KR20090033876A - 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-Ｄ-리보퓨라노실)-티아졸로[4,5-ｄ]파이리미딘-2,7-다이온의 프로드럭 - Google Patents

5-아미노-3-(3'-데옥시-β-Ｄ-리보퓨라노실)-티아졸로[4,5-ｄ]파이리미딘-2,7-다이온의 프로드럭 Download PDF

Info

Publication number
KR20090033876A
KR20090033876A KR1020097001480A KR20097001480A KR20090033876A KR 20090033876 A KR20090033876 A KR 20090033876A KR 1020097001480 A KR1020097001480 A KR 1020097001480A KR 20097001480 A KR20097001480 A KR 20097001480A KR 20090033876 A KR20090033876 A KR 20090033876A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
compounds
cancer
patient
Prior art date
Application number
KR1020097001480A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101461604B1 (ko
Inventor
그레고리 제이 할리
조셉 알 레녹스
앨런 신 시앙
스티븐 이 웨버
Original Assignee
애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 filed Critical 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Publication of KR20090033876A publication Critical patent/KR20090033876A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101461604B1 publication Critical patent/KR101461604B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen

Abstract

본 발명은 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2,7-다이온의 프로드럭에 관한 것이며, 이의 대사된 모체 화합물은 면역조절 활성을 가진다. 또한 본 발명은 암과 같은 비정상적 세포 성장과 관련된 질환의 치료에 있어 이런 프로드럭 및 이의 약학적 조성물의 치료 용도에 관한 것이다.
프로드럭, 약학적 조성물

Description

5-아미노-3-(3'-데옥시-β-Ｄ-리보퓨라노실)-티아졸로[4,5-ｄ]파이리미딘-2,7-다이온의 프로드럭{Prodrugs of 5-amino-3-(3'-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dione}
본 발명은 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2,7-다이온의 프로드럭에 관한 것이며, 이의 대사된 모체 화합물은 면역조절 활성을 가진다. 또한 본 발명은 암과 같은 비정상적 세포 성장과 관련된 질환의 치료에 있어 이런 프로드럭 및 이의 약학적 조성물의 치료 용도에 관한 것이다.
지난 수세기는 구아닌 유사체들 및 이의 뉴클레오사이드의 가능한 치료 용도를 연구하는데 집중된 상당한 연구들이 있었다. 여러 뉴클레오사이드 유사체는 AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC와 같은 HIV 역전사 억제제 및 구아노신 뉴클레오사이드 유사체 아배카비어를 포함하는 항바이러스 약물로서 현재 시판되고 있다. 특정한 이론을 고수하지 않으면서, 뉴클레오사이드 유사체들은 병원체 또는 종양을 직접 억제하고 숙주 면역 기능을 자극하거나 이런 또는 다른 반응 기작의 일부 조합에 의해 이점을 제공할 수 있다.
입증된 면역조절 활성을 가진 연구된 구아노신 유사체들 중 하나는 5-아미노-3-(β-D-리보퓨라노실타이졸로[4,5-d]파이리미딘-2,7(3H, 6H) 다이온(7-티아-8-옥 소구아노신)이다. 예를 들어, 특정 파이리미도[4,5-d]파이리미딘 뉴클레오사이드들은 로빈 등의 미국특허 제 5,041,542호에 개시되며, BDF1 쥐들에서 L1210에 대한 치료에 효과가 있다. 또한, 쥐과 비장 세포 확산 및 세밀키 포레스트 바이러스(semliki forest virus)에 대한 생체 내 활성을 포함하는 현저한 면역활성을 나타내는 3-β-D-리보퓨라노실타이졸로[4,5-d]파이리미딘들이 로빈 등의 미국특허 제 5,041,426호 및 4,880,784호에 개시된다. 또한 여러 공개공보가 티아졸로[4,5-d]파이리미딘 모이어티의 비-글리코실화된 유도체를 개시하였다. 예를 들어, 미국특허 제 5,994,321호 및 제 5,446,045호; 레반카 등., J. Het . Chem., 30, 1341-49(1993); 루이스 등., J. Het . Chem., 32, 547-56(1995).
본 발명은 신규한 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2,7-다이온 프로드럭 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시하며, 면역조절제로서 효과적이다. 또한 본 발명은 암과 같은 비정상적 세포 성장과 관련된 질환의 치료에 있어 프로드럭 및 이의 약학적 조성물의 치료 용도를 포함한다.
일반적인 태양에서, 본 발명은 화학식 1의 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2,7-다이온 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure 112009004417122-PCT00001
여기서
R1은 NH2 또는 -NCH=NR6R7 이고,
R2는 H, OH 또는 -OR5,
R3는 OH, -OC(O)C1-C18 알킬, -OCO2R5, -OC(O)NR6R7, 또는 라세믹, L-, 또는 D- 아미노산 기 -OC(O)CHR8NHR9이고,
R4는 OH, -OC(O)C1-C18 알킬, -OCO2R5, -OC(O)NR6R7, 또는 라세믹, L-, 또는 D- 아미노산 기 -OC(O)CHR8NHR9이고,
R5는 -C1-C7 알킬이고,
R6 및 R7은 독립적으로 -C1-C7 알킬 또는 질소 원자에 부착되어 5- 또는 6-원 이형 고리를 형성하는 것이고
R8은 H 또는 -C1-C7 알킬이고,
R9는 H, -C1-C7 알킬 또는 -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고,
여기서,
R3 또는 R4의 적어도 하나는 -OCO2R5, -OC(O)NR6R7, 또는 라세믹, L-, 또는 D- 아미노산 기 -OC(O)CHR8NHR9이고,
상기 알킬은
수소, 알킬아민, 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민, C2-C6 알켄일, 또는 C2-C6 알카인일로부터 선택된 1-4개 치환체에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 이들의 각각은 하나 이상의 이형 원자, 카복실, 사이아노, 할로, 하이드록시, 머캡토, 옥소, 티오알킬, -C(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)2-(아릴), -C(O)2-(사이클로알킬), -C(O)2-(헤테로사이클일), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-아릴, -O-헤테로사이클일, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알켄일), -NHC(O)-(아릴), -NHC(O)-(사이클로알킬), -NHC(O)-(헤테로사이클일), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(아릴), -NHS(O)2-(사이클로알킬), 및 -NHS(O)2-(헤테로사이클일)에 의해 가로막힐 수 있고, 여기서 상기 치환체들의 각각은 사이아노, 할로 및 나이트로로 선택적으로 치환된 아미노, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알켄일, C1-C6 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 1-5 치환체들로 더 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물들에 관한 것이고, R1은 NH2이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물들에 관한 것이고, R2는 H 또는 OH이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물들에 관한 것이고, R3는 -OCO2R5 또는 -OC(O)NR6R7이고 R4는 OH, -OC(O)C1-C18 알킬, -OCO2R5, 또는 -OC(O)NR6R7이다.
다른 실시예에서, R5는 아이소프로필이다.
다른 실시예에서, R6 및 R7은 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화학식 1의 화합물들에 관한 것이다.
Figure 112009004417122-PCT00002
또한 본 발명은 화학식 1 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매 화합물이다. 본 발명의 화합물들을 제조하는 유리한 방법들이 개시된다.
화학식 1 프로드럭들은 면역 시스템 강화제로서 유효하며 조절, 유사분열, 증가 및/또는 유효성을 포함하는 특정 면역 시스템 특성을 갖거나 이런 특성들을 갖는 화합물들에 대한 중간체들이다. 이 화합물들은 적어도 숙주의 면역 시스템의 내츄럴 킬러 세포, 대식세포, 수지상세포 또는 림프 세포에 대한 효과를 나타내는 것으로 예상된다. 이런 특성들 때문에 이 화합물들은 항바이러스 또는 항종양제로서 유효하거나 항바이러스 및 항종양제를 위한 중간체로서 유효하다. 이 화합물들은 적절한 약학적 조성물의 활성 성분들로서 작용함으로써 감염된 숙주를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 태양에서, 화학식 1 프로드럭들은 치료적 유효량의 화합물들을 인간을 포함하는 포유류에 투여함으로써 포유류의 모든 종류의 바이러스 질환을 치료하는데 사용된다. 본 발명의 화합물들로 치료될 것으로 생각되는 바이러스 질환들은 RNA 및 DNA 바이러스 모두에 의해 유발된 급성 및 만성 감염을 포함한다. 치료될 수 있는 바이러스 감염들의 범위를 제한하지 않으면, 화학식 1 프로드럭들은 아데노바이러스, 사이토메가로바이러스, A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), 황열 바이러스를 포함하는 플라비바이러스, C형 간염 바이러스(HCV), 단순포진 1형 및 2형, 대상포진, 인간 포진바이러스 6, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 파필로마 바이러스(HPV), 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 홍역, 파라인플루엔자 바이러스, 폴리오바이러스, 폭스바이러스(천연두 및 두종 바이러스), 리노바이러스, 호흡기 합포체 바이러스(RSV), 아레나바이러스(LCM, 후닌 바이러스, 마추포 바이러스, 구아나리토 바이러스 및 라사열), 분야바이러스(한타 바이러스 및 리프트밸리열) 및 필로바이러스(에볼라 및 마버그열)를 포함하는 출혈열을 일으키는 바이러스들의 여러 집단, 웨스트 나일 바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스, 베네주엘라 마 뇌염 바이러스, 동부 마 뇌염 바이러스, 서부 마 뇌염 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 캬샤늘 포리스트 바이러스를 포함하는 바이러스 뇌염, 크리미안-콩고 출혈열 바이러스와 같은 참진드기 매개 바이러스에 의해 유발된 감염들의 치료에 특히 유효하다.
본 발명의 다른 태양에서, 화학식 1 프로드럭들은 치료적 유효량의 화합물들을 포유류에 투여하여 포유류들의 박테리아, 곰팡이 및 원생동물 감염을 치료하는데 사용된다. 모든 종류의 병원성 미생물들이 본 발명의 화합물들에 의해 치료될 것으로 생각되며, 항생물질에 저항력이 있는 유기물들을 제한 없이 포함한다. 면역 시스템의 많은 구성요소들을 활성화하는 화합물들의 능력은 항생물질에 대한 민감성을 줄이는 것으로 통상적으로 발견된 저항 작용기작을 뛰어넘어서 화학식 1 프로드럭들에 의한 저항성 미생물들에 의해 유발된 포유류의 감염들의 치료가 본 발명의 특유의 용도이다.
본 발명의 다른 태양에서, 화학식 1 프로드럭들은 치료적 유효량의 화합물들을 포유류에 투여하여 포유류들의 종양들을 치료하는데 사용된다. 치료될 것으로 생각되는 종양들 또는 암들은 바이러스에 의해 유발된 것들에 제한되지 않으며 효과는 바이러스-감염된 세포들의 종양 상태로 변형을 억제, 변형된 세포들이 다른 정상 세포들로의 확산을 억제, 및/또는 바이러스-변형된 세포들의 성장의 정지를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 암종, 육종 및 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는 넓은 범위의 종양들에 대해 유효하다고 생각된다. 유방암, 결장암, 방광암, 폐암, 전립선암, 위암, 및 췌장암 및 림프구성 및 골수성 백혈병이 이런 종류에 포함된다.
본 발명의 다른 실시예는 필요한 피험자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 비정상 세포 성장을 치료하는 것을 포함한다. 비정상 세포 성장은 양성 성장 또는 악성 성장일 수 있다. 특히, 비정상 세포 성장은 암종, 육종, 림프종, 또는 백혈병일 수 있다. 이 방법의 한 실시예에서, 비정상 세포 성장은 암이고, 폐암, 골수암, 췌장암, 피부암, 뇌 또는 목의 암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경관암, 질암, 외음암, 호지킨림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 콩팥세포암, 신우암, 중추신경(CNS) 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 축골 종양, 뇌간교종, 뇌하수체 선종, 또는 상기한 암들의 하나 이상의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한 본 발명의 방법은 암 환자를 치료하는 것을 포함하며 암은 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 식도암, 신장암, 췌장암, 흑색종, 방광암, 유방암, 결장암, 간암, 폐암, 육종, 위암, 담관암, 중피종, 또는 전립선암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 방법의 다른 실시예에서, 상기 비정상 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재협착을 포함하나 이에 제한되지 않는 양성 증식성 질환이다.
본 발명의 다른 태양에서, 포유류를 치료하는 방법은 본 발명의 화합물을 함유하는 약물의 치료적 및/또는 예방적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 이런 태양에서 효과는 포유류의 면역 시스템의 일부의 조절, 예를 들어, IL-1 내지 IL-12인 인터루킨 집단, 및 인터페론 알파, 인터페론 베타, 및 인터페론 감마를 포함하는 인터페론 및 이들의 하위 효과기들을 포함하나 이에 제한되지 않는 특히 Th1 및 Th2의 사이토카인 활성들의 조절에 관한 것일 수 있다. Th1 및 Th2 사이토카인의 조절이 일어나는 경우, 조절은 Th1 및 Th2의 자극, Th1 및 Th2의 억제, Th1 또는 Th2의 자극, 및 다른 것의 억제 또는 Th1/Th2 레벨(일반화된 억제)에 대한 한 효과는 고농도에서 일어나는 반면 다른 효과(Th1 또는 Th2의 자극 및 다른 것의 억제)는 저농도에서 일어나는 바이모달 조절을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에서, 화학식 1 프로드럭을 함유하는 약학적 조성물들은 치료적 유효량으로 본 발명의 화합물들에 포함되지 않는 항-감염제를 복용하는 포유류에게 투여된다. 본 발명의 바람직한 태양에서, 화학식 1 프로드럭을 함유하는 약학적 조성물들은 감염성 물질의 성장을 억제하거나 죽이기 위해 감염성 물질에 직접 작용하는 항-감염제(들)를 가진 치료적 유효량으로 투여된다.
다른 태양에서, 본 발명은 필요한 포유류, 바람직하게는 필요한 인간의 C형 바이러스 간염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 포함하는데, 본 발명의 화학식 1 프로드럭 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제의 치료적 또는 예방적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 필요한 환자의 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며, 화학식 1 프로드럭의 화합물 및 추가 치료제, 바람직하게는 의도한 용도에 적합한 추가 항바이러스제 또는 항종양제의 치료적 또는 예방적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 바람직한 태양에서, 치료적 유효량의 화학식 1 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물은 면역조절제로서 개선된 이용가능성과 투여를 제공한다. 본 발명의 다른 바람직한 태양에서, 치료적 유효량의 본 발명의 화학식 1 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물은 약물이 위를 가리는 림프 조직을 통해 통과할 때 활성 구조를 차폐하여, 이 조직의 활성화를 최소화하고 개선된 경구 내약성을 제공한다.
다음 용어들이 본 명세서에서 사용되는 경우, 다음과 같이 정의된다.
포함하는("comprising" and "including")이란 용어는 개방적이고, 비제한적인 의미로 사용된다.
"화학식 1"이란 용어는 제공된 일반적인 구조에 의해 탐지되는 프로드럭들 및/또는 화합물들을 의미한다.
