JP6292721B2 - ミトコンドリア病を治療するためのクロマニル誘導体 - Google Patents

ミトコンドリア病を治療するためのクロマニル誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ヒト及び動物の疾患及び化粧品の分野に関する。本発明は、ミトコンドリア機能障害を引き起こす薬物副作用を含むミトコンドリア機能障害又はミトコンドリア不全と関係がある状態を治療するための、腫瘍性疾患を治療するための、及び皮膚の老化に対する化粧用途のためのトロロックス（Ｔｒｏｌｏｘ）（商標）誘導体などの化合物に特に関する。
ミトコンドリアは、細胞の「発電所」を構成する必須のオルガネラである。これらのオルガネラにおける欠陥は、高エネルギー要求を有する器官、例えば筋肉及び脳を侵す種々の重篤な代謝障害をしばしばもたらす。５０００個体に少なくとも１の発生率で、代謝障害は、代謝の先天異常の最も頻度の高いグループとして認識されている。加えて、プログラム細胞死（アポトーシス）は、ミトコンドリアによって引き起こされるので、これらのオルガネラにおける欠陥は、疾患をはるかに越えた結果を招き、それがまずミトコンドリアに我々の関心を向けさせて、癌及びアルツハイマー病及びパーキンソン病のような神経変性疾患への関与が立証されてきた。ＮＲＴＩのような多くの一般的に使用される薬物、特定の抗生物質及び抗てんかん薬が、ミトコンドリア機能障害を引き起こすことがある。今までのところ、これらの疾患状態を治療又は改善するための有効な治療法は存在しない。
ミトコンドリアの主要な機能の１つは、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）である。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）分子は、細胞中でエネルギー「通貨」又はエネルギー担体として役割を果たし、真核細胞は、酸化されたＮＡＤ＋から還元されたＮＡＤＨ＋Ｈ＋を生成するクエン酸回路、及びＮＡＤＨ＋Ｈ＋がＮＡＤ＋に再び酸化されるＯＸＰＨＯＳを含む、ミトコンドリアによって行われる生化学過程から真核細胞のＡＴＰの大部分を得る。ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の酸化によって放出される電子は、ミトコンドリア呼吸鎖として知られている一連のタンパク質複合体（複合体Ｉ、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩ、及び複合体ＩＶ）を移動する。これらの複合体は、ミトコンドリアの内膜に埋め込まれている。複合体ＩＶは、鎖の末端で、電子を酸素に伝達し、この酸素は水に還元される。これらの電子が複合体を移動するときに放出されるエネルギーは、ミトコンドリアの内膜を挟んだプロトン勾配を生成するために使用され、このプロトン勾配は、内膜にわたって電気化学ポテンシャルを生成する。別のタンパク質複合体、複合体Ｖ（複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶと直接関係がない）は、ＡＤＰをＡＴＰに変換するために電気化学的勾配によって貯蔵されたエネルギーを使用する。
ヒトの疾患へのミトコンドリア機能障害の関与は、１９８０年代後半に既に認識されており、当時、母性遺伝の点突然変異、及び発達中に自然発生する欠失が、希な神経学的症候群と関係があることが見いだされた。ミトコンドリア機能障害は、種々の疾患状態の一因となる。いくつかのミトコンドリア病は、ミトコンドリアゲノムにおける突然変異又は欠失が原因である。細胞中のミトコンドリアの閾値率が不良である場合、及び組織中のこのような細胞の閾値率が不良なミトコンドリアを生じさせる場合、組織又は器官の機能障害の症状が起こり得る。実際に、いかなる組織も侵されることがあり、様々な組織が関与する程度に応じて、多種多様の症状が存在し得る。ミトコンドリア病のいくつかの例は、フリートライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）、レーベルの遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；ミトコンドリア性ミオパシー、脳障害、乳酸アシドーシス、及び脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維に関係するミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群、リー症候群、及び酸化的リン酸化障害である。大部分のミトコンドリア病は、神経変性病、脳卒中、失明、聴覚障害、糖尿病、及び心不全を含む速められた老化の兆候及び症状を表す子供に関与する。
非常に少数の治療法しか、これらのミトコンドリア病に罹患している患者に利用することができない。薬物のイデベノン（ＣｏＱ１０変異体）は、フリートライヒ運動失調の治療用に承認されている（Ｂｅｎｉｔら、２０１０年、Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ、１６巻：２１０〜７ページ；Ｋｌｏｐｓｔｏｃｋら、２０１１年、Ｂｒａｉｎ、１３４巻：２６７７〜８６ページ）。別の化合物、ＭｉｔｏＱ１０（ミトキノン）は、ミトコンドリア障害を治療するために提案されたが（米国特許第７，１７９，９２８号）、ＭｉｔｏＱの臨床結果は、未だ報告されていない。成功した治療戦略が、ウルリッヒ先天性筋ジストロフィー及びベスレムミオパシーを含む続発性ミトコンドリア障害の患者のために開発された。これらのミオパシーにおける発病メカニズムは、ミトコンドリア透過性転移細孔の不適切な開きを含む。ミトコンドリア透過性転移細孔の減感剤ＣＳＡ（シクロスポリンＡ；Ａｎｇｅｌｉｎら、２００７年、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１０４巻：９９１〜６ページ；Ｍｅｒｌｉｎｉら、２００８年、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１０５巻：５２２５〜９ページ）で治療した患者において、この作用を防いだ。
ミトコンドリア疾患に関する最近の臨床試験の概観を、オンライン（www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=mitochondrial+disease）上に見いだすことができ；これらには、筋力低下及びミトコンドリア病の治療用ＣｏＱ１０、ＭＥＬＡＳ用の栄養補助食品、ミトコンドリア病用のＥＰＩ−７４３、肥満症用のヒト成長ホルモン、糖尿病用の栄養療法、糖尿病用のピオグリタゾン、ＭＥＬＡＳ用のイデベノン、及びミトコンドリア三官能性タンパク質欠乏症用のビタミンＥの研究が含まれる。
国際公開第２０１２／０１９０３２号パンフレットは、ビタミンＫ類似体が投与される、ミトコンドリア障害に関係する症状の治療、予防、若しくは抑制及び／又は１つ以上のエネルギー生体指標を調節、正常化、若しくは強化する方法を開示している。
国際公開第２０１２／０１９０２９号パンフレットは、ナフトキノン及びそれらの誘導体が投与される、ミトコンドリア障害に関係する症状の治療、予防、若しくは抑制及び／又は１つ以上のエネルギー生体指標を調節、正常化、若しくは強化する方法を開示している。
Ｄｉｓｔｅｌｍａｉｅｒらは（Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ．２０１２年、６月１３日（印刷中）、ＰＭＩＤ ２２５５９２１５）、トロロックス（商標）（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）が、ＲＯＳの濃度、増加したマイトフュージンにより媒介されるミトコンドリアフィラメンテーション及びミトコンドリア複合体Ｉの発現、クエン酸シンターゼ及びＯＸＰＨＯＳ酵素の活性並びに培養された健康なヒト皮膚線維芽細胞中の細胞Ｏ２消費を減少することを開示している。
しかし、ミトコンドリア病及び／若しくはミトコンドリア機能障害に関係する状態の治療に、腫瘍性疾患の治療に、又は化粧用途に上記薬剤が使用されるためには、当技術分野において、ミトコンドリアの機能を調節するための有効な手段のニーズが依然として存在する。
第１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 0006292721
（式中、
Ｌは、炭素、窒素及び酸素から選択される１〜１０個の場合によって置換されている主鎖原子を含むリンカーであり；
Ｒ１及びＲ２は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され、又はＲ１及びＲ２は結合して、アミド窒素原子とカチオン性窒素原子との間に第二のリンカーを形成し、又はＲ１は、リンカーＬの主鎖原子と環状構造で結合しており、及び／又はＲ２は、リンカーＬの主鎖原子と環状構造で結合しており；
Ｒ３は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、アルキル部分は、１個以上のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、カチオン性窒素原子が、イミン部分の一部である場合に存在せず；
Ｒ４は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、アルキル部分は、１個以上のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく；
Ｘ−は、薬学的に許容されるアニオンである）
の化合物に関する。
本発明による化合物は、
Ｌ＝Ｌ１、Ｒ１−Ｒ２＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ３、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ４、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
Ｌ＝Ｌ５、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
Ｌ＝Ｌ６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
Ｌ＝Ｌ３、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ；又は
Ｌ＝Ｌ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ；又は
Ｌ＝Ｌ７、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ８、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１０、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
Ｌ＝Ｌ１１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１３、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１４、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１５、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１７、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１８、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２０、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６−Ｒ６’＝Ｌ３、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２２、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２３、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２４、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２５、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６−Ｒ６’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌである化合物であることが好ましい。
１つの好ましい実施形態において、本発明による化合物は、
Ｌ＝Ｌ５、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
Ｌ＝Ｌ８、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１７、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌである化合物である。
別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、
Ｌ＝Ｌ３、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ；又は
Ｌ＝Ｌ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉである化合物である。
第二の態様において、本発明は、本発明による化合物を含む医薬品又は化粧品組成物に関係する。
第三の態様において、本発明は、医薬として使用するための本発明による化合物に関係する。
第四の態様において、本発明は、ミトコンドリアの形態及びＯＸＰＨＯＳ酵素の発現の少なくとも１つの調節における使用のための本発明による化合物に関係する。
第五の態様において、本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能障害に関係する状態の治療、予防、又は抑制における使用のための本発明による化合物に関係し、ここで、該化合物は、
Ｌ＝Ｌ５、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
Ｌ＝Ｌ８、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１７、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌである化合物であることが好ましい。
第五の態様において、ミトコンドリア障害は、ミオクローヌスてんかん；赤色ぼろ線維に関係するミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；神経障害運動失調及び網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ミトコンドリア性ミオパシー、脳障害、乳酸アシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；リー症候群；リー様症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）；母性遺伝の糖尿病及び難聴（ＭＩＤＤ）；アルパーズフッテンロッハー症候群；運動失調神経障害スペクトル；慢性進行性外眼筋まひ（ＣＰＥＯ）；ピヤソン症候群；ミトコンドリア神経胃腸脳障害（ＭＮＧＩＥ）；サンジェ症候群；３−メチルグルタコン酸尿素、感音難聴、脳障害及びリー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ミオパシー；ミトコンドリア性ミオパシー；心筋症；及び脳筋症、ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ過剰タンパク質欠乏症によるＣＯＸ不全リー症候群）、並びに乱れたピルビン酸塩酸化及びＡＴＰプラスＰＣｒ産生速度を含む今のところ未解決な遺伝子異常を伴う単独又は複合的なＯＸＰＨＯＳ欠乏症からなる群から選択される障害であることが好ましい。
第五の態様において、ミトコンドリア機能障害に関係する状態は、フリートライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）；尿細管性アシドーシス；網膜症、パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；広汎性発達障害；聴力損失；難聴；糖尿病；ミトコンドリア機能障害をもたらす加齢及び薬物副作用からなる群から選択される状態であることが好ましい。
第五の態様において、測定可能な臨床的指標は、本発明の化合物を使用する療法の効能を評価するために使用されることがさらに好ましく、該臨床的指標は、全血、血漿、脳脊髄液、又は脳室液のいずれかにおける乳酸（乳酸塩）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、又は脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルビン酸塩）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、又は脳室液のいずれかにおける乳酸塩／ピルビン酸塩比；全血、血漿又は脳脊髄液中のアミノ酸、特にアラニン、シトルリン及びプロリン、体液中の有機酸；血清及び骨格筋中のＦＧＦ２１；クレアチンリン酸濃度、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）又はＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）濃度；ＮＡＤ又はＮＡＤＰ濃度；ＡＴＰ濃度；無酸素性作業閾値；還元補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）濃度；酸化補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ濃度；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）濃度；酸化シトクロムＣ濃度；還元シトクロムＣ濃度；酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣ比；アセト酢酸塩濃度、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩濃度、アセト酢酸塩／ベータヒドロキシ酪酸塩比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）濃度；活性酸素種の濃度；及び酸素消費量（ＶＯ２）の濃度、二酸化炭素放出量（ＶＣＯ２）の濃度、及び呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）からなる群から選択される１つ以上の指標であることが好ましい。
第六の態様において、本発明は、腫瘍性疾患に関係する症状の治療、予防、又は抑制における使用のための本発明による化合物に関係し、ここで、該化合物は、
Ｌ＝Ｌ３、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ；又は
Ｌ＝Ｌ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉである化合物であることが好ましい。
第六の態様において、腫瘍性疾患は、癌、好ましくは、基底細胞癌、骨肉腫、大腸癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌又は甲状腺癌からなる群から選択される癌であることが好ましい。
第七の態様において、本発明は、対象における皮膚のさらなる老化を治療する又は遅らせるための化粧法に関し、該方法は、本発明による化合物を含む組成物の有効量を、該対象の皮膚に投与するステップを含み、ここで、該化合物は、
Ｌ＝Ｌ５、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
Ｌ＝Ｌ８、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１７、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
Ｌ＝Ｌ２１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌである化合物であることが好ましい。
第八の態様において、本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能障害に関係する状態に関係する症状を治療、予防、又は抑制する方法に関し、該方法は、本発明による化合物の有効量を対象に投与するステップを含む。上記方法において、上記ミトコンドリア障害は、本明細書で上記に定義された障害であることが好ましく、又は上記状態は、本明細書で上記に定義された状態であることが好ましい。上記方法において、測定可能な臨床的指標は、本発明の化合物を使用する療法の効能を評価するために使用されることがさらに好ましく、該臨床的指標は、全血、血漿、脳脊髄液、又は脳室液のいずれかにおける乳酸（乳酸塩）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、又は脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルビン酸塩）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、又は脳室液のいずれかにおける乳酸塩／ピルビン酸塩比；クレアチンリン酸濃度、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）又はＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）濃度；ＮＡＤ又はＮＡＤＰ濃度；ＡＴＰ濃度；無酸素性作業閾値；還元補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）濃度；酸化補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ濃度；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）濃度；酸化シトクロムＣ濃度；還元シトクロムＣ濃度；酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣ比；アセト酢酸塩濃度、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩濃度、アセト酢酸塩／ベータヒドロキシ酪酸塩比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）濃度；活性酸素種の濃度；及び酸素消費量（ＶＯ２）の濃度、二酸化炭素放出量（ＶＣＯ２）の濃度、及び呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）からなる群から選択される１つ以上の指標であることが好ましい。
示された濃度における化合物Ｆ（ＫＨ００１；図１ａ）、化合物Ｋ（ＫＨ００２；図１ｂ）又は化合物Ｎ（ＫＨ００３；図１ｃ）への７２時間の細胞の暴露後にウェスタンブロット法によって測定された複合体Ｉ及びＩＩのタンパク質発現レベルである。ＣＴは、対照のヒト皮膚線維芽細胞株５１２０−Ｃであり、Ｐ１は、患者細胞株７２０６−Ｓ７であり、Ｐ２は、患者細胞株５１７５−Ｓ７であり、ＣＩは、完全に集合したタンパク質複合体Ｉであり、ＣＩＩは、完全に集合したタンパク質複合体ＩＩである。 示された濃度における化合物Ｆ（ＫＨ００１；図１ａ）、化合物Ｋ（ＫＨ００２；図１ｂ）又は化合物Ｎ（ＫＨ００３；図１ｃ）への７２時間の細胞の暴露後にウェスタンブロット法によって測定された複合体Ｉ及びＩＩのタンパク質発現レベルである。ＣＴは、対照のヒト皮膚線維芽細胞株５１２０−Ｃであり、Ｐ１は、患者細胞株７２０６−Ｓ７であり、Ｐ２は、患者細胞株５１７５−Ｓ７であり、ＣＩは、完全に集合したタンパク質複合体Ｉであり、ＣＩＩは、完全に集合したタンパク質複合体ＩＩである。 示された濃度における化合物Ｆ（ＫＨ００１；図１ａ）、化合物Ｋ（ＫＨ００２；図１ｂ）又は化合物Ｎ（ＫＨ００３；図１ｃ）への７２時間の細胞の暴露後にウェスタンブロット法によって測定された複合体Ｉ及びＩＩのタンパク質発現レベルである。ＣＴは、対照のヒト皮膚線維芽細胞株５１２０−Ｃであり、Ｐ１は、患者細胞株７２０６−Ｓ７であり、Ｐ２は、患者細胞株５１７５−Ｓ７であり、ＣＩは、完全に集合したタンパク質複合体Ｉであり、ＣＩＩは、完全に集合したタンパク質複合体ＩＩである。 ７２時間の示された濃度における対照細胞株５１２０−Ｃ又は患者細胞株５１７５−Ｓ７の化合物Ｎ（ＫＨ００３）への暴露後に測定された完全に集合した複合体Ｉ（図２ａ）又は複合体ＩＩ（図２ｂ）のタンパク質レベルである。棒における数は、独立した実験の数を示している。＊、＊＊及び＊＊＊は、媒体で処理された対照又は患者細胞と比較した有意差（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１及びＰ＜０．００１）を示している。 ７２時間の示された濃度における対照細胞株５１２０−Ｃ又は患者細胞株５１７５−Ｓ７の化合物Ｎ（ＫＨ００３）への暴露後に測定された完全に集合した複合体Ｉ（図２ａ）又は複合体ＩＩ（図２ｂ）のタンパク質レベルである。棒における数は、独立した実験の数を示している。＊、＊＊及び＊＊＊は、媒体で処理された対照又は患者細胞と比較した有意差（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１及びＰ＜０．００１）を示している。 複合体Ｉ部分集合に様々な突然変異を含有する、図に示された患者細胞株を、漸増する濃度の化合物Ｆ（ＫＨ００１；図３ａ）、化合物Ｋ（ＫＨ００２；図３ｂ）又は化合物Ｎ（ＫＨ００３；図３ｃ）とともにインキュベートした。７２時間後に、ＣＭ−ＤＣＦの形成を、細胞内ＲＯＳレベルの間接指示として測定した。Ｎは、独立した実験の数を示しており、ｎは、各実験内のサンプルの数を示しており、ｖｅｈ（媒体は１００％に設定されている）は、細胞株が０．１％のＤＭＳＯのみで処理されていることを示している。 複合体Ｉ部分集合に様々な突然変異を含有する、図に示された患者細胞株を、漸増する濃度の化合物Ｆ（ＫＨ００１；図３ａ）、化合物Ｋ（ＫＨ００２；図３ｂ）又は化合物Ｎ（ＫＨ００３；図３ｃ）とともにインキュベートした。７２時間後に、ＣＭ−ＤＣＦの形成を、細胞内ＲＯＳレベルの間接指示として測定した。Ｎは、独立した実験の数を示しており、ｎは、各実験内のサンプルの数を示しており、ｖｅｈ（媒体は１００％に設定されている）は、細胞株が０．１％のＤＭＳＯのみで処理されていることを示している。 複合体Ｉ部分集合に様々な突然変異を含有する、図に示された患者細胞株を、漸増する濃度の化合物Ｆ（ＫＨ００１；図３ａ）、化合物Ｋ（ＫＨ００２；図３ｂ）又は化合物Ｎ（ＫＨ００３；図３ｃ）とともにインキュベートした。７２時間後に、ＣＭ−ＤＣＦの形成を、細胞内ＲＯＳレベルの間接指示として測定した。Ｎは、独立した実験の数を示しており、ｎは、各実験内のサンプルの数を示しており、ｖｅｈ（媒体は１００％に設定されている）は、細胞株が０．１％のＤＭＳＯのみで処理されていることを示している。 実施例４に記載されたとおり試験されたＮｄｕｆｓ４ノックアウトマウスにおける握力への化合物Ｎ（ＫＨ００３）のインビボ効果である。ＫＯ＝Ｎｄｕｆｓ４ノックアウトマウス；ＷＴ＝対応する野生型マウス；媒体＝活性成分を含まない対照注射；ＫＨ００３＝活性成分として化合物Ｎを含む注射。
第一の態様において、本発明は、トロロックス（商標）の商品名でも知られている６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の誘導体である化合物に関係する。本発明の化合物において、カルボン酸部分は、アミド部分で置換されており、ここで、該アミド部分の窒素原子は、リンカーを介してカチオン性窒素原子に結合している。このカチオン性窒素原子は、好ましくは、三価窒素原子のプロトン化又はアルキル化、好ましくはプロトン化又はメチル化から形式的に生じる。三価窒素原子は、好ましくは、第一級、第二級若しくは第三級のいずれかのアミン部分、又は第一級若しくは第二級のいずれかのイミン部分である。カチオン性窒素原子の対イオン（Ｘ−）は、負に帯電したイオン、好ましくは一価の負に帯電したイオン、より好ましくは本明細書で以下に示されるアニオンである。
本発明の化合物の合成は、アミン又はイミン窒素原子のプロトン化又はアルキル化を包含する必要がない。カチオン性窒素原子は、異なる経路によっても形成され得る。したがって、カチオン性窒素原子は、アミン又はイミン窒素原子のプロトン化又はアルキル化から単に「形式的に」生じる。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
Figure 0006292721
によって特定することができ、
ここで、
Ｌは、アミド窒素原子とカチオン性窒素原子との間のリンカーであり；
