KR20010032571A - 신규한 복소환 화합물 - Google Patents

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KR20010032571A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
[식중, X 는 황원자, 산소원자, -NR3- (식중, R3은 질소원자를 통해 R1과 함께 복소환 고리 또는 치환된 복소환 고리를 형성할 수 있다)이고,
R1은 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 복소환기 또는 치환된 복소환기이고, 및
R2는 수소원자, 할로겐원자 등이다]; 및
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는 인터페론 유도제, 항균제, 항암제 및 면역원성 질환의 치료제에 관한 것이다.

Description

신규한 복소환 화합물 {NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS}
최근 내인성 인터페론이 바이러스 감염 및 미생물 감염에 대한 생체-방어 기작에 중심적인 역할을 할 뿐 아니라 항암 및 면역 조절제로도 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 인터페론의 대량 생산법이 구축되었다. 즉, 세포 배양에 의해 천연 인터페론을 이용하고 또한 인터페론 유전자가 전이된 대장균으로부터 대량의 재조합 인터페론을 생산하는 것이 가능하게 되어, 따라서 이러한 인터페론에 대한 많은 연구 달성이 축적되었다. 예를 들어, 항균 활성, 세포 성장의 방해 및 면역 조절과 같은, 인터페론에 대한 많은 종류의 생물학적 활성이 확인되었으며, 인터페론은 C형 간염 및 B형 간염과 같은 바이러스 감염 질환의 치료제, 항암제 및 면역원성 질환의 치료제로서 임상분야에 이용되고 있다. 더욱이, 인터페론이 C형 간염 및 B형 간염에 의한 발암작용을 예방할 것으로 제안된다.
상기 질환 대부분이 치료방법이 없기 때문에, 인터페론은 특히 중요한 것이다.
본 발명은 인터페론의 생합성에 대한 유도활성을 갖는 신규한 복소환 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 복소환 화합물은 생체내에서 내인성 인터페론의 생합성을 유도하고, 항균제, 항암제 및 면역원성 질병의 치료제와 같은 약제로 유용하다.
본 발명의 목적은 인터페론의 생합성에 대한 유도 활성을 가진 신규한 저분자 화합물, 및 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 인터페론 유도제, 항균제, 항암제 및 면역원성 질환의 치료제를 제공하는 것이다.
인터페론의 생합성에 대한 유도제로서는 많은 종류의 동물에 대한 바이러스, 마이코박테리아 및 원생동물과 같은 미생물, 그들의 추출물, 유사분열촉진제, 특이적 항원 및 면역증강제가 알려져 있다. 예를 들어, 많은 종류의 천연 이중가닥 RNAs, 폴리-I:C와 같은 합성 이중가닥 RNAs, 및 폴리아크릴산 및 아염소산염으로 산화된 옥시아밀로스와 같은 음이온성 고분자 화합물이 인터페론의 유도활성을 갖는다.
한편, 저분자 화합물중에는 인터페론의 유도활성을 갖는 플루오레논, 피리미딘 유도체, 안트라퀴논, 아크리딘 등이 알려져있다 [Stringfollow, D. A.: Methods in Enzymology, 1981, 78, 262].
그러나, 상기 화합물들이 임상적 시도에 사용되는 경우, 그들의 인터페론 유도활성은 예상외로 낮으며, 상기 화합물들은 부작용을 갖거나 또는 반복적인 투여에 의해 그들의 인터페론 유도활성이 감소하므로, 상기 화합물들에 대한 개발은 성공하지 못했다. 더욱이, 이미다조퀴놀린은 저분자 화합물중 인터페론 유도제로서 알려져 있다. 그러나, 이러한 화합물들은 선택적 인터페론 유도활성에 있어서 열등하며 동시에 IL-6, TNF-α등과 같은 사이토키닌을 유도하는 것으로 알려져 있다 [Testerman, T. L., et al.: J. Leukocyte Biol., 1995, 58, 365].
저분자들중 인터페론 생합성 유도제에 대한 폭 넓은 연구의 결과로서, 본 발명자들은 본 발명의 복소환 화합물이 우수한 인터페론 생합성 유도활성을 가진다는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식중, X 는 황원자, 산소원자, -NR3- (식중, R3은 수소원자, 알킬기 또는 치환된 알킬이며, 또는 질소원자를 통해 R1과 함께 치환된 복소환 고리 또는 복소환 고리를 형성할 수 있다)이고,
R1은 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 복소환기 또는 치환된 복소환기이고, 및
R2는 수소원자, 또는 벤젠고리상에서의 하나 이상의 치환체이고, 상기 치환체는 동일하거나 상이하며, 히드록시기, 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환된 저급 알콕시기, 저급 알카노일기, 치환된 저급 알카노일기, 아로일기, 치환된 아로일기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 치환된 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디(저급 알킬)아미노기, 카르바모일기, 저급 알킬카르바모일기, 디(저급 알킬)카르바모일기, 할로겐원자, 니트로기 또는 시아노기이다].
또한, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는 인터페론 유도제, 항균제, 항암제 및 면역원성 질환의 치료제에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)에서 기 R1, R2및 R3은 하기에서 설명된다.
R1에 있어서, 알킬기로는 직쇄 또는 측쇄 C1-10알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, 3-메틸부틸, 또는 헥실), C3-7시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸), 및 알킬-치환된 C3-7시클로알킬기가 포함되고, 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸), 및 C5-7시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)이다.
R1에 있어서, 치환된 알킬기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 상기의 알킬을 의미한다.
상기 치환체로는 시클로알킬기 (C3-6시클로알킬기, 예컨대, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 히드록시기, 저급 알콕시기 (C1-6알콕시, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시), 치환된 저급 알콕시기 (치환된 C1-6알콕시기, 예컨대, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 히드록시에톡시 또는 클로로에톡시), 아미노기, 알킬아미노기, 시아노기, 니트로기, 아실기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 (C2-7알콕시카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자, 메르캅트기, 저급 알킬티오기 (C1-6알킬티오기, 예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 또는 부틸티오), 치환된 저급 알킬티오기 (치환된 C1-6알킬티오기, 예컨대, 메톡시에틸티오, 메틸티오에틸티오, 히드록시에틸티오 또는 클로로에틸티오), 아릴기 (C6-10모노시클릭 또는 융합된 시클릭 아릴기, 예컨대, 페닐 또는 나프틸), 치환된 아릴기 (치환된 C6-10모노시클릭 또는 융합된 시클릭 아릴기, 예컨대, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐), 및 복소환기 (피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐 또는 1,3-디옥소라닐와 같은 0-2 개의 질소원자 및 0-2 개의 산소원자를 함유하는 5-6 원 포화 복소환기, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리딜 또는 피리미디닐과 같은 5-6원 불포화 복소환기, 또는 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 크로마닐, 벤조푸라닐 또는 프탈리미노와 같은 비시클릭 불포화 복소환기)가 포함된다.
R1에 있어서, 아릴기는 C6-10모노시클릭 또는 융합된 시클릭 아릴기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
R1에 있어서, 치환된 아릴기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 상기의 아릴기를 의미한다.
상기 치환체로는 저급 알킬기 (C1-6알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 히드록시 저급 알킬기 (히드록시 C1-6알킬기, 예컨대, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필), 저급 알콕시 저급 알킬기 (C1-6알콕시 C1-6알킬기, 예컨대, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 또는 3-메톡시프로필), 히드록시기, 저급 알콕시기 (C1-6알콕시기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시), 시아노기, 아미노기, 치환된 아미노기, 저급 알콕시카르보닐기 (C2-7알콕시카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 프로폭시카르보닐), 아실기, 니트로기, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자, 아릴기 (C6-10모노시클릭 또는 융합된 시클릭 아릴기, 예컨대, 페닐 또는 나프틸), 치환된 아릴기 (치환된 C6-10모노시클릭 또는 융합된 시클릭 아릴기, 예컨대, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐), 및 복소환기 (1-2개의 질소원자 및 0-1개의 산소원자를 함유하는 지환족 또는 방향족 복소환기, 예컨대, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐)이 포함된다.
R1에 있어서, 복소환기는 모노시클릭 포화 복소환기, 또는 하나 이상의 헤테로원자, 즉 0-3개의 질소원자, 0-1개의 산소원자 및 0-1개의 황원자를 함유하는 불포화 모노시클릭 또는 융합된 복소환기를 의미한다.
상기 포화 모노시클릭 복소환기로는 5 또는 6원 포화된 복소환기, 예컨대, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 피라졸리디닐이 포함된다. 상기 불포화 모노시클릭 복소환기는 5 또는 6원 불포화 복소환기, 예컨대, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리딜 또는 피리미디닐을 의미한다. 상기 불포화 융합된 복소환기는 불포화 비시클릭 복소환기, 예컨대, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 벤조티졸릴, 크로마닐 또는 벤조푸라닐을 의미한다.
R1에 있어서, 치환된 복소환기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 상기의 복소환기를 의미한다.
상기 치환체로는 저급 알킬기 (C1-6알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 히드록시 저급 알킬기 (히드록시 C1-6알킬기, 예컨대, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필), 저급 알콕시 저급 알킬기 (C1-6알콕시 C1-6알킬기, 예컨대, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 또는 3-메톡시프로필), 히드록시기, 저급 알콕시기 (C1-6알콕시기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시), 시아노기, 니트로기, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자, 아미노기, 치환된 아미노기, 저급 알콕시카르보닐기 (C2-7알콕시카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 프로폭시카르보닐), 아실기, 아릴기 (C6-10모노시클릭 또는 융합된 시클릭 아릴기, 예컨대 페닐 또는 나프틸), 치환된 아릴기 (치환된 C6-10모노시클릭 또는 융합된 시클릭 아릴기, 예컨대 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐), 및 복소환기 (1-2개의 질소원자 및 0-1개의 산소원자를 함유하는 지환족 또는 방향족 복소환기, 예컨대, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐)이 포함된다.
R2에 있어서, 저급 알킬기로는 C1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필)이 포함된다.
R2에 있어서, 치환된 저급 알킬기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 상기의 알킬을 의미한다.
상기 치환체로는 히드록시기, 저급 알콕시기 (예를 들어, C1-6알콕시기, 예컨대, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시), 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, C2-7알콕시카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 프로폭시카르보닐) 및 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자가 포함된다.
R2에 있어서, 저급 알콕시기는 C1-6알콕시기, 예컨대, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시를 의미한다.
R2에 있어서, 치환된 저급 알콕시기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 상기의 알콕시기를 의미한다.
상기 치환체로는 히드록시기, 저급 알콕시 (C1-6알콕시기, 예컨대, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시), 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 (C2-7알콕시-카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐기 또는 프로폭시카르보닐기) 및 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자가 포함된다.
R2에 있어서, 알카노일기는 C1-6알카노일기, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 또는 헥사노일을 의미한다.
R2에 있어서, 치환된 저급 알카노일기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 상기의 알카노일기를 의미한다.
상기 치환체로는 히드록시기, 저급 알콕시기 (C1-6알콕시기, 예컨대, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시), 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 (C2-7알콕시카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐 또는 프로폭시카르보닐) 및 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자가 포함된다.
R2에 있어서, 아로일기는 C7-11아로일기, 예컨대, 벤조일 또는 나프토일을 의미한다.
R2에 있어서, 치환된 아로일기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 상기의 아로일기를 의미한다.
상기 치환체로는 히드록시기, 저급 알콕시기 (C1-6알콕시기, 예컨대, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시), 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 (C2-7알콕시카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 프로폭시카르보닐) 및 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자가 포함된다.
R2에 있어서, 저급 알콕시카르보닐기는 C2-7알콕시카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 프로폭시카르보닐을 의미한다.
R2에 있어서, 치환된 저급 알콕시카르보닐기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 상기의 알콕시카르보닐기를 의미한다.
상기 치환체로는 히드록시기, 저급 알콕시기 (C1-6알콕시기, 예컨대, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시), 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 (C2-7알콕시카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 프로폭시카르보닐) 및 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자가 포함된다.
R2에 있어서, 저급 알킬아미노기는 C1-6알킬기로 치환된 아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노)를 의미한다.
R2에 있어서, 디(저급 알킬)아미노기는 동일하거나 상이한 C1-6알킬기로 치환된 아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노)를 의미한다.
R2에 있어서, 저급 알킬카르바모일기는 C1-6알킬기로 치환된 카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일)을 의미한다.
R2에 있어서, 디(저급 알킬)카르바모일기는 동일하거나 상이한 C1-6알킬기로 치환된 카르바모일기 (예를 들어, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일)을 의미한다.
R2에 있어서, 할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자와 같은 할로겐원자를 의미한다.
R3에 있어서, 알킬기에는 직쇄 또는 측쇄 C1-10알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실) 및 C3-7시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸)이 포함되고, 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸), 및 C5-7시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실)이다.
R3에 있어서, 치환된 알킬기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 상기의 알킬기를 의미한다.
상기 치환체로는 시클로알킬기 (C3-6시클로알킬기, 예컨대, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 히드록시기, 저급 알콕시기 (C1-6알콕시, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시), 아미노기, 시아노기, 페닐과 같은 아릴기, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐과 같은 치환된 아릴기, 니트로기 및 불소원자, 염소원자 및 브롬원자와 같은 할로겐원자가 포함된다.
질소원자를 통해 R3및 R1과 함께 형성된 복소환고리는 5 또는 6원 포화 볼소환고리, 예컨대, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐 또는 1-피라졸리디닐, 및 1-이미다졸릴과 같은 5 또는 6원 불포화 복소환 고리를 의미한다.
질소원자를 통해 R3및 R1과 함께 형성된 치환된 복소환고리는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된 상기의 질소원자를 통해 R3및 R1과 함께 형성된 복소환고리를 의미한다.
상기 치환체로는 저급 알킬기 (C1-6알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 히드록시 저급 알킬기 (히드록시 C1-6알킬, 예컨대, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필), 저급 알콕시 저급 알킬기 (C1-6알콕시 C1-6알킬, 예컨대, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 또는 3-메톡시프로필), 히드록시기, 저급 알콕시기 (C1-6알콕시, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시) 및 시아노기가 포함된다.
본 발명의 화합물(I)은 하기 화학식 (Ia)로 나타낸 토토머와의 평형 혼합물을 형성한다:
본 발명의 화합물(I)은 산부가 염을 형성할 수 있다.
바람직한 산은 약학적으로 허용가능한 산으로, 무기산, 예를 들어, 염산, 황산, 브롬수소산 등, 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산 등이 포함된다.
또한, 산성 치환체를 갖는 화합물(I)의 경우에 잇어서, 화합물은 염기부기 염을 형성할 수 있다.
바람직한 염기는 약학적으로 허용가능한 염기로, 알킬금속, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기가 포함된다.
본 발명의 화합물(I)중 바람직한 구현예는 하기와 같다:
(a) 화학식(II)의 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[식중, X1은 황원자, 산소원자, -NR3a- (식중, R3a은 수소원자, C1-6알킬기, 또는 치환된 C1-6알킬이고, 또는 질소원자를 통해 R1a과 함께 치환된 복소환 고리 또는 복소환 고리를 형성할 수 있다)이고,
R1a은 C1-6알킬기, 치환된 C1-6알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 복소환기 또는 치환된 복소환기이고, 및
R2a는 수소원자, 또는 벤젠고리상에서의 하나 이상의 치환체이고, 상기 치환체는 동일하거나 상이하며, 할로겐원자, C1-6알콕시기, 니트로기 또는 히드록시기이다].
(b) 식중 X1이 황원자인 상기 (a)의 복소환 화합물.
(c) 식중 X1이 산소자인 상기 (a)의 복소환 화합물.
(d) 식중 X1이 -NH-인 상기 (a)의 복소환 화합물.
(e) 식중 X1이 -NR3a- (식중, R3a은 C1-6알킬기 또는 치환된 C1-6알킬기를 의미한다)인 상기 (a)의 복소환 화합물.
(f) 식중 R3a가 질소원자를 통해 R1a와 함께 치환된 복소환 고리 또는 복소환 고리를 형성하는 상기 (a)의 복소환 화합물.
