8 мл). Реакційну суміш герметизували і нагрівали до 70 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і додавали 2- метилтетрагідрофуран для азеотропного видалення залишкової води, одержуючи сполуку 435а (0,5 г). РХМС (М.Н): 395.
Етап 7: Одержання (65)-трет-бутил-6-метил-3-(5-метил-5-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-1,3- оксазинан-3-іл)-6,7-дигідропіразолої|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 435П)
До розчину 3-((5)-5-(трет-бутоксикарбоніл)-6-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-
З-іл)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбонової кислоти (сполука 43549, 78,9 мг, 0,2 ммоль) в
ОСЕ (3,0 мл) додавали морфолін (26,1 мг, 26 мкл, 300 мкмоль), ОІРЕА (151 мг, 0,2 мл, 1,17 ммоль) і НАТИ (114 мг, 300 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 50 "С протягом 2 г.
Реакційну суміш охолоджували, промивали льодяною водою, і водну фазу двічі екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу об'єднували, сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували. Осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 4351 (70 мг). РХМС (МАН): 464.
Етап 8: Одержання (65)-6-метил-3-(5-метил-5-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-1,3-оксазинан-3- іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 435)
Суміш (65)-трет-бутил-б-метил-3-(5-метил-5-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-1,3-оксазинан-3- бо іл)-6,7-дигідропіразоло|(1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 435, 69,5 мг, 0,15 ммоль),
ТЕА (2,0 мл) і ДХМ (1,0 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували. Осад розчиняли в ОСЕ (3,0 мл), потім до нього додавали ОІРЕА (0,5 мл) і феніл(З3,4,5-трифторфеніл)карбамат (сполука 233с, 60 мг, 225 мкмоль). Реакційну суміш струшували при 55 "С протягом 2 г і потім концентрували. Спочатку осад очищали на колонці з силікагелем, а потім шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи сполуку прикладу 435 (25 мг).
РХМС (МН): 537. "Н ЯМР (400МГц, СОзОЮ) б ррт 7,67 (5, 0,5Н), 7,66 (5, 0,5Н), 7,34-7,23 (т, 2Н), 5,06-4,97 (т, 2Н), 4,78-4,71 (т, 1Н), 4,51-4,38 (т, 2Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,19-4,12 (т, 1Н), 4,11-4,02 (т, 1Н), 3,74-3,65 (т, 9Н), 1,45 (5, 1,5Н), 1,44 (5, 1,5Н), 1,30-1,24 (т, ЗН)
Приклад 436: (65)-3-Ц2В8, ЗА, 45)-4-гідрокси-2-метил-5-оксо-З-піримідин-2-ілокси-піролідин-1-іл|-б-метил-
М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5о-карбоксамід (в) но - до
М
М Мн хи?
Е Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
у
ІМ.
Ї що но о ц 7 -к 2 с лем дес Во, п во. Кн гага н во, КК М. ВБосоо п що ся А. вно" вної з ще а Вва ь я ню «зва зо азс 0 Вс а о М он Ж сі Го); н. РШОН), но, ДИ м С ко, ИМ ш КУ А / Ї З вес Н М --5.ж6 -- і, но т -ш7 - ної т ЩО с 1 І й аа азве бос т о
ДИВ. о ! щ щ її й В; о ж лем НО, А до що й о мя марме 4 що -- - - - т ех --537х мл о т С зд о п- я з мом Вос "В Вас їй р І їй 4зве 4364 ? сем 1, ТЕАІдХМ но. и й, М. ни
Е бою
ІЙ Ї а Ї Й Ма оптсмн пику НІ І т ме І а в пен А й Ї А 233с КОЗИ
Е
438
Одержання (35, АВ, 5Н)-3,4-біс(бензилокси)-5-метил-1-((5)-6-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)піролідин-2-ону (сполука 43665)
Суміш (35, 48, 5Н8)-3,4-біс(бензилокси)-5-метилпіролідин-2-ону (сполука 4Зба, 250 мг, 0,80 ммоль, синтез див. в: Нідеті Мода єї а!., Тетранедгоп І ецНегв, 1996, 37, 5531-5534), (5)-3-йодо-6- метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразину (сполука 24г2а, 253 мг, 0,96 ммоль), КзРОх (341 мг, 1,61 ммоль), Сиї (30,6 мг, 0,16 ммоль) і (18, 28)-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діаміну (22,8 мг, 0,16 ммоль) в ДМСО (12 мл) продували Ме і герметизували. Реакційну суміш нагрівали при 110 "С в мікрохвильовому синтезаторі протягом 2 г. Після охолодження реакційну суміш гасили льодяною водою і двічі екстрагували за допомогою ЕА. Об'єднану органічну фазу концентрували і осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 436Б (251 мг").
РХМС (Ман): 447.
Одержання (5)-трет-бутил-3-(2Н8, ЗА, 45)-3,4-біс(бензилокси)-2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)- б-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 436с)
До розчину (35, Ак, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5-метил-1-((5)-6-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-іл)/піролідин-2-ону (сполука 436Б, 330 мг, 0,74 ммоль) в ТГФ (9,0 мл) і воді (3,0 мл) послідовно додавали ди-трет-бутилдикарбонат (194 мг, 204 мкл, 0,89 ммоль) і Маг2СОз (78,3 мг, 0,74 ммоль). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі, потім двічі екстрагували за допомогою ЕА. Об'єднану органічну фазу концентрували і осад очищали на колонці з силікагелем, одержуючи сполуку 43бс (300 мгГг).
РХМС (МАННУ): 547.
Одержання (5)-трет-бутил-3-(28, ЗА, 45)-3,4-дигідрокси-2-метил-5-оксопіролідин- 1 -іл)-6- метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 4364)
До розчину (5)-трет-бутил-3-((28, ЗА, 45)-3,4-біс(бензилокси)-2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)- б-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 43бс, 300 мг, 0,55ммоль) в ЕЮН (8,0 мл) додавали Ра(ОН)» на вугіллі. Реакційну суміш струшували при 42 "С протягом З г при тиску 1 атм. Не. Реакційну суміш фільтрували і концентрували, одержуючи неочищену сполуку 436а (200 мг). РХМС (МН): 367.
Одержання (65)-3-К2А, ЗА, 45)-4-гідрокси-2-метил-5-оксо-3-піримідин-2-ілокси-піролідин-1- іл|- 6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 436)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 428 за допомогою (5)-трет-бутил-3-(28, ЗА, 45)-3,4-дигідрокси-2-метил-5-оксопіролідин- 1 -іл)-6- метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сполука 4364) замість (5)-трет- бутил-3-(35, 4Н)-3,4-дигідрокси-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-б, 7-дигідропіразолої|1,5-а|піразин- 5(4Н)-карбоксилату (сполука 427с). Сполуку прикладу 436 одержували у вигляді білої твердої речовини (23 мг). РХМС (МН): 518. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б ррт 8,66 (й, 9У-4,9 Гц, 2Н), 7,62 (5, 1Н), 7,34-7,25 (т, 2Н), 7,21 (І, 9-48 Гц, 1Н), 5,44 (І, 0-46 Гу, 1Н), 5,04-4,96 (т, 1Н), 4,93 (а, уУ17,0 Гу, 1Н), 4,60-4,54 (т, 2Н), 4,32 (ад, 9У-4,6, 12,8 Гц, 1Н), 4,22-4,14 (т, 2Н), 1,42 (а, 9-6,5 Гц,
ЗН), 1,91 (а, 9-7,0 Гу, ЗН).
Приклад 437: (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-піримідин-2-іл-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
О 00
М й
У у
М
О- й Е
Одержання (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-піримідин-2-іл-піролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 437)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 290 за допомогою піримідин-2-карбальдегіду замість тіазол-5-карбальдегіду. Сполуку прикладу 437 одержували у вигляді білої твердої речовини (26 мг). РХМС (МН): 472. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзОЮ) б ррт 8,82 (0, 9-5,0 Гц, 2Н), 7,66 (в, 0,5Н), 7,65 (5, 0,5Н), 7,43-7,38 (т, 1Н), 7,34-7 24 (т, 2Н), 5,08 (й, 9-16,9 Гц, 1Н), 5,00-4,92 (т, 1Н), 4,56-4,48 (т, 1Н), 4,36-4,26 (т, 2Н), 4,21-4,06 (т,
ЗН), 3,11-2,98 (т, 2Н), 1,32-1,24 (т, ЗН).
Зо Приклад 438: (65)-3-(З-гідрокси-2-оксо-4-феніл-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
Ге) -8ше076 "М нон но М У ук
М
(о)
Е ши
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою:
що дао
С ГО мурас, мно МН М» о -- 1ога Вос
ЕЮН, 5090 МВ--683ШИШ со 43ва 4380 (о; о в: З но . мовах 1) НСУЕА МО
Км -----ж А.
В Е о Мн ою ос 4ЗВс е мо 438 Р Р й Е 233с
Одержання 3-гідрокси-4-феніл-піролідин-2-ону (сполука 4386Б):
До суміші етил-3-ціано-2-оксо-3-феніл-пропаноату (сполука 438а, 1,5 г, 6,9 ммоль) і МНз.НгО (0,2 мл) в ЕЮН (50 мл) додавали нікель Ренея (2,0 г) і Ра/С (1,0 г). Одержану суміш струшували при 50 "С протягом 24 г в атмосфері Не (50 рзі). Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ, одержуючи цис-енантіомер 438р-1 (100 мг) і транс- енантіомер 4386-2 (50 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (М.-НУ): 178.
Цис-енантіомер 438р-1: "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-а9) б ррт 7,87 (5, 1Н), 7,40-7,15 (т, 5Н), 5,43 (й, 9-6,0 Гц, 1Н), 4,11 (1, 9-6,0 Гц, 1Н), 3,60-3,40 (т, 2Н), 3,38-3,30 (т, 1Н); транс-енантіомер 438р- 102: "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ає) б ррт 7,85 (5, 1Н), 7,45-7,30 (т, 4Н), 7,29-7,20 (т, 1Н), 5,58 (й, 9-6,0 Гц, 1Н), 4,15 (аа, У-10, 6,4 Гц, 1Н), 3,54-3,44 (т, 1Н), 3,27-3,20 (т, 1Н), 3,20-3,10 (т, 1Н).
Одержання (65)-3-(З-гідрокси-2-оксо-4-феніл-піролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксаміду (Приклад 438):
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою З-гідрокси-4-феніл-піролідин-2-ону (сполука 438Б-1 або 4380-2) замість піролідин- 2-ону її феніл-М-(3,4,5-трифторфеніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2- (дифторметил)-4-піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуки прикладу 438А і прикладу 4388 синтезували з цис-енантіомера 438Б-1 і відділлли шляхом хіральної 5БЕС; Сполуки прикладу 438С і прикладу 4380 синтезувалииз транс-енантіомера 438р-2 і відділяли шдяхом хіральної
ЗЕС.
Сполука прикладу 4384А (25 мг), біла тверда речовина. РХМС (МАН"): 486. "Н ЯМР (400МГЦц,
Меоб) 5 ррт 7,71 (5, 1Н), 7,43-7,19 (т, 7Н), 5,09 (а, У-16,9 Гц, 1Н), 5,01-4,93 (т, 1Н), 4,67-4,54 (т, 2Н), 4,32 (ай, 9У-4,3, 12,7 Гу, 1Н), 4,23-4,14 (т, 2Н), 4,02 (ад, 9-5,3, 9,9 Гц, 1Н), 3,91-3,82 (т, 1Н), 1,29 (а, 9-6,9 Гц, ЗН).
Сполука прикладу 4388 (32 мг), біла тверда речовина, РХМС (М-Н"): 486. "Н ЯМР (400МГЦц,
Меоб) б ррт 7,60 (в, 1Н), 7,30-7,11 (т, 7Н), 5,04 (й, 9-16,9 Гц, 1Н), 4,92-4,84 (т, 1Н), 4,53 (й, 9У7,2 Гу, 1Н), 4,44 (а, 0-17,1 Гу, 1Н), 4,17 (а, 9-4,4 Гц, 1Н), 4,11-4,02 (т, 2Н), 3,92 (да, 9-51, 10,0 Гц, 1Н), 3,74 (а, 9-51, 7,0 Гц, 1Н), 1,17 (а, 9-6,9 Гц, ЗН).
Сполука прикладу 438С (15 мг), біла тверда речовина. РХМС (М--НУ): 486. "Н ЯМР (400МГЦц,
Зо Меоб) б ррт 7,70 (5, 1Н), 7,53-7,46 (т, 2Н), 7,41 (ї, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,35-7,26 (т, ЗН), 5,17 (а, у16,6 Гц, 1), 5,02-4,96 (т, 1Н), 4,62 (а, 9-10,2 Гц, 1Н), 4,54 (а, 9-16,9 Гц, 1Н), 4,32 (аа, 9-43, 12,9 Гу, 1Н), 4,21-4,13 (т, 1Н), 4,09-4,00 (т, 1Н), 3,90 (І, 929,7 Гу, 1Н), 3,64-3,53 (т, 1Н), 1,26 (а, 9-6,9 Гц, ЗН).
