KR101816277B1 - 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 각막 손상 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 각막 손상 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 각막 손상 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델에 점안하였을 때, 대조군 대비 각막 상피의 회복(재생)이 빨라지고 각막의 투명도 (clarity)가 향상됨을 최종 확인함으로써, 본 발명의 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine)은 각막 손상의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 각막 화상 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
안구 표면은 결막 상피세포와 각막 상피세포로 구성된 특수한 신체표면으로, 이들 세포들은 주눈물샘과 덧눈물 샘으로부터 분비되는 눈물과 함께 건강한 안구 표면을 구성하고, 이러한 건강한 안구 표면은 안구의 최적 기능을 위해 필수적이다.
이 중 각막은 앞쪽 안구 표면의 1/6 부분을 차지하고 있는 투명하고 혈관이 없는 조직으로, 눈을 외부로부터 보호할 뿐만 아니라, 빛의 굴절과 전달에 주요한 기능을 하며 신경이 발달되어 있다. 각막은 각막상피, 보우만막, 각막실질, 데스메막, 각막내피와 같은 5개의 층으로 구성되어 있는데, 각막상피세포는 전체 각막의 두께의 약 10%를 차지하며 결막의 상피와 이어져 있으며, 5~7층의 세포로 이루어져 있는데, 가장 아래층의 바닥세포가 증식하여 바깥쪽으로 밀려와 7~14일 후 탈락한다.
각막의 여러 특징 중 하나인 무혈관 구조는 시력보존을 위하여 항상 투명성을 유지해야 한다. 그러나 각막은 중심부 두께가 0.5mm 정도인 얇은 조직으로 심한 충격에 쉽게 파열될 수 있다.
특히 안구의 각막 조직이 손상되는 증상인 각막 손상의 경우, 다양한 원인 중 각막 화상이 가장 잘 알려져 있다. 각막 화상은 전체 안 외상의 약 11 내지 21%를 차지하고 화학물질, 열손상, 방사선 노출 등 다양한 원인에 의해 발생하는 것으로 알려져 있으나, 대개 산업현장에서의 근무 도중 예측하지 못한 상황에서 안구표면에 화상을 입는 경우가 대부분이다.
이 경우 각막이 그 자체를 맑게 유지하는 능력에 장애가 생겨 투명성을 잃고 하얗게 변할 수 있다. 이뿐만 아니라 각막 화상은 광범위한 조직 손상과 시력의 저하를 일으켜 심각한 삶의 질의 저하를 가져오게 된다. 또한, 각막 화상 초기에 염증을 조절하는 것이 필수적이더라도 후기에 생기는 각막의 혼탁과 신생 혈관은 궤양 및 간질 부종의 유발뿐만 아니라 차후 시력을 감소시키고 면역세포 순환을 유도하여 각막의 면역 회피 및 각막 이식술 이후 이식 생존율을 감소시키기도 하며 심한경우 영구적인 시력저하까지 이어질 수도 있다.
각막 화상의 실질적인 치료 과정에 있어서 가장 문제가 되는 것이 각막 화상에 의해 유발된 각막의 손상에 이은 염증반응이다. 각막 손상에 의해 유도된 염증은 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)및 염증성 캐스케이드(cascade)반응을 증가시켜 각막 상피의 회복을 방해하여 통증을 지속시키고, 혈관내피세포성장인자(vascular endothelial growth factor; VEGF), 염기성 섬유모세포 생장인자 (basic fibroblast growth factor: bFGF), 매트릭스 메탈로 단백질효소(matrix metallopreoteinases; MMPs)의 합성을 유도함으로써 각막 조직 내 콜라겐 구조에 이상을 주며 신생 혈관의 생성을 유발하여 각막의 짙은 혼탁을 유발한다.
따라서 상기 전술한 바와 같이 각막 손상 및 이에 따른 염증반응으로 인한 시력 손실은 전 세계적으로 문제가 되고 있는 대표적인 질환으로, 각막 손상 질환에 대하여 효과적이고 안전한 치료제 개발의 필요성이 요구된다.