(g) 식중 R1a이 C1-6알킬기 또는 치환된 C1-6알킬기를 의미하는 상기 (a) - (d) 중 어느 하나의 복소환 화합물.
(h) 식중 R1a이 C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐원자, 시아노, 트리플루오로메틸, 피리딜, 페닐, 톨릴 또는 티에닐로 치환된 C1-6알킬기를 의미하는 상기 (a) - (d) 중 어느 하나의 복소환 화합물.
(i) 식중 R1a이 C1-6알킬기를 의미하는 상기 (a) - (d) 중 어느 하나의 복소환 화합물.
(j) 식중 R1a이 C3-6시클로알킬기를 의미하는 상기 (a) - (d) 중 어느 하나의 복소환 화합물.
(k) 상기 (b) - (j)중 어느 하나의 복소환 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화합물(I)은 인터페론의 생합성에 대한 탁월한 유도활성을 가지며 일반적으로 하기 구조 활성-화합물(I)의 R1및 R2사이의 관계를 나타낸다.
본 발명의 화합물(I)의 생합성에 대한 유도활성은 R1의 길이 또는 크기에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 최저 농도에서의 활성은 R1기의 탄소수가 약 3 또는 4 인 경우 최고에 이르고, 그러므로 종-형태의 활성-관계를 나타낸다.
한편, R1기의 탄소수가 약 1 또는 2 인 경우 최저 농도에서의 활성이 R1기의 탄소수가 약 3 또는 4 인 경우의 활성 보다 저조하지만, 인터페론의 생산측면에서 판단해 본 인터페론의 유도량은 전자가 후자 보다 우수하다.
그러므로, R1이 알킬기인 경우, 활성면에서 탄소수의 바람직한 범위는 1 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 5 이다.
R1에서 알킬기의 바람직한 구체적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, 3-메틸부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
또한, R1이 알킬기로 치환되는 경우에 있어서는, 활성이 또한 R1의 크기 또는 길이에 의해 영향을 받는다는 것이 명백해졌다.
즉, 활성은 치환체 (예를 들어, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐원자)를 포함하는 R1의 전체 크기 또는 길이에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 활성면에서 길이의 바람직한 범위는, R1의 알킬기에서와 동일한 탄소수로 계산하여, 1 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 5 이다.
R1에서 알킬기의 바람직한 구체적인 예는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 메틸티오메틸, 2-메틱티오에틸, 3-메틸티오프로필, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 벤질, 페네틸, 4-피리딜메틸, 시클로헥실메틸, 2-티에닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-히드록시페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 및 4-클로로페닐메틸이다.
R1이 아릴기 또는 치환된 아릴기인 경우, 상기와 동일한 경향이 관찰된다. R1에서의 아릴기 또는 치환된 아릴기의 가장 바람직한 구현예는 페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 4-플루오로페닐 및 4-클로로페닐이다.
R1이 복소환기 또는 치환된 복소환기이거나, 또는 R3이 R1과 함께 복소환 고리 또는 치환된 복소환 고리를 형성하는 경우, 상기와 동일한 경향이 또한 관찰된다. R1에서의 복소환기 또는 치환된 복소환기의 가장 바람직한 구현예는 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐 및 3-(2-히드록시에틸)-1-피롤리디닐이다.
바람직한 X 는 치환될 수 있는 황원자, 산소원자 및 질소원자 순서이다.
인터페론의 생합성에 대한 유도활성에 대한 R2의 영향이 R1에 의한 것 만큼 현저하지 않다해도, R2의 바람직한 구체적인 예는 수소원자, 불소원자 또는 염소원자와 같은 할로겐원자, 히드록시기, 메톡시와 같은 저급 알콕시기, 및 니트로기이다.
상기 구체적인 예중 R2의 바람직한 치환체 및 그의 위치는 4-플루오로, 4-클로로, 4-히드록시, 4-메톡시, 4-니트로, 2,4-디플루오로, 2,4-디클로로, 3,4-디플루오로, 3,4-디클로로, 또는 3,4-디메톡시이다.
본 발명의 화합물의 제조방법.
본 발명의 화합물은 하기 방법들에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 하기 기재되지 않은 출발물질들도 공지 방법인 하기 방법들에 따라서, 또는 공지 방법들에 따라서 제조된다.
식중, R1, X 및 R2은 화학식(I)에서의 정의와 동일하고, Y 는 할로겐원자 (예를 들어, 염소원자, 브롬원자)와 같은 이탈기이고, R5는 알킬기이고, 및 Ra및 Rb는 수소원자이거나, 또는필요에 따라, 반응경로상에서 아미노 보호기에 의해 보호되기 때문에 아미노 보호기를 의미한다.
화합물(3)은 수용액 또는 유기 용매중에서 화합물(2)과 NHRaRb을 반응시켜 제조된다.
NHRaRb는 화합물(2)와 거의 동몰이거나 그 보다 과량이 사용될 수 있다.
유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은 알콜, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디글림과 같은 에테르, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 헥사메틸포스포러스트리아미드[(CH3)2N)3P]와 같은 비양성자성 용매이다.
반응 온도는 실온 내지 약 200 ℃의 범위로부터 선택된다.
오토클레이브 등과 같은 반응용기가 필요에 따라서 반응에 사용될 수 있다.
화합물(5)는 유기 용매중 염기의 존재하에서 화합물(3)과 화합물(4)를 반응시켜 제조된다.
화합물(4)는 화합물(3)과 거의 동몰이거나 수 배 몰이 사용될 수 있다.
염기는 알칼리금속 탄산화물 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨)과 같은 무기 염기, 또는 사차아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민) 또는 피리딘 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘)과 같은 유기 염기이다. 염기는 바람직하게는 화합물(4)와 거의 동몰로 사용된다.
유기 용매는 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 또는 헥사메틸포스포러스트리아미드와 같은 비양성자성 용매이다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
화합물(6)은 유기 용매중에서 화합물(5)와 Br2을 반응시켜 제조된다.
아세트산나트륨과 같은 반응 프로모터를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다.
Br2는 화합물(5)와 동몰 내지 수몰, 바람직하게는 동몰 내지 1.5 배 몰로 사용된다.
유기 용매는 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르와 같은 에테르, 아세트산, 또는 이황화탄소이다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
화합물(7)은 유기 용매중에서 염기의 존재하에 화합물(6)과 메탄올과 같은 알콜을 반응시켜 제조한다.
염기는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 수소화 알칼리금속, 메틸리튬, 부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 유기금속성 화합물이다.
염기는 바람직하게는 화합물(6)에 대해 약 동몰 내지 2 배 정도 많은 양으로 사용된다.
유기 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 헥사메틸포스포러스트리아미드와 같은 비양성자성 용매이다. 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은, 시약으로서의 알콜이 용매로 제공될 수 있다.
반응 온도는 약 실온 내지 용매의 비점 범위에서 선택된다.
화합물(8)은 유기 용매중에서 화합물(7)과 R1XH를 반응시켜 제조된다.
R1XH는 화합물(7)에 대해 약 동몰 내지 수몰이 사용된다.
X 가 산소원자 또는 황원자인 경우, 반응은 염기의 존재하에서 바람직하게 수행된다.
염기는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 수소화알칼리금속, 메틸리튬, 부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 유기금속성 화합물이다. 염기는 바람직하게는 RXH와 거의 동몰이 사용된다.
유기 용매는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 헥사메틸포스포러스트리아미드와 같은 비양성자성 용매, 또는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르 또는 디글림이다.
반응 온도는 약 실온 내지 용매의 비점의 범위로부터 선택된다.
화합물(9)는 물 또는 물과 유기 용매의 혼합액중에서 화합물(8)을 산으로 처리하여 제조된다.
산은 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 무기산, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산이다.
유기 용매는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알콜, 또는 아세트산이다.
반응 온도는 약 실온 내지 용매의 비점의 범위로부터 선택된다.
식중, R1, X 및 R2는 화학식 (I)에서의 정의와 동일하고, Z 는 염소원자 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자, 또는 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시와 같은 이탈기이고, 및 Y 및 R5는 상기 정의한 바와 동일하다.
화합물(11)은 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, Z 가 염소원자인 경우, 화합물(11)은 화합물(10)과 옥시염화인을 반응시킴으로서 제조된다.
반응 온도는 실온 내지 반응 용매의 환류 온도의 범위에서 선택된다. Z 가 메탄술포닐옥시인 경우, 화합물(11)은 유기 용매중 염기의 존재하에서 화합물(10)과 메탄술포닐 클로라이드를 반응시키고, 필요에 따라서는, 화합물(10)상의 NH2기를 보호한 다음 탈보호시킴으로써 제조된다.
염기는 알칼리금속 탄산화물 (예를 들어, 탄산칼륨), 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 같은 유기 염기이다.
유기 용매는 메틸렌 클로라이드와 같른 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 비양성자성 용매이다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점의 범위로부터 선택된다.
화합물(12)는 유기 용매중에서 화합물(11)과 R1XH 를 반응시킴으로서 제조된다.
X 가 산소원자 또는 황원자인 경우, 반응은 바람직하게는 염기의 존재하에서 수행된다. 염기는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물, 또는 메틸 리튬, 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 유기금속성 화합물이다.
유기 용매는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 헥사메틸포스포러스트리아미드와 같은 비양성자성 용매, 또는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 1,4-디옥산과 같은 에테르 또는 디글림이다.
반응 온도는 약 실온 내지 용매의 비점의 범위에서 선택된다.
화합물(13)은 유기용매중 염기의 존재하에서 화합물(12)와 화합물(4)를 반응시킴으로써 제조된다.
염기는 알칼리금속 탄산화물 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨), 또는 사차아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민) 또는 피리딘 (예를 들어, 디메틸아미노피리딘, 피리딘)과 같은 유기 염기이다.
유기 용매는 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매이다.
반응 온도는 약 실온 내지 용매의 비점의 범위에서 선택된다.
화합물(14)는 유기 용매중에서 화합물(13)을 질소화하여, 예를 들어, 아세트산과 같은 유기 용매중에서 질산을 첨가하므로써 제조된다.
반응 온도는 약 -20℃ 내지 용매의 비점의 범위에서 선택된다.
화합물(15)는 유기 용매중에서 화합물(14)상의 니트로기를 환원시킴으로써 제조된다.
환원제는 수소, 붕수소화 나트륨 또는 수소화리튬알루미늄이다.
유기 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 또는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르이다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점의 범위에서 선택된다.
화합물(16)은 산의 존재하에서 화합물(15)와 포름산 또는 트리메틸 오르토포르메이트를 반응시켜 제조된다.
산은 염산과 같은 무기산, p-톨루엔술폰산 또는 캄포르 술폰산과 같은 유기산이다.
반응 온도는 약 실온 내지 용매의 비점의 범위로부터 선택된다.
화합물(17)은 유기 용매중에서 화합물(16)과 Br2을 반응시킴으로서 제조된다.
아세트산 나트륨과 같은 반응 프로모터가 상기 반응에 첨가될 수 있다.
유기 용매는 테트라클로로메탄, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 아세트산 또는 이황화탄소와 같은 에테르이다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점의 범위으로부터 선택된다.
화합물(18)은 유기 용매중에서 염기의 존재하에서 화합물(17)과 R5OH를 반응시킴으로써 제조된다.
염기는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물, 또는 메틸 리튬, 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 유기금속성 화합물이다.
유기 용매는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매이다. 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은, 시약으로서 사용되는 알콜이 용매로서 제공될 수 있다.
반응 온도는 약 실온 내지 용매의 비점의 범위로부터 선택된다.
화합물(19)는 물, 또는 물과 유기 용매의 혼합액중에서 화합물(18)에 산을 처리함으로서 제조된다.
산은 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 무기산, 또는 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산이다.
유기 용매는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알콜, 또는 아세트산이다.
반응 온도는 약 실온 내지 용매의 비점의 범위로부터 선택된다.
식중, R1, X 및 R2는 화학식(I)에서의 정의와 동일하고, Y 는 상기 정의된 바와 같다.
화합물(22)는 유기 용매중에서 화합물(20)과 화합물(21)을 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에서 수행될 수 있다.
염기는 알칼리금속 탄산화물 (예를 들어, 탄산칼륨)과 같은 무기 염기, 또는 사차아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민) 또는 피리딘 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘)과 같은 유기 염기이다.
유기 용매는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매이다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점의 범위로부터 선택된다.
화합물(23)은 물, 유기 용매, 또는 그의 혼합액중에서 화합물(22)를 고리화시킴으로써 제조된다. 반응은 염기의 존재 또는 부재하에서 수행될 수 있다.
염기는 알칼리금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 알콕시드 (예를 들어, 메톡시화나트륨) 또는 알칼리금속 탄산화물 (예를 들어, 탄산칼륨), 또는 사차아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 또는 피리딘 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘)과 같은 유기 염기이다.
유기 용매는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 알콜이다.
반응 온도는 실온 내지 용매의 비점의 범위로부터 선택된다.
화합물(24)는 유기 용매중에서 화합물(23)을 탈수화시킴으로써 제조된다.
탈수화제는 디포스포러스 펜타옥시드, 디시클로헥실 카르보디이미드 등이다.
유기 용매는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매이다.
반응 온도는 약 실온 내지 용매의 비점의 범위로부터 선택된다.
X 가 NH 인 경우, 화합물(25)는 유기 용매중 또는 어떠한 용매도 없이, 염기의 존재 또는 부재하에서 화합물(24)와 구아니딘을 반응시킴으로써 제조된다.
염기는 금속 알콕시화물 (예를 들어, 메톡시화나트륨), 알칼리금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨), 또는 알칼리금속 탄산화물 (예를 들어, 탄산칼륨)과 같은 무기 염기, 또는 사차아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민) 또는 피리딘 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘)과 같은 유기 염기이다.
유기 용매는 예를 들어, 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 비양성자성 용매이다.
X 가 산소원자인 경우, 화합물(25)는 유기 용매중 또는 어떠한 용매도 없이, 염기의 존재 또는 부재하에서 화합물(24)와 우레아를 반응시킴으로써 제조된다.
염기는 금속 알콕시화물 (예를 들어, 메톡시화나트륨), 알칼리금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨), 또는 알칼리금속 탄산화물 (예를 들어, 탄산칼륨)과 같은 무기 염기, 또는 사차아민 (예를 들어, 트리에틸아민) 또는 피리딘 (예를 들어, 디메틸아미노피리딘, 피리딘)과 같은 유기 염기이다.
유기 용매는 예를 들어, 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 비양성자성 용매이다.
화합물(25)는 또한 유기 용매중 염기의 존재 또는 부재하에서 화합물(24)와 벤조일 이소시아네이트를 반응시킨 다음, 물, 유기 용매 또는 그의 혼합액중 염기의 존재하에서 상기 반응물을 고리화반응시킴으로써 제조된다.
이소시아네이트와 함께 상기 반응에 사용된 염기는 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산화물, 또는 사차아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민) 또는 피리딘 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘)과 같은 유기 염기이다.
유기 용매는 예를 들어, 메틸렌클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 비양성자성 용매이다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점의 범위에서 선택된다.
상기 고리화 반응에서 사용된 유기 용매는 예를 들어, 에탈올 또는 2-프로판올과 같은 알콜, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 비양성자성 용매이다.
염기는 알칼리금속 알콕시화물 (예를 들어, 메톡시화나트륨), 알칼리금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨), 또는 암모니아와 같은 무기 염기, 또는 사차아민 (예를 들어, 트리에틸아민) 또는 피리딘 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘)과 같은 유기 염기이다.
반응 온도는 약 실온 내지 용매의 비점의 범위에서 선택된다.
X 가 황원자인 경우, 화합물(25)는 유기 용매중 또는 어떠한 용매도 없이, 염기의 존재 또는 부재하에서 화합물(24)와 티오우레아를 반응시킴으로서 제조된다.
염기는 금속 알콕시화물 (예를 들어, 메톡시화나트륨), 수산화나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산화물, 또는 트리에틸아민과 같은 사차아민, 또는 4-디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 같은 피리딘이다.