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され、又はＲ１及びＲ２は、結合してアミド窒素原子とカチオン性窒素原子との間に第二のリンカーを形成し、又はＲ１は、リンカーＬの主鎖原子と環状構造で結合し、及び／又はＲ２は、リンカーＬの主鎖原子と環状構造で結合し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、アルキル部分は、１個以上のハロゲン原子若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、カチオン性窒素原子が、イミン部分の一部である場合に存在せず；
Ｒ４は、水素（Ｈ）若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、アルキル部分は、１個以上のハロゲン原子若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Ｘ−は、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである。
一般式（Ｉ）によって特定される化合物は、少なくとも１個のキラル炭素原子（立体中心）、すなわち、トロロックス（商標）部分の２位における原子を含む。２位における炭素原子のＳ配置を有する化合物及びＲ配置を有する化合物の両方が、本発明に包含され、様々な立体異性体の混合物も同様である。このような混合物は、鏡像体過剰において上記配置の１つを有してもよく、又はラセミ化合物であってもよい。追加の立体中心が、本発明による化合物に、例えばリンカーに存在する場合は常に、追加の立体中心は、Ｓ配置として、Ｒ配置として、又は両方の配置の混合物として存在してもよい。このような混合物は、鏡像体過剰において上記配置の１つを有してもよく、又はラセミ化合物であってもよい。２個以上の立体中心が、本発明による化合物に存在する場合、上記は、独立してそれぞれの立体中心に当てはまる。
カチオン性窒素原子が、イミン部分の一部である場合、リンカーＬは、リンカーのカチオン性窒素原子及び隣接する主鎖原子の間に位置する少なくとも１個の二重結合を含む。このような場合、Ｒ３は存在しない。カチオン性窒素原子が、アミン部分の一部である場合、カチオン性窒素原子は、単結合を介してリンカーに結合しており、Ｒ３は存在する。Ｒ３が存在する場合、Ｒ３は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、アルキル部分は、１個以上のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることが好ましく、ここで、アルキル部分は、１個以上のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであることがより好ましく、ここで、アルキル部分は、１個以上のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよい。ハロゲン原子には、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、及びアスタチン（Ａｔ）が含まれ、ハロゲン原子は、フッ素（Ｆ）であることが好ましい。好ましいアルコキシ部分には、メトキシ及びエトキシが含まれる。ハロアルコキシ部分において、アルコキシ部分の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子によって、好ましくはＦによって置換されている。Ｒ３に適する部分には、限定されることが好ましいが、Ｈ、メチル（Ｍｅ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、シクロプロピル（−ｃＰｒ）、メチレンシクロプロピル（−ＣＨ２ｃＰｒ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）、メトキシメチル（−ＣＨ２ＯＣＨ３）が含まれる。Ｒ３は、Ｈ又はメチル（Ｍｅ）であることがより好ましく、Ｒ３は、Ｈであることが最も好ましい。別法として、Ｒ３は、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、アルキル部分は、１個以上のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであることがより好ましく、ここで、アルキル部分は、１個以上のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよい。イミン部分を含む好ましい部分には、グアニジン及びアミジンが含まれ、ここで、窒素原子の１つは、置換されて、リンカーＬを介してアミド窒素原子との結合を形成している。
Ｒ４は、カチオン性窒素原子上の置換基であり、アミン又はイミン部分の形式上のプロトン化又はアルキル化から生じる。したがって、本発明による化合物は、カチオン性窒素原子及びＸ−の存在を考慮して、塩であり、好ましくは薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩は、薬物又は医薬品としてヒト及び／又は動物に投与することができる塩である。本発明による化合物のアミン又はイミン部分の薬学的に許容される塩は、当業者に知られており、酸又はアルキル化剤による該化合物の形式上の処理から生じる。好適な酸には、有機酸又は無機酸が含まれる。無機酸の例には、限定はされないが、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、硝酸（ＨＮＯ３）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＨ又はＣＦ３ＣＯ２Ｈ）及びリン酸（Ｈ３ＰＯ４）が含まれる。有機酸の例には、限定はされないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸及びサリチル酸が含まれる。本明細書に例示された酸が、塩を形式的に調製するために使用される場合、Ｒ４は、水素であり、酸の種類は、対イオンＸを決定する。別法として、塩は、アルキル化剤による形式上の処理によって形成することができる。好適なアルキル化剤には、限定はされないが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルハロゲン化物（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、フッ化ブチル、臭化ブチルなどの）、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、メチルトリフレート、フルオロスルホン酸メチル、クロロスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル及びベンゼンスルホン酸メチルが含まれる。塩は、上記に示された酸若しくはアルキル化剤による非塩化合物の実際の処理によって、又は当技術分野で知られている及び／若しくは以下でさらに例示される他の手段によって調製することができる。
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、アルキル部分は、１個以上のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであることが好ましく、ここで、アルキル部分は、１個以上のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであることがより好ましく、ここで、アルキル部分は、１個以上のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよい。ハロゲン原子には、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、及びアスタチン（Ａｔ）が含まれ、ハロゲン原子は、フッ素（Ｆ）であることが好ましい。好ましいアルコキシ部分には、メトキシ及びエトキシが含まれる。ハロアルコキシ部分において、アルコキシ部分の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子によって、好ましくはＦによって置換されている。Ｒ４に適する部分には、限定されることが好ましいが、Ｈ、メチル（Ｍｅ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、シクロプロピル（−ｃＰｒ）、メチレンシクロプロピル（−ＣＨ２ｃＰｒ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）、メトキシメチル（−ＣＨ２ＯＣＨ３）が含まれる。Ｒ４は、Ｈ又はメチル（Ｍｅ）であることがさらにより好ましく、Ｒ４は、Ｈであることが最も好ましい。Ｘは、任意のアニオン、好ましくは生理学的又は薬学的に許容されるアニオン、より好ましくは一価アニオンであり得る。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４、ＮＯ３、ＴＦＡ（ＣＦ３ＣＯ２）、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、グリコール酸イオン、ピルビン酸イオン、シュウ酸イオン、マレイン酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、安息香酸イオン、桂皮酸イオン、マンデル酸イオン、スルホン酸イオン及びサリチル酸イオンから選択されることが好ましい。Ｘは、Ｃｌ、Ｉ、ＴＦＡ又はフマル酸イオンであることが好ましく、Ｃｌ、Ｉ又はＴＦＡであることがより好ましく、Ｘは、Ｃｌであることが最も好ましい。カチオン性窒素原子が、形式上のプロトン化から生じる場合、このプロトン化は、塩化水素（ＨＣｌ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＨ又はＣＦ３ＣＯ２Ｈ）又はギ酸（ＨＣＯＯＨ）で達成されることが好ましく、ＨＣｌ又はＴＦＡＨで達成されることがより好ましい。形式上のメチル化は、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）によって達成されることが好ましい。したがって、１つの好ましい実施形態において、Ｘ−＝Ｉ−である場合にＲ４＝Ｍｅであり、Ｘ−＝Ｃｌ−、ＴＦＡ−又はギ酸イオンである場合にＲ４＝Ｈである。
本明細書で以下に記載される出現は別として、Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される。Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであることが好ましく、Ｒ１は、Ｈ又はメチル（Ｍｅ）であることがより好ましく、Ｒ１は、Ｈであることが最も好ましい。Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであることが好ましく、Ｒ２は、Ｈ又はメチル（Ｍｅ）であることがより好ましく、Ｒ２は、Ｍｅであることが最も好ましい。
一実施形態において、アミド窒素原子は、第二のリンカーを介してカチオン性窒素原子に結合している。この第二のリンカーは、アミド窒素原子上のＲ１及びカチオン性窒素原子上のＲ２を一緒に結合することによって定義される。したがって、アミド窒素原子、カチオン性窒素原子、第一のリンカー及び第二のリンカーは一緒になって、環状構造、好ましくは４〜１０員環状構造、より好ましくは５〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。１つの好ましい実施形態において、第二のリンカーは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、ここで、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、アミド窒素原子とカチオン性窒素原子との間に存在する。
別の実施形態において、アミド窒素原子は、リンカーの主鎖原子に結合して、それによって環状構造、好ましくは４〜１０員環状構造、より好ましくは５〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成している。この点において窒素原子が結合しているリンカーの主鎖原子は、置換基Ｒ１’を有し、この置換基Ｒ１’は、アミド窒素原子上のＲ１と一緒に結合している。この実施形態において、カチオン性窒素原子は、環状構造に含まれないが、代わりに、リンカーの主鎖の一部だけは含まれる。１つの好ましい実施形態において、アミド窒素原子及びリンカーの主鎖原子の間のこの結合は、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、ここで、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、アミド窒素原子及びリンカーの主鎖原子の間に存在する。
別の実施形態において、カチオン性窒素原子は、リンカーの主鎖原子に結合して、それによって環状構造、好ましくは４〜１０員環状構造、より好ましくは５〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。この点において窒素原子が結合しているリンカーの主鎖原子は、置換基Ｒ２’を有し、この置換基Ｒ２’は、カチオン性窒素原子上のＲ２と一緒に結合している。この実施形態において、アミド窒素原子は、環状構造中に含まれないが、代わりにリンカーの主鎖の一部だけは含まれる。１つの好ましい実施形態において、カチオン性窒素原子及びリンカーの主鎖原子の間のこの結合は、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、ここで、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、カチオン性窒素原子及びリンカーの主鎖原子の間に存在する。結合が、アミド窒素原子上のＲ１及びリンカー上のＲ１’置換基の間、並びにカチオン性窒素原子上のＲ２及びリンカー上のＲ２’置換基の間に存在することも可能である。
１つの好ましい実施形態において、ｌｏｇ（Ｐｏｗ）として表される水中の本発明の化合物の溶解度は、２．０及び５．０の間、好ましくは２．５及び４．５の間、より好ましくは３．０及び４．０の間である。１−オクタノール及び水の間の分配係数の対数であるｌｏｇ（Ｐｏｗ）は、水への溶解度のよく知られている尺度である。３及び４の間のｌｏｇ（Ｐｏｗ）値を有する化合物は、水溶液又は懸濁液の調製のために十分な水への溶解度及び細胞膜を通した化合物の効率的な移送を確実にするために十分な親油性の間で理想的にバランスがとれている。当業者なら、上記に定義されたＬ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸのどの組合せが、３及び４の間のｌｏｇ（Ｐｏｗ）値を有する化合物を与えるかを決定する方法を理解されよう。化合物のｌｏｇ（Ｐｏｗ）値を明らかにするための好適な試験法は、当業者によく知られており、限定はされないが、フラスコ振とう法、ＩＴＩＥＳ、液滴法又はＨＰＬＣを使用することを含む。化合物のｌｏｇ（Ｐｏｗ）は、ＱＳＰＲアルコリズムを使用して予想することもできる。
アミド窒素原子をカチオン性窒素原子と結合するための適切なリンカーＬは、１〜１０個の場合によって置換されている主鎖原子を含むことが好ましいリンカーであり、１〜８個の場合によって置換されている主鎖原子を含むことがより好ましいリンカーである。したがって、Ｌは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の場合によって置換されている主鎖原子を含み得る。本明細書で、主鎖原子は、アミド窒素原子とカチオン性窒素原子との間に最短の連鎖を作る原子である。主鎖は、直鎖構造であってもよいが、環状構造の一部であってもよい。主鎖が環状構造の一部である場合、主鎖は、アミド窒素原子とカチオン性窒素原子との間の最短の連鎖として定義される。このような場合、主鎖原子の１つは、置換基Ｒ５を含み、主鎖原子の１つは、置換基Ｒ５’を含み、２個の異なる主鎖原子は、置換基Ｒ５及びＲ５’を含むことが好ましく、ここで、Ｒ５及びＲ５’は、結合して環状構造、好ましくは４〜１０員環状構造、より好ましくは５〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子及びカチオン性窒素原子は、環状構造に含まれないが、代わりに、リンカーの主鎖の一部だけは含まれる。１つの好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ５’置換基を有するリンカーの主鎖原子（複数可）の間のこの結合は、−（ＣＨ２）ｎ−架橋（ここで、ｎ＝１〜６）、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、ここで、１〜６、好ましくは２又は３個の炭素原子が、リンカーの置換された主鎖原子（複数可）の間に存在する。
１つの好ましい実施形態において、主鎖原子は、炭素、窒素及び酸素から、好ましくは炭素及び窒素から選択される。この好ましい実施形態によるこのような主鎖は、Ｃｎ−ｍＮｍとして特定することができ、ここで、ｎは、主鎖中の原子の合計数を表し、ｍは、主鎖中の窒素原子の数を表す。ｎ及びｍのそれぞれは、マイナスではない整数である。好適なリンカーは、ｎ＝１〜１０及びｍ＝０〜４、好ましくはｎ＝２〜７及びｍ＝０〜３、より好ましくはｎ＝４〜７及びｍ＝０〜２を有する。特に好ましいリンカーは、Ｃｎ−ｍＮｍとして特定される主鎖を有し、ここで、ｎ＝２及びｍ＝０（Ｃ２）；ｎ＝５及びｍ＝１（Ｃ４Ｎ）；ｎ＝３及びｍ＝０（Ｃ３）；ｎ＝４及びｍ＝１（Ｃ３Ｎ）；ｎ＝７及びｍ＝２（Ｃ５Ｎ２）；ｎ＝４及びｍ＝０（Ｃ４）；ｎ＝６及びｍ＝１（Ｃ５Ｎ）；又はｎ＝５及びｍ＝０（Ｃ５）である。全ての主鎖原子は、炭素原子（ｍ＝０）であることが最も好ましい。
リンカーの炭素及び窒素主鎖原子の原子価要求を満足するために、当業者なら理解されるように、リンカーの炭素及び窒素主鎖原子は、水素原子を有することがあり、置換されていることがあり、又は二重若しくは三重結合が、隣接する主鎖原子の間に存在してもよい。本発明との関連で、水素は、置換基とは考えない。酸素原子が、リンカーにおける主鎖原子として存在する場合は常に、該酸素主鎖原子は、水素原子、置換基又は二重若しくは三重結合を有さないことを当業者なら理解されよう。三重結合は、主鎖の２個の炭素原子の間に存在し得る。主鎖原子は、水素原子及び／又は置換基と一緒になってリンカーを構成する。本発明との関連で、「場合によって置換されている」は、（主鎖）原子が、１個以上の置換基を有して、又は置換基を有さないで、０〜３個の水素が、代わりに存在して、前記（主鎖）原子の原子価要求を満足することがあることを示すために使用される。
好適な置換基には、限定はされないが、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＨ、ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｒ６（例えば、アルキル、シクロアルキル）、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、Ｏ（ＳＯ２）Ｒ６、Ｏ（ＳＯ２）ＯＨ、Ｏ（ＰＯ２）ＯＨ、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、アルキル−ＮＨ２、アルキル−ＯＨ、アルキル−ＳＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２ Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、ＣＮＯ、ＯＮＣ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳＮＣ、ＣＮＳ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ６）が含まれる。２以上の残存原子価を有する原子、例えば炭素主鎖原子は、二重結合置換基、例えばオキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＨ又は＝ＮＲ６）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキリデン（＝ＣＨ２又は＝ＣＨＲ６又は＝Ｃ（Ｒ６）２）を有し得る。加えて、同一原子上又は異なる原子上の２個の置換基は、結合して環状構造を形成することがある。単一主鎖原子上の２個の置換基が、環状構造で結合している場合、この環状構造は、主鎖にスピロ結合によって結合していると考えることができる。異なる主鎖原子上の２個の置換基が、環状構造で結合している場合、この環状構造の一部は、主鎖（の一部）であり、該主鎖は、アミド窒素原子とカチオン性窒素原子との間の原子の最短連鎖であると考えられる。以下にさらに示されるように、環状構造は、主鎖原子上の１つの置換基を、アミド窒素原子上のＲ１又はカチオン性窒素原子上のＲ２と結合させることによっても形成されることがある。形成される環状構造それ自体は、全て炭素であってもよく、又は０〜３個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／若しくはＰ）を含んでもよく、０〜３個の二重結合を含んでもよい。これらの環状構造中の全ての原子は、場合によって置換されていてもよい。好適な環状構造の例は、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているシクロヘテロアルキル、場合によって置換されているアリール又は場合によって置換されているヘテロアリールである。本明細書において上記で、それぞれのＲ６は、独立にアルキル部分、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル部分、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル部分である。Ｒ６中で、１個以上のＣＨ２部分は、それぞれ独立にＯ、Ｓ若しくはＮＨの１つによって置換されていてもよく、及び／又は１個以上のＣＨ部分は、Ｎによって置換されていてもよい。
本発明との関連で、用語「アルキル」は、特定された炭素原子の数を有し、又は数が特定されない場合に最大で１２個までの炭素原子を有することが好ましい、直鎖、分岐鎖、環状基、及びそれらの組合せを含む飽和脂肪族基を意味する。「直鎖状アルキル（Ｓｔｒａｉｇｈｔ−ａｃｈａｉｎ ａｌｋｙｌ）」又は「直鎖アルキル（ｌｉｎｅａｒ ａｌｋｙｌ）」基は、「ｎ−アルキル」基と一般に呼ばれる、環状ではなく分岐もしていないアルキル基を意味する。アルキル基の１つの部分集合は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、並びに１及び６個の間の炭素原子を含有する任意の他のアルキル基などの基を含み、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基上のいずれの原子価によっても結合し得る。
主鎖原子の好ましい置換基は、アルキル、例えばメチル（Ｍｅ又は−ＣＨ３）、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、第一級アミノ（−ＮＨ２）である。
好ましいリンカーは、Ｌ１からＬ２６として本明細書で以下に特定されている。
Figure 0006292721
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本明細書で、Ｌ１からＬ２６の構造の各々の左側の破線結合は、リンカー及びアミド窒素原子の間の結合を表し、Ｌ１からＬ２６の構造の各々の右側の破線結合は、リンカーとカチオン性窒素原子との間の結合を表す。化学式として描かれたリンカーは、同一方向に向けている、すなわち、Ｌ１からＬ２６の化学式の各々の左側のペンダント結合は、リンカー及びアミド窒素原子の間の結合を表し、Ｌ１からＬ２６の化学式の各々の右側の破線結合は、リンカーとカチオン性窒素原子との間の結合を表す。
Ｒ１’の各出現は、リンカー及びアミド窒素原子の間の架橋であり、ここで、Ｒ１’は、前記架橋によってＲ１と結合して、４〜１０員環状構造、好ましくは５〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成し、この環状構造は、アミド窒素原子、リンカーの主鎖の１〜４個の原子、及びＲ１及びＲ１’を結合している架橋を構成する１〜４個の原子から構成されている。同様に、Ｒ２’の各出現は、リンカーとカチオン性窒素原子との間の架橋であり、ここで、Ｒ２’は、前記架橋によってＲ２と結合して４〜１０員環状構造、好ましくは５〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成し、この環状構造は、カチオン性窒素原子、リンカーの主鎖の１〜４個の原子、及びＲ２及びＲ２’を結合している架橋を構成する１〜４個の原子から構成されている。同様に、Ｒ５及びＲ５’は、Ｒ５を有するリンカーの１つの主鎖原子、及びＲ５’を有するリンカーの別の主鎖原子の間の架橋であり、ここで、Ｒ５’は、前記架橋によってＲ５と結合して４〜１０員環状構造、好ましくは５〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成し、この環状構造は、リンカーの主鎖の２〜５個の原子、並びにＲ５及びＲ５’を結合している架橋を構成する１〜５個の原子から構成されている。したがって、リンカーＬ１０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４及びＬ２５において、Ｒ１’は、架橋、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋によってＲ１に結合している。したがって、リンカーＬ１０を含む化合物において、ここで、Ｒ１’及びＲ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋によって結合しており、アミド窒素原子は、６員環状構造に埋め込まれており、この６員環状構造は、アミド窒素原子、リンカーの主鎖の２個の炭素原子及び１個の窒素原子並びにＲ１及びＲ１’の架橋を構成するもう２個の炭素原子から構成されている。リンカーＬ１０の主鎖中のアミド窒素原子及び中央の窒素原子の間のこの−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋は、Ｌ１として表すことができる。同様に、リンカーＬ１８、Ｌ１９及びＬ２１において、Ｒ２’は、架橋、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋によってＲ２に結合している。同様に、Ｌ２０及びＬ２６において、Ｒ５’は、架橋、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋によってＲ５に結合している。
リンカーＬ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１８（Ｒ２−Ｒ２’が−Ｃ（Ｏ）−ではない限りにおいて）、Ｌ１９（Ｒ２−Ｒ２’が−ＣＨ２−ではない限りにおいて）、Ｌ２０（Ｒ５−Ｒ５’が−ＣＨ２−ではない限りにおいて）、Ｌ２１（Ｒ２−Ｒ２’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ではない限りにおいて）、Ｌ２２（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ではない限りにおいて）、Ｌ２３（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ではない限りにおいて）、Ｌ２４（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ではない限りにおいて）及びＬ２５（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ではない限りにおいて）は、追加の立体中心を含む。上記立体異性体は、上記立体異性体のリンカーの構造で示される場合、実例となることを意図されており、限定することを意図されていない。上記でさらに示されたように、本発明による化合物中に存在する各立体中心は、Ｓ若しくはＲのいずれかの立体異性体の各々で、又は任意の比率における両方の異性体の混合物として個々に存在してもよい。リンカーＬ２６は、二置換シクロアルキル部分、好ましくは二置換シクロヘキシル部分を含み、したがってシス型又はトランス型のいずれかで出現してもよく、トランス型で出現することが好ましい。