Сполука прикладу 4380 (21 мг), біла тверда речовина, РХМС (М.Н): 486. "Н ЯМР (400МГЦц,
Меоб) 5 ррт 7,58 (5, 1Н), 7,37 (0, 9-7,3 Гц, 2Н), 7,29 (ї, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,23-7,13 (т, ЗН), 4,96 (й, 9уе16,9 Гу, 1Н), 4,90-4,82 (т, 1Н), 4,57-4,44 (т, 2Н), 4,22-4,13 (т, 1Н), 4,10-4,01 (т, 1Н), 3,94-3,86 (т, 1Н), 3,83-3,76 (т, 1Н), 3,51-3,41 (т, 1Н), 1,18 (а, 9-68 Гу, ЗН).
Приклад 439: (65)-3-(55)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл|-6-метил-М-(3,4,5трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М дк
Х. м Мн
ОМ ді / (9) Е ом ве
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з наступною схемою: в; о о
А Вимн,, СО, о Ме! Фа Ма, МН. он пияоодює ЩА ж - он /0 7-9 439а 4396 439с 4394 о
І-к м м що
СМ (є) я п 6. У Я 1) НСУЕА оч ще - я- 62 1024 Вос 9 у-о я хи й Е
Си ї о; Кк 2) Е Ге) о о вен КО
Н 439 439е 233с
Одержання (55)-5-метокси-1,3-оксазинан-2-ону (сполука 4394):
Етап 1: Суміш (25)-2-(хлорметил)оксирану (сполука 4ЗЗа, 60,0 г, 648,5 ммоль), ВиМН» (209,0 г, 1945,5 ммоль) і МеОн (1,5 І) в автоклаві об'ємом 2 л струшували протягом 48 г при тиску 1
МПа СО». Реакційну суміш концентрували і осад розчиняли в воді (200 мл) і закисляли 5 н НСІ до рН приблизно 3-4. Розчин екстрагували за допомогою ДХМ (300 мл х 10). Органічний шар концентрували і осад очищали шляхом колонкової хроматографії (від РЕ: ЕЮАс-2: 1 до ДХМ:
МмМеон-10: 1), одержуючи неочищений продукт (15,0 г). Неочищений продукт далі очищали шляхом препаративної ВЕРХ (МНз'НгО в якості добавки), одержуючи сполуку 43906 у вигляді білої твердої речовини (5,0 г). РХМС (Ману): 208. "Н ЯМР: (400МГц, СОСІз) б ррт 7,36-7,28 (т, 5Н), 4,67 (0, 9-15,1 Гц, 1Н), 4,48 (а, 9-15,1 Гц, 1Н), 4,31-4,24 (т, 2Н), 4,16 (Бг. 5., 1Н), 3,44 (аа, 9-36, 12,2 Гц, 1Н), 3,22 (й, 9-11,5 Гц, 2Н).
Етап 2: До розчину (55)-3-бензил-5-гідрокси-1,3-оксазинан-2-ону (сполука 4390, 450,0 мг, 2,17 ммоль) в МесМм (10,0 мл) додавали Адго (2,5 г, 10,85 ммоль) і Меї (3,0 г, 21,7 ммоль).
Зазначену суміш струшували при 40"С протягом 5 г. Реакцію фільтрували і фільтрат концентрували. Осад очищали шляхом препаративної ТІ С (Е(Ас), одержуючи сполуку 439с у вигляді білої твердої речовини (950 мг). РХМС (М.Н): 222. "Н ЯМР: (400МГц, Меоб) б ррт 7,39-7,30 (т, 5Н), 4,68 (а, 9У-15,3 Гц, 1Н), 4,47-4,28 (т, ЗН), 3,7З (ру. 5., 1Н), 3,49 (аа, 9-3,3, 12,68
Гу, 1Н), 3,37-3,32 (т, 1Н), 3,30 (5, ЗН).
Етап 3: МНз (газ) пропускали через розчин (55)-3-бензил-5-метокси-1,3-оксазинан-2-ону (сполука 439с, 400,0 мг, 1,81 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) при -78 "С протягом 5 хвилин і потім додавали Ма (125,0 мг, 5,43 ммоль). Зазначену суміш струшували при -78 С протягом 15 хвилин і потім переливали в 10 мл водного розчину МНАСІ (3,0 г). Одержану суміш концентрували і осад розтирали з ТГФ (20 мл). Суспензію фільтрували і фільтрат
Зо концентрували, одержуючи сполуку 4394 у вигляді безбарвного масла (100 мг, неочищене).
РХМС (Ман): 132. "Н ЯМР: (400МГц, Меоб) б ррт 4,29 (19, 9-26, 11,9 Гц, 1Н), 4,20 (а, 9-11,8
Гц, 1ТН), 3,63 (бБг. 5., 1Н), 3,41-3,23 (т, 5Н).
Одержання (65)-3-(55)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл|-6-метил-М- (3,4,5трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксаміду (Приклад 439)
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 223 за допомогою (55)-5-метокси-1,3-оксазинан-2-ону (сполука 4394) замість піролідин-2-ону і феніл-М-(3,4,5-трифторфеніл)укарбамату (сполука 233с) замість феніл-М-(2-(дифторметил)-4- піридилікарбамату (сполука 218с). Сполуку прикладу 439 одержували у вигляді білої твердої речовини (8 мг). РХМС (МН): 440. "Н ЯМР (400МГц, Меоб) б ррт 7,62 (5, 1Н), 7,39-7,23 (т, 2Н), 4,99 - 4,96 (т, 2Н), 4,62-4,39 (т, ЗН), 4,30 (аа, 9-41, 12,7 Гц, 1Н), 4,16 (а, 9У-12,8 Гц, 1Н), 4,03 (аа, 9У-2,9, 12,7 Гц, 1Н), 3,90 (Бг. 5., 1Н), 3,68 (й, 9-12,8 Гц, 1Н), 3,50 (5, ЗН), 1,27 (а, У-6,8
Гц, ЗН).
Приклад 440: (65)-3-(5А8)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід
М
Ак.
М м Мн (о) у / о Е ос й Й
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно з одержанням сполуки прикладу 439 за допомогою (2К)-2-(хлорметил)оксирану замість (25)-2-(хлорметил)оксирану. Сполуку прикладу 440 одержували у вигляді білої твердої речовини (29 мг). РХМС (МН): 440. "Н ЯМР (400МГц, МеОб) б ррт 7,60 (5, 1Н), 7,31-7,23 (т, 2Н), 5,05 - 4,90 (т, 2Н), 4,60-4,43 (т, 2Н), 4,37 (а, 9-16,8 Гц, 1Н), 4,27 (й, 9-12,8 Гц, 1Н), 4,14 (а, 9-12,8 Гц, 1Н), 3,98 (й, 9У-12,4 Гц, 1Н), 3,88 (5., 1Н), 3,69 (а, 9У-12,4 Гц, 1Н), 3,49 (5, ЗН), 1,23 (й, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 441: Аналізи інгібування НВУ
Клітинна лінія і умови культивування:
Нерос2.2.15 являє собою стабільно трансфіковану клітинну лінію, яка містить геном НВУ.
Вона одержана з клітинної лінії гепатобластоми Нер 052 (Американська колекція типових культур, АТССФ НВ-8065 "М) згідно з опублікованими процедурами, описаними в: МА 5еїез еї аї.
Ргос. Маї. Асад. 5сі. ОБА 1987, 84, 1005-1009. Клітинну лінію містили в середовищі Ігла в модифікації Дульбекко (ОМЕМ)-Е12, доповненої 10 95 фетальною бичачою сироваткою, 100
Од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину 0,5 мг/мл 5418.
Анти-НВМУ-активність іп міїко:
Клітини Нерс2.2.15 висівали в 96-лункові планшети (З х 107 клітин в 100 мкл середовища на лунку) та інкубували протягом ночі при 37 "С. Аналізовані сполуки серійно напівлогарифмічно розводили в ДМСО, а потім розводиили 100 раз в культуральному середовищі. 100 мкл розведених сполук додавали в планшети для досягнення кінцевої концентрації 0,5 96 ДМСО в
Зо кожній лунці. Через п'ять днів після введення сполук збирали культуральний супернатант для подальшого аналізу.
Для кількісного визначення позаклітинної ДНК НВМ шляхом ПЛР культуральний супернатант піддавали розщепленню протеїназою К. Після термічної інактивації ферменту зразки піддавали кількісній оцінці ДНК НВМ за допомогою КПЛР. Визначали ефективну концентрацію сполуки, при якій визначалося інгібування НВМ на 50 95 (ЕСбво).
Сполуки прикладів даного винаходу проаналізували в вищевказаних аналізах, як описано в даному документі, і виявили, що ЕСво становить від приблизно 0,009 мкМ до приблизно З мкМ в аналізі Нерс2.2.15. Було виявлено, що конкретні сполуки даного винаходу мають ЕС5о менше 0,1 мкМ, що показано в таблиці 1 нижче.
Таблиця 1
Активність сполук даного винаходу в аналізі Нерс2.2.15
68 | 0075 | 237 | 0074 | 303 | 0081 | 394 | 0065 86 | 0066 | 243 | 0031 | 332 | 0011 | 401 | 0088 96 | 0072 | 248 | 0093 | 336 | 0066 | 405 | бо 99 | 0024 | 249 | 0099 | 337 | 0015 | 406 | 0006 201 | 0013 | 284 | бою | 372 | 0050 202 | 0051 | 285 | 0007 | 373 | 0022 203 | 0097 | 286 | 0026 | 376 | 0088
Claims (42)
1. Сполука формули (1): НИ ДИНЯ ще ше - М ях - ік З М г , (І) де: В' являє собою гетероцикліл, при цьому зазначений гетероцикліл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: (С1- валкіл)гамінокарбоніл, (Сі-валкіл)у'гуїморфолінілкарбоніл, Сівалкокси, Сі-валкоксіСі-валкіл, Сі- валкоксикарбоніл, Сі-валкіл, Сі-валкіл(С:і-єалкілсульфоніл)аміно, Сі-валкіламінокарбоніл, Сі- валкілкарбоніл, Сі-валкілкарбоніламіно, С:-валкілімідазоліл, С.:-валкілморфолінілкарбоніл, Сч- валкілоксадіазоліл, С: валкілоксазоліл, С: -валкілпіразоліл, Сі-валкілсульфоніл, С- валкілсульфоніламіно, С:-валкілсульфонілсС:-валкіл, карбамоїл, ціано, діоксопіролідиніл, галос-- валкіл, галосСі -валкілоксадіазоліл, галоген, галопіперидинілкарбоніл, галопіридиніл, галопіримідиніламіно, галопіримідинілокси, галопіролідинілкарбоніл, гідрокси, гідроксіазетидинілкарбоніл, гідроксісС:-валкіл, гідроксісС -валкіл(С:-валкіл)амінокарбоніл, гідроксіС:-валкіламінокарбоніл, гідроксипіролідинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазоліламінокарбоніл, оксазоліл(С:-валкілламінокарбоніл, оксазолілкарбоніл, оксазолілкарбоніл(С:-валкіл)аміно, оксоморфолініл, оксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, феніл, фенілкарбоніл, піразолілС;:-вєалкіл, піридиніл, піримідиніл, піримідиніламіно, піримідиніл(С:1- валкіл)аміно, піримідинілокси, піримідинілоксісС -валкіл, піролідинілкарбоніл і тіазоліл; гетероарил, при цьому зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, С.:-валкіл, галосСч- валкіл, гідроксісС:-валкіл і Сі-вєалкоксісС:-валкіл; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, гідрокси, С:-валкіл, С1-6 алкокси, Сз-7циклоалкіл, галоС:-валкокси і галосС:-валкіл; або Сз-7циклоалкіл; Ко) В2 ії ЕЗ незалежно вибрані серед водню і С.-валкілу; В? являє собою гетероарил, при цьому зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано,
С.:-валкіл, галосС:-валкіл, Сі-валкокси, Сз-7/циклоалкіл і (С:-валкіл)гаміно; арил, при цьому зазначений арил є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сз-7/циклоалкіл, С.-валкіл, Сг-валкініл, Сі-валкокси, галос:-валкіл і галоС:-валкокси; фенілС.-валкіл, при цьому зазначений фенілС;:-валкіл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома галогенами; або Сз-7циклоалкіл; У ї О незалежно вибрані серед СН і М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
2. Сполука формули (І) за п. 1, де: В' являє собою азабіцикло!Ї3.1.0|гексаніл; діоксопіперазиніл; діоксопіримідиніл; діоксотетрагідропіроло|1,2-а|піразиніл; морфолініл, при цьому зазначений морфолініл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома С:-валкілами; оксаазабіцикло!/3.2.1Т|октаніл; оксоазабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл;
оксоазаспіро|2.4|Ігептаніл, при цьому зазначений оксоазаспіро(2.4)гептаніл є незаміщеним або заміщений гідрокси; оксоазаспіро|4.4|нонаніл; оксоазаспіро|3.4|октаніл, при цьому зазначений оксоазаспіро|3.4|октаніл є незаміщеним або заміщений гідрокси; оксодіазаспіро|3.4|октаніл, при цьому зазначений оксодіазаспіро|3.4|октаніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: Сч- валкілкарбоніл, С:і-валкоксикарбоніл, оксазолілкарбоніл і піримідиніл; оксодигідропіразоло|1,5-а|піразиніл;
оксогексагідропіримідиніл; оксоїмідазолідиніл, при цьому зазначений оксоїмідазолідиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: С:-валкіл, Сі- валкілкарбоніл, Сі-валкілсульфоніл, феніл, фенілкарбоніл і піримідиніл; оксоіндолініл;
оксоізоіндолініл; оксоморфолініл, при цьому зазначений оксоморфолініл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу і оксазолілу; оксооксаазаспіро|2.4|гептаніл; оксооксаазаспіро|Ї3.октаніл;
оксооксаазаспіро|4.4|нонаніл; оксооксаазаспіро|4.5|деканіл; оксооксазинаніл, при цьому зазначений оксооксазинаніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед С:-валкілу, Сі-валкокси і морфолінілкарбонілу;
оксооксазолідиніл, при цьому зазначений оксооксазолідиніп є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: Сі-валкіл, феніл, піридиніл, галопіридиніл, оксазоліл, С:-валкілімідазоліл і Сі-єалкілоксадіазоліл; оксопіперидил, при цьому зазначений оксопіперидил є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу і гідрокси;
Зо оксопіролідиніл, при цьому зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: /((С- валкіл)гамінокарбоніл, (Сі-валкіл)у'гуїморфолінілкарбоніл, Сівалкокси, Сі-валкоксіСі-валкіл, Сі- валкіл, Сі-валкіл(Сі-валкілсульфоніл)аміно, Сі-валкіламінокарбоніл, Сі-валкілкарбоніламіно, Сі- валкілморфолінілкарбоніл, Сі-валкілоксадіазоліл, Сі-валкілоксазоліл, Сі-валкілпіразоліл, Сч-
валкілсульфоніл, С:і-валкілсульфоніламіно, Сі-валкілсульфоніле валкіл, ціано, діоксопіролідиніл, галоСі-валкіл, галосС;:-валкілоксадіазоліл, галопіперидинілкарбоніл, галопіримідиніламіно, галопіримідинілокси, галопіролідиніл карбоніл, гідрокси, гідроксіазетидинілкарбоніл, гідроксіс 1- валкіл, гідроксісС -валкіл(С:-валкілламінокарбоніл, гідроксіС -валкіламінокарбоніл, гідроксипіролідинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, оксазоліл,
оксазоліламінокарбоніл, оксазоліл(Сі-валкіл)амінокарбоніл, оксазолілкарбоніл(С:-валкіл)аміно, оксоморфолініл, оксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, феніл, піразолілС:-валкіл, піридиніл, піримідиніл, піримідиніламіно, піримідинілС;:-вєалкіламіно, піримідинілокси, піримідинілоксісСч- валкіл, піролідинілкарбоніл і тіазоліл; оксопіроло!|З3,2-с|піридиніл;
оксопіроло!3,4-В|піридиніл; оксотетрагідрофуро!|З,4-с|піроліл; оксотетрагідроїмідазої5,1-с|И1,Аоксазиніл; піперидиніл, при цьому зазначений піперидиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену, гідрокси і С-валкілкарбонілу;
піразоліл, при цьому зазначений піразоліл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, С(-валкіл, гідроксісС -валкіл і Сі-валкоксісС:-валкіл; піридиніл, при цьому зазначений піридиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, С.-валкіл і галосСч-
валкіл; піримідиніл, при цьому зазначений піримідиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і С:-валкілу; піролідиніл, при цьому зазначений піролідиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, гідрокси, С:-валкіл,
60 галос.-валкіл, Сі-валкокси і Сі-валкоксісС:-валкіл;
тетрагідрофураніл; тіазоліл, при цьому зазначений тіазоліл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і гало-С:-валкілу; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, гідрокси, Сз-7циклоалкіл,
С.:-валкіл, С:і-валкокси, галос -валкіл і галоС.:-валкокси; або Сз-7циклоалкіл; В? ї ЕЗ незалежно вибрані серед водню і С: -валкілу; В" являє собою бензофураніл; бензотіофеніл; бензоксазоліл; індоліл; С:-валкілбензотіазоліл; піридиніл, при цьому зазначений піридиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сі-валкіл, Сз- 7циклоалкіл, С:-валкокси, галос:-валкіл і (Сі-валкіл)гаміно; біцикло(|4.2.Ф|окта-1(6),2,4-триеніл; інданіл; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сз-7/циклоалкіл, С.-валкіл,
С.-валкініл, Сі-валкокси, галос:-валкіл і галоС:-валкокси; фенілС.-валкіл, при цьому зазначений фенілС;:-валкіл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома галогенами; або Сз-;7циклоалкіл; У ї О незалежно вибрані серед СН і М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
3. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, де: В' являє собою піразоліл, заміщений наступними замісниками: галоген, ціано, С-валкіл, гідроксісС -валкіл або С.:-валкоксісС.-валкіл; Зо піридиніл, при цьому зазначений піридиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед галогену, ціано, С.-валкілу і галосС:-валкілу; піримідиніл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і Сі-валкілу; тіазоліл, при цьому зазначений тіазоліл є незаміщеним або заміщений галогеном або галос-- валкілом; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, гідрокси, Сз-7циклоалкіл, Сі-валкіл, Сі-валкокси, галос -валкіл і галоС:-валкокси; В? ї КЗ незалежно вибрані серед водню і Сі-валкілу за умови, що К? і КЗ не є Сівалкілом одночасно; В" являє собою бензотіофеніл; бензоксазоліл; індоліл; бензотіазоліл, заміщений С:-валкілом; піридиніл, при цьому зазначений піридиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, С:-валкіл, Сз-7циклоалкіл, С:-валкокси, галос.-валкіл і (С:-валкіл)гаміно; біцикло(|4.2.Ф|окта-1(6),2,4-триеніл; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома БО замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сз-7/циклоалкіл, С.-валкіл, Сг-валкініл, Сі-валкокси, галос:-валкіл і галоС:-валкокси; фенілс.-валкіл, при цьому зазначений фенілсС.-валкіл є незаміщеним або заміщений одним або двома галогенами; або Сз-;7циклоалкіл; У ї О незалежно вибрані серед СН і М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
