ES2963906T3 - Compuestos como inhibidores de MPGES-1 - Google Patents

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Johannes Albertus Maria Smeitink
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Abstract

La invención se refiere a derivados de amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-il)-butanoico para su uso en un tratamiento para prevenir o suprimir los síntomas. mediado por expresión o actividad mejorada de mPGES-1. En particular, la invención se refiere al uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la inhibición de la actividad y/o expresión de la enzima mPGES-1 sería beneficiosa, tales como enfermedades inflamatorias, dolor nociceptivo, enfermedades autoinmunes, trastornos respiratorios, fiebre. , cáncer, anorexia relacionada con la inflamación, enfermedad de Alzheimer y enfermedades cardiovasculares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos como inhibidores de MPGES-1
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a los campos de la medicina humana y veterinaria y de la cosmética. La invención en particular se refiere a derivados de amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-il)-butanoico para su uso en el tratamiento de afecciones en las que la inhibición de la actividad y/o expresión de la enzima mPGES-1 sería beneficiosa, tal como enfermedades inflamatorias, dolor nociceptivo, enfermedades autoinmunes, trastornos respiratorios, fiebre, cáncer, anorexia relacionada con la inflamación, enfermedad de Alzheimer y enfermedades cardiovasculares.
Estado de la técnica
[0002] Las prostaglandinas (PG) son mediadores lipídicos importantes que sostienen funciones fisiológicas y homeostáticas, pero también inducen respuestas patológicas como respuestas inflamatorias y nociceptivas (Miller, 2006). Las prostaglandinas se sintetizan a partir del ácido araquidónico (AA) que se libera de la membrana celular por la acción de la fosfolipasa A2 (PLA2). Las isoformas 1 y 2 de la enzima ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) metabolizan el AA en prostaglandina G2 (PGG2) y posteriormente en prostaglandina H2 (PGH2) por reacción de bisoxigenación y peroxidación, respectivamente. La PGH2 es la precursora común de las cuatro principales prostaglandinas bioactivas PGD2, PGl2, PGE2 y PGF2a y el prostanoide tromboxano A2 (TXA2), que son sintetizados por sintasas e isomerasas específicas de células y tejidos (Figura 1). Las prostaglandinas desempeñan un papel clave en la generación de la respuesta inflamatoria (Ricciotti y FitzGerald, 2011). Su biosíntesis aumenta significativamente en el tejido inflamado y contribuyen al desarrollo de los signos cardinales de la inflamación aguda. Entre los prostanoides, la PGE2 tiene el mayor impacto en el procesamiento de las señales de dolor inflamatorio (Nakanishi y Rosenberg, 2013). La PGE2 es sintetizada por tres PGE2 sintasas diferentes que son enzimas membranosas (mPGES-1, mPGES-2) o citosólicas (cPGES) (Hara et al., 2010). De estas PGE sintasas, cPGES y mPGES-2 se expresan constitutivamente en varios órganos y tejidos, mientras que mPGES-1, como COX-2, se regula positivamente en respuesta a diversos estímulos inflamatorios (Ikeda-Matsuo et al., 2005; Riendeau et al., 2005; Smith et al., 2011). Después de los desencadenantes de inflamación o nocicepción, mPGES-1 y COX-2 se inducen en el sistema nervioso periférico (SNP) y central (SNC), donde contribuyen a la generación de PGE2 y al desarrollo de dolor crónico (Zeilhofer, 2007). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) actuales se dirigen a las enzimas COX en la síntesis de prostaglandinas. Los inhibidores no selectivos de la COX-1/2 o los inhibidores selectivos de la COX-2 (Coxibs) son los medicamentos recetados con más frecuencia para las indicaciones de dolor inflamatorio. Ambas clases de AINE se han asociado con eventos adversos cardiovasculares y gastrointestinales graves (Norberg et al., 2013a). La enzima COX-1 se expresa constitutivamente en la mayoría de los tejidos y tiene una acción gastroprotectora; por lo tanto, los inhibidores de la COX-1 pueden provocar daños gástricos. A pesar de expresarse principalmente en tejidos inflamados, los inhibidores selectivos de la COX-2 se han relacionado con efectos adversos cardiovasculares e hipertensión. La investigación ha demostrado que esos efectos se atribuyeron a la supresión de la prostaciclina mediada por la síntesis de COX-2 (PGl2) (Catella-Lawson et al.; Mcadam et al., 1999; Hui et al., 2010). De hecho, la PGl2 desempeña un papel importante en la dilatación de los vasos sanguíneos, la inhibición de la agregación plaquetaria y es cardioprotectors. La mPGES-1 está fuertemente regulada positivamente por estímulos inflamatorios y contribuye a la producción de PGE2 proinflamatoria, pronociceptiva y proangiogénica. Actuar directamente sobre la enzima mPGES-1 ha aparecido recientemente como una alternativa más segura que las clases actuales de AINE o Coxibs (Samuelsson et al., 2007; Koeberle y Werz, 2009, 2015a; Chen et al., 2015). De hecho, a diferencia de sus enzimas COX-1 y COX-2, la inhibición de mPGES-1 bloquea selectivamente la PGE2 inducible por inflamación sin reducir la síntesis y función de otras prostaglandinas. Por lo tanto, actuar sobre la mPGES-1 reduciría los efectos adversos atribuibles a la inhibición no selectiva de la síntesis de prostaglandinas por parte de los AINE o a la inhibición de la propia COX-1 (Norberg et al., 2013b; Koeberle y Werz, 2015b). mPGES-1 se expresa débilmente en tejidos normales y se regula positivamente en tejidos inflamados, por lo que es menos propensa a que haya efectos adversos debidos a la interacción con la diana. Los ratones modificados genéticamente que carecen de mPGES-1 son viables y no presentan ningún fenotipo anormal. Se demostró que tenían síntomas reducidos asociados con la inflamación, como hinchazón, anorexia o fiebre, y también una sensibilidad reducida al dolor (Kamei et al., 2004; Hara et al., 2010). Estos datos corroboran la validez de mPGES-1 como diana farmacológica para enfermedades relacionadas con la inflamación. Además, se ha documentado que su expresión está sobreexpresada en tejidos inflamados de pacientes que padecen, entre otros, artritis, gota, enfermedades intestinales y periodontitis y pacientes con neuroinflamación como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, epilepsia, cáncer cerebral y esclerosis múltiple (Fahmi, 2004; Westman et al., 2004; Kojima et al., 2005; Chaudhry et al., 2008; Miyagishi et al., 2012; Akitake et al. , 2013; Kats et al., 2013; Takeuchi et al., 2013; Ikeda-Matsuo, 2017). La mPGES-1 también se sobreexpresa en numerosos cánceres y se ha documentado que su inhibición es un tratamiento eficaz para el cáncer en varios modelos preclínicos (Larsson et al.; Seo et al.; Yoshimatsu et al.; Hanaka et al., 2009; Beales y Ogunwobi, 2010; Nakanishi et al., 2010; Larsson y Jakobsson, 2015; Sasaki et al., 2015; Kim et al., 2016; Ramanan y Doble, 2017). En general, se ha atribuido a la mPGES-1 y a la GE2 derivada de la mPGES-1 un papel en los mecanismos patogénicos de un amplio panel de enfermedades y afecciones: enfermedades inflamatorias, dolor nociceptivo, enfermedades autoinmunes, trastornos respiratorios, fiebre, cáncer, anorexia relacionada con la inflamación, enfermedad de Alzheimer y enfermedades cardiovasculares. Por tanto, los inhibidores de la mPGES-1 representan una opción eficaz para el tratamiento de todas las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.
[0003] En los documentos WO 2006/063466, WO 2007/059610, WO 2008/058514, WO 2008/071173, WO 2009/130242, WO 2009/146696, WO 2010/034796, WO 2010/100249, WO 2010/127152, WO 2011/023812 WO 2012/055995, WO 2012/076672, WO 2012/110860, WO 2013/038308 WO 2013/072825, WO 2013/118071, WO 2013/153535 y WO 2015/158204 se describen numerosos compuestos que se afirma que son inhibidores de la mPGES-1.
[0004] En los documentos WO2014/011047 y WO2017/060432 se describen derivados de amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-il)-butanoico para tratar o prevenir trastornos mitocondriales y/o afecciones asociadas con la disfunción mitocondrial.
[0005] Sin embargo, todavía existe una necesidad en la técnica de compuestos inhibidores de la mPGES-1 adicionales que tengan perfiles de seguridad, eficacia y/o biodisponibilidad (oral) mejorados. La presente solicitud está dirigida a compuestos adicionales que actúan como inhibidores de la mPGES-1 y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de afecciones en las que la inhibición de la actividad y/o expresión de la enzima mPGES-1 sería beneficiosa, incluyendo, por ejemplo, la prevención o supresión de la inflamación y el dolor en una variedad de enfermedades o afecciones.
Resumen de la invención
[0006] En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto representado por la estructura general (I):
donde,
- T es un derivado de la vitamina E soluble en agua que tiene una estructura central de cromanilo o cromanilquinona y un resto ácido carboxílico sustituido en la posición 2, donde T está conectado a nitrógeno a través del resto ácido carboxílico, formando como tal un resto amida, donde T está representado por la estructura (IIIa) o (IIIb):
- donde cada R7 es metilo;
- L es una porción conectora entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal que comprende de 1 a 10 átomos de la cadena principal opcionalmente sustituidos seleccionados de entre carbono, nitrógeno y oxígeno;
- N* está representado por la estructura (lia) o (IIb)
R2
i —N I O
R 3 X
(lia)
- R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno (H), alquilo de C<1>- C6 o alquenilo de C<1>- C6, o R1 y R2 están unidos entre sí y forman así una segunda porción conectora entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal, o R1 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica y/o R2 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica;
- R3 se selecciona de entre hidrógeno (H), alquilo de C<1>- C6 o alquenilo de C<1>- C6, donde el resto alquilo o alquenilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, restos hidroxilo o restos (halo)alcoxi, o R3 está ausente cuando el átomo de nitrógeno distal forma parte de un resto imina; u, opcionalmente, R3 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica; y
- R4 se selecciona de entre hidrógeno (H) o alquilo de C<1>- C6, donde el resto alquilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno o restos (halo)alcoxi;
- X es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
para su uso en un tratamiento para prevenir o suprimir síntomas mediados por la expresión o actividad aumentada de la mPGES-1.
[0007] En formas de realización particulares de este aspecto, la invención proporciona el compuesto para su uso según la invención, donde el compuesto está representado por la estructura (VI):
donde N* es -NR3 o -N+R3R4 X-, donde T, X, R3 y R4 son como se ha definido anteriormente.
[0008] En formas de realización preferidas de este aspecto, la invención proporciona un compuesto para su uso según la invención, donde el compuesto está representado por la estructura (Vllb):
donde
N* es -NR3 o -N+R3R4 X-;
X es como se ha definido anteriormente y es preferiblemente Cl-;
R3 es como se ha definido anteriormente y es preferiblemente hidrógeno; y
R4 es como se ha definido anteriormente y es preferiblemente hidrógeno.
[0009] En formas de realización preferidas de este aspecto, la invención proporciona un compuesto para su uso según la invención, donde los síntomas mediados por la expresión o actividad aumentada de mPGES-1 incluyen al menos uno o más de inflamación, dolor, hinchazón, fiebre, angiogénesis y anorexia. Preferiblemente, el compuesto se usa para prevenir o suprimir síntomas mediados por la expresión o actividad aumentada de mPGES-1 en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en:
a) inflamación aguda y crónica; enfermedades de la piel tales como dermatitis, eccema, psoriasis, quemaduras, acné vulgar, hidradenitis supurativa y traumatismos tisulares; enfermedades viscerales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diverticulitis, síndrome del colon irritable (SCI), úlceras pépticas, cistitis, prostatitis (crónica), pancreatitis o nefritis; enfermedades del oído, nariz, boca y garganta tales como gripe, rinitis, faringitis, amigdalitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, otitis y uveítis; infecciones virales y bacterianas; anorexia relacionada con la inflamación; una alergia; enfermedad inflamatoria pélvica; lesión por reperfusión; rechazo de trasplantes; tendinitis, vasculitis y flebitis;
b) dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, hiperalgesia, dolor relacionado con la sensibilización central, alodinia, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor causado por el cáncer, dolor traumático, dolor dental o quirúrgico, dolor postoperatorio, dolor previo al parto, dolor durante el parto, dolor persistente, dolor de mediación periférica, dolor de mediación central, cefalea crónica, migraña, cefaleas sinusales, cefaleas tensionales, dolor de miembro fantasma, dolor inducido por la quimioterapia por lesión de nervios periféricos y dolor causado por el cáncer;
c) una enfermedad autoinmune, tal como artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, gota, fiebre reumática, bursitis, lupus eritematoso sistémico (LES) y esclerosis múltiple; d) un trastorno respiratorio o enfermedad pulmonar como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sarcoidosis y fibrosis pulmonar;
e) un cáncer, tal como cáncer de cerebro, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, melanoma, linfoma, leucemia, linfoma cutáneo de linfocitos T y linfoma cutáneo de linfocitos B;
f) las complicaciones diabéticas incluyen vasculopatía diabética, neuropatía diabética y retinopatía diabética;
g) un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica; y,
h) una enfermedad cardiovascular, tal como aterosclerosis, trombosis, accidente cerebrovascular y enfermedad coronaria.
[0010] En formas de realización preferidas de este aspecto, la invención proporciona un compuesto para su uso según la invención, donde la dosis diaria total que se administra está en el rango de aproximadamente 5 a 2000 mg, preferiblemente aproximadamente 20 a 800 mg, más preferiblemente la dosis diaria total está en el rango de entre aproximadamente 30 y 400 mg y, de la manera más preferida, la dosis diaria total está en el rango de aproximadamente 150 a 250 mg. Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral. Preferiblemente, el compuesto se administra en forma sólida o en forma líquida, donde, preferiblemente, el compuesto se mezcla con una solución acuosa antes de la administración, donde, más preferiblemente, la solución acuosa es una solución acuosa isotónica y donde, aún más preferiblemente, la solución acuosa isotónica es solución salina. Preferiblemente, el compuesto se administra al menos dos veces al día, preferiblemente donde el compuesto se administra dos veces al día, donde, más preferiblemente, el compuesto se administra dos veces al día en dos dosis similares o iguales. Preferiblemente, el intervalo entre dos administraciones es de al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas. Preferiblemente, el sujeto que se va a tratar es un primate, más preferiblemente el sujeto es un ser humano.
Descripción de la invención
[0011] Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o métodos de diagnósticoin vivoen los ejemplos X, Y y Z de esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos. La presente invención se refiere al descubrimiento de que los compuestos descritos en el presente documento, tales como derivados de amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-il)-butanoico, son capaces de reducir de forma eficaz y selectiva la concentración de PGE2 inducida por mPGES-1, sin afectar a la concentración de otras prostaglandinas al bloquear la expresión de mPGES-1 y su actividad enzimática. Por lo tanto, los compuestos son útiles en tratamientos para prevenir o suprimir síntomas mediados por una expresión o actividad aumentada de mPGES-1 y/o mediados por las concentraciones aumentadas (resultantes) de PGE2.
[0012] En un aspecto útil para comprender la invención, a continuación se describe un método para tratar, prevenir o suprimir síntomas mediados por una expresión o actividad aumentada de mPGES-1, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos como se define en el presente documento. La cantidad eficaz es preferiblemente una cantidad como se define a continuación en el presente documento.
[0013] La invención se refiere a un compuesto como se define a continuación en el presente documento para su uso en el tratamiento, la prevención o la supresión de síntomas mediados por la expresión o actividad aumentada de mPGES-1, preferiblemente mediante la administración de una dosis eficaz del compuesto como se define a continuación en el presente documento.014*
[0014] El uso médico descrito en el presente documento se formula como un compuesto como se define en el presente documento para su uso como medicamento para el tratamiento de la(s) afección(es) indicada(s) (por ejemplo, mediante la administración de una cantidad eficaz del compuesto), pero podría formularse igualmente como i) un método del tratamiento de la(s) afección(es) indicada(s) usando un compuesto como se define en el presente documento que comprende un paso consistente en administrar a un sujeto una cantidad eficaz del compuesto, ii) un compuesto como se define en el presente documento para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar la(s) afección(es) indicada(s), donde, preferiblemente, el compuesto se va a administrar en una cantidad eficaz, y iii) uso de un compuesto como se define en el presente documento para el tratamiento de la(s) afección(es) indicada(s), preferiblemente mediante la administración de una cantidad eficaz. Todos estos usos médicos están previstos en la presente invención.
[0015] El compuesto para su uso según la invención se puede identificar por la estructura general (I):
en la que,
-T es un derivado de la vitamina E soluble en agua que tiene una estructura central de cromanilo o cromanilquinona y un resto de ácido carboxílico sustituido en la posición 2, donde T está conectado a nitrógeno a través del resto de ácido carboxílico, formando como tal un resto amida; donde T está representado por la estructura (IIIa) o (IIIb):
- donde cada R7 es metilo;
- L es una porción conectora entre el átomo de nitrógeno de amida y el átomo de nitrógeno distal que comprende de 1 a 10 átomos de la cadena principal opcionalmente sustituidos seleccionados de entre carbono, nitrógeno y oxígeno;
- N* está representado por la estructura (IIa) o (IIb)
- R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno (H), alquilo de C<1>- C6 o alquenilo de C<1>- C6, o R1 y R2 están unidos entre sí y forman así una segunda porción conectora entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal, o R1 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica y/o R2 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica;
- R3 se selecciona de entre hidrógeno (H), alquilo de C<1>- C6 o alquenilo de C<1>- C6, donde el resto alquilo o alquenilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, restos hidroxilo o restos (halo)alcoxi, o R3 está ausente cuando el átomo de nitrógeno distal forma parte de un resto imina; u opcionalmente R3 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica; y
- R4 se selecciona de entre hidrógeno (H) o alquilo de C<1>- C6, donde el resto alquilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno o restos (halo)alcoxi;
- X es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico.016*
[0016] El compuesto según la estructura (I) comprende al menos dos átomos de nitrógeno; el átomo de nitrógeno al que está conectado T, que también se denomina "átomo de nitrógeno de amida", y el átomo de nitrógeno del resto N*, que también se denomina "átomo de nitrógeno distal". N* puede ser un resto amino, cuando el enlace covalente entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo de la cadena principal adyacente es un enlace simple, o parte de un resto imina, cuando el enlace covalente entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo de la cadena principal adyacente es un doble enlace. El átomo de nitrógeno distal puede ser neutro o catiónico. En caso de que N* sea neutro, el compuesto para su uso según la invención también puede denominarse por la estructura general (I a). En caso de que N* sea catiónico, el compuesto para su uso según la invención también puede denominarse por la estructura general (Ib).
