JPH07121863B2 - 脳虚血性病変を伴う疾患治療剤 - Google Patents
脳虚血性病変を伴う疾患治療剤Info
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- JPH07121863B2 JPH07121863B2 JP62213808A JP21380887A JPH07121863B2 JP H07121863 B2 JPH07121863 B2 JP H07121863B2 JP 62213808 A JP62213808 A JP 62213808A JP 21380887 A JP21380887 A JP 21380887A JP H07121863 B2 JPH07121863 B2 JP H07121863B2
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- Japan
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- cerebral
- therapeutic agent
- cerebral ischemic
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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-
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- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、Ｎ−（２−ハイドロオキシエチル）ニコチン
酸アミド硝酸エステルおよびその塩類を有効成分とする
脳虚血性病変を伴う疾患治療剤。さらに詳しくは、本発
明はヒトに対して、脳動脈硬化症，脳梗塞後遺症，脳出
血後遺症，頭部外傷後遺症などの脳虚血性病変を伴う疾
患およびこれらに関連する症状、たとえば低酸素症，無
酸素症さらには頭痛，めまい，言語障害，運動・知覚障
害，視力障害などの症状の治療剤として非常に有用であ
る。
酸アミド硝酸エステルおよびその塩類を有効成分とする
脳虚血性病変を伴う疾患治療剤。さらに詳しくは、本発
明はヒトに対して、脳動脈硬化症，脳梗塞後遺症，脳出
血後遺症，頭部外傷後遺症などの脳虚血性病変を伴う疾
患およびこれらに関連する症状、たとえば低酸素症，無
酸素症さらには頭痛，めまい，言語障害，運動・知覚障
害，視力障害などの症状の治療剤として非常に有用であ
る。
従来の技術 現在、脳虚血性病変を伴う疾患に対して、急性期ならび
に慢性期を通じて各種の薬剤が使われている。これらは
大別して、脳循環改善薬ならびに脳代謝賦活薬である。
脳循環改善薬と呼ばれる薬剤は、脳血管拡張作用を共通
にもっているが、末梢血管拡張作用も有し、全身血圧低
下など好ましくない作用がるので選択的に脳血管に作用
する薬剤が望まれる。一方、脳代謝賦活薬は作用機序は
不明確であるが一般的には脳酸素消費量の増加，脳内へ
のグルコース取り込み増加，虚血実験におけるエネルギ
ー産生系の保護作用などにより脳虚血状態を改善する。
に慢性期を通じて各種の薬剤が使われている。これらは
大別して、脳循環改善薬ならびに脳代謝賦活薬である。
脳循環改善薬と呼ばれる薬剤は、脳血管拡張作用を共通
にもっているが、末梢血管拡張作用も有し、全身血圧低
下など好ましくない作用がるので選択的に脳血管に作用
する薬剤が望まれる。一方、脳代謝賦活薬は作用機序は
不明確であるが一般的には脳酸素消費量の増加，脳内へ
のグルコース取り込み増加，虚血実験におけるエネルギ
ー産生系の保護作用などにより脳虚血状態を改善する。
発明が解決しようとする問題点 これらの脳循環障害治療剤は、全身血圧を低下させる作
用を有するものがあるなど選択的に脳血管に作用するも
のが少ない。また、作用が不明確なものが多い。
用を有するものがあるなど選択的に脳血管に作用するも
のが少ない。また、作用が不明確なものが多い。
そこで本発明者らは本発明の化合物すなわちＮ−（２−
ハイドロオキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル
およびその塩類が全身血圧をそれほど低下させることな
く［血管６,3（1983），ジャパニーズ・ハート・ジャー
ナル（Jap.Heart.J.）19,112（1977），治療60,1（197
8）］、脳血管を拡張することを見出し、加えて脳代謝
賦活作用として脳内へのグルコース取り込みを増大さ
せ、また各種の低酸素症モデルにおいても有効であるこ
とを見出し本発明を完成するに至った。
ハイドロオキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル
およびその塩類が全身血圧をそれほど低下させることな
く［血管６,3（1983），ジャパニーズ・ハート・ジャー
