CN111372582A - 用于治疗抑郁症和偏头痛的新化合物 - Google Patents

用于治疗抑郁症和偏头痛的新化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111372582A
CN111372582A CN201880075582.6A CN201880075582A CN111372582A CN 111372582 A CN111372582 A CN 111372582A CN 201880075582 A CN201880075582 A CN 201880075582A CN 111372582 A CN111372582 A CN 111372582A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
migraine
configuration
nitrogen atom
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880075582.6A
Other languages
English (en)
Inventor
J·A·M·斯密汀
J·D·拜拉斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Khondrion IP BV
Original Assignee
Khondrion IP BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Khondrion IP BV filed Critical Khondrion IP BV
Publication of CN111372582A publication Critical patent/CN111372582A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及6‑羟基‑2,5,7,8‑四甲基苯并二氢吡喃‑2‑羧酸的酰胺衍生物，其用于预防或抑制与情绪障碍、头痛和偏头痛相关的症状的治疗。本发明的化合物能够用于治疗患有情绪障碍、头痛和/或偏头痛的任何受试者，但是能够具体地用于治疗患有线粒体病的患者的情绪障碍、头痛和/或偏头痛。

Description

用于治疗抑郁症和偏头痛的新化合物
技术领域
本发明涉及人类和兽医学领域，本发明特别涉及用于治疗情绪障碍、头痛和/或偏头痛的6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸的酰胺衍生物。本发明的化合物能够用于治疗患有情绪障碍、头痛和/或偏头痛的任何受试者，但是可以具体地用于治疗患有线粒体病的患者的情绪障碍、头痛和/或偏头痛。
背景技术
偏头痛是一种复发性的致残性头痛，伴有慢性和发作性表现，是最复杂的神经系统疾病之一(Goadsby等2002)。偏头痛仍然是世界范围内最具致残能力的疾病之一。偏头痛是一种严重衰弱的并且通常是单方面的阵发性头痛，其可以引起严重的搏动性疼痛或脉冲感，通常仅在头部的一侧。它经常伴随恶心、呕吐以及对光线(畏光)、声音(恐响)和气味(恐渗)的极度敏感、睡眠中断和抑郁。偏头痛发作在未治疗时可引起数小时至三天的显著疼痛，并且可严重到疼痛致残。偏头痛的治疗处理主要依赖于非特异性药物治疗，并且受患者对所应用的治疗方式的低依从性的影响。偏头痛与个体的生活质量显著降低和社会的高经济负担水平高有关。偏头痛包括丛集性头痛和血管性头痛，有时被称为病态头痛或组胺性头痛。还存在其它较不常见的偏头痛类型，包括先兆延长的偏头痛；无头痛先兆的偏头痛；具有急性发作先兆的偏头痛；基底性偏头痛，其可与眩晕、步态扰动和/或意识丧失相关；与眼麻痹、复视和/或上睑下垂相关的眼肌麻痹性偏头痛；视网膜偏头痛；和与偏瘫或偏瘫有关的家族性偏瘫性偏头痛。用于治疗偏头痛的药理干预可以分为两种一般策略。急性治疗是一种用于在发作开始时停止发作的疗法。预防性治疗是用于减少发作次数、减轻疼痛强度和预防未来发作的疗法。目前的治疗选择通常缺乏功效并引起各种副作用，因此仍然非常需要开发具有更高治疗能力的用于治疗偏头痛的新的药理学方法(Kalra和Elliott，2007；Ahmed，2012；Obermann和Holle，2016)。
情绪障碍是一些最常见的精神疾病。情绪障碍的一些实例包括重度抑郁症、躁郁症、季节性情感障碍、循环情感性障碍(Cyclothymic disorder)、经前焦虑障碍、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、破坏性情绪失调节障碍、与医学疾病相关的抑郁症、由药物使用或药物治疗引起的抑郁症。抑郁和焦虑是常见的情绪障碍，并且经常同时发生。抑郁症是一种心理疾病，其特征是精神和身体状况的急剧下降。这些病症可以通过精神疗法和药物治疗，例如抗抑郁药。不幸的是，目前的药物治疗可能需要数周至数月才能达到其全部效果，并且同时，患者继续遭受其症状并继续处于危险中。此外，这些药物的副作用可从不愉快至威胁生命；例如，可能会增加自杀、敌对、甚至杀人行为的风险。因此，需要在数小时或几天内快速开始抗抑郁或抗焦虑作用并且持续的药理治疗。
多个横截面研究一致地观察到偏头痛通常与抑郁症同时发生((Ashina等，2012；Fuller-Thomson等，2013；Yang等，2016)例如，大部分患有线粒体疾病的患者患有偏头痛和情绪障碍如抑郁症(Kraya等，2017；Verhaak等，2016；Koene等，2009；Bansal&Kuhad2016；Vollno等，2017)。
WO2014/011047和WO2017/060432公开了用于治疗或预防线粒体疾病和/或与线粒体功能障碍相关的病症的6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸的酰胺衍生物，包括KH176。在最近的临床试验KHENERE(临床试验号NCT02909400)中，本发明的研究药物KH176显示出明显减轻携带线粒体DNA突变的线粒体疾病患者的抑郁症状。另外，参与KHENERGE研究的先前长期患有偏头痛的患者均报告了在KH176治疗期间偏头痛的强度和次数均降低。
在此基础上，本发明的目的是提供治疗患有情绪障碍、头痛和/或偏头痛的受试者的新方法。
发明内容
本发明涉及由通式结构(I)表示的化合物：
Figure BDA0002502988940000021
其中，
-T是水溶性维生素E衍生物，具有核心苯并二氢吡喃基或苯并二氢吡喃基醌骨架和在2-位取代的羧酸部分，其中T通过羧酸部分连接到氮，从而形成酰胺部分；
-L是酰胺氮原子和末端氮原子之间的连接基，其包含1至10个任选取代的选自碳、氮和氧的骨架原子；
-N*由结构(IIa)或(IIb)表示
Figure BDA0002502988940000022
-R1和R2各自独立地选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，或R1和R2连接在一起并因此在酰胺氮原子和末端氮原子之间形成第二连接基，或R1与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接和/或R2与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接；
-R3选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，其中所述烷基或烯基部分能够被一个或多个卤素原子、羟基部分或(卤代)烷氧基部分取代，或者当所述末端氮原子为亚胺部分的一部分时，R3不存在；或任选地R3与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接；以及
-R4选自氢(H)或C1-C6烷基，其中所述烷基部分能够被一个或多个卤素原子或(卤代)烷氧基部分取代；
-X是阴离子，优选药学上可接受的阴离子，
用于治疗、预防或抑制与以下至少一种相关的症状：a)情绪障碍；和b)头痛和/或偏头痛。
优选地，所述化合物由结构(VI)表示：
Figure BDA0002502988940000031
其中，N*为-NR3或-N+R3R4X–，其中，T、X、R3和R4如上述定义。
在本发明的化合物中，优选T由结构(IIIa)或(IIIb)表示：
Figure BDA0002502988940000032
其中R7各自独立地为C1-C6烷基部分，优选每个R7为甲基。
在第一方面，本发明的化合物用于治疗、预防或抑制与情绪障碍相关的症状，其中优选地，情绪障碍包括抑郁症。优选地，在治疗中，使用根据本发明该方面的化合物消除、降低所述情绪障碍的至少一种症状的严重程度，和/或降低所述情绪障碍的至少一种症状的发生频率，优选地使用贝克(Beck)抑郁指数测定。优选地，所述情绪障碍的症状包括情感淡漠、持久的悲伤感、绝望或无助的感觉、自尊心低下、感觉不足、过度内疚、想死亡的感觉、对日常活动或曾经享受的活动的兴趣丧失、人际关系困难、睡眠障碍、食欲或体重变化、精力下降、注意力难以集中、决策能力下降、自杀想法或企图、频繁的身体不适、逃离或逃离家的威胁、对失败或拒绝的超敏反应、易怒、敌对或攻击中的至少一种。在根据本发明该方面的一个实施方式中，所述治疗进一步包括施用另外的活性剂，所述活性剂选自去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂(a selective serotonin reuptakeinhibitor)、三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂及其组合。
在第二方面，本发明的化合物用于治疗、预防或抑制与头痛和/或偏头痛相关的症状，其中，优选地，所述头痛包括紧张型头痛，并且其中所述偏头痛包括普通偏头痛、经典偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、具有脑干先兆的偏头痛、视网膜偏头痛、复发性偏头痛和慢性偏头痛。优选地，在治疗中，使用根据本发明该方面的化合物消除、降低紧张型头痛和/或偏头痛的至少一种症状的严重性，和/或降低紧张型头痛和/或偏头痛的至少一种症状的发生频率，所述症状优选地包括(中度至重度)头痛和相关症状中的至少一种，所述相关症状包括先兆、视力模糊、恶心、呕吐、谵妄、鼻塞、腹泻、耳鸣、多尿、苍白、出汗、头皮或面部的局部水肿、头皮触痛、太阳穴中静脉或动脉的突出、颈部的僵硬和触痛、注意力和情绪的损伤、附属物的冷和湿感以及对光、声音或气味的敏感性。在根据本发明该方面的一个实施方式中，所述治疗进一步包括施用另外的活性剂，所述活性剂选自预防性偏头痛药物、镇痛剂、曲坦类和麦角胺。
根据本发明两个方面使用的化合物优选以总日剂量施用，所述总日剂量在约5至2000mg的范围内，优选约20至800mg，更优选所述总日剂量在约30至400mg之间的范围内，以及最优选所述总日剂量在约150至250mg的范围内。
根据本发明的两个方面使用的化合物优选口服施用。更优选地，化合物以固体形式或液体形式施用，其中优选地，在施用之前将所述化合物与水溶液混合，其中更优选地，所述水溶液是等渗水溶液，并且甚至更优选地所述等渗水溶液是盐水。根据本发明两个方面使用的化合物优选每天施用至少两次，优选其中所述化合物每天施用两次，其中更优选所述化合物以两个相似或相等剂量每天施用两次。优选地，两次施用之间的间隔为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时。
根据本发明两个方面使用的化合物优选用于治疗的受试者是灵长类动物，更优选所述受试者是人。待治疗的所述受试者可以是患有线粒体病的患者，或者所述受试者可以是未患有线粒体病的患者，特别是未患有m.3243A＞G相关的线粒体病的患者。
具体实施方式
本发明基于以下发现，本发明的化合物，例如6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸或2-羟基-2-甲基-4-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-丁酸的酰胺衍生物，能够有效抑制情绪障碍的症状以及减少头痛和偏头痛的发生。当在交叉安慰剂对照研究中，在患有m.3243A＞G相关的线粒体疾病的患者中进行测试时，本发明的所述化合物的这些作用首先在本发明化合物的KHENERGE II期临床试验(www.clinicaltrials.gov：NCT02909400)中观察到。然而，发明人预期本发明的所述化合物也将在有需要的受试者中抑制情绪障碍的症状以及减少头痛和偏头痛的发生，所述受试者不一定是患有m.3243A＞G相关的线粒体疾病的患者。
因此，在第一方面，本发明涉及一种治疗、预防或抑制与情绪障碍相关的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的一种或多种如下文所定义的本发明的化合物。所述有效量优选是如下文定义的量。
或者，本发明涉及如下文所定义的本发明的化合物，用于治疗、预防或抑制与情绪障碍相关的症状，优选通过施用有效剂量的如下文所定义的所述化合物。
因此，在第二方面，本发明涉及一种治疗、预防或抑制与头痛和偏头痛中的至少一种相关的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的一种或多种如下文所定义的本发明的化合物。所述有效量优选是如下文定义的量。
或者，本发明涉及如下文所定义的本发明的化合物，用于治疗、预防或抑制与头痛和偏头痛中的至少一种相关的症状，优选通过施用有效剂量的如下文所定义的所述化合物。
