JP2023545983A - リンパ系悪性腫瘍状態の二重特異性抗体治療 - Google Patents
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Abstract
リンパ系悪性腫瘍の治療を必要とする対象におけるそれを治療するための方法が提供され、方法は、対象に、有効量の二重特異性抗体を投与することを含み、二重特異性抗体が、CD47に結合するFab部分と、CD20に結合するFab部分と、を含む。いくつかの実施形態では、リンパ系悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、又は原発性縦隔B細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、リンパ系悪性腫瘍は、NHLである。【選択図】図16
Description
別個の抗CD20/抗CD47二重特異性抗体種を用いる、リンパ系悪性腫瘍状態の治療及び制御方法が提供される。本方法はまた、現在の抗がん療法から再発した若しくは難治性の患者のための、又はその状態に対して他の承認された従来療法が存在しない、満たされていない医療ニーズを提供する。
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法119(e)に基づいて、2020年10月7日に出願された米国仮出願第63/088,879号に対する優先権を有し、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、米国特許法119(e)に基づいて、2020年10月7日に出願された米国仮出願第63/088,879号に対する優先権を有し、その全体が参照により本明細書に援用される。
配列表
本出願は、EFS-Webを介してASCII形式で本明細書とともに提出される配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。2021年9月27日に作成されたASCII複製物は、298068-00369_Sequence_Listing.txtという名前であり、77,634バイトである。
本出願は、EFS-Webを介してASCII形式で本明細書とともに提出される配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。2021年9月27日に作成されたASCII複製物は、298068-00369_Sequence_Listing.txtという名前であり、77,634バイトである。
非ホジキンリンパ腫(NHL)は、多様な生物学的及び臨床的呈示を有するリンパ系悪性腫瘍の異種群である。NHLの約85~90%はB細胞に由来し、全てのNHLの約65%は2つのサブタイプである濾胞性リンパ腫(FL)及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)に分類される。非ホジキンリンパ腫は、2つの予後群:低悪性度リンパ腫(何年にもわたってリンパ節腫脹が盛衰しながらゆっくりと増殖する)及びアグレッシブリンパ腫(急速に増殖し、治療しなければ数週間以内に死亡する)に分けることができる。米国(US)では、2020年に、非ホジキンリンパ腫(NHL)による77,240人の新規症例及び19,940人の死亡が発生すると推定されている(Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics,2020.CA Cancer J Clin.2020;70(1):7-30を参照されたい)。
最も一般的なアグレッシブリンパ腫は、DLBCLであり、全てのNHLの30~40%を占める(Li S,Young KH,Medeiros LJ.Diffuse large B-cell lymphoma.Pathology.2018 Jan;50(1):74-87)。他のアグレッシブリンパ腫には、高悪性度B細胞リンパ腫(HGBCL)、いわゆるダブルヒットリンパ腫(DHL)又はトリプルヒットリンパ腫(THL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、及び濾胞性リンパ腫グレード3b(FL3B)が含まれるが、これらに限定されない。他のアグレッシブリンパ腫のサブタイプの予後及び療法は、DLBCLと同様である。
濾胞性リンパ腫(FL)は、低悪性度NHLの最も一般的なサブタイプであり、新たに診断されたNHL症例の約22%を占めている。病変部位の放射線療法は、疾患部位が限られている初期段階のFL患者の標準治療であり続けている。全身療法を必要とする患者では、リツキシマブが、化学療法と併せて、第一線の療法として用いられることが多い。再発性又は難治性のFL患者に対する標準治療はない。代替の第一選択化学免疫療法レジメンは、単剤リツキシマブ、リツキシマブと組み合わせたレナリドミド、又はホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)阻害剤などの選択肢とともに、第二選択療法として頻繁に利用される。リツキシマブを含むレジメンに応答せず、追加の療法で再発したか又は難治性である患者は、治療選択肢が限られており、予後が不良である。新規の薬剤は、単独で又は従来の治療法と組み合わせると、FL患者の臨床転帰が大幅に改善された。しかしながら、これらの最近の進歩にもかかわらず、FLは、不治の病のままであり、リツキシマブ時代に治療された濾胞性リンパ腫の患者では、複数の再発があり、その後の治療に対する奏効期間が短くなる(Rivas-Delgado A,Magnano L,Moreno-Velazquez M,et al.Progression-free survival shortens after each relapse in patients with follicular lymphoma treated in the rituximab era.Hematological Oncology.2017;35(S2):360-361)。
例えば、DLBCLと新たに診断された患者の約50%は、第一選択R-CHOP免疫化学療法(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン)で治癒することができる。しかしながら、R-CHOPで治療された患者の約半数は、ほとんどが治療後最初の2年以内に再発する(Coiffier B,et al.Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial,the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients:a study by the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte.Blood.2010 Sep 23;116(12):2040-5、Vitolo U,et al.Obinutuzumab or rituximab plus cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisone in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma.J Clin Oncol.2017 Nov 1;35(31):3529-37)。標準的な第二選択療法は、再発性又は難治性(R/R)DLBCLに対する救援高用量免疫化学療法、続いて自己幹細胞移植(ASCT)である。しかし、ASCTの対象となる患者は約半数に過ぎないが、それでも、これらの患者の50%が、自己HSCT後3年以内に再発を経験する(Bachanova V,Perales MA,Abramson JS.Modern management of relapsed and refractory aggressive B-cell lymphoma:A perspective on the current treatment landscape and patient selection for CAR T-cell therapy.Blood Rev.2020;40:100640)。R/R患者の残りの半数は、救援療法又は医学的併存疾患に対する応答が不十分なため、移植資格がない。これらの患者は、あまり強力ではない第二選択療法で治療することができるが、通常、その目的は緩和であり、この集団に対して確立された単一のレジメンはない。CD19標的化キメラ抗原受容体CAR-T細胞療法の最近の進歩は、2種類以上の以前の療法後、FL及びPMBCLから生じるR/R DLBCL、HGBCL、DLBCLの治療のためのKymriah(商標)(チサゲンレクルユーセル)及びYescarta(登録商標)(アキシカブタゲンシロロイセル)につながった。Kymriah(商標)のJULIET試験及びYescarta(登録商標)のZUMA-1試験では、CR率がそれぞれ40%及び58%であることが報告された(Locke FL,Ghobadi A,Jacobson CA,et al.Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma(ZUMA-1):a single-arm,multicentre,phase 1-2 trial.Lancet Oncol.2019;20(1):31-42、Bachanova V,Westin J,Tam C et al.Correlative analyses of cytokine release syndrome and neurological events in tisagenlecleucel-treated relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma patients.Clinical Lymphoma,Myeloma & Leukemia.2019;19:S251-252)。加えて、R/R大細胞型B細胞リンパ腫におけるリソカブタゲンマラルユーセル(liso-cel)を評価したTranscend-NHL-001試験では、CR率が53%であることが報告された(Abramson JS,et al.Pivotal Safety and Efficacy Results from Transcend NHL 001,a Multicenter Phase 1 Study of Lisocabtagene Maraleucel(liso-cel)in Relapsed/Refractory(R/R)Large B Cell Lymphomas.Blood 2019;134(Supplement_1):241)。CAR-T細胞療法の励みになる結果にもかかわらず、これらの患者の約半数は十分に応答せず、ニーズが満たされていない集団として残されている。
リンパ系悪性腫瘍の治療を必要とする対象におけるそれを治療するための方法が本明細書提供され、本方法は、対象に、有効量の二重特異性抗体を投与することを含み、二重特異性抗体が、
i)CD47に結合するFab部分であって、アミノ酸配列QASQDIHRYLS(配列番号43)又はRASQDIHRYLS(配列番号49)を含むVL CDR1、アミノ酸配列RESRFVD(配列番号50)又はRANRLVS(配列番号56)を含むVL CDR2、及びアミノ酸配列LQYDEFPYT(配列番号51)を含むVL CDR3を含む軽鎖可変領域(VL)、並びにアミノ酸配列DYYLH(配列番号52)を含むVH CDR1、アミノ酸配列WIDPDQGDTYYAQKFQG(配列番号53)を含むVH CDR2、及びアミノ酸配列AYGESSYPMDY(配列番号54)を含むVH CDR3を含む重鎖可変領域(VH)を含む、CD47に結合するFab部分と、
ii)CD20に結合するFab部分であって、アミノ酸配列RASSSVSYIH(配列番号37)を含むVL CDR1、アミノ酸配列ATSNLAS(配列番号38)を含むVL CDR、及びアミノ酸配列QQWTSNPPT(配列番号39)を含むVL CDR3を含む軽鎖可変領域(VL)領域、並びにアミノ酸配列SYNMH(配列番号40)を含むVH CDR1、アミノ酸配列AIYPGNGDTSYNQKFKG(配列番号41)を含むVH CDR2、及びSTYYGGDWYFNV(配列番号42)を含む重鎖可変領域(VH)領域を含む、CD20に結合するFab部分と、を含む。
i)CD47に結合するFab部分であって、アミノ酸配列QASQDIHRYLS(配列番号43)又はRASQDIHRYLS(配列番号49)を含むVL CDR1、アミノ酸配列RESRFVD(配列番号50)又はRANRLVS(配列番号56)を含むVL CDR2、及びアミノ酸配列LQYDEFPYT(配列番号51)を含むVL CDR3を含む軽鎖可変領域(VL)、並びにアミノ酸配列DYYLH(配列番号52)を含むVH CDR1、アミノ酸配列WIDPDQGDTYYAQKFQG(配列番号53)を含むVH CDR2、及びアミノ酸配列AYGESSYPMDY(配列番号54)を含むVH CDR3を含む重鎖可変領域(VH)を含む、CD47に結合するFab部分と、
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特定の実施形態では、対象におけるリンパ系悪性腫瘍を治療するための方法が本明細書に提供され、CD47に結合するFab部分が、配列番号1、配列番号3、若しくは配列番号5のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる軽鎖可変領域(VL)と、配列番号2、配列番号4、若しくは配列番号6を含むか又はそれからなる重鎖可変領域(VH)と、を含む。
対象におけるリンパ系悪性腫瘍を治療するための方法が本明細書に更に提供され、二重特異性抗体が、配列番号17、配列番号19、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD47軽鎖と、配列番号18、配列番号20、若しくは配列番号22のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD47重鎖と、を含む。
対象におけるリンパ系悪性腫瘍を治療するための方法が本明細書に更に提供され、二重特異性抗体が、例えば、配列番号18、配列番号20、若しくは配列番号22のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD47重鎖を含むが、当該抗CD47重鎖が、C末端リジンを欠く。
対象におけるリンパ系悪性腫瘍を治療するための方法が本明細書に更に提供され、二重特異性IgG1抗体が、例えば、配列番号15のアミノ酸配列を含む抗CD20軽鎖、及び配列番号16のアミノ酸配列を含む抗CD20重鎖を含む。
対象におけるリンパ系悪性腫瘍を治療するための方法が本明細書に更に提供され、二重特異性抗体が、例えば、配列番号16のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD20重鎖を含むが、当該抗CD20重鎖が、C末端リジンを欠く。
対象におけるリンパ系悪性腫瘍を治療するための方法が本明細書に更に提供され、二重特異性抗体が、配列番号19のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD47軽鎖と、配列番号20のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD47重鎖と、を含む。
対象におけるリンパ系悪性腫瘍を治療するための方法が本明細書に更に提供され、二重特異性抗体が、例えば、配列番号20のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD47重鎖を含むが、当該抗CD47重鎖が、C末端リジンを欠く。
本明細書に提供される治療方法の特定の実施形態では、リンパ系悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、又は原発性縦隔B細胞リンパ腫である。
本明細書に提供される実施形態のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、再発性又は難治性リンパ系悪性腫瘍を有する。更なる実施形態では、リンパ系悪性腫瘍は、標準的な抗がん療法において進行している。本明細書に提供される実施形態のうちのいずれかのまた更なる実施形態では、当該リンパ系悪性腫瘍を有する当該対象に対して他の承認された従来療法が存在しない。
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、リンパ系悪性腫瘍は、NHLである。更なる実施形態では、リンパ系悪性腫瘍は、再発性又は難治性NHLである。
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、リンパ系悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫である。
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、リンパ系悪性腫瘍は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、リンパ系悪性腫瘍は、辺縁帯リンパ腫である。
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、リンパ系悪性腫瘍は、マントル細胞リンパ腫である。
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、リンパ系悪性腫瘍は、原発性縦隔B細胞リンパ腫である。
本明細書に提供される対象におけるリンパ系悪性腫瘍の治療方法の特定の実施形態では、リンパ系悪性腫瘍が、NHLであり、対象は、Lugano基準によって定義されるように、CT又はMRIによる断層画像撮影において、その最長径が1.5cm超の少なくとも1つの節性病変、又はその長径が1.0cm超の少なくとも1つの節外病変を有する。
本明細書に提供される、対象におけるリンパ系悪性腫瘍の治療のための方法の特定の実施形態では、対象は、以下のうちの1つ以上を有する:
a.絶対好中球数(ANC)が、増殖因子サポートなしで7日間(ペグフィルグラスチムの場合は14日間)1.0×109/L以上;
b.ヘモグロビン(Hgb)が、輸血なしで14日間8g/dL以上;
c.血小板(plt)が、輸血なしで7日間75×109/L以上;
d.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGPT)が、2.5×正常上限(ULN)以下若しくは(腫瘍が肝臓に存在する場合)5.0×ULN以下;
e.血清ビリルビンが、1.5×ULN以下;
f.Cockcroft-Gault式を使用した血清クレアチニンクリアランス推定値若しくは24時間採尿を使用したクレアチニンクリアランス測定値が、45mL/分以上、並びに/又は
g.国際標準比(INR)が、1.5×ULN未満、かつ部分トロンボプラスチン時間(PTT)が、1.5×ULN未満。
a.絶対好中球数(ANC)が、増殖因子サポートなしで7日間(ペグフィルグラスチムの場合は14日間)1.0×109/L以上;
b.ヘモグロビン(Hgb)が、輸血なしで14日間8g/dL以上;
c.血小板(plt)が、輸血なしで7日間75×109/L以上;
d.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGPT)が、2.5×正常上限(ULN)以下若しくは(腫瘍が肝臓に存在する場合)5.0×ULN以下;
e.血清ビリルビンが、1.5×ULN以下;
f.Cockcroft-Gault式を使用した血清クレアチニンクリアランス推定値若しくは24時間採尿を使用したクレアチニンクリアランス測定値が、45mL/分以上、並びに/又は
g.国際標準比(INR)が、1.5×ULN未満、かつ部分トロンボプラスチン時間(PTT)が、1.5×ULN未満。
本明細書に提供される対象におけるリンパ系悪性腫瘍を治療するための方法の他の特定の実施形態では、対象が、
a.バーキットリンパ腫若しくはリンパ芽球性リンパ腫を有しない;
b.慢性リンパ球性白血病(CLL)若しくはリヒター形質転換を含む小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有しない;
c.症候性の中枢神経系(CNS)関与を伴うがんを有しない;
d.当該投与の14日以内に、慢性全身免疫抑制療法若しくは140mgの総用量を超えるコルチコステロイドを受けていない;
e.臨床的に有意な移植片対宿主病(GVHD)を有しない;
f.過去6ヶ月以内に、クラスIII若しくはクラスIVのうっ血性心不全(CHF)又は重度の非虚血性心筋症、不安定狭心症、心筋梗塞、若しくは心室性不整脈の病歴を有しない;
g.当該投与から30日以内に行われる心エコー図(ECHO)若しくは多回取り込みゲート化獲得(MUGA)スキャンによって評価される左心室駆出率(LVEF)が45%未満と定義される不十分な心機能を有しない;
h.以前にCD47若しくはSIRPαを対象とした調査的療法を受けていない;
i.当該投与前の4週間以内にCAR-T療法による治療を受けていない;
j.以前に、5半減期以内若しくは当該投与の4週間前のいずれか短い方で、全身がん指向治療又は調査的モダリティを受けていない;
k.TPP-1360の開始前の2週間以内に大手術を受けておらず、かつ、当該対象がいずれの最近の手術のいずれの臨床的に有意な効果からも回復している;
l.当該投与前の3ヶ月以内に自己幹細胞移植を受けていない;
m.当該投与前の6ヶ月以内に、標準的な条件付け若しくは低強度の条件付けのいずれかによる同種幹細胞移植を受けていない;
n.原発性免疫不全疾患と診断されていない;
o.活性なヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染と診断されていない(ただし、当該対象が、当該投与前の12ヶ月以内に日和見感染なしでCD4+T細胞(CD4+)数が350細胞/uL以上の十分に制御されたHIVを有する場合を除く);
p.活性なB型肝炎ウイルス(HBV)若しくはC型肝炎ウイルス(HCV)感染症を有しない;
q.抗凝固剤の慢性的な治療的投薬による進行中の治療中ではない;
r.自己免疫性溶血性貧血若しくは自己免疫性血小板減少症の病歴がない;
s.積極的かつ継続的な全身治療を必要とする同時二次がんの病歴がない、並びに/あるいは
t.当該投与前の少なくとも4週間以内に生ウイルスワクチンを接種していない。
a.バーキットリンパ腫若しくはリンパ芽球性リンパ腫を有しない;
b.慢性リンパ球性白血病(CLL)若しくはリヒター形質転換を含む小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有しない;
c.症候性の中枢神経系(CNS)関与を伴うがんを有しない;
d.当該投与の14日以内に、慢性全身免疫抑制療法若しくは140mgの総用量を超えるコルチコステロイドを受けていない;
e.臨床的に有意な移植片対宿主病(GVHD)を有しない;
f.過去6ヶ月以内に、クラスIII若しくはクラスIVのうっ血性心不全(CHF)又は重度の非虚血性心筋症、不安定狭心症、心筋梗塞、若しくは心室性不整脈の病歴を有しない;
g.当該投与から30日以内に行われる心エコー図(ECHO)若しくは多回取り込みゲート化獲得(MUGA)スキャンによって評価される左心室駆出率(LVEF)が45%未満と定義される不十分な心機能を有しない;
h.以前にCD47若しくはSIRPαを対象とした調査的療法を受けていない;
i.当該投与前の4週間以内にCAR-T療法による治療を受けていない;
j.以前に、5半減期以内若しくは当該投与の4週間前のいずれか短い方で、全身がん指向治療又は調査的モダリティを受けていない;
k.TPP-1360の開始前の2週間以内に大手術を受けておらず、かつ、当該対象がいずれの最近の手術のいずれの臨床的に有意な効果からも回復している;
l.当該投与前の3ヶ月以内に自己幹細胞移植を受けていない;
m.当該投与前の6ヶ月以内に、標準的な条件付け若しくは低強度の条件付けのいずれかによる同種幹細胞移植を受けていない;
n.原発性免疫不全疾患と診断されていない;
o.活性なヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染と診断されていない(ただし、当該対象が、当該投与前の12ヶ月以内に日和見感染なしでCD4+T細胞(CD4+)数が350細胞/uL以上の十分に制御されたHIVを有する場合を除く);
p.活性なB型肝炎ウイルス(HBV)若しくはC型肝炎ウイルス(HCV)感染症を有しない;
q.抗凝固剤の慢性的な治療的投薬による進行中の治療中ではない;
r.自己免疫性溶血性貧血若しくは自己免疫性血小板減少症の病歴がない;
s.積極的かつ継続的な全身治療を必要とする同時二次がんの病歴がない、並びに/あるいは
t.当該投与前の少なくとも4週間以内に生ウイルスワクチンを接種していない。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の技術者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての刊行物及び特許は、参照により援用される。
表面抗原分類(CD47)は、NHL細胞において過剰発現され、複数のNHLサブタイプにおいて予後不良との相関が示されている。抑制性CD47-SIRPαリガンド受容体対は、マクロファージによる恒常的クリアランスにおいて重要であるが、普遍的ではない自然免疫チェックポイント制御因子として同定されている。リンパ球上のCD47がマクロファージ上のSIRPαに結合すると、これがマクロファージに対して「私を食べないで」シグナルを誘発し、その強力な貪食能力を妨げる。
マクロファージは、SIRPαを発現し、これは、貪食を阻害するように機能する「私を食べないで(don’t eat me)」シグナルを媒介する普遍的に発現されるタンパク質であるCD47と相互作用する。がん細胞は、その細胞表面上のCD47の発現を上方制御することによって、この相互作用をハイジャックするように進化しており、したがって、貪食促進シグナルと均衡し、自然免疫監視を回避する機会を増加させる。
本明細書で使用される場合、冠詞「a」及び「an」は、冠詞の文法上の目的語の1つ又は1つ以上(例えば、少なくとも1つ)を指し得る。
本明細書で使用される場合、「約」は、一般に、測定値の性質又は精度を考慮して測定された量に対する許容される程度の誤差を指し得る。誤差の程度の例としては、所与の値又は値の範囲の5%以内である。
1つ以上の特徴を「含む」として本明細書に記載される実施形態は、かかる特徴の「からなる」及び/又は「本質的にからなる」対応する実施形態の開示とみなされてもよい。
本明細書で使用される「リンパ系悪性腫瘍」という用語は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、再発性又は難治性(R/R)非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、再発性又は難治性(R/R)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、高悪性度B細胞リンパ腫(HGBCL)、ダブルヒットリンパ腫(DHL)又はトリプルヒットリンパ腫(THL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、グレード3b濾胞性リンパ腫(FL3B)、並びにFL及びPMBCLから生じるR/R DLBCL、HGBCL、及びDLBCLを含むがこれらに限定されない、分化の様々な段階で悪性CD20+リンパ系細胞によって発現する病理学的状態を指す。
本明細書に記載の二重特異性抗CD47/抗CD20ヘテロ二量体IgG1実体は、例えば、CD20+B細胞リンパ腫患者、並びに、特に、現在の療法に対して難治性及び/又は耐性の状態のための静脈内(IV)注射用処置として開発される。
本明細書で使用される「腫瘍」及び「腫瘍細胞」という用語は、広義には、リンパ系悪性腫瘍を示す異常増殖を起こしているCD20+がん細胞を指す。
濃度、量、体積、パーセンテージ及び他の数値は、本明細書において範囲形式で提示され得る。このような範囲形式は、単に利便性及び簡潔性のために使用され、範囲の限界として明示的に列挙された数値だけでなく、各数値及びサブ範囲が明示的に列挙されているかのように、その範囲内に包含される全ての個々の数値又はサブ範囲を含むように柔軟に解釈されるべきであることも理解されたい。
本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列におけるわずかなバリエーションは、本明細書の任意の場所で提供される抗体又はその抗原結合断片の配列に対して、アミノ酸配列における変動が少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98若しくは99%の配列相同性若しくは配列同一性を維持することを条件として、本開示に包含されるものとして企図される。
本明細書に提供される抗体は、保存位置又は非保存位置のいずれかで、1つの種に由来するアミノ酸残基が、別の種における対応する残基に置換されたバリアントを含み得る。一実施形態では、非保存位置のアミノ酸残基は、保存的残基又は非保存的残基で置換される。特に、保存的アミノ酸置換が企図される。
本明細書で使用される場合、「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられたものを指す。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されており、塩基性側鎖(例えば、リジン、アルギニン、又はヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、又はグルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、又はシステイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、又はトリプトファン)、β分岐側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン)、及び芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はヒスチジン)が含まれる。したがって、ポリペプチドのアミノ酸が同じ側鎖ファミリーの別のアミノ酸で置き換えられている場合、アミノ酸置換は保存的であると考えられる。本明細書に提供される抗体における保存的修飾バリアントの包含は、他の形態のバリアント、例えば、多型バリアント、種間ホモログ、及びアレルを除外しない。
本明細書で使用される場合、「非保存的アミノ酸置換」は、(i)電気陽性側鎖(例えば、アルギニン、ヒスチジン、又はリジン)を有する残基が、電気陰性残基(例えば、グルタミン酸又はアスパラギン酸)に置換されているか、若しくはそれによって置換されている、(ii)親水性残基(例えば、セリン又はスレオニン)が、疎水性残基(例えば、アラニン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、又はバリン)に置換されているか、若しくはそれによって置換されている、(iii)システイン又はプロリンが、任意の他の残基に置換されているか、若しくはそれによって置換されている、あるいは(iv)嵩高い疎水性側鎖又は芳香族側鎖(例えば、バリン、ヒスチジン、イソロイシン、又はトリプトファン)を有する残基が、より小さい側鎖(例えば、アラニン、又はセリン)を有する残基又は側鎖を有しない残基(例えば、グリシン)に置換されているか、若しくはそれによって置換されているものを含む。
「抗体(antibody)」及び「抗体(antibodies)」という用語は、本明細書で使用される場合、従来のアイソタイプ及び単一特異性形式並びに多価抗体を指し、これらに限定されないが、当技術分野で既知の現在の二重特異性実体形式並びに二重特異性抗体(本明細書に別途記載される形式を含むが、これらに限定されない)が含まれる。
典型的な抗体は、少なくとも2つの「軽鎖」(LC)及び2つの「重鎖」(HC)を含む。かかる抗体の軽鎖及び重鎖は、いくつかのドメインからなるポリペプチドである。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書において「VH」と略記される)及び重鎖定常領域(本明細書において「CH」と略記される)を含む。重鎖定常領域は、重鎖定常ドメインCH1、CH2、及びCH3(抗体クラスIgA、IgD、及びIgG)、及び任意選択的に、重鎖定常ドメインCH4(抗体クラスIgE及びIgM)を含む。各軽鎖は、軽鎖可変ドメイン(本明細書において「VL」と略記される)及び軽鎖定常ドメイン(本明細書において「CL」と略記される)を含む。可変領域VH及びVLは、相補性決定領域(CDR)と称される超可変領域に更に細分化することができ、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存された領域とともに散在する。各VH及びVLは、アミノ末端からカルボキシ末端へ、以下の順序で配置された3つのCDR及び4つのFRで構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖及び軽鎖の「定常ドメイン」は、抗体の標的への結合に直接関与しないが、様々なエフェクター機能を示す。
抗体とその標的抗原又はエピトープとの間の結合は、相補性決定領域(CDR)によって媒介される。CDRは、配列可変性が高い領域であり、抗原結合部位を形成する抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域内に位置する。CDRは、抗原特異性の主な決定因子である。典型的には、抗体の重鎖及び軽鎖は、各々、非連続的に配置された3つのCDRを含む。抗体の重鎖及び軽鎖のCDR3領域は、本明細書に提供される抗体の結合特異性/親和性において特に重要な役割を果たし、したがって、本開示の更なる態様を提供する。
したがって、本明細書で使用される「抗原結合断片」という用語は、1つ、2つ、若しくは3つの軽鎖CDR、及び/又は1つ、2つ、若しくは3つの重鎖CDRを含む抗原結合ポリペプチドの任意の天然に存在する構成若しくは人工的に構築された構成を含み、ポリペプチドは、抗原に結合することが可能である。
CDRの配列は、当該技術分野で既知の任意の番号システム、例えば、カバットシステム(Kabat,E.A.,et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))、コチアシステム(Chothia &,Lesk,“Canonical Structures for the Hypervariable Regions of Immunoglobulins,” J.Mol.Biol.196,901-917(1987))、又はIMGTシステム(Lefranc et al.,“IMGT Unique Numbering for Immunoglobulin and Cell Receptor Variable Domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev.Comp.Immunol.27,55-77(2003))を参照することによって特定することができる。本明細書で示されるCDRは、カバットによる境界(すなわち、サイズ)を用いる。本明細書において記載及び言及される抗体の定常領域の位置の番号付けは、概してカバットによるものである。しかしながら、本明細書に記載の抗CD47のVL領域及びVH領域(すなわち、抗体の残基位置及び置換位置)の番号付けは、各可変領域(すなわち、VL又はVH、それぞれ、特に配列番号9及び配列番号10を参照して)のN末端残基から始まる。
「本明細書に記載の二重特異性実体」とは、概して、機能的に定義された抗体、二重特異性要素形式、要素配列、抗体、及び本明細書に記載の抗体種を指す。
本明細書に記載の二重特異性実体は、末梢組織、RBC、及び血小板におけるCD47への結合を実質的に含まない、CD20+リンパ系悪性腫瘍細胞を選択的かつ安全に標的とする。
本明細書で使用される場合、二重特異性IgG1抗体という用語は、抗CD47/抗CD20 IgG1の1+1ヘテロ二量体二重特異性抗体を指す。
IgG1形式
本明細書で使用される場合、IgG1は、基本的には、IgG1抗体全体を指し、(i)一方は、1つの重鎖(HC)及び1つの軽鎖(LC)からなり、(ii)他方は、1つの重鎖(HC)及び1つの軽鎖(LC)からなる。
本明細書で使用される場合、IgG1は、基本的には、IgG1抗体全体を指し、(i)一方は、1つの重鎖(HC)及び1つの軽鎖(LC)からなり、(ii)他方は、1つの重鎖(HC)及び1つの軽鎖(LC)からなる。
IgG1 1+1ヘテロ二量体形式
本明細書で使用される、IgG1又はIgG1 1+1ヘテロ二量体形式は、基本的には、IgG1抗体全体を指し、(i)一方は、1つの供給源(すなわち、抗CD47)由来の1つの重鎖(HC)及び1つの軽鎖(LC)からなり、(ii)他方は、別の供給源(例えば、抗CD20)由来の1つの重鎖(HC)及び1つの軽鎖(LC)からなる。例えば、図2及び図6を参照されたい。
本明細書で使用される、IgG1又はIgG1 1+1ヘテロ二量体形式は、基本的には、IgG1抗体全体を指し、(i)一方は、1つの供給源(すなわち、抗CD47)由来の1つの重鎖(HC)及び1つの軽鎖(LC)からなり、(ii)他方は、別の供給源(例えば、抗CD20)由来の1つの重鎖(HC)及び1つの軽鎖(LC)からなる。例えば、図2及び図6を参照されたい。
本開示の方法での使用が意図された二重特異性抗体は、基本的には、天然のヒトIgG1抗体であり、(A)1つの軽鎖(LC)全体及び1つの重鎖(HC)全体を含む1つの抗CD47 IgG1(モノマー)部分と、(B)1つの軽鎖(LC)全体及び1つの重鎖(HC)全体を含む1つの抗CD20 IgG1(モノマー)部分と、からなる。2つのモノマーは、従来の二量体IgG1抗体を形成し、一方のアーム(Fab1)は、CD47の減弱した結合を提供し、他方のアーム(Fab2)は、CD20に対する親和性結合及びアビディティを提供する。図2及び図6は、本明細書に記載のCD47×CD20の例示的なアーキテクチャ及び例示的なタンパク質工学的特徴を示す。
本明細書で使用される「Fab部分」という用語は、抗体の抗原結合断片(すなわち、抗原に結合する抗体の領域)を指す。本明細書で使用される場合、それは、軽鎖及び重鎖(VL/VH)の各々の1つの可変ドメインを含む。
CC-90002は、参照親配列として、及び本明細書に記載の二重特異性実体のいくつかの構築のための抗CD47要素の供給源として提供される。CC-90002 VL CDRは、配列番号31(CDRL1)、配列番号32(CDRL2)、及び配列番号33(CDRL3)である。CC-90002 VH CDRは、配列番号34(CDRH1)、配列番号35(CDRH2)、及び配列番号36(CDRH3)である。参考のために、CC-90002のVL(配列番号9)及びVH(配列番号10)も提供されている。参考のために、LC全体を形成するように天然のIgG1 LC定常領域に融合されたCC-90002 VLは、CC-90002 LC全体/IgG1(配列番号11)として提供されている。参考のために、HC全体を形成するように天然のIgG1 HC定常領域に融合されたCC-90002 VHは、CC-90002 HC全体/IgG1(配列番号12)として提供されている。米国特許第9,045,541号を参照されたい。
本開示の抗体は、それぞれ、CC-90002に由来するVL及びVHアミノ酸配列(すなわち、配列番号9及び配列番号10)を含み、CD47に対する結合親和性が、実質的に減弱され、すなわち、CD47に結合するFab部分が低親和性を示す。CC-90002のVH領域及びVL領域の両方は、本明細書に記載の二重特異性実体における使用のために機能性を保持しながら、免疫原性を低減するように操作された。タンパク質工学をCC-90002のVH領域及びVL領域の両方に用いて、機能性を保持しながら、免疫原性を低減させ、特に、CD47への親和性を脱調整(detune)した。
抗CD47エピトープは、ヒトCD47細胞外ドメインとの複合体で、非脱調整親バージョンのCC-90002(TPP-23(408_437 Fab(VL:配列番号71、VH:配列番号72)IgG1を有する))の結晶構造を、2.4Åの分解能で解析することによって決定された。実施例3を参照されたい。
本明細書に提供される二重特異性抗体は、一般に、リツキシマブVL CDR:配列番号37(CDRL1)、配列番号38(CDRL2)、及び配列番号39(CDRL3)、並びにリツキシマブのVH CDR:配列番号40(CDRH1)、配列番号41(CDRH2)、及び配列番号42(CDRH3)をそれぞれ含む。本明細書に提供される二重特異性抗体は、一般に、それぞれリツキシマブVL(配列番号323)及びリツキシマブVH(配列番号324)を含む。抗CD20 LC(配列番号15)は、本開示の二重特異性実体の構築に用いることが好ましい。抗CD20 HC(配列番号16)は、本開示の二重特異性実体の構築に用いることが好ましい。
CD47×CD20二重特異性プログラムを開始して、CD20発現リンパ系悪性腫瘍細胞上でのみSIRPαへのヒトCD47の結合を遮断することができる治療用抗体を同定した。そのプロジェクトから得られ、本明細書に提供される3つの効果的な二重特異性IgG1抗体は、CD47に対して脱調整された親和性を示す一方で、CD20に対して高い親和性で結合する。
可変重(VH)ドメインを、ヒトIgG1定常ドメインに融合し、可変軽(VL)ドメインを、ヒトκ定常ドメインに融合する。IgG1定常ドメイン及びκ定常ドメインは、アミノ酸置換を含み、所望のヘテロ二量体軽鎖(LC)及び重鎖(HC)対合、並びにヘテロ二量体断片結晶性(Fc)対合を確実にする。
TPP-1360、例えば、CD47及びCD20を共標的とする免疫グロブリンG1(IgG1)二重特異性抗体は、CD20とは高い親和性で結合し、CD47とは最適に低下した(脱調整された)親和性で結合するように設計されている。Celgeneの抗CD47モノクローナル抗体CC-90002の誘導体化を通して得られた脱調整された抗CD47アームを、リツキシマブ由来の抗CD20アームと対にして、IgG1二重特異性を形成した。
TPP-1360はまた、CD20発現細胞に結合すると、CD47に結合して、マクロファージチェックポイント阻害剤であるSIRPαを遮断し、一方、マクロファージによって発現されたFcγRの活性化に関与して、CD20陽性細胞の貪食及び破壊を増強する。更に、TPP-1360の抗腫瘍活性は、骨髄細胞及びNK細胞上のFcRの活性化に関与して、貪食に加えて、ADCC及びCDC機構を介して腫瘍細胞を除去することを含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるCD47×CD20二重特異体は、TPP-1360、TPP-1361、及びTPP-1367と称され、以下のような重鎖配列及び軽鎖配列を含む:TPP-1360は、(CD47 LC配列番号19、HC配列番号20)×(CD20 LC配列番号15、HC配列番号16)を含む。TPP-1361は、(CD47 LC(配列番号17)、HC(配列番号18))×(CD20 LC(配列番号15)、HC(配列番号16))を含む。TPP-1367は、(CD47 LC(配列番号21)、HC(配列番号22))×(CD20 LC(配列番号15)、HC(配列番号16))を含む。
これらの二重特異性抗体は、例えば、CD20に対する高い親和性及びCD47に対する脱調整親和性を示し、有効なCD47遮断、カニクイザル(cyno)-交差反応性、良好な物理化学的特性(溶解性、安定性、発現)、及び低免疫原性予測(EpiVax)を示す。実施例15を参照されたい。IgG1ヘテロ二量体形式及びFcは、標準的なCHOプロセスを使用して、十分な量及び純度で信頼性の高い産生を付与し、相適切な力価、収率、製品品質及び液体組成を有する。これらの種は、CC-90002よりも優れたCD20+腫瘍細胞のインビトロ貪食能を示し、リツキシマブよりも強力なADCCを示す。これらの種はまた、末梢血及びリンパ組織におけるカニクイザルB細胞の顕著な減少を示す。これらの高く評価された種はまた、CD20-CD47+健常な細胞(RBC及び血小板)への結合を伴わない最小限のシンク効果を示す。重要なことに、本種は、本明細書に記載の投薬をサポートするために許容可能なPKパラメータを示す。
例えば、TPP-1360のRBC結合能を、精製されたヒトRBCにおいて、及びヒトRBCの腫瘍細胞との共培養において、広範に評価された。図8に示されるように、TPP-1360は、CD47+/CD20+のRaji細胞に選択的に結合するが、CD47+/CD20-のヒトRBCには結合しないことが実証される。更に、Raji細胞とヒトRBCの共培養では、TPP-1360は、CD47+/CD20+Raji細胞に対して用量依存的な結合を示したが、ヒトRBCに対しては1mg/mLの高い濃度でさえも結合を示さなかった。図9を参照されたい。むしろ、CD47野生型/CD20二重特異性TPP-2は、Raji細胞及びヒトRBCの両方に有意に結合する。更に、TPP-1360は、複数のドナーから精製されたカニクイザルRBCへの結合を示さない。
本開示のTPP-1360種の二重特異性実体は、例えば、CD47及びCD20を共標的とするファースト・イン・クラス抗体であり、CD20には高親和性で結合し、CD47には最適に脱調整された親和性で結合するように設計されている。CD20発現細胞に結合した場合、例えば、TPP-1360は、マクロファージチェックポイント阻害剤のSIRPαとCD47との相互作用を遮断するだけでなく、FcγRの活性化に関与して、マクロファージを完全に増強させて、CD20陽性細胞を貪食させ、破壊する。潜在的なインビトロ活性は、TPP-1360によって誘導され、例えば、貪食、ADCC、及びCDCを含む複数の作用機序を介して、本明細書に記載のリンパ系悪性腫瘍状態に関連する腫瘍細胞を排除する。本明細書に記載の二重特異性実体の例であるTPP-1360は、リツキシマブ及びCC-90002を上回る増強された薬理学的活性を提供する。
IgG1二重特異性分子であるTPP-1360は、CD20とは高い親和性で結合し、CD47とは最適に脱調整された親和性で結合するように設計されている。TPP-1360は、CD20+CD47+細胞への選択的結合を示す。CD20及びCD47発現細胞に結合した場合、TPP-1360は、マクロファージチェックポイント阻害剤のSIRPαとCD47との相互作用を遮断するだけでなく、WT IgG1を介してFcγRの活性化に関与して、マクロファージエフェクター機能を完全に増強させて、CD20陽性細胞を貪食し、破壊する。強力なインビトロ活性は、TPP-1360によって、例えば、貪食、ADCC、及び補体依存性細胞傷害(CDC)を含む複数の作用様式を介してがん細胞を排除するように誘導される(図22)。
TPP-1361はまた、CD47及びCD20を共標的とするIgG1二重特異性抗体であり、CD20とは高い親和性で結合し、CD47とは最適に脱調整された親和性で結合するように設計されている。更に、TPP-1367はまた、CD47及びCD20を共標的とするIgG1二重特異性抗体であり、CD20とは高い親和性で結合し、CD47とは最適に脱調整された親和性で結合するように設計されている。図3A~3Cを参照されたい。
本明細書に記載の抗CD47/抗CD20二重特異性IgG1ヘテロ二量体抗体種は、腫瘍細胞上のCD20に結合すると、IgG1 Fcを介して、エフェクター細胞上のCD47-SIRPα相互作用及び共エンゲージ活性化受容体FcγRを強力に遮断し、腫瘍細胞に対するマクロファージ媒介性貪食及びナチュラルキラー(NK)細胞媒介性細胞傷害の活性化をもたらす。本明細書に記載の二重特異性種は、CD20を発現する腫瘍細胞上でCD47に選択的に結合し、正常細胞では実質的にCD47に結合しない。本明細書に記載の二重特異性種についての共培養結合アッセイにおける、Raji(CD47+CD20+)対ヒトRBCへの結合の比率は、例えば、約6,000倍である。本明細書に記載の二重特異性実体についてのヒトB細胞(CD47+CD20+)対ヒトRBCへの結合の比率は、例えば、約700倍である。本明細書に記載の二重特異性実体の選択性のレベルは、腫瘍細胞及び正常細胞におけるCD20及びCD47の発現レベルに応じて、約400~約8,000倍の範囲の選択性を示す。したがって、固定レベルのCD47発現を仮定すると、CD20レベルが増加するにつれて、本明細書に記載の二重特異性実体は、増加した選択性及び効力を示す。
エフェクター抗原CD47の細胞外ドメインを用いたインビトロ親和性測定により、最初に、本明細書に記載の二重特異性IgG1ヘテロ二量体抗体種に対する親和性が100~200倍減少することが明らかになった。CD47の細胞外ドメインを用いたインビトロ親和性測定により、親和性が100~500倍減少することが明らかになった。これらの脱調整IgG1 1+1ヘテロ二量体二重特異体を用いたインビボ及びインビトロの細胞ベースの研究から、単一特異性抗体と比較して、エフェクターベースの細胞死滅及び非標的細胞型への結合の減少を確認した。
本明細書に記載の二重特異性種は、CD20発現細胞への選択的結合を示し、例えば、CD47とマクロファージチェックポイント阻害剤であるシグナル制御タンパク質α(SIRPα)との相互作用が阻害される。単一特異性抗CD47のアプローチよりも増加したこの選択性は、IgG1 Fcの使用を可能にし、活性化断片である結晶化可能なγ受容体(FcγR)に関与して、マクロファージを完全に増強させて、CD20陽性細胞を貪食させ、破壊する。例えば、抗CD20抗体であるリツキシマブと比較して、本明細書に記載及び例示される抗CD47/抗CD20二重特異性抗体は、貪食及びADCCの誘導においてより強力である。
インビトロの細胞ベースの研究は、本明細書に記載の脱調整CD47二重特異性実体が、抗体依存性細胞貪食、補体依存性細胞傷害(CDC)、及び抗体依存性細胞傷害(ADCC)を活性化することを実証する。図4A~4C及び5A~5Cを参照されたい。更に、カニクイザル(cyno)の薬物動態(PK)及び探索的毒性(E-tox)試験の実験は、脱調整CD47二重特異体が、親の単一特異性抗CD47抗体と比較して、B細胞を効果的に枯渇させ、カニクイザル赤血球(RBC)への結合を低減させた。それによって、本明細書に記載及び特許請求される標的細胞の選択性戦略の成功及び医学的価値が、実質的に確認された。本明細書に例示される種は、非ヒト霊長類への複数回の投与後、血液学的パラメータに見られる最小限の有害な作用を伴うCD20+B細胞の好ましい薬物動態及び枯渇を示す。
構造解析により、TPP-1360は、CD47の領域(SIRPαによって認識されることが以前に同定されている)に結合することが実証された。細胞表面上の組換えSIRPαとヒトCD47との間の相互作用は、ナノモル濃度範囲の50%阻害濃度(IC50)値のTPP-1360で遮断される。実施例6を参照されたい。TPP-1360は、腫瘍細胞とヒト単球由来マクロファージとの共培養アッセイにおいて単剤として評価された。TPP-1360は、インビトロでNHL細胞株のパネルの抗体媒介性貪食を可能にした。実施例6及び12を参照されたい。このパネルの最大貪食指数は、試験した全ての細胞株について約28%~86%の範囲であった。抗体濃度応答研究は、TPP-1360の効果が、リンパ腫株においてナノモル濃度以下の範囲のEC50値で濃度依存的であったことを示した。
TPP-1360のFc部分の特性評価には、Fcγ受容体(FcγR)結合、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、及びサイトカイン放出アッセイ(CRA)が含まれた。TPP-1360は、サブタイプに応じて低親和性から高親和性でFcγRに結合する。TPP-1360は、ヒトNK細胞及びNHL細胞株のパネルを用いた細胞共培養アッセイにおいてADCCを示す。更に、標的細胞としてCD47+CD20+DLBCLを用いて、CDCを観察した。TPP-1360は、プレート結合形式で、最大200nMの濃度で、リツキシマブ又はアイソタイプ対照抗体と同様の、複数のヒトドナーPBMCからの最小限のサイトカイン放出を誘導した。
TPP-1360は、ヒト及びカニクイザルのB細胞への高レベルの結合、並びにNK細胞への低レベルの結合を実証した。実施例11を参照されたい。ヒト全血及び末梢血単核細胞(PBMC)の両方において、TPP-1360によって認識された主要な免疫サブセットは、CD19+CD14-B細胞であった。ヒト全血において、TPP-1360は、ナノモル濃度以下のIC50値で、濃度依存的な様式でB細胞を枯渇させることができた。TPP-1360は、最大1333.3nMの濃度で、ヒト又はカニクイザル由来の赤血球(RBC)と結合しなかった。TPP-1360は、ヒトCD47に対する親和性の低下及びRBCに結合しないことと一致して、最大1333.3nMの濃度で、ヒト赤血球の血球凝集を誘導しなかった。
表面プラズモン共鳴を使用して、TPP-1360のCD47への結合を評価した。実施例4を参照されたい。TPP-1360は、最近計算された例示的なデータの平衡定数(KD)値が、ヒトCD47の細胞外ドメインについては2.32±0.11μM、カニクイザルCD47については23μM±0.14であり、マウスCD47には結合しないことを実証した。脱調整された抗CD47エピトープを、結晶解析によって決定した。VH CDRは、CD47のKGRDループと複数の接触を形成し、VL CDRは、SIRPα結合部位と重複し、これは、SIRPα結合を遮断する能力を説明する。
そのCH2ドメインで用いられる野生型(WT)IgG1配列であるTPP-1360は、試験した組換えヒト断片結晶性ガンマ受容体(FcγR)ファミリーメンバーについて、0.04nM~1624nMの範囲の計算されたKD値を実証した。対照の抗呼吸器合胞体ウイルス(RSV)IgG1抗体と比較して、TPP-1360は、FcγR2A(H131)、FcγR2A(R131)、FcγR3A(F176)、及びFcγR3A(V176)組換えタンパク質に対してより高い親和性を示し、p値が、それぞれ、0.0038、0.00019、0.0045、及び0.0049であった。加えて、異なるFcγR操作HEK293細胞に結合するTPP-1360の能力を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)によって評価した。TPP-1360のFcγR1細胞株への結合では、対照の抗RSV IgG1抗体と比較して、差異は観察されなかったが、TPP-1360は、対照の抗RSV IgG1抗体と比較して、FcγR2A、FcγR2B、及びFcγR3A細胞株へのより高い結合を示し、ナチュラルキラー(NK)細胞へのより高い結合親和性及びNK媒介性抗体依存性細胞傷害(ADCC)を活性化する能力の向上を示した。
単剤としてのTPP-1360を、リツキシマブとTPP-356、CD47mAb(CD47に対して減弱されていない親和性を有する)、並びに免疫グロブリンG4(IgG4PE)(セリン228プロリン変異及びロイシン235グルタミン酸変異を有し、これは脱調整化断片結晶性(Fc)を有する)との組み合わせと比較した。1つの代表的なグラフ(図23)に示されるように、マクロファージ媒介性貪食の誘導において、マクロファージにおけるTPP-1360の単剤活性は、リツキシマブ又はTPP-356単独のいずれかよりも高く、TPP-356とリツキシマブとの組み合わせと同等であった。
脱調整されたCD47アームは、例えば、以下によって証明されるように、細胞機能に寄与する:
a)CD47×CD20二重特異体は、単剤としてのリツキシマブ又はCC-90002と比較して、強化された貪食を示した。CD47×CD20二重特異体の貪食活性は、一般に、それらのCD47結合親和性と相関する。更に、TPP-1360単剤活性は、貪食を誘導するCC-90002様抗CD47 IgG4PE抗体(TPP-356)とリツキシマブとの組み合わせと同等である。
b)TPP-1360は、リツキシマブ感受性の耐性腫瘍細胞において、リツキシマブよりも良好なADCCを示した。
c)TPP-1360はまた、Raji NOD-SCID異種移植片モデルにおいて、インビボで、リツキシマブよりも優れた有効性を示した。
a)CD47×CD20二重特異体は、単剤としてのリツキシマブ又はCC-90002と比較して、強化された貪食を示した。CD47×CD20二重特異体の貪食活性は、一般に、それらのCD47結合親和性と相関する。更に、TPP-1360単剤活性は、貪食を誘導するCC-90002様抗CD47 IgG4PE抗体(TPP-356)とリツキシマブとの組み合わせと同等である。
b)TPP-1360は、リツキシマブ感受性の耐性腫瘍細胞において、リツキシマブよりも良好なADCCを示した。
c)TPP-1360はまた、Raji NOD-SCID異種移植片モデルにおいて、インビボで、リツキシマブよりも優れた有効性を示した。
TPP-1360は、現在臨床試験中のCD20及びCD3(CD20×CD3)を標的とするT細胞エンゲージャー二重特異性抗体とは異なる。TPP-1360は、T細胞活性化に対して、貪食、ADCC、及びCDCを含む異なる作用様式を有するため、TPP-1360は、CD20×CD3二重特異性抗体と比較して、サイトカイン放出症候群(CRS)のリスクが低い。これらの試験のうちのいくつかは、例えば、NCT02500407(モスネツズマブ)、NCT03075696(グロフィタマブ)、及びNCT02290951(REGN1979)は、それぞれ、28.4%、57.1%、及び57.3%のCRS率を報告した(Schuster SJ,et al.Mosunetuzumab induces complete remissions in poor prognosis non-Hodgkin lymphoma patients,including those who are resistant to or relapsing after chimeric antigen receptor T-cell(CAR-T)therapies,and is active in treatment through multiple lines.Blood.2019;134(S1):6、Morschhauser F,et al.Dual CD20-Targeted Therapy With Concurrent CD20-TCB and Obinutuzumab Shows Highly Promising Clinical Activity and Manageable Safety in Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma:Preliminary Results From a Phase Ib Trial.Blood 2019;134(S1):1584、Bannerji R,et al.Clinical Activity of REGN1979,a Bispecific Human,Anti-CD20 x Anti-CD3 Antibody,in Patients with Relapsed/Refractory(R/R)B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma(B-NHL)Blood 2019:134(S1):762)。更に、TPP-1360は、非ヒト霊長類への複数回の投与後に、血液学的パラメータ(すなわち、RBC)に見られる、有害な影響が最小限の好ましい薬物動態を示す。TPP-1360は、現在の療法に対して難治性及び/又は抵抗性であるCD20+B細胞性リンパ腫患者に対する静脈内(IV)注射用処置として特に開発されている。
インビボ薬理学
2つのリンパ腫細胞株由来異種移植片モデルにおいて、TPP-1360のインビボ有効性を評価した。DLBCL細胞株異種移植片モデルであるWSU-DLCL2において、TPP-1360処置で有意な用量依存的な抗腫瘍活性が観察された。TPP-1360による用量依存的ではないが有意な腫瘍阻害は、バーキットリンパ腫細胞株異種移植モデルであるRajiにおいて達成された。
2つのリンパ腫細胞株由来異種移植片モデルにおいて、TPP-1360のインビボ有効性を評価した。DLBCL細胞株異種移植片モデルであるWSU-DLCL2において、TPP-1360処置で有意な用量依存的な抗腫瘍活性が観察された。TPP-1360による用量依存的ではないが有意な腫瘍阻害は、バーキットリンパ腫細胞株異種移植モデルであるRajiにおいて達成された。
全体として、TPP-1360は、意図された患者集団に対して許容可能な安全性プロファイルを示し、毒性学プログラムは、進行がんを有する患者における臨床試験の実施を適切にサポートする。実施例1を参照されたい。
TPP-1360は、評価した最高用量(毎週5回、100mg/kgの投与)を含む反復投与GLP毒性試験を含む全ての研究で、サルにおいて許容された。
CD20標的化の安全性プロファイルは十分に確立されており、カニクイザルにおけるTPP-1360効果は、予想された薬理学と一致していた。リツキシマブに由来するTPP-1360抗CD20アームは、標的への結合のためのCD20関与に依存する脱調整された抗CD47アームと対になる。ヒト全血におけるTPP-1360の全体的な結合プロファイルは、リツキシマブと同様である。実施例11を参照されたい。リツキシマブは、十分に許容される毎週375mg/m2(70kgの対象では約10mg/kg)の承認用量でNHLに広く使用されている。
TPP-1360の脱調整された抗CD47アーム(HuCD47 KD2.32±0.11μM)は、抗CD47モノクローナル抗体CC-90002(HuCD47 KD0.54±0.37nM)に由来する。CC-90002は、R/R NHLを有する対象において、リツキシマブ(375mg/m2)と組み合わせて最大20mg/kgまで十分に許容された(Abrisqueta P,et al.Anti-CD47 Antibody,CC-90002,in Combination with Rituximab in Subjects with Relapsed and/or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma(R/R NHL).Blood.2019;134(Supplement_1):4089)。
多くのCD47抗体は、ヒト赤血球の血球凝集を引き起こすことが報告されており、これは、溶血性貧血によるFc機能を保持する既存のIgG抗体でCD47を治療的に標的とすることの主な制限を表す。TPP-1360は、最大1333.3nM(200μg/mL)の濃度でヒトRBCにおける血球凝集を促進させることはなく、ヒトCD47に対するその減少した親和性及びヒトRBCに対する結合の欠如と一致した。更に、抗グロブリン(Coombs)試験を使用して、最大300μg/mLの濃度でTPP-1360によるRBC結合は観察されなかった。カニクイザルでは、毎週100mg/kg(Cmaxが4640μg/mL、例示的な臨床開始用量での予測Cmaxより58.7倍大きい)で赤血球の減少は最小限であった。
TPP-1360は、リツキシマブと同様に、最大200nM(30μg/mL)の濃度でプレート結合TPP-1360を使用して、CRAにおいて最小レベルのサイトカイン放出を誘導し、ヒトにおけるサイトカイン放出のリスクが低いことを示した。
安全性データは、親抗CD47抗体を用いたリツキシマブ及び臨床経験について十分に確立されている。CC-90002(20mg/kg)は、375mg/m2(70kgの対象では約10mg/kg)のリツキシマブと組み合わせて、組み合わせが十分に許容されることを実証した。
条件
本明細書に記載のTPP-1360及び関連する実体の有効性、安全性、及び許容性は、例えばNHLを含むリンパ系悪性腫瘍状態の治療のために提供され、特に、標準的な抗がん療法で進行したか又は他の承認された従来療法が存在しない再発性又は難治性CD20+NHLを有する対象において提供される。非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、グレード1、2、3a、及び3bの濾胞性リンパ腫(FL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、並びにマントル細胞リンパ腫(MCL)などのCD20抗原を発現することが予想される。
本明細書に記載のTPP-1360及び関連する実体の有効性、安全性、及び許容性は、例えばNHLを含むリンパ系悪性腫瘍状態の治療のために提供され、特に、標準的な抗がん療法で進行したか又は他の承認された従来療法が存在しない再発性又は難治性CD20+NHLを有する対象において提供される。非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、グレード1、2、3a、及び3bの濾胞性リンパ腫(FL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、並びにマントル細胞リンパ腫(MCL)などのCD20抗原を発現することが予想される。
TPP-1360及び関連する実体の有効性、安全性、及び許容性は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療のために提供され、例えば、特に、標準的な抗がん療法で進行した又は他の承認された従来療法が存在しない再発性又は難治性DLBCLを有する対象において提供される。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)(特定不能)(NOS;低悪性度組織学からの形質転換型DLBCL、DLBCL組織学を有する高悪性度B細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、及びグレード3bの濾胞性リンパ腫を含む)。
TPP-1360及び関連する実体の有効性、安全性、及び許容性は、例えば濾胞性リンパ腫(FL)の治療のために提供され、特に、標準的な抗がん療法で進行した又は他の承認された従来療法が存在しない再発性又は難治性FLを有する対象において提供される。
例えば、NHL対象は、Lugano基準によって定義されるように、CT又はMRIによる断面画像診断において、二次元的に測定可能な疾患(最長径が1.5cm超の少なくとも1つの節性病変、又は長径が1.0cm超の少なくとも1つの節外病変)を有することが要求され得る(Cheson BD,et al.Recommendations for initial evaluation,staging,and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma:the Lugano classification.J Clin Oncol.2014;32(27):3059-3068)。
本明細書に記載の治療のための対象は、以下のうちの1つ以上を示すことが要求され得る:
絶対好中球数(ANC)が、増殖因子サポートなしで7日間(ペグフィルグラスチムの場合は14日間)1.0×109/L以上。
ヘモグロビン(Hgb)が、14日間輸血なしで8g/dL以上。
血小板(plt)が、輸血なしで7日間75×109/L以上。
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGPT)が、2.5×正常上限(ULN)以下若しくは(腫瘍が肝臓に存在する場合)5.0×ULN以下。
血清ビリルビンが、1.5×ULN以下。
Cockcroft-Gault式を使用した血清クレアチニンクリアランス推定値若しくは24時間採尿を使用したクレアチニンクリアランス測定値が、45mL/分以上。
国際標準比(INR)が、1.5×ULN未満、かつ部分トロンボプラスチン時間(PTT)が、1.5×ULN未満。
絶対好中球数(ANC)が、増殖因子サポートなしで7日間(ペグフィルグラスチムの場合は14日間)1.0×109/L以上。
ヘモグロビン(Hgb)が、14日間輸血なしで8g/dL以上。
血小板(plt)が、輸血なしで7日間75×109/L以上。
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGPT)が、2.5×正常上限(ULN)以下若しくは(腫瘍が肝臓に存在する場合)5.0×ULN以下。
血清ビリルビンが、1.5×ULN以下。
Cockcroft-Gault式を使用した血清クレアチニンクリアランス推定値若しくは24時間採尿を使用したクレアチニンクリアランス測定値が、45mL/分以上。
国際標準比(INR)が、1.5×ULN未満、かつ部分トロンボプラスチン時間(PTT)が、1.5×ULN未満。
以下のいずれかが存在する場合、本明細書に記載の治療から対象が除外される可能性がある:
バーキットリンパ腫又はリンパ芽球性リンパ腫。
リヒター形質転換を含む慢性リンパ球性白血病(CLL)又は小リンパ球性リンパ腫(SLL)。
バーキットリンパ腫又はリンパ芽球性リンパ腫。
リヒター形質転換を含む慢性リンパ球性白血病(CLL)又は小リンパ球性リンパ腫(SLL)。
IV投与
TPP-1360、例えば、注射用溶液は、カートンに包装された50mg/mLの濃度でバイアル中の液体として提供され、米国食品医薬品局(FDA)の要件及び臨床試験実施基準(GCP)に従って適切にラベル付けされる。注射用溶液の医薬品は、2℃~8℃で保存される。
TPP-1360、例えば、注射用溶液は、カートンに包装された50mg/mLの濃度でバイアル中の液体として提供され、米国食品医薬品局(FDA)の要件及び臨床試験実施基準(GCP)に従って適切にラベル付けされる。注射用溶液の医薬品は、2℃~8℃で保存される。
TPP-1360の投与量及びレジメンは、非臨床毒性、インビトロ試験、及び臨床情報を含む利用可能なデータの全体に基づく。
本明細書に記載の二重特異性抗体の製造プロセスは、典型的なチャイニーズハムスター卵巣(CHO)製造プラットフォームに従ってもよい。これらの二重特異性抗体の精製において観察される一般的な混入物質は、半抗体であり、除去するために特定の精製プロトコルを必要とする。チャイニーズハムスター卵巣細胞における4本鎖二重特異性の発現後、プロテインAを、IgGベースの二重特異性を精製するための最初のステップとして使用する。この第1のステップに続いて、概して、所望の4本鎖二重特異性抗体及び半抗体という2つの種類が存在する。ほとんどの場合、イオン交換クロマトグラフィーはこれら2種類を分離するのに十分であるが、他の場合は、疎水性相互作用クロマトグラフィーが必要とされ得る。LCの正しいペアリングは、質量分析によって評価され、イオン交換クロマトグラフィー又は疎水性相互作用クロマトグラフィーなどの追加のタンパク質精製方法によってミスアセンブリの不純物を除去する必要がある。二次精製アプローチのいずれかに従い、調製サイズの排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して、4本鎖二重特異体を緩衝液交換しながら、立体構造の均一性を研磨し、確保することができる。最終的な品質管理は、二重特異体の立体構造及び化学的完全性を確実にするために、分析SEC、質量分析、及び異なる抗原とのインビト結合評価を含むべきである。例えば、J.B.Ridgway et al.,Protein Eng.9(1996)617-621、K.Gunasekaran et al.,J.Biol.Chem.285(2010)19637-19646を参照されたい。
実施例1:毒性学
カニクイザルを、種の相同性、種間のCD47及びCD20に対する抗体結合親和性、並びにカニクイザルにおける機能評価に基づいて、非臨床毒性評価のための単一の関連種として選択した。カニクイザルCD47及びCD20は、ヒトCD47及びCD20との相同性が高いが、ラット及びマウスCD47及びCD20とは、低い相同性を有する。更に、TPP-1360は、同様の親和性でヒト及びカニクイザルCD47及びCD20に結合し、マウスCD47又はCD20に結合しない。TPP-1360は、カニクイザルにおける末梢血B細胞の顕著な枯渇を引き起こし、インビボでの機能活性を示す。この情報に基づいて、カニクイザルを単一の関連する毒性学の種として選択した。
カニクイザルを、種の相同性、種間のCD47及びCD20に対する抗体結合親和性、並びにカニクイザルにおける機能評価に基づいて、非臨床毒性評価のための単一の関連種として選択した。カニクイザルCD47及びCD20は、ヒトCD47及びCD20との相同性が高いが、ラット及びマウスCD47及びCD20とは、低い相同性を有する。更に、TPP-1360は、同様の親和性でヒト及びカニクイザルCD47及びCD20に結合し、マウスCD47又はCD20に結合しない。TPP-1360は、カニクイザルにおける末梢血B細胞の顕著な枯渇を引き起こし、インビボでの機能活性を示す。この情報に基づいて、カニクイザルを単一の関連する毒性学の種として選択した。
TPP-1360の潜在的な毒性を特徴付けるために、カニクイザルで2つの一般毒性試験:14日間の非投薬期間を伴う2週間の探索的試験、及び1ヶ月のGLP準拠毒性試験を実施した。試験は、IV注射を介して実施した。
両方のサル毒性試験での効果は概して同様であった。カニクイザルへのTPP-1360の投与(隔週又は毎週のいずれか)は、予想された末梢血中のB細胞の顕著な減少、及び主にリンパ器官の濾胞領域におけるリンパ系細胞性(lymphoid cellularity)の減少をもたらした。これは、薬理学と一致し、Rituxan及びGazyva(Rituxan(登録商標)[製品モノグラフ].Mississauga,ON,Canada:Hoffmann-La Roche Ltd.;2000,revised 2019;Gazyva FDA Pharmacology Review 125486,2013)などの他の抗CD20剤でも観察されている。他の血液学的効果には、NK細胞の中等度から顕著な減少が含まれ(Rituxanについては、臨床的に報告されている;Enqvist M,et al.Systemic and Intra-Nodal Activation of NK Cells After Rituximab Monotherapy for Follicular Lymphoma.Front Immunol.2019.10:2085;Gazyvaについては、カニクイザルで一過的な減少が報告されている)、T細胞集団における軽微な変動性の非用量依存的な減少(CD8及びCD4T細胞)も注目され、後者については、治療との関係を排除することができなかった。用量応答性ではない他の一連の有害及び非有害変化も指摘された。これらは、カニクイザルへのTPP-1360の投与に二次的な免疫反応/炎症反応(ADA生成及び免疫複合体沈着を含む)を反映する。
カニクイザルにおけるTPP-1360の投与は、末梢血におけるB細胞の予想された減少、及びリンパ器官の細胞性、NK細胞、及び赤血球の減少、並びにカニクイザルへのヒト化タンパク質の投与に二次的と考えられる他の効果をもたらした。末梢血及びリンパ組織におけるリツキシマブ及びそのバイオシミラーのB細胞効果も、カニクイザルにおいて可逆的であることが示されている(Rituxan(登録商標)[製品モノグラフ].Mississauga,ON,Canada:Hoffmann-La Roche Ltd.;2000,revised 2019)。Rituxan又はGavyza媒介性のNK細胞の減少は、一般に、一過性であり(Enqvist M,et al.Systemic and Intra-Nodal Activation of NK Cells After Rituximab Monotherapy for Follicular Lymphoma.Front Immunol.2019.10:2085;Gazyva FDA Pharmacology Review 125486,2013)、赤血球に対するCD47媒介性の薬理学的効果も可逆的である。更に、末梢血中のB細胞、NK細胞、及びT細胞の回復の証拠があり、血清TPP-1360レベルが低下した。加えて、観察可能な骨髄効果はなく、一部の動物では網状赤血球が増加し、赤血球に対する再生応答が減少したことを示す。
有害な影響が観察されないレベル(NOAEL)は、全ての用量レベルでのB細胞及びNK細胞の影響に基づいて、1ヶ月間の試験では決定されなかった。
実施例2:薬物動態
TPP-1360の薬物動態及び毒物動態を、単回IV用量及び反復IV用量試験後、カニクイザルにおいて評価した。アロメトリー導出PKパラメータを使用すると、TPP-1360の予測ヒトクリアランスが25.6mL/時間であり、ヒトにおけるTPP-1360の予測t1/2が約5日であると予想される。
TPP-1360の薬物動態及び毒物動態を、単回IV用量及び反復IV用量試験後、カニクイザルにおいて評価した。アロメトリー導出PKパラメータを使用すると、TPP-1360の予測ヒトクリアランスが25.6mL/時間であり、ヒトにおけるTPP-1360の予測t1/2が約5日であると予想される。
実施例3:CC-90002の脱調整
非脱調整親バージョンCC-90002(408_437)の抗CD47アームの親和性を低減するための合理的な設計は、CD47の細胞外ドメインに結合した抗CD47 Fabの結晶構造により可能になった。CC-90002が結合したエピトープは、ヒトCD47に結合した元のマウス抗CD47 2A1のエピトープと同一である。米国特許第9,045,541号を参照されたい。
非脱調整親バージョンCC-90002(408_437)の抗CD47アームの親和性を低減するための合理的な設計は、CD47の細胞外ドメインに結合した抗CD47 Fabの結晶構造により可能になった。CC-90002が結合したエピトープは、ヒトCD47に結合した元のマウス抗CD47 2A1のエピトープと同一である。米国特許第9,045,541号を参照されたい。
2A1の可変ドメインをヒト化し、HC_2.3QとLC_Nからなる最終抗体を「QN」と命名し、最終的に、IgG4P/E形式(CC-90002)として開発した。無細胞発現を改善するために、可変重ドメインに残基を導入することによって、QNを更に修飾した。このHCバリアントは、「HC_Q_5_MUT」と命名された。HC_Q_5_MUT HC及びLC_Nを、インシリコモデリング及び免疫原性のインシリコ予測を使用して、それらの免疫原性を低減するために更に修飾した。これらは、「CD47 2.0」と総称された。CD47 2.0 LC_1147_2及びCD47 2.0 HC_434の可変重ドメイン及び可変軽ドメインにおける更なるバリアントを、薬物動態を改善するために設計した。これらは、「CD473.0」と称された。WO2016/109415(US2017/0369572)、WO2018/009499(US2019/0241654)、及びWO2018/183182を参照されたい(それらの各々は、参照により本明細書に援用される)。
抗CD47エピトープは大きな表面積を覆い、軽鎖(LC)及び重鎖(HC)の両方からの残基が相互作用に関与する。
CD47に対する抗CD47アームの親和性を低減するために、LC及びHCの両方からのCD47相互作用残基を、Molecular Operating Environment(MOE)モデリングプログラムからの「残基スキャン」モジュールを使用して、インシリコ変異誘発に供した。このプロセスで、広範囲の予測される親和性を有する数千のバリアントのライブラリが作成された。インシリコFabバリアントの各々をモデル化して、安定性(dStability)の予測される変化又はCD47 ECD(dAffinity)に対する親和性の変化を計算した。正のdAffinityスコア(親Fabと比較して低い親和性を有すると予測される)及び負のdStability(親Fabよりも高い安定性を有すると予測される)を有する5,000を超えるバリアントを、免疫原性評価ソフトウェアを使用して分析し、低い免疫原性を有すると予測されるバリアントを特定した。これらのうち、10nM~1mMの範囲のCD47についての予測Kdを有する143個の免疫原性のリスクが低いFabバリアントを、細胞ベースの試験用に選択した。
標的細胞選択性の抗CD47 Fabをスクリーニングするために、選択された抗CD47 Fabバリアントを、IgG1融合物として構築し、セツキシマブ由来の抗EGFRアームと対形成させた。4本鎖二重特異体の適切なアセンブリは、本明細書に記載のFab置換及びFc置換が全ての4本鎖に存在することによって可能になった。143個の選択されたバリアントを含む4本鎖二重特異体をExpi-CHO細胞で一過的に発現させ、磁気プロテインAビーズを使用して単一ステップで二重特異体を精製した。標的細胞選択性の二重特異体を特定するために、バリアントを2つの実験で試験した。第1の実験は、脱調整抗CD47×抗EGFR二重特異体が、CD47抗原を発現するがEGFR抗原を発現しない非標的Raji細胞株に結合する能力を測定した。第2の実験は、脱調整抗CD47×抗EGFR二重特異体が、CD47抗原及びEGFR抗原を発現する標的Fadu細胞株へのSIRPαの結合を遮断する能力を測定した。これらの実験から、非標的CD47+/EGFR-Raji細胞株に対する親和性が、非脱調整抗CD47×抗EGFR親抗体と比較して10倍~20倍低下したが、それでもCD47+/EGFR+Fadu標的細胞株へのSIRPαの結合を75~90%遮断することができた8個のバリアントのセットが得られた。
同様に、リツキシマブの抗CD20アームを、IgG1 Fcを使用して、8つの脱調整抗CD47バリアントと対形成させた。脱調整CD47×CD20二重特異体は、非脱調整CD47×CD20親抗体と比較して、CD47+/CD20-非標的Fadu細胞株への結合を低下させたが、それでもCD47及びCD20陽性である標的Raji細胞株へのSIRPαの結合を75~90%遮断し得たことが観察された。
バリアントの更なる開発可能性の評価は、カニクイザルにおける薬物動態試験用の、3つのCC-90002由来のフレームワークにクローニングされた単一の抗CD47 FabバリアントVH E59Y/S102Eの選択につながった:TPP-1367、TPP-1360、及びTPP-1361。
実施例4:本明細書に記載の二重特異性実体のSPR結合の結果の概要
表面プラズモン共鳴(SPR)実験を使用して、TPP-1360のCD47に対する親和性を測定した。TPP-1360を、ヒトCD47及びカニクイザルCD47への結合について試験し、マウスCD47には結合しないことが見出された。TPP-1360は、Kdが1.7μMのヒトCD47 ECDに対する親和性を有することが測定され、これは、親抗CD47結合剤と比較して、約350倍の親和性の低下を反映する。カニクイザルCD47 ECDに対するTPP-1360親和性は、測定された親和性に加えて、Kdが4.51μMであることが見出され、サンドイッチSPRアッセイにより、TPP-1360がCD47及びCD20に同時に結合することが実証された。
表面プラズモン共鳴(SPR)実験を使用して、TPP-1360のCD47に対する親和性を測定した。TPP-1360を、ヒトCD47及びカニクイザルCD47への結合について試験し、マウスCD47には結合しないことが見出された。TPP-1360は、Kdが1.7μMのヒトCD47 ECDに対する親和性を有することが測定され、これは、親抗CD47結合剤と比較して、約350倍の親和性の低下を反映する。カニクイザルCD47 ECDに対するTPP-1360親和性は、測定された親和性に加えて、Kdが4.51μMであることが見出され、サンドイッチSPRアッセイにより、TPP-1360がCD47及びCD20に同時に結合することが実証された。
実施例5:例示的な二重特異性実体の結合及びSIRPα遮断の用量反応
様々なCD20を発現する非ホジキンリンパ腫の腫瘍細胞株へのヒトSIRPαの結合のTPP-1360による遮断について用量反応曲線を生成した。細胞株を、二重特異体の濃度を増加させながらインキュベートし、次いで、ヒトSIRPαを飽和濃度で添加した。二重特異性に加えて、リツキシマブ及び親抗CD47結合剤(IgG1を有する408_437であるTPP-23)を参考のために含めた。細胞を洗浄し、次いで二次抗体とインキュベートして、腫瘍細胞に結合したSIRPαの量を測定した。細胞株OCI-Ly3(DLBCL細胞株)の場合、TPP-1360は、EC50=1.30nMを有することが見出された。Raji細胞株(Bリンパ球バーキットリンパ腫細胞株)の場合、TPP-1360は、EC50=1.64nMを有することが見出された。図21に示されるように、親抗CD47、TPP-23は、OCI-Ly3細胞へのヒトSIRPαの結合を遮断するのに0.11nMのIC50を有することが見出された。リツキシマブは、SIRPαの結合に対して効果がなかった。
様々なCD20を発現する非ホジキンリンパ腫の腫瘍細胞株へのヒトSIRPαの結合のTPP-1360による遮断について用量反応曲線を生成した。細胞株を、二重特異体の濃度を増加させながらインキュベートし、次いで、ヒトSIRPαを飽和濃度で添加した。二重特異性に加えて、リツキシマブ及び親抗CD47結合剤(IgG1を有する408_437であるTPP-23)を参考のために含めた。細胞を洗浄し、次いで二次抗体とインキュベートして、腫瘍細胞に結合したSIRPαの量を測定した。細胞株OCI-Ly3(DLBCL細胞株)の場合、TPP-1360は、EC50=1.30nMを有することが見出された。Raji細胞株(Bリンパ球バーキットリンパ腫細胞株)の場合、TPP-1360は、EC50=1.64nMを有することが見出された。図21に示されるように、親抗CD47、TPP-23は、OCI-Ly3細胞へのヒトSIRPαの結合を遮断するのに0.11nMのIC50を有することが見出された。リツキシマブは、SIRPαの結合に対して効果がなかった。
実施例6:貪食に対する用量反応
様々なCD20発現非ホジキンリンパ腫の腫瘍細胞株に対する貪食のTPP-1360による活性化について用量反応曲線を生成した。ヒト単球をマクロファージに分化させ、次いで、腫瘍細胞株に添加し、いずれかの二重特異体の濃度を増加させながらインキュベートした。二重特異性実体に加えて、リツキシマブ及び親抗CD47結合剤(TPP-23)を参考のために含めた。マクロファージ及び腫瘍細胞の蛍光標識を使用して、画像ベースの定量法を使用して貪食事象の数を測定した。OCI-Ly3細胞株の場合、TPP-1360は、IC50=1.4nMを有することが見出された。Raji細胞株の場合、TPP-1360はIC50=1.8nMを有することが見出された。
様々なCD20発現非ホジキンリンパ腫の腫瘍細胞株に対する貪食のTPP-1360による活性化について用量反応曲線を生成した。ヒト単球をマクロファージに分化させ、次いで、腫瘍細胞株に添加し、いずれかの二重特異体の濃度を増加させながらインキュベートした。二重特異性実体に加えて、リツキシマブ及び親抗CD47結合剤(TPP-23)を参考のために含めた。マクロファージ及び腫瘍細胞の蛍光標識を使用して、画像ベースの定量法を使用して貪食事象の数を測定した。OCI-Ly3細胞株の場合、TPP-1360は、IC50=1.4nMを有することが見出された。Raji細胞株の場合、TPP-1360はIC50=1.8nMを有することが見出された。
実施例7:ヒト及びカニクイザルのRBCとの結合試験及び血球凝集
ヒト及びカニクイザルのRBCに対する特定の二重特異性実体例の結合を決定し、それらの非標的細胞に結合する可能性を評価した。RBCを全血から単離し、例示的な二重特異体の濃度を増加させながらインキュベートした。結合は、2μg/mlの親抗CD47結合剤(TPP-23)で観察される結合量のパーセンテージとして表された。200μg/mlでは、TPP-1360及びTPP-1361は、親抗CD47結合について見られた結合の1%未満で、ヒトRBCに結合した。同様に、200μg/mlでは、TPP-1360は、親抗CD47結合について見られた結合の1%未満で、カニクイザルRBCに結合した。最後に、両方のリードの親抗CD47結合剤は、200μg/mlでは、ヒトRBCの血球凝集を示さなかった。同様に、TPP-1360及びTPP-1361の両方とも、200μg/mlでは、血球凝集を示さなかった。既知の血液凝集性の抗体であるBRIC6を、陽性対照として使用した。
ヒト及びカニクイザルのRBCに対する特定の二重特異性実体例の結合を決定し、それらの非標的細胞に結合する可能性を評価した。RBCを全血から単離し、例示的な二重特異体の濃度を増加させながらインキュベートした。結合は、2μg/mlの親抗CD47結合剤(TPP-23)で観察される結合量のパーセンテージとして表された。200μg/mlでは、TPP-1360及びTPP-1361は、親抗CD47結合について見られた結合の1%未満で、ヒトRBCに結合した。同様に、200μg/mlでは、TPP-1360は、親抗CD47結合について見られた結合の1%未満で、カニクイザルRBCに結合した。最後に、両方のリードの親抗CD47結合剤は、200μg/mlでは、ヒトRBCの血球凝集を示さなかった。同様に、TPP-1360及びTPP-1361の両方とも、200μg/mlでは、血球凝集を示さなかった。既知の血液凝集性の抗体であるBRIC6を、陽性対照として使用した。
実施例8:ヒトPBMC及び全血への結合試験
本明細書に記載の二重特異性実体種のヒト末梢血単核細胞(PBMC)への結合を評価した。親抗CD47結合剤であるTPP-23及びリツキシマブと比較して、TPP-1360二重特異体は、全ての細胞型に対してより少ない結合を示したが、例外として、B細胞は、抗CD20 Fab部分の存在により有意な結合を示した。
本明細書に記載の二重特異性実体種のヒト末梢血単核細胞(PBMC)への結合を評価した。親抗CD47結合剤であるTPP-23及びリツキシマブと比較して、TPP-1360二重特異体は、全ての細胞型に対してより少ない結合を示したが、例外として、B細胞は、抗CD20 Fab部分の存在により有意な結合を示した。
実施例9:第1ラウンドのリードのカニクイザルPK
本明細書に記載の二重特異性実体種の例を用いて、カニクイザルPK実験を行った。B細胞の枯渇が観察された。これらの研究から、TPP-1360を、実施例10に記載されるように、カニクイザル探索的毒性(E-tox)試験における更なる研究のために選択した。
本明細書に記載の二重特異性実体種の例を用いて、カニクイザルPK実験を行った。B細胞の枯渇が観察された。これらの研究から、TPP-1360を、実施例10に記載されるように、カニクイザル探索的毒性(E-tox)試験における更なる研究のために選択した。
実施例10:第2ラウンドのリードのカニクイザルE-tox
TPP-1360を用いて、カニクイザルE-tox実験を行った。これらの研究は、TPP-1360が十分に許容され、深いB細胞枯渇を示し、用量に比例した曝露を達成したことを示した。これは、CD47+と正常であるがCD20陰性の細胞への擬似結合の回避を確認するものである。したがって、二重特異性抗体は、標的細胞選択的である。
TPP-1360を用いて、カニクイザルE-tox実験を行った。これらの研究は、TPP-1360が十分に許容され、深いB細胞枯渇を示し、用量に比例した曝露を達成したことを示した。これは、CD47+と正常であるがCD20陰性の細胞への擬似結合の回避を確認するものである。したがって、二重特異性抗体は、標的細胞選択的である。
実施例11:インビトロ薬理学
A.ヒト全血結合
TPP-1360の特異性を評価するために、その結合プロファイルを、フローサイトメトリーを使用して、最初に全血で評価した。2つのドナーにわたって、200nMのTPP-1360は、結合シグナルをB細胞へとシフトさせ、むしろT細胞、単球、及びNK細胞には実質的に弱くシフトさせ、血小板又は赤血球への結合は最小限であるか若しくは全くなかった。それによって、ヒト全血中のB細胞への選択的結合が示された。図7を参照されたい。
A.ヒト全血結合
TPP-1360の特異性を評価するために、その結合プロファイルを、フローサイトメトリーを使用して、最初に全血で評価した。2つのドナーにわたって、200nMのTPP-1360は、結合シグナルをB細胞へとシフトさせ、むしろT細胞、単球、及びNK細胞には実質的に弱くシフトさせ、血小板又は赤血球への結合は最小限であるか若しくは全くなかった。それによって、ヒト全血中のB細胞への選択的結合が示された。図7を参照されたい。
図7は、二重特異性TPP-1360が、例えば、主にB細胞に結合し、列挙された他の細胞型には非常に少量の結合を伴うことを示す(おそらく、血液細胞上で見出されるものよりも高いレベルのCD47のためか、又はNK細胞及び単球上で発現されるFc受容体を関与させ得るFcの寄与のためである)。逆に、高親和性CD47単一特異性抗体であるTPP-23は、CD47の遍在的な発現及びTPP-23に見出されるCD47に対する高親和性により、これらの細胞型の全てに結合する。
ヒト全血におけるTPP-1360の全体的な結合プロファイルは、リツキシマブと同様である。逆に、親CD47mAbであるTPP-23は、CD47発現用の対照として使用され、ヒト血液中の全ての細胞集団に有意に結合した。
B.腫瘍細胞の結合
更に、例えば、TPP-1360のRBC結合能を、精製ヒトRBCにおいて、及びヒトRBCと腫瘍細胞との共培養において広範に評価した。図8に示されるように、TPP-1360は、CD47+/CD20+Raji細胞に選択的に結合したが、CD47+/CD20-ヒトRBCには結合しなかった。更に、Raji細胞とヒトRBCの共培養では、TPP-1360は、CD47+/CD20+Raji細胞に対して用量依存的な結合を示したが、ヒトRBCに対しては1mg/mLの高い濃度でさえも結合を示さなかった。図9を参照されたい。むしろ、親CD47型/CD20二重特異体であるTPP-2は、Raji細胞とヒトRBCの両方に有意に結合した。更に、TPP-1360は、複数のドナーから精製されたカニクイザルRBCへの結合を示さない。
更に、例えば、TPP-1360のRBC結合能を、精製ヒトRBCにおいて、及びヒトRBCと腫瘍細胞との共培養において広範に評価した。図8に示されるように、TPP-1360は、CD47+/CD20+Raji細胞に選択的に結合したが、CD47+/CD20-ヒトRBCには結合しなかった。更に、Raji細胞とヒトRBCの共培養では、TPP-1360は、CD47+/CD20+Raji細胞に対して用量依存的な結合を示したが、ヒトRBCに対しては1mg/mLの高い濃度でさえも結合を示さなかった。図9を参照されたい。むしろ、親CD47型/CD20二重特異体であるTPP-2は、Raji細胞とヒトRBCの両方に有意に結合した。更に、TPP-1360は、複数のドナーから精製されたカニクイザルRBCへの結合を示さない。
C.SIRPαの競合
CD20+/CD47+細胞への選択的結合を実証した後、インビトロ競合アッセイを使用して、細胞表面CD47とのヒトSIRPαの相互作用を拮抗するTPP-1360の能力を評価した。TPP-1360は、CD20+/CD47+リンパ腫細胞株であるOCI-Ly3及びRajiの表面で発現されるヒトCD47に対する組換えヒトSIRPα-Fcの結合を強力に遮断し、平均EC50値は、それぞれ1.30nM及び1.64nMであった。図10及び図11を参照されたい。図10は、TPP-1360が、例えば、CD20+/CD47+リンパ腫細胞株OCI-Ly3の表面に発現されるヒトCD47に対する組換えヒトSIRPα-Fcの結合を、強力かつ完全に遮断したことを示す。図11は、TPP-1360が、例えば、CD20+/CD47+リンパ腫細胞株Rajiの表面で発現されるヒトCD47に対する組換えヒトSIRPα-Fc結合を、強力かつ完全に遮断したことを示す。対照的に、リツキシマブも、対照二重特異性抗体TPP-1480(抗CD20/ニワトリ卵リゾチーム)も、同じ細胞株に結合するヒトSIRPα-Fcと競合することはできなかった。本明細書に提示されるデータはまた、ヒトSIRPα-CD47相互作用を遮断するTPP-1360の効力が、TPP-23よりも低いことも実証し、ヒトCD47に対するTPP-1360の減弱した親和性と一致する。
CD20+/CD47+細胞への選択的結合を実証した後、インビトロ競合アッセイを使用して、細胞表面CD47とのヒトSIRPαの相互作用を拮抗するTPP-1360の能力を評価した。TPP-1360は、CD20+/CD47+リンパ腫細胞株であるOCI-Ly3及びRajiの表面で発現されるヒトCD47に対する組換えヒトSIRPα-Fcの結合を強力に遮断し、平均EC50値は、それぞれ1.30nM及び1.64nMであった。図10及び図11を参照されたい。図10は、TPP-1360が、例えば、CD20+/CD47+リンパ腫細胞株OCI-Ly3の表面に発現されるヒトCD47に対する組換えヒトSIRPα-Fcの結合を、強力かつ完全に遮断したことを示す。図11は、TPP-1360が、例えば、CD20+/CD47+リンパ腫細胞株Rajiの表面で発現されるヒトCD47に対する組換えヒトSIRPα-Fc結合を、強力かつ完全に遮断したことを示す。対照的に、リツキシマブも、対照二重特異性抗体TPP-1480(抗CD20/ニワトリ卵リゾチーム)も、同じ細胞株に結合するヒトSIRPα-Fcと競合することはできなかった。本明細書に提示されるデータはまた、ヒトSIRPα-CD47相互作用を遮断するTPP-1360の効力が、TPP-23よりも低いことも実証し、ヒトCD47に対するTPP-1360の減弱した親和性と一致する。
実施例12:機能活性:ヒトマクロファージ貪食
この実施例は、腫瘍貪食を誘発するTPP-1360の能力を実証し、標識されたマクロファージの中の「食べられた」CD20+CD47+腫瘍細胞を自動的にカウントすることによってインビトロで決定される。
この実施例は、腫瘍貪食を誘発するTPP-1360の能力を実証し、標識されたマクロファージの中の「食べられた」CD20+CD47+腫瘍細胞を自動的にカウントすることによってインビトロで決定される。
CD20及びCD47の発現は、最初に、フローサイトメトリーアッセイ(Denny TN et al.,Cytometry.1996 Dec;26(4):265-74)を使用して、抗体結合能(ABC)を定量することによって、各標的腫瘍細胞株(OCI-Ly3、Raji、REC-1、及びRIVA)で検証された。4つの細胞株はいずれも、高レベルのCD47及びCD20を発現する。表1.
次に、滴定した抗体を、予め分化させたマクロファージに加え、続いてTPP-1360でオプソニン化されたカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CSFE)で標識された腫瘍細胞と共培養した。貪食活性は、標識マクロファージ内の標識された腫瘍細胞の数によって定量的に決定された。緑色強度(CFSE)を、CD14アロフィコシアニン(APC)標識マクロファージの各々において測定し、閾値ゲートを使用して、CFSE陽性マクロファージを同定した。実験にわたって、数百MFI(平均蛍光強度)以下の分散を有する約1000MFIの閾値を観察した。各試料について、計算された貪食のパーセンテージは、[(CFSE陽性マクロファージの数)/(マクロファージの総数)]×100として決定された。少なくとも2つのドナーにわたって、TPP-1360による処理は、4つのCD20+悪性B細胞株のマクロファージ媒介性貪食を誘導した。1つのドナーからの代表的なデータを、図12(Raji細胞)、図13(OCI-Ly3細胞)、図14(REC-1細胞)、及び図15(RIVA細胞)に示す。曲線下面積を計算し、続いて対応のあるt検定を行い、リツキシマブと比較したTPP-1360の統計的有意性を決定した。図16を参照されたい。データは、TPP-1360による処理が、Raji及びOCI-Ly3細胞において、リツキシマブよりも顕著に効率的な貪食を引き起こしたことを実証し、TPP-1360によるSIRPα-CD47相互作用の同時の遮断及びFcγRなどの活性化受容体の関与に起因する可能性が高い。
実施例13:薬物動態
二重特異性実体(本明細書に記載の抗体種、TPP-1360、TPP-1361、及びTPP-1367)の薬物動態(PK)プロファイルを決定するために、マウス及びカニクイザルにおいて非GLP試験を行った。まばらなPKサンプリング(n=4/時点)を72時間にわたって実施し、全ての動物は、試験期間全体を通して検出可能な抗体種濃度を示した。計算された半減期は3.4日であったが、サンプリング期間を考慮すると過小評価される可能性がある。カニクイザルにおけるPKプロファイルを評価するために、反復用量探索的毒性試験を行った。抗体種の反復投与後、全身曝露が達成され、抗体種は、試験期間全体を通して3匹のサルのうち2匹の血清中で検出可能であった(15日目の投与後336時間)。また、血液学的及び免疫表現型評価のための反復投与試験の一部として、試料も採取した。観察されたBリンパ球の枯渇は、インビボにおける薬物機能を実証する。全体として、抗体種の曝露は、単回投与マウス及び反復投与サルの試験の両方で試験期間全体を通して維持され、2つの試験間で3~3.5日の範囲の類似した半減期が報告された。
二重特異性実体(本明細書に記載の抗体種、TPP-1360、TPP-1361、及びTPP-1367)の薬物動態(PK)プロファイルを決定するために、マウス及びカニクイザルにおいて非GLP試験を行った。まばらなPKサンプリング(n=4/時点)を72時間にわたって実施し、全ての動物は、試験期間全体を通して検出可能な抗体種濃度を示した。計算された半減期は3.4日であったが、サンプリング期間を考慮すると過小評価される可能性がある。カニクイザルにおけるPKプロファイルを評価するために、反復用量探索的毒性試験を行った。抗体種の反復投与後、全身曝露が達成され、抗体種は、試験期間全体を通して3匹のサルのうち2匹の血清中で検出可能であった(15日目の投与後336時間)。また、血液学的及び免疫表現型評価のための反復投与試験の一部として、試料も採取した。観察されたBリンパ球の枯渇は、インビボにおける薬物機能を実証する。全体として、抗体種の曝露は、単回投与マウス及び反復投与サルの試験の両方で試験期間全体を通して維持され、2つの試験間で3~3.5日の範囲の類似した半減期が報告された。
実施例14:安全性プロファイル
これらの高く評価された種は、許容可能な毒性プロファイルを示す。毒物動態は、カニクイザルにおける28日間の探索的毒性試験の一部として評価された。捕捉用に抗リツキシマブ抗体及び検出用にヤギ抗ヒトIgG Fcを使用して、血清濃度をサンドイッチELISAで測定した。複数回のIV投与後、TPP-1360の全身曝露が全ての用量レベルで達成され、試験期間全体を通して全ての動物で維持された。TPP-1360は、Cmax及びAUC0-168でほぼ用量に比例した増加を有する直線状のTKを示した。平均計算半減期は、用量レベル及び用量レジメンに応じて、2~4日の範囲であった。抗薬物抗体は、投与前の15日目に試験された8匹の動物のうちの5匹において、及び試験29日目に試験された6匹の動物のうちの5匹において検出された。抗薬物抗体は、ADA陽性動物の曝露の観察された減少によって証明されるように、TPP-1360の曝露に影響を及ぼした。しかし、被験試料に関連する血小板の減少は観察されなかった。T細胞、NK細胞、好中球、及び赤血球の減少は、これらの細胞がCD20を発現しないため、TPP-1360のCD47アームによって媒介されると考えられる。
これらの高く評価された種は、許容可能な毒性プロファイルを示す。毒物動態は、カニクイザルにおける28日間の探索的毒性試験の一部として評価された。捕捉用に抗リツキシマブ抗体及び検出用にヤギ抗ヒトIgG Fcを使用して、血清濃度をサンドイッチELISAで測定した。複数回のIV投与後、TPP-1360の全身曝露が全ての用量レベルで達成され、試験期間全体を通して全ての動物で維持された。TPP-1360は、Cmax及びAUC0-168でほぼ用量に比例した増加を有する直線状のTKを示した。平均計算半減期は、用量レベル及び用量レジメンに応じて、2~4日の範囲であった。抗薬物抗体は、投与前の15日目に試験された8匹の動物のうちの5匹において、及び試験29日目に試験された6匹の動物のうちの5匹において検出された。抗薬物抗体は、ADA陽性動物の曝露の観察された減少によって証明されるように、TPP-1360の曝露に影響を及ぼした。しかし、被験試料に関連する血小板の減少は観察されなかった。T細胞、NK細胞、好中球、及び赤血球の減少は、これらの細胞がCD20を発現しないため、TPP-1360のCD47アームによって媒介されると考えられる。
実施例15:免疫原性
EpiVaxによって開発されたInteractive Screening and Protein Reengineering Interface(ISPRI)ソフトウェアは、ヒトにおける潜在的な抗体免疫原性を評価するために使用されるインシリコ計算方法であり、臨床的に十分に確立されたT細胞依存性分析ツールであることが知られている(図18)。TPP-1360のVH及びVLのアミノ酸配列を推定上のTエフェクター及びT調節ホットスポットについて分析し、免疫原性のリスクが低いことが見出された。
EpiVaxによって開発されたInteractive Screening and Protein Reengineering Interface(ISPRI)ソフトウェアは、ヒトにおける潜在的な抗体免疫原性を評価するために使用されるインシリコ計算方法であり、臨床的に十分に確立されたT細胞依存性分析ツールであることが知られている(図18)。TPP-1360のVH及びVLのアミノ酸配列を推定上のTエフェクター及びT調節ホットスポットについて分析し、免疫原性のリスクが低いことが見出された。
実施例16:臨床試験:設計並びに適格基準及び除外基準
CD47×CD20二重特異性抗体(「二重特異体」又は「二重特異性抗体」)のヒト初の臨床試験は、再発性又は難治性CD20+NHLを有する対象で、標準的な抗がん療法で進行した又は他の承認された従来療法が存在しない対象における二重特異体の安全性及び許容性を評価するための非盲検多施設第1相試験である。
CD47×CD20二重特異性抗体(「二重特異体」又は「二重特異性抗体」)のヒト初の臨床試験は、再発性又は難治性CD20+NHLを有する対象で、標準的な抗がん療法で進行した又は他の承認された従来療法が存在しない対象における二重特異体の安全性及び許容性を評価するための非盲検多施設第1相試験である。
この試験は、2部で行われる:パートA、単剤療法用量漸増試験、及びパートB、単剤療法用量拡大試験。パートA及びBは、スクリーニング、処置、及びフォローアップの3つの期間からなる。
本試験(パートA)の用量漸増部分は、CLL/SLL(慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性白血病)を除く、R/R CD20+NHLを有する対象におけるMTD及び/又はRP2Dを同定するために、TPP-1360の用量レベルを増加させることの安全性及び許容性を評価する。
本試験(パートB)の単剤療法用量拡大部分は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)及び濾胞性リンパ腫(FL)を有する対象の選択されたコホートにおける、推奨された第2相用量における二重特異体の安全性、薬物動態、及び抗腫瘍活性を更に評価する。
全ての治療は、臨床的に有意な疾患の進行、許容できない毒性、又は対象/治験責任医師の中止決定まで施される。
試験集団:本試験には、18歳以上の対象(男性又は女性)で、CD20+NHLが進行した(又は医学的併存疾患若しくは許容できない毒性のために許容されなかった)標準抗がん療法又は他の承認された従来療法が存在しない対象が登録されている。パートAの用量漸増試験には、義務的なペア生検を受けた約35~40人の対象が登録されている。パートBの用量拡大試験には約60人の対象(1コホート当たり30人)が登録されている。
試験治療:二重特異性抗体は、IV投与のために提供される。二重特異体は、CD47及びCD20を共標的とする免疫グロブリンG1(IgG1)二重特異性抗体であり、CD20とは高い親和性で結合し、CD47とは脱調整された親和性で結合するように設計されている。
適格基準:対象は、臨床試験の一環として、二重特異性抗体治療を受けるには、以下の基準を満たさなければならない:
対象は、以下の検査値を有していなければならない:
a.絶対好中球数(ANC)が、増殖因子サポートなしで7日間(ペグフィルグラスチムの場合は14日間)1.0×109/L以上。
b.ヘモグロビン(Hgb)が、輸血なしで14日間8g/dL以上。
c.血小板(plt)が、輸血なしで7日間75×109/L以上。
d.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGPT)が、2.5×正常上限(ULN)以下若しくは(腫瘍が肝臓に存在する場合)5.0×ULN以下。
e.血清ビリルビンが、1.5×ULN以下。
f.Cockcroft-Gault式を使用した血清クレアチニンクリアランス推定値若しくは24時間採尿を使用したクレアチニンクリアランス測定値が、45mL/分以上。
g.国際標準比(INR)が、1.5×ULN未満、かつ部分トロンボプラスチン時間(PTT)が、1.5×ULN未満
対象は、以下の検査値を有していなければならない:
a.絶対好中球数(ANC)が、増殖因子サポートなしで7日間(ペグフィルグラスチムの場合は14日間)1.0×109/L以上。
b.ヘモグロビン(Hgb)が、輸血なしで14日間8g/dL以上。
c.血小板(plt)が、輸血なしで7日間75×109/L以上。
d.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGPT)が、2.5×正常上限(ULN)以下若しくは(腫瘍が肝臓に存在する場合)5.0×ULN以下。
e.血清ビリルビンが、1.5×ULN以下。
f.Cockcroft-Gault式を使用した血清クレアチニンクリアランス推定値若しくは24時間採尿を使用したクレアチニンクリアランス測定値が、45mL/分以上。
g.国際標準比(INR)が、1.5×ULN未満、かつ部分トロンボプラスチン時間(PTT)が、1.5×ULN未満
除外基準:臨床試験の一環として二重特異性抗体治療を受けるには、対象が以下の基準のうちの1つ以上を満たさなければならない:
a.バーキットリンパ腫若しくはリンパ芽球性リンパ腫を有しない;
b.慢性リンパ球性白血病(CLL)若しくはリヒター形質転換を含む小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有しない;
c.症候性の中枢神経系(CNS)関与を伴うがんを有しない;
d.当該投与の14日以内に、慢性全身免疫抑制療法若しくは140mgの総用量を超えるコルチコステロイドを受けていない;
e.臨床的に有意な移植片対宿主病(GVHD)を有しない;
f.過去6ヶ月以内に、クラスIII若しくはクラスIVのうっ血性心不全(CHF)又は重度の非虚血性心筋症、不安定狭心症、心筋梗塞、若しくは心室性不整脈の病歴を有しない;
g.当該投与から30日以内に行われる心エコー図(ECHO)若しくは多回取り込みゲート化獲得(MUGA)スキャンによって評価される左心室駆出率(LVEF)が45%未満と定義される不十分な心機能を有しない;
h.以前にCD47若しくはSIRPαを対象とした調査的療法を受けていない;
i.当該投与前の4週間以内にCAR-T療法による治療を受けていない;
j.以前に、5半減期以内若しくは当該投与の4週間前のいずれか短い方で、全身がん指向治療又は調査的モダリティを受けていない;
k.TPP-1360の開始前の2週間以内に大手術を受けておらず、かつ、当該対象がいずれの最近の手術のいずれの臨床的に有意な効果からも回復している;
l.当該投与前の3ヶ月以内に自己幹細胞移植を受けていない;
m.当該投与前の6ヶ月以内に、標準的な条件付け若しくは低強度の条件付けのいずれかによる同種幹細胞移植を受けていない;
n.原発性免疫不全疾患と診断されていない;
o.活性なヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染と診断されていない(ただし、当該対象が、当該投与前の12ヶ月以内に日和見感染なしでCD4+T細胞(CD4+)数が350細胞/uL以上の十分に制御されたHIVを有する場合を除く);
p.活性なB型肝炎ウイルス(HBV)若しくはC型肝炎ウイルス(HCV)感染症を有しない;
q.抗凝固剤の慢性的な治療的投薬による進行中の治療中ではない;
r.自己免疫性溶血性貧血若しくは自己免疫性血小板減少症の病歴がない;
s.積極的かつ継続的な全身治療を必要とする同時二次がんの病歴がない、並びに/あるいは
t.当該投与前の少なくとも4週間以内に生ウイルスワクチンを接種していない。
a.バーキットリンパ腫若しくはリンパ芽球性リンパ腫を有しない;
b.慢性リンパ球性白血病(CLL)若しくはリヒター形質転換を含む小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有しない;
c.症候性の中枢神経系(CNS)関与を伴うがんを有しない;
d.当該投与の14日以内に、慢性全身免疫抑制療法若しくは140mgの総用量を超えるコルチコステロイドを受けていない;
e.臨床的に有意な移植片対宿主病(GVHD)を有しない;
f.過去6ヶ月以内に、クラスIII若しくはクラスIVのうっ血性心不全(CHF)又は重度の非虚血性心筋症、不安定狭心症、心筋梗塞、若しくは心室性不整脈の病歴を有しない;
g.当該投与から30日以内に行われる心エコー図(ECHO)若しくは多回取り込みゲート化獲得(MUGA)スキャンによって評価される左心室駆出率(LVEF)が45%未満と定義される不十分な心機能を有しない;
h.以前にCD47若しくはSIRPαを対象とした調査的療法を受けていない;
i.当該投与前の4週間以内にCAR-T療法による治療を受けていない;
j.以前に、5半減期以内若しくは当該投与の4週間前のいずれか短い方で、全身がん指向治療又は調査的モダリティを受けていない;
k.TPP-1360の開始前の2週間以内に大手術を受けておらず、かつ、当該対象がいずれの最近の手術のいずれの臨床的に有意な効果からも回復している;
l.当該投与前の3ヶ月以内に自己幹細胞移植を受けていない;
m.当該投与前の6ヶ月以内に、標準的な条件付け若しくは低強度の条件付けのいずれかによる同種幹細胞移植を受けていない;
n.原発性免疫不全疾患と診断されていない;
o.活性なヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染と診断されていない(ただし、当該対象が、当該投与前の12ヶ月以内に日和見感染なしでCD4+T細胞(CD4+)数が350細胞/uL以上の十分に制御されたHIVを有する場合を除く);
p.活性なB型肝炎ウイルス(HBV)若しくはC型肝炎ウイルス(HCV)感染症を有しない;
q.抗凝固剤の慢性的な治療的投薬による進行中の治療中ではない;
r.自己免疫性溶血性貧血若しくは自己免疫性血小板減少症の病歴がない;
s.積極的かつ継続的な全身治療を必要とする同時二次がんの病歴がない、並びに/あるいは
t.当該投与前の少なくとも4週間以内に生ウイルスワクチンを接種していない。
場合によっては、基準a~tを満たさなければならない。
本明細書において参照される全ての刊行物及び特許は、参照により援用される。本明細書に開示される方法の範囲及び趣旨から逸脱することなく、記載される対象の様々な修正及び変形は、当業者には明らかであろう。本方法は、特定の実施形態に関連して説明されてきたが、特許請求される本開示は、これらの実施形態に過度に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際に、本明細書に開示される方法を実施するための様々な修正は、当業者に容易に利用可能であり、以下の特許請求の範囲内であることが意図される。
Claims (22)
- リンパ系悪性腫瘍の治療を必要とする対象におけるそれを治療するための方法であって、有効量の二重特異性抗体を投与することを含み、前記二重特異性抗体が、
i)CD47に結合するFab部分であって、アミノ酸配列QASQDIHRYLS(配列番号43)又はRASQDIHRYLS(配列番号49)を含むVL CDR1、アミノ酸配列RESRFVD(配列番号50)又はRANRLVS(配列番号56)を含むVL CDR2、及びアミノ酸配列LQYDEFPYT(配列番号51)を含むVL CDR3を含む軽鎖可変領域(VL)、並びにアミノ酸配列DYYLH(配列番号52)を含むVH CDR1、アミノ酸配列WIDPDQGDTYYAQKFQG(配列番号53)を含むVH CDR2、及びアミノ酸配列AYGESSYPMDY(配列番号54)を含むVH CDR3を含む重鎖可変領域(VH)を含む、CD47に結合するFab部分と、
ii)CD20に結合するFab部分であって、アミノ酸配列RASSSVSYIH(配列番号37)を含むVL CDR1、アミノ酸配列ATSNLAS(配列番号38)を含むVL CDR、及びアミノ酸配列QQWTSNPPT(配列番号39)を含むVL CDR3を含む軽鎖可変領域(VL)領域、並びにアミノ酸配列SYNMH(配列番号40)を含むVH CDR1、アミノ酸配列AIYPGNGDTSYNQKFKG(配列番号41)を含むVH CDR2、及びSTYYGGDWYFNV(配列番号42)を含む重鎖可変領域(VH)領域を含む、CD20に結合するFab部分と、を含む、方法。 - 前記CD47に結合するFab部分が、配列番号1、配列番号3、若しくは配列番号5のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる軽鎖可変領域(VL)と、配列番号2、配列番号4、若しくは配列番号6を含むか又はそれからなる重鎖可変領域(VH)と、を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記二重特異性抗体が、配列番号17、配列番号19、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD47軽鎖と、配列番号18、配列番号20、若しくは配列番号22のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD47重鎖と、を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記二重特異性抗体が、配列番号18、配列番号20、若しくは配列番号22のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD47重鎖を含むが、前記抗CD47重鎖が、C末端リジンを欠く、請求項3に記載の方法。
- 前記二重特異性IgG1抗体が、配列番号15のアミノ酸配列を含む抗CD20軽鎖と、配列番号16のアミノ酸配列を含む抗CD20重鎖と、を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記二重特異性抗体が、配列番号16のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD20重鎖を含むが、前記抗CD20重鎖が、C末端リジンを欠く、請求項5に記載の方法。
- 前記二重特異性抗体が、配列番号19のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD47軽鎖と、配列番号20のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD47重鎖と、を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記二重特異性抗体が、配列番号20のアミノ酸配列を含むか又はそれからなる抗CD47重鎖を含むが、前記抗CD47重鎖が、C末端リジンを欠く、請求項7に記載の方法。
- 前記リンパ系悪性腫瘍が、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、又は原発性縦隔B細胞リンパ腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、再発性又は難治性のリンパ系悪性腫瘍を有する、請求項9に記載の方法。
- 前記リンパ系悪性腫瘍が、標準的な抗がん療法において進行している、請求項10に記載の方法。
- 前記リンパ系悪性腫瘍を有する前記対象に対して、他の承認された従来療法が存在しない、請求項10に記載の方法。
- 前記リンパ系悪性腫瘍が、NHLである、請求項10~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンパ系悪性腫瘍が、再発性又は難治性NHLである、請求項13に記載の方法。
- 前記リンパ系悪性腫瘍が、濾胞性リンパ腫である、請求項9に記載の方法。
- 前記リンパ系悪性腫瘍が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項9に記載の方法。
- 前記リンパ系悪性腫瘍が、辺縁帯リンパ腫である、請求項9に記載の方法。
- 前記リンパ系悪性腫瘍が、マントル細胞リンパ腫である、請求項9に記載の方法。
- 前記リンパ系悪性腫瘍が、原発性縦隔B細胞リンパ腫である、請求項9に記載の方法。
- 前記対象が、Lugano基準によって定義されるように、CT又はMRIによる断層画像撮影において、その最長径が1.5cm超の少なくとも1つの節性病変、又はその長径が1.0cm超の少なくとも1つの節外病変を有する、請求項13に記載の方法。
- 前記対象が、以下のうちの1つ以上を有する、請求項1に記載の方法:
a.絶対好中球数(ANC)が、増殖因子サポートなしで7日間(ペグフィルグラスチムの場合は14日間)1.0×109/L以上;
b.ヘモグロビン(Hgb)が、輸血なしで14日間8g/dL以上;
c.血小板(plt)が、輸血なしで7日間75×109/L以上;
d.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGPT)が、2.5×正常上限(ULN)以下若しくは(腫瘍が肝臓に存在する場合)5.0×ULN以下;
e.血清ビリルビンが、1.5×ULN以下;
f.Cockcroft-Gault式を使用した血清クレアチニンクリアランス推定値若しくは24時間採尿を使用したクレアチニンクリアランス測定値が、45mL/分以上、並びに/又は
g.国際標準比(INR)が、1.5×ULN未満、かつ部分トロンボプラスチン時間(PTT)が、1.5×ULN未満。 - 前記対象が、
a.バーキットリンパ腫若しくはリンパ芽球性リンパ腫を有しない;
b.慢性リンパ球性白血病(CLL)若しくはリヒター形質転換を含む小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有しない;
c.症候性の中枢神経系(CNS)関与を伴うがんを有しない;
d.前記投与の14日以内に、慢性全身免疫抑制療法若しくは140mgの総用量を超えるコルチコステロイドを受けていない;
e.臨床的に有意な移植片対宿主病(GVHD)を有しない;
f.過去6ヶ月以内に、クラスIII若しくはクラスIVのうっ血性心不全(CHF)又は重度の非虚血性心筋症、不安定狭心症、心筋梗塞、若しくは心室性不整脈の病歴を有しない;
g.前記投与から30日以内に行われる心エコー図(ECHO)若しくは多回取り込みゲート化獲得(MUGA)スキャンによって評価される左心室駆出率(LVEF)が45%未満と定義される不十分な心機能を有しない;
h.以前にCD47若しくはSIRPαを対象とした調査的療法を受けていない;
i.前記投与前の4週間以内にCAR-T療法による治療を受けていない;
j.以前に、5半減期以内若しくは前記投与の4週間前のいずれか短い方で、全身がん指向治療又は調査的モダリティを受けていない;
k.TPP-1360の開始前の2週間以内に大手術を受けておらず、かつ、前記対象がいずれの最近の手術のいずれの臨床的に有意な効果からも回復している;
l.前記投与前の3ヶ月以内に自己幹細胞移植を受けていない;
m.前記投与前の6ヶ月以内に、標準的な条件付け若しくは低強度の条件付けのいずれかによる同種幹細胞移植を受けていない;
n.原発性免疫不全疾患と診断されていない;
o.活性なヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染と診断されていない(ただし、前記対象が、前記投与前の12ヶ月以内に日和見感染なしでCD4+T細胞(CD4+)数が350細胞/uL以上の十分に制御されたHIVを有する場合を除く);
p.活性なB型肝炎ウイルス(HBV)若しくはC型肝炎ウイルス(HCV)感染症を有しない;
q.抗凝固剤の慢性的な治療的投薬による進行中の治療中ではない;
r.自己免疫性溶血性貧血若しくは自己免疫性血小板減少症の病歴がない;
s.積極的かつ継続的な全身治療を必要とする同時二次がんの病歴がない、並びに/あるいは
t.前記投与前の少なくとも4週間以内に生ウイルスワクチンを接種していない、請求項1に記載の方法。
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