유기 용매는 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 비양성자성 용매이다.
화합물(25)는 또한 유기 용매중 염기의 존재 또는 부재하에서 화합물(24)와 벤조일 이소시아네이트를 반응시킨 다음, 물, 유기 용매 또는 그의 혼합액중 염기의 존재하에서 상기 반응물을 고리화반응시킴으로써 제조된다.
이소시아네이트와 함께 상기 반응에 사용된 염기는 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산화물, 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 사차아민, 또는 4-디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 같은 피리딘이다.
유기 용매는 예를 들어, 메틸렌클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 비양성자성 용매이다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점의 범위에서 선택된다.
상기 고리화 반응에서 사용된 유기 용매는 예를 들어, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 알콜, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 비양성자성 용매이다.
염기는 금속 알콕시화물 (예를 들어, 메톡시화나트륨), 알칼리금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨), 또는 암모니아와 같은 무기 염기, 또는 사차아민 (예를 들어, 트리에틸아민) 또는 피리딘 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘)과 같은 유기 염기이다.
반응 온도는 약 실온 내지 용매의 비점의 범위에서 선택된다.
화합물(26)은 유기 용매중 염기의 존재하에서 화합물(25)과 R1Y (여기서, Y는 할로겐원자, 예컨대, 염소원자, 브롬원자와 같은 이탈기를 의미한다)를 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응에서, 화합물(25)상에서 NH2또는 OH 기는 필요에 따라서 보호되거나 또는 탈보호될 수 있다.
염기는 예를 들어 탄산수소나트륨과 같은 알칼리금속 탄산수소화물, 탄산나트륨과 같은 알칼리금속 탄산화물, 트리에틸아민과 같은 사차아민, 또는 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 같은 피리딘이다.
유기 용매는 예를 들어, 메틸렌클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매이다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점의 범위로부터 선택된다.
X 가 NH 인 경우, 화합물(26)은 또한 유기 용매중 또는 어떠한 용매도 없이, 염기의 존재 또는 부재하에서 화합물(24)와 화합물(27)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
염기는 메톡시화나트륨과 같은 금속 알콕시화물, 수산화나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨과 같은 알칼리금속 탄산화물, 트리에틸아민과 같은 사차아민, 또는 4-디메틸아미노피리딘 또는 피리딘과 같은 피리딘이다.
유기 용매는 예를 들어, 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 톨루엔, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 비양성자성 용매이다.
본 발명의 화합물(I) 및 이를 제조하기 위한 중간체는 통상적인 방법, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, 재결정법 등에 의해 정제될 수 있다.
재결정을 위한 용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 알콜, 디에틸 에테르와 같은 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 아세톤과 같은 케톤, 헥산과 같은 탄화수소, 또는 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매, 또는 그의 혼합액이다.
더욱이, 상기 반응을 수행시, 보호 또는 탈보호 기술이 필요에 따라서 이용될 수 있다. 보호 또는 탈보호 기술은 문헌 [Protecting group in Organic Synthesis, T.W.greene and P.G.M.Wuts (1990)]에 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 화합물(I)이 비대칭 탄소원자를 가지는 경우, 광학 이성질체가 존재하므로, 그의 혼합물 및 단리된 광학 이성질체가 본 발명의 화합물(I)에 포함된다.
본 발명의 화합물(I)은 인터페론 유도제로서 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 생체내에서 본 발명의 화합물(I) 또는 그의 균등 화합물로 대사되는 화합물, 소위 "프로-드럭(pro-drug)"도 본 발명의 화합물에 포함되어야 한다.
본 발명의 화합물(I)은 일반적으로 약제학적 부형제와 함께 제조된 형태로 투여된다. 상기 약제학적 부형제는 제조 형태에 따라서 선택되어지지만, 예를 들어, 전분, 락토스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산알루미늄, 스테아르산마그네슘 등이 포함된다.
경구 투여에 관하여는, 상기 제제는 통상적인 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 시럽 또는 현탁액으로 투여된다.
비경구 투여에 관하여는, 화합물은 용액, 유액, 현탁액 등으로 제조되고, 주사제의 형태 또는 좌약, 경피 제제 또는 추진제의 형태로 투여된다.
또한, 화합물은 서방성 제제의 형태로 투여될 수도 있다.
상기 언급된 바와 같이 상기 제제들은 공지된 담체, 충진제, 결합제 또는 안정화제와 활성 성분이 통상적인 방법으로 부가 혼합되어 제조된다.
주사제를 제조하는 경우에, 완충제, 가용화제, 등장제 등이 첨가될 수 있다.
투여량 및 투여수는 치료받을 질병, 환자의 상태, 연령, 체중, 성별, 투여경로 및 제제의 종류에 따라서 다양하다. 제제가 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 일반적으로 1일 약 1 - 1000mg, 바람직하게는 약 10 - 500mg 이 1 회 또는 수회로 나뉘어 투여된다. 주사의 경우에 있어서는, 활성성분은 일반적으로 1일 약 0.1 - 500mg, 바람직하게는 약 3 - 100mg 이 1회 또는 수회 나뉘어 투여된다.
본 발명의 인터페론 유도제는 항균제, 항암제 또는 항면역원성 질병 제제와 같은 치료 또는 예방 제제로서 사용될 수 있다. 투여 경로는 상기 언급된 바와 같이 경구 또는 비경구이다.
실시예 및 참고예가 하기와 같이 예시된다. 그러나, 본 발명의 범위가 이러한 실시예들에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메틸티오푸린
진한 염산 (10ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-메틸티오푸린 (10mg, 0.026mmol)을 가열하에 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과시켜, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (8mg, 수율 96%).
실시예 2
6-아미노-9-벤질-2-에틸티오-8-히드록시푸린
진한 염산(25ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-에틸티오푸린 (25mg, 0.069mmol)을 가열하에 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (6mg, 수율 29%).
실시예 3
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(프로필티오)푸린
진한 염산(35ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(프로필티오)푸린 (33mg, 0.087mmol)을 가열하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (24mg, 수율 87%).
실시예 4
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(이소프로필티오)푸린
진한 염산(20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(이소프로필티오)푸린 (15mg, 0.040mmol)을 가열하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (10mg, 수율 79%).
실시예 5
6-아미노-9-벤질-2-(부틸티오)-8-히드록시푸린
진한 염산(10ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(부틸티오)푸린 (23mg, 0.059mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (14mg, 수율 99%).
실시예 6
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(이소부틸티오)푸린
진한 염산(20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(이소부틸티오)푸린 (21mg, 0.053mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (16mg, 수율 91%).
실시예 7
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(sec-부틸티오)푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(sec-부틸티오)푸린 (39mg, 0.092mmol)을 가열하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (12mg, 수율 40%).
실시예 8
6-아미노-9-벤질-히드록시-2-(펜틸티오)푸린
진한 염산 (35ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(펜틸티오)푸린 (39mg, 0.096mmol)을 가열하에 2.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (30mg, 수율 91%).
실시예 9
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(3-메틸부틸티오)푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(3-메틸부틸티오)푸린 (11mg, 0.027mmol)을 가열하에 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (7mg, 수율 75%).
실시예 10
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(3-메틸부틸티오)푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2-메틸부틸티오)푸린 (29mg, 0.071mmol)을 가열하에 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (6mg, 수율 25%).
실시예 11
6-아미노-9-벤질-2-시클로헥실티오-8-히드록시푸린
진한 염산 (10ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-시클로헥실티오푸린 (20mg, 0.048mmol)을 가열하에 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (12mg, 수율 70%).
실시예 12
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-페닐티오푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-페닐티오푸린 (31mg, 0.075mmol)을 가열하에 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (11mg, 수율 42%).
실시예 13
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(p-톨릴티오)푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(p-톨릴티오)푸린 (15mg, 0.035mmol)을 가열하에 7.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (5mg, 수율 39%).
실시예 14
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(2-나프틸티오)푸린
진한 염산 (10ml) 및 디메틸 술폭시드 (7ml)의 혼합액중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2-나프틸티오)푸린 (33mg, 0.043mmol)을 가열하에 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 조생성물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6mg, 수율 35%).
실시예 15
6-아미노-9-벤질-2-벤질티오-8-히드록시푸린
진한 염산 (10ml)중 6-아미노-9-벤질-2-벤질티오-8-브로모푸린 (18mg, 0.042mmol)을 가열하에 9 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (8mg, 수율 52%).
실시예 16
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메톡시푸린
진한 염산 (10ml)중 6-아미노-9-벤질-2,8-디메톡시푸린 (53mg, 0.186mmol)을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (38mg, 수율 75%).
실시예 17
6-아미노-9-벤질-2-에톡시-8-히드록시푸린
진한 염산 (5ml)중 6-아미노-9-벤질-2-에톡시-8-메톡시푸린 (18mg, 0.06mmol)을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (11mg, 수율 64%).
실시예 18
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-프로폭시푸린
진한 염산 (15ml)중 6-아미노-9-벤질-8-메톡시-2-프로폭시푸린 (75mg, 0.24mmol)을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (59mg, 수율 83%).
실시예 19
6-아미노-9-벤질-2-부톡시-8-히드록시푸린
진한 염산 (5ml)중 6-아미노-9-벤질-2-부톡시-8-메톡시푸린 (20mg, 0.061mmol)을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (13mg, 수율 68%).
실시예 20
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-펜톡시푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-메톡시-2-펜톡시푸린 (40mg, 0.117mmol)을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (33mg, 수율 86%).
실시예 21
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메틸아미노푸린
진한 염산 (30ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-메틸아미노푸린 (55mg, 0.17mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (42mg, 수율 94%).
실시예 22
6-아미노-9-벤질-2-에틸아미노-8-히드록시푸린
진한 염산 (30ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-에틸아미노푸린 (55mg, 0.16mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (45mg, 수율: 정량적).
실시예 23
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-프로필아미노푸린
진한 염산 (30ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-프로필아미노푸린 (86mg, 0.24mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (69mg, 수율 97%).
실시예 24
6-아미노-9-벤질-2-부틸아미노-8-히드록시푸린
진한 염산 (30ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-부틸아미노푸린 (78mg, 0.21mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (54mg, 수율 83%).
실시예 25
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-펜틸아미노푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-펜틸아미노푸린 (74mg, 0.19mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (36mg, 수율 58%).
실시예 26
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(이소프로필아미노)푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(이소프로필아미노)푸린 (68mg, 0.19mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (50mg, 수율 89%).
실시예 27
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(이소부틸아미노)푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(이소부틸아미노)푸린 (55mg, 0.19mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (30mg, 수율 52%).
실시예 28
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(sec-부틸아미노)푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(sec-부틸아미노)푸린 (50mg, 0.13mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (23mg, 수율 55%).
실시예 29
6-아미노-9-벤질-2-(2,2-디메틸프로필)아미노-8-히드록시푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2,2-디메틸프로필)아미노푸린 (70mg, 0.18mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (23mg, 수율 39%).
실시예 30
6-아미노-9-벤질-2-벤질아미노-8-히드록시푸린
진한 염산 (50ml)중 6-아미노-9-벤질-2-벤질아미노-8-브로모푸린 (37mg, 0.09mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (7mg, 수율 23%).
실시예 31
6-아미노-9-벤질-2-시클로헥실-8-히드록시푸린
진한 염산 (30ml) 및 메탄올 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-시클로헥실아미노푸린 (82mg, 0.20mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 제거한 후, 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (7mg, 수율 23%).
실시예 32
6-아미노-2-아닐리노-9-벤질-8-히드록시푸린
진한 염산 (200ml) 및 메탄올 (50ml)중 6-아미노-2-아닐리노-9-벤질-8-브로모푸린 (80mg, 0.20mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 28% 암모니아수를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (67mg, 수율: 정량적).
실시예 33
6-아미노-9-벤질-2-디메틸아미노-8-히드록시푸린
진한 염산 (30ml) 및 메탄올 (10ml)중 6-아미노-9-벤질-2-디메틸아미노-8-브로모푸린 (51mg, 0.15mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 제거한 후, 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (38mg, 수율 91%).
실시예 34
6-아미노-9-벤질-2-벤질메틸아미노-8-히드록시푸린
진한 염산 (30ml) 및 메탄올 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-2-벤질메틸아미노-8-브로모푸린 (85mg, 0.20mmol)을 가열하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 생성된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (56mg, 수율 77%).
실시예 35
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(2-프탈이미도에틸)티오푸린
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (120mg, 0.44mmol)을 디메틸포름아미드 (10ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (60mg, 0.43mmol) 및 2-프탈이미도에틸 브로마이드 (112mg, 0.44mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물에 포화 염수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공 제거하였다. 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 생성된 결정을 여과시켜 수합하여 표제 화합물을 수득하였다 (107mg, 수율 54%).
실시예 36
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(3-푸탈이미도프로필티오)푸린
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (110mg, 0.40mmol)을 디메틸포름아미드 (10ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (50mg, 0.40mmol) 및 2-프탈이미도에틸 브로마이드 (108mg, 0.40mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물에 물과 메탄올을 첨가하고, 생성된 결정을 여과시켜 수합하여 표제 화합물을 수득하였다 (138mg, 수율 75%).
실시예 37
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(4-프탈이미도부틸티오)푸린
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (120mg, 0.44mmol)을 디메틸포름아미드 (10ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (60mg, 0.43mmol) 및 4-프탈이미도에틸 브로마이드 (113mg, 0.40mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 물 및 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 생성된 결정을 여과시켜 수합하여 표제 화합물을 수득하였다 (141mg, 수율 74%).
실시예 38
3-[(6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-푸리닐)티오]프로판올
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (200mg, 0.73mmol)을 디메틸포름아미드 (100ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (150mg, 1.1mmol) 및 3-브로모-1-프로판올 (0.1ml, 1mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 제거하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (149mg, 수율 62%).
실시예 39
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(메톡시카르보닐메틸티오)푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (200mg, 0.73mmol)을 디메틸포름아미드 (80ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (150mg, 1.1mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.1ml, 1.1mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (173mg, 수율 69%).
실시예 40
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[2-(메톡시카르보닐)에틸]티오푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (200mg, 0.73mmol)을 디메틸포름아미드 (80ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (150mg, 1.1mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.12ml, 1.1mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (146mg, 수율 56%).
실시예 41
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(카르복시메틸티오)푸린
500mg의 수산화나트륨을 함유하는 메탄올 용액 (5ml)에 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(메톡시카르보닐메틸)티오푸린 (64mg, 0.19mmol)을 첨가하였다. 용액을 가열하에 환류시키고, 2N 염산으로 중화시켜 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (32mg, 수율 52%).
실시예 42
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(메톡시메틸티오)푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (65ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (0.056ml, 0.72mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (107mg, 수율 69%).
실시예 43
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(2-에톡시에틸)티오푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (65ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 2-클로로에틸 에틸 에테르 (0.056ml, 0.73mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (19mg, 수율 11%).
실시예 44
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[(2-히드록시에틸)티오]푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (65ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 2-브로모에탄올 (0.052ml, 0.73mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (72mg, 수율 46%).
실시예 45
[(6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-푸리닐)티오]아세타미드
28% 암모니아/메탄올 용액을 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(메톡시카르보닐메틸)티오푸린 (75mg, 0.22mmol)에 첨가하였다. 용액을 오토클레이브내에서 6 시간 동안 가열한 다음 용매를 진공 제거하였다. 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 생성된 결정을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (64mg, 수율 89%).
실시예 46
6-아미노-9-벤질-2-[(1,3-디옥솔란-2-일)-메틸]티오-8-히드록시푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (200mg, 0.73mmol)을 디메틸포름아미드 (80ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (150mg, 1.1mmol) 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 (0.11ml, 1.1mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (73mg, 수율 28%).
실시예 47
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[2-(디메틸아미노)에틸]티오푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (200mg, 0.73mmol)을 디메틸포름아미드 (80ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (300mg, 2.2mmol) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 (160mg, 1.1mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (10% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (9mg, 수율 4%).
실시예 48
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[(2-메톡시에틸)티오]푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (65ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 2-클로로에틸 메틸 에테르 (0.067ml, 0.73mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (20mg, 수율 12%).