本文所述的医学用途被配制为本文所定义的化合物，用作治疗所述病症的药物(例如，通过施用有效量的化合物)，但是同样可以被配制为i)使用本文所定义的化合物治疗所述病症的一种方法，包括向受试者施用有效量的化合物的步骤，ii)本文所定义的化合物用于制备治疗所述病症的药物，其中优选地所述化合物以有效量施用，和iii)本文所定义的化合物用于治疗所述病症的用途，优选地通过施用有效量。本发明设想了所有这些医学用途。
本发明的化合物可由通式结构(I)表示：
Figure BDA0002502988940000051
其中，
-T是水溶性维生素E衍生物，具有核心苯并二氢吡喃基或苯并二氢吡喃基醌骨架和在2-位取代的羧酸部分，其中T通过羧酸部分连接到氮，从而形成酰胺部分；
-L是酰胺氮原子和末端氮原子之间的连接基，其包含1至10个任选取代的选自碳、氮和氧的骨架原子；
-N*由结构(IIa)或(IIb)表示
Figure BDA0002502988940000052
-R1和R2各自独立地选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，或R1和R2连接在一起从而在酰胺氮原子和末端氮原子之间形成第二连接基，或R1与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接和/或R2与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接；
-R3选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，其中所述烷基或烯基部分能够被一个或多个卤素原子、羟基部分或(卤代)烷氧基部分取代，或者当所述末端氮原子为亚胺部分的一部分时，R3不存在；以及
-R4选自氢(H)或C1-C6烷基，其中所述烷基部分可被一个或多个卤素原子或(卤代)烷氧基部分取代；
-X是阴离子，优选药学上可接受的阴离子。
根据结构(I)的化合物包含至少两个氮原子；与T连接的氮原子也称为“酰胺氮原子”，N*部分的氮原子也称为“末端氮原子”。当末端氮原子和相邻骨架原子之间的共价键为单键时，N*可以是氨基部分，或者当末端氮原子和相邻骨架原子之间的共价键为双键时，N*可以是亚胺部分的一部分。所述末端氮原子可以是中性的或阳离子的。在N*为中性的情况下，根据本发明的化合物也可以表示为通式结构(Ia)。在N*为阳离子的情况下，根据本发明的化合物也可以表示为通式结构(Ib)。
Figure BDA0002502988940000053
T是水溶性维生素E衍生物，其中苯并二氢吡喃基或苯并二氢吡喃基醌骨架在2-位被羧酸取代。维生素E的2-羧基变体也称为TroloxTM(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸)。水溶性维生素E衍生物是本领域已知的，包括6-羟基-2,5,7,8-四烷基-2-羧基-苯并二氢吡喃基(通式结构(IIIa)，也称为“闭合形式”)和其氧化形式2-(3-羟基-3-烷基-4-氧丁基)-3,5,6-三烷基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(通式结构(IIIb)，也称为“开放形式”)。本发明人发现，当施用后者时，通式结构(IIIb)的开放形式是通式结构(IIIa)的封闭形式的代谢物。用化合物I-IVa-X(通式结构(I)的化合物，其中T具有通式结构(IVa)，S,R-构型，并且其中根据化合物X，以下适用：L＝L19；R1＝H；R2-R2'＝L3；R3＝H)处理P4细胞系24小时后，约48％(±10％)的闭合化合物转化为开放形式。当仅在培养基中孵育时，在相同的时期转化了约15％(±3％)。这种转化也公开在Beyrath等人，DOI：10.1038/s41598-018-24900-3，和在Koene等人，DOI：10.1186/s13023-017-0715-0。优选的苯并二氢吡喃基骨架是6-羟基苯并二氢吡喃骨架。优选的苯并二氢吡喃基醌骨架是2-(3-羟烷基)-环己-2,5-二烯-1,4-二酮，其中优选3-羟烷基是通式结构(IIIb)中包含的3-羟基丁基，更优选4-氧代-3-羟基丁基。
闭合形式的2位是在环氧烷环(oxane ring)中带有羧酸(或酰胺，如本发明分子的情况)和R7部分的位置，它是根据本领域已知的命名惯例命名的2-位，例如IUPAC命名法。对于开放形式，相同的碳原子是指2-位，因此带有羟基部分和R7部分的碳原子被提及，例如以下通式结构(IIIb)所示。该位置也可以看作是取代醌的烷基部分的3-位。T是水溶性维生素E衍生物，其中苯并二氢吡喃基骨架在2-位被羧酸取代或其中苯并二氢吡喃基醌骨架在3-羟烷基部分的3-位被羧酸取代，而羟烷基部分又取代到环己-2,5-二烯-1,4-二酮的2'位。
Figure BDA0002502988940000061
在此，R7每次出现时独立地选自卤素、烷基、氨基、硝基或-NHCO-烷基。R7的优选选择是卤素和烷基，最优选烷基。就R7而言，卤素优选氟或氯，最优选氯。就烷基而言，优选C1-C6烷基部分，优选C1-C6烷基部分，最优选甲基。就R7而言，氨基优选为-NH2。就R7而言，-NHCO-烷基优选是-NHCOMe。优选地，每个R7是相同的取代基。最优选地，R7是甲基。在一个优选的实施方式中，T由结构(IVa)或(IVb)表示。换句话说，结构(IVa)是结构(IIIa)的优选实施方式，结构(IVb)是结构(IIIb)的优选实施方式。
Figure BDA0002502988940000062
在一个优选的实施方式中，T由结构IIIa或IIIb表示，优选由结构IVa或IVb表示。在一个更优选的实施方式中，T由结构(IIIa)表示，优选由结构(IVa)表示。在另一个优选的实施方式中，T由结构(IIIb)表示，优选由结构(IVb)表示。
由通式结构(I)表示的化合物包含至少一个手性碳原子(立体异构中心)，即在T的2-位的原子(例如结构(IIIa)的环氧烷环的或结构(IIIa)的丁酸部分)。具有S-构型的化合物和在2-位具有R-构型碳原子的化合物都包括在本发明中，以及不同立体异构体的混合物。这种混合物可以具有对映体过量的构型之一，或者可以是外消旋的。每当在本发明的化合物中例如在连接基L中存在一个或多个另外的立体异构中心时，每个立体异构中心可以单独地以S-构型、R-构型或两种构型的混合物存在。这种混合物可以具有对映体过量的构型之一，或者可以是外消旋的。在存在另外的立体异构中心情况下，通式(I)化合物的所有非对映体，以每种可能的比例，都包括在本发明中。
在优选的实施方式中，本发明化合物在水中的溶解度，表示为log(Pow)，为2.0至5.0，优选2.5至4.5，更优选3.0至4.0。Log(Pow)是1-辛醇和水之间分配系数的对数，是众所周知的水溶性量度。log(Pow)值为3-4的化合物在用于制备水溶液或悬浮液的足够水溶性和用于确保化合物在细胞膜上有效转运的足够的亲脂性之间达到理想平衡。本领域技术人员将理解如何确定本文所定义的L、R1、R2、R3、R4和X的组合以提供log(Pow)值在3和4之间的化合物。确定化合物的log(Pow)值的合适测试是本领域技术人员公知的，包括但不限于摇瓶法、ITIES、滴液法或使用HPLC。化合物的log(Pow)也可使用QSPR算法预测。
R1和R2各自独立地选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6链烯基，或者R1和R2中的一个或两个嵌入如下所述的环状结构中。优选地，R1是H或C1-C2烷基，或者R1和R2连接在一起并从而在酰胺氮原子和末端氮原子之间形成第二连接基，或者R1与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接，更优选R1是H或C1-C2烷基，甚至更优选R1是H或甲基(Me)，最优选R1是H。优选地，R2是H或C1-C2烷基，或者R1和R2连接在一起并从而在酰胺氮原子和末端氮原子之间形成第二连接基，或者R2与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接，更优选R2是H、C1-C2烷基，或者与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接，甚至更优选R2是H、甲基(Me)或者与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接。在一个实施方式中，R2是H、甲基(Me)，优选R2是H。在一个特别优选的实施方式中，R2与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接，如下面进一步定义的，优选饱和环状结构，最优选哌啶环。
在一个实施方式中，酰胺氮原子通过第二连接基连接到末端氮原子。所述第二连接基定义为将酰胺氮原子上的R1和末端氮原子上的R2连接在一起。因此，酰胺氮原子、末端氮原子、第一连接基和第二连接基一起形成环状结构，优选4-10元环状结构，更优选5-8元环状结构，最优选6元环状结构。在一个优选的实施方式中，所述第二连接基是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-桥，最优选-CH2-CH2-桥，其中在酰胺氮原子和末端氮原子之间存在两个或三个，优选两个碳原子。
在另一个实施方式中，酰胺氮原子通过第二连接基与所述连接基的骨架原子连接，从而形成环状结构，优选4-10元环状结构，更优选5-8元环状结构，最优选6元环状结构。在这方面，与氮原子连接的连接基的骨架原子具有取代基R1'，其与酰胺氮原子上的R1连接在一起。因此，所述酰胺氮原子、位于酰胺氮原子和带有R1'的原子之间的第一连接基的一部分、带有R1'的骨架原子和第二连接基一起形成环状结构。在该实施方式中，末端氮原子不包括在该环状结构中，而是仅包括所述连接基骨架的一部分。在一个优选的实施方式中，酰胺氮原子和所述连接基的骨架原子之间的这种连接是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-桥，最优选-CH2-CH2-桥，其中在酰胺氮原子和所述连接基的所述骨架原子之间存在两个或三个，优选两个碳原子。最优选地，含酰胺氮原子的环状结构是完全饱和的环，优选选自哌啶环、吡咯烷环、哌嗪环、咪唑烷环、吡唑烷环和氮杂环庚烷环，更优选哌嗪环、哌啶环或吡咯烷环，最优选哌啶环。
在另一个实施方式中，末端氮原子通过第二连接基与连接基的骨架原子连接，从而形成环状结构，优选4-10元环状结构，更优选5-8元环状结构，最优选6元环状结构。在这方面，与氮原子连接的所述连接基的所述骨架原子具有取代基R2'，其与R2在末端氮原子上连接在一起。因此，末端氮原子、位于末端氮原子和带有R2'的原子之间的第一连接基的一部分、带有R2'的所述骨架原子和第二连接基一起形成环状结构。在该实施方式中，酰胺氮原子不包括在该环状结构中，而是仅包括所述连接基骨架的一部分。在一个优选的实施方式中，末端氮原子和所述连接基的骨架原子之间的这种连接是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-桥，最优选-CH2-CH2-桥，其中在末端氮原子和所述连接基的所述骨架原子之间存在两个或三个，优选两个碳原子。最优选地，含有末端氮原子的环状结构是完全饱和的环，优选选自哌啶环、吡咯烷环、哌嗪环、咪唑烷环、吡唑烷环和氮杂环庚烷环，更优选哌啶环或吡咯烷环，最优选哌啶环。也可能在酰胺氮原子上的R1和连接基上的R1'取代基之间以及在末端氮原子上的R2和连接基上的R2'取代基之间存在连接。
在另一个实施方式中，末端氮原子通过第二和第三连接基与所述连接基上的骨架原子连接，从而形成双环结构，优选6-12元环结构，更优选6-9元环结构，例如类双环辛烷(bicyclooctane-like)结构，最优选[2.2.2]类双环辛烷结构。在这方面，与氮原子连接的所述连接基的骨架原子具有取代基R2'和R3'，它们分别与R2和R3在末端氮原子上连接在一起。因此，末端氮原子、位于末端氮原子和带有R2'的原子之间的第一连接基的一部分、带有R2'的骨架原子和第二连接基一起形成双环结构的一个环，并且位于末端氮原子和带有R3'的原子之间的第一连接基的一部分和第三连接基形成双环结构的第二环。在该实施方式中，酰胺氮原子不包括在该双环结构中，而是仅包括连接基骨架的一部分。在一个优选的实施方式中，末端氮原子和连接基的骨架原子之间的这种连接是-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-桥，最优选-CH2-CH2-桥，其中在末端氮原子和连接基的所述骨架原子之间存在两个或三个，优选两个碳原子。最优选地，含有末端氮原子的环状结构是完全饱和的结构。
在上述R2的可能性中，最优选的是，末端氮原子通过第二连接基与所述连接基的骨架原子连接，其中R2与R2'连接，如上文进一步定义。
当末端氮原子是亚胺部分的一部分时，所述连接基L包含至少一个位于末端氮原子和连接基的相邻骨架原子之间的双键，或R2包含至少一个位于末端氮原子和R2的相邻原子之间的双键(即R2＝C1-C6烯基)。在这种情况下，R3不存在。在末端氮原子是亚胺部分的一部分的情况下，其中双键位于末端氮原子和连接基的相邻骨架原子之间，本发明的化合物可由结构(Ic)表示。
Figure BDA0002502988940000091
当末端氮原子是结构(Ic)中的亚胺部分的一部分时，它可以是阳离子的或中性的。对于N*也适用与结构(IIa)和(IIb)所定义的相同的选项，其中R3不存在。在末端氮原子为中性且为亚胺部分的一部分的情况下，其中双键位于末端氮原子和连接基的相邻骨架原子之间，根据本发明的化合物也可由通式结构(Id)表示。在末端氮原子为阳离子并且为亚胺部分的一部分的情况下，其中双键位于末端氮原子和连接基的相邻骨架原子之间，根据本发明的化合物也可以由通用结构(Ie)表示。
