JP6958979B2 - ミトコンドリア疾患を治療する新規化合物 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、ヒト及び動物の疾患及び化粧品の分野に関する。本発明は、酸化ストレス又はミトコンドリア機能不全を引き起こす薬物有害作用を含む、酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全又はミトコンドリア欠損に関連する状態を治療するため及び皮膚の老化に対する美容用途のための、２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−ブタン酸のアミド誘導体に特に関する。
発明の背景
反応性酸素種（ＲＯＳ）は、細胞シグナル伝達、アポトーシス及びホメオスタシスなどの広範囲の細胞プロセスに関与している。このことは、正常な細胞機能におけるＲＯＳの重要な役割を示唆している。しかし高（過ぎる）レベルのＲＯＳは細胞構造に有意な損傷を引き起こすことがあり、このことは酸化ストレスとして知られている。酸化ストレスは、アスペルガー症候群、ＡＤＨＤ、がん、パーキンソン病、ラフォラ病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、脆弱Ｘ症候群、鎌状赤血球症、扁平苔癬、白斑、自閉症、感染症、先天性筋ジストロフィー、ジストロフィン異常症及び慢性疲労症候群などの多くの異なる疾患の発生に関与していると考えられている。更に、細胞レドックスホメオスタシスを支持することは多能性幹細胞の誘導の際などの多くのエキソビボ技術においても重要であることが、最近示されている（Ｊｉ ｅｔ ａｌ，Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｒｅｐｏｒｔｓ（２０１４）ｖｏｌ．２：４４−５１）。
主な反応性酸素種の源は、ミトコンドリアである。ミトコンドリアは、細胞の「発電所」を構成する必須のオルガネラである。これらのオルガネラにおける欠陥は、筋肉及び脳などのエネルギー需要の高い臓器に影響を与える様々な重篤な代謝障害を、多くの場合にもたらす。５，０００人に少なくとも１人の発生率があり、先天性代謝異常の最も一般的な群として認識されている。更に、プログラム細胞死（アポトーシス）がミトコンドリアにより誘発されるので、これらのオルガネラにおける欠陥は、疾患をはるかに超えた結果をもたらしており、それらが最初に本発明者たちの注意を引き、がん、並びにアルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患における関与が実証されている。ＮＲＴＩ、特定の抗生物質及び抗てんかん薬などの多くの一般的に使用される薬物は、ミトコンドリア機能不全を引き起こすことがある。現在まで、これらの疾患状態を治癒又は改善する有効な治療は、利用可能ではない。
ミトコンドリアの主要な機能のうちの１つは、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）である。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）分子は、細胞においてエネルギー「通貨」又はエネルギー担体として機能し、真核細胞は、大部分のＡＴＰをミトコンドリアにより実施される生化学的過程から誘導し、酸化ＮＡＤ＋から還元ＮＡＤＨ＋Ｈ＋を発生するクエン酸サイクル及びＮＡＤＨ＋Ｈ＋を酸化してＮＡＤ＋に戻すＯＸＰＨＯＳが含まれる。ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の酸化により放出された電子は、ミトコンドリア呼吸鎖として知られている一連のタンパク質複合体（複合体Ｉ、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩ及び複合体ＩＶ）に沿って輸送される。これらの複合体は、ミトコンドリアの内膜に包埋されている。鎖の最後にある複合体ＩＶは電子を酸素に移行して、水に還元する。これらの電子が複合体を縦断することによって放出されたエネルギーは、ミトコンドリアの内膜の全体にわたってプロトン勾配を発生することに使用され、このことは内膜全体に電気化学的ポテンシャルを作り出す。別のタンパク質複合体である複合体Ｖ（これは、複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶと直接関係していない）は、電気化学勾配に貯蔵されたエネルギーを使用して、ＡＤＰをＡＴＰに変換する。
電子が電子伝達鎖から早期に漏れ、酸素分子に異常に移行したとき、生理学的呼吸の際に消費された酸素のおよそ１〜２％がスーパーオキシド（Ｏ２ −）に変換されるので、ミトコンドリアの酸化的リン酸化は、反応性酸素種（ＲＯＳ）の主な細胞源である。しかし、特定の代謝又はストレス条件下では、より多くの電子が呼吸鎖から早期に出て、ミトコンドリアスーパーオキシドの発生を更に増大させる可能性がある。漏れは複合体Ｉ、複合体ＩＩ又は複合体ＩＩＩにおいて生じるが、複合体Ｉ及び複合体ＩＩＩはミトコンドリア内の主なスーパーオキシド発生部位である（Ｐｈｉｌｉｐ Ｗｅｓｔ Ａ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１１（１１）：３８９−４０２）。
発生時に自然に生じる母性遺伝点突然変異、同様に欠失が、希な神経学的症候群と関連することが見出されており、ミトコンドリア機能不全がヒト疾患の一因となることは、１９８０年代後半には既に認識されていた。ミトコンドリア機能不全は、様々な疾患状態の一因となっている。いくつかのミトコンドリア疾患は、ミトコンドリアゲノムにおける突然変異又は欠失が起因している。細胞内の閾値の割合のミトコンドリアに欠陥がある場合及び組織内の閾値の割合のそのような細胞が欠陥ミトコンドリアを有する場合、組織又は臓器の機能不全の症状をもたらす可能性がある。実質的にあらゆる組織が冒される可能性があり、異なる組織が関与する程度によって、多種多様な症状が存在しうる。ミトコンドリア疾患のいくつかの例は、フリートライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群、リー症候群及び酸化的リン酸化障害である。ミトコンドリア疾患は、神経変性疾患、卒中、失明、難聴、糖尿病、心臓、肝臓及び腎臓の不全、並びに筋症を含む、促進老化の徴候及び症状を現す小児及び成人に関与する。
これらのミトコンドリア疾患を患っている患者に利用可能な治療は、ほとんどない。薬物のイデベノン（ＣｏＱ１０変異体）が、フリートライヒ運動失調症（Ｂｅｎｉｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ，１６：２１０−７、Ｋｌｏｐｓｔｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｂｒａｉｎ，１３４：２６７７−８６）及びＬＨＯＮの治療に承認されている。別の化合物のＭｉｔｏＱ１０（ミトキノン（ｍｉｔｏｑｕｉｎｏｎｅ））がミトコンドリア障害の治療に提案されているが（米国特許第７，１７９，９２８号）、ＭｉｔｏＱの臨床結果は、未だに報告されていない。ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー及びベスレムミオパチーに関与する二次ミトコンドリア障害を有する患者のために治療戦略が開発され、成功している。これらの筋症の病原性機構は、ミトコンドリア膜透過性遷移孔の不適切な開放を伴う。この作用は、膜透過性遷移孔の減感剤であるＣＳＡ（シクロスポリンＡ、Ａｎｇｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１０４：９９１−６、Ｍｅｒｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１０５：５２２５−９）により治療された患者において予防された。
ミトコンドリア疾患に関する現在の臨床試験概要は、オンライン（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ＋ｄｉｓｅａｓｅ）において見出すことができ、これには、筋力低下及びミトコンドリア疾患の治療のためのＣｏＱ１０、ＭＥＬＡＳのための栄養補助食品、ミトコンドリア疾患のためのＥＰＩ−７４３、肥満病のためのヒト成長ホルモン、糖尿病のための食事療法、糖尿病のためのピオグリタゾン、ＭＥＬＡＳのためのイデベノン、並びにミトコンドリア三機能タンパク質欠損症のためのビタミンＥについての研究が含まれる。
国際公開第２０１２／０１９０３２号は、ミトコンドリア障害に関連する症状を治療、予防若しくは抑制する、及び／又は１つ若しくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節、正常化若しくは増強する方法を開示しており、ここで、ビタミンＫ類縁体が投与されている。
国際公開第２０１２／０１９０２９号は、ミトコンドリア障害に関連する症状を治療、予防若しくは抑制する、及び／又は１つ若しくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節、正常化若しくは増強する方法を開示しており、ここで、ナフトキノン（ｎａｐｈｔｏｑｕｉｎｏｎｅ）及びその誘導体が投与されている。
Ｄｉｓｔｅｌｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１２，Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ．１７（１２）：１６５７−６９）は、トロロクス（Ｔｒｏｌｏｘ）（商標）（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）が、ＲＯＳ、ミトコンドリア複合体Ｉの増加したマイトフュージン媒介ミトコンドリア線維化及び発現、クエン酸シンターゼ及びＯＸＰＨＯＳ酵素の活性、並びに培養した健康なヒト皮膚線維芽細胞のＯ２細胞消費のレベルを低減することを開示している。
国際公開第２０１４／０１１０４７号は、ミトコンドリア障害、ミトコンドリア機能不全関連状態及び／又は新生物疾患を、トロロクス誘導体の使用によって治療又は予防する方法を開示している。特に、これらの誘導体をミトコンドリア形態、並びに／又はＯＸＰＨＯＳ酵素及び／若しくは細胞ＲＯＳの発現を調節するために使用することができる。国際公開第２０１４／０１１０４７号は、カルボン酸部分がアミド部分に置き換えられている及びアミド部分の窒素原子がリンカーを介してカチオン性窒素原子と接続しているトロロクス誘導体を開示している。
多種多様な疾患及び状態におけるＲＯＳの役割の他に、過剰レベルのＲＯＳは、体細胞が誘導多能性幹細胞に形質転換する際にも重要な役割を果たす。特に、増加したレベルのＲＯＳ及び酸化ストレス損傷は、体細胞を多能性幹細胞に再プログラム化する初期段階に観察された。注目すべきことに、抗酸化剤の添加は、ＲＯＳ及び二本鎖切断の両方を低減し、低いアポトーシス速度をもたらすと思われる（Ｊｉ ｅｔ ａｌ，ｓｕｐｒａ）。しかし、ＲＯＳレベルを調節する有効な方法が、当該技術に依然として必要である。更に、ミトコンドリア疾患及び／若しくはミトコンドリア機能不全に関連する状態の治療に使用するため又は美容用途のために、ミトコンドリア機能を調節する有効な方法が依然として必要である。
第１の態様において、本発明は２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−ブタン酸の新規アミド誘導体に関し、これは一般構造（Ｉ）により表される。
Figure 0006958979
ここで、
Ｌは、炭素、窒素及び酸素から選択される１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子（Ｎ＊）の間にあるリンカーであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、及び／若しくはＲ２は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
遠位窒素原子がカチオン性形態である（すなわち、化合物が塩形態である）場合、Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、Ｘは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンであり、或いは
遠位窒素原子が中性形態である場合、Ｒ４及びＸは不在である。
本発明の第１の態様による好ましい化合物は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌ−であり、若しくはＲ４及びＸが不在であり、
Ｌ＝Ｌ１であり、Ｒ１−Ｒ２＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ２であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ３であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ４であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である、
Ｌ＝Ｌ５であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である、
Ｌ＝Ｌ６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である、
Ｌ＝Ｌ３であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである、
Ｌ＝Ｌ１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである、
Ｌ＝Ｌ７であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である、
Ｌ＝Ｌ８であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である、
Ｌ＝Ｌ９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である、
Ｌ＝Ｌ１０であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である、
Ｌ＝Ｌ１１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ１２であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である、
Ｌ＝Ｌ１３であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ１４であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ１５であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ１１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである、
Ｌ＝Ｌ１６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ１７であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ１６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである、
Ｌ＝Ｌ１８であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ１９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ２０であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝不在である、
Ｌ＝Ｌ２１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ２２であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ２３であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ２４であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ３であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ２５であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ３であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である、
Ｌ＝Ｌ２６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである、
Ｌ＝Ｌ１９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝Ｍｅである、
Ｌ＝Ｌ１９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである、又は
Ｌ＝Ｌ２１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｍｅである、
ものである。
第２の態様において、本発明は、医薬として使用される本発明の化合物に関する。
更なる態様において、本発明は、増加又は減少したＲＯＳレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の１つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。或いは、本発明は、増加又は減少したＲＯＳレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本発明の化合物に関する。本発明の化合物を、増加したＲＯＳレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用することができるのが好ましい。
更なる態様において、本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の１つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。或いは、本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法に使用される、本発明の化合物に関する。
本発明の更なる態様は、本発明の化合物の美容用途に関し、ここで、この化合物を、治療される個体、特に、老化に起因する若しくは日光への過剰な曝露に起因する老化皮膚を有する個体の皮膚を回復させる（方法に）使用することができ、生化学検査又はアッセイに使用される実験系において１つ又は複数のエネルギーバイオマーカーを調節するためにインビトロ、インビボ又はエキソビボ実験などの研究用途に使用される、本発明の化合物の保存剤としての使用に関する。
なお更なる態様において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬又は美容組成物、並びに本発明の化合物を含む製造品及びキットに関する。本発明の特定の態様は、対象において皮膚の更なる老化を治療又は遅延する美容方法であって、本明細書に定義されている化合物を含む有効量の組成物を、対象の皮膚に投与するステップを含む方法に関する。本発明の化合物は、実施例において明白であるように、ＲＯＳレベルの低減に驚くほど有効であり、したがってこのような方法に特に適している。
別の態様において、本発明は、細胞において反応性酸素種を捕捉するエキソビボの方法であって、細胞を本発明の化合物に曝露するステップを含む方法に関する。本発明の化合物は、実施例において明白であるように、ＲＯＳレベルの低減に驚くほど有効であり、したがってこのような方法に特に適している。細胞は、体細胞、配偶子、生殖母細胞又は未分化幹細胞であるのが好ましい。より好ましくは、体細胞は、細胞を少なくとも１つの再プログラム化因子に曝露することによって、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）に更に再プログラム化される。再プログラム化因子は、好ましくは、Ｏｃｔ４、Ｓｏｘ２、ＫＬＦ４、ｃ−Ｍｙｃ、Ｌｉｎ２８、Ｎａｎｏｇ、Ｇｌｉｓ１、Ｓａｌｌ４、Ｅｓｒｒｂ及びＮｒ５ａ２のうちの少なくとも１つであり、体細胞は、好ましくは、線維芽細胞、神経（前駆）細胞、肝細胞、Ｂ細胞、腎細胞、筋細胞、副腎細胞、ケラチン生成細胞、メラニン形成細胞、上皮細胞又は末梢血由来細胞であり、好ましくは、末梢血由来細胞は、内皮前駆細胞（Ｌ−ＥＰＣ）又は臍帯血由来細胞型（ＣＤ３４＋）である。
発明の説明
第１の態様において、本発明は２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−ブタン酸のアミド誘導体である化合物（化合物Ａ）に関する。化合物Ａは、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（化合物Ｂ）の開環形態であり、商標名トロロクスとしても知られている。化合物Ａは、「開放トロロクス」とも呼ばれる。
Figure 0006958979
本発明の化合物において、化合物Ａのカルボン酸部分は、アミド部分に置き換えられており、アミド部分の窒素原子は、リンカーを介して遠位窒素原子と接続している。本発明の文脈において、化合物Ａの開放トロロクスコアに最も近い窒素原子は、「アミド窒素原子」と呼ばれ、開放トロロクスコアから最も離れている窒素原子は、「遠位窒素原子」と呼ばれる。追加の窒素原子がリンカーに存在してもよい。遠位窒素原子は、中性形態又はカチオン性形態でありうる。
本発明の化合物を一般構造（Ｉ）によって特定することができる。
Figure 0006958979
ここで、
Ｌは、炭素、窒素及び酸素から選択される１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子（Ｎ＊）の間にあるリンカーであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、及び／若しくはＲ２は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
遠位窒素原子がカチオン性形態である（すなわち、化合物が塩形態である）場合、Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、Ｘは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンであり、或いは
遠位窒素原子が中性形態である場合、Ｒ４及びＸは不在である。
