JP2018531250A6 - ミトコンドリア疾患を治療する新規化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、細胞ROSの調節に有用である新規化合物に関する。化合物は、2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)−ブタン酸のアミド誘導体である。本発明の化合物は、医薬又は美容組成物に処方される。本発明は、本発明の化合物が、増加したROSレベルに関連する疾患、ミトコンドリア障害及び/又は薬物有害作用を含むミトコンドリア機能不全関連状態の治療又は予防に使用される方法に、更に関する。本発明は、皮膚の更なる老化を治療又は遅延する美容方法、及び獣医用途にも関する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
本発明は、ヒト及び動物の疾患及び化粧品の分野に関する。本発明は、酸化ストレス又はミトコンドリア機能不全を引き起こす薬物有害作用を含む、酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全又はミトコンドリア欠損に関連する状態を治療するため及び皮膚の老化に対する美容用途のための、2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)−ブタン酸のアミド誘導体に特に関する。
反応性酸素種(ROS)は、細胞シグナル伝達、アポトーシス及びホメオスタシスなどの広範囲の細胞プロセスに関与している。このことは、正常な細胞機能におけるROSの重要な役割を示唆している。しかし高(過ぎる)レベルのROSは細胞構造に有意な損傷を引き起こすことがあり、このことは酸化ストレスとして知られている。酸化ストレスは、アスペルガー症候群、ADHD、がん、パーキンソン病、ラフォラ病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、脆弱X症候群、鎌状赤血球症、扁平苔癬、白斑、自閉症、感染症、先天性筋ジストロフィー、ジストロフィン異常症及び慢性疲労症候群などの多くの異なる疾患の発生に関与していると考えられている。更に、細胞レドックスホメオスタシスを支持することは多能性幹細胞の誘導の際などの多くのエキソビボ技術においても重要であることが、最近示されている(Ji et al,Stem cell reports(2014)vol.2:44−51)。
主な反応性酸素種の源は、ミトコンドリアである。ミトコンドリアは、細胞の「発電所」を構成する必須のオルガネラである。これらのオルガネラにおける欠陥は、筋肉及び脳などのエネルギー需要の高い臓器に影響を与える様々な重篤な代謝障害を、多くの場合にもたらす。5,000人に少なくとも1人の発生率があり、先天性代謝異常の最も一般的な群として認識されている。更に、プログラム細胞死(アポトーシス)がミトコンドリアにより誘発されるので、これらのオルガネラにおける欠陥は、疾患をはるかに超えた結果をもたらしており、それらが最初に本発明者たちの注意を引き、がん、並びにアルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患における関与が実証されている。NRTI、特定の抗生物質及び抗てんかん薬などの多くの一般的に使用される薬物は、ミトコンドリア機能不全を引き起こすことがある。現在まで、これらの疾患状態を治癒又は改善する有効な治療は、利用可能ではない。
ミトコンドリアの主要な機能のうちの1つは、酸化的リン酸化(OXPHOS)である。アデノシン三リン酸(ATP)分子は、細胞においてエネルギー「通貨」又はエネルギー担体として機能し、真核細胞は、大部分のATPをミトコンドリアにより実施される生化学的過程から誘導し、酸化NAD+から還元NADH+H+を発生するクエン酸サイクル及びNADH+H+を酸化してNAD+に戻すOXPHOSが含まれる。NADH+H+の酸化により放出された電子は、ミトコンドリア呼吸鎖として知られている一連のタンパク質複合体(複合体I、複合体II、複合体III及び複合体IV)に沿って輸送される。これらの複合体は、ミトコンドリアの内膜に包埋されている。鎖の最後にある複合体IVは電子を酸素に移行して、水に還元する。これらの電子が複合体を縦断することによって放出されたエネルギーは、ミトコンドリアの内膜の全体にわたってプロトン勾配を発生することに使用され、このことは内膜全体に電気化学的ポテンシャルを作り出す。別のタンパク質複合体である複合体V(これは、複合体I、II、III及びIVと直接関係していない)は、電気化学勾配に貯蔵されたエネルギーを使用して、ADPをATPに変換する。
電子が電子伝達鎖から早期に漏れ、酸素分子に異常に移行したとき、生理学的呼吸の際に消費された酸素のおよそ1〜2%がスーパーオキシド(O2 −)に変換されるので、ミトコンドリアの酸化的リン酸化は、反応性酸素種(ROS)の主な細胞源である。しかし、特定の代謝又はストレス条件下では、より多くの電子が呼吸鎖から早期に出て、ミトコンドリアスーパーオキシドの発生を更に増大させる可能性がある。漏れは複合体I、複合体II又は複合体IIIにおいて生じるが、複合体I及び複合体IIIはミトコンドリア内の主なスーパーオキシド発生部位である(Philip West A,Nature Reviews Immunology 2011(11):389−402)。
発生時に自然に生じる母性遺伝点突然変異、同様に欠失が、希な神経学的症候群と関連することが見出されており、ミトコンドリア機能不全がヒト疾患の一因となることは、1980年代後半には既に認識されていた。ミトコンドリア機能不全は、様々な疾患状態の一因となっている。いくつかのミトコンドリア疾患は、ミトコンドリアゲノムにおける突然変異又は欠失が起因している。細胞内の閾値の割合のミトコンドリアに欠陥がある場合及び組織内の閾値の割合のそのような細胞が欠陥ミトコンドリアを有する場合、組織又は臓器の機能不全の症状をもたらす可能性がある。実質的にあらゆる組織が冒される可能性があり、異なる組織が関与する程度によって、多種多様な症状が存在しうる。ミトコンドリア疾患のいくつかの例は、フリートライヒ運動失調症(FRDA)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、優性視神経萎縮症(DOA)、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中(MELAS)、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)症候群、リー症候群及び酸化的リン酸化障害である。ミトコンドリア疾患は、神経変性疾患、卒中、失明、難聴、糖尿病、心臓、肝臓及び腎臓の不全、並びに筋症を含む、促進老化の徴候及び症状を現す小児及び成人に関与する。
これらのミトコンドリア疾患を患っている患者に利用可能な治療は、ほとんどない。薬物のイデベノン(CoQ10変異体)が、フリートライヒ運動失調症(Benit et al.,2010,Trends Mol Med,16:210−7、Klopstock et al.,2011,Brain,134:2677−86)及びLHONの治療に承認されている。別の化合物のMitoQ10(ミトキノン(mitoquinone))がミトコンドリア障害の治療に提案されているが(米国特許第7,179,928号)、MitoQの臨床結果は、未だに報告されていない。ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー及びベスレムミオパチーに関与する二次ミトコンドリア障害を有する患者のために治療戦略が開発され、成功している。これらの筋症の病原性機構は、ミトコンドリア膜透過性遷移孔の不適切な開放を伴う。この作用は、膜透過性遷移孔の減感剤であるCSA(シクロスポリンA、Angelin et al.,2007,Proc Natl Acad Sci U S A,104:991−6、Merlini et al.,2008,Proc Natl Acad Sci U S A,105:5225−9)により治療された患者において予防された。
ミトコンドリア疾患に関する現在の臨床試験概要は、オンライン(www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=mitochondrial+disease)において見出すことができ、これには、筋力低下及びミトコンドリア疾患の治療のためのCoQ10、MELASのための栄養補助食品、ミトコンドリア疾患のためのEPI−743、肥満病のためのヒト成長ホルモン、糖尿病のための食事療法、糖尿病のためのピオグリタゾン、MELASのためのイデベノン、並びにミトコンドリア三機能タンパク質欠損症のためのビタミンEについての研究が含まれる。
国際公開第2012/019032号は、ミトコンドリア障害に関連する症状を治療、予防若しくは抑制する、及び/又は1つ若しくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節、正常化若しくは増強する方法を開示しており、ここで、ビタミンK類縁体が投与されている。
国際公開第2012/019029号は、ミトコンドリア障害に関連する症状を治療、予防若しくは抑制する、及び/又は1つ若しくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節、正常化若しくは増強する方法を開示しており、ここで、ナフトキノン(naphtoquinone)及びその誘導体が投与されている。
Distelmaier et al.(2012,Antioxid Redox Signal.17(12):1657−69)は、トロロクス(Trolox)(商標)(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸)が、ROS、ミトコンドリア複合体Iの増加したマイトフュージン媒介ミトコンドリア線維化及び発現、クエン酸シンターゼ及びOXPHOS酵素の活性、並びに培養した健康なヒト皮膚線維芽細胞のO2細胞消費のレベルを低減することを開示している。
国際公開第2014/011047号は、ミトコンドリア障害、ミトコンドリア機能不全関連状態及び/又は新生物疾患を、トロロクス誘導体の使用によって治療又は予防する方法を開示している。特に、これらの誘導体をミトコンドリア形態、並びに/又はOXPHOS酵素及び/若しくは細胞ROSの発現を調節するために使用することができる。国際公開第2014/011047号は、カルボン酸部分がアミド部分に置き換えられている及びアミド部分の窒素原子がリンカーを介してカチオン性窒素原子と接続しているトロロクス誘導体を開示している。
多種多様な疾患及び状態におけるROSの役割の他に、過剰レベルのROSは、体細胞が誘導多能性幹細胞に形質転換する際にも重要な役割を果たす。特に、増加したレベルのROS及び酸化ストレス損傷は、体細胞を多能性幹細胞に再プログラム化する初期段階に観察された。注目すべきことに、抗酸化剤の添加は、ROS及び二本鎖切断の両方を低減し、低いアポトーシス速度をもたらすと思われる(Ji et al,supra)。しかし、ROSレベルを調節する有効な方法が、当該技術に依然として必要である。更に、ミトコンドリア疾患及び/若しくはミトコンドリア機能不全に関連する状態の治療に使用するため又は美容用途のために、ミトコンドリア機能を調節する有効な方法が依然として必要である。
ここで、
Lは、炭素、窒素及び酸素から選択される1〜10個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子(N*)の間にあるリンカーであり、
R1及びR2は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はR1及びR2は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はR1は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、及び/若しくはR2は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
R3は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はR3は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
遠位窒素原子がカチオン性形態である(すなわち、化合物が塩形態である)場合、R4は、水素(H)又はC1〜C6アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、Xは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンであり、或いは
遠位窒素原子が中性形態である場合、R4及びXは不在である。
Lは、炭素、窒素及び酸素から選択される1〜10個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子(N*)の間にあるリンカーであり、
R1及びR2は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はR1及びR2は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はR1は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、及び/若しくはR2は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
R3は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はR3は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
遠位窒素原子がカチオン性形態である(すなわち、化合物が塩形態である)場合、R4は、水素(H)又はC1〜C6アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、Xは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンであり、或いは
遠位窒素原子が中性形態である場合、R4及びXは不在である。
本発明の第1の態様による好ましい化合物は、R4=Hであり、X=Cl−であり、若しくはR4及びXが不在であり、
L=L1であり、R1−R2=L1であり、R3=Hである、
L=L1であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L2であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L3であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L4であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L5であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L6であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L3であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである、
L=L1であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである、
L=L7であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L8であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L9であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L10であり、R1−R1’=L1であり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L11であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L12であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L13であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L14であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L15であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L11であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである、
L=L16であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L17であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L16であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである、
L=L18であり、R1=Hであり、R2−R2’=L3であり、R3=Hである、
L=L19であり、R1=Hであり、R2−R2’=L3であり、R3=Hである、
L=L20であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R5−R5’=L3であり、R3=不在である、
L=L21であり、R1=Hであり、R2−R2’=L1であり、R3=Hである、
L=L22であり、R1−R1’=L1であり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L23であり、R1−R1’=L1であり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L24であり、R1−R1’=L3であり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L25であり、R1−R1’=L3であり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L26であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R5−R5’=L1であり、R3=Hである、
L=L19であり、R1=Hであり、R2−R2’=L3であり、R3=Meである、
L=L19であり、R1=Hであり、R2−R2’=L1であり、R3=Hである、又は
L=L21であり、R1=Hであり、R2−R2’=L1であり、R3=Meである、
ものである。
L=L1であり、R1−R2=L1であり、R3=Hである、
L=L1であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L2であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L3であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L4であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L5であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L6であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L3であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである、
L=L1であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである、
L=L7であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L8であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L9であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L10であり、R1−R1’=L1であり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L11であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L12であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L13であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L14であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L15であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L11であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである、
L=L16であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L17であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L16であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである、
L=L18であり、R1=Hであり、R2−R2’=L3であり、R3=Hである、
L=L19であり、R1=Hであり、R2−R2’=L3であり、R3=Hである、
L=L20であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R5−R5’=L3であり、R3=不在である、
L=L21であり、R1=Hであり、R2−R2’=L1であり、R3=Hである、
L=L22であり、R1−R1’=L1であり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L23であり、R1−R1’=L1であり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L24であり、R1−R1’=L3であり、R2=Hであり、R3=Hである、