ナル（Jap.Heart.J.）19,112（1977），治療60,1（197
8）］、脳血管を拡張することを見出し、加えて脳代謝
賦活作用として脳内へのグルコース取り込みを増大さ
せ、また各種の低酸素症モデルにおいても有効であるこ
とを見出し本発明を完成するに至った。
問題点を解決するための手段 本発明のＮ−（２−ハイドロオキシエチル）ニコチン酸
アミド硝酸エステルおよびその塩類の化合物は新規化合
物で、例えば次のようにして製造される。
アミド硝酸エステルおよびその塩類の化合物は新規化合
物で、例えば次のようにして製造される。
２−アミノエタノール硝酸エステルに触媒、例えば重炭
酸水素ナトリウム、ピリジンまたは塩基性触媒、例えば
炭酸カリウム、トリエチルアミン（触媒を使用しなくと
も反応は進行する。）を加え、さらに水または有機溶
媒、例えばクロロホルム、ピリジン、四塩化炭素、ベン
ゼン、ジクロロメタン、トルエン、トリエチルアミン等
を加え冷却する。次いで撹拌下当モル量または過剰モル
量のニコチン酸クロライドあるいはその塩酸塩またはそ
の他のニコチン酸の機能的誘導体を加熱下または室温
下、好ましくは０〜５℃で５〜90分、好ましくは10〜30
分間かけて少量づつ加える。さらに撹拌を続け生じる生
成物から溶媒層を分取した後、水層をさらに溶媒で抽出
し、溶媒層を洗浄し乾燥した後減圧下濃縮する。得られ
た残渣を有機溶媒より再結晶すると無色針状晶の化合物
を得る。
酸水素ナトリウム、ピリジンまたは塩基性触媒、例えば
炭酸カリウム、トリエチルアミン（触媒を使用しなくと
も反応は進行する。）を加え、さらに水または有機溶
媒、例えばクロロホルム、ピリジン、四塩化炭素、ベン
ゼン、ジクロロメタン、トルエン、トリエチルアミン等
を加え冷却する。次いで撹拌下当モル量または過剰モル
量のニコチン酸クロライドあるいはその塩酸塩またはそ
の他のニコチン酸の機能的誘導体を加熱下または室温
下、好ましくは０〜５℃で５〜90分、好ましくは10〜30
分間かけて少量づつ加える。さらに撹拌を続け生じる生
成物から溶媒層を分取した後、水層をさらに溶媒で抽出
し、溶媒層を洗浄し乾燥した後減圧下濃縮する。得られ
た残渣を有機溶媒より再結晶すると無色針状晶の化合物
を得る。
また、必要に応じ常法により塩酸塩、シュウ酸塩、Ｐ−
トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩、無
機酸塩とすることができる。
トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩、無
機酸塩とすることができる。
この循環器疾患治療剤は、ヒトに対して経口投与、非経
口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬）のような適当な
投与方法によって投与することができる。製剤化するた
めには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁液、注射剤、坐薬等の剤
型に製造することができる。すなわち、賦形剤、結合
剤、溶剤、例えば乳糖、でんぷん、マンニトール、カオ
リン、結晶セルロース、タルク、炭酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム等の医薬担体と混じ錠剤、顆粒
剤、散剤に、また顆粒、粉末をハードカプセルに充填
し、あるいはオイルに溶解したものをソフトカプセルに
充填することによりカプセル剤に、またアラビアゴム
末、白糖等を水溶液に懸濁しpHを調整することによって
懸濁液に、またマンニトールと混合し注射剤に製造する
ことができる。
口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬）のような適当な
投与方法によって投与することができる。製剤化するた
めには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁液、注射剤、坐薬等の剤
型に製造することができる。すなわち、賦形剤、結合
剤、溶剤、例えば乳糖、でんぷん、マンニトール、カオ
リン、結晶セルロース、タルク、炭酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム等の医薬担体と混じ錠剤、顆粒
剤、散剤に、また顆粒、粉末をハードカプセルに充填
し、あるいはオイルに溶解したものをソフトカプセルに
充填することによりカプセル剤に、またアラビアゴム
末、白糖等を水溶液に懸濁しpHを調整することによって
懸濁液に、またマンニトールと混合し注射剤に製造する
ことができる。
錠剤またはカプセル剤等の各種剤型中の含有量は、この
循環器疾患の治療および予防作用が発現し、しかも好ま
しくない副作用が現れないような投与量となる適切な量
であることが必要である。一般的にいってこの循環器疾