Figure BDA0002502988940000092
在本发明的上下文中，作为亚胺部分的一部分的末端氮包括其中末端氮原子是杂芳族环的一部分的情况，特别是吡咯环、吡啶环或咪唑环，在该情况下双键在末端氮原子和连接基或R2的相邻碳原子之间均存在。优选的部分包括亚胺部分包括胍、脒和吡啶。对于胍和脒，其中一个氮原子被取代以通过连接基L与酰胺氮原子形成连接。对于吡啶，碳原子之一被取代。当末端氮原子是胺部分的一部分时，它通过两个单键连接到连接基和R2，并且R3存在。优选的是，末端氮原子是胺部分的一部分，即，具有三个或四个与R1、R2、R3和任选的R4中的每一个连接的单键。
在R3存在的情况下，R3选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，其中烷基或烯基部分可以被一个或多个卤素原子、羟基或(卤代)烷氧基部分取代，优选R3是H、C1-C6烷基，更优选R3是H或C1-C4烷基，甚至更优选R3是H或C1-C2烷基，其中烷基部分可以被一个或多个卤素原子、羟基或(卤代)烷氧基部分取代。卤素原子包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)和砹(At)，优选所述卤素原子是氟(F)。优选的烷氧基部分包括甲氧基和乙氧基。在卤代烷氧基部分中，烷氧基部分的至少一个氢原子被卤素原子，优选被F替代。烷基部分的优选取代基是卤素原子和烷氧基部分。R3的合适的部分包括，优选限于H、甲基(Me)、三氟甲基(-CF3)、乙基(Et)、异丙基(iPr)、环丙基(-cPr)、亚甲基环丙基(-CH2cPr)、正丙基(n-Pr)、2,2,2-三氟乙基(-CH2CF3)、2-羟基-乙基(-CH2CH2OH)和甲氧基甲基(-CH2OCH3)，更优选R3是H或甲基(Me)，最优选R3是H。或者，R3优选为C1-C4烷基，其中烷基部分可被一个或多个卤原子或(卤代)烷氧基部分取代，更优选R3为C1-C2烷基，其中烷基部分可被一个或多个卤原子或(卤代)烷氧基部分取代。
在所述末端氮原子为阳离子形式的情况下，其形式上源自三价氮原子的质子化或烷基化，优选质子化或甲基化。三价氮原子优选是伯，仲或叔的胺部分，或伯或仲的亚胺部分。所述阳离子末端氮原子的抗衡离子(X)是带负电荷的离子，优选一价带负电荷的离子，更优选如下所述的阴离子。本发明化合物的合成不需要包括胺或亚胺氮原子的质子化或烷基化。所述阳离子末端氮原子也可通过不同的途径形成。因此，所述阳离子末端氮原子仅“形式上”来源于胺或亚胺氮原子的质子化或烷基化。
R4是所述阳离子末端氮原子上的取代基，其源自胺或亚胺部分的形式质子化或烷基化。因此，考虑到阳离子氮原子和X的存在，根据该实施方式的化合物是盐，优选药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是适于作为药物或药剂施用于人和/或动物的那些盐。本发明化合物的胺或亚胺部分的药学上可接受的盐是本领域技术人员已知的，并且来源于用酸(质子化试剂)或烷基化试剂形式处理化合物。合适的酸包括有机酸或无机酸。无机酸的实例包括但不限于盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)、硫酸(H2SO4)、硝酸(HNO3)、三氟乙酸(TFAH或CF3CO2H)和磷酸(H3PO4)。有机酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水杨酸。当使用本文所例举的酸制备盐时，R4是氢，酸的类型决定了抗衡离子X。或者，盐可以通过用烷基化剂进行形式处理来形成。合适的烷基化剂包括但不限于C1-C6烷基卤(例如甲基碘、乙基碘、丙基碘、丁基氯、丁基氟、丁基溴)、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、氟磺酸甲酯、氯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯和苯磺酸甲酯。如上所述，可以通过用酸或烷基化剂实际处理(actual treatment)非盐化合物来制备盐，或者通过本领域已知的和/或下面进一步举例说明的其它方法来制备盐。
R4选自氢(H)或C1-C6烷基，其中烷基部分可以被一个或多个卤素原子或(卤代)烷氧基部分取代，优选R4是H或C1-C4烷基，其中烷基部分可以被一个或多个卤素原子或(卤代)烷氧基部分取代，更优选R4是H或C1-C2烷基，其中烷基部分可以被一个或多个卤素原子或(卤代)烷氧基部分取代。卤素原子包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)和砹(At)，优选所述卤素原子是氟(F)。优选的烷氧基部分包括甲氧基和乙氧基。在卤代烷氧基部分中，烷氧基部分的至少一个氢原子被卤素原子，优选被F替代。R4的适合部分包括，优选限于H、甲基(Me)、三氟甲基(-CF3)、乙基(Et)、异丙基(iPr)、环丙基(-cPr)、亚甲基环丙基(-CH2cPr)、正丙基(n-Pr)、2,2,2-三氟乙基(-CH2CF3)、甲氧基甲基(-CH2OCH3)。甚至更优选R4为H或甲基(Me)，最优选R4为H。
X可以是任何阴离子，优选生理学或药学上可接受的阴离子，更优选一价阴离子。X优选选自F、Cl、Br、I、HSO4、NO3、TFA(CF3CO2)、甲酸根、乙酸根、丙酸根、乙醇酸根、丙酮酸根、草酸根、马来酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、柠檬酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根、磺酸根和水杨酸根。优选地，X是Cl、I、TFA或甲酸根，更优选Cl、I、TFA或甲酸根，甚至更优选X是Cl或甲酸根，最优选X是Cl。当所述阳离子氮原子源自形式质子化时，该质子化优选地用氯化氢(HCl)，三氟乙酸(TFAH或CF3CO2H)或甲酸(HCOOH)完成，更优选地用HCl或甲酸完成。形式甲基化优选用甲基碘(MeI)完成。因此，在一个优选的实施方式中，当X＝I-时R4＝Me，以及当X＝Cl-、TFA-或甲酸根时R4＝H。
将酰胺氮原子连接到末端氮原子的合适的连接基L是优选包含1-10个任选取代的骨架原子，更优选包含1-8个任选取代的骨架原子的连接基。因此L可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个任选取代的骨架原子。优选的是，连接基L包含1-10个任选取代的选自碳、氮和氧的骨架原子。在此，骨架原子是构成酰胺氮原子和末端氮原子之间的最短链的那些原子。骨架可以是线性结构，但是(部分)骨架也可以是环状结构的一部分。当骨架是环状结构的一部分时，骨架被定义为酰胺氮原子和末端氮原子之间的最短链。在一个实施方式中，一个骨架原子包含取代基R5，一个骨架原子包含取代基R5'，优选两个不同的骨架原子包含取代基R5和R5'，其中R5和R5'连接形成环状结构，优选4-10元环状结构，更优选5-8元环状结构，最优选6元环状结构。在该实施方式中，酰胺氮原子和末端氮原子不包括在环状结构中，而是仅包括连接基骨架的一部分。在一个优选的实施方式中，在连接基的带有R5和R5'取代基的骨架原子之间的这种连接是-(CH2)n-桥，其中n＝1-6，优选-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-桥，其中在连接基的取代的骨架原子之间存在一至六个，优选两个或三个碳原子。
在一个优选的实施方式中，骨架原子选自碳、氮和氧，优选选自碳和氮。根据该优选实施方式的这种骨架可以被确定为Cn-mNm，其中n表示骨架中原子的总数，以及m表示骨架中氮原子的个数。n和m中的每一个都是非负整数。合适的连接基具有n＝1-10和m＝0-4，优选n＝2-7和m＝0-3，更优选n＝4-7和m＝0-2。特别优选的连接基具有被确定为Cn-mNm的骨架，其中n＝2并且m＝0(C2)；n＝5，m＝1(C4N)；n＝3和m＝0(C3)；n＝4，m＝1(C3N)；n＝7，m＝2(C5N2)；n＝4和m＝0(C4)；n＝6，m＝1(C5N)；或n＝5和m＝0(C5)。最优选地，所有骨架原子是碳原子(m＝0)。
为了满足它们的化合价要求，如本领域技术人员将理解的，连接基的碳和氮骨架原子可以带有氢原子，可以被取代，或者在相邻骨架原子之间可以存在双键或三键。在本发明的上下文中，氢不认为是取代基。当氧原子作为骨架原子存在于连接基中时，本领域技术人员将理解氧骨架原子不带有氢原子、取代基或双键或三键。三键可以存在于骨架的两个碳原子之间。骨架原子与氢原子和/或取代基一起构成连接基。在本发明的上下文中，“任选取代的”用于表示(骨架)原子可以带有一个或多个取代基，或者可以不带有取代基，并且可以代替地存在足够的氢原子，以满足所述(骨架)原子的化合价要求。
合适的取代基包括但不限于卤素、NH2，NHR6，N(R6)2，NHNH2，N3，NHC(＝O)R6，NHC(＝O)NHR6，NHC(＝O)NH2，NHC(＝O)OR6，OH，OR6,OC(＝O)R6，R6(例如烷基、环烷基)、芳烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、OC(＝O)OR6,OC(＝O)NHR6,O(SO2)R6,O(SO2)OH,O(PO2)OH,SH,SR6,C(＝O)R6,烷基-NH2,烷基-OH,烷基-SH,C(＝O)CF3,C(＝O)OR6,C(＝O)OH,C(＝O)H,C(＝O)OR6,C(＝O)NH2,C(＝O)NMe2,C(＝O)N(R6)2,C(＝S)NH2 C(＝S)SH,CN,NC,CNO,ONC,OCN,SCN,SNC,CNS,S(＝O)R6,S(＝O)2R6,S(＝O)2(OH),P(＝O)(OH)2或者P(＝O)(OH)(OR6)。具有两个或更多个剩余化合价的原子，例如碳骨架原子，可以带有双键取代基，例如氧代(＝O)、亚氨基(＝NH或＝NR6)、硫代(＝S)、亚烷基(＝CH2or＝CHR6 or＝C(R6)2)。在此，每个R6独立地为烷基部分，优选C1-C6烷基部分，更优选C1-C2烷基部分。在R6内，一个或多个CH2部分可各自独立地被O、S或NH中的一个取代，和/或一个或多个CH部分可被N替代。另外，在相同原子或不同原子上的两个取代基可以连接形成环状结构。如果在单个骨架原子上的两个取代基以环状结构连接，则该环状结构可被认为是通过螺环连接到骨架上。如果在不同骨架原子上的两个取代基以环状结构连接，该环状结构的一部分是骨架(的一部分)，并且该骨架被认为是酰胺氮原子和末端氮原子之间的最短原子链。这样形成的环状结构可以是全碳的或可以包含0-3个杂原子(例如N、O、S和/或P)，并且可以包含0-3个双键。这些环状结构中的所有原子可以任选被取代。合适的环状结构的实例是任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。如下面进一步指出的，环状结构也可以通过连接骨架原子上的一个取代基和在酰胺氮原子上的R1或在末端氮原子上的R2而形成。
在本发明的上下文中，术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括直链、支链、环状基团及其组合，具有指定的碳原子数，或者如果没有指定数目，优选具有至多12个碳原子。“直链烷基”(Straight-chain alkyl)或“直链烷基”(linear alkyl)基团是指既不为环状也不为支链的烷基基团，通常称为"正烷基"。烷基基团的一个子集是C1-C6烷基，其包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基的基团，以及含有一至六个碳原子的任何其它烷基，其中C1-C6烷基基团可以通过C1-C6烷基基团上的任何化合价连接。
在一个实施方式中，骨架原子任选被一个或多个选自R6、羧基、氧代和伯氨基的取代基取代，或者骨架原子可与R1连接形成4-10元环状结构和/或骨架原子可与R2连接形成4-10元环状结构，或者两个骨架原子可连接形成环状结构，其中R6如上述定义，优选R6为C1-C6烷基，更优选C1-C2烷基。骨架原子的优选取代基是烷基，如甲基(Me或-CH3)、羧基(-C(＝O)OH)、氧代(＝O)和伯氨基(-NH2)。
优选的连接基L为如下文中定义的L1至L28。更优选的是L1至L26：
Figure BDA0002502988940000121
Figure BDA0002502988940000131
Figure BDA0002502988940000141
在此，优选在L1-L28的每个结构的左侧的虚线键表示连接基和酰胺氮原子之间的键，在L1-L28的每个结构的右侧的虚线键表示连接基和末端氮原子之间的键。
