TW202045550A - 腫瘤選擇性結合cd47之抗體之工程 - Google Patents

腫瘤選擇性結合cd47之抗體之工程 Download PDF

Info

Publication number
TW202045550A
TW202045550A TW109111390A TW109111390A TW202045550A TW 202045550 A TW202045550 A TW 202045550A TW 109111390 A TW109111390 A TW 109111390A TW 109111390 A TW109111390 A TW 109111390A TW 202045550 A TW202045550 A TW 202045550A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
seq
region
bispecific antibody
tpp
binds
Prior art date
Application number
TW109111390A
Other languages
English (en)
Inventor
哈拉蘭柏斯 海吉瓦思蘿
朱　丹
廷勳 宣
莎爾米斯塔 艾奇亞
傑弗瑞 強森
顯理 陳
坎德薩米 哈里哈蘭
和 楚
Original Assignee
美商西建公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商西建公司 filed Critical 美商西建公司
Publication of TW202045550A publication Critical patent/TW202045550A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本發明提供抗體，其包含至少一個結合CD47之Fab部分及至少一個結合腫瘤相關抗原(TAA) CD20之Fab部分；其中該結合CD47之Fab部分展現針對CD47之低親和力；且其中該結合CD20之Fab部分展現針對CD20之高親和力；且其中該抗體選擇性結合CD47且阻斷腫瘤細胞中之CD47與SIRPα相互作用，同時展現實質上不與正常細胞中之CD47結合。

Description

腫瘤選擇性結合CD47之抗體之工程
本文提供腫瘤選擇性抗體、醫藥組合物及用於治療由經歷異常增殖之細胞所實現的病理性病狀之方法，該等病理性病狀包含血液腫瘤學病狀、血液惡性病、淋巴增生病症、B細胞病症、B細胞惡性病及B細胞淋巴瘤。
在過去十年內，使用針對抑制性免疫檢查點之阻斷劑已為抗癌治療之最顯著發展中之一者(Sharpe AH. Introduction to checkpoint inhibitors and cancer immunotherapy. Immunol Rev. 2017年3月;276(1):5-8)。用CTLA-4及PD-1阻斷獲得之刺激結果產生可靶向抗癌治療中之若干先天性免疫檢查點之評估，尤其調節巨噬細胞功能之路徑。巨噬細胞表現與CD47相互作用之SIRPα，CD47為一種廣泛表現之蛋白質，其介導「不要吃我」信號以用於抑制吞噬作用。CD47之表現賦予巨噬細胞對抗體結合之腫瘤細胞之吞噬作用的抗性。在不存在CD47與SIRPα結合之情況下，可結合巨噬細胞上之Fc受體的抗體可增強此等細胞之吞噬作用。癌細胞已進化以藉由上調CD47在其細胞表面上之表現來掩蔽此相互作用，因此平衡促吞噬細胞信號並增加避開先天性免疫監視之機會(Matlung HL, Szilagyi K, Barclay NA, van den Berg TK. The CD47-SIRPα signaling axis as an innate immune checkpoint in cancer. Immunol Rev. 2017年3月;276(1):145-164)。因此，阻斷CD47-SIRPα相互作用表示活化腫瘤細胞自身體之吞噬細胞清除之有前景的治療策略。若干SIRPα-CD47阻斷劑，包括人類化及完全人類抗CD47抗體、抗SIRPα抗體、與人類IgG之Fc部分融合的可溶性SIRPα二聚體、不含Fc部分之高親和力單體SIRPα及抗CD47抗體之駱駝衍生單體片段(奈米抗體)已展示針對各種類型之人類腫瘤的活體外及臨床前研究中之功效(Veillette A, Chen A., SIRPα-CD47 Immune Checkpoint Blockade in Anticancer Therapy. Trends in Immunology, 2018, 39(3):173-184)。一些SIRPα-CD47阻斷劑，包括CC-90002(抗CD47)、四十七抗CD47(Hu5F9-G4)及延齡草SIRPα-融合Fc已分別在階段I及階段II臨床試驗中測試(Veillette A, Tang Z. Signaling Regulatory Protein (SIRP)α-CD47 Blockade Joins the Ranks of Immune Checkpoint Inhibition. J Clin Oncol. 2019年2月27日:JCO190012)。臨床中之此等方法受針對以下各者之需求限制：組合療法(例如利妥昔單抗(rituximab))；靶向CD47之具有高親和力黏合劑的組織下沉(亦即存在與治療性抗體結合之非腫瘤細胞，因此降低腫瘤細胞之抗體之生物可用性)；及所觀測到的對一些臨床分子之血液毒性(貧血、嗜中性球減少症及/或血小板減少症)。重要的是，儘管確實研究蛋白質治療劑來治療多種疾病，但在向個體投與時，生物醫藥實體可促使涉及抗實體抗體之產生的免疫反應，使得功效及/或毒性降低。
本發明係關於一種抗體，其包含至少一個以低親和力結合CD47的Fab部分；及至少一個以高親和力結合CD20的Fab部分；其中雙特異性抗體選擇性地結合腫瘤細胞中之CD47且實質上不與正常細胞中之CD47結合。
以低親和力結合CD47之本文所描述之Fab部分一般展現針對CD47之在約0.1 μm與約25 μm之間的親和力，例如當藉由表面電漿子共振(SPR)以Kd(解離常數)量測時。以低親和力結合CD47之本文所描述之Fab部分展現針對CD47之約0.25 μm至約20 μm之親和力。某些較佳實施例展現針對CD47之約0.4 μm至約4.0 μm之親和力。某些實施例展現針對CD47之約1 μm至約3.0 μm之親和力。在一些實施例中，舉例而言，結合CD47之Fab部分展現針對CD47之約0.1 μm至約5.0 μm之親和力。在一些實施例中，結合CD47之Fab部分展現針對CD47之約0.1 μm至約0.2 μm、0.3 μm、0.4 μm、0.5 μm、0.6 μm、0.7 μm、0.8 μm、0.9 μm、1.0 μm、1.1 μm、1.2 μm、1.3 μm、1.4 μm、1.5 μm、1.6 μm、1.7 μm、1.8 μm、1.9 μm、2.0 μm、2.1 μm、2.2 μm、2.3 μm、2.4 μm、2.5 μm、2.6 μm、2.7 μm、2.8 μm、2.9 μm、3.0 μm、3.1 μm、3.2 μm、3.3 μm、3.4 μm、3.5 μm、3.6 μm、3.7 μm、3.8 μm、3.9 μm、4.0 μm、4.1 μm、4.2 μm、4.3 μm、4.4 μm、4.5 μm、4.6 μm、4.7 μm、4.8 μm、4.9 μm或約5.0 μm之親和力。
在一些實施例中，結合CD47之Fab部分展現針對CD47之約0.2 μm至約4.0 μm之親和力。在其他實施例中，結合CD47之Fab部分展現針對CD47之約0.5 μm至約3.5 μm之親和力。在其他實施例中，結合CD47之Fab部分展現針對CD47之約1.0 μm至約3.0 μm之親和力。
本發明進一步關於一種抗體，其包含至少一個結合CD47之Fab部分及至少一個結合CD20之Fab部分；其中該結合CD47之Fab部分展現針對CD47之低親和力；且其中該結合CD20之Fab部分展現針對CD20之高親和力；且其中雙特異性抗體選擇性結合腫瘤細胞中之CD47且實質上不與正常細胞中之CD47結合；且其中該抗體活化表現CD20之腫瘤細胞的抗體依賴性細胞吞噬作用。
本發明進一步關於一種抗體，其包含至少一個結合CD47之Fab部分及至少一個結合CD20之Fab部分；其中該結合CD47之Fab部分展現針對CD47之低親和力；且其中該結合CD20之Fab部分展現針對CD20之高親和力；且其中雙特異性抗體選擇性結合腫瘤細胞中之CD47且實質上不與正常細胞中之CD47結合；且其中該抗體調節表現CD20之腫瘤細胞的補體依賴性細胞毒性(CDC)。
本發明係關於一種抗體，其包含至少一個結合CD47之Fab部分及至少一個結合CD20之Fab部分；其中該結合CD47之Fab部分展現針對CD47之低親和力；且其中該結合CD20之Fab部分展現針對CD20之高親和力；且其中雙特異性抗體選擇性結合腫瘤細胞中之CD47且實質上不與正常細胞中之CD47結合；且其中該抗體調節表現CD20之腫瘤細胞的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。
本發明進一步關於本文所描述之IgG1 1+1異二聚體之單體元件，其含有驅動IgG1 1+1異二聚體型式產生的某些輕鏈(LC)及重鏈(HC)恆定區。在一個實施例中，在產生期間減少LC錯配之抗CD47 LC恆定區包含SEQ ID NO:340。在另一實施例中，在產生期間確保Fcs之異二聚體形成之抗CD47 HC恆定區包含SEQ ID NO:342。在另一實施例中，在產生期間減少LC錯配之抗CD20 LC恆定區包含SEQ ID NO:344。在另一實施例中，在產生期間確保Fcs之異二聚體形成之抗CD20 HC恆定區包含SEQ ID NO:346。
本發明進一步關於一種雙特異性抗體，其中結合CD47之Fab部分包含(i)選自由以下組成之群的輕鏈可變區(VL)區域：SEQ ID NO:383、SEQ ID NO:387、SEQ ID NO:389、SEQ ID NO:391、SEQ ID NO:393、SEQ ID NO:395、SEQ ID NO:397、SEQ ID NO:399、SEQ ID NO:401、SEQ ID NO:403、SEQ ID NO:405、SEQ ID NO:407、SEQ ID NO:409、SEQ ID NO:411、SEQ ID NO:413、SEQ ID NO:415、SEQ ID NO:417、SEQ ID NO:419、SEQ ID NO:421、SEQ ID NO:423、SEQ ID NO:425、SEQ ID NO:427、SEQ ID NO:429、SEQ ID NO:431、SEQ ID NO:433、SEQ ID NO:435、SEQ ID NO:437、SEQ ID NO:439、SEQ ID NO:441、SEQ ID NO:443、SEQ ID NO:445、SEQ ID NO:447、SEQ ID NO:449、SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:453、SEQ ID NO:455、SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:459、SEQ ID NO:461、SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:467、SEQ ID NO:469、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:479、SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:483、SEQ ID NO:485、SEQ ID NO:487、SEQ ID NO:489、SEQ ID NO:491、SEQ ID NO:493、SEQ ID NO:495、SEQ ID NO:497、SEQ ID NO:499、SEQ ID NO:501、SEQ ID NO:503、SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:507、SEQ ID NO:509及SEQ ID NO:511；及 (ii)重鏈可變區(VH)區域，其選自由以下組成之群：SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:390、SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:394、SEQ ID NO:396、SEQ ID NO:398、SEQ ID NO:400、SEQ ID NO:402、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:410、SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:414、SEQ ID NO:416、SEQ ID NO:418、SEQ ID NO:420、SEQ ID NO:422、SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:430、SEQ ID NO:432、SEQ ID NO:434、SEQ ID NO:436、SEQ ID NO:438、SEQ ID NO:440、SEQ ID NO:442、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:454、SEQ ID NO:456、SEQ ID NO:458、SEQ ID NO:460、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:476、SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:486、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:490、SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:494、SEQ ID NO:496、SEQ ID NO:498、SEQ ID NO:500、SEQ ID NO:502、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:510及SEQ ID NO:512。
本發明進一步關於一種雙特異性抗體，其中結合CD20之Fab部分包含抗CD20 VL CDRs RASSSVSYIH (CDRL1; SEQ ID NO:353)、ATSNLAS (CDRL2; SEQ ID NO:354)、QQWTSNPPT (CDRL3; SEQ ID NO:355)；及VH CDRs SYNMH (CDRH1; SEQ ID NO:356)、AIYPGNGDTSYNQKFKG (CDRH2; SEQ ID NO:357)、STYYGGDWYFNV (CDRH3; SEQ ID NO:358)。
本發明進一步關於一種雙特異性抗體，其中結合CD20之Fab部分包含抗CD20 LC(SEQ ID NO:331)及抗CD20 HC(SEQ ID NO:332)。
本發明進一步關於一種雙特異性抗體，其中結合CD47之Fab部分包含輕鏈可變區(VL)區域，其包含VL CDR RASQGISSWLA(CDRL1; SEQ ID NO:377)、AASVLES(CDRL2; SEQ ID NO:378)及QANSFPYT(CDRL3; SEQ ID NO:379)；及重鏈可變區(VH)區域，其包含VH CDR NFVMS (CDRH1; SEQ ID NO:380)、TISGSGGSTYYADSVKG (CDRH2; SEQ ID NO:381)、HYILRYFD(CDRH3; SEQ ID NO:382)。
本發明進一步關於一種雙特異性抗體，其中結合CD47之Fab部分包含VL(SEQ ID NO:383)及VH(SEQ ID NO:384)。
另外，本發明係關於一種用於向有需要之患者投與之防治腫瘤細胞的醫藥組合物，其包含本文所描述之雙特異性實體。
另外，本發明係關於一種用於向有需要之患者投與之治療B細胞病症或B細胞惡性病之醫藥組合物，其包含本文所描述之雙特異性實體。
本發明進一步關於一種防治腫瘤細胞之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所描述之雙特異性實體。
另外，本發明係關於一種治療B細胞病症或B細胞惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所描述之雙特異性實體。
相關申請案之交叉引用
本申請案在35 U.S.C. §119(e)下授權2019年4月5日申請之美國臨時專利申請第62/830,335號優先權；其特此以全文引用之方式併入。序列表
本申請案含有序列表，該序列表以ASCII型式經EFS-Web提交且特此以全文引用之方式併入。於2020年3月26產生之ASCII複本命名為298068-321_Sequence_Listing.txt且大小為612千位元組。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。本文中所提及之所有公開案及專利以引用之方式併入本文中。
如本文所用，冠詞「一(a/an)」係指該冠詞之一個或多於一個(例如，至少一個)文法對象。
如本文所用，「約」可通常係指鑒於量測值之性質或精確度，所量測之量之可接受誤差程度。實例性誤差程度在給定值或值範圍之5%內。
亦可將本文中描述為「包含」一或多個特徵之實施例視為「由此類特徵組成」及/或「主要由此類特徵組成」之對應實施例的揭示內容。
如本文所使用，「針對CD47之低親和力」係指當藉由SPR活體外以Kd量測時，針對CD47低於約25 μM，例如約0.05 μM至約25 μM之親和力。
如本文所用，「針對CD20之較高親和力」係指針對CD20處於或高於約0.4 nM，例如約0.4 nM至約12 nM之親和力。在一些實施例中，「針對CD20之較高親和力」係指針對CD20為約0.4 nM至約5 nM之親和力。本文所描述之雙特異性實體選擇性結合腫瘤細胞上之CD47且實質上不與正常細胞中之CD47結合。如本文所使用，「實質上不與CD47結合」通常係指在(CD20-/CD47+)正常細胞上小於5%之CD47結合。本文所描述之雙特異性實體與正常細胞上之CD47(CD20-/CD47+)結合少於2%。參見實例7。換言之，本文所描述之實體通常展現95%或更大之與(CD20+/CD47+)細胞之結合。本文所描述之實體展現98%或更大之與(CD20+/CD47+)細胞之結合。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受」係指由聯邦或州政府之監管機構批准或列於美國藥典(U.S. Pharmacopeia)、歐洲藥典(European Pharmacopeia)或其他公認藥典中用於動物，且更特定言之用於人類。
濃度、量、體積、百分比及其他數值在本文中可以範圍型式呈現。應理解，此類範圍型式僅係出於便利及簡潔目的而使用，且應以靈活方式解釋為不僅包括如該範圍之界限所明確敍述之數值，且亦包括該範圍內所涵蓋之所有個別數值或子範圍，如同各數值及子範圍經明確敍述。
如本發明所涵蓋，考慮本發明抗體之胺基酸序列的微小變化，其限制條件為胺基酸序列之變化維持與如本文任何處所提供之抗體或其抗原結合片段之序列至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或至少98%或99%序列同源性或一致性。
本發明抗體可包括其中在保守性或非保守性位置，來自一個物種之胺基酸殘基經另一物種中之相應殘基取代的變異體。在一個實施例中，非保守性位置處之胺基酸殘基經保守或非保守殘基取代。詳言之，考慮保守胺基酸置換。
如本文所用，「保守胺基酸取代」為其中胺基酸殘基經具有類似側鏈之胺基酸殘基置換之取代。此項技術中已定義具有類似側鏈之胺基酸殘基家族，包括鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸或組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸或麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸或半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸或色胺酸)、β-分支側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸或組胺酸)。因此，若多肽中之胺基酸經來自相同側鏈家族之另一胺基酸置換，則將胺基酸取代視為保守。在本發明抗體中包括之經保守修飾之變異體不排除變異體之其他形式，例如多形性變異體、種間同源物及對偶基因。
如本文所用，「非保守胺基酸取代」包括以下彼等，其中(i)具有正電性側鏈(例如精胺酸、組胺酸或離胺酸)之殘基取代陰電性殘基(例如麩胺酸或天冬胺酸)取代或經其取代；(ii)親水性殘基(例如絲胺酸或蘇胺酸)取代疏水性殘基(例如丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸或纈胺酸)取代或經其取代；(iii)半胱胺酸或脯胺酸取代任何其他殘基或由其取代，或(iv)具有龐大疏水性或芳族側鏈之殘基(例如，纈胺酸、組胺酸、異白胺酸或色胺酸)取代具有較小側鏈(例如，丙胺酸或絲胺酸)或無側鏈(例如，甘胺酸)之殘基或經其取代。
如本文所使用，術語「抗體」係指習知同型及單特異性形式以及多價抗體，包括但不限於此項技術中已知之當前雙特異性實體型式，以及包括但不限於本文中另外描述之型式的雙特異性抗體。
典型抗體包含至少兩個「輕鏈」(LC)及兩個「重鏈」(HC)。此類抗體之輕鏈及重鏈為由若干個域組成之多肽。各重鏈包含重鏈可變區(本文中縮寫為「VH」)及重鏈恆定區(本文中縮寫為「CH」)。重鏈恆定區包含重鏈恆定域CH1、CH2及CH3 (抗體類別IgA、IgD及IgG)及視情況存在之重鏈恆定域CH4 (抗體類別IgE及IgM)。各輕鏈包含輕鏈可變域(本文中縮寫為「VL」)及輕鏈恆定域(本文中縮寫為「CL」)。可變區VH及VL可進一步細分成高變區，稱為互補決定區(CDR)，穿插有稱為構架區(FR)之更保守區。各VH及VL係由自胺基端至羧基端按以下順序排列之三個CDR及四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈及輕鏈之「恆定域」不涉及直接將抗體與靶結合，但展現各種效應功能。
抗體與其靶抗原或抗原決定基之間的結合由互補決定區(CDR)介導。CDR為位於抗體重鏈及輕鏈之可變區內之高序列變異性區域，其中其形成抗原結合位點。CDR為抗原特異性之主要決定子。通常，抗體重鏈及輕鏈各自包含三個非連續排列之CDR。抗體重鏈及輕鏈CDR3區域在根據本發明之抗體的結合特異性/親和力中起至關重要的作用且因此提供本發明之另一態樣。
因此，如本文所用之術語「抗原結合片段」包括包含一個、兩個或三個輕鏈CDR及/或一個、兩個或三個重鏈CDR之抗原結合多肽的任何天然存在或人工構建之組態，其中多肽能夠與抗原結合。
CDR序列可參考此項技術中已知之任何編號系統鑑別，例如Kabat系統((Kabat, E. A.等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))、Chothia系統 (Chothia &, Lesk, ''Canonical Structures for the Hypervariable Regions of Immunoglobulins,'' J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987))、或IMGT系統(Lefranc等人, ''IMGT Unique Numbering for Immunoglobulin and Cell Receptor Variable Domains and Ig superfamily V-like domains,'' Dev. Comp. Immunol. 27, 55-77 (2003))。本文所示之CDR採用根據KABAT之邊界，亦即尺寸。本文所描述及提及之抗體恆定區之位置編號通常係根據KABAT。然而，本文所描述之抗CD47 VL及VH區域之編號(亦即抗體殘基位置及經取代位置)分別以各可變區(亦即VL或VH，特定言之參考SEQ ID NO:325及SEQ ID NO:326)之N端殘基開始。
「本文所描述之雙特異性實體」一般係指本文所描述之功能定義之抗體、雙特異性基本型式、基本序列、抗體及抗體物種。
如本文所用，術語「Fab部分」或「組」係指抗體之抗原結合片段，亦即結合抗原之抗體之區域。如本文所用，其包含輕鏈及重鏈中之每一者的一個可變域(VL/VH)。
「Fab之片段」含有單一輕鏈及單一重鏈，但除CH1及VH以外，「Fab之片段」含有用於形成鏈間二硫鍵所需之CH1與CH2域之間的重鏈區域。因此，兩個「Fab之片段」可經由二硫鍵之形成締合以形成F(ab')2分子。
F(ab')2片段含有兩個輕鏈及兩個重鏈。各鏈包括形成兩個重鏈之間的鏈間二硫鍵所需之恆定區之一部分。
「Fv片段」僅含有重鏈及輕鏈之可變區。其不含有恆定區。
「單域抗體」為含有單一抗體域單元(例如，VH或VL)之抗體片段。
「單鏈Fv」(「scFv」)為含有抗體之VH及VL域之抗體片段，其連接在一起以形成單鏈。多肽連接子常用於連接scFv之VH及VL域。
「串聯式scFv」亦稱為TandAb® ，為藉由以串聯定向之兩個scFv與柔性肽連接子之共價結合所形成的單鏈Fv分子。
「雙特異性T細胞接合子」(BiTE® )係由單一肽鏈上之兩個單鏈可變片段(scFv)組成的融合蛋白。scFv中之一者經由CD3受體與T細胞結合，且另一者與腫瘤細胞抗原結合。
「雙功能抗體」為小的二價及雙特異性抗體片段，其包含藉由肽連接子連接之連接至相同多肽鏈上之輕鏈可變域(VL)的重鏈(VH)可變域(VH-VL)，該肽連接子太短而不允許在同一鏈上之兩個域之間配對 (Kipriyanov, Int. J. Cancer 77 (1998), 763-772)。此促使與另一條鏈之互補域配對且促進二聚分子與兩個功能性抗原結合位點之組合。
「DARPin」為雙特異性錨蛋白重複分子。DARPin來源於天然錨蛋白蛋白質，其可發現於人類基因組中且為最豐富類型之結合蛋白中之一者。藉由天然錨蛋白重複蛋白序列，使用用於初始設計之229錨蛋白重複序列及用於後續改進之另一種2200來定義DARPin庫模組。模組充當DARPin庫之構築嵌段。庫模組類似於人類基因組序列。DARPin係由4至6個模組構成。因為各模組為大約3.5 kDa，所以平均DARPin之尺寸為16-21 kDa。藉由核糖體呈現進行結合子之選擇，其為完全游離的且描述於He M. 及Taussig MJ., Biochem Soc Trans. 2007年11月;35(Pt 5):962-5中。
如本文所使用之術語「腫瘤」及「腫瘤細胞」廣泛地係指癌細胞，包括但不限於經歷異常增殖之細胞、血液腫瘤學病狀、血液惡性病、淋巴增生病症、B細胞病症、B細胞惡性病及B細胞淋巴瘤。
如本文所使用，IgG1或IgG1 1+1異二聚體型式基本上係指由一側上來自一個來源之(i)一個重鏈(HC)及一個輕鏈(LC)構成的整個IgG1抗體(亦即抗CD47)；及在另一側上來自另一來源之一個重鏈(HC)及一個輕鏈(LC)構成的整個IgG1抗體(例如抗CD20)。參見例如圖2及圖6。CD47
公認靶向CD47/SIRP軸之癌症免疫療法的值。參見例如Weiskopf, K., 等人, Eur J Cancer. 2017年5月;76:100; Feng, M.,等人, Nat Rev Cancer. 2019年10月;19(10):568-586。臨床中之抗CD47方法已受針對以下各者之需求限制：組合療法；靶向CD47之具有高親和力黏合劑的組織下沉；免疫原性及所觀測到的對一些臨床分子之血液毒性(貧血、嗜中性球減少症及/或血小板減少症)。
CD47，雖然在腫瘤細胞上上調，但亦普遍地表現於所有細胞上，包括以相對較高水準下之NK細胞、RBC及血小板。靶向CD47之單特異性藥劑因此傾向於展現歸因於靶介導之藥物處置(TMDD)及副作用(包括貧血及血小板減少症)的不良藥物動力學特性。靶介導之藥物處置(TMDD)為其中藥物以高親和力與其藥理學靶點(諸如受體)結合以達到此影響其藥物動力學特徵之程度的現象。通常需要抗CD47 IgG4 mAb來降低毒性。單一抗CD47，例如IgG1，藥劑活性因此傾向於有限。
Russ, A.,等人, Blood Rev. 2018年11月;32(6):480描述一種經特異性充分表徵之IgG4抗CD47抗體(CC-90002)。尤其參見WO2013119714(美國專利9045541)。已描述經設計以增加游離產生且降低免疫原性之此抗體中之各種胺基酸取代。參見WO2016109415 (US20170369572)、WO2018009499 (US20190241654)及WO2018183182。CC-90002為與在疾病及正常組織上表現之CD47結合的高親和力IgG4 P/E抗CD47分子。
由於CD47廣泛表現於正常組織以及腫瘤細胞上，然而，高親和力抗CD47抗體可引起非所要毒性。因此，本文提供雙特異性抗體，其包含在CC-90002上根據毒性及功效改良之CD47-結合域。特定言之，本文所描述之雙特異性實體選擇性且安全地靶向腫瘤細胞，其中幾乎不與外周組織中之CD47結合。本發明係關於一種抗體，其包含至少一個結合CD47之Fab部分及至少一個結合CD20之Fab部分；其中該結合CD47之Fab部分展現針對CD47之低親和力(例如比大100 nM之Kd)；且其中該結合CD20之Fab部分展現針對CD20之高親和力(例如小於5 nM之Kd)；且其中雙特異性抗體選擇性結合腫瘤細胞中之CD47且實質上不與正常細胞中之CD47結合。
提供CC-90002作為參考親本序列且作為用於建構本文所描述之雙特異性實體中之一些的抗CD47要素之源。CC-90002 VL CDR為SEQ ID NO:347(CDRL1)、SEQ ID NO:348(CDRL2)及SEQ ID NO:349(CDRL3)。CC-90002 VH CDR為SEQ ID NO:350(CDRH1)、SEQ ID NO:351(CDRH2)及SEQ ID NO:352(CDRH3)。亦提供CC-90002 VL(SEQ ID NO:325)及VH(SEQ ID NO:326)以供參考。將融合至天然IgG1 LC恆定區以形成完整LC以供參考之CC-90002 VL提供為CC-90002完整LC/IgG1 (SEQ ID NO:327)。將融合至天然IgG1 HC恆定區以形成完整HC以供參考之CC-90002 VH提供為CC-90002完整HC/IgG1 (SEQ ID NO:328)。
CC-90002之VH及VL區經工程改造以降低免疫原性，同時保留針對本文所描述之雙特異性實體中所採用之功能。
本文所描述之雙特異性實體之抗CD47臂亦來源於CL-4033，如實例2中及本文別處所描述。
舉例而言，本文所描述及例示之雙特異性實體經證實克服單一藥劑抗CD47 mAb療法之挑戰。歸因於對CD47之去諧親和力，本文所描述及提供之CD47×CD20雙特異性實體較佳地與CD20+ 腫瘤相關抗原(TAA)細胞結合，藉此降低由CD47+ 細胞介導的下沉效應及中靶脫腫瘤毒性(on-target off-tumor toxicity)。細胞效能、活體內功效及安全性資料共同指示本文所述及例示之CD47×CD20雙特異性抗體提供例如作為CD20陽性B細胞惡性病之單一藥劑的獨特選擇。
圖1為本文所描述之雙特異性實體之某些屬性的示意性說明，該等雙特異性實體經工程改造以克服廣泛CD47表現之挑戰，包括低親和力結合而無對CD47之親合力；與正常細胞之最小結合，亦即無組織下沉；與腫瘤相關抗原(TAA)CD20結合之高親和力選擇性親合力，使得與腫瘤細胞選擇性結合。
本文提供之CD47×CD20雙特異性抗體可包含來自任何高親和力CD20結合子之CD20結合域。利妥昔單抗LC(SEQ ID NO:329)及HC(SEQ ID NO:330)為用於建構本文所描述之雙特異性實體之抗CD20元件的較佳來源。在某些實施例中，本文所提供之雙特異性抗體包含利妥昔單抗VL(SEQ ID NO:323)及VH(SEQ ID NO:324)中之一或兩者，或分別包含利妥昔單抗VL CDR：SEQ ID NO:353(CDRL1)、SEQ ID NO:354(CDRL2)及SEQ ID NO:355(CDRL3)；及利妥昔單抗VH CDR：SEQ ID NO:356(CDRH1)、SEQ ID NO:357(CDRH2)及SEQ ID NO:358(CDRH3)。如本文中另外描述之抗CD20 IgG1 LC及HC恆定區分別與利妥昔單抗VL(SEQ ID NO:323)及利妥昔單抗VH(SEQ ID NO:324)之羧基端融合。抗CD20 LC(SEQ ID NO:331)較佳用於建構本發明之雙特異性實體。抗CD20 HC(SEQ ID NO:332)較佳用於建構本發明之雙特異性實體。
本文所描述之實例性雙特異性實體選擇性且安全地靶向CD20+腫瘤細胞，其中在外周組織、RBC及血小板中實質上不與CD47結合，提供具有較低毒性之延長半衰期且其中抗體介導腫瘤細胞之補體依賴性細胞毒性(CDC)。雙特異性實體較佳為 IgG1 1 + 1 異二聚體型式。
在某些實施例中，本文所提供之雙特異性抗體包含兩個抗原結合臂，其共價連接以形成單一實體。使用兩個Fab域之IgG雙特異性抗體需要關於表現及純化策略之謹慎考慮以確保所需產物之適當組裝。可在基因水準下努力偏向所需雙特異性抗體之表現。舉例而言，已描述IgG Fc之CH3域中用於驅動Fc之雜二聚化的取代。另外，杵臼策略(knob-in hole strategy)利用位阻產生兩個不同Fc CH3域之間的互補不對稱分子面。此項技術中已知之其他策略採用靜電互補以驅動特異性。或者，可使用野生型IgG骨架且可在蛋白質純化期間分離所得產物之組合以分離所需產物。
本發明之較佳雙特異性抗體基本上為原生人類IgG1抗體，其由以下構成：(A)一個含有一個完整輕鏈(LC)及一個完整重鏈(HC)之抗CD47 IgG1(單體)部分，以及(B)一個含有一個完整輕鏈(LC)及一個完整重鏈(HC)之抗CD20 IgG1(單體)部分。兩個單體形成習知二聚IgG1抗體，其中一個臂(Fab1 )提供CD47之減弱結合，而另一個臂(Fab2 )提供針對CD20之親和力結合及親合力。圖2及圖6說明本文所描述之CD47×CD20實例性架構及實例性蛋白質工程特徵。
本文所描述之IgG1 1+1異二聚體之較佳單體元件各含有在LC及HC恆定區內之特定子序列，其減少在IgG1 1+1異二聚體型式產生期間之均二聚體形成。在一個實施例中，在產生期間確保恰當LC/HC配對之抗CD47 LC恆定區包含SEQ ID NO:340。在另一實施例中，在產生期間確保Fc異二聚體形成之抗CD47 HC恆定區包含SEQ ID NO:342。在產生期間確保恰當LC/HC配對之較佳抗CD20 LC恆定區包含SEQ ID NO:344。在產生期間確保Fc異二聚體形成之較佳抗CD20 HC恆定區包含SEQ ID NO:346。在產生期間確保恰當LC/HC配對之實例性抗CD47 LC恆定區為SEQ ID NO:339。在產生期間確保Fc異二聚體形成之實例性抗CD47 HC恆定區為SEQ ID NO:341。在產生期間確保恰當LC/HC配對之實例性抗CD20 LC恆定區為SEQ ID NO:343。在產生期間確保Fc異二聚體形成之實例性抗CD20 HC恆定區為SEQ ID NO:345。在 IgG1 1 + 1 異二聚體型式中用於本文所描述之 161 種 Fab 之較佳 IgG1 恆定區為 LC 恆定區 SEQ ID NO : 339 及 HC 恆定區 SEQ ID NO : 341 ， 其中 Fab 提供減弱之 CD47 結合。
本發明提供抗CD47 IgG1 LC恆定區，其包含取代Q124E、L135W、Q160E及T180E，且相比於CC-90002，該等取代在IgG1 1+1異二聚體型式產生期間確保恰當LC/HC配對。
本文進一步提供較佳抗CD47 IgG1 LC恆定區(SEQ ID NO:339)。在某些實施例中，例如本文提供之雙特異性抗體之某些實施例中，本文提供之抗CD47 VL區與SEQ ID NO:339之胺基端融合。SEQ ID NO:340在SEQ ID NO:339內部。SEQ ID NO:339及SEQ ID NO:440包含取代Q124E、L135W、Q160E及T180E，該等取代在IgG1 1+1異二聚體型式產生期間確保恰當LC/HC配對。
本發明提供抗CD47 IgG1 HC恆定區，其包含取代Q179K、T371V、T389L、K420L及T422W，以在IgG1 1+1異二聚體型式之產生期間確保恰當LC/HC配對及Fc異二聚體形成。
本文進一步提供較佳抗CD47 IgG1 HC恆定區(SEQ ID NO:341)。在某些實施例中，例如本文提供之雙特異性抗體之某些實施例中，本文提供之抗CD47 VH區與SEQ ID NO:341之胺基端融合。SEQ ID NO:342在SEQ ID NO:341內部。SEQ ID NO:341及SEQ ID NO:342包含取代Q179K、T371V、T389L、K420L及T422W，以在IgG1 1+1異二聚體型式產生期間確保Fc異二聚體形成。
本發明提供抗CD20 IgG1 LC恆定區，其包含取代F116A、Q124R、L135V、T178R，相比於利妥昔單抗，該等取代在IgG1 1+1異二聚體型式之產生期間確保恰當LC/HC配對。
本文進一步提供較佳抗CD20 IgG1 LC恆定區(SEQ ID NO:343)。在某些實施例中，例如本文提供之雙特異性抗體之某些實施例中，本文提供之抗CD20 VL區與SEQ ID NO:343之胺基端融合。SEQ ID NO:344在SEQ ID NO:343內部。SEQ ID NO:343及SEQ ID NO:344包含取代F116A、Q124R、L135V及T178R，該等取代在IgG1 1+1異二聚體型式產生期間減少均二聚體形成。
本發明提供抗CD20 IgG1 HC恆定區，其包含取代A139W、L143E、K145T、Q179E、T371V、L372Y、F436A及Y438V，相比於利妥昔單抗，該等取代在IgG1 1+1異二聚體型式之產生期間確保Fc異二聚體形成。
本文進一步提供較佳抗CD20 IgG1 HC恆定區(SEQ ID NO:345)。在某些實施例中，例如本文提供之雙特異性抗體之某些實施例中，本文提供之抗CD20 VH區與SEQ ID NO:345之胺基端融合。SEQ ID NO:346在SEQ ID NO:345內部。SEQ ID NO:345及SEQ ID NO:346包含取代A139W、L143E、K145T、Q179E、T371V、L372Y、F436A及Y438V，該等取代在IgG1 1+1異二聚體型式產生期間減少均二聚體形成。CD47 × CD20 雙特異性抗體
開始CD47×CD20雙特異性程式以鑑別能夠阻斷人類CD47與僅在CD20表現細胞上之SIRPα結合的治療性抗體。產生於彼計劃及本文提供之實例以高親和力與CD20結合，同時展現對CD47之去諧親和力。在與腫瘤細胞上之CD20結合後，抗體經由IgG1 Fc有效地阻斷CD47-SIRPα相互作用且共接合效應細胞上之活化受體FcγR，從而活化巨噬細胞介導之吞噬作用及自然殺手(NK)細胞介導之針對腫瘤細胞的細胞毒性。I. 包含來源於 CC - 90002 之抗 CD47 的 特異性抗體 CD47 抗原決定基定位及 CC - 90002
抗CD47抗原決定基係藉由以2.4Å解析度解析與人類CD47細胞外域形成複合物之(CC-90002(408_437) Fab(CC-90002 VL:SEQ ID NO:899；CC-90002 VH:SEQ ID NO:900)之非去諧親本版本之晶體結構來測定。所有三個輕鏈(LC)CDR(SEQ ID NO:347、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:349)及重鏈(HC)CDR2(SEQ ID NO:351)及HC CDR3(SEQ ID NO:352)參與與CD47 ECD之較大表面積結合。HC CDR與CD47之KGRD環具有多個接觸且LC CDR與SIRPα結合位點重疊，其解釋本文所描述之CC-90002及雙特異性實體阻斷SIRPα結合之能力。
本文所描述之CD47×CD20雙特異性實體經設計以對表現CD20及CD47兩者之癌細胞促進CD20限制性阻斷CD47-SIRPα「不要吃我」信號，同時饒過CD47+ /CD20- 正常細胞。經蛋白質工程改造之多個步驟產生本文所描述之雙特異性實體之抗CD47 Fab。(1)蛋白質工程改造在CC-90002之VH及VL鏈兩者上採用以降低免疫原性，同時保留功能；及(2)蛋白質工程改造亦用於對CC-90002進行去諧。本文描述且例示，靶向CD47及CD20之對CD47具有降低的親和力之IgG1雙特異性抗體1)藉由靶向CD47-SIRPα相互作用及接合活化受體FcγR而在介導抗腫瘤功能中保持功效；2)最小化用抗CD47治療劑觀測到之靶介導之下沉效應及毒性；3)在單一分子中併入CD47及CD20接合，從而避免需要使用2種單株抗體之組合療法。蛋白質設計
效應子抗原CD47之晶體結構與高親和力抗CD47 Fab(CC-90002(408_437 VL:SEQ ID NO:899；408_437 VH:SEQ ID NO:900))結合以導引建構出一個經預測具有一系列較低親和力、良好穩定性及較低免疫原性之Fab變異體之電腦模擬庫。此庫之變異體表現為具有高親和力抗CD20 Fab(利妥昔單抗(VL:SEQ ID NO:323；CC-90002 VH:SEQ ID NO:324))之IgG1雙特異性抗體。
使用針對CD47結合及SIRP阻斷之以細胞為基礎的分析來篩選所得143種物理構築體之選擇性及效能以鑑別彼等變異體，該等變異體與在共表現選擇性抗原CD20之靶細胞上之效應抗原CD47結合，但其極少與僅表現效應抗原CD47之非靶細胞株結合。
實例性抗CD47完整LC及HC、LC及HC恆定區、VL及VH區及CDR序列係提供且另外描述於本文中，相較於CC-90002，其對於CD47具有大體上減小之結合親和力及降低之免疫原性，包括但不限於IgG1同型。如下文所描述，IgG1 1+1異二聚體型式為較佳的，其包含：(A)一個含有一個完整輕鏈(LC)及一個完整重鏈(HC)之抗CD47 IgG1(單體)部分，以及(B)一個含有一個完整輕鏈(LC)及一個完整重鏈(HC)之抗CD20 IgG1(單體)部分。
本發明之抗體包含來源於CC-90002之VL及VH胺基酸序列，亦即分別為SEQ ID NO:325及SEQ ID NO:326，其中對CD47之結合親和力大體上減弱，亦即與CD47結合之Fab部分展現低親和力。在與CD20結合之後，發現來自本文所描述之去諧抗CD47結合子之篩選的一系列對CD47之親和力大大減少與非靶細胞的結合，並且在募集至靶細胞表面時仍能夠以親合方式有效地與CD47結合。初始去諧之CD47×CD20雙特異性前導子獲得此選擇性，其親和力範圍在約0.5 μM至約2.5 μM。圖3A-3C。舉例而言，量測TPP-1360對人類CD47 ECD之親和力為1.7 μM Kd，其反映相對於親本抗CD47結合子之親和力降低約350倍。量測TPP-1362對人類CD47 ECD之親和力為0.796 μM Kd，其反映相對於親本抗CD47結合子之親和力降低約150倍。本文所描述之去諧CD47×CD20雙特異性實體展現選擇性，其親和力範圍在約0.2 μM至約4 μM。
本文所描述之雙特異性實體選擇性結合表現腫瘤細胞之CD20上之CD47且實質上不與正常細胞中之CD47結合。本文所描述之雙特異性實體之共培養結合分析中與Raji(CD47+CD20+)之結合比與人類RBC之結合的比率例如為約6000倍。本文所描述之雙特異性實體與人類B細胞(CD47+CD20+)之結合比與人類RBC之結合的比率例如為約700倍。本文所描述之雙特異性實體之選擇水準展現視腫瘤細胞及正常細胞上CD20及CD47之表現水準而定在約400至約8,000倍範圍內之選擇。因此，假設CD47表現之水準固定，隨著CD20水準增加，本文所描述之雙特異性實體展現增加之選擇性及效能。
本發明之實例性抗體亦包含來源於CC-90002之VL及VH區，亦即分別為SEQ ID NO:325及SEQ ID NO:326，其中VL、VH或兩者包含一或多個實質上降低所得抗體之免疫原性的胺基酸取代。本發明之實例性抗體包含來源於CC-90002之VL及VH區，亦即分別為SEQ ID NO:325及SEQ ID NO:326，其中VL、VH或兩個序列包含一或多個降低所得抗體對CD47之結合親和力且實質上降低所得抗體之免疫原性的胺基酸取代。
因此，本文所描述之來源於CC-90002之較佳抗體展現相對於VL SEQ ID NO:325之1-7個胺基酸取代；及相對於VH SEQ ID NO:326之1-11個胺基酸取代。
本文進一步涵蓋且以其他方式功能描述之抗體為來源於CC-90002之抗體，其相對於VL SEQ ID NO:325展現8個胺基酸取代。本文進一步涵蓋且以其他方式功能描述之抗體為來源於CC-90002之抗體，其相對於VL SEQ ID NO:325展現9個胺基酸取代。本文進一步涵蓋且以其他方式功能描述之抗體為來源於CC-90002之抗體，其相對於VL SEQ ID NO:325展現10個胺基酸取代。
本文進一步涵蓋且以其他方式功能描述之抗體為來源於CC-90002之抗體，其相對於VH SEQ ID NO:326展現12個胺基酸取代。本文進一步涵蓋且以其他方式功能描述之抗體為來源於CC-90002之抗體，其相對於VH SEQ ID NO:326展現13個胺基酸取代。本文進一步涵蓋且以其他方式功能描述之抗體為來源於CC-90002之抗體，其相對於VH SEQ ID NO:326展現14個胺基酸取代。
本文提供一種CD47抗體，其中抗CD47 VL相對於SEQ ID NO:325展現1-7個胺基酸取代，其中該等胺基酸取代中之至少一者(1)係選自由以下組成之群：A10S、M11L、K24R、A51E、N52S、L54F及S56D；且抗CD47 VH相對於SEQ ID NO:326展現1-11個胺基酸取代，其中該等胺基酸取代中之至少一者(1)係選自由以下組成之群：T14P、Q43K、A44G、E59Y、D66G、M76T、S84R、S88A、M93V、S102E及T115L。
本文亦提供一種本文所描述之CD47抗體，其中抗CD47 VL相對於SEQ ID NO:325展現至少一個(1)、至少兩個(2)、至少三個(3)、至少四個(4)、至少五個(5)、至少六個(6)或至少七個(7)胺基酸取代，其中胺基酸取代係選自由以下組成之群：A10S、M11L、K24R、A51E、N52S、L54F及S56D。
本發明係關於本文所描述之抗體，其中抗CD47 VL相對於SEQ ID NO:325展現至少七個(7)胺基酸取代，其中七個(7)胺基酸取代為A10S、M11L、K24R、A51E、N52S、L54F及S56D。
本發明係關於一種本文所描述之抗體，其中抗CD47 VH相對於SEQ ID NO:326展現至少一個(1)、兩個(2)、三個(3)、四個(4)、五個(5)、六個(6)、七個(7)、八個(8)、九個(9)、十個(10)或十一(11)個胺基酸取代，其中胺基酸取代係選自由以下組成之群：T14P、Q43K、A44G、E59Y、D66G、M76T、S84R、S88A、M93V、S102E及T115L。
本發明係關於本文所描述之抗體，其中抗CD47 VH相對於SEQ ID NO:326展現至少十一個(11)胺基酸取代，其中十一個(11)胺基酸取代為T14P、Q43K、A44G、E59Y、D66G、M76T、S84R、S88A、M93V、S102E及T115L。
抗CD47 LC(SEQ ID NO:335)及HC(SEQ ID NO:336)為用於建構本文所描述之雙特異性實體的抗CD47要素之較佳來源，特定言之，VL(SEQ ID NO:319)及VH(SEQ ID NO:320)，其分別包含VL CDR SEQ ID NO:365(CDRL1)、SEQ ID NO:366(CDRL2)及SEQ ID NO:367(CDRL3)；及VH CDR SEQ ID NO:368(CDRH1)、SEQ ID NO:369(CDRH2)、及SEQ ID NO:370(CDRH3)。取代A10S、M11L、K24R、A51E、N52S、L54F及S56D為關於CC-90002的重要VL(SEQ ID NO:319)取代，以實現低CD47結合親和力且降低免疫原性。T14P、Q43K、A44G、E59Y、D66G、M76T、S84R、S88A、M93V、S102E及T115L為關於CC-90002的重要VH(SEQ ID NO:320)，以實現低CD47結合親和力(特定言之，E59Y及S102E)且降低免疫原性。如本文另外描述之抗CD47 IgG1 LC及HC恆定區，例如SEQ ID NO:339及SEQ ID NO:341，在某些實施例中，分別與VL(SEQ ID NO:319)及VH(SEQ ID NO:320)之羧基端融合。抗CD47 LC(SEQ ID NO:335)較佳用於建構本發明之雙特異性實體。抗CD47 HC(SEQ ID NO:336)較佳用於建構本發明之雙特異性實體。取代Q124E、L135W、Q160E及T180E為重要的SEQ ID NO:335位置，以在IgG1 1+1異二聚體型式產生期間確保恰當LC/HC配對形成。取代Q179K、T371V、T389L、K420L及T422W為重要的SEQ ID NO:336位置，以在IgG1 1+1異二聚體型式產生期間降低均二聚體形成之傾向。
特定言之，本發明進一步關於本文另外描述之抗體，其中抗CD47 VL相對於SEQ ID NO:325展現1-3個胺基酸取代，其中抗CD47 VL(SEQ ID NO:325)中之至少一個(1)、至少兩個(2)或至少三個(3)胺基酸取代係選自由以下組成之群：A10S、M11L及K24R(例如SEQ ID NO:321)；且抗CD47 VH相對於SEQ ID NO:326展現1-11個胺基酸取代， 其中抗CD47 VH(SEQ ID NO:326)中之至少一個(1)、至少兩個(2)、至少三個(3)、至少四個(4)、至少五個(5)、至少六個(6)、至少七個(7)、至少八個(8)、至少九個(9)、至少十個(10)或至少十一個(11)胺基酸取代係選自由以下組成之群：T14P、Q43K、A44G、E59Y、D66G、M76T、S84R、S88A、M93V、S102E及T115L(例如SEQ ID NO:322)。
本發明尤其係關於本文另外描述之抗體，其中抗CD47 VH相對於SEQ ID NO:326展現1-11個胺基酸取代，其中抗CD47 VH(SEQ ID NO:326)中之至少一個(1)、至少兩個(2)、至少三個(3)、至少四個(4)、至少五個(5)、至少六個(6)、至少七個(7)、至少八個(8)、至少九個(9個)、至少十個(10)或至少十一個(11)胺基酸取代係選自由以下組成之群：T14P、Q43K、A44G、E59Y、D66G、M76T、S84R、S88A、M93V、S102E及T115L (例如SEQ ID NO:322)。
抗CD47 LC(SEQ ID NO:337)及HC(SEQ ID NO:338)為用於建構本文所描述之雙特異性實體的抗CD47要素之較佳來源，特定言之，VL(SEQ ID NO:321)及VH(SEQ ID NO:322)，其分別包含VL CDR:SEQ ID NO:371、SEQ ID NO:372及SEQ ID NO:373；及VH CDR:SEQ ID NO:374、SEQ ID NO:375、及SEQ ID NO:376。A10S、M11L及K24R為實現低CD47結合親和力且降低免疫原性之重要VL(SEQ ID NO:321)位置。取代T14P、Q43K、A44G、E59Y、D66G、M76T、S84R、S88A、M93V、S102E及T115L為實現低CD47結合親和力(尤其E59Y及S102E)且降低免疫原性之重要VH(SEQ ID NO:322)位置。如本文另外描述之抗CD47 IgG1 LC及HC恆定區，例如SEQ ID NO:339及SEQ ID NO:341，在某些實施例中，分別與VL(SEQ ID NO:321)及VH(SEQ ID NO:322)之羧基端融合。抗CD47 LC(SEQ ID NO:337)較佳用於建構本發明之雙特異性實體。抗CD47 HC(SEQ ID NO:338)較佳用於建構本發明之雙特異性實體。取代Q124E、L135W、Q160E及T180E為重要的SEQ ID NO:337位置，以在IgG1 1+1異二聚體型式產生期間降低均二聚體形成之傾向。取代Q179K、T371V、T389L、K420L及T422W為重要的SEQ ID NO:338位置，以在IgG1 1+1異二聚體型式產生期間降低均二聚體形成之傾向。
本發明尤其係關於本文另外描述之抗體，其中抗CD47 VL相對於SEQ ID NO:325展現1-10個胺基酸取代，其中抗CD47 VL(SEQ ID NO:325)中之至少一個(1)、至少兩個(2)、至少三個(3)、至少四個(4)、至少五個(5)、至少六個(6)、至少七個(7)、至少八個(8)、至少九個(9)或至少十個(10)胺基酸取代係選自由以下組成之群：A10S、M11L、K24Q、K39D、K42T、K45Q、A51E、N52S、L54F及S56D (例如SEQ ID NO:317)；且其中抗CD47 VH相對於SEQ ID NO:326展現1-11個胺基酸取代，其中抗CD47 VH(SEQ ID NO:326)中之至少一個(1)、至少兩個(2)、至少三個(3)、至少四個(4)、至少五個(5)、至少六個(6)、至少七個(7)、至少八個(8)、至少九個(9)、至少十個(10)或至少十一個(11)胺基酸取代係選自由以下組成之群：T14P、A44G、E59Y、D66G、M76T、S84A、R87T、S88A、M93V、S102E及T115L(例如SEQ ID NO:318)。
本發明尤其係關於本文另外描述之抗體，其中抗CD47 VH相對於SEQ ID NO:326展現1-11個胺基酸取代，其中抗CD47 VH(SEQ ID NO:326)中之至少一個(1)、至少兩個(2)、至少三個(3)、至少四個(4)、至少五個(5)、至少六個(6)、至少七個(7)、至少八個(8)、至少九個(9個)、至少十個(10)或至少十一個(11)胺基酸取代係選自由以下組成之群：T14P、A44G、E59Y、D66G、M76T、S84A、R87T、S88A、M93V、S102E及T115L (例如SEQ ID NO:318)。
抗CD47 LC(SEQ ID NO:333)及HC(SEQ ID NO:334)為用於建構本文所描述之雙特異性實體的抗CD47要素之較佳來源，特定言之，VL(SEQ ID NO:317)及VH(SEQ ID NO:318)，其分別包含VL CDR:SEQ ID NO:359、SEQ ID NO:360及SEQ ID NO:361；及VH CDR:SEQ ID NO:362、SEQ ID NO:363及SEQ ID NO:364。取代A10S、M11L、K24Q、K39D、K42T、K45Q、A51E、N52S、L54F及S56D為實現低CD47結合親和力且降低免疫原性之重要VL(SEQ ID NO:317)位置。取代T14P、A44G、E59Y、D66G、M76T、S84A、R87T、S88A、M93V、S102E及T115L為實現低CD47結合親和力(尤其E59Y及S102E)且降低免疫原性之重要VH(SEQ ID NO:318)位置。如本文另外描述之抗CD47 IgG1 LC及HC恆定區，例如SEQ ID NO:339及SEQ ID NO:341，在某些實施例中，分別與VL(SEQ ID NO:317)及VH(SEQ ID NO:318)之羧基端融合。抗CD47 LC(SEQ ID NO:333)較佳用於建構本發明之雙特異性實體。抗CD47 HC(SEQ ID NO:334)較佳用於建構本發明之雙特異性實體。取代Q124E、L135W、Q160E及T180E為重要的SEQ ID NO:333位置，以在IgG1 1+1異二聚體型式產生期間降低均二聚體形成之傾向。取代Q179K、T371V、T389L、K420L及T422W為重要的SEQ ID NO:334位置，以在IgG1 1+1異二聚體型式產生期間降低均二聚體形成之傾向。
本文中所描述及涵蓋之實例性抗體包含抗CD20 VL CDR RASSSVSYIH(SEQ ID NO:353)、ATSNLAS(SEQ ID NO:354)及QQWTSNPPT(SEQ ID NO:355)；及VH CDR SYNMH(SEQ ID NO:356)、AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:357)及STYYGGDWYFNV(SEQ ID NO:358)。本文另外描述之實例性雙特異性抗體包含抗CD20 VL(SEQ ID NO:323)及VH(SEQ ID NO:324)。本文中功能性描述之實例性較佳物種雙特異性抗體包含抗CD20 LC(SEQ ID NO:331)及抗CD20 HC(SEQ ID NO:332)。來源於 CC - 90002 之去諧抗 CD47 VL / VH Fab 之 161 個實例
本文進一步提供來源於親本抗體CC-90002之161個VL及VH Fab。對於161 Fab中之每一者，VL胺基酸序列以SEQ ID NO:1-321之形式提供；且VH胺基酸序列以SEQ ID NO:2-322之形式提供。所鑑別之Fab(VL/VH對)鑑別各自編號為相鄰SEQ ID NO，亦即本文中根據以下模式揭示之對：SEQ ID NO:1/SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3/SEQ ID NO:4等至SEQ ID NO:321/SEQ ID NO:322：
SEQ ID NO:1/SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3/SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5/SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7/SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9/SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11/SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13/SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15/SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17/SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19/SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21/SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23/SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25/SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27/SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29/SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31/SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33/SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35/SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37/SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39/SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41/SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43/SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45/SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47/SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49/SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51/SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53/SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55/SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57/SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59/SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61/SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63/SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65/SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67/SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:69/SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71/SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73/SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75/SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77/SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79/SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:81/SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:83/SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85/SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87/SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:89/SEQ ID NO:90、SEQ ID NO:91/SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93/SEQ ID NO:94、SEQ ID NO:95/SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97/SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99/SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101/SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103/SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105/SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107/SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:109/SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111/SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113/SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115/SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117/SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:119/SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121/SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:123/SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:125/SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:127/SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129/SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131/SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:133/SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:135/SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:137/SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:139/SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:141/SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:143/SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:145/SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:147/SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:149/SEQ ID NO:150、SEQ ID NO:151/SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:153/SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:155/SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:157/SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:159/SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:161/SEQ ID NO:162、SEQ ID NO:163/SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:165/SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:167/SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:169/SEQ ID NO:170、SEQ ID NO:171/SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:173/SEQ ID NO:174、SEQ ID NO:175/SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:177/SEQ ID NO:178、SEQ ID NO:179/SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:181/SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:183/SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:185/SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:187/SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:189/SEQ ID NO:190、SEQ ID NO:191/SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:193/SEQ ID NO:194、SEQ ID NO:195/SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:197/SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:199/SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:201/SEQ ID NO:202、SEQ ID NO:203/SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:205/SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:207/SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:209/SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211/SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213/SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215/SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217/SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:219/SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:221/SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223/SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:225/SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:227/SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:229/SEQ ID NO:230、SEQ ID NO:231/SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:233/SEQ ID NO:234、SEQ ID NO:235/SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:237/SEQ ID NO:238、SEQ ID NO:239/SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:241/SEQ ID NO:242;SEQ ID NO:243/SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:245/SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:247/SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:249/SEQ ID NO:250、SEQ ID NO:251/SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:253/SEQ ID NO:254、SEQ ID NO:255/SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:257/SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:259/SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:261/SEQ ID NO:262、SEQ ID NO:263/SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:265/SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:267/SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:269/SEQ ID NO:270、SEQ ID NO:271/SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:273/SEQ ID NO:274、SEQ ID NO:275/SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:277/SEQ ID NO:278、SEQ ID NO:279/SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:281/SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:283/SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:285/SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:287/SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:289/SEQ ID NO:290、SEQ ID NO:291/SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:293/SEQ ID NO:294、SEQ ID NO:295/SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:297/SEQ ID NO:298、SEQ ID NO:299/SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:301/SEQ ID NO:302、SEQ ID NO:303/SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:305/SEQ ID NO:306、SEQ ID NO:307/SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:309/SEQ ID NO:310、SEQ ID NO:311/SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:315/SEQ ID NO:316、SEQ ID NO:317/SEQ ID NO:318、SEQ ID NO:319/SEQ ID NO:320及SEQ ID NO:321/SEQ ID NO:322。
儘管較佳，但本揭示案不限於如所指示之每一對本身。本文所揭示之VL及VH區物種之群體可用於形成不同對，亦即選自所提供之VL及VH物種區域之群體的不同Fab。
提供本文中另外功能上描述之實例性抗體，其中抗CD47 VL係選自由以下組成之群：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:91、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:121、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:133、SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:149、SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:161、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:165、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:169、SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:173、SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:177、SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:181、SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:185、SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:189、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:205、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:221、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:227、SEQ ID NO:229、SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:233、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:237、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:253、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:257、SEQ ID NO:259、SEQ ID NO:261、SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:265、SEQ ID NO:267、SEQ ID NO:269、SEQ ID NO:271、SEQ ID NO:273、SEQ ID NO:275、SEQ ID NO:277、SEQ ID NO:279、SEQ ID NO:281、SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:285、SEQ ID NO:287、SEQ ID NO:289、SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:293、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:297、SEQ ID NO:299、SEQ ID NO:301、SEQ ID NO:303、SEQ ID NO:305、SEQ ID NO:307、SEQ ID NO:309、SEQ ID NO:311、SEQ ID NO:313、SEQ ID NO:315、SEQ ID NO:317、SEQ ID NO:319及SEQ ID NO:321；且抗CD47 VH係選自由以下組成之群：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:90、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:94、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:150、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:162、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:170、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:174、SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:178、SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:190、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:194、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:202、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:230、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:234、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:238、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:250、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:254、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:262、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:270、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:274、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:278、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:290、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:294、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:298、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:302、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:306、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:310、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:314、SEQ ID NO:316、SEQ ID NO:318、SEQ ID NO:320及SEQ ID NO:322。II. 包含來源於 CL - 4033 之抗 CD47 的 雙特異性抗體 OMT 來源之去調諧及 CL - 4033
OmniRat動物用人類CD47之細胞外域(ECD)免疫接種。OmniRat大鼠動物為表現人類輕鏈及重鏈譜系之轉殖基因動物，使得回應於免疫接種而產生之抗體含有完全人類序列。自此免疫接種操作，37個變異體由輕鏈CDRL2中之所選抗體構成，以試圖降低其潛在免疫原性。自此等37種變體，基於保存功能、可表現性及預測低免疫原性，選擇11種用於進一步研發。自此清單，選擇CL-4033進行去諧。
構建CL-4033之同源模型且設計經預測具有一系列較低的與CD47之親和力、具有良好穩定性及低免疫原性之變異體的庫。接著使用突變使64個經去諧之CL-4033變異體與抗CD20利妥昔單抗臂配對。
本文所描述之CD47×CD20雙特異性實體經設計以促進CD47-SIRPα「不要吃我」信號對表現CD20及CD47兩者之癌細胞的CD20限制性阻斷，同時保留CD47+ /CD20- 正常細胞。經蛋白質工程改造之多個步驟產生本文所描述之雙特異性實體之抗CD47 Fab。(1)在CL-4033之VH及VL鏈兩者上採用蛋白質工程改造以降低免疫原性，同時保留功能；且(2)採用蛋白質工程改造以調節CL-4033之CD47結合親和力。本文描述且例示，靶向CD47及CD20之對CD47具有降低的親和力之IgG1雙特異性抗體1)藉由靶向CD47-SIRPα相互作用及接合活化受體FcγR而在介導抗腫瘤功能中保持功效；2)最小化用抗CD47療法觀測到之靶介導之下沉效應及毒性；3)在單一分子中併入CD47及CD20接合，從而避免需要使用2種單株抗體之組合療法。來源於 CL - 4033 之去諧抗 CD47 VL / VH Fab 之 64 個實例
本文進一步提供來源於親本抗體CL-4033之64個VL及VH Fab區域。64個Fab VL區中之每一者以奇數SEQ ID NO 383及387-511形式提供；VH區甚至以SEQ ID NO 384及388-512形式提供。第一實例Fab(VL/VH對)鑑別為SEQ ID NO:383/384。進一步鑑別之Fab(VL/VH對)各自編號為相鄰SEQ ID No，亦即遵循以下模式之本文所揭示之對：SEQ ID NO:387/SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:389/SEQ ID NO:390以及等等至SEQ ID NO:503/SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:505/SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:507/SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:509/SEQ ID NO:510、SEQ ID NO:511/SEQ ID NO:512:
SEQ ID NO:387/SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:389/SEQ ID NO:390、SEQ ID NO:391/SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:393/SEQ ID NO:394、SEQ ID NO:395/SEQ ID NO:396、SEQ ID NO:397/SEQ ID NO:398、SEQ ID NO:399/SEQ ID NO:400、SEQ ID NO:401/SEQ ID NO:402、SEQ ID NO:403/SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:405/SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:407/SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:409/SEQ ID NO:410、SEQ ID NO:411/SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:413/SEQ ID NO:414、SEQ ID NO:415/SEQ ID NO:416、SEQ ID NO:417/SEQ ID NO:418、SEQ ID NO:419/SEQ ID NO:420、SEQ ID NO:421/SEQ ID NO:422、SEQ ID NO:423/SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:425/SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:427/SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:429/SEQ ID NO:430、SEQ ID NO:431/SEQ ID NO:432、SEQ ID NO:433/SEQ ID NO:434、SEQ ID NO:435/SEQ ID NO:436、SEQ ID NO:437/SEQ ID NO:438、SEQ ID NO:439/SEQ ID NO:440、SEQ ID NO:441/SEQ ID NO:442、SEQ ID NO:443/SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:445/SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:447/SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:449/SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:451/SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:453/SEQ ID NO:454、SEQ ID NO:455/SEQ ID NO:456、SEQ ID NO:457/SEQ ID NO:458、SEQ ID NO:459/SEQ ID NO:460、SEQ ID NO:461/SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:463/SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:465/SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:467/SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:469/SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:471/SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:473/SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:475/SEQ ID NO:476、SEQ ID NO:477/SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:479/SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:481/SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:483/SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:485/SEQ ID NO:486、SEQ ID NO:487/SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:489/SEQ ID NO:490、SEQ ID NO:491/SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:493/SEQ ID NO:494、SEQ ID NO:495/SEQ ID NO:496、SEQ ID NO:497/SEQ ID NO:498、SEQ ID NO:499/SEQ ID NO:500、SEQ ID NO:501/SEQ ID NO:502、SEQ ID NO:503/SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:505/SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:507/SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:509/SEQ ID NO:510及SEQ ID NO:511/SEQ ID NO:512。
儘管較佳，但本揭示案不限於如所指示之每一對本身。本文所揭示之VL及VH區物種之群體可用於形成不同對，亦即選自所提供之VL及VH物種區域之群體的不同Fab。
提供本文中另外功能上描述之實例性抗體，其中抗CD47 VL係選自由以下組成之群：SEQ ID NO:383、SEQ ID NO:387、SEQ ID NO:389、SEQ ID NO:391、SEQ ID NO:393、SEQ ID NO:395、SEQ ID NO:397、SEQ ID NO:399、SEQ ID NO:401、SEQ ID NO:403、SEQ ID NO:405、SEQ ID NO:407、SEQ ID NO:409、SEQ ID NO:411、SEQ ID NO:413、SEQ ID NO:415、SEQ ID NO:417、SEQ ID NO:419、SEQ ID NO:421、SEQ ID NO:423、SEQ ID NO:425、SEQ ID NO:427、SEQ ID NO:429、SEQ ID NO:431、SEQ ID NO:433、SEQ ID NO:435、SEQ ID NO:437、SEQ ID NO:439、SEQ ID NO:441、SEQ ID NO:443、SEQ ID NO:445、SEQ ID NO:447、SEQ ID NO:449、SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:453、SEQ ID NO:455、SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:459、SEQ ID NO:461、SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:467、SEQ ID NO:469、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:479、SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:483、SEQ ID NO:485、SEQ ID NO:487、SEQ ID NO:489、SEQ ID NO:491、SEQ ID NO:493、SEQ ID NO:495、SEQ ID NO:497、SEQ ID NO:499、SEQ ID NO:501、SEQ ID NO:503、SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:507、SEQ ID NO:509及SEQ ID NO:511；且抗CD47 VH係選自由以下組成之群：SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:390、SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:394、SEQ ID NO:396、SEQ ID NO:398、SEQ ID NO:400、SEQ ID NO:402、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:410、SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:414、SEQ ID NO:416、SEQ ID NO:418、SEQ ID NO:420、SEQ ID NO:422、SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:430、SEQ ID NO:432、SEQ ID NO:434、SEQ ID NO:436、SEQ ID NO:438、SEQ ID NO:440、SEQ ID NO:442、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:454、SEQ ID NO:456、SEQ ID NO:458、SEQ ID NO:460、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:476、SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:486、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:490、SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:494、SEQ ID NO:496、SEQ ID NO:498、SEQ ID NO:500、SEQ ID NO:502、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:510及SEQ ID NO:512。
亦提供實例性抗體，其中與CD47結合之Fab部分包含(i)輕鏈可變區(VL)區域，其包含選自由以下組成之VL(CDR1，CDR2及CDR3)集合的VL CDR：(SEQ ID NO:377、SEQ ID NO:378、SEQ ID NO:379)、(SEQ ID NO:513、SEQ ID NO:514、SEQ ID NO:515)、(SEQ ID NO:519、SEQ ID NO:520、SEQ ID NO:521)、(SEQ ID NO:525、SEQ ID NO:526、SEQ ID NO:527)、(SEQ ID NO:531、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:533)、(SEQ ID NO:537、SEQ ID NO:538、SEQ ID NO:539)、(SEQ ID NO:543、SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:545)、(SEQ ID NO:549、SEQ ID NO:550、SEQ ID NO:551)、(SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:556、SEQ ID NO:557)、(SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:562、SEQ ID NO:563)、(SEQ ID NO:567、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:569)、(SEQ ID NO:573、SEQ ID NO:574、SEQ ID NO:575)、(SEQ ID NO:579、SEQ ID NO:580、SEQ ID NO:581)、(SEQ ID NO:585、SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:587)、(SEQ ID NO:591、SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:593)、(SEQ ID NO:597、SEQ ID NO:598、SEQ ID NO:599)、(SEQ ID NO:603、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:605)、(SEQ ID NO:609、SEQ ID NO:610、SEQ ID NO:611)、(SEQ ID NO:615、SEQ ID NO:616、SEQ ID NO:617)、(SEQ ID NO:621、SEQ ID NO:622、SEQ ID NO:623)、(SEQ ID NO:627、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:629)、(SEQ ID NO:633、SEQ ID NO:634、SEQ ID NO:635)、(SEQ ID NO:639、SEQ ID NO:640、SEQ ID NO:641)、(SEQ ID NO:645、SEQ ID NO:646、SEQ ID NO:647)、(SEQ ID NO:651、SEQ ID NO:652、SEQ ID NO:653)、(SEQ ID NO:657、SEQ ID NO:658、SEQ ID NO:659)、(SEQ ID NO:663、SEQ ID NO:664、SEQ ID NO:665)、(SEQ ID NO:669、SEQ ID NO:670、SEQ ID NO:671)、(SEQ ID NO:675、SEQ ID NO:676、SEQ ID NO:677)、(SEQ ID NO:681、SEQ ID NO:682、SEQ ID NO:683)、(SEQ ID NO:687、SEQ ID NO:688、SEQ ID NO:689)、(SEQ ID NO:693、SEQ ID NO:694、SEQ ID NO:695)、(SEQ ID NO:699、SEQ ID NO:700、SEQ ID NO:701)、(SEQ ID NO:705、SEQ ID NO:706、SEQ ID NO:707)、(SEQ ID NO:711、SEQ ID NO:712、SEQ ID NO:713)、(SEQ ID NO:717、SEQ ID NO:718、SEQ ID NO:719)、(SEQ ID NO:723、SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:725)、(SEQ ID NO:729、SEQ ID NO:730、SEQ ID NO:731)、(SEQ ID NO:735、SEQ ID NO:736、SEQ ID NO:737)、(SEQ ID NO:741、SEQ ID NO:742、SEQ ID NO:743)、(SEQ ID NO:747、SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:749)、(SEQ ID NO:753、SEQ ID NO:754、SEQ ID NO:755)、(SEQ ID NO:759、SEQ ID NO:760、SEQ ID NO:761)、(SEQ ID NO:765、SEQ ID NO:766、SEQ ID NO:767)、(SEQ ID NO:771、SEQ ID NO:772、SEQ ID NO:773)、(SEQ ID NO:777、SEQ ID NO:778、SEQ ID NO:779)、(SEQ ID NO:783、SEQ ID NO:784、SEQ ID NO:785)、(SEQ ID NO:789、SEQ ID NO:790、SEQ ID NO:791)、(SEQ ID NO:795、SEQ ID NO:796、SEQ ID NO:797)、(SEQ ID NO:801、SEQ ID NO:802、SEQ ID NO:803)、(SEQ ID NO:807、SEQ ID NO:808、SEQ ID NO:809)、(SEQ ID NO:813、SEQ ID NO:814、SEQ ID NO:815)、(SEQ ID NO:819、SEQ ID NO:820、SEQ ID NO:821)、(SEQ ID NO:825、SEQ ID NO:826、SEQ ID NO:827)、(SEQ ID NO:831、SEQ ID NO:832、SEQ ID NO:833)、(SEQ ID NO:837、SEQ ID NO:838、SEQ ID NO:839)、(SEQ ID NO:843、SEQ ID NO:844、SEQ ID NO:845)、(SEQ ID NO:849、SEQ ID NO:850、SEQ ID NO:851)、(SEQ ID NO:855、SEQ ID NO:856、SEQ ID NO:857)、(SEQ ID NO:861、SEQ ID NO:862、SEQ ID NO:863)、(SEQ ID NO:867、SEQ ID NO:868、SEQ ID NO:869)、(SEQ ID NO:873、SEQ ID NO:874、SEQ ID NO:875)、(SEQ ID NO:879、SEQ ID NO:880、SEQ ID NO:881)及(SEQ ID NO:885、SEQ ID NO:886、SEQ ID NO:887)；及 (ii)重鏈可變區(VH)區域，其包含選自由以下組成之VH(CDR1，CDR2及CDR3)集合的VH CDR：(SEQ ID NO:380、SEQ ID NO:381、SEQ ID NO:382)、(SEQ ID NO:516、SEQ ID NO:517、SEQ ID NO:518)、(SEQ ID NO:522、SEQ ID NO:523、SEQ ID NO:524)、(SEQ ID NO:528、SEQ ID NO:529、SEQ ID NO:530)、(SEQ ID NO:534、SEQ ID NO:535、SEQ ID NO:536)、(SEQ ID NO:540、SEQ ID NO:541、SEQ ID NO:542)、(SEQ ID NO:546、SEQ ID NO:547、SEQ ID NO:548)、(SEQ ID NO:552、SEQ ID NO:553、SEQ ID NO:554)、(SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:559、SEQ ID NO:560)、(SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:565、SEQ ID NO:566)、(SEQ ID NO:570、SEQ ID NO:571、SEQ ID NO:572)、(SEQ ID NO:576、SEQ ID NO:577、SEQ ID NO:578)、(SEQ ID NO:582、SEQ ID NO:583、SEQ ID NO:584)、(SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:589、SEQ ID NO:590)、(SEQ ID NO:594、SEQ ID NO:595、SEQ ID NO:596)、(SEQ ID NO:600、SEQ ID NO:601、SEQ ID NO:602)、(SEQ ID NO:606、SEQ ID NO:607、SEQ ID NO:608)、(SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:613、SEQ ID NO:614)、(SEQ ID NO:618、SEQ ID NO:619、SEQ ID NO:620)、(SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:625、SEQ ID NO:626)、(SEQ ID NO:630、SEQ ID NO:631、SEQ ID NO:632)、(SEQ ID NO:636、SEQ ID NO:637、SEQ ID NO:638)、(SEQ ID NO:642、SEQ ID NO:643、SEQ ID NO:644)、(SEQ ID NO:648、SEQ ID NO:649、SEQ ID NO:650)、(SEQ ID NO:654、SEQ ID NO:655、SEQ ID NO:656)、(SEQ ID NO:660、SEQ ID NO:661、SEQ ID NO:662)、(SEQ ID NO:666、SEQ ID NO:667、SEQ ID NO:668)、(SEQ ID NO:672、SEQ ID NO:673、SEQ ID NO:674)、(SEQ ID NO:678、SEQ ID NO:679、SEQ ID NO:680)、(SEQ ID NO:684、SEQ ID NO:685、SEQ ID NO:686)、(SEQ ID NO:690、SEQ ID NO:691、SEQ ID NO:692)、(SEQ ID NO:696、SEQ ID NO:697、SEQ ID NO:698)、(SEQ ID NO:702、SEQ ID NO:703、SEQ ID NO:704)、(SEQ ID NO:708、SEQ ID NO:709、SEQ ID NO:710)、(SEQ ID NO:714、SEQ ID NO:715、SEQ ID NO:716)、(SEQ ID NO:720、SEQ ID NO:721、SEQ ID NO:722)、(SEQ ID NO:726、SEQ ID NO:727、SEQ ID NO:728)、(SEQ ID NO:732、SEQ ID NO:733、SEQ ID NO:734)、(SEQ ID NO:738、SEQ ID NO:739、SEQ ID NO:740)、(SEQ ID NO:744、SEQ ID NO:745、SEQ ID NO:746)、(SEQ ID NO:750、SEQ ID NO:751、SEQ ID NO:752)、(SEQ ID NO:756、SEQ ID NO:757、SEQ ID NO:758)、(SEQ ID NO:762、SEQ ID NO:763、SEQ ID NO:764)、(SEQ ID NO:768、SEQ ID NO:769、SEQ ID NO:770)、(SEQ ID NO:774、SEQ ID NO:775、SEQ ID NO:776)、(SEQ ID NO:780、SEQ ID NO:781、SEQ ID NO:782)、(SEQ ID NO:786、SEQ ID NO:787、SEQ ID NO:788)、(SEQ ID NO:792、SEQ ID NO:793、SEQ ID NO:794)、(SEQ ID NO:798、SEQ ID NO:799、SEQ ID NO:800)、(SEQ ID NO:804、SEQ ID NO:805、SEQ ID NO:806)、(SEQ ID NO:810、SEQ ID NO:811、SEQ ID NO:812)、(SEQ ID NO:816、SEQ ID NO:817、SEQ ID NO:818)、(SEQ ID NO:822、SEQ ID NO:823、SEQ ID NO:824)、(SEQ ID NO:828、SEQ ID NO:829、SEQ ID NO:830)、(SEQ ID NO:834、SEQ ID NO:835、SEQ ID NO:836)、(SEQ ID NO:840、SEQ ID NO:841、SEQ ID NO:842)、(SEQ ID NO:846、SEQ ID NO:847、SEQ ID NO:848)、(SEQ ID NO:852、SEQ ID NO:853、SEQ ID NO:854)、(SEQ ID NO:858、SEQ ID NO:859、SEQ ID NO:860)、(SEQ ID NO:864、SEQ ID NO:865、SEQ ID NO:866)、(SEQ ID NO:870、SEQ ID NO:871、SEQ ID NO:872)、(SEQ ID NO:876、SEQ ID NO:877、SEQ ID NO:878)、(SEQ ID NO:882、SEQ ID NO:883、SEQ ID NO:884)及(SEQ ID NO:888、SEQ ID NO:889、SEQ ID NO:890)。本發明之 CD47×CD20 雙特異性實體之特性
對效應子抗原CD47之細胞外域的活體外親和力量測最初顯示此等變異體之親和力降低100-200倍。對CD47之外細胞域的活體外親和力量測顯示變異體之親和力降低100-500倍。基於此等去諧IgG1 1+1異二聚體型式雙特異性抗體之研究的活體內及活體外細胞確認基於效應之細胞殺滅且與非靶細胞類型之結合相對於單特異性抗體降低。抗CD20 VL：SEQ ID NO:323；抗CD20 VH：SEQ ID NO:324。抗CD20 LC恆定區為SEQ ID NO:343。抗CD20 HC恆定區為SEQ ID NO:345。
本文所描述、例示及主張之雙特異性實體展現與CD20表現細胞的選擇性結合，例如其中阻斷CD47與巨噬細胞檢查點抑制劑、信號調節蛋白α(SIRPα)之相互作用。相比於單特異性抗CD47方法之此增加之選擇性允許使用IgG1 Fc，其接合活化片段可結晶之γ受體(FcγR)以充分強化巨噬細胞以吞噬且摧毀CD20陽性細胞。相較於抗CD20抗體利妥昔單抗，例如本文所述及例示之抗CD47/抗CD20雙特異性抗體在活體外誘發吞噬作用及ADCC方面更有效。
活體外基於細胞之研究展現本文所描述之去諧CD47雙特異性實體活化抗體依賴性細胞吞噬作用、補體依賴性細胞毒性(CDC)及抗體體依賴性細胞毒性(ADCC)。參見圖4A-4C及圖5A-5C。此外，食蟹獼猴(獼猴)藥物動力學(PK)及探索性毒性(E-tox)研究實驗表明去調CD47雙特異性抗體有效耗乏B細胞且相對於親本單特異性抗CD47抗體與食蟹獼猴紅血球(RBC)的結合減少，由此實質上證實本文所描述及主張之靶向細胞選擇性策略之成功及醫療價值。本文中例示之物種展現有利的CD20+ B細胞之藥物動力學及消耗，其中在向非人類靈長類動物多次投與之後可見對血液參數具有最低有害影響。
在特定實施例中，本文提供之CD47×CD20雙特異性抗體，命名為TPP-1360、TPP-1361、TPP-1367及TPP-1362，包含如下重鏈及輕鏈序列：TPP-1360包含(CD47 LC SEQ ID NO:335；HC SEQ ID NO:336)×(CD20 LC SEQ ID NO:331；HC SEQ ID NO:332)。TPP-1361包含(CD47 LC SEQ ID NO:333；HC SEQ ID NO:334)×(CD20 LC SEQ ID NO:331；HC SEQ ID NO:332)。TPP-1367包含(CD47 LC SEQ ID NO:337；HC SEQ ID NO:338)×(CD20 LC SEQ ID NO:331；HC SEQ ID NO:332)。TPP-1362包含(CD47 LC SEQ ID NO:385；HC SEQ ID NO:386)×(CD20 LC SEQ ID NO:331；HC SEQ ID NO:332)。
關於TPP-1362，CD47 VL包含SEQ ID NO:383。TPP-1362 CD47 VH包含SEQ ID NO:384。TPP-1362 CD47 VL CDR包含SEQ ID NO:377 (CDRL1)、SEQ ID NO:378 (CDRL2)及SEQ ID NO:379 (CDRL3)。TPP-1362 CD47 VH CDR包含SEQ ID NO:380 (CDRH1)、SEQ ID NO:381 (CDRH2)及SEQ ID NO:382 (CDRH3)。展示本文中另外描述之屬內之一系列實例性雙特異性實體 ， 以展現通常指示屬之治療價值的藥理學特徵。
此等高度評估之物種例如展現對CD20之高親和力及對CD47之去諧親和力，展示有效之CD47阻斷、獼猴交叉反應性、良好物理化學特性(溶解性、穩定性、表現)及低免疫原性預測(Epivax)。參見實例15，圖18。IgG1異二聚體型式及Fc使用標準CHO方法以足夠量及純度賦予可靠的產量，具有相適當之效價、產率、產物品質及液體調配物。此等實例性高度評估之物種展現優於CC-90002之CD20+ 腫瘤細胞之活體外吞噬作用能力及比利妥昔單抗更有效之ADCC。此等實例性高度評估之物種亦展現末梢血液及淋巴組織中之獼猴B細胞顯著減少。此等實例性高度評估之物種亦展現不與CD20- CD47+ 健康細胞(RBC及血小板)結合之最小下沉效應。此等實例性高度評估之物種亦展現可接受之PK參數以支持每週一次，例如給藥。
舉例而言，在經純化之人類RBC中且在人類RBC與腫瘤細胞共培養中廣泛評估TPP-1360之RBC結合能力。如圖8中所說明，TPP-1360經展示為與CD47+ /CD20+ Raji細胞但不與CD47+ /CD20- 人類RBC選擇性結合。此外，在Raji細胞及人類RBC之共培養中，TPP-1360顯示與CD47+ /CD20+ Raji細胞但不與人類RBC劑量依賴性結合，甚至在高達1 mg/mL之濃度下。參見圖9。相反，CD47野生型/CD20雙特異性抗體TPP-2顯著與Raji細胞及人類RBC兩者結合。另外，TPP-1360不展示與來自多個供體之純化獼猴RBC結合。
TPP-1360(本揭示案之一種實例性物種雙特異性實體)為第一類抗體，共同靶向CD47及CD20，其經設計以結合具有高親和力之CD20及具有最佳去諧親和力之CD47。當與CD20表現細胞結合時，TPP-1360例如不僅阻斷巨噬細胞檢查點抑制劑SIRPα與CD47之相互作用，而且與活化FcγR接合以充分強化巨噬細胞以吞噬且破壞CD20陽性細胞。有效活體外活性由TPP-1360誘導，例如經由多種作用模式，包括吞噬作用、ADCC及CDC以消除癌細胞。TPP-1360(本文所描述之例示性雙特異性實體)提供比利妥昔單抗及CC-90002增強之藥理學活性。
與作為單一藥劑之利妥昔單抗或CC-90002相比，本文所描述及主張之CD47×CD20雙特異性實體展現增強之吞噬作用。本文所描述之CD47×CD20雙特異性實體之吞噬作用活性一般與其CD47結合親和力相關。本文所描述之CD47×CD20雙特異性實體單一藥劑活性等效於CC-90002與利妥昔單抗誘導吞噬作用之組合。
相比於單一藥劑抗CD47活性，本文所描述之CD47×CD20雙特異性實體展現利妥昔單抗敏感性及耐藥性腫瘤細胞中之改良之ADCC。 本文所描述之CD47×CD20雙特異性實體在Raji NOD-SCID模型中在活體內展現優於利妥昔單抗之功效。參見實例16。
TPP-1360增強相對於利妥昔單抗之吞噬作用及ADCC活性兩者。另外，TPP-1360及本文中所描述、例示及主張之相關雙特異性實體如今在臨床上區分自CD20×CD3雙特異性T細胞接合子，諸如來自Regeneron之REGN1979，或來自Roche之mosunetuzumab，因為其相較於T細胞活化具有不同作用模式，包括吞噬作用、ADCC及CDC。此外，毒性概況不同於CD20×CD3(潛在血液毒性相對於細胞介素釋放症候群)。特定言之，T細胞接合子為具有觸發非靶細胞之細胞凋亡之潛力的有效免疫接合子，該等非靶細胞表現極低水準之靶抗原，因此，靶抗原需要為極其特異性的或雙特異性抗靶向臂需要採用遮蔽技術或經調諧以區分正常及疾病組織上之靶抗原之表現量。另外，雙特異性抗CD3部分需要精確調諧以防止細胞激素由於T細胞之全身性活化而釋放。重要的是，作為本文中之代表性實例，TPP-1360證實有利的消除動力學，其中在向非人類靈長類動物多次投與之後可見對血液參數之最低有害影響。本發明之CD47×CD20雙特異性抗體尤其作為針對B-淋巴瘤患者之靜脈內(IV)可注射治療發展，例如難治性及/或對當前療法具有抗性。
本文所描述之雙特異性實體提供治療及/或防治腫瘤、腫瘤細胞、癌症之方法，包括但不限於經歷異常增殖之細胞、血液腫瘤學病狀、血液惡性病、淋巴增生病症、B細胞病症、B細胞惡性病及/或B細胞淋巴瘤。本發明之雙特異性實體根據作為治療性實體之抗體之目前先進技術調配及投與且符合其。調配物及投與IgG1抗體之標準例如為此項技術中熟知的。本文所描述之抗體例如以靜脈內(IV)可注射治療形式投與以用於CD20陽性B細胞淋巴瘤患者。本發明係關於一種防治腫瘤細胞之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所描述之雙特異性實體。腫瘤細胞係指癌細胞，包括但不限於經歷異常增殖之細胞、血液腫瘤學病狀、血液惡性病、淋巴增生病症、B細胞病症、B細胞惡性病及B細胞淋巴瘤。
特定言之，提供本文所描述之CD47×CD20雙特異性實體以用於治療B細胞病症或B細胞惡性病之方法中，該方法包含向有需要之患者投與有效量之本文所描述之雙特異性實體。
評估本文所描述之雙特異性實體之異速生長及人類藥物動力學。本發明之實體包含去諧CD47結合臂及常規CD20(利妥昔單抗)結合臂。鑒於CD47臂之去諧結合親和力，雙特異性實體之靶向介導之藥物安置(TMDD)可能主要藉由CD20結合驅動。因此，在某些實施例中，臨床劑量將在當前用於利妥昔單抗之範圍內。基於食蟹獼猴之10、20及100 mg/kg劑量，終末半衰期為約7天。CD20介導之TMDD係基於利妥昔單抗之額外臨床前及臨床資料。首次用於人體臨床研究為開放標記、多中心、1/1b階段研究以評估患有已在利妥昔單抗及/或其他CD20靶向療法中發展之復發或難治性CD20+ NHL之個體中的安全性及耐受性。劑量遞增以小於1 mg/kg開始且隨後遞增至10 mg/kg，其為利妥昔單抗之當前臨床劑量。食蟹獼猴在第1天及第15天以20 mg/kg給藥兩次。發現本文所述之雙特異性實體在利用劑量比例暴露之NHP eTOX研究中作為單一藥劑具有良好耐受性。本文所描述之雙特異性實體之哺乳動物或人類劑量在約3 mg/kg至約20 mg/kg範圍內。特定言之，本文所描述之雙特異性實體之其他哺乳動物或人類劑量在約5 mg/kg至約15 mg/kg範圍內。本文所描述之雙特異性實體之哺乳動物或人類劑量亦在約7 mg/kg與約13 mg/kg之間。本文所描述之雙特異性實體之給藥方案為約每五(5)天一次、或約一週一次(七(7)天)、或約每十(10)天一次、或約每兩(2)週一次。
本文所描述之雙特異性抗體之製造方法可遵循典型中國倉鼠卵巢(CHO)製造平台。在雙特異性抗體之純化中觀測到之常見污染物為半抗體，其需要特定純化方案來移除。在中國倉鼠卵巢細胞中表現4種鏈雙特異性抗體之後，將蛋白質A用作純化基於IgG之雙特異性抗體的第一步驟。在此第一步驟之後，通常存在兩個物種，所需4鏈雙特異性及半抗體。在大多數情況下，離子交換層析足以分離此兩種物種，但在其他情況下可能需要疏水性相互作用層析。應藉由質譜分析評估LC之正確配對且應藉由額外蛋白質純化方法(諸如離子交換或疏水相互作用層析)移除錯誤組合之雜質。在二次純化方法之後，製備型尺寸排阻層析(SEC)可用於拋光且確保構形均質性，同時緩衝劑交換4鏈雙特異性抗體。最終品質控制應包括分析型SEC、質譜分析、及與不同抗原之活體外結合評估，確保雙特異性之理論及化學完整性。參見例如J.B. Ridgway等人, Protein Eng. 9 (1996) 617-621. K. Gunasekaran等人, J. Biol. Chem. 285 (2010) 19637-19646。本文所描述之IgG1 1+1異二聚體之較佳單體要素各含有某些上文所論述及本文中所鑑別之LC及HC恆定區序列，以在IgG1 1+1異二聚體型式型式之產生期間降低均二聚體形成之傾向。去諧 OMT 來源物種之親本抗 CD47 抗體 CL - 4033
亦提供抗CD47抗體，其包含VL區，該VL區包含VL CDR1 RASQGISSWLA(SEQ ID NO:893)、VL CDR2 AASVLES(SEQ ID NO:894)、VL CDR3 QANPYT(SEQ ID NO:895)；以及可變重鏈(VH)，該可變重鏈(VH)包含VH CDR1 NFVMS(SEQ ID NO:896)、VH CDR2 SGGYYADSVKG(SEQ ID NO:897)及VH CDR3 HHILRYFD(SEQ ID NO:898)。亦提供抗CD47抗體，其包含VL區，該VL區包含SEQ ID NO:891；及VH區，該VH區包含SEQ ID NO:892。抗CD47抗體CL-4033為用於本文所描述之去諧OMT來源抗CD47 VL/VH Fab之親本抗體。參見實例2。
抗體可具有免疫球蛋白分子之任何類型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY)、任何綱(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgGA1或IgGA2)或任何亞綱(例如IgG2a或IgG2b)，其中該抗體包含VL區，該VL區SEQ ID NO:891；及VH區，該VH區包含SEQ ID NO:892；及/或VL CDR1(SEQ ID NO:893)、VL CDR2(SEQ ID NO:894)、VL CDR3(SEQ ID NO:895)；以及VH CDR1(SEQ ID NO:896)、VH CDR2(SEQ ID NO:897)及VH CDR3(SEQ ID NO:898)。
另外，本發明係關於一種用於防治腫瘤細胞之向有需要之患者投與之醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文所描述之抗CD47抗體。
另外，本發明係關於一種用於治療B細胞病症或B細胞惡性病之向有需要之患者投與之醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文所描述之抗CD47抗體。
本發明進一步關於一種防治腫瘤細胞之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所描述之抗體。
本發明進一步關於一種治療B細胞病症或B細胞惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所描述之抗體。實例 實例 1 ：去諧 CC - 90002
藉由與CD47之細胞外域結合之抗CD47 Fab之晶體結構實現降低CC-90002(408_437)抗CD47臂之未去諧親本版本之親和力的合理設計。與CC-90002結合之抗原決定基等同於與人類CD47結合之原始鼠類抗CD47 2A1。參見美國專利第9,045,541號。
將2A1之可變域人類化，且最終抗體命名為由HC_2.3Q及LC_N構成之「QN」，其最終研發為IgG4 P/E型式(CC-90002)。QN藉由將殘基引入可變重域中進一步修飾以改良游離表現，此HC變異體命名為「HC_Q_5_MUT」。使用電腦模擬模型化及免疫原性之電腦模擬預測，進一步修飾HC_Q_5_MUT HC及LC_N以降低其免疫原性，將此等變異體共同稱為「CD47 2.0」。CD47 2.0 LC_1147_2及CD47 2.0 HC_434之可變重域及可變輕域中之其他變異體經設計以用於改良藥物動力學，將此等變異體稱為「CD47 3.0」。WO2016109415(US.20170369572)；WO2018009499(US.20190241654)；及WO2018183182，其中之每一者以引用之方式併入本文中。
抗CD47抗原決定基覆蓋來自參與相互作用之輕鏈(LC)及重鏈(HC)兩者之較大表面積及殘基。
為降低抗CD47臂對CD47之親和力，來自LC及HC兩者之CD47相互作用之殘基使用來自分子操作環境(MOE)建模程式之「殘留物掃描」模組進行電腦模擬突變誘發。此過程產生具有廣泛範圍之預測親和力的數千變異體庫。各電腦模擬Fab變異體經模型化以計算對CD47 ECD之穩定性之預測變化(d穩定性)或親和力變化(d親和力)。使用免疫原性評估軟體分析具有陽性d親和力評分(預測相對於親本Fab具有較低親和力)及陰性d穩定性(預測具有高於親本Fab之穩定性)之超過5,000種變異體，以鑑別將經預測具有低免疫原性之變異體。其中，選擇具有10 nM至1 mM範圍內之CD47之預測之Kd的143種低免疫原性風險Fab變異體用於基於細胞之測試。
為篩選靶細胞選擇性抗CD47 Fab，經選擇之抗CD47 Fab變異體構建為IgG1融合物且與來自西妥昔單抗之抗EGFR臂配對。藉由存在於所有4種鏈中之本文所描述之Fab及Fc取代的存在，實現4種鏈雙特異性之恰當組合。含有143種經選擇之變異體之4種鏈雙特異性抗體在Expi-CHO細胞中短暫表現且雙特異性抗體在單一步驟中使用磁性蛋白A珠粒純化。為了鑑別靶細胞選擇性雙特異性抗體，用兩個實驗測試變異體。第一實驗量測去諧抗CD47×抗EGFR雙特異性抗體的能力，以與表現CD47抗原，但不表現EGFR抗原之非靶Raji細胞株結合。第二實驗量測去諧抗CD47×抗EGFR雙特異性抗體的能力，以阻斷SIRPα與表現CD47抗原及EGFR抗原之靶Fadu細胞株結合。此等實驗得到一組8種變異體，其顯示相對於未去諧抗CD47×抗-EGFR親本抗體，對於非靶CD47+/EGFR-Raji細胞株之親和力減少10倍至20倍，且仍能夠阻斷75-90% SIRPα與CD47+/EGFR+ Fadu靶細胞株結合。
類似地使用IgG1 Fc使利妥昔單抗抗CD20臂與8個去諧抗CD47變異體配對。觀測到去諧CD47×CD20雙特異性抗體相對於未去諧CD47×CD20親本抗體與CD47+/CD20-非靶Fadu細胞株之結合減少，且仍能夠阻斷75-90%之SIRPα與為CD47及CD20陽性之靶Raji細胞株結合。
針對食蟹獼猴中之藥物動力學測試，變異體之其他可發展性評估引起選擇單個抗CD47 Fab變異體VH E59Y/S102E，將其選殖至三個來源於CC-90002之構架中：TPP-1367、TPP-1360及TPP-1361。實例 2 ： 鑑別有利變異體之 OMT 來源去諧之描述及篩選之描述
OmniRat動物用人類CD47之細胞外域(ECD)免疫接種。OmniRat大鼠動物為表現人類輕鏈及重鏈譜系之轉殖基因動物，使得回應於免疫接種而產生之抗體含有完全人類序列。自此免疫接種操作發現一種抗體(稱為M2)，其似乎符合所需功能屬性。為進一步發展M2，在M2之輕鏈CDRL2中製得37種變異體以試圖降低其潛在免疫原性。此等變異體以24孔型式表現且使用Biacore 8K儀器篩選上清液與人類CD47結合。自此等37種變體，基於保存功能、可表現性及預測低免疫原性，選擇11種用於進一步研發。自此等十一種變異體，選擇一個抗體(稱為CL-4033)用於去諧。
構建CL-4033之同源模型且設計經預測具有一系列較低的親和力、具有良好穩定性及低免疫原性之變異體的庫。隨後使64個去諧CL-4033變異體與包含經設計以減少如本文所描述之均二聚體形成之取代之抗CD20利妥昔單抗臂配對，且在ExpiCHO中短暫表現，純化且分析以與表現CD47而非CD20之Fadu細胞結合。隨後測試展示與Fadu細胞之低結合的十個變異體阻斷人類SIRPα與Raji細胞結合之能力。一個變異體CL-4033-H100Y展示最大量之人類SIRPα對Raji靶細胞的阻斷且對非靶Fadu細胞具有較弱親和力。此變異體稱為TPP-1362。實例 3 ： 利妥昔單抗與 CD20 結合之 SPR 結合結果的概述
由於CD20抗原無法純化以用於活體外結合實驗，亦即在細胞上進行SPR抗CD20親和力量測。根據圖17，發現利妥昔單抗與Raji細胞(CD20+/CD47+)之50%(EC50 )結合之實例性有效濃度為約1.1 nM。實例 4 ：本文所描述之雙特異性實體之 SPR 結合結果之概述
將表面電漿子共振(SPR)實驗用於量測TPP-1360及TPP-1362與CD47之親和力。測試此等兩種抗體與人類CD47及食蟹獼猴CD47之結合，且發現不與小鼠CD47結合。量測TPP-1360對人類CD47 ECD之親和力為1.7 μM Kd，其反映相對於親本抗CD47結合子之親和力降低約350倍。發現食蟹獼猴CD47 ECD之TPP-1360親和力為4.51 μM Kd。量測TPP-1362對人類CD47 ECD之親和力為0.796 μM Kd，其反映相對於親本抗CD47結合子之親和力降低約150倍。發現食蟹獼猴CD47 ECD之TPP-1362親和力為2.06 μM Kd。最後，除所量測之親和力以外，夾層SPR分析展示同時結合CD47及CD20兩者。實例 5 ： 實例性雙特異性實體之結合及 SIRP α 阻斷之劑量反應
產生阻斷人類SIRPα與表現非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma)腫瘤細胞株之各種CD20結合的TPP-1360及TPP-1362之劑量反應曲線。將細胞株與增加濃度之任一雙特異性抗體一起培育，隨後在飽和濃度下添加人類SIRPα。除雙特異性抗體以外，出於參考目的還包括利妥昔單抗及親本抗CD47結合子(TPP-23，其為CD47 2.0 408_437與IgG1)。細胞隨後與二級抗體一起培育以量測與腫瘤細胞結合之SIRPα的量。對於細胞株OCI-Ly3(DLBCL細胞株)，發現TPP-1360具有EC50=1.30 nM且發現TPP-1362具有EC50=0.70 nM。對於Raji細胞株(B-淋巴細胞伯基特氏淋巴瘤(B-lymphocyte Burkitt's lymphoma)細胞株)，發現TPP-1360具有EC50=1.64 nM且發現TPP-1362具有EC50=1.10 nM。如圖21中所示，發現親本抗CD47，TPP-23之EC50 為0.11 nM以阻斷人類SIRPα與OCI-Ly3細胞結合。發現利妥昔單抗對SIRPα結合無作用。實例 6 ：吞噬作用之劑量反應
產生針對各種表現非霍奇金氏淋巴瘤腫瘤細胞株之CD20之吞噬作用的TPP-1360及TPP-1362活化之劑量反應曲線。將人類單核細胞分化成巨噬細胞，隨後將其添加至已與增加濃度之任一雙特異性抗體一起培育之腫瘤細胞株中。除雙特異性實體之外，出於參考目的還包括利妥昔單抗及親本抗CD47結合子(TPP-23)。使用基於影像之定量方法，使用巨噬細胞及腫瘤細胞之螢光標記量測吞噬事件之數目。對於OCI-Ly3細胞株，發現TPP-1360具有EC50=1.4 nM且發現TPP-1362具有EC50=0.43 nM。對於Raji細胞株，發現TPP-1360具有EC50=1.8 nM且發現TPP-1362具有EC50=0.37 nM。實例 7 ：對人類及獼猴 RBC 及血球凝集之結合研究
確定某些雙特異性實體實例與人類及食蟹獼猴RBC之結合以評估其非靶細胞結合潛能。RBC自全血分離且與增加濃度之實例性雙特異性抗體一起培育。結合表示為在2 μg/ml親本抗CD47結合子(TPP-23)下所觀測到之結合量的百分比。在200 μg/ml下，TPP-1360及TPP-1361與人類RBC之結合為親本抗CD47與人類RBC結合可見的＜1%。類似地，在200 μg/ml下，TPP-1360與人類RBC之結合為親本抗CD47與食蟹獼猴RBC結合可見的＜1%。在200 μg/ml下，觀測到TPP-1362與食蟹獼猴RBC較高程度之結合，其顯示親本抗CD47結合子之2-3%之結合。最後，用於兩個前導子(lead)之親本抗CD47結合子表明在200 μg/ml下無人類RBC之血球凝集。類似地，TPP-1360與TPP-1361在200 μg/ml下皆不顯示血球凝集。將BRIC6，一種已知血球凝集素抗體用作陽性對照。實例 8 ：對人類 PBMC 及全血之結合研究
評估本文所描述之雙特異性實體物種與人類末梢血液單核細胞(PBMC)之結合。相對於親本抗CD47結合子TPP-23及利妥昔單抗，TPP-1360雙特異性抗體展示與除B細胞外所有細胞類型之較少結合，其展示經由抗CD20 Fab部分之存在的顯著結合。實例 9 ：第一輪前導食蟹獼猴 PK
用本文所描述之例示性雙特異性實體物種進行食蟹獼猴PK實驗。食蟹獼猴在第1天及第15天以20 mg/kg給藥兩次。觀測到B細胞耗盡。自此等研究，選擇TPP-1360及TPP-1362用於食蟹獼猴探索性毒理學(E-tox)研究中之進一步研究，如實例10中所描述。實例 10 ：第二輪前導獼猴 E - tox
用TPP-1360及TPP-1362進行食蟹獼猴E-tox實驗。對於TPP-1360而言，食蟹獼猴以100、20及10 mg/kg給藥一週一次持續兩週，隨後為2週之非給藥時段。第二TPP-1360組以10 mg/kg一週兩次測試持續兩週，隨後亦為兩週非給藥時段。對於TPP-1362而言，食蟹獼猴以60、20及10 mg/kg給藥一週一次持續兩週，隨後為2週之非給藥時段。第二TPP-1362組以10 mg/kg一週兩次測試持續兩週，隨後亦為兩週之非給藥時段，在第1天及第15天以20 mg/kg測試兩次。此等研究顯示TPP-1360具有良好耐受性，顯示較大B細胞消耗且實現劑量比例暴露，證實避免下沉，由此對靶細胞具有選擇性。實例 11 ：活體外藥理學 A . 人類全血結合
為評定TPP-1360之特異性，首先使用流動式細胞量測術在全血中評估其結合概況。在兩個供體中，200 nM TPP-1360實質上使結合信號偏移至B細胞且相反微弱地偏移至T細胞、單核細胞及NK細胞，其中對血小板或紅血球之結合最小或不結合，由此說明與人類全血中之B細胞選擇性結合。參見圖7。
圖7展示雙特異性TPP-1360例如首先與B細胞結合，與所列舉之其他細胞類型具有極小量結合，此可能歸因於與在血細胞上發現之水準相比更高水準之CD47，或由於Fc可與在NK細胞及單核細胞上表現之Fc受體接合。相反地，TPP-23，高親和力CD47單特異性抗體，其與所有此等細胞類型結合，歸因於CD47之廣泛表現及在TPP-23中發現之針對CD47之高親和力。
人類全血中之TPP-1360之總體結合概況類似於利妥昔單抗。相反，用作針對CD47表現之對照之親本CD47 mAb，TPP-23顯著與人類血液中之所有細胞群體結合。B . 腫瘤細胞結合
此外，在經純化之人類RBC中且在人類RBC與腫瘤細胞共培養中廣泛評估TPP-1360之RBC結合能力。如圖8中所說明，TPP-1360選擇性地與CD47+ /CD20+ Raji細胞但不與CD47+ /CD20- 人類RBC結合。此外，在Raji細胞及人類RBC之共培養中，TPP-1360顯示與CD47+ /CD20+ Raji細胞但不與人類RBC劑量依賴性結合，甚至在高達1 mg/mL之濃度下。參見圖9。相反，親本CD47類型/CD20雙特異性抗體TPP-2顯著與Raji細胞及人類RBC兩者結合。另外，TPP-1360不展示與來自多個供體之純化獼猴RBC結合。C. SIRP α 競爭
已證實其與CD20+ /CD47+ 細胞之選擇性結合，使用活體外競爭分析進行TPP-1360拮抗人類SIRPα與細胞表面CD47相互作用之能力的評定。TPP-1360有效地阻斷SIRPα-Fc與表現於CD20+ /CD47+ 淋巴瘤細胞株OCI-Ly3及Raji表面上之人類CD47的結合，其中平均EC50值分別為1.30 nM及1.64 nM。參見圖10及圖11。圖10說明TPP-1360，例如有效且完全阻斷重組人類SIRPα-Fc與在CD20+ /CD47+ 淋巴瘤細胞株OCI-Ly3之表面上表現之人類CD47結合。圖11說明TPP-1360，例如有效且完全阻斷重組人類SIRPα-Fc與在CD20+ /CD47+ 淋巴瘤細胞株Raji之表面上表現之人類CD47結合的事實。相比之下，利妥昔單抗及對照雙特異性抗體TPP-1480(抗CD20/雞卵溶菌酶)皆不能夠與人類SIRPα-Fc競爭結合相同細胞株。本文中呈現之資料亦證實TPP-1360阻斷人類SIRPα-CD47相互作用之效能低於TPP-23，與TPP-1360對人類CD47之減弱親和力一致。實例 12 ：功能活性：人類巨噬細胞吞噬作用
此實例表明TPP-1360在觸發腫瘤吞噬作用方面之能力，如藉由自動化計數標記巨噬細胞內部之「食用」CD20+ CD47+ 腫瘤細胞活體外測定。
使用流動式細胞測量術分析藉由定量抗體結合能力(ABC)在各靶腫瘤細胞株(OCI-Ly3、Raji、REC-1及RIVA)中初次檢驗CD20及CD47之表現(Denny TN等人, Cytometry. 1996 Dec;26(4):265-74)。所有四種細胞株均表現高水準之CD47及CD20。表1.表 1 ： 淋巴瘤細胞表面上之 CD47 及 CD20 抗原表現
細胞株 CD20 ABC CD47 ABC
OCI-Ly3 154,000 247,000
REC-1 510,036 453,415
RIVA 722,000 443,000
Raji 522,596 213,927
ABC =抗體結合能力。
隨後，將經滴定之抗體添加至預分化巨噬細胞中，隨後與經TPP-1360調理素化之經羧基螢光素丁二醯亞胺基酯(CSFE)標記之腫瘤細胞共同培養。藉由經標記巨噬細胞內之經標記腫瘤細胞之數目定量地測定吞噬作用活性。在CD14別藻藍蛋白(APC)標記之巨噬細胞中之每一者中量測綠光強度(CFSE)，且將臨限值閘用於鑑別CFSE-陽性巨噬細胞。在整個實驗中觀測到約1000 MFI(平均螢光強度)之臨限值(方差不超過幾百MFI)。對於各樣品，計算之吞噬作用百分比測定為：[(CFSE-陽性巨噬細胞之數目)/(總巨噬細胞之數目)]×100。在至少兩個供體中，用TPP-1360處理誘導四個CD20+ 惡性B細胞株之巨噬細胞介導之吞噬作用。來自一個供體之代表性資料展示於圖12(Raji細胞)、圖13(OCI-Ly3細胞)、圖14(REC-1細胞)及圖15(RIVA細胞)中。計算曲線下面積且隨後進行配對t檢驗以確定TPP-1360與利妥昔單抗相比之統計顯著性。參見圖16。資料顯示與Raji及OCI-Ly3細胞中之利妥昔單抗相比，用TPP-1360處理觸發顯著更有效之吞噬作用，可能係由於藉由TPP-1360同時阻斷SIRPα-CD47相互作用及活化受體(諸如FcγR)之接合。實例 13 ：藥物動力學
為測定本文所描述之雙特異性實體(抗體物種，TPP-1360、TPP-1361、TPP-1362及TPP-1367)之藥物動力學(PK)概況，在小鼠及食蟹獼猴中進行非GLP研究。單劑量小鼠PK研究使用未經處理之雌性NOD/SCID小鼠以10 mg/kg抗體經由腹膜內(IP)注射投與進行。在72小時過程內進行疏鬆PK取樣(n=4/時間點)，且所有動物在整個研究期間展示可偵測抗體物種濃度。所計算半衰期為3、4天但考慮取樣持續時間可為低估的。為了評估食蟹獼猴中之PK概況，進行重複劑量探索性毒理學研究，且在第1天及第15天經由靜脈內快速注射向三個未經處理之雄性猴投與20 mg/kg抗體物種。在抗體物種之重複給藥之後，達成全身性暴露，且在整個研究期間(在第15天給藥之後336小時)在3隻猴中之2隻的血清中可偵測到抗體物種。亦收集樣品作為重複劑量研究之一部分以用於血液學及免疫表型評估。觀測到之B-淋巴細胞耗盡展現活體內藥物功能。總體而言，在兩次研究之間報導之類似半衰期在3至3.5天範圍內之單次劑量小鼠及重複劑量猴研究中，抗體物種暴露在整個研究期間維持。實例 14 ： 安全概況 此一系列高度評價的實例性物種展現可接受的毒理學概況，例如，對高達100 mg/kg QW(測試最高劑量)具有良好耐受性。在食蟹獼猴中，毒性動力學作為28天探索性毒理學研究之一部分評估。TPP-1360在第1天、第4天、第8天、第11天及第15天或第20天以10 mg/kg(BIW)之劑量及在第1天、第8天及第15天以100 mg/kg(QW)經由靜脈內注射向食蟹獼猴(4隻/組)BIW或QW投與。使用用於捕捉之抗利妥昔單抗抗體及用於偵測之山羊抗人類IgG Fc用夾層ELISA量測血清濃度。在以10、20或100 mg/kg進行多次靜脈內劑量之後，在所有劑量下實現TPP-1360之全身性暴露且在整個研究期間由所有動物維持。TPP-1360展現線性TK，其中在20及100 mg/kg劑量組中Cmax 及AUC0 - 168 之大致劑量比例增加。在第一次給藥之後，在10-100 mg/kg劑量範圍內之清除率類似，表明在10 mg/kg劑量下之靶飽和。RAUC 值分別指示劑量5及劑量3在10(BIW)及100(QW)mg/kg劑量組中之一些TPP-1360積聚。視劑量水準及給藥方案而定，平均計算半衰期在2-4天範圍內。在給藥之前第15天所測試之5/8動物及在研究第29天所測試之5/6動物中檢測抗藥物抗體。如藉由對於ADA陽性動物所觀測之暴露減少所證明，抗藥物抗體確實影響TPP-1360之暴露。TPP-1360在高達100 mg/kg QW(所測試之最高劑量)下具有良好耐受性。在10 mg/kg BIW及≥20 mg/kg QW下可見末梢血液中及多個淋巴組織中之B細胞之減少，其表明穩定的藥力學活性。相比於20 mg/kg QW，10 mg/kg BIW給藥並未提供額外益處。除對B細胞之作用以外，TPP-1360亦在所有劑量下減少T細胞及NK細胞，在≥20 mg/kg QW下之嗜中性球及在100 mg/kg QW下之紅血球。然而，未觀測到血小板之與測試物品相關的降低。咸信T細胞、NK細胞、嗜中性球及紅血球中之減少由TPP-1360之CD47臂介導，因為此等細胞不表現CD20。實例 15 ： 免疫原性 藉由EpiVax開發之交互篩選及蛋白質改造界面(ISPRI)軟體為用於分析人類中之潛在抗體免疫原性之電腦模擬計算方法，且已知為臨床上公認之T細胞依賴性分析工具(圖18)。分析TPP-1360之VH及VL胺基酸序列用於推定T效應及T調節熱點，且發現其具有免疫原性之低風險。實例 16 ： Raji 異種移植模型 本文所描述之CD47×CD20雙特異性實體在Raji NOD-SCID模型中在活體內展現優於利妥昔單抗之功效。此研究之目的為測定TPP-1360或TPP-1362在表現較低水準CD20及較高水準CD47之Raji異種移植模型中之單一藥劑抗腫瘤活性。雌性NOD-SCID小鼠在右側腹中接種Raji細胞。當腫瘤尺寸為約270 mm3 時開始給藥。在一週一次(QW)給藥2週的情況下，以10及30 mg/kg測試TPP-1360及TPP-1362。使用對CD20為二價之利妥昔單抗作為具有相同給藥範例之比較劑。當同型對照(抗RSV IgG1)組中之平均腫瘤體積達到約2000 mm3 時，在研究終止時，在第25天測定最終腫瘤體積減小。在10及30 mg/kg QW下觀測到具有腫瘤體積減少52%之TPP-1360的顯著(p＜0.0001)抗腫瘤活性，且亦在10 mg/kg QW下觀測到具有腫瘤減少62%及在30 mg/kg QW下觀測到具有腫瘤減少64%之TPP-1362的顯著抗腫瘤活性。(圖19-20)在相同給藥方案中，利妥昔單抗分別在30及10 mg/kg下展示33%及38%腫瘤體積減小。在30 mg/kg QW下之TPP-1360之抗腫瘤活性顯著(p＜0.01)比在對應劑量水準下之利妥昔單抗更佳，表明CD47臂在TPP-1360之抗腫瘤活性中之作用。在30 mg/kg QW下之TPP-1362下之抗腫瘤活性亦顯著(p＜0.0001)比在對應劑量水準下之利妥昔單抗更佳，表明CD47臂在TPP-1362之抗腫瘤活性中之作用。在用同型對照、TPP-1360、TPP-1362或利妥昔單抗處理之動物中不存在顯著體重損失。表 2 . 序列表
SEQ ID NO: 描述 胺基酸序列
1 CG_64_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYAEFPYTFGGGTKVEIK
2 CG_64_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGYIDPEQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
3 CG_65_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYQEFPYTFGGGTKVEIK
4 CG_65_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGYIDPTQGDTHYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
5 CG_66_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYEEFPYTFGGGTKVEIK
6 CG_66_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGYIDPSQGDTVYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
7 CG_67_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHDYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANILVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
8 CG_67_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIYPDQGVTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
9 CG_68_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHDYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANLLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
10 CG_68_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIEPDQGATEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
11 CG_69_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHDYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
12 CG_69_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIHPDQGITEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
13 CG_70_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANALVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
14 CG_70_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWILPDQGVTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
15 CG_71_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANILVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
16 CG_71_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIEPDQGITEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
17 CG_72_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANLLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
18 CG_72_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWILPDQGITEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
19 CG_73_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANQLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
20 CG_73_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIIPDQGMTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
21 CG_74_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANVLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
22 CG_74_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIMPDQGLTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
23 CG_75_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
24 CG_75_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIMPDQGITEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
25 CG_76_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHIYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
26 CG_76_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIMPDQGMTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
27 CG_77_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHIYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANTLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
28 CG_77_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIYPDQGMTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
29 CG_78_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHLYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
30 CG_78_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIQPDQGLTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
31 CG_79_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHLYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
32 CG_79_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIEPDQGYTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
33 CG_80_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHNYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
34 CG_80_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWILPDQGYTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
35 CG_81_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHNYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANVLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
36 CG_81_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIFPDQGMTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
37 CG_82_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHQYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
38 CG_82_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIYPDQGITEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
39 CG_83_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHQYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
40 CG_83_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIFPDQGQTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
41 CG_84_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHTYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
42 CG_84_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIYPDQGLTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
43 CG_85_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHTYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
44 CG_85_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIHPDQGLTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
45 CG_86_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHVYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK   
46 CG_86_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIHPDQGVTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
47 CG_87_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHYYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
48 CG_87_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIYPDQGATEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
49 CG_88_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHVYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANQLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
50 CG_88_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIYPDQGATEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
51 CG_89_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHTYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
52 CG_89_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWISPDQGSTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
53 CG_90_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
54 CG_90_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIMPDQGYTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
55 CG_91_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHLYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANQLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
56 CG_91_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIIPDQGYTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
57 CG_92_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHVYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
58 CG_92_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIEPDQGMTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
59 CG_93_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHHYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
60 CG_93_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIAPDQGVTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
61 CG_94_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHVYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANQLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
62 CG_94_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIVPDQGMTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
63 CG_95_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHTYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
64 CG_95_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIAPDQGITEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
65 CG_96_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHIYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
66 CG_96_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIMPDQGATEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
67 CG_97_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHYYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
68 CG_97_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIVPDQGITEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
69 CG_98_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHHYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
70 CG_98_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIYPDQGITEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
71 CG_99_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHYYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
72 CG_99_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIYPDQGVTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
73 CG_100_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHIYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
74 CG_100_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIEPDQGLTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
75 CG_101_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHYYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
76 CG_101_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWILPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
77 CG_102_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHVYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
78 CG_102_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIYPDQGSTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
79 CG_103_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHIYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANQLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
80 CG_103_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGATEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
81 CG_104_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHLYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
82 CG_104_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIQPDQGVTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
83 CG_105_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHLYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
84 CG_105_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIIPDQGETEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
85 CG_106_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHDYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
86 CG_106_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIIPDQGTTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS   
87 CG_107_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHTYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANQLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
88 CG_107_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIIPDQGYTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
89 CG_108_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
90 CG_108_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGDSSYPMDYWGQGTLVTVSS
91 CG_109_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
92 CG_109_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTQYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGYSSYPMDYWGQGTLVTVSS
93 CG_110_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
94 CG_110_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTLYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSS
95 CG_111_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
96 CG_111_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTVYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSS
97 CG_112_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
98 CG_112_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPQQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGVSSYPMDYWGQGTLVTVSS
99 CG_113_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
100 CG_113_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWILPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGYSSYPMDYWGQGTLVTVSS
101 CG_114_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
102 CG_114_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGATYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
103 CG_115_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
104 CG_115_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDTGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYYSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
105 CG_116_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
106 CG_116_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTSYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGYSSYPMDYWGQGTLVTVSS
107 CG_117_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
108 CG_117_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTAYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGLSSYPMDYWGQGTLVTVSS
109 CG_118_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
110 CG_118_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDVGSTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
111 CG_119_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
112 CG_119_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGATSYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
113 CG_120_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
114 CG_120_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWILPDSGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
115 CG_121_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
116 CG_121_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDLGDTSYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
117 CG_122_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
118 CG_122_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGLTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYDSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
119 CG_123_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
120 CG_123_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDVGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGVSSYPMDYWGQGTLVTVSS
121 CG_124_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
122 CG_124_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGTTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
123 CG_125_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
124 CG_125_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTLYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGDSSYPMDYWGQGTLVTVSS
125 CG_126_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
126 CG_126_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDLGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
127 CG_127_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
128 CG_127_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKVYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGYSSYPMDYWGQGTLVTVSS
129 CG_128_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
130 CG_128_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGHTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYYSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
131 CG_129_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
132 CG_129_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGYSSYPMDYWGQGTLVTVSS
133 CG_130_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
134 CG_130_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPLVGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
135 CG_131_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
136 CG_131_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYVLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDLGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
137 CG_132_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
138 CG_132_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDEGLTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
139 CG_133_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
140 CG_133_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGKSSYPMDYWGQGTLVTVSS
141 CG_134_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
142 CG_134_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWILPDQGDSEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
143 CG_135_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
144 CG_135_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIQPDQGDTAYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
145 CG_136_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
146 CG_136_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWILPDVGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
147 CG_137_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
148 CG_137_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKEYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDTGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
149 CG_138_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
150 CG_138_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWILPDGGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
151 CG_139_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
152 CG_139_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSS
153 CG_140_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
154 CG_140_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGVSSYPMDYWGQGTLVTVSS
155 CG_141_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
156 CG_141_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYYYSSYPMDYWGQGTLVTVSS
157 CG_142_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDQFPYTFGGGTKVEIK
158 CG_142_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
159 CG_143_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIQRYLSWFQQKPGKVPKHLIYYANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
160 CG_143_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
161 CG_144_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISRYLSWFQQKPGKVPKHLIYYANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
162 CG_144_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
163 CG_145_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDHFPYTFGGGTKVEIK
164 CG_145_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
165 CG_146_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYYANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYYEFPYTFGGGTKVEIK
166 CG_146_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
167 CG_147_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIARYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDVFPYTFGGGTKVEIK
168 CG_147_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS   
169 CG_148_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDLFPYTFGGGTKVEIK
170 CG_148_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
171 CG_149_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYQEFPYTFGGGTKVEIK
172 CG_149_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
173 CG_150_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIYYYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
174 CG_150_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
175 CG_151_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYVEFPYTFGGGTKVEIK
176 CG_151_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
177 CG_152_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYYANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYHEFPYTFGGGTKVEIK
178 CG_152_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
179 CG_153_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIERYLSWFQQKPGKVPKHLIYYANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
180 CG_153_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS   
181 CG_154_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDKFPYTFGGGTKVEIK
182 CG_154_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
183 CG_155_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIYTYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
184 CG_155_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
185 CG_156_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDILRYLSWFQQKPGKVPKHLIYYANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
186 CG_156_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
187 CG_157_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDITRYLSWFQQKPGKVPKHLIYYANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
188 CG_157_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
189 CG_158_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIDRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDLFPYTFGGGTKVEIK
190 CG_158_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
191 CG_159_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHVYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYYEFPYTFGGGTKVEIK
192 CG_159_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
193 CG_160_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYAEFPYTFGGGTKVEIK
194 CG_160_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
195 CG_161_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDILTYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
196 CG_161_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
197 CG_162_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIARYLSWFQQKPGKVPKHLIYYANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
198 CG_162_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
199 CG_163_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIVTYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
200 CG_163_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
201 CG_164_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDILEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
202 CG_164_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS   
203 CG_165_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYYEFPYTFGGGTKVEIK
204 CG_165_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
205 CG_166_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYYANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDVFPYTFGGGTKVEIK
206 CG_166_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
207 CG_167_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDILVYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
208 CG_167_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
209 CG_168_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYAEFPYTFGGGTKVEIK
210 CG_168_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
211 CG_169_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYQEFPYTFGGGTKVEIK
212 CG_169_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
213 CG_170_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYEEFPYTFGGGTKVEIK
214 CG_170_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
215 CG_171_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHDYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANILVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
216 CG_171_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
217 CG_172_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHDYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANLLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
218 CG_172_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
219 CG_173_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHDYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
220 CG_173_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
221 CG_174_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANALVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
222 CG_174_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
223 CG_175_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANILVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
224 CG_175_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
225 CG_176_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANLLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
226 CG_176_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
227 CG_177_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANQLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
228 CG_177_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
229 CG_178_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANVLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
230 CG_178_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
231 CG_179_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHIYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
232 CG_179_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
233 CG_180_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHIYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANTLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
234 CG_180_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
235 CG_181_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHLYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
236 CG_181_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
237 CG_182_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHLYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
238 CG_182_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
239 CG_183_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHNYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
240 CG_183_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
241 CG_184_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHNYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANVLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
242 CG_184_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
243 CG_185_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHQYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
244 CG_185_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
245 CG_186_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHVYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANQLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
246 CG_186_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
247 CG_187_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHTYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
248 CG_187_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
249 CG_188_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHEYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
250 CG_188_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
251 CG_189_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHLYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANQLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
252 CG_189_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
253 CG_190_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHVYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
254 CG_190_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
255 CG_191_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHHYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANYLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
256 CG_191_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
257 CG_192_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHIYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
258 CG_192_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
259 CG_193_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHYYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANELVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
260 CG_193_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
261 CG_194_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHHYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
262 CG_194_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
263 CG_195_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHIYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
264 CG_195_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
265 CG_196_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHYYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
266 CG_196_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
267 CG_197_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHVYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANDLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
268 CG_197_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
269 CG_198_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHIYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANQLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
270 CG_198_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
271 CG_199_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHTYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANQLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
272 CG_199_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
273 CG_200_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
274 CG_200_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
275 CG_201_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
276 CG_201_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSS
277 CG_202_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
278 CG_202_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSS
279 CG_203_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
280 CG_203_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSS
281 CG_204_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
282 CG_204_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGDSSYPMDYWGQGTLVTVSS
283 CG_205_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
284 CG_205_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGDSSYPMDYWGQGTLVTVSS
285 CG_206_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
286 CG_206_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGYIDPSQGDTVYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
287 CG_207_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHEYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESLFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
288 CG_207_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
289 CG_208_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
290 CG_208_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDQGDTAYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGLSSYPMDYWGQGTLVTVSS
291 CG_209_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
292 CG_209_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDQGATYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
293 CG_210_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
294 CG_210_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDVGSTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
295 CG_211_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
296 CG_211_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
297 CG_212_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYEEFPYTFGGGTKVEIK
298 CG_212_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGLTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
299 CG_213_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYEEFPYTFGGGTKVEIK
300 CG_213_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
301 CG_214_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYAEFPYTFGGGTKVEIK
302 CG_214_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGLTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
303 CG_215_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYAEFPYTFGGGTKVEIK
304 CG_215_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
305 CG_216_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYAEFPYTFGGGTKVEIK
306 CG_216_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
307 CG_217_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
308 CG_217_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDEGLTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
309 CG_218_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
310 CG_218_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDEGLTEYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTLVTVSS
311 CG_219_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
312 CG_219_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGDSSYPMDYWGQGTLVTVSS   
313 CG_220_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
314 CG_220_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDQGDTVYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSS
315 CG_221_VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
316 CG_221_VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGDSSYPMDYWGQGTLVTVSS
317 TPP-1361 CD47 VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
318 TPP-1361 CD47 VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSS
319 TPP-1360 CD47 VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
320 TPP-1360 CD47 VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSS
321 TPP-1367 CD47 VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
322 TPP-1367 CD47 VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSS
323 CD20 VL QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK
324 CD20 VH QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSA
325 90002 VL NIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCKASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
326 90002 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTVSS
327 90002完整 LC / IgG1 NIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCKASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
328 90002完整HC / IgG1 QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
329  LC-完整利妥昔單抗 QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
330 HC -完整利妥昔單抗 QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
331 CD20 完整 LC QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVAIFPPSDERLKSGTASVVCVLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSRLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
332 CD20 完整HC QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAWLGCEVTDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLESSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
333 TPP-1361 CD47完整LC NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIHRYLSWFQQDPGTVPQHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEELKSGTASVVCWLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSEESVTEQDSKDSTYSLSSTLELSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
334 TPP-1361 CD47 完整HC QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELASLTAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLKSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
335 TPP-1360 CD47完整LC NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRESRFVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEELKSGTASVVCWLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSEESVTEQDSKDSTYSLSSTLELSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
336 TPP-1360 CD47 完整HC QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLKSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
337 TPP-1367 CD47 完整LC NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEELKSGTASVVCWLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSEESVTEQDSKDSTYSLSSTLELSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
338 TPP-1367 CD47完整HC QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTYYAQKFQGRVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGESSYPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLKSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
339 抗CD47 IgG1 LC恆定區 RTVAAPSVFIFPPSDEELKSGTASVVCWLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSEESVTEQDSKDSTYSLSSTLE LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
340 抗CD47 IgG1 LC恆定區- SEQ ID NO:339之帶下劃線的部分 ELKSGTASVVCWLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSEESVTEQDSKDSTYSLSSTLE
341 抗CD47 IgG1 HC恆定區 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLKSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTW PPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
342 抗CD47 IgG1 HC恆定區- SEQ ID NO: 341之帶下劃線的部分 KSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTW
343 抗CD20 IgG1 LC恆定區 RTVAAPSVAIFPPSDERLKSGTASVVCVLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS RLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
344 抗CD20 IgG1 LC恆定區- SEQ ID NO: 343之帶下劃線的部分 AIFPPSDERLKSGTASVVCVLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSR
345 抗CD20 IgG1 HC 恆定區 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAWLGCEVTDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLESSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
346 WLGCEVTDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLESSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALV
347 90002 VL CDR1 KASQDIHRYLS
348 90002 VL CDR2 RANRLVS
349 90002 VL CDR3 LQYDEFPYT
350 90002 VH CDR1 DYYLH
351 90002 VH CDR2 WIDPDQGDTEYAQKFQD
352 90002 VH CDR3 AAYGSSSYPMDY
353 利妥昔單抗 CD20 VL CDR1 RASSSVSYIH
354 利妥昔單抗 CD20 VL CDR2 ATSNLAS
355 利妥昔單抗CD20 VL CDR3 QQWTSNPPT
356 利妥昔單抗 CD20 VH CDR1 SYNMH
357 利妥昔單抗 CD20 VH CDR2 AIYPGNGDTSYNQKFKG
358 利妥昔單抗 CD20 VH CDR3 STYYGGDWYFNV
359 TPP-1361 CD47 VL CDR1 QASQDIHRYLS
360 TPP-1361 CD47 VL CDR2 RESRFVD
361 TPP-1361 CD47 VL CDR3 LQYDEFPYT
362 TPP-1361 CD47 VH CDR1 DYYLH
363 TPP-1361 CD47 VH CDR2 WIDPDQGDTYYAQKFQG
364 TPP-1361 CD47 VH CDR3 AYGESSYPMDY
365 TPP-1360 CD47 VL CDR1 RASQDIHRYLS
366 TPP-1360 CD47 VL CDR2 RESRFVD
367 TPP-1360 CD47 VL CDR3 LQYDEFPYT
368 TPP-1360 CD47 VH CDR1 DYYLH
369 TPP-1360 CD47 VH CDR2 WIDPDQGDTYYAQKFQG
370 TPP-1360 CD47 VH CDR3 AYGESSYPMDY
371 TPP-1367 CD47 VL CDR1 RASQDIHRYLS
372 TPP-1367 CD47 VL CDR2 RANRLVS
373 TPP-1367 CD47 VL CDR3 LQYDEFPYT
374 TPP-1367 CD47 VH CDR1 DYYLH
375 TPP-1367 CD47 VH CDR2 WIDPDQGDTYYAQKFQG
376 TPP-1367 CD47 VH CDR3 AYGESSYPMDY
377 TPP-1362 CD47 VL CDR1 RASQGISSWLA
378 TPP-1362 CD47 VL CDR2 AASVLES
379 TPP-1362 CD47 VL CDR3 QQANSFPYT
380 TPP-1362 CD47 VH CDR1 NFVMS
381 TPP-1362 CD47 VH CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
382 TPP-1362 CD47 VH CDR3 HYILRYFD
383 TPP-1362 CD47 VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
384 TPP-1362 CD47 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHYILRYFDWLAGTLVTVSS
385 TPP-1362 CD47完整 LC DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEELKSGTASVVCWLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSEESVTEQDSKDSTYSLSSTLELSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
386 TPP-1362 CD47 完整 HC EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHYILRYFDWLAGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLKSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
387 CG_1_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANTFPYTFGQGTKLEIK
388 CG_1_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
389 CG_2_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQATSFPYTFGQGTKLEIK
390 CG_2_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
391 CG_3_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAVEFPYTFGQGTKLEIK
392 CG_3_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
393 CG_4_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAQVFPYTFGQGTKLEIK
394 CG_4_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
395 CG_5_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQATSAPYTFGQGTKLEIK
396 CG_5_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
397 CG_6_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANTMPYTFGQGTKLEIK
398 CG_6_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
399 CG_7_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQATSVPYTFGQGTKLEIK
400 CG_7_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
401 CG_8_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQADSAPYTFGQGTKLEIK
402 CG_8_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
403 CG_9_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQADSVPYTFGQGTKLEIK
404 CG_9_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
405 CG_10_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAVQFPYTFGQGTKLEIK
406 CG_10_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
407 CG_11_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAVTFPYTFGQGTKLEIK
408 CG_11_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
409 CG_12_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANTAPYTFGQGTKLEIK
410 CG_12_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
411 CG_13_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYASSVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
412 CG_13_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
413 CG_14_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASILESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
414 CG_14_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
415 CG_15_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASALESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
416 CG_15_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
417 CG_16_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAAEVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
418 CG_16_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
419 CG_17_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAATVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
420 CG_17_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
421 CG_18_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAAYVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
422 CG_18_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
423 CG_19_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAAQILESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
424 CG_19_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
425 CG_20_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAATILESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
426 CG_20_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
427 CG_21_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAAVFLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
428 CG_21_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
429 CG_22_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAAVYLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
430 CG_22_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
431 CG_23_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGITSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
432 CG_23_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
433 CG_24_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
434 CG_24_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
435 CG_25_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVSSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
436 CG_25_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
437 CG_26_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGLSSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
438 CG_26_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
439 CG_27_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASEGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
440 CG_27_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
441 CG_28_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQYIESWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
442 CG_28_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
443 CG_29_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQHITSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
444 CG_29_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
445 CG_30_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRATEGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
446 CG_30_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
447 CG_31_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQYIQSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
448 CG_31_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
449 CG_32_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQYISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
450 CG_32_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
451 CG_33_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQYIASWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
452 CG_33_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
453 CG_34_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQYITSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
454 CG_34_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
455 CG_35_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
456 CG_35_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
457 CG_36_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
458 CG_36_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHSILRYFDWLAGTLVTVSS
459 CG_37_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
460 CG_37_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHTILRYFDWLAGTLVTVSS
461 CG_38_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
462 CG_38_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRSFDWLAGTLVTVSS
463 CG_39_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
464 CG_39_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILKYFDWLAGTLVTVSS
465 CG_40_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
466 CG_40_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHVIRYFDWLAGTLVTVSS
467 CG_41_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
468 CG_41_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHVILRYFDWLAGTLVTVSS
469 CG_42_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
470 CG_42_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHYILRYFDWLAGTLVTVSS
471 CG_43_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
472 CG_43_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHLYLRYFDWLAGTLVTVSS
473 CG_44_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
474 CG_44_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGAGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
475 CG_45_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
476 CG_45_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSSYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
477 CG_46_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
478 CG_46_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
479 CG_47_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
480 CG_47_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGTGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
481 CG_48_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
482 CG_48_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGYGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
483 CG_49_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
484 CG_49_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGHGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
485 CG_50_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
486 CG_50_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGHGGATYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
487 CG_51_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
488 CG_51_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGEGGLTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
489 CG_52_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
490 CG_52_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGHGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
491 CG_53_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
492 CG_53_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGYGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
493 CG_54_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
494 CG_54_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGYGGATYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
495 CG_55_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
496 CG_55_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGDGGLTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
497 CG_56_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
498 CG_56_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGTGGLTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
499 CG_57_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
500 CG_57_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPDFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
501 CG_58_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
502 CG_58_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPEFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
503 CG_59_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
504 CG_59_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPQFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
505 CG_60_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
506 CG_60_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFVNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
507 CG_61_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
508 CG_61_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVDFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
509 CG_62_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
510 CG_62_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLDFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
511 CG_63_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
512 CG_63_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFYEFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
513 CG_1_VL_CDR1 RASQGISSWLA
514 CG_1_VL_CDR2 AASVLES
515 CG_1_VL_CDR3 QQANTFPYT
516 CG_1_VH_CDR1 NFVMS
517 CG_1_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
518 CG_1_VH_CDR3 HILRYFD
519 CG_2_VL_CDR1 RASQGISSWLA
520 CG_2_VL_CDR2 AASVLES
521 CG_2_VL_CDR3 QQATSFPYT
522 CG_2_VH_CDR1 NFVMS
523 CG_2_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
524 CG_2_VH_CDR3 HILRYFD
525 CG_3_VL_CDR1 RASQGISSWLA
526 CG_3_VL_CDR2 AASVLES
527 CG_3_VL_CDR3 QQAVEFPYT
528 CG_3_VH_CDR1 NFVMS
529 CG_3_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
530 CG_3_VH_CDR3 HILRYFD
531 CG_4_VL_CDR1 RASQGISSWLA
532 CG_4_VL_CDR2 AASVLES
533 CG_4_VL_CDR3 QQAQVFPYT
534 CG_4_VH_CDR1 NFVMS
535 CG_4_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
536 CG_4_VH_CDR3 HILRYFD
537 CG_5_VL_CDR1 RASQGISSWLA
538 CG_5_VL_CDR2 AASVLES
539 CG_5_VL_CDR3 QQATSAPYT
540 CG_5_VH_CDR1 NFVMS
541 CG_5_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
542 CG_5_VH_CDR3 HILRYFD
543 CG_6_VL_CDR1 RASQGISSWLA
544 CG_6_VL_CDR2 AASVLES
545 CG_6_VL_CDR3 QQANTMPYT
546 CG_6_VH_CDR1 NFVMS
547 CG_6_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
548 CG_6_VH_CDR3 HILRYFD
549 CG_7_VL_CDR1 RASQGISSWLA
550 CG_7_VL_CDR2 AASVLES
551 CG_7_VL_CDR3 QQATSVPYT
552 CG_7_VH_CDR1 NFVMS
553 CG_7_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
554 CG_7_VH_CDR3 HILRYFD
555 CG_8_VL_CDR1 RASQGISSWLA
556 CG_8_VL_CDR2 AASVLES
557 CG_8_VL_CDR3 QQADSAPYT
558 CG_8_VH_CDR1 NFVMS
559 CG_8_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
560 CG_8_VH_CDR3 HILRYFD
561 CG_9_VL_CDR1 RASQGISSWLA
562 CG_9_VL_CDR2 AASVLES
563 CG_9_VL_CDR3 QQADSVPYT
564 CG_9_VH_CDR1 NFVMS
565 CG_9_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
566 CG_9_VH_CDR3 HILRYFD
567 CG_10_VL_CDR1 RASQGISSWLA
568 CG_10_VL_CDR2 AASVLES
569 CG_10_VL_CDR3 QQAVQFPYT
570 CG_10_VH_CDR1 NFVMS
571 CG_10_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
572 CG_10_VH_CDR3 HILRYFD
573 CG_11_VL_CDR1 RASQGISSWLA
574 CG_11_VL_CDR2 AASVLES
575 CG_11_VL_CDR3 QQAVTFPYT
576 CG_11_VH_CDR1 NFVMS
577 CG_11_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
578 CG_11_VH_CDR3 HILRYFD
579 CG_12_VL_CDR1 RASQGISSWLA
580 CG_12_VL_CDR2 AASVLES
581 CG_12_VL_CDR3 QQANTAPYT
582 CG_12_VH_CDR1 NFVMS
583 CG_12_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
584 CG_12_VH_CDR3 HILRYFD
585 CG_13_VL_CDR1 RASQGISSWLA
586 CG_13_VL_CDR2 ASSVLES
587 CG_13_VL_CDR3 QQANSFPYT
588 CG_13_VH_CDR1 NFVMS
589 CG_13_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
590 CG_13_VH_CDR3 HILRYFD
591 CG_14_VL_CDR1 RASQGISSWLA
592 CG_14_VL_CDR2 AASILES
593 CG_14_VL_CDR3 QQANSFPYT
594 CG_14_VH_CDR1 NFVMS
595 CG_14_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
596 CG_14_VH_CDR3 HILRYFD
597 CG_15_VL_CDR1 RASQGISSWLA
598 CG_15_VL_CDR2 AASALES
599 CG_15_VL_CDR3 QQANSFPYT
600 CG_15_VH_CDR1 NFVMS
601 CG_15_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
602 CG_15_VH_CDR3 HILRYFD
603 CG_16_VL_CDR1 RASQGISSWLA
604 CG_16_VL_CDR2 AAEVLES
605 CG_16_VL_CDR3 QQANSFPYT
606 CG_16_VH_CDR1 NFVMS
607 CG_16_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
608 CG_16_VH_CDR3 HILRYFD
609 CG_17_VL_CDR1 RASQGISSWLA
610 CG_17_VL_CDR2 AATVLES
611 CG_17_VL_CDR3 QQANSFPYT
612 CG_17_VH_CDR1 NFVMS
613 CG_17_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
614 CG_17_VH_CDR3 HILRYFD
615 CG_18_VL_CDR1 RASQGISSWLA
616 CG_18_VL_CDR2 AAYVLES
617 CG_18_VL_CDR3 QQANSFPYT
618 CG_18_VH_CDR1 NFVMS
619 CG_18_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
620 CG_18_VH_CDR3 HILRYFD
621 CG_19_VL_CDR1 RASQGISSWLA
622 CG_19_VL_CDR2 AAQILES
623 CG_19_VL_CDR3 QQANSFPYT
624 CG_19_VH_CDR1 NFVMS
625 CG_19_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
626 CG_19_VH_CDR3 HILRYFD
627 CG_20_VL_CDR1 RASQGISSWLA
628 CG_20_VL_CDR2 AATILES
629 CG_20_VL_CDR3 QQANSFPYT
630 CG_20_VH_CDR1 NFVMS
631 CG_20_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
632 CG_20_VH_CDR3 HILRYFD
633 CG_21_VL_CDR1 RASQGISSWLA
634 CG_21_VL_CDR2 AAVFLES
635 CG_21_VL_CDR3 QQANSFPYT
636 CG_21_VH_CDR1 NFVMS
637 CG_21_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
638 CG_21_VH_CDR3 HILRYFD
639 CG_22_VL_CDR1 RASQGISSWLA
640 CG_22_VL_CDR2 AAVYLES
641 CG_22_VL_CDR3 QQANSFPYT
642 CG_22_VH_CDR1 NFVMS
643 CG_22_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
644 CG_22_VH_CDR3 HILRYFD
645 CG_23_VL_CDR1 RASQGITSWLA
646 CG_23_VL_CDR2 AASVLES
647 CG_23_VL_CDR3 QQANSFPYT
648 CG_23_VH_CDR1 NFVMS
649 CG_23_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
650 CG_23_VH_CDR3 HILRYFD
651 CG_24_VL_CDR1 RASQSISSWLA
652 CG_24_VL_CDR2 AASVLES
653 CG_24_VL_CDR3 QQANSFPYT
654 CG_24_VH_CDR1 NFVMS
655 CG_24_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
656 CG_24_VH_CDR3 HILRYFD
657 CG_25_VL_CDR1 RASQGVSSWLA
658 CG_25_VL_CDR2 AASVLES
659 CG_25_VL_CDR3 QQANSFPYT
660 CG_25_VH_CDR1 NFVMS
661 CG_25_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
662 CG_25_VH_CDR3 HILRYFD
663 CG_26_VL_CDR1 RASQGLSSWLA
664 CG_26_VL_CDR2 AASVLES
665 CG_26_VL_CDR3 QQANSFPYT
666 CG_26_VH_CDR1 NFVMS
667 CG_26_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
668 CG_26_VH_CDR3 HILRYFD
669 CG_27_VL_CDR1 RASEGISSWLA
670 CG_27_VL_CDR2 AASVLES
671 CG_27_VL_CDR3 QQANSFPYT
672 CG_27_VH_CDR1 NFVMS
673 CG_27_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
674 CG_27_VH_CDR3 HILRYFD
675 CG_28_VL_CDR1 RASQYIESWLA
676 CG_28_VL_CDR2 AASVLES
677 CG_28_VL_CDR3 QQANSFPYT
678 CG_28_VH_CDR1 NFVMS
679 CG_28_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
680 CG_28_VH_CDR3 HILRYFD
681 CG_29_VL_CDR1 RASQHITSWLA
682 CG_29_VL_CDR2 AASVLES
683 CG_29_VL_CDR3 QQANSFPYT
684 CG_29_VH_CDR1 NFVMS
685 CG_29_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
686 CG_29_VH_CDR3 HILRYFD
687 CG_30_VL_CDR1 RATEGISSWLA
688 CG_30_VL_CDR2 AASVLES
689 CG_30_VL_CDR3 QQANSFPYT
690 CG_30_VH_CDR1 NFVMS
691 CG_30_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
692 CG_30_VH_CDR3 HILRYFD
693 CG_31_VL_CDR1 RASQYIQSWLA
694 CG_31_VL_CDR2 AASVLES
695 CG_31_VL_CDR3 QQANSFPYT
696 CG_31_VH_CDR1 NFVMS
697 CG_31_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
698 CG_31_VH_CDR3 HILRYFD
699 CG_32_VL_CDR1 RASQYISSWLA
700 CG_32_VL_CDR2 AASVLES
701 CG_32_VL_CDR3 QQANSFPYT
702 CG_32_VH_CDR1 NFVMS
703 CG_32_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
704 CG_32_VH_CDR3 HILRYFD
705 CG_33_VL_CDR1 RASQYIASWLA
706 CG_33_VL_CDR2 AASVLES
707 CG_33_VL_CDR3 QQANSFPYT
708 CG_33_VH_CDR1 NFVMS
709 CG_33_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
710 CG_33_VH_CDR3 HILRYFD
711 CG_34_VL_CDR1 RASQYITSWLA
712 CG_34_VL_CDR2 AASVLES
713 CG_34_VL_CDR3 QQANSFPYT
714 CG_34_VH_CDR1 NFVMS
715 CG_34_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
716 CG_34_VH_CDR3 HILRYFD
717 CG_35_VL_CDR1 RASQGISSWLA
718 CG_35_VL_CDR2 AASVLES
719 CG_35_VL_CDR3 QQANSFPYT
720 CG_35_VH_CDR1 NFVMS
721 CG_35_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
722 CG_35_VH_CDR3 HILRYFD
723 CG_36_VL_CDR1 RASQGISSWLA
724 CG_36_VL_CDR2 AASVLES
725 CG_36_VL_CDR3 QQANSFPYT
726 CG_36_VH_CDR1 NFVMS
727 CG_36_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
728 CG_36_VH_CDR3 HSILRYFD
729 CG_37_VL_CDR1 RASQGISSWLA
730 CG_37_VL_CDR2 AASVLES
731 CG_37_VL_CDR3 QQANSFPYT
732 CG_37_VH_CDR1 NFVMS
733 CG_37_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
734 CG_37_VH_CDR3 HTILRYFD
735 CG_38_VL_CDR1 RASQGISSWLA
736 CG_38_VL_CDR2 AASVLES
737 CG_38_VL_CDR3 QQANSFPYT
738 CG_38_VH_CDR1 NFVMS
739 CG_38_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
740 CG_38_VH_CDR3 HILRSFD
741 CG_39_VL_CDR1 RASQGISSWLA
742 CG_39_VL_CDR2 AASVLES
743 CG_39_VL_CDR3 QQANSFPYT
744 CG_39_VH_CDR1 NFVMS
745 CG_39_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
746 CG_39_VH_CDR3 HILKYFD
747 CG_40_VL_CDR1 RASQGISSWLA
748 CG_40_VL_CDR2 AASVLES
749 CG_40_VL_CDR3 QQANSFPYT
750 CG_40_VH_CDR1 NFVMS
751 CG_40_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
752 CG_40_VH_CDR3 HVIRYFD
753 CG_41_VL_CDR1 RASQGISSWLA
754 CG_41_VL_CDR2 AASVLES
755 CG_41_VL_CDR3 QQANSFPYT
756 CG_41_VH_CDR1 NFVMS
757 CG_41_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
758 CG_41_VH_CDR3 HVILRYFD
759 CG_42_VL_CDR1 RASQGISSWLA
760 CG_42_VL_CDR2 AASVLES
761 CG_42_VL_CDR3 QQANSFPYT
762 CG_42_VH_CDR1 NFVMS
763 CG_42_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
764 CG_42_VH_CDR3 HYILRYFD
765 CG_43_VL_CDR1 RASQGISSWLA
766 CG_43_VL_CDR2 AASVLES
767 CG_43_VL_CDR3 QQANSFPYT
768 CG_43_VH_CDR1 NFVMS
769 CG_43_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
770 CG_43_VH_CDR3 HLYLRYFD
771 CG_44_VL_CDR1 RASQGISSWLA
772 CG_44_VL_CDR2 AASVLES
773 CG_44_VL_CDR3 QQANSFPYT
774 CG_44_VH_CDR1 NFVMS
775 CG_44_VH_CDR2 TISGAGGSTYYADSVKG
776 CG_44_VH_CDR3 HILRYFD
777 CG_45_VL_CDR1 RASQGISSWLA
778 CG_45_VL_CDR2 AASVLES
779 CG_45_VL_CDR3 QQANSFPYT
780 CG_45_VH_CDR1 NFVMS
781 CG_45_VH_CDR2 TISGSGGSSYYADSVKG
782 CG_45_VH_CDR3 HILRYFD
783 CG_46_VL_CDR1 RASQGISSWLA
784 CG_46_VL_CDR2 AASVLES
785 CG_46_VL_CDR3 QQANSFPYT
786 CG_46_VH_CDR1 NFVMS
787 CG_46_VH_CDR2 TISGTGGSTYYADSVKG
788 CG_46_VH_CDR3 HILRYFD
789 CG_47_VL_CDR1 RASQGISSWLA
790 CG_47_VL_CDR2 AASVLES
791 CG_47_VL_CDR3 QQANSFPYT
792 CG_47_VH_CDR1 NFVMS
793 CG_47_VH_CDR2 TISGTGSSTYYADSVKG
794 CG_47_VH_CDR3 HILRYFD
795 CG_48_VL_CDR1 RASQGISSWLA
796 CG_48_VL_CDR2 AASVLES
797 CG_48_VL_CDR3 QQANSFPYT
798 CG_48_VH_CDR1 NFVMS
799 CG_48_VH_CDR2 TISGYGGSTYYADSVKG
800 CG_48_VH_CDR3 HILRYFD
801 CG_49_VL_CDR1 RASQGISSWLA
802 CG_49_VL_CDR2 AASVLES
803 CG_49_VL_CDR3 QQANSFPYT
804 CG_49_VH_CDR1 NFVMS
805 CG_49_VH_CDR2 TISGHGGSTYYADSVKG
806 CG_49_VH_CDR3 HILRYFD
807 CG_50_VL_CDR1 RASQGISSWLA
808 CG_50_VL_CDR2 AASVLES
809 CG_50_VL_CDR3 QQANSFPYT
810 CG_50_VH_CDR1 NFVMS
811 CG_50_VH_CDR2 TISGHGGATYYADSVKG
812 CG_50_VH_CDR3 HILRYFD
813 CG_51_VL_CDR1 RASQGISSWLA
814 CG_51_VL_CDR2 AASVLES
815 CG_51_VL_CDR3 QQANSFPYT
816 CG_51_VH_CDR1 NFVMS
817 CG_51_VH_CDR2 TISGEGGLTYYADSVKG
818 CG_51_VH_CDR3 HILRYFD
819 CG_52_VL_CDR1 RASQGISSWLA
820 CG_52_VL_CDR2 AASVLES
821 CG_52_VL_CDR3 QQANSFPYT
822 CG_52_VH_CDR1 NFVMS
823 CG_52_VH_CDR2 TISGHGGTTYYADSVKG
824 CG_52_VH_CDR3 HILRYFD
825 CG_53_VL_CDR1 RASQGISSWLA
826 CG_53_VL_CDR2 AASVLES
827 CG_53_VL_CDR3 QQANSFPYT
828 CG_53_VH_CDR1 NFVMS
829 CG_53_VH_CDR2 TISGYGGTTYYADSVKG
830 CG_53_VH_CDR3 HILRYFD
831 CG_54_VL_CDR1 RASQGISSWLA
832 CG_54_VL_CDR2 AASVLES
833 CG_54_VL_CDR3 QQANSFPYT
834 CG_54_VH_CDR1 NFVMS
835 CG_54_VH_CDR2 TISGYGGATYYADSVKG
836 CG_54_VH_CDR3 HILRYFD
837 CG_55_VL_CDR1 RASQGISSWLA
838 CG_55_VL_CDR2 AASVLES
839 CG_55_VL_CDR3 QQANSFPYT
840 CG_55_VH_CDR1 NFVMS
841 CG_55_VH_CDR2 TISGDGGLTYYADSVKG
842 CG_55_VH_CDR3 HILRYFD
843 CG_56_VL_CDR1 RASQGISSWLA
844 CG_56_VL_CDR2 AASVLES
845 CG_56_VL_CDR3 QQANSFPYT
846 CG_56_VH_CDR1 NFVMS
847 CG_56_VH_CDR2 TISGTGGLTYYADSVKG
848 CG_56_VH_CDR3 HILRYFD
849 CG_57_VL_CDR1 RASQGISSWLA
850 CG_57_VL_CDR2 AASVLES
851 CG_57_VL_CDR3 QQANSFPYT
852 CG_57_VH_CDR1 DFVMS
853 CG_57_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
854 CG_57_VH_CDR3 HILRYFD
855 CG_58_VL_CDR1 RASQGISSWLA
856 CG_58_VL_CDR2 AASVLES
857 CG_58_VL_CDR3 QQANSFPYT
858 CG_58_VH_CDR1 EFVMS
859 CG_58_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
860 CG_58_VH_CDR3 HILRYFD
861 CG_59_VL_CDR1 RASQGISSWLA
862 CG_59_VL_CDR2 AASVLES
863 CG_59_VL_CDR3 QQANSFPYT
864 CG_59_VH_CDR1 QFVMS
865 CG_59_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
866 CG_59_VH_CDR3 HILRYFD
867 CG_60_VL_CDR1 RASQGISSWLA
868 CG_60_VL_CDR2 AASVLES
869 CG_60_VL_CDR3 QQANSFPYT
870 CG_60_VH_CDR1 VNFVMS
871 CG_60_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
872 CG_60_VH_CDR3 HILRYFD
873 CG_61_VL_CDR1 RASQGISSWLA
874 CG_61_VL_CDR2 AASVLES
875 CG_61_VL_CDR3 QQANSFPYT
876 CG_61_VH_CDR1 VDFVMS
877 CG_61_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
878 CG_61_VH_CDR3 HILRYFD
879 CG_62_VL_CDR1 RASQGISSWLA
880 CG_62_VL_CDR2 AASVLES
881 CG_62_VL_CDR3 QQANSFPYT
882 CG_62_VH_CDR1 LDFVMS
883 CG_62_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
884 CG_62_VH_CDR3 HILRYFD
885 CG_63_VL_CDR1 RASQGISSWLA
886 CG_63_VL_CDR2 AASVLES
887 CG_63_VL_CDR3 QQANSFPYT
888 CG_63_VH_CDR1 YEFVMS
889 CG_63_VH_CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
890 CG_63_VH_CDR3 HILRYFD
891 Anti-CD47 CL-4033_VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASVLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
892 Anti-CD47 CL-4033_VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPNFVMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHHILRYFDWLAGTLVTVSS
893 Anti-CD47 CL-4033 VL CDR1 RASQGISSWLA
894 Anti-CD47 CL-4033 VL CDR2 AASVLES
895 Anti-CD47 CL-4033 VL CDR3 QQANSFPYT
896 Anti-CD47 CL-4033 VH CDR1 NFVMS
897 Anti-CD47 CL-4033 VH CDR2 TISGSGGSTYYADSVKG
898 Anti-CD47 CL-4033 VH CDR3 HHILRYFD
899 408_437 VL NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLS WFQQKPGKVPKHLIYRANRLVS GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYT FGGGTKVEIK
900 408_437 VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFNIKDYYLH WVRQAPGKGLEWMGWIDPDQGDTEYAQKFQG RVTITRDRSTSTAYMELRSLRAEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDY WGQGTLVTVSS
* * * 本文中所提及之所有公開案及專利以引用之方式併入本文中。在不脫離本發明之範疇及精神的情況下，所描述之主題之各種修改及變化對於熟習此項技術者將為顯而易見的。儘管已結合具體實施例描述本發明，但應理解，如所主張之本發明不應過度受限於此等實施例。實際上，用於進行本發明之各種修改對熟習此項技術者而言為顯而易見的，且意欲在以下申請專利範圍之範疇內。
圖1為本文所描述之雙特異性實體之某些屬性的示意性說明，該等雙特異性實體經工程改造以克服廣泛CD47表現之挑戰，包括無對CD47之親合力的低親和力結合；與正常細胞之最小結合，亦即無組織沈降；高親和力選擇性親合力與CD20結合，使得與腫瘤細胞選擇性結合。TAA：腫瘤相關抗原
圖2說明實例性雙特異性實體架構、蛋白質工程改造特徵及若干生物藥理學屬性。
圖3A-圖3C顯示本文所描述之實例性物種雙特異性實體誘導CD20+CD47+OCI-Ly3 NHL細胞之巨噬細胞介導的吞噬作用。圖3A-3B為顯示根據抗體濃度之吞噬性巨噬細胞之百分比的曲線。圖3C為顯示本文所描述之雙特異性物種之KD及EC50值的圖表。
圖4A-圖4C顯示本文所描述之實例性雙特異性實體CD47×CD20 IgG1物種展現CDC功能。圖4A-4B為顯示根據抗體濃度之CDC的曲線。圖4C為顯示TPP-1360、TPP-1362及利妥昔單抗之平均EC50值的圖表。
圖5A-5C顯示本文所描述之實例性雙特異性實體CD47×CD20 IgG1物種在CD20高NHL細胞中展現有效ADCC功能，亦即顯著高於利妥昔單抗。圖5A-5B為顯示根據抗體濃度之細胞毒性的曲線。圖5C為顯示CD20/CD47比率之圖表。
圖6說明本文中所描述之雙特異性實體之實例性架構以及某些實例之特徵。
圖7顯示本文所描述之實例性物種雙特異性實體TPP-1360，其實質上將結合信號移動至B細胞且相反微弱地移動至T細胞、單核細胞及NK細胞，與TPP-23(408_437 Fab (VL：SEQ ID NO:899; VH：SEQ ID NO:900) 與 IgG1)之結合相比具有極少或不與血小板或紅血球結合，由此說明與在人類全血中之B細胞選擇性結合。
圖8說明本文所描述之實例性物種雙特異性實體TPP-1360，其表明與CD47+ /CD20+ Raji細胞但不與CD47+ /CD20- 人類紅血球(RBC)選擇性結合。
圖9顯示，在Raji細胞及人類RBC之共培養物中，本文所描述之實例性物種雙特異性實體TPP-1360顯示與CD47+ /CD20+ Raji細胞劑量依賴型結合但不與人類RBC結合，即使在高達1 mg/mL之濃度下。
圖10說明TPP-1360，例如有效且完全阻斷重組人類SIRPα-Fc與在CD20+ /CD47+ 淋巴瘤細胞株OCI-Ly3之表面上表現之人類CD47結合。
圖11說明TPP-1360，例如有效且完全阻斷重組人類SIRPα-Fc與在CD20+ /CD47+ 淋巴瘤細胞株Raji之表面上表現之人類CD47結合。
圖12說明用TPP-1360處理，例如誘導巨噬細胞介導的CD20+ 惡性B細胞株Raji之吞噬作用。
圖13說明用TPP-1360處理，例如誘導巨噬細胞介導的CD20+ 惡性B細胞株OCI-Ly3之吞噬作用。
圖14說明用TPP-1360處理，例如誘導巨噬細胞介導的CD20+ 惡性B細胞株REC-1之吞噬作用。
圖15說明用TPP-1360處理，例如誘導巨噬細胞介導的CD20+ 惡性B細胞株RIVA之吞噬作用。
圖16顯示TPP-1360處理，例如與Raji及OCI-Ly3細胞中之利妥昔單抗相比，觸發顯著更有效之吞噬作用，可能係由於藉由TPP-1360同時阻斷SIRPα-CD47相互作用及活化受體(諸如FcγR)之接合。
圖17顯示美羅華(rituxan)及諸如TPP-1360之雙特異性抗體與例如Raji細胞(CD20+/CD47+)之結合，如藉由表面電漿子共振(SPR)所量測。
圖18顯示EpiMatrix抗體免疫原性量表。
圖19顯示在Raji異種移植模型中用TPP-1362及美羅華處理。
圖20顯示在Raji異種移植模型中用TPP-1360及美羅華處理。
圖21說明TPP-1360及TPP-1362，例如有效且完全阻斷重組人類SIRPα與在CD20+ /CD47+ 淋巴瘤細胞株OCI-Ly3之表面上表現之人類CD47結合。發現美羅華對SIRPα結合無作用。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037
Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
Figure 12_A0101_SEQ_0041
Figure 12_A0101_SEQ_0042
Figure 12_A0101_SEQ_0043
Figure 12_A0101_SEQ_0044
Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
Figure 12_A0101_SEQ_0047
Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053
Figure 12_A0101_SEQ_0054
Figure 12_A0101_SEQ_0055
Figure 12_A0101_SEQ_0056
Figure 12_A0101_SEQ_0057
Figure 12_A0101_SEQ_0058
Figure 12_A0101_SEQ_0059
Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
Figure 12_A0101_SEQ_0064
Figure 12_A0101_SEQ_0065
Figure 12_A0101_SEQ_0066
Figure 12_A0101_SEQ_0067
Figure 12_A0101_SEQ_0068
Figure 12_A0101_SEQ_0069
Figure 12_A0101_SEQ_0070
Figure 12_A0101_SEQ_0071
Figure 12_A0101_SEQ_0072
Figure 12_A0101_SEQ_0073
Figure 12_A0101_SEQ_0074
Figure 12_A0101_SEQ_0075
Figure 12_A0101_SEQ_0076
Figure 12_A0101_SEQ_0077
Figure 12_A0101_SEQ_0078
Figure 12_A0101_SEQ_0079
Figure 12_A0101_SEQ_0080
Figure 12_A0101_SEQ_0081
Figure 12_A0101_SEQ_0082
Figure 12_A0101_SEQ_0083
Figure 12_A0101_SEQ_0084
Figure 12_A0101_SEQ_0085
Figure 12_A0101_SEQ_0086
Figure 12_A0101_SEQ_0087
Figure 12_A0101_SEQ_0088
Figure 12_A0101_SEQ_0089
Figure 12_A0101_SEQ_0090
Figure 12_A0101_SEQ_0091
Figure 12_A0101_SEQ_0092
Figure 12_A0101_SEQ_0093
Figure 12_A0101_SEQ_0094
Figure 12_A0101_SEQ_0095
Figure 12_A0101_SEQ_0096
Figure 12_A0101_SEQ_0097
Figure 12_A0101_SEQ_0098
Figure 12_A0101_SEQ_0099
Figure 12_A0101_SEQ_0100
Figure 12_A0101_SEQ_0101
Figure 12_A0101_SEQ_0102
Figure 12_A0101_SEQ_0103
Figure 12_A0101_SEQ_0104
Figure 12_A0101_SEQ_0105
Figure 12_A0101_SEQ_0106
Figure 12_A0101_SEQ_0107
Figure 12_A0101_SEQ_0108
Figure 12_A0101_SEQ_0109
Figure 12_A0101_SEQ_0110
Figure 12_A0101_SEQ_0111
Figure 12_A0101_SEQ_0112
Figure 12_A0101_SEQ_0113
Figure 12_A0101_SEQ_0114
Figure 12_A0101_SEQ_0115
Figure 12_A0101_SEQ_0116
Figure 12_A0101_SEQ_0117
Figure 12_A0101_SEQ_0118
Figure 12_A0101_SEQ_0119
Figure 12_A0101_SEQ_0120
Figure 12_A0101_SEQ_0121
Figure 12_A0101_SEQ_0122
Figure 12_A0101_SEQ_0123
Figure 12_A0101_SEQ_0124
Figure 12_A0101_SEQ_0125
Figure 12_A0101_SEQ_0126
Figure 12_A0101_SEQ_0127
Figure 12_A0101_SEQ_0128
Figure 12_A0101_SEQ_0129
Figure 12_A0101_SEQ_0130
Figure 12_A0101_SEQ_0131
Figure 12_A0101_SEQ_0132
Figure 12_A0101_SEQ_0133
Figure 12_A0101_SEQ_0134
Figure 12_A0101_SEQ_0135
Figure 12_A0101_SEQ_0136
Figure 12_A0101_SEQ_0137
Figure 12_A0101_SEQ_0138
Figure 12_A0101_SEQ_0139
Figure 12_A0101_SEQ_0140
Figure 12_A0101_SEQ_0141
Figure 12_A0101_SEQ_0142
Figure 12_A0101_SEQ_0143
Figure 12_A0101_SEQ_0144
Figure 12_A0101_SEQ_0145
Figure 12_A0101_SEQ_0146
Figure 12_A0101_SEQ_0147
Figure 12_A0101_SEQ_0148
Figure 12_A0101_SEQ_0149
Figure 12_A0101_SEQ_0150
Figure 12_A0101_SEQ_0151
Figure 12_A0101_SEQ_0152
Figure 12_A0101_SEQ_0153
Figure 12_A0101_SEQ_0154
Figure 12_A0101_SEQ_0155
Figure 12_A0101_SEQ_0156
Figure 12_A0101_SEQ_0157
Figure 12_A0101_SEQ_0158
Figure 12_A0101_SEQ_0159
Figure 12_A0101_SEQ_0160
Figure 12_A0101_SEQ_0161
Figure 12_A0101_SEQ_0162
Figure 12_A0101_SEQ_0163
Figure 12_A0101_SEQ_0164
Figure 12_A0101_SEQ_0165
Figure 12_A0101_SEQ_0166
Figure 12_A0101_SEQ_0167
Figure 12_A0101_SEQ_0168
Figure 12_A0101_SEQ_0169
Figure 12_A0101_SEQ_0170
Figure 12_A0101_SEQ_0171
Figure 12_A0101_SEQ_0172
Figure 12_A0101_SEQ_0173
Figure 12_A0101_SEQ_0174
Figure 12_A0101_SEQ_0175
Figure 12_A0101_SEQ_0176
Figure 12_A0101_SEQ_0177
Figure 12_A0101_SEQ_0178
Figure 12_A0101_SEQ_0179
Figure 12_A0101_SEQ_0180
Figure 12_A0101_SEQ_0181
Figure 12_A0101_SEQ_0182
Figure 12_A0101_SEQ_0183
Figure 12_A0101_SEQ_0184
Figure 12_A0101_SEQ_0185
Figure 12_A0101_SEQ_0186
Figure 12_A0101_SEQ_0187
Figure 12_A0101_SEQ_0188
Figure 12_A0101_SEQ_0189
Figure 12_A0101_SEQ_0190
Figure 12_A0101_SEQ_0191
Figure 12_A0101_SEQ_0192
Figure 12_A0101_SEQ_0193
Figure 12_A0101_SEQ_0194
Figure 12_A0101_SEQ_0195
Figure 12_A0101_SEQ_0196
Figure 12_A0101_SEQ_0197
Figure 12_A0101_SEQ_0198
Figure 12_A0101_SEQ_0199
Figure 12_A0101_SEQ_0200
Figure 12_A0101_SEQ_0201
Figure 12_A0101_SEQ_0202
Figure 12_A0101_SEQ_0203
Figure 12_A0101_SEQ_0204
Figure 12_A0101_SEQ_0205
Figure 12_A0101_SEQ_0206
Figure 12_A0101_SEQ_0207
Figure 12_A0101_SEQ_0208
Figure 12_A0101_SEQ_0209
Figure 12_A0101_SEQ_0210
Figure 12_A0101_SEQ_0211
Figure 12_A0101_SEQ_0212
Figure 12_A0101_SEQ_0213
Figure 12_A0101_SEQ_0214
Figure 12_A0101_SEQ_0215
Figure 12_A0101_SEQ_0216
Figure 12_A0101_SEQ_0217
Figure 12_A0101_SEQ_0218
Figure 12_A0101_SEQ_0219
Figure 12_A0101_SEQ_0220
Figure 12_A0101_SEQ_0221
Figure 12_A0101_SEQ_0222
Figure 12_A0101_SEQ_0223
Figure 12_A0101_SEQ_0224
Figure 12_A0101_SEQ_0225
Figure 12_A0101_SEQ_0226
Figure 12_A0101_SEQ_0227
Figure 12_A0101_SEQ_0228
Figure 12_A0101_SEQ_0229
Figure 12_A0101_SEQ_0230
Figure 12_A0101_SEQ_0231
Figure 12_A0101_SEQ_0232
Figure 12_A0101_SEQ_0233
Figure 12_A0101_SEQ_0234
Figure 12_A0101_SEQ_0235
Figure 12_A0101_SEQ_0236
Figure 12_A0101_SEQ_0237
Figure 12_A0101_SEQ_0238
Figure 12_A0101_SEQ_0239
Figure 12_A0101_SEQ_0240
Figure 12_A0101_SEQ_0241
Figure 12_A0101_SEQ_0242
Figure 12_A0101_SEQ_0243
Figure 12_A0101_SEQ_0244
Figure 12_A0101_SEQ_0245
Figure 12_A0101_SEQ_0246
Figure 12_A0101_SEQ_0247
Figure 12_A0101_SEQ_0248
Figure 12_A0101_SEQ_0249
Figure 12_A0101_SEQ_0250
Figure 12_A0101_SEQ_0251
Figure 12_A0101_SEQ_0252
Figure 12_A0101_SEQ_0253
Figure 12_A0101_SEQ_0254
Figure 12_A0101_SEQ_0255
Figure 12_A0101_SEQ_0256
Figure 12_A0101_SEQ_0257
Figure 12_A0101_SEQ_0258
Figure 12_A0101_SEQ_0259
Figure 12_A0101_SEQ_0260
Figure 12_A0101_SEQ_0261
Figure 12_A0101_SEQ_0262
Figure 12_A0101_SEQ_0263
Figure 12_A0101_SEQ_0264
Figure 12_A0101_SEQ_0265
Figure 12_A0101_SEQ_0266
Figure 12_A0101_SEQ_0267
Figure 12_A0101_SEQ_0268
Figure 12_A0101_SEQ_0269
Figure 12_A0101_SEQ_0270
Figure 12_A0101_SEQ_0271
Figure 12_A0101_SEQ_0272
Figure 12_A0101_SEQ_0273
Figure 12_A0101_SEQ_0274
Figure 12_A0101_SEQ_0275
Figure 12_A0101_SEQ_0276
Figure 12_A0101_SEQ_0277
Figure 12_A0101_SEQ_0278
Figure 12_A0101_SEQ_0279
Figure 12_A0101_SEQ_0280
Figure 12_A0101_SEQ_0281
Figure 12_A0101_SEQ_0282
Figure 12_A0101_SEQ_0283
Figure 12_A0101_SEQ_0284
Figure 12_A0101_SEQ_0285
Figure 12_A0101_SEQ_0286
Figure 12_A0101_SEQ_0287
Figure 12_A0101_SEQ_0288
Figure 12_A0101_SEQ_0289
Figure 12_A0101_SEQ_0290
Figure 12_A0101_SEQ_0291
Figure 12_A0101_SEQ_0292
Figure 12_A0101_SEQ_0293
Figure 12_A0101_SEQ_0294
Figure 12_A0101_SEQ_0295
Figure 12_A0101_SEQ_0296
Figure 12_A0101_SEQ_0297
Figure 12_A0101_SEQ_0298
Figure 12_A0101_SEQ_0299
Figure 12_A0101_SEQ_0300
Figure 12_A0101_SEQ_0301
Figure 12_A0101_SEQ_0302
Figure 12_A0101_SEQ_0303
Figure 12_A0101_SEQ_0304
Figure 12_A0101_SEQ_0305
Figure 12_A0101_SEQ_0306
Figure 12_A0101_SEQ_0307
Figure 12_A0101_SEQ_0308
Figure 12_A0101_SEQ_0309
Figure 12_A0101_SEQ_0310
Figure 12_A0101_SEQ_0311
Figure 12_A0101_SEQ_0312
Figure 12_A0101_SEQ_0313
Figure 12_A0101_SEQ_0314
Figure 12_A0101_SEQ_0315
Figure 12_A0101_SEQ_0316
Figure 12_A0101_SEQ_0317
Figure 12_A0101_SEQ_0318
Figure 12_A0101_SEQ_0319
Figure 12_A0101_SEQ_0320
Figure 12_A0101_SEQ_0321
Figure 12_A0101_SEQ_0322
Figure 12_A0101_SEQ_0323
Figure 12_A0101_SEQ_0324
Figure 12_A0101_SEQ_0325
Figure 12_A0101_SEQ_0326
Figure 12_A0101_SEQ_0327
Figure 12_A0101_SEQ_0328
Figure 12_A0101_SEQ_0329
Figure 12_A0101_SEQ_0330
Figure 12_A0101_SEQ_0331
Figure 12_A0101_SEQ_0332
Figure 12_A0101_SEQ_0333
Figure 12_A0101_SEQ_0334
Figure 12_A0101_SEQ_0335
Figure 12_A0101_SEQ_0336
Figure 12_A0101_SEQ_0337
Figure 12_A0101_SEQ_0338
Figure 12_A0101_SEQ_0339
Figure 12_A0101_SEQ_0340
Figure 12_A0101_SEQ_0341
Figure 12_A0101_SEQ_0342
Figure 12_A0101_SEQ_0343
Figure 12_A0101_SEQ_0344
Figure 12_A0101_SEQ_0345
Figure 12_A0101_SEQ_0346
Figure 12_A0101_SEQ_0347
Figure 12_A0101_SEQ_0348
Figure 12_A0101_SEQ_0349
Figure 12_A0101_SEQ_0350
Figure 12_A0101_SEQ_0351
Figure 12_A0101_SEQ_0352
Figure 12_A0101_SEQ_0353
Figure 12_A0101_SEQ_0354
Figure 12_A0101_SEQ_0355
Figure 12_A0101_SEQ_0356
Figure 12_A0101_SEQ_0357
Figure 12_A0101_SEQ_0358
Figure 12_A0101_SEQ_0359
Figure 12_A0101_SEQ_0360
Figure 12_A0101_SEQ_0361
Figure 12_A0101_SEQ_0362
Figure 12_A0101_SEQ_0363
Figure 12_A0101_SEQ_0364
Figure 12_A0101_SEQ_0365
Figure 12_A0101_SEQ_0366
Figure 12_A0101_SEQ_0367
Figure 12_A0101_SEQ_0368
Figure 12_A0101_SEQ_0369
Figure 12_A0101_SEQ_0370
Figure 12_A0101_SEQ_0371
Figure 12_A0101_SEQ_0372
Figure 12_A0101_SEQ_0373
Figure 12_A0101_SEQ_0374
Figure 12_A0101_SEQ_0375
Figure 12_A0101_SEQ_0376
Figure 12_A0101_SEQ_0377
Figure 12_A0101_SEQ_0378
Figure 12_A0101_SEQ_0379
Figure 12_A0101_SEQ_0380
Figure 12_A0101_SEQ_0381
Figure 12_A0101_SEQ_0382
Figure 12_A0101_SEQ_0383
Figure 12_A0101_SEQ_0384
Figure 12_A0101_SEQ_0385
Figure 12_A0101_SEQ_0386
Figure 12_A0101_SEQ_0387
Figure 12_A0101_SEQ_0388
Figure 12_A0101_SEQ_0389
Figure 12_A0101_SEQ_0390
Figure 12_A0101_SEQ_0391
Figure 12_A0101_SEQ_0392
Figure 12_A0101_SEQ_0393
Figure 12_A0101_SEQ_0394
Figure 12_A0101_SEQ_0395
Figure 12_A0101_SEQ_0396
Figure 12_A0101_SEQ_0397
Figure 12_A0101_SEQ_0398
Figure 12_A0101_SEQ_0399
Figure 12_A0101_SEQ_0400
Figure 12_A0101_SEQ_0401
Figure 12_A0101_SEQ_0402
Figure 12_A0101_SEQ_0403
Figure 12_A0101_SEQ_0404
Figure 12_A0101_SEQ_0405
Figure 12_A0101_SEQ_0406
Figure 12_A0101_SEQ_0407
Figure 12_A0101_SEQ_0408
Figure 12_A0101_SEQ_0409
Figure 12_A0101_SEQ_0410
Figure 12_A0101_SEQ_0411
Figure 12_A0101_SEQ_0412
Figure 12_A0101_SEQ_0413
Figure 12_A0101_SEQ_0414
Figure 12_A0101_SEQ_0415
Figure 12_A0101_SEQ_0416
Figure 12_A0101_SEQ_0417
Figure 12_A0101_SEQ_0418
Figure 12_A0101_SEQ_0419
Figure 12_A0101_SEQ_0420
Figure 12_A0101_SEQ_0421
Figure 12_A0101_SEQ_0422
Figure 12_A0101_SEQ_0423
Figure 12_A0101_SEQ_0424
Figure 12_A0101_SEQ_0425
Figure 12_A0101_SEQ_0426
Figure 12_A0101_SEQ_0427
Figure 12_A0101_SEQ_0428
Figure 12_A0101_SEQ_0429
Figure 12_A0101_SEQ_0430
Figure 12_A0101_SEQ_0431
Figure 12_A0101_SEQ_0432
Figure 12_A0101_SEQ_0433
Figure 12_A0101_SEQ_0434
Figure 12_A0101_SEQ_0435
Figure 12_A0101_SEQ_0436
Figure 12_A0101_SEQ_0437
Figure 12_A0101_SEQ_0438
Figure 12_A0101_SEQ_0439
Figure 12_A0101_SEQ_0440
Figure 12_A0101_SEQ_0441
Figure 12_A0101_SEQ_0442
Figure 12_A0101_SEQ_0443
Figure 12_A0101_SEQ_0444
Figure 12_A0101_SEQ_0445
Figure 12_A0101_SEQ_0446
Figure 12_A0101_SEQ_0447
Figure 12_A0101_SEQ_0448
Figure 12_A0101_SEQ_0449
Figure 12_A0101_SEQ_0450
Figure 12_A0101_SEQ_0451
Figure 12_A0101_SEQ_0452
Figure 12_A0101_SEQ_0453
Figure 12_A0101_SEQ_0454
Figure 12_A0101_SEQ_0455
Figure 12_A0101_SEQ_0456
Figure 12_A0101_SEQ_0457
Figure 12_A0101_SEQ_0458
Figure 12_A0101_SEQ_0459
Figure 12_A0101_SEQ_0460
Figure 12_A0101_SEQ_0461
Figure 12_A0101_SEQ_0462
Figure 12_A0101_SEQ_0463
Figure 12_A0101_SEQ_0464
Figure 12_A0101_SEQ_0465
Figure 12_A0101_SEQ_0466
Figure 12_A0101_SEQ_0467
Figure 12_A0101_SEQ_0468
Figure 12_A0101_SEQ_0469
Figure 12_A0101_SEQ_0470
Figure 12_A0101_SEQ_0471
Figure 12_A0101_SEQ_0472
Figure 12_A0101_SEQ_0473
Figure 12_A0101_SEQ_0474
Figure 12_A0101_SEQ_0475
Figure 12_A0101_SEQ_0476
Figure 12_A0101_SEQ_0477
Figure 12_A0101_SEQ_0478
Figure 12_A0101_SEQ_0479
Figure 12_A0101_SEQ_0480
Figure 12_A0101_SEQ_0481
Figure 12_A0101_SEQ_0482
Figure 12_A0101_SEQ_0483
Figure 12_A0101_SEQ_0484
Figure 12_A0101_SEQ_0485
Figure 12_A0101_SEQ_0486
Figure 12_A0101_SEQ_0487
Figure 12_A0101_SEQ_0488
Figure 12_A0101_SEQ_0489
Figure 12_A0101_SEQ_0490
Figure 12_A0101_SEQ_0491
Figure 12_A0101_SEQ_0492
Figure 12_A0101_SEQ_0493
Figure 12_A0101_SEQ_0494
Figure 12_A0101_SEQ_0495
Figure 12_A0101_SEQ_0496
Figure 12_A0101_SEQ_0497
Figure 12_A0101_SEQ_0498
Figure 12_A0101_SEQ_0499
Figure 12_A0101_SEQ_0500
Figure 12_A0101_SEQ_0501
Figure 12_A0101_SEQ_0502
Figure 12_A0101_SEQ_0503
Figure 12_A0101_SEQ_0504
Figure 12_A0101_SEQ_0505
Figure 12_A0101_SEQ_0506
Figure 12_A0101_SEQ_0507
Figure 12_A0101_SEQ_0508
Figure 12_A0101_SEQ_0509
Figure 12_A0101_SEQ_0510
Figure 12_A0101_SEQ_0511
Figure 12_A0101_SEQ_0512
Figure 12_A0101_SEQ_0513
Figure 12_A0101_SEQ_0514
Figure 12_A0101_SEQ_0515
Figure 12_A0101_SEQ_0516
Figure 12_A0101_SEQ_0517
Figure 12_A0101_SEQ_0518
Figure 12_A0101_SEQ_0519
Figure 12_A0101_SEQ_0520
Figure 12_A0101_SEQ_0521
Figure 12_A0101_SEQ_0522
Figure 12_A0101_SEQ_0523
Figure 12_A0101_SEQ_0524
Figure 12_A0101_SEQ_0525
Figure 12_A0101_SEQ_0526

Claims (25)

  1. 一種雙特異性抗體，其包含至少一個結合CD47之Fab部分及至少一個結合CD20之Fab部分；其中該結合CD47之Fab部分展現針對CD47之低親和力；且其中該結合CD20之Fab部分展現針對CD20之高親和力；且其中該雙特異性抗體選擇性結合腫瘤細胞中之CD47且實質上不與正常細胞中之CD47結合。
  2. 如請求項1之雙特異性抗體，其選擇性結合B細胞。
  3. 如請求項2之雙特異性抗體，其為同型IgG1。
  4. 如請求項3之雙特異性抗體，其中該結合CD47之Fab部分包含輕鏈(LC)區，其包含SEQ ID NO:340。
  5. 如請求項4之雙特異性抗體，其中該結合CD47之Fab部分包含重鏈(HC)區，其包含SEQ ID NO:342。
  6. 如請求項3之雙特異性抗體，其選擇性結合惡性B細胞。
  7. 如請求項5之雙特異性抗體，其選擇性結合惡性B細胞。
  8. 如請求項7之雙特異性抗體，其中該結合CD20之Fab部分包含輕鏈(LC)區，其包含SEQ ID NO:344。
  9. 如請求項8之雙特異性抗體，其中該結合CD20之Fab部分包含重鏈(HC)區，其包含SEQ ID NO:346。
  10. 如請求項3之雙特異性抗體，其中該結合CD47之Fab部分包含 (i)輕鏈可變區(VL)區域，其選自由以下組成之群：SEQ ID NO:383、SEQ ID NO:387、SEQ ID NO:389、SEQ ID NO:391、SEQ ID NO:393、SEQ ID NO:395、SEQ ID NO:397、SEQ ID NO:399、SEQ ID NO:401、SEQ ID NO:403、SEQ ID NO:405、SEQ ID NO:407、SEQ ID NO:409、SEQ ID NO:411、SEQ ID NO:413、SEQ ID NO:415、SEQ ID NO:417、SEQ ID NO:419、SEQ ID NO:421、SEQ ID NO:423、SEQ ID NO:425、SEQ ID NO:427、SEQ ID NO:429、SEQ ID NO:431、SEQ ID NO:433、SEQ ID NO:435、SEQ ID NO:437、SEQ ID NO:439、SEQ ID NO:441、SEQ ID NO:443、SEQ ID NO:445、SEQ ID NO:447、SEQ ID NO:449、SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:453、SEQ ID NO:455、SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:459、SEQ ID NO:461、SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:467、SEQ ID NO:469、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:479、SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:483、SEQ ID NO:485、SEQ ID NO:487、SEQ ID NO:489、SEQ ID NO:491、SEQ ID NO:493、SEQ ID NO:495、SEQ ID NO:497、SEQ ID NO:499、SEQ ID NO:501、SEQ ID NO:503、SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:507、SEQ ID NO:509及SEQ ID NO:511；及 (ii)重鏈可變區(VH)區域，其選自由以下組成之群：SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:390、SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:394、SEQ ID NO:396、SEQ ID NO:398、SEQ ID NO:400、SEQ ID NO:402、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:410、SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:414、SEQ ID NO:416、SEQ ID NO:418、SEQ ID NO:420、SEQ ID NO:422、SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:430、SEQ ID NO:432、SEQ ID NO:434、SEQ ID NO:436、SEQ ID NO:438、SEQ ID NO:440、SEQ ID NO:442、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:454、SEQ ID NO:456、SEQ ID NO:458、SEQ ID NO:460、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:476、SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:486、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:490、SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:494、SEQ ID NO:496、SEQ ID NO:498、SEQ ID NO:500、SEQ ID NO:502、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:510及SEQ ID NO:512。
  11. 如請求項9之雙特異性抗體，其中該結合CD47之Fab部分包含 (i)輕鏈可變區(VL)區域，其選自由以下組成之群：SEQ ID NO:383、SEQ ID NO:387、SEQ ID NO:389、SEQ ID NO:391、SEQ ID NO:393、SEQ ID NO:395、SEQ ID NO:397、SEQ ID NO:399、SEQ ID NO:401、SEQ ID NO:403、SEQ ID NO:405、SEQ ID NO:407、SEQ ID NO:409、SEQ ID NO:411、SEQ ID NO:413、SEQ ID NO:415、SEQ ID NO:417、SEQ ID NO:419、SEQ ID NO:421、SEQ ID NO:423、SEQ ID NO:425、SEQ ID NO:427、SEQ ID NO:429、SEQ ID NO:431、SEQ ID NO:433、SEQ ID NO:435、SEQ ID NO:437、SEQ ID NO:439、SEQ ID NO:441、SEQ ID NO:443、SEQ ID NO:445、SEQ ID NO:447、SEQ ID NO:449、SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:453、SEQ ID NO:455、SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:459、SEQ ID NO:461、SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:467、SEQ ID NO:469、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:479、SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:483、SEQ ID NO:485、SEQ ID NO:487、SEQ ID NO:489、SEQ ID NO:491、SEQ ID NO:493、SEQ ID NO:495、SEQ ID NO:497、SEQ ID NO:499、SEQ ID NO:501、SEQ ID NO:503、SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:507、SEQ ID NO:509及SEQ ID NO:511；及 (ii)重鏈可變區(VH)區域，其選自由以下組成之群：SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:390、SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:394、SEQ ID NO:396、SEQ ID NO:398、SEQ ID NO:400、SEQ ID NO:402、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:410、SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:414、SEQ ID NO:416、SEQ ID NO:418、SEQ ID NO:420、SEQ ID NO:422、SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:430、SEQ ID NO:432、SEQ ID NO:434、SEQ ID NO:436、SEQ ID NO:438、SEQ ID NO:440、SEQ ID NO:442、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:454、SEQ ID NO:456、SEQ ID NO:458、SEQ ID NO:460、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:476、SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:486、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:490、SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:494、SEQ ID NO:496、SEQ ID NO:498、SEQ ID NO:500、SEQ ID NO:502、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:510及SEQ ID NO:512。
  12. 如請求項3之雙特異性抗體，其中該結合CD47之Fab部分包含輕鏈可變區(VL)區域，其包含VL CDR RASQGISSWLA(SEQ ID NO:377)、AASVLES(SEQ ID NO:378)及QQANSFPYT(SEQ ID NO:379)；及重鏈可變區(VH)區域，其包含VH CDR NFVMS (SEQ ID NO:380)、TISGSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:381)、HYILRYFD(SEQ ID NO:382)。
  13. 如請求項3之雙特異性抗體，其中該結合CD47之Fab部分包含 (i)輕鏈可變區(VL)區域，其包含選自由以下組成之VL(CDR1，CDR2及CDR3)集合的VL CDR： (SEQ ID NO:377、SEQ ID NO:378、SEQ ID NO:379)、(SEQ ID NO:513、SEQ ID NO:514、SEQ ID NO:515)、(SEQ ID NO:519、SEQ ID NO:520、SEQ ID NO:521)、(SEQ ID NO:525、SEQ ID NO:526、SEQ ID NO:527)、(SEQ ID NO:531、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:533)、(SEQ ID NO:537、SEQ ID NO:538、SEQ ID NO:539)、(SEQ ID NO:543、SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:545)、(SEQ ID NO:549、SEQ ID NO:550、SEQ ID NO:551)、(SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:556、SEQ ID NO:557)、(SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:562、SEQ ID NO:563)、(SEQ ID NO:567、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:569)、(SEQ ID NO:573、SEQ ID NO:574、SEQ ID NO:575)、(SEQ ID NO:579、SEQ ID NO:580、SEQ ID NO:581)、(SEQ ID NO:585、SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:587)、(SEQ ID NO:591、SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:593)、(SEQ ID NO:597、SEQ ID NO:598、SEQ ID NO:599)、(SEQ ID NO:603、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:605)、(SEQ ID NO:609、SEQ ID NO:610、SEQ ID NO:611)、(SEQ ID NO:615、SEQ ID NO:616、SEQ ID NO:617)、(SEQ ID NO:621、SEQ ID NO:622、SEQ ID NO:623)、(SEQ ID NO:627、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:629)、(SEQ ID NO:633、SEQ ID NO:634、SEQ ID NO:635)、(SEQ ID NO:639、SEQ ID NO:640、SEQ ID NO:641)、(SEQ ID NO:645、SEQ ID NO:646、SEQ ID NO:647)、(SEQ ID NO:651、SEQ ID NO:652、SEQ ID NO:653)、(SEQ ID NO:657、SEQ ID NO:658、SEQ ID NO:659)、(SEQ ID NO:663、SEQ ID NO:664、SEQ ID NO:665)、(SEQ ID NO:669、SEQ ID NO:670、SEQ ID NO:671)、(SEQ ID NO:675、SEQ ID NO:676、SEQ ID NO:677)、(SEQ ID NO:681、SEQ ID NO:682、SEQ ID NO:683)、(SEQ ID NO:687、SEQ ID NO:688、SEQ ID NO:689)、(SEQ ID NO:693、SEQ ID NO:694、SEQ ID NO:695)、(SEQ ID NO:699、SEQ ID NO:700、SEQ ID NO:701)、(SEQ ID NO:705、SEQ ID NO:706、SEQ ID NO:707)、(SEQ ID NO:711、SEQ ID NO:712、SEQ ID NO:713)、(SEQ ID NO:717、SEQ ID NO:718、SEQ ID NO:719)、(SEQ ID NO:723、SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:725)、(SEQ ID NO:729、SEQ ID NO:730、SEQ ID NO:731)、(SEQ ID NO:735、SEQ ID NO:736、SEQ ID NO:737)、(SEQ ID NO:741、SEQ ID NO:742、SEQ ID NO:743)、(SEQ ID NO:747、SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:749)、(SEQ ID NO:753、SEQ ID NO:754、SEQ ID NO:755)、(SEQ ID NO:759、SEQ ID NO:760、SEQ ID NO:761)、(SEQ ID NO:765、SEQ ID NO:766、SEQ ID NO:767)、(SEQ ID NO:771、SEQ ID NO:772、SEQ ID NO:773)、(SEQ ID NO:777、SEQ ID NO:778、SEQ ID NO:779)、(SEQ ID NO:783、SEQ ID NO:784、SEQ ID NO:785)、(SEQ ID NO:789、SEQ ID NO:790、SEQ ID NO:791)、(SEQ ID NO:795、SEQ ID NO:796、SEQ ID NO:797)、(SEQ ID NO:801、SEQ ID NO:802、SEQ ID NO:803)、(SEQ ID NO:807、SEQ ID NO:808、SEQ ID NO:809)、(SEQ ID NO:813、SEQ ID NO:814、SEQ ID NO:815)、(SEQ ID NO:819、SEQ ID NO:820、SEQ ID NO:821)、(SEQ ID NO:825、SEQ ID NO:826、SEQ ID NO:827)、(SEQ ID NO:831、SEQ ID NO:832、SEQ ID NO:833)、(SEQ ID NO:837、SEQ ID NO:838、SEQ ID NO:839)、(SEQ ID NO:843、SEQ ID NO:844、SEQ ID NO:845)、(SEQ ID NO:849、SEQ ID NO:850、SEQ ID NO:851)、(SEQ ID NO:855、SEQ ID NO:856、SEQ ID NO:857)、(SEQ ID NO:861、SEQ ID NO:862、SEQ ID NO:863)、(SEQ ID NO:867、SEQ ID NO:868、SEQ ID NO:869)、(SEQ ID NO:873、SEQ ID NO:874、SEQ ID NO:875)、(SEQ ID NO:879、SEQ ID NO:880、SEQ ID NO:881)及(SEQ ID NO:885、SEQ ID NO:886、SEQ ID NO:887)；及 (ii)重鏈可變區(VH)區域，其包含選自由以下組成之VH(CDR1，CDR2及CDR3)集合的VH CDR：(SEQ ID NO:380、SEQ ID NO:381、SEQ ID NO:382)、(SEQ ID NO:516、SEQ ID NO:517、SEQ ID NO:518)、(SEQ ID NO:522、SEQ ID NO:523、SEQ ID NO:524)、(SEQ ID NO:528、SEQ ID NO:529、SEQ ID NO:530)、(SEQ ID NO:534、SEQ ID NO:535、SEQ ID NO:536)、(SEQ ID NO:540、SEQ ID NO:541、SEQ ID NO:542)、(SEQ ID NO:546、SEQ ID NO:547、SEQ ID NO:548)、(SEQ ID NO:552、SEQ ID NO:553、SEQ ID NO:554)、(SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:559、SEQ ID NO:560)、(SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:565、SEQ ID NO:566)、(SEQ ID NO:570、SEQ ID NO:571、SEQ ID NO:572)、(SEQ ID NO:576、SEQ ID NO:577、SEQ ID NO:578)、(SEQ ID NO:582、SEQ ID NO:583、SEQ ID NO:584)、(SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:589、SEQ ID NO:590)、(SEQ ID NO:594、SEQ ID NO:595、SEQ ID NO:596)、(SEQ ID NO:600、SEQ ID NO:601、SEQ ID NO:602)、(SEQ ID NO:606、SEQ ID NO:607、SEQ ID NO:608)、(SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:613、SEQ ID NO:614)、(SEQ ID NO:618、SEQ ID NO:619、SEQ ID NO:620)、(SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:625、SEQ ID NO:626)、(SEQ ID NO:630、SEQ ID NO:631、SEQ ID NO:632)、(SEQ ID NO:636、SEQ ID NO:637、SEQ ID NO:638)、(SEQ ID NO:642、SEQ ID NO:643、SEQ ID NO:644)、(SEQ ID NO:648、SEQ ID NO:649、SEQ ID NO:650)、(SEQ ID NO:654、SEQ ID NO:655、SEQ ID NO:656)、(SEQ ID NO:660、SEQ ID NO:661、SEQ ID NO:662)、(SEQ ID NO:666、SEQ ID NO:667、SEQ ID NO:668)、(SEQ ID NO:672、SEQ ID NO:673、SEQ ID NO:674)、(SEQ ID NO:678、SEQ ID NO:679、SEQ ID NO:680)、(SEQ ID NO:684、SEQ ID NO:685、SEQ ID NO:686)、(SEQ ID NO:690、SEQ ID NO:691、SEQ ID NO:692)、(SEQ ID NO:696、SEQ ID NO:697、SEQ ID NO:698)、(SEQ ID NO:702、SEQ ID NO:703、SEQ ID NO:704)、(SEQ ID NO:708、SEQ ID NO:709、SEQ ID NO:710)、(SEQ ID NO:714、SEQ ID NO:715、SEQ ID NO:716)、(SEQ ID NO:720、SEQ ID NO:721、SEQ ID NO:722)、(SEQ ID NO:726、SEQ ID NO:727、SEQ ID NO:728)、(SEQ ID NO:732、SEQ ID NO:733、SEQ ID NO:734)、(SEQ ID NO:738、SEQ ID NO:739、SEQ ID NO:740)、(SEQ ID NO:744、SEQ ID NO:745、SEQ ID NO:746)、(SEQ ID NO:750、SEQ ID NO:751、SEQ ID NO:752)、(SEQ ID NO:756、SEQ ID NO:757、SEQ ID NO:758)、(SEQ ID NO:762、SEQ ID NO:763、SEQ ID NO:764)、(SEQ ID NO:768、SEQ ID NO:769、SEQ ID NO:770)、(SEQ ID NO:774、SEQ ID NO:775、SEQ ID NO:776)、(SEQ ID NO:780、SEQ ID NO:781、SEQ ID NO:782)、(SEQ ID NO:786、SEQ ID NO:787、SEQ ID NO:788)、(SEQ ID NO:792、SEQ ID NO:793、SEQ ID NO:794)、(SEQ ID NO:798、SEQ ID NO:799、SEQ ID NO:800)、(SEQ ID NO:804、SEQ ID NO:805、SEQ ID NO:806)、(SEQ ID NO:810、SEQ ID NO:811、SEQ ID NO:812)、(SEQ ID NO:816、SEQ ID NO:817、SEQ ID NO:818)、(SEQ ID NO:822、SEQ ID NO:823、SEQ ID NO:824)、(SEQ ID NO:828、SEQ ID NO:829、SEQ ID NO:830)、(SEQ ID NO:834、SEQ ID NO:835、SEQ ID NO:836)、(SEQ ID NO:840、SEQ ID NO:841、SEQ ID NO:842)、(SEQ ID NO:846、SEQ ID NO:847、SEQ ID NO:848)、(SEQ ID NO:852、SEQ ID NO:853、SEQ ID NO:854)、(SEQ ID NO:858、SEQ ID NO:859、SEQ ID NO:860)、(SEQ ID NO:864、SEQ ID NO:865、SEQ ID NO:866)、(SEQ ID NO:870、SEQ ID NO:871、SEQ ID NO:872)、(SEQ ID NO:876、SEQ ID NO:877、SEQ ID NO:878)、(SEQ ID NO:882、SEQ ID NO:883、SEQ ID NO:884)及(SEQ ID NO:888、SEQ ID NO:889、SEQ ID NO:890)。
  14. 如請求項12之雙特異性抗體，其包含VL區，該VL區包含SEQ ID NO:383；以及VH區，該VH區包含SEQ ID NO:384。
  15. 如請求項9之雙特異性抗體，其包含抗CD20 VL CDR RASSSVSYIH(SEQ ID NO:353)、ATSNLAS(SEQ ID NO:354)、QQWTSNPPT(SEQ ID NO:355)及VH CDR SYNMH(SEQ ID NO:356)、AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:357)、STYYGGDWYFNV(SEQ ID NO:358)。
  16. 如請求項15之雙特異性抗體，其包含抗CD20 VL區，該抗CD20 VL區包含SEQ ID NO:323；以及VH區，該VH區包含SEQ ID NO:324。
  17. 如請求項16之雙特異性抗體，其包含抗CD20 LC區，該抗CD20 LC區包含SEQ ID NO:331；以及抗CD20 HC區，該抗CD20 HC區包含SEQ ID NO:332。
  18. 如請求項14之雙特異性抗體，其包含抗CD20 VL CDR RASSSVSYIH(SEQ ID NO:353)、ATSNLAS(SEQ ID NO:354)、QQWTSNPPT(SEQ ID NO:355)及VH CDR SYNMH(SEQ ID NO:356)、AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:357)、STYYGGDWYFNV(SEQ ID NO:358)。
  19. 如請求項18之雙特異性抗體，其包含抗CD20 VL區，該抗CD20 VL區包含SEQ ID NO:323；以及VH區，該VH區包含SEQ ID NO:324。
  20. 如請求項19之雙特異性抗體，其包含抗CD20 LC區，該抗CD20 LC區包含SEQ ID NO:331；以及抗CD20 HC區，該抗CD20 HC區包含SEQ ID NO:332。
  21. 如請求項20之雙特異性抗體，其包含抗CD47 LC區，該抗CD47 LC區包含SEQ ID NO:385；以及抗CD47 HC區，該抗CD47 HC區包含SEQ ID NO:386。
  22. 一種用於向有需要之患者投與之醫藥組合物，其包含 i)雙特異性抗體，該雙特異性抗體包含至少一個結合CD47之Fab部分及至少一個結合CD20之Fab部分；其中該結合CD47之Fab部分展現針對CD47之低親和力；且其中該結合CD20之Fab部分展現針對CD20之高親和力；且其中該雙特異性抗體選擇性結合腫瘤細胞中之CD47且實質上不與正常細胞中之CD47結合；及 ii)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  23. 一種雙特異性抗體用於製造用於防治患者中之腫瘤細胞之藥劑的用途，其中該雙特異性抗體包含至少一個結合CD47之Fab部分及至少一個結合CD20之Fab部分；其中該結合CD47之Fab部分展現針對CD47之低親和力；且其中該結合CD20之Fab部分展現針對CD20之高親和力；且其中該雙特異性抗體選擇性結合腫瘤細胞中之CD47且實質上不與正常細胞中之CD47結合。
  24. 如請求項23之用途，其中該藥劑用於防治患者之血液惡性病或B細胞病症。
  25. 如請求項24之用途，其中該藥劑用於防治患者之B細胞惡性病。
TW109111390A 2019-04-05 2020-04-01 腫瘤選擇性結合cd47之抗體之工程 TW202045550A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962830335P 2019-04-05 2019-04-05
US62/830,335 2019-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202045550A true TW202045550A (zh) 2020-12-16

Family

ID=70457134

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109111389A TW202104260A (zh) 2019-04-05 2020-04-01 腫瘤選擇性結合ｃｄ４７之抗體之工程
TW109111390A TW202045550A (zh) 2019-04-05 2020-04-01 腫瘤選擇性結合cd47之抗體之工程

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109111389A TW202104260A (zh) 2019-04-05 2020-04-01 腫瘤選擇性結合ｃｄ４７之抗體之工程

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20220162330A1 (zh)
EP (2) EP3946633A1 (zh)
JP (3) JP2022528869A (zh)
KR (2) KR20210148290A (zh)
CN (2) CN114269435A (zh)
AR (2) AR118594A1 (zh)
AU (1) AU2020252402A1 (zh)
BR (1) BR112021019714A2 (zh)
CA (1) CA3134964A1 (zh)
CL (1) CL2021002608A1 (zh)
CO (1) CO2021013836A2 (zh)
EA (1) EA202192729A1 (zh)
IL (1) IL286889A (zh)
MX (1) MX2021012178A (zh)
PE (1) PE20212073A1 (zh)
SG (1) SG11202110736VA (zh)
TW (2) TW202104260A (zh)
WO (2) WO2020206255A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4376884A1 (en) * 2021-07-30 2024-06-05 Ludwig-Maximilians-Universität München Anti-cd47 antibodies and use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2812443T3 (da) * 2012-02-06 2019-08-26 Inhibrx Inc Cd47-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP2905290B1 (en) * 2012-10-05 2019-12-04 Kyowa Kirin Co., Ltd. Heterodimeric protein composition
WO2014104165A1 (ja) * 2012-12-27 2014-07-03 中外製薬株式会社 ヘテロ二量化ポリペプチド
SG10201706383XA (en) * 2013-02-06 2017-09-28 Inhibrx Lp Non-platelet depleting and non-red blood cell depleting cd47 antibodies and methods of use thereof
WO2014144357A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Merck Patent Gmbh Tetravalent bispecific antibodies
WO2016022971A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Sirp alpha-antibody fusion proteins
HUE046661T2 (hu) * 2014-08-15 2020-03-30 Merck Patent Gmbh SIRP-alfa immunglobulin fúziós proteinek
CN107530421B (zh) * 2014-12-30 2021-07-20 细胞基因公司 抗cd47抗体及其用途
ES2796378T3 (es) * 2016-01-11 2020-11-26 Forty Seven Inc Anticuerpos monoclonales anti-cd47 humanizados, de ratón o químicos
AR108975A1 (es) 2016-07-06 2018-10-17 Celgene Corp Anticuerpos con baja inmunogenicidad y sus usos
WO2018155611A1 (ja) * 2017-02-24 2018-08-30 中外製薬株式会社 薬学的組成物、抗原結合分子、治療方法、およびスクリーニング方法
MX2019011624A (es) * 2017-03-27 2019-12-05 Celgene Corp Metodos y composiciones para la reduccion de la inmunogenicidad.
TWI816673B (zh) * 2017-05-08 2023-10-01 大陸商上海津曼特生物科技有限公司 雙特異性重組蛋白及其應用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020206255A1 (en) 2020-10-08
AR118594A1 (es) 2021-10-20
EA202192729A1 (ru) 2022-01-13
JP2022535324A (ja) 2022-08-08
KR20210148317A (ko) 2021-12-07
EP3946633A1 (en) 2022-02-09
CA3134964A1 (en) 2020-10-08
JP7503075B2 (ja) 2024-06-19
US20220340675A1 (en) 2022-10-27
KR20210148290A (ko) 2021-12-07
MX2021012178A (es) 2021-11-04
CN114667168A (zh) 2022-06-24
JP2024074941A (ja) 2024-05-31
EP3946634A1 (en) 2022-02-09
AR118595A1 (es) 2021-10-20
CL2021002608A1 (es) 2022-06-10
US20220162330A1 (en) 2022-05-26
TW202104260A (zh) 2021-02-01
CO2021013836A2 (es) 2022-03-29
JP2022528869A (ja) 2022-06-16
AU2020252402A1 (en) 2021-11-18
PE20212073A1 (es) 2021-10-26
CN114269435A (zh) 2022-04-01
SG11202110736VA (en) 2021-10-28
IL286889A (en) 2021-10-31
BR112021019714A2 (pt) 2021-12-14
WO2020206251A1 (en) 2020-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7156607B2 (ja) Ｉｇおよびｉｔｉｍドメインを持つｔ細胞免疫受容体（ｔｉｇｉｔ）に対する抗体およびその使用
KR20180095086A (ko) 인간화된, 마우스 또는 키메라 항-cd47 단클론 항체
US20230002489A1 (en) Antibodies to cd3 and bcma, and bispecific binding proteins made therefrom
KR20160127825A (ko) 항-mcam 항체 및 관련된 사용 방법
CN114007699A (zh) 拮抗剂抗cd7抗体
JP2024074941A (ja) Ｃｄ４７の腫瘍選択的結合のための抗体の操作
JP2022529340A (ja) ヒトｃｄ４７を標的とする抗体
CN116745317A (zh) 抗tigit抗体及其用途
WO2021173844A1 (en) C19 c38 bispecific antibodies
US20230357420A1 (en) Anti-cd122 antibodies and uses thereof
AU2021226582A1 (en) C19 C38 bispecific antibodies
US20230365681A1 (en) Bispecific antibody treatment of lymphoid malignant neoplasm conditions
JP2023537078A (ja) ＣＯＶＩＤ－１９を治療及び防止するためのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体
KR20240105408A (ko) Covid-19의 치료 및 예방을 위한 조성물
JP2023506593A (ja) 抗ｇｉｔｒ抗体およびその使用
CA3064588A1 (en) Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof