BR112020010089A2

BR112020010089A2 - compostos inéditos como inibidores de mpges-1

Info

Publication number: BR112020010089A2
Application number: BR112020010089-7A
Authority: BR
Inventors: Johannes Albertus Maria Smeitink; Julien David Beyrath
Original assignee: Khondrion Ip B.V.
Priority date: 2017-11-22
Filing date: 2018-11-22
Publication date: 2020-11-03
Also published as: CA3079483A1; IL274821A; PL3713564T3; RU2020120235A; ZA202002103B; ES2963906T3; SG11202003743SA; AU2018371153A1; JP2021504307A; US11672787B2; US20200345706A1; WO2019101826A1; KR20200090818A; AU2018371153B2; JP2024009799A; MX2020005238A; CN111417393A; EP3713564C0; EP3713564B1; EP3713564A1

Abstract

A invenção refere-se a derivados de amidas do ácido 2-hidróxi-2-metil-4- (3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-il)-butanoico para uso em um tratamento para prevenir ou suprimir sintomas mediados pela expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1. A invenção, em particular, refere-se ao uso destes compostos para o tratamento de doenças e condições nas quais a inibição da atividade e/ou da expressão da enzima mPGES-1 seria benéfica, tais como doenças inflamatórias, dor nociceptiva, doenças autoimunes, distúrbios respiratórios, febre, câncer, anorexia relacionada à inflamação, mal de Alzheimer e doença cardiovascular.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “COMPOSTOS INÉDITOS COMO INIBIDORES DE mPGES-1” Campo da invenção

[0001] A presente invenção refere-se aos campos da medicina veterinário e dos cosméticos. A invenção, em particular, refere-se a derivados de amidas do ácido 2- hidróxi-2-metil-4- (3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-il)- butanoico para o tratamento de condições nas quais a inibição da atividade e/ou da expressão da enzima mPGES-1 seria benéfica, tais como doenças inflamatórias, dor nociceptiva, doenças autoimunes, distúrbios respiratórios, febre, câncer, anorexia relacionada à inflamação, mal de Alzheimer e doença cardiovascular.

Estado da técnica anterior

[0002] As prostaglandinas (PG) são importantes mediadores lipídicos que mantêm funções fisiológicas e homeostáticas, mas que também induzem resposta patológica, tais como respostas inflamatórias e nociceptivas (Miller, 2006). As prostaglandinas são sintetizadas a partir do ácido araquidônico (AA), o qual é liberado da membrana celular pela ação da fosfolipase A2 (PLA 2). As enzimas isoformas das ciclo-oxigenases 1 e 2 (COX-1 e COX-2) metabolizam AA em prostaglandina G2 (PGG2) e, subsequentemente, em prostaglandina H2 (PGH2) por reação de bioxigenação e peroxidação, respectivamente. PGH 2 é o precursor comum das quatro principais prostaglandinas bioativas PGD2, PGI2, PGE2 e PGF2α e o prostanoide tromboxano A2 (TXA2) que são sintetizados por sintases e isomerases específicas de células e de tecidos (Figura 1). As prostaglandinas desempenham um papel fundamental na geração da resposta inflamatória (Ricciotti e FitzGerald, 2011). A sua biossíntese é significativamente aumentada no tecido inflamado e elas contribuem para o desenvolvimento dos principais sinais da inflamação aguda. Entre os prostanoides, a PGE2 tem o maior impacto no processamento de sinais de dor inflamatória (Nakanishi e Rosenberg, 2013). A PGE2 é sintetizada por três PGE2 sintases diferentes, que são enzimas de membrana (mPGES-1, mPGES-2) ou citosólicas (cPGES) (Hara et al., 2010). Destas PGE sintases, cPGES e mPGES-2 são constitutivamente expressas em vários órgãos e tecidos, ao passo que mPGES-1, assim como COX-2, é regulada em resposta a vários estímulos inflamatórios (Ikeda-Matsuo et al., 2005; Riendeau et al., 2005; Smith et al., 2011).

Após os gatilhos de inflamação ou de nocicepção, mPGES-1 e COX-2 são induzidas no sistema nervoso periférico (PNS) e no sistema nervoso central (CNS), onde contribuem para a geração de PGE2 e o desenvolvimento de dor crônica (Zeilhofer, 2007).

Os Anti-Inflamatórios Não Esteroidais atuais (AINEs) têm como alvo as enzimas COX a montante na síntese de prostaglandinas. Inibidores não seletivos de COX-1/2 ou inibidores seletivos de COX-2 (Coxibs) são os medicamentos mais comumente prescritos para indicações de dor inflamatória.

Ambas as classes de AINEs foram associadas a eventos cardiovasculares e gastrointestinais adversos graves

(Norberg et al., 2013a). A enzima COX-1 é constitutivamente expressa na maioria dos tecidos e tem uma ação protetora;

portanto, os inibidores de COX-1 podem induzir danos gástricos.

Apesar de serem expressos principalmente nos tecidos inflamados, os inibidores seletivos de COX-2 têm sido associados a efeitos cardiovasculares adversos e hipertensão.

A pesquisa mostrou que esses efeitos foram atribuídos à supressão da síntese de prostaciclina mediada por COX-2 (IGP)2) (Catella-Lawson et al.; Mcadam et al.,

1999; Hui et al., 2010). De fato, a IGP 2 desempenha um papel importante na dilatação dos vasos sanguíneos, na inibição da agregação plaquetária e é cardioprotetora.

A mPGES-1 é de forte regulação positiva por estímulos inflamatórios e contribui para a produção de PGE 2 proinflamatória,

pronociceptiva e proangiogênica.

Tornar alvo a enzima mPGES-

1 a jusante tem recentemente aparecido como uma alternativa mais segura do que as classes atuais de AINEs ou de Coxibs

(Samuelsson et al., 2007; Koeberle e Werz, 2009, 2015a; Chen et al., 2015). De fato, ao contrário de suas enzimas a montante COX-1 e COX-2, a inibição de mPGES-1 bloqueia seletivamente a PGE2 induzível pela inflamação sem reduzir a síntese e a função de outras prostaglandinas. Tornar alvo a mPGES-1 reduziria, portanto, os efeitos adversos imputáveis à inibição não seletiva da síntese de prostaglandinas pelos AINEs ou à inibição da própria COX-1 (Norberg et al., 2013b; Koeberle e Werz, 2015b). A mPGES-1 é fracamente expressa em tecidos normais e regulada positivamente em tecidos inflamados, portanto menos propensa a efeitos adversos exacerbados. Camundongos engenheirados, sem mPGES-1, são viáveis e não apresentam qualquer fenótipo anormal.

Demonstrou-se que eles têm sintomas reduzidos associados à inflamação, tais como inchaço, anorexia ou febre, e também uma sensibilidade reduzida à dor (Kamei et al., 2004; Hara et al., 2010). Esses dados corroboram a validade de mPGES-1 como alvo de fármacos para doenças inflamatórias relacionadas. Além disso, foi relatado que é superexpressa em tecidos inflamados de pacientes que sofrem de, mas não somente, artrite, gota, doença intestinal e periodontite e de pacientes com neuroinflamação, tais como mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, mal de Parkinson, isquemia cerebral, epilepsia, câncer de cérebro e esclerose múltipla (Fahmi, 2004; Westman et al., 2004; Kojima et al., 2005; Chaudhry et al., 2008; Miyagishi et al., 2012; Akitake et al., 2013; Kats et al., 2013; Takeuchi et al., 2013; Ikeda- Matsuo, 2017). A mPGES-1 também é superexpressa em vários cânceres e sua inibição tem sido relatada como um tratamento efetivo contra o câncer em vários modelos pré-clínicos (Larsson et al.; Seo et al.; Yoshimatsu et al.; Hanaka et al., 2009; Beales and Ogunwobi, 2010; Nakanishi et al., 2010; Larsson and Jakobsson, 2015; Sasaki et al., 2015; Kim et al., 2016; Ramanan and Doble, 2017). No geral, à mPGES-1 e à PGE2 derivada de mPGES-1, foi atribuído um papel nos mecanismos patológicos de um grande painel de doenças e condições inflamatórias, dor nociceptiva, doenças autoimunes, distúrbios respiratórios, febre, câncer, anorexia relacionada à inflamação, mal de Alzheimer e doença cardiovascular. Os inibidores de mPGES-1 representam, portanto, uma opção efietivo para o tratamento de todas as doenças e condições acima mencionadas.

[0003] WO 2006/063466, WO 2007/059610, WO 2008/058514, WO 2008/071173, WO 2009/130242, WO 2009/146696, WO 2010/034796, WO 2010/100249, WO 2010/127152, WO 2011/023812 WO 2012/055995, WO 2012/076672, WO 2012/110860, WO 2013/038308 WO 2013/072825, WO 2013/118071, WO 2013/153535 e WO 2015/158204 divulgam numerosos compostos que são considerados inibidores de mPGES-1 .

[0004] WO2014/011047 e WO2017/060432 divulgam derivados de amidas do ácido 2-hidróxi-2-metil-4- (3,5,6- trimetil-1,4-benzoquinon-2-il)-butanoico para tratamento ou prevenção de distúrbios mitocondriais e/ou condições associadas à disfunção mitocondrial.

[0005] No entanto, ainda existe uma necessidade na técnica de compostos inibidores de mPGES-1 adicionais que tenham perfis de segurança, eficácia e/ou biodisponibilidade (oral) melhorados. O presente pedido é direcionado a compostos adicionais que atuam como inibidores de mPGES-1 e que, portanto, são úteis para o tratamento de condições nas quais a inibição da atividade e/ou da expressão da enzima mPGES-1 seria benéfica, incluindo, por exemplo, a prevenção ou supressão de inflamação e de dor em uma variedade de doenças ou condições.

Sumário da invenção

[0006] Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a um composto representado pela estrutura geral (I): (I) em que: - T é um derivado de vitamina E solúvel em água com uma estrutura central de cromanil ou cromanil quinona e um grupamento ácido carboxílico substituído na posição 2, em que T está conectado a nitrogênio por meio do grupamento ácido carboxílico, formando um grupamento amida; - L é um ligante (“linker”) entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal compreendendo 1 a 10 átomos opcionalmente substituídos na cadeia principal,

selecionados a partir de carbono, nitrogênio e oxigênio;

- N* é representado pela estrutura (IIa) ou (IIb)

(IIa) (IIb)

- R1 e R2 são, cada um independentemente, selecionados a partir de hidrogênio (H), C 1 – C6 alquila ou C1 – C6 alquenila, ou R1 e R2 são unidos e, assim, formam um segundo ligante (“linker”) entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal, ou R 1 é unido a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) L em uma estrutura cíclica e/ou R2 é unido a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) L em uma estrutura cíclica;

- R3 é selecionado a partir de hidrogênio (H), C 1 – C6 alquila ou C1 – C6 alquenila, em que o grupamento alquila ou alquenila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupamentos hidroxila ou grupamentos

(halo)alcóxi, ou R3 está ausente quando o átomo de nitrogênio distal faz parte de um grupamento imina; e

- R4 é selecionado a partir de hidrogênio (H) ou C 1 – C6 alquila, em que o grupamento alquila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio ou grupamentos

(halo)alcóxi;

- X é um ânion, preferencialmente um ânion farmaceuticamente aceitável,para uso em um tratamento para prevenir ou suprimir sintomas mediados pela expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1.

[0007] Em modalidades particulares deste aspecto, a invenção proporciona o composto para uso, de acordo com a invenção, em que o composto é representado pela estrutura (VI): (VI) em que N* é –NR3 ou –N+R3R4 X-, em que T, X, R3e R4 são como definidos acima.

[0008] Em modalidades preferidas deste aspecto, a invenção proporciona o composto para uso de acordo com a invenção, em que T é representado pela estrutura (IIIa) ou (IIIb): (IIIa) (IIIb) em que cada R7 é, individualmente, um grupamento C 1 – C6 alquila, preferencialmente cada R 7 é metila.

[0009] Em modalidades particulares deste aspecto, a invenção proporciona o composto para uso de acordo com a invenção, em que o composto é representado pela estrutura (VIIb): (VIIb) em que: cada R7 é metila; N* é –NR3 ou –N+R3R4 X–; X é como definido acima e é, preferencialmente, Cl -; R3 é como definido acima e é, preferencialmente, hidrogênio; e R4 é como definido acima e é, preferencialmente, hidrogênio.

[0010] Em modalidades preferidas deste aspecto, a invenção proporciona um composto para uso de acordo com a invenção, em que os sintomas mediados pela expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 incluem pelo menos um ou mais dentre inflamação, dor, inchaço, febre, angiogênese e anorexia. Preferencialmente, o composto é usado para prevenir ou suprimir sintomas mediados pela expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em:

a) inflamação aguda e crônica; doenças de pele, tais como dermatite, eczema, psoríase, queimaduras, acne vulgar,

hidradenite supurativa e trauma tecidual; doenças viscerais,

tais como doença inflamatória intestinal, doença de Crohn,

colite ulcerativa, diverticulite, doença do intestino irritável (DII), úlceras pépticas, cistite, prostatite

(crônica), pancreatite ou nefrite; doenças do ouvido, nariz,

boca e garganta, tais como influenza, rinite, faringite,

amidalite, conjuntivite, irite, esclerite, otite e uveíte;

infecções virais e bacterianas; anorexia relacionada à inflamação; uma alergia; doença inflamatória pélvica; lesão por reperfusão; rejeição de transplante; tendinite,

vasculite e flebite;

b) dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nociceptiva, hiperalgesia, dor relacionada à sensibilização central, dor inflamatória por alodinia, dor visceral, dor oncológica, dor de trauma, dor dentária ou cirúrgica, dor pós-operatória, dor do parto, dor no parto, dor persistente,

dor periférica mediada, dor central mediada, dor de cabeça crônica, enxaqueca, cefaleias sinusais, cefaleias tensionais, dor do membro fantasma, dor devido a lesão de nervo periférico por quimioterapia e dor oncológica;

c) uma doença autoimune, tal como artrite,

osteoartrite, artrite juvenil, artrite reumatoide,

espondilite anquilosante, gota, febre reumática, bursite, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e esclerose múltipla; d) um distúrbio respiratório ou doença pulmonar, tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), sarcoidose e fibrose pulmonar; e) um câncer, tal como câncer cerebral, câncer de próstata, câncer renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, melanoma, linfoma, leucemia, linfoma de células T da pele e linfoma de células B da pele; f) complicações diabéticas incluem vasculopatia diabética, neuropatia diabética e retinopatia diabética; g) um distúrbio neurodegenerativo, tais como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica; e, h) uma doença cardiovascular, tais como aterosclerose, trombose, acidente vascular cerebral e doença cardíaca coronariana.

[0011] Em modalidades preferidas deste aspecto, a invenção proporciona um composto para uso de acordo com a invenção, em que a dose diária total administrada está no intervalo de cerca de 5 a 2000 mg, preferencialmente cerca de 20 a 800 mg, mais preferencialmente, a dose diária total está no intervalo entre cerca de 30 a 400 mg e, o mais preferencialmente, a dose diária total está no intervalo de cerca de 150 a 250 mg. Preferencialmente, o composto é administrado por via oral. Preferencialmente, o composto é administrado na forma sólida ou na forma líquida, em que, preferencialmente, o composto é misturado com uma solução aquosa antes da administração, em que, mais preferencialmente, a solução aquosa é uma solução aquosa isotônica e em que, ainda mais preferencialmente, a solução aquosa isotônica é soro fisiológico. Preferencialmente, o composto é administrado pelo menos duas vezes por dia, preferencialmente em que o composto é administrado duas vezes por dia, em que mais preferencialmente o composto é administrado duas vezes por dia em duas doses similares ou iguais. Preferencialmente, o intervalo entre duas administrações é de pelo menos cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 horas. Preferencialmente, o indivíduo a ser tratado é um primata, em que mais preferencialmente o indivíduo é um humano.

[0012] Em um segundo aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada por ou associada à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1, em que o método compreende a etapa de administrar a um indivíduo que sofre da doença ou condição uma quantidade efetiva de um composto como definido acima.

[0013] Em modalidades preferidas deste aspecto, a invenção proporciona o método como descrito acima, em que a doença ou condição mediada por ou associada à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 é preferencialmente selecionada do grupo que consiste em a) inflamação aguda e crônica; doenças de pele, tais como dermatite, eczema,

queimaduras, acne vulgar, hidradenite supurativa e trauma tecidual; doenças viscerais, tais como colite ulcerativa,

diverticulite, doença do intestino irritável (DII), úlceras pépticas, cistite, prostatite (crônica) ou nefrite; doenças do ouvido, nariz, boca e garganta, tais como influenza,

rinite, faringite, amidalite, conjuntivite, irite,

esclerite, otite e uveíte; infecções virais e bacterianas;

anorexia relacionada à inflamação; uma alergia; doença inflamatória pélvica; rejeição de transplante; tendinite,

vasculite e flebite; b) dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nociceptiva, hiperalgesia, dor relacionada à sensibilização central, dor inflamatória por alodinia, dor visceral, dor oncológica, dor de trauma, dor dentária ou cirúrgica, dor pós-operatória, dor do parto, dor no parto,

dor persistente, dor periférica mediada, dor central mediada, dor de cabeça crônica, enxaqueca, cefaleias sinusais, cefaleias tensionais, dor do membro fantasma, dor devido a lesão de nervo periférico por quimioterapia e dor oncológica; c) espondilite anquilosante, gota, febre reumática, bursite; e d) complicações diabéticas incluem vasculopatia diabética, neuropatia diabética e retinopatia diabética.

Descrição da invenção

[0014] A presente invenção refere-se à descoberta de que compostos da invenção, tais como derivados de amidas de ácido 2-hidróxi-2-metil-4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon- 2-il)-butanoico, têm a capacidade de reduzir efetiva e seletivamente o nível de PGE 2 induzido por mPGES-1, sem afetar o nível de outras prostaglandinas ao bloquearem a expressão de mPGES-1 e a sua atividade enzimática. Os compostos são, portanto, úteis em tratamentos para prevenir ou suprimir sintomas mediados pela expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 e/ou mediados pelo aumento (resultante) dos níveis de PGE 2.

[0015] Em um primeiro aspecto, a invenção diz respeito, portanto, a um método de tratamento, prevenção ou supressão de sintomas mediados por atividade ou expressão aumentadas de mPGES-1, compreendendo o método administrar a um indivíduo, que dele necessite, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da invenção como aqui definido abaixo.

A quantidade efetiva é preferencialmente uma quantidade como aqui definida abaixo.

[0016] Alternativamente, a invenção concerne a um composto da invenção como aqui definido abaixo para uso no tratamento, prevenção ou supressão de sintomas mediados pela expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1, preferencialmente pela administração de uma dose efetiva do composto como aqui definido abaixo.

[0017] O uso médico aqui descrito é formulado como um composto como aqui definido para uso como medicamento para tratamento da(s) condição(ões) especificada(s) (por exemplo, pela administração de uma quantidade efetiva do composto), mas poderia igualmente ser formulada como i) um método de tratamento da(s) condição(ões) especificada(s) usando-se um composto como aqui definido compreendendo uma etapa de administração a um indivíduo de uma quantidade efetiva do composto, ii) um composto como aqui definido para uso na fabricação de um medicamento para tratar a(s) condição(ões) especificada(s), em que preferencialmente o composto deve ser administrado em uma quantidade efetiva, e iii) uso de um composto como aqui definido para o tratamento da(s) condição(ões) especificada(s), preferencialmente administrando-se uma quantidade efetiva. Tais usos médicos são todos previstos pela presente invenção.

