KR20230083300A - 림프계 악성 신생물 병태의 이중특이성 항체 치료 - Google Patents
림프계 악성 신생물 병태의 이중특이성 항체 치료 Download PDFInfo
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Abstract
CD47에 결합하는 Fab 부분 및 CD20에 결합하는 Fab 부분을 포함하는 이중특이성 항체의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 림프계 악성 신생물은 비-호지킨 림프종(NHL), 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 변연부 림프종(MZL), 외투 세포 림프종(MCL), 또는 원발성 종격동 B 세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, 림프계 악성 신생물은 NHL이다.
Description
분야
별개의 항-CD20/항-CD47 이중특이성 항체 종을 이용하는 림프계 악성 신생물 병태의 치료 및 제어 방법이 제공된다. 방법은 또한 현행 항암 치료법으로부터 재발되거나 또는 불응성인 환자 또는 그 병태에 대한 다른 승인된 통상적인 치료법이 존재하지 않는 환자에 대한 미충족 의학적 요구를 제공한다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 전체가 본원에 참고로 포함되는, 2020년 10월 7일에 출원된 미국 가출원 제63/088,879호에 대한 35 U.S.C.§119(e) 하의 우선권이 있다.
서열 목록
본 출원은 EFS-웹을 통해 ASCII 형식으로 본원과 함께 제출되고 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 서열 목록을 함유한다. ASCII 사본은 2021년 9월 27일에 생성된 것이고, 명칭은 298068-00369_Sequence_Listing.txt이며 77,634 바이트이다.
배경
비-호지킨 림프종(NHL)은 다양한 생물학적 및 임상적 표현을 가진 불균질한 림프계 악성 신생물 그룹이다. 약 85 내지 90%의 NHL은 B 세포에서 유래되며 약 65%의 모든 NHL은 2가지 아형인, 여포성 림프종(FL) 및 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)에 속한다. 비-호지킨 림프종은 다음의 2가지 예후 그룹으로 나뉠 수 있다: 무통성 림프종(수년간 왁싱 및 쇠퇴하는 림프절병증과 함께 서서히 성장함) 및 공격성 림프종(급격하게 성장하여 치료하지 않으면 몇 주 내에 사망). 2020년 미국(US)에서 비-호지킨 림프종(NHL)의 신규 사례는 77,240건, 이로 인한 사망 건은 19,940건인 것으로 추정된다(Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(1):7-30).
가장 일반적인 공격성 림프종은 모든 NHL의 30 내지 40%를 차지하는 DLBCL이다(Li S, Young KH, Medeiros LJ. Diffuse large B-cell lymphoma. Pathology. 2018 Jan;50(1):74-87). 다른 공격적인 림프종으로는 고등급 B 세포 림프종(HGBCL), 소위 이중 히트(DHL) 또는 삼중 히트 림프종(THL), 외투 세포 림프종(MCL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL) 및 여포성 림프종 3b 등급(FL3B)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다른 공격성 림프종 아형의 예후 및 치료법은 DLBCL과 유사하다.
여포성 림프종(FL)은 새로 진단된 NHL 사례의 대략 22%를 차지하는 무통성 NHL의 가장 흔한 아형이다. 연루-부위 방사선요법은 질병 부위가 제한적인 초기 단계의 FL 환자를 위한 치유 표준이다. 전신 요법을 필요로 하는 환자에 대해서는 화학요법과 함께 리툭시맙이 최선의 요법으로 종종 사용된다. 재발 또는 불응성 FL 환자에 대한 표준 치료는 없다. 대안적인 최우선의 화학면역치료 요법은 단일 작용제 리툭시맙, 리툭시맙과 조합된 레날리도마이드, 또는 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K) 저해제와 같은 옵션과 함께 2차 치료법으로 자주 활용된다. 리툭시맙-함유 요법에 반응하지 않고 추가 치료법에 대해 재발했거나 불응성인 환자는 치료 옵션이 제한되고 예후가 좋지 않다. 신규 작용제는 단독으로 또는 기존 치료법과 조합으로, FL 환자의 임상 결과에 유의미한 개선을 야기했다. 그러나, 이러한 최근의 발전에도 불구하고, FL은 다발성 재발 및 후속 치료에 대한 반응 지속 기간이 더 짧은 불치병으로 남아 있다(Rivas-Delgado A, Magnano L, Moreno-Velazquez M, 등 Progression-free survival shortens after each relapse in patients with follicular lymphoma treated in the rituximab era. Hematological Oncology. 2017;35(S2):360-361).
예를 들어, DLBCL로 새로 진단된 환자의 대략 50%는 1차 R-CHOP 면역화학치료(리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손)로 치유될 수 있다. 그러나, R-CHOP로 치료된 환자의 대략 절반은 대부분 치료법 후 처음 2년 이내에 재발할 것이다(Coiffier B, 등 Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood. 2010 Sep 23;116(12):2040-5; Vitolo U, 등 Obinutuzumab or rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2017 Nov 1;35(31):3529-37). 표준 2차 치료법은 재발성 또는 불응성(R/R) DLBCL에 대한 구제 고용량 면역 화학치료법에 이은 자가 줄기세포 이식(ASCT)이다. 그러나, 환자의 절반 정도만이 ASCT에 적격하지만, 그 환자 중의 50%는 자가-HSCT 후 3년 이내에 여전히 재발을 경험한다(Bachanova V, Perales MA, Abramson JS. Modern management of relapsed and refractory aggressive B-cell lymphoma: A perspective on the current treatment landscape and patient selection for CAR T-cell therapy. Blood Rev. 2020;40:100640). R/R 환자의 나머지 절반은 구제 치료법에 대한 부적절한 반응 또는 의학적 합병증으로 인해 이식-적격자가 아닐 것이다. 이들 환자는 덜 집중적인 2차 치료법으로 치료될 수 있지만, 그 의도는 일반적으로 일시적인 처방이며 이 집단에 대해 확립된 단일 요법은 없다. CD19-표적화된 키메라 항원 수용체 CAR-T 세포 치료법의 최근 발전은 2차 이상의 이전 치료법 후 FL 및 PMBCL에서 발생하는 R/R DLBCL, HGBCL, DLBCL의 치료에 있어서 Kymriah™(티사젠렉류셀) 및 Yescarta®(악시캅타젠 실로류셀)의 승인을 야기했다. Kymriah™의 JULIET 연구 및 Yescarta®의 ZUMA-1 연구는 각각 40% 및 58%의 CR 비율을 보고했다(Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, 등 Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(1):31-42; Bachanova V, Westin J, Tam C 등 Correlative analyses of cytokine release syndrome and neurological events in tisagenlecleucel-treated relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma patients. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. 2019;19:S251-252). 또한, R/R 거대 B 세포 림프종에서 리소캅타젠 마라류셀(리소-셀)을 평가한 Transcend-NHL-001 연구는 53%의 CR 비율을 보고했다(Abramson JS, 등 Pivotal Safety and Efficacy Results from Transcend NHL 001, a Multicenter Phase 1 Study of Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) in Relapsed/Refractory (R/R) Large B Cell Lymphomas. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 241). CAR-T 세포 치료법의 고무적인 결과에도 불구하고, 이 환자의 대략 절반은 잘 반응하지 않고 미충족 요구 집단으로 남아 있다.
요약
본원에는 하기를 포함하는 이중특이성 항체의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체의 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다:
i) 아미노산 서열 QASQDIHRYLS(서열번호 43) 또는 RASQDIHRYLS(서열번호 49)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) CDR1; 아미노산 서열 RESRFVD(서열번호 50) 또는 RANRLVS(서열번호 56)를 포함하는 VL CDR2; 및 아미노산 서열 LQYDEFPYT(서열번호 51)를 포함하는 VL CDR3을 포함하는 VL; 및 아미노산 서열 DYYLH(서열번호 52)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) CDR1; 아미노산 서열 WIDPDQGDTYYAQKFQG(서열번호 53)를 포함하는 VH CDR2; 및 아미노산 서열 AYGESSYPMDY(서열번호 54)를 포함하는 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함하는 CD47에 결합하는 Fab 부분; 및
ii) 아미노산 서열 RASSSVSYIH(서열번호 37)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) CDR1, 아미노산 서열 ATSNLAS(서열번호 38)을 포함하는 VL CDR2, 및 아미노산 서열 QQWTSNPPT(서열번호 39)를 포함하는 VL CDR3을 포함하는 VL 영역; 및 아미노산 서열 SYNMH(서열번호 40)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) CDR1, 아미노산 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG(서열번호 41)를 포함하는 VH CDR2, 및 STYYGGDWYFNV(서열번호 42)를 포함하는 VH 영역을 포함하는 CD20에 결합하는 Fab 부분.
특정 실시양태에서, 본원에는 CD47에 결합하는 Fab 부분이 서열번호 1, 서열번호 3, 또는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 경쇄 가변 영역(VL); 및 서열번호 2, 서열번호 4 또는 서열번호 6을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는, 대상체의 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에는 이중특이성 항체가 서열번호 17, 서열번호 19, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD47 경쇄; 및 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD47 중쇄를 포함하는, 대상체의 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에는 이중특이성 항체가, 예를 들어, 서열번호 18, 서열번호 20, 또는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD47 중쇄를 포함하지만, 상기 항-CD47 중쇄에는 C-말단 리신이 결여되어 있는, 대상체의 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에는 이중특이성 IgG1 항체가, 예를 들어, 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD20 경쇄, 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD20 중쇄를 포함하는, 대상체의 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에는 이중특이성 항체가, 예를 들어, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD20 중쇄를 포함하지만, 상기 항-CD20 중쇄에는 C-말단 리신이 결여되어 있는, 대상체의 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에는 이중특이성 항체가 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD47 경쇄; 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD47 중쇄를 포함하는, 대상체의 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에는 이중특이성 항체가, 예를 들어, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD47 중쇄를 포함하지만, 상기 항-CD47 중쇄에는 C-말단 리신이 결여되어 있는, 대상체의 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 제공된 치료 방법의 특정 실시양태에서, 림프계 악성 신생물은 비-호지킨 림프종(NHL), 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 변연부 림프종(MZL), 외투 세포 림프종(MCL) 또는 원발성 종격동 B 세포 림프종이다.
본원에 제공된 임의의 실시양태의 일부 실시양태에서, 대상체는 재발성 또는 불응성 림프계 악성 신생물을 갖고 있다. 추가 실시양태에서, 림프계 악성 신생물은 표준 항암 치료법에서 진행되었다. 본원에 제공된 임의의 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 상기 림프계 악성 신생물을 갖고 있는 상기 대상체에 대한 다른 승인된 통상적인 치료법은 존재하지 않는다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 림프계 악성 신생물은 NHL이다. 추가 실시양태에서, 림프계 악성 신생물은 재발성 또는 불응성 NHL이다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 림프계 악성 신생물은 여포성 림프종이다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 림프계 악성 신생물은 미만성 거대 B 세포 림프종이다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 림프계 악성 신생물은 변연부 림프종이다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 림프계 악성 신생물은 외투 세포 림프종이다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 림프계 악성 신생물은 원발성 종격동 B 세포 림프종이다.
본원에 제공된 대상체의 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법의 특정 실시양태에서, 림프계 악성 신생물은 NHL이고, 대상체는 루가노(Lugano) 기준에 의해 정의된 CT 또는 MRI에 의한 단면 영상술에서 최장 직경이 >1.5cm인 적어도 하나의 결절 병변, 또는 더 긴 직경이 >1.0cm인 적어도 하나의 결절외 병변을 갖는다.
본원에 제공된 대상체의 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법의 특정 실시양태에서, 대상체는 다음 중 하나 이상을 갖는다:
a. 7일 동안(페그필그라스팀의 경우에는 14일) 성장 인자의 지원 없이 ≥1.0 x 109/L의 절대 호중구 수(ANC);
b. 14일 동안 수혈 없이 ≥8g/dL의 헤모글로빈(Hgb);
c. 7일 동안 수혈 없이 ≥75 x 109/L의 혈소판(plt);
d. ≤2.5 x 정상 상한치(ULN) 또는 종양이 간에 존재하는 경우 ≤5.0 x ULN의 아스파테이트 아미노전이효소(AST/SGOT) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT/SGPT);
e. ≤1.5 x ULN의 혈청 빌리루빈;
f. Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 추정된 ≥45 mL/min의 혈청 크레아티닌 청소율 또는 24시간 소변 수집을 사용하여 측정된 크레아티닌 청소율; 및/또는
g. <1.5 x ULN의 국제 표준화 비율(INR) 및 <1.5 x ULN의 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT).
본원에 제공된 대상체의 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법의 다른 특정 실시양태에서, 대상체는
a. 버킷 또는 림프구성 림프종을 갖지 않고;
b. 리히터 형질전환을 포함한 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL)을 갖지 않으며;
c. 증상성 중추신경계(CNS) 연루된 암을 갖지 않고;
d. 상기 투여 14일 이내에 140mg의 총 용량을 초과하는 코르티코스테로이드 또는 만성 전신 면역억제 치료법을 받지 않으며;
e. 임상적으로 유의미한 이식편대숙주병(GVHD)이 없으며;
f. 이전 6개월 이내에 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전(CHF) 또는 중증 비허혈성 심근병증, 불안정 협심증, 심근 경색 또는 심실성 부정맥의 이력이 없고;
g. 상기 투여 30일 이내에 수행된 심초음파(ECHO) 또는 다중 흡수 게이트 획득(MUGA) 스캔에 의해 평가된 <45%의 좌심실 박출률(LVEF)로 정의되는 부적절한 심장 기능을 갖지 않고;
h. CD47 또는 SIRPα에 관한 사전 조사 치료법을 받지 않았고;
i. 상기 투여 ≤4주 전에 CAR-T 치료법에 의한 치료를 받지 않았고;
j. ≤5 반감기 또는 상기 투여 4주 전 중 더 짧은 기간에 사전 전신 암-지향적 치료 또는 조사 양식을 받지 않았고;
k. TPP-1360을 시작하기 ≤2주 전에 주요 수술을 받지 않았고, 상기 대상체는 임의의 최근 수술의 임의의 임상적으로 유의미한 효과로부터 회복되었고;
l. 상기 투여 ≤3개월 전에 자가 줄기 세포 이식을 받지 않았고;
m. 상기 투여 ≤6개월 전에 표준 또는 저하된 강도의 조절과 함께 동종이계 줄기 세포 이식을 받지 않았고;
n. 원발성 면역 결핍 질환의 진단을 받지 않았으며;
o. 활성 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 진단을 받지 않았으며; 단, 상기 대상체가 상기 투여전 12개월 이내에 기회성 감염 없이 CD4+ T-세포(CD4+) 수가 ≥ 350 세포/uL로 잘 제어된 HIV를 갖는 경우는 제외되고;
p. 활성 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 갖지 않으며;
q. 항응고제의 만성 치료 투약에 의한 진행중인 치료를 받고 있지 않으며;
r. 자가면역 용혈성 빈혈 또는 자가면역 혈소판감소증의 이력이 없으며;
s. 활성의 진행중인 전신 치료를 필요로 하는 동시 2차 암의 이력이 없으며; 및/또는
t. 상기 투여 전 적어도 4주 이내에 생 바이러스 백신을 접종받지 않았다.