本発明の一実施形態において、特に好ましいリンカーは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１及びＬ１２であり、さらにより好ましいリンカーは、Ｌ８及びＬ１１であり、本発明のこの実施形態による最も好ましいリンカーは、Ｌ１１である。この実施形態による追加の好ましいリンカーは、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６、より好ましくはＬ１６及びＬ１９である。したがって、この実施形態によれば、好ましいリンカーは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６、より好ましくはＬ８、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６、最も好ましくはＬ１６及びＬ１９である。Ｌ１９は、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１又はＬ３と結合していることが好ましく、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３と結合していることが最も好ましい。Ｌ２１は、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１又はＬ３と結合していることが好ましく、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１と結合していることが最も好ましい。Ｌ２６は、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１又はＬ３と結合していることが好ましく、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１と結合していることがより好ましく、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１と結合していることが最も好ましく、ここで、シクロヘキシルは、トランス−１，４−二置換されている。特に好ましいのは、リンカーＬ１９とＲ２−Ｒ２’＝Ｌ３及びＲ３＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＣＦ３との結合であり、より好ましくは、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ又はＣＨ２ＣＦ３との結合である。
本発明の別の実施形態において、特に好ましいリンカーは、Ｌ７及びＬ１であり、さらにより好ましいリンカーは、Ｌ７である。
本発明による好ましい化合物は、化合物ＡからＯとして本明細書で以下に特定され、これらの化合物ＡからＯは、一般式（Ｉ）によって定義され、ここで：
化合物Ａについて：Ｌ＝Ｌ１、Ｒ１−Ｒ２＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｂについて：Ｌ＝Ｌ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｃについて：Ｌ＝Ｌ２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｄについて：Ｌ＝Ｌ３、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｅについて：Ｌ＝Ｌ４、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝ＴＦＡ−；
化合物Ｆについて：Ｌ＝Ｌ５、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝ＴＦＡ−；
化合物Ｇについて：Ｌ＝Ｌ６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝ＴＦＡ−；
化合物Ｈについて：Ｌ＝Ｌ３、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ−＝Ｉ−；
化合物Ｉについて：Ｌ＝Ｌ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ−＝Ｉ−；
化合物Ｊについて：Ｌ＝Ｌ７、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｋについて：Ｌ＝Ｌ８、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｌについて：Ｌ＝Ｌ９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｍについて：Ｌ＝Ｌ１０、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝ＴＦＡ−；
化合物Ｎについて：Ｌ＝Ｌ１１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｏについて：Ｌ＝Ｌ１２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−である。
本発明による追加の好ましい化合物は、化合物ＰからＡＨとして本明細書で以下に特定され、これらの化合物ＰからＡＨは、一般式（Ｉ）によって定義され、ここで：
化合物Ｐについて：Ｌ＝Ｌ１３、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｑについて：Ｌ＝Ｌ１４、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｒについて：Ｌ＝Ｌ１５、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｓについて：Ｌ＝Ｌ１１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｔについて：Ｌ＝Ｌ１６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｕについて：Ｌ＝Ｌ１７、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｖについて：Ｌ＝Ｌ１６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｗについて：Ｌ＝Ｌ１８、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｘについて：Ｌ＝Ｌ１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｙについて：Ｌ＝Ｌ２０、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ３、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物Ｚについて：Ｌ＝Ｌ２１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物ＡＡについて：Ｌ＝Ｌ２２、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物ＡＢについて：Ｌ＝Ｌ２３、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物ＡＣについて：Ｌ＝Ｌ２４、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物ＡＤについて：Ｌ＝Ｌ２５、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物ＡＥについて：Ｌ＝Ｌ２６、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物ＡＦについて：Ｌ＝Ｌ１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物ＡＧについて：Ｌ＝Ｌ１９、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝Ｃｌ−；
化合物ＡＨについて：Ｌ＝Ｌ２１、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ−＝ＨＣＯＯ−である。
一実施形態において、本発明の化合物は、化合物Ｄではなく、好ましくは化合物ＡからＣ及びＥからＡＨからなる群から選択され、より好ましくは化合物ＡからＣ及びＥからＰからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、特に好ましい化合物は、化合物Ｆ、Ｋ、Ｎ及びＯである。本発明によるさらにより好ましい化合物は、化合物Ｋ及びＮである。本発明のこの実施形態による最も好ましい化合物は、化合物Ｎである。この実施形態による追加の好ましい化合物は、化合物Ｕ、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｚ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ及びＡＨ、より好ましくは化合物Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＥ、ＡＦ及びＡＨ、最も好ましいは化合物Ｖ、Ｘ及びＡＦである。したがって、この実施形態によれば、好ましい化合物は、Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｏ、Ｕ、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｚ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ及びＡＨ、より好ましくはＫ、Ｎ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＥ、ＡＦ及びＡＨ、最も好ましくはＶ、Ｘ及びＡＦである。
化合物Ｆは、Ｒ配置、Ｓ配置又はＲ配置及びＳ配置の混合物を有してもよく、化合物Ｆは、Ｒ及びＳ鏡像体の混合物であることが好ましく、ラセミ混合物であることが、より好ましい。化合物Ｋは、Ｒ配置、Ｓ配置又はＲ配置及びＳ配置の混合物を有してもよく、化合物Ｋは、Ｒ及びＳ鏡像体の混合物であることが好ましく、ラセミ混合物であることが、より好ましい。化合物Ｎは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はそれらの任意の混合物を有してもよく、化合物Ｎは、Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｓジアステレオマーの混合物であることが好ましく、１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）混合物であることが、より好ましい。化合物Ｏは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はそれらの任意の混合物を有してもよく、化合物Ｏは、Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｓジアステレオマーの混合物であることが好ましく、１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）混合物であることが、より好ましい。化合物Ｕは、Ｒ配置、Ｓ配置又はＲ配置及びＳ配置の混合物を有してもよく、好ましくは、化合物Ｕは、Ｒ配置又はＳ配置を有する。化合物Ｖは、Ｒ配置、Ｓ配置又はＲ配置及びＳ配置の混合物を有してもよく、好ましくは、化合物Ｖは、Ｒ配置を有する。化合物Ｔは、Ｒ配置、Ｓ配置又はＲ配置及びＳ配置の混合物を有してもよく、好ましくは、化合物Ｔは、Ｒ配置又はＳ配置を有する。化合物Ｘは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はそれらの任意の混合物を有してもよく、好ましくは、化合物Ｘは、Ｓ，Ｒ配置を有する。化合物Ｚは、Ｒ配置、Ｓ配置又はＲ配置及びＳ配置の混合物を有してもよく、化合物Ｚは、Ｒ及びＳ鏡像体の混合物であることが好ましく、ラセミ混合物であることが、より好ましい。化合物ＡＥは、Ｒ，トランス配置、Ｒ，シス配置、Ｓ，トランス配置、Ｓ，シス配置又はそれらの任意の混合物を有してもよく、好ましくは、化合物ＡＥは、Ｒ，トランス配置又はＳ，トランス配置を有する。化合物ＡＦは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はそれらの任意の混合物を有してもよく、好ましくは、化合物ＡＦは、Ｓ，Ｒ配置を有する。化合物ＡＧは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はそれらの任意の混合物を有してもよく、好ましくは、化合物ＡＧは、Ｓ，Ｓ配置又はＳ，Ｒ配置を有する。化合物ＡＨは、Ｒ配置、Ｓ配置又はＲ配置及びＳ配置の混合物を有してもよく、好ましくは、化合物ＡＨは、Ｓ配置を有する。本明細書で、配置の第一の指示子（Ｒ又はＳ）は、トロロックス部分の２位についてであり、追加の立体中心が、本発明による化合物に存在する場合、この化合物の配置は、第二の指示子によって明らかにされる。本発明による最も好ましい化合物は、Ｒ配置における化合物Ｖ（Ｒ−Ｖ）、Ｓ，Ｒ配置における化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）及びＳ，Ｒ配置における化合物ＡＦ（Ｓ，Ｒ−ＡＦ）である。
本発明の別の実施形態において、特に好ましい化合物は、化合物Ｉ及びＪであり、１つのさらにより好ましい化合物は、化合物Ｊである。
本発明は、ジアステレオマー、鏡像体、及びシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体を含む化合物の全ての立体異性体及び幾何異性体も含む。本発明は、限定はされないがラセミ混合物を含む任意の割合の立体異性体及び／又は幾何異性体の混合物も含む。
一実施形態において、本発明による化合物は、
Ｌ＝−（ＣＨ２）３−（Ｌ３）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；及び／又は
Ｌ＝−（ＣＨ２）２−ＣＨＲ１−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）４−、Ｒ１−Ｒ１’＝−（ＣＨ２）２−（Ｌ１）、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝−（ＣＨ２）２−ＣＨ３（プロピル）、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；及び／又は
Ｌ＝−（ＣＨ２）３−（Ｌ３）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡであり、トロロックス（商標）部分の２位がＳ配置である、式（Ｉ）によって表される化合物ではない。
上記化合物は、プロドラッグ形態で投与することができる。プロドラッグは、それら自体は比較的不活性であるが、プロドラッグが使用される対象に導入される場合に、酵素的変換などのインビボの化学的又は生物学的プロセスによって活性化合物に変わる化合物の誘導体である。好適なプロドラッグ製剤には、限定はされないが、本発明の化合物のペプチド複合体及び本発明の化合物のエステルが含まれる。好適なプロドラッグのさらなる考察が、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）；Ｒ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ（Ｂｏｓｔｏｎ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２００４）；Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｖｏｌｕｍｅ ５０７、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８７）；及びＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｂｙ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ、ＡＰｈＡ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９７６ ｎａｔｉｏｎａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ）、ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｔｈｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｉｎ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９７７に提供されている。
本発明の種々の化合物は、本発明の種々の化合物自体における及び本発明の種々の化合物自体の治療薬若しくは化粧剤として、又は体内で他の有効な物質に変わるプロドラッグとしてのいずれかで投与することができる。
本発明の化合物は、ミトコンドリアの形態、すなわち、ミトコンドリア切断若しくはミトコンドリアフィラメント化を調節するため、並びに／又はＯＸＰＨＯＳ酵素、例えば複合体Ｉ及び複合体ＩＩの発現（すなわち、定常状態濃度）を調節するために有用である。したがって、一態様において、本発明は、ミトコンドリアの形態及びＯＸＰＨＯＳ酵素の発現の少なくとも１つを調節するための治療法及び／又は化粧法における本発明の化合物の使用に関する。
一実施形態において、本発明の化合物の効果には、ミトコンドリアフィラメント化の誘発、ミトコンドリア切断の予防又は低減、及びＯＸＰＨＯＳ酵素の増加した発現の１つ以上が含まれる。この実施形態の好ましい化合物は、リンカーが、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６である化合物であり、好ましくは、これらの化合物において、リンカーが、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６であり、最も好ましくは、本発明のこの実施形態によるリンカーは、Ｌ１６及びＬ１９である。より詳細には、これらの効果の１つ以上を有する本発明の好ましい化合物は、化合物Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｏ、Ｕ、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｚ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ及びＡＨである。これらの効果の１つ以上を有する本発明によるより好ましい化合物は、化合物Ｋ、Ｎ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、ＡＥ、ＡＦ及びＡＨである。本発明のこの実施形態による最も好ましい化合物は、化合物Ｖ、Ｘ及びＡＦである。
別の実施形態において、本発明の化合物の効果には、減少したミトコンドリアフィラメント化、ミトコンドリア切断の誘発、及びＯＸＰＨＯＳ酵素の減少した発現の１つ以上が含まれる。この実施形態のための好ましい化合物は、リンカーがＬ７及びＬ１である化合物であり、さらにより好ましいのは、リンカーがＬ７である化合物である。より詳細には、これらの効果の１つ以上を有する本発明の好ましい化合物は、化合物Ｉ及びＪであり、これらの効果の１つ以上を有するさらにより好ましい化合物は、化合物Ｊである。
別の態様において、本発明は、医薬として使用するための本明細書で上記に定義された本発明の化合物に関する。上記医薬は、医学的（ヒト）用途及び獣医学的（動物）用途の両方のために使用することができる。
１つのさらなる態様において、本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能障害に関係する状態に関係した症状を治療、予防、又は抑制する方法に関し、該方法は、本明細書で上記に定義された本発明の１種以上の化合物の有効量を対象に投与するステップを含む。別法として、本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能障害に関係する状態に関係した症状を治療、予防、又は抑制する方法における使用のための、本明細書で上記に定義された本発明の化合物に関する。本発明の方法は、本明細書で上記に定義された本発明の１種以上の化合物の有効量、及び許容される担体、賦形剤又は媒体、好ましくは薬学的若しくは生理学的に許容される担体、賦形剤若しくは媒体を対象に投与するステップを含むことが好ましい。
ミトコンドリア障害及び／又はミトコンドリア機能障害に関係する状態を治療するための本発明の好ましい化合物は、本明細書で上記に定義された、効果が、ミトコンドリアフィラメント化の誘発、ミトコンドリア切断の予防又は低減、及びＯＸＰＨＯＳ酵素の増加した発現の１つ以上を含む化合物である。
本発明の方法において、ミトコンドリア障害及び／又はミトコンドリア機能障害に関係する状態は、ＯＸＰＨＯＳ不全によって特徴付けられる状態であることが好ましい。全ての細胞はエネルギーを必要とする。したがって、エネルギーの不足は、全ての細胞の活動に影響を与える。したがって、原則として、全ての細胞は、ＯＸＰＨＯＳ複合体の１種以上の準最適量によって影響を受ける。しかし、準最適である実際量は、細胞ごとに変わる。脳及び筋細胞などの比較的高いエネルギー消費量を有する細胞は、低いエネルギー消費量を有する細胞、例えば静止Ｔ細胞に比べて、より高い量のＯＸＰＨＯＳ系複合体を一般的に必要とする。したがって、酸化的リン酸化不全に関係する前記不全によって影響される細胞は、一般的に筋細胞又は脳細胞であるが、必ずしも筋細胞又は脳細胞ではない。ミトコンドリア障害は、それらの臨床症状において多面的である。例えば膵臓、心臓、肝臓、眼、内耳、血液、結腸及び腎臓のように種々の組織が侵され得る。加えて、線維芽細胞のような非臨床的に侵された組織からの細胞も、しばしばミトコンドリアの欠損を示す。ＯＸＰＨＯＳ不全に侵された細胞は、本発明の化合物を細胞に提供することによって治療し、より高い量のＯＸＰＨＯＳ複合体を提供することができる。ＯＸＰＨＯＳ能力が正常（すなわち、健康な個体からの同一種の比較可能な細胞）に比べて低い場合に、細胞はＯＸＰＨＯＳ不全に侵されている。上記能力は、長時間にわたって一般的により低い。ＯＸＰＨＯＳ不全の個体に由来することは別として、細胞がＯＸＰＨＯＳ不全を有するか否かを決定するためのいくつかの方法が存在し、このような試験は、限定はされないが、個々のＯＸＰＨＯＳ複合体の酸素消費量、ＡＴＰ産生能力、及び酵素活性を包含する（Ｃｈｒｅｔｉｅｎ及びＲｕｓｔｉｎ Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ．２００３年；＿２６巻＿（２〜３号）：１８９〜９８ページ）。細胞への本発明の化合物の投与が、より高い量のＯＸＰＨＯＳ複合体（すなわち細胞のミトコンドリア）を生ずることが、驚くべきことに見いだされた。
本発明の方法において、ミトコンドリア障害は、ミオクローヌスてんかん；赤色ぼろ線維に関係するミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；神経障害運動失調及び網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ミトコンドリア性ミオパシー、脳障害、乳酸アシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；リー症候群；リー様症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）；母性遺伝の糖尿病及び難聴（ＭＩＤＤ）；アルパーズフッテンロッハー症候群；運動失調神経障害スペクトル；慢性進行性外眼筋まひ（ＣＰＥＯ）；ピヤソン症候群；ミトコンドリア神経胃腸脳障害（ＭＮＧＩＥ）；サンジェ症候群；３−メチルグルタコン酸尿素、感音難聴、脳障害及びリー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１リー症候群；ミオパシー；ミトコンドリア性ミオパシー；心筋症；及び脳筋症、及び単独又は複合的な酸化的リン酸化障害からなる群から選択される障害であることが好ましい。
本発明の方法において、ミトコンドリア機能障害に関係した状態は、フリートライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）；尿細管性アシドーシス；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；バルト症候群（３−メチルグルタンコン酸尿素ＩＩ型としても知られている）；黄斑変性、好ましくは加齢に関係した黄斑変性；広汎性発達障害；聴力損失；難聴；糖尿病；老化；ミトコンドリア機能障害をもたらす薬物副作用からなる群から選択される状態であることが好ましく、例えば、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）後、周産期脳卒中を含む脳卒中後、出血性ショック後、腸虚血後、失敗した経皮経管冠動脈形成（ＰＣＴＡ）の応急冠動脈手術後、血管交差クランピングを用いる血管手術（例えば、骨格筋虚血をもたらす大動脈の）後、膵管又は胆管の手技後の膵炎後（ＥＲＣＰ）、及び／又は臓器移植後の、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）、特定の抗体及び抗てんかん薬；並びに虚血及び再灌流障害、好ましくは虚血性再灌流障害に起因するミトコンドリア機能障害を含む。
本発明の方法において、「対象」、「個体」、又は「患者」は、個別の有機体、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトであると理解される。
本明細書で論じられた化合物及び方法で疾患を「治療すること」は、疾患若しくは疾患の１つ以上の症状のいずれかを低減若しくは除去するために、又は疾患若しくは疾患の１つ以上の症状の進行を遅らせるために、又は疾患若しくは疾患の１つ以上の症状の重篤性を低減するために、追加の治療薬と一緒に又は追加の治療薬を含まずに、本明細書で論じられた化合物の１種以上を投与することと定義される。本明細書で論じられた化合物及び方法による疾患の「抑制」は、疾患の臨床症状を抑制するために、又は疾患の有害症状の発現を抑制するために、追加の治療薬と一緒に又は追加の治療薬を含まずに、本明細書で論じられた化合物の１種以上を投与することと定義される。治療及び抑制の間の区別は、対象において疾患の有害症状が明らかになった後に治療は発生し、一方、対象において疾患の有害症状が明らかになる前に抑制は発生することである。抑制は、部分的、ほぼ全体、又は全体であり得る。ミトコンドリア障害の多くが遺伝によるので、この疾患になる危険性がある患者を特定するために遺伝子検査を使用することができる。したがって、本発明の化合物及び方法は、任意の有害症状の出現を抑制するために、上記疾患の臨床症状を発症する危険性のある無症状の患者に投与することができる。本明細書で論じられた化合物の「治療的使用」は、上記に定義されたように、疾患を治療又は抑制するために、本明細書で論じられた化合物の１種以上を使用することと定義される。化合物の「有効量」は、対象に投与された場合、疾患の１つ若しくは複数の症状のいずれかを低減若しくは除去するために、又は疾患の１つ以上の症状の進行を遅らせるために、又は疾患の一１以上の重篤性を低減するために、又は疾患の兆候を抑制するために、又は疾患の有害症状の発現を抑制するために十分である化合物の量である。１つ以上の投与で有効量を与えることができる。
いくつかの容易に測定可能な臨床的指標が、ミトコンドリア障害の患者の代謝状態を評価するために使用される。指標のレベルは、病的な値から健康な値に移るので、これらの指標は、本発明の化合物を使用する治療の有効性の指標としても使用することができる。これらの臨床的指標には、限定はされないが、１つ以上のエネルギー生体指標、例えば、全血、血漿、脳脊髄液、又は脳室液のいずれかにおける乳酸（乳酸塩）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、又は脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルビン酸塩）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、又は脳室液のいずれかにおける乳酸塩／ピルビン酸塩比；全血、血漿、脳脊髄液のいずれかにおけるアミノ酸、特にアラニン、シトルリン及びプロリン、体液中の有機酸、血清及び骨格筋中のＦＧＦ２１、クレアチンリン酸濃度、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）又はＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）濃度；ＮＡＤ又はＮＡＤＰ濃度；ＡＴＰ濃度；無酸素性作業閾値；還元補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）濃度；酸化補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ濃度；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）濃度；酸化シトクロムＣ濃度；還元シトクロムＣ濃度；酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣ比；アセト酢酸塩濃度、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩濃度、アセト酢酸塩／ベータヒドロキシ酪酸塩比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）濃度；活性酸素種の濃度；及び酸素消費量（ＶＯ２）の濃度、二酸化炭素放出量（ＶＣＯ２）の濃度、及び呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）が含まれる。これらの臨床的指標のいくつかは、運動生理実験室で日常的に測定され、対象の代謝状態の便利な評価を提供する。本発明の一実施形態において、ミトコンドリア病、例えばフリートライヒ運動失調、レーベル遺伝性視神経症、優性視神経萎縮症、リー症候群、ＳＵＲＦ１、ＭＥＲＲＦ、ＭＥＬＡＳ、又はＫＳＳに罹患している患者における１つ以上のエネルギー生体指標の濃度が、健康な対象における平均濃度の２標準偏差以内に改善される。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア病、例えばフリートライヒ運動失調、レーベル遺伝性視神経症、優性視神経萎縮症、リー症候群、ＳＵＲＦ１、ＭＥＲＲＦ、ＭＥＬＡＳ、又はＫＳＳに罹患している患者における１つ以上のエネルギー生体指標の濃度が、健康な対象における平均濃度の１標準偏差以内に改善される。運動耐性における改善（すなわち、運動不耐性の減少）が所与の治療の効能を示す場合に、運動不耐性は、所与の治療の効能の指標としても使用することができる。