실시예 49
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(포르밀메틸티오)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(1,3-디옥솔란-2-일-메틸)티오-8-히드록시푸린 (44mg, 0.12mmol)을 3.3N 염산 (1ml) 및 테트라히드로푸란 (4ml)의 혼합액중에 용해시켰다. 용액을 70 ℃ 에서 7 시간 동안 교반시킨 다음, 수성 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 테트라히드로푸란을 진공 제거한 후, 생성된 결정을 여과하고, 물로 세척하고 메탄올로 리펄프하여 표제 화합물을 수득하였다 (17mg, 수율 44%).
실시예 50
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(2-모르폴리노에틸)티오푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (65ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (136mg, 0.73mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (8% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (34mg, 수율 18%).
실시예 51
6-아미노-9-벤질-2-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸티오)-8-히드록시푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (200mg, 0.73mmol)을 디메틸포름아미드 (80ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (150mg, 1.1mmol) 및 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (0.14ml, 1.1mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (163mg, 수율 60%).
실시예 52
6-아미노-9-벤질-2-(2-포르밀에틸티오)-8-히드록시푸린
6-아미노-9-벤질-2-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]티오-8-히드록시푸린 (74mg, 0.20mmol)을 3.3N 염산 (1ml) 및 테트라히드로푸란 (4ml)의 혼합액중에 용해시켰다. 용액을 70 ℃ 에서 7 시간 동안 교반시킨 다음, 수성 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 테트라히드로푸란을 진공 제거한 후, 생성된 결정을 여과하고, 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (17mg, 수율 44%).
실시예 53
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[(2-카르복시에틸)티오]푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (200mg, 0.73mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (300mg, 2.2mmol) 및 3-요오드프로피온산 (220mg, 1.1mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (20% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (38mg, 수율 15%).
실시예 54
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)티오]푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (65ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.7mmol) 및 2-요오드-1,1,1-트리플루오로에탄 (0.07ml, 0.73mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (20mg, 수율 12%).
실시예 55
6-아미노-9-벤질-2-[(2-플루오로에틸)티오]-8-히드록시푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (65ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.05ml, 0.7mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (100mg, 수율 64%).
실시예 56
6-아미노-9-벤질-2-[(4-클로로벤질)티오]-8-히드록시푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (65ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 4-클로로벤질 클로라이드 (130mg, 0.81mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (74mg, 수율 38%).
실시예 57
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[(3-메톡시벤질)티오]푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 3-메톡시벤질 클로라이드 (0.1ml, 0.7mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (94mg, 수율 49%).
실시예 58
6-아미노-9-벤질-2-시클로헥실메틸티오-8-히드록시푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 시클로헥실메틸 브로마이드 (0.1ml, 0.7mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (93mg, 수율 51%).
실시예 59
6-아미노-9-벤질-2-[(3-디메틸아미노프로필)티오]푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (200mg, 1.44mmol) 및 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 히드로클로라이드 (114mg, 0.72mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (14% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (13mg, 수율 7%).
실시예 60
3-(6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-푸리닐)티오-1-프로판올
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 3-브로모-1-프로판올 (0.07ml, 0.7mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (4% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (64mg, 수율 39%).
실시예 61
6-아미노-9-벤질-2-(3-클로로벤질)티오-8-히드록시푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 3-클로로벤질 클로라이드 (0.09ml, 0.7mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (92mg, 수율 47%).
실시예 62
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[3-(메톡시카르보닐)프로필]티오푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (200mg, 0.73mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (150mg, 1.1mmol) 및 메틸 4-클로로부틸레이트 (0.13ml, 1.1mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (97mg, 수율 36%).
실시예 63
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[(2-페닐에틸)티오]푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 2-브로모에틸벤젠 (0.10ml, 0.73mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (117mg, 수율 63%).
실시예 64
4-(6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-푸리닐)티오부티르산
500mg의 수산화나트륨을 함유하는 메탄올 용액 (5ml)에 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[(메톡시카르보닐프로필)]티오푸린 (60mg, 0.16mmol)을 첨가하였다. 용액을 가열하에 5 시간 동안 환류시키고, 2N 염산 및 이어서 수성 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 용매를 진공 제거한 후, 생성된 결정을 여과시켜 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (5mg, 수율 9%).
실시예 65
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[(4-메톡시벤질)티오]푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.098ml, 0.72mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (80mg, 수율 41%).
실시예 66
6-아미노-9-벤질-2-(2-시아노에틸)티오-8-히드록시푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 3-클로로프로피오니트릴 (65mg, 0.73mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (72mg, 수율 45%).
실시예 67
6-아미노-9-벤질-2-시아노메틸티오-8-히드록시푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (150mg, 0.55mmol)을 디메틸포름아미드 (10ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (81mg, 0.59mmol) 및 클로로아세토니트릴 (44mg, 0.59mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 암모니아, 5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (58mg, 수율 25%).
실시예 68
6-아미노-9-벤질-2-(3-시아노프로필)티오-8-히드록시푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (150mg, 0.55mmol)을 디메틸포름아미드 (10ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (202mg, 1.46mmol) 및 4-클로로부티로니트릴 (152mg, 1.46mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (71mg, 수율 29%).
실시예 69
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(4-메틸티오메틸)티오푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 클로로메틸 메틸 술피드 (0.06ml, 0.72mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (83mg, 수율 51%).
실시예 70
6-아미노-9-벤질-2-(벤질옥시메틸)티오-8-히드록시푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 벤질옥시메틸 클로라이드 (0.1ml, 0.7mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (90mg, 수율 47%).
실시예 71
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[3-(1-피페라지닐)프로필]티오푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 1-(3-클로로프로필)피페리진 (79mg, 0.73mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (20% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10mg, 수율 5%).
실시예 72
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-[2-(메틸티오)에틸]티오푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 클로로메틸 에틸 술피드 (0.08ml, 0.7mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (28mg, 수율 16%).
실시예 73
4-[(6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-푸리닐)티오]부탄올
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (470mg, 1.7mmol)을 디메틸포름아미드 (80ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (350mg, 2.5mmol) 및 4-클로로부탄올 (0.25ml, 2.5mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (7% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (29mg, 수율 5%).
실시예 74
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-{[2-(2-메톡시에톡시)에틸]티오}푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (350mg, 1.7mmol)을 디메틸포름아미드 (100ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (350mg, 2.5mmol) 및 1-(2-클로로에톡시)-2-메톡시에탄 (1.04g, 2.6mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (7% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (69mg, 수율 11%).
실시예 75
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-{[2-(2-히드록시에톡시)에틸]티오}푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (470mg, 1.7mmol)을 디메틸포름아미드 (100ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (350mg, 2.5mmol) 및 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (0.27ml, 2.6mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (7% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (159mg, 수율 27%).
실시예 76
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-{[2-(2-에톡시에톡시)에틸]티오}푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (470mg, 1.7mmol)을 디메틸포름아미드 (100ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (350mg, 2.5mmol) 및 1-에톡시-2-(2-브로모에톡시)에탄올 (505mg, 2.6mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (147mg, 수율 22%).
실시예 77
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(3-에톡시프로필)티오푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (80mg, 0.65mmol)을 디메틸포름아미드 (60ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (150mg, 1.1mmol) 및 2-에톡시프로필 p-톨루엔술포네이트 (280mg, 1.1mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (69mg, 수율 30%).
실시예 78
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-{[2-(2-히드록시에틸티오)에틸]티오푸린
조 6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (134mg, 0.49mmol)을 디메틸포름아미드 (50ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (100mg, 0.72mmol) 및 2-(2-클로로에틸)티오에탄올 (170mg, 1.2mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산 및 이어서 28% 암모니아수를 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (17mg, 수율 6%).
실시예 79
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(2-메톡시에틸)아미노푸린
진한 염산(20 ml) 중 6-아미노-9-벤질-8-메톡시-2-(2-메톡시에틸)아미노푸린 (26mg, 0.079mmol)을 실온에서 7 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (18mg, 수율 73%).
실시예 80
6-아미노-9-벤질-2-(2-에톡시에톡시)-8-히드록시푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-2-(2-에톡시에톡시)-8-메톡시푸린 (110mg, 0.32mmol)을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시킨 다음 28% 암모니아수를 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (88mg, 수율 84%).
실시예 81
6-아미노-9-(4-플루오로벤질)-8-히드록시-2-(2-메톡시에톡시)푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-(4-플루오로벤질)-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)푸린 (49mg, 0.14mmol)을 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시킨 다음 28% 암모니아수를 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (36mg, 수율 77%).
실시예 82
6-아미노-9-(4-플루오로벤질)-8-히드록시-2-메틸티오푸린
6-아미노-9-(4-플루오로벤질)-8-히드록시-2-메르캅토푸린 (200mg, 0.687mmol)을 메탄올 (20ml)중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 탄산칼륨 (190mg, 1.37mmol) 및 메틸 요오드 (975mg, 6.87mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (63mg, 수율 30%).
실시예 83
6-아미노-9-벤질-2-(3-히드록시프로폭시)-8-히드록시푸린
진한 염산 (5ml)중 6-아미노-9-벤질-2-(3-히드록시프로폭시)-8-메톡시푸린 (83mg, 0.25mmol)을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 중화시키고, 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (40mg, 수율 51%).
실시예 84
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(3-에톡시프로폭시)푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-2-(3-에톡시프로폭시)-8-메톡시푸린 (149mg, 0.471mmol)을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시키고 28% 암모니아수로 중화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (112mg, 수율 78%).
실시예 85
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(4-히드록시부톡시)푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-2-(4-히드록시부톡시)-8-메톡시푸린 (114mg, 0.332mmol)을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시키고 잔류물에 암모니아수를 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (80mg, 수율 73%).
실시예 86
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(2-메틸티오에톡시)푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로-8-메톡시푸린 (190mg, 0.56mmol)을 나트륨 (110mg, 4.78mmol)을 함유하는 2-메틸티오에탄올 (3ml)에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열하였다. 여기에 2N 염산 및 28% 암모니아수를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 3% 메탄올/클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (59mg, 수율 27%).
실시예 87
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(2-히드록시에톡시)푸린
진한 염산 (5ml)중 6-아미노-9-벤질-2-(2-히드록시에톡시)-8-메톡시푸린 (70mg, 0.22mmol)을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 중화시키고 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (38mg, 수율 57%).
실시예 88
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(2-메톡시에톡시)푸린
진한 염산 (20ml)중 6-아미노-9-벤질-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)푸린 (21mg, 0.064mmol)을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시키고 28% 암모니아수를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (17mg, 수율 84%).
실시예 89
6-아미노-2-(2-아미노에틸티오)-9-벤질-8-히드록시푸린
6-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-(2-프탈이미도에틸티오)푸린 (78mg, 0.18mmol)을 1M 히드라진 모노히드레이트 (10ml)중에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 9 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시키고 잔류물에 2N 염산을 첨가하였다. 불용성 물질들을 여과 제거하고 여액을 28% 암모니아수로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 증발하여 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (4mg, 수율 7%).
실시예 90
6-아미노-2-부틸티오-9-(4-플루오로벤질)-8-히드록시푸린
6-아미노-9-(4-플루오로벤질)-8-히드록시-2-티오푸린 (200mg, 0.687mmol) 및 탄산칼륨 (190mg, 1.37mmol)을 디메틸포름아미드 (10ml)중에 용해시켰다. 여기에 n-부틸 브로마이드 (941mg, 6.87mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (38mg, 수율 16%).
실시예 91
6-아미노-9-(4-플루오로벤질)-8-히드록시-2-(2-메톡시에틸티오)푸린
6-아미노-9-(4-플루오로벤질)-8-히드록시-2-티오푸린 (200mg, 0.687mmol) 및 탄산칼륨 (190mg, 1.37mmol)을 디메틸포름아미드 (10ml)중에 용해시켰다. 여기에 2-메톡시에틸 클로라이드 (649mg, 6.87mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (50mg, 수율 21%).
실시예 92
인터페론의 생합성에 대한 유도활성
[실험 방법]
1) 동물
C3H/HeJ 마우스 수컷 (5-8 주)를 Clea Japan Inc. 로부터 구입하였다.
2) 시약
MEM (Osaka University, Microbial Research Center), FCS (GIBCO Co. 또는 Filtron Pty Ltd.), DMSO (Nacalai Tesque Inc.)
3) 시험 화합물
약 1mg 의 각 시험 화합물을 정확하게 측량하고 디메틸 술폭시드 (DMSO)중에 용해시켜 1mM 또는 10mM 시험 화합물 용액을 제조하였다. 용액을 배양 배지 (MEM+10% FCS)로 500 배 더 희석하고, 수득된 용액을 하기 시험에서 시료 용액으로 이용하였다.
4) 비장 세포 및 세포 배양 배지의 상청액의 제조
1 주일간 미리 먹이를 준 다음, 2 또는 3 마리의 마우스의 비장을 제거하였다. 비장을 PBS(-)용액중에 놓고 비장으로부터 세포를 피펫팅하여 균질한 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 원심분리(1200rpm, 5분, 4 ℃)하여 상청액을 제거하였다. 여기에 0.2% 빙냉시킨 NaCl 용액 (4ml)을 빙냉하에 빨리 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 30 초 후, 1.6 % 빙냉시킨 NaCl 용액(4ml)을 상기 현탁액에 첨가하고 혼합물을 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 잔류물을 PBS(-) 용액 (10ml)중에 현탁시키고 현탁액을 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 잔류물을 10ml의 배양 배지 (MEM+10% FCS)중에 현탁시키고 현탁액을 또 원심분리하여 상청액을 제거하였다.
이어서, 잔류물을 5ml의 배양 배지중에 현탁시켜 살아있는 세포수를 (트립판 블루-염색에 의해, 2×106세포/ml로) 조절하였다. 상기 수득된 조절된 세포 현탁액을 24-웰 플레이트 (0.5ml/웰)에 붓고 시료 용액 (0.5ml)을 각 웰에 첨가(0.5ml/웰)하고 플레이트를 24 시간 동안 항온배양 (37℃, 5% CO2)하였다. 세포 배지의 상청액을 여과 (0.22 ㎛)시킨 후, 여액을 생체검정(bioassay) 시료로서 -20℃로 유지시켰다.
5) 배양 배지의 상청액중 인터페론 α의 정량 검정
L 세포 (Dainippon Pharm. Co.)를 단층 배양으로 배양시킨 후 즉시 트립톤으로 처리하고, 세포를 배양 배지에 첨가하고, 피펫팅에 의해 세포 현탁액 (4×105세포/ml)을 제조하였다. 각 100 ㎕의 세포 현탁액을 96-웰 플레이트(Sumitomo Bakelite Co.)의 웰 모두에 붓고 플레이트를 약 6 시간 동안 항온배양시켰다 (37 ℃, 5% CO2).
희석 플레이트를 이용하여 계단 희석법으로 희석된 표준 마우스 인터페론 (Lee Bio Molec. Res Co.에 의해 제조)과 상기 생체검정 시료를 검정 플레이트에 붓는다 (각 50 ㎕). 한편, 배양 배지 (50 ㎕)만을 감염되지 않은 세포 대조군 및 바이러스 감염된 세포 대조군에 각각 첨가하였다.
18 시간 동안 항온배양한 후, 검정 플레이트내의 배양 배지를 제거하였다. 소의 소포성 구내염 바이러스 [Domestic Animal Research Institute에 의해 배포된 클로닝 바이러스 (3.7×108PFU/ml)를 BHK 세포를 이용하여 클로닝한 후, 원액을 300 배 희석시켰다]를 바이러스 비감염된 않은 대조군을 제외하고 모든 웰에 부었다 (100 ㎕/웰). 한편, 배양 배지(100 ㎕)만을 바이러스 비감염된 대조군에 첨가하였다.
약 48 시간 동안 항온배양한 후, 검정 플레이트상에서의 바이러스 용액을 흡입법으로 제거하였다. 염료 용액 (중성 레드)를 모든 웰에 붓는다 (50 ㎕/웰). 45 분간 항온배양한 후, 염료 용액을 흡입법으로 제거하고 웰을 PBS(-) 용액으로 세척하였다.