[0017] T es un derivado de la vitamina E soluble en agua, en el que la estructura de cromanilo o cromanilquinona está sustituida con un ácido carboxílico en la posición 2. La variante 2-carboxi de la vitamina E también se conoce como Trolox™ (ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico). Los derivados de la vitamina E solubles en agua son conocidos en la técnica e incluyen 6-hidroxi-2,5,7,8-tetraalquil-2-carboxi-cromanilo (estructura general (IIIa), también denominada "forma cerrada") y su forma oxidada 2-(3-hidroxi-3-alquil-4-oxobutil)-3,5,6-trialquilciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona (estructura general (IIIb), también denominada "forma abierta”). Los inventores han descubierto que la forma abierta según la estructura general (IIIb) se encuentra como metabolito de la forma cerrada según la estructura general (IIIa), cuando se administra esta última. Después de 24 h de tratamiento de una línea celular P4 con el compuesto I-IVa-X (un compuesto con la estructura general (I), donde T tiene la estructura general (lVa), en la configuración S,R, y en donde según el compuesto X se aplica lo siguiente: L = L19; R1 =H; R2-R2' =L3; R3 = H), aproximadamente el 48 % (±10 %) del compuesto cerrado se convirtió en la forma abierta. Aproximadamente el 15 % (t3 %) se convirtió durante el mismo período cuando se incubó solo en medio. Dicha conversión también se describe en Beyrath et al., DOI: 10.1038/s41598-018-24900-3, y en Koene et al., DOI: 10.1186/s13023-017-0715-0. La estructura de cromanilo es una estructura de 6-hidroxicromano. La estructura de cromanilquinona es una 2-(3-hidroxialquil)-ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona, en la que preferiblemente un 3-hidroxialquilo es un 3-hidroxibutilo, más preferiblemente un 4-oxo-3-hidroxibutilo, tal como está comprendido en la estructura general (IIIb).
[0018] La posición 2 de la forma cerrada es la posición en el anillo de oxano que lleva el ácido carboxílico (o amida, como es el caso en una molécula descrita en este documento) y un resto R7, que es la posición 2 según las convenciones de denominación conocidas en la técnica, como la nomenclatura IUPAC. Para la forma abierta, se pretende que el mismo átomo de carbono esté en la posición 2, de modo que se hace referencia al átomo de carbono que lleva el resto hidroxilo y un resto R7 tal como se muestra en la estructura general (Illb) a continuación. Esta posición también puede verse como la posición 3 del resto alquilo que está sustituido por la quinona. Por consiguiente, T es un derivado de la vitamina E soluble en agua, en el que la estructura de cromanilo está sustituida con un ácido carboxílico en la posición 2 o en el que la estructura de cromanilquinona está sustituida con un ácido carboxílico en la posición 3 del resto 3-hidroxialquilo, que a su vez está sustituido en la posición 2' de la ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona.
[0019] En este caso, cada aparición de R7 es metilo. En una forma de realización preferida, T está representado por la estructura (IVa) o (IVb). En otras palabras, la estructura (IVa) es una forma de realización preferida de la estructura (IIIa), y la estructura (IVb) es una forma de realización preferida de la estructura (IIIb).02*
[0020] En el compuesto para su uso según la invención, T está representado por la estructura IIIa o IIIb, preferiblemente por la estructura IVa o IVb. En una forma de realización más preferida, T está representado por la estructura (IIIa), preferiblemente por la estructura (IVa). En una forma de realización aún más preferida, T está representado por la estructura (IIIb), preferiblemente por la estructura (IVb).
[0021] El compuesto identificado por la estructura general (I) comprende al menos un átomo de carbono quiral (estereocentro), es decir, el átomo en la posición 2 de T (por ejemplo, del anillo de oxano de estructura (Illa) o el resto de estructura de ácido butanoico (IIIa)). Tanto el compuesto que tiene una configuración S como el compuesto que tiene una configuración R del átomo de carbono en la posición 2 están abarcados para su uso según la presente invención, así como mezclas de los diferentes estereoisómeros. Tal mezcla puede tener una de las configuraciones en exceso enantiomérico o puede ser racémica. Siempre que uno o más estereocentros adicionales estén presentes en el compuesto para su uso según la invención, por ejemplo, en la porción conectora L, cada uno puede existir individualmente en la configuración S, en la configuración R o como una mezcla de ambas configuraciones. Tal mezcla puede tener una de las configuraciones en exceso enantiomérico o puede ser racémica. En caso de que estén presentes estereocentros adicionales, todos los diastereómeros del compuesto con la estructura general (I), en cada proporción posible, están abarcados para su uso según la presente invención.
[0022] En una forma de realización preferida, la solubilidad del compuesto para su uso según la invención en agua, expresada como log(Pow) está entre 2,0 y 5,0, preferiblemente entre 2,5 y 4,5, más preferiblemente entre 3,0 y 4,0. Log(Pow), el logaritmo del coeficiente de partición entre 1-octanol y agua, es una medida ampliamente conocida de la solubilidad en agua. Los compuestos que tienen un valor de log (Pow) entre 3 y 4 están idealmente equilibrados entre una solubilidad en agua suficiente para la preparación de soluciones o suspensiones acuosas y una lipofilicidad suficiente para asegurar el transporte eficiente del compuesto sobre la membrana celular. La persona experta sabrá cómo determinar qué combinaciones de L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y X como se define en el presente documento permiten obtener un compuesto que tiene un valor de log(Pow) entre 3 y 4. Las pruebas adecuadas para definir el valor log(Pow) de un compuesto son ampliamente conocidas por la persona experta e incluyen, entre otras, el método del matraz de agitación, ITIES, el método de las gotas o el uso de HPLC. El log(Pow) de un compuesto también se puede predecir utilizando algoritmos QSPR.
[0023] R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno (H), alquilo de C1 - C<6>o alquenilo de C1 - C<6>, o uno o ambos de R<1>y R<2>están incrustados en una estructura cíclica como se describe a continuación. Preferiblemente, R<1>es H o alquilo de C1 - C2 o R<1>y R<2>están unidos entre sí y forman así una segunda porción conectora entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal, o R<1>está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica, más preferiblemente R<1>es H o alquilo de C1 - C2, incluso más preferiblemente R<1>es H o metilo (Me), más preferiblemente R<1>es H. Preferiblemente, R<2>es H o alquilo de C1 - C2 o R<1>y R<2>están unidos entre sí y forman así una segunda porción conectora entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal, o R<2>está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica, más preferiblemente R<2>es H, alquilo de C1 - C2 o unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica, incluso más preferiblemente R<2>es H, metilo (Me) o está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica. En una forma de realización, R<2>es H, metilo (Me), preferiblemente R<2>es H. En una forma de realización especialmente preferida, R<2>está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica, como se define adicionalmente más adelante, preferiblemente una estructura cíclica saturada, de la manera más preferible un anillo de piperidina.
[0024] En una forma de realización, el átomo de nitrógeno de la amida está conectado al átomo de nitrógeno distal mediante una segunda porción conectora. Esta segunda porción conectora se define uniendo R<1>en el átomo de nitrógeno de la amida y R<2>en el átomo de nitrógeno distal. Por lo tanto, el átomo de nitrógeno de la amida, el átomo de nitrógeno distal, la segunda porción conectora y la segunda porción conectora forman juntos una estructura cíclica, preferiblemente una estructura cíclica de 4 a 10 eslabones, más preferiblemente una estructura cíclica de 5 a 8 eslabones, de la manera más preferible una estructura cíclica de 6 eslabones. En una forma de realización preferida, la segunda porción conectora es un puente-CH2-CH2- o-CH2-CH2-CH2-, más preferiblemente un puente -CH2-CH2-, en el que dos o tres, preferiblemente dos, átomos de carbono están presentes entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal.025
[0025] En otra forma de realización, el átomo de nitrógeno de amida está conectado a un átomo de la cadena principal de la porción conectora a través de una segunda porción conectora, formando de este modo una estructura cíclica, preferiblemente una estructura cíclica de 4 a 10 eslabones, más preferiblemente una estructura cíclica de 5 a 8 eslabones, de la manera más preferible una estructura cíclica de 6 eslabones. El átomo de la cadena principal de la porción conectora al que está conectado el átomo de nitrógeno a este respecto tiene un sustituyente R<1>, que está unido con R<1>en el átomo de nitrógeno de la amida. Por lo tanto, el átomo de nitrógeno de amida, parte de la segunda porción conectora ubicada entre el átomo de nitrógeno de amida, y el átomo que lleva R1', el átomo de la cadena principal que lleva R1' y la segunda porción conectora forman juntos la estructura cíclica. En esta forma de realización, el átomo de nitrógeno distal no está incluido en esta estructura cíclica, sino que en su lugar solo se incluye parte de la cadena principal de la porción conectora. En una forma de realización preferida, esta conexión entre el átomo de nitrógeno de la amida y un átomo de la cadena principal de la porción conectora es un puente -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-, más preferiblemente un puente -CH2-CH2-, en el que dos o tres, preferiblemente dos, átomos de carbono están presentes entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de la cadena principal de la porción conectora. De la manera más preferible, la estructura cíclica que contiene el átomo de nitrógeno de amida es un anillo completamente saturado, preferiblemente seleccionado de entre un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperazina, un anillo de imidazolidina, un anillo de pirazolidina y un anillo de azepano, más preferiblemente un anillo de piperazina. un anillo de piperidina o un anillo de pirrolidina, más preferiblemente un anillo de piperidina.
[0026] En otra forma de realización, el átomo de nitrógeno distal está conectado a un átomo de la cadena principal de la porción conectora a través de una segunda porción conectora, formando de este modo una estructura cíclica, preferiblemente una estructura cíclica de 4 a 10 eslabones, más preferiblemente una estructura cíclica de 5 a 8 eslabones, de la manera más preferible una estructura cíclica de 6 eslabones. El átomo de la cadena principal de la porción conectora al que está conectado el átomo de nitrógeno a este respecto tiene un sustituyente R2', que está unido con R2 en el átomo de nitrógeno distal. Por lo tanto, el átomo de nitrógeno distal, parte de la segunda porción conectora ubicada entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo que lleva R2', el átomo de la cadena principal que lleva R2' y la segunda porción conectora juntos forman la estructura cíclica. En esta forma de realización, el átomo de nitrógeno de la amida no está incluido en esta estructura cíclica, sino que solo se incluye parte de la cadena principal de la porción conectora. En una forma de realización preferida, esta conexión entre el átomo de nitrógeno distal y un átomo de la cadena principal de la porción conectora es un puente -CH<2>-CH<2>- o -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, más preferiblemente un puente -CH<2>-CH<2>-, en el que dos o tres átomos de carbono, preferiblemente dos, están presentes entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo de la cadena principal de la porción conectora. De la manera más preferible, la estructura cíclica que contiene el átomo de nitrógeno distal es un anillo completamente saturado, preferiblemente seleccionado de entre un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperazina, un anillo de imidazolidina, un anillo de pirazolidina y un anillo de azepano, más preferiblemente un anillo de piperidina o un anillo de pirrolidina, más preferiblemente un anillo de piperidina. También es posible que exista una conexión entre R1 en el átomo de nitrógeno de la amida y un R1' en la porción conectora y sustituyente entre R2 en el átomo de nitrógeno distal y un sustituyente R2' en la porción conectora.
[0027] En otra forma de realización, el átomo de nitrógeno distal está conectado a un átomo de la cadena principal de la porción conectora a través de una segunda y una tercera porción conectora, formando de este modo una estructura bicíclica, preferiblemente una estructura cíclica de 6 a 12 eslabones, más preferiblemente una estructura cíclica de 6 a 9 eslabones tal como una estructura similar al biciclooctano, más preferiblemente una estructura similar al [2.2.2]biciclooctano. El átomo de la cadena principal de la porción conectora al que está conectado el átomo de nitrógeno a este respecto tiene un sustituyente R2' y R3' que está unido con R2 y R3, respectivamente, en el átomo de nitrógeno distal. Por lo tanto, el átomo de nitrógeno distal, parte de la segunda porción conectora ubicada entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo que lleva R2', el átomo de la cadena principal que lleva R2' y la segunda porción conectora forman juntos un ciclo de la estructura bicíclica, y la parte de la segunda porción conectora situada entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo que lleva R3', y la tercera porción conectora forman un segundo ciclo de la estructura bicíclica. En esta forma de realización, el átomo de nitrógeno de la amida no está incluido en esta estructura bicíclica, sino que en su lugar solo se incluye parte de la cadena principal de la porción conectora. En una forma de realización preferida, esta conexión entre el átomo de nitrógeno distal y un átomo de la cadena principal de la porción conectora es un puente -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>- o -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, más preferiblemente un puente -CH<2>-CH<2>-, en el que dos o tres, preferiblemente dos, átomos de carbono están presentes entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo de la cadena principal de la porción conectora. De la manera más preferible, la estructura cíclica que contiene el átomo de nitrógeno distal es una estructura completamente saturada.
[0028] Entre las posibilidades mencionadas anteriormente para R2, lo más preferido es que el átomo de nitrógeno distal esté conectado a un átomo de la cadena principal de la porción conectora a través de una segunda porción conectora donde R2 está unido con R2', como se ha definido con más detalle antes en este documento.
[0029] Cuando el átomo de nitrógeno distal forma parte de un resto imina, la porción conectora L comprende al menos un doble enlace ubicado entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo de la cadena principal adyacente de la porción conectora, o R2 comprende al menos un doble enlace ubicado entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo adyacente de R2 (es decir, R2 =alquenilo de C<1>- C6). En tales casos, R3 está ausente. En caso de que el átomo de nitrógeno distal sea parte de un resto imina, en el que se localiza un doble enlace entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo de la cadena principal adyacente de la porción conectora, el compuesto para su uso según la invención puede representarse mediante la estructura (Ic).
[0030] Cuando el átomo de nitrógeno distal forma parte de un resto imina en la estructura (Ic), puede ser catiónico o neutro. Las mismas opciones se aplican para N* como se define por las estructuras (IIa) y (IIb), donde R3 está ausente. En caso de que el átomo de nitrógeno distal sea neutro y parte de un resto imina, en el que se localiza un doble enlace entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo de la cadena principal adyacente de la porción conectora, también puede hacerse referencia al compuesto para su uso según la invención por la estructura general (Id). En caso de que el átomo de nitrógeno distal sea catiónico y forme parte de un resto imina, en el que se localiza un doble enlace entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo de la cadena principal adyacente de la porción conectora, también puede hacerse referencia al compuesto para su uso según la invención por la estructura general (le).
[0031] En el contexto del uso según la presente invención, el nitrógeno distal que forma parte de un resto imina incluye casos en los que el átomo de nitrógeno distal forma parte de un anillo heteroaromático, en particular un anillo de pirrol, un anillo de piridina o un anillo de imidazol, en cuyos casos está formalmente presente un doble enlace entre el átomo de nitrógeno distal y el átomo de carbono adyacente, ya sea en la porción conectora o en R<2>Los restos preferidos que comprenden un resto imina incluyen guanidina, amidina y piridina. Para guanidina y amidina, uno de los átomos de nitrógeno está sustituido para formar la conexión con el átomo de nitrógeno de amida a través de la porción conectora L. Para la piridina, uno de los átomos de carbono está sustituido. Cuando el átomo de nitrógeno distal forma parte de un resto amina, se conecta a la porción conectora y R<2>a través de dos enlaces sencillos, y R<3>está presente. Se prefiere que el átomo de nitrógeno distal forme parte de un resto amina, es decir, que tenga tres o cuatro enlaces sencillos a cada uno de R<1>, R<2>, R<3>y opcionalmente R<4>
[0032] En el caso de que R<3>esté presente, R<3>se selecciona de entre hidrógeno (H), alquilo de C1 - C<6>o alquenilo de C1 - C<6>, donde el resto alquilo o alquenilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos hidroxilo o restos (halo)alcoxi, preferiblemente R<3>es H, alquilo de C1 - C<6>, más preferiblemente R<3>es H o alquilo de C1 - C4, incluso más preferiblemente R<3>es H o alquilo de C1 - C2, donde el resto alquilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos hidroxilo o restos (halo)alcoxi. Los átomos de halógeno incluyen flúor (F), cloro (CI), bromo (Br), yodo (I) y astato (At), preferiblemente el átomo de halógeno es flúor (F). Los restos alcoxi preferidos incluyen metoxi y etoxi. En los restos haloalcoxi, al menos un átomo de hidrógeno de un resto alcoxi se reemplaza por un átomo de halógeno, preferiblemente por F. Los sustituyentes preferidos para los restos alquilo son átomos de halógeno y restos alcoxi. Los restos adecuados para R<3>incluyen, preferiblemente se limitan a, H, metilo (Me), trifluorometilo (-CF3), etilo (Et), isopropilo (iPr), ciclopropilo (-cPr), metileno ciclopropilo (-CH2cPr), n-propilo (n-Pr), 2,2,2-trifluoroetilo (-CH2CF3), 2-hidroxi-etilo (-CH2CH2OH) y metoximetilo (-CH<2>OCH<3>), más preferiblemente R<3>es H o metilo (Me), más preferiblemente R<3>es H. Alternativamente, R<3>es preferiblemente alquilo de C1 - C<4>, donde el resto alquilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno o restos (halo)alcoxi, más preferiblemente R<3>es un alquilo de C1 - C2, donde el resto alquilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno o restos (halo)alcoxi.
