JPH04226918A - ジピリダモールの新規用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ジピリダモール、すなわち以下
の式：

【化１】 で示される２，６−ビス−（ジエチル−エタノールアミ
ン）−４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピ
リミジンの新たな医薬用途を提供するものである。

【０００２】ジピリダモールは既知の冠血管拡張剤であ
り［例えば、英国特許第８０７，８２６号（１９５９）
、Ｓａｒａｆ．Ｓｅｔｈ．Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．１５，１３５（１９７１）、タケナカ（Ｔ
ａｋｅｎａｋａ）らのＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏ
ｒｓｃｈ．２２，８９２（１９７２）を参照のこと］、
アンギナール、カルドキシン、クランチル、ペルサンチ
ンなどの種々の商標名で市販されている。

【０００３】本発明によれば、このジピリダモール化合
物は中枢および末梢神経系に対しても活性であり、神経
系の障害および疾患を処置するための治療物質として使
用することができる。より詳細には、ジピリダモールは
、神経突起細胞の複製および再生に効能を有する物質で
あって、末梢神経系の修復、さらには神経伝導に関与し
ている物質の欠陥または変化に起因する、またはそれに
連動した中枢神経系のニューロパシー（神経障害）など
、多くの場合に適用することができるという性質を有し
ている。したがって、ジピリダモールの作用はガングリ
オシドの作用に類似しており、故にこの化合物はガング
リオシドと同じ領域に適用でき、有効に治療するのに使
用することができる。

【０００４】文献に記載されている合成化合物の中には
、中枢および／または末梢神経系の神経細胞に対して回
復作用を示すものがある。例えば、１９８７年２月２４
日付の欧州特許出願第２５７，１０２号のジピリダモー
ル誘導体であるが、それはジピリダモールとは構造が非
常に異なっている。さらに、１９８５年６月２８日付け
欧州特許第１６９，４０５号には、式：

【化２】 ［式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ
３）アルキル基であり、Ｒ２は（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキ
シアルキル基またはＣ３−ジヒドロキシアルキル基であ
り、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）
アルキル基またはＣ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であ
り、Ｒ４はそれぞれ炭素数１から６のジアルキルアミノ
基であるか、またはジアリル−もしくはジ（メトキシエ
チル）−アミノ基、またはピロール、ピペリジン、ヘキ
サメチレンアミノ、１’，２’，５’，６’−テトラヒ
ドロピリジン、モルホリン、チオモルホリンまたは１−
オキシデチオモルホリン基であり、これらはメチル基に
よって置換されていてもよい］で示される化合物を、脳
不全の治療、例えば、特に外傷またはアルコール濫用後
の障害に由来する不全症において脳機能を亢進させるた
めに使用することが記載され、特許請求されている。し
かし、これらの化合物については、血小板凝集に対する
阻害作用、ならびにジピリダモールも示す充血作用、冠
血管拡張作用および高血圧作用が知られている。上記の
式で示される化合物には、特に炭素数１−３の脂肪族ア
ルコールとのモノエーテルなどのジピリダモール誘導体
（上記、Ｒ１の定義を参照のこと）も包含されているが
、それにはジピリダモール自体は包含されていない。

【０００５】本発明によって見いだされたことであるが
、このジピリダモール化合物が意外にも中枢および末梢
神経系に対する広範な作用を有していることは驚くに値
する発見である。ジピリダモールにおける上記の治療効
果を得るためには、酸付加または二塩を使用することが
でき、特に活性成分の徐放効果（遅いまたはゆっくりと
した放出形態）を得るために、これら両タイプの塩を使
用することができる。製薬的に許容され得る塩としては
例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン
酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。

【０００６】ジピリダモールの上記の血管拡張作用は本
発明の治療用途の障害にはならない。むしろ、要すれば
、血管拡張作用を制限できる適当な製剤を投与すること
によって除去することができる、決して不都合でない副
作用である。

【０００７】このように、本発明はより詳細に説明すれ
ば、ジピリダモールまたはその酸付加によって得られる
塩またはその二塩もしくは錯塩（ｃｏｍｐｌｅｘ　ｓａ
ｌｔｓ）の用途、ならびにこのような化合物の１つまた
はそれ以上を活性成分として含有する、神経系の障害ま
たは疾患を処置するための医薬製剤に関するものである
。