"파이리미딘"이란 용어는 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클을 의미한다.
본 발명에서 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 직선형, 가지형 또는 고리형(예를 들어, "사이클로알킬") 모이어티(퓨즈드 및 브릿지드 바이사이클릭 및 스파이로사이클릭 모이어티) 또는 상기 모이어티들의 조합을 가진 포화 1가 탄화수소 라디칼들을 포함한다. 사이클릭 모이어티를 가진 알킬기의 경우, 알킬기는 적어도 3개의 탄소 원자를 가져야 한다.
본 발명에서 사용된 "알켄일"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가진 알킬 모이어티를 포함하며 알킬은 상기와 같고 상기 알켄일 모이어티의 E 및 Z 이성질체를 포함한다.
본 발명에서 사용된 "알카인일"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 알킬 모이어티를 포함하며, 알킬은 상기와 같다.
본 발명에서 사용된 "알콕시"란 용어는 달리 나타내지 않는 한, O-알킬기를 포함하며 알킬은 상기와 같다.
"Me"는 메틸, "Et"는 에틸, "Ac"는 아세틸, "Bz"는 벤조일 및 "Tol"은 톨루일을 의미한다.
본 발명에서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 전체 3 내지 10개 탄소 원자, 바람직하게는 5-8개 고리 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분 포화, 모노사이클릭 또는 퓨즈드, 스파이로 또는 언퓨즈드 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 예시적 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 같은 3-7개, 바람직하게는 3-6개 탄소 원자를 가진 모노사이클릭 고리를 포함한다. 사이클로알킬의 실례들은 다음과 같으나 이에 제한되지 않는다:
Figure 112009004417122-PCT00003
본 발명에서 사용된 "아릴"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 페닐 또는 나프틸과 같이 하나의 수소를 제거하여 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 포함한다.
본 발명에서 사용된 "헤테로사이클일" 또는 "헤테로사이클릭"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 이형원자를 함유하는 방향족(예를 들어, 헤테로아릴) 및 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함하며, 각 헤테로사이클릭 그룹은 고리 시스템에 4-10개 원자를 가지며, 상기 그룹의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹들은 고리 시스템에 단지 4개 원자들을 가진 그룹들을 포함하나 방향족 헤테로사이클릭 그룹들은 고리 시스템에 적어도 5개 원자들을 가져야 한다. 헤테로사이클릭 그룹들은 벤조-퓨즈드 고리 시스템을 포함한다. 4원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 아제티딘일(아제티딘으로부터 유도)이다. 5원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 티아졸일이고 10원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 퀴놀린일이다. 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹들의 예는 파이롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로파이란일, 다이하이드로파이란일, 테트라하이드로티오파이란일, 파이퍼리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥산일, 파이퍼라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모파이퍼리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 1,2,3,6-테트라하이드로파이리딘일, 2-파이롤린일, 3-파이롤린일, 인돌린일, 2H-파이란일, 4H-파이란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥소란일, 파이라졸린일, 다이티안일, 다이티오란일, 다이하이드로파이란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로퓨란일, 파이라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥센일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵텐일, 3H-인돌일 및 퀴놀리진일이다. 방향족 헤테로사이클릭 그룹들의 예는 파이리딘일, 이미다졸일, 파이리미딘일, 파이라졸일, 트라이아졸일, 파이라진일, 테트라졸일, 퓨릴, 티엔일, 아이소옥사졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 아이소티아졸일, 파이롤일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조퓨란일, 시놀린일, 인다졸일, 인돌리진일, 프탈라진일, 파이리다진일, 트라이아진일, 아이소인돌일, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 퓨라잔일, 벤조퓨라잔일, 벤조티오펜일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 퀴나졸린일, 퀴녹사린일, 나프티리딘일, 및 퓨로파이리딘일이다. 상기한 그룹들로부터 유도된 상기 그룹들은 C-부착 또는 N-부착일 수 있다. 예를 들어, 파일로로부터 유도된 그룹은 파이롤-1-일(N-부착) 또는 파이롤-3-일(C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도딘 그룹은 아미다졸-1-일(N-부착) 또는 이미다졸-3-일(C-부착)일 수 있다. 4-10원 헤테로사이클릭은 고리 당 1개 또는 2개 옥소에 의해 임의의 고리 탄소, 황 또는 질소 원자(들) 상에 선택적으로 치환될 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자들이 옥소 모이어티로 치환된 헤테로사이클릭 그룹의 예는 1,1-다이옥소-티오모르폴린일이다. 4-10원 헤테로사이클릭의 다른 실례들은 다음으로부터 유도되나 이에 제한되지 않는다:
Figure 112009004417122-PCT00004
달리 정의하지 않는 한, "알킬", "알켄일", "알카인일", "아릴", "사이클로알킬", 또는 "헤테로사이클릴"은 알킬아민, 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민, C2-C6 알켄일, 또는 C2-C6 알카인일로부터 선택된 1-3개 치환체들에 의해 각각 선택적으로 및 독립적으로 치환되며, 이의 각각은 하나 이상의 헤테로 원자, 카본일, 사이아노, 할로, 하이드록시, 나이트로, -C(O)OH, -C(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)2-(C3-C8 사이클로알킬), -C(O)2-(아릴), -C(O)2-(헤테로사이클일), -C(O)2-(C1-C6 알킬)아릴, -C(O)2-(C1-C6 알킬)헤테로사이클일, -C(O)2-(C1-C6 알킬)사이클로알킬, -C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)(C3-C8 사이클로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로사이클일), -C(O)(C1-C6 알킬)아릴, -C(O)(C1-C6 알킬)헤테로사이클일, 및 -C(O)(C1-C6 알킬)사이클로알킬에 의해 가로막힐 수 있고, 이런 선택적 치환체들의 각각은 아미노, 사이아노, 할로, 하이드록시, 나이트로, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알켄일, 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 1-5개 치환체들에 의해 선택적으로 추가로 치환될 수 있고, 각 알킬은 예를 들어, CF3와 같이 하나 이상의 할로 치환체들에 의해 선택적으로 치환된다.
"면역조절제"라는 용어는 자극 또는 억제를 통해 정상 또는 비정상 면역 시스템을 변경할 수 있는 천연 또는 합성 생성물을 의미한다.
"예방한다"라는 용어는 질환을 가진 것으로 진단되거나 이런 질환이 발병할 위험이 있는 환자들에서 본 명세서에서 확인한 질환을 예방하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 능력을 의미한다. 또한 상기 용어는 이미 질환을 앓고 있거나 이런 질환의 증상을 가진 환자들에서 질환의 추가 진행을 예방하는 것을 포함한다.
"환자" 또는 "피험자"라는 용어는 키메라 또는 형질전환 동물 및 포유류fmf 포함하는 동물(예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 생쥐, 쥐, 토끼, 기니피그 등) 또는 포유류를 의미한다. HCV 감염의 치료 또는 예방에서, "환자" 또는 "피험자"라는 용어는 원숭이 또는 인간을 의미하는 것이 바람직하고, 인간을 의미하는 것이 가장 바람직하다. 특정 실시예에서, 환자 또는 피험자는 C형 간염 바이러스에 감염되거나 노출된다. 특정 실시예에서, 환자는 유아(0-2세), 어린이(2-17세), 청소년(12-17세), 성인(18세 이상) 또는 노인(70세 이상) 환자이다. 또한, 환자는 HIV 양성 환자, 암환자, 면역치료 또는 화학요법치료를 받는 환자와 같은 면역손상 환자를 포함한다. 한 특정 실시예에서, 환자는 다른 바이러스 감염의 증상을 나타내지 않는 건강한 개인이다.
"치료적 유효량"이란 용어는 바이러스 질환의 치료 또는 예방에 효과를 제공하고, 바이러스 감염 또는 바이러스-유도 질환과 관련된 증상들을 지연 또는 최소화하거나 질환 또는 감염 또는 이의 원인을 치료 또는 완화하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 특히, 치료적 유효량은 생체 내 치료 효과를 제공하는데 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 양과 관련하여 사용될 때, 상기 용어는 전체 치료를 개선하고, 질환의 증상 또는 원인을 감소하거나 피하거나 치료 효과 또는 다른 치료제와 시너지효과를 향상시키는 비-독성 양을 포함하는 것이 바람직하다.
"예방적 유효량"이란 용어는 바이러스 감염의 감염, 재발 또는 확산의 예방을 일으키는데 충분한 본 발명의 화합물 또는 다른 활성 성분의 양을 의미한다. 예방적 유효량은 최조 감염 또는 감염의 재발 또는 확산 또는 감염과 관련된 질환을 예방하는데 충분한 양을 의미할 수 있다. 본 발명의 화합물의 양과 관련하여 사용될 때, 상기 용어는 전체 예방을 개선하고, 예방 효과 또는 다른 예방제 또는 치료제와 시너지효과를 향상시키는 비-독성 양을 포함하는 것이 바람직하다.
"조합해서"라는 용어는 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제를 동시에 또는 연속적으로 및 이들의 각 효과가 누적되거나 상승하는 방식으로의 사용을 의미한다.
"치료하는"이란 용어는
(i) 질환, 장애 및/또는 병태의 경향이 있으나 이를 가진 것으로 진단되지 않은 동물에서 발생하는 질환, 장애 또는 병태를 예방하고;
(ii) 질환, 장애 또는 병태를 막고, 즉, 이의 성장을 정지시키고;
(iii) 질환, 장애 또는 병태를 완화하고, 즉, 질환, 장애 및/또는 병태의 경감을 일으키는 것을 의미한다.
"α" 및 "β"라는 용어는 도시된 화학 구조에서 비대칭 탄소 원자의 치환체의 특정한 입체화학적 구조를 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 토토메리 현상을 나타낼 수 있다. 화학식 그림은 모든 가능한 토토메리 형태를 명백히 묘사할 수 없지만, 묘사된 화합물의 어떠한 토토메리 형태를 나타내며 단지 화학식 도면에 의해 묘사된 특정한 화합물 형태에 제한되지 않는 것으로 생각된다. 예를 들어, 화학식 1은 치환체들이 에놀 또는 케토 형태에 도시되었는지에 상관없이, 동일한 화합물(아래 예에 도시된 대로)을 나타낸다고 생각된다.
Figure 112009004417122-PCT00005
본 발명 화합물들의 일부는 단일 입체이성질체(즉, 다른 입체이성질체들이 필수적으로 제거됨), 라세믹 화합물 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이런 단일 입체이성질체, 라세믹 화합물 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다고 생각된다. 바람직하게는, 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물들은 광학적으로 순수한 형태로 사용된다.
당업자가 일반적으로 이해하는 것과 같이, 하나의 키랄 중심(즉, 하나의 비대칭 탄소 원자)을 가진 광학적으로 순수한 화합물은 2개의 가능한 거울상 이성질체 중 하나로 필수적으로 구성된 것(즉, 거울상 이성질체적으로 순수함)이고, 하나 이상의 키랄 중심을 가진 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체 이성질체적으로 순수하고 거울상 이성질체적으로 순수한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 적어도 90% 광학적으로 순수한 형태, 즉, 적어도 90%의 단일 이성질체(80% 거울상 이성질체 양("e.e.") 또는 부분입체 이성질체 양("d.e.")), 더욱 바람직하게는 적어도 95%(90% e.e. 또는 d.e.), 더욱 더 바람직하게는 적어도 97.5%(95% e.e. 또는 d.e.), 및 가장 바람직하게는 적어도 99%(98% e.e. 또는 d.e.)를 함유하는 형태로 사용된다.
또한, 화학식 1 프로드럭들은 확인된 구조들의 용해되지 않은 형태뿐만 아니라 용해된 형태를 포함한다. 예를 들어, 화학식 1은 수화된 형태 및 비-수화된 형태의 표시된 구조의 화합물들을 포함한다. 용매 화합물들의 다른 예는 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 결합된 구조를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 프로드럭"은 생리학적 상태하에서 또는 가용매 분해에 의해 특정 화합물 또는 약리학적 효과(들)를 나타내기 이전의 이런 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 변형될 수 있는 화합물이다. 통상적으로, 프로드럭은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 수용성 및 순응성, 개선된 생체이용가능성, 연장된 작용 기간, 개선된 장기 선택성, 개선된 제제화(예를 들어, 증가된 수소용해도) 및/또는 감소된 부작용(예를 들어, 독성)의 목표(들)를 갖도록 제제화된다. 프로드럭은 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172-178, 949-982 (1995)에 개시된 것과 같은 당업계에서 공지된 방법들을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 또한 Bertolini et al., J. Med . Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm . Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev . Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr . B, 748, 281-293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992); 및 Prox et al., Xenobiol ., 3, 103-112 (1992)을 참조.
"약학적으로 활성인 대사 산물"은 신체에서 신진대사를 통해 생산된 특정 화합물 또는 이의 염의 약리학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 신체 속에 들어간 후, 대부분의 약물은 물리적 특성과 생물학적 효과를 변화시킬 수 있는 화학 반응의 기질들이다. 이런 신진대사의 변환은 주로 본 발명의 화합물들의 극성에 영향을 주어 약물들이 신체에 분포되거나 신체로부터 배출되는 방식을 변화시킨다. 그러나, 일부 경우에, 약물의 신진대사는 치료 효과를 위해 필요하다. 예를 들어, 항-대사산물 종류의 항암제들은 암세포에 전달된 후 활성 형태로 변환되어야 한다.
대부분의 약물이 일부 종류의 신진대사의 변환을 경험하기 때문에, 약물 신진대사에서 중요한 역할을 하는 생화학적 반응들은 여러 가지이고 다양할 수 있다. 비록 다른 조직들도 관여할 수 있으나, 약물 신진대사의 주요 장소는 간이다.
많은 이런 변환의 두드러진 특징은 비록 극성 약물이 때때로 덜 극성인 생성물을 생산하지만, 대사 생성물 또는 "대사 산물"은 모체 약물보다 더 극성이라는 것이다. 막을 쉽게 통과하는 높은 지질/물 분배 계수를 가진 물질들은 신장 세뇨관세포들을 통해 세뇨관 소변으로부터 혈장 속으로 쉽게 다시 확산한다. 따라서, 이런 물질들은 신체에서 낮은 신장 청소율과 긴 지속성을 갖는 경향이 있다. 만일 약물이 더욱 더 낮은 분배 계수를 가진 극성 화합물로 신진대사 된다면, 이의 세뇨관 재흡수율이 크게 감소할 것이다. 또한, 근위 신장 세뇨관과 간 실질세포에서 음이온과 양이온에 대한 특이적 분비 작용기작은 높은 극성 물질들에 대해 작용한다.