[0018] O composto da invenção pode ser identificado pela estrutura geral (I): (I)

Em que

- T é um derivado de vitamina E solúvel em água com uma estrutura central de cromanil ou cromanil quinona e um grupamento ácido carboxílico substituído na posição 2, em que T está conectado a nitrogênio através do grupamento ácido carboxílico, formando um grupamento amida;

- L é um ligante (“linker”) entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal compreendendo 1 a 10 átomos opcionalmente substituídos na cadeia principal,

selecionados a partir de carbono, nitrogênio e oxigênio;

- N* é representado pela estrutura (IIa) ou (IIb)

(IIa) (IIb)

- R3 é selecionado a partir de hidrogênio (H), C 1 – C6 alquila ou C1 – C6 alquenila, em que o grupamento alquila ou alquenila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupamentos hidroxila ou grupamentos (halo)alcóxi, ou R3 está ausente quando o átomo faz parte de um grupamento imina; ou opcionalmente R 3 está unido a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) L em uma estrutura cíclica; e - R4 é selecionado a partir de hidrogênio (H) ou C 1 – C6 alquila, em que o grupamento alquila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio ou grupamentos (halo)alcóxi; - X é um ânion, preferencialmente um ânion farmaceuticamente aceitável.

[0019] O composto de acordo com a estrutura (I) compreende pelo menos dois átomos de nitrogênio; o átomo de nitrogênio ao qual T está conectado, que também é conhecido como "átomo de nitrogênio da amida" e o átomo de nitrogênio do grupamento N*, o qual também é conhecido como "átomo de nitrogênio distal". N* pode ser um grupamento amino, quando a ligação covalente entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo adjacente da cadeia principal for uma ligação simples ou fizer parte de um grupamento imina, quando a ligação covalente entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo adjacente da cadeia principal for uma dupla ligação. O átomo de nitrogênio distal pode ser neutro ou catiônico. Caso N* seja neutro, também se pode referir ao composto, de acordo com a invenção, pela estrutura geral (Ia). Caso N* seja catiônico, também se pode referir ao composto, de acordo com a invenção, pela estrutura geral (Ib).

(Ia) (Ib)

[0020] T é um derivado de vitamina E solúvel em água, em que a estrutura de cromanil ou cromanil quinona é substituída por um ácido carboxílico na posição 2. A variante 2-carbóxi da vitamina E também é conhecida como Trolox ® (ácido 6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico).

Os derivados de vitamina E solúveis em água são conhecidos na técnica e incluem 6-hidróxi-2,5,7,8-tetra-alquil-2- carbóxi-cromanil (estrutura geral (IIIa), à qual também se refere como "forma fechada") e sua forma oxidada 2- (3- hidróxi-3-alquil-4-oxobutil) -3,5,6-trialquilcicloexa-2,5- dieno-1,4-diona (estrutura geral (IIIb), à qual também se refere como "forma aberta"). Os inventores descobriram que a forma aberta, de acordo com a estrutura geral (IIIb), é encontrada como metabólito da forma fechada, de acordo com a estrutura geral (IIIa), quando este é administrado. Após 24 horas, o tratamento de uma linhagem celular P4 com o composto I-IVa-X (um composto de estrutura geral (I) em que T é de estrutura geral (IVa), na configuraçãoS,R-, e em que,

de acordo com o composto X, se aplica o seguinte: L = L 19; R1 = H; R2-R2’ = L3; R3 = H), cerca de 48% (± 10%) do composto fechado foram convertidos na forma aberta. Cerca de 15% (± 3%) foram convertidos durante o mesmo período quando se incubou apenas em meio. Tal conversão também é divulgada por Beyrath et al., DOI: 10.1038/s41598-018-24900-3, e por Koene et al., DOI: 10.1186/s13023-017-0715-0. Uma estrutura de cromanil preferida é uma estrutura de 6-hidroxicromana. Uma estrutura de cromanil quinona preferida é uma 2-(3- hidroxialquil)-cicloexa-2,5-dieno-1,4-diona, em que, preferencialmente, uma 3-hidroxialquila é uma 3- hidroxibutila, mais preferencialmente uma 4-oxo-3- hidroxibutil, como compreendido na estrutura geral (IIIb).

[0021] A posição 2 da forma fechada é a posição no anel de oxano portadora do ácido carboxílico (ou a amida, como é o caso de uma molécula da invenção) e um grupamento R7, que é a posição 2 de acordo com as convenções de nomenclatura conhecidas na técnica, tal como a nomenclatura IUPAC. Para a forma aberta, tem-se em mente o mesmo átomo de carbono com a posição 2, de modo que seja referenciado o átomo de carbono portador do grupamento hidroxila e um grupamento R7, como mostrado na estrutura geral (IIIb) abaixo. Esta posição também pode ser vista como a posição 3 do grupamento alquila que é substituída para a quinona. Por conseguinte, T é um derivado de vitamina E solúvel em água,

em que a estrutura cromanil é substituída por um ácido carboxílico na posição 2 ou em que a estrutura cromanil quinona é substituída por um ácido carboxílico na posição 3 do grupamento 3-hidroxialquila, que, por sua vez, é substituído para a posição 2’ da cicloexa-2,5-dieno-1,4- diona.

(IIIa) (IIIb)

[0022] Aqui, cada ocorrência de R 7 é selecionada individualmente a partir de halogênio, alquila, amino, nitro ou –NHCO-alquila. Opções preferidas para R 7 são halogênio e alquila, mais preferencialmente alquila. No contexto de R 7, o halogênio é preferencialmente flúor ou cloro, mais preferencialmente cloro. No contexto, a alquila é preferencialmente um grupamento C1 – C6 alquila, preferencialmente um grupamento C1 – C6 alquila, mais preferencialmente metila. No contexto de R 7, amino é preferencialmente –NH2. No contexto de R7, –NHCO-alquila é preferencialmente –NHCOMe. Preferencialmente, cada um de R 7 é o mesmo substituinte. O mais preferencialmente, R7 é metila. Em uma modalidade preferida, T é representado pela estrutura (IVa) ou (IVb) Em outras palavras, a estrutura

(IVa) é uma modalidade preferida da estrutura (IIIa) e a estrutura (IVb) é uma modalidade preferida da estrutura (IIIb) (IVa) (IVb)

[0023] Em uma modalidade preferida, T é representado pela estrutura IIIa ou IIIb, preferencialmente pela estrutura IVa ou IVb. Em uma modalidade mais preferida, T é representado pela estrutura (IIIa), preferencialmente pela estrutura (IVa) Em uma modalidade preferida, T é representado pela estrutura (IIIb), preferencialmente pela estrutura (IVb)

[0024] O composto identificado pela estrutura geral (I) compreende pelo menos um átomo de carbono quiral (estereocentro), isto é, o átomo na posição 2 de T (por exemplo, o anel de oxano da estrutura (IIIa) ou o grupamento ácido butanoico de estrutura (IIIa)). São abrangidos na presente invenção tanto o composto que tem uma configuração S- como o composto que tem uma configuração R- do átomo de carbono na posição 2, bem como misturas dos diferentes estereoisômeros. Tal mistura pode ter excesso enantiomérico de uma das configurações ou pode ser racêmica. Sempre que um ou mais estereocentros adicionais estão presentes no composto, de acordo com a invenção, por exemplo no ligante (“linker”) L, cada um pode existir individualmente na configuração S-, na configuração R- ou como uma mistura de ambas as configurações. Tal mistura pode ter excesso enantiomérico de uma das configurações ou pode ser racêmica.

No caso de estereocentros de adição, estão incluídos na presente invenção todos os diastereômeros do composto de estrutura geral (I), em cada proporção possível.

[0025] Em uma modalidade preferida, a solubilidade do composto da invenção em água, expressa como log(P ow) está entre 2,0 e 5,0, preferencialmente entre 2,5 e 4,5, mais preferencialmente entre 3,0 e 4,0. Log(Pow), o logaritmo do coeficiente de partição entre 1-octanol e água, é uma medida bem conhecida de solubilidade em água. Compostos com um valor de log(Pow) entre 3 e 4 estão idealmente equilibrados entre solubilidade em água, suficiente para a preparação de soluções ou suspensões aquosas, e lipofilicidade, suficiente para garantir o transporte eficiente do composto sobre a membrana celular. O especialista na técnica compreenderá como determinar quais combinações de L, R 1, R2, R3, R4 e X, como aqui definidos, para proporcionar um composto com um valor de log (Pow) entre 3 e 4. Testes adequados para definir o valor de log(Pow) de um composto são bem conhecidos do especialista na técnica e incluem, mas não estão limitados a, o método do balão de agitação, ITIES, o método da gota ou o uso de HPLC. O log(P ow) de um composto também pode ser previsto usando-se algoritmos QSPR.

[0026] R1 e R2 são, cada um independentemente, selecionados a partir de hidrogênio (H), C 1 – C6 alquila ou C1 – C6 alquenila, ou um dentre R1 e R2, ou ambos, são incorporados em uma estrutura cíclica como descrito aqui abaixo. Preferencialmente, R 1 é H ou C1 – C2 alquila ou R1 e R2 são unidos e, assim, formam um segundo ligante (“linker”) entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal, ou R1 1 é unido a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) L em uma estrutura cíclica, mais preferencialmente R1 é H ou C1 – C2 alquila, ainda mais preferencialmente R1 é H ou metila (Me), o mais preferencialmente R1 é H. Preferencialmente, R 2 é H ou C1 – C2 alquila ou R1 e R2 são unidos e, assim, formam um segundo ligante (“linker”) entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal, ou R 2 é unido a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) L em uma estrutura cíclica, mais preferencialmente R 2 é H, C1 – C2 alquila ou é unido a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) L em uma estrutura cíclica, ainda mais preferencialmente R 2 é H, metila (Me) ou é unido a um átomo da cadeia principal do ligante L (“linker”) em uma estrutura cíclica. Em uma modalidade, R2 é H, metila (Me), preferencialmente R 2 é H.

Em uma modalidade especialmente preferida, R 2 é unido a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) L em uma estrutura cíclica, como mais adiante definido abaixo, preferencialmente uma estrutura cíclica saturada, mais preferencialmente um anel de piperidina.

[0027] Em uma modalidade, o átomo de nitrogênio da amida é conectado ao átomo de nitrogênio distal por meio de um segundo ligante (“linker”). Este segundo ligante (“linker”) é definido pela união de R 1 no átomo de nitrogênio da amida e R2 no átomo de nitrogênio distal. Assim, o átomo de nitrogênio da amida, o átomo de nitrogênio distal, o primeiro ligante (“linker”) e o segundo ligante (“linker”) juntos formam uma estrutura cíclica, preferencialmente uma estrutura cíclica com 4 – 10 membros, mais preferencialmente uma estrutura cíclica com 5 – 8 membros, o mais preferencialmente uma estrutura cíclica com 6 membros. Em uma modalidade preferida, o segundo ligante (“linker”) é uma ponte –CH2–CH2– ou –CH2–CH2–CH2–, o mais preferencialmente uma ponte –CH2–CH2–, em que dois ou três, preferencialmente dois, átomos de carbono estão presentes entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal.

[0028] Em outra modalidade, o átomo de nitrogênio da amida é conectado a um átomo d a cadeia principal do ligante (“linker”) por meio de um segundo ligante, formando assim uma estrutura cíclica, preferencialmente uma estrutura cíclica com 4 – 10 membros, mais preferencialmente uma estrutura cíclica com 5 – 8 membros, o mais preferencialmente uma estrutura cíclica com 6 membros.

O átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) ao qual o átomo de nitrogênio está conectado no que diz respeito a isso tem um R1’

substituinte, que é unido a R 1 no átomo de nitrogênio da amida.

Assim, o átomo de nitrogênio da amida, parte do primeiro ligante (“linker”) localizado entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo portador de R 1’, o átomo da cadeia principal portador de R 1’ e o segundo ligante

(“linker”) juntos formam a estrutura cíclica.

Nesta modalidade, não está incluído o átomo de nitrogênio distal nesta estrutura cíclica, mas, em vez disto, está incluída apenas parte da cadeia principal do ligante (“linker”). Em uma modalidade preferida, esta conexão entre o nitrogênio da amida e o átomo da cadeia principal do ligante (“linker”)

é uma ponte –CH2–CH2– ou –CH2–CH2–CH2–, o mais preferencialmente uma ponte –CH2–CH2–, em que dois ou três,

preferencialmente dois, átomos de carbono estão presentes entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo da cadeia principal do ligante (“linker”). O mais preferencialmente,

a estrutura cíclica que contém o átomo de nitrogênio da amida é um anel totalmente saturado, preferencialmente selecionado dentre um anel de piperidina, um anel de pirrolidina, um anel de piperazina, um anel de imidazolidina, um anel de pirazolidina e um anel de azepano, mais preferencialmente um anel de piperazina, um anel de piperidina ou um anel de pirrolidina, o mais preferencialmente um anel de piperidina.

[0029] Em uma outra modalidade, o átomo de nitrogênio distal é conectado a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) por meio de um segundo ligante, formando assim uma estrutura cíclica, preferencialmente uma estrutura cíclica com 4 – 10 membros, mais preferencialmente uma estrutura cíclica com 5 – 8 membros, o mais preferencialmente uma estrutura cíclica com 6 membros. O átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) ao qual o átomo de nitrogênio está conectado no que diz respeito a isso tem um R 2’ substituinte, que é unido a R 2 no átomo de nitrogênio distal.

Assim, o átomo de nitrogênio distal, parte do primeiro ligante (“linker”) localizado entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo portador de R2’, o átomo da cadeia principal portador de R2’ e o segundo ligante (“linker”) juntos formam a estrutura cíclica. Nesta modalidade, não está incluído o átomo de nitrogênio da amida nesta estrutura cíclica, mas, em vez disto, está incluída apenas parte da cadeia principal do ligante (“linker”). Em uma modalidade preferida, esta conexão entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) é uma ponte –CH2–CH2– ou –CH2–CH2–CH2–, o mais preferencialmente uma ponte –CH2– CH2–, em que dois ou três, preferencialmente dois, átomos de carbono estão presentes entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo da cadeia principal do ligante (“linker”). O mais preferencialmente, a estrutura cíclica que contém o átomo de nitrogênio distal é um anel totalmente saturado, preferencialmente selecionado dentre um anel de piperidina, um anel de pirrolidina, um anel de piperazina, um anel de imidazolidina, um anel de pirazolidina e um anel de azepano, mais preferencialmente um anel de piperidina ou um anel de pirrolidina, o mais preferencialmente um anel de piperidina.

Também é possível que exista uma conexão entre R 1 no átomo de nitrogênio da amida e um substituinte R 1’ no ligante (“linker”) e entre R 2 no átomo de nitrogênio distal e um substituinte R2’ no ligante (“linker”).

[0030] Em uma outra modalidade, o átomo de nitrogênio distal é conectado a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) por meio de um terceiro e um segundo ligantes (“linkers”), formando assim uma estrutura bicíclica, preferencialmente uma estrutura cíclica com 6 – 12 membros, mais preferencialmente uma estrutura cíclica com 6 – 9 membros, tal como uma estrutura semelhante à de biciclooctano, o mais preferencialmente uma estrutura cíclica semelhante à de [2.2.2]biciclooctano. O átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) ao qual o átomo de nitrogênio está conectado no que diz respeito a isso tem um R2’ e um R3’ substituintes, que são unidos a R2 e R3,

respectivamente, no átomo de nitrogênio distal. Assim, o átomo de nitrogênio distal, parte do primeiro ligante (“linker”) localizado entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo portador de R 2’, o átomo da cadeia principal que contém R2’ e o segundo ligante (“linker”) em conjunto formam um ciclo da estrutura bicíclica, e a parte do primeiro ligante localizada entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo portador de R3’, e o terceiro ligante (“linker”) formam um segundo ciclo da estrutura bicíclica. Nesta modalidade, não está incluído o átomo de nitrogênio da amida nesta estrutura bicíclica, mas, em vez disto, está incluída apenas parte da cadeia principal do ligante (“linker”). Em uma modalidade preferida, esta conexão entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) é uma ponte –CH2–CH2– ou –CH2–CH2–CH2–, o mais preferencialmente uma ponte –CH2–CH2–, em que dois ou três, preferencialmente dois, átomos de carbono estão presentes entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo da cadeia principal do ligante (“linker”). Mais preferencialmente, a estrutura cíclica que contém o átomo de nitrogênio distal é uma estrutura totalmente saturada.

[0031] Entre as possibilidades acima mencionadas para R2, é o mais preferido que o átomo de nitrogênio distal esteja conectado a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) por meio de um segundo ligante em que R 2 está associado a R2’, conforme adicionalmente definido aqui acima.

[0032] Quando o átomo de nitrogênio distal faz parte do grupamento imina, o ligante (“linker”) L compreende pelo menos uma ligação dupla localizada entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo adjacente da cadeia principal do ligante, ou R2 compreende pelo menos uma ligação dupla localizada entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo adjacente de R2 (isto é, R2 = C1 – C6 alquenila). Em tais casos, R3 está ausente. No caso de o átomo de nitrogênio distal fazer parte de um grupamento imina, em que uma ligação dupla está localizada entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo adjacente da cadeia principal do ligante (“linker”), o composto da invenção pode ser representado pela estrutura (Ic) (Ic)

[0033] Quando o átomo de nitrogênio distal faz parte de um grupamento imina está na estrutura (Ic), ele pode ser ou catiônico ou neutro. Aplicam-se as mesmas opções para N*, conforme definidas pelas estruturas (IIa) e (IIb), em que R3 esteja ausente. No caso de o átomo de nitrogênio distal ser neutro e fazer parte de um grupamento imina, em que uma ligação dupla está localizada entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo adjacente da cadeia principal do ligante (“linker”), também se pode referir ao composto, de acordo com a invenção, pela estrutura geral (Id) No caso de o átomo de nitrogênio distal ser catiônico e fazer parte de um grupamento imina, em que uma ligação dupla está localizada entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo adjacente da cadeia principal do ligante (“linker”), também se pode referir ao composto, de acordo com a invenção, pela estrutura geral (Ie).

(Id) (Ie)

[0034] No contexto da presente invenção, o nitrogênio distal, fazendo parte de um grupamento imina, inclui exemplos em que o átomo de nitrogênio distal faz parte de um anel heteroaromático, em particular um anel de pirrol, um anel de piridina ou um anel de imidazol, exemplos nos quais uma ligação dupla está formalmente presente entre o átomo de nitrogênio distal e o átomo de carbono adjacente quer no ligante, quer em R 2. Grupamentos preferidos compreendendo um grupamento imina incluem guanidina, amidina e piridina. Para guanidina e amidina, um dos átomos de nitrogênio é substituído para formar a conexão com o átomo de nitrogênio da amida por meio do ligante (“linker”) L.

Para a piridina, um dos átomos de carbono é substituído.

Quando o átomo de nitrogênio distal faz parte de um grupamento amina, ele é conectado ao ligante (“ligante”) e a R2 por meio de duas ligações simples e R 3 está presente.

Prefere-se que o átomo de nitrogênio distal faça parte de um grupamento amina, isto é, que tenha três ou quatro ligações simples com cada um de R 1, R2, R3 e, opcionalmente, R4.

