JPH11279066A - リチウム塩を有効成分とする神経細胞死抑制剤 - Google Patents
リチウム塩を有効成分とする神経細胞死抑制剤Info
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- JPH11279066A JPH11279066A JP10077180A JP7718098A JPH11279066A JP H11279066 A JPH11279066 A JP H11279066A JP 10077180 A JP10077180 A JP 10077180A JP 7718098 A JP7718098 A JP 7718098A JP H11279066 A JPH11279066 A JP H11279066A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬としての安全性に優れた神経細胞死抑制
剤を提供する。 【解決手段】 リチウム塩を有効成分とする神経細胞死
抑制剤。
剤を提供する。 【解決手段】 リチウム塩を有効成分とする神経細胞死
抑制剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は神経細胞死抑制剤に
関する。さらに詳しくは、本発明は、リチウム塩を有効
成分とする神経細胞死抑制剤に関する。
関する。さらに詳しくは、本発明は、リチウム塩を有効
成分とする神経細胞死抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アルツハイマー病（アルツハイマー型痴
呆）は、脳血管性痴呆と共に、初老期、老年期における
代表的な痴呆性疾患である。アルツハイマー病の原因は
不明であるが、その典型的な病理組織学的特徴として、
神経細胞外の老人斑の出現、神経細胞内の神経原繊維変
化の出現、大脳皮質および皮質下諸核の神経細胞死によ
る脳の萎縮があげられる。神経細胞死は神経回路網の崩
壊を引き起こし、脳機能障害の原因となる。したがって
この中でアルツハイマー病の痴呆に最も関連するのは、
神経細胞死であると考えられる。また虚血性脳疾患およ
び各種神経変性疾患においても、脳神経細胞死が起こっ
ている。さらに各種末梢神経疾患の病理的変化として、
脊髄後根神経節、脊髄前核細胞の変性脱落が認められ
る。したがって神経細胞死の抑制剤は、アルツハイマー
病および各種中枢神経疾患の治療薬として有効であるこ
とが期待される。ＰＣ１２細胞（ラット褐色細胞腫）の
アポトーシスは神経細胞死のモデルと考えられている。
本細胞のアポトーシスを抑制する物質としては、現在ま
でにＮＧＦ（神経栄養因子）やフォルスコリンなどが知
られているが、これらの物質は医薬品としての副作用・
安全性の面で問題がある。一方、リチウム化合物は、す
でに炭酸リチウムが抗躁薬として使用されており、医薬
品としての安全性は確認されている。
呆）は、脳血管性痴呆と共に、初老期、老年期における
代表的な痴呆性疾患である。アルツハイマー病の原因は
不明であるが、その典型的な病理組織学的特徴として、
神経細胞外の老人斑の出現、神経細胞内の神経原繊維変
化の出現、大脳皮質および皮質下諸核の神経細胞死によ
る脳の萎縮があげられる。神経細胞死は神経回路網の崩
壊を引き起こし、脳機能障害の原因となる。したがって
この中でアルツハイマー病の痴呆に最も関連するのは、
神経細胞死であると考えられる。また虚血性脳疾患およ
び各種神経変性疾患においても、脳神経細胞死が起こっ
ている。さらに各種末梢神経疾患の病理的変化として、
脊髄後根神経節、脊髄前核細胞の変性脱落が認められ
る。したがって神経細胞死の抑制剤は、アルツハイマー
病および各種中枢神経疾患の治療薬として有効であるこ
とが期待される。ＰＣ１２細胞（ラット褐色細胞腫）の
アポトーシスは神経細胞死のモデルと考えられている。
本細胞のアポトーシスを抑制する物質としては、現在ま
でにＮＧＦ（神経栄養因子）やフォルスコリンなどが知
られているが、これらの物質は医薬品としての副作用・
安全性の面で問題がある。一方、リチウム化合物は、す
でに炭酸リチウムが抗躁薬として使用されており、医薬
品としての安全性は確認されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】神経細胞死を抑制する
化合物は現在までにいくつか知られているが、医薬品と
しての安全性が確認されているものはない。したがって
本発明は、医薬品としての安全性に優れた神経細胞死抑
制剤を提供しようとするものである。
化合物は現在までにいくつか知られているが、医薬品と
しての安全性が確認されているものはない。したがって
本発明は、医薬品としての安全性に優れた神経細胞死抑
制剤を提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはリチウム化
合物に神経細胞死を強力に抑制する作用があることを見
いだし、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
はリチウム塩を有効成分とする神経細胞死抑制剤であ
る。本剤の有効成分であるリチウム塩としては、塩化リ
チウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、炭酸リチウ
ム、硝酸リチウム、硫酸リチウム、リン酸リチウム、リ
ン酸二水素リチウム、硫酸水素リチウムなどのリチウム
無機酸塩；クエン酸リチウム、コハク酸リチウム、酢酸
リチウム、アセチルサリチル酸リチウム、安息香酸リチ
ウム、酒石酸リチウム、アスパラギン酸リチウム、グリ
コール酸リチウム、グルクロン酸リチウム、マレイン酸
リチウム、フマル酸リチウム、シュウ酸リチウム、アス
コルビン酸リチウム、サリチル酸リチウム、ニコチン酸
リチウム、シュウ酸水素リチウム、グルタミン酸リチウ
ムなどの有機酸リチウム塩；さらにはメタンスルホン酸
リチウム、ｐ−トルエンスルホン酸リチウムなどのスル
ホン酸リチウム塩が挙げられる。
合物に神経細胞死を強力に抑制する作用があることを見
いだし、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
はリチウム塩を有効成分とする神経細胞死抑制剤であ
る。本剤の有効成分であるリチウム塩としては、塩化リ
チウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、炭酸リチウ