患治療剤を経口的に投与する場合の１錠または１カプセ
ル当たりの量は１投与単位として１〜20mgであることが
便利であり、また、非経口的に投与する場合には１バイ
アル当たりの量は１投与単位として0.1〜12mg程度に調
整することが便利である。
循環器疾患の治療および予防作用が発現し、しかも好ま
しくない副作用が現れないような投与量となる適切な量
であることが必要である。一般的にいってこの循環器疾
患治療剤を経口的に投与する場合の１錠または１カプセ
ル当たりの量は１投与単位として１〜20mgであることが
便利であり、また、非経口的に投与する場合には１バイ
アル当たりの量は１投与単位として0.1〜12mg程度に調
整することが便利である。
上記の単位投与量を用いて投与する実際の投与量は、患
者の状態によって異なる。それ故に投与量は個々の患者
の必要性に応じて変える必要があるのはいうまでもな
い。そして１日当たりの投与量は、成人１人当たり経口
的に投与する場合には１〜100mg程度の量を用いること
ができ、静脈注射の場合には0.1〜150mg程度の量が適当
である。
者の状態によって異なる。それ故に投与量は個々の患者
の必要性に応じて変える必要があるのはいうまでもな
い。そして１日当たりの投与量は、成人１人当たり経口
的に投与する場合には１〜100mg程度の量を用いること
ができ、静脈注射の場合には0.1〜150mg程度の量が適当
である。
実施例１（製造例） （ａ）舌下錠剤 本薬剤（遊離型） 5mg 乳 糖 19.7mg マンニトール 25mg ステアリン酸マグネシウム 0.3mg 50mg/1錠中 これらを加えてよく混合し、打錠機で直径5mm、重量50m
gに直接打錠し舌下錠とした。
gに直接打錠し舌下錠とした。
（ｂ）錠剤（内服錠） 本薬剤（塩酸塩） 10mg 乳 糖 44.5mg トウモロコシでんぷん 20mg 結晶セルロース 25mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 100mg/1錠中 これらを加えてよく混合し、打錠機で直径7mm、重量100
mgに直接打錠し錠剤とした。
mgに直接打錠し錠剤とした。
（ｃ）硬カプセル剤（ハードカプセル） 本薬剤（遊離型） 20mg 乳 糖 176mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 200mg/1カプセル中 これらを加えてよく混合し、充填機で３号カプセルに重
量200mg充填し、250mgのカプセル剤とした。
量200mg充填し、250mgのカプセル剤とした。
（ｄ）顆粒剤（ハードカプセル） 本薬剤（遊離型） 10mg 乳 糖 710mg トウモロコシでんぷん糊 280mg 1000mg/1包中 これらを加えてよく混合し、練合したのち造粒機で直径
1mmに造粒し顆粒剤とした。
1mmに造粒し顆粒剤とした。
（ｅ）注射剤 本薬剤（遊離型） 5mg マンニトール 50mg 55mg/1バイアル中 これらを加えてよく混合し、容器に充填し、常法により
凍結乾燥し密封して注射剤とした。これを使用時に1ml
の蒸留水を加え溶解して注射剤として用いる。
凍結乾燥し密封して注射剤とした。これを使用時に1ml
の蒸留水を加え溶解して注射剤として用いる。
実施例２ SD系雌雄ラット（４週令）を用いて経口投与および静脈
内投与時の急性毒性を調べた。その結果、経口投与によ
るLD50は雌雄とも1200mg/kg以上1300mg/kg以下であり、
静脈内投与では雌雄とも800mg/kg以上1000mg/kg以下で
あった。
内投与時の急性毒性を調べた。その結果、経口投与によ
るLD50は雌雄とも1200mg/kg以上1300mg/kg以下であり、
静脈内投与では雌雄とも800mg/kg以上1000mg/kg以下で
あった。
実施例３ （１）使用動物および使用薬物 実験動物として178〜210g（９週令）のF344/NSlc（Fisc
her系）雄性ラットを用いた。
her系）雄性ラットを用いた。
被験薬物は、２％アラビアゴム溶液に懸濁し、ガス通気
あるいはKCN静注の30分前に経口投与した。対象群には
２％アラビアゴム溶液2.0ml/kgを同様に経口投与した。
あるいはKCN静注の30分前に経口投与した。対象群には
２％アラビアゴム溶液2.0ml/kgを同様に経口投与した。
（２）低酸素負荷状態における作用 ラットを常圧の容器に入れ、97％N2−３％O2混合ガスを
２／分で通気した。通気開始から呼吸停止に至るまで
の時間［生存時間（秒）］を測定した。結果を表１に示
す。
２／分で通気した。通気開始から呼吸停止に至るまで
の時間［生存時間（秒）］を測定した。結果を表１に示
す。
（３）KCN誘発致死に対する作用 １群10匹（薬物投与群）あるいは20匹（対象群）の雄性
ラットを使用した。薬物投与30分後にKCN3mg/kgを尾静