アミド窒素原子を遠位窒素原子と区別するため、後者は、一般構造（Ｉ）においてＮ＊と標識されている。一般構造（Ｉ）により特定されている化合物は、少なくとも１個のキラル炭素原子（立体中心）、すなわち、ブタン酸部分の２位に原子を含む。２位の炭素原子のＳ配置を有する化合物及びＲ配置を有する化合物の両方が本発明に包含され、並びに異なる立体異性体の混合物も包含される。そのような混合物は、一方の配置を鏡像体過剰率で有していてもよく、ラセミ体であってもよい。１つ又は複数の追加の立体中心が本発明の化合物、例えばリンカーＬに存在するときは、いつでも、それぞれＳ配置、Ｒ配置又は両方の配置の混合物として個別に存在しうる。そのような混合物は、一方の配置を鏡像体過剰率で有していてもよく、ラセミ体であってもよい。追加の立体中心が存在する場合、一般構造（Ｉ）の化合物の全てのジアステレオマーは、それぞれ可能な比によって本発明に包含される。
好ましい実施形態において、本発明の化合物の水における溶解度は、ｌｏｇ（Ｐｏｗ）により表され、２．０〜５．０、好ましくは２．５〜４．５、より好ましくは３．０〜４．０である。ｌｏｇ（Ｐｏｗ）は、１−オクタノールと水との分配係数の対数であり、水溶性の周知の尺度である。３〜４のｌｏｇ（Ｐｏｗ）値を有する化合物は、水溶液又は水性懸濁液の調製物における十分な水溶性及び細胞膜を横切る化合物の効率的な輸送を確実にする十分な親油性が理想的に平衡している。当業者は、本明細書に定義されているＬ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸのどのような組み合わせが３〜４のｌｏｇ（Ｐｏｗ）値を有する化合物をもたらすかを決定する方法を理解している。化合物のｌｏｇ（Ｐｏｗ）値を確定する適切な検査は、当業者に良く知られており、フラスコ振とう法、ＩＴＩＥＳ、小滴法又はＨＰＬＣの使用が含まれるが、これらに限定されない。化合物のｌｏｇ（Ｐｏｗ）は、ＱＳＰＲアルゴリズムを使用して予測することもできる。
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２の一方若しくは両方は、本明細書下記に記載されている環状構造に包埋されている。好ましくは、Ｒ１は、Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、より好ましくは、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、更により好ましくは、Ｒ１はＨ又はメチル（Ｍｅ）であり、最も好ましくは、Ｒ１はＨである。好ましくは、Ｒ２は、Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ２は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、より好ましくは、Ｒ２はＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、更により好ましくは、Ｒ２はＨ又はメチル（Ｍｅ）であり、最も好ましくは、Ｒ２はＨである。特に好ましい実施形態において、Ｒ２は、下記に更に定義されている飽和環状構造、好ましくはピペリジン環におけるリンカーＬの主鎖原子と結合している。
１つの実施形態において、アミド窒素原子は、第２のリンカーを介して遠位窒素原子と接続している。この第２のリンカーは、アミド窒素のＲ１と遠位窒素原子のＲ２とを一緒に結合することによって画定される。このように、アミド窒素原子、遠位窒素原子、第１のリンカー及び第２のリンカーが一緒になって、環状構造、好ましくは４員〜１０員環状構造、より好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。好ましい実施形態において、第２のリンカーは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間に存在する。
別の実施形態において、アミド窒素原子は、第２のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって環状構造、好ましくは４員〜１０員環状構造、より好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基Ｒ１’を有し、これはアミド窒素原子においてＲ１と一緒に結合している。このように、アミド窒素原子、アミド窒素原子とＲ１’を有する原子との間に配置された第１のリンカーの一部、Ｒ１’を有する主鎖原子、及び第２のリンカーは、一緒になって環状構造を形成する。この実施形態において、遠位窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、アミド窒素原子とリンカーの主鎖原子の間にあるこの接続は、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、アミド窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、アミド窒素原子を含有する環状構造は、好ましくは、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環及びアゼパン環、より好ましくは、ピペリジン環又はピロリジン環、最も好ましくはピペリジン環から選択される完全飽和環である。
別の実施形態において、遠位窒素原子は、第２のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって環状構造、好ましくは４員〜１０員環状構造、より好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基Ｒ２’を有し、これは遠位窒素原子においてＲ２と一緒に結合している。このように、遠位窒素原子、遠位窒素原子とＲ２’を有する原子との間に配置された第１のリンカーの一部、Ｒ２’を有する主鎖原子、及び第２のリンカーは、一緒になって環状構造を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、この遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との接続は、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、遠位窒素原子を含有する環状構造は、好ましくは、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環及びアゼパン環、より好ましくは、ピペリジン環又はピロリジン環、最も好ましくはピペリジン環から選択される完全飽和環である。アミド窒素原子のＲ１とリンカーのＲ１’置換基との間、及び遠位窒素原子のＲ２とリンカーのＲ２’置換基との間に、接続が存在することも可能である。
Ｒ２について上述された可能性のうち、遠位窒素原子が第２のリンカーを介してリンカーの主鎖原子に接続することが最も好ましく、ここでＲ２は、本明細書上記に更に定義されたＲ２’と結合している。試験された化合物のうち、これらに最も活性があることが見出されている。
遠位窒素原子がイミン部分の一部である場合、リンカーＬは、遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている少なくとも１つの二重結合を含む、又はＲ２は、遠位窒素原子とＲ２の隣接原子との間に配置されている少なくとも１つの二重結合を含む（すなわち、Ｒ２＝Ｃ１〜Ｃ６アルケニルである）。そのような場合において、Ｒ３は不在である。本発明の文脈において、遠位窒素がイミン部分の一部であることは、遠位窒素原子が複素環式芳香族環、特に、ピロール環、ピリジン環又はイミダゾール環の一部である場合を含み、この場合、二重結合は、リンカー又はＲ２のいずれかにおいて、遠位窒素原子と隣接炭素原子の間に公式に存在する。イミン部分を含む好ましい部分には、グアニジン、アミジン及びピリジンが含まれる。グアニジン及びアミジンでは、窒素原子のうちの１個が置換され、リンカーＬを介してアミド窒素原子と接続を形成する。ピリジンでは、炭素原子のうちの１個が置換されている。遠位窒素原子がアミン部分の一部である場合、遠位窒素原子は２つの単結合を介してリンカーとＲ２に接続しており、Ｒ３が存在する。遠位窒素原子はアミン部分の一部であること、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び任意選択でＲ４のそれぞれに３又は４つの単結合を有することが好ましい。
Ｒ３が存在する場合、Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル又はアルケニル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ３はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、更により好ましくは、Ｒ３はＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよい。ハロゲン原子には、フッ素（Ｆ）、塩素（ＣＬ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）及びアスタチン（Ａｔ）が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子はフッ素（Ｆ）である。好ましいアルコキシ部分には、メトキシ及びエトキシが含まれる。ハロアルコキシ部分において、アルコキシ部分の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはＦに置き換えられている。Ｒ３の適切な部分には、Ｈ、メチル（Ｍｅ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、シクロプロピル（−ｃＰｒ）、メチレンシクロプロピル（−ＣＨ２ｃＰｒ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）及びメトキシメチル（−ＣＨ２ＯＣＨ３）が含まれ、好ましくは、これらに限定され、より好ましくは、Ｒ３はＨ又はメチル（Ｍｅ）であり、最も好ましくは、Ｒ３はＨである。或いは、Ｒ３は、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ３はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよい。
遠位窒素原子Ｎ＊は、中性又はカチオン性形態でありうる。最初の好ましい実施形態において、遠位窒素原子は中性形態であり、この場合は、Ｒ４とＸの両方が不在である。代替的に好ましい実施形態において、遠位窒素原子はカチオン性形態であり、この場合は、本明細書において定義されているように、Ｒ４とＸの両方が存在している。
遠位窒素原子がカチオン性形態である場合、遠位窒素原子は、三価窒素原子のプロトン化又はアルキル化、好ましくはプロトン化又はメチル化によって公式に生じる。三価窒素原子は、好ましくは、一級、二級若しくは三級のどちらかのアミン部分又は一級若しくは二級のどちらかのイミン部分である。カチオン性遠位窒素原子の対イオン（Ｘ）は、負荷電イオン、好ましくは一価負荷電イオン、より好ましくは、本明細書下記に示されているアニオンである。本発明の化合物の合成は、アミン又はイミン窒素原子のプロトン化又はアルキル化を必ずしも包含する必要はない。カチオン性遠位窒素原子は、異なる経路を介して形成することもできる。このように、カチオン性遠位窒素原子は、アミン又はイミン窒素原子のプロトン化又はアルキル化によって単に「公式に」生じるだけである。
Ｒ４は、アミン又はイミン部分の公式のプロトン化又はアルキル化によって生じるカチオン性遠位窒素原子における置換基である。したがって、この実施形態の化合物は、カチオン性窒素原子及びＸの存在を考慮すると、塩であり、好ましくは薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩は、薬物又は医薬品としてヒト及び／又は動物に投与することに適している塩である。本発明の化合物のアミン又はイミン部分の薬学的に許容される塩は、当業者知られており、酸（プロトン化剤）又はアルキル化剤による化合物の公式の処理によって生じる。適切な酸には、有機酸又は無機酸が含まれる。無機酸の例には、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、硝酸（ＨＮＯ３）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＨ又はＣＦ３ＣＯ２Ｈ）及びリン酸（Ｈ３ＰＯ４）が含まれるが、これらに限定されない。有機酸の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸及びサリチル酸が含まれるが、これらに限定されない。ここで例示されている酸が塩を公式に調製するために使用されるとき、Ｒ４は水素であり、酸の種類が対イオンＸを決定する。或いは、塩を、アルキル化剤による公式な処理によって形成することができる。適切なアルキル化剤には、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキル（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、フッ化ブチル、臭化ブチルなど）、硫化ジメチル、炭酸ジメチル、メチルトリフレート、フルオロスルホン酸メチル、クロロ硫酸メチル、メタンスルホン酸メチル及びベンゼンスルホン酸メチルが含まれるが、これらに限定されない。塩は、上記に示された酸若しくはアルキル化剤を用いた、又は当該技術において既知である及び／若しくは下記に更に例示されている他の方法を介した、非塩化合物の実際の処理によって調製されうる。
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ４はＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよい。ハロゲン原子には、フッ素（Ｆ）、塩素（ＣＬ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）及びアスタチン（Ａｔ）が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子はフッ素（Ｆ）である。好ましいアルコキシ部分には、メトキシ及びエトキシが含まれる。ハロアルコキシ部分において、アルコキシ部分の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはＦに置き換えられている。Ｒ４の適切な部分には、Ｈ、メチル（Ｍｅ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、シクロプロピル（−ｃＰｒ）、メチレンシクロプロピル（−ＣＨ２ｃＰｒ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）、メトキシメチル（−ＣＨ２ＯＣＨ３）が含まれ、好ましくは、これらに限定される。更により好ましくは、Ｒ４はＨ又はメチル（Ｍｅ）であり、最も好ましくは、Ｒ４はＨである。
Ｘは、任意のアニオン、好ましくは生理学的又は薬学的に許容されるアニオン、より好ましくは一価アニオンでありうる。Ｘは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４、ＮＯ３、ＴＦＡ（ＣＦ３ＣＯ２）、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、グリコール酸イオン、ピルビン酸イオン、シュウ酸イオン、マレイン酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、安息香酸イオン、ケイ皮酸イオン、マンデル酸イオン、スルホン酸イオン及びサリチル酸イオンから選択される。Ｘは、Ｃｌ、Ｉ、ＴＦＡ又はギ酸イオンであるのが好ましく、より好ましくは、Ｃｌ、Ｉ、ＴＦＡ又はギ酸イオンであり、更により好ましくは、ＸはＣｌ又はギ酸イオンであり、最も好ましくは、ＸはＣｌである。カチオン性窒素原子が公式のプロトン化から生じる場合、このプロトン化は、塩化水素（ＨＣｌ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＨ若しくはＣＦ３ＣＯ２Ｈ）又はギ酸（ＨＣＯＯＨ）を用いて、より好ましくはＨＣｌ又はギ酸を用いて好ましく達成される。公式のメチル化は、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）を用いて好ましく達成される。したがって、好ましい実施形態において、Ｘ＝Ｉ−の場合は、Ｒ４＝Ｍｅであり、Ｘ＝Ｃｌ−、ＴＦＡ−又はギ酸イオンの場合は、Ｒ４＝Ｈである。
とりわけ好ましい実施形態において、遠位窒素原子は中性であり、Ｒ２は、上記に更に定義された環状構造、好ましくは飽和環状構造、最も好ましくはピペリジン環におけるリンカーＬの主鎖原子と結合している。
アミド窒素原子を遠位窒素原子と接続させる適切なリンカーＬは、好ましくは１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、より好ましくは１〜８個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むリンカーである。このように、Ｌは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むことができる。ここで、主鎖原子は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短鎖を構成する原子である。主鎖は、線状構造でありうるが、環状構造の一部であってもよい。主鎖が環状構造の一部である場合、主鎖は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短鎖と定義される。そのような場合、主鎖原子のうちの１個は置換基Ｒ５を含み、主鎖原子のうちの１個は置換基Ｒ５’を含み、好ましくは、２個の異なる主鎖原子は、置換基Ｒ５及びＲ５’を含み、ここでＲ５及びＲ５’は、結合して環状構造、好ましくは４員〜１０員環状構造、より好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子及び遠位窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ５’置換基を有するリンカーの主鎖原子（複数可）の間にあるこの接続は、−（ＣＨ２）ｎ−架橋であり、ここでｎ＝１〜６であり、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、ここで１〜６個、好ましくは２又は３個の炭素原子が、リンカーの置換主鎖原子（複数可）の間に存在する。
好ましい実施形態において、主鎖原子は、炭素、窒素及び酸素から、好ましくは炭素及び窒素から選択される。この好ましい実施形態による、そのような主鎖は、Ｃｎ〜ｍＮｍと特定されることがあり、ここで、ｎは主鎖における原子の総数を示し、ｍは主鎖における窒素原子の数を示す。ｎ及びｍは、それぞれ非負整数である。適切なリンカーは、ｎ＝１〜１０及びｍ＝０〜４、好ましくはｎ＝２〜７及びｍ＝０〜３、より好ましくはｎ＝４〜７及びｍ＝０〜２を有する。とりわけ好ましいリンカーは、Ｃｎ〜ｍＮｍと特定される主鎖を有し、ここで、ｎ＝２及びｍ＝０（Ｃ２）、ｎ＝５及びｍ＝１（Ｃ４Ｎ）、ｎ＝３及びｍ＝０（Ｃ３）、ｎ＝４及びｍ＝１（Ｃ３Ｎ）、ｎ＝７及びｍ＝２（Ｃ５Ｎ２）、ｎ＝４及びｍ＝０（Ｃ４）、ｎ＝６及びｍ＝１（Ｃ５Ｎ）、又はｎ＝５及びｍ＝０（Ｃ５）である。最も好ましくは、全ての主鎖原子は炭素原子（ｍ＝０）である。
これらの原子価要件を満たすため、リンカーの炭素及び窒素主鎖原子は、水素原子を有していてもよく、置換されていてもよく、又は二重若しくは三重結合が隣接主鎖原子の間に存在していてもよく、これらのことは当業者に理解されている。本発明の文脈において、水素は、置換基とは考慮されていない。酸素原子がリンカーに主鎖原子として存在する場合は、いつでも、当業者は、酸素主鎖原子が水素原子、置換基又は二重若しくは三重結合を有さないことを理解している。三重結合が、主鎖の２個の炭素原子の間に存在することもある。主鎖原子は、水素原子及び／又は置換基と一緒になって、リンカーを構成する。本発明の文脈において、「任意選択で置換されている」は、（主鎖）原子が１つ若しくは複数の置換基を有していてもよいこと又は置換基を有さなくてもよく、この（主鎖）原子の原子価要件を満たすために、十分な水素が代わりに存在していてもよいことを示すために、使用される。
適切な置換基には、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＨ、ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｒ６（例えば、アルキル、シクロアルキル）、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、Ｏ（ＳＯ２）Ｒ６、Ｏ（ＳＯ２）ＯＨ、Ｏ（ＰＯ２）ＯＨ、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、アルキル−ＮＨ２、アルキル−ＯＨ、アルキル−ＳＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２ Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、ＣＮＯ、ＯＮＣ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳＮＣ、ＣＮＳ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ６）が含まれるが、これらに限定されない。炭素主鎖原子などの２又はそれ以上の残りの原子価を有する原子は、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＨ又は＝ＮＲ６）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキリデン（＝ＣＨ２又は＝ＣＨＲ６又は＝Ｃ（Ｒ６）２）などの二重結合置換基を有していてもよい。加えて、同じ原子又は異なる原子における２つの置換基が結合して、環状構造を形成してもよい。単一の主鎖原子における２つの置換基が結合して環状構造になる場合、この環状構造は、スピロ接合部を介して主鎖に接続されていると考慮されうる。異なる主鎖原子における２つの置換基が結合して環状構造になる場合、この環状構造の一部は、主鎖（の一部）であり、主鎖は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短の原子鎖と考慮される。下記に更に示されているように、環状構造は、主鎖原子の１つの置換基をアミド窒素原子のＲ１と又は遠位窒素原子のＲ２と結合させることによっても形成されうる。このように形成された環状構造は、全て炭素でありうる、又は０〜３個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／若しくはＰ）を含んでいてもよく、０〜３つの二重結合を含んでいてもよい。これらの環状構造における全ての原子は、任意選択で置換されうる。適切な環状構造の例は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているシクロヘテロアルキル、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールである。ここで上記のＲ６は、それぞれ独立してアルキル部分、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル部分、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル部分である。Ｒ６の範囲内では、１つ若しくは複数のＣＨ２部分は、Ｏ、Ｓ若しくはＮＨのうちの１個により、それぞれ独立して置き換られていてもよく、及び／又は１つ若しくは複数のＣＨ部分は、Ｎに置き換えられていてもよい。