[0033] En caso de que el átomo de nitrógeno distal esté en forma catiónica, formalmente se origina a partir de protonación o alquilación, preferiblemente protonación o metilación de un átomo de nitrógeno trivalente. El átomo de nitrógeno trivalente es preferiblemente un resto amina, ya sea primaria, secundaria o terciaria, o un resto imina, ya sea primaria o secundaria. El contraión (X) del átomo de nitrógeno distal catiónico es un ion cargado negativamente, preferiblemente un ion monovalente cargado negativamente, más preferiblemente un anión como se indica a continuación en el presente documento. La síntesis de los compuestos para su uso según la invención no necesita abarcar la protonación o alquilación de un átomo de nitrógeno de amina o imina. El átomo de nitrógeno distal catiónico también puede formarse mediante una ruta diferente. Como tal, el átomo de nitrógeno distal catiónico solo se origina "formalmente" a partir de la protonación o alquilación de un átomo de nitrógeno de amina o imina.
[0034] R<4>es el sustituyente del átomo de nitrógeno distal catiónico, que se origina a partir de la protonación o alquilación formal del resto amina o imina. Por tanto, el compuesto según esta forma de realización, en vista de la presencia del átomo de nitrógeno catiónico y X, es una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son aquellas sales que son adecuadas para administrarse como fármacos o productos farmacéuticos a seres humanos y/o animales. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico del resto amina o imina del compuesto para su uso según la invención son conocidas por los expertos en la técnica y se originan a partir del tratamiento formal del compuesto con un ácido (agente de protonación) o un agente alquilante. Los ácidos adecuados incluyen ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen, entre otros, ácido clorhídrico (HCl), ácido bromhídrico (HBr), ácido yodhídrico (HI), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido nítrico (HNO3), ácido trifluoroacético (TFAH o CF3CO2H) y ácido fosfórico (H3PO4). Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen, entre otros, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácidos sulfónicos y ácido salicílico. Cuando se usa un ácido como el que se ejemplifica aquí para preparar formalmente la sal, R<4>es hidrógeno, y el tipo de ácido determina el contraión X. Alternativamente, la sal se puede formar mediante tratamiento formal con un agente alquilante. Los agentes alquilantes adecuados incluyen, entre otros, haluros de alquilo de C1 - C<6>(tales como yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de propilo, cloruro de butilo, fluoruro de butilo, bromuro de butilo), sulfato de dimetilo, carbonato de dimetilo, triflato de metilo, fluorosulfonato de metilo, clorosulfonato de metilo, metanosulfonato de metilo y bencenosulfonato de metilo. La sal se puede preparar mediante tratamiento real del compuesto no sal con un ácido o agente de alquilación, como se ha indicado anteriormente, o mediante otros medios conocidos en la técnica y/o ejemplificados más adelante.
[0035] R<4>se selecciona de entre hidrógeno (H) o alquilo de C1 - C<6>, donde el resto alquilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno o restos (halo)alcoxi, preferiblemente R<4>es H o alquilo de C1 - C4, donde el resto alquilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno o restos (halo)alcoxi, más preferiblemente R<4>es H o alquilo de C1 - C2, donde el resto alquilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno o restos (halo)alcoxi. Los átomos de halógeno incluyen flúor (F), cloro (CI), bromo (Br), yodo (I) y astato (At), preferiblemente el átomo de halógeno es flúor (F). Los restos alcoxi preferidos incluyen metoxi y etoxi. En restos haloalcoxi, al menos un átomo de hidrógeno de un resto alcoxi se reemplaza por un átomo de halógeno, preferiblemente por F. Los restos adecuados para R<4>incluyen, preferiblemente se limitan a, H, metilo (Me), trifluorometilo (-CF3), etilo (Et), isopropilo (iPr), ciclopropilo (-cPr), metileno ciclopropilo (-CH2cPr), n-propilo (n-Pr), 2,2,2-trifluoroetilo (-CH2CF3), metoximetilo (-CH2OCH3). Aún más preferiblemente, R<4>es H o metilo (Me), más preferiblemente R<4>es H.
[0036] X puede ser cualquier anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico, preferiblemente un anión monovalente. X se selecciona preferiblemente de entre F, Cl, Br, I, HSO4, NO3, TFA (CF3CO2), formiato, acetato, propionato, glicolato, piruvato, oxalato, maleato, malonato, succinato, fumarato, tartrato, citrato, benzoato, cinamato, mandelato, sulfonato y salicilato. Preferiblemente, X es CI, I, TFA o formiato, más preferiblemente CI, I, TFA o formiato, incluso más preferiblemente X es Cl o formiato, de la manera más preferible X es Cl. Cuando el átomo de nitrógeno catiónico se origina a partir de una protonación formal, esta protonación se realiza preferiblemente con cloruro de hidrógeno (HCl), ácido trifluoroacético (TFAH o CF3CO2H) o ácido fórmico (HCOOH), especialmente con HCl o ácido fórmico. La metilación formal se logra preferiblemente con yoduro de metilo (Mel). Así, en una forma de realización preferida, R<4>= Me cuando X = I' y R<4>= H cuando X = Cl', TFA o formato.
[0037] Las porciones conectoras L apropiadas para conectar el átomo de nitrógeno de la amida con el átomo de nitrógeno distal son porciones conectoras que comprenden de 1 a 10 átomos de la cadena principal opcionalmente sustituidos, más preferiblemente que comprenden de 1 a 8 átomos de la cadena principal opcionalmente sustituidos. Por tanto, L puede comprender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de la cadena principal opcionalmente sustituidos. La porción conectora L comprende de 1 a 10 átomos de la cadena principal opcionalmente sustituidos seleccionados de entre carbono, nitrógeno y oxígeno. En este caso, los átomos de la cadena principal son aquellos átomos que forman la cadena más corta entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal. La cadena principal puede ser una estructura lineal, pero (parte de) la cadena principal también puede ser parte de una estructura cíclica. Cuando el esqueleto forma parte de una estructura cíclica, el esqueleto se define como la cadena más corta entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal. En una forma de realización, uno de los átomos de la cadena principal comprende un sustituyente R<5>, y uno de los átomos de la cadena principal comprende un sustituyente R5', preferiblemente dos átomos diferentes de la cadena principal comprenden los sustituyentes R<5>y R5', donde R<5>y R5' están unidos para formar una estructura cíclica, preferiblemente una estructura cíclica de 4 a 10 eslabones, más preferiblemente una estructura cíclica de 5 a 8 eslabones, de la manera más preferible una estructura cíclica de 6 eslabones. En esta forma de realización, el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal no están incluidos en la estructura cíclica, sino que solo se incluye parte de la cadena principal de la porción conectora. En una forma de realización preferida, esta conexión entre átomo(s) de la cadena principal de la porción conectora, que lleva los sustituyentes R<5>y R5', es un puente -(CH2)<n>-, donde n = 1 - 6, preferiblemente un puente -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-, donde de uno a seis, preferiblemente dos o tres, átomos de carbono están presentes entre el átomo o los átomos sustituidos de la cadena principal de la porción conectora.
[0038] Los átomos de la cadena principal se seleccionan de entre carbono, nitrógeno y oxígeno, preferiblemente de entre carbono y nitrógeno. Esta cadena principal puede identificarse como CN-mNm, donde n designa el número total de átomos en la cadena principal y m el número de átomos de nitrógeno en la cadena principal. Cada uno de n y m es un número entero no negativo. Las porciones conectoras adecuadas tienen n = 1 - 10 y m = 0 - 4, preferiblemente n = 2 - 7 y m = 0 - 3, más preferiblemente n = 4 - 7 y m = 0 - 2. Las porciones conectoras especialmente preferidas tienen una cadena principal identificada como CN-mNm, donde n = 2 y m = 0 (C2); N = 5 y m = 1 (C4N); N = 3 y m = 0 (C3); N = 4 y m = 1 (C3N); n = 7 y m = 2 (C5N2); N = 4 y m = 0 (C4); N = 6 y m = 1 (C5N); o n = 5 y m = 0 (C5). De la manera más preferible, todos los átomos de la cadena principal son átomos de carbono (m = 0).
[0039] Para cumplir sus requisitos de valencia, los átomos de la cadena principal de carbono y nitrógeno de la porción conectora pueden llevar átomos de hidrógeno, pueden estar sustituidos o pueden estar presentes dobles o triples enlaces entre átomos de la cadena principal adyacentes, como entenderá la persona experta. En el contexto del uso según la invención, el hidrógeno no se considera un sustituyente. Siempre que un átomo de oxígeno esté presente como átomo de la cadena principal en la porción conectora, la persona experta entenderá que el átomo de la cadena principal de oxígeno no lleva átomos de hidrógeno, sustituyentes ni dobles o triples enlaces. Pueden estar presentes triples enlaces entre dos átomos de carbono de la cadena principal. Los átomos de la cadena principal, junto con los átomos de hidrógeno y/o los sustituyentes, constituyen la porción conectora. En el contexto del uso según la presente invención, "opcionalmente sustituido" se utiliza para indicar que un átomo (de la cadena principal) puede llevar uno o más sustituyentes, o puede no llevar ningún sustituyente y en su lugar pueden estar presentes suficientes átomos de hidrógeno, para cumplir los requisitos de valencia de dicho átomo (cadena principal).
[0040] Los sustituyentes adecuados incluyen, entre otros, halógeno, NH2, NHR<6>, N (R<6>)2, NHNH2, N3, NHC(=O)R<6>, NHC(=O)NHR<6>, NHC(=O)NH2, NHC(=O)O<6>, OH, O<6>, OC(=O)R<6>, R<6>(por ejemplo, alquilo, cicloalquilo), aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, OC(=O)OR<6>, OC(=O)NHR<6>, O(SO2)R<6>, O(SO2)o H, O(PO2)OH, SH, SR<6>, C(=O)R<6>, alquil-NH2, alquil-OH, alquil-SH, C(=O)CF<3>, C(=O)O<6>, C(=O)OH, C(=O)H, C(=O)O<6>, C(=O)NH2, C(=O)NMe2, C(=O)N(R<6>)2, C(=S)NH2 C(=S)SH, CN, NC, CNO, ONC, OCN, SCN, SNC, CNS, S(=O)R<6>, S(=O)2R<6>, S(=O)2(OH), P(=O)(OH)2 o P(=O)(OH)(O<6>). Los átomos que tienen dos o más valencias restantes, como los átomos de la cadena principal de carbono, pueden tener un sustituyente con doble enlace, como oxo (=O), imino (=NH o =NR<6>), tioxo (=S), alquilideno (=CH2 o = CHR<6>o =C(R<6>)2). En este caso, cada R<6>es independientemente un resto alquilo, preferiblemente un resto alquilo de C1 - C<6>, más preferiblemente un resto alquilo de C1 - C2. Dentro de R<6>, uno o más restos CH2 puede(n) reemplazarse independientemente por uno de O, S o NH, y/o uno o más restos CH pueden reemplazarse por N. Además, dos sustituyentes en el mismo átomo o en átomos diferentes pueden unirse para formar estructuras cíclicas. Si dos sustituyentes de un único átomo de la cadena principal están unidos en una estructura cíclica, se puede considerar que esta estructura cíclica está conectada a través de una unión espiránica con la cadena principal. Si dos sustituyentes en diferentes átomos de la cadena principal están unidos en una estructura cíclica, parte de esta estructura cíclica es (parte de) la cadena principal, y se considera que la cadena principal es la cadena más corta de átomos entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal. Las estructuras cíclicas formadas como tales pueden ser totalmente de carbono o pueden comprender de 0 a 3 heteroátomos (por ejemplo, N, O, S y/o P) y pueden comprender de 0 a 3 dobles enlaces. Todos los átomos de estas estructuras cíclicas pueden estar opcionalmente sustituidos. Ejemplos de estructuras cíclicas adecuadas son cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. Como se indica más adelante, también se puede formar una estructura cíclica uniendo un sustituyente en un átomo de la cadena principal con R<1>en el átomo de nitrógeno de la amida o con R<2>en el átomo de nitrógeno distal.
[0041] En el contexto de la presente divulgación, el término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados que incluyen grupos de cadena lineal, de cadena ramificada, cíclicos y combinaciones de estos, que tienen el número de átomos de carbono especificado o, si no se especifica ningún número, preferiblemente que tienen hasta 12 átomos de carbono. Un grupo "alquilo de cadena lineal" o "alquilo lineal" se refiere a grupos alquilo que no son ni cíclicos ni ramificados, comúnmente denominados grupos "n-alquilo". Un subconjunto de grupos alquilo es alquilo de C1 - C<6>, que incluye grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tbutilo, pentilo, n-pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cualquier otro grupo alquilo que contenga entre uno y seis átomos de carbono, donde los grupos alquilo de C1 - C<6>se pueden unir mediante cualquier valencia en los grupos alquilo de C1 - C<6>.
[0042] En una forma de realización, los átomos de la cadena principal están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R<6>, carboxi, oxo y amino primario o un átomo de la cadena principal pueden unirse con R<1>para formar una estructura cíclica de 4 a 10 eslabones y/o un átomo de la cadena principal puede unirse con R<2>para formar una estructura cíclica de 4 a 10 eslabones, o se pueden unir dos átomos de la cadena principal para formar una estructura cíclica, en la que R<6>es como se ha definido anteriormente, preferiblemente R<6>es alquilo de C1 - C<6>, más preferiblemente alquilo de C1 - C2. Los sustituyentes preferidos de los átomos de la cadena principal son alquilo, como metilo (Me o -CH3), carboxilo (-C(=O)OH), oxo (=O) y amino primario (-NH2).
[0043] Las porciones conectoras L preferidos se identifican a continuación como L<1>a L<28>. Las más preferidas son L<1>a L<26>:
[0044] En este caso, se prefiere que el enlace discontinuo en el lado izquierdo de cada una de las estructuras para L<1>a L<28>indique el enlace entre la porción conectora y el átomo de nitrógeno de la amida, y el enlace discontinuo en el lado derecho de cada una de las estructuras para L<1>a L<28>indique el enlace entre la porción conectora y el átomo de nitrógeno distal.
[0045] Cada aparición de R1' representa la conexión de una segunda porción conectora entre la porción conectora y el átomo de nitrógeno de la amida, en donde R1' está unido con R<1>a través de la segunda porción conectora, formando así una estructura cíclica de 4 - 10 eslabones, preferiblemente una estructura cíclica de 5 -8 eslabones, más preferiblemente una estructura cíclica de 6 eslabones, que se construye a partir del átomo de nitrógeno de la amida, 1 - 4 átomos de la cadena principal de la porción conectora, y de 1 a 4 átomos que forman el puente que une R<1>y R1'. Asimismo, cada aparición de R2' representa la conexión de una segunda porción conectora entre la porción conectora y el átomo de nitrógeno catiónico, donde R2' está unido con R<2>a través de la segunda porción conectora, formando así una estructura cíclica de 4 - 10 eslabones, preferiblemente una estructura cíclica de 5 - 8 eslabones, más preferiblemente una estructura cíclica de 6 eslabones, que se construye a partir del átomo de nitrógeno catiónico, 1 - 4 átomos de la cadena principal de la porción conectora, y de 1 a 4 átomos que forman el puente que une R<2>y R2'. Asimismo, cada aparición de R<5>y R5' representa la conexión de una segunda porción conectora entre un átomo de la cadena principal de la porción conectora, que lleva R<5>, y otro átomo de la cadena principal de la porción conectora, que lleva R5', donde R5' está unido con R<5>a través de la segunda porción conectora, formando así una estructura cíclica de 4 a 10 eslabones, preferiblemente una estructura cíclica de 5 a 8 eslabones, más preferiblemente una estructura cíclica de 6 eslabones, que se construye a partir de 2 a 5 átomos de la cadena principal de la porción conectora, y 1 - 5 átomos que forman el puente que une R<5>y R5'. Así, en las porciones conectoras L<10>, L<22>, L<23>, L<24>y L<25>, R1' está unido a R<1>a través de una segunda porción conectora, preferiblemente un puente -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-, más preferiblemente un puente -CH2-CH2-. Así, en un compuesto que comprende la porción conectora L<10>, donde R1' y R<1>están unidos a través de un puente -CH2-CH2-, el átomo de nitrógeno de la amida está incrustado en una estructura cíclica de seis eslabones, que está formada por el átomo de nitrógeno de la amida, dos átomos de carbono y un átomo de nitrógeno de la cadena principal de la porción conectora, y dos átomos de carbono más que forman el puente de R<1>y R1'. Este puente -CH2-CH2- entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno central en la cadena principal de la porción conectora L<10>puede representarse como L<1>. Asimismo, en las porciones conectoras L<18>, L<19>y L<21>, R2' está unido a R<2>a través de una segunda porción conectora, preferiblemente un puente -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-, más preferiblemente un puente -CH2-CH2-CH2-. Asimismo, en la porción conectora L<20>y L, R5' está unido a R<5>a través de una segunda porción conectora, preferiblemente un puente -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-, más preferiblemente un puente -CH2-CH2-.
[0046] La porción conectora L<26>comprende un resto cicloalquilo disustituido, preferiblemente un resto ciclohexilo disustituido y, por lo tanto, puede presentarse en forma cis o en forma trans, preferiblemente en forma trans.
[0047] La porción conectora L<27>comprende un resto cicloalquilo bicíclico, preferiblemente un resto ciclooctilo bicíclico. Cuando L = L<27>, es muy preferido que L, R<2>y R<3>juntos comprendan 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono. De la manera más preferible, L27 está comprendido en un azabiciclooctano, tal como azabiciclo[2.2.2]octano.