いくつかの代謝生体指標は、ＣｏＱ１０の効能を評価するために既に使用されており、これらの代謝生体指標は、本発明の方法における使用のためのエネルギー生体指標としてモニターすることができる。グルコースの嫌気的代謝の産生物であるピルビン酸塩は、嫌気的環境における乳酸への還元によって又は機能的ミトコンドリアＯＸＰＨＯＳに依存する酸化的代謝によって除去される。ＯＸＰＨＯＳの機能障害は、循環からの乳酸塩及びピルビン酸塩の不十分な除去をもたらすことがあり、高い乳酸塩／ピルビン酸塩比が、ミトコンドリア細胞症において観察される（Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ、Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ、第７版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、１９９５年；及びＭｕｎｎｉｃｈら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５巻（４号）：４４８〜５５ページ（１９９２年）を参照されたい）。したがって、血液乳酸塩／ピルビン酸塩比（Ｃｈａｒｉｏｔら、Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１１８巻（７号）：６９５−７ページ（１９９４年））は、ミトコンドリア細胞症（Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ、Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ、第７版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、１９９５年；及びＭｕｎｎｉｃｈら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５巻（４号）：４４８〜５５ページ（１９９２年）を再び参照されたい）及び中毒性ミトコンドリア性ミオパシー（Ｃｈａｒｉｏｔら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３７巻（４号）：５８３〜６ページ（１９９４年））の検出のための非侵襲試験として広く使用される。肝ミトコンドリアの酸化還元状態における変化は、動脈血中ケトン体比（アセト酢酸塩／３−ヒドロキシ酪酸塩：ＡＫＢＲ）を測定することによって調べることができる（Ｕｅｄａら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９巻（２号）：９５〜１０２ページ（１９９７年））。８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の尿排出量は、臨床環境及び職業環境の両方におけるＲＯＳに誘発されたＤＮＡ損傷の程度を評価するための生体指標としてしばしば使用されている（Ｅｒｈｏｌａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４０９巻（２号）：２８７〜９１ページ（１９９７年）；Ｈｏｎｄａら、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２４巻（６号）：４６１〜８ページ（２０００年）；Ｐｉｌｇｅｒら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ．３５巻（３号）：２７３〜８０ページ（２０００年）；Ｋｉｍら、Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１２巻（６号）：６６６〜７１ページ（２００４年））。
磁気共鳴分光（ＭＲＳ）は、プロトンＭＲＳ（１Ｈ−ＭＲＳ）を使用して脳脊髄液（ＣＳＦ）及び皮質白質乳酸塩の上昇を明らかにすることによってミトコンドリア細胞症の診断において有用である（Ｋａｕｆｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２巻（８号）：１２９７〜３０２ページ（２００４年））。リンＭＲＳ（３１Ｐ−ＭＲＳ）は、皮質クレアチンリン酸（ＰＣｒ）の低濃度（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９巻（４号）：４３５〜８ページ（１９９１年））、及び骨格筋における運動後のＰＣｒ回復動態における遅れ（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９巻（４号）：４３５〜８ページ（１９９１年）；Ｂａｒｂｉｒｏｌｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４２巻（７号）：４７２〜７ページ（１９９５年）；Ｆａｂｒｉｚｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７巻（１号）：２０〜７ページ（１９９６年））を明らかにするために使用されている。低い骨格筋ＰＣｒは、直接の生化学的測定によってミトコンドリア細胞症の患者においても確認されている。
運動試験は、ミトコンドリア性ミオパシーにおいて評価及び検査手段として特に有用である。ミトコンドリア性ミオパシーの顕著な特徴の１つは、最大全身酸素消費量（ＶＯ２ｍａｘ）における減少である（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ｂｒａｉｎ １２６巻（Ｐｔ２）：４１３〜２３ページ（２００３年））。ＶＯ２ｍａｘが、心拍出量（Ｑｃ）及び末梢酸素摂取（動脈−静脈全酸素含有量）差によって求められるならば、いくつかのミトコンドリア細胞症は、酸素の運搬が変わることがある心臓機能を侵すが；大部分のミトコンドリア性ミオパシーは、末梢酸素摂取（Ａ−Ｖ ０２差）における特徴的な欠損及び増強された酸素運搬（運動過剰性血液循環）を示す（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ｂｒａｉｎ １２６巻（Ｐｔ２）：４１３〜２３ページ（２００３年））。これは、直接ＡＶバランス測定による静脈血の運動誘発性脱酸素の欠如（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５１巻（１号）：３８〜４４ページ（２００２年））によって、及び非侵襲的に近赤外分光法（Ｌｙｎｃｈら、Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ ２５巻（５号）：６６４〜７３ページ（２００２年）；ｖａｎ Ｂｅｅｋｖｅｌｔら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６巻（４号）：６６７〜７０ページ（１９９９年））によって明らかにすることができる。
これらのエネルギー生体指標のいくつかを、以下により詳細に論ずる。特定のエネルギー生体指標が、本明細書で論じられ列挙されているが、本発明は、これらの列挙されたエネルギー生体指標のみの調節、正常化又は強化に限定されないことは強調されるべきである。
乳酸（乳酸塩）濃度：ピルビン酸塩濃度が増加し、解糖のための能力を維持するためにピルビン酸塩が乳酸塩に転換されるので、ミトコンドリア機能障害は、乳酸の異常な濃度を一般的にもたらす。還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが、呼吸鎖によって有効に処理されないために、ミトコンドリア機能障害は、異常な濃度のＮＡＤＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤ、又はＮＡＤＰを同様にもたらし得る。乳酸塩濃度は、全血、血漿、又は脳脊髄液などの適切な体液のサンプルを取ることによって測定することができる。磁気共鳴を使用して、乳酸塩濃度は、脳などの所望の体の実質的に任意の体積において測定することができる。
ＭＥＬＡＳ患者における磁気共鳴を使用した脳乳酸アシドーシスの測定が、Ｋａｕｆｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２巻（８号）：１２９７ページ（２００４年）に記載されている。脳の側脳室中の乳酸の濃度の値が、ＭＥＬＡＳを引き起こした２つの突然変異体について示されており、ｍｔ．３２４３Ａ＞Ｇ及びｍｔ．８３４４Ａ＞Ｇである。全血、血漿、及び脳脊髄液の乳酸塩濃度は、ＹＳＩ ２３００ ＳＴＡＴ Ｐｌｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ ＆ Ｌａｃｔａｔｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＹＳＩ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｏｈｉｏ）などの市販の装置によって測定することができる。
ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨ濃度：ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）又はＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）の測定は、種々の蛍光技術、酵素技術、又は電気化学的技術、例えば、米国特許出願公開第２００５／００６７３０３号に記載された電気化学的分析によって測定することができる。
酸素消費量（ｖＯ２又はＶＯ２）、二酸化炭素放出量（ｖＣＯ２又はＶＣＯ２）、及び呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）：ｖＯ２は、安静時（静止時ｖＯ２）又は最大運動強度（ｖＯ２最大）時のいずれかにおいて通常測定される。最適には、両方の値が測定される。しかし、重度の障害を持った患者については、ｖＯ２最大の測定は、実行不可能であることがある。ｖＯ２の両方の形態の測定が、種々の供給業者、例えばＫｏｒｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、Ｕｔａｈ）からの標準装置を使用して容易に達成される。ＶＣＯ２も容易に測定することができ、同一条件下のＶＯ２に対するＶＣＯ２の比（ＶＣＯ２／ＶＯ２、安静時又は最大運動強度時のいずれか）は、呼吸商（ＲＱ）を提供する。
酸化シトクロムＣ、還元シトクロムＣ、及び還元シトクロムＣに対する酸化シトクロムＣの比：シトクロムＣパラメーター、例えば酸化シトクロムＣ濃度（Ｃｙｔ Ｃｏｘ）、還元シトクロムＣ濃度（Ｃｙｔ Ｃｒｅｄ）、及び酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣ比（Ｃｙｔ Ｃｏｘ）／（Ｃｙｔ Ｃｒｅｄ）は、インビボ近赤外分光法によって測定することができる。例えば、Ｒｏｌｆｅ，Ｐ．、「Ｉｎ ｖｉｖｏ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２巻：７１５〜５４ページ（２０００年）及びＳｔｒａｎｇｍａｎら、「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｌｉｇｈｔ」 Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５２巻：６７９〜９３ページ（２００２年）を参照されたい。
運動耐性／運動不耐性：運動不耐性は、「呼吸困難又は疲労の症状のため、大きな骨格筋の力強い運動を含む活動を行うための能力低下」と定義される（Ｐｉｎａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０７巻：１２１０ページ（２００３年））。運動不耐性は、筋組織の破損及び続いての筋ミオグロビンの尿中への排出によるミオグロビン尿症をしばしば伴う。運動不耐性の種々の測定、例えば、消耗までのトレッドミル上の時間消費ウォーキング又はランニング、消耗までのエクササイズバイク（静止自転車）上の時間消費などを使用することができる。本発明の化合物又は方法による処置は、運動耐性における約１０％以上の改善（例えば、消耗までの時間における約１０％以上の増加、例えば１０分から１１分へ）、運動耐性における約２０％以上の改善、運動耐性における約３０％以上の改善、運動耐性における約４０％以上の改善、運動耐性における約５０％以上の改善、運動耐性における約７５％以上の改善、又は運動耐性における約１００％以上の改善をもたらし得る。運動耐性は、厳密に言えば、エネルギー生体指標ではないが、本発明の目的で、エネルギー生体指標の調節、正常化、又は強化は、運動耐性の調節、正常化、又は強化を含む。
同様に、ピルビン酸（ピルビン酸塩）濃度、乳酸塩／ピルビン酸塩比、ＡＴＰ濃度、無酸素性作業閾値、還元補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）濃度、酸化補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）濃度、全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）濃度、酸化シトクロムＣ濃度、還元シトクロムＣ濃度、酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣ比、アセト酢酸塩濃度、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩濃度、アセト酢酸塩／ベータヒドロキシ酪酸塩比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）濃度、及び活性酸素種の濃度の正常値及び異常値の試験は、当技術分野で知られており、本発明の化合物及び方法の効能を評価するために使用することができる。（本発明の目的で、エネルギー生体指標の調節、正常化、又は強化は、無酸素性作業閾値の調節、正常化、又は強化を含む）。
以下の表１は、種々の機能障害が、生化学及びエネルギー生体指標に対して有し得る影響を例示している。表１は、所与の機能障害に一般的に関係する身体的影響（疾患症状又は機能障害の他の影響などの）も示している。他の場所で列挙されたエネルギー生体指標に加えて、表に挙げられたエネルギー生体指標のいずれも、本発明の化合物及び方法によって調節、強化、又は正常化することができることを留意されたい。ＲＱ＝呼吸商；ＢＭＲ＝基礎代謝率；ＨＲ（ＣＯ）＝心拍（心拍出量）；Ｔ＝体温（中核体温として測定されることが好ましい）；ＡＴ＝無酸素性作業閾値；ｐＨ＝血液ｐＨ（静脈及び／又は動脈の）。
Figure 0006292721
本発明の方法によるミトコンドリア病に罹患した対象の治療は、対象における症状の低減又は緩和の誘発、例えば、障害のさらなる進行を停止することをもたらし得る。
ミトコンドリア病の部分的又は完全な抑制は、対象がさもなければ経験したであろう症状の１つ以上の重篤性の軽減をもたらし得る。例えば、ＭＥＬＡＳの部分的抑制は、経験する脳卒中様発作又はてんかん発作の数の低減をもたらし得る。
任意の１つのエネルギー生体指標又は本明細書で記載されたエネルギー生体指標の任意の組合せは、治療又は抑制的治療の有効性を評価するための、好都合に測定可能な基準を提供する。加えて、他のエネルギー生体指標が、当業者に知られており、治療又は抑制的治療の効能を評価するためにモニターすることができる。
ミトコンドリア機能障害は、神経系をしばしば含む遺伝性多系統疾患の一般的原因である。ミトコンドリア病の病態生理学の本発明者らの理解における大きな進歩にもかかわらず、これらの状態の臨床管理は、主として支持的に留まっている。組織的な取り組みを使用して（Ｐｆｅｆｆｅｒら、２０１３年、Ｎａｔ，Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．（印刷中）ＰＭＩＤ：２３８１７３５０）、本発明者らは、ミトコンドリア病の治療についての１，０３９の出版物を確認し、これらの出版物のわずか３５しか、６人以上の患者への観察を含まなかった。証明されていない臨床的有意性の生体指標に基づく肯定的結果の報告は、非無作為化試験及び非盲検試験においてより一般的であり、不十分に実行された試験であるのに肯定に向いた公表バイアスを示唆していた。試験の設計は改善しているが、ミトコンドリア病の新しい生体指標を開発する重大なニーズが存在する。臨床試験は、臨床試験の結果と同様に信頼性がなければならず、したがって、結果判定法の注意深い系統的な選択が、極めて重要である。現在、ミトコンドリア障害の患者において新薬を評価するために設計された臨床試験のための結果判定法の選択が、不十分であり、系統的に取り組まれていない。意味のあるデータは、結果が確かな装置を使用して評価される試験からのみ得られることを考えれば、目標母集団における選択された装置一式のバリデーションに第一に集中すべきである。既刊文献の広範な調査を用いて、本発明者らは、可能な装置の主要な調査に基づき結果判定法を有するツールボックスを編集した（Ｋｏｅｎｅら、２０１３年、Ｄｅｖ，Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．５５巻：６９８〜７０６ページ）。後に、本発明者らは、米国食品医薬品局から編集されている厳しい基準を用いて、このツールボックスを減らした。次の数年に、これらの装置のバリディティに関する信頼できる結論を出すことができる前に、種々のミトコンドリア病表現型の子供において、これらの結果判定法を使用するより多くの経験が、得られなければならない。
したがって、好ましい一実施形態において、本発明の方法による治療又は抑制的治療の効能は、Ｋｏｅｎｅら（２０１３年、上記参照）の表１に挙げられたツールボックスの結果判定法の１つ以上を使用して、決定することができ、上記効能は、Ｋｏｅｎｅら（２０１３年、上記参照）の表１における「共通コアセット」の結果判定法の１つ以上を使用して決定されることがより好ましい。
１つのさらなる態様において、本発明は、腫瘍性疾患の症状を治療、予防又は抑制する方法に関し、該方法は、本明細書で上記に定義された本発明の１種以上の化合物の有効量を対象に投与するステップを含む。別法として、本発明は、腫瘍性疾患の症状を治療、予防、又は抑制する方法における使用のための、本明細書で上記に定義された本発明の化合物に関する。本発明の方法は、好ましくは、本明細書で上記に定義された本発明の１種以上の化合物の有効量、及び許容される担体、賦形剤又は媒体、好ましくは薬学的又は生理学的に許容される担体、賦形剤又は媒体を対象に投与するステップを含む。全ての細胞は、新生細胞を含めて、エネルギーを必要とする。したがって、エネルギーの欠乏は、全ての細胞の活動に影響を与え、原則として全ての細胞は、準最適に機能しているミトコンドリアによって影響を受ける。しかし、準最適である実際量は、細胞ごとに変わる。急速に分裂する新生細胞などの比較的高いエネルギー消費量を有する細胞は、低いエネルギー消費量を有する細胞、例えば静止細胞に比べてより高い量のＯＸＰＨＯＳ複合体を一般的に必要とする。したがって、新生細胞は、通常の細胞に比べてＯＸＰＨＯＳを含むミトコンドリア機能のダウンレギュレーションにより敏感である。したがって、減少したミトコンドリアフィラメント化、ミトコンドリア切断の誘発、及びＯＸＰＨＯＳ酵素の減少した発現の１つ以上の効果を有する本発明の化合物は、通常の細胞と比べて新生細胞の活動及び成長へのより強い効果を有する。これらの効果を有する化合物これら自体は、新生細胞の成長を減少若しくは阻害する又は新生細胞を殺すためにさえ使用することができる。
腫瘍性疾患の症状を治療、予防、又は抑制する方法の好ましい一実施形態において、腫瘍性又は増殖性疾患は癌である。特定の実施形態において、癌は、基底細胞癌、骨肉腫、大腸癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌又は甲状腺癌からなる群から選択することができる。他の実施形態において、癌は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳによる癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、大腸癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣細胞腫、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼球内黒色腫／網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、胃カルチノイド、頭部及び／又は頸部癌、心臓腫瘍、肝細胞（肝臓）癌、下咽頭癌、視床下部及び視覚伝導路神経膠腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、白血病（急性リンパ芽球性／急性骨髄性／慢性リンパ性／慢性骨髄性／毛様細胞）、口唇及び／又は口腔癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫（ＡＩＤＳによる／バーキット／皮膚Ｔ細胞性／ホジキン／非ホジキン／中枢神経系原発）、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽細胞腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び／又は副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚細胞腫、松果体芽細胞腫及び／又はテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腺腫、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、軟部組織の肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、皮膚癌腫（メルケル細胞）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織の肉腫、扁平上皮細胞癌、転移性の原発不明な扁平上皮頸部癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞性リンパ腫、精巣癌、咽喉癌（ｔｈｒｏａｔ ｃａｎｃｅｒ）、胸腺腫及び／又は胸腺癌、甲状腺癌、移行性癌、絨毛性腫瘍、尿管及び／又は腎盂癌、尿道癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、視覚伝導路及び視床下部膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症又は腎芽細胞腫からなる群から選択することができる。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物の化粧用途に関する。したがって、本発明の化合物は、治療された個人、特に加齢による又は太陽への過度の露出による老化した皮膚を有する個人の皮膚を回復するため（の方法において）に使用することができる。両方の状態とも、皮膚における遊離基の生成と関係がある。前記個人の細胞におけるミトコンドリアフィラメント化の誘発、ミトコンドリア切断の予防又は減少、及びＯＸＰＨＯＳ酵素の増加した発現の少なくとも１つによって、皮膚における遊離基の活性を低減し、皮膚におけるさらなる老化を少なくとも遅らせることが可能である。したがって、本発明の組成物を、予防薬として、すなわち、処置されなかった場合、皮膚に作用する能力があったであろう遊離基を少なくとも低減するために使用することもできる。したがって、本発明の化合物が適用される本発明のこの態様において、この化合物の効果は、ミトコンドリアフィラメント化の誘発、ミトコンドリア切断の予防又は減少、及びＯＸＰＨＯＳ酵素の増加した発現の１つ以上を含むことが好ましい。これらの効果を有する好ましい化合物は、本明細書で上記に示されている。
本発明の化合物は、実験系において１つ以上のエネルギー生体指標を調節するために、研究用途、例えば、インビトロ、インビボ、又はエキソビボ実験においても使用することができる。このような実験系は、細胞サンプル、組織サンプル、細胞成分若しくは細胞成分の混合物、部分的器官、全器官、又は生体であり得る。このような研究用途は、限定はされないが、検定用試薬としての用途、生化学的経路の解明、又は本発明の１種以上の化合物の存在下／非存在下の実験系の代謝状態への他の薬剤の効果の評価を含むことができる。
加えて、本発明の化合物は、生化学的試験又は分析に使用することができる。このような試験は、前記１種以上の化合物の投与への対象の潜在的反応（若しくは対象の特定の部分集合の反応）を評価するための、又は特定の対象若しくは対象の部分集合において本発明のどの化合物が最適な効果を生ずるかを決定するための、対象からの組織又は細胞サンプルと、本発明の１種以上の化合物のインキュベーションを含むことができる。１つのこのような試験又は評価は、１）１つ以上のエネルギー生体指標の調節を評価することができる対象若しくは対象の集合から細胞サンプル若しくは組織サンプルを得るステップ；２）本発明の１種以上の化合物を該細胞サンプル（複数可）若しくは組織サンプル（複数可）に投与するステップ；及び３）１種以上の化合物の投与前のエネルギー生体指標の状態と比較した、１種以上の化合物の投与後の１つ以上のエネルギー生体指標の調節量を測定するステップを含む。
別のこのような試験又は評価は、１）１つ以上のエネルギー生体指標の調節を評価することができる対象若しくは対象の集合から細胞サンプル若しくは組織サンプルを得るステップ；２）本発明の少なくとも２種の化合物を該細胞サンプル（複数可）若しくは組織サンプル（複数可）に投与するステップ；３）少なくとも２種の化合物の投与前のエネルギー生体指標の状態と比較した、少なくとも２種の化合物の投与後の１つ以上のエネルギー生体指標の調節量を測定するステップ、及び４）ステップ３）で測定された調節量に基づいて、治療、抑制若しくは調節における使用のための化合物を選択するステップを含む。
上記に記載された本発明の化合物を含む組成物は、医薬若しくは化粧製剤として又は種々の他の媒体、例えば、医療食及び栄養補助食品を含むヒト若しくは動物用の食品において調製することができる。「医療食」は、特有の栄養所要量が存在する疾患又は状態の特定の食事管理を対象とした製品である。例として、限定はされないが、医療食は、補給チューブを介して供給される（腸内投与と呼ばれる）ビタミン及びミネラル製剤を含むことができる。「栄養補助食品」は、ヒトの食餌を補助することを意図されており、丸剤、カプセル、及び錠剤又は同様の製剤の形態で一般的に提供される製品を意味する。例として、限定はされないが、栄養補助食品は、次の成分：ビタミン、ミネラル、薬草、植物；アミノ酸、合計食事摂取量を増加することにより食事を補助するための食事性物質、及び濃縮物、代謝産物、構成要素、抽出物又は前述のものの任意の組合せの１つ以上を含むことができる。栄養補助食品は、限定はされないが、フードバー（ｆｏｏｄ ｂａｒ）、飲料、粉末、穀物、調理食品、食品添加物及び砂糖菓子；又は脳の健康を増進する、若しくはミトコンドリア機能障害を含む神経変性病の進行を防ぐ若しくは停止するために設計された他の機能性食品を含む食品に組み込むこともできる。医薬製剤として投与された場合、上記組成物は、多数の方法にいずれにおいても、患者に予防又は治療としてのいずれかで投与することができる。上記組成物は、単独で又は他の医薬品若しくは化粧剤と組み合わせて投与することができ、上記組成物の生理学的に許容される担体と組み合わせることができる。特定の製剤の有効量及び投与の方法は、個別の対象、疾患の状態又は段階、及び当業者に明らかな他の要因に応じて変わり得る。治療の過程において、主題組成物の濃度は、所望の濃度が維持されていることを確かめるためにモニターすることができる。主題組成物は、限定はされないが、食品を含めた摂取することができる他の生理学的に許容される物質と混ぜ合わせることができる。