本発明の文脈において、用語「アルキル」は、飽和脂肪族基を指し、直鎖、分枝鎖、環状基及びこれらの組み合わせを含み、炭素原子の特定数を有し、数が特定されない場合は、好ましくは１２個までの炭素原子を有する。「直鎖アルキル」又は「線状アルキル」基は、環状でもなく、分枝されてもいないアルキル基を指し、一般的に「ｎ−アルキル」基と示される。アルキル基の１つのサブセットはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び１〜６個の炭素原子を含有する他の任意のアルキルなどの基が含まれ、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の任意の原子価によって結合されうる。
主鎖原子の好ましい置換基は、メチル（Ｍｅ又は−ＣＨ３）、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）及び一級アミノ（−ＮＨ２）などのアルキルである。
好ましいリンカーは、本明細書下記にＬ１〜Ｌ２６として特定されている。
Figure 0006958979
Figure 0006958979
ここで、Ｌ１〜Ｌ２６におけるそれぞれの構造の左側にある破線結合は、リンカーとアミド窒素原子との結合を示し、Ｌ１〜Ｌ２６におけるそれぞれの構造の右側にある破線結合は、リンカーと遠位窒素原子との結合を示す。化学式により描写されているリンカーは、同じ方向に配向されており、すなわちＬ１〜Ｌ２６におけるそれぞれの化学式の左側にある側鎖結合は、リンカーとアミド窒素原子との結合を示し、Ｌ１〜Ｌ２６におけるそれぞれの化学式の右側にある破線結合は、リンカーとカチオン性窒素原子との結合を示す。
Ｒ１’のそれぞれの出現は、リンカーとアミド窒素原子との間にある第２のリンカーによる接続を表し、ここでＲ１’は、この架橋を介してＲ１と結合し、これによって４員〜１０員環状構造、好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成し、これは、アミド窒素原子、リンカーの１〜４個の主鎖原子及びＲ１とＲ１’が結合した架橋を構成する１〜４個の原子から構築されている。同様に、Ｒ２’のそれぞれの出現は、リンカーとカチオン性窒素原子との間にある第２のリンカーによる接続を表し、ここでＲ２’は、この架橋を介してＲ２と結合し、これによって４員〜１０員環状構造、好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成し、これは、カチオン性窒素原子、リンカーの１〜４個の主鎖原子及びＲ２とＲ２’が結合した架橋を構成する１〜４個の原子から構築されている。同様に、Ｒ５及びＲ５’のそれぞれの出現は、Ｒ５を有するリンカーの１個の主鎖原子とＲ５’を有するリンカーの別の主鎖原子との間にある第２のリンカーによる接続を表し、ここでＲ５’は、この架橋を介してＲ５と結合し、これによって４員〜１０員環状構造、好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成し、これは、リンカーの２〜５個の主鎖原子及びＲ５とＲ５’が結合した架橋を構成する１〜５個の原子から構築されている。このように、リンカーＬ１０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４及びＬ２５において、Ｒ１’は、第２のリンカー、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を介して、Ｒ１に結合している。このように、Ｒ１’とＲ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を介して結合している、リンカーＬ１０を含む化合物において、アミド窒素原子は、６員環状構造に包埋されており、６員環状構造はアミド窒素原子、リンカーの主鎖の２個の炭素原子及び１個の窒素原子、並びに、Ｒ１とＲ１’の架橋を構成する更に２個の炭素原子から構築されている。アミド窒素原子とリンカーＬ１０の主鎖の中央窒素原子との間にある、この−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を、Ｌ１と表すことができる。同様に、リンカーＬ１８、Ｌ１９及びＬ２１において、Ｒ２’は、第２のリンカー、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を介して、Ｒ２に結合している。同様に、リンカーＬ２０及びＬ２６において、Ｒ５’は、第２のリンカー、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を介して、Ｒ５に結合している。
リンカーＬ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１８（Ｒ２−Ｒ２’が−ＣＨ（Ｏ）−ではない限り）、Ｌ１９（Ｒ２−Ｒ２’が−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２０（Ｒ５−Ｒ５’が−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２１（Ｒ２−Ｒ２’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２２（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２３（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２４（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ではない限り）及びＬ２５（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ではない限り）は、追加の立体中心を含む。上記の立体中心は、これらのリンカーの構造に示されるとき、例示的であることを意味し、制限的であることを意味しない。上記に更に示されたように、本発明の化合物に存在するそれぞれの立体中心は、それぞれＳ若しくはＲの立体異性体形態又は両方の異性体の任意の比の混合物として、独立して存在しうる。リンカーＬ２６は、二置換シクロアルキル部分、好ましくは二置換シクロヘキシル部分を含み、したがって、シス形態又はトランス形態のどちらか、好ましくはトランス形態で生じうる。
とりわけ好ましいリンカーは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６である。更により好ましいリンカーは、Ｌ１１、Ｌ１６、Ｌ１９及びＬ２６であり、最も好ましいリンカーは、Ｌ１９である。Ｌ１９は、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１又はＬ３と組み合わされるのが好ましく、最も好ましくは、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３と組み合わされる。Ｌ２１は、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１又はＬ３と組み合わされるのが好ましく、最も好ましくは、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１と組み合わされる。Ｌ２６は、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１又はＬ３と組み合わされるのが好ましく、より好ましくは、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１と組み合わされ、最も好ましくは、シクロヘキシルはトランス−１，４−二置換されている。リンカーＬ１９と、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３及びＲ３＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＣＦ３との組み合わせ、より好ましくは、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ又はＣＨ２ＣＦ３との組み合わせ、最も好ましくは、Ｒ３＝Ｈとの組み合わせが、とりわけ好ましい。
Ｒ４及びＸが不在である場合、リンカーＬは１〜５個の任意選択で置換されている主鎖原子を含有すること、及び／又はリンカーＬは炭素以外に少なくとも１個の主鎖原子を含有することが、好ましい。Ｒ４及びＸが不在である場合、遠位窒素原子は第２のリンカーを介してリンカーの主鎖原子に接続していることがとりわけ好ましく、ここでＲ２はＲ２’と結合しており、より好ましくは、このようにして形成された環状構造は、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環若しくはアゼパン環、最も好ましくはピペリジン環であり、及び／又は主鎖原子のうちの少なくとも１個は、カルボン酸部分で置換されている。Ｒ４及びＸが不在である場合、Ｌは、Ｌ２、Ｌ４〜Ｌ２１、Ｌ２３、Ｌ２５及びＬ２６のうちのいずれか１つ、より好ましくは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６のうちの１つであることが、とりわけ好ましい。
Ｒ４及びＸが存在する場合、Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり、より好ましくは、Ｒ４はＨであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｉ、ＴＦＡ又はギ酸イオンであり、更により好ましくは、ＸはＣｌ又はギ酸イオンであり、最も好ましくは、ＸはＣｌであることが好ましい。Ｒ４及びＸが存在する場合、リンカーＬは、３〜１０個の主鎖原子又は２個の主鎖原子を含有すること、そのうちの１個は、第２のリンカーを介して遠位窒素原子と接続していることが好ましい。Ｒ４及びＸが存在する場合、Ｌは、Ｌ２〜Ｌ２６のうちのいずれか１つ、より好ましくは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６のうちの１つであることが、とりわけ好ましい。
１つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般構造（Ｉ）により表され、ここで、
Ｌは、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
Ｒ１は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ２はリンカーＬの主鎖原子と結合して、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環又はアゼパン環から選択される環状構造を形成し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
Ｒ４及びＸは、不在である。
代替的に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般構造（Ｉ）により表され、ここで、
Ｌは、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、３〜１０個の主鎖原子又は２個の主鎖原子を含み、そのうちの１個は、第２にリンカーを介して遠位窒素原子と接続しており、
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、及び／若しくはＲ２は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Ｘは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである。
本発明の好ましい化合物は、ここで化合物Ａ〜ＡＨとして下記に特定されており、これらは一般構造（Ｉ）によって定義され、
化合物Ａでは、Ｌ＝Ｌ１であり、Ｒ１−Ｒ２＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物Ｂでは、Ｌ＝Ｌ１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物Ｃでは、Ｌ＝Ｌ２であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物Ｄでは、Ｌ＝Ｌ３であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物Ｅでは、Ｌ＝Ｌ４であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
化合物Ｆでは、Ｌ＝Ｌ５であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
化合物Ｇでは、Ｌ＝Ｌ６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
化合物Ｈでは、Ｌ＝Ｌ３であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである。
化合物Ｉでは、Ｌ＝Ｌ１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである。
化合物Ｊでは、Ｌ＝Ｌ７であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
化合物Ｋでは、Ｌ＝Ｌ８であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
化合物Ｌでは、Ｌ＝Ｌ９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
化合物Ｍでは、Ｌ＝Ｌ１０であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
化合物Ｎでは、Ｌ＝Ｌ１１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物Ｏでは、Ｌ＝Ｌ１２であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
化合物Ｐでは、Ｌ＝Ｌ１３であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物Ｑでは、Ｌ＝Ｌ１４であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物Ｒでは、Ｌ＝Ｌ１５であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物Ｓでは、Ｌ＝Ｌ１１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである。
化合物Ｔでは、Ｌ＝Ｌ１６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物Ｕでは、Ｌ＝Ｌ１７であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物Ｖでは、Ｌ＝Ｌ１６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである。
化合物Ｗでは、Ｌ＝Ｌ１８であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物Ｘでは、Ｌ＝Ｌ１９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物Ｙでは、Ｌ＝Ｌ２０であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝不在である。
化合物Ｚでは、Ｌ＝Ｌ２１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物ＡＡでは、Ｌ＝Ｌ２２であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物ＡＢでは、Ｌ＝Ｌ２３であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物ＡＣでは、Ｌ＝Ｌ２４であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ３であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物ＡＤでは、Ｌ＝Ｌ２５であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ３であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
化合物ＡＥでは、Ｌ＝Ｌ２６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物ＡＦでは、Ｌ＝Ｌ１９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝Ｍｅである。
化合物ＡＧでは、Ｌ＝Ｌ１９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである。
化合物ＡＨでは、Ｌ＝Ｌ２１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｍｅである。
ここで、Ｒ４及びＸは、存在していても、不在であってもよい。Ｒ４及びＸが不在である場合、本発明の化合物は、化合物Ａ〜Ｆ及びＪ〜ＡＨから選択されることが、とりわけ好ましい。Ｒ４及びＸが存在する場合、本発明の化合物は、化合物Ａ〜Ｈ及びＪ〜ＡＨから選択されることがとりわけ好ましく、より好ましくはＲ４＝ＨでありＸ＝Ｃｌ又はギ酸イオンであり、最も好ましくはＲ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである。
本発明のとりわけ好ましい化合物は、化合物Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｏ、Ｕ、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｚ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ及びＡＨ、より好ましくはＮ、Ｔ、Ｘ及びＡＥ、最も好ましくはＸである。
化合物Ｆは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＦはＲ及びＳ鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物Ｋは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＫはＲ及びＳ鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物Ｎは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＮはＲ，Ｒ配置又はＳ，Ｒ配置を有し、最も好ましくはＲ，Ｒ配置を有する。化合物Ｏは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＯはＲ，Ｓ及びＳ，Ｓジアステレオマーの混合物であり、より好ましくは、約１／１（モル／モル）混合物である。化合物Ｕは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＵはＲ配置又はＳ配置を有する。化合物Ｖは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＶはＲ配置を有する。化合物Ｔは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＴはＲ配置又はＳ配置を有し、最も好ましくはＲ配置を有する。化合物Ｘは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＸはＲ，Ｓ配置又はＳ，Ｒ配置を有し、最も好ましくはＳ，Ｒ配置を有する。化合物Ｚは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＺはＲ及びＳ鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物ＡＥは、Ｒトランス配置、Ｒシス配置、Ｓトランス配置、Ｓシス配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＡＥはＲトランス配置又はＳトランス配置を有し、最も好ましくはＲトランス配置を有する。化合物ＡＦは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＡＦはＳ，Ｒ配置を有する。化合物ＡＧは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＡＧはＳ，Ｓ配置又はＳ，Ｒ配置を有する。化合物ＡＨは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有してしていてもよく、好ましくは、化合物ＡＨはＳ配置を有する。ここで、配置の第１の指示符号（Ｒ又はＳ）は、開放トロロクス部分の２位についてのものであり、追加の立体中心が本発明の化合物に存在する場合、その第２の指示符号が配置を定義する。