[0035] No caso em que R3 está presente, R3 é selecionado dentre hidrogênio (H), C 1 – C6 alquila ou C1 – C6 alquenila, em que o grupamento alquila ou alquenila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos hidroxila ou grupamentos (halo)alcóxi, preferencialmente R 3 é H, C1 – C6 alquila, mais preferencialmente R 3 é H ou C1 – C4 alquila, ainda mais preferencialmente R 3 é H ou C1 – C6 alquila, em que o grupamento alquila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos hidroxila ou grupamentos (halo)alcóxi. Os átomos de halogênio incluem flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), iodo (I) e astato (At), prefencialmente o átomo de halogênio é flúor (F). Os grupamentos alcóxi preferidos incluem metóxi e etóxi. Nos grupamentos haloalcóxi, pelo menos um átomo de hidrogênio de um grupamento alcóxi é substituído por um átomo de halogênio, preferencialmente por F. Substituintes preferidos para o grupamento alquila são átomos de halogênio e grupamentos alcóxi. Grupamentos adequados para R3 incluem, são preferencialmente limitados a H, metila (Me), trifluorometila (–CF3), etila (Et), isopropila (iPr), ciclopropila (–cPr), metileno ciclopropila (-CH2cPr), n- propila (n-Pr), 2,2,2-trifluoroetila (–CH2CF3), 2-hidróxi- etila (–CH2CH2OH) e metoximetila (–CH2OCH3), mais preferencialmente R3 é H ou metila (Me), mais preferencialmente R3 é H. Alternativamente, R3 é preferencialmente C1 – C4 alquila, em que o grupamento alquila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio ou grupamento (halo)alcóxi, mais preferencialmente R3 é C1 – C2 alquila, em que o grupamento alquila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio ou grupamento (halo)alcóxi.

[0036] No caso de o átomo de nitrogênio distal estar na forma catiônica, esta origina-se formalmente da protonação ou alquilação, preferencialmente protonação ou metilação de um átomo de nitrogênio trivalente. O átomo de nitrogênio trivalente é preferencialmente um grupamento amina, primária, secundária ou terciária, ou um grupamento imina, primária ou secundária. O contra-íon (X) do átomo de nitrogênio distal catiônico é um íon carregado negativamente, preferencialmente um íon carregado negativamente monovalente, mais preferencialmente um ânion como aqui indicado abaixo. A síntese dos compostos da invenção não precisa abranger a protonação ou alquilação de um átomo de nitrogênio de amina ou imina. O átomo de nitrogênio distal catiônico também pode ser formado por meio de uma rota diferente. Como tal, o átomo de nitrogênio distal catiônico apenas "formalmente" se origina da protonação ou alquilação de um átomo de nitrogênio de amina ou imina.

[0037] R4 é o substituinte no átomo de nitrogênio distal catiônico, que se origina da protonação ou alquilação formal do grupamento amina ou imina. Assim, o composto de acordo com esta modalidade, tendo em vista a presença do átomo de nitrogênio catiônico e de X, é um sal, preferencialmente um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são adequados para serem administrados como fármacos ou produtos farmacêuticos a seres humanos e/ou animais. Os sais farmaceuticamente aceitáveis do grupamento amina ou imina do composto de acordo com a invenção são conhecidos dos especialistas na técnica e originam-se do tratamento formal do composto com um ácido (agente de protonação) ou com um agente alquilante. Ácidos adequados incluem ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos incluem, mas não estão limitados a, ácido clorídrico (HCl), ácido bromídrico (HBr), ácido iodídrico (HI), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido nítrico (HNO3), ácido trifluoroacético (TFAH ou CF 3CO2H) e ácido fosfórico (H3PO4) Exemplos de ácidos orgânicos incluem, mas não estão limitados a, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidos sulfônicos e ácido salicícilco.

Quando um ácido, como exemplificado aqui, é usado para preparar formalmente o sal, R 4 é hidrogênio e o tipo de ácido determina o contra-íon X. Alternativamente, o sal pode ser formado por tratamento formal com um agente alquilante.

Agentes alquilantes adequados incluem, mas não estão limitados a, haletos de C 1 – C6 alquila (tais como iodeto de metila, iodeto de etila, iodeto de propila, cloreto de butila, fluoreto de butila, brometo de butila), sulfato de dimetila, carbonato de dimetila, triflato de metila, fluorossulfonato de metila, clorossulfonato de metila, metanosulfonato de metila e benzenossulfonato de metila. O sal pode ser preparado por tratamento real do composto que não seja sal com um ácido ou agente de alquilação, como indicado acima, ou por outros meios conhecidos na técnica e/ou exemplificados mais adiante abaixo.

[0038] R4 é selecionado dentre hidrogênio (H) ou C 1 – C6 alquila, em que o grupamento alquila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio ou grupamentos (halo)alcóxi, preferencialmente R 4 é H ou C1 – C4 alquila, em que o grupamento alquila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio ou grupamentos (halo)alcóxi, mais preferencialmente R4 é H ou C1 – C2 alquila, em que o grupamento alquila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio ou grupamentos (halo)alcóxi. Os átomos de halogênio incluem flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), iodo (I) e astato (At), prefencialmente o átomo de halogênio é flúor (F). Os grupamentos alcóxi preferidos incluem metóxi e etóxi. Em grupamentos haloalcóxi, pelo menos um átomo de hidrogênio de uma porção alcóxi é substituído por um átomo de halogênio, preferencialmente por F. Grupamentos adequados para R4 incluem, e preferencialmente estão limitados a, H, metila (Me), trifluorometila (–CF3), etila (Et), isopropila (iPr), ciclopropila (-cPr), metileno ciclopropila (-CH2cPr), n-propila (n-Pr), 2,2,2-trifluoroetila (–CH2CF3), metoximetila (–CH2OCH3) Ainda mais preferencialmente, R 4 é H ou metila (Me), o mais preferencialmente R 4 é H.

[0039] X pode ser qualquer ânion, preferencialmente um ânion fisiologicamente ou farmaceuticamente aceitável, mais preferencialmente um ânion monovalente.

Preferencialmente, X é selecionado dentre F, Cl, Br, I, HSO 4, NO3, TFA (CF3CO2), formato, acetato, propionato, glicolato, piruvato, oxalato, maleato, malonato, succinato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, cinamato, mandelato, sulfonato e salicilato. Preferencialmente, X é Cl, I, TFA ou formato, mais preferencialmente Cl, I, TFA ou formato, ainda mais preferencialmente X é Cl ou formato, o mais preferencialmente X é Cl. Quando o átomo de nitrogênio catiônico se origina da protonação formal, esta protonação é realizada preferencialmente com cloreto de hidrogênio (HCl), ácido trifluoroacético (TFAH ou CF 3CO2H) ou ácido fórmico (HCOOH), mais preferencialmente com HCl ou ácido fórmico. A metilação formal é preferencialmente realizada com iodeto de metila (MeI). Assim, em uma modalidade preferida, R 4 = Me quando X = I- e R4 = H quando X = Cl-, TFA- ou formato.

[0040] Os ligantes (“linkers”) L apropriados para conectar o átomo de nitrogênio da amida ao átomo de nitrogênio distal são ligantes (“linkers”) compreendendo preferencialmente 1 a 10 átomos da cadeia principal opcionalmente substituídos, mais preferencialmente compreendendo 1 a 8 átomos da cadeia principal opcionalmente substituídos. L pode, assim, compreender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos da cadeia principal opcionalmente substituídos. Prefere-se que o ligante (“linker”) L compreenda 1 a 10 átomos da cadeia principal opcionalmente substituídos selecionados dentre carbono, nitrogênio e oxigênio. Aqui, os átomos da cadeia principal são aqueles que constituem a cadeia mais curta entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal. O da cadeia principal pode ser uma estrutura linear, mas (parte da) a cadeia principal também pode fazer parte de uma estrutura cíclica. Quando a estrutura da cadeia principal faz parte de uma estrutura cíclica, a estrutura da cadeia principal é definida como sendo a cadeia mais curta entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal.

Em uma modalidade, um dos átomos da cadeia principal compreende um substituinte R5, e um dos átomos da cadeia principal compreende um substituinte R 5’, preferencialmente dois átomos diferentes da cadeia principal compreendem os substituintes R5 e R5’, em que R5 e R5’ são unidos para formar uma estrutura cíclica, preferencialmente uma estrutura cíclica com 4 – 10 membros, mais preferencialmente uma estrutura cíclica com 5 – 8 membros, o mais preferencialmente uma estrutura cíclica de 6 membros. Nesta modalidade, não estão incluídos o átomo de nitrogênio da amida nem o átomo de nitrogênio distal nesta estrutura cíclica, mas, em vez disto, está incluída apenas parte da cadeia principal do ligante (“linker”). Em uma modalidade preferida, esta conexão entre o(s) átomo(s) da cadeia principal do ligante (“linker”), portando os substituintes R 5 e R5’, é uma –(CH2)n– , em que n = 1 – 6, preferencialmente uma ponte –CH2–CH2– ou –CH2–CH2–CH2–, em que um a seis, preferencialmente dois ou três, átomos de carbono estão presentes entre o(s) átomo(s) substituído(s) da cadeia principal do ligante (“linker").

[0041] Em uma modalidade preferida, os átomos da cadeia principal são selecionados dentre carbono, nitrogênio e oxigênio, preferencialmente dentre carbono e nitrogênio.

Um da cadeia principal de acordo com esta modalidade preferida pode ser identificado como C n-mNm, em que n designa o número total de átomos na cadeia principal e m, o número de átomos de nitrogênio na cadeia principal. Cada um, n e m, é um número inteiro não negativo. Os ligantes (“linkers”) adequados têm n = 1 – 10 e m = 0 – 4, preferencialmente n = 2 – 7 e m = 0 – 3, mais preferencialmente n = 4 – 7 e m = 0 – 2. Ligantes (“linkers”) especialmente preferidos têm um da cadeia principal identificado como C n-mNm, em que n = 2 e m = 0 (C2); n = 5 e m = 1 (C4N); n = 3 e m = 0 (C 3); n = 4 e m = 1 (C3N); n = 7 em = 2 (C5N2); n = 4 e m = 0 (C4); n = 6 e m = 1 (C5N); ou n = 5 e m = 0 (C5) Mais preferencialmente, todos os átomos da cadeia principal são átomos de carbono (m = 0).

[0042] Para atender aos seus requisitos de valência, os átomos de carbono e de nitrogênio da cadeia principal do ligante podem apresentar átomos de hidrogênio, podem ser substituídos ou podem estar presentes entre átomos adjacentes da cadeia principal ligações duplas ou triplas, como será compreendido pelo especialista na técnica. No contexto da invenção, o hidrogênio não é considerado um substituinte. Sempre que um átomo de oxigênio estiver presente como átomo da cadeia principal no ligante (“linker”), o especialista na técnica compreenderá que o átomo de oxigênio da cadeia principal não apresenta átomos de hidrogênio, substituintes ou ligações duplas ou triplas.

Ligações triplas podem estar presentes entre dois átomos de carbono da cadeia principal. Os átomos da cadeia principal, juntamente com os átomos de hidrogênio e/ou os substituintes, constituem o ligante (‘linker”). No contexto da presente invenção, usa-se "opcionalmente substituído" para indicar que um átomo (da cadeia principal) pode apresentar um ou mais substituintes ou pode não apresentar substituintes e, em vez disso, podem estar presentes átomos de hidrogênio suficientes para atender aos requisitos de valência do referido átomo (da cadeia principal).

[0043] Substituintes adequados incluem, mas não estão limitados a halogênio, NH2, NHR6, N(R6)2, NHNH2, N3, NHC(=O)R6, NHC(=O)NHR6, NHC(=O)NH2, NHC(=O)OR6, OH, OR6, OC(=O)R6, R6 (por exemplo, alquila, cicloalquila), aralquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, OC(=O)OR 6, OC(=O)NHR6, O(SO2)R6, O(SO2)OH, O(PO2)OH, SH, SR6, C(=O)R6, alquil-NH2, alquil-OH, alquil-SH, C(=O)CF3, C(=O)OR6, C(=O)OH, C(=O)H, C(=O)OR 6, C(=O)NH2, C(=O)NMe2, C(=O)N(R6)2, C(=S)NH2 C(=S)SH, CN, NC, CNO, ONC, OCN, SCN, SNC, CNS, S(=O)R6, S(=O)2R6, S(=O)2(OH), P(=O)(OH)2 ou P(=O)(OH)(OR6).

Átomos com duas ou mais valências restantes, tais como átomos de carbono, podem apresentar um substituinte com ligação dupla, tais como oxo (=O), imino (=NH ou =NR 6), tioxo (=S), alquilideno (=CH2 ou =CHR6 ou =C(R6)2) Aqui, cada R6 é independentemente um grupamento alquila, preferencialmente um grupamento C1 – C6 alquila, mais preferencialmente um grupamento C1 – C2. Em R6, um ou mais grupamentos CH 2 podem ser substituídos independentemente por um dentre O, S ou NH, e/ou um ou mais grupamentos CH podem ser substituídos por N.

Além disso, dois substituintes no mesmo átomo ou em átomos diferentes podem ser unidos para formar estruturas cíclicas.

Se dois substituintes em um único átomo da cadeia principal são unidos em uma estrutura cíclica, esta estrutura cíclica pode ser considerada como sendo conectada por meio de uma junção espiro à cadeia principal. Se dois substituintes em diferentes átomos da cadeia principal são unidos em uma estrutura cíclica, parte dessa estrutura cíclica faz (parte da) cadeia principal e a cadeia principal é considerada a cadeia mais curta de átomos entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal. As estruturas cíclicas assim formadas podem ser totalmente de carbono ou podem compreender 0 – 3 heteroátomos (por exemplo, N, O, S e/ou P) e podem compreender 0 – 3 ligações duplas. Todos os átomos nessas estruturas cíclicas podem opcionalmente ser substituídos. Exemplos de estruturas cíclicas adequadas são cicloalquila opcionalmente substituída, ciclo-heteroalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Como adicionalmente indicado abaixo, uma estrutura cíclica também pode ser formada pela união de um substituinte em um átomo da cadeia principal a R 1 no átomo de nitrogênio da amida ou a R2 no átomo de nitrogênio distal.

[0044] No contexto da presente invenção, o termo "alquila" refere-se a grupos alifáticos saturados, incluindo grupos de cadeia linear, de cadeia ramificada, cíclicos e combinações dos mesmos, com o número de átomos de carbono especificado ou, se nenhum número for especificado, preferencialmente com até 12 átomos de carbono. Grupo "alquila de cadeia linear" ou "alquila linear" refere-se a grupos alquila que não são cíclicos nem ramificados, comumente designados como grupos "n-alquila". Um subconjunto de grupos alquila é C 1 – C6 alquila, que inclui grupos como metila, etila, n-propila, isopropila, butila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, n-pentila, hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e qualquer outro grupo alquila contendo entre um e seis átomos de carbono, em que os grupos C 1 – C6 alquila podem ser ligados por qualquer valência nos grupos C 1 – C6 alquila.

[0045] Em uma modalidade, os átomos da cadeia principal são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em R 6, carbóxi, oxo e amino primário ou um átomo da cadeia principal pode ser unido a R1 para formar uma estrutura cíclica com 4– 10 membros e/ou um átomo da cadeia principal pode ser unido a R2 para formar uma estrutura cíclica com 4–10 membros, ou dois átomos da cadeia principal podem ser unidos para formar uma estrutura cíclica, em que R 6 é como definido acima, preferencialmente R6 é C1 – C6 alquila, mais preferencialmente C1 – C6 alquila. Substituintes preferidos dos átomos da cadeia principal são alquila, tais como metila (Me ou –CH3), carboxila (–C(=O)OH), oxo (=O) e amino primário (–NH2)

[0046] Ligantes (“linkers”) L preferidos são identificados aqui abaixo como L 1 a L28. Os mais preferidos são L1 a L26: –CH2–CH2– ou L1 = –(CH2)2– –CH2–CH2–NH–C(O)–CH2– ou L2 = –(CH2)2NHC(O)CH2– –CH2–CH2–CH2– ou L3 = –(CH2)3– –CH2–CH2–NH–C(NH2)= ou L4 = –(CH2)2NHC(NH2)= –CH2–CH2–NH–C(O)–CH2–NH–C(NH2)= ou L5 = –(CH2)2NHC(O)CH2NHC(NH2)= –CH2–CH2–CH2–NH–C(NH2)= ou L6 = –(CH2)3NHC(NH2)=

–CH2–CH2–NH–C(Me)= ou L7 = –(CH2)2NHC(Me)=

–CH2–CH2–NH–C(O)–CH2–NH–C(Me)= ou L8 = –(CH2)2NHC(O)CH2NHC(Me)=

–CH2–CH2–CH2–NH–C(Me)= ou L9 = –(CH2)3NHC(Me)=

–CH2–CH2–NR1’–C(NH2)= ou L10 = –(CH2)2NR1’C(NH2)=

–C(CO2H)–CH2–CH2–CH2– ou L11 = –C(CO2H)(CH2)3–

–C(CO2H)–CH2–CH2–CH2–NH–C(NH2)= ou L12 = –C(CO2H)(CH2)3NHC(NH2)=

–C(CO2H)–CH2– ou L13 = –C(CO2H)CH2–

–C(CO2H)–CH2–CH2– ou L14 = –C(CO2H)(CH2)2–

–C(CO2H)–CH2–CH2–CH2–CH2– ou L15 = –C(CO2H)(CH2)4–

–CH2–CH2–CH2–CH2– ou L16 = –(CH2)4–

–CH2–CH2–CH2–CH2–CH2– ou L17 = –(CH2)5–

–CHR2’–C(O)– ou L18 = –CHR2’C(O)–

–CHR2’–CH2– ou L19 = –CHR2’CH2–

–CHR5–CH2–NR5’–C(Me)= ou L20 = –CHR5CH2NR5’C(Me)=

–CHR2’–CH2–CH2– ou L21 = –CHR2’(CH2)2–

–CH2–CH2–CHR1’– ou L22 = –(CH2)2CHR1’–

–CH2–CH2–CHR1’–NH–C(O)–C(Me)– ou L23 = –(CH2)2CHR1’NHC(O)C(Me)–

–CH2–CHR1’– ou L24 = –CH2CHR1’–

–CH2–CHR1’–NH–C(Me)= ou L25 = –CH2CHR1’NHC(Me)=

–CHR5–CH2–CH2–CHR5’– ou L26 = –CHR5(CH2)2CHR5’–

-CHR2’-CHR3’-CH2-CH2- ou L27 = -CHR2’CHR3’(CH2)2-

-CR5=CH-CH=CR5’-CH2-, em que R5-R5’ é L28 = –CH=CH-

[0047] Aqui, prefere-se que a ligação pontilhada no lado esquerdo de cada uma das estruturas de L1 a L28 indique a ligação entre o ligante (“linker”) e o átomo de nitrogênio da amida e a ligação tracejada no lado direito de cada uma das estruturas de L1 a L28 indique a ligação entre o ligante (“linker”) e o átomo de nitrogênio distal.