최근, 각막 손상으로 인한 각막의 신생 혈관과 혼탁에 대한 치료로 면억 억제제 등을 포함한 몇 가지 약물의 효능이 새롭게 연구된 바 있다(Panda A, Jain M, Vanathi M, et al. Topical autologous platelet-rich plasma eyedrops for acute corneal chemical injury. Cornea. 2012;31:989-993; Dohlman CH, Cade F, Pfister R. Chemical burns to the eye:paradigm shifts in treatment. Cornea. 2011;30:613-614; Yi K, Chung TY, Hyon JY, et al. Combined treatment with antioxidants and immunosuppressants on cytokine release by human peripheral blood mononuclear cells - chemically injured keratocyte reaction. Mol Vis. 2011;17:2665-2671). 하지만, 임상적으로 사용되는 약물들은 아직까지 각막의 혼탁과 신생 혈관의 형성을 효과적으로 예방하지는 못하고 있는 실정이다.
한편, 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine (8-oxo-dG))은 생체내 DNA가 손상을 받았을 때 방출되는 물질로 알려져 있으며 동맥경화, 당뇨 및 암 등과 관련된 여러 가지 실험에서 산화 스트레스에 대한 바이오 마커로 사용되어져 왔다. 이전 연구에 따르면, 외부에서 생체 내로 주입된 8-oxo-dG는 DNA 합성에 사용되지 않아 돌연변이를 일으킬 가능성이 없고, 대신 생체신호전달에 관련된 대표적 GTPase인 Rac 단백질을 비활성화시켜 대사증후군, 위염 및 자외선 유발 피부염 등의 동물모델에서 항염증 및 항산화작용에 의한 치료 효과를 가짐 등이 알려져 있었으나, 본 발명의 각막 손상의 치료용도로는 현재까지 알려진 바가 없다.
이에 본 발명자들은 각막 손상을 치료하기 위한 새로운 물질을 찾고자 각막 손상 유발성 염증반응을 억제하는 물질을 탐색하던 중, 8-옥소-데옥시구아노신 (8-oxo-2'-deoxyguanosine (8-oxo-dG))이 각막 손상에 의해 유발되는 면역반응을 저해하고, 각막 상피의 회복(재생)을 촉진하는 것을 발견하여, 8-옥소-데옥시구아노신 (8-oxo-2'-deoxyguanosine (8-oxo-dG))이 각막 손상 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 각막 손상의 치료를 위하여, 8-옥소-데옥시구아노신 (8-oxo-2'-deoxyguanosine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 각막 손상 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxo-dG))화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 각막 손상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine)화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 각막 손상의 예방 또는 치료용 점안제 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine)화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 콘택트렌즈의 세정 또는 보존용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine)화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인공수정체 보존용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
아울러, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine)화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 녹내장, 시신경 질환, 황반변성, 망막변성 및 망막부종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 각막 손상 치료용 약학적 조성물은 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델에 점안하였을 때, 대조군(PBS) 대비 8-옥소-데옥시구아노신 농도 의존적으로 각막 상피의 회복(재생)이 빨라지고 각막의 투명도(clarity)가 향상됨을 최종 확인함으로써, 본 발명의 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine)을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 각막 손상의 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 각막 조직 내 신생 혈관의 형성(corneal neovascularization)의 정도를 단계별로 지표화 및 평가하기 위해서, 안구의 구획 별로 나누어 도식화한 예시 그림이다.
도 2는 정상 상태의 마우스에 에탄올(100%)을 점안하여 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델을 제작한 뒤, 각막 상피의 변화를 나타낸 도이다:
A: 정상 상태에서의 마우스 각막 상피표면; 및
B: 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델의 각막 상피표면(염색).