【０００８】具体的には、本発明は、神経細胞の修復（
ニューロン栄養性効果（ｎｅｕｒｏｎｏｔｒｏｐｈｉｃ
　ｅｆｆｅｃｔ））を要する場合における、上記化合物
群の１つの治療用途に関する。すなわち、末梢または中
枢神経のいずれかが絡んでいる場合の治療用途であり得
る。末梢神経系について具体的には、神経の再生および
神経筋機能の回復の刺激が必須である外傷、圧迫、変性
または毒素−感染に由来する疾患が考えられる。中枢神
経系に関しては、アルツハイマー病、パーキンソン氏病
などの神経変性疾患の場合、外傷および発作後の続発症
などの神経系の広範な種類の急激な発作に起因する障害
の場合、および神経栄養性機能の異常および欠陥のすべ
ての場合に、上記生成物は有益であり得る。

【０００９】神経突起の成長誘発およびニューロン栄養
性効果の増大作用は、神経細胞培養物についての以下の
実験によって証明することができる。

【００１０】材料および方法 　　インビトロ実験 　　１ａ．細胞培養 　　アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（
ＡＴＣＣ）から供給されているＣ１３００マウスのｎｅ
ｕｒｏ−２ａクローン由来の神経芽腫（ｎｅｕｒｏｂｌ
ａｓｔｏｍａ）の細胞培養物を使用した。この細胞を１
６ｍｍウエル１個当たり１０，０００の量で１０％血清
を含有する培地に接種する（３）。翌日、この培地を、
試験する生成物を含有する新鮮培地、等量と交換する。 １ｂ．ジピリダモールの培地への添加およびパラメータ
ーの評価 　　ジピリダモールを塩酸を濃度１×１０−２Ｍ　で含
有する緩衝液に溶解し、次いで、培養培地中に溶解して
終濃度１×１０−６Ｍ、１×１０−５Ｍ、２．５×１０
−５Ｍ、５×１０−５Ｍ、および１×１０−４Ｍとする
。次いで、得られた希釈物を培養細胞に加え、要すれば
そのｐＨを調節する。２４時間後、得られた培養物を固
定化し、神経突起を有する細胞のパーセンテージを計算
する。

【００１１】２ａ．背根神経節（ＤＲＧ）　　背根神経
節（ＤＲＧ）を発育期８日のひな胎児（Ｅ８）から取り
出す。次いで、神経節を単離し、細胞懸濁液を豊富にす
る（４）。このようにして得た単離ニューロンを、１０
％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ（ダルベッコの改変
イーグル培地）中、ポリオルニチン−ラミニンを含有す
るウエルにおいて平板培養する。 ２ｂ．ジピリダモール化合物の添加およびパラメーター
の評価 　　ジピリダモールを塩酸中で可溶化して濃度１０−２
Ｍ　とし、次いで培地で希釈して終濃度１×１０−４Ｍ
、５×１０−５Ｍ、１×１０−５Ｍ、および５×１０−
６Ｍとする。 次いで、得られた希釈物を細胞に加え、ＮＧＦ（１ｎｇ
／ｍｌ）の存在下に４８時間インキュベートする。神経
突起の成長を抗−ニューロフィラメント抗体（ＲＴ　９
７；Ｄ．Ｏ．＝４９２ｎｍ）およびＥＬＩＳＡによって
評価する。

【００１２】結　　　　果 　　この誘導したジピリダモールは、Ｎ２Ａ神経芽腫細
胞の神経突起成長を誘発するのに非常に活性であること
が証明され、それは２．５×１０−５Ｍ　および１×１
０−４Ｍ　の間に最大活性を示す用量作用曲線を示した
（表１）。重要事項として、この誘導体は非常に低用量
でも活性であり、また非常に長く、分岐した神経突起を
形成することを特記しておく。さらに、ジピリダモール
は、８日の発育期のひな胎児（Ｅ８）の背根神経節（Ｄ
ＲＧ　Ｅ８）に対し、その神経突起の形成を用量−作用
の相関性をもって促進させ（表２）、ＮＧＦの作用を顕
著に増大せしめた（表３）。

【００１３】結　　　　論 　　ジピリダモールは、初代ニューロン細胞培養物に対
して、神経突起の発生を誘発させるのに活性であるばか
りでなく、ひな胎児背根神経節に対するＮＧＦの作用を
増大させるのに活性である。

【００１４】

【表１】

【００１５】種々の濃度のジピリダモールと２４時間イ
ンキュベートした後に、その形態学を評価し（％で表し
た神経突起を有する細胞の数）、それを重量モル濃度で
表す。

【００１６】

【表２】

【００１７】ＤＲＧ　Ｅ８細胞をＧＭ１　１×１０−４
Ｍ　または種々の濃度の（重量モル濃度で表した）ジピ
リダモールと共に、およびＮＧＦ不存在下にインキュベ
ートする。ジピリダモールの効果は、ＧＭ１と比較した
増加によって評価し、％で表す（したがって、ＧＭ１の
効果は０で表される）。

