JP7486202B2 - 化合物の抗pcsk9(抗プロタンパク質変換酵素スブチリシン ケキシン9型)ナノ製剤および心血管疾患の治療および/または予防におけるその使用方法 - Google Patents
化合物の抗pcsk9(抗プロタンパク質変換酵素スブチリシン ケキシン9型)ナノ製剤および心血管疾患の治療および/または予防におけるその使用方法 Download PDFInfo
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Description
前述の出願は,参照により本明細書に組み込まれる.
本発明は,米国国立心肺血液研究所(NHLBI)から授与されたSBIRグラントNo.HL137449に基づく政府の支援を受けて行われた.
政府は本発明について一定の権利を有する.
本発明は,低密度リポタンパク質受容体(LDLR)との相互作用を含む,プロタンパク質変換酵素サブチリシンケキシン9型(PCSK9)の生理学的作用を調節する化合物のナノ製剤に関する.
特定の実施形態において,本発明は,PCSK9阻害剤またはアンタゴニスト(たとえば,SBC-115,418またはそのアナログ(たとえば,WO 2017/222953を参照のこと))の,対象の肝臓への肝臓標的化送達のための組成物および関連する方法に関する.
特定の実施形態では,疎水性ナノ粒子,各ナノ粒子の外側に付着または連結された(たとえば,共有結合的に)肝臓標的化部分(たとえば,米国特許第9,682,085号を参照のこと),および各ナノ粒子内にカプセル化された少なくとも1つのPCSK9阻害剤またはアンタゴニスト(たとえば,SBC-115,418)を含む組成物が提供される.
ナノ粒子は,キトサンハイブリッドナノ粒子,アミン修飾ポリ-(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)ナノ粒子,固体脂質ナノ粒子(SLN),および/またはそれらの組み合わせを含んでもよい.
肝臓標的化部分の例としては,グリチルレチン酸(GA),ラクトビオン酸(LA),アルギン酸,および/またはそれらの組み合わせが挙げられる.
PCSK9機能の小分子モジュレーターは,血液中のLDL-コレステロールレベルを低下させるために治療的に使用することができ,高コレステロール血液症,家族性高コレステロール血液症,アテローム生成性脂質異常症,アテローム性動脈硬化症,およびより一般的には心血液管疾患(CVD),糖尿病を含むコレステロール,脂質,およびリポタンパク質代謝障害の予防および/または治療,ならびに心血液管リスクの高い肥満被験者に使用することができる.
心血管疾患(CVD)は主要な死因であり,アテローム性動脈硬化症が心血管疾患の主要な原因である.
アテローム性動脈硬化症は動脈の疾患であり,先進工業国における多くの死亡に関連する冠動脈性心疾患の原因となっている.
現在,冠動脈性心疾患のいくつかの危険因子が同定されており,これには,脂質異常症,高血圧,糖尿病,喫煙,不良な食餌,不活発およびストレスが含まれるが,これらに限定されない.
脂質異常症は,アテローム性動脈硬化症の発症に寄与する血漿コレステロール(高コレステロール血症)および/またはトリグリセリド(TG)または低高密度リポ蛋白質(HDL)レベルの上昇であり,これは心血管疾患に寄与することが証明されている代謝障害である.
血液中では,コレステロールはリポタンパク質粒子中に輸送され,そこで,低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール(LDL-C)は「悪い」コレステロールと考えられ,HDL-コレステロール(HDL-C)は「良い」コレステロールとして知られている.
脂質およびリポ蛋白異常は,一般集団において極めて一般的であり,アテローム性動脈硬化症に対するコレステロールの影響により,心血管疾患の高度に修飾可能な危険因子とみなされている.
スタチンによる治療(アテローム性動脈硬化症における現在の標準治療)にもかかわらず発生する心血管イベント,心臓発作および脳卒中の60~70%を伴うCVDに関しては,かなりのアンメットニーズがある.
さらに,新たなガイドラインでは,高リスク患者を早発性CVDから守るためにはさらに低いLDL濃度を達成すべきであることが示唆されている(1).
これは,ワイルドタイプと変異PCSK9(S127RおよびF216L)が,マウスの肝臓において高いレベルで表現され,ワイルドタイプまたは変異PCSK9を受け取ったマウスにおいて,肝臓LDLRタンパク質レベル劇的に低下することが判明した実験によって支持された(4,5).
LDLR mRNAレベルの関連する減少は観察されず,突然変異体または野生型のいずれであっても,PCSK9の過剰発現が転写後機構を介してLDLRを減少させることを示した.
PCSK9における3つの機能損失変異(Y142X,L253F,C679X)は,アフリカ系アメリカ人で確認された(6).
これらの変異は,LDL-C値を28%低下させ,そして,冠動脈性心疾患(心筋梗塞,冠動脈死または冠動脈血行再建と定義)の発生頻度を88%低下させることが示された.
Rashidら(7)は,PCSK9が不活性化されたマウスの機能喪失型変異のメカニズムを研究した.
彼らは,これらのノックアウトマウスが,肝LDLRタンパク質(mRNAではない)の増加,循環リポタンパク質のクリアランスの増加,および血漿コレステロールレベルの低下を示したことを報告した.
PCSK9の自然発生突然変異の構造-機能相関分析からも,PCSK9の作用機序に関する洞察が得られている.
興味深いことに,LDL-C血漿レベルの最大の低下と関連していることが判明したPCSK9の変異は,成熟したPCSK9の合成(Y142X),自己触媒加工(L253F),または折りたたみ(C679X)を妨げることによって,成熟したPCSK9の分泌を阻害するものである(8).
Y142X変異は,転写の初期に起こり,ナンセンス仲介型mRNA崩壊を開始すると予測されるので,検出可能なタンパク質を生み出さない.
触媒ドメイン(L253F)における突然変異は,タンパク質の自己触媒切断を妨害する.
PCSK9-253Fを発現する細胞では,PCSK9-WTを発現する細胞に比べて,成熟タンパク質の量が減少し,その変異が自己触媒による切断を阻害することを示唆した.
L253Fの変異は触媒三角地帯に近い(PCSK9はセリンプロテイージーである)ため,活性部位を妨害する可能性がある(8).
小胞体(ER)からのタンパク質の輸出には,PCSK9の自己触媒的切断が必要であるが,L253F変異は,ERから細胞表面へのPCSK9の輸送を遅らせる.
PCSK9のナンセンス変異(C679X)は,タンパク質を14個のアミノ酸で切断するものであるが,タンパク質のプロセシングには干渉しない.しかし,成熟したタンパク質は細胞内に蓄積し,分泌されるものはないことから,タンパク質は正常に切断されるが,ミスフォールドして,小胞体(ER)に保持されていると考えられる(8,9).
しかしながら,PCSK9のプロテアーゼ活性が,LDLR分解に必要でないことは明らかである(10,11).
McNuttら(11)も同様の研究を報告している.
さらに,Zhangら(12)は,PCSK9結合をLDLRのEGF-A反復にマッピングし,そのような結合が受容体リサイクルを減少させ,その分解を増加させることを示した.
彼らはまた,EGF-Aドメインへの結合がカルシウム依存性であり,pHが7から5.2に低下することにつれて劇的に増加することを報告した.
Kwonら(13)は,LDLR-EGF-AB(EGF-AおよびEGF-B)との複合体におけるPCSK9の結晶構造を決定した.
この構造は,十分に規定されたEGF-Aドメインを示すが,EGF-Bドメインは無秩序であり,それらの電子密度マップには存在しない.
EGF-Aドメインは,触媒部位から離れた部位でPCSK9触媒ドメインに結合し,C末端ドメインまたはプロドメインのいずれとも接触しない(14).
マウスに投与されたアンチセンスオリゴヌクレオチドは,PCSK9発現を>90%低下させ,そして,血漿コレステロールレベルを53%低下させた(16).