L=L25であり、R1−R1’=L3であり、R2=Hであり、R3=不在である、
L=L26であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R5−R5’=L1であり、R3=Hである、
L=L19であり、R1=Hであり、R2−R2’=L3であり、R3=Meである、
L=L19であり、R1=Hであり、R2−R2’=L1であり、R3=Hである、又は
L=L21であり、R1=Hであり、R2−R2’=L1であり、R3=Meである、
ものである。
第2の態様において、本発明は、医薬として使用される本発明の化合物に関する。
更なる態様において、本発明は、増加又は減少したROSレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の1つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。或いは、本発明は、増加又は減少したROSレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本発明の化合物に関する。本発明の化合物を、増加したROSレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用することができるのが好ましい。
更なる態様において、本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の1つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。或いは、本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法に使用される、本発明の化合物に関する。
本発明の更なる態様は、本発明の化合物の美容用途に関し、ここで、この化合物を、治療される個体、特に、老化に起因する若しくは日光への過剰な曝露に起因する老化皮膚を有する個体の皮膚を回復させる(方法に)使用することができ、生化学検査又はアッセイに使用される実験系において1つ又は複数のエネルギーバイオマーカーを調節するためにインビトロ、インビボ又はエキソビボ実験などの研究用途に使用される、本発明の化合物の保存剤としての使用に関する。
なお更なる態様において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬又は美容組成物、並びに本発明の化合物を含む製造品及びキットに関する。本発明の特定の態様は、対象において皮膚の更なる老化を治療又は遅延する美容方法であって、本明細書に定義されている化合物を含む有効量の組成物を、対象の皮膚に投与するステップを含む方法に関する。本発明の化合物は、実施例において明白であるように、ROSレベルの低減に驚くほど有効であり、したがってこのような方法に特に適している。
別の態様において、本発明は、細胞において反応性酸素種を捕捉するエキソビボの方法であって、細胞を本発明の化合物に曝露するステップを含む方法に関する。本発明の化合物は、実施例において明白であるように、ROSレベルの低減に驚くほど有効であり、したがってこのような方法に特に適している。細胞は、体細胞、配偶子、生殖母細胞又は未分化幹細胞であるのが好ましい。より好ましくは、体細胞は、細胞を少なくとも1つの再プログラム化因子に曝露することによって、誘導多能性幹細胞(iPSC)に更に再プログラム化される。再プログラム化因子は、好ましくは、Oct4、Sox2、KLF4、c−Myc、Lin28、Nanog、Glis1、Sall4、Esrrb及びNr5a2のうちの少なくとも1つであり、体細胞は、好ましくは、線維芽細胞、神経(前駆)細胞、肝細胞、B細胞、腎細胞、筋細胞、副腎細胞、ケラチン生成細胞、メラニン形成細胞、上皮細胞又は末梢血由来細胞であり、好ましくは、末梢血由来細胞は、内皮前駆細胞(L−EPC)又は臍帯血由来細胞型(CD34+)である。
第1の態様において、本発明は2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)−ブタン酸のアミド誘導体である化合物(化合物A)に関する。化合物Aは、6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(化合物B)の開環形態であり、商標名トロロクスとしても知られている。化合物Aは、「開放トロロクス」とも呼ばれる。
本発明の化合物において、化合物Aのカルボン酸部分は、アミド部分に置き換えられており、アミド部分の窒素原子は、リンカーを介して遠位窒素原子と接続している。本発明の文脈において、化合物Aの開放トロロクスコアに最も近い窒素原子は、「アミド窒素原子」と呼ばれ、開放トロロクスコアから最も離れている窒素原子は、「遠位窒素原子」と呼ばれる。追加の窒素原子がリンカーに存在してもよい。遠位窒素原子は、中性形態又はカチオン性形態でありうる。
ここで、
Lは、炭素、窒素及び酸素から選択される1〜10個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子(N*)の間にあるリンカーであり、
R1及びR2は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はR1及びR2は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はR1は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、及び/若しくはR2は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
R3は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はR3は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
遠位窒素原子がカチオン性形態である(すなわち、化合物が塩形態である)場合、R4は、水素(H)又はC1〜C6アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、Xは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンであり、或いは
遠位窒素原子が中性形態である場合、R4及びXは不在である。
Lは、炭素、窒素及び酸素から選択される1〜10個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子(N*)の間にあるリンカーであり、
R1及びR2は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はR1及びR2は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はR1は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、及び/若しくはR2は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
R3は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はR3は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
遠位窒素原子がカチオン性形態である(すなわち、化合物が塩形態である)場合、R4は、水素(H)又はC1〜C6アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、Xは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンであり、或いは
遠位窒素原子が中性形態である場合、R4及びXは不在である。
アミド窒素原子を遠位窒素原子と区別するため、後者は、一般構造(I)においてN*と標識されている。一般構造(I)により特定されている化合物は、少なくとも1個のキラル炭素原子(立体中心)、すなわち、ブタン酸部分の2位に原子を含む。2位の炭素原子のS配置を有する化合物及びR配置を有する化合物の両方が本発明に包含され、並びに異なる立体異性体の混合物も包含される。そのような混合物は、一方の配置を鏡像体過剰率で有していてもよく、ラセミ体であってもよい。1つ又は複数の追加の立体中心が本発明の化合物、例えばリンカーLに存在するときは、いつでも、それぞれS配置、R配置又は両方の配置の混合物として個別に存在しうる。そのような混合物は、一方の配置を鏡像体過剰率で有していてもよく、ラセミ体であってもよい。追加の立体中心が存在する場合、一般構造(I)の化合物の全てのジアステレオマーは、それぞれ可能な比によって本発明に包含される。
好ましい実施形態において、本発明の化合物の水における溶解度は、log(Pow)により表され、2.0〜5.0、好ましくは2.5〜4.5、より好ましくは3.0〜4.0である。log(Pow)は、1−オクタノールと水との分配係数の対数であり、水溶性の周知の尺度である。3〜4のlog(Pow)値を有する化合物は、水溶液又は水性懸濁液の調製物における十分な水溶性及び細胞膜を横切る化合物の効率的な輸送を確実にする十分な親油性が理想的に平衡している。当業者は、本明細書に定義されているL、R1、R2、R3、R4及びXのどのような組み合わせが3〜4のlog(Pow)値を有する化合物をもたらすかを決定する方法を理解している。化合物のlog(Pow)値を確定する適切な検査は、当業者に良く知られており、フラスコ振とう法、ITIES、小滴法又はHPLCの使用が含まれるが、これらに限定されない。化合物のlog(Pow)は、QSPRアルゴリズムを使用して予測することもできる。
R1及びR2は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はR1及びR2の一方若しくは両方は、本明細書下記に記載されている環状構造に包埋されている。好ましくは、R1は、H若しくはC1〜C2アルキルであり、又はR1及びR2は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はR1は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、より好ましくは、R1はH又はC1〜C2アルキルであり、更により好ましくは、R1はH又はメチル(Me)であり、最も好ましくは、R1はHである。好ましくは、R2は、H若しくはC1〜C2アルキルであり、又はR1及びR2は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はR2は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、より好ましくは、R2はH又はC1〜C2アルキルであり、更により好ましくは、R2はH又はメチル(Me)であり、最も好ましくは、R2はHである。特に好ましい実施形態において、R2は、下記に更に定義されている飽和環状構造、好ましくはピペリジン環におけるリンカーLの主鎖原子と結合している。
1つの実施形態において、アミド窒素原子は、第2のリンカーを介して遠位窒素原子と接続している。この第2のリンカーは、アミド窒素のR1と遠位窒素原子のR2とを一緒に結合することによって画定される。このように、アミド窒素原子、遠位窒素原子、第1のリンカー及び第2のリンカーが一緒になって、環状構造、好ましくは4員〜10員環状構造、より好ましくは5員〜8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成する。好ましい実施形態において、第2のリンカーは、−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−架橋、最も好ましくは−CH2−CH2−架橋であり、2又は3個、好ましくは2個の炭素原子が、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間に存在する。
別の実施形態において、アミド窒素原子は、第2のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって環状構造、好ましくは4員〜10員環状構造、より好ましくは5員〜8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基R1’を有し、これはアミド窒素原子においてR1と一緒に結合している。このように、アミド窒素原子、アミド窒素原子とR1’を有する原子との間に配置された第1のリンカーの一部、R1’を有する主鎖原子、及び第2のリンカーは、一緒になって環状構造を形成する。この実施形態において、遠位窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、アミド窒素原子とリンカーの主鎖原子の間にあるこの接続は、−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−架橋、最も好ましくは−CH2−CH2−架橋であり、2又は3個、好ましくは2個の炭素原子が、アミド窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、アミド窒素原子を含有する環状構造は、好ましくは、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環及びアゼパン環、より好ましくは、ピペリジン環又はピロリジン環、最も好ましくはピペリジン環から選択される完全飽和環である。
別の実施形態において、遠位窒素原子は、第2のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって環状構造、好ましくは4員〜10員環状構造、より好ましくは5員〜8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基R2’を有し、これは遠位窒素原子においてR2と一緒に結合している。このように、遠位窒素原子、遠位窒素原子とR2’を有する原子との間に配置された第1のリンカーの一部、R2’を有する主鎖原子、及び第2のリンカーは、一緒になって環状構造を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、この遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との接続は、−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−架橋、最も好ましくは−CH2−CH2−架橋であり、2又は3個、好ましくは2個の炭素原子が、遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、遠位窒素原子を含有する環状構造は、好ましくは、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環及びアゼパン環、より好ましくは、ピペリジン環又はピロリジン環、最も好ましくはピペリジン環から選択される完全飽和環である。アミド窒素原子のR1とリンカーのR1’置換基との間、及び遠位窒素原子のR2とリンカーのR2’置換基との間に、接続が存在することも可能である。
R2について上述された可能性のうち、遠位窒素原子が第2のリンカーを介してリンカーの主鎖原子に接続することが最も好ましく、ここでR2は、本明細書上記に更に定義されたR2’と結合している。試験された化合物のうち、これらに最も活性があることが見出されている。
遠位窒素原子がイミン部分の一部である場合、リンカーLは、遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている少なくとも1つの二重結合を含む、又はR2は、遠位窒素原子とR2の隣接原子との間に配置されている少なくとも1つの二重結合を含む(すなわち、R2=C1〜C6アルケニルである)。そのような場合において、R3は不在である。本発明の文脈において、遠位窒素がイミン部分の一部であることは、遠位窒素原子が複素環式芳香族環、特に、ピロール環、ピリジン環又はイミダゾール環の一部である場合を含み、この場合、二重結合は、リンカー又はR2のいずれかにおいて、遠位窒素原子と隣接炭素原子の間に公式に存在する。イミン部分を含む好ましい部分には、グアニジン、アミジン及びピリジンが含まれる。グアニジン及びアミジンでは、窒素原子のうちの1個が置換され、リンカーLを介してアミド窒素原子と接続を形成する。ピリジンでは、炭素原子のうちの1個が置換されている。遠位窒素原子がアミン部分の一部である場合、遠位窒素原子は2つの単結合を介してリンカーとR2に接続しており、R3が存在する。遠位窒素原子はアミン部分の一部であること、すなわち、R1、R2、R3及び任意選択でR4のそれぞれに3又は4つの単結合を有することが好ましい。
R3が存在する場合、R3は、水素(H)、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルケニルから選択され、ここでアルキル又はアルケニル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、好ましくは、R3はH又はC1〜C6アルキルであり、より好ましくは、R3はH又はC1〜C4アルキルであり、更により好ましくは、R3はH又はC1〜C2アルキルであり、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよい。ハロゲン原子には、フッ素(F)、塩素(CL)、臭素(Br)、ヨウ素(I)及びアスタチン(At)が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子はフッ素(F)である。好ましいアルコキシ部分には、メトキシ及びエトキシが含まれる。ハロアルコキシ部分において、アルコキシ部分の少なくとも1個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはFに置き換えられている。R3の適切な部分には、H、メチル(Me)、トリフルオロメチル(−CF3)、エチル(Et)、イソプロピル(iPr)、シクロプロピル(−cPr)、メチレンシクロプロピル(−CH2cPr)、n−プロピル(n−Pr)、2,2,2−トリフルオロエチル(−CH2CF3)及びメトキシメチル(−CH2OCH3)が含まれ、好ましくは、これらに限定され、より好ましくは、R3はH又はメチル(Me)であり、最も好ましくは、R3はHである。或いは、R3は、好ましくはC1〜C4アルキルであり、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、より好ましくは、R3はC1〜C2アルキルであり、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよい。
遠位窒素原子N*は、中性又はカチオン性形態でありうる。最初の好ましい実施形態において、遠位窒素原子は中性形態であり、この場合は、R4とXの両方が不在である。代替的に好ましい実施形態において、遠位窒素原子はカチオン性形態であり、この場合は、本明細書において定義されているように、R4とXの両方が存在している。
遠位窒素原子がカチオン性形態である場合、遠位窒素原子は、三価窒素原子のプロトン化又はアルキル化、好ましくはプロトン化又はメチル化によって公式に生じる。三価窒素原子は、好ましくは、一級、二級若しくは三級のどちらかのアミン部分又は一級若しくは二級のどちらかのイミン部分である。カチオン性遠位窒素原子の対イオン(X)は、負荷電イオン、好ましくは一価負荷電イオン、より好ましくは、本明細書下記に示されているアニオンである。本発明の化合物の合成は、アミン又はイミン窒素原子のプロトン化又はアルキル化を必ずしも包含する必要はない。カチオン性遠位窒素原子は、異なる経路を介して形成することもできる。このように、カチオン性遠位窒素原子は、アミン又はイミン窒素原子のプロトン化又はアルキル化によって単に「公式に」生じるだけである。
R4は、アミン又はイミン部分の公式のプロトン化又はアルキル化によって生じるカチオン性遠位窒素原子における置換基である。したがって、この実施形態の化合物は、カチオン性窒素原子及びXの存在を考慮すると、塩であり、好ましくは薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩は、薬物又は医薬品としてヒト及び/又は動物に投与することに適している塩である。本発明の化合物のアミン又はイミン部分の薬学的に許容される塩は、当業者知られており、酸(プロトン化剤)又はアルキル化剤による化合物の公式の処理によって生じる。適切な酸には、有機酸又は無機酸が含まれる。無機酸の例には、塩酸(HCl)、臭化水素酸(HBr)、ヨウ化水素酸(HI)、硫酸(H2SO4)、硝酸(HNO3)、トリフルオロ酢酸(TFAH又はCF3CO2H)及びリン酸(H3PO4)が含まれるが、これらに限定されない。有機酸の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸及びサリチル酸が含まれるが、これらに限定されない。ここで例示されている酸が塩を公式に調製するために使用されるとき、R4は水素であり、酸の種類が対イオンXを決定する。或いは、塩を、アルキル化剤による公式な処理によって形成することができる。適切なアルキル化剤には、C1〜C6ハロゲン化アルキル(ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、フッ化ブチル、臭化ブチルなど)、硫化ジメチル、炭酸ジメチル、メチルトリフレート、フルオロスルホン酸メチル、クロロ硫酸メチル、メタンスルホン酸メチル及びベンゼンスルホン酸メチルが含まれるが、これらに限定されない。塩は、上記に示された酸若しくはアルキル化剤を用いた、又は当該技術において既知である及び/若しくは下記に更に例示されている他の方法を介した、非塩化合物の実際の処理によって調製されうる。