脈内に投与し、生存率を測定した。生存率はX2法により
有意差検定を行った。結果を表２に示す。
ラットを使用した。薬物投与30分後にKCN3mg/kgを尾静
脈内に投与し、生存率を測定した。生存率はX2法により
有意差検定を行った。結果を表２に示す。
実施例４ （１）使用動物および使用薬物 実験動物として９〜11週令のF344/NSlc（Fischer系）雄
性ラットを用いた。約18時間絶食後、実験に使用した。
性ラットを用いた。約18時間絶食後、実験に使用した。
被験薬物は２％アラビアゴム溶液に懸濁し、各投与量に
ついて2ml/kgの容量を経口投与した。対照群には２％ア
ラビアゴム溶液を経口投与した。
ついて2ml/kgの容量を経口投与した。対照群には２％ア
ラビアゴム溶液を経口投与した。
（２）正常ラットでの脳内グルコース取り込み増加作用 動物は４群に分け、１群５匹とした。本発明化合物を3,
10,30mg/kg経口投与し、対照群として２％アラビアゴム
溶液を経口投与した。投与30分後にラットを頭部へのマ
イクロ波照射（東芝マイクロウェーブアプリケーター,T
MW−6402,5KW,1.4秒）で屠殺し、直ちに頭部切開後、脳
を摘出し、大脳皮質を分取した。定量用試料の調整は、
Forbergrovaら［J.Neurochem.vol.19（1972）］の方法
に準じた。すなわち、秤量後の脳試料に氷冷した0.3N−
HClO4/1mM−EDTA溶液（2ml/200mg組織湿重量）を加えホ
モジュナイズした後、遠心分離（26000×g,10分,4℃）
して上澄を採取、保存した。沈殿物を同じ条件で再び遠
心分離して得られた上澄を保存液を混合した。この上澄
を氷冷した1.5NKOH−0.4Mイミダゾール−0.3NKCl混液で
中和し、遠心分離して得られた上澄を、グルコースの定
量用試料とした。測定は、MADHまたはNADPHの生成・分
解を指標に蛍光光度計（励起波長340nm,蛍光波長455nm,
American Institute Company製 Aminco Spectropho
tofluorometer）を用いて行った。結果を表３に示す。
10,30mg/kg経口投与し、対照群として２％アラビアゴム
溶液を経口投与した。投与30分後にラットを頭部へのマ
イクロ波照射（東芝マイクロウェーブアプリケーター,T
MW−6402,5KW,1.4秒）で屠殺し、直ちに頭部切開後、脳
を摘出し、大脳皮質を分取した。定量用試料の調整は、
Forbergrovaら［J.Neurochem.vol.19（1972）］の方法
に準じた。すなわち、秤量後の脳試料に氷冷した0.3N−
HClO4/1mM−EDTA溶液（2ml/200mg組織湿重量）を加えホ
モジュナイズした後、遠心分離（26000×g,10分,4℃）
して上澄を採取、保存した。沈殿物を同じ条件で再び遠
心分離して得られた上澄を保存液を混合した。この上澄
を氷冷した1.5NKOH−0.4Mイミダゾール−0.3NKCl混液で
中和し、遠心分離して得られた上澄を、グルコースの定
量用試料とした。測定は、MADHまたはNADPHの生成・分
解を指標に蛍光光度計（励起波長340nm,蛍光波長455nm,
American Institute Company製 Aminco Spectropho
tofluorometer）を用いて行った。結果を表３に示す。
（３）低酸素負荷ラットでの脳内グルコース取り込み増
加作用 本発明化合物30mg/kg経口投与群及び対照群について、
投与30分後のラットを容器に入れ97％N2−３％O2混合ガ
スを２／分で５分間通気し、低酸素負荷を行い、負荷
終了直後にマイクロ波照射を行い屠殺した。正常ラット
の対照群（２％アラビアゴム溶液投与群）については投
与30分後に同様の方法で屠殺した。大脳皮質を摘出した
後（１）と同様にして分析用試料を調整し、グルコース
量を測定した。結果を表４に示す。
加作用 本発明化合物30mg/kg経口投与群及び対照群について、
投与30分後のラットを容器に入れ97％N2−３％O2混合ガ
スを２／分で５分間通気し、低酸素負荷を行い、負荷
終了直後にマイクロ波照射を行い屠殺した。正常ラット
の対照群（２％アラビアゴム溶液投与群）については投
与30分後に同様の方法で屠殺した。大脳皮質を摘出した
後（１）と同様にして分析用試料を調整し、グルコース
量を測定した。結果を表４に示す。
発明の効果 以上の結果より、本発明の化合物は低酸素負荷時におい
てラットの生存時間を増加すること、また、グルコース
の脳内への取り込みを増加させることから、脳虚血性病
変を伴う疾患治療剤として有用である。
てラットの生存時間を増加すること、また、グルコース
の脳内への取り込みを増加させることから、脳虚血性病
変を伴う疾患治療剤として有用である。
Claims (1)
- 【請求項１】Ｎ−（２−ハイドロオキシエチル）ニコチ
ン酸アミド硝酸エステルおよびその塩類を有効成分とす
