ITMI950030A1 - Composti indolici - Google Patents

Abstract

Il composto di formula (I): (FORMULA I) o un suo sale, o un suo solvato, in cui: (i) Ra è idrogeno, alchile o fenile e Rb è un residuo di formula (a): in cui X è idrossi o alcossi o X è il gruppo NRsRt in cui Rs e Rt sono ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile, alchile sostituito, fenilalchile o eteroarilalchile; R1, è alchile o fenile sostituito o non sostituito e R2, R3 e R4 sono ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile o fenile; o (ii) Ra èun residuo della formula (a9 e Rb è idrogeno, alchile o fenile,; R6 e R7 sono ciascuno indipendentemente idrogeno, idrossi, ammino, alcossi, fenossi eventualmente sostituito, benzilossi eventualmente sostituito, alchilammino, dialchilammino, cloro, alchile, carbossi, carbalcossi o carbonildiammino; e R8 è idrogeno, alcanoile o alchile, sono utili per il trattamento dell'osteoporosi.

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "COMPOSTI INDOLICI"

La presente invenzione ha per oggetto nuovi composti, un procedimento per preparare tali composti, composizioni farmaceutiche contenenti tali composti e l’uso di tali composti e composizioni in medicina.

Si è sorprendentemente scoperto che certi derivati indolici sono indicati per ridurre il riassorbimento osseo mediante inibizione della H<+>-ATPasi degli osteoclasti e di conseguenza sono di potenziale uso per il trattamento e/o la profilassi della osteoporosi e delle malattie osteopeniche correlate.

Di conseguenza, la presente invenzione fornisce un composto di formula (I):

CD

o un suo sale,o un suo solvato, in cui:

<(i) >Ra rappresenta idrogeno, alchile o fenile e Rb rappresenta un residuo di formula (a):

(a)

in cui X rappresenta un gruppo idrossi o alcossi oppure X rappresenta un gruppo di formula in cui e rappresentano ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile, alchile sostituito, fenilalchile o eteroarilalchile; R1 rappresenta un gruppo alchile o fenile sostituito o non sostituito; e rappresentano ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile o fenile;

oppure (ii) R d rappresenta un residuo della formula (a) sopra definita e rappresenta idrogeno, alchile o fenile;

e rappresentano ciascuno indipendentemente idrogeno, idrossi,

ammino , alcossi, fenossi eventualmente sostituito, ben zi lo ssi eventualmente sostituito, alchilammino, dialchilammino , alogeno, alchile, carbossi , carbalcossi, carbammoile, alchilcarbammoile , oppure

e rappresentano insieme metilendiossi , carbonildiossi o

carbanildiammino; e

rappresenta idrogeno, alcanoile o alchile.

Opportunamente, rappresenta un gruppo C1-4 -alchile, per esenpio metile o etile.

Opportunamente , , rappresenta idrogeno.

Opportunamente, R3 rappresenta idrogeno.

Opportunamente, R4 rappresenta idrogeno.

Come qui usato, il termine "alchile" conprende gruppi alchile a catena lineare o ramificata avente da 1 a 12 atomi di carbonio, opportunamente da 1 a 6, preferibilmente da 1 a 4, e comprende inoltre tali gruppi alchile quando fanno parte di altri gruppi quali gruppi alcossi o alcanoile.

Eventuali sostituenti adatti per un qualsiasi gruppo alchile comprendono gruppi idrossi, armino, nitro, carbossi, alcossicarbonile, alcossicarbonilalchile, alchilcarbonilossi o alchilcarbonile, in particolare idrossi.

Come qui usato, il termine "arile" comprende gruppi fenile e naftile, in particolare fenile.

Eventuali sostituenti adatti per un qualsiasi gruppo arile comprendano fino a 5 sostituenti, opportunamente fino a 3 sostituenti, scelti fra alchile, alcossi, idrossi, alogeno, trifluorometile , acetile, ciano, nitro, ammino e alchilcarbonilammino .

Come qui usato, il termine "eteroarile" comprende gruppi eteroarile singoli o fusi, ciascun anello avendo da 5 a 7 atomi nell'anello, in particolare 5 o 6, i quali atomi d'anello comprendono 1, 2 o 3 eteroatomi scelti tra 0, S, o N.

Gruppi eteroarile adatti comprendono gruppi piridile, in particolare 4-piridile, furanile, tiofenile, pirrolile e eteroarile comprendenti anelli benzenici fusi, quali i gruppi chinolinile, benzofuranile e indolile.

Alcuni degli atomi di carbonio dei composti di formula (I) - come quei composti in cui R1-R8 contengono catene alchiliche chirali - sono atomi di carbonio chirali e pertanto possono fornire stereoisomeri del composto di formula (I) . L'invenzione comprende tutte le forme stereoisomere dei composti di formula (I) , compresi gli enantiomeri e le loro miscele, racemati inclusi. Le differenti forme stereoisomere possono essere separate o risolte l'una dall'altra con metodi convenzionali, oppure un dato isomero può essere ottenuto per sintesi convenzionali stereospecifiche o asimmetriche.

I composti di formula (I) possiedano anche due doppi legami e pertanto possono esistere in uno o più isomeri geometrici. L'invenzione si estende a tutte queste forme isomere dei composti di formula (I), conprese le loro miscele. Le diverse forme isomere possono essere separate tra loro oon mezzi convenzionali, oppure un dato isomero può essere ottenuto con metodi di sintesi convenzionali.

Sali adatti dei composti di formula (I) sono i sali farmaceuticamente accettabili, come un sale cloridrato, metansolfonato, maleato,succinato,acetato,propianato o tartrato.

Opportuni solvati dei composti di formula (I) sono i solvati farmaceuticamente accettàbili, quali gli idrati.

I sali e/o i solvati dei composti di formula (I) che non sono farmaceuticamente accettabili possono essere utili come intermedi nella preparazione di sali e/o solvati farmaceuticamente accettabili dei ccnposti di formula (I) o degli stessi composti di formula (I), e costituiscono pertanto un ulteriore aspetto della presente invenzione.

Un conposto di formula (I), o un suo sale o un suo solvato, può essere preparato:

(a) per i ccnposti di formula (I) in cui Ra rappresenta idrogeno, alchile o fenile e rappresenta un residuo della formula (a) sopra

definita facendo reagire un composto di formula (II):

(I)

in cui R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 sono come definiti in relazione alla formula {I),con un reagente capace di convertire un residuo di formula in un residuo della formula (a) sopra definita;eppure (b) per i composti (I) in cui Ra rappresenta un residuo della formula (a) sopra definita e rappresenta idrogeno, alchile o fenile, trattando un composto di formula (III):

(II)

in cui R4, R6, e R8 sono come definiti in relazione a formula (I), con un composto di formula (IV):

(IV)

in cui R1, R2, R3 e X sono come definiti in relazione ai composti di formula (I) e R9 è un gruppo C1-4 alchile; e successivamente, se necessario, realizzare una o più delle seguenti reazioni:

(i) conversione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I);

(ii) rimozione di un eventuale gruppo protettore;

(iii) preparazione di un sale o di un solvato del composto così formato.

Nella reazione (a) precedente, un reagente adatto capace di convertire un residuo della formula sopra definita in un residuo della formula (a) sopra definita, comprende reagenti convenzionali usati per convertire i legami C-0 in doppi legami carbonio carbonio,come un reagente di Wittig o un reagente di Horner-Emmons , per esempio quelli di formula (V):

in cui R1 è come definito in relazione ai composti di formula (1), rappresenta X come definito in relazione a formula (I) o un gruppo convertibile in esso e X2 rappresenta un residuo in cui R9 è come sopra definito,o un gruppo Ph3P-.

La reazione tra i composti di formula (II) e il reagente capace di convertire il gruppo di formula nel residuo di formula (a),può essere effettuata in condizioni convenzionali appropriate, a seconda del particolare reagente scelto,per esempio:

quando il reagente è un composto di formula (V) in cu è un residuo allora la reazione viene effettuata in condizioni convenzionali di Homer-Emmons , usando un solvente come tetraidrofurano (THF), cloruro di metilene o toluene, di preferenza THF, a una temperatura che fornisce una adatta velocita di formazione del prodotto richiesto, convenientemente a temperatura ambiente o a temperatura elevata, come una temperatura nell'intervallo da 30°C a 120°C; di preferenza la reazione è condotta in presenza di una base quale idruro di sodio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) o diisopropiletilammina (DIPEA) , preferibilmente idruro di sodio, e in generale la reazione è effettuata in atmosfera inerte, per esempio azoto.

Quando il reagente è un ccnposto di formula (V) in cui è un residuo allora la reazione viene effettuata in condizioni convenzionali di Wittig, utilizzando un solvente quale THF, dietiletere, cloruro di metilene o toluene, di preferenza cloruro di metilene, a una temperatura che fornisce una adatta velocità di formazione del prodotto richiesto, convenientemente a temperatura ambiente o a una temperatura elevata, come una temperatura nell 'intervallo da 30°C a 120°C, preferibilmente la reazione è condotta in presenza di una base quale idruro di sodio, DBU o DIPEA, preferibilmente idruro di sodio.

La reazione tra i composti di formula (III) e il reagente di Homer Emmons di formula (IV) può essere effettuata in condizioni convenzionali di Homer Emmons ome quelle sopra descritte.

Conversioni adatte di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I) comprendano la conversione di un composto di formula (I) in cui X rappresenta un gruppo idrossi o un gruppo alcossi in un composto di formula ( I ) in cui X rappresenta un residuo della formula sopra definita.

La conversione di un ccnposto di formula (I) in un altro conposto di formula (I) può essere effettuata usando la procedura convenzionale adatta, per esempio la conversione sopra menzionata di un conposto in cui X rappresenta un gruppo idrossi o un gruppo alcossi in un composto in cui X rappresenta un residuo della formula sopra definita, può essere effettuata come segue:

(i) quando X è alcossi, mediante idrolisi basica, usando per esenpio idrossido di potassio,per fornire un composto di formula (I) in cui X è idrossi, e successivo trattamento con un ccnposto di formula in cui hanno il valore richiesto; di preferenza la reazione col composto di formula avviene in presenza di un agente condensante, quale Ν,Ν'-dicicloesilcarbodiimmide (DOC) o dopo conversione di (I), in cui X è idrossi, nel corrispondente cloruro di acido e condensazione in presenza di una base quale trietilammina; alternativamente mediante trattamento di detto ccnposto di formula (I) direttamente con un composto di formula in presenza di un trialchilalluminici, come trimetilalluminici, secondo procedure note, quali quelle descritte in Tetrahedron Lett., 48, 1977, 4171,

(ii) quando X è idrossi, mediante uso di procedure analoghe a quelle sopra menzionate in (i).

Un ccnposto di formula (II) può essere preparato secondo la sequenza di reazioni illustrata nello Schema (I)qui sotto:

Schema (I)

Le reazioni nello Schema (I) possono essere effettuate usando la procedura convenzionale appropriata per esempio: quando R2 rappresenta H, mediante una reazione di Claisen-Schnidt, l'aldeide (VII)può reagire con le aldeidi alifatiche (VIII) in presenza di basi quali idrossido di sodio o di potassio, fornendo il composto (II) che può essere preparato alternativamente per reazione di Wittig di un chetoderivato (VI) con il sale di fosforilo adatto, utilizzando le condizioni sopra menzionate. Quando è presente un estere carbossilico (V), esso viene poi convertito nell’alcol corrispondente mediante un agente riducente quale

DIBAH (diisobutilalluminio idruro), LiBH4, in qualsiasi solvente adatto quale o THF, a una temperatura tra -10°C e 60°C, per esempio a tenperatura ambiente. Poi l'alcol intermedio viene ossidato ad aldeide (II) con un agente ossidante quale POC (piridinio clorocromato) o PDC (piridinio dicromato), preferibilmente con Mn02 in

Quando R2 è diverso da ~H, per esempio alchile, 1 composti (II) sono ottenuti direttamente dal (VI) con una reazione di Wittig o di Homer-Emmons, con le ilidi di fosforo o i fosfenati adatti, utilizzando le condizioni sopra descritte.

Un composto di formula (V) può essere preparato secondo la sequenza di reazioni illustrata nello Schema (II)qui sotto.

Le reazioni nello Schema (II) possono essere effettuate utilizzando la procedura convenzionale adatta, per esempio: cloroaldeidi o clorochetoni anidri (X) sono trattati con un sale di fosfonio in presenza di una base quale DIPEA, DBU o idruro di sodio e l'intermedio risultante viene convertito in un composto (IV) per riscaldamento con trimetilfosfito.

I sali e/o i solvati dei ccnposti di formula (I) possono essere preparati usando la procedura tradizionale adatta.

I composti di formula (III), (V), (VII) e (VIII) sono composti noti o possono essere preparati utilizzando metodi analoghi a quelli usati per preparare composti noti, come quelli descritti in J. Qrg. Chem., 1982, 47, 757;Heterocycles, 1984, 22, 1211; Tetrahedron, 44, 1988, 443; Chem. Ber.,97, 1964, 1713;Tetrahedron, 50, 1994, 3177.

I composti di formula (VI) e (X) sono composti noti o sono preparati inpiegando metodi analoghi a quelli usati per preparare composti noti, quali quelli descritti in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985),Wiley Interscience.

Un conposto di formula (I) o un suo sale o un suo solvato può essere isolato dai processi sopracitati secondo procedure chimiche standard. Quando richiesto è possibile determinare la stereochimica assoluta dei composti inpiegando metodi convenzionali, quali cristallografia ai raggi X.

Come sopra citato, i composti dell'invenzione sono dotati di utili proprietà terapeutiche.

La presente invenzione fornisce pertanto un composto di formula (I) o un suo solvato farmaceuticamente accettabile, per uso come sostanza terapeuticamente attiva.

In particolare la presente invenzione fornisce un composto di formula (I) o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, per uso nel trattamento e/o profilassi dell'osteoporosi e delle malattie osteopeniche correlate.

I composti attivi o i loro sali e/o solvati farmaceuticamente accettabili sono normalmente somministrati in forme di dosaggio unitario.

Una quantità efficace per trattare la patologia sopra descritta dipende da fattori quali l'efficacia dei composti attivi, la particolare natura del sale o solvato farmaceuticamente accettabile scelto, la natura e gravità delle malattie da trattare e il peso del paziente.

Tuttavia, una dose unitaria conterrà normalmente da 0,01 a 50 mg, per esempio da 1 a 25 mg, del composto dell'invenzione. Dosi unitarie saranno normalmente somministrate una o più volte al giorno, per esempio 2, 3, 4, 5 o 6 volte al giorno, più frequentemente da 2 a 4 volte al giorno, in modo che la dose giornaliera totale sia normalmente nell'intervallo, per un adulto di 70 kg, da 0,01 a 250 mg, più frequentemente da 1 a 100 mg, per esempio da 5 a 70 mg, che equivale all'intervallo da circa 0,0001 a 3,5 mg/kg/giorno, più frequentemente da 0,01 a 1,5 mg/kg/giomo,per esempio da 0,05 a 0,7 mg/kg/giorno.

Nell'intervallo di dose sopra descritto, non seno stati riscontrati effetti tossici per i composti dell'invenzione.

La presente invenzione fornisce inoltre un metodo per il trattamento dell'osteoporosi e delle malattie osteopeniche correlate in un mammifero umano o non umano, che comprende la somministrazione di una quantità efficace, non tossica di un composto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile al soggetto che necessita di tale trattamento.

In tale trattamento, il composto attivo può essere somninistrato per una qualunque via adatta, per esempio per via orale, parenterale o topica. Per tale uso, il composto sarà normalmente impiegato sotto forma di una composizione farmaceutica in associazione con un veicolo, diluente e/o eccipiente farmaceutico umano o veterinario, sebbene la precisa forma della conposizione dipenda naturalmente dal modo di somministrazione.

Le composizioni sono preparate per miscelazione e sono opportunamente adatte per somministrazione orale, parenterale o topica, e possono essere in forma di compresse, capsule, preparazioni orali liquide, polveri, granuli, cialde, pastiglie, polveri ricostituibili, soluzioni o sospensioni iniettabili e per infusione, supposte e dispositivi transdermici. Sono preferite composizioni somministrabili per via orale, in particolari composizioni orali solide, poiché esse sono più convenienti per l'uso generale.

Le compresse e le capsule per somministrazione orale sono normalmente presentate in dose unitaria e contengono eccipienti convenzionali quali agenti leganti, riempitivi, diluenti, agenti di pressatura, lubrificanti, disintegranti, coloranti, aromi e agenti bagnanti. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi ben noti.

Riempitivi adatti comprendono cellulosa, mannitolo, lattosio e altri agenti simili. Disintegranti adatti comprendono amido, polivinilpirrolidone e derivati di amido quale amido sodio glicolato. Lubrificanti adatti comprendono, per esempio, stearato di magnesio. Opportuni agenti bagnanti farmaceuticamente accettabili comprendono sodio laurilsolfato.

Queste composizioni orali solide possono essere preparate con metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, compressione o simili. Ripetute operazioni di miscelazione possono essere usate per distribuire l'agente attivo in quelle composizioni che impiegano grandi quantità di riempitivi. Tale operazioni sono ovviamente di tipo convenzionale.

Preparazioni orali liquide possono essere,per esempio, nella forma di sospensioni acquose o oleose, soluzioni,emulsioni, sciroppi o elisir o possono essere presentate come prodotti secchi da ricostituire con acqua o altri opportuni veicoli prima dell'uso. Tali preparazioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di alluminio stearato o grassi idrogenati conmestibili, agenti emulsionanti, per esenpio lecitina, sorbitan monoleato o gomma acacia; veicoli non acquosi (che possono conprendere olii commestibili), per esempio, olio di mandorla, olio frazionato di cocco, esteri oleosi quali esteri di glicerina, propilenglicol o alcol etilico; conservanti, per esempio metil o propil p-idrossibenzoato o acido sorbico e se desiderato agenti aromatizzanti o coloranti convenzionali.

Per la somministrazione parenterale, si preparano forme di dosaggio unitario fluide contenenti un conposto della presente invenzione e un veicolo sterile. Il composto, a seconda del veicolo e della concentrazione, può essere in sospensione o in soluzione. Le soluzioni parenterali sono normalmente preparate sciogliendo il composto in un veicolo e sterilizzando per filtrazione prima della distribuzione in una opportuna fiala o flaconcino. Vantaggiosamente, nel veicolo vengono sciolti anche eccipienti e adiuvanti quali anestetici locali, agenti conservanti e tamponanti. Per aumentare la stabilità, la composizione può essere congelata dopo la distribuzione nella fiala e l'acqua eliminata sotto vuoto.

Sospensioni parenterali sono preparate sostanzialmente allo stesso modo, salvo che il composto è sospeso anziché sciolto nel veicolo e sterilizzato per esposizione ad ossido di etilene prima della sospensione nel veicolo sterile. Vantaggiosamente, nella composizione viene incluso un agente tensioattivo o bagnante per facilitare la distribuzione uniforme del conposto attivo.

Per la scnministrazione topica, la composizione può essere sotto forma di pomata o cerotto transdermico per la somministrazione sistemica del composto attivo e può essere preparata in maniera convenzionale,per esempio come descritto nei testi standard quali "Dermatological Formulations" - B.W. Barry (Drugs and thè Pharmaceutical Sciences -Dekker)o Harrys Cosmeticology (Léonard Hill Books).

Come è pratica comune, le composizioni saranno accapagnate da istruzioni scritte o stampate per l'uso nell'indicazione medica prevista.

Le seguenti descrizioni, esempi e metodi farmacologici illustrano l'invenzione senza limitarla in alcun modo.

Le abbreviazioni utilizzate nel corso della descrizione e negli esempi successivi hanno i seguenti significati:

Lista delle abbreviazioni

Celate Marchio registrato per dicalite

DMF Dimetilformammide

EI Impatto Elettronico

EtOAc Acetato d'etile

MS Spettro di Massa

CI Ionizzazione Chimica

FABPOS Bombardamento Atomico Veloce/Rivelazione con Ioni Positivi TSP TermoSpray

PASTE SPERIMENTALE

Preparazione 1

Indol-2-carbaldeide . Ad una soluzione ghiacciata di (2 ,56 g, 67,5 mmol ) in THF anidro (150 ml) sotto azoto, fu aggiunto goccia a goccia indol-2-carbossilato d'etile (9 g, 47 mmol) (Heterocycles, 1984, 22, 1211) sciolto in THF anidro (70 ml) . La miscela fu agitata per 45 min a 0°C e quindi spenta per aggiunta sequenziale di acqua (2,5 ml) , 15% NaOH acquosa (2,5 ml) e acqua (7,5 ml) . La miscela fu filtrata attraverso un pannello di Celite e quindi lavata con THF (2 x 75 ml) . Il filtrato, seccato su sodio solfato ed evaporato sotto vuoto, forni 8,62 g di un olio incolore, Questo fu sciolto in cloruro di metilene (200 ml) e trattato con biossido di manganese attivato (20 g, 0,23 mol) . La miscela fu agitata a temperatura ambiente per 12 h e quindi filtrata su di un pannello di Celite che fu poi lavato oon acetone caldo (4 x 100 ml) . I filtrati riuniti furono evaporati sotto vuoto, fornendo 6,72 g (98,5%) del composto del titolo, p.f.- 134-137°C.

Preparazione 2

( E) -3-( 2-Indolil ) -2-propenaldeide . Indo 1-2 -carbaldeide (6,72 g, 46,3 mmol) fu sciolta in toluene anidro (450 ml) e trattata con (formilmetilene)trifenilfosforano (21,3 g, 70 mmol ) . La miscela di reazione fu scaldata a riflusso per 4 h, lasciata raffreddare e cromatografata su gel di silice usando toluene (2 x 500 ml) e quindi esano/EtOAc (3:1) (2 x 500 ml) come eluente. L'evaporazione del solvente e la ricristallizzazione del residuo da toluene forni 4 ,96 g (62,6%) del composto del titolo, p.f.= 203-204°C.

Preparazione 3

(E) -3- (5- Metossi- 2- indolil )-2-propenaldeide . 5-Metossiindol-2 -carbaldeide (1,5 g, 8,5 mmol) fu sciolta in toluene anidro (30 ml) e trattata con (formilmetilene)trifenilfosforano (3 g, 9,8 mmol). La miscela di reazione fu agitata a 85°C per 5h, lasciata raffreddare e cromatografata su gel di silice usando esano/EtOAc (7:3). L'evaporazione del solvente forni 0,45 g (26 %) del composto del titolo, p.f.- 145-147 °C.

Preparazione 4

(E)-2-Etil-3-(2-indolil)-2-propenaldeide. Ad una soluzione di KOH (0,4 g, 7,1 nmol) in (5 ml), viene aggiunta una soluzione di indol-2-carbaldeide (0,5 g, 3,44 mmol) in EtOH (45 ml). Dopo raffreddamento a 0°C, si aggiunse butirraldeide (0,31 ml, 3,44 mmol ) e la miscela di reazione fu agitata a temperatura ambiente per 12 h. L' etanolo fu evaporato sotto vuoto, la soluzione acquosa fu portata a pH 5 ed estratta con EtOAc (3 x 10 ml) . Le fasi organiche riunite furano lavate con soluzione satura di NaCl (10 ml) , essiccate su ed evaporate sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante flash-cromatografia (esano /EtOAc 7:3) per ottenere, dopo sgranamento con etere isopropilico, 0,3 g (44%) del composto del titolo.

Preparazione 5

A) ( 2E) -3- [ 2-( 3-Metilindolil ) ]-3-fenil-2-propenoato d’etile, Una miscela di 2-benzoil-3-metilindolo (J. Org. Chem. , 1972, 37, 3622) (0,6 g, 2, 55 mmol) e carbetossimetilene trifenilfosforano (2,1 g, 6 mmol) fu riscaldata a 150°C in tubo chiuso per 40 h. Dopo averlo raffreddato, il residuo fu cromatografato su gel di silice (EtOAc /esano 2:8) ottenendo 0,2 g (25,7%) del composto del titolo come solido, p.f.- 125-130°C.

B) ( 2E ) -3- [ 2-( 3-Metilindolil ) ] -3-fenil-2 -propenaldeide . Ad una soluzione di ( 2E ) -3- ( 2- ( 3-metilindolil ) ]-3-fenil-2-propenoato d'etile (0,2 g, 0,65 mmol) in cloruro di metilene (10 mi) fu aggiunta goccia a goccia, sotto atmosfera di azoto ed a 0°C, una soluzione 1M di DIBAH in esano (2,5 mi, 2,5 mmol) . L'agitazione fu continuata per 30 minuti, quindi la reazione fu fatta rinvenire a temperatura ambiente e fu aggiunta una soluzione satura di (10 mi) . La miscela risultante fu filtrata su un pannello di Celite. Le fasi furono separate e la fase organica fu lavata con acqua, essiccata su ed il solvente evaporato sotto vuoto a dare l 'alcol intermedio grezzo (0,12 g) corre olio. Questo fu sciolto in cloruro di metilene (5 ml) e trattato con biossido di manganese attivato (0,3 g, 2,93 mmol) . La miscela fu agitata a temperatura ambiente per 3 ore e poi filtrata su un pannello di Celite. Il filtrato fu evaporato a pressione ridotta a dare 0,09 g (53%) del composto del titolo come olio giallo.

Preparazione 6

( Z ) -4-Cloro-2-metossi-2-butenoato di metile. Una miscela di 63,5 g di cloroacetaldeide (soluzione acquosa al 50-55%) e 450 ml di fu distillata allontanando 300 ml di azeotropo Questa operazione fu ripetuta due volte, quindi la soluzione in caldaia (300 mi) fu essicata su e filtrata, ottenendo una soluzione arancio, alla quale si aggiunse bromuro di 2-metossi-2-trifenilfosfonio acetato di metile (30 g, 67,3 mmol ) . L'agitazione fu continuata a temperatura ambiente mentre diisopropiletilammina (13 ml, 74,6 mmol) veniva aggiunta goccia a goccia. La temperatura interna salì a 50 °C. Dopo due ore il solvente fu rimosso sotto vuoto e il residuo fu sciolto in etere etilico (500 ml) , lavato con HC1 IN e quindi con La fase organica fu essiccata su e il solvente evaporato. Il residuo fu distillato a pressione ridotta (56-60°C, 1 mbar) per ottenere 9,56 g (86%) del conposto del titolo.

Preparazione 7

Trimetil ( Z ) -2-metossifosfono-2-butenoato . Una miscela di (Z)-4-cloro-2-metossi-2-butenoato di metile (9,50 g, 58 mnol) e 1 g di potassio ioduro fu agitata a tenperatura ambiente. Trimetil fosfito (10 ml, 85 mnol) fu aggiunto goccia a goccia, mentre la tenperatura interna saliva a 80°C.

La miscela fu quindi riscaldata a riflusso per 4 ore. Dopo distillazione a pressione ridotta {0,1 mbar , 200-210°C) si ottennero 8,2 g (60%) del composto del titolo.

Esempio 1

{ 2Z , 4E)-5-{ 2-Indolil )-2-metossi-2 , 4-pentadienoato di metile.

Metodo A. Una soluzione di 3- ( 2-indol il ) -2-propenaldeide (2,5 g, 14,6 mmol ) in THF anidro (150 ml) sotto azoto fu trattata con bromuro di 2-metossi-2-trifenilfosfonio acetato di metile (Chem. Ber. , 97, 1964, 1713) (6,5 g, 14,6 irmol) e DBU (2,18 ml, 14,6 nmol) . La miscela di reazione fu agitata a 50 °C per 2h, lasciata raffreddare, diluita con

11,1 ) e filtrata. Il filtrato fu lavato in successione con HCl

10% (50 ml) , soluzione satura di NaHCO^ (50 ml) e soluzione satura di NaCl (50 ml) , essiccato su ed evaporato sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante flash-cromatografia (esano/EtOAc 7:3) per ottenere un residuo solido che, dopo sgranamento con etere isopropilico, forni 2,57 g (68,5%) del composto del titolo, p.f . - 117-U9°C.

Metodo B. Una dispersione oleosa di NaH al 60% (2,7 g, 67,5 mmol ) fu lavata con pentano (2 x 5 ml) e quindi sospesa in THF anidro (150 ml) sotto azoto. Trimetri 2-metossifosfonoacetato (4,5 g, 21,2 nmol) , sciolto inl THF anidro ( 50 ml) fu aggiunto goccia a goccia e la miscela di reazione fu agitata a 40 °C per 45 min.

Una soluzione di 3-(2-indolil)-2-prapenaldeide {2,96 g, 17 nmol) in THF anidro (40 ml) fu aggiunta goccia a goccia e la miscela di reazione fu agitata a 40°C per 25 h. La reazione fu spenta con acqua ed estratta con Et2O (3 x 100 ml). Le fasi organiche riunite furono lavate successivamente con HC1 10% (50 ml), soluzione satura di (50 ml), soluzione satura di NaCl (50 ml), essiccate su ed evaporate sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante flash-cromatografia (esano/EtOAc 85:15) e sgranato con etere isopropilico per ottenere 43 mg (1%) del composto identico a quello ottenuto con il metodo A e 7 mg (0,15%)di (2Z,4E)-2-metossi-5-(l-metil-2-indolil)-2,4-pentadienoato di metile,p.f.- 93-94°C.

(2Z,4E)-2-Metossi-5-(l-metil-2-indolil)-2,4-pentadienoato di metile: 1⁄2-

Esempio 2

{ 2 Z , 4E ) -2-Metossi-5-( 5-metossi-2-indolil ) -2 , 4-pentadienoato di metile. Una soluzione di { E) -3-( 5-metossi-2-indolil ) -2-prapenaldeide (0,45 g, 2,24 mmol ) in 10 ml di THF anidro fu gocciolata in una sospensione di trimetri 2-metossifosfonoacetato (0,7 g, 3,3 nmol) e NaH sospensione oleosa al 60% (0,22 g, 5,5 nmol) in 10 ml di THF anidro secondo la procedura dell ' Esempio 1B. Dopo la usuale lavorazione e purificazione mediante cromatografia, furono ottenuti 29 mg (4 ,5 %) del composto del titolo, p.f.- 150-151°C e 25 mg (3 ,7%) di (2Z,4E)-2-metossi-5-(5metossi-l-metil-2-ìndolil)-2,4-pentadienoato di metile, p.f.= 160-162°C. (2Z,4E)-2-Metossi-5-(5-metossi-2-indolil)-2, 4-pentadienoato di metile:

(2Z,4E )-4-Etil-5- ( 2-indolil )-2-metossi-2 , 5-pentadienoato di metile. (E)-2-Etil-3-(2-indolil)-2-propenaldeide (0,3 g, 1,5 mmol) e DBU (0,45 ml, 3 mmol ) furono trattati con metil 2-metossi-2-trifenilfosfonio acetato bromuro (0,67 g, 1,5 mmol) secondo la procedura dell'Esempio 1A per ottenere 40 mg (9,3%) del composto del titolo, p.f .= 93-95° C.

Esenpio 4

(2Z,4E)-5-( 5-Cloro-2-indolil ) -2-metossi-2 , 4-pentadienoato di metile. Partendo da 5-cloroindol-2-carbossilato d'etile (7,4 g, 33 mmol) fu preparata la 5-cloroindol-2-carbaldeide seguendo la procedura descritta nella Preparazione 1, ottenendo 2 g di solido giallo, p.f .- 208-209°C. (E)-3-(5-cloro-2-indolil)-2-propenaldeide fu ottenuta facendo reagire 5-c loroindo 1-2-carbaldeide (1,2 g, 6,7 mmol ) con (formilmetilene)trifenilfosforano (2 g, 6,7 mmol ) come descritto nella Preparazione 3, ottenendo 0,5 g di solido giallo, p.f.- 207-209°C. (E)-3-(5-cloro-2-indolil )-2-propenaldeide (0,5 g, 2,4 mmol) e DBU (0,75 ml, 5 mmol ) furono trattati con metil 2-metossi-2-trifenilfosfonio acetato bromuro (2,16 g, 5 mmol) secondo la procedura dell 'Esempio 1A per ottenere 250 mg (47%) del composto del titolo, p.f.- 166-168°C.

Esempio 5

( 2Z ,4E)-5-(4 ,5-Dicloro-2-indolil)-2-metossi-2 ,4-pentadienoato di metile e { 2Z , 4E ) -5-{ 5 , 6-Dicloro -2 -indolil ) -2-metossi-2 , 4-pentadienoato di metile.

A) 3,4-Diclorofenilidrazina cloridrata (25 g, 117 mmol) venne fatta reagire con 12,8 ml ( 117 mmol) di piruvato d'etile in Et OH (300 ml) a dare, dopo filtrazione, 30 g di solido giallo, p.f.- 108-113°C. L'idrazone così ottenuto (10 g, 36,3 mmol) , fu ciclizzato, scaldandolo a riflusso per 3 ore in toluene (300 ml) in presenza di acido paratoluensolfenico anidro (10 g, 58 mmol) , a dare 4,4 g (47%) della miscela di 4,5-dicloroindol-2-carbossilato d'etile e 5 , 6-dicloroindol-2-carbossilato d'etile.

B) La miscela preparata al punto A (4,3 g, 16,7 mmol) fu trasformata nella miscela di 4,5-dicloroindol-2-carbaldeide e 5,6-dicloroindol-2-carbaldeide seguendo la procedura descritta nella Preparazione 1 ottenendo 2,1 g di solido giallo. Il prodotto così ottenuto (2,1 g, 10 mmol ) fu fatto reagire con (formilmetilene)trifenilfosforano (3 g, 10 mmol) come descritto nella Preparazione 3, ottenendo 0,9 g di solido giallo come miscela di ( E) -3- ( 4 , 5-dicloro-2 -indolil ) -2-propenaldeide e ( E ) -3- ( 5 , 6-dicloro-2-indolil ) -2-propenaldeide . Questa miscela (0,8 g, 3,3 mmol ) e DIPEA (1,13 ml, 6,6 mmol) fu trattata con metil 2-metossi-2-trifenilfosfonio acetato bromuro (2,97 g, 6,6 mmol) secondo la procedura dell'Esempio 1A per ottenere, dopo separazione cromatografica, 20 mg (1,8%) del prodotto (2Z,4E)-2-metossi-5-(4,5-dicloro-2-indolil)-2,4-pentadienoato di metile, p.f.- 202-204 °C e 11 mg (1%) del composto (2Z,4E)-2-metossi-5-(5,6-dicloro-2-indolil)-2, 4-pentadienoato di metile, p.f.— 206-208°C.

Esempio 6

(2Z,4E)-5-[2-(3-Metilindolil) ]-2-metossi-5-fenil-2 , 4-pentadienoato di metile. Una soluzione di 90 mg di (2E)-3-(3-metilindolil)-3-fenil-2-propenaldeide (0,344 mmol) in cloruro di metilene fu trattata sotto azoto con bromuro di 2-metossi-2-trifenilfosfanioacetato di metile (0,306 g, 0,69 mnol) e DBU (0,103 mi, 0,69 mnol) come descritto nell'Esempio 1A. Dopo la lavorazione il residuo fu cromatografato su gel di silice (EtOAc /esano 2:8) ottenendo 30 mg (25,1%) del composto del titolo come solido giallo, p.f.- 130-133°C.

m lsempio 7

( 2Z , 4E)-5-( l-Acetil-3-indolil )-2-metossi-2 ,4-pentadienoato di metile. Ad una soluzione raffreddata di trimetil { Z ) -2-metossifosfono-2-butenoato (2 g, 8,4 mmol) in THF anidro (38 ml) sotto azoto, fu aggiunta sotto agitazione DBU (1,25 ml, 8,4 mmol ) goccia a goccia. Dopo 15 minuti la reazione fu fatta rinvenire a temperatura ambiente e dopo 30 minuti una sospensione di N-acetilindol-3-carbaldeide (1,2 g, 6,41 mmol) in THE anidro (13 ml) fu aggiunta a 0°C. La reazione fu scaldata a riflusso per 3 ore e quindi spenta con acido citrico 10% ed estratta con acetato di etile. La fase organica fu lavata con una soluzione satura di NaCl, essiccata su ed evaporata a pressione ridotta. Il prodotto grezzo fu purificato mediante flash-cromatografia ( Esano/Et OAc 4:1) ottenendo 30 mg (1,5%) del composto del titolo, p.f.= 107-108 <e>C.

Esempio 8

(2Z, 4E)-N-Butil— 5- (2-indolil )-2-metossi-2 , 4-pentadienammide Una soluzione 2M di trimetilalluminio in toluene (0,4 ml) fu aggiunta a temperatura ambiente sotto azoto ad una soluzione di butilammina (0,04 ml, 0,39 mmol) in cloruro di metilene (10 ml) . L'agitazione fu continuata per 30 minuti e successivamente fu aggiunto (2Z,4E)-5-(2-indolil)-2-metossi-2,4-pentadienoato di metile (0,1 g, 0,39 mmol ). La soluzione fu scaldata a riflusso per 5 ore. Dopo averla raffreddata a 10°C, la reazione fu spenta ccn HC1 10% e la fase organica separata fu lavata con una soluzione satura di acqua, essiccata su ed evaporata sotto vuoto. Il residuo solido fu sgranato con etere isoprcpilico, per dare 55 mg (47,3%) del composto del titolo come solido, p.f — 185-186°C.

Esenpio 9

( 2 Z , 4E) -N-Benzil— 5- ( 2-indolil ) -2-metossi-2 , 4-pentadienammide . Questo composto fu preparato seguendo la procedura dell ’ Esempio 6, partendo da (2Z,4E)-5-(2-indolil)-2-metossi-2,4 pentadienoato di metile (0,1 g, 0,39 mmol) , benzilammina (0,043 ml, 0,39 mmol ) ed una soluzione 2M di trimetilalluminio in toluene (0,4 li, 0,8 mmol ) . Dopo cristallizzazione da iscprapanolo, furono ottenuti 42 mg (32,4%) del composto del titolo, p.f— 204-205<e>C.

Esenpio 10

Acido (2Z,4E)-5-(2-Indolil)-2-metossi-2,4-pentadienoico. Una soluzione di KOH (0,26 g, 4,7 mmol ) e (2Z,4E)-5-(2-indolil)-2-metossi-2,4pentadienoato di metile (0,3 g, 1,17 mmol ) in metanolo (13 ml) , fu riscaldata a 50 °C per 1 ora sotto azoto. Il solvente fu evaporato sotto vuoto e il residuo fu sciolto in acqua (20 ml) e lavato con etere isopropilico. La fase acquosa fu portata a pH 5 con HCl 10% e quindi estratta con etile acetato. La fase organica fu lavata oon acqua, essiccata su Na2SO4 ed il solvente rimosso a pressione ridotta ottenendo, dopo sgranamento oon etere isopropilico, 0,15 g (52,7%) del conposto del titolo come solido, p.f.- 189-190°C.

Esempio 11

( 2 Z , 4 E ) -N , N-Dietil-5- ( 2-indolil ) -2-metossi-2 , 4-pentadienammide . Ad una soluzione di acido (2Z,4E)-5-(2-indolil)-2-metossi-2,4-pentadienoico (0,1 g, 0,41 mmol) , dietilammina (0,042 ml, 0,41 nmol) e 1-idrossibenzotriazolo (55 mg, 0,41 mmol) in DMF/THF 1:1 (50 ml) , si aggiunge DO: (0,093 g, 0,45 ranol) a 0*C. La miscela di reazione fu agitata a temperatura arridente per 48 ore. Il solvente fu evaporato a pressione ridotta e il residuo fu sciolto in cloruro di metilene, lavato successivamente con HCl 10%, soluzione satura di NaHCO3 ed acqua, essiccato ed evaporato sotto vuoto. Il grezzo di reazione fu purificato mediante cromatografia su gel di silice (EtOAc/esano 4:6) e sgranato con etere isopropilico per dare 21 mg (17,2%) del composto del titolo come solido giallo, p.f.- 141-143°C.

I composti seguenti sono stati preparati secondo i procedimenti dell'invenzione.

Saggi biologici

E' noto che, in seguito all'adesione alla superficie ossea, una adenosin trifostatasi (ATPasi) H<+ >elettrogenica è polarizzata alla interfaccia osteoclasto-osso. La pompa trasporta notevoli quantità di protoni nel microambiente di riassorbimento promuovendo la mobilizzazione del minerale osseo e creando il pH acido richiesto dalle collagenasi per degradare la matrice ossea.

La natura vacuolare della pompa protonica dell'osteoclasto fu originalmente riconosciuta da Blair [H.C. Blair et al. , Science, 245, 855 (1989) ] e poi confermata da Bekker [P.J. Bekker et al. , J. Bone. Min. Res. , 5, 569 (1990) ] e Vaananen [K.K. Vaananen et al. , J. Cell. Biol., 111, 1305 (1990) ] . L'evidenza era basata su preparazioni di frammenti di membrana da osteoclasti di uccello (ottenuti dall'osso midollare di galline ovaiole sottoposte a dieta priva di calcio) . Le vescicole di membrana ottenute si acidificano in risposta all'ATP, il che è facilmente valutato misurando la diminuzione di fluorescenza dell 'arancio di acridina, una base debole che si accumula nei compartimenti acidi.

Le caratteristiche biochimiche indicavano che la pompa protonica dell'osteoclasto apparteneva alle ATPasi di tipo vacuolare, poiché il trasporto protonico era inibito dalla N-etilmaleimmide (NEM) , un reagente sulfidrilioo, e dalla bafilomicina Ap un inibitore selettivo delle H<+>-ATPasi vacuolari (J.E. Bowman et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7972 (1988) ] , mentre non era inibito dalla ouebaina, un inibitore di Na<+>/K<+>-ATPasi; dall 'ortovanadato di sodio, un inibitore delle p-ATPasi, o da parte di omeprazolo o SCH 28080, entrambi inibitori della H<+>/K<+>-ATPasi gastrica [J.P. Mattson et al. , Acta Physiol. Scand. , 146, 253 (1992) ] .

E' noto che gli inibitori specifici delle ATP-asi vacuolari, quali la bafilomicina A1, sono in grado di inibire il riassorbimento osseo in colture di osteoclasti [K. Sundquist et al. , Biochem. Biophys . Res. Commun . 168, 309-313 (1990) ] .

INIBIZIONE DEL TRASPORTO PROTONICO v-ATP-asi DIPENDENTE IN VESCICOLE DI MEMBRANE

Preparazione di microsomi grezzi da osso di galline ovaiole sottoposte a dieta priva di calcio.

Furono preparate vescicole da osso midollare ottenuto da tibie e femori di galline ovaiole che erano sottoposte a dieta priva di calcio per almeno 15 giorni. In breve, frammenti ossei furono prelevati con uno scalpello (Iama 24) , sospesi in 40 ml di terreno di isolamento (0,2 M saccarosio, 50 mM KCl , 10 mM Hepes, 1 mM EGTA, 2 mM ditioteitrolo, pH 7,4) e filtrati attraverso una rete di nylon con pori da 100 μm L'intera procedura era effettuata a 4°C. Dopo omogeneizzazione con un omogeneizzatore (20 colpi) in 40 ml di terreno di isolamento, fu effettuata una centrifugazione iniziale (6500 gmax x 20 min) per rimuovere i mitocondri e lisosomi. Il suratante fu centrifugato a 100.000 gmax per 1 h e il pellet fu raccolto in 1 ml di terreno di isolamento, suddiviso in aliquote da 200 μl immediatamente congelato in azoto liquido e conservato a -80 °C. Il contenuto proteico fu determinato impiegando un kit colorimetrico Biorad secondo Bradford [M. Bradford, Anal. Biochem. , 72 , 248 (1976) ] . Per il llsaggio di trasporto protonico, si inpiegarono 5-10 pi di membrane.

Purificazione di membrane di osteoclasto. 1 ml di vescicole microsiomali grezze preparate come sopra fu applicato (circa 0,2 ml per provetta) sulla parte superiore di un gradiente discontinuo di saccarosio costituito da 3,5 ml di saccarosio al 15, 30 e 45% (p/p) nel terreno di isolamento e centrifugato a 280.000 g per 2 ore (rotore SW 41 Ti) . Dopo centrifugazione le interfacce al 30-45% di saccarosio furono raccolte, diluite di circa 20 volte nel terreno di isolamento e centrifugate a 100.000 gmax per 1 ora (rotore SW 28) . Il pellet fu quindi risospeso in 1 ml di terreno di isolamento, suddiviso in aliquote e congelato in azoto liquido e conservato a -80°C fino al momento dell'impiego.

Il trasporto protonico nelle vescicole di membrana fu valutato semiquantitati vanente misurando la pendenza iniziale della diminuzione di fluorescenza dell'arancio di acridina (eccitazione 490 nm; emissione 530) dopo aggiunta di 5-20 μl di vescicole di membrana in 1 ml di tampone contenente 0,2 M saccarosio, 50 mM KC 1, 10 m M Hepes pH 7,4, ImM

ATP valìnomicina e 4 μM arancio di acridina. La

reazione fu avviata aggiungendo I risultati furono espressi come percentuale della media dei due controlli.

Inibizione della ATPasi sensibile alla bafilomicina: fu valutata in vescicole di membrana purificate misurando il rilascio di fosfato inorganico (Pi) durante 30 min. di incubazione a 37 °C in una piastra da 96 pozzetti in presenza o in assenza di bafilomicina Al. Il terreno di reazione conteneva valinomicina, 5 μm nigericina, 100 pM ammonio molibdato, 0,2 M saccarosio e manbrane (20 pg proteina /mi). La reazione fu iniziata con

(pipetta a 8 canali) e interrotta, dopo 30 min, per aggiunta di 4

volumi del reagente verde malachite (pipetta a 96 canali), preparato secondo Chan [Anal. Biochem. 157, 375 (1986) ]. L' assorbenza a 650 nm fu misurata dopo 2 min, usando un lettore per micropiastre. I risultati sono espressi come pmol (Pi) x mg di proteina<-1 >x ora<-1 >e, per ciascun esperimento, rappresentano la media ± esm dei triplicati.

INIBIZIONE DEL RIASSORBIMENTO OSSEO

Il riassorbimento osseo può essere valutato come precedentemente descritto in letteratura [T.J. Chambers et al., Endocrinology, 1985, 116, 234]. Brevemente, si disaggregarono meccanicamente osteoclasti da ossa lunghe di ratti neonati in terreno 199 (Flcw, UK) tamponato con Hepes. La sospensione fu agitata con una pipetta e i frammenti più grandi furono lasciati depositare per 30 secondi. Le cellule furono quindi aggiunte a due pozzetti di una piastra multipozzetto contenenti fettine ossee (ognuna della misura di 12 mm <2>) · Dopo 15 minuti a 37 °C le fettine ossee furono rimosse, lavate in terreno 199 e poste in pozzetti individuali di una piastra a 96 pozzetti. Queste furono incubate per 24 ore in un volume totale di 2 ml di terreno di coltura, consistente di siero fetale di vitello al 10% in MEM tamponato con Hanks, in presenza o in assenza di farmaco. In numero di osteoclasti e il riassorbimento osseo furano quantificati per microscopia a scansione laser confocale (CLSM) : le fettine ossee furano fissate con glutaraldeide al 2% in 0,2 M tampone cacodilato e gli osteoclasti su ogni fettina ossea furono colorati per fosfatasi acida tartrato-resistente . Dopo la conta del numero di cellule colorate in rosso, grandi e multinucleate, le fettine ossee furano immerse in ipoclorito sodico al 10% per 60 minuti per rimuovere le cellule, lavate in acqua distillata e rivestite a spruzzo con oro.

L'intera superficie di ogni fettina ossea fu quindi esaminata in CLSM. Il numero e la dimensione delle cavità osteoclastiche, l'area piana e il volume dell'osso riassorbito furono registrati. I risultati furono espressi come numero medio di cavità per osteoclasto, area media per osteoclasto o volume medio per osteoclasto

Claims (10)

1. RIVENDICAZIONI 1. Conposto di formula ( I ) o un suo sale,o un suo solvato, in cui: (i) Ra rappresenta idrogeno, alchile o fenile e Rb rappresenta un residuo di formula (a): in cui X rappresenta un gruppo idrossi o aloossi oppure X rappresenta un gruppo di formula in cui Rs e Rt rappresentano ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile, alchile sostituito, fenilalchile o eteroarilalchile;R1 rappresenta un gruppo alchile o fenile sostituito o non sostituito; e rappresentano ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile o fenile; oppure (ii) rappresenta un residuo della formula (a)sopra definita e rappresenta idrogeno,alchile o fenile; e rappresentano ciascuno indipendentemente idrogeno, idrossi, animino, alcossi, fenossi eventualmente sostituito, benzilossi eventualmente sostituito, alchilammino, dialchilammino, alogeno, alchile, carbossi, carbalcossi, carbammoile, alchilcarbammoile, oppure e R7 rappresentano insieme metilendiossi, carbonildiossi o carbonildiammino; e Rg rappresenta idrogeno, alcanoile o alchile.
2. 2. Composti secando la rivendicazione 1, in cui rappresenta un gruppo metile o etile.
3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui rappresenta idrogeno.
4. 4. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui rappresenta idrogeno.
5. 5. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui rappresenta idrogeno o etile.
6. 6. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui rappresentano cloro o metossi.
7. 7. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui rappresenta idrogeno, alcanoile o alchile .
8. 8. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui i sostituenti dei gruppi alchilici rappresentano idrossi.
9. 9. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un conposto secondo le rivendicazioni 1 - 8 (o 7).
10. 10. Uso dei conposti secondo le rivendicazioni 1 - 8 (o 7) per la preparazione un medicamento utile per il trattamento e/o la profilassi dell ' osteoporosi e delle malattie osteopeniche correlate.