R4は、水素(H)又はC1〜C6アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、好ましくは、R4はH又はC1〜C4アルキルであり、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、より好ましくは、R4はH又はC1〜C2アルキルであり、ここでアルキル部分は、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよい。ハロゲン原子には、フッ素(F)、塩素(CL)、臭素(Br)、ヨウ素(I)及びアスタチン(At)が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子はフッ素(F)である。好ましいアルコキシ部分には、メトキシ及びエトキシが含まれる。ハロアルコキシ部分において、アルコキシ部分の少なくとも1個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはFに置き換えられている。R4の適切な部分には、H、メチル(Me)、トリフルオロメチル(−CF3)、エチル(Et)、イソプロピル(iPr)、シクロプロピル(−cPr)、メチレンシクロプロピル(−CH2cPr)、n−プロピル(n−Pr)、2,2,2−トリフルオロエチル(−CH2CF3)、メトキシメチル(−CH2OCH3)が含まれ、好ましくは、これらに限定される。更により好ましくは、R4はH又はメチル(Me)であり、最も好ましくは、R4はHである。
Xは、任意のアニオン、好ましくは生理学的又は薬学的に許容されるアニオン、より好ましくは一価アニオンでありうる。Xは、好ましくは、F、Cl、Br、I、HSO4、NO3、TFA(CF3CO2)、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、スルホン酸塩及びサリチル酸塩から選択される。Xは、Cl、I、TFA又はギ酸塩であるのが好ましく、より好ましくは、Cl、I、TFA又はギ酸塩であり、更により好ましくは、XはCl又はギ酸塩であり、最も好ましくは、XはClである。カチオン性窒素原子が公式のプロトン化から生じる場合、このプロトン化は、塩化水素(HCl)、トリフルオロ酢酸(TFAH若しくはCF3CO2H)又はギ酸(HCOOH)を用いて、より好ましくはHCl又はギ酸を用いて好ましく達成される。公式のメチル化は、ヨウ化メチル(MeI)を用いて好ましく達成される。したがって、好ましい実施形態において、X=I−の場合は、R4=Meであり、X=Cl−、TFA−又はギ酸塩の場合は、R4=Hである。
とりわけ好ましい実施形態において、遠位窒素原子は中性であり、R2は、上記に更に定義された環状構造、好ましくは飽和環状構造、最も好ましくはピペリジン環におけるリンカーLの主鎖原子と結合している。
アミド窒素原子を遠位窒素原子と接続させる適切なリンカーLは、好ましくは1〜10個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、より好ましくは1〜8個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むリンカーである。このように、Lは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むことができる。ここで、主鎖原子は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短鎖を構成する原子である。主鎖は、線状構造でありうるが、環状構造の一部であってもよい。主鎖が環状構造の一部である場合、主鎖は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短鎖と定義される。そのような場合、主鎖原子のうちの1個は置換基R5を含み、主鎖原子のうちの1個は置換基R5’を含み、好ましくは、2個の異なる主鎖原子は、置換基R5及びR5’を含み、ここでR5及びR5’は、結合して環状構造、好ましくは4員〜10員環状構造、より好ましくは5員〜8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子及び遠位窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、R5及びR5’置換基を有するリンカーの主鎖原子(複数可)の間にあるこの接続は、−(CH2)n−架橋であり、ここでn=1〜6であり、好ましくは−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−架橋であり、ここで1〜6個、好ましくは2又は3個の炭素原子が、リンカーの置換主鎖原子(複数可)の間に存在する。
好ましい実施形態において、主鎖原子は、炭素、窒素及び酸素から、好ましくは炭素及び窒素から選択される。この好ましい実施形態による、そのような主鎖は、Cn〜mNmと特定されることがあり、ここで、nは主鎖における原子の総数を示し、mは主鎖における窒素原子の数を示す。n及びmは、それぞれ非負整数である。適切なリンカーは、n=1〜10及びm=0〜4、好ましくはn=2〜7及びm=0〜3、より好ましくはn=4〜7及びm=0〜2を有する。とりわけ好ましいリンカーは、Cn〜mNmと特定される主鎖を有し、ここで、n=2及びm=0(C2)、n=5及びm=1(C4N)、n=3及びm=0(C3)、n=4及びm=1(C3N)、n=7及びm=2(C5N2)、n=4及びm=0(C4)、n=6及びm=1(C5N)、又はn=5及びm=0(C5)である。最も好ましくは、全ての主鎖原子は炭素原子(m=0)である。
これらの原子価要件を満たすため、リンカーの炭素及び窒素主鎖原子は、水素原子を有していてもよく、置換されていてもよく、又は二重若しくは三重結合が隣接主鎖原子の間に存在していてもよく、これらのことは当業者に理解されている。本発明の文脈において、水素は、置換基とは考慮されていない。酸素原子がリンカーに主鎖原子として存在する場合は、いつでも、当業者は、酸素主鎖原子が水素原子、置換基又は二重若しくは三重結合を有さないことを理解している。三重結合が、主鎖の2個の炭素原子の間に存在することもある。主鎖原子は、水素原子及び/又は置換基と一緒になって、リンカーを構成する。本発明の文脈において、「任意選択で置換されている」は、(主鎖)原子が1つ若しくは複数の置換基を有していてもよいこと又は置換基を有さなくてもよく、この(主鎖)原子の原子価要件を満たすために、十分な水素が代わりに存在していてもよいことを示すために、使用される。
適切な置換基には、ハロゲン、NH2、NHR6、N(R6)2、NHNH2、N3、NHC(=O)R6、NHC(=O)NHR6、NHC(=O)NH2、NHC(=O)OR6、OH、OR6、OC(=O)R6、R6(例えば、アルキル、シクロアルキル)、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、OC(=O)OR6、OC(=O)NHR6、O(SO2)R6、O(SO2)OH、O(PO2)OH、SH、SR6、C(=O)R6、アルキル−NH2、アルキル−OH、アルキル−SH、C(=O)CF3、C(=O)OR6、C(=O)OH、C(=O)H、C(=O)OR6、C(=O)NH2、C(=O)NMe2、C(=O)N(R6)2、C(=S)NH2 C(=S)SH、CN、NC、CNO、ONC、OCN、SCN、SNC、CNS、S(=O)R6、S(=O)2R6、S(=O)2(OH)、P(=O)(OH)2又はP(=O)(OH)(OR6)が含まれるが、これらに限定されない。炭素主鎖原子などの2又はそれ以上の残りの原子価を有する原子は、オキソ(=O)、イミノ(=NH又は=NR6)、チオキソ(=S)、アルキリデン(=CH2又は=CHR6又は=C(R6)2)などの二重結合置換基を有していてもよい。加えて、同じ原子又は異なる原子における2つの置換基が結合して、環状構造を形成してもよい。単一の主鎖原子における2つの置換基が結合して環状構造になる場合、この環状構造は、スピロ接合部を介して主鎖に接続されていると考慮されうる。異なる主鎖原子における2つの置換基が結合して環状構造になる場合、この環状構造の一部は、主鎖(の一部)であり、主鎖は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短の原子鎖と考慮される。下記に更に示されているように、環状構造は、主鎖原子の1つの置換基をアミド窒素原子のR1と又は遠位窒素原子のR2と結合させることによっても形成されうる。このように形成された環状構造は、全て炭素でありうる、又は0〜3個のヘテロ原子(例えば、N、O、S及び/若しくはP)を含んでいてもよく、0〜3つの二重結合を含んでいてもよい。これらの環状構造における全ての原子は、任意選択で置換されうる。適切な環状構造の例は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているシクロヘテロアルキル、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールである。ここで上記のR6は、それぞれ独立してアルキル部分、好ましくはC1〜C6アルキル部分、より好ましくはC1〜C2アルキル部分である。R6の範囲内では、1つ若しくは複数のCH2部分は、O、S若しくはNHのうちの1個により、それぞれ独立して置き換られていてもよく、及び/又は1つ若しくは複数のCH部分は、Nに置き換えられていてもよい。
本発明の文脈において、用語「アルキル」は、飽和脂肪族基を指し、直鎖、分枝鎖、環状基及びこれらの組み合わせを含み、炭素原子の特定数を有し、数が特定されない場合は、好ましくは12個までの炭素原子を有する。「直鎖アルキル」又は「線状アルキル」基は、環状でもなく、分枝されてもいないアルキル基を指し、一般的に「n−アルキル」基と示される。アルキル基の1つのサブセットはC1〜C6アルキルであり、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、n−ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び1〜6個の炭素原子を含有する他の任意のアルキルなどの基が含まれ、ここでC1〜C6アルキル基は、C1〜C6アルキル基の任意の原子価によって結合されうる。
主鎖原子の好ましい置換基は、メチル(Me又は−CH3)、カルボキシ(−C(=O)OH)、オキソ(=O)及び一級アミノ(−NH2)などのアルキルである。
好ましいリンカーは、本明細書下記にL1〜L26として特定されている。
ここで、L1〜L26におけるそれぞれの構造の左側にある破線結合は、リンカーとアミド窒素原子との結合を示し、L1〜L26におけるそれぞれの構造の右側にある破線結合は、リンカーと遠位窒素原子との結合を示す。化学式により描写されているリンカーは、同じ方向に配向されており、すなわちL1〜L26におけるそれぞれの化学式の左側にある側鎖結合は、リンカーとアミド窒素原子との結合を示し、L1〜L26におけるそれぞれの化学式の右側にある破線結合は、リンカーとカチオン性窒素原子との結合を示す。
R1’のそれぞれの出現は、リンカーとアミド窒素原子との間にある第2のリンカーによる接続を表し、ここでR1’は、この架橋を介してR1と結合し、これによって4員〜10員環状構造、好ましくは5員〜8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成し、これは、アミド窒素原子、リンカーの1〜4個の主鎖原子及びR1とR1’が結合した架橋を構成する1〜4個の原子から構築されている。同様に、R2’のそれぞれの出現は、リンカーとカチオン性窒素原子との間にある第2のリンカーによる接続を表し、ここでR2’は、この架橋を介してR2と結合し、これによって4員〜10員環状構造、好ましくは5員〜8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成し、これは、カチオン性窒素原子、リンカーの1〜4個の主鎖原子及びR2とR2’が結合した架橋を構成する1〜4個の原子から構築されている。同様に、R5及びR5’のそれぞれの出現は、R5を有するリンカーの1個の主鎖原子とR5’を有するリンカーの別の主鎖原子との間にある第2のリンカーによる接続を表し、ここでR5’は、この架橋を介してR5と結合し、これによって4員〜10員環状構造、好ましくは5員〜8員環状構造、最も好ましくは6員環状構造を形成し、これは、リンカーの2〜5個の主鎖原子及びR5とR5’が結合した架橋を構成する1〜5個の原子から構築されている。このように、リンカーL10、L22、L23、L24及びL25において、R1’は、第2のリンカー、好ましくは−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−架橋、より好ましくは−CH2−CH2−架橋を介して、R1に結合している。このように、R1’とR1が−CH2−CH2−架橋を介して結合している、リンカーL10を含む化合物において、アミド窒素原子は、6員環状構造に包埋されており、6員環状構造はアミド窒素原子、リンカーの主鎖の2個の炭素原子及び1個の窒素原子、並びに、R1とR1’の架橋を構成する更に2個の炭素原子から構築されている。アミド窒素原子とリンカーL10の主鎖の中央窒素原子との間にある、この−CH2−CH2−架橋を、L1と表すことができる。同様に、リンカーL18、L19及びL21において、R2’は、第2のリンカー、好ましくは−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−架橋、より好ましくは−CH2−CH2−CH2−架橋を介して、R2に結合している。同様に、リンカーL20及びL26において、R5’は、第2のリンカー、好ましくは−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−架橋、より好ましくは−CH2−CH2−架橋を介して、R5に結合している。
リンカーL11、L12、L13、L14、L15、L18(R2−R2’が−CH(O)−ではない限り)、L19(R2−R2’が−CH2−ではない限り)、L20(R5−R5’が−CH2−ではない限り)、L21(R2−R2’が−CH2−CH2−ではない限り)、L22(R1−R1’が−CH2−CH2−ではない限り)、L23(R1−R1’が−CH2−CH2−ではない限り)、L24(R1−R1’が−CH2−ではない限り)及びL25(R1−R1’が−CH2−ではない限り)は、追加の立体中心を含む。上記の立体中心は、これらのリンカーの構造に示されるとき、例示的であることを意味し、制限的であることを意味しない。上記に更に示されたように、本発明の化合物に存在するそれぞれの立体中心は、それぞれS若しくはRの立体異性体形態又は両方の異性体の任意の比の混合物として、独立して存在しうる。リンカーL26は、二置換シクロアルキル部分、好ましくは二置換シクロヘキシル部分を含み、したがって、シス形態又はトランス形態のどちらか、好ましくはトランス形態で生じうる。
とりわけ好ましいリンカーは、L5、L8、L11、L12、L16、L17、L19、L21及びL26である。更により好ましいリンカーは、L11、L16、L19及びL26であり、最も好ましいリンカーは、L19である。L19は、R2−R2’=L1又はL3と組み合わされるのが好ましく、最も好ましくは、R2−R2’=L3と組み合わされる。L21は、R2−R2’=L1又はL3と組み合わされるのが好ましく、最も好ましくは、R2−R2’=L1と組み合わされる。L26は、R5−R5’=L1又はL3と組み合わされるのが好ましく、より好ましくは、R5−R5’=L1と組み合わされ、最も好ましくは、シクロヘキシルはトランス−1,4−二置換されている。リンカーL19と、R2−R2’=L3及びR3=H、Me、Et、iPr、CH2OCH3又はCH2CF3との組み合わせ、より好ましくは、R3=Me、Et、iPr又はCH2CF3との組み合わせ、最も好ましくは、R3=Hとの組み合わせが、とりわけ好ましい。
R4及びXが不在である場合、リンカーLは1〜5個の任意選択で置換されている主鎖原子を含有すること、及び/又はリンカーLは炭素以外に少なくとも1個の主鎖原子を含有することが、好ましい。R4及びXが不在である場合、遠位窒素原子は第2のリンカーを介してリンカーの主鎖原子に接続していることがとりわけ好ましく、ここでR2はR2’と結合しており、より好ましくは、このようにして形成された環状構造は、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環若しくはアゼパン環、最も好ましくはピペリジン環であり、及び/又は主鎖原子のうちの少なくとも1個は、カルボン酸部分で置換されている。R4及びXが不在である場合、Lは、L2、L4〜L21、L23、L25及びL26のうちのいずれか1つ、より好ましくは、L5、L8、L11、L12、L16、L17、L19、L21及びL26のうちの1つであることが、とりわけ好ましい。
R4及びXが存在する場合、R4は、H又はMeであり、より好ましくは、R4はHであり、Xは、Cl、I、TFA又はギ酸であり、更により好ましくは、XはCl又はギ酸であり、最も好ましくは、XはClであることが好ましい。R4及びXが存在する場合、リンカーLは、3〜10個の主鎖原子又は2個の主鎖原子を含有すること、そのうちの1個は、第2のリンカーを介して遠位窒素原子と接続していることが好ましい。R4及びXが存在する場合、Lは、L2〜L26のうちのいずれか1つ、より好ましくは、L5、L8、L11、L12、L16、L17、L19、L21及びL26のうちの1つであることが、とりわけ好ましい。
1つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般構造(I)により表され、ここで、
Lは、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
R1は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルから選択され、又はR1は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
R2はリンカーLの主鎖原子と結合して、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環又はアゼパン環から選択される環状構造を形成し、
R3は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はR3は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
R4及びXは、不在である。
Lは、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
R1は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルから選択され、又はR1は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
R2はリンカーLの主鎖原子と結合して、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環又はアゼパン環から選択される環状構造を形成し、
R3は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はR3は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
R4及びXは、不在である。
代替的に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般構造(I)により表され、ここで、
Lは、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、3〜10個の主鎖原子又は2個の主鎖原子を含み、そのうちの1個は、第2にリンカーを介して遠位窒素原子と接続しており、
R1及びR2は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はR1及びR2は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はR1は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、及び/若しくはR2は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
R3は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はR3は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
R4は、水素(H)又はC1〜C6アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Xは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである。
Lは、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、3〜10個の主鎖原子又は2個の主鎖原子を含み、そのうちの1個は、第2にリンカーを介して遠位窒素原子と接続しており、
R1及びR2は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はR1及びR2は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第2のリンカーを形成し、又はR1は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、及び/若しくはR2は、環状構造におけるリンカーLの主鎖原子と結合し、
R3は、水素(H)、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はR3は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
R4は、水素(H)又はC1〜C6アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Xは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである。
本発明の好ましい化合物は、ここで化合物A〜AHとして下記に特定されており、これらは一般構造(I)によって定義され、
化合物Aでは、L=L1であり、R1−R2=L1であり、R3=Hである。