구체적인 예로서, 페나세틴(아세토페네티딘) 및 아세트아닐라이드는 약한 진통제와 해열제이나 신체 내에서 오늘날 널리 사용되는 더욱 극성이고 더욱 효과적인 대사 산물인 p-하이드록시아세트아닐라이드(아세트아미노펜)로 변환된다. 아세트아닐라이드의 복용량은 사람에게 제공될 때, 연속적인 대사 산물은 혈장에서 연속적으로 증가하고 감소한다. 1시간 동안, 아세트아닐라이드는 중요한 혈정 성분이다. 2시간 후에, 아세토나이트릴 양이 감소함에 따라, 대사 산물인 아세토페논 농도는 최고에 달한다. 마지막으로, 수 시간 후에, 주요 혈장 성분은 불활성이고 신체로부터 배출될 수 있는 추가 대사 산물이다. 따라서, 약물 자체뿐만 아니라 하나 이상의 대사 산물의 혈장 농도는 약리학적으로 중요할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 특정 화합물의 유리산들 및 염기들의 생물학적 효과를 가지며 생물학적으로 또는 그 이외로 바람직한 염을 의미한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성이고, 충분히 염기성이거나 둘 다인 작용기를 가질 수 있고 여러 무기 또는 유기 염기들 및 무기 및 유기산들 중 임의의 것과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 생성한다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 염들은 본 발명의 화합물들과 미네랄 또는 유기산 또는 무기염기의 반응에 의해 제조된 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데카논산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소뷰틸산염, 카프로산염, 헵타논산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베린산염, 세박산염, 퓨마르산염, 말레산염, 뷰타인-1,4-다이오산염, 헥사인-1,6-다이오산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이나이트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐뷰티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시뷰티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메테인-설폰산염, 프로페인설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염 및 만델산염을 포함하는 염과 같은 염들 포함한다.
만일 본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 사용하는 한 임의의 적절한 방법, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 파이루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 글루쿠론산, 또는 갈락튜론산과 같은 파이라노시딜산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 알파-하이드록시산, 아스파르트산, 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산 또는 시나믹산과 같은 방향족 산, p-폴루엔술폰산 또는 에테인술폰산과 같은 술폰산 등과 같은 유기산의 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
만일 본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 사용하는 한 임의의 적절한 방법, 예를 들어, 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등과 같은 무기 또는 유기 염과 유리산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적절한 염들의 구체적인 예들은 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민과 같은 아미노산 및 파이퍼리딘, 모르폴린 및 파이퍼라진과 같은 사이클릭 아민 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
약물이 고체인 경우, 당업자는 본 발명의 화합물들 및 염들은 다른 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있으며, 이의 모두는 본 발명과 첨부된 화학식의 범위 내에 있다고 생각된다고 이해한다.
C형 바이러스 감염의 치료 및 예방법
본 발명은 필요한 환자의 C형 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 C형 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 환자의 혈류 속에 화학식 1의 프로드럭의 치료적 유효량을 첨가하는 방법을 추가로 제공한다.
그러나, 감염의 급성 또는 만성 치료 또는 예방에서 화학식 1의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 수화물의 예방적 또는 치료적 복용량의 크기는 감염의 특성과 심각성 및 활성 성분이 투여되는 경로에 의해 변할 것이다. 복용량 및 일부 경우에 복용 주기는 치료될 감염, 나이, 체중 및 개별 환자의 반응에 따라 변할 것이다. 적절한 복용 요법은 이런 인자들을 고려하여 당업자가 쉽게 선택할 수 있다.
본 발명의 방법들은 특히 인간 환자에게 매우 적합하다. 특히, 본 발명의 방법과 복용량은 암 환자, HIV 감염 환자 및 면역퇴행성 질환 환자를 포함하나 이에 제한되지 않는 면역손상 환자에게 효과적이다. 또한 상기 방법들은 현재 회복 상태의 면역손상 환자에게 효과적이다. 본 발명의 방법과 복용량은 다른 항바이러스 치 료를 받고 있는 환자들에게 효과적이다. 본 발명의 예방법은 바이러스 감염의 위험에 있는 환자들에게 특히 효과적이다. 이런 환자들은 건강 보호 종사자, 예를 들어, 의사, 간호사, 호스피스 간호사; 군인; 교사; 육아 종사자; 외국, 특히 사회복지 종사자, 선교사 및 외교관을 포함하는 제 3 세계로 여행가거나 제 3 세계에서 사는 환자들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 마지막으로, 상기 방법과 조성물은 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제에 대한 저항력과 같은 치료에 대해 저항력이 있는 난치병 환자 또는 환자의 치료를 포함한다.
복용량
본 발명의 화합물들의 독성과 효과는, 예를 들어, LD50(인구의 50% 치사량) 및 ED50(인구의 50%에 치료적으로 효과적인 복용량)을 결정하기 위한 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 약학적 방법들에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료효과 사이의 복용량 비율은 치료 지수이고 비율 LD50/ED50으로 표현할 수 있다.
세포 배양 분석법과 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에 사용하기 위한 화합물들의 복용량 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 이런 화합물들의 복용량은 적은 독성 또는 독성이 없는 ED50을 포함하는 변하는 농도 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 복용량은 사용된 복용 형태와 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효량은 세포 배양 분석법으로부터 최초로 측정될 수 있다. 복용량은 세포 배양에서 결정된 IC50(즉, 증상들의 반-최대 억제를 얻는 검사 화합물의 농도)을 포함하는 변하는 혈장 온도 범위를 얻을 수 있는 동물 모델에서 제제화될 수 있고; 선택적으로, 화합물들의 복용량은 반응의 고정된 크기를 얻기 위해 필요한 농도에 해당하는 화합물의 변하는 혈장 농도 범위를 얻기 위해 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 이러 정보는 인간에서 유효한 복용량을 더 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장의 양은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 방법과 조성물은 인간에 사용하기 이전에, 원하는 치료 또는 예방 활성을 위해 생체 외, 그런 후에 생체 내에서 검사되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 치료 방법의 시행이 필요한 지를 결정하기 위해 사용될 수 있는 생체 외 분석법은 화학식 1의 프로드럭들의 효과에 반응하는 세포들이 적절한 기술에 의해 평가되는 세포 외 배양 분석법을 포함한다. 화합물들의 평가는 화합물 효능, 화학식 1의 프로드럭 및 이의 모체 화합물 사이의 변환 정도에 대해 평가된다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물들은 인간에서 검사하기 이전에 쥐, 생쥐, 닭, 소, 원숭이, 토끼, 햄스터 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 적절한 동물 모델 시스템에서 검사될 수 있다. 그런 후에 화합물들은 적절한 임상적 실험에서 사용될 수 있다.
감염 또는 병태의 급성 또는 만성 치료 또는 예방에서 화학식 1의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 수화물의 예방적 또는 치료적 복용량의 크기는 감염의 특성과 심각성 및 활성 성분이 투여되는 경로에 의해 변할 것이다. 복용량 및 일부 경우에 복용 주기는 치료될 감염, 나이, 체중 및 개별 환자의 반응에 따라 변할 것이다. 적절한 복용 요법은 이런 인자들을 고려하여 당업자가 쉽게 선택할 수 있다. 한 실시예에서, 투여된 복용량은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중 및 병태에 의존한다. 또한, 복용량은 본 발명의 다양한 특정 화합물들에 대해 변할 것이고; 적절한 복용량은 상기 생체 외 측정값 및 동물 연구를 기초로 하여 예상할 수 있어서, 더 적은 복용량은 본 발명에서 기술하거나 참조한 시스템에서 측정될 때 다른 화합물들보다 낮은 농도에서 효과를 보이는 화합물들에 대해 적절할 것이다. 일반적으로, 하루당 복용량은 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 25mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 15mg/kg의 범위이다. C형 바이러스 간염에 의해 감염된 인간들의 치료의 경우, 하루당 약 0.1mg 내지 약 15g/kg, 바람직하게는 하루당 100mg 내지 12g, 더욱 바람직하게는 하루당 100mg 내지 8000mg이 하루당 약 1회 내지 4회로 투여된다.
또한, 권장 하루 복용량은 단일 약물로서 또는 다른 약물과 조합해서 주기적으로 투여될 수 있다. 한 실시예에서, 하루 복용량은 1회 복용량 또는 동일하게 나눈 복용량으로 투여될 수 있다. 한 관련된 실시예에서, 권장 하루 복용량은 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회 또는 주당 5회로 투여될 수 있다.
한 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 환자 내에서 화합물을 전신으로 분산하기 위해 투여된다. 한 관련된 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 신체에서 전신 효과를 나타내기 위해 투여된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 경구, 점막(혀, 볼, 직장, 코 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 일시 주입, 동맥 또는 정맥), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 한 구체적인 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 점막(혀, 볼, 직장, 코 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 일시 주입, 동맥 또는 정맥), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 경구 투여를 통해 투여된다. 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 경구 투여를 통해 투여되지 않는다.
다른 치료적 유효량은 당업자가 쉽게 알 수 있듯이 다른 감염들에 사용될 수 있다. 유사하게, 이런 감염들을 치료 또는 예방하기에 충분하나 통상적인 치료들과 관련된 나쁜 효과를 일으키기에 불충분하거나 감소하는데 충분한 양들은 상기한 복용량 및 복용 주기 계획에 포함된다.
병용 요법
본 발명의 구체적인 방법들은 추가 치료제(즉, 본 발명의 화합물 이외의 치료제)의 투여를 더 포함한다. 본 발명의 특정 실시예들에서, 본 발명의 화합물들은 적어도 하나의 다른 치료제와 조합해서 사용될 수 있다. 치료제들은 항생제, 항구토제, 항우울제, 및 항균제, 항염제, 항바이러스제, 항암제, 면역조절제, β-인터페론, 알킬화제, 호르몬 또는 사이토카인을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 바람직한 실시예에서 본 발명은 HCV 특이적이거나 항-HCV 활성을 나타내는 추가 치료제의 투여를 포함한다.
화학식 1의 프로드럭들은 항생제들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 프로드럭들은 마크로라이드(예를 들어, 토브라마이 신(Tobi®)), 세팔로스포린(예를 들어, 세파레진(Keflex®)), 세파라딘(Velosef®), 세퓨록심(Ceftin®), 세퓨로질(Cefzil®), 세파클로(Ceclor®), 세픽심(Suprax®) 또는 세포드록실(Duricef®)), 클라리트로마이신(예를 들어, 클라리트로마이신(Biaxin®), 에리트로마이신(예를 들어, 에리트로마이신(EMycin®)), 페니실린(예를 들어, 페니실린 V(V-Cillin K® 또는 Pen Vee K®)) 또는 퀴놀론(예를 들어, 오플록사신(Floxin®), 시프로플록사신(Cipro®) 또는 노르플록사신(Noroxin®), 아미노글리코시드 항생제(예를 들어, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 뷰티로신, 다이베카신, 네오마이신, 운데실레네이트, 네틸마이신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시스모마이신 및 스펙티노마이신), 암페니콜 항생제(예를 들어, 아지담페니콜, 클로암페니콜, 플로르페니콜 및 티암페니콜), 안사마이신 항생제(예를 들어, 리파미드 및 리팜핀), 카르바세피미스(예를 들어, 로르아카르베프), 카르바페넴(예를 들어, 바이아페넴 및 이미페넴), 세팔로스포린(예를 들어, 세파클로 세파드록실, 세파만돌, 세파트라이진, 세파제돈, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라마이드 및 세프피롬), 세파마이신(예를 들어, 세프부페라존, 세프메타졸, 및 세프미녹스), 모노박탐스(예를 들어, 아즈트레오남, 카루모남, 및 티게모남), 옥사세펨(예를 들어, 플로목세프 및 목사락탐), 페니실린(예를 들어, 암디녹실린, 암디녹실린 피복실, 아목시실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 소듐, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 페남실린, 페니타메이트 하이드리오다이드, 페니실린 o-베네타민, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 하이드라브아민, 페니메피사이클린 및 페니실린 칼륨), 린코사마이드(예를 들어, 클린다 마이신 및 린코마이신), 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔듀라시딘, 엔비오마이신, 테트라사이클린(예를 들어, 아피사이클린, 클로테트라사이클린, 클로모사이클린 및 데메클로사이클린), 2,4-다이아미노파이리미딘(예를 들어, 브로다이모프림), 나이트로퓨란(예를 들어, 퓨랄타돈 및 퓨라졸륨 클로라이드), 퀴놀론 및 이의 유사체(예를 들어, 시녹사신, 클리나플록사신, 플루메퀸 및 그레파글록사신), 설폰아마이드(예를 들어, 아세틸 설파메톡시파이라진, 벤질설프아마이드, 노프릴설프아마이드, 프탈일설프아세트아마이드, 설파크리소이딘 및 설파사이틴), 설폰(예를 들어, 다이아티모설폰, 글루코설폰 소듐 및 솔라설폰), 사이클로세린, 뮤피로신 및 튜베린으로 제제화될 수 있다.