【００１８】

【表３】 　　ＤＲＧ　Ｅ８細胞をＮＧＦ（１ｎｇ／ｍｌ）±ジピ
リダモールまたはＧＭ１と共に４８時間インキュベート
した。効果の増加％をＮＧＦと比較して評価した。

【００１９】上記の実験の操作法は以下の文献に記載さ
れている。 １．レオン（Ｌｅｏｎ）らのＤｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
．５：１０８−１４（１９８２）：神経芽腫細胞におけ
るガングリオシドの形態学および生化学的効果、 ２．スカッパー（Ｓｋａｐｅｒ）らのＤｅｖ．Ｂｉｏｌ
．９８：２５７−２６４（１９８３）：ひな神経節の発
育におけるイオン挙動および神経成長因子依存性、背根
神経節のニューロンを使用するＩＩ試験、 ３．レオンらのＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．１２：
２７７−８７、背根神経節および神経成長因子：ニュー
ロン修復に対するＧＭ１効果の機序を理解するためのモ
デル。

【００２０】ジピリダモールは、それを活性成分とし、
製剤に通常使用される賦形剤または担体を含有する医薬
製剤の形態で投与するのが好ましい。これは非経口的、
例えば静脈注射、皮下もしくは筋肉内、または鼻腔内、
局所、経直腸、および特に経口投与によっても投与する
ことができる。したがって、本製剤および調製物は固体
または半固体であってよく、例えばピル、錠剤、ゼラチ
ンカプセル、カプセル、坐剤、またはゼラチン軟カプセ
ル、または溶液剤または凍結乾燥粉末剤であって、それ
らの用途に適切かつ生理学的体液に適合する浸透性を有
する１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤
または希釈剤を混合したものとすることができる。局所
投与用には、通常使用するものとしてクリームまたは軟
膏の剤形の調製物が考えられるが、吸入用には例えば鼻
腔スプレーなどのスプレー剤の製剤を考えるべきである
。

【００２１】本発明の製剤は、ヒトまたは動物に投与す
ることができる。それらは、溶液剤、スプレー剤、軟膏
およびクリーム剤の場合には活性成分を０．０１％から
１０％含有するものが好ましく、また固形の製剤では活
性成分を１％から１００％含有し、そして５％から５０
％含有するものが好ましい。投与すべき投与量は、個々
の要求度、所望の効果および選択する投与経路によって
変動する。しかし、経口投与では、１日投与量は体重１
ｋｇ当たり活性物質約３ｍｇから約１０ｍｇと変動させ
るのが好ましい。

【００２２】以下に本発明で使用することのできる医薬
製剤を例示するが、これらは本発明の単なる説明のため
のものであり、限定を意図するものではない。

【００２３】

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ジピリダモールおよびその製薬的に許
   容され得る塩を含有する神経系の障害および疾患を処置
   するための医薬製剤。
2. 【請求項２】　　神経細胞の修復または再生を必要とす
   る症状を処置するための請求項１に記載の医薬製剤。
3. 【請求項３】　　中枢神経系の疾患を処置するための請
   求項１または請求項２に記載の医薬製剤。
4. 【請求項４】　　末梢神経系の疾患を処置するための請
   求項１または請求項２に記載の医薬製剤。
5. 【請求項５】　　外傷、圧迫、変性または毒素−感染に
   由来する疾患を処置するための請求項４に記載の医薬製
   剤。
6. 【請求項６】　　神経変性疾患を処置するための請求項
   ３に記載の医薬製剤。
7. 【請求項７】　　アルツハイマー病を処置するための請
   求項６に記載の医薬製剤。
8. 【請求項８】　　パーキンソン氏病を処置するための請
   求項６に記載の医薬製剤。
9. 【請求項９】　　神経系の急激な発作に起因する障害を
   処置するための請求項６に記載の医薬製剤。
10. 【請求項１０】　　ニューロン栄養性機能の異常および
    欠陥を処置するための請求項６に記載の医薬製剤。
11. 【請求項１１】　　経口投与用である請求項１から請求
    項１０までのいずれかに記載の医薬製剤。
12. 【請求項１２】　　１日投与量としてジピリダモールを
    ３−１０ｍｇ／ｋｇ体重で投与するための請求項１１に
    記載の医薬製剤。
13. 【請求項１３】　　製薬的に許容され得る塩が酸付加塩
    である請求項１から請求項１２のいずれかに記載の医薬
    製剤。
14. 【請求項１４】　　該塩がジピリダモールの錯塩である
    請求項１から請求項１２のいずれかに記載の医薬製剤。