本明細書に記載された化合物は、薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体、及び媒体などの添加剤との配合によって医薬又は化粧組成物として製剤化することができる。好適な薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体及び媒体には、加工助剤及び薬物送達調節剤及び賦活薬、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−Ｐ−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、及び、それらの任意の２つ以上の組合せが含まれる。他の好適な薬学的に許容される賦形剤は、参照により本明細書に組み込まれている「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１年）、及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、第２０版（２００３年）及び第２１版（２００５年）に記載されている。
医薬又は化粧組成物は、単位用量製剤を含むことができ、ここで、該単位用量は、エネルギー生体指標を調節、正常化、又は強化するための治療若しくは抑制効果又は有効量を有するために十分な用量である。上記単位用量は、エネルギー生体指標を調節、正常化、又は強化するための治療若しくは抑制効果又は有効量を有するために単位用量として十分であり得る。別法として、上記単位用量は、障害の治療若しくは抑制中に、又はエネルギー生体指標を調節、正常化、若しくは強化するために定期的に投与される用量であり得る。
本発明の化合物を含有する医薬又は化粧組成物は、例えば、溶液、懸濁液、又は乳濁液を含めた、意図した投与の方法に適したいずれの形態をしていてもよい。液体担体は、溶液、懸濁液、及び乳濁液を調製する上で一般的に使用される。本発明の実施における使用のために企図される液体担体には、例えば、水、食塩水、薬学的に許容される有機溶媒（複数可）、薬学的に許容される油又は脂肪など、及びそれらの２つ以上の混合物が含まれる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、保存料、懸濁化剤、増粘剤、粘性調節剤、安定剤などの他の好適な薬学的に許容される添加剤を含有することができる。好適な有機溶媒には、例えば、一価アルコール、例えば、エタノール、及び多価アルコール、例えば、グリコールが含まれる。好適な油には、例えば、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油などが含まれる。非経口投与用に、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチル酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。本発明の組成物は、微小粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅ）など、及びそれらのいずれかの２つ以上の組合せの形態をしていてもよい。
徐放性又は制御放出送達システム、例えば、Ｌｅｅ、「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｍａｔｒｉｘ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１５５〜１９８ページ並びにＲｏｎ及びＬａｎｇｅｒ、「Ｅｒｏｄｉｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１９９〜２２４ページに、並びに「Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２年に記載された拡散制御マトリックスシステム又は浸食システムを使用することができる。上記マトリックスは、例えば、加水分解によって又は酵素的切断、例えば、プロテアーゼによってインサイチュー及びインビボで自然に分解し得る生分解性物質であってもよい。上記送達システムは、例えば、ヒドロゲルの形態の自然発生又は合成のポリマー又はコポリマーであってもよい。開裂可能な結合を有する例示的なポリマーには、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、多糖、ポリ（リン酸エステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネート）及びポリ（ホスファゼン）が含まれる。
本発明の化合物は、所望に応じて、通常の無毒性の薬学的又は生理学的に許容される担体、アジュバント、及び媒体を含有する用量単位製剤で、腸内に、経口で、非経口で、舌下で、吸入で（例えば、ミスト若しくは噴霧として）、直腸に、又は局所的に投与することができる。例えば、投与の好適な様式には、経口投与、皮下投与、経皮投与、経粘膜投与、イオン泳動投与、静脈内投与、動脈内投与、筋内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与（例えば、鼻粘膜経由）、硬膜下投与、直腸投与、胃腸投与など、及び特定の又は罹患した器官又は組織への直接投与が含まれる。中枢神経系への送達のために、脊髄及び硬膜外投与、又は脳室への投与を使用することができる。局所投与は、経皮貼布又はイオン泳動デバイスなどの経皮投与の使用を含んでもよい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射、又は注入技術を含む。上記化合物は、所望の投与の経路に適する薬学的に許容される担体、アジュバント、及び媒体と混合される。経口投与は、好ましい投与の経路であり、経口投与に適した製剤は、好ましい製剤である。本明細書での使用のために記載された化合物は、固体形態で、液体形態で、エアゾール形態で、又は錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル、顆粒、注射剤、クリーム、溶液、坐剤、浣腸、腸の洗浄、乳濁液、分散液、フードプレミックス（ｆｏｏｄ ｐｒｅｍｉｘ）の形態で、及び他の好適な形態で投与することができる。上記化合物は、リポソーム製剤で投与することもできる。上記化合物は、プロドラッグとしても投与することができ、ここで、該プロドラッグは、処置された対象において治療上有効である形態への変換を受ける。追加の投与の方法は、当技術分野で知られている。
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、例えば、プロピレングリコール中の溶液のような、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用することができる許容される媒体及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張食塩水がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒として通常使用される。この目的で、任意の無刺激性の固定油が、合成モノ又はジグリセリドを含めて使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において用途を見いだしている。
薬物の直腸投与用の坐剤は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶け、薬物を放出するココアバター及びポリエチレングリコールなどの好適な刺激性のない賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒を含むことができる。このような固体剤形において、活性化合物を、ショ糖、乳糖、又はデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含むことができる。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、上記剤形は、緩衝剤を含むこともできる。錠剤及び丸剤は、追加的に、腸溶コーティングを用いて調製することができる。
経口投与用の液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば水を含有する、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含むことができる。このような組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、シクロデキストリン、及び甘味料、香味剤、及び香料（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含むこともできる。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で知られているように、リポソームは、リン脂質又は他の脂質物質から一般的に導かれる。リポソームは、水性媒体中に分散された単一又は多重膜水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る、いずれの無毒性の生理学的に許容される代謝可能な脂質も使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、両方とも天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当技術分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、３３ページ以下参照（１９７６年）を参照されたい。
本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能障害に関係した状態に関係した症状を治療、予防、又は抑制するために有用な物質を含有する製品及びキットも提供する。上記製品は、ラベルの付いている容器を含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、及び試験管が含まれる。上記容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。上記容器は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能障害に関係した状態に関係した症状を治療、予防、又は抑制するために有効である活性剤を有する組成物を保持する。上記組成物中の活性剤は、本発明の化合物の１種以上である。上記容器上のラベルは、好ましくは、上記組成物が、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能障害に関係した状態に関係する症状を治療、予防、又は抑制するために使用されることを示し、インビボ又はインビトロ用途のいずれかのための指示、例えば上記に記載されたものも示してもよい。
本発明は、本発明の化合物の任意の１種以上を含むキットも提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、上記に記載された容器を含む。別の実施形態において、本発明のキットは、上記に記載された容器及び緩衝剤を含む第二の容器を含む。本発明のキットは、他の緩衝剤、希釈剤、充填剤、針、シリンジ、及び本明細書で記載されたいずれかの方法を実施するための指示の添付文書を含む商業的及び使用者的観点から望ましい他の物質をさらに含むことができる。
別の態様において、上記キットは、例えば、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能障害に関係する状態に関係する症状を治療、予防、又は抑制するための方法を含む本明細書で記載された方法のいずれのためにも使用することができる。
単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、活性成分が投与される宿主及び投与の特定の様式に応じて変化する。しかし、いずれかの特定の患者のための特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、体面積、体重指数（ＢＭＩ）、全体的な健康、性別、食餌、投与の時間、投与の経路、排出の速度、薬物併用、並びに治療を受ける特定疾患又は治療すべき状態のタイプ、進行、及び重篤性を含む種々の要因によって決まることは理解されたい。選択される単位用量は、血液、組織、器官、又は体の他の目的領域中の薬物の確定した最終濃度を提供するために一般的に作られ投与される。所与の状況のための有効量は、日常的な実験によって容易に決定することができ、通常の臨床医又は当業者の技術及び判断の範囲内である。
使用し得る用量の例は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１０．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量範囲内の本発明の化合物の有効量である。使用し得る他の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重、約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物は、単一の日用量で投与することができ、又は合計日用量を、１日に２、３若しくは４回の分割用量で投与することができる。
本発明の化合物は、唯一の活性医薬品又は化粧剤として投与することができるが、本発明の化合物は、障害の治療又は抑制において使用される１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能障害に関係する状態に関係する症状を治療、予防、又は抑制するための本発明の化合物との併用において有用な代表的な薬剤には、限定はされないが、補酵素Ｑ、ビタミンＥ、イデベノン、ＭｉｔｏＱ、ＥＰＩ−７４３、ビタミンＫ及びビタミンＫの類似体、ナフトキノン及びナフトキノンの誘導体、他のビタミン、及び抗酸化化合物が含まれる。
追加の活性剤が、本発明の化合物と一緒に使用される場合、追加の活性剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）第５３版（１９９９年）（参照により本明細書に組み込まれている）に示されている治療量、又は当業者に知られている治療上有用な量で一般的に使用される。本発明の化合物及び他の治療効果のある薬剤は、推奨される最大の臨床用量で、又はより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の用量レベルを、投与の経路、疾患の重篤性及び患者の反応に応じて、所望の治療反応を得るように変えることができる。他の治療剤と一緒に投与される場合、治療剤は、同時又は異なる時間に与えられる別々の組成物として処方することができ、又は治療剤を単一組成物として与えることができる。
本文書及び本文書の特許請求の範囲において、動詞「含むこと」及びその動詞の活用は、単語に続く項目は含まれるが、特に言及されていない項目は排除されないことを意味するために限定されない意味で使用される。加えて、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素への参照は、要素の１つ及び１つのみが存在することを文脈が明確に求めていない限り、要素の２つ以上が存在する可能性を排除しない。したがって、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、「少なくとも１つ」を一般的に意味する。
本明細書に引用された全ての特許及び文献参照は、それらの全体を参照により本明細書に組み込んでいる。
以下の実施例は、例示の目的でのみ提供され、決して本発明の範囲を限定することを意図されていない。
略語表
８−ＯＨｄＧ ８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン
Ａｃ 酢酸塩
ＡＣＢＴ ε−アミノカプロン酸及びビス−トリス／ＨＣｌ
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ＡＫＢＲ アセト酢酸塩／３−ヒドロキシ酪酸塩
ＡＬＳ 筋萎縮性側索硬化症
ＡＴ 無酸素性作業閾値
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＭＩ 体重指数
ＢＭＲ 基礎代謝率
ＢＮ−ＰＡＧＥ 青色天然ポリアクリルアミドゲル電気泳動法
ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ ５−（及び−６）−クロロメチル−２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート
ＣＯ 心拍出量
ＣＰＥＯ 慢性進行性外眼筋まひ
ＣＳＡ シクロスポリンＡ
ＣＴ 対照ヒト原発性皮膚線維芽細胞株
ＣＹＴ Ｃ シトクロムＣ
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＯＡ 優性視神経萎縮症
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ エチル
ＦＲＤＡ フリートライヒ運動失調
Ｇｌｙ グリシル
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲ 心拍数
ＩＴＩＥＳ ２種の非混和性電解質溶液の界面
ＫＳＳ キーンズセイアー症候群
ＬＨＯＮ レーベル遺伝性視神経症
Ｍｅ メチル
ＭＥＧＤＥＬ ３−メチルグルタコン酸尿素、感音難聴、脳障害及びリー様症候群の神経放射線学的所見
ＭＥＬＡＳ ミトコンドリア性ミオパシー、脳障害、乳酸アシドーシス、及び脳卒中
ＭＥＲＲＦ 赤色ぼろ線維に関係するミオクローヌスてんかん
ＭＩＤＤ 母性遺伝の糖尿病及び難聴
ＭｉｔｏＱ１０ ミトキノン
ＭＮＧＩＥ ミトコンドリア神経胃腸脳障害
ＭＲＳ 磁気共鳴分光
ＮＡＤ＋ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＮＡＤＨ 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＮＡＲＰ 神経障害運動失調及び網膜色素変性
ＮＭＮ Ｎ−メチルモルホリン
Ｏｒｎ オルニチル
ＯＸＰＨＯＳ 酸化的リン酸化
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＣｒ クレアチンリン酸
ＰＤＲ 米医薬品便覧
ＰＶＤＦ ポリビニリデンジフルオリド
Ｑｃ 心拍出量
ＱＳＰＲ 定量的構造−性質関係
ＲＯＳ 活性酸素種
ＲＱ 呼吸商
Ｓｕ スクシンイミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡＨ トリフルオロ酢酸
ＶＣＯ２ 二酸化炭素放出量のレベル
ＶＯ２ 酸素消費量のレベル
ＶＯ２ｍａｘ 全身酸素消費量
Ｚ ベンジルオキシカルボニル
実施例１：化合物の合成
１．１ 化合物Ｆ、Ｋ、Ｎ及びＯの合成
１．１．１ 概説
他に指示がない限り、材料は、商業供給者から購入し、受け入れたまま使用した。ＣＨ２Ｃｌ２は、水素化カルシウムで新たに蒸留した。全ての空気及び水分に敏感な反応は、乾燥窒素の不活性雰囲気下で実施した。カラムクロマトグラフィーを、Ａｃｒｏｓシリカゲル（０．０３５〜０．０７０ｍｍ、６ｎｍ）を使用して実施した。
１．１．２ トロロックス（商標）２−グアニジノグリシルアミノエチルアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｆ）の合成
ステップＡ：ＤＭＦ（４５ｍＬ）中のトロロックス（商標）（１．２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（０．６９１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、次いでＥＤＣＩ（０．９８１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液が得られるまで、混合物を撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．８９１ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。溶液を４℃（氷浴）に冷却し、Ｂｏｃ−エチレンジアミン（０．８１１ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４℃で５分間撹拌し、室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸（１０ｗｔ％、２×６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、この後、有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた中間体Ａ（１．８ｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の中間体Ａ（１．７５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、新しく調製したＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中のＨＣｌ飽和溶液を添加した。溶液を４５分間撹拌し、この間に白色沈殿が形成された。次いで、懸濁液を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、さらに３０分撹拌した。固体を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥した。得られた中間体Ｂ（１．３６ｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＣ：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体Ｂ（１．３２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、４℃（氷浴）に冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、１滴ずつ添加し、次いでＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。混合物を、室温まで加温し、１．５時間撹拌した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸（１０ｗｔ％、２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた中間体Ｃ（１．５２ｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＤ：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の中間体Ｃ（１．４２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、新しく調製したＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を添加した。溶液を、１時間撹拌し、この間に白色沈殿が形成された。次いで、懸濁液を、Ｅｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、さらに３０分間撹拌した。固体を、濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥した。得られた中間体Ｄ（９２５ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＥ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体Ｄ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＮ（０．１５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、次いで１，３−ジ−Ｂｏｃ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）グアニジン（２２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１６時間撹拌した。次に、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸（１０ｗｔ％、２×５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ブライン（２×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１）による精製によって、白色固体としての中間体Ｅ（２５９ｍｇ）を得た。
ステップＦ：ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１ｖ／ｖ、４ｍＬ）中の中間体Ｅ（１４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間撹拌した。次いで、溶液を、トルエン（２×１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で分離し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）から凍結乾燥し、白色粉末としてのトロロックス（商標）２−グアニジノグリシルアミノ−エチルアミドトリフルオロ酢酸塩（１２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、化合物Ｆ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ）＝３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．４４〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．７２〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）。
１．１．３ トロロックス（商標）２−アセトアミジノグリシルアミノエチルアミド塩酸塩（化合物Ｋ）
ステップＧ：メタノール（４ｍＬ）中の中間体Ｄ（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（７Ｎ、０．２ｍＬ）中のＮＨ３を添加し、次いでエチルアセトイミデート塩酸塩（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を、１５分間撹拌した。次に、シリカゲル（４００ｍｇ）を、溶液に添加し、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール ９：１〜８：２）による精製及び続いてのＨ２Ｏ（３ｍＬ）からの凍結乾燥によって、オフホワイト色の粉末としてのトロロックス（商標）２−アセトアミジノグリシルアミノエチルアミド塩酸塩（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、化合物Ｋ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ）＝３．８６〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．７２〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．８７〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）。
１．１．４ トロロックス（商標）オルニチルアミド塩酸塩（化合物Ｎ）
ステップＨ：ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＺ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、４℃（氷浴）に冷却し、この後、炭酸カリウム（０．９４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、少量ずつ添加した。得られた懸濁液を、５分間撹拌し、この後、ヨードメタン（０．５１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を、１滴ずつ添加した。混合物を、室温まで加温し、２．５時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２．５ｗｔ％、５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた中間体Ｈ（２．４３ｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＩ：イソ−プロパノール（５４ｍＬ）中の中間体Ｈ（２．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．４ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、次いでＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の炭素上パラジウム（１０ｗｔ％、０．６８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。得られた黒色の懸濁液を、Ｈ２の雰囲気下に置き、３時間撹拌した。次に、反応混合物を、５分間、窒素ガスでパージし、この後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮し、無色の油としての中間体Ｉ（１．７６ｇ）を得、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＪ：ＤＭＦ（２２ｍＬ）中のトロロックス（商標）（０．７２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（０．４２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、次いでＥＤＣＩ（０．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液が得られるまで、混合物を撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。溶液を４℃（氷浴）に冷却し、中間体Ｉ（９００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４℃で５分間撹拌し、室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸（１０ｗｔ％、２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、この後、有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）による精製によって、白色泡沫としての中間体Ｊ（１．１ｇ）を得た。