[0048] Cada ocorrência de R1’ representa a conexão de um segundo ligante (“linker”) entre o ligante (“linker”) e o átomo de nitrogênio da amida, em que R 1’ está associado a R1 por meio do segundo ligante (“linker”), formando assim uma estrutura cíclica com 4 – 10 membros, preferencialmente uma estrutura cíclica com 5 – 8 membros, o mais preferencialmente uma estrutura cíclica com 6 membros, que é constituída a partir do átomo de nitrogênio da amida, 1 – 4 átomos da cadeia principal do ligante (“linker”) e 1 – 4 átomos que compõem a ponte que une R1 e R1’. Da mesma forma, cada ocorrência de R2’ representa a conexão de um segundo ligante (“linker”) entre o ligante (“linker”) e o átomo de nitrogênio catiônico, em que R 2’ está associado a R2 por meio do segundo ligante (“linker”), formando assim uma estrutura cíclica com 4 – 10 membros, preferencialmente uma estrutura cíclica com 5 – 8 membros, o mais preferencialmente uma estrutura cíclica de 6 membros, que é constituída a partir do átomo de nitrogênio catiônico, 1 a 4 átomos de a espinha dorsal do vinculador e 1 a 4 átomos que compõem a ponte que une R2 e R2 '. Da mesma forma, cada ocorrência de R 5 e R5 '

representa a conexão de um segundo ligante (“linker”) entre um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”),

apresentando R5 e outro átomo da cadeiaa principal do ligante

(“linker”), apresentando R 5’, em que R5’ está associado a R5 por meio do segundo ligante (“linker”), formando assim uma estrutura cíclica com 4 – 10 membros, preferencialmente uma estrutura cíclica com 5 – 8 membros, o mais preferencialmente uma estrutura cíclica com 6 membros, que é constituída a partir de 2 – 5 átomos da cadeia principal do ligante

(“linker”) e 1 – 5 átomos que constituem a ponte que une R 5 e R5’. Assim, nos ligantes (“linkers”) L 10, L22, L23, L24 e L25,

R1’ está associado a R1 por meio de um segundo ligante

(“linker”), preferencialmente uma ponte –CH2–CH2– ou –CH2–

CH2–CH2–, mais preferencialmente uma ponte –CH2–CH2–. Assim,

em um composto compreendendo o ligante (“linker”) L 10, em que

R1’ e R1 são unidos por meio de uma ponte –CH2–CH2–, o átomo de nitrogênio da amida é incorporado em uma estrutura cíclica com seis membros, constituída a partir do átomo de nitrogênio da amida, dois átomos de carbono e um átomo de nitrogênio da cadeia principal do ligante (“linker”) e mais dois átomos de carbono que compõem a ponte de R 1 e R1’. Esta ponte –CH2–

CH2– entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio central da cadeia principal do ligante L 10 pode ser representado como L 1. Da mesma maneira, nos ligantes

(“linkers”) L18, L19, e L21, R2’ está associado a R5 por meio de um segundo ligante (“linker”), preferencialmente uma ponte –CH2–CH2– ou –CH2–CH2–CH2–, mais preferencialmente uma ponte –CH2–CH2–CH2–. Da mesma maneira, nos ligantes (“linkers”) L20 e L26, R5’ está associado a R5 por meio de um segundo ligante (“linker”), preferencialmente uma ponte – CH2–CH2– ou –CH2–CH2–CH2–, mais preferencialmente uma ponte – CH2–CH2–.

[0049] O ligante (“linker”) L 26 compreende um grupamento cicloalquila dissubstituído, preferencialmente um grupamento ciclohexila dissubstituído, e pode, portanto, ocorrer na forma cis- ou na forma trans-, preferencialmente na forma trans-.

[0050] O ligante (“linker”) L 27 compreende um grupamento cicloalquila bicíclico, preferencialmente um grupamento ciclooctila bicíclico. Quando L = L 27, prefere-se altamente que L, R2 e R3 compreendam, conjuntamente, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono. O mais preferencialmente, L27 está compreendido em um azabiciclooctano, tal como o azabiciclo[2.2.2]octano.

[0051] Os ligantes (“linkers”) L 11, L12, L13, L14, L15, L18 (contanto que R2–R2’ não seja –C(O)–), L19 (contanto que R2–R2’ não seja –CH2–), L20 (contanto que R5–R5’ não seja –CH2– ), L21 (contanto que R2–R2’ não seja –CH2–CH2–), L22 (contanto que R1–R1’ não seja –CH2–CH2–), L23 (contanto que R1–R1’ não seja –CH2–CH2–), L24 (contanto que R1–R1’ não seja –CH2–) e L25 (contanto que R1–R1’ não seja –CH2–), compreendem um estereocentro adicional. O estereoisômero, quando indicado nas estruturas desses ligantes (“linkers”) acima, é entendido como ilustrativo, não como limitativo. Conforme indicado mais acima, cada estereocentro presente nos compostos de acordo com a invenção pode estar presente individualmente em cada uma de suas formas estereoisoméricas, ou S ou R, ou como uma mistura de ambos os isômeros em qualquer proporção. Tendo em vista o estereocentro já presente na posição 2 de T, os compostos que têm estes ligantes (“linkers”) podem ser (R,R); (S,R); (R,S); ou (S,S). Em toda a descrição, o primeiro designador (R ou S) da configuração é para a posição 2 de T, e o segundo designador define a configuração do estereocentro adicional que pode estar presente no composto de acordo com a invenção.

Para L23, o grupo metila, conforme indicado por "Me" na tabela acima, é preferencialmente (S).

[0052] Em modalidades preferidas, ligantes (“linkers”) são ligantes (“linkers”) especialmente preferidos são L5, L8, L11, L12, L16, L17, L19, L21, L26, L27, e L28. Os ligantes (“linkers”) especialmente preferidos são L 5, L8, L11, L12, L16, L17, L19, L21 e L26. Os ligantes (“linkers”) ainda mais preferidos são L 11, L16, L19 e L26, e, o mais preferencialmente, o ligante (“linker”) é L19.

Preferencialmente, L19 é combinado com R2–R2’ = L1 1 ou L3, o mais preferencialmente com R 2–R2’ = L3. Preferencialmente, L21 é combinado com R2–R2’ = L1 1 ou L3, o mais preferencialmente com R2–R2’ = L1. Preferencialmente, L 26 é combinado com R5–R5’ = L1 ou L3, mais preferencialmente com R 5–R5’ = L1, o mais preferencialmente em que o ciclohexila é trans-1,4- dissubstituído. Especialmente preferida é a combinação do ligante (“linker”) L19 com R2–R2’ = L3 e R3 = H, Me, Et, iPr, CH2OCH3 ou CH2CF3, mais preferencialmente R 3 = Me, Et, iPr ou CH2CF3, o mais preferencialmente R 3 = H

[0053] Caso N * esteja de acordo com a estrutura (IIa), prefere-se que o ligante L contenha 1 – 5 átomos da cadeia principal opcionalmente substituídos e/ou que o ligante (“linker”) L contenha pelo menos um átomo da cadeia principal que não seja carbono. Caso N* esteja de acordo com a estrutura (IIa), prefere-se, especialmente, que o átomo de nitrogênio distal esteja conectado a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) por meio de um segundo ligante (“linker”) em que R 2 esteja associado a R2’, mais preferencialmente em que a estrutura cíclica assim formada seja um anel de piperidina, um anel de pirrolidina, um anel de imidazolidina, um anel de pirazolidina ou um anel de azepano, o mais preferencialmente um anel de piperidina, e/ou que pelo menos um dos átomos da cadeia principal seja substituído por um grupamento ácido carboxílico. Caso N*

esteja de acordo com a estrutura (IIa), prefere-se que L seja qualquer um de L 2, L4 – L21, L23, L25, L26, L27, e L28, prefere-se especialmente que L seja qualquer um de L 2, L4 – L21, L23, L25 e L26, mais preferencialmente um de L 5, L8, L11, L12, L16, L17, L19, L21 e L26. Caso N* esteja de acordo com a estrutura (IIb), prefere-se que R4 seja H ou Me, mais preferencialmente que R 4 seja H e que X seja Cl, I, TFA ou formato, ainda mais preferencialmente que X seja Cl ou formato, o mais preferencialmente que X seja Cl. Caso N* esteja de acordo com a estrutura (IIb), prefere-se que o ligante (“linker”) L contenha 3 – 10 átomos da cdeia principal ou 2 átomos da cadeia principal dos quais um esteja conectado ao átomo de nitrogênio distal por meio de um segundo ligante (“linker”). Caso N* esteja de acordo com a estrutura (IIb), prefere-se que L seja qualquer um de L 2- L28., prefere-se especialmente que L seja qualquer um de L 2 - L26, mais preferencialmente um de L5, L8, L11, L12, L16, L17, L19, L21 e L26.

[0054] Em uma modalidade, o ligante (“linker”) L é L1 e R1 e R2 são unidos em uma estrutura cíclica por meio de um segundo ligante (“linker”) L 1, formando assim um anel de piperazina com seis membros, incluindo no total quatro átomos de carbono dos dois ligantes (“linkers”), o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal. Em uma modalidade, o ligante (“linker”) L é L 19 e R2 e R2’ são unidos em uma estrutura cíclica por meio de um segundo ligante (“linker”) L3, formando assim um anel de piperidina com seis membros, incluindo no total cinco átomos de carbono dos ligantes (“linkers”) e o átomo de nitrogênio distal.

[0055] Em uma modalidade preferida, o composto é representado pela estrutura geral (I), em que: - L é um ligante (“linker”) entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal; - N* está de acordo com a estrutura (IIa); - T está de acordo com a estrutura (IIIa) ou (IIIb), em que R7 é um grupamento C1 – C6; - R1 é selecionado dentre hidrogênio (H), C 1 – C6 alquila ou C1 – C6 alquenila ou R1 é unido a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) L em uma estrutura cíclica; - R2 está ligado a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) L para formar uma estrutura cíclica selecionada dentre um anel de piperidina, um anel de pirrolidina, um anel de imidazolidina, um anel de pirazolidina ou um anel de azepano; e - R3 é selecionado dentre hidrogênio (H), C 1 – C6 alquila ou C1 – C6 alquenila, em que o grupamento alquila ou alquenila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupamentos hidroxila ou grupamentos (halo)alcóxi, ou R 3 está ausente quando o átomo de nitrogênio distal faz parte de um grupamento imina.

[0056] Em uma modalidade alternativa preferida, o composto de acordo com a invenção é representado pela estrutura geral (I), em que

- L é um ligante (“linker”) entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal compreendendo 3 – 10 átomos da cadeia principal ou 2 átomos da cadeia principal dos quais um está conectado ao átomo de nitrogênio distal por meio de um segundo ligante (“linker”);

- N* está de acordo com a estrutura (IIb);

- T está de acordo com a estrutura (IIIa) ou (IIIb), em que R7 é um grupamento C1 – C6;

- R3 é selecionado dentre hidrogênio (H), C 1 – C6 alquila ou C1 – C6 alquenila, em que o grupamento alquila ou alquenila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio,

grupamentos hidroxila ou grupamentos (halo)alcóxi, ou R 3 está ausente quando o átomo de nitrogênio distal faz parte de um grupamento imina.

- R4 é selecionado a partir de hidrogênio (H) ou C 1 – C6 alquila, em que o grupamento alquila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio ou grupamentos (halo)alcóxi; e - X é um ânion, preferencialmente um ânion farmaceuticamente aceitável.

[0057] Compostos particularmente preferidos no contexto da presente invenção são identificados aqui abaixo pelas estruturas (VI) – (IX) Assim, em uma modalidade preferida, o composto de estrutura geral (I) é representado pela estrutura (VI): (VI)

[0058] Aqui, R2 é unido a um átomo da cadeia principal por meio de um segundo ligante ("linker") formando uma estrutura cíclica, portanto N* é –NR3 ou –N+R3R4 X-. Aqui, R3, R4, X e T são como definidos acima. Preferencialmente, T é de acordo com a estrutura (IIIa) ou (IIIb), mais preferencialmente de acordo com a estrutura (IVa) ou (Ivb),IVb), o mais preferencialmente de acordo com a estrutura (IIIb) ou (IVb). No composto de acordo com a estrutura (VI), o átomo de carbono na posição 2 de T pode estar na configuração R- ou na configuração S-,

preferencialmente ele está na configuração S-. Da mesma forma, o átomo de carbono na posição 2 do anel de piperidina pode estar na configuração R- ou na configuração S-, preferencialmente ele está na configuração R-. Assim, a configuração dos compostos de acordo com a estrutura (VI) pode ser (R,R); (S,R); (R,S); ou (S,S), preferencialmente ela é (S,R).

[0059] Em uma modalidade preferida, o composto de estrutura geral (I) é representado pela estrutura (VIIa) ou (VIIb): (VIIa) (VIIb)

[0060] Aqui, R2 é unido a um átomo da cadeia principal por meio de um segundo ligante ("linker") formando uma estrutura cíclica, portanto N* é –NR3 ou –N+R3R4 X-. Aqui, R3, R4, X e R7 são como definidos acima. No composto de acordo com a estrutura (VIIa) ou (VIIb), R7 é preferencialmente metila. No composto de acordo com a estrutura (VIIa) ou (VIIb), o átomo de carbono na posição 2 de T pode estar na configuração R- ou na configuração S-, preferencialmente ele está na configuração S-. Da mesma forma, o átomo de carbono na posição 2 do anel de piperidina pode estar na configuração R- ou na configuração S-, preferencialmente ele está na configuração R-. Assim, a configuração dos compostos de acordo com a estrutura (VI) pode ser (R,R); (S,R); (R,S); ou (S,S), preferencialmente ela é (S,R). Em uma modalidade, o composto de estrutura geral (I) é representado pela estrutura (VIIa) Em uma modalidade alternativa, o composto de estrutura geral (I) é representado pela estrutura (VIIb) Em modalidades altamente preferidas, a invenção proporciona um composto para uso como descrito acima, em que o composto é representado pela estrutura (VIIb), em que cada R7 é metila; N* é – NR3 ou –N+R3R4 X-; X é como definido acima e é preferencialmente Cl-; R3 é como definido acima e é preferencialmente hidrogênio; e R4 é como definido acima e é preferencialmente hidrogênio. Prefere-se, ainda mais, que este composto seja da configuração S,R.

[0061] Em uma modalidade preferida, o composto de estrutura geral (I) é representado pela estrutura (VIIIa) ou (VIIIb): (VIIIa) (VIIIb)

[0062] Aqui, R2 é unido a um átomo da cadeia principal por meio de um segundo ligante ("linker") formando uma estrutura cíclica e N* é –N+R3R4 X–. Aqui, R3, R4 e X são como definidos acima. No composto de acordo com a estrutura (VIIIa) ou (VIIIb), R3 é preferencialmente H ou C1 – C2 alquila, mais preferencialmente R 3 é H. No composto de acordo com a estrutura (VIIIa) ou (VIIIb), R4 é preferencialmente H ou C1 – C2 alquila, mais preferencialmente R 4 é H. No composto de acordo com a estrutura (VIIIa) ou (VIIIb), X é preferencialmente Cl, I, TFA ou formato, o mais preferencialmente X é Cl. No composto de acordo com a estrutura (VIIa) ou (VIIb), o átomo de carbono na posição 2 de T pode estar na configuração R- ou na configuração S-, preferencialmente ele está na configuração S-. Da mesma forma, o átomo de carbono na posição 2 do anel de piperidina pode estar na configuração R- ou na configuração S-, preferencialmente ele está na configuração R-. Assim, a configuração dos compostos de acordo com a estrutura (VIIIa) ou (VIIIb) pode ser (R,R); (S,R); (R,S); ou (S,S), preferencialmente ela é (S,R) Em uma modalidade, o composto de estrutura geral (I) é representado pela estrutura (VIIIa) Em uma modalidade alternativa, o composto de estrutura geral (I) é representado pela estrutura (VIIIb).

[0063] Em uma modalidade preferida, o composto de estrutura geral (I) é representado pela estrutura (IXa) ou (IXb):

(IXa) (IXb)

[0064] Aqui, R2 é unido a um átomo da cadeia principal por meio de um segundo ligante ("linker") formando uma estrutura cíclica e N* é –NR3. Aqui, R3 é como definido acima. No composto de acordo com a estrutura (VIIIa) ou (VIIIb), R3 é preferencialmente H ou C 1 – C2 alquila, mais preferencialmente R3 é H. No composto de acordo com a estrutura (IXa) ou (IXb), o átomo de carbono na posição 2 de T pode estar na configuração R- ou na configuração S-, preferencialmente ele está na configuração S-. Da mesma forma, o átomo de carbono na posição 2 do anel de piperidina pode estar na configuração R- ou na configuração S-, preferencialmente ele está na configuração R-. Assim, a configuração dos compostos de acordo com a estrutura (IXa) ou (IXb) (R,R); (S,R); (R,S); or (S,S), preferencialmente ela é (S,R). Em uma modalidade, o composto de estrutura geral (I) é representado pela estrutura (IXa). Em uma modalidade alternativa, o composto de estrutura geral (I) é representado pela estrutura (IXb).

[0065] Em uma modalidade preferida, o composto está de acordo com a estrutura geral (I), em que T é representado pela estrutura (IVa) ou (IVb), N* é representado pela estrutura (IIa) ou pela estrutura (IIb) em que R4 = H e X =

Cl, e em que:

(A) L = L1, R1–R2 = L1, R3 = H;

(B) L = L1, R1 = H, R2 = H, R3 = H;

(C) L = L2, R1 = H, R2 = H, R3 = H;

(D) L = L3, R1 = H, R2 = H, R3 = H;

(E) L = L4, R1 = H, R2 = H, R3 = ausente;

(F) L = L5, R1 = H, R2 = H, R3 = ausente;

(G) L = L6, R1 = H, R2 = H, R3 = ausente;

(H) L = L3, R1 = H, R2 = Me, R3 = Me;

(I) L = L1, R1 = H, R2 = Me, R3 = Me;

(J) L = L7, R1 = H, R2 = H, R3 = ausente;

(K) L = L8, R1 = H, R2 = H, R3 = ausente;

(L) L = L9, R1 = H, R2 = H, R3 = ausente;

(M) L = L10, R1–R1’ = L1, R2 = H, R3 = ausente;

(N) L = L11, R1 = H, R2 = H, R3 = H;

(O) L = L12, R1 = H, R2 = H, R3 = ausente;

(P) L = L13, R1 = H, R2 = H, R3 = H;

(Q) L = L14, R1 = H, R2 = H, R3 = H;

(R) L = L15, R1 = H, R2 = H, R3 = H;

(S) L = L11, R1 = H, R2 = Me, R3 = Me

(T) L = L16, R1 = H, R2 = H, R3 = H;

(U) L = L17, R1 = H, R2 = H, R3 = H;

(V) L = L16, R1 = H, R2 = Me, R3 = Me; (W) L = L18, R1 = H, R2–R2’ = L3, R3 = H; (X) L = L19, R1 = H, R2–R2’ = L3, R3 = H; (Y) L = L20, R1 = H, R2 = H, R5–R5’ = L3, R3 = ausente; (Z) L = L21, R1 = H, R2–R2’ = L1, R3 = H; (AA) L = L22, R1–R1’ = L1, R2 = H, R3 = H; (AB) L = L23, R1–R1’ = L1, R2 = H, R3 = H; (AC) L = L24, R1–R1’ = L3, R2 = H, R3 = H; (AD) L = L25, R1–R1’ = L3, R2 = H, R3 = ausente; (AE) L = L26, R1 = H, R2 = H, R5–R5’ = L1, R3 = H.

(AF) L = L19, R1 = H, R2–R2’ = L3, R3 = Me; (AG) L = L19, R1 = H, R2–R2’ = L1, R3 = H; (AH) L = L21, R1 = H, R2–R2’ = L1, R3 = Me; (AI) L = L27, R1 = H, R2-R2’ = -CH2-, R3-R3’ = L1, R4 = H, X = Cl; (AJ) L = L28, R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = H, X = Cl.