PBS(-) 용액을 제거한 후, UV 를 10 시간동안 조사하여 바이러스를 불활성화시켰다. 0.1M NaH2PO4및 99.5% 에탄올 (1:1)의 혼합액 (100 ㎕)을 각 웰에 붓고 플레이트를 믹서를 이용하여 5 분간 교반시켰다. 그 후, 540 nm 에서의 흡광도를 플레이트 판독기를 이용하여 측정하였다.
6) 측정 결과
결과를 표 1에 나타내었다. 본 발명의 화합물은 인터페론의 생합성에 대한 유도활성을 가진다. 표에서의 약물 농도는 최종 농도를 의미한다.
인터페론의 생합성에 대한 유도 활성
실시예 번호 인터페론의 생합성에 대한 유도 활성 (IU/ml)
(0.1 μM) (1 μM)
1 93 46
16 111 26
24 3 34
25 92 50
30 80 19
42 21 13
43 18 17
44 33 14
48 28 14
54 47 18
60 31 12
66 40 23
67 36 20
79 7 18
80 25 18
81 21 18
82 29 18
88 47 26
실시예 93
마우스 림프절 세포로부터 사이토킨 생성에 대한 활성
[실험 방법]
1) 동물
BALB/c 암컷 마우스를 Japan Charlse River (Yokohama)로부터 구입하고 암컷 마우스 (8 주)가 사용되었다.
2) 배양 배지
10% 열-불활성화된 (56℃, 30분) 소태아 혈청 (코드번호 A-1115-L, HyClone Lab., Logan, Utah)이 보충된 RPMI1640 배지 "DAIGO" (Nippon Seiyaku (Tokyo)) 및 50 mM 2-메르캅토에탄올 (Sigma, St. Louis, MO, 코드번호 M-6250)이 검정에 사용되었다.
3) 시험 화합물
DMSO (Nacalai Tesque (Kyoto) 코드번호 11J)중에 100 mM 농도로 용해된 각 시험 화합물을 배지를 이용하여 최종 농도로 희석하였다.
4) 림프절 세포의 감작 및 제조
KLM (0.2mg)를 프로인트 완전 보강제 (Difco Lab., Detroit, Michigan, 코드번호 3113-60-5)와 함께 마우스 발에 피하내 투여하였다. 10 일 후 무릎 후면의 림프절을 채취하여 그의 세포 현탁액을 제조하였다.
5) 항원으로의 자극에 의한 사이토킨의 생성
KLH (0.1mg/ml) 및 약물을 림프절 세포 (5×106세포/ml)에 첨가하고, 혼합물을 37 ℃, 5% CO2하에서 4 일간 항온배양시켰다 (코닝 25850, 0.15ml/웰). 이어서 상청액중에 생산된 사이토킨의 양을 사이토킨에 특이적인 ELISA 에 의해 측정하였다.
대표적인 Th2 형 사이토킨으로서 인터루킨 4 (IL-4) 및 인터루킨 5 (IL-5) 및 대표적인 Th1 형 사이토킨으로서의 인터루킨 γ(IFN-γ)의 양을 측정하였다.
6) 측정 방법 (ELISA)
IL-4의 양을 하기 언급되는 ELISA에 의해 측정하였다. 일차 항체로서 쥐 항-마우스 IL-4 항체 (Pharmingen, San Diego, CA, 코드번호 18031D, 0.5mg/ml)을 탄산수소 완충액으로 250 배 희석하고, 이를 96-웰 플레이트 (Falcon 3912, Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ) (50ml/웰)에 접종하고 각 웰을 4 ℃ 에서 하룻밤동안 피복시켰다. 이어서 플레이트를 3% BSA 함유하는 PBS(-) 용액 (200ml/웰)으로 블록킹시켰다. 플레이트를 헹구어 건조시킨 후, 플레이트를 사용할 때 까지 -20℃에서 보관하였다. 배양 배지의 상청액을 웰에 첨가하고 (50ml/웰), 플레이트를 실온에서 4 시간 동안 항온배양하였다. 재조합 마우스 IL-4 (Pharmingen, 코드번호 19231W)를 사용하여 눈금곡선을 제작하였다.
플레이트를 헹군 후, 이차 항체로서 비오틴으로 표지된 쥐 항-마우스 IL-4 항체 (Pharmingen, 코드번호 18042D, 0.5mg/ml)를, 0.1% BSA를 함유하는 PBS(-) 용으로 500 배 희석하여, 웰에 부었다 (100ml/웰). 플레이트를 실온에서 항온배양하였다. 플레이트에 결합된 이차 항체를 스트렙토아비딘 알칼리포스파타제 (Kirkegaad ＆ Perry Lab., Gaithersburg, MD, 코드번호 15-30-00) (0.25mg/ml, 10ml/웰)로 검출하였다. 37 ℃에서 1 시간 항온배양하고 플레이트를 헹군 후, p-니트로페닐 디소듐 포스페이트 기질 (Nacalai Tesque) (1mg/ml, 100ml/웰)을 첨가하여 발색시켰다. 415nm 에서의 흡광도를 마이크로플레이트 판독기 (MTP-120 Microplatereader, Corona Electric Co.)로 측정하였다.
IFN-γ의 양의 측정은, 일차 항체로서 쥐 항-마우스 IFN-γ항체 (Pharmingen, San Diego, CA, 코드번호 18181D, 0.5mg/ml) 및 이차 항체로서 비오틴으로 표지된 쥐 항-마우스 IFN-γ항체 (Pharmingen, 코드번호 18112D, 0.5mg/ml)를 이용하여, 상기 언급된 바와 동일한 방법으로 수행하였다. 재조합 마우스 IFN-γ(Pharmingen, 코드번호 19301U)를 사용하여 눈금곡선을 제작하였다.
IL-5의 양의 측정은, 일차 항체로서 쥐 항-마우스 IL-5 항체 (Pharmingen, San Diego, CA, 코드번호 18051D, 0.5mg/ml) 및 이차 항체로서 비오틴으로 표지된 쥐 항-마우스 IL-5 항체 (Pharmingen, 코드번호 18062D, 0.5mg/ml)를 이용하여, 상기 언급된 바와 동일한 방법으로 수행하였다. 재조합 마우스 IL-5 (Pharmingen, 코드번호 19241W)를 사용하여 눈금곡선을 제작하였다. 시험은 3 회 수행되었고, 그의 평균을 계산하였다.
IL-4 에 대한 시험 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
IL-4의 생성에 대한 저해 활성
실시예 번호(약물의 농도 10 μM) IL-4의 잔류량 억제 활성(%)
(ng/ml) (잔류율 %)
1 2.67 31.1 68.9
2 3.81 41.3 58.7
3 1.63 11.7 88.3
4 3.81 39.1 60.9
5 5.98 69.1 30.9
7 5.24 53.8 46.2
8 4.98 53.9 46.1
11 5.84 68.1 21.9
12 3.89 45.4 54.6
15 3.44 40.1 59.9
16 4.75 51.4 48.6
17 5.25 56.9 43.1
18 6.47 70.1 29.9
19 1.73 12.7 87.3
20 3.38 32.1 67.9
21 3.86 28.4 71.6
22 2.22 16.3 83.7
23 2.56 18.8 81.2
26 6.64 68.0 32.0
32 6.78 25.4 74.6
36 5.22 49.6 50.4
42 2.12 7.9 92.1
48 1.89 7.7 96.3
81 1.50 6.1 93.9
88 2.84 10.7 89.3
89 3.00 28.5 71.5
실시예 94
TNCB 에 의해 유도된 마우스 접촉 과민성에 대한 화합물의 활성
[시험 방법]
1) 동물
BALB/c 암컷 마우스 (6 주령)를 Nippon Charles River Co. (Kanagawa)로부터 구입하고 그들을 7일간 미리 먹이를 공급한 후 사용하였다.
2) 감작 및 유도 방법
마우스의 배 털을 자르고 그 위에 아세톤중 7% 2,4,6-트리니트로클로로벤젠 (TNCB) (Tokyo Kasei (Tokyo)) (0.1ml/마우스)를 발라서 감작시킨다 (0 일). 6 일 후 아세톤중 1% TNCB (10ml)을 유도를 위해 왼쪽 귀의 양면에 발랐다.
3) 투여 방법
아세톤중에 용해시키거나 또는 균일하게 현탁시킨 후, 시험 화합물 (10ml)을 각각 왼쪽 귀의 양면에 각각 발랐다. 화합물을 유도 1 시간 전에 1 회 적용하였다. 양성 대조군으로, 부신피질 호르몬 (베타메타손, Wako Chemical Co. (Osaka))이 사용되었다.
4) 귀의 두께의 측정 방법
합텐(TNCB)를 바르기 직전 및 24 시간 후에, 각 마우스의 왼쪽 및 오른쪽 귀의 두께를 다이알 두께 게이지 (Mitutoyo, Tokyo)에 의해서 디에틸 에세트 마취제하에서 측정하였다.
귀의 두께값은 하기 방정식에 의해 계산되었다: (귀의 두께값) = (도포된 왼쪽 귀 두께) - (비도포된 오른쪽 귀 두께)
두께의 저해율을 하기 방정식으로 계산하였다:
두께의 저해율 = (1-[(약물-적용군에 약물 적용 24 시간 후 귀의 두께값) - (약물-적용군에 약물 적용 전의 귀의 두께값)] / [(아세톤-적용군에 아세톤 적용 24 시간 후의 귀의 두께값) - (아세톤-적용군에 약물 적용 전의 귀의 두께값)]×100.
[결과]
결과를 표 3 에 나타내었다.
약물의 적용군에서 유도 24 시간 후 귀 피부의 두께의 저해가 아세톤 기질의 적용군과 비교하여 탁월하다는 것이 관찰되었다.
TNCB에 의해 유도된 마우스 접촉 과민성 반응은 사람의 접촉성 피부염에 대한 전형적인 모델인 것으로 간주된다.
그러므로, 결과는 본 발명의 화합물이 사람의 접촉성 피부염에 대해 치료 및 예방 활성을 가진다는 것을 보여준다.
실시예 번호 약물의 투여량 저해율 (%) 표준 오차 (%)
1 0.4mg/귀 79.0 3.7
20 0.4mg/귀 74.7 8.1
30 0.4mg/귀 37.3 8.6
32 0.4mg/귀 45.1 16.2
42 0.4mg/귀 59.7 7.5
44 0.4mg/귀 71.2 2.4
54 0.4mg/귀 63.1 1.6
58 0.4mg/귀 64.4 10.4
60 0.4mg/귀 85.0 7.6
81 0.4mg/귀 79.0 5.2
88 0.4mg/귀 39.1 10.4
90 0.4mg/귀 80.3 3.2
베타메타손 0.001mg/귀 91.0 2.2
아세톤 기질 0.0 9.8
실시예 95
TNCB에 의해 유도된 마우스 접촉 과민성 반응에 대한 화합물의 활성
[시험 방법]
실시예 79의 화합물에 대한 시험을 실시예 94에서와 동일한 방법으로 수행하였다.
[결과]
결과를 표 4에 나타내었다.
실시예 79의 화합물의 적용군에서 유도 24 시간 후 귀 피부의 두께의 저해가 아세톤 기질의 적용군과 비교하여 탁월하다는 것이 관찰되었다.
TNCB에 의해 유도된 마우스 접촉 과민성 반응은 사람의 접촉성 피부염에 대한 전형적인 모델로 간주된다.
그러므로, 결과는 실시예 79의 화합물이 사람의 접촉성 피부염에 대한 치료 및 예방 활성을 가진다는 것을 보여준다.
실시예 번호 약물의 투여량 저해율 (%) 표준 오차 (%)
79 0.4mg/귀 68.9 2.3
베타메타손 0.001mg/귀 64.4 5.3
아세톤 기질 0.0 4.5
실시예 96
아라키돈산에 의해 유도된 귀 부종 반응에 대한 활성
[시험 방법]
1) 동물
BALB/c 암컷 마우스 (6 주)를 Nippon Charles River Co. (Kanagawa)로부터 구입하고 그들을 7주령까지 미리 먹이를 공급한 후 사용하였다.
2) 투여방법
실시예 44의 화합물을 측량한 후, 이를 아세톤 (Kanto Kagaku Co.)중에 현탁시켰다 (20mg/ml). 현탁액 (10㎕)를 디에틸 에테르로 마취시킨 마우스의 왼쪽 귀의 양면에 각각 발랐다. 대조군으로서, 아세톤(10㎕)을 또 다른 마우스의 왼쪽 귀의 양면에 각각 발랐다.
2) 아라키돈산의 도포
실시예 44의 화합물 또는 아세톤의 도포 2 시간 후, 10% 아라키돈산 (CAYMAN CHEMICAL, Michigan) (10 ㎕)를 왼쪽 귀의 양면에 각각 발랐다.
3) 피부간 반응의 측정
10% 아라키돈산을 도포한 지 1 시간 후, 왼쪽 및 오른쪽 귀 양쪽의 두께를 디에틸 에테르로의 마취하에서 다이알 두께 게이지 (Mitutoyo, Tokyo)에 의해 측정하였다.
귀의 두께값을 하기 방정식으로 계산하였다:
(귀의 두께값) = (도포된 왼쪽 귀의 두께) - (비도포된 오른쪽 귀의 두께).
두께의 저해율을 하기 방정식으로 계산하였다:
두께의 저해율 = (1-[(약물-적용군에 약물 적용 1 시간 후 귀의 두께값) - (약물-적용군에 약물 적용 전의 귀의 두께값)] / [(아세톤-적용군에 아세톤 적용 1 시간 후의 귀의 두께값) - (아세톤-적용군에 약물 적용 전의 귀의 두께값)]×100.
[결과]
결과를 표 5 에 나타내었다.
실시예 44의 화합물의 적용군에서 유도 1 시간 후 귀 피부의 두께의 저해가 아세톤 기질의 적용군과 비교하여 탁월하다는 것이 관찰되었다.
결과는 본 발명의 화합물이 아라키돈산에 의해 유도된 피부 염증을 억제한다는 것을 나타낸다.
이는 염증성 매개체, 즉, 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 히드록시에이코사테트라엔산과 같은 아라키돈산 대사물질이 건선, UV 피부염, 비만세포증 및 피부암과 같은 피부 염증성 질병에 관여하는 것으로 제안된다.
본 발명의 화합물은 아라키돈산 대사물질에 관련된 질병의 치료제로서 유용하다는 것이 제시되었다.
실시예 번호 약물의 투여량 억제율 (%) 표준 오차 (%)
44 0.4mg/귀 94.03 5.97
아세톤 기질 0.00 25.37
참고예 1
6-아미노-2-클로로푸린
30% 암모니아-메탄올 용액중 2,6-디클로로푸린 0.5g (2.7mmol)의 용액을 오토클레이브내에서 100 ℃로 12 시간 동안 가열하였다. 용액을 응축하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.
참고예 2
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린
6-아미노-2-클로로푸린 (295mg) 및 탄산칼륨 (0.55g, 4.0mmol)을 DMF (10ml)중에 현탁시켰다. 여기에 벤질 브로마이드 (0.17ml, 1.4mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 진공에서 응축시킨 후, 잔류물에 염수를 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다 (200mg, 수율 58%). 융점 216-218 ℃
UVλmax(EtOH): 265.7nm
참고예 3
6-아미노-9-벤질-2-메틸티오푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.39mmol) 및 소듐 메틸티올레이트 (270mg, 3.9mmol)을 DMF (10ml)중에 현탁시킨 다음, 혼합물을 10 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (64mg, 수율 61%).
참고예 4
6-아미노-9-벤질-2-에틸티오푸린
수소화나트륨 (300mg, 7.5mmol, 광물유중 60%)을 함유하는 DMF 현탁액 (10ml)에 에탄티올 (2ml, 27mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.39mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 여기에 염수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (90mg, 수율 82%).