또한 화학식 1의 프로드럭들은 항구토제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 적절한 항구토제들은 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로프로마진, 트라이메토벤즈아마이드, 온단세트론, 그라니세트론, 하이드록시진, 아세틸루신 모노에탄놀아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀸아마이드,바이에타나우틴, 브로모프라이드, 부클리진, 클레보프라이드, 사이클리진, 다이멘하이드리네이트, 다이페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페르딘일, 파이파마진, 스코폴아민, 설피라이드, 테트라하이드로카나비놀, 티에틸퍼라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 1의 프로드럭들은 항우울제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 적절한 항우울제들은 바이네달린, 카록사존, 시탈로프람, 다이메타잔, 펜카민, 인달핀, 인델록사진, 염산, 네오팜, 노미펜신, 옥시트립탄, 옥시페르틴, 파르옥세틴, 세르트랄린, 티아제심, 트라조돈, 벤목신, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 아이소카복사지드, 나알아마이드, 옥타모신, 페넬진, 코티닌, 롤리사이프린, 롤리프람, 마프로틸린, 메트라인돌, 마이안세린, 미르타제핀, 아디나졸람, 아미트립틸린, 아미트립틸린옥사이드, 아목사핀, 뷰트립틸린, 클로미프라민, 데멕시프틸린, 데시프라민, 다이벤제핀, 다이메타크린, 도티에핀, 독세핀, 플루아시진, 이미프라민, 아미프라민 N-옥사이드, 이프린돌, 로페프라민, 메리트라센, 메타프라민, 노르트립타일린, 녹시프틸린, 오피프라몰, 피조틸린, 프로피제핀, 프로트립타일린, 퀴누프라민, 티아넵틴, 트라이미프라민, 아드라피닐, 베나악티진, 부프로피온, 부타아세틴, 다이옥사드롤, 듈록세틴, 에토페리돈, 페바르바메이트, 페목세틴, 펜페ㅌ나다이올, 플루옥세틴, 플루복사민, 헤마토포르피린, 하이퍼리신, 레보파아세토페레인, 메디폭사민, 밀나시프란, 미나프린, 모클로베미드, 네파조돈, 옥사플로잔, 파이베라린, 프로린테인, 파이리숙시데아놀, 리탄세린, 로신돌, 루비듐 클로라이드, 설피라이드, 탄도스피론, 토질리논, 토페나신, 톨록사톤, 트란일사이프로민, L-트립토판, 벤라팍신, 빌옥사진 및 지멜딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 1의 프로드럭들은 항균제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 적절한 항균제들은 암포테리신 B, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 인트라쎄칼, 플루사이토신, 마이코나졸, 부토코나졸, 클로트라이마졸, 니스타틴, 터코나졸, 티오코나졸, 시클로피록스, 에코나졸, 할로프로그린, 나프티핀, 테르비나핀, 운데실레네이트, 및 그리세오풀딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 1의 프로드럭들은 항염제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 효과적인 항염제들은 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸실리실산염, 다이플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 메페나미산, 메클로페나메이트 소듐, 톨메틴, 카토로락, 다이클로페낙, 이부프로펜, 나프로젠, 나프로젠 소듐, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 파이록시캄, 멜록시캄, 암파이록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나부메토메, 페닐뷰타존, 옥시페닐뷰타존, 안티파이린, 아미노파이린, 아파존 및 니메설리드와 같은 비-스테로이드 항염제; 질레우톤, 아우로티오글구코스, 골드 소듐 티오말레이트 및 아우라노핀을 포함하나 이에 제한되지 않는 레우코트리엔 효현제; 알클로메타손, 다이프로피오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로코르토론 파이발레이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 유도체, 데소니드, 데속시마타손, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루콕시놀리드, 플루란드레놀리드, 할시놀사이드, 메드리손, 메틸프레디니솔론, 메프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레디니솔론 소듐 숙시네이트, 모메타손 퓨로레이트, 파라메타손 아세테이트, 프레디니솔론, 프레디니솔론 아세테이트, 프레디니솔론 소듐 포스페이트, 프레디니손, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트라이암시놀론 다이아세테이트 및 트라이암시놀론 헥사아세토나이드를 포함하나 이에 제한되지 않는 스테로이드; 및 메토트렉세이트, 클치신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 설핀파아리존 및 벤즈브로마론 을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 항염제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 1의 프로드럭들은 다른 항바이러스제와 조합해서 투여될 수 있거나 제제화될 수 있다. 효과적인 항바이러스제들은 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 및 뉴클레오시드 유사체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 항바이러스제들은 지도부딘, 아실클로버, 강사이클로버, 바이다라빈, 이독수리딘, 트라이플루리딘, 레보비린, 바이라미딘 및 리바비린뿐만 아니라 포스카르네이트, 아만다딘, 리만다딘, 사퀴나버, 인디나버, 암프레나버, 로피나버, 리토나버, α-인터페론; β-인터페론; 아데포버, 클레바딘, 엔테카버, 플레코나릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 1의 프로드럭들은 면역조절제들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 면역조절제들은 메토트렉세이트, 레플루노미드, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신(시롤리무스), 미조리빈, 데옥시스퍼구아린, 브레퀴나르, 말로노나이트릴로아민데스(예를 들어, 레플루나미드), T 세포 수용체 조절제 및 사이토카인 수용체 조절제, 펩타이드 모방체 및 항체들(예를 들어, 인간, 인간화된, 키메릭, 단클론, 다클론, Fvs, ScFvs, Fab 또는 F(ab)2 절편 또는 에피토프 결합 절편), 핵산 분자(예를 들어, 안티센스 핵산 분자 및 3중 나선), 소형 분자, 유기 화합물들 및 무기 화합물들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. T 세포 수용체 조절제들의 예는 안티-T 세포 수용체 항체들(예를 들어, 안티-CD4 항체들(예를 들어, cM-T412(Boeringer), IDEC-CE9.1®(IDEC and SKB), mAB 4162W94, 오르쏘클론 및 OKTcdr4a(Janssen-Cilag), 안티-CD3 항체들(예를 들어, 뉴 비온(Product Design Labs), OKT3(Johnson & Johnson) 또는 리튜잔(IDEC), 안티-CD5 항체들(예를 들어, 안티-CD5 리신-연결 면역접합체), 안티-CD7 항체들(예를 들어, CHH-380(Novartis)), 안티-CD8 항체들, 안티-CD40 리간드 단클론 항체들(예를 들어, IDEC-131(IDEC)), 안티-CD52 항체들(예를 들어, CAMPATH 1H(Ilex)), 안티-CD2 항체들, 안티-CD11a 항체들(예를 들어, 자넬림(Genentech)) 및 안티-B7 항체들(예를 들어, IDEC-114(IDEC)) 및 CTLA4-면역글로불린을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사이토카인 수용체 조절제들의 예는 수용성 사이토카인 수용체(예를 들어, TNF-α 수용체 또는 이의 절편의 세포외 도메인, IL-1β 수용체 또는 이의 절편의 세포외 도메인 및 IL-6 수용체 또는 이의 절편의 세포외 도메인), 사이토카인 또는 이의 절편(예를 들어, 인터루킨(IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-α, 인터페론(IFN)-α, IFN-β, IFN-γ 및 GM-CSF), 안티-사이토카인 수용체 항체들(예를 들어, 안티-IFN 수용체 항체들, 안티-IL-2 수용체 항체들(예를 들어, 제나팍스(Protein Design Labs)), 안티-IL-4 수용체 항체들, 안티-IL-6 수용체 항체들, 안티-IL-10 수용체 항체 및 안티-IL-12 수용체), 안티-사이토카인 항체들(예를 들어, 안티-IFN 수용체들, 안티-TNF-α 항체들, 안티-IL-β 항체들, 안티-IL-6 항체들, 안티-IL-8 항체들(예를 들어, ABX-IL-8(Abgenix)) 및 안티-IL-12 항체들)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 1의 프로드럭들은 BILN 2061과 같은 HCV 프로테아제의 억제제 및 NM107과 같은 NS5b 폴리머라제의 억제제 및 이의 프로드럭 NM283(Idenix Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA)을 포함하나 이에 제한되지 않는 바이러스 효소들을 억제하는 물질과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
화학식 1의 프로드럭들은 Wu, Curr Drug Targets Infect Disord. 2003;3(3):207-19에 기술된 것과 같은 HCV 폴리머라제를 억제하는 물질과 조합해서 또는 Bretner M, et al., Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids., 22(5-8), 1531 (2003)에 기술된 것과 같은 바이러스들의 나선효소 기능을 억제하는 화합물들과 조합해서 또는 Zhang X., IDrugs., 5(2), 154-8 (2002)에 기술된 것과 같은 다른 HCV 특이적 표적의 억제제들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
화학식 1의 프로드럭들은 바이러스 복제를 억제하는 물질들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
화학식 1의 프로드럭들은 사이토카인과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 사이토카인의 예들은 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-3(IL-3), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-5(IL-5), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-7(IL-7), 인터루킨-9(IL-9), 인터루킨-10(IL-10), 인터루킨-12(IL-12), 인터루킨-15(IL-15), 인터루킨-18(IL-18), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 에리트로포이에틴(Epo), 표피 성장 인자(EGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 과립구 거식세포 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 거식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 프로락틴 및 인터페론(IFN)(예를 들어, IFN-알파 및 IFN-감마)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 1의 프로드럭들은 호르몬들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 호르몬들의 예는 황체형성 호르몬 방출호르몬(LHRH), 성장 호르몬(GH), 성장 호르몬 방출 호르몬, ACTH, 소마토스타틴, 소마토트로핀, 소마토메딘, 부갑상선 호 르몬, 시상하부 방출 인자, 인슐린, 글루카곤, 엔케팔린, 바소프레신, 칼시토닌, 헤파린, 저 분자량 헤파린, 헤파리노이드, 합성 및 천연 오피오이드, 인슐린 갑상선 자극 호르몬 및 엔도르핀을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 1의 프로드럭들은 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b를 포함하나 이에 제한되지 않는 β-인터페론과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
화학식 1의 프로드럭들은 인터페론 알파-1, 인터페론 알파-2a(로페론), 인터페론 알파-2b, 인트론, 페그-인트론, 페가시스, 컨센서스 인터페론(인퍼겐) 및 알부페론을 포함하나 이에 제한되지 않는 α-인터페론과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
화학식 1의 프로드럭들은 흡수 강화제, 특히 소듐 글리코콜레이트; 소듐 카프레이트; N-라우릴-β-D-말토파이라노시드; EDTA; 혼합된 마이셀; 전문이 참조로 포함된 Muranishi Crit . Rev . Ther . Drug Carrier Syst., 7-1-33에 보고된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 림프계를 표적으로 하는 것들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 다른 공지된 흡수 강화제들도 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 프로드럭들 및 하나 이상의 흡수 강화제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
화학식 1은 알킬화제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 알킬화제들의 예는 질소 머스터드, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 알킬 설포네이트, 나이트로소우레아, 트라이아젠, 메클로에타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜파란, 클로암부실, 헥사메틸멜라인, 티오티파, 부설판, 카르무스틴, 스트렙토조신, 데카바 진 및 테모졸로미드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 1의 프로드럭들 및 다른 치료제들은 부가적으로 또는 더욱 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 한 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 동일한 조성물 또는 본 발명의 화합물들을 포함하는 것과 다른 조성물의 일부일 수 있는 다른 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제의 투여 이전 또는 이후에 투여된다. 한 별개의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 이전에 치료를 받지 않거나 현재 치료를 받지 않는 환자에게 다른 치료제, 특히 항바이러스제와 투여된다.
한 실시예에서, 본 발명의 방법은 추가 치료제 없이 하나 이상의 화학식 1의 프로드럭들의 투여를 포함한다.
약학적 조성물 및 제형
화학식 1의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물을 포함하는 약학적 조성물들 및 1회 제형들은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 개개의 제형은 경구, 점막(혀, 볼, 직장, 코 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 일시 주입 동맥 또는 정맥), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 본 발명의 약학적 조성물들 및 제형들은 통상적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또한 살균 제형들이 고려된다.
한 다른 실시예에서, 본 실시예에 포함된 약학적 조성물은 화학식 1의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다. 추가 치료제들의 예는 상기한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 다.
본 발명의 제형들의 조성물, 모양 및 종류는 통상적으로 이들의 용도에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 질환 또는 관련 질환의 급성 치료에 사용된 제형은 동일한 질환의 만성 치료에 사용된 제형보다 더 많은 양의 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 유사하게는, 비경구 제형은 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용된 경구 제형보다 적은 양의 하나 이상의 활성 성분들을 포함할 수 있다. 본 발명에 포함된 특정 제형들이 서로 변하는 이런 방식 및 다른 방식은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조. 제형들의 예는 정제; 캐플릿; 연 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 카셰; 트로키; 마름모꼴 정제; 분산액; 좌약; 연고; 습포(습포제); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 플라스터; 용액; 패치; 에어로졸(예를 들어, 코 스프레이 또는 흡입기); 젤; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 오일-인-워터 에멀젼 또는 워터-인-오일 액체 에멀젼), 용액 및 엘리서제를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막 투여하기 적합한 액체 제형; 환자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 제형; 및 환자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 제형을 제공하기 위해 복원될 수 있는 살균 고체(예를 들어, 결정 또는 비결정 고체)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
통상적인 약학적 조성물들 및 제형들은 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다. 적절한 부형제들은 약학 분야의 당업자에게 주지되어 있고, 적절한 부형제들의 비 제한적인 예가 본 명세서에 제공된다. 특정 부형제가 약학적 조성물 또는 제형에 포함되기 적합한 지는 제형이 환자에게 투여될 방식을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 주지된 다양한 인자들에 의존한다. 예를 들어, 정제들과 같은 경구 제형들은 비경구 제형에 사용하기 적합하지 않은 부형제를 포함한다. 특정 부형제의 적합성은 제형의 구체적인 활성 성분들에 의존할 수 있다.
본 발명은 활성 성분들을 포함하는 무수 약학적 조성물들 및 제형들을 더 포함하는데, 물은 일부 화합물들의 열화를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물(예를 들어, 5%)의 첨가는 반감기 또는 시간이 지난 후 제제의 안정성과 같은 특징들을 측정하기 위해서 장기간 저장의 수단으로서 약학 분야에서 널리 채택된다. 예를 들어, Jens T. Carstensen, Drug Stability : Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80 참조. 사실상, 물과 열은 일부 화합물들의 분해를 가속시킨다. 따라서, 제제에 대한 물의 효과는 매우 중요한데 이는 수분 및/또는 습기는 제제의 제조, 처리, 포장, 저장, 운송 및 사용 동안 통상적으로 만나게 되기 때문이다.
본 발명의 무수 약학적 조성물들 및 제형들은 무수 또는 낮은 수분 함유 성분들 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 상태를 사용하여 제조될 수 있다.
무수 약학적 조성물은 이의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물들은 적절한 공식규격 키트에 포함되도록 하기 위해서 물에 노출되는 것을 막도록 공지된 물질들을 사용하여 포장되는 것이 바람직하다. 적절한 포장의 예들은 기밀하게 밀폐된 호일, 플라스틱, 1회 사용 용기(예를 들어, 작은병), 블리스터 포장(blister pack) 및 스트립 포장(strip pack)을 포함하나 이 에 제한되지 않는다.
본 발명은 활성 성분이 분해되는 속도를 줄이는 하나 이상의 화합물들을 포함하는 약학적 조성물들 및 제형들을 더 포함한다. 본 발명에서 "안정제"로 불리는 이런 화합물들은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 버퍼 또는 염 버퍼를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
부형제들의 양과 종류와 같이, 제형에서 활성 성분들의 양과 구체적인 종류는 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자에 따라 변할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그러나, 본 발명의 전형적인 제형들은 본 발명의 화합물들을 포함하거나 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 하루당 약 0.01 내지 200mg/kg의 복용량을 제공하기 위해 단위당 0.1mg 내지 1500mg을 포함한다.
경구 제형
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물들은 정제(예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체(예를 들어, 향기나는 시럽)와 같은 개개의 제형으로 제공될 수 있다. 이런 제형들은 소정량의 활성 성분들을 포함하고 당업자에게 주지된 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조.
본 발명의 전형적인 경구 제형들은 통상적인 약학적 화합 기술들에 따라 친밀한 혼합물의 활성 성분(들)과 적어도 하나의 부형제를 결합하여 제조된다. 부형제들은 투여하기 원하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 제형에 사용하기 적합한 부형제들은 물, 글리 콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 고체 제형들(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 및 캐플릿)로 사용하기 적합한 부형제들의 예는 전분, 설탕, 미세-결정 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 접합제 및 분해제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
투여하기 쉽기 때문에, 정제들 및 캡슐들이 가장 바람직한 경구 제형을 대표하며, 이 경우 고체 부형제들이 사용된다. 원한다면, 정제들은 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이런 제형들은 조제 방법들 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물들 및 제형들은 활성 성분들을 액체 담체들, 곱게 나뉜 고체 담체들, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합하고 필요하다면 제품을 원하는 형태로 만들어 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 주조에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제들은 선택적으로 부형제들과 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분들을 적절한 장치에서 압축하여 제조될 수 있다. 주조된 정제들은 불활성 액체 희석제로 축축해진 분말 화합물을 적절한 장치에서 주조하여 제조될 수 있다. 본 발명의 경구 제형들에 사용될 수 있는 부형제들의 예는 접합제, 충전제, 분해제 및 윤활제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약학적 조성물들 및 제형들에 사용하기 적합한 접합제들은 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 고무, 알긴 소다, 알긴산, 다른 알긴산염, 분말 트래거캔스, 구아검, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨), 폴리바이닐 파이롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 선-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예를 들어, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정 셀룰로오스 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물들과 제형들에 사용하기 적합한 충전제들의 예는 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카오린, 만니톨, 살리실산, 소르비톨, 전분, 선-젤라틴화 전분 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물들에 접합제 또는 충전제는 통상적으로 약학적 조성물 또는 제형의 약 50 내지 99 중량%로 존재한다.