도 3은 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델에 5mg/ml 및 10mg/ml의 8-oxo-dG를 1주 동안 각각 점안한 뒤 각막 상피 결손의 최종 변화를 나타낸 도이다:
A: 10mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때 마우스 각막 상피표면(염색);
B: 5mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때 마우스 각막 상피표면(염색); 및
C: PBS(음성대조군)를 점안하였을 때 마우스 각막 상피표면(염색).
도 4는 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델에 5mg/ml 및 10mg/ml의 8-oxo-dG를 1주 동안 각각 점안한 뒤 각막 상피 조직에서의 최종 변화를 하기의 각 항목별로 지표화 및 점수화하여 평가한 도이다:
A: 5mg/ml 및 10mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때의 각막 상피 결손의 변화(점수화);
B: 5mg/ml 및 10mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때의 각막 투명도(clarity)의 변화(점수화);
C: 5mg/ml 및 10mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때의 각막 신생 혈관 형성의 변화(점수화); 및
D: 5mg/ml 및 10mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때의 각막 상피 결손의 회복 추이를 보여주는 일별 그래프(점수화).
도 5는 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델에 10mg/ml의 8-oxo-dG를 1주 동안 점안한 뒤 각막의 조직학적 나타낸 도이다:
A: PBS(음성대조군)를 점안하였을 때 마우스 각막 상피 조직; 및
B: 10mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때 마우스 각막 상피 조직.
도 2는 정상 상태의 마우스에 에탄올(100%)을 점안하여 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델을 제작한 뒤, 각막 상피의 변화를 나타낸 도이다:
A: 정상 상태에서의 마우스 각막 상피표면; 및
B: 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델의 각막 상피표면(염색).
도 3은 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델에 5mg/ml 및 10mg/ml의 8-oxo-dG를 1주 동안 각각 점안한 뒤 각막 상피 결손의 최종 변화를 나타낸 도이다:
A: 10mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때 마우스 각막 상피표면(염색);
B: 5mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때 마우스 각막 상피표면(염색); 및
C: PBS(음성대조군)를 점안하였을 때 마우스 각막 상피표면(염색).
도 4는 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델에 5mg/ml 및 10mg/ml의 8-oxo-dG를 1주 동안 각각 점안한 뒤 각막 상피 조직에서의 최종 변화를 하기의 각 항목별로 지표화 및 점수화하여 평가한 도이다:
A: 5mg/ml 및 10mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때의 각막 상피 결손의 변화(점수화);
B: 5mg/ml 및 10mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때의 각막 투명도(clarity)의 변화(점수화);
C: 5mg/ml 및 10mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때의 각막 신생 혈관 형성의 변화(점수화); 및
D: 5mg/ml 및 10mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때의 각막 상피 결손의 회복 추이를 보여주는 일별 그래프(점수화).
도 5는 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델에 10mg/ml의 8-oxo-dG를 1주 동안 점안한 뒤 각막의 조직학적 나타낸 도이다:
A: PBS(음성대조군)를 점안하였을 때 마우스 각막 상피 조직; 및
B: 10mg/ml의 8-oxo-dG를 점안하였을 때 마우스 각막 상피 조직.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신 (8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxo-dG))화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 각막 손상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
또한, 상기 각막 손상은 스티븐슨-존슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 안구건조 증후군, 외상, 안구 수술에 의한 안구 외상(안구 수술은 안구를 절개하는 모든 수술을 의미하며, 대표적으로 백내장 수술, 녹내장 수술, 망막 수술, 라식 수술, 라섹 수술 등을 말한다), 포도막염(감염성 또는 비감염성), 각막 이식수술 후 면역거부반응 또는 하드 콘택즈 렌즈 착용으로 유발되는 외인성질환에 의한 각결막 상피 장해에 의한 것이 바람직하나 이에 한정되지는 않는다.