R1'每次出现时表示在连接基和酰胺氮原子之间的第二连接基的连接，其中R1'通过第二连接基与R1连接，从而形成4-10元环结构，优选5-8元环结构，最优选6元环结构，其由酰胺氮原子、连接基骨架的1-4个原子和构成连接R1和R1'的桥的1-4个原子构成。同样，R2'每次出现时表示连接基和阳离子氮原子之间的第二连接基的连接，其中R2'通过第二连接基与R2连接，从而形成4-10元环结构，优选5-8元环结构，最优选6元环结构，其由阳离子氮原子、连接基骨架的1-4个原子和构成连接R2和R2'的桥的1-4个原子构成。同样，R5和R5'每次出现时表示在连接基的一个带有R5的骨架原子和连接基的另一个带有R5'的骨架原子之间的第二连接基的连接，其中R5'通过第二连接基与R5连接，从而形成4-10元环结构，优选5-8元环结构，最优选6元环结构，其由连接基骨架的2-5个原子和构成连接R5和R5'的桥的1-5个原子构成。因此，在连接基L10，L22，L23，L24和L25中，R1'通过第二连接基，优选-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-桥，更优选-CH2-CH2-桥与R1连接。因此，在包含连接基L10的化合物中，其中R1'和R1通过-CH2-CH2-桥连接，酰胺氮原子嵌入在由酰胺氮原子、连接基骨架的两个碳原子和一个氮原子、以及构成连接R1和R1'桥的另外两个碳原子构成的六元环结构中。在酰胺氮原子与连接基L10骨架中的中心氮原子之间的这种-CH2-CH2-桥可以表示为L1。同样，在连接基L18、L19和L21中，R2'通过第二连接基连接到R2，优选-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-桥，更优选-CH2-CH2-CH2-桥。同样，在连接基L20和L26中，R5'通过第二连接基连接到R5，优选-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-桥，更优选-CH2-CH2-桥。
连接基L26包含二取代的环烷基部分，优选二取代的环己基部分，并且从而可以以顺式或反式存在，优选以反式存在。
连接基L27包含双环烷基部分，优选双环辛基部分。当L＝L27时，高度优选L、R2和R3一起包含7、8、9、10、11或12个碳原子。最优选L27包含在氮杂双环辛烷如氮杂双环[2.2.2]辛烷中。
连接基L11，L12，L13，L14，L15，L18(只要R2-R2’不是-C(O)-)，L19(只要R2-R2’不是-CH2-)，L20(只要R5-R5’不是-CH2-)，L21(只要R2-R2’不是-CH2-CH2-)，L22(只要R1-R1’不是-CH2-CH2-)，L23(只要R1-R1’不是-CH2-CH2-)，L24(只要R1-R1’不是-CH2-)以及L25(只要R1-R1’不是-CH2-)包括一个另外的立体异构中心。当在那些连接基的结构中指出时，立体异构体的意思是说明性的，而不是限制性的。如上文进一步指出的，存在于本发明化合物中的每个立体异构中心可以以其立体异构形式的每一种，S或R，或作为两种异构体以任何比例的混合物单独存在。考虑到T的2-位上已经存在的立体异构中心，具有这些连接基的化合物可以是(R,R)；(S,R)；(R,S)；或(S,S)。在整个说明书中，构型的第一标识符(R或S)是用于T的2-位，其第二标识符定义了可存在于本发明化合物中的另外的立体异构中心的构型。对于L23，上表中“Me”所指出的甲基基团优选为(S)。
在优选的实施方式中，连接基是特别优选的连接基是L5、L8、L11、L12、L16、L17、L19、L21、L26、L27和L28。特别优选的连接基是L5、L8、L11、L12、L16、L17、L19、L21和L26。甚至更优选的连接基是L11、L16、L19和L26，最优选的连接基是L19。优选地，L19与R2-R2'＝L1或L3结合，最优选与R2-R2'＝L3结合。优选地，L21与R2-R2'＝L1或L3结合，最优选与R2-R2'＝L1结合。优选地，L26与R5-R5'＝L1或L3结合，更优选与R5-R5'＝L1结合，最优选其中所述环己基被反式-1，4-二取代。特别优选的是连接基L19与R2-R2'＝L3和R3＝H、Me、Et、iPr、CH2OCH3或CH2CF3，更优选R3＝Me、Et、iPr或CH2CF3，最优选R3＝H的组合。
在N*符合结构(IIa)的情况下，优选的是，连接基L包含1-5个任选取代的骨架原子和/或连接基L包含至少一个除碳之外的骨架原子。在N*符合结构(IIa)的情况下，特别优选的是，该末端氮原子是通过第二连接基连接到该连接基的一个骨架原子上，其中R2与R2'连接，更优选地其中由此形成的环状结构是哌啶环、吡咯烷环、咪唑烷环、吡唑烷环或氮杂环庚烷环，最优选地是哌啶环，和/或这些骨架原子中的至少一个被羧酸部分取代。在N*符合(IIa)结构的情况下，优选L为L2、L4-L21、L23、L25、L26、L27和L28中的任意一种，特别优选L为L2、L4-L21、L23、L25和L26中的任意一种，更优选L5、L8、L11、L12、L16、L17、L19、L21和L26中的任意一种。在N*符合结构(IIb)的情况下，优选R4为H或Me，更优选R4为H，以及X是Cl、I、TFA或甲酸根，甚至更优选X为Cl或甲酸根，最优选X为Cl。在N*符合结构(IIb)的情况下，优选连接基L包含3-10个骨架原子，或2个骨架原子，其中一个通过第二个连接基连接到末端氮原子。在N*符合结构(IIb)的情况下，优选L为L2、L4-L21、L23、L25、L26、L27和L28中的任意一种，特别优选L为L2-L26中的任意一种，更优选L5、L8、L11、L12、L16、L17、L19、L21和L26中的任意一种。
在一个实施方式中，连接基L是L1，以及R1和R2通过第二个连接基L1以环状结构连接在一起，从而形成六元哌嗪环，其包括来自两个连接基的总共四个碳原子，酰胺氮原子和末端氮原子。在一个实施方式中，连接基L是L19，以及R2和R2'通过第二连接基L3以环状结构连接在一起，从而形成六元哌啶环，其包括来自连接基的总共五个碳原子和末端氮原子。
在优选的实施方式中，所述化合物由通式结构(I)表示，其中：
-L是酰胺氮原子和末端氮原子之间的连接基；
-N*符合结构(IIa)；
-T符合结构(IIIa)或(IIIb)，其中R7是C1-C6烷基部分；
-R1选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，或R1与连接基L的骨架原子以环状结构连接；
-R2与连接基L的骨架原子连接以形成选自哌啶环、吡咯烷环、咪唑烷环、吡唑烷环或氮杂环庚烷环的环状结构；以及
-R3选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，其中所述烷基或烯基部分能够被一个或多个卤素原子、羟基部分或(卤代)烷氧基部分取代，或者当所述末端氮原子为亚胺部分的一部分时，R3不存在。
在另一个优选的实施方式中，本发明的化合物由通式结构(I)表示，其中
-L是酰胺氮原子和末端氮原子之间的连接基，其包含3-10个骨架原子，或2个骨架原子，其中一个通过第二连接基连接到末端氮原子；
-N*符合结构(IIb)；
-T符合结构(IIIa)或(IIIb)，其中R7是C1-C6烷基部分；
-R1和R2各自独立地选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，或R1和R2连接在一起从而在酰胺氮原子和末端氮原子之间形成第二连接基，或R1与连接基L的骨架原子以环状结构连接和/或R2与连接基L的骨架原子以环状结构连接；
-R3选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，其中所述烷基或烯基部分能够被一个或多个卤素原子、羟基部分或(卤代)烷氧基部分取代，或者当所述末端氮原子为亚胺部分的一部分时，R3不存在；
-R4选自氢(H)或C1-C6烷基，其中所述烷基部分能够被一个或多个卤素原子或(卤代)烷氧基部分取代；以及
-X是阴离子，优选药学上可接受的阴离子。
本发明上下文中特别优选的化合物在下文由结构(VI)-(IX)表示。因此，在一个优选的实施方式中，通式结构(I)的化合物由结构(VI)表示：
Figure BDA0002502988940000161
在此，R2通过第二连接基与骨架原子连接形成环状结构，从而N*为-NR3或-N+R3R4X-。在此，R3、R4、X和T如上述定义。优选地，T符合结构(IIIa)或(IIIb)，更优选符合结构(IVa)或(IVb)，最优选符合结构(IIIa)或(IVa)。在符合结构(VI)的化合物中，T的2-位碳原子可以是R-构型或S-构型，优选是S-构型。同样，哌啶环2-位上的碳原子可以是R-构型或S-构型，优选是R-构型。从而，符合结构(VI)的化合物的构型可以是(R,R)；(S,R)；(R,S)；或(S,S)，优选是(S,R)。
在一个优选的实施方式中，通式结构(I)的化合物由结构(VIIa)或(VIIb)表示：
Figure BDA0002502988940000171
在此，R2通过第二连接基与骨架原子连接形成环状结构，从而N*为-NR3或-N+R3R4X-。在此，R3、R4、X和R7如上述定义。在符合结构(VIIa)或(VIIb)的化合物中，R7优选是甲基。在符合结构(VIIa)或(VIIb)的化合物中，T的2-位碳原子可以是R-构型或S-构型，优选是S-构型。同样，哌啶环2-位上的碳原子可以是R-构型或S-构型，优选是R-构型。因此，符合结构(VIIa)或(VIIb)的化合物的构型可以是(R,R)；(S,R)；(R,S)；或(S,S)，优选是(S,R)。在一个实施方式中，通式结构(I)的化合物由结构(VIIa)表示。在另一个实施方式中，通式结构(I)的化合物由结构(VIIb)表示。在高度优选的实施方式中，本发明提供了如上所述使用的化合物，其中所述化合物由结构(VIIa)表示，其中每个R7是甲基；N*为-NR3或-N+R3R4X-；X如上所定义，优选是Cl-；R3如上所定义，优选是氢；R4如上所定义，优选是氢。甚至更优选该化合物为S,R构型。
在一个优选的实施方式中，通式结构(I)的化合物由结构(VIIIa)或(VIIIb)表示：
Figure BDA0002502988940000172
在此，R2通过第二连接基与骨架原子连接形成环状结构，并且N*是-N+R3R4X-。在此，R3、R4和X如上所定义。在符合结构(VIIIa)或(VIIIb)的化合物中，R3优选是H或C1-C2烷基，最优选R3是H。在符合结构(VIIIa)或(VIIIb)的化合物中，R4优选是H或C1-C2烷基，最优选R4是H。在符合结构(VIIIa)或(VIIIb)的化合物中，X优选为Cl、I、TFA或甲酸根，最优选X为Cl。在符合结构(VIIIa)或(VIIIb)的化合物中，T的2-位碳原子可以是R-构型或S-构型，优选是S-构型。同样，哌啶环2-位上的碳原子可以是R-构型或S-构型，优选是R-构型。因此，符合结构(VIIIa)或(VIIIb)的化合物的构型可以是(R,R)；(S,R)；(R,S)；或(S,S)，优选是(S,R)。在一个实施方式中，通式结构(I)的化合物由结构(VIIIa)表示。在另一个实施方式中，通式结构(I)的化合物由结构(VIIIb)表示。
在一个优选的实施方式中，通式结构(I)的化合物由结构(IXa)或(IXb)表示：
Figure BDA0002502988940000173
在此，R2经由第二连接基与骨架原子连接形成环状结构，并且N*为-NR3。在此，R3如上所定义。在符合结构(VIIIa)或(VIIIb)的化合物中，R3优选是H或C1-C2烷基，最优选R3是H。在符合结构(IXa)或(IXb)的化合物中，T的2-位碳原子可以是R-构型或S-构型，优选是S-构型。同样，哌啶环2-位上的碳原子可以是R-构型或S-构型，优选是R-构型。因此，符合结构(IXa)或(IXb)的化合物的构型可以是(R,R)；(S,R)；(R,S)；或(S,S)，优选是(S,R)。在一个实施方式中，通式结构(I)的化合物由结构(IXa)表示。在另一个实施方式中，通式结构(I)的化合物由结构(IXb)表示。
在一个优选的实施方式中，所述化合物符合通式结构(I)，其中，T由结构(IVa)或(IVb)表示，N*由结构(IIa)或结构(IIb)表示，其中，R4＝H且X＝Cl，并且其中：
(A)L＝L1,R1–R2＝L1,R3＝H；
(B)L＝L1,R1＝H,R2＝H,R3＝H；
(C)L＝L2,R1＝H,R2＝H,R3＝H；
(D)L＝L3,R1＝H,R2＝H,R3＝H；
(E)L＝L4,R1＝H,R2＝H,R3＝不存在；
(F)L＝L5,R1＝H,R2＝H,R3＝不存在；
(G)L＝L6,R1＝H,R2＝H,R3＝不存在；
(H)L＝L3,R1＝H,R2＝Me,R3＝Me；
(I)L＝L1,R1＝H,R2＝Me,R3＝Me；
(J)L＝L7,R1＝H,R2＝H,R3＝不存在；
(K)L＝L8,R1＝H,R2＝H,R3＝不存在；
(L)L＝L9,R1＝H,R2＝H,R3＝不存在；
(M)L＝L10,R1–R1’＝L1,R2＝H,R3＝不存在；
(N)L＝L11,R1＝H,R2＝H,R3＝H；
(O)L＝L12,R1＝H,R2＝H,R3＝不存在；
(P)L＝L13,R1＝H,R2＝H,R3＝H；
(Q)L＝L14,R1＝H,R2＝H,R3＝H；
(R)L＝L15,R1＝H,R2＝H,R3＝H；
(S)L＝L11,R1＝H,R2＝Me,R3＝Me
(T)L＝L16,R1＝H,R2＝H,R3＝H；
(U)L＝L17,R1＝H,R2＝H,R3＝H；
(V)L＝L16,R1＝H,R2＝Me,R3＝Me；
(W)L＝L18,R1＝H,R2–R2’＝L3,R3＝H；
(X)L＝L19,R1＝H,R2–R2’＝L3,R3＝H；
(Y)L＝L20,R1＝H,R2＝H,R5–R5’＝L3,R3＝不存在；
(Z)L＝L21,R1＝H,R2–R2’＝L1,R3＝H；
(AA)L＝L22,R1–R1’＝L1,R2＝H,R3＝H；
(AB)L＝L23,R1–R1’＝L1,R2＝H,R3＝H；
(AC)L＝L24,R1–R1’＝L3,R2＝H,R3＝H；
(AD)L＝L25,R1–R1’＝L3,R2＝H,R3＝不存在；
(AE)L＝L26,R1＝H,R2＝H,R5–R5’＝L1,R3＝H.