ステップＫ：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｊ（５８７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、４℃（氷浴）に冷却した。次に、水性ＮａＯＨ（１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。溶液を室温まで加温し、混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。層を混合し、次いで分離した。水相を、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、飽和水性ＫＨＳＯ４を使用してｐＨ＝２．５に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。最後の２つの有機相を合わせ、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた中間体Ｋ（４９０ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＬ：ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の中間体Ｋ（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分間、ＨＣｌ（ｇ）でパージした。次に、溶液を、１５分間、アルゴンでパージし、沈殿が形成された。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、この後、形成された固体を濾過によって回収した。固体を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）から凍結乾燥し、オフホワイト色の固体としてのトロロックス（商標）オルニチルアミド塩酸塩（１１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、化合物Ｎ（ジアステレオマーの１：１混合物，Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ）＝４．３８〜４．２３（ｍ，２×１Ｈ）、３．０１〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．２７（ｍ，２Ｈ＋２×３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，２×３Ｈ）、２．０５（ｓ，２×３Ｈ）、２．００〜１．７３（ｍ，２×３Ｈ）、１．６８〜１．５１（ｍ，２×１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．１２〜０．９４（ｍ，２×１Ｈ）。
１．１．５ トロロックス（商標）アルギニルアミド塩酸塩（化合物Ｏ）
ステップＭ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のトロロックス（商標）（０．４９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、次いでＥＤＣＩ（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液が得られるまで、混合物を撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。溶液を４℃（氷浴）に冷却し、Ｈ−Ａｒｇ（ＰＭＣ）−ＯｔＢｕ（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４℃で５分間撹拌し、室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸（１０ｗｔ％、２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、この後、有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた中間体Ｍ（１．３１ｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＮ：ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１ｖ／ｖ、３ｍＬ）中の中間体Ｍ（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。次に、混合物を、トルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエン（２×１０ｍＬ）で分離し、水（１０ｍＬ）に溶解した。得られた懸濁液を、水性ＨＣｌ（１Ｍ、５５ｍＬ）を使用して酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく撹拌した。層を分離し、水相を、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相の凍結乾燥によって、オフオワイト色の固体としてのトロロックス（商標）アルギニルアミド塩酸塩（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、化合物Ｏ（ジアステレオマーの１：１混合物，Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ）＝４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９〜２．３３（ｍ，２×３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，２×３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．７３（ｍ，２×３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．５７〜１．３０（ｍ，２×１Ｈ）、１．００〜０．７６（ｍ，２×１Ｈ）。
１．２ 化合物Ｒ−Ｔ、Ｓ−Ｔ、Ｒ−Ｕ、Ｓ−Ｕ、Ｒ−Ｖ、Ｓ−Ｖ、Ｒ，Ｒ−Ｘ、Ｒ，Ｓ−Ｘ、Ｓ，Ｒ−Ｘ、Ｓ，Ｓ−Ｘ、ｒａｃ−Ｚ、Ｒ，ｔｒａｎｓ−ＡＥ、Ｓ，ｔｒａｎｓ−ＡＥ、Ｓ，Ｒ−ＡＦ、Ｓ，Ｒ−ＡＧ、Ｓ，Ｓ−ＡＧ及びＳ−ＡＨの合成
１．２．１ 概説
アミンのトロロックス（商標）へのＥＤＣＩ／ＨＯＡｔカップリングのための一般的手順Ａ：窒素雰囲気下のＤＭＦ（無水、約０．２Ｍ）中のトロロックス（商標）（１当量）及びアミン（１当量）の混合物に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１当量）及びＨＯＡｔ（０．１当量）を添加した。完全に変換する（ＬＣＭＳ）まで、混合物を室温で撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、０．５Ｍ ＫＨＳＯ４（２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、及びブライン（３×２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。
ＢＯＣ−脱保護のための一般的手順Ｂ：ＤＣＭ（約０．０３Ｍ）中の中間体Ａ（１当量）の溶液に、ジオキサン（３６当量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を、完全に変換する（ＬＣＭＳ）まで室温で撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ（２×）で同時蒸発し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．０１％（ｗ／ｗ）ギ酸／ＭｅＣＮ）で精製し、凍結乾燥した。
１．２．２ トロロックス（商標）ピペリジン−３−アミド塩酸塩（化合物Ｘ、Ｒ，Ｒ−立体異性体）
ステップＡ：一般的手順Ａにより、中間体Ｘａを、（Ｒ）−トロロックス（商標）（２５０ｍｇ）及び（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２００ｍｇ）を使用して調製した。中間体Ｘａ（３４９ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、最終化合物Ｒ，Ｒ−Ｘ（２０９ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：８．２３（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８５〜３．７３（１Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．６４（１Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．７９〜１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．２６（３Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｓ）。
１．２．３ トロロックス（商標）ピペリジン−３−アミド塩酸塩（化合物Ｘ、Ｒ，Ｓ−立体異性体）
ステップＡ：一般的手順Ａにより、中間体Ｘｂを、（Ｒ）−トロロックス（商標）（１００ｍｇ）及び（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（８０ｍｇ）を使用して調製した。中間体Ｘｂ（１４３ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、最終化合物Ｒ，Ｓ−Ｘ（６８ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：８．２５（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．７８〜３．６４（１Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．３４（４Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．８２〜１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｓ）。
１．２．４ トロロックス（商標）４−ジメチルアミノブチルアミド塩酸塩（化合物Ｖ、Ｒ−立体異性体）
一般的手順Ａにより、最終化合物Ｒ−Ｖを、（Ｒ）−トロロックス（商標）（１００ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ブチルアミン（４６ｍｇ）を使用して調製した。反応が完全な変換に達したときに、混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約９までアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３）で精製し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌで処理した。混合物を、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（３×）で同時蒸発し、凍結乾燥（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）して最終化合物Ｒ−Ｖ（８６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：１０．１４（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４６〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、３．１７〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．６３（６Ｈ，ｓ）、２．５７〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．７８〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．２９（４Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｓ）。
１．２．５ トロロックス（商標）４−ジメチルアミノブチルアミド塩酸塩（化合物Ｖ、Ｓ−立体異性体）
一般的手順Ａにより、最終化合物Ｓ−Ｖを、（Ｓ）−トロロックス（商標）（１００ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ブチルアミン（４６ｍｇ）を使用して調製した。反応が完全な変換に達したとき、混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約９までアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３）で精製し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌで処理した。混合物を、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（３×）で同時蒸発し、凍結乾燥（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）して最終化合物Ｓ−Ｖ（９２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：１０．１２（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ）、３．１６〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．６３（６Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．７８〜１．６４（１Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．２９（４Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｓ）。
１．２．６ トロロックス（商標）ピペリジン−３−アミド塩酸塩（化合物Ｘ、Ｓ，Ｒ−立体異性体）
ステップＡ：一般的手順Ａにより、中間体Ｘｃを、（Ｓ）−トロロックス（商標）（５．４９ｇ）及び（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（４．３９ｇ）を使用して調製した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体Ｘｃ（６．１１ｇ）を、次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することなく、最終化合物Ｓ，Ｒ−Ｘ（４．４３ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：８．９５（２Ｈ，ｓ）、７．５８〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、４．０３〜３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．９３（１Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１．８６〜１．７２（３Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｓ）。
１．２．７ トロロックス（商標）ピペリジン−３−アミド塩酸塩（化合物Ｘ、Ｓ，Ｓ−立体異性体）
ステップＡ：一般的手順Ａにより、中間体Ｘｄを、（Ｓ）−トロロックス（商標）（１００ｍｇ）及び（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（８０ｍｇ）を使用して調製した。中間体Ｘｄ（１５８ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、最終化合物Ｓ，Ｓ−Ｘ（１２２ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：８．２４（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８２〜３．６９（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．７３（１Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．７９〜１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．２４（３Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｓ）。
１．２．８ トロロックス（商標）１−メチルピペリジニウム−４−アミドギ酸塩（化合物ＡＨ、Ｓ−立体異性体）
ＤＭＦ（無水、２ｍｌ）中の（Ｓ）−トロロックス（商標）（１００ｍｇ）及び１−メチルピペリジン−４−アミン（４６ｍｇ）の混合物に、ＰｙＢＯＰ（２４９ｍｇ、１．２当量）を添加した。室温で終夜撹拌後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチした。飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、逆相カラムクロマトグラフィー（（Ｈ２Ｏ＋０．０１％（ｗ／ｗ）ギ酸／ＭｅＣＮ）によって精製し、凍結乾燥して最終化合物Ｓ−ＡＨ（７５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：８．２１（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、３．６４〜３．４３（１Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．２７（４Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．０１（３Ｈ，ｍ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．９８（３Ｈ，ｓ）、１．７８〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．４２（２Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．２９（１Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｓ）。
１．２．９ トロロックス（商標）４−アミノシクロヘキシルアミド塩酸塩（化合物ＡＥ、Ｒ，トランス−立体異性体）
ステップＡ：一般的手順Ａにより、中間体ＡＥａを、（Ｒ）−トロロックス（商標）（１００ｍｇ）及びＮ−Ｂｏｃ−トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（８６ｍｇ）を使用して調製した。中間体ＡＥａ（１８６ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、最終化合物Ｒ，トランス−ＡＥ（１０２ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：８．４２（１Ｈ，ｓ）、７．５７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．７９〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．６９（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．１９〜１．９１（１Ｈ，ｍ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．８９〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．０５（４Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）。
１．２．１０ トロロックス（商標）４−アミノシクロヘキシルアミド塩酸塩（化合物ＡＥ、Ｓ，トランス−立体異性体）
ステップＡ：一般的手順Ａにより、中間体ＡＥｂを、（Ｓ）−トロロックス（商標）（１００ｍｇ）及びＮ−Ｂｏｃ−トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（８６ｍｇ）を使用して調製した。中間体ＡＥｂ（１８２ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、最終化合物Ｓ，トランス−ＡＥ（８４ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：８．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．５３〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜１．９２（１Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．９８（３Ｈ，ｓ）、１．９０〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．４１〜１．０８（４Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）。
１．２．１１ トロロックス（商標）４−アミノブチルアミド塩酸塩（化合物Ｔ、Ｒ−立体異性体）
ステップＡ：中間体Ｔａを、（Ｒ）−トロロックス（商標）及びＮ−Ｂｏｃ−１，４−ブタンジアミン（１５０ｍｇ）を使用して調製した。窒素雰囲気下の冷却（０℃）したＤＭＦ（無水、０．０５Ｍ）中の反応物の混合物に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１当量）及びＨＯＡｔ（０．１当量）を添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、室温にし、完全に変換する（ＬＣＭＳ）まで撹拌した。反応混合物を、１０当量（ＤＭＦに対して）の水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、０．５Ｍ ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（３×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。中間体Ｔａ（１００ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、最終化合物Ｒ−Ｔ（６６ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：８．４１（１Ｈ，ｓ）、７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１４〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．５９（２Ｈ，ｍ）、２，５４（１Ｈ，ｓ）、２．４７〜２．３４（２Ｈ，ｍ）、２，２１〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、２，０９（３Ｈ，ｓ）、２，０７（３Ｈ，ｓ）、１，９９（３Ｈ，ｓ）、１．７９〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．２７（４Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）。
１．２．１２ トロロックス（商標）４−アミノブチルアミド塩酸塩（化合物Ｔ、Ｓ−立体異性体）
ステップＡ：中間体Ｔｂを、（Ｓ）−トロロックス（商標）（２００ｍｇ）及びＮ−Ｂｏｃ−１，４−ブタンジアミン（１５０ｍｇ）を使用して調製した。窒素雰囲気下の冷却（０℃）したＤＭＦ（無水、０．０５Ｍ）中の反応物の混合物に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１当量）及びＨＯＡｔ（０．１当量）を添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、室温にし、完全に変換する（ＬＣＭＳ）まで撹拌した。反応混合物を、１０当量（ＤＭＦに対して）の水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、０．５Ｍ ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（３×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。中間体Ｔｂ（１００ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、最終化合物Ｓ−Ｔ（６７ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：８．４１（１Ｈ，ｓ）、７，３７〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜２．９７（３Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．１１（１Ｈ，ｍ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．７９〜１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．２３（４Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）。
１．２．１３ トロロックス（商標）５−アミノペンチルアミド塩酸塩（化合物Ｕ、Ｒ−立体異性体）
ステップＡ：中間体Ｕａを、（Ｒ）−トロロックス（商標）（２００ｍｇ）及び１−Ｂｏｃ−アミノ−１，５−ペンタンジアミン（１６２ｍｇ）を使用して調製した。窒素雰囲気下の冷却（０℃）したＤＭＦ（無水、０．０５Ｍ）中の反応物の混合物に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１当量）及びＨＯＡｔ（０．１当量）を添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、室温にし、完全に変換する（ＬＣＭＳ）まで撹拌した。反応混合物を、１０当量（ＤＭＦに対して）の水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、０．５Ｍ ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（３×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。中間体Ｕａ（２３２ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、最終化合物Ｒ−Ｕ（１３４ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ （ｐｐｍ）：８．５１（１Ｈ，ｓ）、７．２２〜６．４５（２Ｈ，広幅なｓ）、６．２９〜６．１６（１Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．４１（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．６９〜２．４０（５Ｈ，ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、１．８３〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．３３〜１．２１（１Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．０３（１Ｈ，ｍ）、０．８０〜０．５８（２Ｈ，ｍ）。