상기 각막 손상은 화학물질, 열손상 또는 방사선에 의한 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 화학물질은 에탄올인 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 실험예에서, 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델에 본 발명의 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxo-dG))을 1주간에 걸쳐 하루 1회씩 점안하여 육안 및 사진으로 관찰하였을 때, 시간이 지남에 따라 에탄올에 의해 유발되었던 각막 상피표면의 결손이 대조군(PBS 처리)대비 8-oxo-dG 농도 의존적으로 각막 상피의 결손 상태를 확연하게 완화시키고, 각막조직의 투명도(clarity)를 증가시키는 것을 확인하였다(도 3 및 4 참조). 또한, 에탄올 유발 각막 손상 마우스의 실제 각막 조직을 염색하여 직접 관찰해본 결과, 기존 각막 상피 결손 및 그에 따른 염증반응으로 거칠고 두껍게 손상되었던 각막 상피조직이 8-oxo-dG에 의해 정상적으로 회복되었음을 최종 확인하였다(도 5 참조).
따라서, 본 발명의 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxo-dG))을 유효성분으로 함유하는 조성물은 각막 손상의 치료용 조성물, 각막 손상의 치료용 점안제 조성물, 콘택트렌즈의 세정 또는 보존용 조성물, 인공수정체 보존용 조성물 또는 녹내장, 시신경 질환, 황반변성, 망막변성 및 망막부종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환의 치료용 약학적 조성물을 위해 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxo-dG))뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세이체 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명은 상기 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxo-dG)) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸이도에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트,니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 상기 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxo-dG)) 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동량의 상기 화합물, 및 산 수용액 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능 한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조 시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구 투여를 위한 고형제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 81, 카카오지, 타우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 질환의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신 (8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxo-dG))화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 각막 손상의 예방 또는 치료용 점안제 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine)또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조성물은 약제학적 분야에서 통상적으로 허용되는 담체와 함께 배합하여 통상적인 방법에 의해 점안제로 제형화할 수 있다. 점안제 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하고, 언급한 조성물은 멸균되고/되거나 보조제(예: 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 삼투압 조절을 위한 염/또는 완충제)를 함유한다. 또한, 이들은 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
통상 점안제 조성물에는 히알루론산 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 음이온성 중합체나 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 점안액에서 보습작용과 윤활작용을 하는 것으로 알려져 왔으며, 이들 성분 외에 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체로는 등장화제, 완충제, 안정제, pH 조절제 및 용제 등을 들 수 있다. 등장화제는 점안제의 등장성을 조절하는 역할을 하며, 대표적으로 염화나트륨 또는 염화칼륨 등을 선택할 수 있다. 완충제는 점안제의 산도 또는 알칼리도를 조정하는 기능을 수행한다. 통상 점안제 제조에 사용되는 완충제는 아미노카프론산, 인산일수소나트륨 및 인산이수소나트륨 등을 들 수 있다. 안정제는 점안제를 안정화시키는 역할을 수행하며, 통상 안정제로서 에데트산 나트륨 및/또는 과붕산나트륨을 이용할 수 있다. pH 조절제는 점안제 조성물의 pH를 조절하며, 예컨대 염산 및/또는 수산화나트륨을 들 수 있다.
용제로는 멸균 정제수 또는 주사용 증류수를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 점안제는 액제 제형인 것이 바람직하다. 상기 점안제 조성물에는 필요에 따라 보존제, 방부제 등을 부가할 수 있다.
본 발명에 따른 점안제 조성물의 권장량 및 사용 횟수는 1회 1~3적, 1일 5~6회 점안하되 증상에 따라 적절히 증감할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 투여시간, 투여횟수, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신 (8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxo-dG))화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 콘택트렌즈의 세정 또는 보존용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
콘택트 렌즈의 세정용 조성물의 경우, 주된 성분으로 계면활성제 및 보조 성분으로 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 세정 작용을 가지는 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 비이온성 및 양쪽성 계면활성제를 비롯하여 당업계에 공지된 다양한 계면활성제를 주된 세정제로서 포함할 수 있다. 또한, 습윤제, 항균제, 안정화제, 등장화제, 용해 보조제, 점도 조절제 또는 완충액을 추가로 포함할 수 있다.