미세결정 셀룰로오스의 적절한 형태들은 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA에서 구입가능)로 판매되는 물질 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 구체적인 접합제는 AVICEL RC-581로 판매되는 미세결정 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨의 혼합물이다. 적절한 무수 또는 낮은 수분 부형제들 또는 첨가제들은 AVICEL-PH-103TM 및 전분 1500 LM을 포함한다.
분해제들은 수성 환경에 노출될 때 분해되는 정제들을 제공하기 위해 본 발명의 조성물들에 사용된다. 너무 많은 분해제들을 포함하는 정제들은 저장시에 분해될 수 있는 반면, 너무 적은 분해제들을 포함하는 정제들은 원하는 속도 또는 원 하는 조건하에서 분해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분들의 방출을 불리하게 바꾸기 위해서 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 분해제가 본 발명의 고체 경구 제형들을 형성하는데 사용되어야 한다. 사용된 분해제의 양은 제제의 종류에 따라 변하고 당업자가 쉽게 인식할 수 있다. 전형적인 약학적 조성물들은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 분해제, 구체적으로 약 1 내지 약 5 중량%의 분해제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물들 및 제형들에 사용될 수 있는 분해제들은 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 글리콜산 전분 나트륨, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 선-젤라틴화 전분, 다른 전분들, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 고무 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물들 및 제형들에 사용될 수 있는 윤활제들은 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 황산라우릴나트륨, 수소화 식물유(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산 아연, 올레산 에틸, 라우르산 에틸, 한천 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가 윤활제들은, 예를 들어, 실로이드 실리카겔(AEROSIL 200, MD, 볼티모어의 W.R. 그레이스에 의해 제조), 합성 실리카의 응고 에어로졸(TX, 플라노의 데구사에 의해 판매), CAB-O-SIL(MA, 보스톤의 카보에 의해 판매된 발열성 이산화 실리콘 제품) 및 이의 혼합물을 포함한다. 모두 사용되는 경우, 윤활제들은 전형적으로 이들의 포함될 약학적 조성물들 또는 제형들의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
서방형 제형
본 발명의 활성 성분들은 당업자에게 주지된 서방 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예들은 참조로 본 발명에 포함된 미국특허 제 3,845,770호;제 3,916,899호;제 3,536,809호;제 3,598,123호; 및 제 4,008,719호, 제 5,674,533호, 제 5,059,595호, 제 5,591,767호, 제 5,120,548호, 제 5,073,543호, 제 5,639,476호, 제 5,354,556호, 및 제 5,733,566호에 기술된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이런 제형들은 변하는 비율로 원하는 방출 형태를 제공하기 위해서, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 젤, 흡수막, 삼투 시스템, 다층 코팅제, 미세입자들, 리포솜, 미세구 또는 이의 조합을 사용하는 하나 이상의 활성 성분들의 느린 또는 서방성을 제공하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 기술된 것을 포함하는 당업자에게 공지된 적절한 서방형 제제는 본 발명의 활성 성분들과 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 서방성에 적합한 정제, 캡슐, 젤캡 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일 제형을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
모든 서방형 약품들은 이들의 비서방형 약품들에 의해 얻은 약물 치료를 개선하는 공통의 목표를 가진다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 서방형 제제의 사용은 최소의 시간으로 병태의 치료 또는 제어에 사용된 최소의 약물을 특징으로 한다. 서방형 제제들의 장점은 약물의 증가된 활성, 감소된 복용 주기 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 서방형 제제들은 작용의 개시 시간 또는 약물의 혈액 수치와 같은 다른 특징에 영향을 주는데 사용될 수 있고 부작용(예를 들어, 악영향)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 서방형 제제들은 원하는 치료 효과를 즉시 나타내고 오랜 시간 동안 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위해서 다른 양의 약물을 점차적이고 연속적으로 방출하는 양의 약물(활성 성분)을 최초로 방출하도록 설계된다. 신체에서 이런 일정한 수준의 약물을 유지하기 위해서, 약물은 대사되고 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대신할 속도로 제형으로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 서방성은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리적 조건들 또는 화합물들을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 조건들에 의해 자극된다.
비경구 제형
비경구 제형들은 피하, 정맥(일시 주입(bolus injection)을 포함), 근육 내 및 동맥 내를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 전형적으로 오염에 대한 환자의 고유 방어를 우회하기 때문에, 비경구 제형들은 살균되거나 환자에게 투여되기 전에 살균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 제형들의 예는 주사용 용액, 주사를 위한 약학적으로 허용가능한 부형제에 용해되거나 현탁될 건조 제품 및/또는 동결건조 제품(복원가능한 분말), 주사용 현탁액 및 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 비경구 제형들을 제공하는데 사용될 수 있는 적절한 부형제들은 당업자에게 주지되어 있다. 예들은 주사 USP를 위한 물; 염화나트륨 주사, 링거 주 사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사 및 젖산 링거 주사에 제한되지 않는 수성 부형제; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜과 같은 물-혼합가능 부형제; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 올레산 에틸, 미리스산 아이소프로필 및 벤조산 벤질에 제한되지 않는 비수성 부형제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 개시된 하나 이상의 활성 성분들의 용해도를 증가시키는 화합물들이 본 발명의 비경구 제형 속에 포함될 수 있다.
경피 제형
경피 제형은 원하는 양의 활성 성분들의 침투를 허용하도록 피부에 도포될 수 있고 특정 시간 동안 소모될 수 있는 "저장조 형" 또는 "매트릭스 형" 패치를 포함한다.
본 발명에 포함된 경피 및 국소 제형들을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제들(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 의약계의 당업자에게 주지되며 소정의 약학적 조성물 또는 제형이 도포될 특정 조직에 따라 결정된다. 이 사실을 숙지하고, 전형적인 부형제들은 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 치료될 특정 조직에 따라, 추가 성분들이 본 발명의 활성 성분들로 치료하기 이전, 치료와 함께 또는 치료 이후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 강화제들은 조직에 활성 성분들을 전달하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 적절한 침투 강화제들은 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라하이드로퓨릴과 같은 다양한 알콜; 다이메틸 설폭사이드 와 같은 알킬 설폭사이드; 다이메틸 아세트아마이드; 다이메틸 포름아마이드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리바이닐파이롤리돈과 같은 파이롤리돈; 콜리돈 등급(포비돈, 폴리비돈); 우레아 및 트윈 80(폴리소르베이트 80) 및 스판 60(소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 다양한 수용성 또는 불용성 슈가 에스터를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
약학적 조성물 또는 제형, 또는 약학적 조성물 또는 제형이 사용되는 조직의 pH는 하나 이상의 활성 성분들의 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 독성은 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물들은 전달을 향상시키기 위해 하나 이상의 활성 성분들의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시키도록 약학적 조성물들 또는 제형들에 첨가될 수 있다. 이에 관해서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 부형제로서, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-강화제 또는 침투-강화제로서의 역할을 할 수 있다. 활성 성분들의 다른 염들, 수화물들 또는 용매 화합물들은 최종 조성물의 특성들을 추가로 조절하기 위해 사용될 수 있다.
국소 제형
본 발명의 국소 제형들은 크림, 로션, 연고, 젤, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) 참조.
본 발명에 포함된 경피 및 국소 제형들을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제들(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 의약계의 당업자에게 주지되며 소정의 약학적 조성물 또는 제형이 도포될 특정 조직에 따라 결정된다. 이 사실을 숙지하고, 전형적인 부형제들은 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 치료될 특정 조직에 따라, 추가 성분들이 본 발명의 활성 성분들로 치료하기 이전, 치료와 함께 또는 치료 이후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 강화제들은 조직에 활성 성분들을 전달하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 적절한 침투 강화제들은 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라하이드로퓨릴과 같은 다양한 알콜; 다이메틸 설폭사이드와 같은 알킬 설폭사이드; 다이메틸 아세트아마이드; 다이메틸 포름아마이드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리바이닐파이롤리돈과 같은 파이롤리돈; 콜리돈 등급(포비돈, 폴리비돈); 우레아 및 트윈 80(폴리소르베이트 80) 및 스판 60(소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 다양한 수용성 또는 불용성 슈가 에스터를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
점막 제형
본 발명의 점막 제형은 안구 용액, 스프레이 및 에어로졸 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) 참조. 구강 내의 점막 조직을 치료하는데 적합한 제형들은 양치질 약 또는 구강 젤로 제제화될 수 있다. 한 실시예에서, 에어로졸은 담체를 포함한다. 다른 실시예에서, 에어로졸은 담체가 없다.
본 발명의 화합물들은 흡입에 의해 폐로 직접 투여될 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 여러 다른 장치에 의해 폐에 편리하게 전달될 수 있다. 예를 들어, 적절한 저 비등점 촉진제, 예를 들어, 다이클로로플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 함유하는 깡통을 사용하는 정량식 흡입기("MDI")는 폐에 화합물을 직접 전달하기 위해 사용될 수 있다. MDI 장치들은 3M, 아벤티스, 베링거인겔하임, 포레스트 레보러토리, 글락소-웰컴, 스케링 플로우 및 벡튜라와 같은 여러 공급업체들로부터 구입할 수 있다.
선택적으로, 건조 분말 흡입기(DPI)는 폐에 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Raleigh et al., Proc . Amer. Assoc . Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397 참조). DPI 장치들은 전형적으로 용기 내에 건조 분말의 구름을 생성하기 위해 환자에게 흡입될 수 있는 가스의 분출과 같은 작용기작을 사용한다. 또한 DPI 장치들은 당업계에 주지되어 있고, 예를 들어, 피슨, 글락소-웰컴, 인해일 써래퓨틱 시스템, ML 레버러터리, 퀴도스 및 벡튜라를 포함하는 여러 회사로부터 구입할 수 있다. 인기 있는 변형물은 1회 이상의 치료량을 전달하는 수회 복용 DPI("MDDPI") 시스템이다. MDDPI 장치들은 아스트라지네카, 글락소 웰컴, IVAX, 스케링 플로우, 스카이파마 및 벡튜 라와 같은 회사들로부터 구입할 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 살포기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐들 및 카트리지들은 화합물 및 이런 시스템을 위한 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 염기의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
폐에 본 발명의 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있는 다른 종류의 장치는, 예를 들어, 아라딤 코퍼레이션에 의해 공급된 액체 스프레이 장치이다. 액체 스프레이 시스템은 폐에 직접 흡입될 수 있는 약체 약물 제제를 에어로졸하기 위해 매우 작은 노즐을 사용한다.
한 바람직한 실시예에서, 분무 장치는 폐에 본 발명의 화합물을 전달하기 위해 사용된다. 분무기들은, 예를 들어, 쉽게 흡입될 수 있는 고운 입자들을 형성하기 위해, 예를 들어, 초음파 에너지를 사용하여 액체 약물 제제로부터 에어로졸을 생성한다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96 참조). 분무기들의 예는 세필드/시스테믹 플로나리 딜리버리사(Armer et al., U.S. Pat. No. 5,954,047; van der Linden et al., U.S. Pat. No. 5,950,619; van der Linden et al., U.S. Pat. No. 5,970,974 참조), 아벤티스 및 바텔레 플모너리 써라퓨틱에 의해 공급된 장치들을 포함한다.
한 특히 바람직한 실시예에서, 전기유체역학("EHD") 에어로졸 장치는 폐에 본 발명의 화합물들을 전달하기 위해 사용된다. EHD 에어로졸 장치들은 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화하기 위해 전기 에너지를 사용한다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Noakes et al., U.S. Pat. No. 4,765,539; Coffee, U.S. Pat. No., 4,962,885; Coffee, PCT 출원, WO 94/12285; Coffee, PCT 출원, WO 94/14543; Coffee, PCT 출원, WO 95/26234, Coffee, PCT 출원, WO 95/26235, Coffee, PCT 출원, WO 95/32807 참조). 제제의 전기화학적 특성들은 EHD 에어로졸 장치에 의해 폐에 이 약물을 전달할 때 최적화하기 위해 중요한 변수들일 수 있고 이런 최적화는 당업자에 의해 통상적으로 수행된다. EHD 에어로졸 장치들은 현재의 폐 전달 기술들보다 폐에 약물들을 더욱 효과적으로 전달할 수 있다. 본 발명의 화합물들의 폐 내 전달의 다른 방법들은 당업자에게 공지될 것이고 본 발명의 범위 내에 있다.
분무기들 및 액체 스프레이 장치들 및 EHD 에어로졸 장치들과 사용하는데 적합한 액체 약물 제제들은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체들과 본 발명의 화합물을 포함할 것이다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 담체는 알콜, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 과불화탄소와 같은 액체이다. 선택적으로, 다른 물질이 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 특성들을 변화시키기 위해 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 이 물질은 알콜, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 장치들에 사용하기 적합한 약체 약물 용액 또는 현탁액을 제제화하는 다른 방법들은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Biesalski, U.S. Pat. Nos. 5,112,598; Biesalski, 5,556,611 참조). 한 화합물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 염기들을 함유하는 좌약들 또는 정체 관장과 같은 직장 또는 질 조성물 내에 제제화될 수 있다.
상기한 제제들 이외에, 본 발명의 화합물은 디팟 제제(depot perparation)로 제제화될 수 있다. 이런 장기간 작용하는 제제들은 주입(예를 들어, 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물들은 적절한 폴리머 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일에서 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지 또는 예를 들어, 약간 용해되는 염과 같은 약간 용해되는 유도체들로 제제화될 수 있다.
선택적으로, 다른 약학적 전달 시스템들은 사용될 수 있다. 리포솜들 및 에멀젼들은 본 발명의 화합물들을 전달하기 위해 사용될 수 있는 전달 부형제의 주지된 예들이다. 비록 일반적으로 독성이 높으나, 다이메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매들이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 서방성 시스템에서 전달될 수 있다. 한 실시예에서, 펌프가 사용될 수 있다(Sefton, CRC Crit . Ref Biomed Eng ., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl . J. Med., 1989, 321, 574). 다른 실시예에서, 폴리머 물질들이 사용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sci . Rev . Macromol . Chem ., 1983, 23, 61 참조; Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann . Neurol ., 1989,25,351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg . 71, 105 참조). 또 다른 실시예에서, 서방성 시스템은 본 발명의 화합물들의 표적, 예를 들어, 폐의 근처에 위치될 수 있어서, 전신 복용량의 단지 일부를 필요로 한다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 (1984) 참조). 다른 서방성 시스템이 사용될 수 있다(예를 들어, Langer, Science, 1990, 249, 1527 참조).