참고예 5
6-아미노-9-벤질-2-프로필티오푸린
수소화나트륨 (917mg, 23mmol, 광물유중 60%)을 함유하는 DMF 현탁액 (50ml)에 프로판티올 (5.0ml, 55mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (500mg, 1.9mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 여기에 염수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (505mg, 수율 87%).
참고예 6
6-아미노-9-벤질-2-(이소프로필티오)푸린
수소화나트륨 (300mg, 7.5mmol, 광물유중 60%)을 함유하는 DMF 현탁액 (10ml)에 2-프로판티올 (1.0ml, 11mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (160mg, 0.62mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 여기에 염수를 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (112mg, 수율 61%).
참고예 7
6-아미노-9-벤질-2-부틸티오푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (310mg, 1.2mmol) 및 소듐 부틸티올레이트 (670mg, 6.0mmol)을 DMF (30ml)중에 혼합시킨 다음 혼합물을 100 ℃ 에서 4.5 시간 동안 가열하에 교반시켰다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (194mg, 수율 52%).
참고예 8
6-아미노-9-벤질-2-(이소부틸티오)푸린
수소화나트륨 (300mg, 7.5mmol, 광물유중 60%)을 함유하는 DMF 현탁액 (10ml)에 2-메틸프로판-1-티올 (1ml, 11mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하에 교반하였다. 여기에 염수를 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (76mg, 수율 31%).
참고예 9
6-아미노-9-벤질-2-(sec-부틸티오)푸린
수화나트륨 (300mg, 7.5mmol, 광물유중 60%)을 함유하는 DMF 현탁액 (10ml)에 2-부탄티올 (1ml, 11mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하에 교반하였다. 여기에 염수를 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (85mg, 수율 35%).
참고예 10
6-아미노-9-벤질-2-펜틸티오푸린
수소화나트륨 (277mg, 6.9mmol, 광물유중 60%)을 함유하는 DMF 현탁액 (10ml)에 1-펜탄티올 (2ml, 16mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.39mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하에 교반하였다. 여기에 염수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (102mg, 수율 81%).
참고예 11
6-아미노-9-벤질-2-(3-메틸부틸)티오푸린
수소화나트륨 (300mg, 7.5mmol, 광물유중 60%)을 함유하는 DMF 현탁액 (10ml)에 3-메틸부탄-1-티올 (1ml, 8.0mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 2.5 시간 동안 가열하에 교반하였다. 여기에 염수를 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (120mg, 수율 48%).
참고예 12
6-아미노-9-벤질-2-(2-메틸부틸)티오푸린
수소화나트륨 (300mg, 7.5mmol, 광물유중 60%)을 함유하는 DMF 현탁액 (10ml)에 2-메틸부탄-1-티올 (1ml, 8.0mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 4.5 시간 동안 가열하에 교반하였다. 여기에 염수를 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (80mg, 수율 32%).
참고예 13
6-아미노-9-벤질-2-시클로헥실티오푸린
수소화나트륨 (256mg, 6.4mmol, 광물유중 60%)을 함유하는 DMF 현탁액 (10ml)에 시클로헥산티올 (2ml, 16mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.39mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 여기에 염수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (112mg, 수율 86%).
참고예 14
6-아미노-9-벤질-2-페닐티오푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 및 소듐 티오페놀레이트 (2g, 15mmol)을 DMF (12ml)중에 혼합시킨 다음 혼합물을 100 ℃ 에서 7.5 시간 동안 가열하에 교반시켰다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (228mg, 수율 89%).
참고예 15
6-아미노-9-벤질-2-(p-톨릴티오)푸린
수소화나트륨 (300mg, 7.5mmol, 광물유중 60%)을 함유하는 DMF 현탁액 (10ml)에 p-톨루엔티올 (1.9g, 15mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.39mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하에 교반하였다. 여기에 염수를 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (124mg, 수율 93%).
참고예 16
6-아미노-9-벤질-2-(2-나프틸티오)푸린
수소화나트륨 (800mg, 20mmol, 광물유중 60%)을 함유하는 DMF 현탁액 (20ml)에 2-나프탈렌티올 (3.8g, 24mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 10.5 시간 동안 가열하에 교반하였다. 여기에 염수를 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (244mg, 수율 83%).
참고예 17
6-아미노-9-벤질-2-벤질티오푸린
수소화나트륨 (410mg, 10mmol, 광물유중 60%)을 함유하는 DMF 현탁액 (10ml)에 α-톨루엔티올 (1.7ml, 14mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.39mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 4.5 시간 동안 가열하에 교반하였다. 여기에 염수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (97mg, 수율 73%).
참고예 18
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-메틸티오푸린
6-아미노-9-벤질-2-메틸티오푸린 (100mg, 0.37mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 100ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (10mg, 수율 8%).
참고예 19
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-에틸티오푸린
6-아미노-9-벤질-2-에틸티오푸린 (214mg, 0.75mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 100ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (43mg, 수율 16%).
참고예 20
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-프로필티오푸린
6-아미노-9-벤질-2-프로필티오푸린 (290mg, 0.97mmol) 및 브롬 (0.7ml)을 160ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (58mg, 수율 16%).
참고예 21
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(이소프로필티오)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(이소프로필티오)푸린 (60mg, 0.20mmol) 및 브롬 (0.4ml)을 85ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (20mg, 수율 26%).
참고예 22
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-부틸티오푸린
6-아미노-9-벤질-2-부틸티오푸린 (163mg, 0.52mmol) 및 브롬 (0.6ml)을 180ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (35mg, 수율 17%).
참고예 23
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(이소부틸티오)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(이소부틸티오)푸린 (60mg, 0.19mmol) 및 브롬 (0.4ml)을 85ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (20mg, 수율 27%).
참고예 24
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(sec-부틸티오)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(sec-부틸티오)푸린 (60mg, 0.19mmol) 및 브롬 (0.4ml)을 85ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (53mg, 수율 71%).
참고예 25
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-펜틸티오푸린
6-아미노-9-벤질-2-펜틸티오푸린 (260mg, 0.79mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 100ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (49mg, 수율 15%).
참고예 26
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(3-메틸부틸)티오푸린
6-아미노-9-벤질-2-(3-메틸부틸)티오푸린 (260mg, 0.79mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 100ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (49mg, 수율 15%).
참고예 27
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2-메틸부틸)티오푸린
6-아미노-9-벤질-2-(2-메틸부틸)티오푸린 (60mg, 0.18mmol) 및 브롬 (0.4ml)을 90ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (39mg, 수율 53%).
참고예 28
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-시클로헥실티오푸린
6-아미노-9-벤질-2-시클로헥실티오푸린 (178mg, 0.52mmol) 및 브롬 (0.4ml)을 90ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (86mg, 수율 40%).
참고예 29
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-페닐티오푸린
6-아미노-9-벤질-2-페닐티오푸린 (95mg, 0.28mmol) 및 브롬 (0.4ml)을 150ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (25mg, 수율 22%).
참고예 30
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(p-톨릴티오)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(p-톨릴티오)푸린 (86mg, 0.37mmol) 및 브롬 (0.4ml)을 120ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (25mg, 수율 19%).
참고예 31
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2-나프틸티오)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(2-나프틸티오)푸린 (221mg, 0.58mmol) 및 브롬 (0.4ml)을 160ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 5.5 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (118mg, 수율 44%).
참고예 32
6-아미노-9-벤질-2-벤질티오-8-브로모푸린
6-아미노-9-벤질-2-벤질티오푸린 (176mg, 0.51mmol) 및 브롬 (1ml)을 160ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0.5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (19mg, 수율 9%).
참고예 33
6-아미노-9-벤질-2-메톡시푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 및 소듐 메틸레이트 (208g, 3.85mmol)를 메탄올 (20ml)중에 용해시키고 용액을 30 시간 동안 교반하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (151mg, 수율 77%).
참고예 34
6-아미노-9-벤질-2-에톡시푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 및 소듐 에틸레이트 (262mg, 3.85mmol)를 에탄올 (20ml)중에 용해시키고 용액을 20 시간 동안 교반하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (151mg, 수율 73%).
참고예 35
6-아미노-9-벤질-2-프로폭시푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 및 소듐 프로필레이트 (316mg, 3.85mmol)를 1-프로판올 (20ml)중에 용해시키고 용액을 3 시간 동안 교반하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (162mg, 수율 74%).
참고예 36
6-아미노-9-벤질-2-부톡시푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 및 소듐 부틸레이트 (370mg, 3.85mmol)를 1-부탄올 (20ml)중에 용해시키고 용액을 2 시간 동안 교반하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (131mg, 수율 54%).
참고예 37
6-아미노-9-벤질-2-펜톡시푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (150mg, 0.58mmol) 및 소듐 펜틸레이트 (318mg, 2.89mmol)를 1-펜탄올 (50ml)중에 용해시키고 용액을 5 시간 동안 130 ℃로 가열하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (103mg, 수율 57%).
참고예 38
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-메톡시푸린
6-아미노-9-벤질-2-메톡시푸린 (118mg, 0.46mmol) 및 브롬 (0.5ml)를 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (90mg, 수율 58%).
참고예 39
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-에톡시푸린
6-아미노-9-벤질-2-에톡시푸린 (143mg, 0.53mmol) 및 브롬 (0.5ml)를 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (42mg, 수율 23%).
참고예 40
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-프로폭시푸린
6-아미노-9-벤질-2-에톡시푸린 (134mg, 0.473mmol) 및 브롬 (0.5ml)를 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (55mg, 수율 32%).
참고예 41
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-부톡시푸린
6-아미노-9-벤질-2-부톡시푸린 (120mg, 0.404mmol) 및 브롬 (0.5ml)를 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (97mg, 수율 64%).
참고예 42
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-펜톡시푸린
6-아미노-9-벤질-2-펜톡시푸린 (95mg, 0.305mmol) 및 브롬 (0.5ml)를 100ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (78mg, 수율 82%).
참고예 43
2,6-디아미노-9-벤질푸린
2,6-디아미노푸린 (5.00g, 33.3mmol) 및 탄산칼륨 (6.91g, 50.0mmol)을 DMF (250ml)중에 현탁시켰다. 여기에 벤질 브로마이드 (8.55g, 50mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 응축시킨 후, 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 여액중의 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (1.56g, 수율 19%).
참고예 44
6-아미노-9-벤질-2-메틸아미노푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 및 40% 메틸아민/메탄올 용액 (50ml)을 오토클레이브내에서 120 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 5N 수성 수산화나트륨을 첨가하고 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 여액중의 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (163mg, 수율 83%).
참고예 45
6-아미노-9-벤질-2-에틸아미노푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 및 수성 에틸아민 (50ml)을 오토클레이브내에서 120 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 5N 수성 수산화나트륨을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 여액중의 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (147mg, 수율 71%).
참고예 46
6-아미노-9-벤질-2-프로필아미노푸린
메탄올 (50ml)중 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.385mmol) 및 프로필아민 (228mg, 3.85mmol)을 오토클레이브내에서 120 ℃로 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 응축시키고, 잔류물에 5N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (99mg, 수율 91%).
참고예 47
6-아미노-9-벤질-2-부틸아미노푸린
메탄올 (50ml)중 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.385mmol) 및 부틸아민 (282mg, 3.85mmol)을 오토클레이브내에서 120 ℃로 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 5N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (113mg, 수율 99%).
참고예 48
6-아미노-9-벤질-2-펜틸아미노푸린
1-부탄올 (10ml)중에 현탁된 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.385mmol) 및 펜틸아민 (336mg, 3.85mmol)을 오토클레이브내에서 100 ℃로 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (83mg, 수율 70%).
참고예 49
6-아미노-9-벤질-2-(이소프로필아미노)푸린
1-부탄올 (10ml)중에 현탁된 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.385mmol) 및 이소프로필아민 (228mg, 3.85mmol)을 오토클레이브내에서 100 ℃로 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (89mg, 수율 82%).
참고예 50
6-아미노-9-벤질-2-(이소부틸아미노)푸린
1-부탄올 (10ml)중에 현탁된 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.385mmol) 및 이소부틸아민 (288mg, 3.85mmol)을 오토클레이브내에서 100 ℃로 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (89mg, 수율 78%).
참고예 51
6-아미노-9-벤질-2-(sec-부틸아미노)푸린
1-부탄올 (10ml)중에 현탁된 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.385mmol) 및 sec-부틸아민 (282mg, 3.85mmol)을 오토클레이브내에서 100 ℃로 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (71mg, 수율 62.8%).
참고예 52
6-아미노-9-벤질-2-(2,2-디메틸프로필)아미노푸린
1-부탄올 (10ml)중에 현탁된 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.385mmol) 및 neo-펜틸아민 (336mg, 3.85mmol)을 오토클레이브내에서 100 ℃로 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (88mg, 수율 74%).
참고예 53
6-아미노-9-벤질-2-벤질아미노푸린
1-부탄올 (10ml)중에 현탁된 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 및 벤질아민 (825mg, 7.70mmol)을 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 5N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (171mg, 수율 67%).
참고예 54
6-아미노-9-벤질-2-시클로헥실아미노푸린
1-부탄올 (10ml)중에 현탁된 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 및 시클로헥실아민 (764mg, 7.70mmol)을 60 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 5N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (115mg, 수율 46%).
참고예 55
6-아미노-2-아닐리노-9-벤질푸린
1-부탄올 (10ml)중의 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.385mmol) 및 아닐린 (359mg, 3.85mmol)을 20 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 5N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (108mg, 수율 89%).
참고예 56
6-아미노-9-벤질-2-디메틸아미노푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.385mmol) 및 수성 디메틸아민 (30ml)을 오토클레이브내에서 120 ℃로 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 5N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (90mg, 수율 87%).
참고예 57
6-아미노-9-벤질-(N-벤질메틸아미노)푸린
1-부탄올 (30ml)중 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.385mmol) 및 N-메틸벤질아민 (467mg, 3.85mmol)을 10 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 응축시켰다. 잔류물에 5N 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (97mg, 수율 73%).
참고예 58
2,6-디아미노-9-벤질-8-브로모푸린
2,6-디아미노-9-벤질푸린 (1.00g, 4.16mmol) 및 브롬 (10ml)을 100ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (0.62g, 수율 47%).
참고예 59
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-메틸아미노푸린
6-아미노-9-벤질-2-메틸아미노푸린 (75mg, 0.30mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (73mg, 수율 74%).
참고예 60
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-에틸아미노푸린
6-아미노-9-벤질-2-에틸아미노푸린 (75mg, 0.28mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (63mg, 수율 65%).
참고예 61
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-프로필아미노푸린
6-아미노-9-벤질-2-프로필아미노푸린 (87mg, 0.31mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (95mg, 수율 85%).
참고예 62
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-부틸아미노푸린
6-아미노-9-벤질-2-부틸아미노푸린 (101mg, 0.34mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (116mg, 수율 91%).
참고예 63
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-펜틸아미노푸린
6-아미노-9-벤질-2-펜틸아미노푸린 (70mg, 0.23mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (80mg, 수율 91%).
참고예 64
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(이소프로필아미노)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(이소프로필아미노)푸린 (71mg, 0.25mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (73mg, 수율 81%).
참고예 65
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(이소부틸아미노)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(이소부틸아미노)푸린 (75mg, 0.25mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (62mg, 수율 65%).
참고예 66
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(sec-부틸아미노)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(sec-부틸아미노)푸린 (58mg, 0.20mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (57mg, 수율 78%).
참고예 67
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2,2-디메틸프로필)아미노푸린
6-아미노-9-벤질-2-(2,2-디메틸프로필)아미노푸린 (69mg, 0.22mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (75mg, 수율 87%).
참고예 68
6-아미노-9-벤질-2-(N-벤질아미노)-8-브로모푸린
6-아미노-9-벤질-2-(N-벤질아미노)푸린 (60mg, 0.18mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (37mg, 수율 50%).
참고예 69
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-시클로헥실아미노푸린
6-아미노-9-벤질-2-시클로헥실아미노푸린 (100mg, 0.31mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (105mg, 수율 84%).