ることを特徴とする脳虚血性病変を伴う疾患治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-198796 | 1986-08-27 | ||
| JP19879686 | 1986-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63152317A JPS63152317A (ja) | 1988-06-24 |
| JPH07121863B2 true JPH07121863B2 (ja) | 1995-12-25 |
Family
ID=16397046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62213808A Expired - Fee Related JPH07121863B2 (ja) | 1986-08-27 | 1987-08-27 | 脳虚血性病変を伴う疾患治療剤 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4870090A (ja) |
| JP (1) | JPH07121863B2 (ja) |
| KR (1) | KR950002151B1 (ja) |
| AU (1) | AU603375B2 (ja) |
| BE (1) | BE1003959A5 (ja) |
| CA (1) | CA1302888C (ja) |
| CH (1) | CH672069A5 (ja) |
| DE (1) | DE3728499A1 (ja) |
| DK (1) | DK171392B1 (ja) |
| FI (1) | FI873727A (ja) |
| FR (1) | FR2605222B1 (ja) |
| GB (1) | GB2195532B (ja) |
| HK (1) | HK64993A (ja) |
| IE (1) | IE60601B1 (ja) |
| IT (1) | IT1211477B (ja) |
| LU (1) | LU86973A1 (ja) |
| NL (1) | NL8701994A (ja) |
| NO (1) | NO873571L (ja) |
| NZ (1) | NZ221564A (ja) |
| SE (1) | SE502323C2 (ja) |
| SG (1) | SG52393G (ja) |
| ZA (1) | ZA876401B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5736529A (en) * | 1996-03-22 | 1998-04-07 | Neurocal International Inc. | Use of NAD-related compounds in the treatment of neural trauma to inhibit neurodegeneration |
| WO1999020284A1 (en) * | 1997-10-23 | 1999-04-29 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for reducing ischemic injury of the heart via the sequential administration of monophosphoryl lipid a and adenosine receptor agents |
| AU4841700A (en) | 1999-05-12 | 2000-11-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
| CN107773545A (zh) * | 2016-08-29 | 2018-03-09 | 烟台益诺依生物医药科技有限公司 | 依达拉奉与(+)‑2‑莰醇的舌下用药物组合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200640A (en) * | 1976-04-02 | 1980-04-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use |
| GB1562962A (en) * | 1976-04-02 | 1980-03-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Nicotinamide derivatives processes for producting the same and pharmaceutical compositions containing the same |
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