도 1은 CD47에 대한 결합력(avidity) 없는 낮은 친화도(affinity) 결합; 정상 세포에 대한 최소 결합, 즉 조직 싱크(sink) 없음(즉, CD20의 부재 하에 정상 CD47-발현 세포에 대한 이중특이성 항체의 거짓 결합은 없음); 종양 세포에 대한 선택적 결합을 초래하는 CD20에 대한 고친화도 선택적 결합력 결합을 포함하는 편재적인 CD47 발현의 문제를 극복하도록 조작된 본원에 기술된 이중특이성 실체의 특정 속성의 개략적 예시이다. TAA: 종양 연관 항원.
도 2는 예시적인 이중특이성 실체 구조, 단백질 조작 특징 및 몇몇 생물약리학적 속성을 예시한다.
도 3a-3c는 본원에 기술된 예시적인 종 이중특이성 실체가 CD20+ CD47+ OCI-Ly3 NHL 세포의 대식세포-매개 식세포작용을 유도함을 보여준다. 도 3a-3b는 항체 농도에 따른 식세포성 대식세포의 백분율을 보여주는 그래프이다. 도 3c는 본원에 기술된 이중특이성 종에 대한 KD 및 EC50 값을 보여주는 표이다.
도 4a-4c는 본원에 기술된 예시적인 이중특이성 실체, CD47xCD20 IgG1 종이 CDC 기능을 입증함을 보여준다. 도 4a-4b는 항체 농도에 따른 CDC를 보여주는 그래프이다. 도 4c는 TPP-1360, TPP-1362 및 리툭시맙에 대한 평균 EC50 값을 보여주는 표이다.
도 5a-5c는 본원에 기술된 예시적인 이중특이성 실체, CD47xCD20 IgG1 종이 CD20이 높은 NHL 세포에서 강력한 ADCC 기능, 즉 리툭시맙보다 유의미하게 더 높은 기능을 입증한다는 것을 보여준다. 도 5a-5b는 항체 농도에 따른 세포독성을 보여주는 그래프이다. 도 5c는 CD20/CD47 비율을 보여주는 표이다.
도 6은 본원에 기술된 이중특이성 실체의 예시적인 구성 뿐만 아니라 특정 예의 특징을 도시한다.
도 7은 TPP-23(IgG1을 갖는 408_437 Fab(VL: 서열번호 71; VH: 서열번호 72))의 결합과 비교하여 혈소판 또는 적혈구에 대한 결합이 최소이거나 또는 전혀 없이, B-세포 및 다소 약하게 T 세포, 단핵구 및 NK 세포에 대한 결합 신호를 실질적으로 이동시켜, 인간 전혈 중 B-세포에 대한 선택적 결합을 예시하는, 본원에 기술된 예시적인 종 이중특이성 실체인 TPP-1360을 보여준다.
도 8은 CD47+/CD20+ Raji 세포에 선택적으로 결합하지만 CD47+/CD20- 인간 적혈구(RBC)에는 결합하지 않는 것으로 입증된 본원에 기술된 예시적인 종 이중특이성 실체인 TPP-1360을 도시한다.
도 9는 Raji 세포와 인간 RBC의 공동배양물에서 본원에 기술된 예시적인 종 이중특이성 실체인 TPP-1360이 CD47+/CD20+ Raji 세포에 용량 의존적 결합을 나타내지만 심지어 1 mg/mL 만큼의 높은 농도에서도 인간 RBC에 대한 결합을 나타내지 않음을 보여준다.
도 10은 TPP-1360이, 예를 들어, CD20+/CD47+ 림프종 세포주 OCI-Ly3의 표면에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα-Fc 결합을 강력하고 완전하게 차단한다는 것을 예시한다.
도 11은 TPP-1360이, 예를 들어, CD20+/CD47+ 림프종 세포주 Raji의 표면에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα-Fc 결합을 강력하고 완전하게 차단한다는 것을 예시한다.
도 12는 TPP-1360을 사용한 치료가, 예를 들어, CD20+ 악성 B 세포주인 Raji의 대식세포-매개 식세포작용을 유도함을 예시한다.
도 13은 TPP-1360을 사용한 치료가, 예를 들어, CD20+ 악성 B 세포주인 OCI-Ly3의 대식세포-매개 식세포작용을 유도함을 예시한다.
도 14는 TPP-1360을 사용한 치료가, 예를 들어, CD20+ 악성 B 세포주인 REC-1의 대식세포-매개 식세포작용을 유도함을 예시한다.
도 15는 TPP-1360을 사용한 치료가, 예를 들어, CD20+ 악성 B 세포주인 RIVA의 대식세포-매개 식세포작용을 유도함을 예시한다.
도 16은 TPP-1360을 사용한 치료가, 예를 들어, Raji 및 OCI-Ly3 세포에서 리툭시맙보다 유의미하게 더 효율적인 식세포작용을 촉발시켰으며, 이는 아마도 TPP-1360에 의한 SIRPα-CD47 상호작용 및 활성화 수용체, 예컨대, FcγR의 관여의 동반 차단으로 인해 일어날 가능성이 있음을 보여준다.
도 17은 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 측정된 바와 같이, 예를 들어, Raji 세포(CD20+/CD47+)에 대한 리툭시맙 및 TPP-1360과 같은 이중특이성 항체의 결합을 보여준다.
도 18은 TPP-1360 및 TPP-1362가, 예를 들어, CD20+/CD47+ 림프종 세포주 OCI-Ly3의 표면에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα 결합을 강력하고 완전하게 차단함을 예시한다. 리툭시맙은 SIRPα 결합에 어떠한 효과도 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.
도 19는 본원에 기술된 이중특이성 실체의 작용 방식의 개략도이다.
도 20은 CD20+/CD47+ 림프종 세포주 OCI-Ly3에서 TPP-1360 단일 작용제 식세포작용 유도 활성이 항-CD47 IgG4PE와 조합된 리툭시맙의 활성과 비슷하다는 것을 보여준다. CD = 분화 클러스터; IgG = 면역글로불린 G1; IgG4PE = 위치 228에서 세린이 프롤린으로 치환되고 위치 235에서 류신이 글루탐산으로 치환된 면역글로불린 G4; RSV = 호흡기 세포융합 바이러스; TPP-23 = CD47에 대해 약화되지 않은 친화도를 갖는 2가 항체; TPP-356 = CD47에 대해 약화되지 않은 친화도를 갖는 항-CD47 IgG4PE 항체.
도 2는 예시적인 이중특이성 실체 구조, 단백질 조작 특징 및 몇몇 생물약리학적 속성을 예시한다.
도 3a-3c는 본원에 기술된 예시적인 종 이중특이성 실체가 CD20+ CD47+ OCI-Ly3 NHL 세포의 대식세포-매개 식세포작용을 유도함을 보여준다. 도 3a-3b는 항체 농도에 따른 식세포성 대식세포의 백분율을 보여주는 그래프이다. 도 3c는 본원에 기술된 이중특이성 종에 대한 KD 및 EC50 값을 보여주는 표이다.
도 4a-4c는 본원에 기술된 예시적인 이중특이성 실체, CD47xCD20 IgG1 종이 CDC 기능을 입증함을 보여준다. 도 4a-4b는 항체 농도에 따른 CDC를 보여주는 그래프이다. 도 4c는 TPP-1360, TPP-1362 및 리툭시맙에 대한 평균 EC50 값을 보여주는 표이다.
도 5a-5c는 본원에 기술된 예시적인 이중특이성 실체, CD47xCD20 IgG1 종이 CD20이 높은 NHL 세포에서 강력한 ADCC 기능, 즉 리툭시맙보다 유의미하게 더 높은 기능을 입증한다는 것을 보여준다. 도 5a-5b는 항체 농도에 따른 세포독성을 보여주는 그래프이다. 도 5c는 CD20/CD47 비율을 보여주는 표이다.
도 6은 본원에 기술된 이중특이성 실체의 예시적인 구성 뿐만 아니라 특정 예의 특징을 도시한다.
도 7은 TPP-23(IgG1을 갖는 408_437 Fab(VL: 서열번호 71; VH: 서열번호 72))의 결합과 비교하여 혈소판 또는 적혈구에 대한 결합이 최소이거나 또는 전혀 없이, B-세포 및 다소 약하게 T 세포, 단핵구 및 NK 세포에 대한 결합 신호를 실질적으로 이동시켜, 인간 전혈 중 B-세포에 대한 선택적 결합을 예시하는, 본원에 기술된 예시적인 종 이중특이성 실체인 TPP-1360을 보여준다.
도 8은 CD47+/CD20+ Raji 세포에 선택적으로 결합하지만 CD47+/CD20- 인간 적혈구(RBC)에는 결합하지 않는 것으로 입증된 본원에 기술된 예시적인 종 이중특이성 실체인 TPP-1360을 도시한다.
도 9는 Raji 세포와 인간 RBC의 공동배양물에서 본원에 기술된 예시적인 종 이중특이성 실체인 TPP-1360이 CD47+/CD20+ Raji 세포에 용량 의존적 결합을 나타내지만 심지어 1 mg/mL 만큼의 높은 농도에서도 인간 RBC에 대한 결합을 나타내지 않음을 보여준다.
도 10은 TPP-1360이, 예를 들어, CD20+/CD47+ 림프종 세포주 OCI-Ly3의 표면에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα-Fc 결합을 강력하고 완전하게 차단한다는 것을 예시한다.
도 11은 TPP-1360이, 예를 들어, CD20+/CD47+ 림프종 세포주 Raji의 표면에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα-Fc 결합을 강력하고 완전하게 차단한다는 것을 예시한다.
도 12는 TPP-1360을 사용한 치료가, 예를 들어, CD20+ 악성 B 세포주인 Raji의 대식세포-매개 식세포작용을 유도함을 예시한다.
도 13은 TPP-1360을 사용한 치료가, 예를 들어, CD20+ 악성 B 세포주인 OCI-Ly3의 대식세포-매개 식세포작용을 유도함을 예시한다.
도 14는 TPP-1360을 사용한 치료가, 예를 들어, CD20+ 악성 B 세포주인 REC-1의 대식세포-매개 식세포작용을 유도함을 예시한다.
도 15는 TPP-1360을 사용한 치료가, 예를 들어, CD20+ 악성 B 세포주인 RIVA의 대식세포-매개 식세포작용을 유도함을 예시한다.
도 16은 TPP-1360을 사용한 치료가, 예를 들어, Raji 및 OCI-Ly3 세포에서 리툭시맙보다 유의미하게 더 효율적인 식세포작용을 촉발시켰으며, 이는 아마도 TPP-1360에 의한 SIRPα-CD47 상호작용 및 활성화 수용체, 예컨대, FcγR의 관여의 동반 차단으로 인해 일어날 가능성이 있음을 보여준다.
도 17은 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 측정된 바와 같이, 예를 들어, Raji 세포(CD20+/CD47+)에 대한 리툭시맙 및 TPP-1360과 같은 이중특이성 항체의 결합을 보여준다.
도 18은 TPP-1360 및 TPP-1362가, 예를 들어, CD20+/CD47+ 림프종 세포주 OCI-Ly3의 표면에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα 결합을 강력하고 완전하게 차단함을 예시한다. 리툭시맙은 SIRPα 결합에 어떠한 효과도 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.
도 19는 본원에 기술된 이중특이성 실체의 작용 방식의 개략도이다.
도 20은 CD20+/CD47+ 림프종 세포주 OCI-Ly3에서 TPP-1360 단일 작용제 식세포작용 유도 활성이 항-CD47 IgG4PE와 조합된 리툭시맙의 활성과 비슷하다는 것을 보여준다. CD = 분화 클러스터; IgG = 면역글로불린 G1; IgG4PE = 위치 228에서 세린이 프롤린으로 치환되고 위치 235에서 류신이 글루탐산으로 치환된 면역글로불린 G4; RSV = 호흡기 세포융합 바이러스; TPP-23 = CD47에 대해 약화되지 않은 친화도를 갖는 2가 항체; TPP-356 = CD47에 대해 약화되지 않은 친화도를 갖는 항-CD47 IgG4PE 항체.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 참조로 포함된다.
분화 클러스터(CD47)는 NHL 세포에서 과발현되며 다수의 NHL 아형에서 악화된 예후와 상관관계를 보였다. 저해성 CD47-SIRPα 리간드-수용체 쌍은 대식세포에 의한 항상성 청소에서 중요하지만 보편적이지 않은 선천적 면역 관문 조절자로서 식별되었다. 림프구 상의 CD47이 대식세포 상의 SIRPα에 결합할 때, 이는 대식세포에 '날 먹지마' 신호를 촉발하여 대식세포의 강력한 식세포 능력을 방지한다.
대식세포는 식세포작용을 저해하는 기능을 하는 "날 먹지마" 신호를 매개하는 편재적으로 발현되는 단백질인 CD47과 상호작용하는 SIRPα를 발현한다. 암 세포는 이들의 세포 표면에서 CD47의 발현을 상향조절함으로써 이러한 상호작용을 가로채도록 진화했고, 이에 따라 식세포-촉진 신호의 균형을 잡아 선천적 면역 감시를 회피할 기회를 증가시킨다.
본원에 사용된 바와 같이, 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "약"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용가능한 오차 정도를 지칭할 수 있다. 오차 정도의 예는 주어진 값 또는 값 범위의 5% 이내이다.
하나 이상의 특징을 "포함하는" 것으로서 본원에 기술된 실시양태는 또한 이러한 특징으로 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는" 상응하는 실시양태의 개시로서 간주될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "림프계 악성 신생물"은 비-호지킨 림프종(NHL), 재발성 또는 불응성(R/R) 비-호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 재발성 또는 불응성(R/R) DLBCL, 여포성 림프종(FL), 고도 B세포 림프종(HGBCL), 이중 히트(DHL) 또는 삼중 히트 림프종(THL), 외투 세포 림프종(MCL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL), 여포성 림프종 3b 등급(FL3B); 뿐만 아니라 FL 또는 PMBCL에서 발생하는 R/R DLBCL, HGBCL 및 DLBCL을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 다양한 분화 단계에서 악성 CD20+ 림프계 세포에 의해 표현되는 병리학적 병태를 지칭한다.
본원에 기술된 이중특이성 항-CD47/항-CD20 이종이량체 IgG1 실체는, 예를 들어 CD20+ B-세포 림프종 환자, 및 특히 현재 치료법에 불응성 및/또는 내성인 병태에 대한 정맥내(IV) 주사가능한 치료로서 개발된다.
본원에 사용되는 용어 "종양" 및 "종양 세포"는 림프계 악성 신생물을 명시하는 비정상적인 증식을 겪고 있는 CD20+ 암 세포를 광범위하게 지칭한다.
농도, 양, 부피, 백분율 및 기타 수치 값은 범위 형식으로 본원에 제시될 수 있다. 또한 이러한 범위 형식은 단지 편의와 간결함을 위해 사용된 것이며, 범위의 한계로 명백하게 인용된 수치 값을 포함할 뿐만 아니라 해당 범위 내에 포괄된 모든 개별 수치 또는 하위범위도 각 수치 값 및 하위범위가 명백하게 인용된 것처럼 포함하는 것으로 유연하게 해석되어야 한다.
본원에 제공된 항체의 아미노산 서열의 경미한 변이는 아미노산 서열(들)의 변이가 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 서열과 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98 또는 99% 서열 상동성 또는 동일성을 유지하는 한, 본 개시내용에 의해 포괄되는 것으로 고려된다.
본원에서 제공되는 항체는 한 종의 아미노산 잔기가 보존 또는 비보존 위치에서 다른 종의 상응하는 잔기로 치환된 변이체를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 비보존 위치에서의 아미노산 잔기는 보존적 또는 비보존적 잔기로 치환된다. 특히, 보존적 아미노산 대체가 고려된다.
본원에 사용된 "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것을 지칭한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에 정의되어 있고, 그 예로는 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌 또는 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산), 비하전 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 또는 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌 또는 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 또는 히스티딘)를 포함한다. 따라서, 폴리펩타이드의 아미노산이 동일한 측쇄 패밀리의 다른 아미노산으로 대체된다면, 아미노산 치환은 보존적인 것으로 간주된다. 본원에 제공된 항체에 보존적으로 변형된 변이체의 포함은 다른 형태의 변이체, 예를 들어, 다형성 변이체, 종간 상동체 및 대립유전자를 배제하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "비보존적 아미노산 치환"은 (i) 전기양성 측쇄를 갖는 잔기(예를 들어, 아르기닌, 히스티딘 또는 리신)가 전기음성 잔기(예를 들어, 글루타메이트 또는 아스파테이트)로 치환되거나, (ii) 친수성 잔기(예를 들어, 세린 또는 트레오닌)가 소수성 잔기(예를 들어, 알라닌, 류신, 이소류신, 페닐알라닌 또는 발린)로 치환되거나, (iii) 시스테인 또는 프롤린이 임의의 다른 잔기 대신, 또는 그 잔기로 치환되거나, 또는 (iv) 부피가 큰 소수성 또는 방향족 측쇄를 갖는 잔기(예를 들어, 발린, 히스티딘, 이소류신 또는 트립토판)가 더 작은 측쇄를 갖는 잔기(예를 들어, 알라닌 또는 세린) 또는 무측쇄 잔기(예를 들어, 글리신) 대신, 또는 그 잔기로 치환된 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항체" 및 "항체들"은 통상적인 이소형(isotype) 및 단일특이성 형식, 뿐만 아니라 다가 항체, 예를 들어, 비제한적으로, 관련 기술분야에 공지된 현행의 이중특이성 실체 형식 뿐만 아니라 본원에 달리 기술된 형식을 포함하나 이에 제한되지 않는 이중특이성 항체를 지칭한다.
전형적인 항체는 적어도 2개의 "경쇄"(LC) 및 2개의 "중쇄"(HC)를 포함한다. 이러한 항체의 경쇄 및 중쇄는 여러 도메인으로 이루어지는 폴리펩타이드이다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 "VH"로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역(본원에서 "CH"로 약칭됨)을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 중쇄 불변 도메인 CH1, CH2 및 CH3(항체 부류 IgA, IgD, 및 IgG) 및 선택적으로 중쇄 불변 도메인 CH4(항체 부류 IgE 및 IgM)를 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 도메인(본원에서 "VL"로 약칭됨) 및 경쇄 불변 도메인(본원에서 "CL"로 약칭됨)을 포함한다. 가변 영역 VH 및 VL은 프레임워크 영역(FR)이라 불리는 보다 보존적인 영역에 의해 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)이라고 불리는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각 VH 및 VL은 아미노 말단부터 카르복시 말단까지 다음 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 "불변 도메인"은 표적에 대한 항체의 결합에 직접 관여하지 않지만, 다양한 이펙터 기능을 나타낸다.
항체와 이의 표적 항원 또는 에피토프 사이의 결합은 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 매개된다. CDR은 항체 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 내에 위치한 높은 서열 가변성의 영역이고, 여기서 이들은 항원-결합 부위를 형성한다. CDR은 항원 특이성의 주요 결정인자이다. 전형적으로, 항체 중쇄 및 경쇄 각각은 비연속적으로 배열된 3개의 CDR을 포함한다. 항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 영역은 본원에 제공된 항체의 결합 특이성/친화도에서 특히 중요한 역할을 하며, 따라서 본 개시내용의 추가 측면을 제공한다.
따라서, 본원에 사용된 용어 "항원 결합 단편"은 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR, 및/또는 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항원-결합 폴리펩타이드의 임의의 천연-발생적 또는 인공적으로 작제된 구성을 포함하고, 여기서 폴리펩타이드는 항원에 결합할 수 있다.
CDR의 서열은 관련 기술분야에 공지된 임의의 넘버 시스템, 예를 들어, Kabat 시스템(Kabat, E. A., 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(1991); Chothia 시스템(Chothia &, Lesk, "Canonical Structures for the Hypervariable Regions of Immunoglobulins," J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987)); 또는 IMGT 시스템(Lefranc 등, "IMGT Unique Numbering for Immunoglobulin and Cell Receptor Variable Domains and Ig superfamily V-like domains," Dev. Comp. Immunol. 27, 55-77(2003))에 의해 식별될 수 있다. 본원에 제시된 CDR은 KABAT에 따라 경계, 즉 크기를 이용한다. 본원에 기술되고 지칭된 항체 불변 영역의 위치 넘버링은 일반적으로 KABAT을 따른다. 그러나, 본원에 기술된 항-CD47 VL 및 VH 영역, 즉, 항체 잔기 위치 및 치환된 위치의 넘버링은 특히 각각 서열번호 9 및 서열번호 10을 참고로 하여 각 가변 영역, 즉 VL 또는 VH의 N-말단 잔기에서 시작한다.
"본원에 기술된 이중특이성 실체"는 일반적으로 본원에 기술된 기능적으로 정의된 항체, 이중특이성 요소 형식, 요소 서열, 항체 및 항체 종을 지칭한다.
본원에 기술된 이중특이성 실체는 말초 조직, RBC 및 혈소판에서 CD47에 실질적으로 결합함이 없이 CD20+ 림프계 악성 신생물 종양 세포를 선택적으로 안전하게 표적화한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 이중특이성 IgG1 항체는 항-CD47/항-CD20 IgG1 1+1 이종이량체 이중특이성 항체를 지칭한다.
IgG1 형식
본원에 사용된 바와 같이, IgG1은 근본적으로 (i) 한쪽에 하나의 중쇄(HC) 및 하나의 경쇄(LC); 및 (ii) 다른 쪽에 하나의 중쇄(HC) 및 하나의 경쇄(LC)로 구성된 전체 IgG1 항체를 지칭한다.
IgG1 1+1 이종이량체 형식
본원에 사용된 바와 같이, IgG1 또는 IgG1 1+1 이종이량체 형식은 근본적으로 (i) 한쪽에 한 공급원, 즉, 항-CD47 유래의 하나의 중쇄(HC) 및 하나의 경쇄(LC); 및 (ii) 다른 쪽에 다른 공급원, 예를 들어, 항-CD20 유래의 하나의 중쇄(HC) 및 하나의 경쇄(LC)로 구성된 전체 IgG1 항체를 지칭한다. 예를 들어, 도 2 및 도 6을 참조한다.
본 개시내용의 방법에 이용하기 위해 의도된 이중특이성 항체는 근본적으로 천연 인간 IgG1 항체로서, (A) 하나의 전체 경쇄(LC) 및 하나의 전체 중쇄(HC)를 함유하는 하나의 항-CD47 IgG1(단량체) 부분, 뿐만 아니라 (B) 하나의 전체 경쇄(LC)및 하나의 전체 중쇄(HC)를 함유하는 하나의 항-CD20 IgG1(단량체) 부분으로 구성된다. 2개의 단량체는 하나의 아암(Fab1)이 CD47의 약화된 결합을 제공하는 반면, 다른 아암(Fab2)이 CD20에 대해 친화도 결합 및 결합력을 제공하는 통상적인 이량체 IgG1 항체를 형성한다. 도 2 및 도 6은 본원에 기술된 CD47xCD20 구성 예 및 단백질 조작 특징 예를 예시한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Fab 부분"은 항체의 항원-결합 단편, 즉 항원에 결합하는 항체의 영역을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 이는 경쇄 및 중쇄(VL/VH) 각각의 하나의 가변 도메인을 포함한다.
CC-90002는 본원에 기술된 일부 이중특이성 실체의 작제를 위한 참조 부모 서열 및 항-CD47 요소의 공급원으로서 제공된다. CC-90002 VL CDR은 서열번호 31(CDRL1), 서열번호 32(CDRL2) 및 서열번호 33(CDRL3)이다. CC-90002 VH CDR은 서열번호 34(CDRH1), 서열번호 35(CDRH2) 및 서열번호 36(CDRH3)이다. CC-90002 VL(서열번호 9) 및 VH(서열번호 10)도 참조용으로 제공된다. 참조용으로 전체 LC를 형성하기 위해 천연 IgG1 LC 불변 영역에 융합된 CC-90002 VL은 CC-90002 전체 LC/IgG1로서 제공된다(서열번호 11). 참조용으로 전체 HC를 형성하기 위해 천연 IgG1 HC 불변 영역에 융합된 CC-90002 VH는 CC-90002 전체 HC/IgG1(서열번호 12)로서 제공된다. 미국 특허 제9,045,541호를 참조한다.
본 개시내용의 항체는 CC-90002로부터 유래된 VL 및 VH 아미노산 서열, 즉 각각 서열번호 9 및 서열번호 10을 포함하고, 여기서 CD47에 대한 결합 친화도는 실질적으로 약화되며, 즉 CD47에 결합하는 Fab 부분은 낮은 친화도를 나타낸다. CC-90002의 VH 및 VL 영역은 둘 모두가 면역원성을 감소시키는 한편, 본원에 기술된 이중특이성 실체에 이용하기 위해 기능성을 유지하도록 조작되었다. 단백질 조작은 기능성을 유지하면서 면역원성을 저하시키기 위해; 그리고 특히 CD47에 대한 친화도를 디튜닝(detune)하기 위해 CC-90002의 VH 및 VL 영역 둘 모두에 이용되었다.
항-CD47 에피토프는 인간 CD47 세포외 도메인과 복합체를 이루고 있는 CC-90002의 비-디튜닝된 부모 버전(IgG1과 함께 TPP-23(408_437 Fab(VL: 서열번호 71; VH: 서열번호 72))의 결정 구조를 2.4Å 분해능에서 분해함으로써 결정되었다. 실시예 3을 참조한다.
본원에 제공된 이중특이성 항체는 일반적으로 리툭시맙 VL CDR: 서열번호 37(CDRL1), 서열번호 38(CDRL2) 및 서열번호 39(CDRL3); 및 리툭시맙 VH CDR: 서열번호 40(CDRH1), 서열번호 41(CDRH2) 및 서열번호 42(CDRH3)를 각각 포함한다. 본원에서 제공되는 이중특이성 항체는 일반적으로 각각 리툭시맙 VL(서열번호 323) 및 리툭시맙 VH(서열번호 324)를 포함한다. 항-CD20 LC(서열번호 15)는 본 개시내용의 이중특이성 실체의 작제에 이용하기에 바람직하다. 항-CD20 HC(서열번호 16)는 본 개시내용의 이중특이성 실체의 작제에 이용하기에 바람직하다.
CD20 발현 림프계 악성 신생물 세포에서만 SIRPα에 결합하는 인간 CD47을 차단할 수 있는 치료용 항체를 식별하기 위해 CD47xCD20 이중특이성 프로그램이 개시되었다. 본원에 제공된 해당 프로젝트로부터 초래되는 세개(3)의 효과적인 이중특이성 IgG1 항체는 CD47에 대해 디튜닝된 친화도를 나타내면서 CD20에 대해 높은 친화도로 결합된다.
가변 중쇄(VH) 도메인은 인간 IgG1 불변 도메인에 융합되고 가변 경쇄(VL) 도메인은 인간 카파 불변 도메인에 융합된다. IgG1 불변 도메인 및 카파 불변 도메인은 원하는 이종이량체 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 쌍형성 및 이종이량체 단편 결정화가능한(Fc) 쌍형성을 보장하는 아미노산 치환을 함유한다.
TPP-1360, 예를 들어, CD47 및 CD20을 공동-표적화하는 면역글로불린 G1(IgG1) 이중특이성 항체는 고친화도로 CD20에 결합하고 최적으로 저하된(디튜닝된) 친화도로 CD47에 결합하도록 설계된다. 셀진(Celgene)의 항-CD47 단클론 항체 CC-90002의 유도체화를 통해 수득한 디튜닝된 항-CD47 암은 IgG1 이중특이체를 형성하기 위해 리툭시맙 유래의 항-CD20 암과 쌍형성되었다.
CD20 발현 세포에 결합된 경우, TPP-1360은 또한 CD47에 결합하여 대식세포 관문 저해제인 SIRPα를 차단하는 한편, 대식세포에 의해 발현된 FcγR을 활성화하는데 관여하여 이들의 포식(engulfment) 및 CD20 양성 세포의 파괴를 강화한다. 또한, TPP-1360의 항종양 활성은 식세포작용 외에도 ADCC 및 CDC 메커니즘을 통해 종양 세포를 제거하기 위한 골수 세포 및 NK 세포에서 활성화 FcR의 관여를 포함한다.
특정 실시양태에서, TPP-1360, TPP-1361 및 TPP-1367로 지정된 본원에 제공된 CD47xCD20 이중특이체는 다음과 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다: TPP-1360은 (CD47 LC 서열번호 19; HC 서열번호 20)X(CD20 LC 서열번호 15; HC 서열번호 16)을 포함한다. TPP-1361은 (CD47 LC 서열번호 17; HC 서열번호 18)X(CD20 LC 서열번호 15; HC 서열번호 16)을 포함한다. TPP-1367은 (CD47 LC 서열번호 21; HC 서열번호 22)X(CD20 LC 서열번호 15; HC 서열번호 16)을 포함한다.
이들 이중특이성 항체는 CD20에 대한 높은 친화도 및 CD47에 대한 디튜닝된 친화도를 나타내어, 효과적인 CD47 차단, 시노(cyno)-교차반응성, 우수한 이화학적 특성(용해도, 안정성, 발현성), 및 낮은 면역원성 예측(EpiVax)을 보여준다. 실시예 15를 참조한다. IgG1 이종이량체 형식 및 Fc는 역가, 수율, 생성물 품질 및 액체 제형에 적절한 단계를 가지고 표준 CHO 공정을 사용하여 충분한 양과 순도로 신뢰할 수 있는 생산을 부여한다. 이들 종은 CC-90002보다 우수한 CD20+ 종양 세포의 시험관내 식세포작용 능력 및 리툭시맙보다 더 강력한 ADCC를 나타낸다. 이러한 종은 또한 말초 혈액 및 림프계 조직에서 시노 B 세포의 현저한 저하를 나타낸다. 이러한 고도로 평가된 종은 또한 CD20-CD47+ 건강한 세포(RBC 및 혈소판)에 결합함이 없이 최소의 싱크 효과를 나타낸다. 중요하게도, 종은 본원에 기술된 투약을 뒷받침하는 허용가능한 PK 매개변수를 나타낸다.
TPP-1360의 RBC 결합 능력은, 예를 들어, 정제된 인간 RBC 및 인간 RBC와 종양 세포의 공동배양물에서 광범위하게 평가되었다. 도 8에 예시된 바와 같이, TPP-1360은 CD47+/CD20+ Raji 세포에 선택적으로 결합하지만 CD47+/CD20- 인간 RBC에는 결합하지 않는 것으로 입증되었다. 또한, Raji 세포와 인간 RBC의 공동배양물에서 TPP-1360은 CD47+/CD20+ Raji 세포에 대한 용량 의존적 결합을 표시했지만, 인간 RBC에 대해서는 1 mg/mL 만큼 높은 농도에서도 결합하지 않았다. 도 9를 참조한다. 반대로, CD47 야생형/CD20 이중특이체인 TPP-2는 Raji 세포 및 인간 RBC 모두에 유의미하게 결합한다. 또한, TPP-1360은 다중 공여체로부터의 정제된 시노 RBC에 대한 결합을 나타내지 않는다.
본 개시내용의 TPP-1360 종 이중특이성 실체는 CD20에 높은 친화도로 결합하고 CD47에 최적으로 디튜닝된 친화도로 결합하도록 설계된 CD47 및 CD20을 공동-표적화하는 계열최초(first-in-class)의 항체이다. CD20 발현 세포에 결합된 경우, TPP-1360은 예를 들어 CD47과 대식세포 관문 저해제 SIRPα 상호작용을 차단할 뿐만 아니라 활성화 FcγR에 관여하여 대식세포를 완전히 강화시켜 CD20 양성 세포를 포식하여 파괴한다. 강력한 시험관내 활성은 TPP-1360에 의해, 예를 들어, 식세포작용, ADCC 및 CDC를 비롯한 다양한 작용 방식을 통해 본원에 기술된 림프계 악성 신생물 병태와 연관된 종양 세포를 제거하도록 유도된다. 본원에 기술된 이중특이성 실체의 예시인 TPP-1360은 리툭시맙 및 CC-90002에 비해 향상된 약리학적 활성을 제공한다.
IgG1 이중특이성 분자인 TPP-1360은 높은 친화도로 CD20에 결합하고 최적으로 디튜닝된 친화도로 CD47에 결합되도록 설계된다. TPP-1360은 CD20+CD47+ 세포에 대한 선택적 결합을 입증한다. CD20 및 CD47 발현 세포에 결합된 경우, TPP-1360은 CD47과 대식세포 관문 저해제 SIRPα의 상호작용을 차단할 뿐만 아니라 WT IgG1을 통해 FcγR을 활성화하는데 관여하여 CD20 양성 세포를 포식하여 파괴하는 대식세포 이펙터 기능을 완전히 강화한다. 전반적으로, TPP-1360에 의해 강력한 시험관내 활성이 유도되어 식세포작용, ADCC 및 보체 의존성 세포독성(CDC)을 포함하는 다양한 작용 방식을 통해 암 세포를 제거한다(도 22).
TPP-1361은 또한 고친화도로 CD20에 결합하고 최적으로 디튜닝된 친화도로 CD47에 결합하도록 설계된, CD47 및 CD20을 공동-표적화하는 IgG1 이중특이성 항체이다. 더욱이, TPP-1367은 고친화도로 CD20에 결합하고 최적으로 디튜닝된 친화도로 CD47에 결합하도록 설계된, CD47 및 CD20을 공동-표적화하는 IgG1 이중특이성 항체이다. 도 3a-3c를 참조한다.
일단 종양 세포 상의 CD20에 결합되면, 본원에 기술된 항-CD47/항-CD20 이중특이성 IgG1 이종이량체성 항체 종은 CD47-SIRPα 상호작용을 강력하게 차단하고 IgG1 Fc를 통해 이펙터 세포 상에 활성화 수용체 FcγR을 공동-관여되어 대식세포 매개 식세포작용 및 종양 세포에 대한 천연 킬러(NK) 세포 매개 세포독성의 활성화를 초래한다. 본원에 기술된 이중특이성 종은 CD20 발현 종양 세포 상의 CD47에 선택적으로 결합하고 정상 세포의 CD47에는 실질적으로 결합하지 않는다. 본원에 기술된 이중특이성 종에 대한 공동배양물 결합 검정에서 Raji(CD47+CD20+) 대 인간 RBC에 대한 결합 비율은, 예를 들어, 약 6,000배이다. 본원에 기술된 이중특이성 실체에 대한 인간 B 세포(CD47+CD20+) 대 인간 RBC에 대한 결합 비율은, 예를 들어, 약 700배이다. 본원에 기술된 이중특이성 실체의 선택 수준은 종양 세포 및 정상 세포 상의 CD20 및 CD47의 발현 수준에 따라 약 400 내지 약 8,000배 범위의 선택을 나타낸다. 따라서, CD47 발현을 고정된 수준으로 가정하면, CD20 수준이 증가함에 따라 본원에 기술된 이중특이성 실체는 증가된 선택성 및 효능을 나타낸다.
이펙터 항원 CD47의 세포외 도메인에 의한 시험관내 친화도 측정은 본원에 기술된 이중특이성 IgG1 이종이량체 항체 종에 대한 친화도의 100 내지 200배 감소를 처음으로 드러냈다. CD47의 세포외 도메인에 의한 시험관내 친화도 측정은 예시된 종의 친화도가 100 내지 500배 감소하였음을 드러냈다. 이러한 디튜닝된 IgG1 1+1 이종이량체성 이중특이체에 의한 생체내 및 시험관내 세포 기반 연구는 이펙터-기반 세포 살해 및 단일특이성 항체에 비해 비-표적 세포 유형에 대한 감소된 결합을 확인시켜 주었다.
본원에 기술된 이중특이성 종은 예를 들어, 대식세포 관문 저해제인 신호-조절 단백질 알파(SIRPα)와 CD47의 상호작용이 차단되는, CD20-발현 세포에 대한 선택적 결합을 입증한다. 단일특이성 항-CD47 접근법에 비해 이러한 증가된 선택성은 활성화 단편 결정화가능 감마 수용체(FcγR)가 관여되어 CD20 양성 세포를 포식하여 파괴하는 대식세포를 완전하게 강화시키는, IgG1 Fc의 사용을 가능하게 한다. 항-CD20 항체 리툭시맙과 비교하여, 예를 들어, 본원에 기술되고 예시된 항-CD47/항-CD20 이중특이성 항체는 식세포작용 및 ADCC를 유도하는 데 더 강력하다.
시험관내 세포 기반 연구는 본원에 기술된 디튜닝된 CD47 이중특이성 실체가 항체-의존성 세포 식세포작용, 보체-의존성 세포독성(CDC) 및 항체-의존성 세포의 세포독성(ADCC)을 활성화함을 입증한다. 도 4a-4c 및 도 5a-5c를 참조한다. 더욱이, 시노몰구스(시노) 원숭이 약동학적 특성(PK) 및 탐색적 독성(E-tox) 연구 실험은 디튜닝된 CD47 이중특이체가 B-세포를 효과적으로 고갈시키고, 부모 단일특이성 항-47 항체에 비해 시노몰구스 적혈구(RBC)에 대한 결합을 감소시켜, 본원에 기술되고 청구된 표적 세포 선택적 전략의 성공 및 의학적 가치를 실질적으로 확인시켜 준다. 본원에 예시된 종은 비인간 영장류에 대한 다중 투여 후 혈액학적 매개변수에 대해 관찰되는 최소의 유해 효과와 함께 CD20+ B 세포의 고갈 및 유리한 약동학적 특성을 입증한다.
구조 분석은 TPP-1360이 SIRPα에 의해 인식되는 것으로 이전에 식별된 CD47의 영역에 결합함을 입증했다. 세포 표면 상의 인간 CD47과 재조합 SIRPα 사이의 상호작용은 나노몰 범위의 TPP-1360 50% 저해 농도(IC50) 값에 의해 차단된다. 실시예 6을 참조한다. TPP-1360은 종양 세포 및 인간 단핵구 유래 대식세포와의 공동배양물 검정에서 단일 작용제로서 평가되었다. TPP-1360은 시험관내에서 NHL 세포주 패널의 항체-매개 식세포작용을 가능하게 했다. 실시예 6 및 12를 참조한다. 이 패널의 최대 식세포작용 지수는 테스트된 모든 세포주에 대해 대략 28% 내지 86% 범위였다. 항체 농도-반응 연구는 TPP-1360 효과가 서브나노몰 범위의 EC50 값에 의해 림프종 세포주에서 농도 의존적임을 나타냈다.
TPP-1360의 Fc 부분의 특성화는 Fc 감마 수용체(FcγR) 결합, 보체-의존적 세포의 세포독성(CDC), 항체-의존적 세포독성(ADCC) 및 사이토카인 방출 검정(CRA)을 포함했다. TPP-1360은 아형에 따라 저친화도 내지 높은 친화도로 FcγR에 결합한다. TPP-1360은 인간 NK 세포 및 NHL 세포주 패널을 이용하는 세포 공동배양물 검정에서 ADCC를 나타낸다. 추가적으로, CDC는 표적 세포가 CD47+CD20+ DLBCL인 경우 관찰되었다. 최대 200nM의 농도에서 TPP-1360은 리툭시맙 또는 이소형 대조군 항체와 유사하게 플레이트 결합 형식에서 다중 인간 공여체 PBMC로부터 최소 사이토카인 방출을 유도했다.
TPP-1360은 인간 및 시노몰구스 마카크 B 세포에 대해 높은 결합 수준 및 NK 세포에 대한 낮은 결합 수준을 입증했다. 실시예 11을 참조한다. 인간 전혈 및 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 둘 모두에서, TPP-1360에 의해 인식된 주요 면역 하위세트는 CD19+CD14-B 세포였다. 인간 전혈에서, TPP-1360은 나노몰 이하의 IC50 값으로 농도 의존적 방식으로 B 세포를 고갈시킬 수 있었다. 최대 1333.3nM의 농도에서 TPP-1360은 인간 또는 시노몰구스 원숭이의 적혈구(RBC)에 결합되지 않았다. 인간 CD47에 대한 감소된 친화도 및 RBC에 대한 무결합과 일관되게, TPP-1360은 최대 1333.3 nM 농도에서 인간 적혈구의 적혈구응집 반응을 유도하지 않았다.
CD47에 대한 TPP-1360의 결합을 평가하기 위해 표면 플라즈몬 공명을 사용하여 연구를 수행했다. 실시예 4를 참조한다. TPP-1360은 인간 CD47의 세포외 도메인에 대해 2.32 ± 0.11 μM, 시노몰구스 CD47에 대해 23 μM ± 0.14의 최근에 계산된 예시 데이터 평형 상수(KD) 값, 및 마우스 CD47에 대한 무결합을 입증했다. 디튜닝된 항-CD47 에피토프는 결정학적 특성에 의해 결정되었다. VH CDR은 CD47의 KGRD 루프에 다중 접촉을 하고 VL CDR은 SIRPα 결합 부위와 겹치는데, 이는 SIRPα 결합을 차단하는 능력을 설명한다.
CH2 도메인에 야생형(WT) IgG1 서열이 이용된 TPP-1360은 테스트된 재조합 인간 단편 결정화가능 감마 수용체(FcγR) 패밀리 구성원에 대해 0.04nM 내지 1624nM 범위의 계산된 KD 값을 입증했다. 대조군 항-호흡기 세포융합 바이러스(RSV) IgG1 항체와 비교할 때, TPP-1360은 각각 p 값이 0.0038, 0.00019, 0.0045 및 0.0049인 FcγR2A(H131), FcγR2A(R131), FcγR3A(F176) 및 FcγR3A(V176) 재조합 단백질에 더 높은 친화도를 나타냈다. 또한, TPP-1360이 상이한 FcγR-조작된 HEK293 세포에 결합하는 능력은 시간-분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET)에 의해 평가했다. 대조군 항 RSV IgG1 항체와 비교할 때 FcγR1 세포주에 대한 TPP-1360 결합의 차이가 관찰되지 않았지만, TPP-1360은 대조군 항 RSV IgG1 항체와 비교할 때 FcγR2A, FcγR2B 및 FcγR3A 세포주에 대한 더 높은 결합을 입증했고, 이는 천연 킬러(NK) 세포에 결합하는 더 높은 친화도 및 NK-매개 항체 의존성 세포의 세포독성(ADCC)을 활성화하는 향상된 능력을 나타낸다.
단일 작용제로서의 TPP-1360은 결정화가능한 디튜닝된 단편을 갖는, 프롤린에 대한 세린 228 및 글루탐산에 대한 류신 235 돌연변이를 갖는 면역글로불린 G4(IgG4PE) 및 CD47에 대한 비-약화된 친화도를 갖는 CD47 mAb인 TPP-356 및 리툭시맙의 조합과 비교했다. 대식세포에서 TPP-1360 단일-작용제 활성은 하나의 대표 그래프(도 23)에서 볼 수 있는 것처럼, 대식세포-매개 식세포작용을 유도하는 데 있어서 리툭시맙 또는 TPP-356 단독보다 더 높았고 TPP-356과 리툭시맙의 조합과 동등했다.
디튜닝된 CD47 아암은 예를 들어 다음에 의해 입증되는 세포 기능에 기여한다:
a) CD47xCD20 이중특이체는 단일 작용제로서 리툭시맙 또는 CC-90002와 비교 시 향상된 식세포작용을 입증했다. CD47xCD20 이중특이체의 식세포 활성은 일반적으로 이들의 CD47 결합 친화도와 상관관계가 있다. 또한, TPP-1360 단일 작용제 활성은 식세포작용을 유도하는데 있어서 CC-90002-유사 항-CD47 IgG4PE 항체(TPP-356)와 리툭시맙의 조합과 동등하다.
b) TPP-1360은 리툭시맙-민감성 및 내성 종양 세포에서 리툭시맙보다 우수한 ADCC를 입증했다.
c) TPP-1360은 또한 Raji NOD-SCID 이종이식편 모델에서 생체내 리툭시맙보다 우수한 효능을 입증했다.
TPP-1360은 현재 임상 시험으로 테스트 중인 CD20 및 CD3(CD20xCD3)을 표적화하는 T 세포 관여 이중특이성 항체와 구별된다. TPP-1360은 T 세포 활성화에 대비하여 식세포작용, ADCC 및 CDC를 포함하는 상이한 작용 방식을 갖기 때문에, TPP-1360은 CD20xCD3 이중특이성 항체에 비해 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 위험을 더 적게 나타낸다. 이들 시험 중 일부, 예컨대, NCT02500407(모수네투주맙), NCT03075696(글루피타맙) 및 NCT02290951(REGN1979)은 각각 28.4%, 57.1% 및 57.3%의 CRS 비율을 보고했다(Schuster SJ, 등 Mosunetuzumab induces complete remissions in poor prognosis non-Hodgkin lymphoma patients, including those who are resistant to or relapsing after chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapies, and is active in treatment through multiple lines. Blood. 2019;134(S1):6; Morschhauser F, 등 Dual CD20-Targeted Therapy With Concurrent CD20-TCB and Obinutuzumab Shows Highly Promising Clinical Activity and Manageable Safety in Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma: Preliminary Results From a Phase Ib Trial. Blood 2019;134(S1):1584; Bannerji R, 등 Clinical Activity of REGN1979, a Bispecific Human, Anti-CD20 x Anti-CD3 Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma (B-NHL) Blood 2019:134(S1):762). 더욱이, TPP-1360은 인간이 아닌 영장류에 다중 투여한 후, 혈액학적 매개변수, 즉 RBC에서 관찰되는 유해한 영향을 최소화하면서 유리한 약동학적 특성을 입증한다. TPP-1360은 현행 치료법에 불응성 및/또는 내성이 있는 CD20+ B세포 림프종 환자에 대한 정맥내(IV) 주사가능 치료로서 특별히 개발된 것이다.
생체내 약리학적 특성
TPP-1360의 생체내 효능은 2개의 림프종 세포주-유래 이종이식편 모델에서 평가했다. DLBCL 세포주 이종이식편 모델인 WSU-DLCL2에서 TPP-1360 치료에 의해 유의미한 용량 의존적 항종양 활성이 관찰되었다. Burkitt 림프종 세포주 이종이식편 모델인 Raji에서는 TPP-1360에 의해 유의미하지만 용량-독립적이지 않은 종양 저해가 달성되었다.
전반적으로, TPP-1360은 의도된 환자 집단에 대해 허용가능한 안전성 프로파일을 나타내며, 독성학 프로그램은 진행성 암 환자에서 임상 시험 수행을 적절하게 지원한다. 실시예 1을 참조한다.
TPP-1360은 원숭이에서 평가된 최고 용량(100 mg/kg을 매주 5회 용량으로 투여함)까지 반복용량 GLP 독성학 연구를 포함하는 모든 연구에서 용인되었다.
CD20 표적화의 안전성 프로파일은 잘 확립되어 있으며, 시노몰구스 원숭이에서의 TPP-1360 효과는 예상된 약리학적 특성과 일관되었다. 리툭시맙에서 유래된 TPP-1360 항-CD20 아암은 표적에 결합하기 위해 CD20 관여에 의존하는 디튜닝된 항-CD47 아암과 쌍을 이룬다. 인간 전혈에서 TPP-1360의 전반적인 결합 프로파일은 리툭시맙과 유사하다. 실시예 11을 참조한다. 리툭시맙은 양호한 내약성인 매주 375 mg/m2(70kg 대상체의 경우 대략 10 mg/kg)의 승인된 용량에서 NHL에 널리 사용된다.
TPP-1360의 디튜닝된 항-CD47 아암(Hu CD47 KD 2.32±0.11μM)은 항-CD47 단클론 항체 CC-90002(Hu CD47 KD 0.54±0.37nM)로부터 유래된다. CC-90002는 R/R NHL을 앓는 대상체에서 리툭시맙(375 mg/m2)과 조합 시, 최대 20 mg/kg의 양호한 내약성을 갖는다(Abrisqueta P, 등 Anti-CD47 Antibody, CC-90002, in Combination with Rituximab in Subjects with Relapsed and/or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma (R/R NHL). Blood. 2019; 134 (Supplement_1): 4089).
많은 CD47 항체는 인간 적혈구의 적혈구응집을 유발하는 것으로 보고되었으며, 이는 용혈성 빈혈로 인해 Fc 기능을 유지하는 기존의 IgG 항체로 인해 CD47을 치료적으로 표적화하는 데 주요 제한을 나타낸다. TPP-1360은 인간 CD47에 대한 저하된 친화도 및 인간 RBC에 대한 결합 결여와 일관되게, 최대 1333.3 nM(200 μg/mL)의 농도에서 인간 RBC 중 적혈구응집을 촉진하지 않았다. 또한, RBC 결합은 최대 300 μg/mL의 농도에서 항글로불린(Coombs) 테스트를 사용한 경우 TPP-1360에 의해 관찰되지 않았다. 시노몰구스 원숭이의 적혈구에서는 100 mg/kg Q1W(예시적인 임상 시작 용량에서 예상된 Cmax보다 58.7배 더 초과인 4640 μg/mL의 Cmax)에서 최소의 감소만이 있었다.
TPP-1360은 플레이트-결합된 TPP-1360을 리툭시맙과 유사한 최대 200 nM(30 μg/mL)의 농도로 사용한 CRA에서 사이토카인 방출의 최소 수준을 유도했고, 이는 인간에서 사이토카인 방출의 낮은 위험을 나타낸다.
안전성 데이터는 부모 항-CD47 항체를 이용한 임상 경험 및 리툭시맙에 대해 잘 확립되어 있다. CC-90002(20 mg/kg)는 375 mg/m2(70kg 대상체의 경우 대략 10 mg/kg)의 리툭시맙과 조합 시, 이 조합이 양호한 내약성임을 입증했다.
병태
TPP-1360 및 본원에 기술된 관련 실체의 효능, 안전성 및 내약성은 예를 들어, 특히 표준 항암 요법에서 진행되었거나, 또는 다른 승인된 통상적인 치료법이 존재하지 않는 재발성 또는 불응성 CD20+ NHL을 갖는 대상체에서 NHL을 포함하는 림프계 악성 신생물 병태의 치료를 위해 제공된다. 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 등급 1, 2, 3a 및 3b 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZL) 및 외투 세포 림프종(MCL)과 같이 CD20 항원을 발현할 것으로 예상된다.
TPP-1360 및 관련된 실체의 효능, 안전성 및 내약성은 예를 들어, 특히 표준 항암 요법에서 진행되었거나, 또는 다른 승인된 통상적인 치료법이 없는 재발성 또는 불응성 DLBCL을 갖는 대상체에서 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)의 치료를 위해 제공된다. 달리 명시되지 않은(NOS; 무통성 조직학적 특성으로부터 형질전환된 DLBCL, DLBCL 조직학적 특성을 동반한 고도 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 및 3b 등급 여포성 림프종을 포함함) 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL).
TPP-1360 및 관련 실체의 효능, 안전성 및 내약성은, 예를 들어, 특히 표준 항암 요법에서 진행되었거나, 또는 다른 승인된 통상적인 치료법이 존재하지 않는 재발성 또는 불응성 FL을 가진 대상체에서 여포성 림프종(FL)의 치료를 위해 제공된다.
NHL 대상체는, 예를 들어, 루가노(Lugano) 기준에 의해 정의된 바와 같이 CT 또는 MRI에 의한 단면 영상술에서 2차원적으로 측정가능한 질환(가장 긴 직경이 >1.5cm인 적어도 하나의 결절 병변 또는 더 긴 직경이 >1.0cm인 적어도 하나의 결절외 병변)을 갖는 것이 필요할 수 있다(Cheson BD, 등 Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068).
본원에 기술된 치료를 위한 대상체는 다음 중 하나 이상을 나타낼 필요가 있을 수 있다:
7일 동안(페그필그라스팀의 경우에는 14일) 성장 인자의 지원 없이 ≥1.0 x 109/L의 절대 호중구 수(ANC).
14일 동안 수혈 없이 ≥8g/dL의 헤모글로빈(Hgb).
7일 동안 수혈 없이 ≥75 x 109/L의 혈소판(plt).
≤2.5 x 정상 상한치(ULN) 또는 종양이 간에 존재하는 경우 ≤5.0 x ULN의 아스파테이트 아미노전이효소(AST/SGOT) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT/SGPT).
≤1.5 x ULN의 혈청 빌리루빈.
Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 추정된 ≥45 mL/min의 혈청 크레아티닌 청소율 또는 24시간 소변 수집을 사용하여 측정된 크레아티닌 청소율.
<1.5 x ULN의 국제 표준화 비율(INR) 및 <1.5 x ULN의 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT).
다음 중 임의의 존재는 본원에 기술된 치료 대상체에서 배제될 수 있다:
버킷 또는 림프구성 림프종.
리히터 형질전환을 포함한 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL).
IV 투여
TPP-1360, 예를 들어, 주사용 용액은 미국 식품의약국(FDA) 요구사항 및 임상시험 관리(Good Clinical Practice) 기준에 따라 상자에 포장되고 적절하게 표지화된 50 mg/mL 농도의 바이알에 액체로서 제공된다. 주사 의약품용 용액은 2° 내지 8℃에서 보관한다.
TPP-1360 투여량 및 요법은 비임상 독성학, 시험관내 연구 및 임상 정보를 포함하는 이용가능한 데이터의 전체를 기반으로 할 것이다.
본원에 기술된 이중특이성 항체의 제조 공정은 전형적인 중국 햄스터 난소(CHO) 제조 플랫폼을 따를 수 있다. 이러한 이중특이성 항체의 정제에서 관찰되는 일반 오염물은 제거되기 위해 특이적인 정제 프로토콜을 필요로 하는 절반-항체(half-antibody)이다. 중국 햄스터 난소 세포에서 4개 사슬의 이중특이체 발현 후, 단백질 A는 IgG 기반 이중특이체를 정제하기 위한 1차 단계로서 사용된다. 이 1차 단계 후에는 일반적으로 2가지 종, 즉 원하는 4개 사슬 이중특이성 및 절반-항체가 존재한다. 대부분의 경우 이온 교환 크로마토그래피는 이 2가지 종을 분리하는 데 충분하지만, 다른 경우에는 소수성 상호작용 크로마토그래피가 필요할 수 있다. LC의 정확한 쌍형성은 질량 분석법으로 평가되어야 하며 잘못조립된 불순물은 이온 교환 또는 소수성 상호작용 크로마토그래피와 같은 추가 단백질 정제 방법에 의해 제거되어야 한다. 2차 정제 접근법 중 어느 한 접근법 후에는 4개 사슬 이중특이체를 완충액 교환하면서 형태 균질성을 세련 및 보장하기 위해 정제용 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 사용할 수 있다. 최종 품질 관리에는 분석용 SEC, 질량 분석법, 및 이중특이체의 형태적 및 화학적 온전성을 보장하기 위한 여러 항원을 이용한 시험관내 결합 평가를 포함해야 한다. 예를 들어, J.B. Ridgway 등, Protein Eng. 9 (1996) 617-621. K. Gunasekaran 등, J. Biol. Chem. 285 (2010) 19637-19646을 참조한다.
실시예
실시예 1: 독성학적 특성
종 상동성, 종간 CD47 및 CD20에 대한 항체 결합 친화도 및 시노몰구스 원숭이에서의 기능 평가에 기초한 비임상 독성 평가를 위한 단일 관련 종으로서 시노몰구스 원숭이를 선택하였다. 시노몰구스 원숭이 CD47 및 CD20은 인간 CD47 및 CD20과 매우 상동성인 반면, 래트 및 마우스 CD47 및 CD20은 적은 상동성을 갖는다. 또한, TPP-1360은 인간 및 시노몰구스 원숭이 CD47 및 CD20에 유사한 친화도로 결합하고, 마우스 CD47 또는 CD20에는 결합하지 않는다. TPP-1360은 시노몰구스 원숭이에서 말초 혈액 B 세포의 현저한 고갈을 유발하여 생체내에서 기능적 활성을 입증한다. 이 정보에 기초하여, 단일 관련 독성학적 종으로서 시노몰구스 원숭이를 선택하였다.
TPP-1360의 잠재적인 독성을 특성화하기 위해 시노몰구스 원숭이에서 2가지 일반적인 독성 연구, 즉 14일 비-투약 기간을 갖는 2주 탐색 연구 및 1개월 GLP-준수 독성 연구를 수행하였다. 연구는 IV 주사를 통해 수행하였다.
두 원숭이 독성학 연구의 효과는 일반적으로 유사하였다. 시노몰구스 원숭이에 TPP-1360을 BIW 또는 Q1W로 투여한 결과, 리툭산 및 가지바(Rituxan® [제품 모노그래프]. 캐나다 온타리오 미시사가: Hoffmann-La Roche Ltd.; 2000, 2019 개정됨; Gazyva FDA Pharmacology Review 125486, 2013)와 같은 다른 항-CD20 작용제에 의해 관찰되는 약리학적 특성과 일관되게, 말초혈액에서 B 세포의 예측된 현저한 감소가 초래되었고, 주로 림프계 기관의 여포성 영역에서 림프계 세포성을 감소시켰다. 다른 혈액학적 효과로는 NK 세포의 중등도 내지 현저한 감소(리툭산에서 임상적으로 보고됨; Enqvist M, 등 Systemic and Intra-Nodal Activation of NK Cells After Rituximab Monotherapy for Follicular Lymphoma. Front Immunol. 2019. 10:2085; 시노몰구스 원숭이에서 가지바에 대해서는 일시적 감소가 보고됨)를 포함하였고, T 세포 집단의 경미한 가변적이고 비-용량-의존적인 감소도 주목되었으며(CD8 및 CD4 T 세포), 후자의 경우 치료와의 관련성을 배제할 수 없었다. 또한, 시노몰구스 원숭이에 대한 TPP-1360 투여에 2차적인 면역/염증 반응, 예를 들어 ADA 생성 및 면역 복합체 증착을 반영하는 무용량 반응과 함께 기타 이상 및 비-이상 변화의 범위도 주목되었다.
시노몰구스 원숭이에 TPP-1360 투여는 말초 혈액에서 B 세포의 예상된 감소를 초래했고 림프계 기관, NK 세포 및 적혈구의 세포성, 뿐만 아니라 시노몰구스 원숭이에 인간화 단백질의 투여에 부차적인 것으로 간주되는 기타 효과를 감소시켰다. 말초 혈액 및 림프계 조직에서 리툭시맙 및 이의 바이오시밀러의 B 세포 효과는 또한 시노몰구스 원숭이에서 가역성인 것으로 밝혀졌다(Rituxan® [제품 모노그래프]. 캐나다 온타리오 미시사가: Hoffmann-La Roche Ltd.; 2000, 개정 2019). 리툭산 또는 가비자-매개 NK 세포 감소는 일반적으로 일시적이고(Enqvist M, 등 Systemic and Intra-Nodal Activation of NK Cells After Rituximab Monotherapy for Follicular Lymphoma. Front Immunol. 2019. 10:2085; Gazyva FDA Pharmacology Review 125486, 2013), 적혈구에 대한 CD47-매개 약리학적 효과도 가역성이다. 더욱이, 혈청 TPP-1360 수준이 감소 시, 말초 혈액에서 B 세포, NK 세포 및 T 세포가 회복되는 증거가 있었다. 또한, 관찰가능한 골수 효과는 없었으며 일부 동물에서는 망상적혈구가 증가하였고, 이는 적혈구에 대한 재생 반응이 감소함을 나타낸다.
최대무독성량(No-Observable-Adverse-Effect-Level; NOAEL)은 모든 용량 수준에서 B 및 NK 세포 효과에 기초한 1개월 연구에서 결정되지 않았다.
실시예 2: 약동학적 특성
TPP-1360의 약동학적 특성 및 독성동태학적 특성은 단일 IV 용량 및 반복 IV 용량 연구 후 시노몰구스 원숭이에서 평가되었다. 상대성장-유래 PK 매개변수를 사용하여, TPP-1360에 대해 예상된 인체 청소율이 25.6mL/시간이고, 인간에서 TPP-1360의 예측된 t½은 대략 5일인 것으로 예측된다.
실시예 3: CC-90002의 디튜닝
CC-90002(408_437) 항-CD47 아암의 비-디튜닝된 부모 버전의 친화도를 감소시키기 위한 합리적 설계는 CD47의 세포외 도메인에 결합된 항-CD47 Fab의 결정 구조에 의해 가능해졌다. CC-90002에 의해 결합된 에피토프는 인간 CD47에 결합된 원래 뮤린 항-CD47 2A1의 에피토프와 동일하다. 미국 특허 제9,045,541호를 참조한다.
2A1의 가변 도메인은 인간화되었고 최종 항체는 HC_2.3Q 및 LC_N으로 구성된 "QN"으로 명명되었고, 이는 최종적으로 IgG4 P/E 형식(CC-90002)으로서 개발되었다. QN은 개선된 무세포 발현을 위해 가변 중쇄 도메인에 잔기의 도입에 의해 추가로 변형시켰고, 이 HC 변이체를 "HC_Q_5_MUT"로 명명하였다. HC_Q_5_MUT HC 및 LC_N은 인실리코 모델링 및 인실리코 면역원성 예측을 사용하여 면역원성을 감소시키도록 추가로 변형시켰고, 이들을 종합적으로 "CD47 2.0"으로 지칭하였다. CD47 2.0 LC_1147_2 및 CD47 2.0 HC_434의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 도메인의 추가 변이체는 개선된 약동학적 특성을 위해 설계되었고, 이들은 "CD47 3.0"이라고 지칭하였다. WO2016109415(US.20170369572); WO2018009499(US.20190241654); 및 WO2018183182는 각각 본원에 참조로 포함된다.
항-CD47 에피토프는 큰 표면적을 커버하고 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 둘 모두의 잔기가 상호작용에 참여한다.
CD47에 대한 항-CD47 아암의 친화도를 감소시키기 위해, LC 및 HC 둘 모두의 CD47 상호작용 잔기를 Molecular Operating Environment(MOE) 모델링 프로그램으로부터의 "잔기 스캔" 모듈을 사용하여 인실리코 돌연변이유발시켰다. 이 과정은 광범위한 예측 친화도를 가진 수천 개의 변이체의 라이브러리를 생성하였다. 각각의 인실리코 Fab 변이체는 안정성의 예측 변화(dStability) 또는 CD47 ECD에 대한 친화도 변화(dAffinity)를 계산하기 위해 모델링하였다. 양성 dAffinity 점수(부모 Fab에 비해 낮은 친화도를 가질 것으로 예측됨) 및 음성 dStability(부모 Fab보다 높은 안정성을 가질 것으로 예측됨)를 갖는 5,000개 초과의 변이체를 면역원성 평가 소프트웨어를 사용하여 분석하여 낮은 면역원성을 가질 것으로 예측되는 변이체를 식별하였다. 이들 중에서 CD47에 대한 예측된 Kd가 10nM 내지 1mM 범위인 143개의 낮은 면역원성 위험 Fab 변이체를 세포 기반 테스트를 위해 선택하였다.
표적-세포 선택적 항-CD47 Fab를 스크리닝하기 위해, 선택된 항-CD47 Fab 변이체를 IgG1 융합체로서 작제하고, 세툭시맙으로부터의 항-EGFR 아암과 쌍을 형성하였다. 4개 사슬 이중특이체의 적절한 조립은 4개 사슬 모두에 존재하는 본원에 기술된 Fab 및 Fc 치환의 존재에 의해 가능해졌다. 143개의 선택된 변이체를 함유하는 4개 사슬 이중특이체를 Expi-CHO 세포에서 일시적으로 발현시켰고 이중특이체를 자성 단백질 A 비드를 사용하여 단일 단계로 정제하였다. 표적-세포 선택적 이중특이체를 식별하기 위해 변이체는 2가지 실험으로 테스트하였다. 1차 실험은 EGFR 항원이 아닌 CD47 항원을 발현하는 비-표적 Raji 세포주에 결합하는 디튜닝된 항-CD47 x 항-EGFR 이중특이체의 능력을 측정하였다. 2차 실험은 CD47 항원 및 EGFR 항원을 발현하는 표적 Fadu 세포주에 대한 SIRPα 결합을 차단하는 디튜닝된 항-CD47 x 항-EGFR 이중특이체의 능력을 측정하였다. 이들 실험은 비-디튜닝된 항-CD47x항-EGFR 부모 항체에 비해 비-표적 CD47+/EGFR- Raji 세포주에 대해 10배 내지 20배 감소된 친화도를 나타내는 8개 변이체 세트를 산출하였지만, 여전히 CD47+/EGFR+ Fadu 표적 세포주에 대한 SIRPα 결합을 75-90% 차단할 수 있었다.
리툭시맙 항-CD20 아암은 유사하게 IgG1 Fc를 사용하여 8개의 디튜닝된 항-CD47 변이체와 쌍을 형성하였다. 디튜닝된 CD47xCD20 이중특이체는 비-디튜닝된 CD47xCD20 부모 항체에 비해 CD47+/CD20- 비-표적 Fadu 세포주에 대한 결합을 감소시켰지만, 여전히 CD47 및 CD20 양성인 표적 Raji 세포주에 대한 SIRPα 결합을 75 내지 90% 차단할 수 있었다는 것이 관찰되었다.
변이체의 추가 개발 가능성 평가는 단일 항-CD47 Fab 변이체인, VH E59Y/S102E의 선택으로 이어졌고, 이는 시노몰구스 원숭이에서 약동학적 테스트를 위해 3개의 CC-90002 유래 프레임워크에 클로닝하였다: TPP-1367, TPP-1360 및 TPP-1361.
실시예 4: 본원에 기술된 이중특이성 실체에 대한 SPR 결합 결과의 요약
CD47에 대한 TPP-1360의 친화도를 측정하기 위해 표면 플라스몬 공명(SPR) 실험을 사용하였다. TPP-1360은 인간 CD47 및 시노몰구스 CD47에 대한 결합에 대해 테스트하였고, 마우스 CD47에 결합하지 않는 것으로 밝혀졌다. TPP-1360은 1.7μM Kd의 인간 CD47 ECD에 대한 친화도를 갖는 것으로 측정되었고, 이는 부모 항-CD47 결합제에 대해 친화도의 약 350배 감소를 반영한다. 시노몰구스 CD47 ECD에 대한 TPP-1360 친화도는 4.51μM Kd인 것으로 밝혀졌다. 측정된 친화도 외에도 샌드위치 SPR 검정은 TPP-1360이 CD47과 CD20에 동시에 결합함을 입증하였다.
실시예 5: 예시적인 이중특이성 실체의 결합 및 SIRPα 차단의 용량 반응
다양한 CD20 발현 비-호지킨스 림프종 종양 세포주에 대한 인간 SIRPα 결합의 TPP-1360 차단에 대한 용량 반응 곡선을 생성하였다. 세포주는 증가하는 농도의 이중특이체와 인큐베이션하였고, 그 다음 인간 SIRPα를 포화 농도로 첨가하였다. 이중특이체 외에도, 리툭시맙 및 부모 항-CD47 결합제(IgG1을 갖는 408_437인 TPP-23)가 참조용으로 포함되었다. 세포를 세척한 다음, 종양 세포에 결합된 SIRPα의 양을 측정하기 위해 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포주 OCI-Ly3(DLBCL 세포주)에 대해, TPP-1360은 EC50 = 1.30nM인 것으로 밝혀졌다. Raji 세포주(B-림프구 Burkitt 림프종 세포주)에 대해 TPP-1360은 EC50 = 1.64 nM인 것으로 밝혀졌다. 부모 항-CD47인 TPP-23은 도 21에 도시된 바와 같이 인간 SIRPα가 OCI-Ly3 세포에 결합하는 것을 차단하는데 0.11nM의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 리툭시맙은 SIRPα 결합에 영향을 미치지 않았다.
실시예 6: 식세포작용에 대한 용량 반응
다양한 CD20 발현 비-호지킨스 림프종 종양 세포주에 대한 식세포작용의 TPP-1360 활성화에 대한 용량 반응 곡선을 생성하였다. 인간 단핵구를 대식세포로 분화시켰고, 그 다음 어느 한 이중특이체의 증가 농도와 인큐베이션된 종양 세포주에 첨가하였다. 이중특이성 실체 외에도, 리툭시맙 및 부모 항-CD47 결합제(TPP-23)를 참조용으로 포함시켰다. 대식세포 및 종양 세포의 형광 표지화를 사용하여 영상 기반 정량 방법을 통해 식세포성 이벤트의 수를 측정하였다. OCI-Ly3 세포주에 대해, TPP-1360은 IC50 = 1.4 nM인 것으로 밝혀졌다. Raji 세포주에 대해, TPP-1360은 IC50 = 1.8 nM인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7: 인간 및 시노 RBC와의 결합 연구 및 적혈구응집
인간 및 시노몰구스 원숭이 RBC에 대한 특정 이중특이성 실체 예의 결합을 측정하여 이들의 비-표적 세포 결합 가능성을 평가하였다. RBC는 전혈로부터 단리하여 예시적인 이중특이체의 증가하는 농도와 인큐베이션하였다. 결합은 부모 항-CD47 결합제(TPP-23) 2 μg/ml에서 관찰된 결합량의 백분율로 표현하였다. 200 μg/ml에서, TPP-1360 및 TPP-1361은 인간 RBC에 대한 부모 항-CD47 결합에 대해 관찰되는 것의 1% 미만으로 결합하였다. 유사하게, 200 μg/ml에서, TPP-1360은 시노몰구스 RBC에 대한 부모 항-CD47 결합에 대해 관찰된 것의 1% 미만으로 결합하였다. 마지막으로, 두 주역에 대한 부모 항-CD47 결합제는 200 μg/ml에서 인간 RBC의 적혈구응집 반응이 없음을 입증하였다. 유사하게, TPP-1360 및 TPP-1361은 모두 200 μg/ml에서 적혈구응집 반응이 없음을 보여주었다. 공지된 적혈구응집 항체인 BRIC6을 양성 대조군으로 사용하였다.
실시예 8: 인간 PBMC 및 전혈에 대한 결합 연구
인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에 대한 본원에 기술된 이중특이성 실체 종의 결합을 평가하였다. 부모 항-CD47 결합제 TPP-23 및 리툭시맙에 비해, TPP-1360 이중특이체는 B 세포를 제외한 모든 세포 유형에 대해 더 적은 결합을 보여주었고, 이는 항-CD20 Fab 부분의 존재를 통한 유의미한 결합을 보여주었다.
실시예 9: 제1 라운드 주역 시노몰구스 PK
시노몰구스 PK 실험은 본원에 기술된 예시적인 이중특이성 실체 종으로 수행하였다. B 세포 고갈이 관찰되었다. 이들 연구로부터 TPP-1360은 실시예 10에 기술되는 바와 같이 시노몰구스 원숭이 탐색적 독성학(E-tox) 연구에서 추가 연구하기 위해 선택하였다.
실시예 10: 제2 라운드 주역 시노몰구스 E-tox
시노몰구스 E-tox 실험을 TPP-1360으로 수행하였다. 이들 연구는 TPP-1360이 내약성이 양호하였고, 깊은 B 세포 고갈을 보여주며, 용량 비례 노출을 달성함을 보여주었고, 이는 정상 CD47+이지만, CD20 음성 세포에 대한 거짓 결합의 회피를 확인시켜준다. 따라서, 이중특이성 항체는 표적-세포 선택적이다.
실시예 11:
시험관내
약리학적 특성
A. 인간 전혈 결합
TPP-1360의 특이성을 평가하기 위해, 먼저 이의 결합 프로파일을 유세포 분석법을 사용하여 전혈에서 평가하였다. 2명의 공여체에 걸쳐, 200 nM TPP-1360은 혈소판 또는 적혈구에 대해서는 최소 결합하거나 또는 결합함이 없이, B 세포 및 다소 약하게 T 세포, 단핵구, 및 NK 세포에 대한 결합 신호를 실질적으로 이동시켰으며, 이로써 인간 전혈 중 B 세포에 대한 선택적 결합을 예시한다. 도 7 참조.
도 7은 이중특이성 TPP-1360이, 아마도 혈액 세포에서 발견되는 것보다 CD47의 수준이 더 높음으로 인해 또는 NK 세포 및 단핵구에서 발현되는 Fc 수용체에 관여할 수 있는 Fc의 기여로 인해, 예를 들어, B 세포에 주로 결합하고, 열거된 다른 세포 유형에는 극소량 결합함을 보여준다. 반대로, 고친화도 CD47 단일특이성 항체인 TPP-23은 CD47의 편재적인 발현 및 TPP-23에서 발견되는 CD47에 대한 고친화도로 인해 이들 세포 유형 모두에 결합한다.
인간 전혈에서 TPP-1360의 전반적인 결합 프로파일은 리툭시맙과 유사하다. 반대로, CD47 발현에 대한 대조군으로 사용된 부모 CD47 mAb인 TPP-23은 인간 혈액의 모든 세포 집단에 유의미하게 결합하였다.
B. 종양 세포 결합
더욱이, TPP-1360의 RBC 결합 능력은, 예를 들어, 정제된 인간 RBC 및 인간 RBC와 종양 세포의 공동배양물에서 광범위하게 평가되었다. 도 8에 예시된 바와 같이, TPP-1360은 CD47+/CD20+ Raji 세포에 선택적으로 결합되지만 CD47+/CD20- 인간 RBC에는 결합되지 않았다. 게다가, Raji 세포 및 인간 RBC의 공동배양물에서 TPP-1360은 1 mg/mL 만큼 높은 농도에서도 인간 RBC에 대한 결합 없이, CD47+/CD20+ Raji 세포에 대한 용량 의존적 결합을 표시하였다. 도 9를 참조한다. 반대로, 부모 CD47 유형/CD20 이중특이체인 TPP-2는 Raji 세포 및 인간 RBC 둘 모두에 유의미하게 결합되었다. 또한, TPP-1360은 다중 공여체로부터 정제된 시노 RBC에 대한 결합을 보이지 않는다.
C. SIRPα 경쟁
CD20+/CD47+ 세포에 대한 선택적인 결합이 입증되었다면, 시험관내 경쟁 검정을 사용하여 세포 표면 CD47과 인간 SIRPα 상호작용에 길항작용하는 TPP-1360의 능력을 평가하였다. TPP-1360은 CD20+/CD47+ 림프종 세포주 OCI-Ly3 및 Raji의 표면에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα-Fc 결합을 각각 1.30 nM 및 1.64 nM의 평균 EC50 값으로 강력하게 차단하였다. 도 10 및 도 11을 참조한다. 도 10은, TPP-1360이 예를 들어, CD20+/CD47+ 림프종 세포주 OCI-Ly3의 표면에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα-Fc 결합을 강력하고 완전하게 차단했다는 사실을 예시한다. 도 11은, TPP-1360이 예를 들어, CD20+/CD47+ 림프종 세포주 Raji의 표면에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα-Fc 결합을 강력하고 완전하게 차단했다는 사실을 예시한다. 대조적으로, 리툭시맙 및 대조군 이중특이성 항체 TPP-1480(항-CD20/암탉 계란 리소자임) 중 어느 것도 동일한 세포주에 대한 인간 SIRPα-Fc 결합과 경쟁할 수 없었다. 본원에 제시된 데이터는 또한 인간 SIRPα-CD47 상호작용을 차단하는 TPP-1360 효능이 TPP-23보다 낮으며, 이는 인간 CD47에 대한 TPP-1360의 약화된 친화도와 일관됨을 입증한다.
실시예 12: 기능적 활성: 인간 대식세포 식세포작용
본 실시예는 표지된 대식세포 내부의 "먹힌" CD20+CD47+ 종양 세포의 자동 계수에 의해 시험관내에서 결정된 바와 같이 종양 식세포작용을 촉발하는데 있어서 TPP-1360의 능력을 입증한다.
CD20 및 CD47의 발현은 유세포분석 검정(Denny TN 등, Cytometry. 1996 Dec;26(4):265-74)을 사용한 항체 결합 능력(ABC)을 정량함으로써 각 표적 종양 세포주(OCI-Ly3, Raji, REC-1, 및 RIVA)에서 처음으로 입증되었다. 4가지 세포주는 모두 높은 수준의 CD47 및 CD20을 발현한다. 표 1.
다음으로, 사전-분화된 대식세포에 적정된 항체를 첨가하고, 그 다음 TPP-1360에 의해 옵소닌화된 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르(CSFE)-표지된 종양 세포와 공동배양하였다. 식세포작용 활성은 표지된 대식세포 내에서 표지된 종양 세포의 수에 의해 정량적으로 결정되었다. 녹색 강도(CFSE)는 CD14 알로피코시아닌(APC)-표지된 대식세포 각각에서 측정되었고, CFSE-양성 대식세포를 식별하기 위해 역치 게이트를 사용하였다. 수백 MFI 이하의 분산을 갖는 대략 1000 MFI(평균 형광 강도)의 역치가 실험 전반에 걸쳐 관찰되었다. 각 샘플에 대해, 계산된 식세포작용의 백분율은 다음과 같이 결정하였다: [(CFSE-양성 대식세포의 수)/(총 대식세포의 수)] x 100. 적어도 둘의 공여체에 걸쳐 TPP-1360을 사용한 치료는 4가지 CD20+ 악성 B 세포주의 대식세포-매개 식세포작용을 유도하였다. 하나의 공여체로부터의 대표적인 데이터는 도 12(Raji 세포), 도 13(OCI-Ly3 세포), 도 14(REC-1 세포) 및 도 15(RIVA 세포)에 제시된다. 곡선 아래 면적을 계산하였고, 이어서 대응 표본 t-테스트를 수행하여 리툭시맙과 비교된 TPP-1360의 통계적 유의성을 결정하였다. 도 16을 참조한다. 데이터는 TPP-1360을 사용한 치료가 아마도 TPP-1360에 의한 SIRPα-CD47 상호작용 및 FcγR과 같은 활성화 수용체 관여의 동반 차단으로 인해, Raji 및 OCI-Ly3 세포에서 리툭시맙보다 유의미하게 더욱 효과적인 식세포작용을 촉발하였음을 입증한다.
실시예 13: 약동학적 특성
이중특이성 실체(본원에 기술된 항체 종, TPP-1360, TPP-1361 및 TPP-1367)의 약동학적(PK) 프로파일을 결정하기 위해, 비-GLP 연구를 마우스 및 시노몰구스 원숭이에서 수행하였다. 72시간의 경과 동안 드문 PK 샘플링(시점당 n = 4)을 수행하였고, 모든 동물은 연구 기간 내내 검출가능한 항체 종 농도를 보여주었다. 계산된 반감기는 3.4일이었지만 샘플링 기간을 고려하면 과소평가되었을 수 있다. 시노몰구스 원숭이에서의 PK 프로파일을 평가하기 위해 반복-용량 탐색적 독성학 연구를 수행하였다. 항체 종의 반복 투약 후, 전신 노출이 달성되었고 연구 기간 내내(15일 용량 후 336시간) 원숭이 3마리 중 2마리의 혈청에서 항체 종이 검출되었다. 샘플은 또한 혈액학 및 면역표현형 평가를 위한 반복-용량 연구의 일부로서 수집하였다. 관찰된 B-림프구 고갈은 생체내에서 약물 기능성을 입증한다. 전반적으로, 항체 종 노출은 단일-용량 마우스 및 반복-용량 원숭이 연구 모두에서 연구 기간 내내 유지되었고, 두 연구 사이에 3 내지 3.5일 범위의 유사한 반감기가 보고되었다.
실시예 14: 안전성 프로파일
이러한 고평가된 종은 허용되는 독성 프로파일을 나타낸다. 시노몰구스 원숭이에서 28일간의 탐색적 독성학 연구의 일부로서 독성동력학적 특성을 평가하였다. 포획용 항-리툭시맙 항체 및 검출용 염소 항-인간 IgG Fc를 사용한 샌드위치 ELISA로 혈청 농도를 측정하였다. 다중 IV 용량 후 TPP-1360의 전신 노출은 모든 용량 수준에서 달성되었고 연구 기간 내내 모든 동물에 의해 유지되었다. TPP-1360은 Cmax 및 AUC0-168에서 대략 용량 비례 증가를 갖는 선형 TK를 나타냈다. 계산된 평균 반감기는 용량 수준 및 용량 요법에 따라 2 내지 4일 범위였다. 항약물 항체는 투약 15일차 전에 테스트된 8마리 중 5마리 동물 및 연구 29일차에 테스트된 6마리 중 5마리 동물에서 검출되었다. ADA 양성 동물에서 관찰된 노출 감소에 의해 입증된 바와 같이, 항-약물 항체는 TPP-1360의 노출에 영향을 미치지 않았다. 하지만, 혈소판의 테스트물-관련 감소는 관찰되지 않았다. T 세포, NK 세포, 호중구 및 적혈구에서의 감소는 이들 세포가 CD20을 발현하지 않으므로, TPP-1360의 CD47 아암에 의해 매개되는 것으로 여겨진다.
실시예 15: 면역원성
EpiVax에서 개발한 ISPRI(Interactive Screening and Protein Reengineering Interface) 소프트웨어는 인간에서 잠재적인 항체 면역원성을 평가하는 데 사용되는 인실리코 전산 방법이며 임상적으로 잘 확립된 T 세포 의존적 분석 도구로 알려져 있다(도 18). TPP-1360의 VH 및 VL 아미노산 서열은 추정 상의 T 이펙터 및 T 조절 핫스팟에 대해 분석하였고 면역원성에 대한 위험이 낮은 것으로 밝혀졌다.
실시예 16: 임상 연구: 설계 및 포함 및 제외 기준
CD47xCD20 이중특이성 항체("이중특이체" 또는 "이중특이성 항체")의 인간 최초 임상 연구는 표준 항암 요법에서 진행되었거나 다른 승인된 통상적인 요법이 없는 재발성 또는 불응성 CD20+ NHL을 앓는 대상체에서 이중특이체의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 공개-표지, 다기관, 1상 연구이다.
연구는 2개의 파트로 수행된다: 파트 A, 단일요법 용량 증량 및 파트 B, 단일요법 용량 확장. 파트 A와 B는 3가지 기간으로 이루어진다: 스크리닝, 치료, 및 추적.
연구의 용량 증량 부분(파트 A)은 CLL/SLL(만성 림프구성 백혈병/소림프구성 백혈병)을 갖는 대상체를 제외한 R/R CD20+ NHL을 갖는 대상체에서 MTD 및/또는 RP2D를 식별하기 위해 TPP-1360의 증가하는 용량 수준의 안전성 및 내약성을 평가한다.
연구의 단일요법 용량 확장 부분(파트 B)은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 및 여포성 림프종(FL)을 앓는 대상체의 선택된 코호트에서 권장된 2상 용량에서 이중특이체의 안전성, 약동학적 특성 및 항종양 활성을 추가로 평가한다.
모든 치료는 임상적으로 유의미한 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 대상체/연구자가 철회하기로 결정할 때까지 투여된다.
연구 집단: 표준 항암 요법에서 진행되었거나(또는 의학적 동반이환 또는 허용할 수 없는 독성으로 인해 견딜 수 없음) 또는 다른 승인된 통상적인 요법이 존재하지 않는 CD20+ NHL을 가진 18세 이상의 대상체(남성 또는 여성)가 연구에 등록된다. 의무적인 대응표본 생검이 있는 대략 35 내지 40명의 대상체는 파트 A 용량 증량에 등록된다. 대략 60명의 대상체(코호트당 30명)는 파트 B 용량 확장에 등록된다.
연구 치료: IV 투여를 위해 이중특이성 항체가 제공된다. 이중특이체는 CD47 및 CD20을 공동표적으로 하는 면역글로불린 G1(IgG1) 이중특이성 항체이고, CD20에 고친화도로, 그리고 CD47에 디튜닝된 친화도로 결합하도록 설계된다.
포함 기준: 대상체는 임상 연구의 일부로서 이중특이성 항체 치료를 받기 위해 다음 기준을 충족해야 한다:
대상체는 다음 실험실 값을 가져야 한다:
a. 7일 동안(페그필그라스팀의 경우에는 14일) 성장 인자의 지원 없이 ≥1.0 x 109/L의 절대 호중구 수(ANC);
b. 14일 동안 수혈 없이 ≥8g/dL의 헤모글로빈(Hgb);
c. 7일 동안 수혈 없이 ≥75 x 109/L의 혈소판(plt);
d. ≤2.5 x 정상 상한치(ULN) 또는 종양이 간에 존재하는 경우 ≤5.0 x ULN의 아스파테이트 아미노전이효소(AST/SGOT) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT/SGPT);
e. ≤1.5 x ULN의 혈청 빌리루빈;
f. Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 추정된 ≥45 mL/min의 혈청 크레아티닌 청소율 또는 24시간 소변 수집을 사용하여 측정된 크레아티닌 청소율; 및/또는
g. <1.5 x ULN의 국제 표준화 비율(INR) 및 <1.5 x ULN의 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT).
제외 기준: 대상체는 임상 연구의 일부로서 이중특이성 항체 치료를 받기 위해 다음 기준 중 하나 이상을 충족해야 한다:
a. 버킷 또는 림프구성 림프종을 갖지 않고;
b. 리히터 형질전환을 포함한 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL)을 갖지 않으며;
c. 증상성 중추신경계(CNS) 연루된 암을 갖지 않고;
d. 상기 투여 14일 이내에 140mg의 총 용량을 초과하는 코르티코스테로이드 또는 만성 전신 면역억제 치료법을 받지 않으며;
e. 임상적으로 유의미한 이식편대숙주병(GVHD)이 없으며;
f. 이전 6개월 이내에 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전(CHF) 또는 중증 비허혈성 심근병증, 불안정 협심증, 심근 경색 또는 심실성 부정맥의 이력이 없고;
g. 상기 투여 30일 이내에 수행된 심초음파(ECHO) 또는 다중 흡수 게이트 획득(MUGA) 스캔에 의해 평가된 <45%의 좌심실 박출률(LVEF)로 정의되는 부적절한 심장 기능을 갖지 않고;
h. CD47 또는 SIRPα에 관한 사전 조사 치료법을 받지 않았고;
i. 상기 투여 ≤4주 전에 CAR-T 치료법에 의한 치료를 받지 않았고;
j. ≤5 반감기 또는 상기 투여 4주 전 중 더 짧은 기간에 사전 전신 암-지향적 치료 또는 조사 양식을 받지 않았고;
k. TPP-1360을 시작하기 ≤2주 전에 주요 수술을 받지 않았고, 상기 대상체는 임의의 최근 수술의 임의의 임상적으로 유의미한 효과로부터 회복되었고;
l. 상기 투여 ≤3개월 전에 자가 줄기 세포 이식을 받지 않았고;
m. 상기 투여 ≤6개월 전에 표준 또는 감소된 강도의 조절과 함께 동종이계 줄기 세포 이식을 받지 않았고;
n. 원발성 면역 결핍 질환의 진단을 받지 않았으며;
o. 활성 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 진단을 받지 않았으며; 단, 상기 대상체가 상기 투여전 12개월 이내에 기회성 감염 없이 CD4+ T-세포(CD4+) 수가 ≥ 350 세포/uL로 잘 제어된 HIV를 갖는 경우는 제외함;
p. 활성 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 갖지 않으며;
q. 항응고제의 만성 치료 투약에 의한 진행중인 치료를 받고 있지 않으며;
r. 자가면역 용혈성 빈혈 또는 자가면역 혈소판감소증의 이력이 없으며;
s. 활성의 진행중인 전신 치료를 필요로 하는 동시 2차 암의 이력이 없으며; 및/또는
t. 상기 투여 전 적어도 4주 이내에 생 바이러스 백신을 접종받지 않았다.
일부 경우에는 기준 a-t가 충족되어야 한다.
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 참고로 포함된다. 기술된 주제의 다양한 수정 및 변형은 본원에 개시된 방법의 범위 및 사상을 벗어남이 없이 관련 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다. 방법이 특정 실시양태와 관련하여 기술되었지만, 청구된 개시내용은 이들 실시양태에 지나치게 제한되지 않아야 함을 이해해야 한다. 실제로, 본원에 개시된 방법을 수행하기 위한 다양한 수정은 관련 기술분야의 기술자에게 용이하게 이용가능하고 다음 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> CELGENE CORPORATION
Hadjivassiliou, Haralambos
Zhu, Dan
Sun, Jeonghoon
Acharya, Sharmistha
Johnson, Jeffrey
Hariharan, Kandasamy
Cho, Ho
<120> BISPECIFIC ANTIBODY TREATMENT OF LYMPHOID MALIGNANT NEOPLASM
CONDITIONS
<130> 298068-00369
<150> US 63/088,879
<151> 2020-10-07
<160> 72
<170> PatentIn version 3.5
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35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Asp Gln Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Arg Ser Met Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
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Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys His Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
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Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly Lys
450
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His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
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Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
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Asn Arg Gly Glu Cys
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Thr Ala Ser Val Val Cys Trp Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asp Pro Asp Gln Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe
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Met Glu Leu Ala Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Asn Ala Ala Tyr Gly Glu Ser Ser Tyr Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Gly Lys
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Gly Lys
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TPP-1367 CD47 WHOLE LC
<400> 21
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asp Pro Asp Gln Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Asn Ala Ala Tyr Gly Glu Ser Ser Tyr Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 68
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TPP-1362 CD47 VH
<400> 68
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Asn Phe
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys His Tyr Ile Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Ala Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 69
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TPP-1362 CD47 WHOLE LC
<400> 69
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Val Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Glu Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Trp Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Glu
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 70
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TPP-1362 CD47 WHOLE HC
<400> 70
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Asn Phe
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys His Tyr Ile Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Ala Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Lys Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
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290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 71
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> 408_437 VL
<400> 71
Asn Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile His Arg Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys His Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 408_437 VH
<400> 72
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Asp Gln Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
Claims (22)
- 치료를 필요로 하는 대상체의 림프계 악성 신생물을 치료하는 방법으로서, 하기를 포함하는 유효량의 이중특이성 항체를 투여하는 것을 포함하는 방법:
i) 아미노산 서열 QASQDIHRYLS(서열번호 43) 또는 RASQDIHRYLS(서열번호 49)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) CDR1; 아미노산 서열 RESRFVD(서열번호 50) 또는 RANRLVS(서열번호 56)를 포함하는 VL CDR2; 및 아미노산 서열 LQYDEFPYT(서열번호 51)를 포함하는 VL CDR3을 포함하는 VL; 및 아미노산 서열 DYYLH(서열번호 52)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) CDR1; 아미노산 서열 WIDPDQGDTYYAQKFQG(서열번호 53)를 포함하는 VH CDR2; 및 아미노산 서열 AYGESSYPMDY(서열번호 54)를 포함하는 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함하는 CD47에 결합하는 Fab 부분; 및
ii) 아미노산 서열 RASSSVSYIH(서열번호 37)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) CDR1, 아미노산 서열 ATSNLAS(서열번호 38)을 포함하는 VL CDR, 및 아미노산 서열 QQWTSNPPT(서열번호 39)를 포함하는 VL CDR3을 포함하는 VL 영역; 및 아미노산 서열 SYNMH(서열번호 40)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) CDR1, 아미노산 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG(서열번호 41)를 포함하는 VH CDR2, 및 STYYGGDWYFNV(서열번호 42)를 포함하는 VH 영역을 포함하는 CD20에 결합하는 Fab 부분. - 제1항에 있어서, CD47에 결합하는 상기 Fab 부분이 서열번호 1, 서열번호 3, 또는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 경쇄 가변 영역(VL); 및 서열번호 2, 서열번호 4, 또는 서열번호 6을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 이중특이성 항체가 서열번호 17, 서열번호 19, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD47 경쇄; 및 서열번호 18, 서열번호 20, 또는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD47 중쇄를 포함하는 것인, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 이중특이성 항체가 서열번호 18, 서열번호 20, 또는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD47 중쇄를 포함하지만, 상기 항-CD47 중쇄는 C-말단 리신이 결여되어 있는 것인, 방법.
- 제3항에 있어서, 이중특이성 IgG1 항체가 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD20 경쇄, 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD20 중쇄를 포함하는 것인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 이중특이성 항체가 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD20 중쇄를 포함하지만, 상기 항-CD20 중쇄는 C-말단 리신이 결여되어 있는 것인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 이중특이성 항체가 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD47 경쇄; 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD47 중쇄를 포함하는 것인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 이중특이성 항체가 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이것으로 이루어지는 항-CD47 중쇄를 포함하지만, 상기 항-CD47 중쇄는 C-말단 리신이 결여되어 있는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 림프계 악성 신생물이 비-호지킨 림프종(NHL), 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 변연부 림프종(MZL), 외투 세포 림프종(MCL) 또는 원발성 종격동 B 세포 림프종인 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 대상체는 재발성 또는 불응성 림프계 악성 신생물을 갖는 것인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 림프계 악성 신생물은 표준 항암 치료법에서 진행된 것인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 림프계 악성 신생물을 갖고 있는 상기 대상체에는 다른 승인된 통상적인 치료법이 존재하지 않는 것인, 방법.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프계 악성 신생물은 NHL인 것인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 림프계 악성 신생물은 재발성 또는 불응성 NHL인 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 림프계 악성 신생물은 여포성 림프종인 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 림프계 악성 신생물은 미만성 거대 B 세포 림프종인 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 림프계 악성 신생물은 변연부 림프종인 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 림프계 악성 신생물은 외투 세포 림프종인 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 림프계 악성 신생물은 원발성 종격동 B 세포 림프종인 것인, 방법.
- 제13항에 있어서, 대상체는 루가노(Lugano) 기준에 의해 정의된 CT 또는 MRI에 의한 단면 영상술에서 최장 직경이 >1.5cm인 적어도 하나의 결절 병변, 또는 더 긴 직경이 >1.0cm인 적어도 하나의 결절외 병변을 갖는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체가 다음 중 하나 이상을 갖는 것인 방법:
a. 7일 동안(페그필그라스팀의 경우에는 14일) 성장 인자의 지원 없이 ≥1.0 x 109/L의 절대 호중구 수(ANC);
b. 14일 동안 수혈 없이 ≥8g/dL의 헤모글로빈(Hgb);
c. 7일 동안 수혈 없이 ≥75 x 109/L의 혈소판(plt);
d. ≤2.5 x 정상 상한치(ULN) 또는 종양이 간에 존재하는 경우 ≤5.0 x ULN의 아스파테이트 아미노전이효소(AST/SGOT) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT/SGPT);
e. ≤1.5 x ULN의 혈청 빌리루빈;
f. Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 추정된 ≥45 mL/min의 혈청 크레아티닌 청소율 또는 24시간 소변 수집을 사용하여 측정된 크레아티닌 청소율; 및/또는
g. <1.5 x ULN의 국제 표준화 비율(INR) 및 <1.5 x ULN의 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT). - 제1항에 있어서, 상기 대상체가
a. 버킷 또는 림프구성 림프종을 갖지 않고;
b. 리히터 형질전환을 포함한 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL)을 갖지 않으며;
c. 증상성 중추신경계(CNS) 연루된 암을 갖지 않고;
d. 상기 투여 14일 이내에 140mg의 총 용량을 초과하는 코르티코스테로이드 또는 만성 전신 면역억제 치료법을 받지 않으며;
e. 임상적으로 유의미한 이식편대숙주병(GVHD)이 없으며;
f. 이전 6개월 이내에 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전(CHF) 또는 중증 비허혈성 심근병증, 불안정 협심증, 심근 경색 또는 심실성 부정맥의 이력이 없고;
g. 상기 투여 30일 이내에 수행된 심초음파(ECHO) 또는 다중 흡수 게이트 획득(MUGA) 스캔에 의해 평가된 <45%의 좌심실 박출률(LVEF)로 정의되는 부적절한 심장 기능을 갖지 않고;
h. CD47 또는 SIRPα에 관한 사전 조사 치료법을 받지 않았고;
i. 상기 투여 ≤4주 전에 CAR-T 치료법에 의한 치료를 받지 않았고;
j. ≤5 반감기 또는 상기 투여 4주 전 중 더 짧은 기간에 사전 전신 암-지향적 치료 또는 조사 양식을 받지 않았고;
k. TPP-1360을 시작하기 ≤2주 전에 주요 수술을 받지 않았고, 상기 대상체는 임의의 최근 수술의 임의의 임상적으로 유의미한 효과로부터 회복되었고;
l. 상기 투여 ≤3개월 전에 자가 줄기 세포 이식을 받지 않았고;
m. 상기 투여 ≤6개월 전에 표준 또는 감소된 강도의 조절과 함께 동종이계 줄기 세포 이식을 받지 않았고;
n. 원발성 면역 결핍 질환의 진단을 받지 않았으며;
o. 활성 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 진단을 받지 않았으며; 단, 상기 대상체가 상기 투여전 12개월 이내에 기회성 감염 없이 CD4+ T-세포(CD4+) 수가 ≥ 350 세포/uL로 잘 제어된 HIV를 갖는 경우는 제외함;
p. 활성 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 갖지 않으며;
q. 항응고제의 만성 치료 투약에 의한 진행중인 치료를 받고 있지 않으며;
r. 자가면역 용혈성 빈혈 또는 자가면역 혈소판감소증의 이력이 없으며;
s. 활성이고 진행중인 전신 치료를 필요로 하는 동시 2차 암의 이력이 없으며; 및/또는
t. 상기 투여 전 적어도 4주 이내에 생 바이러스 백신을 접종받지 않은 자인,
방법.
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