[0066] Assim, prefere-se que o composto de acordo com a estrutura (I) seja selecionado dentre os compostos A – AJ definidos acima, mais preferencialmente dentre os compostos A – AH definidos acima, ainda mais preferencialmente selecionados dentre os compostos A – AJ com base na estrutura geral (IVb), o mais preferencialmente selecionado dentre os compostos A – AH com base na estrutura geral (IVb) Compostos especialmente preferidos são selecionados dentre F, K, N, O, U, V, T, X, Z, AE, AF, AG,

AH, AI, e AJ, compostos mais preferidos são selecionados dentre F, K, N, O, U, V, T, X, Z, AE, AF, AG e AH, ainda mais preferencialmente N, T, X e AE, o mais preferencialmente X. Aqui, N* é preferencialmente representado pela estrutura (IIb) em que R4 = H e X = Cl, e o composto é preferencialmente de estrutura geral (IVb)

[0067] O composto F pode ter a configuração R-, a configuração S- ou uma mistura das mesmas, preferencialmente o composto F é uma mistura dos enantiômeros R- e S-, mais preferencialmente uma mistura racêmica. O composto K pode ter a configuração R-, a configuração S- ou uma mistura das mesmas, preferencialmente o composto K é uma mistura dos enantiômeros R- e S-, mais preferencialmente uma mistura racêmica. O composto N pode ter a configuração R,R-, a configuração R,S, a configuração S,R-, a configuração S,S, ou qualquer mistura das mesmas, preferencialmente o composto N tem a configuração R,R-, ou a configuração S,R-, o mais preferencialmente a configuração R,R-. O composto O pode ter a configuração R,R-, a configuração R,S, a configuração S,R- , a configuração S,S, ou qualquer mistura das mesmas, preferencialmente o composto O é uma mistura dos diastereômeros R,S- e S,S-, mais preferencialmente uma mistura de cerca de 1/1 (mol/mol). O composto U pode ter a configuração R-, a configuração S- ou uma mistura das mesmas, preferencialmente o composto U tem a configuração R- ou a configuração S-. O composto V pode ter a configuração R-, a configuração S- ou uma mistura das mesmas, preferencialmente o composto V tem a configuração R-. O composto T pode ter a configuração R-, a configuração S- ou uma mistura das mesmas,

preferencialmente o composto T tem a configuração R- ou a configuração S-, o mais preferencialmente a configuração R-

. O composto X pode ter a configuração R,R-, a configuração

R,S, a configuração S,R-, a configuração S,S, ou qualquer mistura das mesmas, preferencialmente o composto X tem a configuração R,S- ou a configuração S,R-, o mais preferencialmente a configuração S,R-. O composto Z pode ter a configuração R-, a configuração S- ou uma mistura das mesmas, preferencialmente o composto Z é uma mistura dos enantiômeros R- e S-, mais preferencialmente uma mistura racêmica.

O composto AE pode ter a configuração R,trans-, a configuração R,cis-, a configuração S,trans-, a configuração

S,cis- ou qualquer mistura das mesmos, preferncialmente AE tem a configuração R,trans- ou a configuração S,trans-, o mais preferencialmente a configuração R,trans-. O composto

AF pode ter a configuração R,R-, a configuração R,S, a configuração S,R-, a configuração S,S, ou qualquer mistura das mesmas, preferencialmente o composto AF tem a configuração S,R-. O composto AG pode ter a configuração

R,R-, a configuração R,S, a configuração S,R-, a configuração

S,S, ou qualquer mistura das mesmas, preferencialmente o composto AG tem a configuração S,S- ou a configuração S,R- ou a configuração S,R-. O composto AH pode ter a configuração R-, a configuração S- ou uma mistura das mesmas, preferencialmente o composto AH tem a configuração S-. Aqui, o primeiro designador (R ou S) da configuração é para a posição 2 de T e, no caso de um estereocentro adicional estar presente no composto de acordo com a invenção, o segundo designador define a configuração do mesmo. O composto AJ pode ter a configuração R,R-, a configuração R,S, a configuração S,R-, a configuração S,S, ou uma mistura das mesmas, preferencialmente o composto AJ tem a configuração S,R- ou a configuração R,R- ou uma mistura das mesmas, o mais preferencialmente o composto AJ tem a configuração R,R- .

[0068] Os compostos altamente preferidos incluem o composto N na configuração R,R- (R,R-N), o composto T na configuração R- (R-T), o composto AE na configuração R,trans- (R,trans-AE), o composto AJ na configuração R- (R,-AJ), e o composto X em qualquer configuração. Os compostos mais preferidos incluem o composto N na configuração R,R- (R,R- N), o composto T na configuração R- (R-T), o composto AE na configuração R,trans- (R,trans-AE) e o composto X em qualquer configuração, o mais preferencialmente o composto de acordo com a invenção é o composto X na configuração S,R- (S,R-X).

Em uma modalidade, estes compostos mais preferidos de acordo com a invenção são o composto N na configuração R,R- (R,R- N), o composto T na configuração R- (R-T), o composto AE na configuração R,trans- (R,trans-AE) e o composto X em qualquer configuração e, opcionalmente, o composto AJ preferencialmente como R,R-AJ, em que N* é representado pela estrutura (IIb), em que R4 = H e X = Cl, mais preferencialmente o composto de acordo com a invenção é o composto X na configuração S,R- (S,R-X), em que N* é representado pela estrutura (IIb), em que R4 = H e X = Cl.

Em uma modalidade, estes compostos mais preferidos de acordo com a invenção são o composto N na configuração R,R- (R,R- N), o composto T na configuração R- (R-T), o composto AE na configuração R,trans- (R,trans-AE) e o composto X em qualquer configuração e, opcionalmente, o composto AJ preferencialmente como R,R-AJ, em que N* é representado pela estrutura (IIa), o mais preferencialmente o composto de acordo com a invenção é o composto X na configuração S,R- (S,R-X), em que N* é representado pela estrutura (IIa).

[0069] Em uma modalidade, estes compostos mais preferidos de acordo com a invenção são o composto N na configuração R,R- (R,R-N), o composto T na configuração R- (R-T), o composto AE na configuração R,trans- (R,trans-AE) e o composto X em qualquer configuração e, opcionalmente, o composto AJ preferencialmente como R,R-AJ, em que o composto é de estrutura (IIIa), o mais preferencialmente o composto de acordo com a invenção é o composto X na configuração S,R- (S,R-X), em que o composto é de estrutura (IIIa).

[0070] Em uma modalidade, estes compostos mais preferidos de acordo com a invenção são o composto N na configuração R,R- (R,R-N), o composto T na configuração R- (R-T), o composto AE na configuração R,trans- (R,trans-AE) e o composto X em qualquer configuração e, opcionalmente, o composto AJ preferencialmente como R,R-AJ, em que o composto é de estrutura (IIIa), em que N* é representado pela estrutura (IIb), em que R4 = H e X = Cl, o mais preferencialmente o composto de acordo com a invenção é o composto X na configuração S,R- (S,R-X), em que o composto é de estrutura (IIIa) e em que N* é representado pela estrutura (IIb), em que R4 = H e X = Cl.

[0071] Em uma modalidade, estes compostos mais preferidos de acordo com a invenção são o composto N na configuração R,R- (R,R-N), o composto T na configuração R- (R-T), o composto AE na configuração R,trans- (R,trans-AE) e o composto X em qualquer configuração e, opcionalmente, o composto AJ preferencialmente como R,R-AJ, em que o composto é de estrutura (IIIa), em que N* é representado pela estrutura (IIa), o mais preferencialmente o composto de acordo com a invenção é o composto X na configuração S,R- (S,R-X), em que o composto é de estrutura (IIa) e em que N* é representado pela estrutura (IIa).

[0072] Em uma modalidade, estes compostos mais preferidos de acordo com a invenção são o composto N na configuração R,R- (R,R-N), o composto T na configuração R- (R-T), o composto AE na configuração R,trans- (R,trans-AE) e o composto X em qualquer configuração e, opcionalmente, o composto AJ preferencialmente como R,R-AJ, em que o composto é de estrutura (IIIb), o mais preferencialmente o composto de acordo com a invenção é o composto X na configuração S,R- (S,R-X), em o composto é de estrutura (IIIb).

[0073] Em uma modalidade, estes compostos mais preferidos de acordo com a invenção são o composto N na configuração R,R- (R,R-N), o composto T na configuração R- (R-T), o composto AE na configuração R,trans- (R,trans-AE) e o composto X em qualquer configuração e, opcionalmente, o composto AJ preferencialmente como R,R-AJ, em que o composto é de estrutura (IIIb), em que N* é representado pela estrutura (IIb), em que R4 = H e X = Cl, o mais preferencialmente o composto de acordo com a invenção é o composto X na configuração S,R- (S,R-X), em que o composto é de estrutura (IIb) e em que N* é representado pela estrutura (IIb), em que R4 = H e X = Cl.

[0074] Em uma outra modalidade altamente preferida, estes compostos mais preferidos de acordo com a invenção são o composto N na configuração R,R- (R,R-N), o composto T na configuração R- (R-T), o composto AE na configuração R,trans-

(R,trans-AE) e o composto X em qualquer configuração e, opcionalmente, o composto AJ preferencialmente como R,R-AJ, em que o composto é de estrutura (IIIb), em que N* é representado pela estrutura (IIa), o mais preferencialmente o composto de acordo com a invenção é o composto X na configuração S,R- (S,R-X), em que o composto é de estrutura (IIIb) e em que N* é representado pela estrutura (IIa).

[0075] Observou-se que compostos da configuração aberta (compreendendo uma estrutura de cromanil quinona, preferencialmente de estrutura geral (IIIb)) são inibidores mais potentes de mPGES-1 do que compostos da configuração fechada (compreendendo uma estrutura de cromanil, preferencialmente de estrutura geral (IIIa)). No entanto, os compostos da configuração fechada mostraram uma biodisponibilidade oral mais alta do que os compostos da configuração aberta.

[0076] A invenção também inclui todos os estereoisômeros e isômeros geométricos dos compostos, incluindo diastereômeros, enantiômeros e isômeros cis/trans (E/Z). A invenção também inclui misturas de estereoisômeros e/ou isômeros geométricos em qualquer proporção, incluindo, mas não se limitando a, misturas racêmicas.

[0077] Os compostos da invenção são inibidores seletivos de mPGES-1 e podem ser usados como tal. O termo "inibidor seletivo de mPGES-1", conforme aqui usado, refere-

se a uma substância que tem a capacidade de inibir ou suprimir a expressão e/ou atividade funcional (aumentadas) de mPGES-1 em células ou em indivíduos, mas não tem efeito inibidor, nenhum ou significativo, sobre a expressão da ciclooxigenase, em particular de COX-2. Os compostos da invenção têm, portanto, a capacidade de reduzir seletivamente o nível de PGE 2, sem afetar os níveis de outras prostaglandinas, tais como, por exemplo, PGD2, 6-ceto PGF1a e IGP2. Os inventores acreditam que, uma vez que os inibidores seletivos de mPGES-1 da invenção não têm efeito significativo ou não têm efeito sobre a expressão/atividade das ciclooxigenases, a homeostase de prostaglandinas em células ou indivíduos pode ser mantida de uma maneira relativamente estável, aliviando, assim, doenças ou sintomas associados à superexpressão de mPGES-1 e, ao mesmo tempo, com um risco reduzido de se sofrer de efeitos adversos induzidos pela inibição de COX-1/2, tais como eventos cardiovasculares e danos gástricos.

[0078] Portanto, os compostos da invenção podem ser usados em métodos para tratar ou prevenir a expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 e/ou para tratar, prevenir e/ou suprimir os sintomas associados à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1. Tal atividade aumentada de mPGES-1 é geralmente o resultado da expressão induzida da enzima mPGES- 1, isto é, superexpressão de mPGES-1 e produzirá níveis aumentados de PGE2. Atividade aumentada de mPGES-1, superexpressão do mPGES-1 e aumento dos níveis de PGE 2 são aqui entendidos como sendo mais altos do que nas condições, indivíduos, órgãos, tecidos ou células normais correspondentes, por exemplo, não inflamados.

[0079] No contexto desta invenção, a atividade de uma enzima refere-se preferencialmente à quantidade de reações catalisadas por unidade de tempo. No contexto desta invenção, a quantidade de expressão de uma enzima refere-se preferencialmente à quantidade de moléculas de enzima que estão presentes em um determinado momento ou que são produzidas, preferencialmente em uma célula, por unidade de tempo.

[0080] Espera-se, assim, que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de inflamação. O termo "inflamação" será entendido pelos especialistas na técnica como incluindo qualquer condição caracterizada por uma resposta protetora localizada ou sistêmica, que pode ser provocada por trauma físico, infecção, doenças crônicas, tais como as mencionadas a seguir e/ou reações químicas e/ou fisiológicas a estímulos externos (por exemplo, como parte de uma resposta alérgica). Qualquer resposta deste tipo, que possa servir para destruir, diluir ou sequestrar tanto o agente prejudicial como o tecido lesionado, pode ser manifestada por sintomas mediados pela atividade ou expressão aumentadas de mPGES-1, por exemplo, calor, inchaço, dor, vermelhidão, dilatação dos vasos sanguíneos e/ou aumento do fluxo sanguíneo.

[0081] O termo "inflamação" também é entendido como incluindo qualquer doença inflamatória, distúrbio ou condição per se, qualquer condição que tenha um componente inflamatório associado a ela e/ou qualquer condição caracterizada pela inflamação como um sintoma, incluindo, entre outros, reações agudas, crônicas, ulcerativas, específicas, alérgicas, infecção por patógenos, reações imunes devido à hipersensibilidade, entrada de corpos estranhos, lesão física e inflamação necrosante e outras formas de inflamação conhecidas dos especialistas na técnica. O termo também inclui, para os fins desta invenção, dor inflamatória, dor em geral e/ou febre.

[0082] Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção são usados em métodos para tratar, prevenir ou suprimir sintomas associados à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 sintomas estes que incluem pelo menos um ou mais dentre inflamação, dor, inchaço, febre, angiogênese e anorexia.

[0083] Preferencialmente, os compostos da invenção são usados em métodos para tratar, prevenir ou suprimir sintomas de doenças ou condições que envolvem (expressão e/ou atividade aumentadas de) PGES-1, que estão associados a mPGES-1, e de doenças ou condições em que a efetividade dos compostos é esperada com base na ação analgésica, anti- inflamatória, antiangiogênica, citostática e/ou antipirética da inibição de mPGES-1.

[0084] Os compostos da invenção são, portanto, preferencialmente usados para prevenir ou suprimir sintomas mediados pela expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em: a) inflamação aguda e crônica; doenças de pele, tais como dermatite, eczema, psoríase, queimaduras, acne vulgar, hidradenite supurativa e trauma tecidual; doenças viscerais, tais como doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, diverticulite, doença do intestino irritável (DII), úlceras pépticas, cistite, prostatite (crônica), pancreatite ou nefrite; doenças do ouvido, nariz, boca e garganta, tais como influenza, rinite, faringite, amidalite, conjuntivite, irite, esclerite, otite e uveíte; infecções virais e bacterianas; anorexia relacionada à inflamação; uma alergia; doença inflamatória pélvica; lesão por reperfusão; rejeição de transplante; tendinite, vasculite e flebite; b) dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nociceptiva, hiperalgesia, dor relacionada à sensibilização central, dor inflamatória por alodinia, dor visceral, dor oncológica, dor de trauma, dor dentária ou cirúrgica, dor pós-operatória, dor do parto, dor no parto, dor persistente, dor periférica mediada, dor central mediada, dor de cabeça crônica, enxaqueca, cefaleias sinusais, cefaleias tensionais, dor do membro fantasma, dor devido a lesão de nervo periférico por quimioterapia e dor oncológica; c) uma doença autoimune, tal como artrite, osteoartrite, artrite juvenil, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, gota, febre reumática, bursite, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e esclerose múltipla; d) um distúrbio respiratório ou doença pulmonar, tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), sarcoidose e fibrose pulmonar; e) um câncer, tal como câncer cerebral, câncer de próstata, câncer renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, melanoma, linfoma, leucemia, linfoma de células T da pele e linfoma de células B da pele; f) complicações diabéticas incluem vasculopatia diabética, neuropatia diabética e retinopatia diabética; g) um distúrbio neurodegenerativo, tais como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica; e h) uma doença cardiovascular, tais como aterosclerose, trombose, acidente vascular cerebral e doença cardíaca coronariana.

[0085] Em uma outra modalidade, a invenção refere- se a um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada por ou associada à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1, em que o método compreende a etapa de administrar a um indivíduo que sofre da doença ou condição uma quantidade efetiva de um composto da invenção.

A doença ou condição mediada por ou associada à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 é preferencialmente selecionada do grupo que consiste em a) inflamação aguda e crônica; doenças de pele,

tais como dermatite, eczema, queimaduras, acne vulgar,

hidradenite supurativa e trauma tecidual; doenças viscerais,

tais como colite ulcerativa, diverticulite, doença do intestino irritável (DII), úlceras pépticas, cistite,

prostatite (crônica) ou nefrite; doenças do ouvido, nariz,

boca e garganta, tais como influenza, rinite, faringite,

amidalite, conjuntivite, irite, esclerite, otite e uveíte;

infecções virais e bacterianas; anorexia relacionada à inflamação; uma alergia; doença inflamatória pélvica;

rejeição de transplante; tendinite, vasculite e flebite; b)

dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nociceptiva,

hiperalgesia, dor relacionada à sensibilização central, dor inflamatória por alodinia, dor visceral, dor oncológica, dor de trauma, dor dentária ou cirúrgica, dor pós-operatória,

dor do parto, dor no parto, dor persistente, dor periférica mediada, dor central mediada, dor de cabeça crônica,

enxaqueca, cefaleias sinusais, cefaleias tensionais, dor do membro fantasma, dor devido a lesão de nervo periférico por quimioterapia e dor oncológica; c) espondilite anquilosante, gota, febre reumática, bursite; e d) complicações diabéticas incluem vasculopatia diabética, neuropatia diabética e retinopatia diabética.

[0086] Uma "quantidade efetiva" de um composto é uma quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo, é suficiente para reduzir ou eliminar um ou mais sintomas de uma doença ou retardar a progressão de um ou mais sintomas de uma doença, ou para reduzir a gravidade de um ou mais sintomas de uma doença, ou para suprimir a manifestação de uma doença, ou para suprimir a manifestação de sintomas adversos de uma doença. Uma quantidade efetiva pode ser proporcionada em uma ou mais administrações.

[0087] A "quantidade efetiva" disso pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única a variará dependendo do hospedeiro ao qual o ingrediente ativo é administrado e do modo de administração particular. A dosagem unitária escolhida é geralmente fabricada e administrada de modo a fornecer uma concentração final desejada do composto no sangue.

[0088] A quantidade efetiva (isto é, a dose diária total efetiva), preferencialmente para adultos, é aqui definida como uma dose diária total de cerca de 5 a 2000 mg, ou de cerca de 10 a 1000 mg, ou de cerca de 20 a 800 mg, ou de cerca de 30 a 800 mg ou de cerca de 30 a 700 mg, ou de cerca de 20 a 700 mg ou de cerca de 20 a 600 mg, ou de cerca de 30 a 600 mg, ou de cerca de 30 a 500 mg, de cerca de 30 a 450 mg ou de cerca de 30 a 400 mg, ou de cerca de 30 a 350 mg ou de cerca de 30 a 300 mg ou de cerca de 50 a 600 mg, ou de cerca de 50 a 500 mg, ou de cerca de 50 a 450 mg, ou de cerca de 50 a 400 mg ou de cerca de 50 a 300 mg, ou de cerca de 50 a 250 mg, ou de cerca de 100 a 250 mg ou de cerca de 150 a 250 mg. Na modalidade mais preferida, a quantidade efetiva é de cerca de 200 mg.