콘택트 렌즈 보존용 조성물의 경우, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 외에, 콘택트 렌즈를 저장하기 위한 수용액으로서 일반적으로 염수, 기타 완충 용액 또는 탈이온수를 포함할 수 있고, 바람직하게는, 붕산, 붕사 등의 붕소계 완충제, 아세트산, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등의 아세트산계 완충제, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨 등의 인산계 완충제, 탄산 나트륨, 탄산 수소나트륨 등의 탄산계 완충제, 구연산, 구연산 나트륨 등의 구연산계 완충제, 또는 트로메타몰 완충제를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 염화나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨 또는 이의 상응하는 칼륨염을 포함하는 염 함유 염수를 포함할 수 있다. 또한, 습윤제, 계면활성제, 안정화제, 점도 조절제, 등장화제, 용해보조제, 항산화제, 방부제, 청량화제, 킬레이트화제 또는 연화제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신 (8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxo-dG))화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인공수정체 보존용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
인공 수정체란 환자의 수정체에 질환이 발생하거나 손상되었을 때 본래의 수정체를 대신하도록 사용되는 것으로, 주로 백내장 수술 시 눈에서 적출된 본래의 수정체를 대체하기 위하여 눈에 이식된다. 인공 수정체는 인체에 사용되는 것이므로 이식 시까지 감염 또는 오염되지 않도록 안전하게 보존하는 것이 중요하다. 본 발명의 조성물은 안과 질환 또는 안구 손상과 관련된 치유적 효과를 나타내므로, 인공 수정체 보존 용액에 포함되어 외부 감염 또는 오염으로부터 인공 수정체를 보호하고, 인체에 이식시 안구 내염을 일으키지 않도록 작용할 수 있다. 본 발명의 인공 수정체 보존용 조성물은, 추가적으로 습윤제, 항균제, 안정화제, 등장화제, 용해 보조제, 점도 조절제, 항산화제 또는 완충액 등을 추가로 포함할 수 있다.
아울러, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신 (8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxo-dG))화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 녹내장, 시신경 질환, 황반변성, 망막변성 및 망막부종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해서 상세히 설명한다.
단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델의 제작
본 발명에서 사용된 8-옥소-데옥시구아노신 (8-oxo-2'-deoxyguanosine (8-oxo-dG))은 Cambridge Isotope Laboratories(NLM-6715)에서 구입하여 사용하였다.
8-옥소-데옥시구아노신((8-oxo-dG))의 각막 손상 치료 효과를 실험해 보기에 앞서, 본 발명자들은 각막 손상의 마우스 모델을 제작하였다.
우선 에탄올을 사용하여 각막 손상의 마우스 모델을 제작하고자 10주령 암컷 BALB/c 마우스의 우안에 100% 에탄올(ethanol)을 약 30초간 점안한 후, PBS(Phosphate-buffered saline)를 다시 점안하여 1분간 세정(irrigation)하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 정상 상태(도 2의 A)에서 에탄올에 의한각막 손상 유발 직후, 각막의 상피표면 결손이 유도되었음을 육안으로 확인하였다(도 2의 B 왼쪽).
또한, 각막 상피표면의 결손 여부를 쉽게 관찰할 수 있도록, 상피 결손 부위를 선택적으로 염색시키는 리사민 그린(Lissamine green)시약을 손상이 유발된 각막 상피표면에 처리한 후, 생리식염수로 세척하여 관찰하였을 때 각막 상피표면 전반에 걸쳐 거친 결손이 발생하였음을 확인하였다(도 2의 B 오른쪽).
<
실험예
1> 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델에서 8-옥소-
데옥시구아노신
(8-oxo-2'-deoxyguanosine (8-
oxo
-
dG
))의 치료효과 확인
상기의 <실시예 1>에서 제작한 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델에 각각 5mg/ml, 10mg/ml 농도로 제조한 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine; 이하 8-oxo-dG)과 음성대조군 실험을 위한 PBS(Phosphate-buffered saline)를 1주간에 걸쳐 하루 1회씩 점안한 뒤, 육안 및 사진을 통해 본 발명의 조성물의 최종 치료효과를 확인하고자 하였다(각 그룹 별 n = 15).