[0048] Las porciones conectoras L<11>, L<12>, L<13>, L<14>, L<15>, L<18>(siempre que R<2>-R2' no sea -C(O)-), L<19>(siempre que R<2>-R2' no sea -CH2-), L<20>(siempre que R<5>-R5' no sea -CH2-), L<21>(siempre que R<2>-R2' no sea -CH2-CH2-), L<22>(siempre que R<1>-R1' no sea -CH2-CH2-), L<23>(siempre que R<1>-R1' no sea -CH2-CH2-), L<24>(siempre que R<1>-R1' no sea-CH2-) y L<25>(siempre que R<1>-R1' no sea -CH2-) comprenden un estereocentro adicional. El estereoisómero, cuando se ha indicado en las estructuras de esas porciones conectoras anteriormente, tiene carácter ilustrativo, no limitante. Como se ha indicado antes, cada estereocentro presente en los compuestos para su uso según la invención puede estar presente individualmente en cada una de sus formas estereoisoméricas, ya sea S o R, o como una mezcla de ambos isómeros en cualquier proporción. En vista del estereocentro ya presente en la posición 2 de T, los compuestos que tienen estos porciones conectoras pueden ser (R,R); (S,R); (R,S); o (S,S). A lo largo de la descripción, el primer designador (R o S) de la configuración es para la posición 2 de T, y el segundo designador de la misma define la configuración del estereocentro adicional que puede estar presente en el compuesto para su uso según la invención. Para L<23>, el grupo metilo indicado por "Me" en la tabla anterior es preferiblemente (S).
[0049] En formas de realización preferidas, las porciones conectoras especialmente preferidas son L<5>, L<8>, L<11>, L<12>, L<16>, L<17>, L<19>, L<21>, L<26>, L<27>, y L<28>. Las porciones conectoras especialmente preferidas son L<5>, L<8>, L<11>, L<12>, L<16>, L<17>, L<19>, L<21>y L<26>. Las porciones conectoras aún más preferidas son L<11>, L<16>, L<19>y L<26>y, de la manera más preferible, la porción conectora es L<19>. Preferiblemente, L<19>se combina con R<2>-R2' =L<1>o L<3>, más preferiblemente con R<2>-R2' =L<3>Preferiblemente, L<21>se combina con R<2>-R2' =L<1>o L<3>, más preferiblemente con R<2>-R2' =L<1>. Preferiblemente, L<26>se combina con R<5>-R5' =L<1>o L<3>, más preferiblemente con R<5>-R5' =L<1>, de la manera más preferible en donde el ciclohexilo está trans-1,4-disustituido. Especialmente preferida es la combinación de la porción conectora L<19>con R<2>-R2' =L<3>y R<3>= H, Me, Et, iPr, CH2OCH3 o CH2CF3, más preferiblemente R<3>= Me, Et, iPr o CH2CF3, más preferiblemente R<3>=H.
[0050] En caso de que N* sea según la estructura (IIa), se prefiere que la porción conectora L contenga de 1 a 5 átomos de la cadena principal opcionalmente sustituidos y/o la porción conectora L contenga al menos un átomo de la cadena principal distinto de carbono. En caso de que N* sea según la estructura (IIa), se prefiere especialmente que el átomo de nitrógeno distal esté conectado a un átomo de la cadena principal de la porción conectora a través de una segunda porción conectora donde R<2>está unido con R<2>', más preferiblemente en donde la estructura cíclica así formada es un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de imidazolidina, un anillo de pirazolidina o un anillo de azepano, de la manera más preferible un anillo de piperidina, y/o al menos uno de los átomos de la cadena principal está sustituido por un resto de ácido carboxílico. En caso de que N* sea según la estructura (Ila), se prefiere que L sea cualquiera de L<2>, L<4>-L<21>, L<23>, L<25>, L<26>, L<27>, y L<28>, se prefiere especialmente que L sea cualquiera de L<2>, L<4>-L<21>, L<23>, L<25>y L<26>, más preferiblemente uno de L<5>, L<8>, L<11>, L<12>, L<16>, L<17>, L<19>, L<21>y L<26>. En caso de que N* sea según la estructura (IIb), se prefiere que R<4>sea H o Me, más preferiblemente R<4>es H, y X es CI, I, TFA o formiato, incluso más preferiblemente X es Cl o formiato, de la manera más preferible X es Cl. En caso de que N* sea según la estructura (IIb), se prefiere que la porción conectora L contenga de 3 a 10 átomos de la cadena principal, o 2 átomos de la cadena principal de los cuales uno esté conectado al átomo de nitrógeno distal a través de una segunda porción conectora. En caso de que N* sea según la estructura (IIb), se prefiere que L sea cualquiera de L<2>-L<28>, se prefiere especialmente que L sea cualquiera de L<2>-L<26>, más preferiblemente uno de L<5>, L<8>, L<11>, L<12>, L<16>, L<17>, L<19>, L<21>y L<26>.
[0051] En una forma de realización, la porción conectora L es L1 y R1 y R2 están unidos en una estructura cíclica a través de una segunda porción conectora L1, formando así un anillo de piperazina de seis eslabones que incluye en total cuatro átomos de carbono de las dos porciones conectoras, el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal. En una forma de realización, la porción conectora L es L19 y R2 y R2' están unidos en una estructura cíclica a través de una segunda porción conectora L3, formando así un anillo de piperideno de seis eslabones que incluye en total cinco átomos de carbono de las porciones conectoras y el átomo de nitrógeno distal.
[0052] En una forma de realización preferida, el compuesto está representado por la estructura general (I), en la que:
- L es una porción conectora entre el átomo de nitrógeno de amida y el átomo de nitrógeno distal que comprende de 1 a 10 átomos de la cadena principal opcionalmente sustituidos seleccionados de entre carbono, nitrógeno y oxígeno;
- N* es según la estructura (IIa);
- T es según la estructura (IIIa) o (IIIb), donde R7 es metilo;
- R1 se selecciona de entre hidrógeno (H), alquilo de C<1>- C6 o alquenilo de C<1>- C6, o R1 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica;
- R2 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L para formar una estructura cíclica seleccionada de entre un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de imidazolidina, un anillo de pirazolidina o un anillo de azepano; y
- R3 se selecciona de entre hidrógeno (H), alquilo de C<1>- C6 o alquenilo de C<1>- C6, donde el resto alquilo o alquenilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, restos hidroxilo o restos (halo)alcoxi, o R3 está ausente cuando el átomo de nitrógeno distal forma parte de un resto imina.
[0053] En una forma de realización preferida alternativa, el compuesto para su uso según la invención está representado por la estructura general (I), en la que
- L es una porción conectora entre el átomo de nitrógeno de amida y el átomo de nitrógeno distal que comprende de 3 a 10 átomos de la cadena principal opcionalmente sustituidos, o 2 átomos de la cadena principal opcionalmente sustituidos, de los cuales uno está conectado al átomo de nitrógeno distal a través de una segunda porción conectora, seleccionándose los átomos de la cadena principal de entre carbono, nitrógeno y oxígeno;
- N* es según la estructura (IIb);
- T es según la estructura (IIIa) o (IIIb), donde R7 es un metilo;
- R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno (H), alquilo de C<1>- C6 o alquenilo de C<1>- C6, o R1 y R2 están unidos entre sí y forman así una segunda porción conectora entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal, o R1 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica y/o R2 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica;
- R3 se selecciona de entre hidrógeno (H), alquilo de C<1>- C6 o alquenilo de C<1>- C6, donde el resto alquilo o alquenilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, restos hidroxilo o restos (halo)alcoxi, o R3 está ausente cuando el átomo de nitrógeno distal forma parte de un resto imina;
- R4 se selecciona de entre hidrógeno (H) o alquilo de C<1>- C6, donde el resto alquilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno o restos (halo)alcoxi; y
- X es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0054] Los compuestos particularmente preferidos en el contexto del uso según la presente invención se identifican a continuación mediante las estructuras (VI) - (IX). Así, en una forma de realización preferida, el compuesto con la estructura general (I) está representado por la estructura (VI):
[0055] En este caso, R2 está unido a un átomo de la cadena principal a través de una segunda porción conectora formando una estructura cíclica, por lo que N* es -NR3 o-N+R3R4 X-. En este caso, R3, R4, X y T son como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, T es según la estructura (IIIa) o (IIIb), más preferiblemente según la estructura (IVa) o (IVb), más preferiblemente según la estructura (IIIb) o (IVb). En el compuesto según la estructura (VI), el átomo de carbono en la posición 2 de T puede estar en configuración R o en configuración S, preferiblemente está en configuración S. Asimismo, el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de piperidina puede estar en configuración R o en configuración S, preferiblemente está en configuración R. Así, la configuración de los compuestos según la estructura (VI) puede ser (R,R);(S,R); (R,S);o (S,S), preferiblemente es (S,R).
[0056] En una forma de realización preferida, el compuesto con la estructura general (I) está representado por la estructura (VIIa) o (VIIb):
En este caso, R2 está unido a un átomo de la cadena principal a través de una segunda porción conectora formando una estructura cíclica, por lo que N* es -NR3 o-N+R3R4 X-. En este caso, R3, R4, X y R7 son como se ha definido anteriormente. En el compuesto según la estructura (VIIa) o (VIIb), R7 es preferiblemente metilo. En el compuesto según la estructura (VIIa) o (VIIb), el átomo de carbono en la posición 2 de T puede estar en configuración R o en configuración S, preferiblemente está en configuración S. Asimismo, el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de piperidina puede estar en configuración R o en configuración S, preferiblemente está en configuración R. Así, la configuración de los compuestos según la estructura (VIIa) o (VIIb) puede ser (R,R); (S,R); (R,S); o (S,S), preferiblemente es(S,R).En una forma de realización, el compuesto con la estructura general (I) está representado por la estructura (VIIa). En una forma de realización alternativa, el compuesto con la estructura general (I) está representado por la estructura (VIIb). En formas de realización muy preferidas, la invención proporciona un compuesto para su uso como se ha descrito anteriormente, en el que el compuesto está representado por la estructura (VIIb), donde cada R7 es metilo; N* es -NR3 o -N+R3R4 X-; X es como se ha definido anteriormente y es preferiblemente Cl-; R3 es como se ha definido anteriormente y es preferiblemente hidrógeno; y R4 es como se ha definido anteriormente y es preferiblemente hidrógeno. Es incluso más preferido que este compuesto tenga la configuración S,R.
[0057] En una forma de realización preferida, el compuesto con la estructura general (I) está representado por la estructura (VIIa) o (VIIIb):
[0058] En este caso, R2 está unido a un átomo de la cadena principal a través de una segunda porción conectora formando una estructura cíclica y N* es -N+R3R4 X-. En este caso, R3, R4 y X son como se ha definido anteriormente. En el compuesto según la estructura (VIlla) o (VIIIb), R3 es preferiblemente H o alquilo de C<1>- C<2>, de la manera más preferible, R3 es H. En el compuesto según la estructura (VIIIa) o (VIIIb), R4 es preferiblemente H o alquilo de C<1>- C<2>, de la manera más preferible, R4 es H. En el compuesto según la estructura (VIIIa) o (VIIIb), X es preferiblemente CI, I, TFA o formiato, de la manera más preferible X es Cl. En el compuesto según la estructura (VIIIa) o (VIIIb), el átomo de carbono en la posición 2 de T puede estar en configuración R o en configuración S, preferiblemente está en configuración S. Asimismo, el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de piperidina puede estar en configuraciónRo en configuración S, preferiblemente está en configuración R. Así, la configuración de los compuestos según la estructura (VIIIa) o (VIIIb) puede ser (R,R); (S,R); (R,S); o (S,S), preferiblemente es (S,R). En una forma de realización, el compuesto con la estructura general (I) está representado por la estructura (VIIIa). En una forma de realización alternativa, el compuesto con la estructura general (I) está representado por la estructura (VIIIb).
[0059] En una forma de realización preferida, el compuesto con la estructura general (I) está representado por la estructura (Ixa) o (IXb):
[0060] En este caso, R2 está unido a un átomo de la cadena principal a través de una segunda porción conectora formando una estructura cíclica y N* es -NR3. En este caso, R3 es como se ha definido antes. En el compuesto según la estructura (VIIIa) o (VIIIb), R3 es preferiblemente H o alquilo de C<1>- C<2>, de la manera más preferible R3 es H. En el compuesto según la estructura (Ixa) o (IXb), el átomo de carbono en la posición 2 de T puede estar en configuración R o en configuración S, preferiblemente está en configuración S. Asimismo, el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de piperidina puede estar en configuración R o en configuración S, preferiblemente está en configuración R. Así, la configuración de los compuestos según la estructura (Ixa) o (IXb) puede ser (R,R); (S,R); (R,S); o (S,S), preferiblemente es (S,R). En una forma de realización, el compuesto con la estructura general (I) está representado por la estructura (Ixa). En una forma de realización alternativa, el compuesto con la estructura general (I) está representado por la estructura (IXb).
[0061] En una forma de realización preferida, el compuesto tiene la estructura general (I), en la que T está representado por la estructura (IVa) o (IVb), N* está representado por la estructura (IIa) o por la estructura (IIb) donde R4 = H y X = CI, y en donde:
(A) L = L1, R1-R2 =L1, R3 =H;
(B) L = L1, R1 =H, R2 =H, R3 =H;
(C) L = L2, R1 =H, R2 =H, R3 =H;
(D) L = L3, R1 =H, R2 =H, R3 =H;
(E) L = L4, R1 =H, R2 =H, R3 = ausente;
(F) L = L5, R1 =H, R2 =H, R3 = ausente;
(G) L = L6, R1 =H, R2 =H, R3 = ausente;
(H) L = L3, R1 =H, R2 = Me, R3 = Me;
(I) L = L1, R1 =H, R2 = Me, R3 = Me;
(J) L = L7, R1 =H, R2 =H, R3 = ausente;
(K) L = L8, R1 =H, R2 =H, R3 = ausente;
(L) L = L9, R1 =H, R2 =H, R3 = ausente;
(M) L = L10, R1-R1' =L1, R2 =H, R3 = ausente;
(N) L = L11, R1 =H, R2 =H, R3 =H;
(O) L = L12, R1 =H, R2 =H, R3 = ausente;
(P) L = L13, R1 =H, R2 =H, R3 =H;
(Q) L = L14, R1 =H, R2 =H, R3 =H;
(R) L = L15, R1 =H, R2 =H, R3 =H;
(S) L = L11, R1 =H, R2 = Me, R3 = Me
(T) L = L16, R1 =H, R2 =H, R3 =H;
(U) L = L17, R1 =H, R2 =H, R3 =H;
(V) L = L16, R1 =H, R2 = Me, R3 = Me;
(W) L = L18, R1 =H, R2-R2' =L3, R3 =H;
(X) L = L19, R1 =H, R2-R2' =L3, R3 =H;
(Y) L = L20, R1 =H, R2 =H, R5-R5' =L3, R3 = ausente;
(Z) L = L21, R1 =H, R2-R2' =L1, R3 =H;
(AA) L = L22, R1-R1' =L1, R2 =H, R3 =H;
(AB) L = L23, R1-R1' =L1, R2 =H, R3 =H;
(CA) L = L24, R1-R1' =L3, R2 =H, R3 =H;
(AD) L = L25, R1-R1' =L3, R2 =H, R3 = ausente;
(AE) L = L26, R1 =H, R2 =H, R5-R5' =L1, R3 = h.
(FA) L = L19, R1 =H, R2-R2' =L3, R3 = Me;
(AG) L = L19, R1 =H, R2-R2' =L1, R3 =H;
(AH) L = L21, R1 =H, R2-R2' =L1, R3 = Me;
(Al) L = L27, R1 =H, R2-R2' = -CH2-,R3-R3' =L1, R4 = H, X = Cl;
(AJ) L = L28, R1 =H, R2 =H, R3 =H, R4 = H, X = Cl
[0062] Por lo tanto, se prefiere que el compuesto según la estructura (I) se seleccione de entre los compuestos A - AJ definidos anteriormente, más preferiblemente de entre los compuestos A - AH definidos anteriormente, incluso más preferiblemente de entre los compuestos A - AJ basados en la estructura general (IVb), de la manera más preferible de entre los compuestos A - AH basados en la estructura general (IVb). Los compuestos especialmente preferidos se seleccionan de entre F, K, N, O, U, V, T, X, Z, AE, AF, AG, AH, Al y AJ, los compuestos más preferidos se seleccionan de entre F, K, N, O, U, V, T, X, Z, AE, AF, AG y AH, incluso más preferiblemente N, T, X y AE, de la manera más preferible X. En el presente documento, N* está representado preferiblemente por la estructura (IIb) donde R4 = H y X = CI, y el compuesto es preferiblemente con la estructura general (IVb).