본 발명에 포함된 점막 제형들을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제들(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 의약계의 당업자에게 주지되며 소정의 약학적 조성물 또는 제형이 투여될 특정 부위 또는 방법에 따라 결정된다. 이 사실을 숙지하고, 전형적인 부형제들은 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이런 추가 성분들의 예는 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조.
약학적 조성물 또는 제형, 또는 약학적 조성물 또는 제형이 사용되는 조직의 pH는 하나 이상의 활성 성분들의 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 독성은 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물들은 전달을 향상시키기 위해 하나 이상의 활성 성분들의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시키도록 약학적 조성물들 또는 제형들에 첨가될 수 있다. 이에 관해서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 부형제로서, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-강화제 또는 침투-강화제로서의 역할을 할 수 있다. 활성 성분들의 다른 염들, 수화물들 또는 용매 화합물들은 최종 조성물의 특성들을 추가로 조절하기 위해 사용될 수 있다.
키트
본 발명은 C형 간염 바이러스의 치료 또는 예방에 유효한 화학식 1의 프로드럭을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 다른 실시예들에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스의 치료 또는 예방에 유효한 화학식 1의 프로드럭을 포함하는 하나 이상의 용기 및 특히 항바이러스제, 인터페론, 바이러스 효소를 억제하는 물질 또는 바이러스 복제를 억제하는 물질인 상기한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 추가 치료제들을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공하며, 상기 추가 치료제는 HCV 특이적이거나 항-HCV 활성을 나타내는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물들의 하나 이상의 활성 성분들을 포함하는 하나 이상의 용기들을 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 의약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규율하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 고시가 선택적으로 이런 용기(들)에 결합되며, 이 고시는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 나타낸다.
본 발명의 약물들은 쉽게 구입할 수 있는 출발 물질들을 사용하여 당업계에 공지된 일반적인 기술들을 사용하여, 하기한 반응 경로 및 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 예증되지 않은 화합물들의 합성은 당업자에게 명백한 변형, 예를 들어, 간섭하는 작용기를 적절하게 보호하고, 당업계에 공지된 다른 적절한 시약들로 교체하거나 반응 조건들을 일반적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 선택적으로, 본 발명에서 개시되거나 당업계에 일반적으로 공 지된 다른 반응들은 본 발명의 다른 화합물들을 제조하기 위한 이용가능성을 갖는 것으로 이해될 것이다.
화합물들의 제조
하기한 합성 방법들에서, 달리 나타내지 않으면 모든 온도들은 화씨로 설명되며 모든 부 및 퍼센트는 중량부와 중량 퍼센트이다.
시약들은 알드리치 화학 회사 또는 란카스터 합성 회사와 같은 공급업체로부터 구입하였고 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 모든 용매들은 알드리치, EMD 케미컬 또는 피셔와 같은 공급업체로부터 구입하였고 받은 대로 사용하였다.
하기한 반응들은 무수 용액에서 주위 온도(달리 나타내지 않는 한)에서 아르곤 또는 질소의 양압하에서 일반적으로 이루어지고 반응 플라스크들은 주사기를 통해 기질들과 반응물을 주입하기 위해 고무 격막이 장착되었다. 유리제품은 오븐 및/또는 열로 건조시켰다.
반응들은 TLC 및/또는 LC-MS로 분석하였고 출발 물질의 소비로 판단되어 종료되었다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 60 F254 0.25mm 판(EMD 케미컬)로 미리 코팅된 유리-판에서 수행하였고 UV 광(254nm) 및/또는 실리카 겔 상의 요오드 및/또는 에탄올성 포스포몰리브덴산, 닌하이드린 용액, 과망간산 칼륨 용액 또는 황산 세륨 용액과 같은 TLC 착색 시약으로 가열하여 요오드로 가시화하였다. 분취용 박층 크로마토그래피(prep TLC)는 실리카 겔 60 F254 0.5mm 판(20 x 20cm, 톰슨 인스트루먼트 컴퍼니)로 미리 코팅된 유리-판에서 수행하였고 UV 광(254nm)으로 가시화하였다.
워크업은 전형적으로 반응 용매 또는 추출 용매로 반응 부피를 두 배로 하고 달리 나타내지 않는 한 25 부피%의 추출 용량을 사용하여 지시된 수용액을 세척하여 수행되었다. 제품 용액들을 회전 증발기에서 감압하에서 용매들의 여과와 증발 이전에 무수 Na2SO4 및/또는 MgSO4에서 건조하고 진공하에서 제거한 용매라고 표시하였다. 컬럼 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60, 230-400 메시 또는 50-200 메시 천연 알루미나, 미리 채워진 레디셉 실리카 겔 컬럼을 사용하는 ISCO 플래시-크로마토그래피 또는 미리 채워진 슈퍼플래쉬 실리카 겔 컬럼을 사용하는 아니로직 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 양압하에서 완료하였다. 수소화 분해는 실시예들에 나타낸 압력 또는 주위 온도에서 수행되었다.
1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR은 400MHz에서 작동하는 바리안 머큐리-VX400 장치에 기록하였다. NMR 스펙트럼은 참조 표준으로 클로로폼(프로톤의 경우 7.27ppm 및 탄소의 경우 77.00ppm), CD3OD(프로톤의 경우 3.4 및 4.8ppm 및 탄소의 경우 49.3ppm), DMSO-d 6 (프로톤의 경우 2.49ppm) 또는 적절한 경우 내부로 테트라메틸실란(0.00ppm)을 사용하여 CDCl3 용액(ppm으로 나타냄)으로 얻는다. 다른 NMR 용액들은 필요에 따라 사용하였다. 피크 다중도를 나타낼 때, 다음 약어들을 사용한다: s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), m(multiplet), br(broadened), bs(broad singlet), dd(doublet of doublets), dt(doublet of triplets). 결합 상 수들은 Hertz(Hz)로 나타낸다.
적외선(IR) 스펙트럼은 비수용성 오일 또는 고체로서 ATR FT-IR 분광계에 기록하였고 파수(cm-1)로 나타낸다. 나타낸 질량 스펙트럼은 아나디스 제약회사의 분석 화학부에 의해 수행된 (+)-ES 또는 APCI(+)LC/MS이다. 원소 분석은 GA, 노크로스, 아틀란틱 마이크로랩 또는 CA, 샌디에고, 뉴메가 레조넌스 랩에 의해 수행되었다. 용융점(mp)은 개방 모세관 장치에서 측정하였고 교정되지 않았다.
개시된 합성 경로 및 실험 순서들은 많은 일반적인 화학적 약어, 2,2-DMP(2,2-dimethoxypropane), Ac(acetyl), ACN(acetonitrile), Aliquat®336 (trioctylmethylammonium chloride), Bn(benzyl), BnOH(benzyl alcohol), Boc(tert-butoxycarbonyl), Boc2O(di-tert-butyl dicarbonate), Bz(benzoyl), CSI(chlorosulfonyl isocyanate), DAST(diethylaminosulfur trifluoride), DBU (1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene), DCC(N, N' -dicyclohexylcarbodiimide), DCE (1,2-dichloroethane), DCM(dichloromethane), DEAD(diethylazodicarboxylate), DIEA(diisopropylethylamine), DMA(N,N-dimethylacetamide), DMAP(4-(N,N-dimethylamino)pyridine), DMF(N,N-dimethylformamide), DMSO(dimethyl sulfoxide), EDC(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), Et(ethyl), EtOAc(ethyl acetate), EtOH(ethanol), Et2O(diethyl ether), HATU(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate), HBTU(O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate), HF(hydrogen fluoride), HOAc(acetic acid), HOBT(1-hydroxybenzotriazole hydrate), HPLC(high pressure liquid chromatography), iPrOH(isopropyl alcohol), IPA(isopropyl alcohol), KHMDS(potassium bis(trimethylsilyl)amide), KN(TMS)2(potassium bis(trimethylsilyl)amide), KO t Bu(potassium tert-butoxide), KOH(potassium hydroxide), LDA(lithium diisopropylamine), MCPBA(3-chloroperbenzoic acid), Me(methyl), MeCN(acetonitrile), MeOH (methanol), MTBE (methyl tert-butyl ether), NaCNBH3(sodium cyanoborohydride), NaH(sodium hydride), NaN(TMS)2(sodium bis(trimethylsilyl)amide), NaOAc(sodium acetate), NaOEt(sodium ethoxide), NIS(N-iodosuccinimide), Phe(phenylalanine), PPTS (pyridinium p-toluenesulfonate), PS(polymer supported), Py(pyridine), pyBOP (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate), TEA (triethylamine), TFA(trifluoroacetic acid), TFAA(trifluoroacetic anhydride), THF(tetrahydrofuran), TLC(thin layer chromatography), Tol(toluoyl), Val (valine) 등을 사용한다.
방법 1: 5'-탄산염 및 카바메이트
Figure 112009004417122-PCT00006
본 발명의 5'-카바메이트는 방법 1에 도시된 대로 제조될 수 있다. 뉴클레오시드(1)는 ClC(O)NR6R7, 예를 들어, 염화 다이메틸카바모일과 반응하여 원하는 5'-카바메이트(2)를 만든다. 아세테이트는 염기 처리에 의해 제거되어 3을 만든다. 뉴클레오시드(1)는 염화 아이소프로필카본일과 반응하여 원하는 탄산염(4)을 만든다. 4 상의 아세테이트는 염기에 의해 제거되어 5'-탄산염(5)을 만든다.
방법 2: 2'- 카바메이트 및 탄산염
Figure 112009004417122-PCT00007
2'-탄산염 및 카바메이트는 방법 2에 도시된 대로 제조될 수 있다. 뉴클레오 시드(6)는 하이드록시 화합물(7)로 선택적으로 가수 분해될 수 있다. 알콜(7)은 염화 다이알킬카바모일과 반응하여 원하는 2'-카바메이트(8)를 만든다. 8 상의 아세테이트는 염기 처리에 의해 제거되어 2'-카바메이트(9)를 만든다. 또한, 알콜(7)은 염화 아이소프로필카본일과 반응하여 원하는 2'-탄산염(10)을 만든다. 탄산염(10) 상의 아세테이트는 염기 처리에 의해 제거되어 2'-탄산염(11)을 만든다.
방법 3: 6- 에터 5'-탄산염의 제조
Figure 112009004417122-PCT00008
계획된 대로 다이하이드록시 슈거는 아이소-프로필클로로포름산염과 선택적으로 반응하여 5'-탄산염(12)을 만들고 5'-탄산염은 무수 아세트산으로 아세틸화되어 13을 형성한다. 그런 후에 아마이드는 폴리머 지지 트라이페닐포스핀으로 활성화되고 뒤이어 에탄올과 DEAD로 처리하여 원하는 에터(14)를 만든다. 그런 후에 아세테이트는 염기 처리로 제거되어 에터(15)를 만든다.
실시예 1: 아세트산 2-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5]-d]파이리미딘-3-일)-5-아이소프로폭시카본일옥시메틸-1-테트라하이드로-퓨란-3-일 에스터(4)
Figure 112009004417122-PCT00009
화합물(1)(1.50g, 4.60mmol; 화합물(1)의 합성을 위해 56p(실시예 3)에 참조로 포함된 국제공개공보 No. WO 2006/066080 참조)을 파이리미딘(22.5mL)에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 아이소프로필클로로포름산염(9.66mL, 톨루엔에 1M, 9.66mmol)을 45분 동안 주사기 펌프를 통해 첨가하여 무색에서 강한 핑크-오렌지로의 변화가 일어난다. 반응은 실온에서 2시간 동안 가열되고 8시간 동안 0℃가 되게 한다. 그런 후에 반응을 실온으로 가열하고 500mL의 얼음물에 붓는다. 물 층을 끈끈한 침전물로부터 제거하였다. 침전물을 DCM으로 2회 분쇄하였다. 순수한 고체들을 감압 여과를 통해 수집하였고, 45℃에서 고진공 상태로 건조하여 흰색 고체로 1.45g(75%)의 4를 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : 8.34 (H, s), 8.34 (11H, s), 6.90 (2H, s), 5.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.71 (1H, septet, J = 6.2 Hz), 4.35 - 4.42 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J 1 = 2.9 Hz, J 2 = 11.5 Hz), 4.07 (1H, dd, J 1 = 7.8 Hz, J 2 = 11.8 Hz), 2.63 - 2.71 (1H, m), 2.06 - 2.10 (1H, m), 2.06 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.18 (3H, s); [M+H]+ at m/z 412.8 . C16H20N4O7S에 대한 분석 데이터: C, 46.60; H, 4.89; N, 13.58; S, 7.77. Found: C, 46.23; H, 4.90; N, 13.45; S, 7.68.
실시예 2: 탄산 5-(5-아미노-2-옥소-타이졸로[4,5-d]파이리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일 메틸 에스터 아이소프로필 에스터(5)
Figure 112009004417122-PCT00010
화합물(4)(0.50g, 1.21 mmol)을 MeOH(5.0mL)에 용해하고 TEA(0.51mL, 3.63mmol)를 첨가하였다. 용액을 48시간 동안 실온에서 교반하고 48 내지 72시간 동안 35℃로 가열하였다. 반응을 냉각하고, 진공에서 농축하여 플래쉬 크로마토그래피(0-100% EtOAc-DCM)에 보내 흰색 분말로서 0.298g(66%)의 5를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : 8.33 (1H, s), 6.85 (2H, bs), 5.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.52 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.79 - 4.83 (1H, m), 4.71 (1H, septet, J = 6.2 Hz), 4.35 - 4.41 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J 1 = 3.8 Hz, J 2 = 11.9 Hz), 4.06 (1H, dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 11.9 Hz), 2.40 - 2.47 (1H, m), 1.86 - 1.91 (1H, m), 1.20 (3H, d, J = 1.4 Hz), 1.19 (3H, d, J = 1.4 Hz); [M+H]+ at m/z 370.9. C14H18N4O6S에 대한 분석 데이터: C, 45.40; H, 4.90; N, 15.13; S, 8.66. Found: C, 45.07; H, 4.84; N, 14.70; S, 8.51.
화합물들의 항-바이러스 활성
여러 측정법들이 세포 배양, 동물 모델 및 인간 피험자에게 대한 투여와 같 은 본 발명의 화합물의 항-바이러스 활성의 등급을 결정하기 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명에서 기술한 측정법들은 본 발명의 화합물의 존재하에서 바이러스의 성장 특성들을 측정하기 위해 오랜 시간 바이러스 성장을 측정하는데 사용될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 바이러스와 화합물은 바이러스에 감염되기 쉬운 동물 피험자에게 투여된다. 감염의 발생, 심함, 기간, 바이러스 양, 사망률 등은 피험자에게 바이러스 단독으로 투여될 때(본 발명의 화합물의 부존재하에서) 관찰된 감염의 발생, 심함, 기간, 바이러스 양, 사망률 등과 비교될 수 있다. 본 발명의 화합물의 항-바이러스 활성은 본 발명의 화합물의 존재하에서 감염의 발생, 심함, 기간, 바이러스 양, 사망률 등의 감소로 증명된다. 한 특정 실시예에서, 본 발명의 바이러스 및 화합물은 동시에 동물 피험자에게 투여된다. 다른 특정 실시예에서, 바이러스는 본 발명의 화합물보다 먼저 동물 피험자에게 투여된다. 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 바이러스보다 먼저 동물 피험자에게 투여된다.