化合物Bでは、L=L1であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Cでは、L=L2であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Dでは、L=L3であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Eでは、L=L4であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Fでは、L=L5であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Gでは、L=L6であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Hでは、L=L3であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである。
化合物Iでは、L=L1であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである。
化合物Jでは、L=L7であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Kでは、L=L8であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Lでは、L=L9であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Mでは、L=L10であり、R1−R1’=L1であり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Nでは、L=L11であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Oでは、L=L12であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Pでは、L=L13であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Qでは、L=L14であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Rでは、L=L15であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Sでは、L=L11であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである。
化合物Tでは、L=L16であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Uでは、L=L17であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Vでは、L=L16であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである。
化合物Wでは、L=L18であり、R1=Hであり、R2−R2’=L3であり、R3=Hである。
化合物Xでは、L=L19であり、R1=Hであり、R2−R2’=L3であり、R3=Hである。
化合物Yでは、L=L20であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R5−R5’=L3であり、R3=不在である。
化合物Zでは、L=L21であり、R1=Hであり、R2−R2’=L1であり、R3=Hである。
化合物AAでは、L=L22であり、R1−R1’=L1であり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物ABでは、L=L23であり、R1−R1’=L1であり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物ACでは、L=L24であり、R1−R1’=L3であり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物ADでは、L=L25であり、R1−R1’=L3であり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物AEでは、L=L26であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R5−R5’=L1であり、R3=Hである。
化合物AFでは、L=L19であり、R1=Hであり、R2−R2’=L3であり、R3=Meである。
化合物AGでは、L=L19であり、R1=Hであり、R2−R2’=L1であり、R3=Hである。
化合物AHでは、L=L21であり、R1=Hであり、R2−R2’=L1であり、R3=Meである。
化合物Aでは、L=L1であり、R1−R2=L1であり、R3=Hである。
化合物Bでは、L=L1であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Cでは、L=L2であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Dでは、L=L3であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Eでは、L=L4であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Fでは、L=L5であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Gでは、L=L6であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Hでは、L=L3であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである。
化合物Iでは、L=L1であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである。
化合物Jでは、L=L7であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Kでは、L=L8であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Lでは、L=L9であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Mでは、L=L10であり、R1−R1’=L1であり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Nでは、L=L11であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Oでは、L=L12であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物Pでは、L=L13であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Qでは、L=L14であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Rでは、L=L15であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Sでは、L=L11であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである。
化合物Tでは、L=L16であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Uでは、L=L17であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物Vでは、L=L16であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meである。
化合物Wでは、L=L18であり、R1=Hであり、R2−R2’=L3であり、R3=Hである。
化合物Xでは、L=L19であり、R1=Hであり、R2−R2’=L3であり、R3=Hである。
化合物Yでは、L=L20であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R5−R5’=L3であり、R3=不在である。
化合物Zでは、L=L21であり、R1=Hであり、R2−R2’=L1であり、R3=Hである。
化合物AAでは、L=L22であり、R1−R1’=L1であり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物ABでは、L=L23であり、R1−R1’=L1であり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物ACでは、L=L24であり、R1−R1’=L3であり、R2=Hであり、R3=Hである。
化合物ADでは、L=L25であり、R1−R1’=L3であり、R2=Hであり、R3=不在である。
化合物AEでは、L=L26であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R5−R5’=L1であり、R3=Hである。
化合物AFでは、L=L19であり、R1=Hであり、R2−R2’=L3であり、R3=Meである。
化合物AGでは、L=L19であり、R1=Hであり、R2−R2’=L1であり、R3=Hである。
化合物AHでは、L=L21であり、R1=Hであり、R2−R2’=L1であり、R3=Meである。
ここで、R4及びXは、存在していても、不在であってもよい。R4及びXが不在である場合、本発明の化合物は、化合物A〜F及びJ〜AHから選択されることが、とりわけ好ましい。R4及びXが存在する場合、本発明の化合物は、化合物A〜H及びJ〜AHから選択されることがとりわけ好ましく、より好ましくはR4=HでありX=Cl又はギ酸であり、最も好ましくはR4=Hであり、X=Clである。
本発明のとりわけ好ましい化合物は、化合物F、K、N、O、U、V、T、X、Z、AE、AF、AG及びAH、より好ましくはN、T、X及びAE、最も好ましくはXである。
化合物Fは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物FはR及びS鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物Kは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物KはR及びS鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物Nは、R,R配置、R,S配置、S,R配置、S,S配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物NはR,R配置又はS,R配置を有し、最も好ましくはR,R配置を有する。化合物Oは、R,R配置、R,S配置、S,R配置、S,S配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物OはR,S及びS,Sジアステレオマーの混合物であり、より好ましくは、約1/1(モル/モル)混合物である。化合物Uは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物UはR配置又はS配置を有する。化合物Vは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物VはR配置を有する。化合物Tは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物TはR配置又はS配置を有し、最も好ましくはR配置を有する。化合物Xは、R,R配置、R,S配置、S,R配置、S,S配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物XはR,S配置又はS,R配置を有し、最も好ましくはS,R配置を有する。化合物Zは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ZはR及びS鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物AEは、Rトランス配置、Rシス配置、Sトランス配置、Sシス配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物AEはRトランス配置又はSトランス配置を有し、最も好ましくはRトランス配置を有する。化合物AFは、R,R配置、R,S配置、S,R配置、S,S配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物AFはS,R配置を有する。化合物AGは、R,R配置、R,S配置、S,R配置、S,S配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物AGはS,S配置又はS,R配置を有する。化合物AHは、R配置、S配置又はこれらの混合物を有してしていてもよく、好ましくは、化合物AHはS配置を有する。ここで、配置の第1の指示符号(R又はS)は、開放トロロクス部分の2位についてのものであり、追加の立体中心が本発明の化合物に存在する場合、その第2の指示符号が配置を定義する。
本発明の最も好ましい化合物は、R,R配置の化合物N(R,R−N)、R配置の化合物T(R−T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス−AE)及び任意の配置の化合物Xであり、最も好ましくは、本発明の化合物はS,R配置の化合物X(S,R−X)である。1つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、R,R配置の化合物N(R,R−N)、R配置の化合物T(R−T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス−AE)及びR4=Hであり、X=Clである任意の配置の化合物Xであり、より好ましくは、本発明の化合物は、R4=Hであり、X=ClであるS,R配置の化合物X(S,R−X)である。1つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、R,R配置の化合物N(R,R−N)、R配置の化合物T(R−T)、Rトランス配置の化合物AE(Rトランス−AE)及びR4及びXが不在である任意の配置の化合物Xであり、最も好ましくは、本発明の化合物は、R4及びXが不在であるS,R配置の化合物X(S,R−X)である。
本発明は、ジアステレオマー、鏡像異性体及びシス/トランス(E/Z)異性体が含まれる、化合物の全ての立体異性体及び幾何異性体も含む。本発明は、ラセミ混合物が含まれるが、これに限定されない、立体異性体及び/又は幾何異性体の任意の比による混合物も含む。
1つの実施形態において、本発明の化合物は、構造(I)により表される化合物ではなく、ここで、
L=−C(iPr)−C(O)−NH−C(4−クロロベンジル)−C(O)−C(O)−であり、R1=Hであり、R2=−CH2−CH3(Et)であり、R3=Hであり、R4=X=不在であり、及び/又は
L=−(CH2)2−NR1−pPh−N=C(チオフェン−2−イル)−であり、R1−R1’=−(CH2)2−(L1)であり、R2=Hであり、R3=Hであり、R4=X=不在であり、pPhは、パラ置換フェニレン環を表し、及び/又は
L=−(CH2)2−(L1)であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meであり、R4=X=不在であり、及び/又は
L=−CH2−Cp(R2)−(CpH)2−であり、R1=Hであり、R2−R2’=−(CpH)2−であり、R3=R4=X=不在であり、Cpが遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、ピリジン環を構成し、及び/又は
L=−CH2−Cp(R2)−CpH−であり、R1=Hであり、R2−R2’=−(CpH)3−であり、R3=R4=X=不在であり、Cpが遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、ピリジン環を構成し、及び/又は
L=−CH2−Cp(R2)−であり、R1=Hであり、R2−R2’=−(CpH)4−であり、R3=R4=X=不在であり、Cpが遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、ピリジン環を構成し、及び/又は
L=−(CH2)3−(L3)であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meであり、R4=X=不在であり、及び/又は
L=−(CH2)2−(L1)であり、R1−R2=−(CH2)2−(L1)であり、R3=Meであり、R4=X=不在であり、及び/又は
L=−(CH2)2−(L1)であり、R1−R2=−(CH2)2−(L1)であり、R3=Hであり、R4=X=不在であり、及び/又は
L=−(CH2)2−Cp(R2)−であり、R1=Hであり、R2−R2’=−(CpH)4−であり、R3=R4=X=不在であり、Cpが遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、ピリジン環を構成し、及び/又は
L=−(CH2)3−Ni(R2)−CiH−であり、R1=Hであり、R2−R2’=−(CiH)2−であり、R3=R4=X=不在であり、CiがNi及び遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、イミダゾール環を構成し、及び/又は
L=−(CH2)2−(L1)であり、R1−R2=−(CH2)2−(L1)であり、R3=iPrあり、R4=X=不在であり、及び/又は
L=−C(R5)=C(R5)−であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hであり、R4=X=不在であり、R5−R5=−C(O)−N(Me)−C(O)−N(Ph)−であり、リンカーR5−R5は、C(O)部分を介して、アミド窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、N(Ph)部分を介して、遠位窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、及び/又は
L=−(CH2)2−(L1)であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meであり、R4=Hであり、X=Clであり、及び/又は
L=−(CH2)2−(L1)であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meであり、R4=Hであり、X=MeSO3である。
L=−C(iPr)−C(O)−NH−C(4−クロロベンジル)−C(O)−C(O)−であり、R1=Hであり、R2=−CH2−CH3(Et)であり、R3=Hであり、R4=X=不在であり、及び/又は
L=−(CH2)2−NR1−pPh−N=C(チオフェン−2−イル)−であり、R1−R1’=−(CH2)2−(L1)であり、R2=Hであり、R3=Hであり、R4=X=不在であり、pPhは、パラ置換フェニレン環を表し、及び/又は
L=−(CH2)2−(L1)であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meであり、R4=X=不在であり、及び/又は
L=−CH2−Cp(R2)−(CpH)2−であり、R1=Hであり、R2−R2’=−(CpH)2−であり、R3=R4=X=不在であり、Cpが遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、ピリジン環を構成し、及び/又は
L=−CH2−Cp(R2)−CpH−であり、R1=Hであり、R2−R2’=−(CpH)3−であり、R3=R4=X=不在であり、Cpが遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、ピリジン環を構成し、及び/又は
L=−CH2−Cp(R2)−であり、R1=Hであり、R2−R2’=−(CpH)4−であり、R3=R4=X=不在であり、Cpが遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、ピリジン環を構成し、及び/又は
L=−(CH2)3−(L3)であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meであり、R4=X=不在であり、及び/又は
L=−(CH2)2−(L1)であり、R1−R2=−(CH2)2−(L1)であり、R3=Meであり、R4=X=不在であり、及び/又は
L=−(CH2)2−(L1)であり、R1−R2=−(CH2)2−(L1)であり、R3=Hであり、R4=X=不在であり、及び/又は
L=−(CH2)2−Cp(R2)−であり、R1=Hであり、R2−R2’=−(CpH)4−であり、R3=R4=X=不在であり、Cpが遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、ピリジン環を構成し、及び/又は
L=−(CH2)3−Ni(R2)−CiH−であり、R1=Hであり、R2−R2’=−(CiH)2−であり、R3=R4=X=不在であり、CiがNi及び遠位窒素原子と一緒になっている全ての場合に、イミダゾール環を構成し、及び/又は
L=−(CH2)2−(L1)であり、R1−R2=−(CH2)2−(L1)であり、R3=iPrあり、R4=X=不在であり、及び/又は
L=−C(R5)=C(R5)−であり、R1=Hであり、R2=Hであり、R3=Hであり、R4=X=不在であり、R5−R5=−C(O)−N(Me)−C(O)−N(Ph)−であり、リンカーR5−R5は、C(O)部分を介して、アミド窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、N(Ph)部分を介して、遠位窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、及び/又は
L=−(CH2)2−(L1)であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meであり、R4=Hであり、X=Clであり、及び/又は
L=−(CH2)2−(L1)であり、R1=Hであり、R2=Meであり、R3=Meであり、R4=Hであり、X=MeSO3である。