カニクイザルに,リピドイドナノ粒子(lipidoid nanoparticles)で送達したRNAiを単回静脈内注射すると,血漿中のPCSK9レベルは70%,そして,血漿中LDL-Cレベルは56%低下した(17).
PCSK9の触媒活性がLDLR分解に必要でないという証拠にもかかわらず(11),PCSK9の自己触媒プロセシングがERからのタンパク質の分泌に必要であるので,PCSK9触媒活性の細胞内阻害剤は有効であるはずである.
その合成に続いて,PCSK9は,プロドメインを切り取る自己触媒切断反応を受けるが,プロドメインは触媒ドメインに結合したままである(18,19).
自己触媒プロセスステップは,おそらくプロドメインがシャペロンとして働き,折り畳みを促進するので,PCSK9の分泌に必要である(20).
プロドメインの継続した結合は,PCSK9の基質結合ポケットを部分的にブロックする(18,19).
McNuttら(21)は,分泌されたPCSK9の拮抗作用によりHepG2細胞のLDLR発現が亢進することを明らかにした.
彼らは,機能の獲得変異(gain-of-function mutation)をもたらす,FH関連LDLR対立遺伝子(H306Y)は,PCSK9のLDLRへの親和性の増加によるものであり,これは,LDLR破壊の強化,および血漿LDL-Cクリアランスの低下につながることを示した.
さらに,彼らは,LDLR(H306Y)サブフラグメントで,分泌されたPCSK9を遮断することにより,培養HepG2細胞のLDLRレベルの増加をもたらしたことを示すことができた.
したがって,PCSK9は,LDLR分解を引き起こす分泌因子として作用し,そして,PCSK9のLDLRへの結合を妨げる低分子阻害薬はLDLR破壊を減少させ,血漿LDL-Cクリアランスを増加させると考えられる.
これらは,Regeneron/SanofiのPRALUENT(alirocumab)およびAmgenのREPATHA(evolocumab)であり,いずれも完全ヒト抗PCSK9モノクローナル抗体である.
これらのモノクローナル抗体アプローチは,経口小分子の代わりに注射液抗体を使用する,戦略3に従う.
本発明は,PCSK9機能と選択的に相互作用し,PCSK9機能をダウンモジュレートする,必要に応じて肝臓標的化されたナノ製剤小分子の治療用途に関する.
第1の実施形態において,本発明の実施において使用される化合物は,一般式Iを有する:
ここで,R1は,HおよびCH3からなる群から独立して選択され;
R2およびR3は,H,ハロゲン,(C1-C3)-アルキルおよび(C1-C3)-アルコキシからなる群から独立して選択され;
R4は,CO2R5,CONR5R6,アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され,ここで,R5およびR6は,Hおよび(C1-C3)-アルキルからなる群から独立して選択される.
特定の実施形態では,R4は,アリールまたはヘテロアリールである.
特定の実施形態では,R4は,2-オキサゾール,2-オキサゾリン,2-ベンゾオキサゾールおよび2-ベンゾイミダゾールからなる群から選択される.
ここで,R1は,HおよびCH3からなる群から独立して選択され;
R2は,Hまたはメトキシであり;
R3は,Hまたはハロゲンであり;そして
R7は,Hおよび(C1-C2)-アルキルからなる群から独立して選択されるか,または一緒になって,任意に置換された6員炭素環(アリールを含む)を形成する.
特定の実施形態では,R1がHの場合,R2はHである.
特定の実施形態において,R1がメチルである場合,R2はメトキシである.
特定の実施形態では,R3は,フッ素(たとえば,2-Fまたは3-F)である.
特定の実施形態において,オキサゾールは,イミダゾール(i)で置換される(すなわち,酸素が,窒素で置換される).
特定の実施形態では,組成物はナノ粒子(たとえば,疎水性ナノ粒子),各ナノ粒子の外側に付着した少なくとも1つの肝臓標的化部分(たとえば,共有結合した),および各ナノ粒子内にカプセル化された少なくとも1つのPCSK9アンタゴニスト(たとえば,式IまたはIIの化合物)を含む.
特定の実施形態では,疎水性ナノ粒子は,キトサンハイブリッドナノ粒子,アミン修飾ポリ-(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)ナノ粒子,固体脂質ナノ粒子,および/またはそれらの組み合わせからなる群から選択される.
特定の実施形態において,肝臓標的化部分は,グリチルレチン酸(GA;エノキソロン),ラクトビオン酸(LA),アルギン酸,および/またはそれらの組合せからなる群より選択される.
特定の実施形態では,本方法は,組成物を対象に投与することを含み,ここで,組成物は,ナノ粒子(たとえば,疎水性ナノ粒子),各ナノ粒子の外側に付着した少なくとも1つの肝臓標的化部分(たとえば,共有結合した)および,各ナノ粒子内にカプセル化された少なくとも1つのPCSK9アンタゴニスト(たとえば,式IまたはIIの化合物)を含む.
この方法は,それを必要とする対象における,高コレステロール血症(たとえば,家族性高コレステロール血症),脂質異常症(たとえば,アテローム生成性脂質異常症),アテローム性動脈硬化症,および/または心血管疾患(CVD)を処置,阻害,および/または予防することができる.
特定の実施形態では,疎水性ナノ粒子は,正に帯電している.
特定の実施形態では,疎水性ナノ粒子は,1μm未満,特に1nm~約500nm,特に50nm~約300nmの直径を有する.
特定の実施形態では,疎水性ナノ粒子は,キトサンハイブリッドナノ粒子,アミン修飾ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)ナノ粒子,固体脂質ナノ粒子(SLN),ポリビニルピロリドン(PVP)ナノ粒子,ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMC-AS)ナノ粒子,またはそれらの組み合わせである.
特定の実施形態では,疎水性ナノ粒子は,キトサンハイブリッドナノ粒子,アミン修飾ポリ-(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)ナノ粒子,固体脂質ナノ粒子,および/またはそれらの組み合わせからなる群から選択される.
特定の実施形態では,ナノ粒子は,キトサンおよびポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)を含む.
特定の実施形態では,ナノ粒子は,ポリビニルピロリドン(PVP)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMC-AS)を含む.
特定の実施形態では,ナノ粒子は,ポリビニルピロリドン(PVP)およびキトサンを含む.
特定の実施形態では,ナノ粒子は,DSPE-PEGおよび/またはPLGAを含む.
特定の実施形態において,肝臓標的化部分は,ナノ粒子上にコーティングされる.
特定の実施形態において,肝臓標的化部分は,ナノ粒子と結合される.
特定の実施形態では,肝臓標的化部分は,イオン結合(たとえば,COO-とNH3 +)によってナノ粒子に結合される.
特定の実施形態において,肝臓標的化部分は,ナノ粒子に共有結合される.
特定の実施形態において,PCSK9アンタゴニストは,SBC-115,418,SBC-115,433,SBC-115,448,SBC-115,462およびSBC-115,477からなる群より選択される.
特定の実施形態では,PCSK9アンタゴニストは,WO2017/222953(参照により本明細書に組み込まれる)に記載される式I~Vの化合物である.
抗脂質異常症剤は,ナノ粒子内に(封入されて)および/またはナノ粒子の外側に含有されてもよい.
特定の実施形態では,この方法は,上記組成物とは別に抗脂質異常症剤を投与することを含む.
特定の実施形態において,抗脂質異常症剤は,スタチン,エゼチミブ,ベムペド酸,甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト(TR-βアゴニスト),および/またはそれらの組合せからなる群より選択される.
この混合物に,20mLの2% w/v Mowiol(登録商標)4-88(ポリ-(ビニルアルコール);分子量~31,000)および0.2% w/vキトサン溶液を添加し,十分に混合した.
混合物全体をプローブ超音波処理機中で約90秒間超音波処理して,ナノ粒子を合成した.