[0089] Alternativamente, a quantidade efetiva do composto, preferencialmente para adultos, é preferencialmente administrada por kg de peso corporal. A dose diária total, preferencialmente para adultos, é, portanto, de cerca de 0,05 a cerca de 40 mg/kg, de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg, de cerca de 0,2 mg/kg a cerca de 15 mg/kg ou de cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 15 mg/kg ou de cerca de 0,4 mg/kg a cerca de 15 mg/kg ou de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 14 mg/kg ou de cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 14 mg/kg ou de cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 13 mg/kg ou de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 13 mg/kg ou de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 11 mg/kg.

[0090] A dose diária total para crianças é preferencialmente no máximo 200 mg. Mais preferencialmente, a dose diária total é de cerca de 5 a 200 mg, de cerca de 10 a 200 mg, de cerca de 20 a 200 mg de cerca de 30 a 200 mg de cerca de 40 a 200 mg, ou de cerca de 50 a 200 mg.

Preferencialmente, a dose diária total para crianças é de cerca de 5 a 150 mg, de cerca de 10 a 150 mg, de cerca de 20 a 150 mg de cerca de 30 a 150 mg de cerca de 40 a 150 mg ou de cerca de 50 a 150 mg. Mais preferencialmente, a dose diária total é de cerca de 5 a 100 mg, de cerca de 10 a 100 mg, de cerca de 20 a 100 mg de cerca de 30 a 100 mg de cerca de 40 a 100 mg ou de cerca de 50 a 100 mg. Ainda mais preferencialmente, a dose diária total é de cerca de 5 a 75 mg, de cerca de 10 a 75 mg, de cerca de 20 a 75 mg de cerca de 30 a 75 mg de cerca de 40 a 75 mg ou de cerca de 50 a 75 mg.

[0091] Exemplos alternativos de dosagens que podem ser usadas são uma quantidade efetiva dos compostos da invenção dentro do intervalo de dosagem de cerca de 0,1 μg/kg a cerca de 300 mg/kg, ou dentro de cerca de 1,0 μg/kg a cerca de 40 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 1,0 μg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 1,0 μg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal ou dentro de cerca de 10,0 μg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 100 μg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 1,0 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 10 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 50 mg/kg a cerca de 150 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de

100 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 150 mg/kg a cerca de 250 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 200 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso corporal, ou entre cerca de 250 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso corporal. Outras dosagens que podem ser usadas são cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal, cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal, cerca de 1 mg/kg de peso corporal, cerca de 10 mg/kg de peso corporal, cerca de 20 mg/kg de peso corporal, cerca de 20 mg/kg de peso corporal, cerca de 30 mg/kg de peso corporal, cerca de 40 mg/kg de peso corporal, cerca de 50 mg/kg de peso corporal, cerca de 75 mg/kg de peso corporal, cerca de 100 mg/kg de peso corporal, cerca de 125 mg/kg de peso corporal, cerca de 125 mg/kg de peso corporal, cerca de 150 mg/kg peso corporal, cerca de 175 mg/kg de peso corporal, cerca de 200 mg/kg de peso corporal, cerca de 225 mg/kg de peso corporal, cerca de 250 mg/kg de peso corporal, cerca de 275 mg/kg de peso corporal ou cerca de 300 mg/kg de peso corporal.

[0092] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode ser administrada em uma dosagem dividida em duas, três ou quatro vezes ao dia.

[0093] Em uma modalidade preferida da invenção, "indivíduo" ou "paciente" é entendido como um organismo individual, preferencialmente um vertebrado, mais preferencialmente um mamífero, ainda mais preferencialmente um primata e o mais preferencialmente um humano.

[0094] A dose como aqui definida é preferencialmente adequada para administração a seres humanos. Portanto, em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um composto como aqui definido acima, para uso no tratamento, prevenção ou supressão de sintomas associados à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 pela administração de uma dose efetiva conforme aqui definido, em que o indivíduo a ser tratado é um primata, em que preferencialmente o indivíduo é um humano.

[0095] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o humano é um adulto, por exemplo, uma pessoa com 18 anos ou mais. Além disso, entende-se aqui que o peso médio de uma pessoa adulta seja de 62 kg, embora se saiba que o peso médio varia entre os países. Em outra modalidade da invenção, o peso médio de uma pessoa adulta está, portanto, entre cerca de 50 – 90 kg. Entende-se aqui que a dose eficaz como aqui definida não se limita a indivíduos com um peso médio. Preferencialmente, o indivíduo tem um IMC (Índice de Massa Corporal) entre 18,0 e 40,0 kg/m2e, mais preferencialmente, um IMC entre 18,0 e 30,0 kg/m 2.

[0096] Como alternativa, o indivíduo a ser tratado é uma criança, por exemplo, uma pessoa com 17 anos ou menos.

Além disso, o indivíduo a ser tratado pode ser uma pessoa entre o nascimento e a puberdade ou entre a puberdade e a idade adulta. Entende-se aqui que a puberdade começa para mulheres com idade de 10 – 11 anos e para homens com idade de 11 – 12 anos. Além disso, o indivíduo a ser tratado pode ser um recém-nascido (primeiros 28 dias após o nascimento), uma criança (0–1 ano), uma criança (1–3 anos), uma criança em idade pré-escolar (3–5 anos); uma criança em idade escolar (5–12 anos) ou um adolescente (13–18 anos).

[0097] Um composto para uso como aqui definido (isto é, para uso no tratamento, prevenção ou supressão de sintomas mediados pela ou associados à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 pela administração de uma dose diária total efetiva) pode ser administrado como uma composição.

[0098] As composições compreendendo os compostos como descrito acima, podem ser preparadas como uma preparação medicinal ou cosmética ou em vários outros meios, tais como alimentos para humanos ou animais, incluindo alimentos médicos e suplementos alimentares. Um "alimento médico" é um produto destinado ao manejo dietético específico de uma doença ou condição para a qual existem exigências nutricionais distintas. A título de exemplo, mas não como limitação, os alimentos médicos podem incluir formulações de vitaminas e minerais administradas através de um tubo de alimentação (à qual se refere como administração enteral).

Um "suplemento alimentar" deverá significar um produto que se destina a complementar a dieta humana e que é normalmente fornecido na forma de pílula, cápsula e comprimido ou formulação semelhante. A título de exemplo, mas não de limitação, um suplemento alimentar pode incluir um ou mais dos seguintes ingredientes: vitaminas, minerais, ervas, plantas; aminoácidos, substâncias alimentares destinadas a complementar a dieta aumentando-se a ingestão total de alimentos e concentrados, metabólitos, constituintes, extratos ou combinações de qualquer dos itens anteriores. Os suplementos alimentares também podem ser incorporados aos alimentos, incluindo, mas não se limitando a, barras de alimentos, bebidas, pós, cereais, alimentos cozidos, aditivos alimentares e doces; ou outros alimentos funcionais concebidos para promover a saúde cerebral ou impedir ou interromper a progressão de uma doença neurodegenerativa associada à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1.

[0099] As composições em questão podem assim ser compostas com outros materiais fisiologicamente aceitáveis que possam ser ingeridos, incluindo, mas não se limitando a, alimentos. Além disso ou alternativamente, as composições para uso como aqui descrito podem ser administradas por via oral em combinação com a administração (separada) de alimentos.

[0100] As composições podem ser administradas isoladamente ou em combinação com outros agentes farmacêuticos ou cosméticos e podem ser combinadas com um veículo fisiologicamente aceitável. Em particular, os compostos aqui descritos podem ser formulados como composições farmacêuticas ou cosméticas por formulação com aditivos tais como transportadores e veículos de excipientes farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitáveis.

Excipientes, transportadores e veículos farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitáveis adequados incluem agentes de processamento e modificadores e melhoradores de liberação de medicamentos, tais como, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, monossacarídeos, dissacarídeos, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, dextrose, hidroxipropil-P- ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de baixo ponto de fusão, resinas de troca iônica, e semelhantes, assim como combinações de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991), e "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, " Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20ª edição (2003), 21ª edição (2005) e 22 ª edição (2012), aqui incorporadas por referência.

[0101] As composições farmacêuticas ou cosméticas contendo os compostos para uso de acordo com a invenção podem estar em qualquer forma adequada para o método de administração pretendido, incluindo, por exemplo, uma solução, uma suspensão ou uma emulsão. Em uma modalidade preferida, o composto é administrado na forma sólida ou na forma líquida.

[0102] As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender substâncias adicionais que não sejam diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Comprimidos e pílulas também podem ser preparados com revestimentos entéricos.

[0103] As formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes comumente usados na técnica, como água ou soro fisiológico. Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, ciclodextrinas e agentes adoçantes, aromatizantes e perfumadores.

[0104] Os transportadores líquidos são normalmente usados na preparação de soluções, suspensões e emulsões. Em uma modalidade preferida, veículos líquidos/formas de dosagem líquidas contempladas para uso na prática da presente invenção incluem, por exemplo, água, soro fisiológico, solvente(s) orgânico(s) farmaceuticamente aceitável(is), óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis e semelhantes, assim como misturas de dois ou mais dos mesmos.

Em uma concretização preferida, o composto para uso como aqui definido é misturado com uma solução aquosa antes da administração. A solução aquosa deve ser adequada para administração e tais soluções aquosas são bem conhecidas na técnica. É ainda conhecido na técnica que a adequação de uma solução aquosa para administração pode ser dependente da via de administração.

[0105] Em uma modalidade preferida, a solução aquosa é uma solução aquosa isotônica. Preferencialmente, a solução aquosa isotônica é quase (ou completamente) isotônica ao plasma sanguíneo. Em uma modalidade ainda mais preferida, a solução aquosa isotônica é soro fisiológico.

[0106] O veículo líquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados, tais como solubilizadores, emulsificantes, nutrientes, tampões, conservantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores, aromatizantes e semelhantes. Os aromatizantes preferidos são adoçantes, tais como monossacarídeos e/ou dissacarídeos. Solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, álcoois monoídricos, tais como etanol, e álcoois poli-hídricos, como glicóis. Os óleos adequados incluem, por exemplo, óleo de soja, óleo de coco, azeite de oliva, óleo de cártamo, óleo de semente de algodão e semelhanes.

[0107] Para administração parentérica, o veículo também pode ser um éster oleoso, tais como oleato de etila, miristato de isopropila e semelhantes. As composições para uso na presente invenção também podem estar na forma de micropartículas, microcápsulas, encapsulados lipossômicos e semelhantes, assim como combinações de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

[0108] Podem ser usados sistemas de liberação controlada no tempo, liberação sustentada ou liberação controlada, tais como um sistema de matriz controlada por difusão ou um sistema erodível, como descrito, por exemplo, em: Lee, "Diffusion-Controlled Matrix Systems", pp. 155-198 e Ron and Langer, "Erodible Systems", pp. 199-224, in "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., Nova Iorque 1992. A matriz pode ser, por exemplo, um material biodegradável que pode ser degradada espontaneamente in situ e in vivo, por exemplo, por hidrólise ou clivagem enzimática, por exemplo, por proteases. O sistema de liberação pode ser, por exemplo, um polímero ou copolímero sintético ou natural, por exemplo na forma de um hidrogel.

Exemplos de polímeros com ligações cliváveis incluem poliésteres, poliortoésteres, polianidridos, polissacarídeos, poli(fosfoésteres), poliamidas, poliuretanos, poli(imidocarbonatos) e poli(fosfazenos).

[0109] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de lipossomos. Como é conhecido na técnica, os lipossomos são geralmente derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias lipídicas. Os lipossomos são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multilamelares que são dispersos em meio aquoso.

Pode ser usado qualquer lipídeo não tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável, que tenha a capacidade de formar lipossomos. As presentes composições na forma de lipossomos podem conter, além de um composto como aqui definido, estabilizadores, conservantes, excipientes e semelhantes. Os lipídeos preferidos são os fosfolipídeos e fosfatidilcolinas (lecitinas), naturais e sintéticos. Os métodos para formar lipossomas são conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nova Iorque, NY, p. 33 et seq (1976).

[0110] Uma composição farmacêutica ou cosmética pode compreender uma formulação de dose unitária, em que a dose unitária é uma dose suficiente para ter um efeito terapêutico ou supressor de um distúrbio ou condição como aqui definidos.

A dose unitária pode ser suficiente como uma dose única para que tenha um efeito terapêutico ou supressor de um distúrbio ou condição como aqui definidos. Alternativamente, a dose unitária pode ser uma dose administrada periodicamente em um período de tratamento ou supressão de um distúrbio ou condição como aqui definidos. Durante o período do tratamento, a concentração das composições em questão pode ser monitorada para garantir que seja mantido o nível desejado do composto da invenção.

[0111] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um composto como aqui definido para uso no tratamento, prevenção ou supressão de sintomas mediados pela ou associados à expressão ou atividade aumentadas de mPGES- 1 pela administração de uma dose efetiva conforme aqui definido, em que o indivíduo a ser tratado é um primata, em que preferencialmente o indivíduo é um humano. Mais preferencialmente, os níveis no estado estacionário são atingidos dentro de 4 dias, ainda mais preferencialmente dentro de 3 dias e, o mais preferencialmente, os níveis no estado estacionário são atingidos dentro de 2 dias após a primeira administração.

[0112] O estado estacionário é aqui entendido como aquele em que a ingestão geral de um composto como, definido acima, está (aproximadamente) em equilíbrio dinâmico com a sua eliminação. Durante o estado estacionário, os níveis plasmáticos do composto são mantidos preferencialmente dentro do intervalo terapêutico efetivo. Em outras palavras,

os níveis do composto no sangue são mantidos entre a concentração terapeuticamente efetiva mínima e a concentração terapeuticamente efetiva máxima. Abaixo da concentração mínima, o composto não tem efeito terapêutico suficiente para ser considerado efetivo. Acima da concentração máxima, os efeitos colaterais aumentam, levando à toxicidade.

[0113] Para se manter um intervalo terapêutico efetivo durante o tratamento, as concentrações plasmáticas médias (Cav) do composto como aqui definido são mantidas entre cerca de 10 ng/ml a cerca de 20000 ng/ml, ou cerca de 20 ng/ml a cerca de 10000 ng/ml, ou cerca de 30 ng/ml a cerca de 5000 ng/ml, ou entre cerca de 30 ng/ml a cerca de 4000 ng/ml, ou entre cerca de 30 ng/ml a cerca de 3000 ng/ml, ou entre cerca de 30 ng/ml a cerca de 2000 ng/ml, ou cerca de 30 ng/ml a cerca de 1000 ng/ml, ou entre cerca de 50 ng/ml a cerca de 5000 ng/ml, ou entre cerca de 100 ng/ml a cerca de 5000 ng/ml, ou entre cerca de 50 ng/ml a cerca de 4000 ng/ml, ou entre cerca de 50 ng/ml a cerca de 3000 ng/ml, ou entre cerca de 50 ng/ml a cerca de 2000 ng/ml, ou entre cerca de 50 ng/ml a cerca de 1000 ng/ml. Em uma modalidade mais preferida, a concentração plasmática média do composto é mantida entre cerca de 50 ng/ml – 500 ng/ml ou 100 ng/ml – 500 ng/ml.

[0114] As concentrações plasmáticas médias podem ser determinadas usando-se qualquer método convencional conhecido na técnica. Contudo, em uma modalidade preferida, as concentrações plasmáticas são determinadas extraindo-se o composto como aqui definido a partir do plasma humano por precipitação de proteínas, seguido por Cromatografia Líquida - Espectrometria de Massas in Tandem (LC-MS/MS). A concentração do composto pode ser subsequentemente determinada usando-se padrões de calibração.

[0115] O composto como aqui definido pode ser metabolizado e, em vez do, ou além do composto não metabolizado, o intervalo terapêutico efetivo do composto metabolizado pode ser mantido durante o tratamento. Em uma modalidade preferida, as concentrações plasmáticas médias (Cav) do composto metabolizado são mantidas entre cerca de 5 ng/ml a cerca de 5000 ng/ml, ou cerca de 10 ng/ml a cerca de 2000 ng/ml, ou cerca de 20 ng/ml a cerca de 1000 ng/ml, ou entre cerca de 20 ng/ml a cerca de 800 ng/ml, ou entre cerca de 20 ng/ml a cerca de 600 ng/ml, ou entre cerca de 20 ng/ml a cerca de 400 ng/ml, ou cerca de 20 ng/ml a cerca de 200 ng/ml, ou entre cerca de 30 ng/ml a cerca de 1000 ng/ml, ou entre cerca de 50 ng/ml a cerca de 1000 ng/ml, ou entre cerca de 30 ng/ml a cerca de 800 ng/ml, ou entre cerca de 30 ng/ml a cerca de 600 ng/ml, ou entre cerca de 30 ng/ml a cerca de 400 ng/ml, ou entre cerca de 30 ng/ml a cerca de 200 ng/ml.

Em uma modalidade mais preferida, a concentração plasmática média do composto é mantida entre cerca de 40 ng/ml – 500 ng/ml ou 50 ng/ml – 500 ng/ml.

[0116] Durante ou após a administração do composto como aqui definido, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) permanecem abaixo de cerca de 20000 ng/ml ou abaixo de 10000 ng/ml ou abaixo de 5000 ng/ml ou abaixo de cerca de 4000 ng/ml ou abaixo de cerca de 3000 ng/ml ou abaixo de cerca de 2000 ng/ml ou abaixo de cerca de 1000 ng/ml. Na modalidade mais preferida, as concentrações plasmáticas máximas permanecem abaixo de cerca de 500 ng/ml.

[0117] Da mesma forma, as concentrações plasmáticas máximas do composto metabolizado permanecem abaixo de cerca de 5000 ng/ml ou 2000 ng/ml ou 1000 ng/ml ou abaixo de cerca de 800 ng/ml ou abaixo de cerca de 600 ng/ml ou abaixo de cerca de 600 ng/ml ou abaixo de cerca de 400 ng/ml. ml. Na modalidade mais preferida, as concentrações plasmáticas máximas do composto metabolizado permanecem abaixo de cerca de 250 ng/ml.

[0118] Para manter um intervalo efetivo durante o tratamento, o composto pode ser administrado uma vez por dia, ou uma vez a cada dois, três, quatro ou cinco dias.

Contudo, preferencialmente, o composto pode ser administrado pelo menos uma vez por dia. Portanto, em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um composto como aqui acima definido para uso no tratamento, prevenção ou supressão de sintomas mediados pela ou associados à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 pela administração de uma dose diária total efetiva, em que a dose efetiva é aqui acima definida.

A dose diária total pode ser administrada como uma dose diária única. Alternativamente, o composto é administrado pelo menos duas vezes ao dia. Portanto, o composto como aqui definido pode ser administrado uma vez, duas, três, quatro ou cinco vezes por dia. Assim, a dose diária total pode ser dividida entre as várias doses (unidades), resultando na administração da dose diária total, conforme aqui definido.

Em uma modalidade preferida, o composto é administrado duas vezes ao dia. Entende-se ainda que os termos "duas vezes por dia", "did" e "bis in die” podem ser aqui usados intercambiavelmente.