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 8-oxo-dG를 1주 동안 점안한 후 에탄올에 의해 유발되었던 각막 상피표면의 결손이 대조군(PBS) 대비 8-oxo-dG 농도 의존적으로 감소하였음을 육안으로 확인하였다(도 3의 A, B 및 C). 또한 각막 상피표면의 결손 여부를 쉽게 관찰할 수 있도록, 상기 <실시예 1>에서와 같이 상피 결손 부위만을 선택적으로 염색시키는 리사민 그린(Lissamine green)시약을 처리하였을 때, 대조군(PBS) 대비 8-oxo-dG 농도 의존적으로 각막 상피표면 결손이 확연히 감소 되었음을 확인하였다((도 3의 A, B 및 C 오른쪽).
또한, 8-oxo-dG를 1주 동안 점안한 후의 최종변화를 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델 그룹의 각막 조직에서 직접 확인해보기 위해, 상기와 같이 조건에서 실험 후, 에탄올 유발 각막 손상 마우스들을 CO2 처리하고, 각막 조직을 얻어 염색한 후 각막 상피의 결손, 투명도(clarity) 및 신생 혈관 형성(corneal neovascularization)의 정도를 확인하여 하기 항목과 같이 각각 지표화한 후, 점수화하였다.
우선 에탄올 유발성 각막 손상에 의한 각막 상피 결손의 정도와 8-oxo-dG를 1주 동안 점안한 후의 최종변화를 각각 임상학적인 단계(clinical grading)평가 및 점수화(score)하고자 각막 조직을 상기의 리사민 그린(Lissamine green)으로 염색(corneal staining)한 뒤, 각막 상피 결손의 단계별로 평가 및 점수화하였으며 그 평가의 지표는 다음과 같다(Choy EP et al. Curr Eye Res, 2004).
각막 상피 결손의 평가지표 (손상 비율):
0: 상피 결손 없음;
1: 상피 ~1/4 결손;
2: 상피 ~1/2 결손;
3: 상피 ~3/4 결손; 및
4: 상피 ~3/4 이상 결손.
또한, 각막 손상에 따른 각막 결손 이후, 8-oxo-dG를 1주 동안 점안한 후의 각막의 투명도(clarity) 변화를 단계별로 평가 및 점수화하고자 하였으며, 그 평가의 지표는 다음과 같다(fantes et al, Arch Ophthalmol 1990).
각막의 투명도(clarity):
0: 슬릿 램프(slit-lamp)로 관찰하였을 때 불투명함이 전혀 관찰되지 않음;
1: 직접 혹은 조명을 사용하였을 때 미미한 정도의 불투명함이 보임;
2: 직접 조명을 사용하였을 때 부드러운 안개형태가 쉽게 관찰됨;
3: 적당한 정도의 불투명함이 홍채를 부분적으로 가림; 및
4: 매우 짙은 불투명함이 안구 전체에 걸쳐 관찰됨.
아울러, 각막 조직 내 신생 혈관의 형성(corneal neovascularization)의 정도 및 1주 동안 8-oxo-dG를 점안하였을 때의 변화 또한, 단계별로 평가 및 점수화하기 위해서, 도 1에 나타난 바와 같이, 각막을 총 4 사분면 (quadrant)으로 크게 나누고, 각막과 공막 사이에 존재하는 연곽(limbus)을 기준으로 하여 내부에 형성된 신생 혈관의 부위마다 각 0.5점씩을 부여하여 단계별로 지표화 및 점수화하였다(Li et al, Molecular Vision 2010)(총 12점).