化合物は、プロドラッグ形態で投与されうる。プロドラッグは、それ自体は相対的に不活性であるが、使用される対象に導入されると、酵素変換などの化学的又は生物学的なインビボプロセスによって活性化合物に変換される、化合物の誘導体である。適切なプロドラッグ製剤には、本発明の化合物のペプチド抱合体及び本発明の化合物のエステルが含まれるが、これらに限定されない。適切なプロドラッグについての更なる考察は、H.Bundgaard,Design of Prodrugs(New York:Elsevier,1985)、R.Silverman,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action(Boston:Elsevier,2004)、R.L.Juliano,Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs(Annals of the New York Academy of Sciences,volume 507,New York:N.Y.Academy of Sciences,1987)及びE. B. Roche,Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs(Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section,APhA Academy of Pharmaceutical Sciences,November 1976 national meeting,Orlando,Florida),published by The Academy in Washington,1977において提供されている。
本発明の様々な化合物は、それ自体を治療剤又は美容剤として、又は身体中で他の有効物質に変換されるプロドラッグとして投与することができる。本発明の化合物はそのままで、すなわちプロドラッグとしてではなく、投与されるのが好ましい。
本発明の化合物は、ROSレベルの調節、並びにミトコンドリア形態の調節、すなわち、ミトコンドリア断片化若しくはミトコンドリア線維化、及び/又は複合体I及び複合体IIなどのOXPHOS酵素の発現(定常状態レベル)の調節に有用である。したがって、1つの態様において、本発明は、ミトコンドリア形態、OXPHOS酵素の発現及びROSレベルのうちの少なくとも1つを調節する、好ましくはROSレベルを調節する治療及び/又は美容方法における本発明の化合物の使用に関する。
1つの実施形態において、本発明の化合物の効果には、ミトコンドリア線維化の誘導、ミトコンドリア断片化の予防又は低減、及びOXPHOS酵素発現の増加のうちの1つ又は複数が含まれる。この実施形態に好ましい化合物は、リンカーがL5、L8、L11、L12、L16、L17、L19、L21及びL26である化合物であり、好ましくは、これらの化合物において、リンカーは、L11、L16、L19及びL26であり、本発明のこの実施形態に最も好ましいリンカーは、L19である。より詳細には、これらの効果の1つ又は複数を有する本発明の好ましい化合物は、化合物F、K、N、O、U、V、T、X、Z、AE、AF、AG及びAHである。これらの効果の1つ又は複数を有する本発明のより好ましい化合物は、化合物N、T、X及びAEである。本発明のこの実施形態の最も好ましい化合物は、化合物Xである。
ここで、L、R1、R2、R3、R4及びXは、一般構造(I)の化合物において定義されたとおりである。一般構造(II)の化合物及びその合成は、国際公開第2014/011047号によって知られている。当業者は、本発明の化合物の調製についての更なる指針を実施例1に見出す。
別の態様において、本発明は、医薬として使用される本明細書上記に定義された本発明の化合物に関する。医薬は、医療(ヒト)と獣医(動物)用途の両方に使用することができる。
更なる態様において、本発明は、増加又は減少したROSレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の1つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。或いは、本発明は、増加又は減少したROSレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本明細書に定義されている化合物に関する。本明細書に定義されている化合物を、増加したROSレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用することができるのが好ましい。本発明の方法は、有効量の1つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物、及び許容される担体、賦形剤又はビヒクル、好ましくは薬学的又は生理学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルを対象に投与することを、好ましくは含む。
ROSレベルの増加は酸化ストレスを引き起こし、用語「増加したROSレベル」及び「酸化ストレス」は、本明細書において交換可能に使用されうる。増加したROSレベル/酸化ストレスは、反応性酸素種の全身的な現れと、中間体を解毒する又はもたらされた損傷を修復する系の能力との平衡異常として、本明細書において更に定義されている。ROS(反応性酸素種)は、ヒドロキシルラジカル(・OH)、過酸化水素(H2O2)、スーパーオキシドラジカル(・O2 −)などの、酸素を含有する化学的に反応性の分子である。これらは、細胞及び組織の種類に応じて多重機構を介して分子内に産生される。或いは、ROSは、電離放射線などの外因源によって生成されうる。細胞内ROSの主な源は、NAD(P)Hオキシダーゼ複合体であり、細胞膜、ミトコンドリア、ペルオキシソーム及び小胞体に存在する。例えば、ROSは、正常な細胞呼吸の副産物としてミトコンドリアにおいて産生される(Kirkinezos IG and Moraes CT,Semin Cell Dev Biol.;12(6):449−457)。ROSの他の源には、ミトコンドリア電子伝達酵素、キサンチンオキシダーゼ、シクロオキシゲナーゼ、リポキシゲナーゼ及び脱共役一酸化窒素シンターゼが含まれる。
ROSは、宿主防衛、細胞シグナル伝達、ホルモン生合成、受精及びホメオスタシスなどの多くの生理学的過程において重要な役割を果たす。しかし、細胞内ROSレベルが高すぎると、細胞構造に対して有意な損傷が発生しうる。反応性酸素種の最も一般的な有害作用には、DNA損傷、脂質における多不飽和脂肪酸の酸化(脂質過酸化)、タンパク質におけるアミノ酸の酸化、及び補助因子の酸化による特定の酵素の酸化的非活性化が含まれる。
したがって、増加したROSレベルは、鎌状赤血球症、アルツハイマー病、脊髄傷害、全身性エリテマトーデス、喘息、全身性硬化症(強皮症)、不安定狭心症、皮膚リーシュマニア症、ツェルウェーガー症候群、子癇前症、ARDS、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、石綿肺、毛細血管拡張性運動失調症、ALS、がん、軽度認知障害、真性糖尿病(両方の型)、HIV、特発性肺線維症、急性及び慢性アルコール性肝疾患、虚血脳、パーキンソン病、鎌状赤血球症の急性胸部症候群、呼吸促迫症候群、未熟児網膜症、ウェルナー症候群、心肺バイパス術、白内障の発生、慢性腎疾患、COPD、フリートライヒ運動失調症、HIV感染、クロイツフェルトヤコブ病、高脂血症、腎細胞癌、球状赤血球症、血液透析又は腹膜透析に関連する尿毒症、ダウン症候群、心不全、肝硬変、ハンチントン病、高コレステロール血症、高ホモシステイン血症、虚血/再灌流傷害、間質性肺疾患、心筋梗塞、肥満症、クローン病、骨粗鬆症、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、肺高血圧症、肺傷害、反応性関節炎、多発性硬化症、心筋炎症、骨関節炎、関節リウマチ、重篤な新生児気管支肺異形成症、シヌクレイン病、タウオパチー、心血管疾患、冠動脈疾患、末期腎疾患、無セルロプラスミン血症、急性自己免疫性心筋炎、急性膵炎、気管支肺異形成症、白内障形成、慢性疲労症候群、慢性C型肝炎、慢性腎不全、嚢胞性線維症、糖尿病(1及び2型)、ヘリコバクターピロリ感染及び炎症、若年性慢性関節炎、肺がん、髄膜炎、早老症、乾癬、類肉腫症、敗血症、全身性アミロイドーシス、尿毒症などの急性及び慢性ヒト疾患の一次又は二次病態生理学機構のどちらかに関連している(Dalle−Donne et al,Clinical Chem.(2006),52(4):601−623)。
本発明の実施形態において、本明細書に記載されている化合物を、本明細書上記に列挙された疾患/状態/病理のうちのいずれか1つの症状を治療、予防又は抑制するために使用することができる。
更に好ましい実施形態において、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、認知症、喘息、筋萎縮性側索硬化症、先天性代謝異常、全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、関節リウマチ、生体異物毒性、虚血後再灌流傷害、高血圧症、肺高血圧症、肺水腫、腸疾患、子宮内膜症、糖尿病、糖尿病誘発性心機能不全、糖尿病性腎症、がん、胎児性横紋筋肉腫、先天性筋ジストロフィー、ジストロフィン異常症、副腎白質ジストロフィー、ミトコンドリア障害、及びミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される化合物に関する。
更に好ましい実施形態において、先天性代謝異常は、ゴーシェ病若しくはバッテン病などのリソソーム蓄積症、及び/又は先天性代謝異常は、ツェルウェーガー症候群などのペルオキソーム機能の障害である。
反応性酸素種は、酸素から誘導された多数の反応性分子及びフリーラジカルの一般名である。特に、反応性酸素種には、スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、ヒドロキシルイオン及び一酸化窒素が含まれる。スーパーオキシドは、主要な反応性酸素種であり、これから、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)による解毒の際に他のものが生じてくる。本発明の化合物は、細胞内スーパーオキシドのレベルを減少することに特に有用でありうる。スーパーオキシドレベルは、恒常性レベルに向かって減少しうる、及び/又は恒常性レベルを下回って減少しうる。特に、細胞内のスーパーオキシドレベルは、異常なスーパーオキシドレベルが存在しないときでも、例えば、スーパーオキシドレベルが恒常性レベルを上回っていないときでも、減少しうる。スーパーオキシドのそのような減少は、スーパーオキシドの解毒によって誘導された反応性酸素種が、恒常性レベルを上回って増加する場合、特に有用でありうる。
特定の実施形態において、本発明は、増加したスーパーオキシドレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本明細書に定義されている化合物に関する。増加したスーパーオキシドレベルは、スーパーオキシドを産生する酵素(例えば、NADPHオキシダーゼ)、並びに/又はスーパーオキシドの解毒に関与する酵素(例えば、SOD、カタラーゼ、及び/若しくはペルオキシダーゼ)における欠陥によって生じうる。スーパーオキシドを産生する酵素における欠陥に関連する病理、状態又は傷害には、ミトコンドリア疾患(例えば、ミトコンドリア複合体I又はIIIの欠損)、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患及び神経変性が含まれるが、これらに限定されない(Paravicini TM et al,Diabetes Care 2008:S170−80)。スーパーオキシドの解毒に関与する酵素の機能不全に関連する病理、状態又は傷害には、筋萎縮性側索硬化症(ALS)が含まれるが、これに限定されない(Muyderman H et al Br.J Pharmacol 2014;171(8):2191−205)。
特に好ましい実施形態において、本発明は、増加したROSレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本明細書に定義されている化合物に関し、ここで、障害はミトコンドリア障害であり、及び/又は状態はミトコンドリア機能不全に関連する状態である。更に好ましい実施形態において、ミトコンドリア障害は、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、神経性薄弱運動失調網膜色素変性症(neuropathy ataxia and retinitis pigmentosa)(NARP)、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中(MELAS)、リー症候群、リー様症候群、優性視神経萎縮症(DOA)、カーンズセイヤー症候群(KSS)、母系遺伝性糖尿病及び難聴(MIDD)、アルパースフッテンロッハー症候群、運動失調ニューロパチースペクトラム、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、ピアソン症候群、ミトコンドリア神経胃腸脳症(Mitochondrial Neuro−Gastro−Intestinal Encephalopathy)(MNGIE)、Sengers症候群、3−メチルグルタコン酸尿症、感音難聴、脳症及び神経放射線学知見のリー様症候群(3−methylglutaconic aciduria, sensorineural deafness, encephalopathy and neuro−radiological findings of Leigh−like syndrome)(MEGDEL)、筋疾患、ミトコンドリア筋疾患、心筋症、脳筋症、SURF1(複合体IVのsurfeitタンパク質欠損に起因するCOX欠損リー症候群)、並びに単独のOXPHOS欠損、又はピルビン酸酸化及びATP+PCr産生速度の妨害を含む現在まで未解決な遺伝子欠陥と組み合わされたOXPHOS欠損からなる群から選択される障害である。別の好ましい実施態様において、ミトコンドリア機能不全に関連する状態は、好ましくは、フリートライヒ運動失調症(FRDA)、尿細管性アシドーシス、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、広汎性発達障害、聴力損失、難聴、先天性筋ジストロフィー、ジストロフィン異常症、糖尿病、老化、及びミトコンドリア機能を妨げる薬物有害作用からなる群から選択される状態である。
更なる態様において、本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の1つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。或いは、本発明は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法に使用される、本明細書上記に定義された本発明の化合物に関する。本発明の方法は、有効量の1つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物、及び許容される担体、賦形剤又はビヒクル、好ましくは薬学的又は生理学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルを対象に投与することを、好ましくは含む。
ミトコンドリア障害及び/又はミトコンドリア機能不全関連状態を治療するのに好ましい本発明の化合物は、その効果が、ミトコンドリア線維化の誘導、ミトコンドリア断片化の予防又は低減、OXPHOS酵素発現の増加及びROSレベルの減少のうちの1つ又は複数、好ましくは、本明細書上記定義されたROSレベルの減少を含む化合物である。
本発明の方法において、ミトコンドリア障害及び/又はミトコンドリア機能不全関連状態は、好ましくは、酸化ストレスにより特徴づけられる状態及び/又はOXPHOS欠損により特徴づけられる状態である。全ての細胞がエネルギーを必要とする。したがってエネルギー不足は、全ての細胞の活性に影響を与える。このように、原則として全ての細胞は、最適以下の量の1つ又は複数のOXPHOS複合体によって影響を受ける。しかし、実際の最適以下の量は、細胞毎に異なっている。脳及び筋肉細胞などの相対的に高いエネルギー消費を有する細胞は、静止しているT細胞などの低エネルギー消費を有する細胞より多い量のOXPHOS系複合体を典型的に必要とする。したがって、酸化リン酸化欠損に関連する欠損によって影響を受けている細胞は、典型的には筋肉細胞又は脳細胞であるが、必ずしもこれらに限ったものではない。ミトコンドリア障害は、臨床症状が多面的である。例えば、膵臓、心臓、肝臓、目、内耳、血液、結腸及び腎臓などの様々な組織が、影響を受ける可能性がある。加えて、線維芽細胞などの非臨床的に影響を受けている組織の細胞も、多くの場合にミトコンドリア欠陥を示す。本発明の化合物を細胞に提供することによって、OXPHOS欠損により影響を受けた細胞が治療され、多量のOXPHOS複合体が提供されうる。細胞は、OXPHOSの能力が正常(すなわち、健康な個体の同じ種の同等の細胞)より低い場合に、OXPHOS欠損により影響を受ける。能力は、典型的には、長期間にわたって低い。OXPHOS欠損を有する個体から誘導すること以外に、細胞がOXPHOS欠損を有するかを決定するいくつかの方法があり、そのような試験には、個別のOXPHOS複合体の酸素消費、ATP産生能力及び酵素活性が包含されるが、これらに限定されない(Chretien and Rustin J Inherit Metab Dis.2003;_26_(2−3):189−98)。驚くべきことに、本発明の化合物を細胞に投与すると、多量のOXPHOS複合体(すなわち、細胞のミトコンドリア)をもたらすことが見出された。
本発明の方法において、ミトコンドリア障害は、好ましくは、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、神経性薄弱運動失調網膜色素変性症(NARP)、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中(MELAS)、リー症候群、リー様症候群、優性視神経萎縮症(DOA)、カーンズセイヤー症候群(KSS)、母系遺伝性糖尿病及び難聴(MIDD)、アルパースフッテンロッハー症候群、運動失調ニューロパチースペクトラム、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、ピアソン症候群、ミトコンドリア神経胃腸脳症(MNGIE)、Sengers症候群、3−メチルグルタコン酸尿症、感音難聴、脳症及び神経放射線学知見のリー様症候群(MEGDEL)、SURF1リー症候群、筋疾患、ミトコンドリア筋疾患、心筋症、脳筋症、及び単独の又は組み合わされた酸化リン酸化障害からなる群から選択される障害である。
本発明の方法において、ミトコンドリア機能不全関連状態は、好ましくは、フリートライヒ運動失調症(FRDA);尿細管性アシドーシス;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);ハンチントン病;バルト症候群(3−メチルグルタコン酸尿症II型としても知られている);黄斑変性症、好ましくは加齢性黄斑変性;広汎性発達障害;聴力損失、難聴;先天性筋ジストロフィー、ジストロフィン異常症、糖尿病;老化;例えば、ヌクレオシド類縁体逆転写酵素阻害剤(NRTI)、特定の抗生物質及び抗てんかん薬により引き起こされるミトコンドリア機能不全を含む、(正常な)ミトコンドリア機能を妨げる薬物有害作用;並びに虚血及び再灌流傷害、好ましくは、急性心筋梗塞(AMI)の後、周産期脳卒中を含む脳卒中の後、出血性ショックの後、腸虚血の後、経皮経管冠動脈形成術(PCTA)に失敗した際の緊急冠動脈手術の後、血管遮断(例えば、大動脈、骨格筋虚血をもたらす)による血管手術の後、膵管若しくは胆管処置(ERCP)後の膵炎の後、及び/又は臓器移植の後での虚血性再灌流傷害からなる群から選択される状態である。
本発明の方法において、「対象」、「個体」又は「患者」は、個別の生命体、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトであることが理解されている。
本明細書に考察されている化合物及び方法による疾患の「治療」は、疾患又は疾患の1つ若しくは複数の症状を低減又は排除するため、或いは疾患又は疾患の1つ若しくは複数の症状の進行を遅らせるため、或いは疾患又は疾患の1つ若しくは複数の症状の重篤度を低減するため、追加の治療剤を用いる又は用いることなく、1つ又は複数の本明細書に考察されている化合物を投与すること、と定義される。本明細書に考察されている化合物及び方法による疾患の「抑制」は、疾患の臨床症状を抑制するため又は疾患の有害な徴候の出現を抑制するため、追加の治療剤を用いる又は用いることなく、1つ又は複数の本明細書に考察されている化合物を投与すること、と定義される。治療と抑制の区別としては、治療は、疾患の有害な徴候が対象に現れた後に生じるものであるが、抑制は、疾患の有害な徴候が対象に現れる前に生じるものである。抑制は、部分的、実質的に全体的、又は全体的でありうる。多くのミトコンドリア障害が遺伝性であるので、遺伝子スクリーニングを使用して、疾患の危険性のある患者を特定することができる。次に本発明の化合物及び方法を、任意の有害な徴候の出現を抑制するため、疾患の臨床症状を発生する危険性のある無症候の患者に投与することができる。本明細書に考察されている化合物の「治療用途」は、上記に定義された疾患を治療又は抑制するために、1つ又は複数の本明細書に考察されている化合物を使用すること、と定義される。化合物の「有効量」は、対象に投与されたとき、疾患の1つ若しくは複数の症状を低減若しくは排除する、又は疾患の1つ若しくは複数の症状の進行を遅らせる、又は疾患の1つ若しくは複数の症状の重篤度を低減する、又は疾患の出現を抑制する、又は疾患の有害な徴候の出現を抑制するのに十分な化合物の量である。有効量を1回又は複数回の投与で与えることができる。