ム、硝酸リチウム、硫酸リチウム、リン酸リチウム、リ
ン酸二水素リチウム、硫酸水素リチウムなどのリチウム
無機酸塩；クエン酸リチウム、コハク酸リチウム、酢酸
リチウム、アセチルサリチル酸リチウム、安息香酸リチ
ウム、酒石酸リチウム、アスパラギン酸リチウム、グリ
コール酸リチウム、グルクロン酸リチウム、マレイン酸
リチウム、フマル酸リチウム、シュウ酸リチウム、アス
コルビン酸リチウム、サリチル酸リチウム、ニコチン酸
リチウム、シュウ酸水素リチウム、グルタミン酸リチウ
ムなどの有機酸リチウム塩；さらにはメタンスルホン酸
リチウム、ｐ−トルエンスルホン酸リチウムなどのスル
ホン酸リチウム塩が挙げられる。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の神経細胞死抑制剤は、リ
チウム塩、好ましくは上述したようなリチウム塩を有効
成分とするものであり、通常はこれらのリチウム塩と製
薬用担体とから成る組成物として用いられる。なお、リ
チウム塩は水和物などの溶媒和物であっても差し支えな
く、また二種以上のリチウム塩を併用することもでき
る。製薬用担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例
としては乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セル
ロース、コーンスターチその他のデンプン、タルク、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、炭酸カルシウム、レシチン、塩化ナトリ
ウムなどがあげられる。液状担体の例としては、シロッ
プ、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オ
リーブ油、コーン油、エタノール、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
オレイン酸エチル、水などがあげられる。
チウム塩、好ましくは上述したようなリチウム塩を有効
成分とするものであり、通常はこれらのリチウム塩と製
薬用担体とから成る組成物として用いられる。なお、リ
チウム塩は水和物などの溶媒和物であっても差し支えな
く、また二種以上のリチウム塩を併用することもでき
る。製薬用担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例
としては乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セル
ロース、コーンスターチその他のデンプン、タルク、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、炭酸カルシウム、レシチン、塩化ナトリ
ウムなどがあげられる。液状担体の例としては、シロッ
プ、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オ
リーブ油、コーン油、エタノール、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
オレイン酸エチル、水などがあげられる。
【０００６】本発明の神経細胞死抑制剤は常用の種々の
剤型をとることができ、固体担体を用いる場合は、錠
剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、また
はトローチ剤とすることができる。固体担体の量は広範
に変えることができるが、好ましくは製剤中のリチウム
塩が０．１〜１０重量％となるようにする。液状の担体
を用いる場合には、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプ
セル剤、さらにアンプル入りのような滅菌注射液または
水性若しくは非水性の懸濁液とすることができる。経口
投与のための液体製剤、即ち乳剤、シロップ剤、懸濁
剤、液剤などには、一般に用いられる不活性な希釈剤、
例えば水または植物油等のほかに、補助剤、例えば湿潤
剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または保存剤
などを含むことができる。液体製剤にしてゼラチンのよ
うな吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。
坐剤に用いられる基剤としては、例えばカカオ脂、乳化
カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールなどがあげら
れる。製剤の調製方法は常法によればよい。また製剤に
際しては、リチウム塩をシクロデキストリン包接体の形
態や、リポソーム中に包含させて用いることもできる。
剤型をとることができ、固体担体を用いる場合は、錠
剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、また
はトローチ剤とすることができる。固体担体の量は広範
に変えることができるが、好ましくは製剤中のリチウム
塩が０．１〜１０重量％となるようにする。液状の担体
を用いる場合には、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプ
セル剤、さらにアンプル入りのような滅菌注射液または
水性若しくは非水性の懸濁液とすることができる。経口
投与のための液体製剤、即ち乳剤、シロップ剤、懸濁
剤、液剤などには、一般に用いられる不活性な希釈剤、
例えば水または植物油等のほかに、補助剤、例えば湿潤
剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または保存剤
などを含むことができる。液体製剤にしてゼラチンのよ
うな吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。
坐剤に用いられる基剤としては、例えばカカオ脂、乳化
カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールなどがあげら
れる。製剤の調製方法は常法によればよい。また製剤に
際しては、リチウム塩をシクロデキストリン包接体の形
態や、リポソーム中に包含させて用いることもできる。
【０００７】本発明の神経細胞死抑制剤が対象とする疾
患は、アルツハイマー病、脳血管性痴呆、レビー小体病
を含む老人性痴呆、Ｐｉｃｋ病を含む大脳変性症、パー
キンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺を含む錐
体外路変性症、小脳変性症、脳梗塞・脳血栓などの脳血
管障害に伴う神経細胞壊死、筋萎縮性側索硬化症を含む
運動ニューロン変性疾患、ギラン・バレー症候群、代謝
性・遺伝性・中毒性・圧迫性ニューロパチーを含む末梢
神経疾患等である。本発明の神経細胞死抑制剤の投与量
は、有効成分として、経口的に用いる場合は成人に対し
１回０．１ｍｇ〜１０ｇを１日１〜３回投与するのが好
ましく、静脈注射の場合には成人に対し、０．０１ｍｇ
〜３００ｍｇを１日１〜５回投与するか、またはこれら
の用量を点滴持続注入するのが好ましく、また直腸内投
与の場合には０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを１日１〜３回
投与するのが好ましい。以上の投与量は、年令、病態、
症状により適宜増減する。また、経口または直腸内投与
の場合は、徐放化製剤として用いてもよい。
患は、アルツハイマー病、脳血管性痴呆、レビー小体病
を含む老人性痴呆、Ｐｉｃｋ病を含む大脳変性症、パー
キンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺を含む錐
体外路変性症、小脳変性症、脳梗塞・脳血栓などの脳血
管障害に伴う神経細胞壊死、筋萎縮性側索硬化症を含む
運動ニューロン変性疾患、ギラン・バレー症候群、代謝
性・遺伝性・中毒性・圧迫性ニューロパチーを含む末梢
神経疾患等である。本発明の神経細胞死抑制剤の投与量
は、有効成分として、経口的に用いる場合は成人に対し
１回０．１ｍｇ〜１０ｇを１日１〜３回投与するのが好
ましく、静脈注射の場合には成人に対し、０．０１ｍｇ
〜３００ｍｇを１日１〜５回投与するか、またはこれら
の用量を点滴持続注入するのが好ましく、また直腸内投
与の場合には０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを１日１〜３回
投与するのが好ましい。以上の投与量は、年令、病態、
症状により適宜増減する。また、経口または直腸内投与
の場合は、徐放化製剤として用いてもよい。
【０００８】
【実施例】次に実施例によって本発明を更に具体的に説
明するが、これらは本発明の範囲を何ら制限するもので
はない。
明するが、これらは本発明の範囲を何ら制限するもので
はない。
【０００９】［実施例１］ ＰＣ１２細胞のアポトーシスに対する塩化リチウムの保
護作用 ＰＣ１２細胞（ラット褐色細胞種）を９６穴プレートに
１０4 個／ｍｌの濃度でまき、塩化リチウムを０．１−
５０ｍＭの濃度になるように添加した。培地は無血清Ｒ
ＰＭＩを使用した。２日後ＭＴＴアッセイ法にて生細胞
数を定量した。結果を塩化リチウム無添加の場合の細胞
生存率に対する比として図１に示す。塩化リチウム濃度
５ｍＭ及び２５ｍＭの場合には１％の危険率で、１０ｍ
Ｍの場合には５％の危険率で、有意に細胞生存率が上昇
した。なおＰＣ１２細胞は無血清処理によりアポトーシ
スを起し、本実験では、塩化リチウム無添加の場合、２
日後の生細胞数は３割程度であった。
護作用 ＰＣ１２細胞（ラット褐色細胞種）を９６穴プレートに
１０4 個／ｍｌの濃度でまき、塩化リチウムを０．１−
５０ｍＭの濃度になるように添加した。培地は無血清Ｒ
ＰＭＩを使用した。２日後ＭＴＴアッセイ法にて生細胞
数を定量した。結果を塩化リチウム無添加の場合の細胞
生存率に対する比として図１に示す。塩化リチウム濃度
５ｍＭ及び２５ｍＭの場合には１％の危険率で、１０ｍ
Ｍの場合には５％の危険率で、有意に細胞生存率が上昇
した。なおＰＣ１２細胞は無血清処理によりアポトーシ
スを起し、本実験では、塩化リチウム無添加の場合、２
日後の生細胞数は３割程度であった。
【００１０】［実施例２］ 本発明の神経細胞死抑制剤の製剤 （１）錠剤 下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠
する。 炭酸リチウム ５０ｍｇ 結晶セルロース １０５ｍｇ コーンスターチ １６５ｍｇ 乳糖 ３２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６．５ｍｇ
する。 炭酸リチウム ５０ｍｇ 結晶セルロース １０５ｍｇ コーンスターチ １６５ｍｇ 乳糖 ３２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６．５ｍｇ
【００１１】（２）注射用剤 下記成分を常法に従って混合して１０ｍｌアンプルを調
製する。 塩化リチウム ７ｍｇ 塩化ナトリウム ３５ｍｇ 注射用蒸留水 １０．０ｍｌ
製する。 塩化リチウム ７ｍｇ 塩化ナトリウム ３５ｍｇ 注射用蒸留水 １０．０ｍｌ
【図１】ＰＣ１２細胞の存在する無血清ＲＰＭＩ培地に
塩化リチウムを添加した場合のＰＣ１２細胞の生存率
を、塩化リチウムを添加しない場合の生存率に対する比
として表示したものである。
塩化リチウムを添加した場合のＰＣ１２細胞の生存率
を、塩化リチウムを添加しない場合の生存率に対する比
として表示したものである。
Claims (4)
- 【請求項１】 リチウム塩を有効成分とする神経細胞死
抑制剤。 - 【請求項２】 無機酸リチウム塩を有効成分とする神経
細胞死抑制剤。 - 【請求項３】 有機酸リチウム塩を有効成分とする神経
細胞死抑制剤。 - 【請求項４】 スルホン酸リチウム塩を有効成分とする
神経細胞死抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10077180A JPH11279066A (ja) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | リチウム塩を有効成分とする神経細胞死抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10077180A JPH11279066A (ja) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | リチウム塩を有効成分とする神経細胞死抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11279066A true JPH11279066A (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=13626619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10077180A Pending JPH11279066A (ja) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | リチウム塩を有効成分とする神経細胞死抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11279066A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007055999A (ja) * | 2005-08-24 | 2007-03-08 | Neurotech Pharmaceuticals Co Ltd | 神経細胞の死滅または神経機能の障害を治療するための薬学製剤及び併用療法 |
| EP1907409A2 (en) * | 2005-05-20 | 2008-04-09 | University of Washington | Methods for diagnosis or prognosis of late age onset disease |
| WO2012028718A1 (en) * | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Method for prognosing the age-at-onset of huntington's disease |
| KR20190017940A (ko) * | 2016-06-13 | 2019-02-20 | 신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션 | 중추 신경계 장애를 치료하기 위한 벤조산리튬의 용도 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62185018A (ja) * | 1986-01-27 | 1987-08-13 | スコシア・ホールディングス・ピ．エル．シィ | 医薬組成物 |
-
1998
- 1998-03-25 JP JP10077180A patent/JPH11279066A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62185018A (ja) * | 1986-01-27 | 1987-08-13 | スコシア・ホールディングス・ピ．エル．シィ | 医薬組成物 |
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| Title |
|---|
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| GRIGNON,S. ET AL: "Tyrosine kinase inhibitors and cycloheximide inhibit Li+ protection of cerebellar granule neurons sw", EUR J PHARMACOL, vol. 315, no. 1, JPN6008028757, 1996, pages 111 - 114, ISSN: 0001079986 * |
| INOUYE,M. ET AL: "Lithium delays the radiation-induced apoptotic process in external granule cells of mouse cerebellum", J RADIAT RES (TOKYO), vol. 36, no. 3, JPN6008028755, 1995, pages 203 - 208, ISSN: 0001079985 * |
Cited By (7)
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| EP1907409A2 (en) * | 2005-05-20 | 2008-04-09 | University of Washington | Methods for diagnosis or prognosis of late age onset disease |
| EP1907409A4 (en) * | 2005-05-20 | 2009-11-04 | Univ Washington | METHODS OF DIAGNOSIS OR PROGNOSIS OF A LATE START DISEASE |
| US7771937B2 (en) | 2005-05-20 | 2010-08-10 | University Of Washington | Methods for predicting late onset Alzheimer disease in an individual |
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| JP2019521117A (ja) * | 2016-06-13 | 2019-07-25 | シニュークス インターナショナル（タイワン）コーポレイション | 中枢神経系障害の治療のための安息香酸リチウムの使用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A625 | Written request for application examination (by other person) |
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|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
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| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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| A02 | Decision of refusal |
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