12~14kDaカットオフ透析膜(24時間)による透析によって,溶液から酢酸エチルを除去した.
最後に,ナノ粒子を,凍結保護剤として2%スクロース溶液を用いて凍結乾燥した.
凍結乾燥粉末を再分散させ,さらなる研究に使用した.
動的光散乱(DLS)によって測定したSBC-115,418ナノ粒子(製剤A)のサイズ測定値を示す.
製剤Eは,SBC-115,418を封入するポリマー脂質ナノ粒子(PLNP)(PLNP-SBC-115,418)であり,本明細書に記載されるように合成された.
簡単に述べると,160mgのレシチン,40mgのDSPE-PEG(1,2-ジステアロイル-Sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ-(ポリエチレングリコール)-2000]を20mLの4%エタノール溶液に溶解した.
この溶液を,70℃で約15分間加熱した.
並べて,別のバイアル中で,500μLのSBC-115,418(ジメチルスフォキシド,DMSO中40mg/mL),200μLのPLGA(DMSO中80mg/mL),および200μLのMowiol(登録商標)15% w/vのDMSO中を一緒に混合した.
次のステップでは,両方の溶液を一定の磁気撹拌下で混合し,プローブ超音波処理機を用いて約2分間断続的に超音波処理した.
最後に,磁気撹拌を70℃で約1時間(開放ビーカー中で)適用して,エタノールを蒸発させた.
サンプル全体を約6~8時間透析した.
SBC-115,418を封入する透析PLNPを,凍結保護剤として3%スクロースを使用して凍結乾燥した.
凍結乾燥粉末を,さらなる使用のために脱イオン(DI)水/PBS中に再分散した.
水性分散液中のPLNP-SBC-115,418ナノ粒子のサイズ分布を,Malvern zeta sizer(Malvern Instrumentation Co,Westborough,MA)を使用して決定した.
50mgの凍結乾燥ナノ粒子を2mLのDI水に再懸濁した.
このナノ粒子溶液を,3mLの4面透明プラスチックキュベットに入れ,直接測定した.
動的光散乱(DLS)によって測定したナノ粒子(製剤E)のサイズ測定値を示す.
ナノ粒子中に封入されたSBC-115,418の量(製剤Aおよび製剤E)は,ナノ粒子を崩壊させ,UV-Vis分光法を使用してSBC-115,418の量(λ335nmでの吸光度)を測定することによって決定した.
封入効率は,以下の式で決定した:
両方のナノ粒子(製剤Aおよび製剤E)において,封入は90%を超えることが見出された.
担持(w/w)は,天秤上でナノ製剤の総量を秤量し,UV/VIS分光法を用いてSBC-115,418の対応する量を測定することによって決定した.
ナノ粒子中のSBC-115,418の全担持は,製剤Aについては,約4.0% w/wであり,製剤Eについては,約6.5% w/wであることが見出された.
中図および下図:それぞれ,製剤Aおよび製剤Eにおける,総量SBC-115,418(遊離+封入化)および封入化SBC-115,418のUV-VisスペクトルからのODを比較することによる封入効率の測定.
HPLC-UVによる,製剤Dにおける,SBC-115,418の封入化効率(encapsulation efficiency)および担持率(loading rate)の測定を示す.
ナノ粒子をナノ沈殿法によって調製した.
簡単に述べると,SBC-115,418薬物については,1mlのDMSO中のSBC-115,418(10mg),ポリビニルピロリドン(PVP;ポリビドンまたはポビドン15mgとも呼ばれる;平均分子量40,000)およびアルギン酸(1mg)の有機溶液を,室温で磁気撹拌しながら10mlの水に添加した.
次いで,プローブソニケーターを使用して,溶液全体を1~2分間超音波処理した.
乳酸塩キトサンオリゴ糖(1mg)を0.5mLの水に溶解した.
次いで,このキトサン溶液を,超音波処理下で上記の溶液全体に添加し,そして室温で30分間インキュベートした.
NP懸濁液を,遠心分離(15,000×g,4℃,60分)を用いて水で2回洗浄した.
次いで,NPペレットを-80℃で12時間凍結させ,その後,室温で,0.110 mPaの圧力下で24時間昇華させた.
最後に,薬物動態(PK)および薬力学(PD)研究のために,NPを採取し,冷凍庫に保存した.
SBC-115,418 NPの封入化効率(encapsulation efficiency)は,最初に供給されたSBC-115,418と比較して,NP中のSBC-115,418担持を分析することによって決定された.
凍結乾燥後,秤量したNP粉末を,3mLのDMSO中に30分間分散させた.
DMSO中のSBC-115,418の量を,HPLCおよび検量線(右)を用いて337nmで測定した.
SBC-115,418封入化効率(encapsulation efficiency)は97%であり,そして,SBC-115,418担持は28%であり,これは,それぞれ,式1,2から計算された:
50mgの凍結乾燥ナノ粒子を2mLの水に再懸濁した.
このナノ粒子溶液を,3mLの4面透明プラスチックキュベットに入れ,直接測定した.
異なる濃度で標準曲線を構築するために使用したSBC-115,418のHPLCクロマトグラムを示す.
3.9,7.8,15.6,31.5,62.5,125,250 μg/mLを含む2倍系列希釈でSBC-115,418のキャリブレーターシリーズをDMSOで調製した(左図).
80%アセトニトリルは,100μg/mLのSBC-115,418を完全に溶解しない.
ナノ製剤番号1は,162.4nmのz平均およびゼータ電位-19.1 mVを有する粒子を生じた.
ナノ製剤番号3は,118.5nmのz平均およびゼータ電位-11.8 mVを有する粒子を生じた.
マンニトール(5%)を添加した,ナノ製剤番号3は,127.5nmのz平均およびゼータ電位-30.8 mVを有する粒子が得られた(中央).
ナノ製剤番号4(8mgのSBC-115,418,4mgのPVP(40k),4mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS),0.6mgのグリチルレチン酸)は,90.0nmのz平均およびゼータ電位-12.8 mVを有する粒子を生じた(下).
簡潔には,SBC-115,418(69mg),PVP(平均分子量40,000;69mg),HPMC-AS(100mg)およびアルギン酸(1mg)を利用して,ナノ粒子を合成した.
SBC-115,418溶液を,HPLC-UV-CAD(上部)によって分析した.
溶液のSBC-115,418濃度は42mg/mlであった.
インビボ実験のために,30mg/ml,10mg/mlおよび3mg/ml(中央)を含む3つの濃度を調製した.
ストック製剤と比較して有意な変化は観察されなかった.
効力研究のために,同じ製剤を,高脂肪食を与えたマウスにおいて,1,3,10および30mg/Kg,経口(PO)および3mg/Kg,皮下(SC)での投薬のために希釈した.
ナノ粒子はまた,試験期間(下)の間,良好な安定性(物理的および化学的)を示した.
また,サイズ(50~250nm)を確認したTEM画像も提供している(下).
これらの化合物(式IおよびII内)は,対照と比較してLDLRアップレギュレーションに影響を及ぼすが,PCSK9プロセシングおよび分泌に有意な影響を及ぼさない.
PCSK9/LDLR相互作用のインビトロ阻害(IC50,μM)を提供する.
全てが,5μM未満である.
インビトロELISAアッセイキットを利用した(Circulex).
PCSK9/LDLR相互作用の阻害剤をスクリーニングするために,選択された化合物の異なる濃度(0.01nM~100μM)を,Hisタグ化PCSK9と共にインキュベートし,次いで組換えLDLR-ABドメインで予めコーティングしたウェルに添加した.
インキュベーション後,プレートを洗浄し,ビオチン化抗Hisタグおよび西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジンを用いて,組換えHisタグ化PCSK9の量を測定し,BioTek Synergy(商標)2 プレートリーダーを用いて定量した.
組換えLDLR-ABドメインへのPCSK9結合に対する各化合物の効果を計算した.