本発明の最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘであり、最も好ましくは、本発明の化合物はＳ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）である。１つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及びＲ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである任意の配置の化合物Ｘであり、より好ましくは、本発明の化合物は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝ＣｌであるＳ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）である。１つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及びＲ４及びＸが不在である任意の配置の化合物Ｘであり、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｒ４及びＸが不在であるＳ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）である。
本発明は、ジアステレオマー、鏡像異性体及びシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体が含まれる、化合物の全ての立体異性体及び幾何異性体も含む。本発明は、ラセミ混合物が含まれるが、これに限定されない、立体異性体及び／又は幾何異性体の任意の比による混合物も含む。
１つの実施形態において、本発明の化合物は、構造（Ｉ）により表される化合物ではなく、ここで、
Ｌ＝−Ｃ（ｉＰｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（４−クロロベンジル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝−ＣＨ２−ＣＨ３（Ｅｔ）であり、Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、及び／又は
Ｌ＝−（ＣＨ２）２−ＮＲ１−ｐＰｈ−Ｎ＝Ｃ（チオフェン−２−イル）−であり、Ｒ１−Ｒ１’＝−（ＣＨ２）２−（Ｌ１）であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、ｐＰｈは、パラ置換フェニレン環を表し、及び／又は
Ｌ＝−（ＣＨ２）２−（Ｌ１）であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅであり、Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、及び／又は
Ｌ＝−ＣＨ２−Ｃｐ（Ｒ２）−（ＣｐＨ）２−であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣｐＨ）２−であり、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、Ｃｐが遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、ピリジン環を構成し、及び／又は
Ｌ＝−ＣＨ２−Ｃｐ（Ｒ２）−ＣｐＨ−であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣｐＨ）３−であり、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、Ｃｐが遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、ピリジン環を構成し、及び／又は
Ｌ＝−ＣＨ２−Ｃｐ（Ｒ２）−であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣｐＨ）４−であり、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、Ｃｐが遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、ピリジン環を構成し、及び／又は
Ｌ＝−（ＣＨ２）３−（Ｌ３）であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅであり、Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、及び／又は
Ｌ＝−（ＣＨ２）２−（Ｌ１）であり、Ｒ１−Ｒ２＝−（ＣＨ２）２−（Ｌ１）であり、Ｒ３＝Ｍｅであり、Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、及び／又は
Ｌ＝−（ＣＨ２）２−（Ｌ１）であり、Ｒ１−Ｒ２＝−（ＣＨ２）２−（Ｌ１）であり、Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、及び／又は
Ｌ＝−（ＣＨ２）２−Ｃｐ（Ｒ２）−であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣｐＨ）４−であり、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、Ｃｐが遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、ピリジン環を構成し、及び／又は
Ｌ＝−（ＣＨ２）３−Ｎｉ（Ｒ２）−ＣｉＨ−であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣｉＨ）２−であり、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、ＣｉがＮｉ及び遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、イミダゾール環を構成し、及び／又は
Ｌ＝−（ＣＨ２）２−（Ｌ１）であり、Ｒ１−Ｒ２＝−（ＣＨ２）２−（Ｌ１）であり、Ｒ３＝ｉＰｒあり、Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、及び／又は
Ｌ＝−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ４＝Ｘ＝不在であり、Ｒ５−Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｐｈ）−であり、リンカーＲ５−Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）部分を介して、アミド窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｎ（Ｐｈ）部分を介して、遠位窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、及び／又は
Ｌ＝−（ＣＨ２）２−（Ｌ１）であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅであり、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌであり、及び／又は
Ｌ＝−（ＣＨ２）２−（Ｌ１）であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅであり、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝ＭｅＳＯ３である。
化合物は、プロドラッグ形態で投与されうる。プロドラッグは、それ自体は相対的に不活性であるが、使用される対象に導入されると、酵素変換などの化学的又は生物学的なインビボプロセスによって活性化合物に変換される、化合物の誘導体である。適切なプロドラッグ製剤には、本発明の化合物のペプチド抱合体及び本発明の化合物のエステルが含まれるが、これらに限定されない。適切なプロドラッグについての更なる考察は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）、Ｒ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ（Ｂｏｓｔｏｎ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００４）、Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌｕｍｅ ５０７，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８７）及びＥ． Ｂ． Ｒｏｃｈｅ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｂｙ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ，ＡＰｈＡ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９７６ ｎａｔｉｏｎａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌｏｒｉｄａ），ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｔｈｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｉｎ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９７７において提供されている。
本発明の様々な化合物は、それ自体を治療剤又は美容剤として、又は身体中で他の有効物質に変換されるプロドラッグとして投与することができる。本発明の化合物はそのままで、すなわちプロドラッグとしてではなく、投与されるのが好ましい。
本発明の化合物は、ＲＯＳレベルの調節、並びにミトコンドリア形態の調節、すなわち、ミトコンドリア断片化若しくはミトコンドリア線維化、及び／又は複合体Ｉ及び複合体ＩＩなどのＯＸＰＨＯＳ酵素の発現（定常状態レベル）の調節に有用である。したがって、１つの態様において、本発明は、ミトコンドリア形態、ＯＸＰＨＯＳ酵素の発現及びＲＯＳレベルのうちの少なくとも１つを調節する、好ましくはＲＯＳレベルを調節する治療及び／又は美容方法における本発明の化合物の使用に関する。
１つの実施形態において、本発明の化合物の効果には、ミトコンドリア線維化の誘導、ミトコンドリア断片化の予防又は低減、及びＯＸＰＨＯＳ酵素発現の増加のうちの１つ又は複数が含まれる。この実施形態に好ましい化合物は、リンカーがＬ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６である化合物であり、好ましくは、これらの化合物において、リンカーは、Ｌ１１、Ｌ１６、Ｌ１９及びＬ２６であり、本発明のこの実施形態に最も好ましいリンカーは、Ｌ１９である。より詳細には、これらの効果の１つ又は複数を有する本発明の好ましい化合物は、化合物Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｏ、Ｕ、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｚ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ及びＡＨである。これらの効果の１つ又は複数を有する本発明のより好ましい化合物は、化合物Ｎ、Ｔ、Ｘ及びＡＥである。本発明のこの実施形態の最も好ましい化合物は、化合物Ｘである。
本発明の化合物は、例えば、一般構造（ＩＩ）の化合物から当該技術に既知の方法によって調製することができる。
Figure 0006958979
ここで、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、一般構造（Ｉ）の化合物において定義されたとおりである。一般構造（ＩＩ）の化合物及びその合成は、国際公開第２０１４／０１１０４７号によって知られている。当業者は、本発明の化合物の調製についての更なる指針を実施例１に見出す。
別の態様において、本発明は、医薬として使用される本明細書上記に定義された本発明の化合物に関する。医薬は、医療（ヒト）と獣医（動物）用途の両方に使用することができる。
更なる態様において、本発明は、増加又は減少したＲＯＳレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の１つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。或いは、本発明は、増加又は減少したＲＯＳレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本明細書に定義されている化合物に関する。本明細書に定義されている化合物を、増加したＲＯＳレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用することができるのが好ましい。本発明の方法は、有効量の１つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物、及び許容される担体、賦形剤又はビヒクル、好ましくは薬学的又は生理学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルを対象に投与することを、好ましくは含む。
ＲＯＳレベルの増加は酸化ストレスを引き起こし、用語「増加したＲＯＳレベル」及び「酸化ストレス」は、本明細書において交換可能に使用されうる。増加したＲＯＳレベル／酸化ストレスは、反応性酸素種の全身的な現れと、中間体を解毒する又はもたらされた損傷を修復する系の能力との平衡異常として、本明細書において更に定義されている。ＲＯＳ（反応性酸素種）は、ヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、スーパーオキシドラジカル（・Ｏ２ −）などの、酸素を含有する化学的に反応性の分子である。これらは、細胞及び組織の種類に応じて多重機構を介して分子内に産生される。或いは、ＲＯＳは、電離放射線などの外因源によって生成されうる。細胞内ＲＯＳの主な源は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ複合体であり、細胞膜、ミトコンドリア、ペルオキシソーム及び小胞体に存在する。例えば、ＲＯＳは、正常な細胞呼吸の副産物としてミトコンドリアにおいて産生される（Ｋｉｒｋｉｎｅｚｏｓ ＩＧ ａｎｄ Ｍｏｒａｅｓ ＣＴ，Ｓｅｍｉｎ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．；１２（６）：４４９−４５７）。ＲＯＳの他の源には、ミトコンドリア電子伝達酵素、キサンチンオキシダーゼ、シクロオキシゲナーゼ、リポキシゲナーゼ及び脱共役一酸化窒素シンターゼが含まれる。
ＲＯＳは、宿主防衛、細胞シグナル伝達、ホルモン生合成、受精及びホメオスタシスなどの多くの生理学的過程において重要な役割を果たす。しかし、細胞内ＲＯＳレベルが高すぎると、細胞構造に対して有意な損傷が発生しうる。反応性酸素種の最も一般的な有害作用には、ＤＮＡ損傷、脂質における多不飽和脂肪酸の酸化（脂質過酸化）、タンパク質におけるアミノ酸の酸化、及び補助因子の酸化による特定の酵素の酸化的非活性化が含まれる。
したがって、増加したＲＯＳレベルは、鎌状赤血球症、アルツハイマー病、脊髄傷害、全身性エリテマトーデス、喘息、全身性硬化症（強皮症）、不安定狭心症、皮膚リーシュマニア症、ツェルウェーガー症候群、子癇前症、ＡＲＤＳ、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、石綿肺、毛細血管拡張性運動失調症、ＡＬＳ、がん、軽度認知障害、真性糖尿病（両方の型）、ＨＩＶ、特発性肺線維症、急性及び慢性アルコール性肝疾患、虚血脳、パーキンソン病、鎌状赤血球症の急性胸部症候群、呼吸促迫症候群、未熟児網膜症、ウェルナー症候群、心肺バイパス術、白内障の発生、慢性腎疾患、ＣＯＰＤ、フリートライヒ運動失調症、ＨＩＶ感染、クロイツフェルトヤコブ病、高脂血症、腎細胞癌、球状赤血球症、血液透析又は腹膜透析に関連する尿毒症、ダウン症候群、心不全、肝硬変、ハンチントン病、高コレステロール血症、高ホモシステイン血症、虚血／再灌流傷害、間質性肺疾患、心筋梗塞、肥満症、クローン病、骨粗鬆症、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、肺高血圧症、肺傷害、反応性関節炎、多発性硬化症、心筋炎症、骨関節炎、関節リウマチ、重篤な新生児気管支肺異形成症、シヌクレイン病、タウオパチー、心血管疾患、冠動脈疾患、末期腎疾患、無セルロプラスミン血症、急性自己免疫性心筋炎、急性膵炎、気管支肺異形成症、白内障形成、慢性疲労症候群、慢性Ｃ型肝炎、慢性腎不全、嚢胞性線維症、糖尿病（１及び２型）、ヘリコバクターピロリ感染及び炎症、若年性慢性関節炎、肺がん、髄膜炎、早老症、乾癬、類肉腫症、敗血症、全身性アミロイドーシス、尿毒症などの急性及び慢性ヒト疾患の一次又は二次病態生理学機構のどちらかに関連している（Ｄａｌｌｅ−Ｄｏｎｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍ．（２００６），５２（４）：６０１−６２３）。
本発明の実施形態において、本明細書に記載されている化合物を、本明細書上記に列挙された疾患／状態／病理のうちのいずれか１つの症状を治療、予防又は抑制するために使用することができる。
更に好ましい実施形態において、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、認知症、喘息、筋萎縮性側索硬化症、先天性代謝異常、全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、関節リウマチ、生体異物毒性、虚血後再灌流傷害、高血圧症、肺高血圧症、肺水腫、腸疾患、子宮内膜症、糖尿病、糖尿病誘発性心機能不全、糖尿病性腎症、がん、胎児性横紋筋肉腫、先天性筋ジストロフィー、ジストロフィン異常症、副腎白質ジストロフィー、ミトコンドリア障害、及びミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される化合物に関する。
更に好ましい実施形態において、先天性代謝異常は、ゴーシェ病若しくはバッテン病などのリソソーム蓄積症、及び／又は先天性代謝異常は、ツェルウェーガー症候群などのペルオキソーム機能の障害である。
反応性酸素種は、酸素から誘導された多数の反応性分子及びフリーラジカルの一般名である。特に、反応性酸素種には、スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、ヒドロキシルイオン及び一酸化窒素が含まれる。スーパーオキシドは、主要な反応性酸素種であり、これから、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）による解毒の際に他のものが生じてくる。本発明の化合物は、細胞内スーパーオキシドのレベルを減少することに特に有用でありうる。スーパーオキシドレベルは、恒常性レベルに向かって減少しうる、及び／又は恒常性レベルを下回って減少しうる。特に、細胞内のスーパーオキシドレベルは、異常なスーパーオキシドレベルが存在しないときでも、例えば、スーパーオキシドレベルが恒常性レベルを上回っていないときでも、減少しうる。スーパーオキシドのそのような減少は、スーパーオキシドの解毒によって誘導された反応性酸素種が、恒常性レベルを上回って増加する場合、特に有用でありうる。
特定の実施形態において、本発明は、増加したスーパーオキシドレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本明細書に定義されている化合物に関する。増加したスーパーオキシドレベルは、スーパーオキシドを産生する酵素（例えば、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）、並びに／又はスーパーオキシドの解毒に関与する酵素（例えば、ＳＯＤ、カタラーゼ、及び／若しくはペルオキシダーゼ）における欠陥によって生じうる。スーパーオキシドを産生する酵素における欠陥に関連する病理、状態又は傷害には、ミトコンドリア疾患（例えば、ミトコンドリア複合体Ｉ又はＩＩＩの欠損）、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患及び神経変性が含まれるが、これらに限定されない（Ｐａｒａｖｉｃｉｎｉ ＴＭ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００８：Ｓ１７０−８０）。スーパーオキシドの解毒に関与する酵素の機能不全に関連する病理、状態又は傷害には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が含まれるが、これに限定されない（Ｍｕｙｄｅｒｍａｎ Ｈ ｅｔ ａｌ Ｂｒ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１４；１７１（８）：２１９１−２０５）。
特に好ましい実施形態において、本発明は、増加したＲＯＳレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本明細書に定義されている化合物に関し、ここで、障害はミトコンドリア障害であり、及び／又は状態はミトコンドリア機能不全に関連する状態である。更に好ましい実施形態において、ミトコンドリア障害は、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、神経性薄弱運動失調網膜色素変性症（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ａｔａｘｉａ ａｎｄ ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）（ＮＡＲＰ）、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、リー症候群、リー様症候群、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）、カーンズセイヤー症候群（ＫＳＳ）、母系遺伝性糖尿病及び難聴（ＭＩＤＤ）、アルパースフッテンロッハー症候群、運動失調ニューロパチースペクトラム、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、ピアソン症候群、ミトコンドリア神経胃腸脳症（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｎｅｕｒｏ−Ｇａｓｔｒｏ−Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）（ＭＮＧＩＥ）、Ｓｅｎｇｅｒｓ症候群、３−メチルグルタコン酸尿症、感音難聴、脳症及び神経放射線学知見のリー様症候群（３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｃｏｎｉｃ ａｃｉｄｕｒｉａ， ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ ｄｅａｆｎｅｓｓ， ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏ−ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｌｅｉｇｈ−ｌｉｋｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＥＧＤＥＬ）、筋疾患、ミトコンドリア筋疾患、心筋症、脳筋症、ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶのｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）、並びに単独のＯＸＰＨＯＳ欠損、又はピルビン酸酸化及びＡＴＰ＋ＰＣｒ産生速度の妨害を含む現在まで未解決な遺伝子欠陥と組み合わされたＯＸＰＨＯＳ欠損からなる群から選択される障害である。別の好ましい実施態様において、ミトコンドリア機能不全に関連する状態は、好ましくは、フリートライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、尿細管性アシドーシス、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、広汎性発達障害、聴力損失、難聴、先天性筋ジストロフィー、ジストロフィン異常症、糖尿病、老化、及びミトコンドリア機能を妨げる薬物有害作用からなる群から選択される状態である。