いくつかの容易に測定可能な臨床マーカーは、ミトコンドリア障害を有する患者の代謝状態の評価に使用される。マーカーレベルが病理値から健康値に移るので、これらのマーカーを、本発明の化合物を使用する治療の有効性の指標として使用することもできる。これらの臨床マーカーには、全血、血漿、脳脊髄液又は脳室液中の乳酸(乳酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液又は脳室液中のピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液又は脳室液中の乳酸塩/ピルビン酸塩の比;全血、血漿、又は脳脊髄液中のアミノ酸、特にアラニン、シトルリン及びプロリン、体液中の有機酸、血清及び骨格筋中のFGF21、ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)又はNADPH(NADPH+H+)レベル;NAD又はNADPレベル;ATPレベル;無酸素性作業閾値;還元補酵素Q(CoQred)レベル;酸化補酵素Q(CoQox)レベル;総補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化チトクロムCレベル;還元チトクロムCレベル;酸化チトクロムC/還元チトクロムCの比;アセト酢酸塩レベル、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩/ベータヒドロキシ酪酸塩の比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;反応性酸化種のレベル;並びに酸素消費(VO2)レベル、二酸化炭素排出量(VCO2)レベル及び呼吸商(VCO2/VO2)などの1つ又は複数のエネルギーバイオマーカーが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を使用する治療の有効性の指標として使用することができる追加のバイオマーカーには、MDA、HNE、アクロレイン、F2−イソプロスタン、GSH濃度及び/又はGSH/GSSG比の減少、S−グルタチオン化タンパク質、3−ニトロチロシン(NO2−Tyr)、3−クロロチロシン(Cl−Tyr)、o,o’−ジチロシン(Di−Tyr)、並びにカルボニル化タンパク質が含まれる(Dalle−Donne et al,Clinical Chem.(2006),52(4):601−623)。
これらのバイオマーカーは、本発明の化合物による治療の後に、ROSレベル(酸化ストレス)の減少を測定するのに特に有用である。本発明の実施形態において、酸化ストレスの増加に関連する疾患を患っている患者におけるこれらのバイオマーカーのうちの1つ又は複数のレベルは、健康な対象の平均レベルの2つの標準偏差の範囲内に改善される。増加した酸化ストレスに関連する疾患が上記のように概説されており、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、認知症、喘息、筋萎縮性側索硬化症、先天性代謝異常、全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、関節リウマチ、生体異物毒性、虚血後再灌流傷害、高血圧症、肺高血圧症、肺水腫、腸疾患、子宮内膜症、糖尿病、糖尿病誘発性心機能不全、糖尿病性腎症、がん、胎児性横紋筋肉腫及び副腎白質ジストロフィーが含まれるが、これらに限定されない。
これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学研究所において日常的に測定されており、対象の代謝状態について都合の良い評価を提供する。本発明の1つの実施形態において、フリートライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、優性視神経萎縮症、リー症候群、SURF1、MERRF、MELAS又はKSSなど、ミトコンドリア疾患を患っている患者における1つ又は複数のエネルギーバイオマーカーのレベルは、有効量の本発明の化合物を投与した後、健康な対象の平均レベルの2つの標準偏差の範囲内に改善される。本発明の別の実施形態において、フリートライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、優性視神経萎縮症、リー症候群、SURF1、MERRF、MELAS又はKSSなど、ミトコンドリア疾患を患っている患者における、これらのエネルギーバイオマーカーうちの1つ又は複数のレベルは、有効量の本発明の化合物を投与した後、健康な対象の平均レベルの1つの標準偏差の範囲内に改善される。運動不耐容性を所定の療法の有効性についての指標として使用することもでき、運動耐容能の改善(すなわち、運動不耐容性の減少)は、所定の療法の有効性を示している。
いくつかの代謝バイオマーカーは、CoQ10の有効性を評価するために既に使用されており、これらのバイオマーカーを、本発明の方法に使用されるエネルギーバイオマーカーとしてモニターすることができる。ピルビン酸塩は、グルコースの嫌気性代謝の産物であり、嫌気性設定において乳酸に還元されることによって又は酸化的代謝によって除去され、このことは機能性ミトコンドリアOXPHOSによって左右される。OXPHOSの機能不全は、循環からの乳酸塩及びピルビン酸塩の不適切な除去をもたらすことがあり、上昇した乳酸塩/ピルビン酸塩の比が、ミトコンドリア細胞症において観察されている(Scriver CR,The metabolic and molecular bases of inherited disease,7th ed.,New York:McGraw−Hill,Health Professions Division,1995及びMunnich et al.,J.Inherit.Metab.Dis.15(4):448−55(1992)を参照すること)。したがって、血中乳酸塩/ピルビン酸塩比(Chariot et al.,Arch.Pathol.Lab.Med.118(7):695−7(1994))は、ミトコンドリア細胞症(ここでも、Scriver CR,The metabolic and molecular bases of inherited disease,7th ed.,New York:McGraw−Hill,Health Professions Division,1995及びMunnich et al.,J.Inherit.Metab.Dis.15(4):448−55(1992)を参照すること)、並びに毒性ミトコンドリア筋症(Chariot et al.,Arthritis Rheum.37(4):583−6(1994))を検出する非侵襲的検査として広く使用されている。肝ミトコンドリアのレドックス状態の変化は、動脈血中ケトン体比(アセト酢酸塩/3−ヒドロキシ酪酸塩:AKBR)を測定することによって調査することができる(Ueda et al.,J.Cardiol.29(2):95−102(1997))。8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)の尿中排泄は、多くの場合、臨床及び職場設定の両方におけるROS誘導性DNA損傷の修復の程度を評価するバイオマーカーとして使用されている(Erhola et al.,FEBS Lett.409(2):287−91(1997)、Honda et al.,Leuk.Res.24(6):461−8(2000)、Pilger et al.,Free Radic.Res.35(3):273−80(2000)、Kim et al.,Environ Health Perspect 112(6):666−71(2004))。
核磁気共鳴分光法(MRS)は、ミトコンドリア細胞症の診断に有用であり、プロトンMRS(1H−MRS)を使用して、脳脊髄液(CSF)及び大脳白質乳酸塩の上昇を実証している(Kaufmann et al.,Neurology 62(8):1297−302(2004))。亜リン酸MRS(31P−MRS)は、低レベルの皮質ホスホクレアチン(PCr)(Matthews et al.,Ann.Neurol.29(4):435−8(1991))及び運動後の骨格筋におけるPCr回復動態の遅延(Matthews et al.,Ann.Neurol.29(4):435−8(1991)、Barbiroli et al.,J. Neurol.242(7):472−7(1995)、Fabrizi et al.,J.Neurol.Sci.137(1):20−7(1996))の実証に使用されている。低い骨格筋PCrは、直接的な生化学測定によって、ミトコンドリア細胞症の患者においても確認されている。
運動試験は、ミトコンドリア筋症における評価及びスクリーニングツールとして特に助けとなり、運動耐容能の改善は、本発明の化合物を用いる所定の療法の有効性を示している。ミトコンドリア筋症の顕著な特徴の1つは、最大全身酸素消費(VO2max)の低減である(Taivassalo et al.,Brain 126(Pt 2):413−23 (2003))。VO2maxが、心拍出量(Qc)と末梢酸素抽出(動脈静脈総酸素含量)の差によって決まることを考慮すると、いくつかのミトコンドリア細胞症は、心機能に影響を与え、送達を変更させうるが、大部分のミトコンドリア筋症は、末梢酸素抽出に特徴的な欠損(A−Vに02の差)及び増強された酸素送達(循環亢進(hyperkinetic circulation))を示す(Taivassalo et al.,Brain 126(Pt 2):413−23(2003))。これは、AVバランスを直接測定する運動不足誘導性静脈血脱酸素化によって(Taivassalo et al.,Ann.Neurol.51(1):38−44(2002))及び近赤外線分光法(Lynch et al.,Muscle Nerve 25(5):664−73(2002)、van Beekvelt et al.,Ann.Neurol.46(4):667−70(1999))により比侵襲的に実施することができる。
これらのエネルギーバイオマーカーのいくつかを、下記においてより詳細に考察する。特定のエネルギーバイオマーカーが本明細書において考察及び列挙されているが、本発明は、これらの列挙されたエネルギーバイオマーカーのみの調節、正常化又は増強に限定されないことが、強調されるべきである。
乳酸(乳酸塩)レベル:ミトコンドリア機能不全は、ピルビン酸塩レベルが増加し、ピルビン酸塩が乳酸塩に変換されて、解糖能を維持するので、典型的には異常なレベルの乳酸をもたらす。またミトコンドリア機能不全は、還元されたニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが呼吸鎖により効率的に処理されないので、異常なレベルのNADH+H+、NADPH+H+、NAD又はNADPをもたらしうる。乳酸塩レベルは、全血、血漿又は脳脊髄液などの適切な体液の試料を採取することによって、測定することができる。磁気共鳴を使用して、乳酸塩レベルを、脳などの実質的にあらゆる体積の望ましい身体部分において測定することができる。
MELAS患者における磁気共鳴を使用した脳乳酸アシドーシスの測定は、Kaufmann et al.,Neurology 62(8):1297(2004)に記載されている。側脳室における乳酸レベルの値は、MELASをもたらす2つの突然変異の、mt.3243A>G及びmt.8344A>Gを表す。全血、血漿及び脳脊髄液の乳酸塩レベルは、YSI 2300 STAT Plus Glucose&Lactate Analyzer(YSI Life Sciences,Ohio)などの市販の機器により測定することができる。
NAD、NADP、NADH及びNADPHレベル:NAD、NADP、NADH(NADH+H+)又はNADPH(NADPH+H+)の測定は、様々な蛍光、酵素又は電気化学技術、例えば、米国特許出願公開第2005/0067303号に記載されている電気化学アッセイによって測定することができる。
酸素消費(vO2又はVO2)、二酸化炭素排出量(vCO2又はVCO2)及び呼吸商(VCO2/VO2):vO2は、静止(静止vO2)又は最大運動強度(vO2max)によって通常測定される。最適には、両方の値が測定される。しかし、重度障害患者では、vO2maxの測定は実行不能でありうる。両方の形態のvO2の測定は、様々な供給者、例えば、Korr Medical Technologies,Inc.(Salt Lake City,Utah)の標準的な機器を使用して容易に達成される。VCO2も容易に測定可能であり、同じ条件下でのVCO2とVO2の比(静止又は最大運動強度のいずれかにおけるVCO2/VO2)は、呼吸商(RQ)をもたらす。
酸化チトクロムC、還元チトクロムC及び酸化チトクロムCと還元チトクロムCの比:酸化チトクロムCレベル(Cyt Cox)、還元チトクロムCレベル(Cyt Cred)及び酸化チトクロムC/還元チトクロムCの比(Cyt Cox)/(Cyt Cred)などのチトクロムCパラメーターは、インビボ近赤外線分光法により測定することができる。例えば、Rolfe,P.,“In vivo near−infrared spectroscopy,”Annu.Rev.Biomed.Eng.2:715−54(2000)及びStrangman et al.,“Non−invasive neuroimaging using near−infrared light”Biol.Psychiatry 52:679−93(2002)を参照すること。
運動耐容能/運動不耐容性:運動不耐容性は、「呼吸困難又は疲労の症状による、大型骨格筋の動態的変動を伴う活性を実施する能力の低下」と定義される(Pina et al.,Circulation 107:1210(2003))。運動不耐容性は、筋肉組織の分裂、続く筋肉ミオグロビンの尿中排泄に起因するミオグロビン尿症を多くの場合に伴う。トレッドミルによる息切れするまでの歩行又は走行時間、エクササイズバイク(静止自転車)による息切れするまでの時間など、運動不耐容性について様々な尺度を使用することができる。本発明の化合物又は方法による治療は、運動耐容能に約10%以上の改善(例えば、息切れするまでの時間に約10%以上の増加、例えば、10分から11分への増加)、運動耐容能に約20%以上の改善、運動耐容能に約30%以上の改善、運動耐容能に約40%以上の改善、運動耐容能に約50%以上の改善、運動耐容能に約75%以上の改善、又は運動耐容能に約100%以上の改善をもたらしうる。運動耐容能は、厳密にはエネルギーバイオマーカーではないが、本発明の目的において、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化又は増強には、運動耐容能の調節、正常化又は増強が含まれる。
同様に、ピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル、乳酸塩/ピルビン酸塩の比、ATPレベル、無酸素性作業閾値、還元補酵素Q(CoQred)レベル、酸化補酵素Q(CoQox)レベル、総補酵素Q(CoQtot)レベル、酸化チトクロムCレベル、還元チトクロムCレベル、酸化チトクロムC/還元チトクロムCの比、アセト酢酸塩レベル、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩/ベータヒドロキシ酪酸塩の比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル、及び反応性酸化種のレベルの正常又は異常値についての試験は、当該技術において知られており、本発明の化合物及び方法の有効性を評価するために使用することができる。(本発明の目的において、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化又は増強には、無酸素性作業閾値の調節、正常化又は増強が含まれる)。
以下の表1は、様々な機能不全が生化学及びエネルギーバイオマーカーに対して有しうる効果を例示している。身体的作用(疾患の症状又は機能不全の他の作用など)が、所定の機能不全に典型的に関連していることも、示されている。本明細書他に列挙されているエネルギーバイオマーカーに加えて、表に提示されているエネルギーバイオマーカーのいずれも、本発明の化合物及び方法により調節、増強又は正常化されうることが、留意されるべきである。RQ=呼吸商、BMR=基礎代謝率、HR(CO)=心拍数(心拍出量)、T=体温(好ましくは、深部温度として測定)、AT=無酸素性作業閾値、pH=血液pH(静脈及び/又は動脈)。
ミトコンドリア疾患に罹患している対象の、本発明の方法による治療は、例えば障害の更なる進行を停止させるため、対象に症状の低減又は緩和の誘導をもたらしうる。
ミトコンドリア疾患の部分的又は完全な抑制は、そうでなければ対象が経験するであろう1つ又は複数の症状の重篤度の軽減をもたらす可能性がある。例えば、MELASの部分的抑制は、苦しめられている脳卒中様又は発作発症の回数の低減をもたらす可能性がある。
本明細書に記載されている任意の1つのエネルギーバイオマーカー又はエネルギーバイオマーカーの任意の組み合わせは、治療又は抑制的療法の有効性を測るのに好都合な測定可能ベンチマークを提供する。加えて、他のエネルギーバイオマーカーが当業者に知られており、治療又は抑制的療法の有効性を評価するためにモニターされうる。
好ましい実施形態において、本発明の方法による治療又は抑制的療法の有効性は、Koene et al(2013,Dev.Med.Child Neurol.55(8):698−706)の表1に提示されているツールボックスの1つ又は複数の結果尺度を使用して決定することができ、より好ましくは、有効性は、Koene et al(2013,supra)の表1の“Common core set”の1つ又は複数の結果尺度を使用して決定される。
本発明の方法は、好ましくは有効量の1つ又は複数の本明細書上記に定義された本発明の化合物、及び許容される担体、賦形剤又はビヒクル、好ましくは薬学的又は生理学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルを対象に投与することを含む。
なお別の態様において、本発明は、本発明の化合物の美容用途に関する。したがって本発明の化合物は、治療される個体、特に、老化に起因する若しくは日光への過剰な曝露に起因する老化皮膚を有する個体の皮膚を回復させる(方法に)使用されうる。両方の状態は、皮膚におけるROSなどのフリーラジカルの生成に関連する。この個体の細胞におけるミトコンドリア線維化の誘導、ミトコンドリア断片化の予防又は低減、OXPHOS酵素発現の増加及びROSレベル(例えば、スーパーオキシドレベル)の減少のうちの少なくとも1つによって、皮膚におけるフリーラジカルの作用を低下すること及び皮膚の更なる老化を少なくとも遅延することが可能である。このように、本発明の組成物を予防的に、すなわち、未治療で放置すると皮膚に対して作用する可能性があるフリーラジカルを少なくとも低減するために使用することもできる。このように、好ましくは本発明のこの態様では、その効果が、ミトコンドリア線維化の誘導、ミトコンドリア断片化の予防又は低減、OXPHOS酵素発現の増加及びROSレベルの減少のうちの1つ又は複数、好ましくはROSレベルの減少を含む、本発明の化合物が適用される。これらの効果を有する好ましい化合物は、本明細書上記に示されている。
更なる態様において、本発明は、保存剤として、好ましくは食品の保存剤として使用される、本明細書に開示されている化合物に関する。抗酸化剤は、飼料、とりわけ油脂の酸化を予防すること及び細胞をフリーラジカルの損傷から保護することの助けになりうることが、当該技術において良く知られている。したがって、食品製造業者は、食品劣化に対する保護及び機能性食品の健康プロファイルの増強の助けとなるように、抗酸化剤を食品添加物として使用している。本発明の化合物は、そのような抗酸化剤として機能し、したがって食品保存料として作用しうる。
本発明の化合物は、実験系において1つ又は複数のエネルギーバイオマーカーを調節するため、インビトロ、インビボ又はエキソビボ実験などの研究用途にも使用されうる。そのような実験系は、細胞試料、組織試料、細胞構成成分若しくは細胞構成成分の混合物、臓器の一部、臓器全体、又は生物体でありうる。そのような研究用途には、アッセイ試薬としての使用、生化学経路の解明、又は1つ若しくは複数の本発明の化合物の存在/不在下での実験系の代謝状態に対する他の作用物質の効果の評価が含まれうるが、これらに限定されない。
加えて、本発明の化合物を、生化学試験又はアッセイに使用することができる。そのような試験には、1つ若しくは複数の本発明の化合物を、対象の組織若しくは細胞試料と共にインキュベートして、この1つ若しくは複数の化合物の投与に対する対象の潜在的な応答(若しくは特定の対象サブセットの応答)を評価すること、又は本発明のどの化合物が特定の対象若しくは対象のサブセットにおいて最適な効果を生じるかを決定することが含まれうる。1つのそのような試験又はアッセイは、1)1つ又は複数のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる対象又は対象セットから細胞試料又は組織試料を得ること、2)1つ又は複数の本発明の化合物を細胞試料(複数可)又は組織試料(複数可)に投与すること、及び3)1つ又は複数の化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較した、1つ又は複数の化合物の投与後の1つ又は複数のエネルギーバイオマーカーの調節量を決定することを伴う。
別のそのような試験又はアッセイは、1)1つ又は複数のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる対象又は対象セットから細胞試料又は組織試料を得ること、2)少なくとも2つの本発明の化合物を細胞試料(複数可)又は組織試料(複数可)に投与すること、3)少なくとも2つの化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較した、少なくとも2つの化合物の投与後の1つ又は複数のエネルギーバイオマーカーの調節量を決定すること、及び4)ステップ3)において決定された調節量に基づいて、治療、抑制又は調節に使用される化合物を選択することを伴う。
本明細書に記載されている化合物は、スーパーオキシドなどの細胞反応性酸素種を捕捉することができる。したがって本化合物は、細胞反応性酸素種の(望ましくない)増加を引き起こすエキソビボ技術において使用されうる。したがって更なる態様では、本発明は、細胞において酸素種を捕捉するエキソビボの方法であって、細胞を本明細書に定義されている化合物に曝露するステップを含む方法に関する。
本発明の方法に使用される細胞は、エキソビボ技術に使用することができる任意の細胞でありうる。細胞は、原核細胞又は真核細胞でありうる。
好ましい実施形態において、細胞は、哺乳類、昆虫、植物、真菌、酵母又は藻細胞などの真核細胞である。より好ましくは、細胞は、ウシ亜科、ヤギ類、ウマ科、ヒツジ、ブタ又は霊長類細胞などの哺乳類細胞であり、最も好ましくは、細胞はヒト細胞である。
本発明の方法に使用するのに好ましい細胞は、体細胞、配偶子、生殖母細胞又は未分化幹細胞である。より好ましくは、細胞は体細胞であり、最も好ましくは、体細胞は哺乳類の体細胞である。
本発明の化合物は、スーパーオキシドなどの細胞反応性酸素種を捕捉し、したがって、酸化ストレスによる任意の望ましくない増加に対抗するため、エキソビボ技術に使用することができる。反応性酸素種のそのような望ましくない増加は、例えば、体細胞の、多能性幹細胞(誘導多能性幹細胞、iPSC)への再プログラム化の際に生じる。後にiPSCは、インビトロにおいて他の細胞型に分化しうる。或いは、分化変換は、多能性段階を経ることなく望ましい細胞型を生じる。両方の技術は、現在の転写状態を克服するため及び別の無関係の系列に特徴的な転写活性を開始するため、特異的な転写因子の存在を必要とする(Novak et al,J Dtsch Dermatol Ges,(2014)12(9):789−92)。
Ji et al.(supra)は、転写因子のOCT4、SOX2、KLF4及びc−MYCを使用する再プログラム化の初期段階におけるROS及び酸化DNA損傷のレベルの増加を教示している。特に、抗酸化剤(ビタミンC及びN−アセチル−システインなど)の添加が、ROSとゲノム二本鎖切断の両方を低減した。更に、コピー数多型(CNV)の有意な低減が、抗酸化剤の添加後に生じたiPSCにおいて観察された。このようにレドックスバランスを支持することは、体細胞ゲノムを保護することであり、ゲノム変更のほとんどないiPSCをもたらしうる。
したがって好ましい実施形態では、本発明の方法は、細胞において反応性酸素種を捕捉するエキソビボの方法であって、体細胞を本明細書に定義されている化合物に曝露するステップを含み、体細胞が、細胞を少なくとも1つの再プログラム化因子に曝露することにより誘導多能性幹細胞(iPSC)に更に再プログラム化される方法に関する。
体細胞は、細胞をiPSCに再プログラム化するのに適した又は細胞を別の細胞系列に分化転換するのに適した任意の体細胞でありうる。本発明の方法に使用される好ましい体細胞は、線維芽細胞、神経(前駆)細胞、肝細胞、B細胞、腎細胞、筋細胞、副腎細胞、ケラチン生成細胞、メラニン形成細胞、上皮細胞又は末梢血由来細胞であり、好ましくは末梢血由来細胞は、内皮前駆細胞(L−EPC)又は臍帯血由来細胞型(CD34+)である(Yee,J.(2010).Nature Education 3(9):25)。体細胞は(胚)線維芽細胞又は末梢血由来細胞であるのが好ましい。
或いは、本発明の方法は、多能性幹細胞の産生のための本明細書に開示されている化合物の使用に関し、この方法は、体細胞を少なくとも1つの再プログラム化因子に曝露するステップ及び体細胞を有効量の本発明の化合物に曝露するステップを含む。
本発明の方法に使用される再プログラム化因子は、体細胞からiPSCへの再プログラム化を誘導する又は分化転換により体細胞を別の細胞系列に分化する任意の因子でありうる。再プログラム化因子はOct4、Sox2、KLF4、c−Myc、Lin28、Nanog、Glis1、Sall4、Esrrb及びNr5a2のうちの少なくとも1つであるのが好ましい。
体細胞の再プログラム化は、少なくとも1、2、3、4又は5つの再プログラム化因子の添加が必要でありうる。これらの再プログラム化因子は、順次又は同時に体細胞に添加されうる(Liu et al,Nature Cell Biol(2013)15(7):829−38)。再プログラム化因子の特に好ましい組成物は、Oct4、Sox2、KLF4及びc−MYC(ヤマナカ因子)、Oct4、Sox2、Nanog及びLin28(トムソン因子)又はSall4、Nanog、Esrrb及びLin28 (Buganim et al,Cell Stem Cell.(2014)15(3):295−309)である。
本発明の化合物を含む上記に記載された組成物は、医薬若しくは美容調合剤として、又は医療食及び栄養補助食品を含む、ヒト若しくは動物用の食品などの様々な他の媒体に調製されうる。「医療食」は、特有の栄養要件が存在する疾患又は状態のために、特別の食事管理が意図される製品である。例として、医療食には、栄養管を介して供給される(経腸投与と呼ばれる)ビタミン及びミネラル製剤が含まれうるが、これらに限定されない。「栄養補助食品」は、ヒトの食事を補充することが意図され、かつ丸剤、カプセル剤及び錠剤などの製剤で典型的に提供される製品を意味する。例として、「栄養補助食品」には、以下の成分:ビタミン、ミネラル、ハーブ、生薬、アミノ酸、総食事摂取量を増加することにより食事を補充することが意図される食事物質(dietary substance)、濃縮物、代謝産物、構成成分、抽出物又は前記のいずれかの組み合わせのうちの1つ以上が含まれうるが、これらに限定されない。栄養補助食品を、フードバー(food bar)、飲料、粉末、シリアル、調理済食品、食品添加物及びキャンディー、或いは脳の健康を促進するように又はミトコンドリア機能不全を伴う神経変性疾患の進行を予防する若しくは停止させるように設計された他の機能性食品が含まれるが、これらに限定されない食品に組み込むこともできる。医薬調合剤として投与される場合、組成物は、多数の方法のいずれかによって患者に予防又は治療として投与されうる。組成物を、単独で又は他の医薬品若しくは美容剤と組み合わせて投与することができ、生理学的に許容されるその担体と組み合わせることができる。特定の製剤の有効量及び投与方法は、個別の対象、疾患の状態及び病期、並びに当業者に明白な他の要因に基づいて変わりうる。治療の過程において、本組成物の濃度は、望ましいレベルが維持されることを確実にするためモニターされうる。本組成物は、食品が含まれるが、これに限定されない、摂取されうる他の生理学的に許容される材料と混合されうる。
したがって本発明は、また、1つ以上の本発明の化合物を含む医薬又は美容組成物にも関する。本明細書に記載されている化合物は、薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体及びビヒクルなどの添加剤と共に処方することによって、医薬又は美容組成物として処方されうる。適切な薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体及びビヒクルには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−P−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ロウ、イオン交換樹脂など、またこれらの任意の2又は3つの組み合わせなどの、加工剤、並びに薬物送達調節及び増強剤が含まれる。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)及び“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,20th edition(2003)and 21”edition(2005)に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。
医薬又は美容組成物は、単位用量製剤で構成され、単位用量は、治療若しくは抑制効果を有するのに十分な用量又はエネルギーバイオマーカーを調節、正常化若しくは増強するのに有効な量である。単位用量は、治療若しくは抑制効果を有する単一用量として又はエネルギーバイオマーカーを調節、正常化若しくは増強するのに有効な量として十分でありうる。或いは、単位用量は、障害の治療若しくは抑制の過程において、又はエネルギーバイオマーカーを調節、正常化若しくは増強するために、周期的に投与される用量でありうる。
本発明の化合物を含有する医薬又は美容組成物は、例えば、液剤、懸濁剤又は乳剤を含む、意図される投与方法に適した任意の形態でありうる。液体担体は、液剤、懸濁剤及び乳剤の調製に典型的に使用される。本発明の実施のために使用されることが考慮される液体担体には、例えば、水、食塩水、薬学的に許容される有機溶媒(複数可)、薬学的に許容される油脂など、またこれらの2つ又は複数の混合物が含まれる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝液、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤などの他の適切な薬学的に許容される添加剤を含有することができる。適切な有機溶媒には、例えば、エタノールなどの一価アルコール及びグリコールなどの多価アルコールが含まれる。適切な油には、例えば、ダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが含まれる。非経口投与では、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルでもありうる。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル化物など、またこれらの任意の2つ又はそれ以上の組み合わせの形態でもありうる。
例えば、Lee,“Diffusion−Controlled Matrix Systems”,pp.155−198及びRon and Langer,“Erodible Systems”,pp.199−224,in“Treatise on Controlled Drug Delivery”,A.Kydonieus Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York 1992に記載されているように、拡散制御マトリックス系又は浸食系などの持続放出又は制御放出送達系を使用してもよい。例えばこのマトリックスは、例えば加水分解によって又は例えばプロテアーゼによる酵素切断によって、インサイツ及びインビボにおいて自然に分解されうる生体分解性材料でありうる。送達系は、例えば、ヒドロゲルの形態の、例えば、天然に生じる又は合成のポリマー又はコポリマーでありうる。切断可能な連結を有する例示的なポリマーには、ポリエスエル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、多糖、ポリ(リン酸エステル)、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ(イミドカーボネート)及びポリ(ホスファゼン)が含まれる。
本発明の化合物は、望ましい場合に従来の非毒性の薬学的又は生理学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含有する単位投与製剤により、経腸的、経口的、非経口的、舌下的、吸入(霧若しくは噴霧)により、直腸内又は局所的に投与されうる。例えば、適切な投与様式には、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内(例えば、鼻粘膜経由)、硬膜下、直腸内、胃腸内など及び特定の又は影響を受けた臓器又は組織への直接的なものが含まれる。中枢神経系への送達には、脊髄及び硬膜外投与、又は脳室への投与を使用することができる。局所投与は、経皮パッチ剤又はイオン導入装置などの経皮投与の使用を伴うこともある。非経口という用語には、本明細書において使用されるとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入技術が含まれる。化合物は、望ましい投与経路に適した薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルと混合される。経口投与が好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤が好ましい製剤である。本明細書における使用のために記載されている化合物を固体形態、液体形態、エアロゾル形態、又は錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、結腸洗浄剤、乳剤、分散剤、プレミックス食品の形態、及び他の適切な形態で投与することができる。化合物をリポソーム製剤で投与することもできる。化合物をプロドラッグとして投与することもでき、プロドラッグは、治療を受ける対象において形質転換を受けて、治療的に有効な形態になる。追加の投与方法は、当該技術において知られている。
注射用調合剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する既知の技能に従って処方されうる。滅菌注射用調合剤は、また、例えばプロピレングリコール中の液剤のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁液であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうちで用いることができるものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸には、注射剤の調製における用途が見出される。
薬物の直腸内投与用の坐剤は、薬物を、室温で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、その結果直腸で融解して薬物を放出する、ココアバター及びプロピレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製されうる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれうる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合されうる。そのような剤形は、また、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合において、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングを用いて更に調製されうる。
経口投与用の液体剤形には、水などの当該技術に慣用的に使用されている不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及エリキシル剤が含まれうる。そのような組成物は、また、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、シクロデキストリン、並びに甘味剤、香味剤及び芳香剤などの補助剤を含んでもよい。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術に知られているように、リポソームは、一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された単又は多層水和液晶から形成される。リポソームを形成することができる非毒性の生理学的に許容される代謝可能な任意の脂質を、使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然及び合成の両方のリン脂質及びホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成する方法は、当該技術において知られている。例えば、Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.,p.33 et seq(1976)を参照すること。
本発明は、また、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制するのに有用な材料を含有する、製造品及びキットを提供する。製造品は、ラベル付きの容器を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル及び試験管が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制するのに有効である活性剤を有する組成物を保持する。組成物中の活性剤は、1つ又は複数の本発明の化合物である。好ましくは容器のラベルは、組成物がミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用されることを示し、上記に記載されたインビボ又はインビトロ使用などための指示を示すこともある。
本発明は、1つ又は複数の本発明の化合物のいずれかを含むキットも提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、上記に記載された容器を含む。他の実施形態において、本発明のキットは、上記に記載された容器及び緩衝液を含む第2の容器を含む。他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ及び本明細書に記載されているいずれかの方法の実施を説明する添付文書を含む、商業的な観点及び使用者の観点から望ましい他の材料が、更に含まれうる。
他の態様において、キットを、例えばミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法を含む、本明細書に記載されているいずれかの方法に使用することができる。
担体材料と組み合わせて単一剤形を生じることができる活性成分の量は、活性成分が投与される宿主及び特定の投与様式に応じて変わる。しかし、あらゆる特定の患者に特異的な用量レベルは、用いられる特異的な化合物の活性、年齢、体重、体面積、肥満度指数(BMI)、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、並びに治療を受けている特定の疾患又は治療されている状態の種類、進行及び重篤度を含む、様々な要因に左右されることが理解される。選択される単位投与量は、血液、組織、臓器又は身体の他の標的領域において薬物の確定された最終濃度を提供するように、通常作られ、投与される。所定の状況に有効な量は、日常的な実験によって容易に決定することができ、通常の臨床医又は当業者の技能及び判断の範囲内である。
使用することができる投与量の例は、約0.1μg/kg〜約300mg/kgの投与量範囲内、又は約1.0μg/kg〜約40mg/kg体重の範囲内、又は約1.0μg/kg〜約20mg/kg体重の範囲内、又は約1.0μg/kg〜約10mg/kg体重の範囲内、又は約10.0μg/kg〜約10mg/kg体重の範囲内、又は約100μg/kg〜約10mg/kg体重の範囲内、又は約1.0mg/kg〜約10mg/kg体重の範囲内、又は約10mg/kg〜約100mg/kg体重の範囲内、又は約50mg/kg〜約150mg/kg体重の範囲内、又は約100mg/kg〜約200mg/kg体重の範囲内、又は約150mg/kg〜約250mg/kg体重の範囲内、又は約200mg/kg〜約300mg/kg体重の範囲内、又は約250mg/kg〜約300mg/kg体重の範囲内の本発明の化合物の有効量である。使用することができる他の投与量は、約0.01mg/kg体重、約0.1mg/kg体重、約1mg/kg体重、約10mg/kg体重、約20mg/kg体重、約30mg/kg体重、約40mg/kg体重、約50mg/kg体重、約75mg/kg体重、約100mg/kg体重、約125mg/kg体重、約150mg/kg体重、約175mg/kg体重、約200mg/kg体重、約225mg/kg体重、約250mg/kg体重、約275mg/kg体重、又は約300mg/kg体重である。本発明の化合物は、単回1日用量で投与されうる、又は総1日投与量は、1日に2、3又は4回に分けた投与量で投与されうる。
本発明の化合物を単一の活性医薬品又は美容剤として投与することができるが、これらを、障害の治療又は抑制に使用される1つ又は複数の他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。ミトコンドリア障害又はミトコンドリア機能不全関連状態に関連する症状を治療、予防又は抑制するために、本発明の化合物と組み合わせることに有用な代表的な作用物質には、補酵素Q、ビタミンE、イデベノン、MitoQ、Szeto−Schellerペプチド、EPI−743、ビタミンK及びその類縁体、ナフトキノン及びその誘導体、他のビタミン、並びに抗酸化化合物が含まれるが、これらに限定されない。
追加の活性剤が本発明の化合物と組み合わせて使用されるとき、追加の活性剤は、参照として本明細書に組み込まれるPhysicians’Desk Reference(PDR)53rd Edition(1999)に指示されているような治療量、又は当業者に既知の治療上有効な量により一般に用いることができる。本発明の化合物及び他の治療活性剤を、推奨される最大臨床投与量又はそれより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投与量レベルは、投与経路、疾患の重篤度及び患者の応答に応じて望ましい治療応答を得るために変わりうる。他の治療剤と組み合わせて投与されるとき、治療剤を、同時若しくは異なる時点で与えられる別々の組成物として処方することができる、又は治療剤を単一組成物として与えることができる。
本文書中及び特許請求の範囲において、動詞「含む」及びその活用型は、この語の後ろに続く項目が含まれることを意味するが、特定的に記述されない項目が除外されないことも意味する、非限定的な意味で使用される。加えて、不定冠詞「a」又は「an」による要素の参照は、文脈から唯一の要素が明白に必要とされることがない限り、1つを超える要素が存在する可能性を除外しない。したがって不定冠詞「a」又は「an」は、通常「少なくとも1つ」を意味する。
本明細書に引用されている全ての特許及び参考文献は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、例示する目的のためだけに提供されており、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図しない。
実施例1.化合物の合成
本発明の化合物の合成は、一般構造(II)の閉鎖クロマン誘導体を最初に調製することによって実施した。これらの本発明の化合物の閉鎖形態誘導体は、上付き文字IIによって示されている。例えば、上記に定義されている化合物Tの閉鎖形態は、化合物TIIと参照される。一般構造(II)の化合物は、国際公開第2014/011047号に従って調製されている。