[0119] Em uma modalidade preferida, a dose diária total é dividida em várias doses por dia. Estas doses separadas podem diferir em quantidade. Por exemplo, para cada dose diária total, a primeira dose pode ter uma quantidade maior do composto do que a segunda dose ou vice- versa. Contudo, preferencialmente, o composto é administrado em doses similares ou iguais. Portanto, em uma modalidade mais preferida, o composto é administrado duas vezes ao dia em duas doses similares ou iguais.

[0120] Em uma modalidade preferida da invenção, a dose diária total do composto como aqui definida acima é administrada em pelo menos duas doses separadas. O intervalo entre a administração das pelo menos duas doses separadas é de pelo menos cerca de 0,5; 1; 2, 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11 ou 12 horas, preferencialmente o intervalo entre as pelo menos duas doses separadas é de pelo menos cerca de 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11 ou 12 horas e mais preferencialmente o intervalo entre as pelo menos duas doses separadas é de pelo menos cerca de 8; 9; 10; 11 ou 12 horas.

[0121] A composição pode ser administrada em uma dose diária total eficaz, como aqui definida, como profilaxia ou tratamento, a um paciente em qualquer um de vários métodos.

Em particular, o método de administração pode variar com base no indivíduo, na condição ou no estágio da doença e em outros fatores evidentes para um especialista na técnica.

[0122] Os compostos para um uso como aqui definido pode ser administrado por via entérica, oral, parentérica, sublingual, por inalação (por exemplo, como névoas ou sprays), por via retal ou tópica em formulações de unidades de dosagem contendo transportadores, adjuvantes e veículos convencionais não tóxicos, farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitáveis conforme desejado. Por exemplo, modos de administração adequados incluem administração oral, subcutânea, transdérmica, transmucosa, iontoforética, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intraperitonial, intranasal (por exemplo, via mucosa nasal),

subdural, retal, gastrointestinal e semelhantes, e diretamente a um órgão ou tecido específicos ou afetados.

Para administração no sistema nervoso central, podem ser usadas a administração na coluna vertebral e a administração peridural ou a administração nos ventrículos cerebrais. A administração tópica também pode envolver o uso de administração transdérmica, como adesivos transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. O termo parenteral, como aqui usado, inclui técnicas de injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesternal ou de infusão.

[0123] Os compostos são misturados com transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis apropriados para a via de administração desejada.

A administração oral é uma via de administração preferida, e formulações adequadas para administração oral são formulações preferidas. Alternativamente, os compostos podem ser administrados por suplementação através de tubos gástricos ou percutâneos.

[0124] Portanto, em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um composto como aqui acima definido para uso no tratamento, prevenção ou supressão de sintomas mediados pela ou associados à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 pela administração de uma dose diária total efetiva, em que o composto é administrado por via oral.

[0125] A via oral é o meio de administração preferido e (pelo menos para adultos) preferencialmente a forma de dosagem usada é uma forma de dosagem oral sólida. A classe de formas farmacêuticas orais sólidas consiste principalmente em comprimidos e cápsulas, embora outras formas sejam conhecidas na técnica e possam ser igualmente adequadas. Quando usado como uma forma de dosagem oral sólida, o composto como aqui definido pode, por exemplo, ser administrado na forma de um comprimido de liberação imediata (ou uma cápsula e similares) ou um comprimido de liberação sustentada (ou uma cápsula e similares). Qualquer forma de dosagem sólida adequada de liberação imediata ou de liberação sustentada pode ser usada no contexto da invenção, como ficará evidente para o especialista.

[0126] Os compostos descritos para uso como aqui descrito podem ser administrados na forma sólida, na forma líquida, na forma de aerossol ou na forma de comprimidos, pílulas, misturas em pó, cápsulas, grânulos, injetáveis, cremes, soluções, supositórios, enemas, irrigações colônicas, emulsões, dispersões, pré-misturas alimentícias e em outras formas adequadas. Os compostos também podem ser administrados em formulações de lipossomos. Os compostos também podem ser administrados como pró-fármacos, em que o pró-fármaco sofre transformação no indivíduo tratado para uma forma que é terapeuticamente eficaz. Métodos adicionais de administração são conhecidos na técnica.

[0127] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando-se agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação estéril injetável também pode ser uma solução ou suspensão injetáveis estéreis em um diluente ou solvente não tóxicos parenteralmente aceitáveis, por exemplo, tal como uma solução em propileno glicol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como o ácido oleico, são úteis na preparação de injetáveis.

[0128] Supositórios para administração retal do fármaco podem ser preparados misturando-se o fármaco com um excipiente não irritante adequado, como manteiga de cacau e polietilenoglicóis sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura retal e que, portanto, derreterão no reto e liberarão o fármaco.

[0129] Embora os compostos para uso como aqui descritos possam ser administrados como o único agente farmacêutico ativo (ou cosmético), eles também podem ser usados em combinação com um ou mais outros agentes usados no tratamento ou supressão de distúrbios.

[0130] Quando agentes ativos adicionais são usados em combinação com os compostos da presente invenção, os agentes ativos adicionais podem geralmente ser empregados em quantidades terapêuticas, conforme indicado em Physicians 'Desk Reference (PDR) 53ª Edição (1999), que é aqui incorporado por referência, ou nas quantidades terapeuticamente úteis que seriam conhecidas dos especialistas na técnica. Os compostos da invenção e os outros agentes terapeuticamente ativos podem ser administrados na dosagem clínica máxima recomendada ou em doses mais baixas. Os níveis de dosagem dos compostos ativos nas composições da invenção podem variar de modo a se obter uma resposta terapêutica desejada, dependendo da via de administração, gravidade da doença e resposta do paciente.

Quando administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são dadas ao mesmo tempo ou em momentos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados como uma composição única.

[0131] Neste documento e em suas reivindicações, o verbo “compreender” e suas conjugações são usados em seu sentido não limitativo para significar que itens após a palavra estão incluídos, mas itens não mencionados especificamente não estão excluídos. Além disso, a referência a um elemento pelos artigos indefinidos “um” ou “uma” não exclui a possibilidade de mais de um elemento estar presente, a menos que o contexto exija claramente que exista um e apenas um dos elementos. Os artigos indefinidos "um" ou "uma" normalmente significam "pelo menos um".

[0132] As palavras “cerca de” ou “aproximadamente” quando usadas em associação com um valor numérico (por exemplo, cerca de 10) significam preferencialmente que o valor pode ser o valor fornecido (de 10) mais ou menos 0,1% do valor.

[0133] Todas as referências de patentes e literatura citadas no presente relatório descritivo são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[0134] A presente invenção é ainda descrita pelos exemplos a seguir que não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção.

Descrição das figuras

[0135] Figura 1. Vias sintéticas de prostaglandinas e estratégias de definição de alvos.

[0136] Figura 2. (A-C) Níveis de prostaglandinas (PG) PGE2 (A), PGD2 (B) e 6-ceto PGF1a (C) no sobrenadante de células de macrófagos murinos RAW 264.7 expostas por 24 horas ao veículo ou a lipopolissacarídeo (LPS) 1 µg/mL, normalizados no veículo. (D-F) Níveis de PGE2, PGD2 e 6-ceto

PGF1a no sobrenadante de células de macrófagos murinos RAW

264.7 expostas por 24 horas ao veículo ou a LPS 1 µg/mL, isoladamente (definido como 100%) ou em combinação com concentrações crescentes do composto I-IVb-X (um composto de estrutura geral (I) em que T é de estrutura geral (IVb), no configuração S, R-, e em que, de acordo com o composto X, se aplica o seguinte: L = L 19; R1 = H; R2-R2’ = L3; R3 = H; indicados como KH) (D), inibidor não seletivo de COX indometacina (E) ou inibidor de COX-2 celecoxibe (F).

[0137] Figura 3. (A-B) Níveis de PGE2 (A) e PGD2 (B) no sobrenadante de fibroblastos primários de pele humanos expostos por 24 horas ao veículo, a LPS 1 µg/mL ou a Interleucina-1β 1 µg/mL (IL-1β), normalizados no veículo.

(C-D) Níveis de PGE2 e PGD2 no sobrenadante de fibroblastos primários de pele humanos expostos por 24 horas a LPS 1 µg/mL (C) ou IL-1β 1 µg/mL (D) isoladamente (definido como 100%) ou em combinação com concentrações crescentes do composto I- IVb-X (indicado como KH).

[0138] Figura 4. (A) Análise por Western blot das enzimas mPGES-1, COX-2, cPGES, mPGES-2 e COX-1 em células de macrófagos murinos RAW 264.7 expostas por 24 horas ao veículo ou a LPS 1 µg/mL, isoladamente ou em combinação com concentrações crescentes do composto I-IVb-X (indicado como KH). (B-F) Quantificação dos níveis das enzimas mPGES-1 (B), COX-2 (C), mPGES-2 (D), cPGES (E) e COX-1 (F) como em (A)

com Actina como uma referência de carga e normalizadas para as células tratadas com veículo.

[0139] Figura 5. Quantificação por qPCR dos níveis de mRNA de das enzimas mPGES-1 (A), COX-2 (B), cPGES (C), mPGES-2 (D) e COX-1 (E) em células de macrófagos murinos RAW

264.7 expostas por 24 horas ao veículo, a LPS 1 µg/mL, isoladamente ou em combinação com concentrações crescentes do composto I-IVb-X (indicado como KH).

[0140] Figura 6. A atividade de mPGES-1 foi avaliada como conversão de PGH 2 em PGE2 por frações microssomais de células RAW 264.7 tratadas por 24 horas com LPS 1 µg/mL para aumentar a expressão de mPGES-1. A fração microssomal foi exposta a concentrações crescentes de composto a ser testado, ou a 3 µM de inibidores de mPGES-1conhecidos, MK866 ou PF9184, como controles positivos. O nível de PGE 2 foi normalizado nas amostras microssomais tratadas com veículo (100%). (A) composto I-IVb-X; (B) composto I-IVb-AE; (C) composto I-IVb-A-HCl; (D) composto I-IVb-I.

Exemplos Exemplo 1 Métodos e Materiais Produtos químicos e anticorpos

[0141] Os anticorpos dirigidos contra cPGES, mPGES- 1 e mPGES-2 foram adquiridos da Cayman Chemicals. Os anticorpos direcionados contra COX-1, COX-2 e Actin foram adquiridos da P&D Systems, Thermo Fisher Scientific e Sigma- Aldrich, respectivamente. Os inibidores da COX, Celecoxibe e Indometacina, e o lipopolissacarídeo foram adquiridos da Sigma-Aldrich. Os inibidores de mPGES-1, MK866 e PF9184, e PGH2 foram adquiridos da Cayman Chemicals. A IL-1β foi adquirida da Cell Signaling Technologies.

[0142] Os compostos para uso de acordo com a invenção foram preparados como descrito nos documentos WO2014/011047 ou WO2017/060432.

Cultura de células RAW264.7

[0143] As células RAW264.7 (Sigma-Aldrich, St-Louis) foram mantidas em DMEM (Thermo Fisher Scientific) contendo FBS 10% (Greiner Bio-one) e antibióticos (penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 µg/ml) sob uma atmosfera umidificada de CO2 5% a 37 °C. As células foram cultivadas até 80% de confluência, raspadas e, então, cultivadas em placas de 96 poços (2x10 4 células/poço) ou placas de seis poços (4x105 células/poço) por 6–24 horas antes de um experimento.

Cultura de fibroblastos primários de pele humana

[0144] As células foram mantidas em M199, HEPES (Thermo Fischer Scientific) contendo FBS 10% (# 758093, Greiner Bio-one), penicilina 100 UI/ml e estreptomicina 100 µg/ml (# 30-002-CI, Corning) sob uma atmosfera umidificada de 5% de CO2 5% a 37 °C. As células foram passadas por tripsinização a cada 4-5 dias até que atingissem a passagem número 20 e,então, descartadas. As células foram cultivadas até 80% de confluência, tripsinizadas e depois cultivadas em placas de 96 poços (4x10 3células/poço) 24 horas antes de um experimento.

Quantificação de prostaglandinas

[0145] A concentração do PGE2, PGD2 e 6-ceto-PGF1a em meio de cultura foi determinada por ensaio imunoadsorvente ligado a enzimas (ELISA) usando-se, respectivamente, o kit EIA de alta sensibilidade para PGE 2 (Enzo Life Science), o kit Prostaglandin D2-MOX ELISA (Cayman Chemicals) e o kit ELISA para 6-ceto Prostaglandin F1α (Cayman Chemicals), de acordo com as instruções dos fabricantes. Amostras (100 µl) de meio de cultura de cada poço foram colhidas e diluídas com o tampão de ensaio. Os valores de cada prostanoide foram calculados usando-se uma curva padrão e normalizados conforme indicado nas legendas da figura.

Análise de Western blot

[0146] Após o tratamento, as células foram colhidas por raspagem e lisadas em tampão de ensaio de radioimunoprecipitação (Tris-HCl 50 mM pH 8,0, NaCl 150 mM, Triton 0,2%, 1x inibidor de protease e DNAse 0,1 mg/ml). A concentração de proteínas das amostras foi determinada pelo ensaio de Bradford. Uma quantidade igual de proteínas de cada amostra foi separada por eletroforese em gel de SDS-

poliacrilamida (SDS-PAGE) e eletrotransferida para a membrana de PVDF. As membranas foram bloqueadas por 1 h à temperatura ambiente em tampão de bloqueio Odyssey (Li-Cor) e, depois, incubadas com anticorpo primário contra mPGES-1 (diluição 1:200), mPGES-2 (diluição 1:200), cPGES (diluição 1:200), COX-1 (diluição 1:250), COX-2 (diluição 1:500), ou β-actina (diluição 1:10000) em TBST a 4 °C de um dia para o outro. Após lavagem das membranas três vezes com TBST, foi adicionado anticorpo secundário (anticorpo secundário de cabra anti-IgG de coelho (H+L), Alexa Fluor 488 ou anticorpo secundário de cabra anti-IgG de camundongo (H+L), Alexa Fluor 647, Thermo Fisher Scientific) a diluições 1:10000 durante 1 hora à temperatura ambiente. A varredura por fluorescência dos borrões foi realizada usando-se um Odyssey Infrared Imaging System (Li-Cor).

Atividade PGES microssomal

[0147] A atividade de PGES foi medida pela avaliação da conversão de PGH2 em PGE2. Em resumo, após 24 horas de incubação com LPS 1 µg/mL, as células foram colhidas e lisadas por sonicação (três vezes por 10 segundos, cada, com intervalos de 1 min) em 300 μl de Tris-HCl 1 M (pH 8,0).

Após centrifugação do lisado a 12.000 g por 10 min a 4 °C, o sobrenadante foi coletado e posteriormente centrifugado a

100.000 g por 1 h a 4 °C. OS pellets (membranas microssômicas) foram ressuspensos em 100 µl de Tris-HCl 0,1

M, pH 8,0, contendo inibidores de protease) e submetidas à medição da atividade PGES microssomal. Para a medição da atividade de PGES, uma alíquota de cada amostra equivalente a 50 μg de proteína foi incubada com 2 μg de PGH2 por 60 s a 24 °C em 0,1 ml de Tris-HCl 1 M contendo glutationa 2 mM (Sigma-Aldrich) e indometacina 14 µM, na ausência ou presença dos compostos testados. A reação foi terminada pela adição de 100 mM de FeCl2 e, depois, incubada a 20–25 °C por 15 min.

Após centrifugação da mistura reacional, a concentração de PGE2 no sobrenadante foi medida com o kit EIA de alta sensibilidade para PGE 2 (Enzo Life Science) de acordo com as instruções do fabricante.

Quantificação de RNA por qRT-PCR

[0148] Após 6 h de tratamento com LPS 1 µg/mL, na ausência ou presença dos compostos testados, foi isolado o RNA total a partir das células pelo reagente Trizol (Thermo Fisher Scientific). O RNA foi transcrito em cDNA pelo kit de síntese de cDNA da primeira fita (Thermo Fisher Scientific).

O cDNA foi desnaturado por 10 min a 95 °C. Fragmentos de DNA específicos para COX-1, COX-2, mPGES-1, mPGES-2, cPGES e PPIA foram amplificados por PCR com SYBR Green (Roche Life Science) Cycler por 40 ciclos de 15 s a 95 °C, 60 s a 60 °C.

Os iniciadores (“primers”) oligonucleotídicos usados para COX1 foram 5'-GATTGTACTCGCACGGGCTAC-3’ (direto) e 5'- GGATAAGGTTGGACCGCACT-3' (reverso), para COX2 foram 5'-

AGGACTCTGCTCACGAAGGA-3’ (direto) e 5'-TGG (reverso), para mPGES-1 foram 5'-AGCA CACTGCTGGTCATCAA-3’ (direto) e 5'- CTCCACATCTGGGTCACTCC-3' (reverso), para mPGES-2 foram 5'- GCTGGGGCTGTACCACAC-3' (direto) e 5' -GATTCACCTCCACCACCTGA- 3’ (reverso), para cPGES foram 5'-GGTAGAGACCGCCGGAGT-3' (direto) e 5'-TCGTACCACTTTGCAGAAGCA-3’ (reverso), para PPIA foram 5'-AGGGTGGTGACTTTACACGC-3' (direto) - GATGCCAGGACCTGTATGCT-3 '(reverso). As amplificações por PCR também foram realizadas em amostras sem cDNA como controle negativo. A expressão genética relativa de COX-1, COX-2, mPGES-1, mPGES-2 e cPGES foi determinada pelo Método △△CT comparando-se a expressão no veículo e nos grupos tratados.

PPIA foi usado como um gene de referência.

Resultados O composto I-IVb-X diminui seletivamente o nível de PGE2.

[0149] As células de macrófagos RAW 264.7 foram tratadas com o estímulo inflamatório LPS isoladamente ou em combinação com concentrações crescentes do composto I-IVb-X (um composto de estrutura geral (I) em que T é de estrutura geral (IVb), em configuração S,R- e em que, conforme o composto X, se aplica o seguinte: L = L 19; R1 = H; R2-R2’ = L3; R3 = H), o AINE indometacina ou o Coxib Celecoxibe. Após 24 horas de incubação, os níveis de PGE 2, PGD2 e 6-ceto PGF1a foram quantificados no sobrenadante celular por ELISA. Como esperado, o LPS induziu eficientemente a produção das três prostaglandinas (Figura 2A-C) (Ikeda-Matsuo et al., 2005), as quais puderam ser todas reduzidas de forma dependente da dose pelos dois inibidores da COX indometacina e Celecoxibe (Figura 2E-F ) Inesperadamente, embora o composto I-IVb-X tenha conseguido reduzir de forma dependente da dose o nível de PGE2, ele não teve efeito sobre as outras duas prostaglandinas PGD2 e 6-ceto PGF1a, um metabólito estável da IGP2 comumente medida como substituta da IGP2 (Figura2D).

Resultados similares foram obtidos com o composto I-IVb-X em fibroblastos primários de pele humana. Após 24 horas de incubação do fibroblasto com estímulo inflamatório LPS ou IL-1β, os níveis de PGE2 e PGD2 no sobrenadante aumentaram fortemente (Figura 3A e B). O composto I-IVb-X pôde reduzir de maneira eficiente o nível de PGE2, mas não o de PGD2, no sobrenadante de células tratadas com LPS (Figura 3C) ou com IL-1β (Figura 3D).

O composto I-IVb-X diminui seletivamente o nível da enzima mPGES -1.