다른 실시예에서, 바이러스의 성장 속도는 본 발명의 화합물의 존재 또는 부존재에서 감염 후 수 회 인간 또는 동물 피험자로부터 생물학적 유체/임상 샘플(예를 들어, 코 흡인물, 인후 도찰물, 가래, 기관지세포 세척액, 소변, 침, 혈액 또는 혈청)을 채취하여 검사할 수 있다. 특정 실시예에서, 바이러스의 성장 속도는 면역측정법(ELISA; ELISAs에 대한 논의를 위해, 예를 들어, Ausubel et al ., eds, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, John Wiley & Sons, Inc., New York at 11.2.1 참조), 면역형광 염색법, 또는 분석될 바이러스를 면역 특이적으로 인식하는 항체를 사용하는 면역블럿 분석 또는 바이러스-특이적 핵산(예를 들어, 서든 블럿 또는 RT-PCR 분석 등)의 탐지에 한정되지 않는 당업자에게 주지된 임의의 방법을 사용하여 세포 배양액에서 성장, 허용한 성장 배지에서 성장, 또는 피험자에서의 성장 후 샘플에서 바이러스의 존재를 분석하여 측정하였다.
한 특정 실시예에서, 바이러스 규정농도는 감염된 세포들 또는 감염된 피험자로부터 생물학적 유체/임상 샘플을 취하고, 샘플의 연속적인 희석을 준비하고 감염되기 쉬운 단층의 세포들(예를 들어, 주요 세포들, 변형 세포주들, 환자 조직 샘플 등)을 바이러스로 감염시켜 단일 반점의 출현을 허용하도록 바이러스를 희석하면서 측정할 수 있다. 반점은 계수되고 바이러스 규정농도는 샘플의 밀리미터당 반점 형성 단위로 표현될 수 있다.
한 특정 실시예에서, 피험자의 바이러스 성장 속도는 피험자의 바이러스에 대항하는 항체들의 규정농도로 측정될 수 있다. 항체 혈청 규정농도는, 예를 들어, ELISA에 의해 정량화될 수 있는 항체의 양 또는 혈청 샘플의 항체 절편에 제한되지 않는 당업자에게 주지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물의 생체 내 활성은 검사 동물에 화합물을 직접 투여하고, 생물학적 유체(예를 들어, 코 흡인물, 인후 도찰물, 가래, 기관지세포 세척액, 소변, 침, 혈액 또는 혈청)를 수집하고 항-바이러스 활성을 위해 유체를 검사하여 측정할 수 있다.
바이러스 수준에 대해 분석될 샘플들이 생물학적 유체/임상적 샘플(예를 들어, 코 흡인물, 인후 도찰물, 가래, 기관지세포 세척액, 소변, 침, 혈액 또는 혈청)인 실시예들에서, 샘플들은 손상되지 않은 세포들을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 손상되지 않은 세포들을 함유하는 피험자들로부터의 샘플들은 직접 가공될 수 있는 반면에, 손상되지 않은 세포들이 없는 분리물들은 허가된 세포주(예를 들어, 주요 세포들, 변형 세포주들, 환자 조직 샘플 등) 또는 성장 배지(예를 들어, LB 브로스/한천, YT 브로스/한천, 혈액 한천 등)에서 먼저 배양되거나 배양되지 않을 수 있다. 세포 현탁액은 실온에서 5분 동안 300xg로 원심분리하고 동일한 조건하에서 PBS, pH 7.4(Ca++ 및 Mg++ 제거) 세척으로 정제될 수 있다. 분석을 위해 세포 펠렛은 작은 용량의 PBS에 재현탁될 수 있다. 손상되지 않은 세포들을 함유하는 주요 임상적 분리물들은 PBS와 혼합되고 실온에서 5분 동안 300xg에서 원심분리될 수 있다. 점액을 살균 피펫 끝과의 접촉면에서 제거하고 세포 펠렛을 동일한 조건하에서 PBS로 1회 세척할 수 있다. 그런 후에 분석을 위해 세포 펠렛은 작은 용량의 PBS에 재현탁될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 한 화합물은 바이러스에 감염된 인간 피험자에게 투여된다. 감염의 발생, 심함, 기간, 바이러스 양, 사망률 등은 본 발명의 화합물의 부존재하에서 또는 플라시보의 존재하에서 바이러스에 감염된 인간 피험자에서 관찰된 감염의 발생, 심함, 기간, 바이러스 양, 사망률 등과 비교될 수 있다. 본 발명의 화합물의 항-바이러스 활성은 본 발명의 화합물의 존재하에서 감염의 발생, 심함, 기간, 바이러스 양, 사망률 등의 감소로 증명된다. 당업계에 공지된 임의의 방법은 상기한 것과 같은 피험자의 항-바이러스 활성을 측정하는데 사용될 수 있다.
또한, 화학식 1의 프로드럭의 생체 내 활성은 검사 동물에 화합물을 직접 투여하고, 생물학적 유체/임상적 샘플(예를 들어, 코 흡인물, 인후 도찰물, 가래, 기관지세포 세척액, 소변, 침, 혈액 또는 혈청)을 수집하고 항-바이러스 활성을 위해 생물학적 유체/임상적 샘플을(예를 들어, 바이러스의 존재하에서 배양에 있는 세포에 첨가하여) 검사하여 측정할 수 있다.
화학식 1의 프로드럭들의 신진 대사
본 발명의 화학식 1의 프로드럭들은 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2,7-다이온(16)으로 대사되어 효과적인 프로드럭으로 작용한다.
Figure 112009004417122-PCT00011
간세포들은 종종 화합물이 동물의 체내에서 변형될 수 있는 정도를 측정하는데 사용되고 이런 변형은 모든 동물의 신진 대사를 나타내는 방식으로 간세포들에 의해 다른 종들로부터 변할 수 있다고 알려져 있다. Seddon T. et al., Biochem Pharmacol., 38(10), 1657-65 (1989) 참조.
필리핀 원숭이(Cynomolgus monkey) 간세포의 존재하에서 화학식 1의 화합물 4 및 5의 대사 안정성을 평가하고 5-아미노-3-(3'-데옥시-β-D-리보퓨라노실)-티아졸로[4,5-d]파이리미딘-2,7-다이온(16)의 형성을 관찰하기 위한 연구가 착수되었다(참조로 본 발명에 포함된 국제공개공보 WO 2006/066080, pg 109(이의 합성, 실 시예 40) 및 pg. 137(IFN-α 생산) 참조). 비교를 위해서, 팜시클로버의 대사 안정성을 측정하였다.
새로운 간세포 현탁액의 제조
새로운 필리핀 원숭이 간세포 현탁액을 셀즈디렉트(Tucson, AZ)로부터 구입하였다. 크레브-헨셀레이트 버퍼(KHB)를 시그마(St, Louis, MO)로부터 구입하였다.
필리핀 원숭이 간세포 현탁액을 1.25밀리온 cells/mL의 농도로 KBH에서 새로운 필리핀 원숭이 간세포로 제조하였다. 최종 배양 농도(검사 제품 추가 후)는 1.0 밀리온 cells/mL이었다.
원료 용액의 제조
4 및 5의 DMSO 원료 용액을 다음과 같이 제조하였다:
화합물: 4 5
MW : 412.42 370.38
순도: 98% 99%
중량( mg ): 1.55 2.07
DMSO (㎕) 368.3 553.3
배양
반응 현탁액들을 이동가능한 96웰 튜브에 제조하였고, 각각 1.25 밀리온 cells/mL의 밀도로 320㎕의 새로운 필리핀 원숭이 간세포 현탁액과 40㎕의 KBH를 함유한다. 상기 혼합물들을 5분 동안 37℃, 95% 습도와 5% CO2에서 개방하여 미리 배양하였다. 반응은 검사 제품(들)을 위해 50㎛의 최종 농도와 1 밀리온/mL 세포 밀도를 얻기 위해 각 튜브에 10x 농도로 40㎕의 검사 제품을 첨가하여 개시하였다. 각 튜브에 있는 반응 현탁액을 튜브를 여러 번 뒤집어서 혼합하였다. 튜브들을 95% 습도와 5% CO2 하에서 배양하였다.
분석용 샘플 제조
소정의 시간에서, 50㎕의 반응 현탁액의 분취량을 웰 당 150㎕의 정지 용액을 함유하는 96웰 판 속에 이동시켜 반응을 종결하였다. 급랭 용액의 조성은 다음과 같다: 내부 표준으로 1㎍/mL 뉴불라린과 0.1% 포름산을 함유하는 아세토나이트릴.
교정 곡선들은 다음과 같이 제조하였다: 80㎕의 세포 현탁액(1.25 밀리온/mL의 세포 밀도)에, 10㎕의 KBH 및 KBH에 10㎕의 적절한 농도의 화합물을 첨가하였다. 혼합 후, 50㎕의 각 현탁액을 96웰 판에 있는 150㎕의 냉각 용액에 즉시 이동시켰다.
모든 냉각된 샘플들을 분석하기 위해 가공될 때까지 젖은 얼음에 놓았다. 그런 후에 대략 30분 동안 벤치 탑 멀티-튜브 볼텍서(VWR 사이언티픽 프로덕트)를 사용하여 혼합하고 4℃에서 10분 동안 4,000rpm(3,220 rcf)에서 원심분리하였다. 깨끗한 상청액(100㎕)을 더 깨끗한 96웰 판에 옮기고, 질소 하에서 건조될 때까지 증발시키고, 100㎕의 95:5 물:아세톤으로 재구성하고 적절한 LC/MS/MS 방법을 사용하여 모체 형태 및 검사 제품의 대사 산물을 분석하였다.
생체 분석
화합물들을 ESI-포지티브 MRM 모드에서 API3000 LC/MS/MS 장치에서 정량화하였다. 프로드럭 열화 및 제품 발생의 결과들의 요약이 표 1에 제공된다.
표 1
50㎛의 화학식 1의 프로드럭의 2시간 배양 후
필리핀 원숭이 간세포에 형성된 대사 산물의 농도
화학식 1 대사 제품 농도(㎛) 화합물 산물
4 16 19.4 5 16 31.5 팜시클로버 펜시클로버 15.5
새로운 필리핀 원숭이 간세포에서 화합물 4 및 5는 대사되어 상응하는 6-옥시 대사 산물(16)을 생산하며 팜시클로버는 펜시클로버를 생산한다.
동물 PK 실험
경구 복용 후 모체 화합물을 전신 순환으로 전달하는 본 발명의 화합물들의 능력의 측정은 당업자에게 주지된 방법으로 측정하였다. 각 검사 화합물은 100% 프로필렌 글리콜의 용액에서 pH 3 또는 pH 7에서 PBS와 같은 수성 버퍼 또는 크레모퍼 EL, 트윈80 또는 PEG400과 같은 용해제를 포함하는 용액에 화합물을 용해시킴으로써 구강 복용을 위한 용액 속에 제제화될 수 있다. 화합물의 용액은 필리핀 원숭이에게 경구로 복용되며, 일반적으로 각 실험을 위해 4마리 동물의 그룹을 사용한다. 혈장 샘플들을 24시간 내에서 여러 시간 지점(주로 6 내지 12 시간 지점이 사용)에 동물들로부터 수집한다. 혈장 샘플들을 수집 후 급랭하고 생체 분석을 위한 샘플 제조 직전에 해동한다.
생체 분석
동물 PK 연구 또는 생체 내 연구에서 수집한 각각의 샘플의 분취량(주로 50㎕)을 내부 표준(주로, 뉴블라린)을 포함하는 아세토나이트릴(3:1 아세토나이트릴 대 혈장 비율)로 급랭시킨다. 현탁액을 5-10분 동안 14,000rpm에서 원심분리한다. 최종 상청액의 분취량을 깨끗한 병에 옮기고 질소 감압하에서 건조한다. 건조된 샘플을 복원하고 MRM(다중 반응 모니터링) 탐지로 LC-MS/MS 분석한다.
교정 표준들은 동물 혈장 또는 세포 배양 배지로 분석물의 최초 농축 표준을 연속적으로 희석하여 제조한다. 교정 표준들은 동물 PK 샘플들에 대해 상기한 대로 LC-MS/MS 분석을 위해 제조한다. LC-MS/MS 분석은 적어도 2세트의 교정 표준과 결합된 교정 곡선으로 배치 모드로 수행하고 연구 샘플들을 같은 부류에 넣었다. 분석물과 내부 표준 모두에 대한 LC-MS/MS 기록을 적분하고, 이들의 피크 면적들의 비를 연구 샘플들 및 교정 표준들 모두에서 분석물의 상대 반응을 계산하는데 사용한다. 교정 곡선들은 교정 표준들의 반응들과 표준 농도를 가장 간단한 가중 인자(즉, 없음, 1/x 또는 1/x2)를 가진 가장 단순한 방정식(즉, 1차 또는 2차)에 일치시켜 얻는다. 교정 곡선들의 수용은 역 계산한(back-calculated) 표준 농도들의 정확도를 기초로 한다. 표준은 정확도가 20%가 사용된 정량화의 낮은 한계를 제외하고, 모든 표준들에 대해 15% 내인 경우 받아들인다. 맞춰진 교정 곡선은 샘플들에서 분석물의 양을 계산하는데 사용된다. 교정 곡선의 유효한 동적 범위는 1-5ng/mL 내지 2,000 - 10,000 ng/mL이다.
PK 계산
공지된 양의 화합물의 경구 투여 후 모체 화합물의 혈장 농도-시간 그래프는 전신 순환에서 16의 AUC(곡선 아래 면적)를 계산하는데 사용하였다. AUC는 분자량 을 기초로 16의 전체 이론적 함량에 따라 정상화된다.
말초혈액단핵세포(PBMC)로부터 IFN -α 유도
말초혈액단핵세포들(PBMCs)은 인간 혈액으로부터 표준 방법들에 의해 제조되고 주로 단핵세포들, NK 세포들, 순환 수지상 세포들 및 T 및 B 세포 모두로 구성된다. 간략히, 말초혈액단핵세포들은 백혈구 및 혈소판을 함유하는 전혈의 성분인 버피 코트로부터 밀도 기울기 원심분리에 의해 정제된다. 이어서, 버피 코트들은 전혈을 원심분리하고 분리된 혼합물의 상부 혈장층 및 하부 적혈구 세포 부분 사이의 얇은 크림 착색층을 분리하여 제조된다.