(AF)L＝L19,R1＝H,R2–R2’＝L3,R3＝Me；
(AG)L＝L19,R1＝H,R2–R2’＝L1,R3＝H；
(AH)L＝L21,R1＝H,R2–R2’＝L1,R3＝Me；
(AI)L＝L27,R1＝H,R2-R2’＝-CH2-,R3-R3’＝L1,R4＝H,X＝Cl；
(AJ)L＝L28,R1＝H,R2＝H,R3＝H,R4＝H,X＝Cl。
因此，优选符合结构(I)的化合物选自以上定义的化合物A-AJ，更优选选自以上定义的化合物A-AH，甚至更优选选自基于通式结构(IVb)的化合物A-AJ，最优选选自基于通式结构(IVb)的化合物A-AH。特别优选的化合物选自F、K、N、O、U、V、T、X、Z、AE、AF、AG、AH、AI和AJ，更优选的化合物选自F、K、N、O、U、V、T、X、Z、AE、AF、AG和AH，甚至更优选N、T、X和AE，最优选X。在此，N*优选由结构(IIb)表示，其中R4＝H，X＝Cl，并且该化合物优选具有通式结构(IVb)。
化合物F可以具有R-构型、S-构型或其混合物，优选化合物F是R-和S-对映体的混合物，更优选外消旋混合物。化合物K可以具有R-构型、S-构型或其混合物，优选化合物K是R-和S-对映体的混合物，更优选外消旋混合物。化合物N可以具有R,R-构型、R,S-构型、S,R-构型、S,S-构型或其任意混合物，优选化合物N具有R,R-构型或S,R-构型，最优选R,R-构型。化合物O可以具有R,R-构型、R,S-构型、S,R-构型、S,S-构型或其任意混合物，优选化合物O是R,S-和S,S-非对映异构体的混合物，更优选约1/1(mol/mol)的混合物。化合物U可以具有R-构型、S-构型或其混合物，优选化合物U具有R-构型或S-构型。化合物V可以具有R-构型、S-构型或其混合物，优选化合物V具有R-构型。化合物T可以具有R-构型、S-构型或其混合物，优选化合物T具有R-构型或S-构型，最优选R-构型。化合物X可以具有R，R-构型、R,S-构型、S,R-构型、S,S-构型或其任意混合物，优选化合物X具有R,S-构型或S,R-构型，最优选S,R-构型。化合物Z可以具有R-构型、S-构型或其混合物，优选化合物Z是R-和S-对映体的混合物，更优选外消旋混合物。化合物AE可以具有R,反式-构型，R,顺式-构型，S,反式-构型，S,顺式-构型或其任意混合物，优选化合物AE具有R,反式-构型或S,反式-构型，最优选R,反式-构型。化合物AF可以具有R,R-构型、R,S-构型、S,R-构型、S,S-构型或其任意混合物，优选化合物AF具有S,R-构型。化合物AG可具有R,R-构型、R,S-构型、S,R-构型、S,S-构型或其任意混合物，优选化合物AG具有S,S-构型或S,R-构型。化合物AH可以具有R-构型、S-构型或其混合物，优选化合物AH具有S-构型。在此，构型的第一标志符(R或S)是用于T的2-位，并且在本发明化合物中存在另外的立体异构中心的情况下，其第二标志符定义其构型。化合物AJ可以具有R,R-构型、R,S-构型、S,R-构型、S,S-构型或其混合物，优选化合物AJ具有S,R-构型或R,R-构型或其混合物，最优选化合物AJ具有R,R-构型。
高度优选的化合物包括R，R-构型(R,R-N)的化合物N、R-构型(R-T)的化合物T、R,反式-构型(R,反式-AE)的化合物AE、R-构型(R-AJ)的化合物AJ和任意构型的化合物X。最优选的化合物包括R，R-构型(R,R-N)的化合物N、R-构型(R-T)的化合物T、R,反式-构型(R，反式-AE)的化合物AE和任意构型的化合物X，最优选本发明的化合物是S，R-构型(S,R-X)的化合物X。在一个实施方式中，本发明的这些最优选的化合物是R,R-构型(R，R-N)的化合物N、R-构型(R-T)的化合物T、R，反式构型(R,反式-AE)的化合物AE和任意构型的化合物X，和任选的化合物AJ优选R，R-AJ，其中，N*由结构(IIb)表示，其中R4＝H和X＝Cl，更优选本发明的化合物是S，R-构型(S，R-X)的化合物X，其中，N*由结构(IIb)表示，其中R4＝H和X＝Cl。在一个实施方式中，本发明的这些最优选的化合物是R，R-构型(R,R-N)的化合物N、R-构型(R-T)的化合物T、R，反式构型(R,反式-AE)的化合物AE和任意构型的化合物X，和任选的化合物AJ优选R，R-AJ，其中，N*由结构(IIa)表示，最优选地，根据本发明的化合物是S，R-构型(S,R-X)的化合物X，其中，N*由结构(IIa)表示。
在一个实施方式中，根据本发明这些最优选的化合物是R,R-构型(R,R-N)的化合物N、R-构型(R-T)的化合物T、R，反式-构型(R,反式-AE)的化合物AE和任意构型的化合物X，以及任选的化合物AJ优选是R,R-AJ，其中所述化合物具有结构(IIIb)，根据本发明最优选的化合物是S，R-构型(S,R-X)的化合物X，其中所述化合物具有结构(IIIb)。
在一个实施方式中，根据本发明这些最优选的化合物是R，R-构型(R，R-N)的化合物N、R-构型(R-T)的化合物T、R，反式-构型(R,反式-AE)的化合物AE和任意构型的化合物X，以及任选的化合物AJ优选是R,R-AJ，其中所述化合物具有结构(IIIb)，其中N*由结构(IIb)表示，其中R4＝H并且X＝Cl，根据本发明最优选的化合物是S,R-构型(S,R-X)的化合物X，其中所述化合物具有结构(IIb)并且其中N*由结构(IIb)表示，其中R4＝H并且X＝Cl。
在另一个实施方式中，根据本发明这些最优选的化合物是R,R-构型(R，R-N)的化合物N、R-构型(R-T)的化合物T、R,反式-构型(R,反式-AE)的化合物AE和任意构型的化合物X，以及任选的化合物AJ优选是R,R-AJ，其中所述化合物是结构(IIIb)，其中N*由结构(IIa)表示，根据本发明最优选化合物是S,R-构型(S,R-X)的化合物X，其中所述化合物是结构(IIIb)，其中N*由结构(IIa)表示。
在一个优选的实施方式中，根据本发明这些最优选的化合物是R,R-构型(R,R-N)的化合物N、R-构型(R-T)的化合物T、R,反式-构型(R,反式-AE)的化合物AE和任意构型的化合物X，以及任选的化合物AJ优选是R,R-AJ，其中所述化合物具有结构(IIIa)，根据本发明最优选的化合物是S,R-构型(S，R-X)的化合物X，其中所述化合物具有结构(IIIa)。
在一个高度优选的实施方式中，根据本发明这些最优选的化合物是R,R-构型(R,R-N)的化合物N、R-构型(R-T)的化合物T、R,反式-构型(R,反式-AE)的化合物AE和任意构型的化合物X，以及任选的化合物AJ优选是R,R-AJ，其中所述化合物具有结构(IIIa)，其中N*由结构(IIb)表示，其中R4＝H并且X＝Cl，最优选地，根据本发明最优选的化合物是S，R-构型(S,R-X)的化合物X，其中所述化合物具有结构(IIIa)，并且其中N*由结构(IIb)表示，其中R4＝H并且X＝Cl。
在另一个高度优选的实施方式中，根据本发明这些最优选的化合物是R,R-构型(R，R-N)的化合物N、R-构型(R-T)的化合物T、R，反式-构型(R,反式-AE)的化合物AE和任意构型的化合物X，以及任选的化合物AJ优选是R,R-AJ，其中所述化合物具有结构(IIIa)，其中N*由结构(IIa)表示，根据本发明最优选的化合物是S，R-构型(S，R-X)的化合物X，其中所述化合物具有结构(IIIa)并且其中N*由结构(IIa)表示。
本发明还包括所述化合物的所有立体异构体和几何异构体，包括非对映异构体、对映异构体和顺/反(E/Z)异构体。本发明还包括任何比例的立体异构体和/或几何异构体的混合物，包括但不限于外消旋混合物。
可以如WO2014/011047和WO2017/060432中所述制备根据本发明使用的化合物。
根据本发明，如上所述的化合物用于治疗、预防或抑制与以下至少一种有关的症状：
a)情绪障碍；和，
b)头痛和/或偏头痛。
因此，如上所述的化合物用于治疗、预防或抑制与情绪障碍、头痛和偏头痛中的至少一种相关的症状。
如上所述，因此，在第一方面，本发明涉及一种治疗、预防或抑制与情绪障碍相关的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的一种或多种如本文下文所定义的本发明的化合物。在该方面的优选实施方式中，所述情绪障碍包括抑郁症。
当受试者表现出情绪障碍如抑郁症的某些症状时，可以诊断出此类障碍。情绪障碍的症状可以包括：情感淡漠、持久的悲伤感、绝望或无助的感觉、自尊心低、感觉不足、过度内疚、想死亡的感觉、对日常活动或曾经享受的活动的兴趣丧失、人际关系困难、睡眠障碍、食欲或体重变化、精力下降、注意力难以集中、决策能力下降、自杀想法或企图、频繁的身体不适(例如头痛、胃痛和疲劳)、逃跑或逃离家的威胁、对失败或拒绝的超敏反应、易怒、敌对和攻击。
因此，根据本发明的情绪障碍的治疗可以包括消除或减少受试者或医学专业人员在做出情绪障碍的诊断中依赖的任何所述症状或其他症状的频率或严重性。从而，在一些实施方式中，本发明包括通过向受试者施用能够消除或降低症状的频率或严重性的有效量的如上定义的本发明的化合物，单独地或与一种或多种如本文所述的另外的活性剂组合，来治疗表现出情绪障碍的至少一种症状的受试者。在具体的实施方式中，所述情绪障碍是抑郁症。在其它实施方式中，本发明可以具体地描述为消除或降低如上提供的情绪障碍的任何一种具体症状的频率或严重性。
在一个具体实施方式中，所述方法包括消除或降低抑郁症特定症状的频率或严重性。在这样的实施方式中，所述方法可以包括向受试者单独地或与一种或多种本文所述的另外的活性剂组合地施用如上文所定义的本发明的化合物。该方法的有效性可以通过分析治疗的受试者、通过治疗的受试者的自我报告或通过由医学专业人员在评价治疗的受试者后提供的有效治疗的诊断来确定。在一个优选的实施方式中，使用Beck抑郁指数(BDI)和/或医院焦虑和抑郁量表(HADS)测定该方法的有效性，其中BDI优选是BDI-II(Beck等，1996，J PersonalAssing.67:588-97)。
在另一个实施方式中，根据本发明的情绪障碍的治疗可以进一步包括施用或使用一种或多种另外的活性剂用于治疗情绪障碍。这些另外的活性剂可以但不必与本发明化合物的施用同时施用。优选地，所述另外的活性剂选自去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂及其组合。
去甲肾上腺素再摄取抑制剂也是已知的，或者去甲肾上腺素再摄取抑制剂，并且通常通过抑制去甲肾上腺素从突触间隙到突触前神经元末梢的再摄取来升高中枢神经系统中去甲肾上腺素的水平。去甲肾上腺素是儿茶酚胺和苯乙胺，其作为神经递质起作用，并且已知影响许多病症。术语"去甲肾上腺素再摄取抑制剂"包括通常认为抑制中枢神经系统中去甲肾上腺素再摄取的任何化合物。根据本发明有用的去甲肾上腺素再摄取抑制剂的非限制性实例包括阿托莫西汀、瑞波西汀、维洛沙嗪(viloxazine)、马普替林、安非他酮、雷达法辛(radafaxine)及其组合。
根据本发明有用的特定选择性血清素再摄取抑制剂的非限制性实例包括氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰(escitalopram)、氟伏沙明、舍曲林及其组合。
三环抗抑郁药是一类抗抑郁化合物，其可被描述为包括表现出抗抑郁活性并具有包括稠合的三环结构的化学式的任何化合物。根据本发明使用的示例性三环抗抑郁药包括但不限于阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地昔帕明、二苯西平(dibenzepin)、多沙普林(dosulepin)、多塞平、丙咪嗪、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、曲米帕明及其组合。
单胺氧化酶抑制剂包括一类被认为通过抑制单胺氧化酶的活性而起作用的化合物，单胺氧化酶通常在脑和肝中，其通常通过脱氨基作用而分解单胺化合物。单胺氧化酶抑制化合物有两种同工型，MAO-A和MAO-B。MAO-A同工型优先使通常作为神经递质(例如血清素、褪黑激素、肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)存在的单胺脱氨基。因此，单胺氧化酶抑制剂在历史上已被处方为抗抑郁药并用于治疗其它社交障碍，例如广场恐怖症和社交焦虑症。MAO-B同工型优先使苯乙胺和痕量胺脱氨基。多巴胺被两种同工型均脱氨基。单胺氧化酶抑制剂可以是可逆的或不可逆的，并且可以对特定的异构体具有选择性。例如，已知单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺(也称为Manerix或Aurorix)对MAO-A的选择性大约是MAO-B的三倍。根据本发明，通常被认为是单胺氧化酶抑制剂的任何化合物都可以使用。可与本发明化合物组合使用的单胺氧化酶抑制剂的非限制性实例包括以下：异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰、烟酰胺、异丙奈嗪(iproniazid)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮、哈尔马(harmala)、溴法罗明(brofaromine)、苯莫辛、5-甲氧基-N，N-二甲基色胺、5-甲氧基-α-甲基色胺及其组合。
如上所述，因此，在第二方面，本发明涉及一种治疗、预防或抑制与头痛和偏头痛中至少一种相关的症状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的一种或多种如本文下文所定义的本发明化合物。
头痛是头部的疼痛，例如头皮、面部、前额或颈部的疼痛。头痛可以是原发性头痛或继发性头痛。原发性头痛不是由另一种病症引起的头痛。相反，继发性头痛是由于疾病或医学病症，例如疾病、感染、损伤、中风或其它异常。因此，对于继发性头痛，存在一种潜在病症，该潜在病症的症状为头痛。
紧张性头痛是最常见的原发性头痛类型，紧张性头痛占所有头痛的约90％。紧张性头痛经常在前额、头和颈的后部、或在这两个区域中发生。它被描述为紧绷的感觉，就像头部在虎钳中一样。肩膀或颈部的疼痛是常见的。恶心是紧张性头痛所不常见的。在一个实施方式中，本发明因而涉及一种治疗、预防或抑制与头痛相关的症状的方法，其中头痛包括紧张型头痛。
在另一个实施方式中，根据本发明的头痛治疗可以进一步包括施用或使用一种或多种另外的活性剂用于治疗头痛。这些另外的活性剂可以但不必与本发明化合物的施用同时施用。治疗中的另外的活性剂是镇痛剂，例如非甾体抗炎药(NSAIDS)，包括例如双氯芬酸和布洛芬，或对乙酰氨基酚和阿司匹林及其组合，例如与咖啡因的组合。
偏头痛可以是单侧或双侧的复发性头痛。偏头痛可与或不与前驱症状一起发生。偏头痛的征兆可由神经症状组成，例如头晕、耳鸣、暗点(scotomas)、畏光或视觉闪烁(例如明亮的锯齿形线)。没有先兆的偏头痛是最常见的，占所有偏头痛的超过80％。估计10-20％的人群患有偏头痛。因此，偏头痛通常包括单侧、搏动性中度至重度头痛。偏头痛或与偏头痛相关的其它症状包括但不限于先兆、视力模糊、恶心、呕吐、谵妄、鼻塞、腹泻、耳鸣、多尿、苍白、出汗、头皮或面部的局部水肿、头皮触痛、太阳穴中静脉或动脉的突出、颈部的僵硬和触痛、注意力和情绪的损伤、附属物的冷和湿感以及对光、声音或气味的敏感性。