[0063] El compuesto F puede tener la configuración R, la configuración S o una mezcla estas, preferiblemente el compuesto F es una mezcla de los enantiómerosRy S, más preferiblemente una mezcla racémica. El compuesto K puede tener la configuraciónR, la configuraciónSo una mezcla de estas, preferiblemente el compuesto K es una mezcla de los enantiómeros R y S, más preferiblemente una mezcla racémica. El compuesto N puede tener la configuraciónR,R,la configuraciónR,S, cla onfiguración S,R,la configuración S,S o cualquier mezcla de estas, preferiblemente el compuesto N tiene la configuraciónR,Ro la configuraciónS,R,más preferiblemente la configuraciónR,R.El compuesto O puede tener la configuraciónR,R,la configuraciónR,S, laconfiguraciónS,R,la configuración S,S o cualquier mezcla de estas, preferiblemente el compuesto O es una mezcla de los diastereómerosR,Sy S,S, más preferiblemente aproximadamente 1/1 (mol/mol) de mezcla. El compuesto U puede tener la configuración R, la configuración S o una mezcla de estas, preferiblemente el compuesto U tiene la configuraciónRo la configuraciónS. El compuesto V puede tener la configuraciónR, la configuraciónSo una mezcla de estas, preferiblemente el compuesto V tiene la configuraciónR. El compuesto T puede tener la configuraciónR, la configuraciónSo una mezcla de estas, preferiblemente el compuesto T tiene la configuraciónRo la configuración S, más preferiblemente la configuración R. El compuesto X puede tener la configuraciónR,R, laconfiguraciónR,S,la configuraciónS,R,la configuración S,S o cualquier mezcla de estas, preferiblemente el compuesto X tiene la configuraciónR,So la configuraciónS,R,más preferiblemente la configuraciónS,R.El compuesto Z puede tener la configuración R, la configuración S o una mezcla de estas, preferiblemente el compuesto Z es una mezcla de los enantiómeros R y S, más preferiblemente una mezcla racémica. El compuesto AE puede tener la configuraciónR trans, laconfiguraciónR cis, laconfiguración Strans,la configuración Sciso cualquier mezcla de estas preferiblemente el compuesto AE tiene la configuraciónR transo configuración Strans,más preferiblemente la configuraciónR trans.El compuesto AF puede tener la configuraciónR,R,la configuraciónR,S,la configuraciónS,R,la configuración S,S o cualquier mezcla de estas, preferiblemente el compuesto AF tiene la configuraciónS,R.El compuesto AG puede tener la configuraciónR,R,la configuraciónR,S,la configuraciónS,R,la configuración S,S o cualquier mezcla de estas, preferiblemente el compuesto AG tiene la configuración S,S o la configuraciónS,R.El compuesto AH puede tener la configuración R, la configuración S o una mezcla de estas, preferiblemente el compuesto AH tiene la configuración S. En este caso, el primer designador (R o S) de la configuración es para la posición 2 de T y, en caso de que esté presente un estereocentro adicional en el compuesto para su uso según la invención, su segundo designador define su configuración. El compuesto AJ puede tener la configuraciónR,R,la configuraciónR,S,la configuraciónS,R,la configuración S,S, o una mezcla de estas, preferiblemente el compuesto AJ tiene la configuraciónS,Ro la configuraciónR,Ro una mezcla de estas, de la manera más preferible el compuesto AJ tiene la configuraciónR, R.
[0064] Los compuestos altamente preferidos incluyen el compuesto N en la configuraciónR,R(R,R-N), el compuesto T en la configuraciónR(R-T), el compuesto AE en la configuración R trans(R,trans-AE),el compuesto AJ en elR-configuración (R-AJ), y el compuesto X en cualquier configuración. Los compuestos más preferidos incluyen el compuesto N en la configuraciónR,R(R,R-N), el compuesto T en la configuraciónR(R-T), el compuesto A<e>en la configuración R trans(R,trans-AE)y el compuesto X en cualquier configuración, de la manera más preferible el compuesto para su uso según la invención es el compuesto X en la configuraciónS,R(S,R-X). En una forma de realización, estos compuestos más preferidos para su uso según la invención son el compuesto N en la configuraciónR,R(R,R-N), el compuesto T en la configuraciónR(R-T), el compuesto AE en la configuración R trans (R,trans-AE) y el compuesto X en cualquier configuración y, opcionalmente, el compuesto AJ preferiblemente como R,R-AJ, donde N* está representado por la estructura (IIb), donde R4 = H y X = Cl, más preferiblemente el compuesto para su uso según la invención es el compuesto X en la configuraciónS, R(S,R-X), donde N* está representado por la estructura (IIb), donde R4 = H y X = Cl. En una forma de realización, estos compuestos más preferidos para su uso según la invención son el compuesto N en la configuraciónR,R(R,R-N), el compuesto T en la configuración R (R-T), el compuesto AE en la configuración R trans (R,trans-AE) y el compuesto X en cualquier configuración y, opcionalmente, el compuesto AJ preferiblemente como R,R-AJ, donde N* está representado por la estructura (IIa), de la manera más preferible el compuesto para su uso según la invención es el compuesto X en la configuraciónS,R(S,R-X), donde N* está representado por la estructura (IIa).
[0065] En una forma de realización, estos compuestos más preferidos para su uso según la invención son el compuesto N en la configuraciónR,R(R,R-N), el compuesto T en la configuraciónR(R-T), el compuesto AE en la configuración R trans(R,trans-AE)y el compuesto X en cualquier configuración y, opcionalmente, el compuesto AJ preferiblemente como R,R-AJ, donde el compuesto tiene la estructura (IIIa), de la manera más preferible el compuesto para su uso según la invención es el compuesto X en la configuraciónS,R(S,R-X), donde el compuesto tiene la estructura (IIIa).
[0066] En una forma de realización, estos compuestos más preferidos para su uso según la invención son el compuesto N en la configuraciónR,R(R,R-N), el compuesto T en la configuraciónR(R-T), el compuesto AE en la configuración R,trans(R,trans-AE)y el compuesto X en cualquier configuración y, opcionalmente, el compuesto AJ preferiblemente como R,R-AJ, donde el compuesto tiene la estructura (Illa), donde N* está representado por la estructura (IIb), donde R<4>= H y X = CI, de la manera más preferible el compuesto para su uso según la invención es el compuesto X en la configuraciónS,R(S,R-X), donde el compuesto tiene la estructura (IIIa) y donde N* está representado por la estructura (IIb), donde R<4>= H y X = Cl,.
[0067] En una forma de realización, estos compuestos más preferidos para su uso según la invención son el compuesto N en la configuración R,R (R,R-N), el compuesto T en la configuración R (R-T), el compuesto AE en la configuración R,trans.(R,trans-AE)y el compuesto X en cualquier configuración y, opcionalmente, el compuesto AJ, preferiblemente como R,R-AJ, donde el compuesto tiene la estructura (Illa), en donde N* está representado por la estructura (Ila), de la manera más preferible el compuesto para su uso según la invención es el compuesto X en la configuración S,R (S,R-X), en donde el compuesto es de estructura (IIIa) y donde N* está representado por la estructura (Ila).
[0068] En una forma de realización preferida, estos compuestos más preferidos para su uso según la invención son el compuesto N en la configuraciónR,R(R,R-N), el compuesto T en la configuraciónR(R-T), el compuesto AE en la configuración R trans(R,trans-AE)y el compuesto X en cualquier configuración y, opcionalmente, el compuesto AJ preferiblemente como R,R-AJ, donde el compuesto tiene la estructura (IIIb), de la manera más preferible el compuesto para su uso según la invención es el compuesto X en la configuraciónS,R(S,R-X), donde el compuesto tiene la estructura (IIIb).
[0069] En una forma de realización muy preferida, estos compuestos más preferidos para su uso según la invención son el compuesto N en la configuraciónR,R(R,R-N), el compuesto T en la configuración R (R-T), el compuesto AE en la configuración R trans(R,trans-AE)y el compuesto X en cualquier configuración y, opcionalmente, el compuesto AJ preferiblemente como R,R-AJ, donde el compuesto tiene la estructura (IIIb), donde N* está representado por la estructura (IIb), donde R<4>= H y X = CI, de la manera más preferible el compuesto para su uso según la invención es el compuesto X en la configuraciónS,R(S,R-X), donde el compuesto tiene la estructura (IIb) y donde N* está representado por la estructura (IIb), donde R<4>= H y X = Cl.
[0070] En otra forma de realización muy preferida, estos compuestos más preferidos para su uso según la invención son el compuesto N en la configuraciónR,R(R,R-N), el compuesto T en la configuraciónR(R-T), el compuesto AE en la configuración R,trans(R,trans-AE)y el compuesto X en cualquier configuración y, opcionalmente, el compuesto AJ preferiblemente como R,R-AJ, donde el compuesto tiene la estructura (IIIb), donde N* está representado por la estructura (IIa), de la manera más preferible el compuesto para su uso según la invención es el compuesto X en la configuraciónS,R(S,R-X), donde el compuesto tiene la estructura (IIIb) y donde N* está representado por la estructura (IIa).
[0071] Se ha descubierto que los compuestos de configuración abierta (que comprenden una estructura de cromanilquinona, preferiblemente con la estructura general (IIIb)) son inhibidores de mPGES-1 más potentes que los compuestos de configuración cerrada (que comprenden una estructura de cromanilo, preferiblemente con la estructura general (IIIa)). Sin embargo, los compuestos de configuración cerrada han mostrado una mayor biodisponibilidad oral que los compuestos de configuración abierta.
[0072] La invención también incluye el uso de todos los estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos, incluidos diastereómeros, enantiómeros e isómeroscis/trans(E/Z). La invención también incluye el uso de mezclas de estereoisómeros y/o isómeros geométricos en cualquier proporción, incluidas, entre otras, mezclas racémicas.
[0073] Los compuestos para su uso según la invención son inhibidores selectivos de mPGES-1 y pueden usarse como tales. El término "inhibidor selectivo de mPGES-1" como se usa en el presente documento se refiere a una sustancia que es capaz de inhibir o suprimir la expresión (aumentada) y/o la actividad funcional de mPGES-1 en células o en sujetos pero que no tiene ningún efecto inhibidor significativo sobre la expresión de la ciclooxigenasa, en particular la COX-2. Los compuestos para su uso según la invención son, por lo tanto, capaces de reducir selectivamente la concentración de PGE<2>, sin afectar a las concentraciones de otras prostaglandinas, como por ejemplo PGD2, 6-ceto PGF1a y PGI2. Los inventores creen que, dado que los inhibidores selectivos de mPGES-1 descritos en el presente documento no tienen un efecto significativo o no tienen ningún efecto sobre la expresión/actividad de las ciclooxigenasas, la homeostasis de las prostaglandinas en células o sujetos puede mantenerse de una manera relativamente estable, aliviando así enfermedades o síntomas asociados con la sobreexpresión de mPGES-1 y al mismo tiempo con un riesgo reducido de sufrir efectos adversos inducidos por la inhibición de la COX-1/2, como eventos cardiovasculares y daño gástrico.
[0074] Por lo tanto, los compuestos para su uso según la invención se pueden usar en métodos para tratar o prevenir la expresión o actividad aumentada de mPGES-1, y/o para tratar, prevenir y/o suprimir los síntomas asociados con la expresión o actividad aumentada de mPGES-1. Dicha actividad potenciada o aumentada de mPGES-1 suele ser el resultado de la expresión inducida de la enzima mPGES-1, es decir, la sobreexpresión de mPGES-1, y producirá concentraciones aumentadas de PGE.2. Por lo tanto, en el presente documento la actividad de mPGES-1 aumentada, la sobreexpresión de mPGES-1 y las concentraciones aumentadas de PGE<2>se entienden como superiores a las presentes en afecciones, sujetos, órganos, tejidos o células correspondientes normales, por ejemplo, no inflamados.
[0075] En el contexto del uso según esta invención, la actividad de una enzima se refiere preferiblemente a la cantidad de reacciones que cataliza por unidad de tiempo. En el contexto del uso según esta invención, la cantidad de expresión de una enzima se refiere preferiblemente a la cantidad de moléculas de enzima que están presentes en un momento dado, o que se producen, preferiblemente en una célula, por unidad de tiempo.
[0076] Por lo tanto, se espera que los compuestos para su uso según la invención sean útiles en el tratamiento de la inflamación. Los expertos en la técnica entenderán que el término "inflamación" incluye cualquier afección caracterizada por una respuesta protectora localizada o sistémica, que puede ser provocada por un trauma físico, infección, enfermedades crónicas, tales como las mencionadas a continuación, y/o reacciones químicas y/o fisiológicas a estímulos externos (por ejemplo, como parte de una respuesta alérgica). Cualquier respuesta de este tipo, que pueda servir para destruir, diluir o secuestrar tanto el agente dañino como el tejido lesionado, puede manifestarse por síntomas mediados por una expresión o actividad aumentada de mPGES-1, por ejemplo, calor, hinchazón, dolor, enrojecimiento, dilatación de los vasos sanguíneos y/o aumento del flujo sanguíneo.
[0077] También se entiende que el término "inflamación" incluye cualquier enfermedad, trastorno o afección inflamatoria per se, cualquier afección que tenga un componente inflamatorio asociado y/o cualquier afección caracterizada por la inflamación como síntoma, incluyendo, entre otras, infección aguda, crónica, ulcerosa, específica, alérgica, por patógenos, reacciones inmunes debidas a hipersensibilidad, entrada de cuerpos extraños, lesiones físicas e inflamación necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por los expertos en la técnica. Por tanto, el término también incluye, para los fines del uso según esta invención, dolor inflamatorio, dolor en general y/o fiebre.
[0078] En una forma de realización preferida, los compuestos para su uso según la invención se usan en métodos para tratar, prevenir o suprimir los síntomas asociados con la expresión o actividad aumentada de mPGES-1, donde dichos síntomas incluyen al menos uno o más de inflamación, dolor, hinchazón, fiebre, angiogénesis y anorexia.
[0079] Preferiblemente, los compuestos para su uso según la invención se usan en métodos para tratar, prevenir o suprimir síntomas de enfermedades o afecciones que implican (una expresión y/o actividad aumentada de) PGES-1, que están asociadas con mPGES-1, y de enfermedades o afecciones en las que se espera una eficacia de los compuestos basándose en la acción analgésica, antiinflamatoria, citostática, antiangiogénica y/o antipirética de la inhibición de mPGES-1.
[0080] Por lo tanto, los compuestos para su uso según la invención se usan preferiblemente para prevenir o suprimir síntomas mediados por la expresión o actividad aumentada de mPGES-1 en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en: a) inflamación aguda y crónica; enfermedades de la piel tales como dermatitis, eccema, psoriasis, quemaduras, acné vulgar, hidradenitis supurativa y traumatismos tisulares; enfermedades viscerales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diverticulitis, síndrome del colon irritable (SCI), úlceras pépticas, cistitis, prostatitis (crónica), pancreatitis o nefritis; enfermedades de oído, nariz, boca y garganta tales como gripe, rinitis, faringitis, amigdalitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, otitis y uveítis; infecciones virales y bacterianas; anorexia relacionada con la inflamación; una alergia; enfermedad inflamatoria pélvica; lesión por reperfusión; rechazo de trasplantes; tendinitis, vasculitis y flebitis; b) dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, hiperalgesia, dolor relacionado con la sensibilización central, alodinia, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor causado por el cáncer, dolor traumático, dolor dental o quirúrgico, dolor postoperatorio, dolor previo al parto, dolor durante el parto, dolor persistente, dolor de mediación periférica, dolor de mediación central, cefalea crónica, migraña, cefaleas sinusales, cefaleas tensionales, dolor de miembro fantasma, dolor de quimioterapia por lesión de nervios periféricos y dolor causado por el cáncer; c) una enfermedad autoinmune tal como artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, gota, fiebre reumática, bursitis, lupus eritematoso sistémico (LES) y esclerosis múltiple; d) un trastorno respiratorio o enfermedad pulmonar como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sarcoidosis y fibrosis pulmonar; e) un cáncer tal como cáncer de cerebro, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, melanoma, linfoma, leucemia, linfoma cutáneo de linfocitos T y linfoma cutáneo de linfocitos B; f) las complicaciones diabéticas incluyen vasculopatía diabética, neuropatía diabética y retinopatía diabética; g) un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica; y h) una enfermedad cardiovascular tal como aterosclerosis, trombosis, accidente cerebrovascular y enfermedad coronaria.
[0081] En un ejemplo útil para comprender la invención, se divulga un método para tratar una enfermedad o afección mediada por o asociada a una expresión o actividad aumentada de mPGES-1, en donde el método comprende el paso de administrar a un sujeto que padece la enfermedad o afección una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. La enfermedad o afección mediada o asociada con la expresión o actividad aumentada de mPGES-1 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en a) inflamación aguda y crónica; enfermedades de la piel tales como dermatitis, eccema, quemaduras, acné vulgar, hidradenitis supurativa y traumatismos tisulares; enfermedades viscerales tales como colitis ulcerosa, diverticulitis, síndrome del colon irritable (SII), úlceras pépticas, cistitis, prostatitis (crónica) o nefritis; enfermedades del oído, nariz, boca y garganta tales como gripe, rinitis, faringitis, amigdalitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, otitis y uveítis; infecciones virales y bacterianas; anorexia relacionada con la inflamación; una alergia; enfermedad inflamatoria pélvica; rechazo de trasplantes; tendinitis, vasculitis y flebitis; b) dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, hiperalgesia, dolor relacionado con la sensibilización central, alodinia, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor causado por el cáncer, dolor traumático, dolor dental o quirúrgico, dolor postoperatorio, dolor previo al parto, dolor durante el parto, dolor persistente, dolor de mediación periférica, dolor de mediación central, cefalea crónica, migraña, cefaleas sinusales, cefaleas tensionales, dolor de miembro fantasma, dolor de quimioterapia por lesión de nervios periféricos y dolor causado por el cáncer; c) espondilitis anquilosante, gota, fiebre reumática, bursitis; y d) las complicaciones diabéticas incluyen vasculopatía diabética, neuropatía diabética y retinopatía diabética.
[0082] Una "cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto, es suficiente para reducir o eliminar uno o más síntomas de una enfermedad, o para retardar la progresión de uno o más síntomas de una enfermedad, o para reducir la gravedad de uno o más síntomas de una enfermedad, o para suprimir la manifestación de una enfermedad, o para suprimir la manifestación de síntomas adversos de una enfermedad. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones.
[0083] La "cantidad eficaz" que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una única forma galénica variará dependiendo del huésped al que se administre el ingrediente activo y del modo particular de administración. La forma galénica unitaria elegida normalmente se fabrica y administra para proporcionar una concentración final deseada del compuesto en la sangre.
[0084] La cantidad eficaz (es decir, la dosis diaria total eficaz), preferiblemente para adultos, se define en el presente documento como una dosis diaria total de aproximadamente 5 a 2000 mg, o aproximadamente 10 a 1000 mg, o aproximadamente 20 a 800 mg, o aproximadamente 30 a 800 mg o aproximadamente 30 a 700 mg, o aproximadamente 20 a 700 mg o aproximadamente 20 a 600 mg, o aproximadamente 30 a 600 mg, o aproximadamente 30 a 500 mg, aproximadamente 30 a 450 mg o aproximadamente 30 a 400 mg, o aproximadamente 30 a 350 mg o aproximadamente 30 a 300 mg o aproximadamente 50 a 600 mg, o aproximadamente 50 a 500 mg, o aproximadamente 50 a 450 mg, o aproximadamente 50 a 400 mg o aproximadamente 50 a 300 mg, o aproximadamente 50 a 250 mg, o aproximadamente 100 a 250 mg o aproximadamente 150 a 250 mg. En la forma de realización más preferida, la cantidad eficaz es de aproximadamente 200 mg.
[0085] Alternativamente, la cantidad eficaz del compuesto, preferiblemente para adultos, se administra preferiblemente por kg de peso corporal. La dosis diaria total, preferiblemente para adultos, es, por lo tanto, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, o de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg. mg/kg o aproximadamente 0,4 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg o aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg o aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg o aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 13 mg/kg o de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 13 mg/kg o de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 11 mg/kg.
[0086] La dosis diaria total para niños es preferiblemente de 200 mg como máximo. Más preferiblemente, la dosis diaria total es de aproximadamente 5 a 200 mg, aproximadamente de 10 a 200 mg, aproximadamente de 20 a 200 mg, aproximadamente de 30 a 200 mg, aproximadamente de 40 a 200 mg o aproximadamente de 50 a 200 mg. Preferiblemente, la dosis diaria total para niños es de aproximadamente 5 a 150 mg, aproximadamente de 10 a 150 mg, aproximadamente de 20 a 150 mg, aproximadamente de 30 a 150 mg, aproximadamente de 40 a 150 mg o aproximadamente de 50 a 150 mg. Más preferiblemente, la dosis diaria total es de aproximadamente 5 a 100 mg, aproximadamente de 10 a 100 mg, aproximadamente de 20 a 100 mg, aproximadamente de 30 a 100 mg, aproximadamente de 40 a 100 mg o aproximadamente de 50 a 100 mg. Aún más preferiblemente, la dosis diaria total es de aproximadamente 5 a 75 mg, aproximadamente de 10 a 75 mg, aproximadamente de 20 a 75 mg, aproximadamente de 30 a 75 mg, aproximadamente de 40 a 75 mg, o aproximadamente de 50 a 75 mg.
[0087] Otros ejemplos alternativos de dosis que pueden usarse son una cantidad eficaz de los compuestos para su uso según la invención dentro del rango de dosis de aproximadamente 0,1 pg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, o dentro de aproximadamente 1,0 pg/kg a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1,0 pg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1,0 |jg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 10,0 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 100 jg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 150 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal, o dentro aproximadamente 200 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal, o dentro de aproximadamente 250 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Otras dosis que pueden usarse son aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 30 mg /kg de peso corporal, aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 125 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 175 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 225 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 275 mg/kg de peso corporal o aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal peso.
[0088] Los compuestos para su uso según la presente invención se pueden administrar en una única dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al día.
[0089] En una forma de realización preferida del uso según la invención, se entiende por "sujeto", "individuo" o "paciente" un organismo individual, preferiblemente un vertebrado, más preferiblemente un mamífero, aún más preferiblemente un primate y, de la manera más preferible, un ser humano.
[0090] La dosis tal como se define en el presente documento es preferiblemente adecuada para su administración a seres humanos. Por lo tanto, en una forma de realización preferida, la invención se refiere a un compuesto como se ha definido anteriormente en el presente documento, para su uso en el tratamiento, prevención o supresión de síntomas asociados con la expresión o actividad aumentada de mPGES-1 mediante la administración de una dosis eficaz como se define en el presente documento, en donde el sujeto que se va a tratar es un primate, preferiblemente el sujeto es un ser humano.
[0091] En otra forma de realización preferida del uso según la invención, el ser humano es un adulto, por ejemplo una persona que tiene 18 años o más. Además, se entiende que el peso medio de una persona adulta es de 62 kg, aunque se sabe que el peso medio varía entre países. En otra forma de realización del uso según la invención, el peso medio de una persona adulta está, por tanto, entre aproximadamente 50 y 90 kg. Se entiende en el presente documento que la dosis eficaz tal como se define en el presente documento no se limita a sujetos que tengan un peso medio. Preferiblemente, el sujeto tiene un IMC (índice de masa corporal) entre 18,0 y 40,0 kg/m2, y más preferiblemente un IMC entre 18,0 y 30,0 kg/m2
[0092] Alternativamente, el sujeto que se va a tratar es un niño, por ejemplo, una persona que tiene 17 años o menos. Además, el sujeto que se va a tratar puede ser una persona entre el nacimiento y la pubertad o entre la pubertad y la edad adulta. Se entiende que la pubertad comienza para las mujeres a la edad de 10 a 11 años y para los hombres a la edad de 11 a 12 años. Además, el sujeto que se va a tratar puede ser un recién nacido (primeros 28 días después del nacimiento), un bebé (0-1 año), un niño pequeño (1-3 años), un niño en edad preescolar (3-5 años); un niño en edad escolar (5-12 años) o un adolescente (13-18 años).
[0093] Un compuesto para su uso como se define en el presente documento (es decir, para su uso en el tratamiento, prevención o supresión de síntomas mediados por o asociados con una expresión o actividad aumentada de mPGES-1 mediante la administración de una dosis diaria total eficaz) se puede administrar como una composición.
[0094] Las composiciones que comprenden los compuestos descritos anteriormente se pueden preparar como una preparación medicinal o cosmética o en otros medios diversos, tales como alimentos para seres humanos o animales, incluidos alimentos médicos y suplementos dietéticos. Un "alimento médico" es un producto destinado al tratamiento dietético específico de una enfermedad o afección para la que existen requisitos nutricionales distintivos. A modo de ejemplo, pero sin limitación, los alimentos médicos pueden incluir formulaciones de vitaminas y minerales administradas a través de una sonda de alimentación (lo que se denomina administración enteral). Un "suplemento dietético" significará un producto destinado a complementar la dieta humana y que normalmente se proporciona en forma de píldora, cápsula y comprimido o formulación similar. A modo de ejemplo, pero sin limitación, un suplemento dietético puede incluir uno o más de los siguientes ingredientes: vitaminas, minerales, hierbas, productos botánicos; aminoácidos, sustancias dietéticas destinadas a complementar la dieta al aumentar la ingesta nutricional total y concentrados, metabolitos, constituyentes, extractos o combinaciones de cualquiera de los anteriores. También se pueden incorporar suplementos dietéticos a los alimentos, incluidos, entre otros, barritas alimenticias, bebidas, polvos, cereales, alimentos cocinados, aditivos alimentarios y dulces; u otros alimentos funcionales diseñados para mejorar la salud cerebral o para prevenir o detener la progresión de una enfermedad neurodegenerativa asociada con una mayor expresión o actividad de mPGES-1.
[0095] Por lo tanto, las composiciones en cuestión pueden combinarse con otros materiales fisiológicamente aceptables que puedan ingerirse, incluidos, entre otros, alimentos. Además o alternativamente, las composiciones para su uso como se describe en el presente documento se pueden administrar por vía oral en combinación con la administración (por separado) de alimentos.
[0096] Las composiciones pueden administrarse solas o en combinación con otros agentes farmacéuticos o cosméticos y pueden combinarse con un vehículo fisiológicamente aceptable de las mismas. En particular, los compuestos descritos en el presente documento se pueden formular como composiciones farmacéuticas o cosméticas mediante formulación con aditivos tales como excipientes, vehículos y sustancias de transporte aceptables desde el punto de vista farmacéutico o fisiológico. Los excipientes, vehículos y sustancias de transporte aceptables desde el punto de vista farmacéutico o fisiológico adecuados incluyen agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores de la administración de fármacos, tales como, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, hidroxipropil-P-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio iónico y similares, así como combinaciones de dos o más de estos. Otros excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences, "Mack Pub. Co., New Jersey (1991), y "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, " Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20a edición (2003), 21a edición (2005) y 22a edición (2012).
[0097] Las composiciones farmacéuticas o cosméticas que contienen los compuestos para su uso según la invención pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración previsto, incluyendo, por ejemplo, una solución, una suspensión o una emulsión. En una forma de realización preferida, el compuesto se administra en forma sólida o en forma líquida.
[0098] Las formas galénicas sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas galénicas sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas galénicas también pueden comprender sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas galénicas también pueden comprender reguladores del pH. Además, se pueden preparar comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos.
[0099] Las formas galénicas líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables desde el punto de vista farmacéutico que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua o solución salina. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, ciclodextrinas y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
[0100] Los vehículos líquidos se utilizan normalmente para preparar soluciones, suspensiones y emulsiones. En una forma de realización preferida, los vehículos líquidos/formas galénicas líquidas contempladas para su uso en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, disolvente(s) orgánico(s) aceptable(s) desde el punto de vista farmacéutico, aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y similares, así como como mezclas de dos o más de estos. En una forma de realización preferida, el compuesto para su uso como se define en el presente documento se mezcla con una solución acuosa antes de la administración. La solución acuosa debe ser adecuada para la administración y dichas soluciones acuosas son ampliamente conocidas en la técnica. Se sabe además en la técnica que la idoneidad de una solución acuosa para la administración puede depender de la vía de administración.
[0101] En una forma de realización preferida, la solución acuosa es una solución acuosa isotónica. La solución acuosa isotónica es preferiblemente casi (o completamente) isotónica con respecto al plasma sanguíneo. En una forma de realización aún más preferida, la solución acuosa isotónica es solución salina.
[0102] El vehículo líquido puede contener otros aditivos aceptables desde el punto de vista farmacéutico adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, nutrientes, reguladores del pH, conservantes, agentes de suspensión, espesantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores, saborizantes y similares. Los aromatizantes preferidos son edulcorantes, tales como monosacáridos y/o disacáridos. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes monohídricos, tales como etanol, y alcoholes polihídricos, tales como glicoles. Los aceites adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de soja, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón y similares.
[0103] Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo y similares. Las composiciones para su uso en la presente invención también pueden estar en forma de micropartículas, microcápsulas, encapsulados liposomales y similares, así como combinaciones de dos o más de estos.
[0104] Se pueden usar sistemas de liberación prolongada, de liberación sostenida o de liberación controlada, tales como un sistema de matriz controlada por difusión o un sistema erosionable, como se describe, por ejemplo, en: Lee, Diffusion-Controlled Matrix Systems", pp. 155-198 and Ron and Langer, "Erodible Systems", pp. 199-224, in "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc. , New York 1992. La matriz puede ser, por ejemplo, un material biodegradable que puede degradarse espontáneamentein situein vivo,por ejemplo, mediante hidrólisis o escisión enzimática, por ejemplo, por proteasas. El sistema de administración puede ser, por ejemplo, un polímero o copolímero natural o sintético, por ejemplo, en forma de hidrogel. Los polímeros ejemplares con enlaces escindibles incluyen poliésteres, poliortoésteres, polianhídridos, polisacáridos, poli(fosfoésteres), poliamidas, poliuretanos, poli(imidocarbonatos) y poli(fosfacenos).
[0105] Los compuestos para su uso según la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas generalmente derivan de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono o multilamelares que se encuentran dispersos en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto como se define en el presente documento, estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Vol. XIV, Academic Press, New York, N. Y., p. 33 y ss (1976).
[0106] Una composición farmacéutica o cosmética puede comprender una forma galénica de dosis unitaria, donde la dosis unitaria es una dosis suficiente para producir un efecto terapéutico o supresor de un trastorno o afección como se define en el presente documento. La dosis unitaria puede ser suficiente como dosis única para tener un efecto terapéutico o supresor de un trastorno o afección como se define en el presente documento. Alternativamente, la dosis unitaria puede ser una dosis administrada periódicamente en un curso de tratamiento o supresión de un trastorno o afección como se define en el presente documento. Durante el curso del tratamiento, se puede controlar la concentración de las composiciones en cuestión para asegurar que se mantenga la concentración deseada del compuesto de la invención.
[0107] En una forma de realización preferida, la invención se refiere a un compuesto como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento, prevención o supresión de síntomas mediados o asociados con la expresión o actividad aumentada de mPGES-1 mediante la administración de una dosis diaria total eficaz, y donde preferiblemente el compuesto alcanza una concentración en sangre en estado estacionario en 5 días. Más preferiblemente, las concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de los 4 días, incluso más preferiblemente dentro de los 3 días y de la manera más preferible las concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de los 2 días posteriores a la primera administración.
[0108] En el presente documento, se entiende por estado estacionario que la ingesta global de un compuesto como se ha definido anteriormente está (aproximadamente) en equilibrio dinámico con su eliminación. Durante el estado estacionario, las concentraciones plasmáticas del compuesto se mantienen preferiblemente dentro del rango terapéutico eficaz. Dicho de otra manera, las concentraciones del compuesto en la sangre se mantienen entre la concentración mínima terapéuticamente eficaz y la concentración máxima terapéuticamente eficaz. Por debajo de la concentración mínima, el compuesto no tiene suficiente efecto terapéutico para ser considerado eficaz. Por encima de la concentración máxima, los efectos secundarios aumentan y eventualmente conducen a la toxicidad.
[0109] Para mantener un rango terapéutico eficaz durante el tratamiento, la concentración plasmática media (CAV) del compuesto como se define en el presente documento se mantiene entre aproximadamente 10 ng/ml y aproximadamente 20 000 ng/ml, o aproximadamente 20 ng/ml hasta aproximadamente 10 000 ng/ml, o aproximadamente 30 ng/ml hasta aproximadamente 5 000 ng/ml, o entre aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 4000 ng/ml, o entre aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 3000 ng/ml, o entre aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 2000 ng/ml, o aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 1000 ng /ml, o entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 5000 ng/ml, o entre aproximadamente 100 ng/ml y aproximadamente 5000 ng/ml, o entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 4000 ng/ml, o entre aproximadamente 50 ng/ml /ml a aproximadamente 3000 ng/ml, o entre aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 2000 ng/ml, o entre aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml. En una forma de realización más preferida, la concentración plasmática media del compuesto se mantiene entre aproximadamente 50 ng/ml - 500 ng/ml o 100 ng/ml - 500 ng/ml.
[0110] La concentración plasmática media se puede determinar usando cualquier método convencional conocido en la técnica. Sin embargo, en una forma de realización preferida, la concentración en plasma se determina extrayendo el compuesto como se define en el presente documento del plasma humano mediante precipitación de proteínas, seguido de cromatografía líquida - espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). La concentración del compuesto puede determinarse posteriormente utilizando estándares de calibración.
[0111] El compuesto como se define en el presente documento puede metabolizarse y, en lugar de, o además del compuesto no metabolizado, el rango terapéutico eficaz del compuesto metabolizado puede mantenerse durante el tratamiento. En una forma de realización preferida del uso según la invención, la concentración plasmática media (C<av>) del compuesto metabolizado se mantiene entre aproximadamente 5 ng/ml y aproximadamente 5000 ng/ml, o aproximadamente 10 ng/ml hasta aproximadamente 2000 ng/ml, o aproximadamente 20 ng/ml hasta aproximadamente 1000 ng/ml, o entre aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml, o entre aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 600 ng/ml, o entre aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml, o aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml , o entre aproximadamente 30 ng/ml y aproximadamente 1000 ng/ml, o entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 1000 ng/ml, o entre aproximadamente 30 ng/ml y aproximadamente 800 ng/ml, o entre aproximadamente 30 ng/ml hasta aproximadamente 600 ng/ml, o entre aproximadamente 30 ng/ml y aproximadamente 400 ng/ml, o entre aproximadamente 30 ng/ml y aproximadamente 200 ng/ml. En una forma de realización más preferida, la concentración plasmática media del compuesto se mantiene entre aproximadamente 40 ng/ml - 500 ng/ml o 50 ng/ml - 200 ng/ml.
[0112] Durante o después de la administración del compuesto como se define en el presente documento, la concentración plasmática máxima (Cmax) permanece por debajo de aproximadamente 20000 ng/ml o por debajo de 10000 ng/ml o por debajo de 5000 ng/ml o por debajo de aproximadamente 4000 ng/ml o por debajo de aproximadamente 3000 ng/ml o por debajo de aproximadamente 2000 ng/ml o por debajo de aproximadamente 1000 ng/ml. En la forma de realización más preferida, la concentración plasmática máxima permanece por debajo de aproximadamente 500 ng/ml.
[0113] De manera similar, la concentración plasmática máxima del compuesto metabolizado permanece por debajo de aproximadamente 5000 ng/ml, o 2000 ng/ml, o 1000 ng/ml, o por debajo de aproximadamente 800 ng/ml o por debajo de aproximadamente 600 ng/ml o por debajo de aproximadamente 400 ng/ml. ml. En la forma de realización más preferida, la concentración plasmática máxima del compuesto metabolizado permanece por debajo de aproximadamente 250 ng/ml.
[0114] Para mantener un rango eficaz durante el tratamiento, el compuesto se puede administrar una vez al día o una vez cada dos, tres, cuatro o cinco días. Sin embargo, preferiblemente, el compuesto se puede administrar al menos una vez al día. Por lo tanto, en una forma de realización preferida, la invención se refiere a un compuesto como se ha definido antes en el presente documento, para su uso en el tratamiento, prevención o supresión de síntomas mediados o asociados con la expresión o actividad aumentada de mPGES-1 mediante la administración de una dosis diaria total eficaz, donde la dosis eficaz se ha definido anteriormente en el presente documento. La dosis diaria total se puede administrar como una dosis única diaria. Alternativamente, el compuesto se administra al menos dos veces al día. Por lo tanto, el compuesto como se define en el presente documento puede administrarse una, dos, tres, cuatro o cinco veces al día. Como tal, la dosis diaria total se puede dividir en varias dosis (unidades), dando como resultado la administración de la dosis diaria total como se define en el presente documento. En una forma de realización preferida, el compuesto se administra dos veces al día. Se entiende además que los términos "dos veces al día", “b.i.d.” y“bis in die"se puede utilizar de forma intercambiable en este documento.