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 8-oxo-dG를 1주 동안 점안한 후, 에탄올에 의해 유발되었던 각막 상피표면의 결손이 대조군(PBS) 대비 8-oxo-dG 농도 의존적으로 감소하였음을 각막 조직 염색(corneal staining)의 점수화 지표(clinical score)를 통해 확인하였고(도 4의 A), 또한 8-oxo-dG 농도 의존적으로 각막의 투명도 점수화 지표 역시 감소하여, 실제 각막의 투명도가 증가하였음을 확인하였다(도 4의 B). 그러나 신생 혈관 형성의 점수화 지표는 다소 감소하는 경향을 보였으나 현저한 차이를 보이지는 않았다(도 4의 C).
또한, 8-oxo-dG를 1주에 걸쳐 점안하는 동안의 각막 상피 결손의 회복 추이를 하루 단위씩 그래프 상으로 확인해보기 위해 각막 조직 염색(corneal staining)을 1주에 걸쳐 수행한 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 8-oxo-dG 농도 의존적으로 각막 상피표면의 손상이 현저하게 감소하며 재생이 촉진됨을 확인하였다(도 4의 D).
<
실험예
2> 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델의 안구조직에서 8-옥소-데옥시구아노신(
8-oxo-2'-deoxyguanosine (8-oxo-dG))의
치료효과의 확인
다음으로, 본 발명자들은 본 발명 조성물의 치료효과를 각막 조직학적 관찰방법으로 확인하고자 다음과 같이 실험을 수행하였다
상기의 <실시예 1>에서 제작한 에탄올 유발 각막 손상 마우스 모델에 10mg/ml 농도의 8-oxo-dG와 음성대조군 실험을 위한 PBS(Phosphate-buffered saline)를 1주간에 걸쳐 하루 1회씩 점안한 뒤, CO2 처리하여 각막 조직을 얻어 4%의 포름알데하이드(paraformaldehyde)에서 고정하여 PBS 워싱처리 한 후, 다시 파라핀 블록(paraffin block) 처리 후 haematoxylin 및 eosin(H&E)으로 염색처리하여 현미경으로 조직을 직접 확인하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 기존 각막 상피 결손 및 그에 따른 염증반응으로 거칠고 두껍게 손상되었던 각막 상피가 8-oxo-dG에 의해 정상적으로 회복되었음을 확인하였다(n = 2)
이하, 본 발명의 약학적 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<
제제예
1> 주사제의 제조
8-oxo-dG 3.5 mg, 소디움 메타비설파이트 3.0 ㎎, 메틸파라벤 0.8 ㎎, 프로필파라벤 0.1 ㎎ 및 주사용 멸균증류수 적량을 혼합하고 통상의 방법으로 최종 부피가 2㎖이 되도록 제조한 후, 2㎖용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조하였다.
<
제제예
2> 정제의 제조
8-oxo-dG 3.5 mg, 유당 100 ㎎, 전분 100 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 정제 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
<
제제예
3> 캡슐제의 제조
8-oxo-dG 3.5 mg, 유당 50 ㎎, 전분 50 ㎎, 탈크 2 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine)화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 각막 손상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제 1항에 있어서, 상기 각막 손상은 스티븐슨-존슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 안구건조 증후군, 외상, 안구 수술에 의한 안구 외상, 포도막염(감염성 또는 비감염성), 각막 이식수술 후 면역거부반응 또는 하드 콘택즈 렌즈 착용으로 유발되는 외인성질환에 의한 각결막 상피 장해에 의한 것임을 특징으로 하는 각막 손상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 각막 손상은 화학물질, 열손상 또는 방사선에 의한 것임을 특징으로 하는 각막 손상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 화학물질은 에탄올인 것을 특징으로 하는 각막 손상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine)화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 각막 손상의 예방 또는 치료용 점안제 조성물:
[화학식 1]
.
- 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine)화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 콘택트렌즈의 세정 또는 보존용 조성물:
[화학식 1]
.
- 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine)화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인공수정체 보존용 조성물:
[화학식 1]
.
- 하기 화학식 1로 표시되는 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-2'-deoxyguanosine)화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 망막변성 및 망막부종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
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