更なる態様において、本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の１つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。或いは、本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法に使用される、本明細書上記に定義された本発明の化合物に関する。本発明の方法は、有効量の１つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物、及び許容される担体、賦形剤又はビヒクル、好ましくは薬学的又は生理学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルを対象に投与することを、好ましくは含む。
ミトコンドリア障害及び／又はミトコンドリア機能不全関連状態を治療するのに好ましい本発明の化合物は、その効果が、ミトコンドリア線維化の誘導、ミトコンドリア断片化の予防又は低減、ＯＸＰＨＯＳ酵素発現の増加及びＲＯＳレベルの減少のうちの１つ又は複数、好ましくは、本明細書上記定義されたＲＯＳレベルの減少を含む化合物である。
本発明の方法において、ミトコンドリア障害及び／又はミトコンドリア機能不全関連状態は、好ましくは、酸化ストレスにより特徴づけられる状態及び／又はＯＸＰＨＯＳ欠損により特徴づけられる状態である。全ての細胞がエネルギーを必要とする。したがってエネルギー不足は、全ての細胞の活性に影響を与える。このように、原則として全ての細胞は、最適以下の量の１つ又は複数のＯＸＰＨＯＳ複合体によって影響を受ける。しかし、実際の最適以下の量は、細胞毎に異なっている。脳及び筋肉細胞などの相対的に高いエネルギー消費を有する細胞は、静止しているＴ細胞などの低エネルギー消費を有する細胞より多い量のＯＸＰＨＯＳ系複合体を典型的に必要とする。したがって、酸化リン酸化欠損に関連する欠損によって影響を受けている細胞は、典型的には筋肉細胞又は脳細胞であるが、必ずしもこれらに限ったものではない。ミトコンドリア障害は、臨床症状が多面的である。例えば、膵臓、心臓、肝臓、目、内耳、血液、結腸及び腎臓などの様々な組織が、影響を受ける可能性がある。加えて、線維芽細胞などの非臨床的に影響を受けている組織の細胞も、多くの場合にミトコンドリア欠陥を示す。本発明の化合物を細胞に提供することによって、ＯＸＰＨＯＳ欠損により影響を受けた細胞が治療され、多量のＯＸＰＨＯＳ複合体が提供されうる。細胞は、ＯＸＰＨＯＳの能力が正常（すなわち、健康な個体の同じ種の同等の細胞）より低い場合に、ＯＸＰＨＯＳ欠損により影響を受ける。能力は、典型的には、長期間にわたって低い。ＯＸＰＨＯＳ欠損を有する個体から誘導すること以外に、細胞がＯＸＰＨＯＳ欠損を有するかを決定するいくつかの方法があり、そのような試験には、個別のＯＸＰＨＯＳ複合体の酸素消費、ＡＴＰ産生能力及び酵素活性が包含されるが、これらに限定されない（Ｃｈｒｅｔｉｅｎ ａｎｄ Ｒｕｓｔｉｎ Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ．２００３；＿２６＿（２−３）：１８９−９８）。驚くべきことに、本発明の化合物を細胞に投与すると、多量のＯＸＰＨＯＳ複合体（すなわち、細胞のミトコンドリア）をもたらすことが見出された。
本発明の方法において、ミトコンドリア障害は、好ましくは、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、神経性薄弱運動失調網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、リー症候群、リー様症候群、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）、カーンズセイヤー症候群（ＫＳＳ）、母系遺伝性糖尿病及び難聴（ＭＩＤＤ）、アルパースフッテンロッハー症候群、運動失調ニューロパチースペクトラム、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、ピアソン症候群、ミトコンドリア神経胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）、Ｓｅｎｇｅｒｓ症候群、３−メチルグルタコン酸尿症、感音難聴、脳症及び神経放射線学知見のリー様症候群（ＭＥＧＤＥＬ）、ＳＵＲＦ１リー症候群、筋疾患、ミトコンドリア筋疾患、心筋症、脳筋症、及び単独の又は組み合わされた酸化リン酸化障害からなる群から選択される障害である。
本発明の方法において、ミトコンドリア機能不全関連状態は、好ましくは、フリートライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；尿細管性アシドーシス；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；バルト症候群（３−メチルグルタコン酸尿症ＩＩ型としても知られている）；黄斑変性症、好ましくは加齢性黄斑変性；広汎性発達障害；聴力損失、難聴；先天性筋ジストロフィー、ジストロフィン異常症、糖尿病；老化；例えば、ヌクレオシド類縁体逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、特定の抗生物質及び抗てんかん薬により引き起こされるミトコンドリア機能不全を含む、（正常な）ミトコンドリア機能を妨げる薬物有害作用；並びに虚血及び再灌流傷害、好ましくは、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の後、周産期脳卒中を含む脳卒中の後、出血性ショックの後、腸虚血の後、経皮経管冠動脈形成術（ＰＣＴＡ）に失敗した際の緊急冠動脈手術の後、血管遮断（例えば、大動脈、骨格筋虚血をもたらす）による血管手術の後、膵管若しくは胆管処置（ＥＲＣＰ）後の膵炎の後、及び／又は臓器移植の後での虚血性再灌流傷害からなる群から選択される状態である。
本発明の方法において、「対象」、「個体」又は「患者」は、個別の生命体、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトであることが理解されている。
本明細書に考察されている化合物及び方法による疾患の「治療」は、疾患又は疾患の１つ若しくは複数の症状を低減又は排除するため、或いは疾患又は疾患の１つ若しくは複数の症状の進行を遅らせるため、或いは疾患又は疾患の１つ若しくは複数の症状の重篤度を低減するため、追加の治療剤を用いる又は用いることなく、１つ又は複数の本明細書に考察されている化合物を投与すること、と定義される。本明細書に考察されている化合物及び方法による疾患の「抑制」は、疾患の臨床症状を抑制するため又は疾患の有害な徴候の出現を抑制するため、追加の治療剤を用いる又は用いることなく、１つ又は複数の本明細書に考察されている化合物を投与すること、と定義される。治療と抑制の区別としては、治療は、疾患の有害な徴候が対象に現れた後に生じるものであるが、抑制は、疾患の有害な徴候が対象に現れる前に生じるものである。抑制は、部分的、実質的に全体的、又は全体的でありうる。多くのミトコンドリア障害が遺伝性であるので、遺伝子スクリーニングを使用して、疾患の危険性のある患者を特定することができる。次に本発明の化合物及び方法を、任意の有害な徴候の出現を抑制するため、疾患の臨床症状を発生する危険性のある無症候の患者に投与することができる。本明細書に考察されている化合物の「治療用途」は、上記に定義された疾患を治療又は抑制するために、１つ又は複数の本明細書に考察されている化合物を使用すること、と定義される。化合物の「有効量」は、対象に投与されたとき、疾患の１つ若しくは複数の症状を低減若しくは排除する、又は疾患の１つ若しくは複数の症状の進行を遅らせる、又は疾患の１つ若しくは複数の症状の重篤度を低減する、又は疾患の出現を抑制する、又は疾患の有害な徴候の出現を抑制するのに十分な化合物の量である。有効量を１回又は複数回の投与で与えることができる。
いくつかの容易に測定可能な臨床マーカーは、ミトコンドリア障害を有する患者の代謝状態の評価に使用される。マーカーレベルが病理値から健康値に移るので、これらのマーカーを、本発明の化合物を使用する治療の有効性の指標として使用することもできる。これらの臨床マーカーには、全血、血漿、脳脊髄液又は脳室液中の乳酸（乳酸塩）レベル；全血、血漿、脳脊髄液又は脳室液中のピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；全血、血漿、脳脊髄液又は脳室液中の乳酸塩／ピルビン酸塩の比；全血、血漿、又は脳脊髄液中のアミノ酸、特にアラニン、シトルリン及びプロリン、体液中の有機酸、血清及び骨格筋中のＦＧＦ２１、ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）又はＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤ又はＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；無酸素性作業閾値；還元補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化チトクロムＣレベル；還元チトクロムＣレベル；酸化チトクロムＣ／還元チトクロムＣの比；アセト酢酸塩レベル、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩／ベータヒドロキシ酪酸塩の比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸化種のレベル；並びに酸素消費（ＶＯ２）レベル、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）レベル及び呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）などの１つ又は複数のエネルギーバイオマーカーが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を使用する治療の有効性の指標として使用することができる追加のバイオマーカーには、ＭＤＡ、ＨＮＥ、アクロレイン、Ｆ２−イソプロスタン、ＧＳＨ濃度及び／又はＧＳＨ／ＧＳＳＧ比の減少、Ｓ−グルタチオン化タンパク質、３−ニトロチロシン（ＮＯ２−Ｔｙｒ）、３−クロロチロシン（Ｃｌ−Ｔｙｒ）、ｏ，ｏ’−ジチロシン（Ｄｉ−Ｔｙｒ）、並びにカルボニル化タンパク質が含まれる（Ｄａｌｌｅ−Ｄｏｎｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍ．（２００６），５２（４）：６０１−６２３）。
これらのバイオマーカーは、本発明の化合物による治療の後に、ＲＯＳレベル（酸化ストレス）の減少を測定するのに特に有用である。本発明の実施形態において、酸化ストレスの増加に関連する疾患を患っている患者におけるこれらのバイオマーカーのうちの１つ又は複数のレベルは、健康な対象の平均レベルの２つの標準偏差の範囲内に改善される。増加した酸化ストレスに関連する疾患が上記のように概説されており、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、認知症、喘息、筋萎縮性側索硬化症、先天性代謝異常、全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、関節リウマチ、生体異物毒性、虚血後再灌流傷害、高血圧症、肺高血圧症、肺水腫、腸疾患、子宮内膜症、糖尿病、糖尿病誘発性心機能不全、糖尿病性腎症、がん、胎児性横紋筋肉腫及び副腎白質ジストロフィーが含まれるが、これらに限定されない。
これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学研究所において日常的に測定されており、対象の代謝状態について都合の良い評価を提供する。本発明の１つの実施形態において、フリートライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、優性視神経萎縮症、リー症候群、ＳＵＲＦ１、ＭＥＲＲＦ、ＭＥＬＡＳ又はＫＳＳなど、ミトコンドリア疾患を患っている患者における１つ又は複数のエネルギーバイオマーカーのレベルは、有効量の本発明の化合物を投与した後、健康な対象の平均レベルの２つの標準偏差の範囲内に改善される。本発明の別の実施形態において、フリートライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、優性視神経萎縮症、リー症候群、ＳＵＲＦ１、ＭＥＲＲＦ、ＭＥＬＡＳ又はＫＳＳなど、ミトコンドリア疾患を患っている患者における、これらのエネルギーバイオマーカーうちの１つ又は複数のレベルは、有効量の本発明の化合物を投与した後、健康な対象の平均レベルの１つの標準偏差の範囲内に改善される。運動不耐容性を所定の療法の有効性についての指標として使用することもでき、運動耐容能の改善（すなわち、運動不耐容性の減少）は、所定の療法の有効性を示している。
いくつかの代謝バイオマーカーは、ＣｏＱ１０の有効性を評価するために既に使用されており、これらのバイオマーカーを、本発明の方法に使用されるエネルギーバイオマーカーとしてモニターすることができる。ピルビン酸塩は、グルコースの嫌気性代謝の産物であり、嫌気性設定において乳酸に還元されることによって又は酸化的代謝によって除去され、このことは機能性ミトコンドリアＯＸＰＨＯＳによって左右される。ＯＸＰＨＯＳの機能不全は、循環からの乳酸塩及びピルビン酸塩の不適切な除去をもたらすことがあり、上昇した乳酸塩／ピルビン酸塩の比が、ミトコンドリア細胞症において観察されている（Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ，Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５及びＭｕｎｎｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を参照すること）。したがって、血中乳酸塩／ピルビン酸塩比（Ｃｈａｒｉｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１１８（７）：６９５−７（１９９４））は、ミトコンドリア細胞症（ここでも、Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ，Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５及びＭｕｎｎｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を参照すること）、並びに毒性ミトコンドリア筋症（Ｃｈａｒｉｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３７（４）：５８３−６（１９９４））を検出する非侵襲的検査として広く使用されている。肝ミトコンドリアのレドックス状態の変化は、動脈血中ケトン体比（アセト酢酸塩／３−ヒドロキシ酪酸塩：ＡＫＢＲ）を測定することによって調査することができる（Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９（２）：９５−１０２（１９９７））。８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の尿中排泄は、多くの場合、臨床及び職場設定の両方におけるＲＯＳ誘導性ＤＮＡ損傷の修復の程度を評価するバイオマーカーとして使用されている（Ｅｒｈｏｌａ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４０９（２）：２８７−９１（１９９７）、Ｈｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２４（６）：４６１−８（２０００）、Ｐｉｌｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ．３５（３）：２７３−８０（２０００）、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１２（６）：６６６−７１（２００４））。
核磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、ミトコンドリア細胞症の診断に有用であり、プロトンＭＲＳ（１Ｈ−ＭＲＳ）を使用して、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び大脳白質乳酸塩の上昇を実証している（Ｋａｕｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２（８）：１２９７−３０２（２００４））。亜リン酸ＭＲＳ（３１Ｐ−ＭＲＳ）は、低レベルの皮質ホスホクレアチン（ＰＣｒ）（Ｍａｔｔｈｅｗｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１））及び運動後の骨格筋におけるＰＣｒ回復動態の遅延（Ｍａｔｔｈｅｗｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１）、Ｂａｒｂｉｒｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ．２４２（７）：４７２−７（１９９５）、Ｆａｂｒｉｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７（１）：２０−７（１９９６））の実証に使用されている。低い骨格筋ＰＣｒは、直接的な生化学測定によって、ミトコンドリア細胞症の患者においても確認されている。
運動試験は、ミトコンドリア筋症における評価及びスクリーニングツールとして特に助けとなり、運動耐容能の改善は、本発明の化合物を用いる所定の療法の有効性を示している。ミトコンドリア筋症の顕著な特徴の１つは、最大全身酸素消費（ＶＯ２ｍａｘ）の低減である（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ １２６（Ｐｔ ２）：４１３−２３ （２００３））。ＶＯ２ｍａｘが、心拍出量（Ｑｃ）と末梢酸素抽出（動脈静脈総酸素含量）の差によって決まることを考慮すると、いくつかのミトコンドリア細胞症は、心機能に影響を与え、送達を変更させうるが、大部分のミトコンドリア筋症は、末梢酸素抽出に特徴的な欠損（Ａ−Ｖに０２の差）及び増強された酸素送達（循環亢進（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ））を示す（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ １２６（Ｐｔ ２）：４１３−２３（２００３））。これは、ＡＶバランスを直接測定する運動不足誘導性静脈血脱酸素化によって（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５１（１）：３８−４４（２００２））及び近赤外線分光法（Ｌｙｎｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ ２５（５）：６６４−７３（２００２）、ｖａｎ Ｂｅｅｋｖｅｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（４）：６６７−７０（１９９９））により比侵襲的に実施することができる。
これらのエネルギーバイオマーカーのいくつかを、下記においてより詳細に考察する。特定のエネルギーバイオマーカーが本明細書において考察及び列挙されているが、本発明は、これらの列挙されたエネルギーバイオマーカーのみの調節、正常化又は増強に限定されないことが、強調されるべきである。
乳酸（乳酸塩）レベル：ミトコンドリア機能不全は、ピルビン酸塩レベルが増加し、ピルビン酸塩が乳酸塩に変換されて、解糖能を維持するので、典型的には異常なレベルの乳酸をもたらす。またミトコンドリア機能不全は、還元されたニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが呼吸鎖により効率的に処理されないので、異常なレベルのＮＡＤＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤ又はＮＡＤＰをもたらしうる。乳酸塩レベルは、全血、血漿又は脳脊髄液などの適切な体液の試料を採取することによって、測定することができる。磁気共鳴を使用して、乳酸塩レベルを、脳などの実質的にあらゆる体積の望ましい身体部分において測定することができる。
ＭＥＬＡＳ患者における磁気共鳴を使用した脳乳酸アシドーシスの測定は、Ｋａｕｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２（８）：１２９７（２００４）に記載されている。側脳室における乳酸レベルの値は、ＭＥＬＡＳをもたらす２つの突然変異の、ｍｔ．３２４３Ａ＞Ｇ及びｍｔ．８３４４Ａ＞Ｇを表す。全血、血漿及び脳脊髄液の乳酸塩レベルは、ＹＳＩ ２３００ ＳＴＡＴ Ｐｌｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ＆Ｌａｃｔａｔｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＹＳＩ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｏｈｉｏ）などの市販の機器により測定することができる。
ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨレベル：ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）又はＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）の測定は、様々な蛍光、酵素又は電気化学技術、例えば、米国特許出願公開第２００５／００６７３０３号に記載されている電気化学アッセイによって測定することができる。
酸素消費（ｖＯ２又はＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ｖＣＯ２又はＶＣＯ２）及び呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）：ｖＯ２は、静止（静止ｖＯ２）又は最大運動強度（ｖＯ２ｍａｘ）によって通常測定される。最適には、両方の値が測定される。しかし、重度障害患者では、ｖＯ２ｍａｘの測定は実行不能でありうる。両方の形態のｖＯ２の測定は、様々な供給者、例えば、Ｋｏｒｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ）の標準的な機器を使用して容易に達成される。ＶＣＯ２も容易に測定可能であり、同じ条件下でのＶＣＯ２とＶＯ２の比（静止又は最大運動強度のいずれかにおけるＶＣＯ２／ＶＯ２）は、呼吸商（ＲＱ）をもたらす。
酸化チトクロムＣ、還元チトクロムＣ及び酸化チトクロムＣと還元チトクロムＣの比：酸化チトクロムＣレベル（Ｃｙｔ Ｃｏｘ）、還元チトクロムＣレベル（Ｃｙｔ Ｃｒｅｄ）及び酸化チトクロムＣ／還元チトクロムＣの比（Ｃｙｔ Ｃｏｘ）／（Ｃｙｔ Ｃｒｅｄ）などのチトクロムＣパラメーターは、インビボ近赤外線分光法により測定することができる。例えば、Ｒｏｌｆｅ，Ｐ．，“Ｉｎ ｖｉｖｏ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，”Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２：７１５−５４（２０００）及びＳｔｒａｎｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｌｉｇｈｔ”Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５２：６７９−９３（２００２）を参照すること。
運動耐容能／運動不耐容性：運動不耐容性は、「呼吸困難又は疲労の症状による、大型骨格筋の動態的変動を伴う活性を実施する能力の低下」と定義される（Ｐｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０７：１２１０（２００３））。運動不耐容性は、筋肉組織の分裂、続く筋肉ミオグロビンの尿中排泄に起因するミオグロビン尿症を多くの場合に伴う。トレッドミルによる息切れするまでの歩行又は走行時間、エクササイズバイク（静止自転車）による息切れするまでの時間など、運動不耐容性について様々な尺度を使用することができる。本発明の化合物又は方法による治療は、運動耐容能に約１０％以上の改善（例えば、息切れするまでの時間に約１０％以上の増加、例えば、１０分から１１分への増加）、運動耐容能に約２０％以上の改善、運動耐容能に約３０％以上の改善、運動耐容能に約４０％以上の改善、運動耐容能に約５０％以上の改善、運動耐容能に約７５％以上の改善、又は運動耐容能に約１００％以上の改善をもたらしうる。運動耐容能は、厳密にはエネルギーバイオマーカーではないが、本発明の目的において、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化又は増強には、運動耐容能の調節、正常化又は増強が含まれる。
同様に、ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル、乳酸塩／ピルビン酸塩の比、ＡＴＰレベル、無酸素性作業閾値、還元補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル、酸化補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル、総補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル、酸化チトクロムＣレベル、還元チトクロムＣレベル、酸化チトクロムＣ／還元チトクロムＣの比、アセト酢酸塩レベル、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩／ベータヒドロキシ酪酸塩の比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル、及び反応性酸化種のレベルの正常又は異常値についての試験は、当該技術において知られており、本発明の化合物及び方法の有効性を評価するために使用することができる。（本発明の目的において、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化又は増強には、無酸素性作業閾値の調節、正常化又は増強が含まれる）。
以下の表１は、様々な機能不全が生化学及びエネルギーバイオマーカーに対して有しうる効果を例示している。身体的作用（疾患の症状又は機能不全の他の作用など）が、所定の機能不全に典型的に関連していることも、示されている。本明細書他に列挙されているエネルギーバイオマーカーに加えて、表に提示されているエネルギーバイオマーカーのいずれも、本発明の化合物及び方法により調節、増強又は正常化されうることが、留意されるべきである。ＲＱ＝呼吸商、ＢＭＲ＝基礎代謝率、ＨＲ（ＣＯ）＝心拍数（心拍出量）、Ｔ＝体温（好ましくは、深部温度として測定）、ＡＴ＝無酸素性作業閾値、ｐＨ＝血液ｐＨ（静脈及び／又は動脈）。
Figure 0006958979
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ミトコンドリア疾患に罹患している対象の、本発明の方法による治療は、例えば障害の更なる進行を停止させるため、対象に症状の低減又は緩和の誘導をもたらしうる。
ミトコンドリア疾患の部分的又は完全な抑制は、そうでなければ対象が経験するであろう１つ又は複数の症状の重篤度の軽減をもたらす可能性がある。例えば、ＭＥＬＡＳの部分的抑制は、苦しめられている脳卒中様又は発作発症の回数の低減をもたらす可能性がある。
本明細書に記載されている任意の１つのエネルギーバイオマーカー又はエネルギーバイオマーカーの任意の組み合わせは、治療又は抑制的療法の有効性を測るのに好都合な測定可能ベンチマークを提供する。加えて、他のエネルギーバイオマーカーが当業者に知られており、治療又は抑制的療法の有効性を評価するためにモニターされうる。
好ましい実施形態において、本発明の方法による治療又は抑制的療法の有効性は、Ｋｏｅｎｅ ｅｔ ａｌ（２０１３，Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．５５（８）：６９８−７０６）の表１に提示されているツールボックスの１つ又は複数の結果尺度を使用して決定することができ、より好ましくは、有効性は、Ｋｏｅｎｅ ｅｔ ａｌ（２０１３，ｓｕｐｒａ）の表１の“Ｃｏｍｍｏｎ ｃｏｒｅ ｓｅｔ”の１つ又は複数の結果尺度を使用して決定される。
本発明の方法は、好ましくは有効量の１つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物、及び許容される担体、賦形剤又はビヒクル、好ましくは薬学的又は生理学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルを対象に投与することを含む。
なお別の態様において、本発明は、本発明の化合物の美容用途に関する。したがって本発明の化合物は、治療される個体、特に、老化に起因する若しくは日光への過剰な曝露に起因する老化皮膚を有する個体の皮膚を回復させる（方法に）使用されうる。両方の状態は、皮膚におけるＲＯＳなどのフリーラジカルの生成に関連する。この個体の細胞におけるミトコンドリア線維化の誘導、ミトコンドリア断片化の予防又は低減、ＯＸＰＨＯＳ酵素発現の増加及びＲＯＳレベル（例えば、スーパーオキシドレベル）の減少のうちの少なくとも１つによって、皮膚におけるフリーラジカルの作用を低下すること及び皮膚の更なる老化を少なくとも遅延することが可能である。このように、本発明の組成物を予防的に、すなわち、未治療で放置すると皮膚に対して作用する可能性があるフリーラジカルを少なくとも低減するために使用することもできる。このように、好ましくは本発明のこの態様では、その効果が、ミトコンドリア線維化の誘導、ミトコンドリア断片化の予防又は低減、ＯＸＰＨＯＳ酵素発現の増加及びＲＯＳレベルの減少のうちの１つ又は複数、好ましくはＲＯＳレベルの減少を含む、本発明の化合物が適用される。これらの効果を有する好ましい化合物は、本明細書上記に示されている。
更なる態様において、本発明は、保存剤として、好ましくは食品の保存剤として使用される、本明細書に開示されている化合物に関する。抗酸化剤は、飼料、とりわけ油脂の酸化を予防すること及び細胞をフリーラジカルの損傷から保護することの助けになりうることが、当該技術において良く知られている。したがって、食品製造業者は、食品劣化に対する保護及び機能性食品の健康プロファイルの増強の助けとなるように、抗酸化剤を食品添加物として使用している。本発明の化合物は、そのような抗酸化剤として機能し、したがって食品保存料として作用しうる。
本発明の化合物は、実験系において１つ又は複数のエネルギーバイオマーカーを調節するため、インビトロ、インビボ又はエキソビボ実験などの研究用途にも使用されうる。そのような実験系は、細胞試料、組織試料、細胞構成成分若しくは細胞構成成分の混合物、臓器の一部、臓器全体、又は生物体でありうる。そのような研究用途には、アッセイ試薬としての使用、生化学経路の解明、又は１つ若しくは複数の本発明の化合物の存在／不在下での実験系の代謝状態に対する他の作用物質の効果の評価が含まれうるが、これらに限定されない。
加えて、本発明の化合物を、生化学試験又はアッセイに使用することができる。そのような試験には、１つ若しくは複数の本発明の化合物を、対象の組織若しくは細胞試料と共にインキュベートして、この１つ若しくは複数の化合物の投与に対する対象の潜在的な応答（若しくは特定の対象サブセットの応答）を評価すること、又は本発明のどの化合物が特定の対象若しくは対象のサブセットにおいて最適な効果を生じるかを決定することが含まれうる。１つのそのような試験又はアッセイは、１）１つ又は複数のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる対象又は対象セットから細胞試料又は組織試料を得ること、２）１つ又は複数の本発明の化合物を細胞試料（複数可）又は組織試料（複数可）に投与すること、及び３）１つ又は複数の化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較した、１つ又は複数の化合物の投与後の１つ又は複数のエネルギーバイオマーカーの調節量を決定することを伴う。
別のそのような試験又はアッセイは、１）１つ又は複数のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる対象又は対象セットから細胞試料又は組織試料を得ること、２）少なくとも２つの本発明の化合物を細胞試料（複数可）又は組織試料（複数可）に投与すること、３）少なくとも２つの化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較した、少なくとも２つの化合物の投与後の１つ又は複数のエネルギーバイオマーカーの調節量を決定すること、及び４）ステップ３）において決定された調節量に基づいて、治療、抑制又は調節に使用される化合物を選択することを伴う。
本明細書に記載されている化合物は、スーパーオキシドなどの細胞反応性酸素種を捕捉することができる。したがって本化合物は、細胞反応性酸素種の（望ましくない）増加を引き起こすエキソビボ技術において使用されうる。したがって更なる態様では、本発明は、細胞において酸素種を捕捉するエキソビボの方法であって、細胞を本明細書に定義されている化合物に曝露するステップを含む方法に関する。
本発明の方法に使用される細胞は、エキソビボ技術に使用することができる任意の細胞でありうる。細胞は、原核細胞又は真核細胞でありうる。
好ましい実施形態において、細胞は、哺乳類、昆虫、植物、真菌、酵母又は藻細胞などの真核細胞である。より好ましくは、細胞は、ウシ亜科、ヤギ類、ウマ科、ヒツジ、ブタ又は霊長類細胞などの哺乳類細胞であり、最も好ましくは、細胞はヒト細胞である。
本発明の方法に使用するのに好ましい細胞は、体細胞、配偶子、生殖母細胞又は未分化幹細胞である。より好ましくは、細胞は体細胞であり、最も好ましくは、体細胞は哺乳類の体細胞である。
本発明の化合物は、スーパーオキシドなどの細胞反応性酸素種を捕捉し、したがって、酸化ストレスによる任意の望ましくない増加に対抗するため、エキソビボ技術に使用することができる。反応性酸素種のそのような望ましくない増加は、例えば、体細胞の、多能性幹細胞（誘導多能性幹細胞、ｉＰＳＣ）への再プログラム化の際に生じる。後にｉＰＳＣは、インビトロにおいて他の細胞型に分化しうる。或いは、分化変換は、多能性段階を経ることなく望ましい細胞型を生じる。両方の技術は、現在の転写状態を克服するため及び別の無関係の系列に特徴的な転写活性を開始するため、特異的な転写因子の存在を必要とする（Ｎｏｖａｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｄｔｓｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｇｅｓ，（２０１４）１２（９）：７８９−９２）。
Ｊｉ ｅｔ ａｌ．（ｓｕｐｒａ）は、転写因子のＯＣＴ４、ＳＯＸ２、ＫＬＦ４及びｃ−ＭＹＣを使用する再プログラム化の初期段階におけるＲＯＳ及び酸化ＤＮＡ損傷のレベルの増加を教示している。特に、抗酸化剤（ビタミンＣ及びＮ−アセチル−システインなど）の添加が、ＲＯＳとゲノム二本鎖切断の両方を低減した。更に、コピー数多型（ＣＮＶ）の有意な低減が、抗酸化剤の添加後に生じたｉＰＳＣにおいて観察された。このようにレドックスバランスを支持することは、体細胞ゲノムを保護することであり、ゲノム変更のほとんどないｉＰＳＣをもたらしうる。
したがって好ましい実施形態では、本発明の方法は、細胞において反応性酸素種を捕捉するエキソビボの方法であって、体細胞を本明細書に定義されている化合物に曝露するステップを含み、体細胞が、細胞を少なくとも１つの再プログラム化因子に曝露することにより誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）に更に再プログラム化される方法に関する。
体細胞は、細胞をｉＰＳＣに再プログラム化するのに適した又は細胞を別の細胞系列に分化転換するのに適した任意の体細胞でありうる。本発明の方法に使用される好ましい体細胞は、線維芽細胞、神経（前駆）細胞、肝細胞、Ｂ細胞、腎細胞、筋細胞、副腎細胞、ケラチン生成細胞、メラニン形成細胞、上皮細胞又は末梢血由来細胞であり、好ましくは末梢血由来細胞は、内皮前駆細胞（Ｌ−ＥＰＣ）又は臍帯血由来細胞型（ＣＤ３４＋）である（Ｙｅｅ，Ｊ．（２０１０）．Ｎａｔｕｒｅ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ３（９）：２５）。体細胞は（胚）線維芽細胞又は末梢血由来細胞であるのが好ましい。
或いは、本発明の方法は、多能性幹細胞の産生のための本明細書に開示されている化合物の使用に関し、この方法は、体細胞を少なくとも１つの再プログラム化因子に曝露するステップ及び体細胞を有効量の本発明の化合物に曝露するステップを含む。
本発明の方法に使用される再プログラム化因子は、体細胞からｉＰＳＣへの再プログラム化を誘導する又は分化転換により体細胞を別の細胞系列に分化する任意の因子でありうる。再プログラム化因子はＯｃｔ４、Ｓｏｘ２、ＫＬＦ４、ｃ−Ｍｙｃ、Ｌｉｎ２８、Ｎａｎｏｇ、Ｇｌｉｓ１、Ｓａｌｌ４、Ｅｓｒｒｂ及びＮｒ５ａ２のうちの少なくとも１つであるのが好ましい。
体細胞の再プログラム化は、少なくとも１、２、３、４又は５つの再プログラム化因子の添加が必要でありうる。これらの再プログラム化因子は、順次又は同時に体細胞に添加されうる（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２０１３）１５（７）：８２９−３８）。再プログラム化因子の特に好ましい組成物は、Ｏｃｔ４、Ｓｏｘ２、ＫＬＦ４及びｃ−ＭＹＣ（ヤマナカ因子）、Ｏｃｔ４、Ｓｏｘ２、Ｎａｎｏｇ及びＬｉｎ２８（トムソン因子）又はＳａｌｌ４、Ｎａｎｏｇ、Ｅｓｒｒｂ及びＬｉｎ２８ （Ｂｕｇａｎｉｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ．（２０１４）１５（３）：２９５−３０９）である。
本発明の化合物を含む上記に記載された組成物は、医薬若しくは美容調合剤として、又は医療食及び栄養補助食品を含む、ヒト若しくは動物用の食品などの様々な他の媒体に調製されうる。「医療食」は、特有の栄養要件が存在する疾患又は状態のために、特別の食事管理が意図される製品である。例として、医療食には、栄養管を介して供給される（経腸投与と呼ばれる）ビタミン及びミネラル製剤が含まれうるが、これらに限定されない。「栄養補助食品」は、ヒトの食事を補充することが意図され、かつ丸剤、カプセル剤及び錠剤などの製剤で典型的に提供される製品を意味する。例として、「栄養補助食品」には、以下の成分：ビタミン、ミネラル、ハーブ、生薬、アミノ酸、総食事摂取量を増加することにより食事を補充することが意図される食事物質（ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、濃縮物、代謝産物、構成成分、抽出物又は前記のいずれかの組み合わせのうちの１つ以上が含まれうるが、これらに限定されない。栄養補助食品を、フードバー（ｆｏｏｄ ｂａｒ）、飲料、粉末、シリアル、調理済食品、食品添加物及びキャンディー、或いは脳の健康を促進するように又はミトコンドリア機能不全を伴う神経変性疾患の進行を予防する若しくは停止させるように設計された他の機能性食品が含まれるが、これらに限定されない食品に組み込むこともできる。医薬調合剤として投与される場合、組成物は、多数の方法のいずれかによって患者に予防又は治療として投与されうる。組成物を、単独で又は他の医薬品若しくは美容剤と組み合わせて投与することができ、生理学的に許容されるその担体と組み合わせることができる。特定の製剤の有効量及び投与方法は、個別の対象、疾患の状態及び病期、並びに当業者に明白な他の要因に基づいて変わりうる。治療の過程において、本組成物の濃度は、望ましいレベルが維持されることを確実にするためモニターされうる。本組成物は、食品が含まれるが、これに限定されない、摂取されうる他の生理学的に許容される材料と混合されうる。
したがって本発明は、また、１つ以上の本発明の化合物を含む医薬又は美容組成物にも関する。本明細書に記載されている化合物は、薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体及びビヒクルなどの添加剤と共に処方することによって、医薬又は美容組成物として処方されうる。適切な薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体及びビヒクルには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−Ｐ−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ロウ、イオン交換樹脂など、またこれらの任意の２又は３つの組み合わせなどの、加工剤、並びに薬物送達調節及び増強剤が含まれる。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）及び“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）ａｎｄ ２１”ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。
医薬又は美容組成物は、単位用量製剤で構成され、単位用量は、治療若しくは抑制効果を有するのに十分な用量又はエネルギーバイオマーカーを調節、正常化若しくは増強するのに有効な量である。単位用量は、治療若しくは抑制効果を有する単一用量として又はエネルギーバイオマーカーを調節、正常化若しくは増強するのに有効な量として十分でありうる。或いは、単位用量は、障害の治療若しくは抑制の過程において、又はエネルギーバイオマーカーを調節、正常化若しくは増強するために、周期的に投与される用量でありうる。
本発明の化合物を含有する医薬又は美容組成物は、例えば、液剤、懸濁剤又は乳剤を含む、意図される投与方法に適した任意の形態でありうる。液体担体は、液剤、懸濁剤及び乳剤の調製に典型的に使用される。本発明の実施のために使用されることが考慮される液体担体には、例えば、水、食塩水、薬学的に許容される有機溶媒（複数可）、薬学的に許容される油脂など、またこれらの２つ又は複数の混合物が含まれる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝液、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤などの他の適切な薬学的に許容される添加剤を含有することができる。適切な有機溶媒には、例えば、エタノールなどの一価アルコール及びグリコールなどの多価アルコールが含まれる。適切な油には、例えば、ダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが含まれる。非経口投与では、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルでもありうる。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル化物など、またこれらの任意の２つ又はそれ以上の組み合わせの形態でもありうる。