참고예 70
6-아미노-2-아닐리노-9-벤질-8-브로모푸린
6-아미노-2-아닐리노-9-벤질푸린 (87mg, 0.31mmol)을 메틸렌 클로라이드(50ml) 및 아세트산(10ml)의 혼합액중에 용해시켰다. 상기 용액에 아세트산나트륨 (105mg, 1.28mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (93mg, 수율 92%).
참고예 71
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-디메틸아미노푸린
6-아미노-9-벤질-2-디메틸아미노푸린 (66mg, 0.25mmol)을 메틸렌 클로라이드(50ml) 및 아세트산(10ml)의 혼합액중에 용해시켰다. 상기 용액에 아세트산나트륨 (202mg, 2.46mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (68mg, 수율 80%).
참고예 72
6-아미노-9-벤질-2-(N-벤질메틸아미노)-8-브로모푸린
6-아미노-9-벤질-2-(N-벤질메틸아미노)푸린 (77mg, 0.22mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 50ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (91mg, 수율 96%).
참고예 73
5-아미노-1-벤질-4-시아노-2-히드록시이미다졸
벤질이소시아네이트 (25g, 188mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (23.5ml, 130mmol)을 테트라히드로푸란중에 현탁된 아미노말로노니트릴 p-톨루엔술포네이트 (45g, 178mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음 용매를 진공 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 용액을 세척하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거하였다. 잔류물에 테트라히드로푸란 및 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 20 분간 교반하고, 15% 수성 황화수소칼륨으로 중화시켰다. 생성된 결정을 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (41g, 106%). 조생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
참고예 74
1-아미노-9-벤질-8-히드록시-2-메르캅트푸린
참고예 73의 조 5-아미노-1-벤질-4-시아노-2-히드록시이미다졸 (31.3g, 146mmol)을 테트라히드로푸란중에 현탁시키고, 현탁액에 벤조일이소티오시아네이트 (41ml, 305mmol)을 적가하였다. 하룻밤 교반한 후, 용매를 진공 제거하고 잔류물에 에테르를 첨가하였다. 결정을 여과하고 테트라히드로푸란과 2N 수성 수산화나트륨의 혼합액중에 용해시켰다. 용액을 50 시간 동안 환류한 다음, 10% 수성 황화수소칼륨으로 중화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 표제 화합물과 6-아미노-7-벤질-8-히드록시-2-메르캅트푸린의 혼합물 (27.8g)을 수득하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물만을 수득하였다.
참고예 75
6-아미노-9-벤질-2,8-디메톡시푸린
10ml의 메탄올중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-메톡시푸린 (125mg, 0.374mmol)에 10N 수성 수산화나트륨 (50ml)을 첨가하고 용액을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (83mg, 수율 78%).
참고예 76
6-아미노-9-벤질-2-에톡시-8-메톡시푸린
5ml의 메탄올중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-에톡시푸린 (35mg, 0.101mmol)에 10N 수성 수산화나트륨 (50ml)을 첨가하고 용액을 2 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (22mg, 수율 73%).
참고예 77
6-아미노-9-벤질-8-메톡시-2-프로폭시푸린
10ml의 메탄올중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-프로폭시푸린 (123mg, 0.339mmol)에 10N 수성 수산화나트륨 (50ml)을 첨가하고 용액을 2 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (99mg, 수율 93%).
참고예 78
6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에틸)아미노푸린
2ml의 부탄올중 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.385mmol) 및 2-메톡시에틸아민을 오토클레이브내에서 9 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고 잔류물을 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (83mg, 수율 72%).
참고예 79
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2-메톡시에틸아미노)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에틸)아미노푸린 (70mg, 0.24mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 메틸렌 클로라이드 (50ml)중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (71mg, 수율 80%).
참고예 80
6-아미노-9-벤질-8-메톡시-2-(2-메톡시에틸)아미노푸린
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2-메톡시에틸)아미노푸린 (68mg, 0.18mmol)을 메탄올 (30ml)중 28% 메톡시화나트륨중에 용해시키고, 용액을 4 시간 동안 교반하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (26mg, 수율 44%).
참고예 81
6-아미노-9-벤질-8-메톡시-2-(2-에톡시에톡시)푸린
6-아미노-9-벤질-2-클로로푸란 (500mg, 1.93mmol)을 2-에톡시에탄올중 40ml 의 2-에톡시에톡시화나트륨중에 용해시키고, 용액을 6 시간 동안 100 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (410mg, 수율 68%).
참고예 82
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2-에톡시에톡시)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에톡시)푸린 (300mg, 0.96mmol) 및 브롬 (2.0ml)을 메틸렌 클로라이드 (50ml)중 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (256mg, 수율 68%).
참고예 83
6-아미노-9-벤질-2-(2-에톡시에톡시)-8-메톡시푸린
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2-에톡시에톡시)푸린 (206mg, 0.18mmol)을 메탄올 (20ml)중 1N 수산화나트륨중에 용해시키고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 용액을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (123mg, 수율 68%).
참고예 84
6-아미노-2-클로로-9-(4-플루오로벤질)푸린
6-아미노-2-클로로푸린 (5.02g) 및 탄산칼륨 (5g, 36mmol)을 DMF (200ml)중에 현탁시키고, 여기에 4-플루오로벤질 클로라이드 (5ml, 42mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (162g).
참고예 85
6-아미노-9-(4-플루오로벤질)-2-(2-메톡시에톡시)푸린
6-아미노-9-(4-플루오로벤질)푸린 (100mg, 0.36mmol)을 2-메톡시에탄올중 30ml의 2-메톡시에톡시화나트륨중에 용해시키고, 용액을 3 시간 동안 20 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (109mg, 수율 95%).
참고예 86
6-아미노-8-브로모-9-(플루오로벤질)-2-(2-메톡시에톡시)푸린
6-아미노-9-(4-플루오로벤질)-2-(2-메톡시에톡시)푸린 (mg, 0.96mmol) 및 브롬 (1.0ml)을 메틸렌 클로라이드 (20ml)중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (79mg, 수율 69%).
참고예 87
6-아미노-9-(4-플루오로벤질)-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)푸린
6-아미노-8-브로모-9-(4-플루오로벤질)-2-(2-메톡시에틸)푸린 (70mg, 0.18mmol)을 메탄올 (20ml)중 1N 수산화나트륨중에 용해시키고, 용액을 2 시간 동안 교반하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (57mg, 수율 93%).
참고예 88
5-아미노-4-시아노-1-(4-플루오로벤질)-2-히드록시이미다졸
4-플루오로벤질이소시아네이트 (1.37g, 10mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.29g, 10mmol)을 테트라히드로푸란 (50ml)중에 현탁된 아미노말로노니트릴 p-톨루엔술포네이트 (2.53g, 10mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 교반한 다음 용매를 진공 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 용액을 세척하고, 유기층을 1N 수성 수산화나트륨으로 추출하였다. 추출물을 10% 수성 황화수소칼륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.93g, 수율 89%).
참고예 89
6-아미노-9-(4-플루오로벤질)-8-히드록시-2-티오푸린
5-아미노-4-시아노-1-(4-플루오로벤질)-2-히드록시이미다졸 (1.90g, 8.79mmol)을 테트라히드로푸란 (50ml)중에 현탁시키고 현탁액에 벤조일이소티오시아네이트 (2.87g, 17.6mmol)를 적가하였다. 실온에서 8 시간 교반한 후, 용매를 진공 제거하고 잔류물에 에테르를 첨가하였다. 결정을 여과하고 테트라히드로푸란과 1N 수성 수산화나트륨의 혼합액중에서 40 시간 동안 환류시키고 10% 수성 황화수소칼륨으로 중화시켰다. 결정을 여과시켜 수합하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.22g, 수율: 48%).
참고예 90
6-아미노-9-벤질-2,8-디히드록시푸린
진한 염산 (15ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-메톡시푸린 (75mg, 0.224mmol)을 5 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 결정을 여과하여 물로 세척하고 실리카겔 크로마토그래피 (0.2% 암모니아수-5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (12mg, 수율 21%).
참고예 91
2,6-디아미노-9-벤질-8-푸리놀
진한 염산 (20ml)중 2,6-디아미노-9-벤질-8-브로모푸린 (400mg, 1.25mmol)을 5 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 28% 암모니아수로 염기성화시키고, 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (138mg, 수율 43%).
참고예 92
6-아미노-9-벤질-2-(2-아미노에틸)티오푸린
수소화나트륨 (300mg, 7.5mmol, 광물유중 60%)에 DMF (10ml), 2-아미노에탄티올 (620mg, 8mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 첨가한 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (10% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (126mg, 수율 54%).
참고예 93
6-아미노-9-벤질-2-(2-디메틸아미노에틸)티오푸린
수소화나트륨 (600mg, 15mmol, 광물유중 60%)에 DMF (10ml), 2-디메틸아미노에탄티올 (1.3g, 9.2mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.39mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 첨가한 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (10% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (24mg, 수율 21%).
참고예 94
3-(6-아미노-9-벤질-2-푸리닐)티오프로피온산
수소화나트륨 (300mg, 7.5mmol, 광물유중 60%)에 DMF (10ml), 3-메르캅토프로피온산 (1ml, 11mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 첨가한 후, 반응 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (4% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (120mg, 수율47%).
참고예 95
2-(2-아세틸아미노에틸)티오-6-아미노-9-벤질푸린
2ml의 디클로로메탄중에 현탁된 6-아미노-9-벤질-2-(2-아미노에틸)티오푸린 (50mg, 0.17mmol)에 트리에틸아민 (30ml, 0.2mmol)을 첨가한 다음 아세트산 무수물 (20ml, 0.2mmol)을 빙냉하에 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 여기에 포화 염수를 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (34mg, 수율 66%).
참고예 96
메틸-3-(6-아미노-9-벤질-2-푸리닐)티오프로피오네이트
10ml의 클로로포름중에 현탁된 3-(6-아미노-9-벤질-2-푸리닐)티오프로피온산 (100mg, 0.30mmol)에 티오닐클로라이드 (0.14ml, 2mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 가열하에 환류시킨 후, 메탄올을 혼합물에 빙냉하에 적가하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (70mg, 수율 68%).
참고예 97
N-메틸-(6-아미노-9-벤질-2-푸리닐)티오아세트아미드
수소화나트륨 (320mg, 8mmol, 광물유중 60%)를 헥산으로 세척하였다. 여기에 DMF (10ml), 2-메르캅토-N-메틸아세트아미드 (1ml) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (158mg, 수율 60%).
참고예 98
3-(6-아미노-9-벤질-2-푸리닐)티오-1-프로판올
수소화나트륨 (600mg, 15mmol, 광물유중 60%)에 DMF (10ml), 3-메르캅토-1-프로판올 (1ml, 12mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (30mg, 수율 12%).
참고예 99
3-(6-아미노-9-벤질-2-푸리닐)티오-1-프로판티올
수소화나트륨 (600mg, 15mmol, 광물유중 60%)에 DMF (10ml), 1,3-프로판디티올 (1ml, 10mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (200mg, 0.77mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (135mg, 수율 53%).
참고예 100
6-아미노-9-벤질-2-(2-페닐에틸)티오푸린
수소화나트륨 (300mg, 7.5mmol, 광물유중 60%)에 DMF (10ml), 2-페닐에탄티올 (1ml, 7mmol) 및 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (100mg, 0.39mmol) 순서로 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (51mg, 수율 37%).
참고예 101
6-아미노-9-벤질-2-(2-히드록시에톡시)푸린
5ml의 에틸렌 글리콜중 나트륨 (74mg, 3.2mmol)에 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (157mg, 0.58mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (121mg, 수율 70%).
참고예 102
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2-히드록시에톡시)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에톡시)푸린 (100mg, 0.36mmol) 및 브롬 (0.25mmol)을 메틸렌클로라이드 (100ml)중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (55mg, 수율 43%).
참고예 103
6-아미노-9-벤질-2-(2-히드록시에톡시)-8-메톡시푸린
메탄올 (50ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2-메톡시에톡시)푸린 (130mg, 0.36mmol)을 28% 메톡시화나트륨/메탄올 (3ml)중에 용해시키고 용액을 10 시간 동안 교반하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고, 잔류물에 포화 염수를 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 이어서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (78mg, 수율 69%).
참고예 104
6-아미노-9-벤질-2-(3-히드록시프로폭시)푸린
3ml의 1,3-프로판디올중 나트륨 (80mg, 3.5mmol)에 6-아미노-9-벤질-2-클로로포름 (235mg, 0.90mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (137mg, 수율 51%).
참고예 105
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(3-히드록시프로폭시)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(3-히드록시프로폭시)푸린 (210mg, 0.7mmol) 및 브롬 (0.5ml)을 메틸렌 염화클로라이드 (200ml)중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (143mg, 수율 54%).
참고예 106
6-아미노-9-벤질-2-(3-히드록시프로폭시)-8-메톡시푸린
메탄올 (50ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(3-히드록시프로폭시)푸린 (140mg, 0.37mmol)을 28% 메톡시화나트륨/메탄올 (3ml)중에 용해시키고 용액을 10 시간 동안 교반하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고, 잔류물에 포화 염수를 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (88mg, 수율 72%).
참고예 107
6-아미노-9-벤질-2-(3-에톡시프로폭시)푸린
5ml의 3-에톡시프로판올중 나트륨 (150mg, 6.5mmol)에 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (500mg, 1.93mmol) 및 DMF (10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (481mg, 수율 76%).
참고예 108
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(3-에톡시프로폭시)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(3-메톡시프로폭시)푸린 (354mg, 1.08mmol) 및 브롬 (1.0ml)을 메틸렌 클로라이드 (50ml)중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (289mg, 수율 66%).
참고예 109
6-아미노-9-벤질-2-(3-에톡시프로폭시)-8-메톡시푸린
20ml의 메탄올중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(3-에톡시프로폭시)푸린 (250mg, 0.36mmol)에 1N 수성 수산화나트륨 (80ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하에 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (187mg, 수율 85%).
참고예 110
6-아미노-9-벤질-2-(4-히드록시부톡시)푸린
5ml의 1,5-부탄디올중 나트륨 (150mg, 6.5mmol)에 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (500mg, 1.93mmol) 및 DMF (10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (336mg, 수율 56%).
참고예 111
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(4-히드록시부톡시)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(4-히드록시부톡시)푸린 (200mg, 0.638mmol) 및 브롬 (1.0ml)을 메틸렌 클로라이드 (50ml)중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (213mg, 수율 85%).
참고예 112
6-아미노-9-벤질-2-(4-히드록시부톡시)-8-메톡시푸린
10ml의 메탄올중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(4-히드록시부톡시)푸린 (185mg, 0.472mmol)에 1N 수성 수산화나트륨 (40ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하에 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (123mg, 수율 68%).
참고예 113
6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에톡시)푸린
50ml의 2-메톡시에탄올중 나트륨 (66mg, 2.9mmol)에 6-아미노-9-벤질-2-클로로푸린 (150mg, 0.58mmol) 및 DMF (10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 130 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (123mg, 수율 71%).
참고예 114
6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2-메톡시에톡시)푸린
6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에톡시)푸린 (93mg, 0.31mmol) 및 브롬 (1ml)을 메틸렌 클로라이드 (100ml)중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 티오술페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (75mg, 수율 64%).
참고예 115
6-아미노-9-벤질-8-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)푸린
메탄올 (50ml)중 6-아미노-9-벤질-8-브로모-2-(2-메톡시에톡시)푸린 (69mg, 0.18mmol)을 28% 메톡시화나트륨/메탄올 (1ml)중에 용해시키고 혼합물을 5 시간 동안 교반하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (26mg, 수율 43%).