本発明の化合物の合成は、一般構造(II)の閉鎖クロマン誘導体を最初に調製することによって実施した。これらの本発明の化合物の閉鎖形態誘導体は、上付き文字IIによって示されている。例えば、上記に定義されている化合物Tの閉鎖形態は、化合物TIIと参照される。一般構造(II)の化合物は、国際公開第2014/011047号に従って調製されている。
特に示されない限り、材料は商業供給者から購入し、受け取ったままで使用した。CH2Cl2(DCM)は、水素化カルシウムから新たに蒸留した。全ての空気及び水分感受性反応は、乾燥窒素の不活性雰囲気下で実施した。カラムクロマトグラフィーは、Acrosシリカゲル(0.035〜0.070mm、6nm)を使用して実施した。
アミンとトロロクス(商標)とのEDCI/HOAtカップリングの一般手順A:DMF(乾燥、約0.2M)中のトロロクス(商標)(1当量)及びアミン(1当量)の混合物に、窒素雰囲気下、EDCI.HCl(1.1当量)及びHOAt(0.1当量)を加えた。混合物を、完全に変換するまで(LCMS)、室温で撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、0.5MのKHSO4(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(3×20mL)で連続して洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、中間体Aを得た。
BOC脱保護の一般手順B:DCM(約0.03M)中の中間体A(1当量)の溶液に、ジオキサン(36当量)中の4N HClを加えた。混合物を、完全に変換するまで(LCMS)、室温で撹拌し、濃縮し、DCM(2×)と同時蒸発させ、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O+0.01%(w/w)ギ酸/MeCN)により精製し、凍結乾燥した。
クロマン誘導体を開環する一般手順C:式(II)の化合物を、溶媒としての水及びアセトニトリルの存在下で硝酸セリウムアンモニウム(CAN)又は塩化鉄(III)六水和物により酸化した。式(II)の化合物(0.2mmol、1当量)をMeCN(4ml)に溶解した。硝酸第二セリウムアンモニウム(IV)(2.1当量)をH2O(800μl)に溶解して、橙色の溶液を形成し、反応混合物に加えた。混合物を室温で30分間撹拌した(色は橙色から暗黄色に変化した)。次に、試料を取り出し、LCMSにより分析し、全ての場合において、出発材料から所望の化合物の質量の1つのピークへの完全で明確な変換が観察された。反応混合物を、固体NaHCO3(3当量)の添加によりクエンチした。混合物(色が暗黄色から黄色に変化した)を室温で45分間撹拌し、次にMeCNを減圧下で除去した。3mlのH2Oを加え、固体を濾取し、水で洗浄した。濾液を部分的に濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(12gのC18材料、溶出液 MeCN及びH2O+0.01%(w/w)ギ酸、225nm及び265nmで収集):(1)0%のMeCNで3分間、(2)0%〜100%のMeCNで13分間及び(3)100%のMeCNで3分間、によって直接精製した。純粋な画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、生成物を綿毛状固体として40〜80%の収率で得た。
一般構造(II)及び一般構造(I)の全ての化合物は、ギ酸塩として、換言するとR4=H、X=ギ酸塩で得ている。これらのギ酸塩が本明細書下記の実施例に使用される。したがって、示されていない場合であっても、R4=H、X=ギ酸塩である。化合物S,R−Xも、逆相カラムクロマトグラフィーに0.01%(w/w)HCl溶液を使用することによって、HCl塩として調製した。実施例2〜4において、化合物S,R−XのHCl塩も試験し、化合物S,R−Xのギ酸塩と比較して活性に差は観察されず、その結果が下記に提示されている。
実施例2.酸化ストレス誘導性細胞死に対する化合物の効果
方法:酸化ストレス誘導性細胞死に対して患者の細胞を保護する化合物の能力を評価するため、複合体I欠損患者から誘導された、ストレスを受けた一次ヒト線維芽細胞を使用して、アッセイを確立した。ミトコンドリア疾患を有する患者の線維芽細胞における固有の酸化ストレスを利用して、それらの酸化負荷を、グルタチオン合成の阻害剤であるL−ブチオニン−(S,R)−スルホキシイミン(BSO)により細胞グルタチオンを枯渇させることによって、更に増加させた。その結果、健康な個体の線維芽細胞は完全な生存率を保持しているが、患者の線維芽細胞は、BSO侵襲(200μM)の48時間以内に完全な細胞死を示した(図1)。
方法:酸化ストレス誘導性細胞死に対して患者の細胞を保護する化合物の能力を評価するため、複合体I欠損患者から誘導された、ストレスを受けた一次ヒト線維芽細胞を使用して、アッセイを確立した。ミトコンドリア疾患を有する患者の線維芽細胞における固有の酸化ストレスを利用して、それらの酸化負荷を、グルタチオン合成の阻害剤であるL−ブチオニン−(S,R)−スルホキシイミン(BSO)により細胞グルタチオンを枯渇させることによって、更に増加させた。その結果、健康な個体の線維芽細胞は完全な生存率を保持しているが、患者の線維芽細胞は、BSO侵襲(200μM)の48時間以内に完全な細胞死を示した(図1)。
細胞を96ウェルフォーマットプレートに3000細胞/ウェルの密度で播種し、BSO(200μM、Sigma−Aldrich)と組み合わせた、増加濃度の化合物と共にインキュベートした。処理の2日後、細胞を2回洗浄し、フェノールレッドを有さない199培地(Life technologies,11043−023)中の5μMのカルセインAM(Life technologies C3100MP)の溶液により、37℃、5%CO2で25分間染色した。PBSで2回洗浄した後、プレートを蛍光プレート読み取り機(Fluostar Omega,BMG labtech)で読み取り、細胞生存率を蛍光強度の関数として決定した(図2)。
結果:試験した化合物を下記の表に示す。トロロクス及び開放トロロクスを除いて、全ての化合物が塩形態、すなわち、R4=H及びX=ギ酸塩である。
それぞれの実験において、閉鎖及び対応する開放化合物を、酸化ストレス誘導性細胞死に対して細胞を保護する能力について試験した。図2A〜2Hに示されているように、開放化合物は、それぞれの場合において対応する閉鎖化合物より優れていた。したがって、開放化合物は、対応する閉鎖化合物と比較して、酸化ストレス誘導性細胞死に対して細胞を保護するより大きな効力がある。
加えて、図2Aに示されているように、開放形態化合物S,R−Xも、既知の化合物であるEdison pharmaceuticalのEPI743及びSantheraのイデベノンより、酸化ストレス誘導性細胞死に対して細胞を保護する大きな効力がある。特に、S,R−XのEC50は16.71(+/−5.19)nMであったが、EPI743及びイデベノンのEC50は、それぞれ、35.32(+/−4.12)nM及び1469.70(+/−97.10)nMであった。
実施例3.細胞ROSレベルに対する化合物の効果
方法:CM−H2DCFDAは、反応性酸素種(ROS)の細胞透過性レポーター分子であり、細胞内エストラーゼによる酢酸塩基の除去後に、非蛍光膜非透過性CM−H2DCFに変換される。ROSにより酸化されると、CM−H2DCFは、蛍光CM−DCFに変換される。多種多様なROSが、CM−H2DCF酸化の原因でありうることが広く受け入れられており、細胞酸化レベルの適切なレポーターになっている。平均細胞CM−DCF蛍光強度は、細胞ROSレベルの間接的な尺度であると考慮される。
方法:CM−H2DCFDAは、反応性酸素種(ROS)の細胞透過性レポーター分子であり、細胞内エストラーゼによる酢酸塩基の除去後に、非蛍光膜非透過性CM−H2DCFに変換される。ROSにより酸化されると、CM−H2DCFは、蛍光CM−DCFに変換される。多種多様なROSが、CM−H2DCF酸化の原因でありうることが広く受け入れられており、細胞酸化レベルの適切なレポーターになっている。平均細胞CM−DCF蛍光強度は、細胞ROSレベルの間接的な尺度であると考慮される。
細胞内ROSレベルに対する化合物の効果を、過酸化水素によるROS誘導に対する応答として測定した。ミトコンドリア疾患を有する患者から誘導された一次ヒト線維芽細胞を、96ウェルフォーマットプレートに2500細胞/ウェルの密度で播種した。翌日に、培養培地を、FBS及びフェノールレッドを有さず、CM−H2DCFDAを最終濃度の5μMで含有する100μlのM199培地(Life Technologies)に交換した。CM−H2DCFDAを含有する細胞培養プレートを、37℃、5%CO2で20分間設置した。次に、細胞をPBSで2回洗浄し、FBS及びフェノールレッドを有さず、化合物(最終濃度10μM)を含有する100μlのM199培地を、各ウェルに加えた。細胞のないウェルを使用して、バックグラウンド蛍光を修正した。プレートを、2分間隔サイクルの動的モードにより蛍光プレート読み取り機(Fluostar Omega,BMG labtech)で読み取った。4サイクル後に、H2O2(最終濃度100μM)を、オンボード注入器(onboard injector)の使用によって加え、蛍光測定を1時間にわたって再開した。バックグラウンド修正した後、蛍光強度を時間の関数としてプロットした。
結果:図3に描写されているように、H2O2の添加は、細胞CM−DCF蛍光に有意な増加をもたらした。CM−DCF蛍光強度は、細胞ROSレベルの尺度であり、H2O2が細胞内ROSレベルを増加させたことを示している。この細胞ROSレベルのH2O2媒介誘導は、市販の化合物であるSantheraのイデベノンの添加後に又はEdison pharmaceuticalのEPI743の添加後に、僅かに減少した。S,R−XIIの添加は、ROSレベルのH2O2媒介誘導を更に弱めた。驚くべきことに、S,R−XIIの対応する開放形態である化合物S,R−Xは、ROSレベルのH2O2媒介誘導の制限において、S,R−XII(及びEPI743並びにイデベノン)より有意に大きな効力があった(図3)。
実施例4.細胞内スーパーオキシド産生に対する化合物の効果
方法:HEt(ヒドロエチジン)は、非蛍光化合物であり、細胞に自由に侵入することができる。これはスーパーオキシドにより酸化されて蛍光産物のE+及び2OHE+になり、負荷電細胞区画(すなわち、核及びミトコンドリア)に蓄積する。したがってE+及び2OHE+蛍光は、細胞内のスーパーオキシド産生の尺度として考慮される。
方法:HEt(ヒドロエチジン)は、非蛍光化合物であり、細胞に自由に侵入することができる。これはスーパーオキシドにより酸化されて蛍光産物のE+及び2OHE+になり、負荷電細胞区画(すなわち、核及びミトコンドリア)に蓄積する。したがってE+及び2OHE+蛍光は、細胞内のスーパーオキシド産生の尺度として考慮される。
細胞内スーパーオキシドレベルに対する化合物の効果を測定した。ミトコンドリア疾患を有する患者から得た一次ヒト線維芽細胞を、96ウェルフォーマットに3000細胞/ウェルの密度で播種した。翌日に、培養培地を、異なる濃度の化合物を含有する100μlの培地に交換した。およそ24時間後、細胞を、FBS及びフェノールレッドを有さず、HEtを最終濃度の10μMで含有する100μLの培地(Life Technologies)と共にインキュベートした。HEtを含有する細胞培養プレートを、37℃、5%CO2で10分間設置した。次に、細胞を培地で2回洗浄し、FBS及びフェノールレッドを有さない培養培地の中に設置し、蛍光顕微鏡(BD Pathway 855,BDBiosciences)により可視化した。得られた画像から、スーパーオキシドレベルを、Image Pro plus(Media Cybernetics)ソフトウエアの使用により分析した。
結果:選択された化合物をスーパーオキシド捕捉能力について試験した。図4Aに示されているように、S,R−XII、EPI743(Edison pharmaceutical)及びイデベノン(Santhera)の化合物は、スーパーオキシドを捕捉する限定された能力を実証したにすぎなかった。対照的にS,R−Xの化合物は、S,R−XIIの対応する開放形態であり、スーパーオキシドレベルを有意に低下した(図4A)。事実、図4A〜Eに示されているように、試験した開放形態化合物は、それぞれ、スーパーオキシドの捕捉において、とりわけ高濃度において、対応する閉鎖形態化合物より大きな効力があった。したがって、開放形態の化合物は、細胞内スーパーオキシドの捕捉において、閉鎖した対応物より大きな効力がある。
Claims (22)
- 一般構造(I)の化合物:
[式中、
Lは、炭素、窒素及び酸素から選択される1〜10個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むリンカーであり、
R1及びR2は、H、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はR1及びR2は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子(N*)の間に第2のリンカーを形成し、又はR1は、環状構造における前記リンカーLの主鎖原子と結合し、及び/若しくはR2は、環状構造における前記リンカーLの主鎖原子と結合し、
R3は、H、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6アルケニルから選択され、前記アルキル若しくはアルケニル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はR3は、前記遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
R4は、H又はC1〜C6アルキルから選択され、前記アルキル部分は、1個若しくは複数のハロゲン原子若しくは(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、Xは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンであり、又はR4及びXは不在である]。 - 前記遠位窒素原子がカチオン性であり、R4が、H又はC1〜C6アルキルから選択され、前記アルキル部分が、1個又は複数のハロゲン原子又は(ハロ)アルコキシ部分で置換されていてもよく、Xがアニオンである、請求項1に記載の化合物。
- R4がH又はMeであり、Xが、Cl、I、トリフルオロ酢酸塩及びギ酸塩から選択される、請求項2に記載の化合物。
- 前記遠位窒素原子が中性であり、R4及びXが不在である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、飽和環状構造、好ましくはピペリジン環における前記リンカーLの主鎖原子と結合している、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- L=−C(CO2H)(CH2)3−であり、R1=R2=R3=Hである、
L=−(CH2)4−であり、R1=Hであり、R2=R3=Meである、
L=−CHR2’CH2−であり、R1=R3=Hであり、R2−R2’=−(CH2)3−である、又は
L=−CHR5(CH2)2CHR5’−であり、R1=R2=R3=Hであり、R5−R5’=−(CH2)2−である
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - L=−CHR5(CH2)2CHR5’−であり、R1=R2=R3=R4=Hであり、R5−R5’=−(CH2)2−であり、X=Clであり、S,R配置である、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と生理学的に許容される担体とを含む、医薬又は美容組成物。
- 医薬として使用される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- ミトコンドリア形態、OXPHOS酵素の発現及びROSレベルのうちの少なくとも1つの調節に使用される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 増加したROSレベルに関連する病理、状態又は障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用され、好ましくは前記病理、状態又は障害がスーパーオキシドレベルの増加に関連する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記増加したROSレベルに関連する病理、状態又は障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、認知症、喘息、筋萎縮性側索硬化症、先天性代謝異常、全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、関節リウマチ、生体異物毒性、虚血後再灌流傷害、高血圧症、肺高血圧症、肺水腫、腸疾患、子宮内膜症、糖尿病、糖尿病誘発性心機能不全、糖尿病性腎症、がん、胎児性横紋筋肉腫、先天性筋ジストロフィー、ジストロフィン異常症、副腎白質ジストロフィー、ミトコンドリア障害及びミトコンドリア機能不全関連状態からなる群から選択される、請求項11に記載の使用のための化合物。
- 前記ミトコンドリア障害が、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、神経性薄弱運動失調網膜色素変性症(NARP)、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中(MELAS)、リー症候群、リー様症候群、優性視神経萎縮症(DOA)、カーンズセイヤー症候群(KSS)、母系遺伝性糖尿病及び難聴(MIDD)、アルパースフッテンロッハー症候群、運動失調ニューロパチースペクトラム、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、ピアソン症候群、ミトコンドリア神経胃腸脳症(MNGIE)、Sengers症候群、3−メチルグルタコン酸尿症、感音難聴、脳症及び神経放射線学知見のリー様症候群(MEGDEL)、筋疾患、ミトコンドリア筋疾患、心筋症、脳筋症、SURF1(複合体IVのsurfeitタンパク質欠損に起因するCOX欠損リー症候群)、並びに単独のOXPHOS欠損、又はピルビン酸酸化及びATP+PCr産生速度の妨害を含む現在まで未解決な遺伝子欠陥と組み合わされたOXPHOS欠損からなる群から選択される障害である、請求項12に記載の使用のための化合物。
- 前記ミトコンドリア機能不全に関連する状態が、フリートライヒ運動失調症(FRDA)、尿細管性アシドーシス、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、広汎性発達障害、聴力損失、難聴、先天性筋ジストロフィー、ジストロフィン異常症、糖尿病、老化、及びミトコンドリア機能を妨げる薬物有害作用からなる群から選択される状態であることが好ましい、請求項12に記載の使用のための化合物。
- 測定可能な臨床マーカーが、本発明の化合物の使用による療法の有効性を評価するために使用される、請求項9〜14のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記臨床マーカーが、全血、血漿、脳脊髄液又は脳室液中の乳酸(乳酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液又は脳室液中のピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液又は脳室液中の乳酸塩/ピルビン酸塩の比;全血、血漿、又は脳脊髄液中のアミノ酸、特にアラニン、シトルリン及びプロリン、体液中の有機酸、血清及び骨格筋中のFGF21、ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)又はNADPH(NADPH+H+)レベル;NAD又はNADPレベル;ATPレベル;無酸素性作業閾値;還元補酵素Q(CoQred)レベル;酸化補酵素Q(CoQox)レベル;総補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化チトクロムCレベル;還元チトクロムCレベル;酸化チトクロムC/還元チトクロムCの比;アセト酢酸塩レベル、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩/ベータヒドロキシ酪酸塩の比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;反応性酸化種のレベル;並びに酸素消費(VO2)レベル、二酸化炭素排出量(VCO2)レベル及び呼吸商(VCO2/VO2)からなる群から選択される1つ又は複数のマーカーである、請求項15に記載の使用のための化合物。
- 対象において皮膚の更なる老化を治療又は遅延する美容方法であって、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む有効量の組成物を、前記対象の皮膚に投与するステップを含む、方法。
- 細胞において反応性酸素種を捕捉するエキソビボの方法であって、前記細胞を、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物に曝露するステップを含む、方法。
- 前記細胞が、体細胞、配偶子、生殖母細胞又は未分化幹細胞である、請求項18に記載の方法。
- 前記体細胞が、前記細胞を少なくとも1つの再プログラム化因子に曝露することによって、誘導多能性幹細胞(iPSC)に更に再プログラム化される、請求項19に記載の方法。
- 前記再プログラム化因子が、Oct4、Sox2、KLF4、c−Myc、Lin28、Nanog、Glis1、Sall4、Esrrb及びNr5a2のうちの少なくとも1つである、請求項20に記載の方法。
- 前記体細胞が、線維芽細胞、神経(前駆)細胞、肝細胞、B細胞、腎細胞、筋細胞、副腎細胞、ケラチン生成細胞、メラニン形成細胞、上皮細胞又は末梢血由来細胞であり、好ましくは、前記末梢血由来細胞が、内皮前駆細胞(L−EPC)又は臍帯血由来細胞型(CD34+)である、請求項19〜21のいずれか一項に記載の方法。
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