例えば、Ｌｅｅ，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｍａｔｒｉｘ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１５５−１９８及びＲｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ，“Ｅｒｏｄｉｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１９９−２２４，ｉｎ“Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２に記載されているように、拡散制御マトリックス系又は浸食系などの持続放出又は制御放出送達系を使用してもよい。例えばこのマトリックスは、例えば加水分解によって又は例えばプロテアーゼによる酵素切断によって、インサイツ及びインビボにおいて自然に分解されうる生体分解性材料でありうる。送達系は、例えば、ヒドロゲルの形態の、例えば、天然に生じる又は合成のポリマー又はコポリマーでありうる。切断可能な連結を有する例示的なポリマーには、ポリエスエル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、多糖、ポリ（リン酸エステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネート）及びポリ（ホスファゼン）が含まれる。
本発明の化合物は、望ましい場合に従来の非毒性の薬学的又は生理学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含有する単位投与製剤により、経腸的、経口的、非経口的、舌下的、吸入（霧若しくは噴霧）により、直腸内又は局所的に投与されうる。例えば、適切な投与様式には、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻粘膜経由）、硬膜下、直腸内、胃腸内など及び特定の又は影響を受けた臓器又は組織への直接的なものが含まれる。中枢神経系への送達には、脊髄及び硬膜外投与、又は脳室への投与を使用することができる。局所投与は、経皮パッチ剤又はイオン導入装置などの経皮投与の使用を伴うこともある。非経口という用語には、本明細書において使用されるとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入技術が含まれる。化合物は、望ましい投与経路に適した薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルと混合される。経口投与が好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤が好ましい製剤である。本明細書における使用のために記載されている化合物を固体形態、液体形態、エアロゾル形態、又は錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、結腸洗浄剤、乳剤、分散剤、プレミックス食品の形態、及び他の適切な形態で投与することができる。化合物をリポソーム製剤で投与することもできる。化合物をプロドラッグとして投与することもでき、プロドラッグは、治療を受ける対象において形質転換を受けて、治療的に有効な形態になる。追加の投与方法は、当該技術において知られている。
注射用調合剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する既知の技能に従って処方されうる。滅菌注射用調合剤は、また、例えばプロピレングリコール中の液剤のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁液であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうちで用いることができるものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸には、注射剤の調製における用途が見出される。
薬物の直腸内投与用の坐剤は、薬物を、室温で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、その結果直腸で融解して薬物を放出する、ココアバター及びプロピレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製されうる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれうる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されうる。そのような剤形は、また、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合において、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングを用いて更に調製されうる。
経口投与用の液体剤形には、水などの当該技術に慣用的に使用されている不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及エリキシル剤が含まれうる。そのような組成物は、また、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、シクロデキストリン、並びに甘味剤、香味剤及び芳香剤などの補助剤を含んでもよい。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術に知られているように、リポソームは、一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された単又は多層水和液晶から形成される。リポソームを形成することができる非毒性の生理学的に許容される代謝可能な任意の脂質を、使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然及び合成の両方のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術において知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐ．３３ ｅｔ ｓｅｑ（１９７６）を参照すること。
本発明は、また、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制するのに有用な材料を含有する、製造品及びキットを提供する。製造品は、ラベル付きの容器を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル及び試験管が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制するのに有効である活性剤を有する組成物を保持する。組成物中の活性剤は、１つ又は複数の本発明の化合物である。好ましくは容器のラベルは、組成物がミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用されることを示し、上記に記載されたインビボ又はインビトロ使用などための指示を示すこともある。
本発明は、１つ又は複数の本発明の化合物のいずれかを含むキットも提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、上記に記載された容器を含む。他の実施形態において、本発明のキットは、上記に記載された容器及び緩衝液を含む第２の容器を含む。他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ及び本明細書に記載されているいずれかの方法の実施を説明する添付文書を含む、商業的な観点及び使用者の観点から望ましい他の材料が、更に含まれうる。
他の態様において、キットを、例えばミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法を含む、本明細書に記載されているいずれかの方法に使用することができる。
担体材料と組み合わせて単一剤形を生じることができる活性成分の量は、活性成分が投与される宿主及び特定の投与様式に応じて変わる。しかし、あらゆる特定の患者に特異的な用量レベルは、用いられる特異的な化合物の活性、年齢、体重、体面積、肥満度指数（ＢＭＩ）、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、並びに治療を受けている特定の疾患又は治療されている状態の種類、進行及び重篤度を含む、様々な要因に左右されることが理解される。選択される単位投与量は、血液、組織、臓器又は身体の他の標的領域において薬物の確定された最終濃度を提供するように、通常作られ、投与される。所定の状況に有効な量は、日常的な実験によって容易に決定することができ、通常の臨床医又は当業者の技能及び判断の範囲内である。
使用することができる投与量の例は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１０．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の本発明の化合物の有効量である。使用することができる他の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重、又は約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物は、単回１日用量で投与されうる、又は総１日投与量は、１日に２、３又は４回に分けた投与量で投与されうる。
本発明の化合物を単一の活性医薬品又は美容剤として投与することができるが、これらを、障害の治療又は抑制に使用される１つ又は複数の他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制するために、本発明の化合物と組み合わせることに有用な代表的な作用物質には、補酵素Ｑ、ビタミンＥ、イデベノン、ＭｉｔｏＱ、Ｓｚｅｔｏ−Ｓｃｈｅｌｌｅｒペプチド、ＥＰＩ−７４３、ビタミンＫ及びその類縁体、ナフトキノン及びその誘導体、他のビタミン、並びに抗酸化化合物が含まれるが、これらに限定されない。
追加の活性剤が本発明の化合物と組み合わせて使用されるとき、追加の活性剤は、参照として本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）５３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）に指示されているような治療量、又は当業者に既知の治療上有効な量により一般に用いることができる。本発明の化合物及び他の治療活性剤を、推奨される最大臨床投与量又はそれより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投与量レベルは、投与経路、疾患の重篤度及び患者の応答に応じて望ましい治療応答を得るために変わりうる。他の治療剤と組み合わせて投与されるとき、治療剤を、同時若しくは異なる時点で与えられる別々の組成物として処方することができる、又は治療剤を単一組成物として与えることができる。
本文書中及び特許請求の範囲において、動詞「含む」及びその活用型は、この語の後ろに続く項目が含まれることを意味するが、特定的に記述されない項目が除外されないことも意味する、非限定的な意味で使用される。加えて、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素の参照は、文脈から唯一の要素が明白に必要とされることがない限り、１つを超える要素が存在する可能性を除外しない。したがって不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、通常「少なくとも１つ」を意味する。
本明細書に引用されている全ての特許及び参考文献は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、例示する目的のためだけに提供されており、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図しない。
健康な個体から誘導された又は複合体Ｉ欠損患者から誘導された一次ヒト線維芽細胞の生存率に対する、グルタチオン合成の阻害剤であるＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン（ＢＳＯ）の効果である。２００μＭのＢＳＯによる４８時間の処理の２日後、細胞を洗浄し、カルセインＡＭで染色した。細胞生存率を蛍光強度の関数として決定した。 酸化ストレス誘導性細胞死に対する化合物の効果である。複合体Ｉ欠損患者から誘導された一次ヒト線維芽細胞を、２００μＭのＢＳＯと組み合わせた、増加濃度の化合物で処理した。２日後に細胞を洗浄し、カルセインＡＭで染色し、蛍光を測定した。細胞生存率を、未処理細胞に対して正規化して描写した。各グラフは、選択された濃度で細胞死を防止する、化合物の閉鎖形態及び対応する開放形態の効力を描写している。Ａ）既知の化合物ＥＰＩ７４３及びイデベノンに加えてＳ，Ｒ−ＸＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）及びＳ，Ｒ−Ｘ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）、Ｂ）トロロクス及び開放トロロクス、Ｃ）Ｒ−ＴＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）及びＲ−Ｔ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）、Ｄ）Ｒ，Ｒ−ＮＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）及びＲ，Ｒ−Ｎ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）、Ｅ）Ｓ，Ｒ−ＮＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）及びＳ，Ｒ−Ｎ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）、Ｆ）Ｒ，Ｒ−ＸＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）及びＲ，Ｒ−Ｘ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）、Ｇ）Ｒ，Ｓ−ＸＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）及びＲ，Ｓ−Ｘ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）、並びにＨ）Ｒ，トランス−ＡＥＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）及びＲ，トランス−ＡＥ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）。 細胞ＲＯＳレベルに対する化合物の効果である。複合体Ｉ欠損患者から誘導された一次ヒト線維芽細胞を、５μＭのＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡと共に２０分間インキュベートし、続いて、化合物ＥＰＩ７４３、イデベノン、Ｓ，Ｒ−ＸＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）又はＳ，Ｒ−Ｘ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）を、全て最終濃度の１０μＭで加えた。未処理細胞（ビヒクル）は、対照として機能した。化合物を添加したおよそ８分後に、Ｈ２Ｏ２を加えて、最終濃度の１００μＭにし、ＣＭ−ＤＣＦ蛍光を３０分間測定した。 細胞スーパーオキシド産生に対する化合物の効果である。複合体Ｉ患者から誘導された一次ヒト線維芽細胞を、増加濃度の化合物と共にインキュベートした。翌日に、細胞をヒドロエチジン（Ｈｅｔ）（１０μＭ）で染色し、蛍光を測定した。結果を、ビヒクル処理細胞の率として描写した。Ａ）既知の化合物ＥＰＩ７４３及びイデベノンに加えてＳ，Ｒ−ＸＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）及びＳ，Ｒ−Ｘ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）Ｂ）Ｒ−ＴＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）及びＲ−Ｔ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）、Ｃ）Ｒ，Ｒ−ＸＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）及びＲ，Ｒ−Ｘ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）、Ｄ）Ｒ，Ｓ−ＸＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）及びＲ，Ｓ−Ｘ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）、並びにＥ）Ｒ，トランス−ＡＥＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ）及びＲ，トランス−ＡＥ（Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオン）。
実施例１．化合物の合成
本発明の化合物の合成は、一般構造（ＩＩ）の閉鎖クロマン誘導体を最初に調製することによって実施した。これらの本発明の化合物の閉鎖形態誘導体は、上付き文字ＩＩによって示されている。例えば、上記に定義されている化合物Ｔの閉鎖形態は、化合物ＴＩＩと参照される。一般構造（ＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１４／０１１０４７号に従って調製されている。
Figure 0006958979
特に示されない限り、材料は商業供給者から購入し、受け取ったままで使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）は、水素化カルシウムから新たに蒸留した。全ての空気及び水分感受性反応は、乾燥窒素の不活性雰囲気下で実施した。カラムクロマトグラフィーは、Ａｃｒｏｓシリカゲル（０．０３５〜０．０７０ｍｍ、６ｎｍ）を使用して実施した。
アミンとトロロクス（商標）とのＥＤＣＩ／ＨＯＡｔカップリングの一般手順Ａ：ＤＭＦ（乾燥、約０．２Ｍ）中のトロロクス（商標）（１当量）及びアミン（１当量）の混合物に、窒素雰囲気下、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１当量）及びＨＯＡｔ（０．１当量）を加えた。混合物を、完全に変換するまで（ＬＣＭＳ）、室温で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、０．５ＭのＫＨＳＯ４（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（３×２０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、中間体Ａを得た。
ＢＯＣ脱保護の一般手順Ｂ：ＤＣＭ（約０．０３Ｍ）中の中間体Ａ（１当量）の溶液に、ジオキサン（３６当量）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を、完全に変換するまで（ＬＣＭＳ）、室温で撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ（２×）と同時蒸発させ、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．０１％（ｗ／ｗ）ギ酸／ＭｅＣＮ）により精製し、凍結乾燥した。
クロマン誘導体を開環する一般手順Ｃ：式（ＩＩ）の化合物を、溶媒としての水及びアセトニトリルの存在下で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）又は塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物により酸化した。式（ＩＩ）の化合物（０．２ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（４ｍｌ）に溶解した。硝酸第二セリウムアンモニウム（ＩＶ）（２．１当量）をＨ２Ｏ（８００μｌ）に溶解して、橙色の溶液を形成し、反応混合物に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した（色は橙色から暗黄色に変化した）。次に、試料を取り出し、ＬＣＭＳにより分析し、全ての場合において、出発材料から所望の化合物の質量の１つのピークへの完全で明確な変換が観察された。反応混合物を、固体ＮａＨＣＯ３（３当量）の添加によりクエンチした。混合物（色が暗黄色から黄色に変化した）を室温で４５分間撹拌し、次にＭｅＣＮを減圧下で除去した。３ｍｌのＨ２Ｏを加え、固体を濾取し、水で洗浄した。濾液を部分的に濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（１２ｇのＣ１８材料、溶出液 ＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ＋０．０１％（ｗ／ｗ）ギ酸、２２５ｎｍ及び２６５ｎｍで収集）：（１）０％のＭｅＣＮで３分間、（２）０％〜１００％のＭｅＣＮで１３分間及び（３）１００％のＭｅＣＮで３分間、によって直接精製した。純粋な画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、生成物を綿毛状固体として４０〜８０％の収率で得た。
一般構造（ＩＩ）及び一般構造（Ｉ）の全ての化合物は、ギ酸塩として、換言するとＲ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオンで得ている。これらのギ酸塩が本明細書下記の実施例に使用される。したがって、示されていない場合であっても、Ｒ４＝Ｈ、Ｘ＝ギ酸イオンである。化合物Ｓ，Ｒ−Ｘも、逆相カラムクロマトグラフィーに０．０１％（ｗ／ｗ）ＨＣｌ溶液を使用することによって、ＨＣｌ塩として調製した。実施例２〜４において、化合物Ｓ，Ｒ−ＸのＨＣｌ塩も試験し、化合物Ｓ，Ｒ−Ｘのギ酸塩と比較して活性に差は観察されず、その結果が下記に提示されている。
実施例２．酸化ストレス誘導性細胞死に対する化合物の効果
方法：酸化ストレス誘導性細胞死に対して患者の細胞を保護する化合物の能力を評価するため、複合体Ｉ欠損患者から誘導された、ストレスを受けた一次ヒト線維芽細胞を使用して、アッセイを確立した。ミトコンドリア疾患を有する患者の線維芽細胞における固有の酸化ストレスを利用して、それらの酸化負荷を、グルタチオン合成の阻害剤であるＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン（ＢＳＯ）により細胞グルタチオンを枯渇させることによって、更に増加させた。その結果、健康な個体の線維芽細胞は完全な生存率を保持しているが、患者の線維芽細胞は、ＢＳＯ侵襲（２００μＭ）の４８時間以内に完全な細胞死を示した（図１）。
細胞を９６ウェルフォーマットプレートに３０００細胞／ウェルの密度で播種し、ＢＳＯ（２００μＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と組み合わせた、増加濃度の化合物と共にインキュベートした。処理の２日後、細胞を２回洗浄し、フェノールレッドを有さない１９９培地（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１１０４３−０２３）中の５μＭのカルセインＡＭ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃ３１００ＭＰ）の溶液により、３７℃、５％ＣＯ２で２５分間染色した。ＰＢＳで２回洗浄した後、プレートを蛍光プレート読み取り機（Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｍｅｇａ，ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取り、細胞生存率を蛍光強度の関数として決定した（図２）。
結果：試験した化合物を下記の表に示す。トロロクス及び開放トロロクスを除いて、全ての化合物が塩形態、すなわち、Ｒ４＝Ｈ及びＸ＝ギ酸イオンである。
Figure 0006958979
それぞれの実験において、閉鎖及び対応する開放化合物を、酸化ストレス誘導性細胞死に対して細胞を保護する能力について試験した。図２Ａ〜２Ｈに示されているように、開放化合物は、それぞれの場合において対応する閉鎖化合物より優れていた。したがって、開放化合物は、対応する閉鎖化合物と比較して、酸化ストレス誘導性細胞死に対して細胞を保護するより大きな効力がある。
加えて、図２Ａに示されているように、開放形態化合物Ｓ，Ｒ−Ｘも、既知の化合物であるＥｄｉｓｏｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌのＥＰＩ７４３及びＳａｎｔｈｅｒａのイデベノンより、酸化ストレス誘導性細胞死に対して細胞を保護する大きな効力がある。特に、Ｓ，Ｒ−ＸのＥＣ５０は１６．７１（＋／−５．１９）ｎＭであったが、ＥＰＩ７４３及びイデベノンのＥＣ５０は、それぞれ、３５．３２（＋／−４．１２）ｎＭ及び１４６９．７０（＋／−９７．１０）ｎＭであった。
実施例３．細胞ＲＯＳレベルに対する化合物の効果
方法：ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡは、反応性酸素種（ＲＯＳ）の細胞透過性レポーター分子であり、細胞内エストラーゼによる酢酸塩基の除去後に、非蛍光膜非透過性ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦに変換される。ＲＯＳにより酸化されると、ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦは、蛍光ＣＭ−ＤＣＦに変換される。多種多様なＲＯＳが、ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦ酸化の原因でありうることが広く受け入れられており、細胞酸化レベルの適切なレポーターになっている。平均細胞ＣＭ−ＤＣＦ蛍光強度は、細胞ＲＯＳレベルの間接的な尺度であると考慮される。
細胞内ＲＯＳレベルに対する化合物の効果を、過酸化水素によるＲＯＳ誘導に対する応答として測定した。ミトコンドリア疾患を有する患者から誘導された一次ヒト線維芽細胞を、９６ウェルフォーマットプレートに２５００細胞／ウェルの密度で播種した。翌日に、培養培地を、ＦＢＳ及びフェノールレッドを有さず、ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡを最終濃度の５μＭで含有する１００μｌのＭ１９９培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に交換した。ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡを含有する細胞培養プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２０分間設置した。次に、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＦＢＳ及びフェノールレッドを有さず、化合物（最終濃度１０μＭ）を含有する１００μｌのＭ１９９培地を、各ウェルに加えた。細胞のないウェルを使用して、バックグラウンド蛍光を修正した。プレートを、２分間隔サイクルの動的モードにより蛍光プレート読み取り機（Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｍｅｇａ，ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。４サイクル後に、Ｈ２Ｏ２（最終濃度１００μＭ）を、オンボード注入器（ｏｎｂｏａｒｄ ｉｎｊｅｃｔｏｒ）の使用によって加え、蛍光測定を１時間にわたって再開した。バックグラウンド修正した後、蛍光強度を時間の関数としてプロットした。
結果：図３に描写されているように、Ｈ２Ｏ２の添加は、細胞ＣＭ−ＤＣＦ蛍光に有意な増加をもたらした。ＣＭ−ＤＣＦ蛍光強度は、細胞ＲＯＳレベルの尺度であり、Ｈ２Ｏ２が細胞内ＲＯＳレベルを増加させたことを示している。この細胞ＲＯＳレベルのＨ２Ｏ２媒介誘導は、市販の化合物であるＳａｎｔｈｅｒａのイデベノンの添加後に又はＥｄｉｓｏｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌのＥＰＩ７４３の添加後に、僅かに減少した。Ｓ，Ｒ−ＸＩＩの添加は、ＲＯＳレベルのＨ２Ｏ２媒介誘導を更に弱めた。驚くべきことに、Ｓ，Ｒ−ＸＩＩの対応する開放形態である化合物Ｓ，Ｒ−Ｘは、ＲＯＳレベルのＨ２Ｏ２媒介誘導の制限において、Ｓ，Ｒ−ＸＩＩ（及びＥＰＩ７４３並びにイデベノン）より有意に大きな効力があった（図３）。
実施例４．細胞内スーパーオキシド産生に対する化合物の効果
方法：ＨＥｔ（ヒドロエチジン）は、非蛍光化合物であり、細胞に自由に侵入することができる。これはスーパーオキシドにより酸化されて蛍光産物のＥ＋及び２ＯＨＥ＋になり、負荷電細胞区画（すなわち、核及びミトコンドリア）に蓄積する。したがってＥ＋及び２ＯＨＥ＋蛍光は、細胞内のスーパーオキシド産生の尺度として考慮される。
細胞内スーパーオキシドレベルに対する化合物の効果を測定した。ミトコンドリア疾患を有する患者から得た一次ヒト線維芽細胞を、９６ウェルフォーマットに３０００細胞／ウェルの密度で播種した。翌日に、培養培地を、異なる濃度の化合物を含有する１００μｌの培地に交換した。およそ２４時間後、細胞を、ＦＢＳ及びフェノールレッドを有さず、ＨＥｔを最終濃度の１０μＭで含有する１００μＬの培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と共にインキュベートした。ＨＥｔを含有する細胞培養プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で１０分間設置した。次に、細胞を培地で２回洗浄し、ＦＢＳ及びフェノールレッドを有さない培養培地の中に設置し、蛍光顕微鏡（ＢＤ Ｐａｔｈｗａｙ ８５５，ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により可視化した。得られた画像から、スーパーオキシドレベルを、Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ ｐｌｕｓ（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）ソフトウエアの使用により分析した。
結果：選択された化合物をスーパーオキシド捕捉能力について試験した。図４Ａに示されているように、Ｓ，Ｒ−ＸＩＩ、ＥＰＩ７４３（Ｅｄｉｓｏｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）及びイデベノン（Ｓａｎｔｈｅｒａ）の化合物は、スーパーオキシドを捕捉する限定された能力を実証したにすぎなかった。対照的にＳ，Ｒ−Ｘの化合物は、Ｓ，Ｒ−ＸＩＩの対応する開放形態であり、スーパーオキシドレベルを有意に低下した（図４Ａ）。事実、図４Ａ〜Ｅに示されているように、試験した開放形態化合物は、それぞれ、スーパーオキシドの捕捉において、とりわけ高濃度において、対応する閉鎖形態化合物より大きな効力があった。したがって、開放形態の化合物は、細胞内スーパーオキシドの捕捉において、閉鎖した対応物より大きな効力がある。

Claims (21)

  1. 一般構造（Ｉ）の化合物：
    Figure 0006958979
    ［式中、
    Ｌは、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２− （Ｌ２）、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ （Ｌ４）、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ （Ｌ５）、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ （Ｌ６）、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）＝ （Ｌ７）、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）＝ （Ｌ８）、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）＝ （Ｌ９）、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１’−Ｃ（ＮＨ２）＝ （Ｌ１０）、
    −ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （Ｌ１１）、
    −ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ （Ｌ１２）、
    −ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２− （Ｌ１３）、
    −ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２− （Ｌ１４）、
    −ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （Ｌ１５）、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （Ｌ１６）、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （Ｌ１７）、
    −ＣＨＲ２’−Ｃ（Ｏ）− （Ｌ１８）、
    −ＣＨＲ２’−ＣＨ２− （Ｌ１９）、
    −ＣＨＲ５−ＣＨ２−ＮＲ５’−Ｃ（Ｍｅ）＝ （Ｌ２０）、
    −ＣＨＲ２’−ＣＨ２−ＣＨ２− （Ｌ２１）、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ１’− （Ｌ２２）、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ１’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｍｅ）− （Ｌ２３）、
    −ＣＨ２−ＣＨＲ１’− （Ｌ２４）、
    −ＣＨ２−ＣＨＲ１’−ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）＝ （Ｌ２５）、又は
    −ＣＨＲ５−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ５’− （Ｌ２６）
    から選択されるリンカーであり、
    Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ２〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１は、４員〜１０員環状構造におけるＲ１’と結合し、及び／若しくはＲ２は、４員〜１０員環状構造におけるＲ２’と結合し、Ｒ １’ は、４員〜１０員環状構造におけるＲ１と結合し、Ｒ２’は、４員〜１０員環状構造におけるＲ２と結合し、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、前記アルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、リンカーＬが遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている少なくとも１つの二重結合を含むとき、若しくはＲ２が遠位窒素原子とＲ２の隣接原子との間に配置されている少なくとも１つの二重結合を含むとき、不在であり、
    Ｒ４及びＸは不在であり、
    Ｒ５は、４員〜１０員環状構造におけるＲ５’と結合する］。
  2. Ｒ２が、４員〜１０員飽和環状構造におけるＲ２’と結合している、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、ピペリジン環におけるＲ２’と結合している、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｌ＝−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈである、
    Ｌ＝−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｍｅである、
    Ｌ＝−ＣＨＲ２’ＣＨ２−であり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝−（ＣＨ２）３−である、又は
    Ｌ＝−ＣＨＲ５（ＣＨ２）２ＣＨＲ５’−であり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ５−Ｒ５’＝−（ＣＨ２）２−である、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 以下の式：
    Figure 0006958979
    で表される、請求項１に記載の化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と生理学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と生理学的に許容される担体とを含む、美容組成物。
  8. ミトコンドリア形態、ＯＸＰＨＯＳ酵素の発現及びＲＯＳレベルのうちの少なくとも１つの調節に使用される薬剤であって、前記薬剤は請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬剤。
  9. 増加したＲＯＳレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される薬剤であって、前記薬剤は請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬剤。
  10. 増加したスーパーオキシドレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される薬剤であって、前記薬剤は請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬剤。
  11. 前記増加したＲＯＳレベルに関連する病理、状態又は障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、認知症、喘息、筋萎縮性側索硬化症、先天性代謝異常、全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、関節リウマチ、生体異物毒性、虚血後再灌流傷害、高血圧症、肺高血圧症、肺水腫、腸疾患、子宮内膜症、糖尿病、糖尿病誘発性心機能不全、糖尿病性腎症、がん、胎児性横紋筋肉腫、先天性筋ジストロフィー、ジストロフィン異常症、副腎白質ジストロフィー、ミトコンドリア障害及びミトコンドリア機能不全関連状態からなる群から選択される、請求項９に記載の薬剤。
  12. 前記ミトコンドリア障害が、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、神経性薄弱運動失調網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、リー症候群、リー様症候群、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）、カーンズセイヤー症候群（ＫＳＳ）、母系遺伝性糖尿病及び難聴（ＭＩＤＤ）、アルパースフッテンロッハー症候群、運動失調ニューロパチースペクトラム、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、ピアソン症候群、ミトコンドリア神経胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）、Ｓｅｎｇｅｒｓ症候群、３−メチルグルタコン酸尿症、感音難聴、脳症及び神経放射線学知見のリー様症候群（ＭＥＧＤＥＬ）、筋疾患、ミトコンドリア筋疾患、心筋症、脳筋症、ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶのｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）、並びに単独のＯＸＰＨＯＳ欠損、又はピルビン酸酸化及びＡＴＰ＋ＰＣｒ産生速度の妨害を含む現在まで未解決な遺伝子欠陥と組み合わされたＯＸＰＨＯＳ欠損からなる群から選択される障害であり、前記ミトコンドリア機能不全に関連する状態が、フリートライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、尿細管性アシドーシス、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、広汎性発達障害、聴力損失、難聴、先天性筋ジストロフィー、ジストロフィン異常症、糖尿病、老化、及びミトコンドリア機能を妨げる薬物有害作用からなる群から選択される状態である、請求項１１に記載の薬剤。
  13. 測定可能な臨床マーカーが、本発明の化合物の使用による療法の有効性を評価するために使用される、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の薬剤。
  14. 前記臨床マーカーが、全血、血漿、脳脊髄液又は脳室液中の乳酸（乳酸塩）レベル；全血、血漿、脳脊髄液又は脳室液中のピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；全血、血漿、脳脊髄液又は脳室液中の乳酸塩／ピルビン酸塩の比；全血、血漿、又は脳脊髄液中のアミノ酸、特にアラニン、シトルリン及びプロリン、体液中の有機酸、血清及び骨格筋中のＦＧＦ２１、ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）又はＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤ又はＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；無酸素性作業閾値；還元補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化チトクロムＣレベル；還元チトクロムＣレベル；酸化チトクロムＣ／還元チトクロムＣの比；アセト酢酸塩レベル、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩／ベータヒドロキシ酪酸塩の比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸化種のレベル；並びに酸素消費（ＶＯ２）レベル、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）レベル及び呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）からなる群から選択される１つ又は複数のマーカーである、請求項１３に記載の薬剤。
  15. 対象において皮膚の更なる老化を治療する又は遅延させるための美容組成物であって、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む、美容組成物。
  16. 細胞において反応性酸素種を捕捉するエキソビボの方法であって、前記細胞を、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物に曝露するステップを含む、方法。
  17. 前記細胞が、体細胞、配偶子、生殖母細胞又は未分化幹細胞である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記体細胞が、前記細胞を少なくとも１つの再プログラム化因子に曝露することによって、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）に更に再プログラム化される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記再プログラム化因子が、Ｏｃｔ４、Ｓｏｘ２、ＫＬＦ４、ｃ−Ｍｙｃ、Ｌｉｎ２８、Ｎａｎｏｇ、Ｇｌｉｓ１、Ｓａｌｌ４、Ｅｓｒｒｂ及びＮｒ５ａ２のうちの少なくとも１つである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記体細胞が、線維芽細胞、神経（前駆）細胞、肝細胞、Ｂ細胞、腎細胞、筋細胞、副腎細胞、ケラチン生成細胞、メラニン形成細胞、上皮細胞又は末梢血由来細胞である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記末梢血由来細胞が、内皮前駆細胞（Ｌ−ＥＰＣ）又は臍帯血由来細胞型（ＣＤ３４＋）である、請求項２０に記載の方法。
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