[0115] En una forma de realización preferida, la dosis diaria total se divide en varias dosis al día. Estas dosis separadas pueden diferir en cantidad. Por ejemplo, para cada dosis diaria total, la primera dosis puede tener una cantidad mayor del compuesto que la segunda dosis o viceversa. Sin embargo, preferiblemente, el compuesto se administra en dosis similares o iguales. Por lo tanto, en una forma de realización más preferida, el compuesto se administra dos veces al día en dos dosis similares o iguales.
[0116] En una forma de realización preferida adicional del uso según la invención, la dosis diaria total del compuesto como se ha definido antes en este documento se administra en al menos dos dosis separadas. El intervalo entre la administración de al menos dos dosis separadas es de al menos aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas, preferiblemente el intervalo entre al menos dos dosis separadas es de al menos aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas y más preferiblemente el intervalo entre al menos dos dosis separadas es de al menos aproximadamente 8, 9, 10, 11 o 12 horas.
[0117] La composición se puede administrar en una dosis diaria total eficaz como se define en el presente documento, ya sea como profilaxis o tratamiento, a un paciente en cualquiera de varios métodos. En particular, el método de administración puede variar según el sujeto individual, la afección o el estadio de la enfermedad y otros factores evidentes para un experto en la técnica.
[0118] Los compuestos para un uso como se define en el presente documento se pueden administrar por vía enteral, oral, parenteral, sublingual, por inhalación (por ejemplo, como nieblas o aerosoles), por vía rectal o tópica en formas galénicas unitarias que contienen vehículos, adyuvantes y sustancias de transporte aceptables desde el punto de vista farmacéutico o fisiológico no tóxicos convencionales como se desee. Por ejemplo, las vías de administración adecuadas incluyen oral, subcutánea, transdérmica, transmucosa, iontoforética, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intranasal (por ejemplo, a través de la mucosa nasal), subdural, rectal, gastrointestinal y similares, y directamente a un lugar específico o órgano o tejido afectado. Para la administración al sistema nervioso central, se puede utilizar la administración espinal y epidural, o la administración a los ventrículos cerebrales. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral tal como se utiliza en el presente documento incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión.
[0119] Los compuestos se mezclan con vehículos, adyuvantes y sustancias de transporte aceptables desde el punto de vista farmacéutico apropiados para la vía de administración deseada. La administración oral es una vía de administración preferida, y las formulaciones adecuadas para la administración oral son formulaciones preferidas. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse mediante suplementación mediante sondas gástricas o percutáneas.
[0120] Por lo tanto, en una forma de realización preferida, la invención se refiere a un compuesto como se ha definido antes en el presente documento, para su uso en el tratamiento, prevención o supresión de síntomas mediados por o asociados con la expresión o actividad aumentada de mPGES-1 mediante la administración de una dosis diaria total eficaz, en donde el compuesto se administra por vía oral.
[0121] La vía oral es el medio de administración preferido y (al menos para adultos) preferiblemente la forma galénica utilizada es una forma galénica oral sólida. La clase de formas galénicas orales sólidas consiste principalmente en comprimidos y cápsulas, aunque se conocen otras formas en la técnica que también pueden ser igualmente adecuadas. Cuando se usa como una forma galénica oral sólida, el compuesto como se define en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse en forma de un comprimido de liberación inmediata (o una cápsula y similares) o un comprimido de liberación sostenida (o una cápsula y similares). En el contexto de la invención se puede utilizar cualquier forma farmacéutica sólida de liberación inmediata o liberación sostenida, como será evidente para la persona experta.
[0122] Los compuestos descritos para su uso como se describe en el presente documento se pueden administrar en forma sólida, en forma líquida, en forma de aerosol o en forma de comprimidos, píldoras, mezclas de polvo, cápsulas, gránulos, inyectables, cremas, soluciones, supositorios, enemas, irrigaciones colónicas, emulsiones, dispersiones, premezclas alimenticias, y en otras formas adecuadas. Los compuestos también se pueden administrar en formulaciones de liposomas. Los compuestos también se pueden administrar como profármacos, donde el profármaco sufre una transformación en el sujeto tratado en una forma que es terapéuticamente eficaz. Se conocen métodos de administración adicionales en la técnica.
[0123] Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en propilenglicol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
[0124] Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirán en el recto y liberarán el fármaco.
[0125] Si bien los compuestos para su uso como se describen en el presente documento pueden administrarse como el único agente farmacéutico (o cosmético) activo, también pueden usarse en combinación con uno o más agentes usados en el tratamiento o supresión de trastornos.
[0126] Cuando se usan principios activos adicionales en combinación con los compuestos para usar según la presente invención, los principios activos adicionales generalmente se pueden emplear en cantidades terapéuticas como se indica en Physicians' Desk Reference (PDR), 53a edición(1999), o cantidades terapéuticamente útiles que conocería un experto en la técnica. Los compuestos para su uso según la invención y los otros agentes terapéuticamente activos se pueden administrar en la dosis clínica máxima recomendada o en dosis más bajas. Las concentraciones de las dosis de los compuestos activos en las composiciones para su uso según la invención pueden variarse para obtener una respuesta terapéutica deseada dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente. Cuando se administran en combinación con otros agentes terapéuticos, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una única composición.
[0127] En este documento y en sus reivindicaciones, el verbo "comprender" y sus conjugaciones se utiliza en su sentido no limitativo para significar que se incluyen los elementos que siguen a la palabra, pero no se excluyen los elementos que no se mencionan específicamente. Además, la referencia a un elemento por el artículo indefinido "un" o "una" no excluye la posibilidad de que esté presente más de uno de los elementos, a menos que el contexto requiera claramente que haya uno y solo uno de los elementos. Por tanto, el artículo indefinido "un" o "una" suele significar "al menos un/a”.
[0128] La palabra “alrededor de” o “aproximadamente”, cuando se usa en asociación con un valor numérico (por ejemplo, aproximadamente 10) significa preferiblemente que el valor puede ser el valor dado (de 10) más o menos el 0,1 % del valor.
[0129] La presente invención se describe con más detalle mediante los siguientes ejemplos, que no deben considerarse limitativos del alcance de la invención.
Descripción de las figuras
[0130]
Figura 1. Vías de síntesis de prostaglandinas y estrategias de direccionamiento.
Figura 2. (A-C) Concentraciones de prostaglandinas (PG) PGE2 (A), PGD2 (B) y 6-ceto PGF1a (C) en sobrenadante de macrófagos murinos RAW 264.7 expuestos durante 24 horas a vehículo o a 1 pg/ml de lipopolisacárido (LPS), normalizado en vehículo.
(D-F) Concentraciones de PGE2, PGD2 y 6-ceto PGF1a en sobrenadante de macrófagos murinos RAW 264.7 expuestos durante 24 horas a vehículo o 1 pg/ml de LPS, solo (al 100 %) o en combinación con concentraciones crecientes del compuesto I-IVb-X (un compuesto con la estructura general (I) en donde T tiene la estructura general (lVb), en la configuración S,R, y en donde según el compuesto X se aplica lo siguiente: L = L<19>; R<1>=H; R<2>-R2' =L<3>; R<3>=H; indicado como KH) (D), indometacina (un inhibidor no selectivo de la COX) (E) o celecoxib (un inhibidor de la COX-2) (F).
Figura 3. (A-B) Concentraciones de PGE2 (A) y PGD2 (B) en sobrenadante de fibroblastos primarios de piel humana expuestos durante 24 horas al vehículo, 1 pg/ml de LPS o 1 pg/ml de interleucina-1p (IL-1p), normalizados en el vehículo.
(C-D) Concentraciones de PGE2 y PGD2 en sobrenadante de fibroblastos primarios de piel humana expuestos durante 24 horas a 1 pg/mL de LPS (C) o 1 pg/mL de IL-1 p (D) solo (establecido como 100 %) o en combinación con concentraciones crecientes del compuesto I-IVb-X. (indicado como KH).
Figura 4. (A) Análisis de transferencia Western de las enzimas mPGES-1, COX-2, cPGES, mPGES-2 y COX-1 en macrófagos murinos RAW 264.7 expuestos durante 24 horas a vehículo o 1 pg/ml de LPS, solo o en combinación con concentraciones crecientes del compuesto I-IVb-X (indicado como KH). (B-F) Cuantificación de las concentraciones de las enzimas mPGES-1 (B), COX-2 (C), mPGES-2 (D), cpGeS (E) y COX-1 (F) como en (A) con actina como referencia de carga y normalizada a las células tratadas con el vehículo.
Figura 5. Cuantificación mediante qPCR de las concentraciones de ARN de las enzimas mPGES-1 (A), COX-2 (B), cPGES (C), mPGES-2 (D) y COX-1 (E) en macrófagos murinos RAW 264.7 expuestos a 24 horas al vehículo, 1 pg/ml de LPS solo o en combinación con concentraciones crecientes del compuesto I-IVb-X (indicado como KH).
Figura 6. La actividad de mPGES-1 se analizó como conversión de PGH2 a PGE2 por fracciones microsomales de células RAW 264.7 tratadas durante 24 horas con LPS 1 pg/mL para aumentar la expresión de mPGES-1. La fracción microsomal se expuso a concentraciones crecientes del compuesto sometido a prueba o 3 pM de inhibidores de mPGES-1 MK866 o PF9184 conocidos como controles positivos. La concentración de PGE2 se normalizó en las muestras microsomales tratadas con vehículo (100%). (A) compuesto I-IVb-X; (B) compuesto I-IVb-AE; (C) compuesto I-IVb-A-HCl; (D) compuesto I-IVb-I.
Ejemplos
Ejemplo 1
Métodos y materiales
Productos químicos y anticuerpos
[0131] Los anticuerpos dirigidos contra cPGES, mPGES-1 y mPGES-2 se compraron en Cayman Chemicals. Los anticuerpos dirigidos contra COX-1, COX-2 y Actina se adquirieron en R&D Systems, Thermo Fisher Scientific y Sigma-Aldrich, respectivamente. Los inhibidores de<c>O<x>, celecoxib, indometacina y lipopolisacárido se adquirieron en Sigma-Aldrich. Los inhibidores de mPGES-1, MK866 y PF9184, y PGH2 se adquiririeron en Cayman Chemicals. IL-1p se adquirió en Cell Signaling Technologies.
[0132] Los compuestos para su uso según la invención se prepararon como se describe en los documentos WO2014/011047 o en WO2017/060432.
Cultivo de células Raw264.7
[0133] Se mantuvieron células RAW264.7 (Sigma-Aldrich, St-Louis) en DMEM (Thermo Fisher Scientific) que contenía FBS al 10 % (Greiner Bio-one) y antibióticos (100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina) bajo una atmósfera humidificada de 5 % de CO2 a 37 °C. Las células se cultivaron hasta un 80 % de confluencia, se rasparon y luego se cultivaron en placas de 96 pocillos (2 x 10<4>células/pocillo) o placas de seis pocillos (4*10<5>células/pocillo) durante 6-24 horas antes de un experimento.
Cultivo primario de fibroblastos de piel humana
[0134] Las células se mantuvieron en M199, HEPES (Thermo Fischer Scientific) que contenía FBS al 10 % (n.° 758093, Greiner Bio-one), 100 Ul/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina (n.° 30-002-CI, Corning) en atmósfera humidificada de 5 % de CO2 a 37 °C. Las células se pasaron mediante tripsinización cada 4-5 días hasta alcanzar el número de pase 20 y luego se descartaron. Las células se cultivaron hasta una confluencia del 80 %, se tripsinizaron y luego se cultivaron en placas de 96 pocillos (4 x 10<3>células/pocillo) 24 horas antes de un experimento.
Cuantificación de prostaglandinas
[0135] La concentración de la PGE2, PGD2 y 6-ceto-PGFia en el medio de cultivo se determinó mediante ensayo de inmunoadsorción enzimática (ELISA) utilizando, respectivamente, los kits PGE2 high sensitivity EIA kit (Enzo Life Science), Prostaglandin D2-MOX ELISA Kit (Cayman Chemicals) y 6-keto Prostaglandin F ia ELISA Kit (Cayman Chemicals), según instrucciones del fabricante. Se recogieron muestras (100 pl) de medio de cultivo de cada pocillo y se diluyeron con el tampón de ensayo. Los valores de cada prostanoide se calcularon utilizando una curva estándar y se normalizaron como se indica en las leyendas de las figuras.
Análisis de transferencia Western
[0136] Después del tratamiento, las células se recogieron mediante raspado y se lisaron en tampón de ensayo de radioinmunoprecipitación (Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, Triton al 0,2 %, inhibidor de proteasa 1x y DNAsa 0,1 mg/ml). La concentración de proteínas de las muestras se determinó mediante el ensayo de Bradford. Se separó una cantidad igual de proteínas de cada muestra mediante electroforesis en gel de poliacrilamida con SDS (SDS-PAGE) y se electrotransfirieron a una membrana de PVDF. Las membranas se bloquearon durante 1 h a temperatura ambiente en tampón de bloqueo Odyssey (Li-Cor) y luego se incubaron con anticuerpo primario con mPGES-1 (dilución 1:200), mPGES-2 (dilución 1:200), cPGES (dilución 1: 200), COX-1 (dilución 1: 250), COX-2 (dilución 1: 500) o p-actina (dilución 1: 10000) en TBST a 4 °C durante la noche. Después de lavar las membranas tres veces con TBST, se añadió anticuerpo secundario (anticuerpo secundario de cabra anti IgG de conejo (H+L), Alexa Fluor 488 o Anticuerpo secundario de cabra anti IgG de ratón (H+L), Alexa Fluor 647, Thermo Fisher Scientific) en diluciones 1:10000 durante 1 hora a temperatura ambiente. El análisis de fluorescencia de las transferencias se realizó utilizando un sistema de imágenes infrarrojas Odyssey (Li-Cor).
Actividad microsomal de PGES
[0137] La actividad de PGES se midió mediante la evaluación de la conversión de PGH2 a PGE2. En resumen, después de 24 horas de incubación con 1 pg/ml de LPS, las células se recogieron y se lisaron mediante sonicación (tres veces durante 10 segundos cada una, a intervalos de 1 minuto) en 300 pl de Tris-HCl 1 M (pH 8,0). Después de la centrifugación del lisado a 12000 g durante 10 minutos a 4 °C, se recogió el sobrenadante y se centrifugó adicionalmente a 100000 g durante 1 hora a 4 °C. Los sedimentos (membranas microsomales) se resuspendieron en 100 pl de Tris-HCl 0,1 M, pH 8,0, que contenía inhibidores de proteasa) y se sometieron a medición de la actividad de PGES microsomal. Para medir la actividad de PGES, se incubó una alícuota de cada muestra equivalente a 50 pg de proteína con 2 pg de PGH2 durante 60 s a 24 °C en 0,1 ml de Tris-HCl 1 M que contenía glutatión 2 mM (Sigma-Aldrich) e indometacina 14 pM, en ausencia o presencia de los compuestos probados. La reacción se terminó mediante la adición de FeCl2 100 mM y se incubó adicionalmente a 20-25 °C durante 15 min. Después de la centrifugación de la mezcla de reacción, se midió la concentración de PGE2 en el sobrenadante con el kit EIA de alta sensibilidad para PGE2 (Enzo Life Science) según las instrucciones del fabricante.
Cuantificación de ARN por qRT-PCR
[0138] Después de 6 h de tratamiento con 1 pg/ml de LPS, en ausencia o presencia de los compuestos analizados, se aisló el ARN total de las células mediante el reactivo Trizol (Thermo Fisher Scientific). El ARN se transcribió en ADNc mediante un kit de síntesis de ADNc de primera cadena (Thermo Fisher Scientific). El ADNc se desnaturalizó durante 10 min a 95 °C. Los fragmentos de ADN específicos para COX-1, COX-2, mPGES-1, mPGES-2, cPGES y PPIA se amplificaron mediante PCR con un SYBR Green Cycler (Roche Life Science) durante 40 ciclos con 15 s a 95 °C, 60 s a 60 °C. Los cebadores oligonucleotídicos utilizados para COX1 fueron 5'-GATTGTACTCGCACGGGCTAC-3' (directo) y 5'-GGATAAGGTTGGACCGCACT-3' (inverso), para COX2 fueron 5'-AGGACTCTGCTCACGAAGGA-3' (directo) y 5'-TGACATGGATTGGAACAGCA-3' (inverso), para mPGES-1 fueron 5'-AGCA CACTGCTGGTCATCAA-3' (directo) y 5'-CTCCACATCTGGGTCACTCC-3' (inverso), para mPGES-2 fueron 5'-GCTGGGGCTGTACCACAC-3' (directo) y 5' -GATTCACCTCCACCACCTGA-3' (inverso), para cPGES fueron 5'-GGTAGAGACCGCCGGAGT-3' (directo) y 5'-TCGTACCACTTTGCAGAAGCA-3' (inverso), para PPIA fueron 5'-AGGGTGGTGACTTTACACGC-3' (directo) y 5' -GATGCCAGGACCTGTATGCT-3' (inverso). Las amplificaciones por PCR también se realizaron en muestras sin ADNc como controles negativos. La expresión genética relativa de COX-1, COX-2, mPGES-1, mPGES-2 y cPGES se determinó mediante el método AACT comparando la expresión en los grupos vehículo y tratado. Se utilizó PPIA como gen de referencia.
Resultados
El compuesto I-IVb-Xdisminuye selectivamente la concentración de PGE2.
[0139] Se trataron macrófagos RAW 264.7 con el estímulo inflamatorio LPS solo o en combinación con concentraciones crecientes del compuesto I-IVb-X (un compuesto con la estructura general (I) donde T tiene la estructura general (lVb), en la configuraciónS,R,y en donde según el compuesto X se aplica lo siguiente: L = L19; R1 =H; R2-R2' =L3; R3 = H), el AINE indometacina o el Coxib Celecoxib. Después de 24 horas de incubación, las concentraciones de PGE2, PGD2 y 6-ceto PGF1a se cuantificaron en el sobrenadante celular mediante ELISA. Como se esperaba, el LPS indujo eficientemente la producción de las tres prostaglandinas (Figura 2A-C) (Ikeda-Matsuo et al., 2005), que podrían reducirse de forma dependiente de la dosis mediante los dos inhibidores de la COX, indometacina y celecoxib (Figura 2E-F). De manera inesperada, mientras que el compuesto I-IVb-X pudo reducir la concentración de PGE2 de manera dependiente de la dosis, no tuvo ningún efecto sobre las otras dos prostaglandinas PGD2 y 6-ceto PGF1a, un metabolito estable de PGI2 comúnmente medido como un sustituto de PGI2 (Figura 2D). Se obtuvieron resultados similares con el compuesto I-IVb-X en fibroblastos primarios de piel humana. Después de 24 horas de incubación de fibroblastos con estímulo inflamatorio LPS o IL-1p, las concentraciones de PGE2 y PGD2 en el sobrenadante aumentaron considerablemente (Figura 3A y B). El compuesto I-IVb-X pudo reducir de manera eficiente la concentración de PGE2, pero no de PGD2, en sobrenadante de células tratadas con LPS (Figura 3C) o IL-1p (Figura 3D).
El compuesto I-IVb-X disminuye selectivamente la expresión de la enzima mPGES-1.
[0140] Se trataron macrófagos RAW 264.7 con el estímulo inflamatorio LPS solo o en combinación con concentraciones crecientes del compuesto I-IVb-X. Después de 24 horas de incubación, las concentraciones de proteínas y ARN mPGES-1, mPGES-2, cPGES, CoX-1 y COX-2 se cuantificaron en las células mediante transferencia Western o qPCR, respectivamente. Como se esperaba, LPS indujo de manera eficiente la expresión de las dos enzimas inducibles mPGES-1 y COX-2 en las concentraciones de proteína (Figura 4 A-C)) y a Rn (Figura 5A y B), mientras que no tuvo ningún efecto sobre las enzimas expresadas constitutivamente mPGES-2, cPGES y CoX-1 en las concentraciones de proteína (Figura 4A, D-F) y a Rn (Figura 5 C-E). Si bien el compuesto I-IVb-X pudo reducir de manera dependiente de la dosis la expresión inducida por LPS de la proteína mPGES-1 (Figura 4b ) y el ARN (Figura 5A), no tuvo ningún efecto sobre la expresión de COX-2 (Figura 4C y 5B). El compuesto I-IVb-X no tuvo efecto sobre las otras tres enzimas constitutivas mPGES-2, cPGES y COX-1 (Figura 4 D-F y Figura 5 C-E). Estos resultados muestran que el compuesto I-IVb-X puede inhibir selectivamente la expresión de la enzima mPGES-1 inducida por el estímulo inflamatorio LPS, lo que explica su selectividad para reducir únicamente PGE2 y ninguna otra prostaglandina.
El compuesto I-IVb-X inhibe la actividad de la enzima mPGES-1.
[0141] Se trataron macrófagos RAW 264.7 con el estímulo inflamatorio LPS para aumentar la expresión de mPGES-1. Después de 24 horas de incubación, los microsomas se aislaron y se expusieron a una concentración creciente del compuesto I-IVb-X o una concentración única de los inhibidores de mPGES-1 MK866 y PF9184 descritos anteriormente durante 30 minutos. Luego se analizó la actividad de mPGES-1 en la fracción de microsomas como la conversión de PGH2 en PGE2. Los resultados muestran que la actividad de mPGES-1 en microsomas purificados tratados con el compuesto I-IVb-X o los dos controles positivos MK866 y PF9184 disminuyó (Figura 6A).
Ejemplo 2 - inhibición de la actividad de la enzima mPGES-1
[0142] Usando los métodos descritos en el Ejemplo 1, se analizaron compuestos adicionales. En la Tabla 1 se proporciona una descripción general de los compuestos que se analizaron, junto con los valores de CI50 correspondientes. En las Figuras 6B, 6C y 6D se muestran las curvas de inhibición correspondientes para I-IVb-AE, I-IVb-A-HCl y I-IVb-I, respectivamente.
T l 1: m m l r inhi n l ivi l nzim mP E -1
Referencias
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Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto representado por la estructura general (I):
    donde, - T es un derivado de la vitamina E soluble en agua que tiene una estructura central de cromanilo o cromanilquinona y un resto de ácido carboxílico sustituido en la posición 2, donde T está conectado a nitrógeno a través del resto de ácido carboxílico, formando como tal un resto amida, donde T está representado por la estructura (Illa) o (IIIb):
    donde cada R7 es metilo; - L es una porción conectora entre el átomo de nitrógeno de amida y el átomo de nitrógeno distal que comprende de 1 a 10 átomos de la cadena principal opcionalmente sustituidos seleccionados de entre carbono, nitrógeno y oxígeno; - N* está representado por la estructura (IIa) o (II b)
    - R1 y R2 cada uno se seleccionan independientemente de entre hidrógeno (H), alquilo de C<1>- C6 o alquenilo de C<1>- C6, o R1 y R2 están unidos entre sí y forman así una segunda porción conectora entre el átomo de nitrógeno de la amida y el átomo de nitrógeno distal, o R1 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica y/o R2 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica; - R3 se selecciona de entre hidrógeno (H), alquilo de C<1>- C6 o alquenilo de C<1>- C6, donde el resto alquilo o alquenilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, restos hidroxilo o restos (halo)alcoxi, o R3 está ausente cuando el átomo de nitrógeno distal forma parte de un resto imina; u, opcionalmente, R3 está unido con un átomo de la cadena principal de la porción conectora L en una estructura cíclica; y - R4 se selecciona de entre hidrógeno (H) o alquilo de C<1>- C6, donde el resto alquilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno o restos (halo)alcoxi; - X es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para su uso en un tratamiento para prevenir o suprimir los síntomas mediados por una expresión o actividad aumentada de mPGES-1.
  2. 2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde el compuesto está representado por la estructura (VI):
    donde N* e s -N R 3 o -N R 3R 4 X -, donde T, X , R 3y R 4 son como se definen en la reivindicación 1.
  3. 3. Com puesto para su uso según la reivindicación 1, donde el com puesto está representado por la estructura (VIIb):
    donde N* e s -N R 3 o-N R3R 4 X - ; X e s como se define en la reivindicación 1 y es preferiblemente C l-; R 3 e s como se define en la reivindicación 1 y e s preferiblemente hidrógeno; y R 4 e s como se define en la reivindicación 1 y e s preferiblemente hidrógeno.
  4. 4. Com puesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde los síntom as m ediados por la expresión o actividad aum entada de m P G E S -1 incluyen al m enos uno o m ás de inflam ación, dolor, hinchazón, fiebre, angio génesis y anorexia.
  5. 5. Com puesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el com puesto se usa para prevenir o suprim ir síntom as m ediados por una expresión o actividad aum entada de m P G E S -1 en el tratamiento de una enferm edad o afección se leccio nad a del grupo que consiste en: a) inflam ación aguda y crónica; enferm edades de la piel tales como dermatitis, eccem a, psoriasis, quem aduras, acné vulgar, hidradenitis supurativa y traum atism os tisulares; enferm edades v isce ra le s tales como enferm edad inflamatoria del intestino, enferm edad de Crohn, colitis ulcerosa, diverticulitis, síndrom e del colon irritable (SC I), ú lceras pépticas, cistitis, prostatitis (crónica), pancreatitis o nefritis; enferm edades de oído, nariz, boca y garganta ta les como gripe, rinitis, faringitis, am igdalitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, otitis y uveítis; infecciones v ira les y bacterianas; anorexia relacionada con la inflam ación; una alergia; enferm edad inflamatoria pélvica; lesión por reperfusión; rechazo de trasplantes; tendinitis, vasculitis y flebitis; b) dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, hiperalgesia, dolor relacionado con la sensib ilizació n central, alodinia, dolor inflamatorio, dolor v isceral, dolor causado por el cáncer, dolor traumático, dolor dental o quirúrgico, dolor postoperatorio, dolor previo al parto, dolor durante el parto, dolor persistente, dolor de m ediación periférica, dolor de m ediación central, cefalea crónica, migraña, cefaleas s in usale s, cefaleas tensionales, dolor de miembro fantasm a, dolor de quim ioterapia por lesión de nervios periféricos y dolor causado por el cáncer; c) una enferm edad autoinmune tal como artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, gota, fiebre reum ática, bursitis, lupus eritematoso sistém ico (L E S ) y esclero sis múltiple; d) un trastorno respiratorio o enferm edad pulm onar como asm a, enferm edad pulm onar obstructiva crónica (E P O C ), sarco id o sis y fibrosis pulmonar; e) un cáncer tal como cáncer de cerebro, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mam a, cáncer de pulmón, cáncer de ca b e za y cuello, cá n ce r de tiroides, glioblastom a, m elanom a, linfoma, leucem ia, linfoma cutáneo de linfocitos T y linfoma cutáneo de linfocitos B; f) las com plicaciones diabéticas incluyen vasculopatía diabética, neuropatía diabética y retinopatía diabética; g) un trastorno neurodegenerativo tal como la enferm edad de Alzheim er, la enferm edad de Parkinson, la enferm edad de Huntington y la esclero sis lateral amiotrófica; y, h) una enferm edad card io vascular tal como aterosclerosis, trombosis, accidente cerebrovascular y enferm edad coronaria.
  6. 6. Com puesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, donde la dosis diaria total que se adm inistra está en el rango de aproxim adam ente 5 a 2000 mg, preferiblemente aproxim adam ente 20 a 800 mg, m ás preferiblemente la dosis diaria total está en el rango de entre aproxim adam ente 30 a 400 mg y de la m anera m ás preferible la dosis diaria total está en el rango de aproxim adam ente 150 a 250 mg.
  7. 7. Com puesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto se adm inistra por v ía oral.
  8. 8. Com puesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el compuesto se adm inistra en forma sólida o en forma líquida, donde preferiblemente el compuesto se m ezcla con una solución acuo sa antes de la adm inistración, donde, m ás preferiblemente, la solución acuo sa es una solución a cuo sa isotónica y donde, aún m ás preferiblemente, la solución acuo sa isotónica es solución salina.
  9. 9. Com puesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el com puesto se adm inistra al m enos dos v e ce s al día, preferiblemente donde el com puesto se adm inistra dos ve ce s al día, donde, m ás preferiblemente, el com puesto se adm inistra dos ve ce s al día en dos dosis sim ilares o iguales.
  10. 10. Com puesto para su uso según la reivindicación 9, donde el intervalo entre dos adm inistraciones es de al m enos aproxim adam ente 1 , 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas.
  11. 11. Com puesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el sujeto que se va a tratar es un primate, donde preferiblemente el sujeto es un se r humano.
  12. 12. Com puesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , donde la porción conectora L se seleccio na de entre: -(CH2)2-, -(CH 2)2N H C(O )CH 2-, -(CH2)3-, -(CH 2)2N H C(N H 2)=, -(C H 2)2N H C(O )CH 2N H C(N H 2)=, -(CH 2)3N H C(NH 2)=, -( C H<2>)<2>N HC(M e)=, -( C H<2>)<2>N H C (O )C H<2>N HC(M e)=, -( C H<2>)<3>N HC(M e)=, -(CH 2)2N R 1'C(NH2)=, -C(CO 2H )(CH 2)3-, -C(CO 2H )(CH 2)3N H C(N H 2)=, -C (C O 2H )C H 2-, -C (CO 2H )(CH 2)2-, -C(CO 2H )(CH 2)4-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -C H R 2'C(O)-, -C H R 2'CH2-, -C H R 5C H<2>N R 5'C(M e)=, -C H R 2'(CH2)2-, -(C H 2 )2 C H R r -, -( C H<2>)<2>C H R r N H C(O )C(M e)-, -C H 2 C H R 1'-, -C H<2>C H R r NH C(M e)=, -C H R 5(C H 2)2C H R 5'-, -C H R 2'C H R 3'(CH2)2-, y -C R 5= C H -C H = C R 5'-CH2-, donde R 5 y R 5' representan la conexión de una segunda porción conectora entre un átomo de la cadena principal de la porción conectora, que lleva R 5, y otro átomo de la cadena principal de la porción conectora, que lleva R 5', donde R 5' está unido con R 5 a través de la segunda porción conectora, formando a s í una estructura c íc lica de 4 a 10 eslabones,
  13. 13. Com puesto para su uso según la reivindicación 12 , donde L es -C R 5= C H -C H = C R 5'-C H<2>-; y R 5-R 5' es -C H = C H -.
  14. 14. Com puesto para su uso según la reivindicación 12 , donde L es -C H R 5C H<2>N R 5'C(M e)= o -C H R 5(C H<2>)<2>C D H 5'-; y R 5-R 5' es -C H<2>-C H<2>- o -C H 2 -C H 2 -C H 2 -.
  15. 15. Com puesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 , donde T está representado por la estructura (IVa) o (IVb), N* está representado por la estructura (IIa) o por la estructura (IIb) donde R 4 = H y X = C I, y donde: (A) L = -(C H 2)2-,R 1-R 2 = -(C H 2)2-,R 3 =H; (B) L = -(C H 2)2-,R 1 =H , R 2 =H, R 3 =H; (C ) L = -(C H 2)2N H C (O )C H 2-,R 1 =H, R 2 =H , R 3 =H; (D) L = -(C H 2)3-,R 1 =H , R 2 =H, R 3 =H; (E) L = -( C H<2>)<2>N H C (N H<2>)=, R 1 =H, R 2 =H, R 3 = ausente; (F) L = -( C H<2>)<2>N H C (O )C H<2>N H C (N H<2>)=, R 1 =H, R 2 =H, R 3 = ausente; (G ) L = -( C H<2>)<3>N H C (N H<2>)=, R 1 =H, R 2 =H, R 3 = ausente; (H) L = -(C H 2)3-,R 1 =H , R 2 = Me, R 3 = Me; (I) L = -( C H<2>)<2>- ,R 1 =H, R 2 = Me, R 3 = Me; (J) L = -( C H<2>)<2>N H C(M e)=, R 1 =H, R 2 =H , R 3 = ausente; (K) L = -( C H<2>)<2>N H C (O )C H<2>N H C(M e)=, R 1 =H, R 2 =H, R 3 = ausente; (L) L = -( C H<2>)<3>N H C(M e)=, R 1 =H, R 2 =H, R 3 = ausente; (M) L = -(CH 2)2N R r C(N H 2)2)=, R 1- R 1' = -( C H<2>)<2>- ,R 2 =H, R 3 = ausente; (N) L = -C (C O 2H )(C H 2)3 -,R 1 =H, R 2 =H, R 3 =H; (O) L = -C(CO 2H )(CH 2)3N H C(N H 2)=, R 1 =H, R 2 =H, R 3 = ausente; (P) L = -C (C O 2 H )C H 2 -,R 1 =H, R 2 =H, R 3 =H; (Q) L = -C (C O 2H )(C H 2)2 -,R 1 =H, R 2 =H, R 3 =H; (R) L = -C (C O 2H )(C H 2)4 -,R 1 =H, R 2 =H, R 3 =H; (S) L = -C (C O 2H )(C H 2)3 -,R 1 =H, R 2 = Me, R 3 = Me (T) L = -(C H 2)4 -,R 1 =H, R 2 =H, R 3 =H; (U) L = -(C H 2)5-,R 1 =H , R 2 =H, R 3 =H; (V) L = -(CH2)4-,R1 =H, R2 = Me, R3 = Me; (W) L = -CHR2'C(O)-,R1 =H, R2-R2' = -(CH2)3-,R3 =H; (X) L = CR2'CH2, R1 =H, R2-R2' = -(CH2)3-,R3 =H; (Y) L = -CHR5CH<2>NR5'C(Me)=,R1 =H, R2 =H, R5-R5' = -(CH2)3-,R3 = ausente; (Z) L = -CHR2'(CH2)2-,R1 =H, R2-R2' = -(CH2)2-,R3 =H; (AA) L = -(CH2)2CDH1'-,R1-R1' = -(CH2)2-,R2 =H, R3 =H; (AB) L = -(CH<2>)<2>CDHr NHC(O)C(Me)-, R1-R1' = -(CH<2>)<2>-,R2 =H, R3 =H; (CA) L = -CH2CDH1'-,R1-R1' = -(CH2)3-,R2 =H, R3 =H; (AD) L = -CH<2>CDHr NHC(Me)=, R1-R1' = -(CH2)3-,R2 =H, R3 = ausente; (AE) L = -CHR5(CH2)2CDH5'-,R1 =H, R2 =H, R5-R5' = -(CH2)2-,R3 = H. (AF) L = CHR2'CH<2>, R1 =H, R2-R2' = -(CH2)3-,R3 = Me; (AG) L = CHR2'CH2, R1 =H, R2-R2' = -(CH2)2-,R3 =H; (AH) L = -CHR2'(CH<2>)<2>-,R1 =H, R2-R2' = -(CH<2>)<2>-,R3 = Me; (Al) L = -CHR2CDH3'(CH<2>)<2>-,R1 =H, R2-R2' = -CH<2>-,R3-R3' = -(CH<2>)<2>-,R4 = H, X = Cl; o (AJ) L = -CR5=CH-CH=CR5'-CH<2>-,R5-R5' es -CH=CH-, R1 =H, R2 =H, R3 =H, R4 = H, X = Cl.
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