PBMC 정제
새롭게 수집한 도너 버피 코트들은 샌디에고 혈액 은행으로부터 얻는다. PBMCs는 필수적으로 제조사의 프로토콜에 기술된 대로, 히스토패크-1077(histopaque-1077) 기울기(시그마)를 사용하여 버피 코트들로부터 분리된다. 버피 코트들을 50ml 원심분리 튜브로 옮기고 PBS를 35ml의 전체 부피에 첨가한다. 다음으로 10ml 히스토패크-1077는 각 튜브의 바닥에 놓였고 5804 R 원심분리기(에펜도르프)에서 제동 없이 실온에서 30분 동안 259 x g에서 원심분리한다. 각 튜브로부터 상부 PBS 평면을 제거해서 버리고 버피 코트층을 새로운 튜브로 이동시켰다. 전체 부피는 PBS로 50ml로 만들고 그런 후에 튜브들을 실온에서 259 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 이런 방식으로 세포들을 PBS로 추가 3회 세척한다.
그런 후에 세포(PBMC) 펠렛은 30-40ml 완전(RPMI 1640) 배지에 재현탁한다. PBMCs는 2.5 또는 7.5 x 106 cells/ml 완전 배지(각각 1x 및 3x 씨딩)에서 씨가 생겼고 24시간 동안 화합물 노출 이전에 하루 동안 방치했다. 그런 후에 세포들과 배지를 수집하고, 실온에서 5415 C 마이크로퓨지(에펜도르프)에서 735 x g에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 IFN-α ELISA로 분석한다.
선택된 경로로 투여될 때 적합한 경구 전달 특성들을 측정하고 면역 반응들을 유도하는 화학식 1의 프로드럭들의 능력은 문헌에 개시된 화합물들의 유사한 실험들의 결과들과 비교할 수 있다. 전문이 참조로 본 발명에 포함된 것은 미국특허 제 5,041,426호 및 제 4,880,784호 및 미국특허출원 제 10/861,430호(미국특허출원 공보 US2005/0070556) 및 이사트리빈의 IFN-α 유도를 개시한 2005년 12월16일에 출원된 제 11/304,691호이다.
상기 설명은 예시적이고 설명적이며 본 발명과 이의 바람직한 실시예들을 설명하려는 것으로 이해되어야 한다. 일반적인 실험을 통해, 당업자는 본 발명의 취지를 벗어나지 않으며 할 수 있는 명백한 변형과 변화를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기한 설명이 아니고 다음 청구항과 이들의 균등물에 의해 정의된다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음

Claims (12)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체:
    Figure 112009004417122-PCT00012
    여기서
    R1은 NH2 또는 -NCH=NR6R7 이고,
    R2는 H, OH 또는 -OR5,
    R3는 OH, -OC(O)C1-C18 알킬, -OCO2R5, -OC(O)NR6R7, 또는 라세믹, L-, 또는 D- 아미노산 기 -OC(O)CHR8NHR9이고,
    R4는 OH, -OC(O)C1-C18 알킬, -OCO2R5, -OC(O)NR6R7, 또는 라세믹, L-, 또는 D- 아미노산 기 -OC(O)CHR8NHR9이고,
    R5는 -C1-C7 알킬이고,
    R6 및 R7은 독립적으로 -C1-C7 알킬 또는 질소 원자에 부착되어 5- 또는 6-원 이형 고리를 형성하는 것이고
    R8은 H 또는 -C1-C7 알킬이고,
    R9는 H, -C1-C7 알킬 또는 -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고,
    여기서,
    R3 또는 R4의 적어도 하나는 -OCO2R5, -OC(O)NR6R7, 또는 라세믹, L-, 또는 D- 아미노산 기 -OC(O)CHR8NHR9이고,
    상기 알킬은
    수소, 알킬아민, 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민, C2-C6 알켄일, 또는 C2-C6 알카인일로부터 선택된 1-4개 치환체에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 이들의 각각은 하나 이상의 이형 원자, 카복실, 사이아노, 할로, 하이드록시, 머캡토, 옥소, 티오알킬, -C(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)2-(아릴), -C(O)2-(사이클로알킬), -C(O)2-(헤테로사이클일), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-아릴, -O-헤테로사이클일, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알켄일), -NHC(O)- (아릴), -NHC(O)-(사이클로알킬), -NHC(O)-(헤테로사이클일), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -NHS(O)2-(아릴), -NHS(O)2-(사이클로알킬), 및 -NHS(O)2-(헤테로사이클일)에 의해 가로막힐 수 있고, 여기서 상기 치환체들의 각각은 사이아노, 할로 및 나이트로로 선택적으로 치환된 아미노, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알켄일, C1-C6 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 1-5 치환체들로 더 선택적으로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 NH2인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2는 H 또는 OH인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R3는 -OCO2R5 또는 -OC(O)NR6R7이고 R4는 OH, -OC(O)C1-C18 알킬, -OCO2R5, 또는 -OC(O)NR6R7인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R4는 -OCO2R5 또는 -OC(O)NR6R7이고 R3는 OH, -OC(O)C1-C18 알킬, -OCO2R5, 또는 -OC(O)NR6R7인 화합물.
  6. Figure 112009004417122-PCT00013
    으로부터 선택된 제 1 항에 따른 화합물.
  7. 제 1 항에 따른 약학적으로 허용가능한 담체 및 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  8. 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 환자 의 면역 사이토카인 활성들을 조절하는 방법.
  9. 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 환자의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  10. 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 필요한 포유류의 증식-관련 질환을 치료하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 질환은 비정상 세포 성장인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 질환은 암인 방법.
KR1020097001480A 2006-06-22 2007-06-21 5-아미노-3-(3''-데옥시-β-Ｄ-리보퓨라노실)-티아졸로［4,5-ｄ］파이리미딘-2,7-다이온의 프로드럭 KR101461604B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81557606P 2006-06-22 2006-06-22
US60/815,576 2006-06-22
PCT/US2007/071830 WO2007150002A2 (en) 2006-06-22 2007-06-21 PRODRUGS OF 5-AMINO-3-(3'-DEOXY-β-D-RIBOFURANOSYL)-THIAZOLO[4,5-d] PYRIMIDIN-2,7-DIONE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090033876A true KR20090033876A (ko) 2009-04-06
KR101461604B1 KR101461604B1 (ko) 2014-11-18

Family

ID=38834404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097001480A KR101461604B1 (ko) 2006-06-22 2007-06-21 5-아미노-3-(3''-데옥시-β-Ｄ-리보퓨라노실)-티아졸로［4,5-ｄ］파이리미딘-2,7-다이온의 프로드럭

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7709448B2 (ko)
EP (1) EP2034834B1 (ko)
JP (1) JP5345527B2 (ko)
KR (1) KR101461604B1 (ko)
CN (1) CN101516192B (ko)
AR (1) AR061580A1 (ko)
AT (1) ATE496924T1 (ko)
AU (1) AU2007260828B2 (ko)
BR (1) BRPI0713680A2 (ko)
CA (1) CA2655904C (ko)
DE (1) DE602007012247D1 (ko)
HK (1) HK1126353A1 (ko)
IL (1) IL196107A0 (ko)
MX (1) MX2008016518A (ko)
TW (1) TWI418561B (ko)
WO (1) WO2007150002A2 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
EA200801404A1 (ru) 2005-11-21 2008-10-30 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Новый способ получения 5-амино-3н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она
DE602007012881D1 (en) * 2006-07-18 2011-04-14 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
BRPI0717741A2 (pt) 2006-10-17 2014-04-08 Anadys Pharmaceuticals Inc Compostos e respectivos método de preparação, método de redução de composto de sulfonil substituído, composição farmacêutica método de tratamento ou prevenção de doença
US20110166092A1 (en) * 2007-08-20 2011-07-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Dosing methods for treating disease
CN104402945A (zh) * 2014-11-27 2015-03-11 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种3-脱氧-1,2-o-异丙叉-d-呋喃木糖的合成方法
RS61612B1 (sr) * 2014-12-08 2021-04-29 Hoffmann La Roche 3-supstituisana 5-amino-6h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-dion jedinjenja za lečenje i profilaksu virusne infekcije
PE20211647A1 (es) 2015-03-16 2021-08-24 Hoffmann La Roche Tratamiento combinado con un agonista de tlr7 y un inhibidor del ensamblaje de la capsida del vhb
EP3294745B1 (en) 2015-05-08 2020-01-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel oxathiolane carboxylic acids and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
CN107592864B (zh) * 2015-05-12 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮
JP6839104B2 (ja) 2015-06-30 2021-03-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ウイルス感染の治療及び予防のための新規な置換アミノチアゾロピリミジンジオン
JP7201598B2 (ja) 2017-01-06 2023-01-10 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ３位置換５－アミノ－６Ｈ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２，７－ジオン化合物の製造法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
ZA791659B (en) 1978-04-17 1980-04-30 Ici Ltd Process and apparatus for spraying liquid
US4643992A (en) * 1982-11-09 1987-02-17 Scripps Clinic And Research Foundation Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives
US4539205A (en) * 1982-11-09 1985-09-03 Scripps Clinic And Research Foundation Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives
US5166141A (en) * 1983-11-01 1992-11-24 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals
US4746651A (en) * 1983-11-01 1988-05-24 Scripps Clinic And Research Foundation Antimicrobial chemotherapeutic potentiation using substituted nucleoside derivatives
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
GB8504253D0 (en) 1985-02-19 1985-03-20 Ici Plc Electrostatic spraying apparatus
US5011828A (en) * 1985-11-15 1991-04-30 Michael Goodman Immunostimulating guanine derivatives, compositions and methods
GB8712745D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Wellcome Found Antiviral compounds
US4880784A (en) * 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5041426A (en) * 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
US5041542A (en) * 1988-06-03 1991-08-20 Nucleic Acid Research Institute Substituted pyrimido[5,4-d]pyrimidine nucleosides
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
GB9015914D0 (en) * 1990-07-19 1990-09-05 Wellcome Found Heterocyclic compounds
US5248672A (en) * 1990-11-01 1993-09-28 The Regents Of The University Of Michigan Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents
GB9105899D0 (en) 1991-03-20 1991-05-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
WO1994007904A1 (en) 1992-10-01 1994-04-14 Mcneilab, Inc. Derivatives of 7,8-disubstituted guanosines
GB9225098D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Coffee Ronald A Charged droplet spray mixer
GB9226717D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Coffee Ronald A Induction-operated electro-hydrodynamic spray device with means of modifying droplet trajectories
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5446045A (en) * 1993-12-20 1995-08-29 Revankar; Ganapathi R. Antiviral guanine analogs
US5994321A (en) * 1993-12-20 1999-11-30 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Antiviral guanine analogs
GB9406171D0 (en) 1994-03-29 1994-05-18 Electrosols Ltd Dispensing device
GB9406255D0 (en) 1994-03-29 1994-05-18 Electrosols Ltd Dispensing device
GB9410658D0 (en) 1994-05-27 1994-07-13 Electrosols Ltd Dispensing device
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
JP3585127B2 (ja) 1995-03-14 2004-11-04 シーメンス アクチエンゲゼルシヤフト 超音波噴霧システム
WO1996028205A1 (en) 1995-03-14 1996-09-19 Siemens Aktiengesellschaft Ultrasonic atomizer device with removable precision dosing unit
CA2230808C (en) 1996-07-03 2006-08-15 Japan Energy Corporation A novel purine derivative
CA2266889A1 (en) * 1996-10-16 1998-04-23 Guangyi Wang Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
US6509320B1 (en) * 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
KR100518903B1 (ko) 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
NZ504021A (en) 1997-10-17 2003-04-29 Systemic Pulmonary Delivery Lt Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication
EP1035123B1 (en) 1997-11-28 2003-08-20 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel heterocyclic compounds
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
CN1250548C (zh) 2001-04-17 2006-04-12 大日本住友制药株式会社 新的腺嘌呤衍生物
US7321033B2 (en) 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
DE60234376D1 (de) * 2001-11-27 2009-12-24 Anadys Pharmaceuticals Inc 3-beta-d-ribofuranosylthiazolo(4,5-delta)pyridimin-nucleoside und ihre verwendung
AU2003232071A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
EA200501570A1 (ru) 2003-04-07 2006-06-30 Аксис Фармасьютикалз, Инк. Новые гидроксаматы как лечебные средства
US20050004144A1 (en) 2003-04-14 2005-01-06 Regents Of The University Of California Combined use of IMPDH inhibitors with toll-like receptor agonists
NZ545536A (en) * 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
CA2548753A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. 4-substituted carbovir and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
ES2525567T3 (es) * 2004-12-17 2014-12-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos
EA200801404A1 (ru) 2005-11-21 2008-10-30 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Новый способ получения 5-амино-3н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она
DE602007012881D1 (en) * 2006-07-18 2011-04-14 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
BRPI0717741A2 (pt) 2006-10-17 2014-04-08 Anadys Pharmaceuticals Inc Compostos e respectivos método de preparação, método de redução de composto de sulfonil substituído, composição farmacêutica método de tratamento ou prevenção de doença

Also Published As

Publication number Publication date
JP5345527B2 (ja) 2013-11-20
TWI418561B (zh) 2013-12-11
JP2009541349A (ja) 2009-11-26
US7709448B2 (en) 2010-05-04
HK1126353A1 (ko) 2009-09-04
IL196107A0 (en) 2009-09-01
AR061580A1 (es) 2008-09-03
CA2655904C (en) 2014-11-18
BRPI0713680A2 (pt) 2012-10-23
CN101516192A (zh) 2009-08-26
WO2007150002A3 (en) 2008-09-12
TW200823226A (en) 2008-06-01
DE602007012247D1 (de) 2011-03-10
AU2007260828B2 (en) 2013-03-07
ATE496924T1 (de) 2011-02-15
EP2034834A4 (en) 2010-03-24
EP2034834A2 (en) 2009-03-18
EP2034834B1 (en) 2011-01-26
CA2655904A1 (en) 2007-12-27
WO2007150002A2 (en) 2007-12-27
US20080032999A1 (en) 2008-02-07
CN101516192B (zh) 2012-09-19
MX2008016518A (es) 2009-01-19
AU2007260828A1 (en) 2007-12-27
KR101461604B1 (ko) 2014-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5225991B2 (ja) チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンのカーボネート及びカルバメートプロドラッグ
JP5345527B2 (ja) プロドラッグである５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
KR101320008B1 (ko) ３，５-이치환 및 ３，５，７-삼치환된-３Ｈ-옥사졸로 및３Ｈ-티아졸로 〔４，５-ｄ〕피리미딘-2-온 화합물 및 이의전구약물
KR101384266B1 (ko) 파이로［1,2-ｂ］파이리다지논 화합물
KR20060096415A (ko) Ｃ형 간염 바이러스에 의한 감염증을 치료하기 위해투여하는 ｔｌｒ７ 리간드 및 이의 전구약물
JP4856638B2 (ja) ３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシドおよびその使用
CN102316871B (zh) [1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化合物
KR100880298B1 (ko) ３-β-Ｄ-리보푸라노실티아졸로[４,５-ｄ]피리미딘뉴클레오시드 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170929

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee