KR950002151B1

KR950002151B1 - 뇌 허혈성 병을 수반하는 질환 치료제

Info

Publication number: KR950002151B1
Application number: KR1019870009346A
Authority: KR
Inventors: 유끼후미 노다; 히로유끼 나바따
Original assignee: 쥬우가이 세이야꾸 가부시끼가이샤; 사노 하지메
Priority date: 1986-08-27
Filing date: 1987-08-26
Publication date: 1995-03-14
Also published as: LU86973A1; GB8720219D0; NZ221564A; SE8703308L; ZA876401B; NL8701994A; BE1003959A5; FI873727A; US4870090A; KR880002525A; SE502323C2; GB2195532A; AU7731187A; DE3728499A1; CH672069A5; NO873571L; JPS63152317A; NO873571D0; FR2605222A1; GB2195532B

Abstract

내용 없음.

Description

뇌 허혈성 병을 수반하는 질환 치료제

본 발명은, N-(2-하이드로옥시에틸)니코틴산 아미드 질산 에스테르 및 그의 염류를 유효 성분으로 하는 뇌 허혈성 병을 수반하는 질환치료제에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 사람에 대하여, 뇌동맥 경화증, 뇌경색 후유증, 뇌출혈 후유증, 뇌졸중 후유증, 두부외상 후유증 등의 뇌 허혈성 병을 수반하는 질환 및 이들과 관련되는 증상, 예를 들면 저 산소증, 무 산소증 또한 두통, 현기증, 언어장해, 운동.지각 장해, 시력 장해 등의 증상 치료제로서 매우 유용하다.

현재, 뇌 허혈성 병을 수반하는 질환에 대해서, 급성기 및 만성기를 통하여 각종의 약제가 사용되고 있다. 이들을 대별하면, 뇌 순환 개선약 및 뇌 대사 부활약이다. 뇌 순환 개선약이라고 불리우는 약제는, 뇌 혈관 확장 작용을 공통적으로 가지고 있으나, 말초 혈관 확장 작용도 있고, 전신 혈압 저하등 바람직하지 않은 작용이 있으므로, 선택적으로 뇌 혈관에 작용하는 약제가 요망된다. 한편, 뇌 대사 부활약은 그 작용기전은 불명확하나 일반적으로는 뇌 산소 소비량의 증가, 뇌 내부로의 글루코오스 도입 증가, 허혈 실험에서의 에너지 생산계의 보호 작용등에 의하여 뇌 허혈 상태를 개선한다.

상기의 뇌 순환 장해 치료제는, 전신 혈압을 저하시키는 작용을 가지는 것이 있는 등 선택적으로 뇌 혈관에 작용하는 것이 적다. 또한, 작용이 불명확한 것이 많다.

그래서 본 발명자들은 본 발명의 화합물 즉, N-(2-하이드로옥시에틸)니코틴산 아미드 질산 에스테르 및 그의 염류가 전신 혈압을 그다지 저하시킴이 없이[혈관 6, 3(1983), Jap. Heart. J., 19, 112(1977), 치료 60, 1(1978)], 뇌 혈관을 확장시킴을 발견하고, 또한 뇌 대사 부활 작용으로서 뇌 내부로의 글루코오스 도입을 증대시키며, 또 각종 저산소증 모델에 있어서도 유효함을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 N-(2-하이드로옥시에틸)니코틴산 아미드 질산 에스테르 및 그 염류의 화합물은 신규 화합물로서, 예를 들면 다음과 같이 제조된다.

2-아미노 에탄올 질산 에스테르에 촉매, 예를 들어 탄산수소나트륨, 피리미딘 또는 염기성 촉매, 예를 들어 탄산칼륨, 트리에틸아민(촉매를 사용하지 않아도 반응은 진행된다)을 가하고, 또 물 혹은 유기 용매, 예를 들어 클로로포름, 피리딘, 사염화탄소, 벤젠, 디클로로메탄, 톨루엔, 트리에틸아민 등을 가하여 냉각시킨다. 이어 교반하에서 당 몰량 또는 과잉 몰량의 니코틴산 클로라이드 혹은 그의 염산염 또는 기타 니코틴산의 기능적 유도체를 가열하에서 또는 실온하에서, 바람직하게는 0∼5℃에서 5∼90분, 보다 바람직하게는 10∼30분간에 걸쳐 소량씩 첨가한다. 더욱 교반을 계속하여 생성되는 생성물로부터 용매층을 분리해 낸 후에, 수층을 다시 용매로 추출하고, 용매층을 세척해서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 유기 용매로 재 결정시키면 무색의 침상 결정 화합물을 얻게 된다.

또한, 필요에 따라서 일반적인 방법의 의해, 염산염, 옥살산염, p-톨루엔 술폰산염, 말레산염 등의 유기산염, 무기산염으로 할 수가 있다.

상기의 순환기질환 치료제는, 사람에 대해서 경구 투여, 비경구 투여(근육내, 피하, 정맥내, 좌약)와 같은 적당한 투여 방법에 의해서 투여할 수가 있다. 제제화하기 위해서는, 제제의 기술 분야에 있어서의 통상적인 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁액, 주사제, 좌약등의 제형으로 제조할 수가 있다. 즉, 부형제, 결합제, 용제, 예를 들어 유당, 전분, 만니톨, 카올린, 결정 셀룰로오스, 탈크, 탄산칼슘, 스테아린산 마그네슘 등의 의약 담체와 혼합하여 정제, 과립제, 산제로 또는 과립, 분말을 경질 캡슐에 충전하거나, 혹은 오일에 용해시킨 것을 연질 캡슐에 충전하므로써 캡슐제로, 또 아라비아 고무 가루, 백당등을 수용액에 현탁시켜 pH를 조절함으로써 현탁액으로, 또 만니톨과 혼합하여 주사제로 제조할 수가 있다.

정제 또는 캡슐제 등의 각종 제형중의 함유량은 상기 순환기질환의 치료 및 예방 작용을 하면서도 바람직하지 못한 부작용이 나타나지 않도록 하는 투여량이 되는 적절한 양으로 하는 것이 필요하다. 일반적으로 상기의 순환기질환 치료제를 경구적으로 투여하는 경우의 1정 또는 1캡슐당량은 1투여 단위로서 1∼20㎎이 편리하며, 또, 비경구적 투여의 경우에는 1바이알 당 량은 1투여 단위로서 0.1∼12㎎ 정도로 하는 것이 편리하다.

상기 단위 투여량을 써서 투여하는 실제의 투여량은, 환자의 상태에 따라 다르다. 따라서, 투여량은 개개인 환자의 필요성에 따라 변동시킬 필요가 있음은 물론이다. 그리고 1일당 투여량은, 성인 1인당 경구적으로 투여하는 경우에는 1∼100㎎ 정도의 량을 사용할수 있으며, 정맥 주사의 경우에는 0.1∼150㎎의 량이 적당하다.

[실시예 1(제조예)]

(a) 설하정제

본 약제(유리형) 5㎎

유당 19.7㎎

만니톨 25㎎

스테아린산 마그네슘 0.3㎎

50㎎/1정중

이들을 가하여 잘 혼합하고, 타정기를 사용하여 직경 5㎜, 중량 50㎎으로 직접 타정하여 설하정으로 하였다.

(b) 정제(내복 정)

본 약제(염산염) 10㎎

유당 44.5㎎

옥수수 전분 20㎎

결정 셀룰로오스 25㎎

스테아린산 마그네슘 0.5㎎

100㎎/1정중

이들을 가하여 잘 혼합하고, 타정기를 사용하여 직경 7㎜, 중량 100㎎으로 직접 타정하여 정제로 하였다.

(c) 경질 캡슐제(하드 캡슐)

본 약제(유리형) 20㎎

유당 76㎎

스테아린산 마그네슘 4㎎

200㎎/1캡슐중

이들을 가하여 잘 혼합하고, 충전기로 3호 캡슐에 중량 200㎎ 충전하고, 250㎎의 캡슐제로 하였다.

(d) 과립제(하드캡슐)

본 약제(유리형) 10㎎

유당 710㎎

옥수수 전분 풀 280㎎

1000㎎/1포중

이들을 가하여 잘 혼합하고, 연합시킨 다음 조립기로 직경 1㎜로 조립해서 과립제로 만들었다.

(e) 주사제

본 약제(유리형) 5㎎

만니톨 50㎎

55㎎/1바이알중

이들을 가하여 잘 혼합하고, 용기에 충전한 다음, 일반적인 방법에 의하여 동결 건조후 밀봉해서 주사제로 만들었다. 이를 사용시 1ml의 증류수를 가하여 용해시켜 주사제로서 사용한다.

[실시예 2]

SD계 암·수컷 쥐(4주생)를 사용하여 경구 투여 및 정맥내 투여시의 급성 독성을 조사하였다. 그 결과, 경구 투여에 의한 LD₅₀은 암·수컷 모두 1200㎎/㎏ 이상, 1300㎎/㎏ 이하였고, 정맥내 투여에서는 암·수컷 모두 800㎎/㎏ 이상, 1000㎎/㎏ 이하였다.

[실시예 3]

(1) 사용동물 및 사용 약물

실험 동물로서 178∼210g(9주생)의 F 344/NSLc(Fischer계) 수컷쥐를 사용하였다.

피험 약물은, 2% 아라비아고무 용액에 현탁하여, 가스통기 혹은 KCN 정맥주사 30분전에 경구 투여하였다. 대조군에는 2% 아라비아고무 용액 2.0ml/kg을 같은 방법으로 경구 투여하였다.

(2) 저 산소 부하 상태에서의 작용

쥐를 상압의 용기에 넣어, 97%, N₂-3% O₂혼합가스를 2ℓ/분으로 통기하였다. 통기 시작에서 호흡정지까지의 시간[생존시간(초)]을 측정하였다. 결과를 하기 표 1에 표시하였다.

[표 1]

* P＜0.05, ** P＜0.01, *** P＜0.001(Student's t-test)

(3) KCN 유발치사에 대한 작용

1군 10마리(약물 투여군) 혹은 20마리(대조)의 수컷쥐를 사용하였다. 약을 투여 30분 후에 KCN 3㎎/kg을 꼬리 정맥내에 투여하고, 생존율을 측정하였다. 생존율은 X²법에 의하여 유의 성검정을 하였다. 결과를 하기 표 2에 표시하였다.

[표 2]

** P＜0.01

[실시예 4]

(1) 사용 동물 및 사용 약물

실험 동물로서, 9∼11주된 F 344/Slc(Fischer계) 수컷쥐를 사용하였다. 약 18시간 절식후, 실험에 사용하였다.

피험 약물은 2% 아라비아 고무 용액에 현탁시켜, 각 투여량에 대해서 2ml/kg의 용량을 경구 투여하였다. 대조군에는 2% 아라비아 고무 용액을 경구 투여하였다.

(2) 정상 쥐의 뇌내 글리코오스 도입 증가 작용

동물은 4군으로 나누어, 1군을 5마리로 하였다. 본 발명 화합물은 3, 10, 30mg/kg경구 투여하고, 대조군에는 2% 아라비아고무 용액을 경구 투여하였다. 투여 30분 후에 쥐의 머리 부분에 마이크로파를 조사하여(도오시바 마이크로웨이브 어플리케이터, TMW-6402, 5KW, 1.4초)로 도살하고, 즉시 두부 절개 후, 뇌를 적출하여, 대뇌 피질을 떼어내었다. 정량용 자료의 조정은, Forbergrova 등[J. Neurochem. vol. 19(1972)]의 방법에 준하였다. 즉, 칭량후, 뇌 시료에 빙냉시킨 0.3N-HClO₄/lmM-EDTA 용액(2ml/200mg 조직습 중량)을 가하고 균질화시킨 다음, 원심분리(26000×g, 10분, 4℃)하여 상등액을 채취, 보존하였다. 침전물을 같은 조건으로 다시 원심 분리하여 얻은 상등액을 보존액과 혼합하였다. 이 상등액을 빙냉시킨 1.5N KOH-0.4M 이미다졸-0.3N KCl 혼합액으로 중화시키고, 원심 분리하여 얻어진 상등액을, 글루코오스의 정량용 시료로 하였다. 측정은, MADH 또는 NADPH의 생성·분해를 지표로 하여 형광 광도계(여기 파장 340mm, 형광파장 455nm, American Institute Company제 Aminco Spectrophotofluorometer)를 사용하여 행하였다. 결과는 하기 표 3에 표시하였다.

[표 3]

*** P＜0.001(Student's t-test)

(3) 저 산소부하 쥐에서의 뇌 내 글리코오스 도입 증가 작용.

본 발명 화합물 30mg/kg경구 투여군 및 대조군에 대해서, 투여 30분 후의 쥐를 용기에 넣고 97% N₂-3% O₂혼합가스를 2ℓ/분으로 5분간 통기하여, 저산소 부하를 하고, 부하 종료 직후에 마이크로파를 조사하여 도살하였다. 정상 쥐 대조군(2% 아라비아 고무 용액 투여군)에 대해서는 투여 30분 후에 같은 방법으로 도살하였다. 대뇌피질을 적출한 후, (1)과 같은 방법으로 분석용 시표를 조정하고, 글루코오스량을 측정하였다. 결과를 하기 표 4에 표시하였다.

[표 4]

** P＜0.01, *** P＜0.001(Student's t-test)

[실시예 5(임상시험)]

연령 40∼80세의 뇌 경색(혈전증, 색전증), 뇌동맥 경화증의 환자에게 정제(본 발명 화합물 15∼30mg/일)을 8주간 복용시켰을 때의 자각 증상, 정신 증상 등의 개선도(약간 개선됨∼확실하게 개선됨)을 평가하여, 결과를 하기 표 5에 표시하였다.

[표 5]

그리고, 부작용으로서는 경도의 두통이 그 예로 인지되었다.

이상의 결과에서 본 발명의 화합물은 저 산소부하시, 쥐의 생존시간을 증가시킨다는 것, 또, 글루코오스의 뇌 내로의 도입을 증가시킨다는 것으로부터 볼 때, 뇌 허혈성 병을 수반하는 질환 치료제로서 유용하다.

Claims

N-(2-하이드로옥시에틸)니코틴산 아미드 질산에스테르 및 그의 염류를 유효 성분으로 함을 특징으로 하는 뇌 허혈성 병을 수반하는 질환 치료제.