１．２．１４ トロロックス（商標）５−アミノペンチルアミド塩酸塩（化合物Ｕ、Ｓ−立体異性体）
ステップＡ：中間体Ｕｂを、（Ｓ）−トロロックス（商標）（２００ｍｇ）及び１−Ｂｏｃ−アミノ−１，５−ペンタンジアミン（１６２ｍｇ）を使用して調製した。窒素雰囲気下の冷却（０℃）したＤＭＦ（無水、０．０５Ｍ）中の反応物の混合物に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１当量）及びＨＯＡｔ（０．１当量）を添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、室温にし、完全に変換する（ＬＣＭＳ）まで撹拌した。反応混合物を、１０当量（ＤＭＦに対して）の水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、０．５Ｍ ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（３×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。中間体Ｕｂ（２４２ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、最終化合物Ｓ−Ｕ（１６４ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ （ｐｐｍ）：８．５１（１Ｈ，広幅なｓ）、６．２６〜６．２３（２Ｈ，ｄｄ）、３．６４〜３．３７（１Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．６１（３Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４２（３Ｈ，ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、１．８３〜１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．４７〜１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．３４〜１．２２（１Ｈ，ｍ）、１．２１〜１．０５（１Ｈ，ｍ）、０．８０〜０．６２（２Ｈ，ｍ）。
１．２．１５ トロロックス（商標）１−メチルピペリジン−３−アミド塩酸塩（化合物ＡＦ、Ｓ，Ｒ−立体異性体）
ステップＡ：中間体ＡＦａを、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）を使用して調製した。基質を、ＴＨＦ（無水、０．１Ｍ）中に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（５当量 ＴＨＦ中の２．４Ｍ）を、冷却した溶液に１滴ずつ添加した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、室温にした。次いで、混合物を、完全に変換する（ＧＣＭＳ）まで還流した。混合物を０℃に冷却し、水（０．２ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）で逐次的にクエンチし、１時間撹拌した。沈殿を濾過し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを、濾液に添加した。濾液を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ中で磨砕して白色固体を得た。
ステップＢ：最終化合物Ｓ，Ｒ−ＡＦを、（Ｓ）−トロロックス（商標）（６０ｍｇ）及び中間体ＡＦａ（４５ｍｇ）を使用して調製した。両方の反応物を、ＤＭＦ（無水、０．２５Ｍ）中に溶解した。トリエチルアミン（２．５当量）及びＰｙＢＯＰ（１．２当量）を添加し、反応混合物を、完全に変換する（ＬＣＭＳ）まで室温で撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチした。飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、逆相カラムクロマトグラフィー（（Ｈ２Ｏ＋０．０１％（ｗ／ｗ）ギ酸／ＭｅＣＮ）によって精製し、凍結乾燥して最終化合物Ｓ，Ｒ−ＡＦ（３４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：８．１９（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，広幅なｓ）、７．１４〜７．１２（１Ｈ，ｄ）、３．７０（１Ｈ，広幅なｓ）、２．５９〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、２，０８（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．９１〜１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５１（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．４０（３Ｈ，ｍ）、１．３９〜１．３３（３Ｈ，ｍ）。
１．２．１６ トロロックス（商標）ピペリジン−４−アミド塩酸塩（化合物Ｚ、ラセミ化合物）
ステップＡ：中間体Ｚａを、トロロックス（商標）（５００ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ）を使用して調製した。窒素雰囲気下の冷却（０℃）したＤＭＦ（無水、０．０５Ｍ）中の反応物の混合物に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１当量）及びＨＯＡｔ（０．１当量）を添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、室温にし、完全に変換する（ＬＣＭＳ）まで撹拌した。反応混合物を、１０当量（ＤＭＦに対して）の水に注ぎ入れた。白色沈殿が形成され、濾過した。フィルター中で残渣を水で洗浄し乾燥した。中間体Ｚａ（８０ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、最終化合物Ｚ（６０ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：８．３２（１Ｈ，ｓ）、７．１４〜７．１２（１Ｈ，ｄ）、３．７８〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、３．０１〜２．９１（１Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．８６〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．２４（１Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｓ）。
１．２．１７ トロロックス（商標）ピロリジン−３−アミド塩酸塩（化合物ＡＧ、Ｓ，Ｒ−立体異性体）
ステップＡ：一般的手順Ａにより、中間体ＡＧａを、（Ｓ）−トロロックス（商標）（１００ｍｇ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（７４ｍｇ）を使用して調製した。中間体ＡＧａ（１１０ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、最終化合物Ｓ，Ｒ−ＡＧ（８０ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：８．３６（１Ｈ，広幅なｓ）、７．６０〜７．５９（１Ｈ，ｄ）、４．３７〜４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．１５〜２．９８（２Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．５９（１Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．２６〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．８５〜１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）。
１．２．１８ トロロックス（商標）ピロリジン−３−アミド塩酸塩（化合物ＡＧ、Ｓ，Ｓ−立体異性体）
ステップＡ：一般的手順Ａにより、中間体ＡＧｂを、（Ｓ）−トロロックス（商標）（１００ｍｇ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（７４ｍｇ）を使用して調製した。中間体ＡＧｂ（１１５ｍｇ）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
ステップＢ：一般的手順Ｂにより、最終化合物Ｓ，Ｓ−ＡＧ（８０ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ （ｐｐｍ）：９．１１（２Ｈ，広幅なｓ）、７．７４〜７．７２（１Ｈ，ｄ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、４．４８〜４．２０（１Ｈ，ｓ）、３，３３〜３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．０８〜２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．８２〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｓ）。
実施例２：健康細胞及び患者細胞における完全に集合した複合体Ｉ及び複合体ＩＩのタンパク質発現レベルへの化合物の効果
２．１ 方法及び材料
２．１．１ ミトコンドリア及びＯＸＰＨＯＳ複合体の単離
正常及び患者のヒト皮膚線維芽細胞中の複合体Ｉ及びＩＩ濃度への化合物の影響を求めるために、細胞を化合物Ｆ（３００μＭ）、化合物Ｋ（３００μＭ）又は化合物Ｎ（１０又は１００ｎＭ）で細胞を処理した。患者の皮膚線維芽細胞は、様々な複合体Ｉ部分集合における突然変異を有する患者に由来し、対照細胞は、健康な対照に由来するヒト皮膚線維芽細胞である。
上記化合物を用いた７２時間のインキュベーション後、上記細胞（約２×１０６）を、トリプシン処理によって回収し、氷冷したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂｌｅｉｓｗｉｊｋ、オランダ）で２回洗浄した。次に、細胞懸濁液を５分間遠心分離（２８７×ｇ；４℃）し、細胞ペレットを液体窒素中で急速凍結（ｓｎａｐ−ｆｒｏｚｅ）した。
ミトコンドリア及びＯＸＰＨＯＳ複合体の単離の前に、上記ペレットを氷上で溶かし、１００μｌの氷冷したＰＢＳ中に再懸濁した。ミトコンドリア濃縮分画の調製のために、１００μｌ（４ｍｇ／ｍｌ）のジギトニン（Ｓｉｇｍａ、Ｚｗｉｊｎｄｒｅｃｈｔ、オランダ）を添加し、細胞懸濁液を氷上に１０分間置いた。ジギトニンは、コレステロールを含有する膜を解離する。したがって、ジギトニンは、細胞膜及びミトコンドリア外膜を解離するが、ミトコンドリア内膜を解離しない。次に、１ｍｌの氷冷したＰＢＳを、ジギトニンを希釈するために添加し、次いで遠心分離（１０分；１５，６００×ｇ；４℃）にかけた。遠心分離後、ペレットは、ミトプラストが濃縮された細胞分画を含有した。上清を除去し、ペレットを、１００μｌの氷冷したＰＢＳ中に再懸濁した。続いて、１ｍｌの氷冷したＰＢＳを添加し、懸濁液を再び遠心分離（５分；１５，６００×ｇ；４℃）にかけ、次いで上清を除去し、ペレットを、１００μｌの氷冷したＰＢＳ中に再懸濁し、１ｍｌの氷冷したＰＢＳを添加し、遠心分離（５分；１５，６００×ｇ；４℃）にかけた。シリンジ及び針を用いて上清を除去し、ミトプラスト分画を含有するペレットを終夜（−２０℃）貯蔵した。
ＯＸＰＨＯＳ系の複合体を、β−ラウリルマルトシド及びアミノカプロン酸で内膜から抽出する。β−ラウリルマルトシドは、ミトコンドリア膜を可溶化する中性洗剤であり、アミノカプロン酸は、複合体を抽出する。アミノカプロン酸は、ｐＨ７においてゼロの正味荷電を有する両性イオン塩であり、したがって、電気泳動に影響を与えない。したがって、ＯＸＰＨＯＳ複合体の単離のために、ペレットを氷上で溶かし、１．５Ｍのε−アミノカプロン酸（Ｓｅｒｖａ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、オランダ）及び７５ｍＭのビス−トリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．０）（Ｓｉｇｍａ）を含有する１００μｌのＡＣＢＴ緩衝液中に可溶化した。続いて、１０μｌの２０％（ｗ／ｗ）β−ラウリルマルトシド（Ｓｉｇｍａ）を添加し、懸濁液を氷上に１０分間置いた。次に、懸濁液を遠心分離（３０分；１５，６００×ｇ；４℃）にかけ、単離された複合体を含有する上清を、清浄な試験管に移した（Ｌ．Ｇ．Ｎｉｊｔｍａｎｓ、Ｎ．Ｓ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、Ｉ．Ｊ．Ｈｏｌｔ、Ｂｌｕｅ Ｎａｔｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ２６巻（２００２年）３２７〜３３４ページ）。
２．１．２ タンパク質分析
単離されたＯＸＰＨＯＳ複合体のタンパク質濃度を、Ｂｉｏｒａｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏｒａｄ、Ｖｅｅｎｅｎｄａａｌ、オランダ）を使用して測定した。０、２、４、６、８、１０又は１５μｌの１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を用いた標準曲線を、正副２通り調製した。標準曲線の各サンプルに、５μｌのＡＣＢＴ／ＬＭを添加し、このＡＣＢＴ／ＬＭは、１５０μｌの２．１．１で記載されたＡＣＢＴ及び１５μｌの２０％β−ラウリルマルトシドからなった。Ｄｙｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ ５ｘ（Ｂｉｏｒａｄ）を、Ｍｉｌｌｉ Ｑで５×に希釈し、２ｍｌの希釈した試薬を、標準曲線のサンプル又は単離されたＯＸＰＨＯＳ複合体を含有する５μｌのサンプルに添加した。５及び６０分の間のインキュベーション期間の後、吸光度を、５９５ｎｍにおいて測定した。
２．１．３ ＢＮ−ＰＡＧＥ
青色天然ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＢＮ−ＰＡＧＥ）は、ＯＸＰＨＯＳ複合体を部分集合に解離することなく、５種のＯＸＰＨＯＳ複合体を互いに分離する。上記分離は、分子量に基づく。上記電気泳動中に、Ｓｅｒｖａ Ｂｌｕｅ Ｇ（Ｓｅｒｖａ）を、複合体を解離することなく、電気泳動移動度のための荷電をタンパク質複合体に与えるために使用する。上記電気泳動を、複合体のよりよい分離のために勾配ゲルにおいて実施する。
製造者の指示に従って、天然ＰＡＧＥ ４〜１６％ ビス−トリスゲル（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、ＸＣｅｌｌ ＳｕｒｅＬｏｃｋ Ｍｉｎｉ−Ｃｅｌｌ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に集めた。スロットを、陰極緩衝液Ａですすぎ、この陰極緩衝液Ａは、５０ｍＭ トリシン（Ｓｉｇｍａ）、１５ｍＭ ビス−トリス ｐＨ７．０（Ｓｉｇｍａ）及び０．０２％ Ｓｅｒｖａ Ｂｌｕｅ Ｇ（Ｓｅｒｖａ）からなる。スロットを、陰極緩衝液Ｂで満たし、この陰極緩衝液Ｂは、５０ｍＭ トリシン及び１５ｍＭ ビス−トリス ｐＨ７．０からなる。各サンプルに、青色天然試料緩衝液を、１：１０の体積比で添加した。この試料緩衝液は、７５０ｍＭ ε−アミノカプロン酸、５０ｍＭ ビス−トリス、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｍｅｒｃｋ、Ｓｃｈｉｐｈｏｌ−Ｒｉｊｋ、オランダ）、５％ Ｓｅｒｖａ Ｂｌｕｅ Ｇ ｐＨ７．０からなり、各サンプルの２０μｇのタンパク質をゲルにロードした。外側のコンパートメントに５００ｍｌ 陽極緩衝液（５０ｍＭ ビス−トリス ｐＨ７．０）を満たし、内側のコンパートメントに陰極緩衝液Ａを満たした。３０分５０Ｖ、３０分１５０Ｖで、ゲルを泳動し、続いて、陰極緩衝液Ａを、陰極緩衝液Ｂで置き換えた。青色の前線がゲルの底に到達するまで、ゲルを、再び１５０Ｖで泳動した（Ｌ．Ｇ．Ｎｉｊｔｍａｎｓ、Ｎ．Ｓ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、Ｉ．Ｊ．Ｈｏｌｔ、Ｂｌｕｅ Ｎａｔｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ２６巻（２００２年）３２７〜３３４ページ）。
２．１．４ 複合体Ｉ又は複合体ＩＩタンパク質の検出
ＢＮ−ＰＡＧＥゲル中に存在する複合体Ｉ又は複合体ＩＩの量を視覚化するために、タンパク質を、標準のウェスタンブロット技術を使用してＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、オランダ）に移し、免疫染色によって検知した。ブロットの後及び１：１のＰＢＳ希釈したＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（Ｌｉ−ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、イギリス）でＰＶＤＦ膜をブロッキングする前、ＰＶＤＦブロットを、６０℃で１５分間、分離緩衝液を用いて分離した。分離緩衝液は、ＰＢＳ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｓｉｇｍａ）及び２％ ＳＤＳ（Ｓｅｒｖａ）からなる。複合体Ｉの検知のために、ＮＤＵＦＡ９（３９ｋＤａ）に対するモノクローナル一次抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅｓ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を、１μｇ／ｍｌの最終濃度で使用した。複合体ＩＩを検知するために、複合体ＩＩの７０ｋＤａサブユニットに対するモノクローナル一次抗体を、０．５μｇ／ｍｌの最終濃度で使用（分子プローブ）した。両方の一次抗体を、ＰＢＳ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０及び２．５％ Ｐｒｏｔｉｆａｒ Ｐｌｕｓ（Ｎｕｔｒｉｃｉａ、Ｃｕｉｊｋ、オランダ）に希釈し、室温で４時間又は４℃で終夜、複合体に結合させた。結合した一次抗体を、続いて、０．１μｇ／ｍｌの最終濃度でＩＲＤｙｅ ８００ＣＷ 接合抗マウス抗体（Ｌｉ−ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって検出した。暗所で２時間、ブロットを乾燥後、ＩＲＤｙｅを、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線撮像システムを使用して検出した。
２．１．５ 統計分析
Ｏｒｉｇｉｎ Ｐｒｏ Ｐｌｕｓソフトウェア（バージョン６．１；ＯｒｉｇｉｎＬａｂ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ、ＭＡ、米国）を使用して統計分析を実施する。ボンフェローニ補正を用いる対になっていない独立したスチューデントｔ検定を使用して、平均値を比較した。エラーバーは、標準偏差（ＳＤ）を示す。
２．２ 結果
複合体Ｉサブユニットにおける突然変異を含む患者由来の細胞株への化合物Ｆの添加は、完全に集合した複合体Ｉタンパク質濃度における増加をもたらす（図１ａ）。同様に化合物Ｋは、同一の患者由来の細胞株における複合体Ｉタンパク質濃度を増加させる（図１ｂ）。さらに、複合体Ｉタンパク質濃度における用量依存的な増加が、１０ｎＭ又は１００ｎＭの化合物Ｎの患者由来の細胞への添加後に見られる（図１ｃ）。上記の濃度における増加を、複合体Ｉ（パネルａ）及び複合体ＩＩ（パネルｂ）について図１に定量化した。複合体Ｉ濃度における統計的に有意な増加が、様々な濃度の化合物Ｎの患者由来の細胞株への添加後に観察された。同様に完全に集合したタンパク質複合体ＩＩの濃度における増加が、最高濃度の化合物Ｎにおいて検知された。これらのデータは、化合物Ｆ、Ｋ及びＮの作用の様式が、完全に集合した複合体Ｉの量及び潜在的に複合体ＩＩタンパク質濃度を増加することを含み得ることを示している。
実施例３：患者細胞中のＣＭ−Ｈ２ＤＣＦ−酸化活性酸素種（ＲＯＳ）の増加した濃度への化合物の影響
３．１ 方法及び材料
ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡは、細胞内エステラーゼによるＣＭ−Ｈ２ＤＣＦのアセテート基の除去後に非蛍光性で膜非透過性のＣＭ−Ｈ２ＤＣＦに変換される活性酸素種（ＲＯＳ）の細胞透過性レポーター分子である。ＲＯＳによる酸化によって、ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦは、蛍光性ＣＭ−ＤＣＦに変換される。種々のＲＯＳが、ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦ酸化に関与し、細胞オキシダント濃度の好適なレポーターとなり得ることは広く受け入れられている。平均細胞ＣＭ−ＤＣＦ蛍光強度は、細胞ＲＯＳ濃度の間接的尺度であると考えられる。
様々な患者のヒト皮膚線維芽細胞における細胞内ＲＯＳ濃度への化合物の効果を測定するために、９６ウェルフォーマットに１５００細胞／ウェルの密度で細胞を播種し、化合物Ｆ、Ｋ及びＮの漸増する濃度を用いてインキュベートした。処置の３日後、培地を、１μＭの最終濃度で１００μｌのＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ／ウェル（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で置き換えた。ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ溶液は、１ｍＭ原液（ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に溶解したＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ）をＨＴ緩衝液 ｐＨ７．４中に１：１０００に希釈することによって調製する。ＨＴ緩衝液は、１３２ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ２及び５ｍＭ Ｄ−グルコース）からなる。
ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡを含む細胞培養プレートを、３７℃又は室温に、正確に１０分間置いた。次に、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、４個の空のウェルに加えて細胞を含む各ウェルに、１００μｌの１×ＨＴ緩衝液を添加した。別の４個の空のウェルに、ＨＴ緩衝液中に溶解した１００μｌ（５ｐＭ）のフルオレセイン（Ｓｉｇｍａ）を添加した。細胞を含まないがＨＴ緩衝液又はＨＴ緩衝液及びフルオレセインのいずれかを含むウェルは、それぞれバックグラウンド蛍光又は一様でない照度を補正する働きをした。
ＣＭ−ＤＣＦ蛍光を、パラメーター：暴露：０．４；ゲイン：１０；オフセット：２５５を使用してＢＤ Ｐａｔｈｗａｙ ８５５システムで測定した。ＢＤ ｐａｔｈｗａｙ補正手順を使用して、全ての測定値を、いずれのバックグラウンド蛍光についても補正し、フラットフィールド補正（ｆｌａｔ ｆｉｅｌｄ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）を行ってＢＤ ｐａｔｈｗａｙ ８５５システムによって導入された一様でない照度を除去した。値を、平均ＣＭ−ＤＣＦ強度／細胞ピクセル（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｉｘｅｌ）／ウェルとして表し、患者細胞株に由来する値を、０．１％ ＤＭＳＯのみで処理された対照細胞株Ｃ５１２０における平均値の百分率として計算した。
３．２．１ 化合物Ｆ、Ｋ及びＮの結果
化合物が細胞内ＲＯＳ濃度への効果を有するか否かを決定するために、増加したＲＯＳ濃度を有する１つ又はいくつかの患者細胞株（Ｗ．Ｊ．Ｈ．Ｋｏｏｐｍａｎ、Ｓ．Ｖｅｒｋａａｒｔ、Ｈ．Ｊ．Ｖｉｓｃｈ、Ｓ．Ｅ．ｖａｎ Ｅｍｓｔ−ｄｅ Ｖｒｉｅｓ、Ｌ．Ｇ．Ｎｉｊｔｍａｎｓ、Ｊ．Ａ．Ｓｍｅｉｔｉｎｋ、Ｐ．Ｈ．Ｗｉｌｌｅｍｓ、Ｈｕｍａｎ ＮＡＤＨ：ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ｒａｄｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ？、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９３巻（２００７年）Ｃ２２〜Ｃ２９）を、化合物Ｆ（図３ａ）、Ｋ（図３ｂ）又はＮ（図３ｃ）の漸増する濃度に暴露した。全ての３種の化合物について、化合物濃度及びＲＯＳ濃度の間に観測された逆相関があり、増加した濃度は、ＣＭ−ＤＣＦ形成によって測定された減少したＲＯＳ濃度をもたらしたことを意味した。ミトコンドリア切断は、高すぎるＲＯＳ濃度の結果として起こり得るので（Ｗ．Ｊ．Ｈ．Ｋｏｏｐｍａｎ、Ｓ．Ｖｅｒｋａａｒｔ、Ｈ．Ｊ．Ｖｉｓｃｈ、Ｓ．Ｅ．ｖａｎ Ｅｍｓｔ−ｄｅ Ｖｒｉｅｓ、Ｌ．Ｇ．Ｎｉｊｔｍａｎｓ、Ｊ．Ａ．Ｓｍｅｉｔｉｎｋ、Ｐ．Ｈ．Ｗｉｌｌｅｍｓ、Ｈｕｍａｎ ＮＡＤＨ：ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ｒａｄｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ？、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９３巻（２００７年）Ｃ２２〜Ｃ２９；Ｄｉｓｔｅｌｍａｉｅｒ Ｆ．、Ｖａｌｓｅｃｃｈｉ、Ｆ．、Ｆｏｒｋｉｎｋ、Ｍ．、ｖａｎ Ｅｍｓｔ−ｄｅ Ｖｒｉｅｓ、Ｓ．、Ｓｗａｒｔｓ、Ｈ．、Ｒｏｄｅｎｂｕｒｇ、Ｒ．、Ｖｅｒｗｉｅｌ、Ｅ．、Ｓｍｅｉｔｉｎｋ、Ｊ．、Ｗｉｌｌｅｍｓ、Ｐ．Ｈ．Ｇ．Ｍ．、Ｋｏｏｐｍａｎ、Ｗ．Ｊ．Ｈ．（２０１２）ＴｒｏｌｏｘＴＭ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ＲＯＳ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ、ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｃｅｌｌｓ．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ａｎｄ ｒｅｄｏｘ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．（印刷中）、ＰＭＩＤ ２２５５９２１５）、上記化合物は、ＲＯＳ濃度を生理的濃度に低減することを通して治療効果を少なくとも部分的に発揮し得る。
３．２．２ 追加の化合物の結果
細胞内ＲＯＳ濃度を減少させ得るさらなる化合物が、表２に挙げられている。上記化合物を、３．１において基本的に説明されたＤＣＦＤＡ分析において、増加したＲＯＳ濃度を有する患者細胞株（ＮＤＵＦＳ７遺伝子における突然変異を有する患者からの線維芽細胞であるＳ７−５１７５細胞）において細胞内ＲＯＳ濃度を減少させる効果について試験した。用量反応曲線を、記載された各化合物について求め、この曲線からＥＣ５０（有効性）、すなわち半最大反応を与える化合物の濃度を算出し、表２に示した。
Figure 0006292721
実施例４：完全に集合した複合体Ｉのタンパク質発現レベルへの化合物Ｉ及びＪの効果
化合物Ｉ及びＪは、健康な対照細胞株中の複合体Ｉの発現においてわずかな減少を生じるが、これらの化合物は、患者細胞株中の複合体Ｉの発現において劇的な減少を生じ、したがって化合物Ｊの効果は、化合物Ｉの効果より強い。
実施例５：Ｎｄｕｆｓ４ノックアウトマウスにおける握力への化合物Ｎのインビボ効果
動物及び処置：Ｎｄｕｆｓ４ノックアウト（ＫＯ）及び野生型（ＷＴ）マウスを、Ｎｄｕｆｓ４ヘテロ接合雄及び雌を交配することによって生成した（Ｋｒｕｓｅ ＳＥら、２００８年、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ７巻：３１２〜３２０ページ）。このプロジェクトに使用された動物の合計数（ｎ）は、以下のとおりである。媒体 ＷＴ：７、化合物Ｎ（ＫＨ００３） ＷＴ：７、媒体 ＫＯ：５、化合物Ｎ ＫＯ：５。動物を、３、５及び６週齢において試験した。動物は、４ｍｌ／ｋｇの体積用量で、媒体（対照）注射（無菌水からなる）、又は４００ｍｇ／ｋｇの用量における化合物Ｎのいずれかを受けた。動物に１日に２回注射した（注射あたり２ｍｌ／ｋｇ）。注射は寿命の３週中に始まり、６週における実験の終結まで毎日続いた。