4. Сполука формули (І) за п. 3, де: В' являє собою фторфеніл, феніл, хлорфеніл, трифторметилфеніл, ціанофеніл, метоксифеніл, метилфеніл, дифторфеніл, фторхлорфеніл, дифторметилфеніл, метилфторфеніл, бо циклопропілфеніл, гідроксифеніл, трифторметоксифеніл, бромфеніл, метилпіразоліл,
ціанопіразоліл, фторпіразоліл, гідроксиметилпіразоліл, метоксиметилпіразоліл, трифторметилпіридиніл, ціанопіридиніл, метилфторпіридиніл, піридиніл, хлорпіридиніл, фторпіридиніл, фторхлорпіридиніл, фторпіримідиніл, метилфторпіримідиніл, тіазоліл, трифторметилтіазоліл або хлортіазоліл; В? ї З незалежно вибрані серед водню і метилу за умови, що Р: і ЕЗ не є метилами одночасно; В" являє собою феніл, трифторметилфеніл, фторхлорфеніл, фторфеніл, хлорфеніл, ціанофеніл, піридиніл, метилфторпіридиніл, фтортрифторметилфеніл, трифторфеніл, фторхлорбензил, дихлорбензил, метилхлорпіридиніл, метилбензотіазоліл, бензотіофеніл, трифторметилпіридиніл, дифторфеніл, фторціанофеніл, індоліл, метил Ффторфеніл, хлорпіридиніл, ціанопіридиніл, хлорметоксипіридиніл, метилтрифторметилфеніл, хлортрифторметилфеніл, хлорціанофеніл, етилфеніл, етинілфеніл, ізопропілфеніл, метоксифеніл, етинілфторфеніл, диметилпіридиніл, фторбромфеніл, дифторметоксифеніл, фтортрифторметоксифеніл, дифторметилфеніл, метилфеніл, дифторціанофеніл, фторхлорпіридиніл, циклопропілфеніл, метилдифторфеніл, дифторхлорфеніл, циклопропілдифторфеніл, дифторетилфеніл, циклопропілфторфеніл, метоксидифторфеніл, бензил, фторпіридиніл, бензоксазоліл, метилпіридиніл, дифторпіридиніл, цикпопентил, циклогексил, біцикло|4.2.Ф|окта-1(6),2,4-триеніл, бромпіридиніл, циклопропілпіридиніл, диметиламінопіридиніл або дифторметилпіридиніл; У ї О незалежно вибрані серед СН і М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
5. Сполука формули (І) за п. З або 4, де К' являє собою феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, гідрокси, Сз-7"циклоалкіл, С.і-валкіл, Сі-єалкокси, галос:-валкіл і галосСі-валкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
6. Сполука формули (І) за п. 5, де К' являє собою феніл, бромфеніл, хлорфеніл, ціанофеніл, циклопропілфеніл, дифторфеніл, дифторметилфеніл, фторфеніл, фторхлорфеніл, фторметилфеніл, гідроксифеніл, метоксифеніл, метилфеніл, трифторметоксифеніл або трифторметилфеніл; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
7. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 3-6, де Е" являє собою феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: галоген, ціано, Сз-7/циклоалкіл, Сі-валкіл, Сг-валкініл, Сі-валкокси, галоСівалкіл і галоСівалкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
8. Сполука формули (І) за п. 7, де К" являє собою феніл, хлорфеніл, хлорціанофеніл, хлортрифторметилфеніл, ціанофеніл, циклопропілфеніл, дифторфеніл, дифторетилфеніл, дифторметоксифеніл, дифторметилфеніл, етилфеніл, етинілфеніл, фторфеніл, фторбромфеніл, фторхлорфеніл, фторціанофеніл, фторциклопропілфеніл, фторетинілфеніл, дифторхлорфеніл, дифторціанофеніл, дифторциклопропілфеніл, метоксидифторфеніл, метилдифторфеніл, метилфторфеніл, фтортрифторметоксифеніл, фтортрифторметилфеніл, ізопропілфеніл, метоксифеніл, метилфеніл, метилтрифторметилфеніл, трифторфеніл або трифторметилфеніл; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
9. Сполука формули (І) за п. З або 4, де: В' являє собою піразоліл, заміщений галогеном або гідроксісС -валкілом; піридиніл, заміщений галогеном; піримідиніл, заміщений галогеном; феніл, заміщений одним або двома галогенами; В2 являє собою Н; ВЗ являє собою Н або С..валкіл; В" являє собою піридиніл, заміщений галосС: -валкілом; або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і ціано; У ї О незалежно вибрані серед СН і М, за умови, що У і О не є СН одночасно; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
10. Сполука формули (І) за п. 9, де: А' являє собою фторпіразоліл, гідроксиметилпіроазоліл, фторпіридиніл, фторпіримідиніл, фторфеніл або дифторфеніл; В2 являє собою Н; ВЗ являє собою Н або метил; В" являє собою дифторметилпіридиніл, фторхлорфеніл, фторціанофеніл або трифторфеніл; 60 У ї О незалежно вибрані серед СН і М, за умови, що У і О не є СН одночасно;
або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
11. Сполука за п. 8 або 9, вибрана серед наступних: М-(3З-ціано-4-фторфеніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(5-фтор-2-піридил)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід; 1-(2,4-дифторфеніл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-триазолої|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-фторпіразол-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(2-(дифторметил)-4-піридил/|-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; і (65)-3-(4-(гідроксиметил)піразол-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
12. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, де: В' являє собою азабіцикло!ї3.1.ФІгексаніл; морфолініл, при цьому зазначений морфолініл є незаміщеним або двічі заміщений С:-валкілом; оксаазабіцикло!/3.2.1Т|октаніл; Зо піперидиніл, при цьому зазначений піперидиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед галогену, гідрокси і Сі-валкілкарбонілу; піролідиніл, при цьому зазначений піролідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: галоген, ціано, гідрокси, С1- валкіл, галоС:-валкіл, С:і-валкокси і С:-валкоксісС:-валкіл; тетрагідрофураніл; або Сз-7циклоалкіл; В2 являє собою Н; ВЗ являє собою Н або С .валкіл; В" являє собою бензофураніл; піридиніл, при цьому зазначений піридиніл заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галосС:-валкілу; інданіл; феніл, при цьому зазначений феніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену, ціано і С:-валкілу; або фенілес-валкіл; У являє собою СН, коли О являє собою М; або У являє собою М, коли О являє собою СН; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
13. Сполука формули (І) за п. 12, де: В являє собою азабіцикло|3.1.0|гексаніл, циклогексил, циклопентил, морфолініл, диметилморфолініл, оксаазабіцикло!ї3.2.1|октаніл, піперидиніл, дифторпіперидиніл, гідроксипіперидиніл, ацетилпіперидиніл, піролідиніл, метилпіролідиніл, метоксиметилпіролідиніл, метоксипіролідиніл, трифторметилпіролідиніл, ціанопіролідиніл, метилгідроксипіролідиніл, дифторпіролідиніл або тетрагідрофураніл; В2 являє собою Н; ВЗ являє собою Н або метил; В? являє собою бензофураніл, інданіл, бензил, феніл, фторхлорфеніл, фторціанофеніл, трифторфеніл, метилдифторфеніл, хлорпіридиніл, фторхлорпіридиніл або трифторметилпіридиніл; У являє собою СН, коли О являє собою М; або У являє собою М, коли О являє собою СН; 60 або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
14. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, де: В' являє собою діоксопіперазиніл; діоксопіримідиніл діоксотетрагідропіроло|1,2-а|піразиніл; оксоазабіцикло|3.1.О|гексаніл; оксоазаспіро|2.4)гептаніл, при цьому зазначений оксоазаспіро(2.4)гептаніл є незаміщеним або заміщений гідрокси; оксоазаспіро|4.4|нонаніл; оксоазаспіро|3.4|октаніл, при цьому зазначений оксоазаспіро|3.4|октаніл є незаміщеним або заміщений гідрокси; оксодіазаспіро|3.4|октаніл, при цьому зазначений оксодіазаспіро|3.4|октаніл заміщений наступними замісниками: С:-валкілкарбоніл, Сі-валкоксикарбоніл, оксазолілкарбоніл або піримідиніл; оксодигідропіразоло|1,5-а|піразиніл; оксогексагідропіримідиніл; оксоїмідазолідиніл, при цьому зазначений оксоїмідазолідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: С.:-валкіл, С1- валкілкарбоніл, Сі-валкілсульфоніл, феніл, фенілкарбоніл і піримідиніл; оксоіндолініл; оксоморфолініл, при цьому зазначений оксоморфолініл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед С.-валкілу і оксазолілу; оксооксаазаспіро|2.4|гептаніл; оксооксаазаспіро|Ї3.октаніл; оксооксаазаспіро|4.Анонаніл; оксооксаазаспіро|4.5|деканіл; оксооксазинаніл, при цьому зазначений оксооксазинаніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед Сівалкілу, Сівалкокси (« морфолінілкарбонілу; оксооксазолідиніл, при цьому зазначений оксооксазолідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: С:-валкіл, феніл, Ко) піридиніл, галопіридиніл, оксазоліл, С:-валкілімідазоліл і Сі-валкілоксадіазоліл; оксопіперидил, заміщений С':-валкілом або гідрокси; оксопіролідиніл, при цьому зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: /((С- валкіл)гамінокарбоніл, (Сі-валкіл)у'гуїморфолінілкарбоніл, Сівалкокси, Сі-валкоксіСі-валкіл, Сі- валкіл, Сі-валкіл(Сі-валкілсульфоніл)аміно, Сі-валкіламінокарбоніл, Сі-валкілкарбоніламіно, Сі- валкілморфолінілкарбоніл, Сі-валкілоксадіазоліл, С.і-валкілоксазолт, Сі-валкілпіразоліл, Сч- валкілсульфоніл, С:і-валкілсульфоніламіно, Сі-валкілсульфоніле валкіл, ціано, діоксопіролідиніл, галоСі-валкіл, галосС;:-валкілоксадіазоліл, галопіперидинілкарбоніл, галопіримідиніламіно, галопіримідинілокси, галопіролідинілкарбоніл, гідрокси, гідроксіазетидинілкарбоніл, гідроксіс- валкіл, гідроксіС:-валкіл, гідроксіС-алкіл(С:-валкіл)амінокарбоніл, гідроксіС:-валкіламінокарбоніл, гідроксипіролідинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазоліламінокарбоніл, оксазоліл(Сі-валкіл)амінокарбоніл, оксазолілкарбоніл(С:-валкіл)аміно, оксоморфолініл, оксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, феніл, піразолілС:-валкіл, піридиніл, піримідиніл, піримідиніламіно, піримідиніл(С:-вєалкіл)ламіно, піримідинілокси, піримідинілоксісч- валкіл, піролідинілкарбоніл і тіазоліл; оксопіроло!|З3,2-с|піридиніл; оксопіроло!|З3,4-б|піридиніл; оксотетрагідрофуро!|З,4-с|піроліл; оксотетрагідроїмідазої5,1-с|И1,Аоксазиніл; В: ї ЕЗ незалежно вибрані серед водню і С:-валкілу за умови, що В? не є Сі-валкілом, коли КЗ являє собою Н; В" являє собою піридиніл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галосС.-валкілу; феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галоС.-валкілу; У являє собою СН; О являє собою М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
15. Сполука формули (І) за п. 14, де:
В' являє собою діоксопіперазиніл, діоксопіримідиніл, діоксотетрагідропіроло|1,2-а|піразиніл, оксоазабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, оксоазаспіро|2.4|гептаніл, гідроксіоксоазаспіро(2.4|гептаніл, оксоазаспіро|4.4|нонаніл, оксоазаспіроїЇ3.4|октаніл, гідроксіоксоазаспіроїЇЗ.4А|октаніл, ацетилоксодіазаспіроїЇЗ3.4|октаніл, метоксикарбонілоксодіазаспіроЇ3.4|октаніл, етоксикарбонілоксодіазаспіро|3.4|октаніл, оксазолілкарбонілоксодіазаспіроЇ3.4|октаніл, піримідинілоксодіазаспіроЇ3.Яоктаніл, оксодигідропіразоло|1,5-а|піразиніл, оксогексагідропіримідиніл, оксоїмідазолідиніл, ацетилоксоімідазолідиніл, бензоїлоксоімідазолідиніл, диметилоксоімідазолідиніл, метилоксоімідазолідиніл, метилсульфонілоксоімідазолідиніл, фенілоксоїмідазолідиніл, піримідинілоксоімідазолідиніл, оксоіндолініл, оксоізоіндолініл, оксоморфолініл, метилоксоморфолініл, диметилоксоморфолініл, оксазолілоксоморфолініл, оксооксаазаспірої|4.5|деканіл, оксооксаазаспіро|4.4|нонаніл, оксооксаазаспіро|2.4|гептаніл, оксооксаазаспірої|3.4|октаніл, оксооксазинаніл, метилоксооксазинаніл, диметилоксооксазинаніл, метоксіоксооксазинаніл, морфолінілкарбоніл(метил)оксооксазинаніл, оксооксазолідиніл, диметилоксооксазолідиніл, хлорпіридинілоксооксазолідиніл, фторпіридинілоксооксазолідиніл, метилоксооксазолідиніл, метилімідазолілоксооксазолідиніл, метилоксадіазолілоксооксазолідиніл, оксазолілоксооксазолідиніл, фенілоксооксазолідиніл, піридинілоксооксазолідиніл, гідроксіоксопіперидил, метилоксопіперидил, оксопіролідиніл, ацетиламінооксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, дифторпіперидинілкарбоніл(іметил)оксопіролідиніл, дифторпіролідинілкарбонілоксопіролідиніл, дифторпіролідинілкарбоніл(метил)оксопіролідиніл, дигідроксіоксопіролідиніл, диметилоксопіролідиніл, диметиламінокарбонілоксопіролідиніл, диметилморфолінілкарбонілоксопіролідиніл, діоксопіролідинілоксопіролідиніл, етилоксопіролідиніл, фторпіримідиніламінооксопіролідиніл, фторпіримідинілоксіоксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, гідроксіазетидинілкарбонілоксопіролідиніл, гідроксіетил(метил)амінокарбонілоксопіролідиніл, гідрокси(диметил)оксопіролідиніл, гідроксидиметилетиламінооксопіролідиніл, гідроксиметилоксопіролідиніл, гідрокси(метил)ціанооксопіролідиніл, гідроксиметилі(ціано)оксопіролідиніл, гідроксиметилетилоксопіролідиніл, гідроксипіролідинілкарбонілоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, метоксиметилоксопіролідиніл, метилоксопіролідиніл, Зо метил(метилсульфоніл)амінооксопіролідиніл, метиламінокарбонілоксопіролідиніл, метил ціанооксопіролідиніл, метил(гідроксиметил)оксопіролідиніл, метилморфолінілкарбонілоксопіролідиніл, метилоксадіазолілоксопіролідиніл, метилоксадіазоліл(метил)оксопіролідиніл, метилоксазолілоксопіролідиніл, метилпіразолілоксопіролідиніл, метилсульфонілоксопіролідиніл, метилсульфоніламінооксопіролідиніл, метилсульфонілметилоксопіролідиніл, морфолінілкарбонілоксопіролідиніл, морфолінілкарбоніл(іметил)оксопіролідиніл, оксадіазолілоксопіролідиніл, оксадіазоліл(метил)оксопіролідиніл, оксазолілоксопіролідиніл, оксазоліламінокарбонілоксопіролідиніл, оксазолілкарбоніл(метил)амінооксопіролідиніл, оксазоліл(метил)амінокарбонілоксопіролідиніл, оксоморфолінілоксопіролідиніл, оксооксазолідинілоксопіролідиніл, оксопіролідинілоксопіролідиніл, фенілоксопіролідиніл, феніл(гідроксі)оксопіролідиніл, піразолілметилоксопіролідиніл, піридинілоксопіролідиніл, піримідинілоксопіролідиніл, піримідиніламінооксопіролідиніл, піримідиніл(метил)амінооксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідроксі)оксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)(метил)оксопіролідиніл, піримідинілоксиметилоксопіролідиніл, піролідинілкарбонілоксопіролідиніл, тіазолілоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, трифторметилоксадіазолілоксопіролідиніл, оксотетрагідрофуро!|3,4-с|піроліл, оксотетрагідроімідазої|5,1-с|И1,4|оксазиніл, оксопіролоЇ3,4-Б|Іпіридиніл або оксопіролої3,2- с|піридиніл; В: ї ЕЗ незалежно вибрані серед водню і метилу за умови, що К? не є метилом, коли КЗ являє собою Н; в являє собою хлорпіридиніл, дифторметилпіридиніл, фторхлорпіридиніл, фтордифторметилпіридиніл, трифторметилпіридиніл, дифторхлорфеніл, дифтордифторметилфеніл, фторхлорфеніл, фтортрифторметилфеніл, трифторфеніл; У являє собою СН; О являє собою М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