[0150] As células de macrófagos RAW 264.7 foram tratadas com o estímulo inflamatório LPS isoladamente ou em combinação com concentrações crescentes do composto I-IVb- X. Após 24 horas de incubação, os níveis de proteínas e RNA mPGES-1, mPGES-2, cPGES, COX-1 e COX-2 e RNA foram quantificados nas células por western-blot ou qPCR,

respectivamente. Como esperado, o LPS induziu demaneira eficiente a expressão das duas enzimas induzíveis mPGES-1 e COX-2 nos níveis de proteína (Figura 4 AC)) e RNA (Figura 5A e B), enquanto não teve efeito sobre as enzimas expressas constitutivamente mPGES-2, cPGES e COX-1 nos níveis de proteína (Figura 4A, DF) e RNA (Figura 5 CE). Embora o composto I-IVb-X tenha conseguido reduzir de forma dependente da dose a expressão induzida por LPS da proteína (Figura 4B) e RNA (Figura 5A) de mPGES-1, ele não teve efeito sobre a expressão de COX-2 (Figura 4C e 5B). O composto I- IVb-X não teve efeito sobre as outras três enzimas constitutivas mPGES-2, cPGES e COX-1 (Figura 4 DF e Figura 5 CE). Estes resultados mostram que o composto I-IVb-X pode inibir seletivamente a expressão da enzima mPGES-1 induzida pelo estímulo inflamatório LPS, o que explica sua seletividade na redução exclusiva de PGE 2 e nenhuma outra prostaglandina.

O composto I-IVb-X inibe a atividade da enzima mPGES-

1.

[0151] As células de macrófagos RAW 264.7 foram tratadas com o estímulo inflamatório LPS para se aumentar a expressão de mPGES-1. Após 24 horas de incubação, os microssomos foram isolados e expostos a uma concentração crescente do composto I-IVb-X ou a uma concentração única dos inibidores de mPGES-1 descritos anteriormente, MK866 e

PF9184, por 30 minutos. A atividade de mPGES-1 foi, então, analisada na fração de microssomos como sendo a conversão de PGH2 em PGE2. Os resultados mostram que a atividade de mPGES- 1 em microssomos purificados tratados com o composto I-IVb- X ou os dois controles positivos, MK866 e PF9184, foi diminuída (Figura 6A).

Exemplo 2 – inibição da atividade da enzima mPGES-1

[0152] Usando-se os métodos como descrito no Exemplo 1, foram testados compostos adicionais. A Tabela 1 proporciona uma visão geral dos compostos que foram testados, juntamente com os valores de CI 50 correspondentes. As Figuras 6B, 6C e 6D mostram curvas de inibição correspondentes para I-IVb-AE, I-IVb-A-HCl e I-IVb-I, respectivamente.

[0153] Tabela 1 – exemplos de compostos que inibem a atividade da enzima mPGES-1 Referência CI50 Estrutura Fórmula I, em que: do Composto (x10-6) T = IVb, N* = IIa I-IVb-N L = L11, R1 = H, 0,01041 R2 = H, R3 = H T = IVb, N* = IIa L = L26, R1 = H, I-IVb-AE R2 = H, 0,01799 R5–R5’ = L1, R3 = H

T = IVb, N* = IIb

L = L23, I-IVb-AB- R1–R1’ = L1, 0,2381 HCl R2 = H, R3 = H

R4 = H, X = Cl

T = IVb, N* = IIa

L = L19, R1 = H, R2– I-IVb-X 0,4579 R2’ = L3,

R3 = H

T = IVb, N* = IIb

L = L27, R1 = H, I-IVb-AI- R2-R2’ = -CH2-, R3- 0,7262 HCl R3’ = L1, R4 = H, X

= Cl

T = IVb, N* = IIb

L = L1, R1–R2 = L1, I-IVb-A-HCl 1,024 R3 = H, R4 = H,

X = Cl

T = IVb, N* = IIb

I-IVb-AJ- L = L28, R1 = H, R2 = 1,05 HCl H, R3 = H, R4 = H, X

= Cl

T = IVb, N* = IIa

I-IVb-I L = L1, R1 = H, 1,118

R2 = Me, R3 = Me

Referências

Akitake, Y., Nakatani, Y., Kamei, D., Hosokawa, M.,

Akatsu, H., Uematsu, S., et al. (2013). Microsomal prostaglandin E synthase-1 is induced in alzheimer’s disease and its deletion mitigates alzheimer’s disease-like pathology in a mouse model. J. Neurosci. Res. 91: 909–919.

Beales, I.L.P., and Ogunwobi, O.O. (2010). Microsomal prostaglandin E synthase-1 inhibition blocks proliferation and enhances apoptosis in oesophageal adenocarcinoma cells without affecting endothelial prostacyclin production. Int.

J. Cancer 126: 2247–55.

Catella-Lawson, F., Mcadam, B., Morrison, B.W., Kapoor, S., Kujubu, D., Antes, L., et al. Effects of Specific Inhibition of Cyclooxygenase-2 on Sodium Balance, Hemodynamics, and Vasoactive Eicosanoids 1.

Chaudhry, U.A., Zhuang, H., Crain, B.J., and Doré, S.

(2008). Elevated microsomal prostaglandin-E synthase–1 in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 4: 6–13.

Chen, Y., Liu, H., Xu, S., Wang, T., and Li, W. (2015).

Targeting microsomal prostaglandin E 2 synthase-1 (mPGES-1): the development of inhibitors as an alternative to non- steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Med. Chem.

Commun. 6: 2081–2123.

Fahmi, H. (2004). mPGES-1 as a novel target for arthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 16: 623–627.

Hanaka, H., Pawelzik, S.-C., Johnsen, J.I., Rakonjac, M., Terawaki, K., Rasmuson, A., et al. (2009). Microsomal prostaglandin E synthase 1 determines tumor growth in vivo of prostate and lung cancer cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.

S. A. 106: 18757–62.

Hara, S., Kamei, D., Sasaki, Y., Tanemoto, A., and Nakatani, Y. (2010). Prostaglandin E synthases: Understanding their pathophysiological roles through mouse genetic models. Biochimie 92: 651–659.

Hui, Y., Ricciotti, E., Crichton, I., Yu, Z., Wang, D., Stubbe, J., et al. (2010). Targeted Deletions of Cyclooxygenase-2 and Atherogenesis in Mice. Circulation 121:.

Ikeda-Matsuo, Y. (2017). The Role of mPGES-1 in Inflammatory Brain Diseases. Biol. Pharm. Bull 40: 557–563.

Ikeda-Matsuo, Y., Ikegaya, Y., Matsuki, N., Uematsu, S., Akira, S., and Sasaki, Y. (2005). Microglia-specific expression of microsomal prostaglandin E2 synthase-1 contributes to lipopolysaccharide-induced prostaglandin E2 production. J. Neurochem. 94: 1546–1558.

Kamei, D., Yamakawa, K., Takegoshi, Y., Mikami- Nakanishi, M., Nakatani, Y., Oh-Ishi, S., et al. (2004).

Reduced pain hypersensitivity and inflammation in mice lacking microsomal prostaglandin e synthase-1. J. Biol.

Chem. 279: 33684–95.

Kats, A., Båge, T., Georgsson, P., Jönsson, J., Quezada, H.C., Gustafsson, A., et al. (2013). Inhibition of microsomal prostaglandin E synthase-1 by aminothiazoles decreases prostaglandin E2 synthesis in vitro and ameliorates experimental periodontitis in vivo. FASEB J. 27: 2328–41.

Kim, S.-H., Hashimoto, Y., Cho, S.-N., Roszik, J., Milton, D.R., Dal, F., et al. (2016). Microsomal PGE2 synthase-1 regulates melanoma cell survival and associates with melanoma disease progression. Pigment Cell Melanoma Res. 29: 297–308.

Koeberle, A., and Werz, O. (2009). Inhibitors of the microsomal prostaglandin E(2) synthase-1 as alternative to non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)--a critical review. Curr. Med. Chem. 16: 4274–96.

Koeberle, A., and Werz, O. (2015a). Perspective of microsomal prostaglandin E2 synthase-1 as drug target in inflammation-related disorders. Biochem. Pharmacol. 98: 1–

15.

Koeberle, A., and Werz, O. (2015b). Perspective of microsomal prostaglandin E 2 synthase-1 as drug target in inflammation-related disorders.

Kojima, F., Kato, S., and Kawai, S. (2005).

Prostaglandin E synthase in the pathophysiology of arthritis. Fundam. Clin. Pharmacol. 19: 255–261.

Larsson, K., and Jakobsson, J. (2015). Inhibition of microsomal prostaglandin E synthase-1 as targeted therapy in cancer treatment. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 120: 161–165.

Larsson, K., Kock, A., Idborg, H., Arsenian Henriksson, M., Martinsson, T., Johnsen, J.I., et al. COX/mPGES-1/PGE 2 pathway depicts an inflammatory- dependent high-risk neuroblastoma subset.

Mcadam, B.F., Catella-Lawson, F., Mardini, I.A., Kapoor, S., Lawson, J.A., and Fitzgerald, G.A. (1999).

Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: The human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2 (prostaglandins͞platelets͞monocytes͞ibuprofen͞celecoxib).

Pharmacology 96: 272–277.

Miller, S.B. (2006). Prostaglandins in Health and Disease: An Overview. Semin. Arthritis Rheum. 36: 37–49.

Miyagishi, H., Kosuge, Y., Ishige, K., and Ito, Y.

(2012). Expression of microsomal prostaglandin E synthase-1 in the spinal cord in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J. Pharmacol. Sci. 118: 225–36.

Nakanishi, M., Gokhale, V., Meuillet, E.J., and Rosenberg, D.W. (2010). mPGES-1 as a target for cancer suppression: A comprehensive invited review "Phospholipase A2 and lipid mediators". Biochimie 92: 660–4.

Nakanishi, M., and Rosenberg, D.W. (2013). Multifaceted roles of PGE2 in inflammation and cancer. Semin.

Immunopathol. 35: 123–137.

Norberg, J.K., Sells, E., Chang, H.-H., Alla, S.R., Zhang, S., and Meuillet, E.J. (2013a). Targeting inflammation: multiple innovative ways to reduce prostaglandin E₂. Pharm. Pat. Anal. 2: 265–88.

Norberg, J.K., Sells, E., Chang, H., Alla, S.R., Zhang, S., and Meuillet, E.J. (2013b). Targeting inflammation: multiple innovative ways to reduce prostaglandin E₂. Pharm.

Pat. Anal. 2: 265–88.

Ramanan, M., and Doble, M. (2017). Transcriptional Regulation of mPGES1 in Cancer: An Alternative Approach to Drug Discovery? Curr. Drug Targets 18: 119–131.

Ricciotti, E., and FitzGerald, G.A. (2011).

Prostaglandins and inflammation. Arterioscler. Thromb. Vasc.

Biol. 31: 986–1000.

Riendeau, D., Aspiotis, R., Ethier, D., Gareau, Y., Grimm, E.L., Guay, J., et al. (2005). Inhibitors of the inducible microsomal prostaglandin E2 synthase (mPGES-1) derived from MK-886. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 3352–3355.

Samuelsson, B., Morgenstern, R., and Jakobsson, P.-J.

(2007). Membrane Prostaglandin E Synthase-1: A Novel Therapeutic Target. Pharmacol. Rev. Pharmacol Rev 59: 207–

224.

Sasaki, Y., Nakatani, Y., and Hara, S. (2015). Role of microsomal prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1)-derived prostaglandin E 2 in colon carcinogenesis. Prostaglandins

Other Lipid Mediat. 121: 42–45.

Seo, T., Tatsuguchi, A., Shinji, S., Yonezawa, M., Mitsui, K., Tanaka, S., et al. Microsomal prostaglandin E synthase protein levels correlate with prognosis in colorectal cancer patients.

Smith, W.L., Urade, Y., and Jakobsson, P.-J. (2011).

Enzymes of the Cyclooxygenase Pathways of Prostanoid Biosynthesis. 111: 5821–5865.

Takeuchi, C., Matsumoto, Y., Kohyama, K., Uematsu, S., Akira, S., Yamagata, K., et al. (2013). Microsomal prostaglandin E synthase-1 aggravates inflammation and demyelination in a mouse model of multiple sclerosis.

Neurochem. Int. 62: 271–80.

Westman, M., Korotkova, M., Klint, E. af, Stark, A., Audoly, L.P., Klareskog, L., et al. (2004). Expression of microsomal prostaglandin E synthase 1 in rheumatoid arthritis synovium. Arthritis Rheum. 50: 1774–1780.

Yoshimatsu, K., Altorki, N.K., Golijanin, D., Zhang, F., Jakobsson, J., Dannenberg, A.J., et al. Inducible Prostaglandin E Synthase Is Overexpressed in Non-Small Cell Lung Cancer.

Zeilhofer, H.U. (2007). Prostanoids in nociception and pain. Biochem. Pharmacol. 73: 165–174.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que é representado pela estrutura geral (I): (I) em que: - T é um derivado de vitamina E solúvel em água com uma estrutura central de cromanil ou cromanil quinona e um grupamento ácido carboxílico substituído na posição 2, em que T está conectado a nitrogênio por meio do grupamento ácido carboxílico, formando um grupamento amida; - L é um ligante (“linker”) entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal compreendendo 1 a 10 átomos opcionalmente substituídos na cadeia principal, selecionados a partir de carbono, nitrogênio e oxigênio; - N* é representado pela estrutura (IIa) ou (IIb) (IIa) (IIb) - R1 e R2 são, cada um independentemente, selecionados a partir de hidrogênio (H), C 1 – C6 alquila ou C1 – C6 alquenila, ou R1 e R2 são unidos e, assim, formam um segundo ligante (“linker”) entre o átomo de nitrogênio da amida e o átomo de nitrogênio distal, ou R 1 é unido a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) L em uma estrutura cíclica e/ou R2 é unido a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) L em uma estrutura cíclica; - R3 é selecionado a partir de hidrogênio (H), C 1 – C6 alquila ou C1 – C6 alquenila, em que o grupamento alquila ou alquenila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupamentos hidroxila ou grupamentos (halo)alcóxi, ou R3 está ausente quando o átomo faz parte de um grupamento imina; ou opcionalmente R 3 está unido a um átomo da cadeia principal do ligante (“linker”) L em uma estrutura cíclica; e - R4 é selecionado a partir de hidrogênio (H) ou C 1 – C6 alquila, em que o grupamento alquila pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio ou grupamentos (halo)alcóxi; - X é um ânion, preferencialmente um ânion farmaceuticamente aceitável, para uso em um tratamento para prevenir ou suprimir sintomas mediados pela expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1.

2. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela estrutura (VI):

(VI) em que N* é –NR3 ou –N+R3R4 X-, em que T, X, R3e R4 são como definidos na reivindicação 1.

3. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela estrutura (IIIa) ou (IIIb): (IIIa) (IIIb) em que cada R7 é, individualmente, um grupamento C 1 – C6 alquila, preferencialmente cada R 7 é metila.

4. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela estrutura (VIIb): (VIIb) em que:

cada R7 é metila; N* é –NR3 ou –N+R3R4 X–; X é como definido na reivindicação 1 e é preferencialmente Cl -; R3 é como definido na reivindicação 1 e é, preferencialmente, hidrogênio; e R4 é como definido na reivindicação 1 e é, preferencialmente, hidrogênio.

5. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que os sintomas mediados pela expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 incluem pelo menos um ou mais dentre inflamação, dor, inchaço, febre, angiogênese e anorexia.

6. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto é usado para prevenir ou suprimir sintomas mediados pela expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em: a) inflamação aguda e crônica; doenças de pele, tais como dermatite, eczema, psoríase, queimaduras, acne vulgar, hidradenite supurativa e trauma tecidual; doenças viscerais, tais como doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, diverticulite, doença do intestino irritável (DII), úlceras pépticas, cistite, prostatite

(crônica), pancreatite ou nefrite; doenças do ouvido, nariz,

boca e garganta, tais como influenza, rinite, faringite,

amidalite, conjuntivite, irite, esclerite, otite e uveíte;

vasculite e flebite;

c) uma doença autoimune, tal como artrite,

osteoartrite, artrite juvenil, artrite reumatoide,

espondilite anquilosante, gota, febre reumática, bursite,

lúpus eritematoso sistêmico (LES) e esclerose múltipla;

d) um distúrbio respiratório ou doença pulmonar, tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC),

sarcoidose e fibrose pulmonar;

e) um câncer, tal como câncer cerebral, câncer de próstata, câncer renal, câncer de fígado, câncer de pâncreas,

câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, melanoma, linfoma, leucemia, linfoma de células T da pele e linfoma de células B da pele; f) complicações diabéticas incluem vasculopatia diabética, neuropatia diabética e retinopatia diabética; g) um distúrbio neurodegenerativo, tais como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica; e, h) uma doença cardiovascular, tais como aterosclerose, trombose, acidente vascular cerebral e doença cardíaca coronariana.

7. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a dose diária total administrada está no intervalo de cerca de 5 a 2000 mg, preferencialmente de cerca de 20 a 800 mg, mais preferencialmente, a dose diária total está no intervalo entre cerca de 30 a 400 mg e, o mais preferencialmente, a dose diária total está no intervalo de cerca de 150 a 250 mg.

8. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado por via oral.

9. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado na forma sólida ou na forma líquida, em que, preferencialmente, o composto é misturado com uma solução aquosa antes da administração, em que, mais preferencialmente, a solução aquosa é uma solução aquosa isotônica e em que, ainda mais preferencialmente, a solução aquosa isotônica é soro fisiológico.

10. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado pelo menos duas vezes por dia, em que o composto é preferencialmente administrado duas vezes por dia, em que o composto é mais preferencialmente administrado duas vezes por dia em duas doses similares ou iguais.

11. Composto para uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o intervalo entre duas administrações é de pelo menos cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 horas.

12. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o indivíduo a ser tratado é um primata, em que o indivíduo é, preferencialmente, humano.

13. Método para o tratamento de uma doença ou condição mediada por ou associada à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1, o método caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar a um indivíduo que sofre da doença ou condição uma quantidade efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição mediada por ou associada à expressão ou atividade aumentadas de mPGES-1 é preferencialmente selecionada do grupo que consiste em a) inflamação aguda e crônica; doenças de pele, tais como dermatite, eczema, queimaduras, acne vulgar, hidradenite supurativa e trauma tecidual; doenças viscerais, tais como colite ulcerativa, diverticulite, doença do intestino irritável (DII), úlceras pépticas, cistite, prostatite (crônica) ou nefrite; doenças do ouvido, nariz, boca e garganta, tais como influenza, rinite, faringite, amidalite, conjuntivite, irite, esclerite, otite e uveíte; infecções virais e bacterianas; anorexia relacionada à inflamação; uma alergia; doença inflamatória pélvica; rejeição de transplante; tendinite, vasculite e flebite; b) dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nociceptiva, hiperalgesia, dor relacionada à sensibilização central, dor inflamatória por alodinia, dor visceral, dor oncológica, dor de trauma, dor dentária ou cirúrgica, dor pós-operatória, dor do parto, dor no parto, dor persistente, dor periférica mediada, dor central mediada, dor de cabeça crônica, enxaqueca, cefaleias sinusais, cefaleias tensionais, dor do membro fantasma, dor devido a lesão de nervo periférico por quimioterapia e dor oncológica; c) espondilite anquilosante,

gota, febre reumática, bursite; e d) complicações diabéticas incluem vasculopatia diabética, neuropatia diabética e retinopatia diabética.