본 발명에 따라서, 활성제로서 본 발명의 화합물을 함유하는 인터페론 유도제가 제공된다. 본 발명의 인터페론 유도제는 인터페론의 생합성에 대한 유도 및 활성화 활성을 가지므로, 항균성, 세포 성장의 억제 활성, 면역 조절 등과 같은 인터페론의 생물학적 활성을 토대로 하는 치료제, 즉 바이러스 감염된 질환 (예를 들어, C 형 간염, B 형 간염)에 대한 치료제, 항암제 및 면역원성 질환의 치료제로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식(I)의 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식중, X 는 황원자, 산소원자, -NR3- (식중, R3은 수소원자, 알킬기 또는 치환된 알킬이고, 또는 질소원자를 통해 R1과 함께 복소환 고리 또는 치환된 복소환 고리를 형성할 수 있다)이고,
    R1은 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 복소환기 또는 치환된 복소환기이고, 및
    R2는 수소원자, 또는 벤젠고리상에서의 하나 이상의 치환체이고, 상기 치환체는 동일하거나 상이하며, 히드록시기, 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환된 저급 알콕시기, 저급 알카노일기, 치환된 저급 알카노일기, 아로일기, 치환된 아로일기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 치환된 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디(저급 알킬)아미노기, 카르바모일기, 저급 알킬카르바모일기, 디(저급 알킬)카르바모일기, 할로겐원자, 니트로기 또는 시아노기이다].
  2. 화학식(II)의 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    [식중, X1는 황원자, 산소원자, -NR3a- (식중, R3a은 수소원자, C1-6알킬기, 또는 치환된 C1-6알킬이고, 또는 질소원자를 통해 R1a과 함께 복소환 고리 또는 치환된 복소환 고리를 형성할 수 있다)이고,
    R1a은 C1-6알킬기, 치환된 C1-6알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 복소환기 또는 치환된 복소환기이고, 및
    R2a는 수소원자, 또는 벤젠고리상에서의 하나 이상의 치환체이고, 상기 치환체는 동일하거나 상이하며, 할로겐원자, C1-6알콕시기, 니트로기 또는 히드록시기이다].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 또는 X1이 황원자인 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 또는 X1이 산소원자인 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 또는 X1이 -NH-인 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 또는 X1이 -NR3a- (R3또는 R3a은 C1-6알킬기 또는 치환된 C1-6알킬기를 의미한다)인 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3또는 R3a가 R1또는 R1a과 함께 질소원자를 통해 복소환 고리 또는 치환된 복소환 고리를 형성하는 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1a가 C1-6알킬기 또는 치환된 C1-6알킬기를 의미하는 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1a가 C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알콕시카르보닐, 히드록시, 할로겐원자, 시아노, 아미노, 시클로헥실, 트리플루오로메틸, 피리딜, 페닐, 메톡시페닐, 히드록시페닐, 할로페닐 또는 티에닐로 치환된 C1-6알킬기를 의미하는 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1a가 C1-6치환된 알킬기를 의미하고, 상기 치환체가 히드록시인 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1a가 C1-6치환된 알킬기를 의미하고, 상기 치환체가 할로겐 또는 C1-6알킬기인 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1a가 C1-6치환된 알킬기를 의미하고, 상기 치환체가 페닐 또는 치환된 페닐인 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1a가 C1-6알킬기를 의미하는 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1a가 C3-6시클로알킬기를 의미하는 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항의 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 인터페론 유도제.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 항균제.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 항암제.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 면역원성 질환의 치료제.
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Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
SE9903544D0 (sv) * 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) * 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) * 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
SE0003828D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2006216669A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
SE0101322D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN1250548C (zh) * 2001-04-17 2006-04-12 大日本住友制药株式会社 新的腺嘌呤衍生物
SE0102716D0 (sv) * 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
JP2005513021A (ja) * 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
US7321033B2 (en) 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
EP1456209B1 (en) * 2001-12-18 2007-02-28 Cv Therapeutics, Inc. A2a adenosine receptor antagonists
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
EP1478327B1 (en) * 2002-02-22 2015-04-29 Meda AB Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
GB0215293D0 (en) * 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
ATE488246T1 (de) 2002-08-15 2010-12-15 3M Innovative Properties Co Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort
GB0221829D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0221828D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
BR0314761A (pt) * 2002-09-27 2005-07-26 Sumitomo Pharma Composto de adenina e seu uso
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
EP1592302A4 (en) * 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
JP2006519020A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
JP4891066B2 (ja) * 2003-03-13 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚の質を改善する方法
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
CA2521682A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
CA2534042A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
CA2534313C (en) * 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
JP2007502293A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物
WO2005018574A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
WO2005020912A2 (en) 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1658076B1 (en) 2003-08-27 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CN1845736A (zh) * 2003-09-02 2006-10-11 3M创新有限公司 治疗粘膜相关病症的方法
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
BRPI0414045A (pt) 2003-09-05 2006-10-24 Anadys Pharmaceuticals Inc administração de ligantes de tlr7 e pró-medicamentos dos mesmos para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c
AR046046A1 (es) 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
WO2005041891A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
BRPI0416936A (pt) 2003-11-25 2007-01-16 3M Innovative Properties Co sistemas de anel de imidazo substituìdos e métodos
EP1689361A4 (en) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
GB0328243D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
EP1706403B9 (en) * 2003-12-22 2012-07-25 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
EP1699788A2 (en) 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
AU2005228150A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
EP1728793B1 (en) 2004-03-26 2016-02-03 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 9-substituted 8-oxoadenine compound
WO2005092892A1 (ja) * 2004-03-26 2005-10-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ８−オキソアデニン化合物
US7217702B2 (en) * 2004-04-02 2007-05-15 Adenosine Therapeutics, Llc Selective antagonists of A2A adenosine receptors
EP1735010A4 (en) * 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
DK1765310T3 (en) 2004-05-28 2016-01-11 Oryxe MIXING for transdermal delivery of LAV AND HØJMOLEKYLVÆGTFORBINDELSER
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006023381A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Taigen Biotechnology Pyrimidinone compounds
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
US7560544B2 (en) 2004-12-17 2009-07-14 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3,5-Disubsitituted and 3,5,7-trisubstituted-3H-oxazolo and 3H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and prodrugs thereof
SI1841765T1 (sl) * 2004-12-21 2009-08-31 Gilead Sciences Inc Imidazo(4,5-c)piridinska spojina in postopek za antivirusno zdravljenje
PT1830876E (pt) 2004-12-30 2015-07-13 Meda Ab Utilização de imiquimod para o tratamento de metástases cutâneas derivadas de um tumor cancerígeno da mama
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
EP1846405A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2006117670A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c
ES2577514T3 (es) * 2005-08-22 2016-07-15 The Regents Of The University Of California Antagonistas de TLR
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1939198A4 (en) * 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JPWO2007034882A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
JPWO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
US20090118263A1 (en) * 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
EP1939200A4 (en) * 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SG152296A1 (en) 2005-11-21 2009-05-29 Anadys Pharmaceuticals Inc Novel process for the preparation of 5-amino-3h-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2- one
WO2007060918A1 (ja) 2005-11-24 2007-05-31 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なメモリーｃｔｌ誘導増強剤
WO2007100634A2 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
EP2029597A4 (en) * 2006-05-31 2011-11-23 Univ California purine analogs
JP5345527B2 (ja) 2006-06-22 2013-11-20 アナディス ファーマシューティカルズ インク プロドラッグである５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
US8138172B2 (en) 2006-07-05 2012-03-20 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7
MX2009000235A (es) * 2006-07-07 2009-01-23 Gilead Sciences Inc Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo.
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
EP2040712B1 (en) 2006-07-18 2011-03-02 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Carbonate and carbamate prodrugs of thiazolo [4,5-d] pyrimidines
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
CA2677733A1 (en) 2007-02-07 2008-09-25 The Regents Of The University Of California Conjugates of synthetic tlr agonists and uses therefor
ES2457316T3 (es) * 2007-03-19 2014-04-25 Astrazeneca Ab Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7)
ES2373616T3 (es) * 2007-03-19 2012-02-07 Astrazeneca Ab Compuestos de 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor de tipo toll (tlr7).
US8044056B2 (en) * 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
JP5400763B2 (ja) 2007-05-08 2014-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類
EA024359B1 (ru) 2007-06-29 2016-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
WO2009034386A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Astrazeneca Ab Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
US20110054168A1 (en) * 2008-01-17 2011-03-03 Ayumu Kurimoto Method for preparing adenine compound
KR20100125245A (ko) 2008-01-17 2010-11-30 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 아데닌 화합물의 제조 방법
KR20100137449A (ko) * 2008-02-07 2010-12-30 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ｔｌｒ７ 활성화제를 사용한 방광 질환의 치료
AU2009333559B2 (en) 2008-12-09 2015-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
CN102439011B (zh) 2009-02-11 2016-05-04 加利福尼亚大学校务委员会 Toll样受体调节剂和疾病的治疗
US9132130B2 (en) * 2009-04-28 2015-09-15 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Purine derivative and antitumor agent using same
SG175796A1 (en) 2009-05-21 2011-12-29 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases
GB0908772D0 (en) * 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
JP6297776B2 (ja) * 2009-05-27 2018-03-20 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． 免疫調節薬−高分子化合物
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
US20110110965A1 (en) 2009-08-26 2011-05-12 Selecta Biosciences, Inc. Compositions that induce t cell help
EP2491035B1 (en) * 2009-10-22 2017-08-30 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
US20110150836A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
US9050319B2 (en) 2010-04-30 2015-06-09 Telormedix, Sa Phospholipid drug analogs
EP2563404B1 (en) 2010-04-30 2016-09-21 Urogen Pharma Ltd. Phospholipid drug analogs
EP2575876B1 (en) 2010-05-26 2017-12-06 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
IT1401281B1 (it) 2010-08-05 2013-07-18 Univ Firenze Preparazione di coniugati fra derivati dell'adenina e proteine allergeniche e loro uso in immunoterapia specifica per il trattamento delle malattie allergiche.
US20120083473A1 (en) 2010-09-21 2012-04-05 Johanna Holldack Treatment of conditions by toll-like receptor modulators
WO2012061717A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
WO2012080730A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Astrazeneca Ab Purine derivatives
AR085633A1 (es) * 2011-03-08 2013-10-16 Baylor Res Inst Coadyuvantes basados en anticuerpos que son dirigidos directamente a las celulas presentadoras en antigenos
BR122017025423B1 (pt) 2011-04-08 2021-05-11 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende
US8916575B2 (en) 2011-05-18 2014-12-23 Janssen R&D Ireland Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
US9475804B2 (en) 2011-06-03 2016-10-25 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
MX355623B (es) 2011-06-03 2018-04-25 3M Innovative Properties Co Hidrazino-1h-imidazoquinolin-4-aminas y conjugados elaborados a partir de las mismas.
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
MX2014001142A (es) 2011-07-29 2014-02-27 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sinteticos que generan respuestas inmunitarias humorales y de linfocitos t citotoxicos (ctl).
BR122019020718B1 (pt) 2011-11-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados purínicos para o tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende
EP2812331B1 (en) 2012-02-08 2019-01-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
MY178053A (en) 2012-05-18 2020-09-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Carboxylic acid compounds
NZ702364A (en) 2012-07-13 2016-09-30 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
EA029266B1 (ru) 2012-08-10 2018-02-28 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Алкилпиримидиновые производные для лечения вирусных инфекций
EP2712866A1 (en) 2012-10-01 2014-04-02 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections
JP6293765B2 (ja) 2012-10-10 2018-03-14 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症および他の疾患の処置のためのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
BR112015011036B1 (pt) 2012-11-16 2022-02-01 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de 2-amino-quinazolina substituídos heterocíclicos, composição farmacêutica
PT2941233T (pt) 2013-01-07 2020-11-13 Univ Pennsylvania Composições e métodos para tratar linfoma cutâneo de células t
EA035174B1 (ru) 2013-02-21 2020-05-12 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные 2-аминопиримидина в качестве модуляторов толл-подобных рецепторов tlr7 и/или tlr8
CA2902560A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 President And Fellows Of Harvard College Nanoparticle-based compositions
SG11201508078XA (en) * 2013-03-29 2015-11-27 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
KR102280559B1 (ko) 2013-05-24 2021-07-22 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 추가적인 질환의 치료를 위한 피리돈 유도체
ES2645950T3 (es) 2013-06-27 2017-12-11 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
JP6401788B2 (ja) 2013-07-30 2018-10-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療用チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
WO2015130584A2 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems
AU2015279738A1 (en) 2014-06-25 2016-12-22 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
TWI733652B (zh) 2014-07-11 2021-07-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑
SG11201701169XA (en) 2014-08-15 2017-03-30 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Pyrrolopyrimidine compounds used as tlr7 agonist
EP3194401B1 (en) 2014-09-16 2020-10-21 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator
WO2016087665A2 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
US20180110784A1 (en) * 2015-04-09 2018-04-26 The Regents Of The University Of California Synthetic tlr4 and tlr7 ligands to prevent, inhibit or treat liver disease
EP3349717A4 (en) 2015-09-17 2019-04-17 JRX Biotechnology, Inc. APPROACHES TO IMPROVE HYDRATION OR HUMIDIFICATION OF THE SKIN
ES2805724T3 (es) 2015-09-29 2021-02-15 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Compuestos de adenina conjugados y su uso como adyuvantes de vacunas
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
TWI558709B (zh) * 2015-10-07 2016-11-21 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Pyrrolopyrimidine ring compounds, their use and pharmaceutical compositions
CN107043380A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
JP7171444B2 (ja) 2016-07-01 2022-11-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ウイルス感染治療用のジヒドロピラノピリミジン
SI3504210T1 (sl) * 2016-08-29 2021-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-substituirane sulfonimidoilpurinonske spojine za zdravljenje virusne okužbe in zaščito pred njo
KR102450287B1 (ko) 2016-09-29 2022-09-30 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 추가적인 질환의 치료를 위한 피리미딘 프로드러그
US10287253B2 (en) 2016-12-05 2019-05-14 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CA3057813A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Vaccine adjuvant formulation
US10494370B2 (en) * 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
CN116115765A (zh) 2017-12-21 2023-05-16 住友制药株式会社 包含tlr7激动剂的组合药物
WO2019166946A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Pfizer Inc. Il-15 variants and uses thereof
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
KR20230146098A (ko) 2018-05-23 2023-10-18 화이자 인코포레이티드 GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도
AU2019274654B2 (en) 2018-05-23 2023-07-20 Pfizer Inc. Antibodies specific for CD3 and uses thereof
CN112513031A (zh) 2018-06-04 2021-03-16 阿普罗斯治疗公司 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物
JP7395461B2 (ja) 2018-07-23 2023-12-11 国立感染症研究所長 インフルエンザワクチンを含む組成物
US20210213010A1 (en) * 2018-07-24 2021-07-15 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
WO2020255039A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives
MX2022006578A (es) 2019-12-17 2022-07-04 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos.
CN116323668A (zh) 2020-07-17 2023-06-23 辉瑞公司 治疗性抗体及其用途
WO2024028794A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Temple Therapeutics BV Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders
WO2024105159A1 (en) * 2022-11-16 2024-05-23 University Of Zurich Ligands of the m6a-rna readers

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8511222D0 (en) 1985-05-02 1985-06-12 Wellcome Found Antiviral compounds
IL78643A0 (en) 1985-05-02 1986-08-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH08165292A (ja) 1993-10-07 1996-06-25 Techno Res Kk アデニン誘導体、その製造法及び用途
NZ329798A (en) 1996-07-03 1999-04-29 Japan Energy Corp Purine derivatives their tautomers and salts thereof and interferon secretion inducers, antiviral agents and anticancer drugs containing the same
ES2290969T3 (es) 1996-10-25 2008-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69817393T2 (de) 2004-06-17
NZ504800A (en) 2001-10-26
EP1035123A1 (en) 2000-09-13
DE69817393D1 (de) 2003-09-25
AU1260299A (en) 1999-06-16
AU732361B2 (en) 2001-04-26
JP4375901B2 (ja) 2009-12-02
EP1035123A4 (en) 2001-12-12
EP1035123B1 (en) 2003-08-20
US6329381B1 (en) 2001-12-11
ES2205573T3 (es) 2004-05-01
TWI222973B (en) 2004-11-01
ATE247654T1 (de) 2003-09-15
CA2311742A1 (en) 1999-06-10
WO1999028321A1 (fr) 1999-06-10
WO1999028321A9 (fr) 1999-09-10
CA2311742C (en) 2009-06-16
KR100613634B1 (ko) 2006-08-18

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