16. Сполука формули (І) за п. 14 або 15, де: А" являє собою оксоазабіцикло!|3.1.О|гексаніл; оксодіазаспіро|3.4|октаніл, заміщений С:-валкоксикарбонілом або піримідинілом; 60 оксоїмідазолідиніл;
оксоіндолініл; оксоморфолініл, при цьому зазначений оксоморфолініл є незаміщеним або заміщений одним або двома С.-валкілами; оксооксаазаспіро|2.4|гептаніл; оксооксаазаспірої|4.5|деканіл; оксооксазинаніл, при цьому зазначений оксооксазинаніл є незаміщеним або заміщений одним або двома С.-валкілами; оксооксазолідиніл, при цьому зазначений оксооксазолідиніл є незаміщеним або двічі заміщений С:-валкілами; оксопіролідиніл, де зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних замісників: (С:-валкіл)/гамінокарбоніл, Сч- валкіл, Сі-єалкокси, С:-валкілоксадіазоліл, ціано, галопіримідинілокси, галосС:-валкіл, гідрокси, гідроксіС:-єалкіл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, піримідиніламіно, піримідинілокси |і піролідинілкарбоніл; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
17. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 14-16, де: В являє собою оксоазабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, метоксикарбонілоксодіазаспіроЇ3.4|октаніл, етоксикарбонілоксодіазаспіроЇ3.октаніл, піримідинілоксодіазаспіроЇ3.Яоктаніл, оксоїмідазолідиніл, оксоіндолініл, оксоморфолініл, диметилоксоморфолініл, оксооксаазаспірої|4.5)деканіл, оксооксаазаспіро|2.4|гептаніл, оксооксазинаніл, метилоксооксазинаніл, диметилоксооксазинаніл, оксооксазолідиніл, диметилоксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, піримідиніламінооксопіролідиніл, оксадіазолілоксопіролідиніл, метилоксадіазолілоксопіролідиніл, гідроксиметилціанооксопіролідиніл, метилціанооксопіролідиніл, метил(гідроксиметил)оксопіролідиніл, морфолінілкарбонілоксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідроксізоксопіролідиніл, фторпіримідинілоксіоксопіролідиніл, диметиламінокарбонілоксопіролідиніл або піролідинілкарбонілоксопіролідиніл; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер. Зо
18. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 14-17, де В" являє собою піридиніл, заміщений галосС:-валкілом; або феніл, заміщений двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галоСівалкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
19. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 14-18, де КЕ" являє собою дифторметилпіридиніл, фторхлорфеніл, дифтордифторметилфеніл або трифторфеніл; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
20. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 14-19, де: В' являє собою оксоазабіцикло!|3.1.Огексаніл; оксодіазаспіро|3.4|октаніл, заміщений С:-валкоксикарбонілом або піримідинілом; оксоїмідазолідиніл; оксоіндолініл; оксоморфолініл, при цьому зазначений оксоморфолініл є незаміщеним або заміщений одним або двома С.-валкілами, оксооксаазаспіро|2.4|гептаніл; оксооксаазаспірої|4.5|деканіл; оксооксазинаніл, при цьому зазначений оксооксазинаніл є незаміщеним або заміщений одним або двома С.-валкілами; оксооксазолідиніл, при цьому зазначений оксооксазолідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома С:-валкілами; оксопіролідиніл, де зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: (С.-валкіл)гамінокарбоніл, С:-валкіл, Сч- валкокси, С:-валкілоксадіазоліл, ціано, галопіримідинілокси, галосСз:-валкіл, гідрокси, гідроксісСч- валкіл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, піримідиніламіно, піримідинілокси і піролідинілкарбоніл; В2 являє собою Н; ВЗ являє собою Н або С..валкіл; В" являє собою піридиніл, заміщений галос:-валкілом; або феніл, заміщений двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галос.-валкілу; 60 У являє собою СН;
О являє собою М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
21. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 14-20, де: В' являє собою оксоазабіцикло!|3.1.Огексаніл, метоксикарбонілоксодіазаспіроїЇ3.4|октаніл, етоксикарбонілоксодіазаспіро|3.октаніл, піримідинілоксодіазаспіро|3.4|октаніл, оксоїмідазолідиніл, оксоіїндолініл, оксоморфолініл, диметилоксоморфолініл, оксооксаазаспірої|4.5|деканіл, оксооксаазаспірої|2.4|гептаніл, оксооксазинаніл, метилоксооксазинаніл, диметилоксооксазинаніл, оксооксазолідиніл, диметилоксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, піримідиніламінооксопіролідиніл, оксадіазолілоксопіролідиніл, метилоксадіазолілоксопіролідиніл, гідроксиметилціанооксопіролідиніл, метилціанооксопіролідиніл, метилі(гідроксиметил)оксопіролідиніл, морфолінілкарбонілоксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)оксопіролідиніл, фторпіримідинілоксіоксопіролідиніл, диметиламінокарбонілоксопіролідиніл або піролідинілкарбонілоксопіролідиніл; В2 являє собою Н; ВЗ являє собою Н або метил; В" являє собою дифторметилпіридиніл, фторхлорфеніл, дифтордифторметилфеніл або трифторфеніл; У являє собою СН; О являє собою М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
22. Сполука за п. 20 або 21, вибрана серед наступних: М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин- Б-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин- Ко) Б-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-гідроксі-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(З-оксоморфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6-метил-3-(2-оксооксазолідин-3-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-метоксі-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4 Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл|-6-метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксо-4-«(трифторметил)піролідин- 1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабіцикло/3.1.0)гексан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-іламіно)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл|-6-метил-3-(3З-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- бо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1.3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-
6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2-іл)-6, 7-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспіро|(2.4)гептан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; метил-6-(65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин- З-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4октан-2-карбоксилат;
етил-6-((65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-3- іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4октан-2-карбоксилат; (65)-6-метил-3-(7-оксо-2-піримідин-2-іл-2,6-діазаспіро|3.4октан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксоіндолін-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
Зо а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-(4-ціано-4-«гідроксиметил)-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл)-М-ІЗ-«(дифторметил)-4,5-дифторфеніл|-б-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(4-«(гідроксиметил)-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-
дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл|-6-метил-3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-метоксі-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-метоксі-2-оксопіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-((45)-2-оксо-4-піримідин-2-ілоксипіролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-(5-фторпіримідин-2-іл)оксі-2-оксопіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-(4-(диметилкарбамоїл)-2-оксопіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піролідин-1-карбоніл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4А)-2-оксо-4-піримідин-2-ілоксипіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7-
бо дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-(3-ціано-2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5-гідроксі-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; і (65)-3-(35,48)-3-гідроксі-2-оксо-4-піримідин-2-ілоксипіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
23. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, де: В' являє собою оксопіролідиніл, при цьому зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: (С1- валкіл)гамінокарбоніл, (Сі-валкіл)у'гуїморфолінілкарбоніл, Сівалкокси, Сі-валкоксіСі-валкіл, Сі- валкіл, Сі-валкіл(Сі-валкілсульфоніл)аміно, Сі-валкіламінокарбоніл, Сі-валкілкарбоніламіно, Сі- валкілморфолінілкарбоніл, Сі-валкілоксадіазоліл, Сі-валкілоксазоліл, Сі-валкілпіразоліл, Сч- валкілсульфоніл, С:і-валкілсульфоніламіно, Сі-валкілсульфоніле валкіл, ціано, діоксопіролідиніл, галоСі-валкіл, галосС;:-валкілоксадіазоліл, галопіперидинілкарбоніл, галопіримідиніламіно, галопіримідинілокси, галопіролідинілкарбоніл, гідрокси, гідроксіазетидинілкарбоніл, гідроксіс- валкіл, гідроксісС -валкіл(С:-валкілламінокарбоніл, гідроксіС -валкіламінокарбоніл, гідроксипіролідинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазоліламінокарбоніл, оксазоліл(Сі-валкіл)амінокарбоніл, оксазолілкарбоніл(С:-валкіл)аміно, оксоморфолініл, оксооксазолідиніл, оксопіролідиніл, феніл, піразолілС:-алкіл, піридиніл, піримідиніл, піримідиніламіно, піримідиніл(С:-валкіл)даміно, піримідинілокси, піримідинілоксіз- валкіл, піролідинілкарбоніл і тіазоліл; В? ї ЕЗ незалежно вибрані серед водню і Сі-валкілу за умови, що К2 не є С:і-валкілом, коли КЗ являє собою Н; В? являє собою піридиніл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галосС.-валкілу; феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галоС.-валкілу; У являє собою СН; Зо О являє собою М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
24. Сполука формули (І) за п. 23, де: В' являє собою оксопіролідиніл, ацетиламінооксопіролідиніп, ціанооксопіролідиніл, дифторпіперидинілкарбоніл(метил)оксопіролідиніл, дифторпіролідинілкарбонілоксопіролідиніл, дифторпіролідинілкарбоніл(метил)оксопіролідиніл, дигідроксіоксопіролідиніл, диметилоксопіролідиніл, диметиламінокарбонілоксопіролідиніл, диметилморфолінілкарбонілоксопіролідиніл, діоксопіролідинілоксопіролідиніл, етилоксопіролідиніл, фторпіримідиніламінооксопіролідиніл, фторпіримідинілоксіоксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, гідроксіазетидинілкарбонілоксопіролідиніл, гідроксіетил(метил)амінокарбонілоксопіролідиніл, гідрокси(диметил)оксопіролідиніл, гідроксидиметилетиламінооксопіролідиніл, гідроксиметилоксопіролідиніл, гідрокси(метил)ціанооксопіролідиніл, гідроксиметилі(ціано)оксопіролідиніл, гідроксиметилетилоксопіролідиніл, гідроксипіролідинілкарбонілоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, метоксиметилоксопіролідиніл, метилоксопіролідиніл, метил(метилсульфоніл)амінооксопіролідиніл, метиламінокарбонілоксопіролідиніл, метилціанооксопіролідиніл, метил(гідроксиметил)оксопіролідиніл, метилморфолінілкарбонілоксопіролідиніл, метилоксадіазолілоксопіролідиніл, метилоксадіазоліл(метил)оксопіролідиніл, метилоксазолілоксопіролідиніл, метилпіразолілоксопіролідиніл, метилсульфонілоксопіролідиніл, метилсульфоніламінооксопіролідиніл, метилсульфонілметилоксопіролідиніл, морфолінілкарбонілоксопіролідиніл, морфолінілкарбоніл(метил)оксопіролідиніл, оксадіазолілоксопіролідиніл, оксадіазоліл(метил)оксопіролідиніл, оксазолілоксопіролідиніл, оксазоліламінокарбонілоксопіролідиніл, оксазолілкарбоніл(метил)амінооксопіролідиніл, оксазоліл(метил)амінокарбонілоксопіролідиніл, оксоморфолінілоксопіролідиніл, оксооксазолідинілоксопіролідиніл, оксопіролідинілоксопіролідиніл, фенілоксопіролідиніл, феніл(гідроксі)оксопіролідиніл, піразолілметилоксопіролідиніл, піридинілоксопіролідиніл, піримідинілоксопіролідиніл, піримідиніламінооксопіролідиніл, піримідиніл(метил)амінооксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідроксізоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідрокси)(метил)оксопіролідиніл, 60 піримідинілоксиметилоксопіролідиніл, піролідинілкарбонілоксопіролідиніл,
тіазолілоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл або трифторметилоксадіазолілоксопіролідиніл; В? ії ЕЗ незалежно вибрані серед водню і метилу за умови, що КЕ? не є метилом, коли КЗ являє собою Н; в являє собою хлорпіридиніл, дифторметилпіридиніл, фторхлорпіридиніл, трифторметилпіридиніл, дифторхлорфеніл, дифтордифторметилфеніл, фторхлорфеніл, фтортрифторметилфеніл або трифторфеніл; У являє собою СН; О являє собою М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
25. Сполука формули (І) за п. 23 або 24, де К' являє собою оксопіролідиніл, при цьому зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: (Сі-валкіл)гамінокарбоніл, Сі-валкокси, Сі-валкіл, Сч1- валкілоксадіазоліл, ціано, галоС:-єалкіл, галопіримідинілокси, гідрокси, гідроксі:-валкіл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, піримідиніламіно, піримідинілокси і піролідинілкарбоніл; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
26. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 23-25, де К! являє собою оксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, піримідиніламінооксопіролідиніл, оксадіазолілоксопіролідиніл, метилоксадіазолілоксопіролідиніл, гідроксиметилціанооксопіролідиніл, метилціанооксопіролідиніл, метил(гідроксиметил)оксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідроксі)оксопіролідиніл, фторпіримідинілоксіоксопіролідиніл, морфолінілкарбонілоксопіролідиніл, диметиламінокарбонілоксопіролідиніл або піролідинілкарбонілоксопіролідиніл; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
27. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 23-26, де В? являє собою Н; ЕЗ являє собою Н або Сівалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
28. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 23-27, де В? являє собою Н; ЕЗ являє собою Н або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер. Зо
29. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 23-28, де В" являє собою піридиніл, заміщений галоСі-валкілом; або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галосС':-валкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
30. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 23-29, де К" являє собою дифторметилпіридиніл, фторхлорфеніл, дифтордифторметилфеніл або трифторфеніл; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
31. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 23-30, де: АВ' являє собою оксопіролідиніл, при цьому зазначений оксопіролідиніл є незаміщеним або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед наступних: (С1- валкіл)гамінокарбоніл, С:і-валкокси, С:-валкіл, Сі-валкілоксадіазоліл, ціано, галос:-валкіл, галопіримідинілокси, гідрокси, гідроксі:-валкіл, морфолінілкарбоніл, оксадіазоліл, піримідиніламіно, піримідинілокси і піролідинілкарбоніл; В2 являє собою Н; ВЗ являє собою Н або С..валкіл; В" являє собою піридиніл, заміщений галос:-валкілом; або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними серед галогену і галоС.-валкілу; У являє собою СН, О являє собою М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
32. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 23-31, де: В' являє собою оксопіролідиніл, ціанооксопіролідиніл, гідроксіоксопіролідиніл, метоксіоксопіролідиніл, трифторметилоксопіролідиніл, піримідиніламінооксопіролідиніл, оксадіазолілоксопіролідиніл, метилоксадіазолілоксопіролідиніл, гідроксиметилціанооксопіролідиніл, метилціанооксопіролідиніл, метилі(гідроксиметил)оксопіролідиніл, піримідинілоксіоксопіролідиніл, піримідинілокси(гідроксізоксопіролідиніл, фторпіримідинілоксіоксопіролідиніл, морфолінілкарбонілоксопіролідиніл, диметиламінокарбонілоксопіролідиніл або піролідинілкарбонілоксопіролідиніл; 60 В2 являє собою Н; Зоо
ВЗ являє собою Н або С..валкіл; В? являє собою дифторметилпіридиніл, фторхлорфеніл, дифтордифторметилфеніл або трифторфеніл; У являє собою СН; О являє собою М; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
33. Сполука за будь-яким з пп. 23-32, вибрана серед наступних: М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин- Б-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин- Б-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-гідроксі-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-метоксі-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4 Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл|-6-метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-Н-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксо-4-«(трифторметил)піролідин- 1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; Зо (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-іламіно)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-4-«гідроксиметил)-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл)-М-ІЗ-«(дифторметил)-4,5-дифторфеніл|-б-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(4-«(гідроксиметил)-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-метоксі-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-метоксі-2-оксопіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-((45)-2-оксо-4-піримідин-2-ілоксипіролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-(5-фторпіримідин-2-іл)оксі-2-оксопіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-(4-(диметилкарбамоїл)-2-оксопіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піролідин-1-карбоніл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4А)-2-оксо-4-піримідин-2-ілоксипіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(3-ціано-2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; і (65)-3-((35,48)-3-гідроксі-2-оксо-4-піримідин-2-ілоксипіролідин-і-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
34. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, вибрана серед наступних: 3-(4-фторфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М,З-дифеніл-б,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(3-фторфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(З-хлорфеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-феніл-3-ІЗ-«(трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2-фторфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2-хлорфеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-феніл-3-(2-(трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 1-(4-фторфеніл)-М-феніл-б,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-триазоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-ІЗ-«трифторметил)феніл)|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-8-(4-фторфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піроло|(1,2-а|піразин-2-карбоксамід; М-(2-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М,3-біс(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлорфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-ціанофеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; Зо М-(4-хлорфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2-ціанофеніл)-М-феніл-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(4-хлор-3-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(4-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(4-ціанофеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-(2-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(З-метоксифеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; З-циклопентил-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2-метоксифеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-феніл-3-(4-«(трифторметил)-2-піридил|-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-ціано-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлорфеніл)-3-(2-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлорфеніл)-3-(о-толіл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(5-фтор-6-метил-2-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(2-фторфеніл)-М-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2-фторфеніл)-М-(4-фтор-3-«трифторметил)феніл)|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлорфеніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлорфеніл)-3-(2,3-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(3-ціано-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(3З-хлор-2-фторфеніл)-М-(З-хлорфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(5-хлор-2-фторфеніл)-М-(З-хлорфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлорфеніл)-3-(2,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-ІЗ-дифторметил)феніл|-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(5-фтор-6-метил-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-феніл-3-(2-піридил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-о-карбоксамід-НЗ1; бо М-феніл-З-тіазол-2-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-феніл-3-(4-(трифторметил)тіазол-2-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(5-хлортіазол-2-іл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(3,4-дифторфеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(б-хлор-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-фтор-3-метилфеніл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
3-(4-фторфеніл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-КЗ-хлор-4-фторфеніл)метил|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-К(З,5-дихлорфеніл)метилі|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
карбоксамід;
М-(4-хлор-5-метил-2-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-хлор-2-піридил)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-К2-хлор-3-фторфеніл)метил|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
карбоксамід; М-К2,6-дихлорфеніл)метилі|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(5-фтор-6-метил-2-піридил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(2-метил-1,3-бензотіазол-5-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(бензотіофен-3-іл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
Зо 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(2-«трифторметил)-4-піридил|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(3-циклопропілфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2-гідроксифеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-(трифторметил)-2-піридил|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-(трифторметил)-2-піридил|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М,3-біс(З3-хлор-4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-циклогексил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(3-ціано-4-фторфеніл)-3-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(5-фтор-2-піридил)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-ціано-4-фторфеніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
БО карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(1Н-индол-б-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-циклопентил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-ціано-4-фторфеніл)-3-циклопентил-6б,7-дигідро-4Н-піразопо|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(4-фтор-3-«трифторметил)феніл)|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
карбоксамід; М-(4-фтор-3-метилфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; З-циклопентил-М-індан-5-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; З-циклопентил-М-індан-1-іл-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-бензил-3-циклопентил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
ЗОЗ
М-(3З-ціано-4-фторфеніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-ціано-4-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6-метил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(3-хлор-4-фторфеніл)-З-піролідин-1-іл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-М-(2-«трифторметил)-4-піридил/|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-(1-піперидил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4,4-дифтор-1-піперидил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-тіазол-2-іл-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
карбоксамід; М-(З-хлор-4-фтор-феніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(3,3-дифтор-1-піперидил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-3-циклопентил-6-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-ціано-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(2-хлор-6-метокси-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
3-(5-фтор-2-піридил)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(3-ціано-4-фторфеніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; (68)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
Ко) карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(2-хлор-4-піридил)-3-циклопентил-6б,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(бензофуран-6б-іл)-3-дциклопентил-б-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
карбоксамід; М-(3-ціано-4-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-ціано-5-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(4-метил-3-(трифторметил)феніл|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-І(З-хлор-5-(трифторметил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(3,4-дифторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-хлор-4-ціано-феніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(3,5-дифторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-етилфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-етинілфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
3-(4-фторфеніл)-М-(З-ізопропілфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(З-метоксифеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-феніл-3-(2-(трифторметокси)фенілі/|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(3З-хлор-4-фторфеніл)-М-феніл-б,7-Дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(М-толіл)-М-феніл-б,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
3-(3-бромфеніл)-М-феніл-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(3З-етиніл-4-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-хлор-5-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(2-хлор-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(2,6-диметил-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
3-(4-фторфеніл)-М-(2-«трифторметил)-4-піридил|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-1-(4-фторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід; М-(3-броМм-4-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-ІЗ--дифторметокси)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(4-фторфеніл)-М-(4-фтор-3-«трифторметокси)фенілі|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-ІЗ-(дифторметил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
3-(4-фторфеніл)-М-(м-толіл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-феніл-3-ІЗ-«(трифторметокси)фенілі/|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 1--2,4-дифторфеніл)-М-(З-етиніл-4-фторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід;
М-(З-ціано-4-фторфеніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід; М-(З-ціано-4,5-дифторфеніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід; 1-(2,4-дифторфеніл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід;
3-(2,4-дифторфеніл)-М-(З-етиніл-4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(3З-циклопропілфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-ціано-4-фторфеніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(3,4-дифтор-5-метилфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
Ко) карбоксамід; М-(З-хлор-4,5-дифторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-циклопропіл-4,5-дифторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-І3-(1,1-дифторетил)феніл|-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-хлор-5-фтор-2-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2-хлор-5-фтор-4-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
карбоксамід; М-(З-циклопропіл-4-фтор-феніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(2-хлор-4-піридил)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід; 1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(2-«(трифторметил)-4-піридил|-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-
карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-триазоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2,4-дифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-триазолої|1,5-а|піразин-5-
БО карбоксамід; М-(3,4-дифтор-5-метилфеніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-циклопропіл-4-фторфеніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4,5-дифторфеніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
а|піразин-5-карбоксамід; М-(3,4-дифтор-5-метоксифеніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-циклопропіл-4,5-дифторфеніл)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
60 а|піразин-5-карбоксамід;
М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-1-циклопентил-6б,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід; 1-циклопентил-ІМ-(3,4,5-трифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід;
1-циклопентил-М-(3,4-дифтор-5-метилфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7-карбоксамід; М-(З-циклопропіл-4,5-дифторфеніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід; ІМ-(3,4-дифтор-5-метоксифеніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід;
М-(3,4-дифтор-5-метилфеніл)-1-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-імідазо|1,5-а|піразин-7- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2-метилпіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-морфоліно-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-бензил-3-(4-фторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
3-(4-фторфеніл)-М-(2-фтор-4-піридил)-6-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(2-фтор-4-піридил)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(1,3-бензоксазол-б-іл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
3-(4-фторфеніл)-М-(2-метил-4-піридил)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(2,6-дифтор-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(5-фтор-4-метил-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
Зо а|піразин-5-карбоксамід; М-циклопентил-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-циклогексил-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-тетрагідрофуран-3-іл-б6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин- Б-карбоксамід; М-(4-біцикло(4.2.Ф|окта-1(6),2,4-триеніл)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(5-фтор-4-метилпіримідин-2-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин- Б-карбоксамід;
3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-М-(2-метил-4-піридил)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(2-хлор-4-піридил)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
БО карбоксамід; М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(4-«"«трифторметил)-2-піридил|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-бром-4-піридил)-3-(4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н--піразолої|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-2-метил-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(5-фтор-2-метил-4-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(5-хлор-2-метил-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; М-К2-хлор-3-фторфеніл)метил/|-3-(2,4-дифторфеніл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
3-(2,4-дифторфеніл)-М-(5-фтор-6-метил-2-піридил)-6-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5-фтор-2-піридил)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6-метил-3-(4-метилпіразол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-
Б-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-ціанопіразол-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-фторпіразол-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин- Б-карбоксамід; М-(4-фтор-3-(трифторметил)феніл|-б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
З-циклопентил-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
карбоксамід;
З-циклопентил-б6-метил-М-(2-«трифторметил)-4-піридил/-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(б-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-циклопентил-б-метил-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-циклопропіл-4-піридил)-3-(2,4-дифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; 3-(2,4-дифторфеніл)-М-(2-(диметиламіно)-4-піридил/)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІ|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
Зо а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-ІЗ-(метоксиметил)піролідин-1-ілІ|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(З-метоксипіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4,4-диметил-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-ІЗ-«трифторметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(3-ціанопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
карбоксамід; 3-(3З-азабіциклоЇ3.1.0)гексан-3-іл)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло(1,5-а|піразин- Б-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(3-гідрокси-З-метилпіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2,2-диметилморфолін-4-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід;
М-(2-(дифторметил)-4-піридил/|-3-(2,4-дифторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; М-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.|окган-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
а|піразин-5-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5- карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(3-метил-5-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин- Б-карбоксамід;
(65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-І(транс-2,6-диметилморфолін-4-іл|-6-метил-6,7-дигідро-4Н-
бо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл|-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-гідрокси-1-піперидил)-6-метил-6б,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(3-метил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-фторфеніл)-7-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-
карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4,5-дифторфеніл)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-гідроксі-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(З-оксоморфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; 3-(1-ацетил-4-піперидил)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6-метил-6б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4,5-дифторфеніл)-6-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-
а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(4-(метилкарбамоїл)-2-оксопіролідин- 1-іл|-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6-метил-3-(2-оксооксазолідин-3-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-метоксі-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-6,7-дигідро-4 Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл|-6-метил-3-(2-оксопіролідин- 1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-
Зо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(45)-4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(2-оксо-4-«(трифторметил)піролідин- 1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(2-ацетил-7-оксо-2,6-діазаспіро|З.4Я|октан-6б-іл)-М-(3-хлор-4-фторфеніл)-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-метил-5-оксо-морфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2,5-діоксопіперазин-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4,4-диметил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-б-метил-6б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(3,6-діоксо-4,7,8,ва-тетрагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл)-6- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-оксазол-5-іл-2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(З-метилсульфоніл-5-оксоїмідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-
4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65,75)-6,7-диметил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспіро/2.4)гептан-5-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабіцикло/3.1.0)гексан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(4-метил-2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-
бо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
Зо8
(65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(2-оксо-4-(трифторметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(3-гідроксі-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4,4-диметил-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(4,4-диметил-2-оксопіролідин-1-іл)-6-метил-б,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(трифторметил)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(2-оксо-4-(трифторметил)піролідин-1-іл|-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65,78)-6,7-диметил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-((35)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(6-хлор-5-фтор-2-піридил)-3-(4,4-диметил-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-((ЗА)-З-гідроксі-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-І(6-(дифторметил)-5-фтор-2-піридил|-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспіро|4.4|нонан-2-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспіро|4.4|нонан-2-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-ілоксиметил)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піразол-1-ілметил)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піримідин-2-іламіно)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-
Зо 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І4-(5-фторпіримідин-4-іл)аміно|-2-оксопіролідин--1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл|-6-метил-3-(3З-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65,75)-6,7-диметил-3-(2-оксоїмідазолідин- 1 -іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65,75)-6,7-диметил-3-(3З-оксоморфолін-4-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(3-бензоїл-5-оксо-імідазолідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-І(І6-(дифторметил)-5-фтор-2-піридил/|-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-б-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(2,4-діоксо-іН-піримідин-3-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4 Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(2,4-діоксопіримідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-оксо-3З-піримідин-2-іл-імідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(3З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-
60 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-І(5-«трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксо-4-І(5-«трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-(1-метилімідазол-2-іл)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-
дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-тіазол-5-ілпіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-тіазол-2-ілпіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин--5-карбоксамід; (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2-іл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
68)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6-метил-3-(З-метил-2-оксопіропідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-(гідроксиметил)-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-
Зо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(метоксиметил)-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(2-«(трифторметил)-4-піридилі/-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(4-оксо-3,За,б ба-тетрагідро-1Н-фурої3,4-а|пірол-5-іл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-етил-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(8-оксо-2-окса-7-азаспіро(4.4|нонан-7-іл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(4-метилсульфоніл-2-оксопіролідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-гідроксі-2-оксо-1-піперидил)-6-метил-б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(«метилсульфонілметил)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(4-((метил(метилсульфоніл)аміно|метил|-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенілпіролідин- 1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ацетамідо-2-оксопіролідин-1-іл)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6-метил-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-(метансульфонамідо)-2-оксопіролідин-1-іл|-б-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(4-(метил(метилсульфоніл)аміно|-2-оксопіролідин-1-іл|- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(4-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-
бо дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксопіролідин-1-іл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; М-метил-М-(11-(65)-6-метил-5-І|(3,4,5-трифторфеніл)карбамоїлі-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-5-оксопіролідин-3-іл|оксазол-5-карбоксамід;
М-метил-М-(11-(65)-6-метил-5-І|(3,4,5-трифторфеніл)карбамоїлі-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-б-оксопіролідин-3-іл|оксазол-4-карбоксамід; М-метил-М-(11-(65)-6-метил-5-І|(3,4,5-трифторфеніл)карбамоїлі-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-3-іл|-5-оксопіролідин-3-іл|оксазол-2-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксооксазолідин-З-іл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7-
дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(З3-оксоморфолін-4-іл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(5-метил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а)піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(3-оксо-5,6,8,ва-тетрагідро-1 Н-імідазої5,1-с|1 оксазин- 2-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,ва-тетрагідро-1Н-імідазої|5,1-с|/1,оксазин-2-іл)-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-хлор-4-піридил)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-б-метил-б, 7-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-6-метил-М-(2-(трифторметил)-4-піридил|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(4-метил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(4А)-2-оксо-4-фенілоксазолідин-З3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-((45)-2-оксо-4-фенілоксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенілімідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-
Зо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4,4-диметил-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспіро|(2.4)гептан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспіро|3.4октан-7-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; Метил-6-(65)-6-метил-5-І((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин- З-іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4октан-2-карбоксилат; етил 6-(65)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфеніл)карбамоїл|)|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-3-
іл|-7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4октан-2-карбоксилат; (65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксопіролідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-(оксазол-2-карбоніл)-7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4А|окган-б-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(7-оксо-2-піримідин-2-іл-2,6-діазаспіро|3.4октан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксоіндолін-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(1-оксоизоіндолін-2-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-оксо-7Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-(4-(гідроксиметил)піразол-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(метоксиметил)піразол-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-феніл-оксазолідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-
бо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(2-піридил)оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(4-піридил)оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксо-5-(З-піридил)оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-оксазол-4-іл-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(І4-(2-метилоксазол-5-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-
дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(І4-(2-метилоксазол-4-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(З-піридил)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(4-оксазол-4-іл-2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-піридил)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(4-піридил)піролідин- 1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксаїиід;
(65)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1-піперидил)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4 Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-2-оксопіролідин-1-іл)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-6б,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-4-«гідроксиметил)-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метип-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-
Зо дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-ціано-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл)-М-ІЗ-«(дифторметил)-4,5-дифторфеніл|-б-метил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(4-«(гідроксиметил)-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(4-(метил(піримідин-2-іл)ламіно|-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-6б-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксооксазолідин-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразолої|1,5-
а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-6-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(2-хлор-4-піридил)-б-метил-3-(3-оксоморфолін-4-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6-метил-б, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-|((35)-3-метил-5-оксо-морфолін-4-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-М-ІЗ-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл|-6-метил-3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(3-ацетил-5-оксо-імідазолідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридил|-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолін-4-іл)-6-метил-6б,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-гідроксі-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-((45)-4-гідроксі-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-
бо піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-(45)-4-метоксі-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(48)-4-метоксі-2-оксопіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-М-(2-(дифторметил)-4-піридилІ-3-(45)-4-метоксі-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-б, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-((45)-2-оксо-4-піримідин-2-ілоксипіролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-((43)-4-(5-фторпіримідин-2-іл)оксі-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-
6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(2-гідроксіетил(метил)карбамоїл|-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)карбамоїл|-2-оксопіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(4-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І4-((35)-3-гідроксипіролідин-1-карбоніл|-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І4-(ЗА)-3З-гідроксипіролідин-1-карбоніл)|-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-
трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І4-(З-гідроксіазетидин-1-карбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(диметилкарбамоїл)-2-оксопіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(2-оксо-4-(піролідин-1-карбоніл)піролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(оксазол-2г-ілкарбамоїл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(-2,2-диметилморфолін-4-карбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-
Зо трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-І4-(28)-2-метилморфолін-4-карбоніл|-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-І4-(25)-2-метилморфолін-4-карбоніл|-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-(4-Ітранс-2,6-диметилморфолін-4-карбоніл|-2-оксопіролідин-1-іл|І-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(4-(цис-2,6-диметилморфолін-4-карбоніл|-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(4-(3,3-дифторпіролідин-1-карбоніл)-2-оксопіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5-
трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(метил(оксазол-2-іл/укарбамоїл|-2-оксопіролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин--5-карбоксамід; (65)-3-І(4-(3,3-дифторпіролідин-1-карбоніл)-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-І4-(44-дифторпіперидин-1-карбоніл)-4-метил-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксопіролідин- 1 -іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-
трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-6-метил-3-(4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(25)-2-оксазол-5-іл-о-оксоморфолін-4-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-М-(3,4,5-
бо трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід;
(65)-3-(5-(6-хлор-З-піридил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І(5-(5-фтор-2-піридил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І5-(6-фтор-2-піридил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл|-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-(1-метилпіразол-4-іл)-2-оксопіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-піримідин-5-ілпіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-І4-(5-фторпіримідин-2-іл)аміно|-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4А)-2-оксо-4-піримідин-2-ілоксипіролідин-1-іл|-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6б,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(ЗА,48)-3,4-дигідроксі-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(3З-гідрокси-4,4-диметил-2-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-ЗН-піроло|3,2-с|Іпіридин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(6-оксо-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(3-ціано-2-метил-5-оксопіролідин-1-іл)-б-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(5-гідроксі-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспіро|3.октан-б-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(8-гідроксі-7-оксо-6-азаспіро|3.4|октан-б-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- Зо 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(7-гідроксі-6-оксо-5-азаспіро|2.4)гептан-5-іл)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(6б-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-((35,48)-3,4-дигідроксі-2-оксопіролідин-1-іл|-6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(35,48)-3-гідроксі-2-оксо-4-піримідин-2-ілоксипіролідин-1-іл|-б-метил-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(5-метил-5-(морфолін-4-карбоніл)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл|-М-(3,4,5- трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-Ц2В,3А,45)-4-гідрокси-2-метил-5-оксо-3-піримідин-2-ілоксипіролідин-1 -іл|-6-метил-М- (3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-6-метил-3-(2-оксо-4-піримідин-2-ілпіролідин-1-іл)-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(З-гідроксі-2-оксо-4-фенілпіролідин-1-іл)-б6-метил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; (65)-3-(55)-5-метоксі-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл|-6-метил-М-(3,4,5трифторфеніл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; і (65)-3-(5А8)-5-метоксі-2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл|-6-метил-М-(3,4,5трифторфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|1,5-а|піразин-5-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер.
35. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-34, який включає наступні етапи, за якими: (а) в реакцію вводять сполуку формули (М)
Ух ях гя Що з у Щек Мо (м) з кислотою з подальшим формуванням сечовини з аміном Б"МН»е в присутності еквівалента фосгену; (Б) в реакцію вводять сполуку формули (МІЇ) їх вБащеМ яти М ще Кк Щ ще й (МІ) з кислотою з подальшим формуванням сечовини з аміном К"МН» в присутності еквівалента фосгену; (с) в реакцію вводять сполуку формули (ІХ) Ж хв шк Це - і- й ве най с мічні ІЗ т Кк (Іх)
15. з К-В(ОН)»; (4) в реакцію вводять сполуку формули (Х) вОошщ їж й мч ї «ех М й 5 т к Х ок ще Мк (Х) з галогенідом через реакцію Сузукі-Міяури; або де К-, ВУ, В" є такими, як визначено в одному з пп. 1-34; В? ї 2 разом з атомом азоту приєднані для формування 3-7-членного гетероциклілу.
36. Сполука або фармацевтично прийнятні солі, енантіомери або діастереомери за будь-яким з пп. 1-34 для застосування як терапевтично активної речовини.
37. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-34 і терапевтично інертний носій.
38. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-34 для лікування або профілактики інфекції вірусом гепатиту В.
39. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-34 для одержання медикаменту для лікування або профілактики інфекції вірусом гепатиту В. Зо
40. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер за будь-яким з пп. 1-34 для лікування або профілактики інфекції вірусом гепатиту В.
41. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер за будь-яким з пп. 1-34, одержаний відповідно до способу за п. 35.
42. Спосіб лікування або профілактики інфекції вірусом гепатиту В, за яким вводять терапевтично ефективну кількість сполуки, за будь-яким з пп. 1-34.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2015070896 | 2015-01-16 | ||
| CN2015077356 | 2015-04-24 | ||
| CN2015097403 | 2015-12-15 | ||
| PCT/EP2016/050504 WO2016113273A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-01-13 | Pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122219C2 true UA122219C2 (uk) | 2020-10-12 |
Family
ID=55135220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201708222A UA122219C2 (uk) | 2015-01-16 | 2016-01-13 | Сполуки піразину для лікування інфекційних захворювань |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9890167B2 (uk) |
| EP (1) | EP3245206B1 (uk) |
| JP (1) | JP6445708B2 (uk) |
| KR (1) | KR102073197B1 (uk) |
| CN (1) | CN107207515B (uk) |
| AU (1) | AU2016208095B2 (uk) |
| BR (1) | BR112017015242A2 (uk) |
| CA (1) | CA2973760A1 (uk) |
| CL (1) | CL2017001798A1 (uk) |
| CO (1) | CO2017007355A2 (uk) |
| CR (1) | CR20170316A (uk) |
| DK (1) | DK3245206T3 (uk) |
| EA (1) | EA032260B1 (uk) |
| ES (1) | ES2722548T3 (uk) |
| HK (1) | HK1244280B (uk) |
| HR (1) | HRP20190763T1 (uk) |
| HU (1) | HUE044188T2 (uk) |
| IL (1) | IL253062B (uk) |
| LT (1) | LT3245206T (uk) |
| MA (1) | MA41338B1 (uk) |
| MX (1) | MX2017009244A (uk) |
| MY (1) | MY192300A (uk) |
| PE (1) | PE20171341A1 (uk) |
| PH (1) | PH12017501258A1 (uk) |
| PL (1) | PL3245206T3 (uk) |
| PT (1) | PT3245206T (uk) |
| RS (1) | RS58680B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201705796YA (uk) |
| SI (1) | SI3245206T1 (uk) |
| TW (1) | TWI583686B (uk) |
| UA (1) | UA122219C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016113273A1 (uk) |
Families Citing this family (127)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG186830A1 (en) | 2010-07-22 | 2013-02-28 | Gilead Sciences Inc | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
| KR101699822B1 (ko) | 2011-12-21 | 2017-01-25 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | B형 간염의 항바이러스성 제제 |
| AR092270A1 (es) | 2012-08-28 | 2015-04-08 | Janssen R&D Ireland | Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b |
| PT2961732T (pt) | 2013-02-28 | 2017-06-26 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoil-arilamidas e utilização das mesmas como medicamentos para o tratamento de hepatite b |
| EA027068B1 (ru) | 2013-04-03 | 2017-06-30 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные n-фенилкарбоксамида и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b |
| JP6441315B2 (ja) | 2013-05-17 | 2018-12-19 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用 |
| JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
| US10450270B2 (en) | 2013-07-25 | 2019-10-22 | Janssen Sciences Ireland Uc | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
| MX368158B (es) | 2013-10-23 | 2019-09-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b. |
| US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| MX2016009449A (es) | 2014-02-05 | 2016-10-13 | Novira Therapeutics Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb). |
| EA035848B1 (ru) | 2014-02-06 | 2020-08-20 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b |
| TWI698444B (zh) | 2014-10-29 | 2020-07-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 製備核糖苷的方法 |
| WO2016109684A2 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Novira Therapeutics, Inc. | Derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
| WO2016149581A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
| US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
| BR112018005048B8 (pt) | 2015-09-16 | 2021-03-23 | Gilead Sciences Inc | uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae |
| AU2016330964B2 (en) | 2015-09-29 | 2021-04-01 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent |
| SG11201808949SA (en) | 2016-04-15 | 2018-11-29 | Novira Therapeutics Inc | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
| EP3458455B1 (en) | 2016-05-20 | 2021-06-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases |
| BR102017010009A2 (pt) | 2016-05-27 | 2017-12-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection |
| CN109476668B (zh) * | 2016-07-14 | 2022-03-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗感染性疾病的6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪和6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪化合物 |
| EP3484883B1 (en) | 2016-07-14 | 2020-04-15 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Novel tetrahydropyrazolopyridine compounds for the treatment of infectious diseases |
| EP3484885B1 (en) | 2016-07-14 | 2020-03-04 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Carboxy 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases |
| WO2018011160A1 (en) * | 2016-07-14 | 2018-01-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases |
| JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
| MA46093A (fr) | 2016-09-02 | 2021-05-19 | Gilead Sciences Inc | Composés modulateurs du recepteur de type toll |
| US10640499B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-05-05 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
| DK3526323T5 (da) | 2016-10-14 | 2024-09-02 | Prec Biosciences Inc | Modificerede meganucleaser der er specifikke for en genkendelsessekvens i hepatitis b virusgenomet |
| AR110768A1 (es) | 2017-01-31 | 2019-05-02 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de tenofovir alafenamida |
| JOP20180008A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b |
| AU2018235754B2 (en) | 2017-03-14 | 2021-04-08 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating feline coronavirus infections |
| JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
| ES2938859T3 (es) | 2017-05-01 | 2023-04-17 | Gilead Sciences Inc | Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato |
| WO2018237349A1 (en) * | 2017-06-23 | 2018-12-27 | University Of Washington | TYPE 1 METHIONYL-ARNT SYNTHASEASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
| CN111093627B (zh) | 2017-07-11 | 2024-03-08 | 吉利德科学公司 | 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物 |
| RU2745431C1 (ru) * | 2017-07-27 | 2021-03-25 | Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. | Гетероарильное производное пиперазина, способ его получения и применение в медицине |
| US11236087B2 (en) | 2017-11-02 | 2022-02-01 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV) |
| US11267825B2 (en) | 2017-11-02 | 2022-03-08 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV) |
| EP3712139A4 (en) | 2017-11-16 | 2021-05-05 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | ANTIHBV TETRAHYDROISOXAZOLO [4,3-C] PYRIDINE COMPOUNDS |
| US20210079015A1 (en) * | 2017-11-17 | 2021-03-18 | Novartis Ag | Novel dihydroisoxazole compounds and their use for the treatment of hepatitis b |
| CN111511754B (zh) | 2017-12-20 | 2023-09-12 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸 |
| WO2019123340A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
| PE20210640A1 (es) | 2018-02-13 | 2021-03-23 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores pd-1/pd-l1 |
| JP7050165B2 (ja) | 2018-02-26 | 2022-04-07 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物 |
| EP3759110A1 (en) * | 2018-02-28 | 2021-01-06 | Novartis AG | Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b |
| CA3090125A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Capsid assembly modulator dosing regimen |
| KR20210003764A (ko) * | 2018-03-29 | 2021-01-12 | 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 전사 활성화 단백질의 이미다조피페라진 억제제 |
| WO2019195181A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
| TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | ２，２，─環二核苷酸 |
| TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
| TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
| US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
| TWI712412B (zh) | 2018-04-19 | 2020-12-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 |
| US20190359645A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide |
| ES2962674T3 (es) | 2018-07-13 | 2024-03-20 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores PD-1/PD-L1 |
| WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
| CN112955435B (zh) | 2018-10-24 | 2024-09-06 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
| EP3873608A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
| AU2019372046B2 (en) | 2018-10-31 | 2022-05-26 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds as HPK1 inhibitors |
| UY38436A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| UY38435A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| AR116946A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| AR117189A1 (es) * | 2018-11-02 | 2021-07-21 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| AR117188A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-07-21 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| WO2020089460A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv) |
| CN111484498B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-05-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 咪唑并[1,5-a]吡嗪类化合物的晶型及其制备方法 |
| CN111484497B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-07-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 咪唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法 |
| AU2020210998A1 (en) * | 2019-01-25 | 2021-09-16 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Crystal form of 1,2,3-triazolo(1,5-a)pyrazines derivative and preparation method for crystal form |
| US11096931B2 (en) | 2019-02-22 | 2021-08-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases |
| US20220162212A1 (en) | 2019-02-26 | 2022-05-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of (6s)-3-[(4s)-4-cyano-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-6-methyl-n-(3,4,5-trifluorophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine-5-carboxamide |
| EP3935065A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-01-12 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
| AU2020231201A1 (en) | 2019-03-07 | 2021-08-26 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
| JP7350872B2 (ja) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． | ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ |
| TW202104210A (zh) | 2019-04-17 | 2021-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白酶抑制劑 |
| US11591341B2 (en) * | 2019-04-17 | 2023-02-28 | Aligos Therapeutics, Inc. | Bicyclic and tricyclic compounds |
| TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| US20220227789A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-07-21 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
| JP2022531199A (ja) | 2019-04-30 | 2022-07-06 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のフェニル及びピリジル尿素 |
| SG11202111493WA (en) | 2019-04-30 | 2021-11-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv) |
| AU2020267015A1 (en) | 2019-04-30 | 2021-12-23 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV) |
| EP3966205A1 (en) | 2019-05-06 | 2022-03-16 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases |
| WO2020228745A1 (zh) * | 2019-05-14 | 2020-11-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗HBV的四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶类化合物的晶型 |
| US11453681B2 (en) | 2019-05-23 | 2022-09-27 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted eneoxindoles and uses thereof |
| CA3142513A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Flt3l-fc fusion proteins and methods of use |
| WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
| EP4017476A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
| CN117843811A (zh) | 2019-09-30 | 2024-04-09 | 吉利德科学公司 | Hbv疫苗和治疗hbv的方法 |
| CN110804061B (zh) * | 2019-11-13 | 2021-01-05 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 含有环丙基片段的吡唑并吡嗪甲酰胺类化合物及其应用 |
| CN110878031A (zh) * | 2019-11-25 | 2020-03-13 | 深圳大学 | 发光材料、发光材料的合成方法及应用 |
| CN116057068A (zh) | 2019-12-06 | 2023-05-02 | 精密生物科学公司 | 对乙型肝炎病毒基因组中的识别序列具有特异性的优化的工程化大范围核酸酶 |
| TW202138352A (zh) * | 2019-12-20 | 2021-10-16 | 美商愛彼特生物製藥股份有限公司 | 經取代之雙環及三環脲類及醯胺類、其類似物及使用其之方法 |
| BR112022011917A2 (pt) | 2019-12-20 | 2022-09-06 | Tenaya Therapeutics Inc | Fluoroalquil-oxadiazois e seus usos |
| US11845723B2 (en) | 2019-12-24 | 2023-12-19 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
| CN118766947A (zh) | 2020-01-27 | 2024-10-15 | 吉利德科学公司 | 用于治疗SARS CoV-2感染的方法 |
| WO2021183750A2 (en) | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing 1'-cyano nucleosides |
| AU2021237718B2 (en) | 2020-03-20 | 2023-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
| KR20220164784A (ko) | 2020-04-06 | 2022-12-13 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형 |
| CN111423297A (zh) * | 2020-04-30 | 2020-07-17 | 南方科技大学 | 一种顺式3,4-二取代手性吡咯烷酮及制备方法 |
| CN115666570A (zh) | 2020-05-29 | 2023-01-31 | 吉利德科学公司 | 瑞德西韦治疗方法 |
| EP4172160A2 (en) | 2020-06-24 | 2023-05-03 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof |
| WO2022031894A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use |
| MX2023002233A (es) | 2020-08-24 | 2023-03-15 | Gilead Sciences Inc | Compuestos fosfolipidos y usos de estos. |
| CA3190702A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Elaine Bunyan | Compounds and methods for treatment of viral infections |
| US11845752B2 (en) | 2020-10-15 | 2023-12-19 | Aligos Therapeutics, Inc. | Substituted imidazo[1,5-a]pyrazines for the treatment of hepatitis B |
| TWI811812B (zh) | 2020-10-16 | 2023-08-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂化合物及其用途 |
| TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
| WO2022166778A1 (zh) * | 2021-02-04 | 2022-08-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种衣壳蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法 |
| WO2022241134A1 (en) | 2021-05-13 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS |
| WO2022251318A1 (en) | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Phospholipid formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs |
| WO2022271659A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| US11976072B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
| WO2022271677A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| KR20240005901A (ko) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
| CA3228162A1 (en) | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Gilead Sciences, Inc. | Phospholipid compounds and methods of making and using the same |
| US12084453B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-09-10 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK12 inhibitors |
| AU2023227470A1 (en) | 2022-03-02 | 2024-08-29 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
| TW202400185A (zh) | 2022-03-02 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染的化合物及方法 |
| WO2023168254A1 (en) | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds and methods of making and using the same |
| IL314961A (en) | 2022-03-03 | 2024-10-01 | Gilead Sciences Inc | Antiviral compounds and methods for their production and use |
| US20240009220A1 (en) | 2022-06-06 | 2024-01-11 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treatment of viral infections |
| US20240051962A1 (en) | 2022-06-29 | 2024-02-15 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof |
| US20240043466A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-08 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof |
| WO2024173458A1 (en) | 2023-02-16 | 2024-08-22 | Gilead Sciences, Inc. | Phospholipid compounds and methods of making and using the same |
| CN116444485B (zh) * | 2023-03-30 | 2024-01-23 | 广西中医药大学 | 吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5274135A (en) | 1991-09-20 | 1993-12-28 | The Dow Chemical Company | Process for preparing aminobenzocyclobutenes |
| US20060281755A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
| AU2008343065B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-04-05 | Genentech, Inc. | 5-anilinoimidazopyridines and methods of use |
| WO2010068520A2 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Cara Therapeutics, Inc. | Substituted imidazoheterocycle derivatives |
| KR101699822B1 (ko) * | 2011-12-21 | 2017-01-25 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | B형 간염의 항바이러스성 제제 |
| AR092270A1 (es) | 2012-08-28 | 2015-04-08 | Janssen R&D Ireland | Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b |
| ES2610758T3 (es) | 2012-08-28 | 2017-05-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de sulfamoílo bicíclicos condensados y su uso como medicamentos en el tratamiento de la hepatitis B |
| PT2925757T (pt) | 2012-11-19 | 2018-01-09 | Novartis Ag | Compostos e composições para o tratamento de doenças parasitárias |
| WO2014111871A1 (en) * | 2013-01-17 | 2014-07-24 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors |
| US20160039825A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-11 | Biogen Ma Inc. | S1p and/or atx modulating agents |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| TW201605859A (zh) | 2013-11-14 | 2016-02-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為酪蛋白激酶１δ／ε抑制劑之新穎經取代之吡唑并－哌 |
-
2016
- 2016-01-12 MA MA41338A patent/MA41338B1/fr unknown
- 2016-01-13 HU HUE16700562 patent/HUE044188T2/hu unknown
- 2016-01-13 CR CR20170316A patent/CR20170316A/es unknown
- 2016-01-13 ES ES16700562T patent/ES2722548T3/es active Active
- 2016-01-13 LT LTEP16700562.8T patent/LT3245206T/lt unknown
- 2016-01-13 EP EP16700562.8A patent/EP3245206B1/en active Active
- 2016-01-13 PL PL16700562T patent/PL3245206T3/pl unknown
- 2016-01-13 WO PCT/EP2016/050504 patent/WO2016113273A1/en active Application Filing
- 2016-01-13 CA CA2973760A patent/CA2973760A1/en not_active Abandoned
- 2016-01-13 AU AU2016208095A patent/AU2016208095B2/en not_active Ceased
- 2016-01-13 EA EA201791515A patent/EA032260B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-01-13 MX MX2017009244A patent/MX2017009244A/es active IP Right Grant
- 2016-01-13 BR BR112017015242-8A patent/BR112017015242A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-01-13 DK DK16700562.8T patent/DK3245206T3/da active
- 2016-01-13 MY MYPI2017702552A patent/MY192300A/en unknown
- 2016-01-13 CN CN201680005728.0A patent/CN107207515B/zh active Active
- 2016-01-13 UA UAA201708222A patent/UA122219C2/uk unknown
- 2016-01-13 PT PT16700562T patent/PT3245206T/pt unknown
- 2016-01-13 SG SG11201705796YA patent/SG11201705796YA/en unknown
- 2016-01-13 PE PE2017001212A patent/PE20171341A1/es unknown
- 2016-01-13 JP JP2017537503A patent/JP6445708B2/ja active Active
- 2016-01-13 KR KR1020177022683A patent/KR102073197B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-13 RS RS20190519A patent/RS58680B1/sr unknown
- 2016-01-13 SI SI201630238T patent/SI3245206T1/sl unknown
- 2016-01-15 TW TW105101289A patent/TWI583686B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-01-15 US US14/997,346 patent/US9890167B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-21 IL IL253062A patent/IL253062B/en active IP Right Grant
- 2017-07-07 PH PH12017501258A patent/PH12017501258A1/en unknown
- 2017-07-07 CL CL2017001798A patent/CL2017001798A1/es unknown
- 2017-07-25 CO CONC2017/0007355A patent/CO2017007355A2/es unknown
- 2017-12-19 US US15/846,910 patent/US11168086B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-19 HK HK18103813.9A patent/HK1244280B/zh unknown
-
2019
- 2019-04-25 HR HRP20190763TT patent/HRP20190763T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA122219C2 (uk) | Сполуки піразину для лікування інфекційних захворювань | |
| EP3478680B1 (en) | Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hbv infection | |
| US10336762B2 (en) | Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives | |
| ES2977557T3 (es) | Derivados de pirazolopirimidina como inhibidores de cinasas | |
| ES2942998T3 (es) | Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana | |
| ES2971987T3 (es) | Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana | |
| US20210395248A1 (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| KR20220114065A (ko) | 3-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 | |
| CA3200620A1 (en) | Aromatic heterocyclic compound, and pharmaceutical composition and application thereof | |
| JP7417540B2 (ja) | シクロアルカン－１，３－ジアミン誘導体 | |
| US20240199584A1 (en) | Kras inhibitors | |
| US20230365511A1 (en) | Antiviral Pyrazolopiridinone Compounds | |
| US20240317748A1 (en) | Carbonyl substituted diazaspiro compounds and its use | |
| TW202321257A (zh) | 可用於治療正黏液病毒感染之經取代之吡啶酮化合物 |