在一个实施方式中，本发明因此涉及一种治疗、预防或抑制与偏头痛相关的症状的方法，其中所述偏头痛包括普通偏头痛、经典偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、具有脑干先兆的偏头痛、视网膜偏头痛、复发性偏头痛和慢性偏头痛。当患者经历头痛的时间超过一半，每月15天或更长，至少三个月时，患者被认为为慢性或复发性偏头痛患者。
在优选的实施方式中，根据本发明的所述治疗消除、降低偏头痛的至少一种症状(或与偏头痛相关的症状)的严重性和/或降低偏头痛的至少一种症状(或与偏头痛相关的症状)的发生频率，其中优选地偏头痛的症状(或与偏头痛相关的症状)如上文所定义。
在另一个实施方式中，根据本发明的偏头痛的治疗可以进一步包括施用或使用一种或多种另外的活性剂用于治疗偏头痛。这些另外的活性剂可以但不必与本发明化合物的施用同时施用。治疗中的另外的活性剂可以是预防性偏头痛药物，例如托吡酯、双丙戊酸/丙戊酸钠、普萘洛尔或美托洛尔。此外，所述另外的活性剂可以是镇痛剂、曲坦类或麦角胺。优选的镇痛剂是NSAIDS，包括例如双氯芬酸和布洛芬，或对乙酰氨基酚和阿司匹林及其组合，例如与咖啡因的组合。优选的曲坦类是例如舒马曲坦(例如与萘普生组合)。麦角胺和双氢麦角胺是合适的麦角胺的例子。
化合物的“有效量”是当施用于受试者时足以减轻或消除疾病的一种或多种症状，或延缓疾病的一种或多种症状的进展，或减轻疾病的一种或多种症状的严重性，或抑制疾病的表现，或抑制疾病的不利症状的表现的化合物的量。有效量可以在一次或多次施用中给予。
可与载体物质组合以产生单一剂型的“有效量”将根据活性成分所施用的宿主和特定的施用模式而变化。通常制备和施用的所选的单位剂量以提供所述化合物在血液中的所需最终浓度。
优选对于成人，有效量(即有效总日剂量)在此定义为约5至2000mg，或约10至1000mg，或约20至800mg，或约30至800mg或约30至700mg，或约20至700mg或约20至600mg，约30至600mg，或约30至500mg，约30至450mg或约30至400mg，或约30至350mg或约30至300mg，或约50至600mg，或约50至500mg，或约50至450mg，或约50至400mg，或约50至300mg，或约50至250mg，或约100至250mg，或约150至250mg的总日剂量。在最优选的实施方式中，有效量是约200mg。
或者，优选对于成人，优选每公斤体重施用有效量的化合物。因此，优选对于成人，所述总日剂量为约0.05至约40mg/kg、约0.1至约20mg/kg、约0.2mg/kg至约15mg/kg、或约0.3mg/kg至约15mg/kg或约0.4mg/kg至约15mg/kg或约0.5mg/kg至约14mg/kg或约0.3mg/kg至约14mg/kg或约0.3mg/kg至约13mg/kg或约0.5mg/kg至约13mg/kg或约0.5mg/kg至约11mg/kg。
儿童的总日剂量优选至多200mg。更优选地，总日剂量为约5至200mg、约10至200mg、约20至200mg、约30至200mg、约40至200mg或约50至200mg。优选地，儿童的总日剂量为约5至150mg、约10至150mg、约20至150mg、约30至150mg、约40至150mg或约50至150mg。更优选地，总日剂量为约5至100mg、约10至100mg、约20至100mg、约30至100mg、约40至100mg或约50至100mg。甚至更优选地，总日剂量为约5至75mg、约10至75mg、约20至75mg、约30至75mg、约40至75mg或约50至75mg。
可使用的剂量的替代实例为本发明化合物的有效量，其在约0.1μg/kg至约300mg/kg体重、或约1.0μg/kg至约40mg/kg体重、或约1.0μg/kg至约20mg/kg体重、或约1.0μg/kg至约10mg/kg体重、或约10.0μg/kg至约10mg/kg体重、或约100μg/kg至约10mg/kg体重、或约1.0mg/kg至约10mg/kg体重、或约10mg/kg至约100mg/kg体重、或约50mg/kg至约150mg/kg体重、或约100mg/kg至约200mg/kg体重、或约150mg/kg至约250mg/kg体重、或约200mg/kg至约300mg/kg体重、或约250mg/kg体重至约300mg/kg体重的剂量范围内。可使用的其它剂量为约0.01mg/kg体重、约0.1mg/kg体重、约1mg/kg体重、约10mg/kg体重、约20mg/kg体重、约30mg/kg体重、约40mg/kg体重、约50mg/kg体重、约75mg/kg体重、约100mg/kg体重、约125mg/kg体重、约150mg/kg体重、约175mg/kg体重、约200mg/kg体重、约225mg/kg体重、约250mg/kg体重、约275mg/kg体重或约300mg/kg体重。
本发明的化合物可以以单一日剂量施用，或者总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
在本发明的优选实施方式中，"受试者"、"个体"或"患者"应理解为个体生物体，优选脊椎动物，更优选哺乳动物，甚至更优选灵长类动物，最优选人。
如本文所定义的剂量优选地适于向人类施用。因此，在优选的实施方式中，本发明涉及如上文所定义的化合物，其用于通过施用如本文所定义的有效剂量来治疗、预防或抑制与情绪障碍、头痛和偏头痛相关的症状，其中待治疗的受试者是灵长类动物，其中优选地受试者是人。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述人是成人，例如18岁或更大的人。此外，在此应理解，尽管已知平均体重在不同国家之间不同，成人的平均体重为62kg。在本发明的另一个实施方式中，成年人的平均体重因此在约50-90kg之间。在此应理解，本文定义的有效剂量不限于具有平均体重的受试者。优选地，受试者的BMI(体重指数)为18.0-40.0kg/m2，更优选BMI为18.0-30.0kg/m2。
或者，待治疗的受试者是儿童，例如17岁或更年轻的人。此外，待治疗的受试者可以是出生至青春期之间或青春期至成年期之间的人。在此应理解，青春期开始于10-11岁的女性和11-12岁的男性。此外，待治疗的受试者可以是新生儿(出生后的第一个28天)、婴儿(0-1年)、学步儿童(1-3岁)、学龄前儿童(3-5岁)；学龄儿童(5-12岁)或青少年(13-18岁)。
在一个实施方式中，本发明涉及如上文所定义的化合物，其通过向患有如下文所定义的线粒体疾病的(人)受试者施用如本文所定义的有效剂量来治疗、预防或抑制与情绪障碍、头痛和偏头痛相关的症状，而在另一个实施方式中，待治疗的受试者不是患有这种线粒体疾病的(人)受试者。更具体地说，待治疗的受试者是或不是患有m.3243A>G相关的线粒体疾病的(人)受试者。
线粒体疾病优选地，但不排他地，在本文中理解为氧化磷酸化功能受影响的线粒体疾病。优选的氧化磷酸化功能受影响的线粒体疾病是选自以下疾病：肌阵挛性癫痫；具有粗糙红纤维的肌阵挛性癫痫(MERRF)；莱伯的遗传性视神经病变(LHON)；神经病、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)；线粒体肌病、脑病、乳酸性酸中毒、中风样发作(MELAS)；雷氏综合征；类雷氏综合征；显性视神经萎缩(DOA)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；母系遗传性糖尿病和耳聋(MIDD)；Alpers-Huttenlocher综合征；共济失调神经病图谱；慢性进行性外部眼肌麻痹(CPEO)；皮尔逊综合征；线粒体神经-胃肠脑病(MNGIE)；Sengers综合症；3-甲基戊二酸尿症、感音神经性耳聋、脑病和类利高综合征(MEGDEL)的神经放射学发现；SURF1 Leigh综合征；肌病；线粒体肌病；心肌病；和脑肌病和分离或组合的氧化磷酸化病症。
线粒体疾病可能与核DNA(nDNA)和/或线粒体DNA(mDNA)中的特定突变有关。在本发明的优选实施方式中，与线粒体功能障碍相关的线粒体障碍或疾病或病症与核DNA和/或线粒体DNA中的一种或几种特定突变相关。这些致病基因的非限制性实例是MT-ND1(mtDNA基因)、NDUFS1(nDNA基因)、POLG(nDNA基因)、MT-TL1(mtDNA基因)和C10ORF2(nDNA基因)(Niyazov等，Mol Syndromol(2016)7(3)：122-137)。在本发明的另一个优选实施方式中，线粒体疾病与MT-TL1(线粒体编码的tRNA亮氨酸1)基因中的突变有关。更优选MT-TL1基因中的突变是m.3243A＞G、m.3271T＞C和m.3251A＞G中的至少一种。在最优选的实施方式中，所述线粒体疾病与线粒体tRNA(Leu)基因的m.3243A＞G突变有关。
如本文所定义的使用的化合物(即，通过施用有效的总日剂量用于治疗、预防或抑制与情绪障碍、头痛和偏头痛相关的症状)可以作为组合物施用。
包含上述化合物的组合物可以制备为药物或化妆品制剂或各种其它介质，例如用于人或动物的食物，包括医疗食品和膳食补充剂。“医疗食品”是旨在用于对存在独特营养需求的疾病或病症进行特定饮食管理的产品。作为实例，但不是限制，医疗食品可以包括通过饲管(称为肠内施用)喂食的维生素和矿物质制剂。"膳食补充剂"是指旨在补充人类膳食的产品，并且通常以丸剂、胶囊和片剂或类似制剂的形式提供。举例来说，但不限于此，膳食补充剂可以包括一种或多种以下成分：维生素、矿物质、草药、植物药；氨基酸、旨在通过增加总饮食摄入量来补充饮食的饮食物质、以及前述物质中的任一种的浓缩物、代谢物、成分、提取物或组合。膳食补充剂也可以掺入食品中，包括但不限于，食物棒、饮料、粉末、谷物、熟食、食品添加剂和糖果；或其它设计用于促进大脑健康或预防或停止情绪障碍、头痛和偏头痛的发展的功能性食品。
因此，主题组合物(subject compositions)可以与其他可以被摄入的生理上可接受的物质复合，包括但不限于食物。另外或可选地，如本文所述使用的组合物可以与食物的施用组合(分开的)口服施用。
该组合物可以单独施用或与其它药物或化妆品试剂组合施用，并且可以与其生理学上可接受的载体组合。特别地，本文所述的化合物可以通过与添加剂例如药学或生理学可接受的赋形剂、载体和媒介物一起配制而配制为药物或化妆品组合物。合适的药学上或生理学上可接受的赋形剂、载体和媒介物包括加工助剂和药物递送改性剂和增强剂，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-P-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及它们中任何两种或更多种的组合。其它合适的药学上可接受的赋形剂描述于("Remington'sPharmaceutical Sciences,"Mack Pub.Co.,New Jersey(1991),and"Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,"Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,20th edition(2003),21st edition(2005)and 22nd edition(2012))，在此引入作为参考。
含有根据本发明使用的化合物的药物或化妆品组合物可以是适合于预期施用方式的任何形式，包括例如溶液、悬浮液或乳液。在优选的实施方式中，化合物以固体形式或液体形式施用。
用于口服施用的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这些剂型也可以包含除惰性稀释剂之外的其它物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。片剂和丸剂还可以另外地用肠溶衣制备。
用于口服施用的液体剂型可以包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂(elixirs)，其含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或盐水。这样的组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、环糊精、以及甜味剂、调味剂和芳香剂。
液体载体通常用于制备溶液、悬浮液和乳液。在优选的实施方式中，预期用于本发明实践的液体载体/液体剂型包括例如水、盐水、药学上可接受的有机溶剂、药学上可接受的油或脂肪等，以及其两种或更多种的混合物。在优选的实施方式中，如本文所定义的使用的化合物在施用前与水溶液混合。水溶液应当适合于施用，并且这样的水溶液是本领域公知的。本领域还已知，水溶液用于施用的适宜性可以取决于施用途径。
在一个优选的实施方式中，水溶液是等渗水溶液。等渗水溶液优选几乎(或完全)与血浆等渗。在一个甚至更优选的实施方式中，等渗水性溶液是盐水。
液体载体可以含有其它合适的药学上可接受的添加剂，例如增溶剂、乳化剂、营养物、缓冲剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂、粘度调节剂、稳定剂、调味剂等。优选的调味剂是甜味剂，例如单糖和/或二糖。合适的有机溶剂包括例如一元醇如乙醇，和多元醇如二醇。合适的油包括例如大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油等。
对于肠胃外施用，载体也可以是油性酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯等。用于本发明的组合物还可以是微粒、微胶囊、脂质体包封物等，以及其任意两种或多种的组合的形式。
可以使用时间-释放、持续释放或控制释放递送系统，例如扩散控制基质系统或可蚀系统，例如描述在：(Lee,"Diffusion-Controlled Matrix Systems",pp.155-198andRon and Langer,"Erodible Systems",pp.199-224,in"Treatise on Controlled DrugDelivery",A.Kydonieus Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York 1992.)。基质可以是例如可生物降解的材料，其可以例如通过水解或酶裂解例如通过蛋白酶在体内和原位自发降解。递送系统可以是例如天然存在的或合成的聚合物或共聚物，例如水凝胶形式。具有可裂解键的示例性聚合物包括聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、多糖、聚(磷酸酯)、聚酰胺、聚氨酯、聚(亚氨基碳酸酯)和聚(磷腈)。
本发明的化合物也可以以脂质体的形式施用。如本领域已知的，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理上可接受的和可代谢的脂质。脂质体形式的本发明组合物除了本文定义的化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如，(Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.,p.33et seq(1976).)。