データ分析：全てのデータは、平均±ＳＥＭとして表す。ＳＰＳＳバージョン２０．０における一元配置ＡＮＯＶＡを使用してデータを分析した。有意な全般的効果（すなわち、遺伝子型、治療及び／又は遺伝子型＊治療相互作用）を、フィッシャーのＰＬＳＤ事後分析を使用してさらに分析した。
握力パラダイム：握力試験を、齧歯類において筋力を測定するために設計する。装置は、動物が本能で握る１本の棒からなる。棒が握られると、実験者は、動物が棒を放さざるを得なくなるまで動物を徐々に後退させる。棒に対して動物によって発揮された力の量をポンド（ｐ）（１Ｐ＝１グラム）で測定する。握力試験を５回繰り返し、平均の発揮された力を、定量的読み出しとして使用する。全ての測定値は、以下の方程式を使用して体重について補正した。
握力スコア＝（（Ｘ週トライアル１＋２＋３＋４＋５）／５）／Ｘ週の平均体重（ｇ）（Ｘ週＝３週、５週又は６週）
試験手順：試験の日に、動物は、試験時間の３０分前に朝の注射を受けた。注射の後、動物を、３０分の順化期間の間、試験室に置いた。
結果：化合物Ｎによる長期間処理は、図４に示されたように、媒体ノックアウト（ｐ＜０．００２）と比べて、試験の６週のＫＯ動物において著しく改善された握力をもたらした。同様に、化合物Ｎで処理されたＫＯ動物は、６週の両方の処理群において野生型動物と比べてもはや著しく異なることはなく、化合物Ｎによる処理は、筋力性能を著しく改善し、ＫＯ動物を、この６週時点で野生型に匹敵することを示した。３週及び５週における群の間で著しい差異はなかった。
化合物Ｎと比べて１０倍低い用量、すなわち、４０ｍｇ／ｋｇの用量を、４ｍｌ／ｋｇの体積用量（注射あたり２ｍｌ／ｋｇ、１日２回）で投与された場合に、化合物Ｎで得られたものと類似の結果が、化合物Ｓ，Ｒ−Ｘ（ＫＨ１７６）で得られた。

Claims (21)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0006292721
    （式中、
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ１−Ｒ２＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（ＮＨ２）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ２）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＮＲ１’Ｃ（ＮＨ２）＝、Ｒ１−Ｒ１’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）３−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）３−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）３−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）４−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）５−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）４−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’ＣＨ２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ５ＣＨ２ＮＲ５’Ｃ（Ｍｅ）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５−Ｒ５’＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＣＨＲ１’−、Ｒ１−Ｒ１’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＣＨＲ１’ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）−、Ｒ１−Ｒ１’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨ２ＣＨＲ１’−、Ｒ１−Ｒ１’＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨ２ＣＨＲ１’ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ１−Ｒ１’＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ５（ＣＨ２）２ＣＨＲ５’−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５−Ｒ５’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’ＣＨ２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’ＣＨ２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ）
    の化合物。
  2. Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ２）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）３−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）５−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）４−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’ＣＨ２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ５（ＣＨ２）２ＣＨＲ５’−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５−Ｒ５’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’ＣＨ２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌ＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ
    である、請求項１に記載の化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物及び生理学的に許容される担体を含む医薬品又は化粧品組成物。
  5. 医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ミトコンドリアの形態及びＯＸＰＨＯＳ酵素の発現の少なくとも１つの調節における使用のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ミトコンドリア障害に関係する症状の治療、予防、又は抑制における使用のための薬剤であって、該薬剤は、一般式（Ｉ）：
    Figure 0006292721
    （式中、
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ １ −Ｒ ２ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨＣ（ＮＨ ２ ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ ＮＨＣ（ＮＨ ２ ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ３ ＮＨＣ（ＮＨ ２ ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｍｅ、Ｒ ３ ＝Ｍｅ、Ｒ ４ ＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｍｅ、Ｒ ３ ＝Ｍｅ、Ｒ ４ ＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ３ ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＮＲ １’ Ｃ（ＮＨ ２ ）＝、Ｒ １ −Ｒ １’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ ２ Ｈ）（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ ２ Ｈ）（ＣＨ ２ ） ３ ＮＨＣ（ＮＨ ２ ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ ２ Ｈ）ＣＨ ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ ２ Ｈ）（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ ２ Ｈ）（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ ２ Ｈ）（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｍｅ、Ｒ ３ ＝Ｍｅ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ４ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ５ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ４ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｍｅ、Ｒ ３ ＝Ｍｅ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ２’ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ −Ｒ ２’ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ２’ ＣＨ ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ −Ｒ ２’ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ５ ＣＨ ２ ＮＲ ５’ Ｃ（Ｍｅ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ５ −Ｒ ５’ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ２’ （ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ −Ｒ ２’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＣＨＲ １’ −、Ｒ １ −Ｒ １’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＣＨＲ １’ ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）−、Ｒ １ −Ｒ １’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨ ２ ＣＨＲ １’ −、Ｒ １ −Ｒ １’ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨ ２ ＣＨＲ １’ ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ １ −Ｒ １’ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ５ （ＣＨ ２ ） ２ ＣＨＲ ５’ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ５ −Ｒ ５’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ２’ ＣＨ ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ −Ｒ ２’ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ ３ ＝Ｍｅ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ２’ ＣＨ ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ −Ｒ ２’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ２’ （ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ −Ｒ ２’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ３ ＝Ｍｅ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ）の化合物、
    を含む、薬剤。
  8. Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ２）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）３−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）５−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）４−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’ＣＨ２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ５（ＣＨ２）２ＣＨＲ５’−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５−Ｒ５’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’ＣＨ２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ
    である、請求項７に記載の薬剤。
  9. ミトコンドリア障害が、ミオクローヌスてんかん；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；神経障害運動失調及び網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；脳障害、乳酸アシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；リー症候群；リー様症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）；母性遺伝の糖尿病及び難聴（ＭＩＤＤ）；アルパーズフッテンロッハー症候群；運動失調神経障害スペクトル；慢性進行性外眼筋まひ（ＣＰＥＯ）；ピヤソン症候群；ミトコンドリア神経胃腸脳障害（ＭＮＧＩＥ）；サンジェ症候群；３−メチルグルタコン酸尿素、感音難聴、脳障害及びリー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ミオパシー；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ過剰タンパク質欠乏症によるＣＯＸ不全リー症候群）、並びに未解決な遺伝子異常を伴う単独又は複合的なＯＸＰＨＯＳ欠乏症からなる群から選択される障害である、請求項７又は８に記載の薬剤。
  10. ミトコンドリア障害が、赤色ぼろ線維に関係するミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア性ミオパシー；心筋症；脳筋症；乱れたピルビン酸塩酸化；及び乱れたＡＴＰプラスＰＣｒ産生速度からなる群から選択される障害である、請求項７又は８に記載の薬剤。
  11. ミトコンドリア機能障害に関係する状態に関係する症状の治療、予防、又は抑制における使用のための、請求項１に記載の化合物。
  12. ミトコンドリア機能障害に関係する状態に関係する症状の治療、予防、又は抑制における使用のための、請求項２に記載の化合物。
  13. ミトコンドリア機能障害に関係する状態が、フリートライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）；尿細管性アシドーシス；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；広汎性発達障害；聴力損失；難聴；糖尿病；老化；及びミトコンドリア機能障害をもたらす薬物副作用からなる群から選択される状態である、請求項１１又は１２に記載の化合物。
  14. 測定可能な臨床的指標が、本発明の化合物を使用する治療の効能を評価するために使用される、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の薬剤。
  15. 臨床的指標が、全血、血漿、脳脊髄液、又は脳室液のいずれかにおける乳酸（乳酸塩）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、又は脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルビン酸塩）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、又は脳室液のいずれかにおける乳酸塩／ピルビン酸塩比；全血、血漿又は脳脊髄液中のアミノ酸、体液中の有機酸；血清及び骨格筋中のＦＧＦ２１；クレアチンリン酸濃度、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）又はＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）濃度；ＮＡＤ又はＮＡＤＰ濃度；ＡＴＰ濃度；無酸素性作業閾値；還元補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）濃度；酸化補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ濃度；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）濃度；酸化シトクロムＣ濃度；還元シトクロムＣ濃度；酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣ比；アセト酢酸塩濃度、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩濃度、アセト酢酸塩／ベータヒドロキシ酪酸塩比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）濃度；活性酸素種の濃度；及び酸素消費量（ＶＯ２）の濃度、二酸化炭素放出量（ＶＣＯ２）の濃度、及び呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）からなる群から選択される１つ以上の指標である、請求項１４に記載の薬剤。
  16. 臨床的指標が全血、血漿又は脳脊髄液中のアミノ酸であり、前記アミノ酸がアラニン、シトルリン又はプロリンである、請求項１４に記載の薬剤。
  17. 腫瘍性疾患に関係する症状の治療、予防、又は抑制における使用のための薬剤であって、該薬剤は、一般式（Ｉ）：
    Figure 0006292721
    （式中、
    Ｌ＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ
    である）の化合物を含む、薬剤。
  18. 腫瘍性疾患が、癌である、請求項１７に記載の薬剤。
  19. 前記癌が、基底細胞癌、骨肉腫、大腸癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌又は甲状腺癌からなる群から選択される癌である、請求項１８に記載の薬剤。
  20. 対象における皮膚のさらなる老化を治療する又は遅らせるための化粧組成物であって、該組成物が、有効量の、一般式（Ｉ）：
    Figure 0006292721
    （式中、
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ １ −Ｒ ２ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨＣ（ＮＨ ２ ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ ＮＨＣ（ＮＨ ２ ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ３ ＮＨＣ（ＮＨ ２ ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｍｅ、Ｒ ３ ＝Ｍｅ、Ｒ ４ ＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｍｅ、Ｒ ３ ＝Ｍｅ、Ｒ ４ ＝Ｍｅ；Ｘ＝Ｉ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ３ ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＮＲ １’ Ｃ（ＮＨ ２ ）＝、Ｒ １ −Ｒ １’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ ２ Ｈ）（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ ２ Ｈ）（ＣＨ ２ ） ３ ＮＨＣ（ＮＨ ２ ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ ２ Ｈ）ＣＨ ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ ２ Ｈ）（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ ２ Ｈ）（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ ２ Ｈ）（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｍｅ、Ｒ ３ ＝Ｍｅ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ４ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ５ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ４ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｍｅ、Ｒ ３ ＝Ｍｅ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ２’ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ −Ｒ ２’ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ２’ ＣＨ ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ −Ｒ ２’ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ５ ＣＨ ２ ＮＲ ５’ Ｃ（Ｍｅ）＝、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ５ −Ｒ ５’ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ２’ （ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ −Ｒ ２’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＣＨＲ １’ −、Ｒ １ −Ｒ １’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ ２ ） ２ ＣＨＲ １’ ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）−、Ｒ １ −Ｒ １’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨ ２ ＣＨＲ １’ −、Ｒ １ −Ｒ １’ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨ ２ ＣＨＲ １’ ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ １ −Ｒ １’ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ３ ＝不存在、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ５ （ＣＨ ２ ） ２ ＣＨＲ ５’ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ ＝Ｈ、Ｒ ５ −Ｒ ５’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ２’ ＣＨ ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ −Ｒ ２’ ＝−（ＣＨ ２ ） ３ −、Ｒ ３ ＝Ｍｅ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ２’ ＣＨ ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ −Ｒ ２’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ ２’ （ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ ２ −Ｒ ２’ ＝−（ＣＨ ２ ） ２ −、Ｒ ３ ＝Ｍｅ、Ｒ ４ ＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ）
    の化合物を活性成分として含む、化粧組成物。
  21. Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ２）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝ＴＦＡ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｍｅ）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）３−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ２）＝、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝不存在、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）５−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−（ＣＨ２）４−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’ＣＨ２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ５（ＣＨ２）２ＣＨＲ５’−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５−Ｒ５’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’ＣＨ２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ；又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’（ＣＨ２）２−、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）２−、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｈ；Ｘ＝Ｃｌ
    である、請求項２０に記載の化粧組成物。
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