インビトロELISAアッセイ(Circulex)を利用した.
DMSO中の,SBC-115,418の異なる濃度(0.01γM-100μM)を,Hisタグ化PCSK9と共にインキュベートし,次いで,図4Aに記載されたように,組換えLDLR-ABドメインで予めコーティングしたウェルに添加した.
化合物は,HepG2細胞における蛍光Dil-LDLの取り込みを増加させるそれらの能力について検証された.
データは,10μMの化合物を用いた蛍光Dil-LDL取り込みの増加を示す.
4~5週齢の雄C57BL/6マウスを,50±10%の湿度および12時間の明/暗サイクルで,20±2℃に維持された部屋に,5/ケージ収容した.
動物には,標準ペレット化マウス固形飼料を与えた.
単回静脈内(IV)(10mg/kg)および経口(30mg/kg)用量のSBC-115,418製剤Dを投与し,50μLの血液サンプルを,抗凝固キャピラリーチューブを用いて,確立されたLC/MS/MS方法を用いて,PKプロファイルのために,投与後,0.25,0.5,1,3,6,12,24および48時間で収集した.
抽出効率を較正するために内部標準を使用した.
血漿中の化合物濃度を,ng/mlとして表す.
データは,SBC-115,418についてのIVと比較して,投与後30分に,18%の経口バイオアベイラビリティを有する化合物の濃度の増加が観察され,より長い半減期を示す.
製剤D中のSBC-115,418を,雄マウス(C57BL/6マウス)における効力について試験した.
マウスを,温度(20~24℃),湿度(60~70%),および12時間交互の明/暗サイクルの気候制御条件下で,ケージあたり4匹の動物で飼育した.
マウスは,3群に分けた.
1つの群には,市販の固形飼料(Prolab RMH 3000,PMI飼料,St.Louis,MO)を与え,陰性対照として用いた.
他の2群には,脂肪からカロリーの60%を供給する,高脂肪食(TD06414)を与えた.
水を自由に与えた.
血漿を週1回採取し,LDLレベルをモニタリングした.
高脂肪食を4週間与えた後,マウスを,平均LDLレベルが,異なる群間で等しくなるように,いくつかの群の1つに無作為に割り当てた.
高脂肪食を与えたマウスの2群のうちの1群をビヒクルで処理し,陽性対照として供し,一方,第2群を10mg/kgのSBC-115,418で5日間経口的に毎日処理した.
血液試料(75μl)を,薬物投与の5日後に,1チューブあたり2 USP単位のヘパリンアンモニウム(Carolina,Burlington,NC)を含有するヘパリン化キャピラリーチューブを介して眼窩後静脈叢(retro-orbital venous plexus)から収集した.
血漿は,室温で5分間の遠心分離(5,000×g)によって直ちに分離され,次いで,脂質プロファイルについてアッセイされるまで-80℃に維持された.
血漿コレステロールおよびLDL-Cレベルを酵素的に測定した.
肝臓組織を秤量し,内部標準としてのレセルピンと共に,DMSO/アセトニトリル/メタノールの1:1:1の比の有機溶媒中でホモジナイズした.
組織ホモジネートを,15,000×gで15分間遠心分離し,上清を凍結乾燥し,LC/MS/MSへの注入のために少量であるが既知の容量のアセトニトリル中に再構成した.
ナノSBC-115,418の肝臓標的送達は,薬物の有意な蓄積は認められなかったが,反復投与後の肝臓中レベル(2週間)の調整が,持続的な効果が得られるほどの残留濃度が認められた.
C57BL/6マウスは,5日間(分散)または7日間(ナノSBC-115,418)毎日10mg/kgの経口を受けた.
指示された時期に,血漿を採取し,血漿LDL-Cレベルを測定した.
グラフは,SBC-115,418の分散製剤(~20%LDL低下)に対して,ナノSBC-115,418のより大きな有効性(~60%LDL低下)を示す.
本発明は,強力なLDL低下剤,およびナノ肝臓標的化アプローチを含むその使用方法を提供する.
小分子PCSK9/LDLRアンタゴニストの効力を改善するために,本発明は,SBC-115,418などのPCSK9アンタゴニストおよびその類似体を,スタチンまたは他のLDL-C低下剤の有無において,効力を最大化し,その全身分布を最小化するために,肝臓への差次的標的送達(differential targeted delivery)のために標的化し,ナノテクノロジープラットフォームを使用した.
図1および2は,本発明の実施形態による,SBC-115,418および肝臓標的化部分(グリチルレチン酸(GA),ラクトビオン酸(LA)およびアルギン酸)を含むナノ粒子の選択された例を示す.
本明細書中で実証されるように,PCSK9アンタゴニスト(たとえば,SBC-115,418および肝臓標的化のために改変されたその類似体)のナノ製剤は,LDL-コレステロールを低下させることにおいて,改善された効力を提供する.
コレステロール合成を減少させるスタチン系薬物とは異なり,SBC‐115,418およびその類似体のようなPCSK9アンタゴニストは,低密度リポタンパク質(LDL)受容体(LDLR)との相互作用を含む細胞外プロ蛋白質転換酵素サブチリシンケキシン9型(PCSK9)の機能をダウンレギュレートする.
PCSK9アンタゴニストおよびそのナノ製剤は,治療的に,血液中のLDL-コレステロールレベルを低下させるため,ならびに家族性高コレステロール血液症,アテローム生成性脂質異常症,アテローム性動脈硬化症,およびより一般的には心血液管疾患(CVD)を含むコレステロールおよびリポタンパク質代謝障害の予防および/または治療に使用することができる.
特定の実施形態において,薬物(たとえば,PCSK9アンタゴニストおよび脂質低下(たとえば,LDL低下物質)物質)は,疎水性ナノ粒子中にナノ封入される.
疎水性ナノ粒子の例としては,アミン修飾ポリ-(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA),ドコサヘキサエン酸(DHA),エイコサペンタエン酸(EPA),またはEPA/DHA,またはキトサンへの架橋またはグラフト化の有無にかかわらず,HDLを使用する固体脂質ナノ粒子(SLN)が挙げられるが,これらに限定されない.
キトサン,特に低~超低分子量キトサンは,脂肪酸(EPA,DHA,および/または異なる量の組合せを含むが,これらに限定されない)または他の酸(たとえば,アミノ酸,ヒアルロン酸,および/またはリノール酸)に結合され得,細胞膜上に長い滞留時間にわたって粘膜付着特性および正電荷を依然として保持する疎水性ポリマーの生成をもたらす.
キトサンおよびポリエチレングリコール(PEG),キトサン-EPA,キトサン-DHAまたはキトサン-EPA/DHAナノ粒子,ならびにグリチルレチン酸,ラクトビオン酸,およびアルギン酸などの肝臓標的化部分に結合したSLNを含むかまたは含まない,疎水性のPLGAへのSBC-115,418の封入化を以下に例示する.
本明細書中で使用される場合,用語「PCSK9」は,PCSK9活性または機能の少なくとも一部を保持する,PCSK9変異体およびバリアントを含む,タンパク質PCSK9の任意の形態をいう.
たとえばヒトPCSK9への特異的記載のような,特に明記がない限り,PCSK9は,たとえば,ヒト,ブタ,ウシ,ウマ,イヌおよびネコのような,天然配列PCSK9の全ての哺乳動物種を指す.
例示的なアミノ酸配列は,以下の通りである:
GLAEAPEHGT TATFHRCAKD PWRLPGTYVV VLKEETHLSQ SERTARRLQA
QAARRGYLTK ILHVFHGLLP GFLVKMSGDL LELALKLPHV DYIEEDSSVF
AQSIPWNLER ITPPRYRADE YQPPDGGSLV EVYLLDTSIQ SDHREIEGRV
MVTDFENVPE EDGTRFHRQA SKCDSHGTHL AGVVSGRDAG VAKGASMRSL
RVLNCQGKGT VSGTLIGLEF IRKSQLVQPV GPLVVLLPLA GGYSRVLNAA
CQRLARAGVV LVTAAGNFRD DACLYSPASA PEVITVGATN AQDQPVTLGT
LGTNFGRCVD LFAPGEDIIG ASSDCSTCFV SQSGTSQAAA HVAGIAAMML
SAEPELTLAE LRQRLIHFSA KDVINEAWFP EDQRVLTPNL VAALPPSTHG
AGWQLFCRTV WSAHSGPTRM ATAVARCAPD EELLSCSSFS RSGKRRGERM
EAQGGKLVCR AHNAFGGEGV YAIARCCLLP QANCSVHTAP PAEASMGTRV
HCHQQGHVLT GCSSHWEVED LGTHKPPVLR PRGQPNQCVG HREASIHASC
CHAPGLECKV KEHGIPAPQE QVTVACEEGW TLTGCSALPG TSHVLGAYAV
DNTCVVRSRD VSTTGSTSEG AVTAVAICCR SRHLAQASQE LQ(配列番号1).
PCSK9機能のモジュレーターは,PCSK9シグナル伝達によって媒介される下流経路(たとえば,LDLRの相互作用および/またはPCSK9に対する細胞応答の誘発)を含む,PCSK9生物学的活性を遮断し,拮抗し,抑制し,または(有意を含む任意の程度まで)減少させる化合物を包含する.
本発明の目的のために,用語「PCSK9機能のモジュレーター」は,それによって,PCSK9自体,PCSK9生物学的活性(LDLRとの相互作用,LDLRのダウンレギュレーション,および血液LDLクリアランスの減少を阻害するその任意の態様を媒介する能力を含むが,これらに限定されない),または生物学的活性の結果が,任意の測定可能な程度で実質的に無効にされ,減少され,または中和される,以前に同定された用語,タイトル,ならびに機能的状態および特性のすべてを包含することが明確に理解される.
いくつかの実施形態において,PCSK9機能のモジュレーターは,PCSK9に結合し,そして,LDLRまたはその分泌とのその相互作用を妨げる.
他の実施形態において,PCSK9機能のモジュレーターは,PCSK9の活性部位に結合して,そのチモーゲンを安定化し,そして自己プロセシングを妨げる.
さらなる実施形態において,PCSK9機能のモジュレーターは,
LDLRのPCSK9媒介ダウンレギュレーションを減少またはブロックする;
LDL血液クリアランスのPCSK9媒介減少を阻害する;
培養肝細胞による培地中のLDLクリアランスを増加させる;
インビボで肝臓による血中LDLクリアランスを増加させる;
スタチンを含む他のLDL低下薬に対する患者の感受性を改善する;
スタチンを含む他のLDL低下薬と相乗的である;および
他のまだ同定されていない因子とのPCSK9相互作用をブロックする.
PCSK9機能のモジュレーターの例は,本明細書中に提供される.
特定の実施形態において,「PCSK9機能のモジュレーター」は,PCSK9アンタゴニストである.
薬学的に許容される(すなわち,非毒性の,生理学的に適合性の)塩が好ましい).
本発明の方法の化合物が,たとえば,少なくとも1つの塩基性中心を有する場合,それらは酸付加塩を形成することができる.
これらは,
たとえば,鉱酸などの強無機酸(たとえば,硫酸,リン酸,塩酸など)と,
強烈な有機カルボン酸,たとえば,非置換またはたとえばハロゲンで置換されている炭素数1~4のアルカンカルボン酸(たとえば酢酸)と,
たとえば,飽和または不飽和ジカルボン酸,たとえばシュウ酸,マロン酸,コハク酸,マレイン酸,フマル酸,フタル酸,テレフタル酸,
たとえば,ヒドロキシルカルボン酸,たとえば,アスコルビン酸,グリコール酸,乳酸,リンゴ酸,酒石酸,クエン酸,
たとえば,アミノ酸,たとえばアスパラギン酸,グルタミン酸,リジン,アルギニン,
または,安息香酸,
または有機スルホン酸,たとえば非置換または置換(たとえば,ハロゲン)された(C1-C4)アルキルまたはアリールスルホン酸,たとえばメチルまたはパラトルエンスルホン酸などと形成することができる.
対応する酸付加塩はまた,所望であれば,複数の塩基性中心を有して形成され得る.
少なくとも1つの酸基(たとえば,COOH)を有する本発明の方法において使用される化合物は,適切な塩基と塩を形成することもできる.
このような塩の代表的な例としては,アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩,たとえばナトリウム,カリウムまたはマグネシウム塩,またはアンモニアまたは有機アミン,たとえばモルヒネ,チオモルホリン,ピペリジン,ピロリジン,モノ,ジまたはトリ低級アルキルアミン,たとえばエチル,tert-ブチル,ジエチル,ジイソプロピル,トリエチル,トリブチルまたはジメチル-プロピルアミンとの塩,またはモノ,ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン,たとえばモノ,ジまたはトリエタノールアミンが挙げられる.
対応する内部塩を形成することもできる.
酸基を含有する,本明細書に記載される化合物の例示的な塩は,ナトリウム,カリウムおよびマグネシウム塩,ならびに薬学的に許容される有機アミンを含む.
本発明の化合物は,R置換基のいずれか1つを含むいずれかの炭素原子に不斉中心を有することができる.
結果として,本発明の方法で使用される化合物は,鏡像異性体またはジアステレオマー形態で,またはそれらの混合物で存在することができる.
このような化合物の調製方法は,出発物質としてラセミ体,鏡像異性体またはジアステレオマーを利用することができる.
ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物が調製される場合,それらは,従来の方法(たとえば,クロマトグラフィー,キラルHPLCまたは分別結晶化)によって分離され得る.
IUPAC,Pure and Applied Chemistry(1998) 70: 1129-1143を参照されたい.
秩序水分子(ordered water molecule)は,ポリペプチドまたはタンパク質の構造決定に由来するモデルにおいて観察可能な水である.
ファーマコフォアモデルは,たとえば,リガンドの結合コンホメーションの原子,またはその一部を含むことができる.
ファーマコフォアモデルは,リガンドまたはその部分の結合したコンフォメーション,およびリガンドと相互作用し,そして,結合したポリペプチドまたはタンパク質に由来する1つ以上の原子の両方を含むことができる.
したがって,リガンドの結合コンホメーションの幾何学的特性に加えて,ファーマコフォアモデルは,たとえば,原子または化学部分の電荷または疎水性を含む他の特性を示すことができる.
ファーマコフォアモデルは,リガンドの結合コンホメーション内の内部相互作用,またはリガンドと,ポリペプチド,タンパク質,または他の受容体との結合コンホメーション間の相互作用(たとえばファンデルワールス相互作用,水素結合,イオン結合,および疎水性相互作用を含む)を組み込むことができる.
ファーマコフォアモデルは,リガンドの2つ以上の結合したコンホメーションから誘導することができる.
「リガンド」はまた,受容体に直接結合することなく受容体を調節する化合物を含み得る.
プロドラッグは,本明細書中に記載される化合物の誘導体であり,その薬理学的作用は,インビボでの化学的プロセスまたは代謝プロセスによる活性化合物への変換から生じる.
本明細書で使用される「プロドラッグエステル」という用語は,本発明の方法で使用される化合物の1つまたは複数のヒドロキシルを,当業者に公知の手順を使用して,アルキル,アルコキシ,またはアリール置換アシル化剤と反応させて,アセテート,ピバレート,メチルカーボネート,ベンゾエートなどを生成することによって形成されるエステルおよびカーボネートを含む.
生物活性剤(たとえば,式IまたはIIの化合物)を提供するためにインビボで変換され得る任意の化合物は,本発明の範囲および精神内のプロドラッグである.
様々な形態のプロドラッグが当技術分野で周知である.
プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的な説明は,
(a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuthら,Ch 31 (Academic Press,1996);
(b)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編集(Elsevier,1985);
(c)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-LarsonおよびH.Bundgaard編集, Ch. 5,113-191頁(Harwood Academic Publishers,1991).
本発明の方法を実施する際に使用される治療薬は,一般に,そのレシピエントにおいて所望の治療効果を誘導するのに十分な量で投与される.
したがって,本明細書で使用される「治療有効量」という用語は,式IまたはIIの化合物またはそのプロドラッグのうちの1つ以上の投与によって治療可能な状態を治療または予防するのに十分な治療剤の量を指す.
特定の実施形態では,治療有効量は,PCSK9関連状態を治療する,すなわち,検出可能な治療効果,予防効果,または改善効果をもたらすことに適切な量を指す.
この効果は,たとえば,本明細書中に記載される状態の処置または予防を含み得る.
0.1~100mg/kg/日からの用量.特に1~30mg/kg/日を1日または1週間につき1回または複数回適用することが,所望の結果をもたらすのに有効である.
例として,経口投与のための適当な投与量は,1~30mg/kg体重/日の範囲であり,一方,静脈内投与のための典型的な用量は,1~10mg/kg体重/日の範囲である.
もちろん,当業者が理解するように,実際に投与される投薬量は,処置される状態,レシピエントの年齢,健康および重量,同時処置のタイプ(存在する場合),ならびに処置の頻度に依存する.
さらに,効果的な用量は,バイオアッセイにおける化合物の生物活性を測定し,したがって投与されるべき適切な用量を確立するためのルーティンの実験的活性試験に基づいて,当業者によって決定され得る.
しかしながら,本明細書中に記載される化合物の投与のための正確なレジメンは,必然的に,処置される個々の対象の必要性,投与される処置の型,および担当医療専門家の判断に依存する.
(a)PCSK9に結合する,
(b)LDLRとの,PCSK9相互作用を減少またはブロックする,
(c)PCSK9の分泌を減少またはブロックする,
(d)LDLRのPCSK9媒介ダウンレギュレーションを減少またはブロックする,
(e)PCSK9媒介LDL血中クリアランスの減少を阻害する,
(f)培養肝細胞による培地中のLDLクリアランスを増加させる,
(g)in vivoで肝臓による血中LDLクリアランスを増加させる,
(h)スタチンを含む他のLDL低下薬に対する患者の感受性を改善する,
(i)スタチンを含む他のLDL低下薬と相乗的である,および
(j)同定されていない他の因子とのPCSK9相互作用をブロックする.
従って,活性薬剤は,経口,口腔,非経口,たとえば静脈内または動脈内注入,筋肉内,腹腔内,くも膜下または皮下注射,リポソーム媒介送達またはナノ粒子カプセル化,直腸,膣,吸入または吹送,経皮または光学送達(optic delivery)によって投与することができる.
非経口投与のための適切な投薬形態としては,注射可能な溶液または懸濁液,坐剤,粉末製剤(たとえば,ナノクリスタル,微結晶またはエアロゾルスプレー)が挙げられる.
活性剤はまた,従来の経皮送達システムに組み込まれてもよい.
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition(A.R.Genaroら, Part 5, Pharmaceutical Manufacturing, pp. 669-1015(Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MD/Philadelphia,PA)(2000))は,医薬組成物の製剤化に使用される種々の担体およびその調製のための公知の技術を開示している.
任意の従来の医薬担体媒体が,望ましくない生物学的効果を生じること,またはそのような化合物を含む製剤の任意の他の成分(単数または複数)と有害な方法で相互作用することなどによって,本発明で使用されるPCSK9モジュレーターと不適合である限りを除いて,その使用は,本発明の範囲内であることが企図される.
液体溶液,エマルジョンまたは懸濁液またはシロップの産生のために,水溶液,アルコール,水溶液性生理食塩水溶液,水溶液性デキストロース,ポリオール,グリセリン,脂質,リン脂質,シクロデキストリン,植物,石油,動物または合成油などの賦形剤を使用することができる.
坐剤については,植物,石油,動物または合成油,ワックス,脂肪およびポリオールのような賦形剤を使用し得る.
エアロゾル製剤の場合,この目的に適した圧縮ガス,たとえば酸素,窒素および二酸化炭素を使用することができる.
医薬組成物または製剤はまた,防腐剤,安定剤,たとえば,UV安定剤,乳化剤,甘味料,浸透圧を調整するための塩,緩衝液,コーティング材料および酸化防止剤を含むが,これらに限定されない,1つ以上の添加剤を含有する可能性がある.
この剤形は,治療結果を改善し,かつ/または副作用を最小限に抑えるために,血流中の有効濃度が長期間にわたって維持され得,血液中の濃度が比較的一定のままであるような方法で,活性薬剤の放出を制御する.
さらに,制御放出システムは,活性剤の血漿レベルにおける最小ピーク-トラフ変動(minimum peak to trough fluctuations)を提供する.
特定の実施形態において,PCSK9アンタゴニストは,SBC-115,418,SBC-115,433,SBC-115,448,SBC-115,462およびSBC-115,477からなる群より選択される(たとえば,図3を参照のこと).
特定の実施形態において,PCSK9アンタゴニストは,SBC-115,418である.
以下の定義は,本発明の理解を容易にするために提供される:
単数形「a」,「an」,および「the」は,文脈が明らかに沿わないと指示しない限り,複数の指示対象を含む.
本明細書中で使用される場合,用語「アルキル」は,分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖部分である.
「低級アルキル」は,1~約8個の炭素,たとえばメチル,エチル,n-プロピル,イソ-プロピル,n-ブチル,sec-ブチル,イソ-ブチル,tert-ブチル,2-メチルペンチルペンチル,ヘキシル,イソヘキシル,ヘプチル,4,4-ジメチルペンチル,オクチル,2,2,4-トリメチルペンチルなどを有する分岐または非分岐炭化水素鎖を示す.
「置換アルキル」は,そのような鎖に通常結合されている1つ以上の置換基(たとえば,ヒドロキシ,ハロゲン,メルカプトまたはチオ,シアノ,アルキルチオ,カルボキシ,カルボアルコキシ,アミノ,ニトロ,アルコキシ,または任意に置換された,アルケニル,アルキニル,ヘテロシクリル,アリール,ヘテロアリールなど)で置換されていてもよく,トリフルオロメチル,3-ヒドロキシヘキシル,2-カルボキシプロピル,2-フルオロエチル,カルボキシメチル,シアノブチル,フェネチル,ベンジルなどのアルキル基を形成するアルキル基を含む.
アルケニル,
アルキニル,
シクロアルキルアルキル,
ヘテロシクロアルキル,
アリール,
ヘテロアリール,
アリールアルキル,
アリールオキシ,
アリールオキシアルキル,
アリールアルコキシ,
アルコキシカルボニル,
アルキルカルボニル,
アリールカルボニル,
アリールアルケニル,
アミノカルボニル,
モノアルキルアミノカルボニル,
ジアルキルアミノカルボニル,
アミノカルボニルアリール,
アリールチオ,
アリールスルフィニル,
アリールアゾ,
ヘテロアリールアルキル,
ヘテロアリールアルケニル,
ヘテロアリールヘテロアリール,
ヘテロアリールオキシ,
ヒドロキシ,
ニトロ,
シアノ,
アミノ,
アミノ基が,1または2個の置換基(任意に,アルキル,アリールまたは定義に記載された他の置換基のいずれかで置換された)を含む置換アミノ,
チオール,
アルキルチオ,
ヘテロアリールチオ,
アリールチオアルキル,
アルコシアリールチオ,
アルキルアミノカルボニル,
アリールアミノカルボニル,
アルキルカルボニルオキシ,
アリールカルボニルオキシ,
アルキルカルボニルアミノ,
アリールカルボニルアミノ,
アリールスルフィニルアルキル,
アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび/または上記で言及されたアルキル置換基のいずれかの,
1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいアリール基を含む.
縮合ヘテロアリール基の例としては,キノリン,イソキノリン,インドール,イソインドール,カルバゾール,アクリジン,ベンゾイミダゾール,ベンゾフラン,ベンゾオキサゾール,イソベンゾフラン,ベンゾチオフェン,フェナンスロリン,プリンなどが挙げられる.
「置換ヘテロアリール」は,「置換アルキル」,「置換シクロアルキル」,および「置換アリール」の定義において上記に含まれる置換基のような,1~4個の置換基で置換され得るヘテロアリール基を含む.
「置換ヘテロシクリル」(または複素環または複素環式環)は,「置換アルキル」,「置換シクロアルキル」,および「置換アリール」の定義において上記に含まれる置換基など,1~4個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル基を含む.
ヘテロシクリル環は,任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができ,その結果,安定な構造が生成される.
このようなヘテロシクリル基の例としては,ピペリジニル,ピペラジニル,オキソピペラジニル,オキソピペリジニル,オキソピロリジニル,オキソアゼピニル,アゼピニル,ピロリジニル,ピラゾリジニル,イミダゾリニル,オキサゾリジニル,イソオキサゾリジニル,モルホリニル,チアゾリジニル,テトラヒドロピラニル,チアモルホリニル,チアモルホリニルスルホキシドおよびチアモルホリニルスルホンが挙げられるが,これらに限定されない.
が,無置換または,
低級アルキル,
アルケニル,
アルキニル,
シクロアルキル,
アリールアルキル,
アリール,
ハロアリール,
ヘテロサイクル,
ヘテロシクロアルキル,
ヘテロアリール,
ヒドロキシル,
アミノ,
モノアルキルアミノ,
ジアルキルアミノ,
アルコキシ,
ハロゲン,
ハロアルコキシ,
アリールオキシ,
アリールオキシアルキル,
アルキルアリールオキシ,
アリールアルコキシ,
アルコシアリル,
カルボキシ,
カルボアルコキシ,
カルボキサミド,
アミノカルボニル,
モノアルキルアミノカルボニル,
ジアルキルアミノカルボニル,
モノアルキルアミノスルフィニル,
ジアルキルアミノスルフィニル,
モノアルキルアミノスルホニル,
ジアルキルアミノスルホニル,
アルキルスルホニルアミノ,
ヒドロキシスルホニルオキシ,
アルコキシスルホニルオキシ,
アルキルスルホニルオキシ.
ヒドロキシスルホニル,
アルコキシスルホニル,
アルキルスルホニルアルキル,
モノアルキルアミノスルホニルアルキル,
ジアルキルアミノスルホニルアルキル,
モノアルキルアミノスルフィニルアルキル,
ジアルキルアミノスルフィニルアルキルなど,を含み,制限はない,1以上の基で置換されていることを意味するために使用される.
低級アルキル,
アルケニル,
アルキニル,
シクロアルキル,
アリールアルキル,
アリール,
複素環,および
ヘテロアリール
を含む.
たとえば,置換されていてもよいアルキルは,プロピルおよび2-クロロ-プロピルの両方を含む.
さらに,「任意に置換された」はまた,指定された置換基(または複数)が単に単一の置換基ではなく複数の置換基を有する実施形態を含む.
たとえば,任意に置換されたアリールは,フェニルおよび3-ブロモ-4-クロロ-6-エチル-フェニルの両方を含む.
以下の実施例は,本発明をさらに詳細に記載するために提供される.
これらの実施例は,例示の目的のためにのみ提供され,いかなる方法においても本発明を限定することを意図しない.
LDLR/PCSK9結合のIn vitro試験
PCSK9/LDLR相互作用を阻害するそれらの能力を決定するために,結合アッセイにおいて,SBC-115,418および類似体の試験を行った.
SBC‐115,418は,マイクロモル以下のIC50で,PCSK9/LDLR相互作用を阻害した.
実験の詳細は,上記および国際公開第2017/222953号パンフレットに提供されている.
いくつかの新しい類似体(図3参照)もサブマイクロモル(SBC-115,433およびSBC-115,477)または低マイクロモル(SBC-115,448およびSBC-115,462)範囲で阻害した(図4A).
リード化合物SBC-115,418の親油性を考慮して,結合に対するその効果を調べるために溶解度研究を行った(図4B).
異なる可溶化条件下,in vitro ELISA結合アッセイを,SBC-115,418の異なる濃度(0.01μM~100μM)で行った.
データは,改善された溶解性条件下でのSBC-115,418のインビトロ結合が,IC50が,50nMという,結合力の有意な改善をもたらしたことを示した.
さらに,SBC-115,418のベンゾオキサゾール部分の酸素原子を窒素原子で形式的に置換してベンズイミダゾール部分(SBC-115,477;log P=4.5)を作製することにより,その結果,溶解度が増加し,IC50が0.19μMになって,効力の増大がさらに観察された.
分泌PCSK9についての試験
SBC-115,418およびその類似体は,細胞中または培地中のいずれにおいても,PCSK9の合成,プロセシングおよび分泌に対して影響を示さなかった.
実験の詳細は,上記および国際公開第2017/222953号パンフレットに提供されている.
in situでのLDLRアップレギュレーションおよびDil-LDLの取り込みのための細胞ベースのアッセイ
同じ体積のDMSO(制御)で処理した細胞と比較して,SBC-115,418,SBC-115,433,SBC-115,448およびSBC-115,462は,LDLRの有意なアップレギュレーションを有するLDLRのレベルの増加を示した.
さらに,SBC-115,418およびSBC-115,462は,10μM濃度でHepG2細胞におけるDil-LDL取り込みの有意な増加を示した(図5).
SBC-115,418ナノ製剤の最適化プロセス
いくつかのSBC-115,418ナノ製剤を調製し,最適化した(図1A-1D).
SBCナノ処方1~3の成分とその量を,表1および2に示す.
DMSO中の,SBC-115,418,PVP(平均分子量40,000),HPMC-ASおよびアルギン酸を,室温で1~2分間,プローブ超音波処理下で水に添加した.
次に,上記溶液を室温で30分間インキュベートした.
NP懸濁液を,遠心分離(15,000×g,4℃,60分)を用いて水で2回洗浄した.
アルギン酸をラクトビオン酸で置き換えたか,または製剤番号4についてはグリチルレチン酸(GA)で置き換えた.
表2は,さらに,凝集を防ぐために5%マンニトールを凍結保護剤として加えた,ナノ製剤番号3を含む.
ナノ製剤番号3は,サイズがより小さいため,望ましい.
SBC-115,418のナノ製剤のPKおよびPD分析
SBC-115,418/ナノ製剤D(SBC-115,418,PVP,アルギン酸,キトサンオリゴ糖乳酸塩(Chitosan oligosaccharide lactate))を使用して,PKおよびPDを決定した.
SBC-115,418のPKおよび経口バイオアベイラビリティーについて,データはSBC-115,418の濃度増加(5mg/kg経口および静注)が,マウス血漿中で30分から1時間観察されたことを示した.
データは,SBC-115,418が18%の経口バイオアベイラビリティを有することを示す(図6).
PDについては,高脂肪食(HFD)を食餌したC57/Black6マウスにおける,LDLコレステロール値に対するSBC-115,418の効果は,SBC-115,418を5日間投与した後に,20%のLDL-C低下を示した(図7).
SBC-115,418分散および肝臓標的製剤の分析
HPMC-ASは,増大した溶解性を有し,固体分散体を形成し,分散マトリックスからのAPIの結晶化を阻害することができ,ならびに持続放出用量形態のための速度制御ポリマーを有する,広く使用されている賦形剤である.
分散液を以下のように調製した:
SBC-115,418を,超音波処理を10分間使用して,HPMC-ASに可溶化した.
SBC-115,418/HPMC-ASを,ナノクリスタル/肝標的最適製剤であるナノSBC-115,418(SBC-115,418/PVP/HPMC-AC/アルギン酸)に対する分散製剤として使用すると(図2),分散製剤は,マウスにおけるSBC-115,418について,より大きなAUC,血中Cmax,および経口バイオアベイラビリティ%Fを示した(表3).
しかしながら,SBC-115,418の分散製剤に対して,ナノSBC-115,418を用いて,SBC-115,418のより大きな肝臓送達が得られた(図8および9).
さらに,高脂肪食を食餌したC57BL/6マウスにおけるLDL-Cレベルに対するナノSBC-115,418の効力は,SBC-115,418の分散製剤に対して,ナノSBC-115,418を用いた場合のLDL-C有効性が予想外に高いことを示している(図10).
栄養誘発高コレステロール血症マウスモデルを用いた試験
マウスを,温度(20~24℃),湿度(60~70%),および交互の12時間の明/暗サイクルの気候制御条件下で,ケージあたり4匹の動物として飼育した.
マウスに高脂肪食(TD.06414,(株)ハーランリサーチダイエット,インディアナ州,インディアナポリス)を与えた.これは脂肪源から60カロリーを供給し,総コレステロールを増加させる.
従って,栄養的に誘導されたマウスは,LDL-Cレベルの低下における肝臓標的化のためのナノSBC-115,418の効果を調べるのに適したモデルである.
雄C57BL/6マウスに,陰性対照として,市販の固形飼料(Prolab RMH 3000,PMI飼料,ミズーリ州,ルイス),または,高脂肪食(TD.06414,(株)ハーランリサーチダイエット,インディアナ州,インディアナポリス)として,いずれかを与えた.
血漿を週1回採取し,LDL-C値およびPCSK9値をモニタリングした.
高脂肪食を4週間与えた後,各バイオマーカーレベルの平均が異なる群間で同等になるように,マウスを異なる群の1つに無作為に割り当てた.
一方の群をベヒクルで処置し,他方の群を異なる用量のナノSBC-115,418で処置した(表4).
血液試料(75μl)を,1管当たり2 USP単位のヘパリンアンモニウム(Carolina,Burlington,NC)を含有するヘパリン化キャピラリーチューブを介して眼窩後静脈叢(retro-orbital venous plexus)から収集した.
血漿は,室温で5分間の遠心分離(5,000×g)によって直ちに分離され,次いで,脂質プロファイルについてアッセイされるまで-80℃に維持された.
血漿の総および遊離コレステロール,LDL-Cおよび遊離PCSK9レベルを測定した.
さらに,ナノSBC-115,418は,HDLコレステロールの有意な増加(2倍)を引き起こす.
高脂肪食を与えたマウスに,ナノSBC-115,418を単独で経口投与(30mg/kg)したところ,LDL-Cが90%近く低下し,モノクローナル抗体よりも強力である.
さらに,ナノSBC-115,418は,肝臓のLDL受容体レベルを濃度依存的に増加させる(図17).
前述の観点から,ナノSBC-115,418は,LDL-Cを低減するための予想外に優れた特性を明らかに実証している.
引用された刊行物の各々の開示全体は,参照により本明細書に組み込まれる.
したがって,本発明は,記載および/または例示された特定の実施形態に限定されず,添付の特許請求の範囲から逸脱することなく,かなりの変更および修飾が可能である.
さらに,添付の特許請求の範囲において使用される場合,元および補正された形で,「構成する」,「本質的に構成する」,および「構成する」という経過用語は,記載されていない追加のクレーム要素またはステップ(もしあれば)が,当該クレームの範囲から除外されるものについて,クレームの範囲を定義する.
用語「含む」は,包括的またはオープンエンドであることが意図され,追加の,列挙されていない元素,方法,ステップ,または材料を排除しない.
用語「からなる」は,請求項に特定されたもの以外の任意の要素,ステップ,または材料,および後者の場合には,特定された材料に通常関連する不純物を除外する.
「本質的に,・・・からなる」という用語は,クレームの範囲を,特定された元素,ステップまたは材料,およびクレームに係る発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない元素,ステップまたは材料に限定する.
本発明を具体化するすべての組成物およびその使用方法は,代替実施形態では,遷移用語「含む」,「本質的にからなる」,および「からなる」のいずれかによってより具体的に定義することができる.
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Claims (22)
- ナノ粒子内にカプセル化された少なくとも1つのPCSK9アンタゴニストを含むナノ粒子であって、前記PCSK9アンタゴニストが式(I)の化合物(前記化合物の薬学的に許容される塩および立体異性体を含む。)であり:
R2およびR3が、H、ハロゲン、(C1-C3)-アルキルおよび(C1-C3)-アルコキシからなる群から独立して選択され、
R4が、CO2R5 、CONR5R6 、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、R5およびR6が、Hおよび(C1-C3)-アルキルからなる群から独立して選択され、かつ
前記ナノ粒子が、ポリビニルピロリドン(PVP)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩(HPMC-AS)を含む、ナノ粒子。 - R4が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載のナノ粒子。
- R4が、2-オキサゾール、2-オキサゾリン、2-ベンゾオキサゾールおよび2-ベンゾイミダゾールからなる群から選択される、請求項2に記載のナノ粒子。
- 前記PCSK9アンタゴニストが、式(II)の化合物(前記化合物の薬学的に許容可能な塩および立体異性体を含む。)である、請求項1~3のいずれか1項に記載のナノ粒子であって:
R2が、Hまたはメトキシであり;
R3が、Hまたはハロゲンであり、そして、
R7が、独立に、Hおよび(C1-C2)-アルキルからなる群から選択され、または2つのR7は一緒になって、任意に置換された6員炭素環を形成する、ナノ粒子。 - R1が、Hである場合、R2はHであり、そして、R1が、メチルである場合、R2はメトキシである、請求項4に記載のナノ粒子。
- 2つのR7が一緒になってアリールを形成する、請求項4または5に記載のナノ粒子。
- 前記ハロゲンがフッ素である、請求項1~6のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 前記PCSK9アンタゴニストが、
- 前記PCSK9アンタゴニストが、
- 前記ナノ粒子が疎水性である、請求項1~9のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 前記ナノ粒子が、ナノ粒子の外側に肝臓標的化部分を含む、請求項1~10のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 前記肝臓標的化部分が、グリチルレチン酸(GA)、ラクトビオン酸(LA)、アルギン酸およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項11に記載のナノ粒子。
- 前記ナノ粒子が、少なくとも1つの他のLDL低下物質をさらに封入する、請求項1~12のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 前記LDL低下物質が抗脂質異常症剤である、請求項13に記載のナノ粒子。
- 前記抗脂質異常症剤が、スタチン、エゼチミブ、ベムペド酸、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、またはそれらの組み合わせである、請求項14に記載のナノ粒子。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載のナノ粒子と、生理学的に適合性の担体媒体とを含む組成物。
- 高コレステロール血症、および/または脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患(CVD)もしくは冠状動脈心疾患の少なくとも1つの症状の治療のための医薬組成物であって、請求項1~15のいずれか1項に記載の少なくとも1つのナノ粒子を含む、医薬組成物。
- 前記ナノ粒子が、生理学的に適合性の担体媒体をさらに含む、請求項17に記載の組成物。
- 少なくとも1つの他のLDL低下物質をさらに含む、請求項17または請求項18に記載の組成物。
- 前記LDL低下物質が抗脂質異常症剤である、請求項19に記載の組成物。
- 前記抗脂質異常症剤が、スタチン、エゼチミブ、ベムペド酸、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、またはそれらの組み合わせである、請求項20に記載の組成物。
- 下記の化合物。
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