药物或化妆品组合物可包含单位剂量制剂，其中所述单位剂量是足以具有如本文所定义的障碍或病症的治疗或抑制效应的剂量。单位剂量可以是单剂量足以具有如本文所定义的障碍或病症的治疗或抑制效果。或者，单位剂量可以是在治疗或抑制如本文定义的障碍或病症的过程中周期性施用的剂量。在治疗过程中，可以监测主题组合物的浓度以确保维持本发明化合物的所需水平。
在一个优选的实施方式中，本发明涉及如本文定义的化合物，其通过施用有效的总日剂量用于治疗、预防或抑制由情绪障碍、头痛和偏头痛介导的或与情绪障碍、头痛和偏头痛相关的症状，并且其中优选地，所述化合物在5天内达到血液稳态水平。更优选在第一次施用后4天内，甚至更优选3天内达到稳态水平，最优选在2天内达到稳态水平。
稳态在本文中被理解为如上定义的化合物的总摄入量(大致地)与其消除量处于动态平衡。在稳态期间，化合物的血浆水平优选保持在有效治疗范围内。换句话说，化合物在血液中的水平维持在最小治疗有效浓度和最大治疗有效浓度之间。低于最低浓度时，该化合物不具有被认为有效的足够治疗效果。高于最大浓度，副作用增加，最终导致毒性。
为了在治疗期间维持有效治疗范围，如本文定义的化合物的平均血浆浓度(Cav)维持在约10ng/mL至约20000ng/mL之间，或约20ng/mL至约10000ng/mL之间，或约30ng/mL至约5000ng/mL之间，或约30ng/mL至约4000ng/mL之间，或约30ng/mL至约3000ng/mL之间，或约30ng/mL至约2000ng/mL之间，或约30ng/mL至约1000ng/mL之间，或约50ng/mL至约5000ng/mL之间，或约100ng/mL至约5000ng/mL之间，或约50ng/mL至约4000ng/mL之间，或约50ng/mL至约3000ng/mL之间，或约50ng/mL至约2000ng/mL之间，或约50ng/mL至约1000ng/mL之间。在更优选的实施方式中，化合物的平均血浆浓度维持在约50ng/ml-500ng/ml或100ng/ml-500ng/ml之间。
平均血浆浓度可以使用本领域已知的任何常规方法来测定。然而，在优选的实施方式中，血浆浓度通过蛋白质沉淀从人血浆中提取本文定义的化合物，然后进行液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)来测定。随后可以使用校准标准物确定化合物的浓度。
本文所定义的化合物可以被代谢，并且代替或除了非代谢的化合物之外，在治疗期间可以维持代谢的化合物的有效治疗范围。在本发明的一个优选的实施方式中，所述代谢化合物的平均血浆浓度(Cav)维持在约5ng/mL至约5000ng/mL之间，或约10ng/mL至约2000ng/mL之间，或约20ng/mL至约1000ng/mL之间，或约20ng/mL至约800ng/mL之间，或约20ng/mL至约600ng/mL之间，或约20ng/mL至约400ng/mL之间，或约20ng/mL至约200ng/mL之间，或约30ng/mL至约1000ng/mL之间，或约50ng/mL至约1000ng/mL之间，或约30ng/mL至约800ng/mL之间，或约30ng/mL至约600ng/mL之间，或约30ng/mL至约400ng/mL之间，或约30ng/mL至约200ng/mL之间。在更优选的实施方式中，化合物的平均血浆浓度维持在约40ng/ml-500ng/ml或50ng/ml-200ng/ml之间。
在施用本文所定义的化合物期间或之后，最大血浆浓度(Cmax)保持低于约20000ng/ml或低于10000ng/ml或低于5000ng/ml或低于约4000ng/ml或低于约3000ng/ml或低于约2000ng/ml或低于约1000ng/ml。在最优选的实施方式中，最大血浆浓度保持低于约500ng/ml。
类似地，所述代谢化合物的最大血浆浓度保持低于约5000ng/ml，或2000ng/ml，或1000ng/ml，或低于约800ng/ml，或低于约600ng/ml，或低于约400ng/ml。在最优选的实施方式中，所述代谢化合物的最大血浆浓度保持低于约250ng/ml。
为了在治疗期间维持有效范围，所述化合物可以每天一次或每两天、三天、四天或五天一次施用。然而，优选地，化合物每天至少施用一次。因此，在优选的实施方式中，本发明涉及如上文所定义的化合物，其通过施用有效的总日剂量用于治疗、预防或抑制由情绪障碍、头痛和偏头痛介导的或与情绪障碍、头痛和偏头痛相关的症状，其中所述有效剂量如上文所定义。总日剂量可以作为单一日剂量施用。或者，每天至少施用两次化合物。因此，本文定义的化合物可以一天施用一次、两次、三次、四次或五次。因此，总日剂量可以分成几个剂量(单位)，从而导致施用如本文所定义的总日剂量。在优选的实施方式中，化合物每天施用两次。还应当理解，术语"每天两次"(twice daily)、"每日两次(bid)"和"每日两次(bisin die”)"在这里可以互换使用。
在优选的实施方式中，将总日剂量分成每日若干剂量。这些单独的剂量可以在数量上不同。例如，对于每个总日剂量，第一剂量可以具有比第二剂量更大量的化合物，反之亦然。然而，优选地，以相似或相等剂量施用化合物。因此，在最优选的实施方式中，化合物以两个相似或相等的剂量每天施用两次。
在本发明的另一个优选实施方式中，如上文所定义的化合物的总日剂量以至少两个单独剂量施用。所述至少两次单独剂量的施用间隔是至少约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时，优选所述至少两次单独剂量的施用间隔是至少约4、5、6、7、8、9、10、11或12小时，更优选所述至少两次单独剂量的施用间隔是至少约8、9、10、11或12小时。
所述组合物可以以如本文所定义的有效总日剂量作为预防或治疗以多种方法中的任一种向患者施用。特别地，施用方法可以基于个体受试者、疾病的病症或阶段、以及本领域技术人员显而易见的其他因素而变化。
用于如本文定义的用途的化合物可以以包含常规无毒的药学上或生理学上可接受的载体、佐剂和媒介物(根据需要)的剂量单位制剂形式经肠、口服、肠胃外、舌下、通过吸入(例如以雾或喷雾)、直肠或局部施用。例如，合适的施用方式包括口服、皮下、经皮、经粘膜、离子电渗、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鼻内(例如通过鼻粘膜)、硬脑膜下、直肠、胃肠道等，并且直接施用至特定或受影响的器官或组织。为了递送至中枢神经系统，可以使用脊柱和硬膜外施用或施用至脑室。局部施用也可包括使用透皮给药，例如透皮贴剂或离子电渗疗法装置。本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。
将化合物与药学上可接受的载体、佐剂和适于所需施用途径的媒介物混合。口服施用是优选的施用途径，并且适于口服施用的制剂是优选的制剂。或者，化合物可以通过胃或皮管补充施用。
因此，在优选的实施方式中，本发明涉及如上文所定义的化合物，其通过施用有效的总日剂量用于治疗、预防或抑制由情绪障碍、头痛和偏头痛介导的或与情绪障碍、头痛和偏头痛相关的症状，其中化合物是口服施用的。
口服途径是优选的施用方式，并且(至少对于成人)。优选所用的剂型是固体口服剂型。固体口服剂型的种类主要由片剂和胶囊组成，尽管其它形式是本领域已知的并且可以是同样适合的。当用作固体口服剂型时，如本文定义的化合物可以例如以立即释放片剂(或胶囊等)或持续释放片剂(或胶囊等)的形式施用。任何合适的立即释放或持续释放固体剂型可用于本发明中，这对于本领域技术人员是显而易见的。
如本文所述使用的所述化合物可以固体形式、液体形式、气雾剂形式或以片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊、颗粒、注射剂、乳膏、溶液、栓剂、灌肠剂、结肠灌洗剂、乳剂、分散剂、食物预混物的形式和以其它合适的形式施用。化合物也可以以脂质体制剂施用。所述化合物还可以作为前药施用，其中所述前药在治疗的受试者中经历转化为治疗有效的形式。其它给药方法是本领域已知的。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如，作为在丙二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
用于直肠施用药物的栓剂可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂如可可脂和聚乙二醇混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，因此在直肠中融化并释放药物。
尽管如本文所述使用的化合物可以作为唯一的活性药物(或化妆品)试剂施用，但是它们也可以与一种或多种用于治疗或抑制病症的其它试剂组合使用。
当另外的活性剂与本发明化合物组合使用时，所述另外的活性剂通常可以按Physicians'Desk Reference(PDR)53rd Edition(1999)中指出的治疗量使用，该文献通过引用结合到本文中，或者以本领域普通技术人员已知的治疗有效量使用。本发明的化合物和其它治疗活性剂可以以推荐的最大临床剂量或以较低剂量施用。本发明组合物中活性化合物的剂量水平可以变化，以便根据给药途径、疾病的严重程度和患者的反应获得所需的治疗反应。当与其他治疗剂组合施用时，治疗剂可以配制成在相同时间或不同时间给予的单独组合物，或者治疗剂可以作为单一组合物给予。
在本文及其权利要求中，动词"包括"及其变化形式以其非限制性意义使用，意指包括该词之后的项目，但不排除未具体提及的项目。此外，通过不定冠词"一"或"一个"提及的要素不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确要求存在且仅存在一个要素。因此，不定冠词"一"或"一个"通常表示"至少一个"。
当与数值(例如，约10)结合使用时，词语"约"或"大约"优选地意指该值可以是给定值(10的)大于或小于0.1％的数值。
本说明书中引用的所有专利和参考文献都通过引用全文并入本文。
通过以下实施例进一步描述本发明，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
参考文献
Ahmed,F.(2012)。头痛障碍：区分和管理常见亚型。Br.J.Pain 6:124–32。(Ahmed,F.(2012).Headache disorders:differentiating and managing the commonsubtypes.Br.J.Pain 6:124–32.)
Ashina,S.,等人.,(2012)。抑郁症和由发作性向慢性偏头痛转变的风险。J.Headache Pain 13:615–624。(Ashina,S.,et al.,(2012).Depression and risk oftransformation of episodic to chronic migraine.J.Headache Pain 13:615–624.)
Bansal,Y.,and Kuhad,A.(2016)。抑郁症中的线粒体功能障碍。Curr.Neuropharmacol.14:610–618。(Bansal,Y.,and Kuhad,A.(2016).MitochondrialDysfunction in Depression.Curr.Neuropharmacol.14:610–618.)
Fuller-Thomson,E.,等人.,(2013)。抑郁症。Res.Treat.2013:1–10。(Fuller-Thomson,E.,et al.,(2013).Depress.Res.Treat.2013:1–10.)
Goadsby,P.J.,Lipton,R.B.,and Ferrari,M.D.(2002)。偏头痛—当前的理解和治疗。N.Engl.J.Med.346:257–270。(Goadsby,P.J.,Lipton,R.B.,and Ferrari,M.D.(2002).Migraine—Current Understanding and Treatment.N.Engl.J.Med.346:257–270.)
Janssen,M.C.H.等人.,2018,Clin.Pharm.Ther.DOI:10.1002/cpt.1197(Janssen,M.C.H.et al.,2018,Clin.Pharm.Ther.DOI:10.1002/cpt.1197)
Kalra,A.A.,and Elliott,D.(2007)。急性偏头痛：目前的治疗方法和新兴疗法。Ther.Clin.Risk Manag.3:449–59。(Kalra,A.A.,and Elliott,D.(2007).Acutemigraine:Current treatment and emerging therapies.Ther.Clin.Risk Manag.3:449–59.)
Koene,S.,et al.,(2009)。连续诊断为线粒体疾病的青春期儿童的严重抑郁症。J.Affect.Disord.114:327–332。(Koene,S.,et al.,(2009).Major depression inadolescent children consecutively diagnosed with mitochondrialdisorder.J.Affect.Disord.114:327–332.)
Kraya,T.,et al.,(2017)。线粒体疾病患者头痛的患病率：一个横断面研究。Headache J.Head Face Pain。(Kraya,T.,et al.,(2017).Prevalence of Headache inPatients With Mitochondrial Disease:A Cross-Sectional Study.Headache J.HeadFace Pain.)
Obermann,M.,and Holle,D.(2016)。偏头痛治疗的最新进展。F1000Research 5:2726。(Obermann,M.,and Holle,D.(2016).Recent advances in the management ofmigraine.F1000Research 5:2726.)
Verhaak,C.,Laat,P.De,Koene,S.,Tibosch,M.,Rodenburg,R.,Groot,I.De,等人。具有m.3243A&gt；G突变的患者的生活质量，疲劳和心理健康以及它与遗传特征和疾病表现有关。(Verhaak,C.,Laat,P.De,Koene,S.,Tibosch,M.,Rodenburg,R.,Groot,I.De,etal.Quality of life,fatigue and mental health in patients with the m.3243A&gt；G mutation and its correlates with genetic characteristics and diseasemanifestation.)
Vollono,C.,Primiano,G.,Marca,G.Della,Losurdo,A.,and Servidei,S.(2017)。线粒体疾病的偏头痛：患病率和特征。Cephalalgia 33310241772356。(Vollono,C.,Primiano,G.,Marca,G.Della,Losurdo,A.,and Servidei,S.(2017).Migraine inmitochondrial disorders:Prevalence and characteristics.Cephalalgia33310241772356.)
Yang,Y.,等人.,(2016)。偏头痛和抑郁症的家族聚集：大型澳大利亚双胞胎样本的见解。Twin Res.Hum.Genet.19:312–21。(Yang,Y.,et al.,(2016).FamilialAggregation of Migraine and Depression:Insights From a Large Australian TwinSample.Twin Res.Hum.Genet.19:312–21.)
实施例
实施例1
凯恩格研究
Kneergy试验(临床试验Gov标识符NCT02909400)是双盲、随机、安慰剂对照、单中心、双向交叉试验。将具有确认的线粒体DNA tRNALeu(UUR)m.3243A＞G突变和具有线粒体疾病临床体征的二十名患者随机分到2组(首先是活性或安慰剂)。在筛选期和训练期后，每组具有2个28天的给药期，其间有至少28天的清除期。在这些情况下(即在给药期间)，患者接受100mg KH176每日两次(治疗A)或匹配的安慰剂(治疗B)每日两次，共28天。在基线(baseline)前、基线时和在每个治疗阶段(A和B)给药后第4周，在训练期进行一次临床评估。对于每个评估期，将关于评估时间、住院治疗和进餐的测试条件和情况标准化。此外，每周进行线粒体功能、药代动力学和特异性安全性评估的生物标记评估。试验结果已经公开(Janssen，Koene，De Laat等，2018)
KH176对抑郁症的作用
KH176对线粒体DNA中具有m.3243A＞G突变的患者的抑郁症状的作用在Khenergy2期临床试验(临床试验Gov标识符NCT02909400)期间用Beck抑郁量表-II(BDI)分数和医院焦虑和抑郁量表(HADS)评价。Beck抑郁量表显示KH176和安慰剂治疗期在总分(效应大小，-2.9(95％CI，-5.7至-0.13)；P＝0.04)和情感分量表(效应大小，-1.1(95％CI，-1.7至-0.4)；P＝0.004)上的统计学差异。医院焦虑和抑郁量表(效应大小，-1.9(95％CI，-3.6至-0.2)；P＝0.03)中的积极趋势支持了这一观察结果。
表1，Beck抑郁量表-II和医院焦虑和抑郁量表。治疗(KH176)和安慰剂之间的治疗效果的估计以及p值。
Figure BDA0002502988940000321
KH176对偏头痛的作用
来自Khenergy2期临床试验的两个患者在KH176治疗期间自发报告偏头痛事件的频率降低(在研究不进行盲试之前报告)。第三名患者回顾性地报告，他在安慰剂治疗期期间比在KH176治疗期内有更多偏头痛。研究中包括的所有其他患者均没有偏头痛，这表明在患有慢性偏头痛的患者中，三分之三的患者中KH176对偏头痛具有积极作用。
来自Khenergy研究的患者报告
患者A：“多年来，我每天都有严重的头痛，每周偏头痛2次。每天我使用疼痛和偏头痛药物。KH176开始后三天我不再头痛，在服用4周内，我没有头痛，不服用药物。不幸的是，KH176停止后3天，头痛和偏头痛恢复到与以前一样严重。”
患者B：“我总是每周4次偏头痛，甚至在假期。在KH176期间，我头痛和偏头痛较少，每周0-2次。停止药物治疗后，停止用药后，偏头痛再也没有复发过。”
患者C：“回顾一下，该患者报告在安慰剂组中有更多偏头痛。”

Claims (15)

1.一种由通式结构(I)表示的化合物：
Figure FDA0002502988930000011
其中，
-T是水溶性维生素E衍生物，具有核心苯并二氢吡喃基或苯并二氢吡喃基醌框架和在2-位取代的羧酸部分，其中T通过羧酸部分连接到氮，从而形成酰胺部分；
-L是酰胺氮原子和末端氮原子之间的连接基，其包含1至10个任选取代的选自碳、氮和氧的骨架原子；
-N*由结构(IIa)或(IIb)表示
Figure FDA0002502988930000012
-R1和R2各自独立地选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，或R1和R2连接在一起从而在酰胺氮原子和末端氮原子之间形成第二连接基，或R1与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接和/或R2与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接；
-R3选自氢(H)、C1-C6烷基或C1-C6烯基，其中所述烷基或烯基部分能够被一个或多个卤素原子、羟基部分或(卤代)烷氧基部分取代，或者当所述末端氮原子为亚胺部分的一部分时，R3不存在；或任选地R3与所述连接基L的骨架原子以环状结构连接；以及
-R4选自氢(H)或C1-C6烷基，其中所述烷基部分能够被一个或多个卤素原子或(卤代)烷氧基部分取代；
-X是阴离子，优选药学上可接受的阴离子，
用于治疗、预防或抑制与以下至少一种相关的症状：a)情绪障碍；和b)头痛和/或偏头痛。
2.根据权利要求1所应用的化合物，其中，所述化合物由结构(VI)表示：
Figure FDA0002502988930000021
其中，N*为-NR3或-N+R3R4X–，其中，T、X、R3和R4如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所应用的化合物，其中，T由结构(IIIa)或(IIIb)表示：
Figure FDA0002502988930000022
其中R7各自独立地为C1-C6烷基部分，优选每个R7为甲基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所应用的化合物，其中，所述情绪障碍包括抑郁症。
5.根据权利要求1-4中任意一项所应用的化合物，其中，所述治疗消除、降低所述情绪障碍的至少一种症状的严重性，和/或降低所述情绪障碍的至少一种症状的发生频率，优选地使用贝克抑郁指数测定。
6.根据权利要求1-5中任意一项所应用的化合物，其中，所述情绪障碍的症状包括情感淡漠、持久的悲伤感、绝望或无助的感觉、自尊心低下、感觉不足、过度内疚、想要死亡的感觉、对日常活动或曾经享受的活动的兴趣丧失、人际关系困难、睡眠障碍、食欲或体重变化、精力下降、精力难以集中、决策能力下降、自杀性想法或企图、频繁的身体不适、逃离或逃离家的威胁、对失败或拒绝的超敏反应、易怒、敌对或攻击中的至少一种。
7.根据权利要求1-6中任意一项所应用的化合物，其中，所述治疗进一步包括施用另外的活性剂，所述另外的活性剂选自由去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂及其组合组成的组。
8.根据权利要求1-3中任意一项所应用的化合物，其中，所述头痛包括紧张型头痛，或其中所述偏头痛包括普通偏头痛、经典偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、具有脑干先兆的偏头痛、视网膜偏头痛、复发性偏头痛和慢性偏头痛。
9.根据权利要求1-3和8中任意一项所应用的化合物，其中，所述治疗消除、降低紧张型头痛或偏头痛的至少一种症状的严重性，和/或降低紧张型头痛或偏头痛的至少一种症状的发生频率，所述症状优选地包括(中度至重度)头痛和相关症状中的至少一种，所述相关症状包括先兆、视力模糊、恶心、呕吐、谵妄、鼻塞、腹泻、耳鸣、多尿、苍白、出汗、头皮或面部的局部水肿、头皮触痛、太阳穴中静脉或动脉的突出、颈部的僵硬和触痛、注意力和情绪的损伤、附属物的冷和湿感以及对光、声音或气味的敏感性。
10.根据权利要求1-3和8-9中任意一项所应用的化合物，其中，所述治疗进一步包括施用另外的活性剂，所述另外的活性剂选自由预防性偏头痛药物、镇痛剂、曲坦类和麦角胺组成的组。
11.根据权利要求1-10中任意一项所应用的化合物，其中，所施用的总日剂量在约5至2000mg的范围内，优选地在约20至800mg的范围内，更优选地总日剂量在约30至400mg之间的范围内，以及最优选地总日剂量在约150至250mg的范围内。
12.根据权利要求1-11中任意一项所应用的化合物，其中，所述化合物口服施用，其中，优选地，所述化合物以固体形式或液体形式施用，其中更优选地在施用之前，将所述化合物与水溶液混合，其中甚至更优选地所述水溶液是等渗水性溶液，并且其中最优选地所述等渗水性溶液是盐水。
13.根据权利要求1-12中任意一项所应用的化合物，其中，所述化合物每天施用至少两次，优选地其中所述化合物每天施用两次，其中更优选地所述化合物以两个相似或相等的剂量每天施用两次。
14.根据权利要求13所应用的化合物，其中，两次施用之间的间隔为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时。
15.根据权利要求1-14中任意一项所应用的化合物，其中，待治疗的受试者是灵长类动物，其中优选地受试者是人，其中优选地待治疗的受试者是患有线粒体病的患者。
CN201880075582.6A 2017-11-22 2018-11-22 用于治疗抑郁症和偏头痛的新化合物 Pending CN111372582A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17203136.1 2017-11-22
EP17203136 2017-11-22
PCT/EP2018/082143 WO2019101825A1 (en) 2017-11-22 2018-11-22 Novel compounds for use in treating depression and migraine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111372582A true CN111372582A (zh) 2020-07-03

Family

ID=60569579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880075582.6A Pending CN111372582A (zh) 2017-11-22 2018-11-22 用于治疗抑郁症和偏头痛的新化合物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US11357767B2 (zh)
EP (1) EP3713563A1 (zh)
JP (1) JP7405484B2 (zh)
KR (1) KR20200090816A (zh)
CN (1) CN111372582A (zh)
AU (1) AU2018371152B2 (zh)
BR (1) BR112020010207A2 (zh)
CA (1) CA3079481A1 (zh)
IL (1) IL274822B2 (zh)
SG (1) SG11202003806WA (zh)
WO (1) WO2019101825A1 (zh)
ZA (1) ZA202002101B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102660473B1 (ko) * 2017-04-05 2024-04-24 콘드리온 아이피 비.브이. 미토콘드리아 질환의 신규 치료
MX2020005238A (es) * 2017-11-22 2020-08-24 Khondrion Ip B V Compuestos novedosos como inhibidores mpges-1.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009137732A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Fabre Kramer Pharmaceuticals, Inc Adatanserin and metabolites thereof for treatment of attention deficit disorder, anxiety, depression, sexual dysfunction, and other disorders
US9388156B2 (en) * 2012-07-12 2016-07-12 Khondiron IP B.V. Chromanyl derivatives for treating mitochondrial disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001048784A (ja) * 1999-08-11 2001-02-20 Takeda Chem Ind Ltd ミトコンドリア機能賦活剤
JP5098051B2 (ja) * 2007-04-05 2012-12-12 Ｓｂｉファーマ株式会社 ミトコンドリア障害脳疾患治療剤及び診断剤
CA2834342C (en) * 2011-04-26 2021-08-31 Retrotope, Inc. Impaired energy processing disorders and mitochondrial deficiency
DK2872497T4 (da) * 2012-07-12 2019-11-25 Khondrion Ip B V Chromanyl-derivater til behandling af mitokondriel sygdom
US10815211B2 (en) * 2015-10-08 2020-10-27 Khondrion Ip B.V. Compounds for treating mitochondrial disease

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009137732A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Fabre Kramer Pharmaceuticals, Inc Adatanserin and metabolites thereof for treatment of attention deficit disorder, anxiety, depression, sexual dysfunction, and other disorders
US9388156B2 (en) * 2012-07-12 2016-07-12 Khondiron IP B.V. Chromanyl derivatives for treating mitochondrial disease

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
无: "NCT02909400", 《HTTPS://CLINICALTRIALS.GOV》 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020010207A2 (pt) 2020-10-13
IL274822B1 (en) 2023-11-01
AU2018371152A1 (en) 2020-06-04
EP3713563A1 (en) 2020-09-30
CA3079481A1 (en) 2019-05-31
AU2018371152B2 (en) 2024-02-08
JP7405484B2 (ja) 2023-12-26
SG11202003806WA (en) 2020-06-29
ZA202002101B (en) 2021-04-28
RU2020120239A (ru) 2021-12-22
IL274822B2 (en) 2024-03-01
JP2021504305A (ja) 2021-02-15
KR20200090816A (ko) 2020-07-29
US20220273636A1 (en) 2022-09-01
WO2019101825A1 (en) 2019-05-31
IL274822A (en) 2020-07-30
US20200289491A1 (en) 2020-09-17
US11357767B2 (en) 2022-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2851996C (en) Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
CN101675046B (zh) 治疗剂
WO2020118032A1 (en) Methods of treating neurological and psychiatric disorders
US20220273636A1 (en) Novel compounds for use in treating depression and migraine
AU2011313814B2 (en) Combination therapy for the treatment of depression and other non-infectious diseases
US20110319482A1 (en) Novel treatments
EP1745786A1 (fr) Composés neuroprotecteurs et compositions pharmaceutiques les comprenant
EP3606522B1 (en) Novel treatment of mitochondrial diseases
TWI784198B (zh) 環絲胺酸化合物之鹽類及其應用
TW201902470A (zh) 苯甲酸鋰用於治療中樞神經系統疾病的用途
US10668032B2 (en) Use of lithium benzoate for treating central nervous system disorders
RU2795169C2 (ru) Новые соединения для применения для лечения депрессии и мигрени
US20090306050A1 (en) Treatment and prevention of depression with pain, depression secondary to pain, and of neuropathic pain
EP4096508A1 (en) Combination drug therapies for cns disorders
Zesiewicz et al. The drug treatment of Parkinson's disease in elderly people
JP2019189558A (ja) 局所的炎症の抑制剤
WO2004064761A2 (en) Therapeutically active compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination