KR20210148290A - Cd47의 종양-선택적 결합을 위한 항체의 조작 - Google Patents

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Abstract

CD47에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분 및 종양 연관 항원(TAA) CD20에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분을 포함하는 항체가 제공되며; 여기서 CD47에 결합하는 Fab 부분은 CD47에 대한 낮은 친화도를 나타내고; 여기서 CD20에 결합하는 Fab 부분은 CD20에 대한 높은 친화도를 나타내고; 여기서 항체는 종양 세포에서 CD47에 선택적으로 결합하고 SIRPα와의 CD47 상호작용을 차단하지만 정상 세포에서 CD47에 대한 실질적인 결합을 나타내지 않는다.

Description

CD47의 종양-선택적 결합을 위한 항체의 조작
본원에는 혈액학적 종양학 병태, 혈액학적 악성종양, 림프증식성 장애, B-세포 장애, B-세포 악성종양, 및 B-세포 림프종을 포함한, 비정상적인 증식을 겪는 세포에 의해 영향을 받는 병리학적 병태의 치료를 위한 종양-선택적 항체, 약제학적 조성물, 및 사용 방법이 제공된다.
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2019년 4월 5일 출원된 미국 가출원 번호 제62/830,335호에 대한 35 U.S.C. §119(e) 하의 우선권에 대한 권리가 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 형식으로 제출된 서열 목록을 함유하고 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 2020년 3월 26일 생성된 ASCII 사본의 파일명은 298068-314_Sequence_Listing.txt이고 크기는 407 킬로바이트이다.
지난 10년 동안, 억제 면역 체크포인트에 대한 차단제의 사용은 항암 치료에서 가장 유의한 발달 중 하나였다(Sharpe AH. Introduction to checkpoint inhibitors and cancer immunotherapy. Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):5-8). CTLA-4 및 PD-1 차단으로 수득된 흥미로운 결과는 항암 치료, 특히 대식세포 기능을 조절하는 경로에서 표적화될 수 있는 여러 선천적 면역 체크포인트의 평가를 야기하였다. 대식세포는 식세포 작용을 억제하는 기능을 하는 "나를 먹지 마" 신호를 매개하는 보편적으로 발현된 단백질인 CD47과 상호작용하는 SIRPα를 발현한다. CD47의 발현은 대식세포에 의해 항체-결합된 종양 세포의 식세포 작용에 대한 내성을 부여한다. SIRPα에 대한 CD47 결합의 부재 하에, 대식세포 상의 Fc-수용체에 결합할 수 있는 항체는 이들 세포의 식세포 작용을 향상시킬 수 있다. 암 세포는 세포 표면 상에서 CD47의 발현을 상향조절함으로써 이러한 상호작용을 장악하도록 진화되었고, 따라서 식세포 촉진 신호의 균형을 잡고 선천적 면역 감시를 회피할 기회를 증가시킨다(Matlung HL, Szilagyi K, Barclay NA, van den Berg TK. The CD47-SIRPα signaling axis as an innate immune checkpoint in cancer. Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):145-164). 따라서, CD47-SIRPα 상호작용의 차단은 신체로부터 종양 세포의 식세포성 제거를 활성화시키는 유망한 치료 전략을 나타낸다. 인간화 및 완전 인간 항-CD47 항체, 항-SIRPα 항체, 인간 IgG의 Fc 부분에 융합된 가용성 SIRPα 이량체, Fc 부분이 없는 높은 친화도 단량체성 SIRPα, 및 항-CD47 항체의 낙타과-유래 단량체성 단편(나노바디(nanobody))을 포함하는 여러 SIRPα-CD47 차단제는 다양한 유형의 인간 종양에 대한 시험관내 및 전임상 연구에서 효능을 나타내었다(Veillette A, Chen A., SIRP-CD47 Immune Checkpoint Blockade in Anticancer Therapy. Trends in Immunology, 2018, 39(3):173-184). CC-90002(항-CD47), Forty Seven의 항-CD47(Hu5F9-G4) 및 Trillium의 SIRPα-융합 Fc를 포함한 SIRPα-CD47 차단제의 일부는 각각 I상 및 II상 임상 시험에서 테스트되었다(Veillette A, Tang Z. Signaling Regulatory Protein (SIRP)α-CD47 Blockade Joins the Ranks of Immune Checkpoint Inhibition. J Clin Oncol. 2019 Feb 27:JCO190012). 임상에서 이러한 접근법은 조합 요법(예를 들어, 리툭시맙(rituximab))에 대한 필요성, 높은 친화도 결합제를 사용하여 CD47을 표적화하는 데 있어서 조직 싱크(즉, 치료 항체가 결합하는 비-종양 세포의 존재, 이에 따른 종양 세포에 대한 항체의 생체이용률 감소), 및 임상 분자의 일부로 관찰된 혈액학적 독성(빈혈, 호중구감소증, 및/또는 혈소판 감소증)에 의해 제한된다. 중요하게는, 단백질 치료제가 다수의 질환을 치료하기 위해 실제로 탐구되고 있지만, 생물약제학적 개체(entity)는 대상체에게 투여될 때 감소된 효능 및/또는 독성을 초래하는 항-개체 항체의 생산을 수반하는 면역 반응을 촉발할 수 있다.
본 발명은 낮은 친화도로 CD47에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분 및 높은 친화도로 CD20에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분을 포함하는 항체에 관한 것이며; 여기서 이중특이적 항체는 종양 세포에서 CD47에 선택적으로 결합하고 정상 세포에서 CD47에 대한 결합이 실질적으로 없다.
낮은 친화도로 CD47에 결합하는 본원에 기재된 Fab 부분은 일반적으로 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 Kd(해리 상수)로서 측정될 때, 예를 들어 약 0.1 μM 내지 약 25 μM의 CD47에 대한 친화도를 나타낸다. 낮은 친화도로 CD47에 결합하는 본원에 기재된 Fab 부분은 약 0.25 μM 내지 약 20 μM의 CD47에 대한 친화도를 나타낸다. 특정한 바람직한 구현예는 약 0.4 μM 내지 약 4.0 μM의 CD47에 대한 친화도를 나타낸다. 특정한 구현예는 약 1 μM 내지 약 3.0 μM의 CD47에 대한 친화도를 나타낸다. 일부 구현예에서, 예를 들어, CD47에 결합하는 Fab 부분은 약 0.1 μM 내지 약 5.0 μM인 CD47에 대한 친화도를 나타낸다. 일부 구현예에서, CD47에 결합하는 Fab 부분은 약 0.1 μM 내지 약 0.2 μM, 0.3 μM, 0.4 μM, 0.5 μM, 0.6 μM, 0.7 μM, 0.8 μM, 0.9 μM, 1.0 μM, 1.1 μM, 1.2 μM, 1.3 μM, 1.4 μM, 1.5 μM, 1.6 μM, 1.7 μM, 1.8 μM, 1.9 μM, 2.0 μM, 2.1 μM, 2.2 μM, 2.3 μM, 2.4 μM, 2.5 μM, 2.6 μM, 2.7 μM, 2.8 μM, 2.9 μM, 3.0 μM, 3.1 μM, 3.2 μM, 3.3 μM, 3.4 μM, 3.5 μM, 3.6 μM, 3.7 μM, 3.8 μM, 3.9 μM, 4.0 μM, 4.1 μM, 4.2 μM, 4.3 μM, 4.4 μM, 4.5 μM, 4.6 μM, 4.7 μM, 4.8 μM, 4.9 μM 또는 약 5.0 μM인 CD47에 대한 친화도를 나타낸다.
일부 구현예에서, CD47에 결합하는 Fab 부분은 약 0.2 μM 내지 약 4.0 μM인 CD47에 대한 친화도를 나타낸다. 추가의 구현예에서, CD47에 결합하는 Fab 부분은 약 0.5 μM 내지 약 3.5 μM인 CD47에 대한 친화도를 나타낸다. 추가의 구현예에서, CD47에 결합하는 Fab 부분은 약 1.0 μM 내지 약 3.0 μM인 CD47에 대한 친화도를 나타낸다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분 및 CD20에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분을 포함하는 항체에 관한 것이며; 여기서 CD47에 결합하는 Fab 부분은 CD47에 대한 낮은 친화도를 나타내고; 여기서 CD20에 결합하는 Fab 부분은 CD20에 대한 높은 친화도를 나타내고; 여기서 이중특이적 항체는 종양 세포에서 CD47에 선택적으로 결합하고 정상 세포에서 CD47에 대한 결합이 실질적으로 없고; 여기서 항체는 CD20을 발현하는 종양 세포의 항체-의존적 세포 식세포 작용을 활성화시킨다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분 및 CD20에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분을 포함하는 항체에 관한 것이며; 여기서 CD47에 결합하는 Fab 부분은 CD47에 대한 낮은 친화도를 나타내고; 여기서 CD20에 결합하는 Fab 부분은 CD20에 대한 높은 친화도를 나타내고; 여기서 이중특이적 항체는 종양 세포에서 CD47에 선택적으로 결합하고 정상 세포에서 CD47에 대한 결합이 실질적으로 없고; 여기서 항체는 CD20을 발현하는 종양 세포의 보체-의존적 세포독성(CDC)을 매개한다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분 및 CD20에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분을 포함하는 항체에 관한 것이며; 여기서 CD47에 결합하는 Fab 부분은 CD47에 대한 낮은 친화도를 나타내고; 여기서 CD20에 결합하는 Fab 부분은 CD20에 대한 높은 친화도를 나타내고; 여기서 이중특이적 항체는 종양 세포에서 CD47에 선택적으로 결합하고 정상 세포에서 CD47에 대한 결합이 실질적으로 없고; 여기서 항체는 CD20을 발현하는 종양 세포의 항체-의존적 세포 세포독성(ADCC)을 매개한다.
본 발명은 추가로 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산을 유도하는 특정한 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 불변 영역을 함유하는 본원에 기재된 IgG1 1+1 이종이량체의 단량체성 요소에 관한 것이다. 일 구현예에서, 생산 동안 LS 불일치를 감소시키는 항-CD47 LC 불변 영역은 서열번호:340을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 생산 동안 Fc의 이종이량체 형성을 보장하는 항-CD47 HC 불변 영역은 서열번호:342를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 생산 동안 LS 불일치를 감소시키는 항-CD20 LC 불변 영역은 서열번호:344를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 생산 동안 Fc의 이종이량체 형성을 보장하는 항-CD20 HC 불변 영역은 서열번호:346을 포함한다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 Fab 부분이 항-CD47 종 CC-90002의 VL(서열번호:325) 및 VH(서열번호: 326) 영역으로부터 유래되며 여기서 CD47에 대한 결합 친화도는 실질적으로 약화되고 면역원성은 실질적으로 감소되는 항체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 항-CD47 VL이 서열번호: 325로부터 유래되고 서열번호:325에 대해 1-7 개의 아미노산 치환을 나타내고; 항-CD47 VH가 서열번호: 326으로부터 유래되고 서열번호:326에 대해 1-11 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 CD47에 대한 결합-친화도는 실질적으로 약화되고 면역원성은 실질적으로 감소되는 이중특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명은 항-CD47 VL이 서열번호: 325로부터 유래되고 서열번호:325에 대해 1-7 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 항-CD47 VL(서열번호: 325)에서 적어도 1 개의 아미노산 치환은 A10S, M11L, K24R, A51E, N52S, L54F, 및 S56D로 이루어진 군으로부터 선택되고; (항-CD47 VL에서 치환은 VL의 첫번째 아미노산을 기준으로 넘버링됨), 항-CD47 VH가 서열번호: 326으로부터 유래되고 서열번호:326에 대해 1-11 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 항-CD47 VH(서열번호: 326)에서 적어도 1 개의 아미노산 치환은 T14P, Q43K, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84R, S88A, M93V, S102E, 및 T115L(항-CD47 VH에서 치환은 VH의 첫번째 아미노산을 기준으로 넘버링됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 이중특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 부분이 다음을 포함하는 이중특이적 항체에 관한 것이다: (i) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역(VL) 영역: 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 서열번호:7, 서열번호:9, 서열번호:11, 서열번호:13, 서열번호:15, 서열번호:17, 서열번호:19, 서열번호:21, 서열번호:23, 서열번호:25, 서열번호:27, 서열번호:29, 서열번호:31, 서열번호:33, 서열번호:35, 서열번호:37, 서열번호:39, 서열번호:41, 서열번호:43, 서열번호:45, 서열번호:47, 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59, 서열번호:61, 서열번호:63, 서열번호:65, 서열번호:67, 서열번호:69, 서열번호:71, 서열번호:73, 서열번호:75, 서열번호:77, 서열번호:79, 서열번호:81, 서열번호:83, 서열번호:85, 서열번호:87, 서열번호:89, 서열번호:91, 서열번호:93, 서열번호:95, 서열번호:97, 서열번호:99, 서열번호:101, 서열번호:103, 서열번호:105, 서열번호:107, 서열번호:109, 서열번호:111, 서열번호:113, 서열번호:115, 서열번호:117, 서열번호:119, 서열번호:121, 서열번호:123, 서열번호:125, 서열번호:127, 서열번호:129, 서열번호:131, 서열번호:133, 서열번호:135, 서열번호:137, 서열번호:139, 서열번호:141, 서열번호:143, 서열번호:145, 서열번호:147, 서열번호:149, 서열번호:151, 서열번호:153, 서열번호:155, 서열번호:157, 서열번호:159, 서열번호:161, 서열번호:163, 서열번호:165, 서열번호:167, 서열번호:169, 서열번호:171, 서열번호:173, 서열번호:175, 서열번호:177, 서열번호:179, 서열번호:181, 서열번호:183, 서열번호:185, 서열번호:187, 서열번호:189, 서열번호:191, 서열번호:193, 서열번호:195, 서열번호:197, 서열번호:199, 서열번호:201, 서열번호:203, 서열번호:205, 서열번호:207, 서열번호:209, 서열번호:211, 서열번호:213, 서열번호:215, 서열번호:217, 서열번호:219, 서열번호:221, 서열번호:223, 서열번호:225, 서열번호:227, 서열번호:229, 서열번호:231, 서열번호:233, 서열번호:235, 서열번호:237, 서열번호:239, 서열번호:241, 서열번호:243, 서열번호:245, 서열번호:247, 서열번호:249, 서열번호:251, 서열번호:253, 서열번호:255, 서열번호:257, 서열번호:259, 서열번호:261, 서열번호:263, 서열번호:265, 서열번호:267, 서열번호:269, 서열번호:271, 서열번호:273, 서열번호:275, 서열번호:277, 서열번호:279, 서열번호:281, 서열번호:283, 서열번호:285, 서열번호:287, 서열번호:289, 서열번호:291, 서열번호:293, 서열번호:295, 서열번호:297, 서열번호:299, 서열번호:301, 서열번호:303, 서열번호:305, 서열번호:307, 서열번호:309, 서열번호:311, 서열번호:313, 서열번호:315, 서열번호:317, 서열번호:319, 및 서열번호:321; 및,
(ii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역(VH) 영역: 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:10, 서열번호:12, 서열번호:14, 서열번호:16, 서열번호:18, 서열번호:20, 서열번호:22, 서열번호:24, 서열번호:26, 서열번호:28, 서열번호:30, 서열번호:32, 서열번호:34, 서열번호:36, 서열번호:38, 서열번호:40, 서열번호:42, 서열번호:44, 서열번호:46, 서열번호:48, 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:54, 서열번호:56, 서열번호:58, 서열번호:60, 서열번호:62, 서열번호:64, 서열번호:66, 서열번호:68, 서열번호:70, 서열번호:72, 서열번호:74, 서열번호:76, 서열번호:78, 서열번호:80, 서열번호:82, 서열번호:84, 서열번호:86, 서열번호:88, 서열번호:90, 서열번호:92, 서열번호:94, 서열번호:96, 서열번호:98, 서열번호:100, 서열번호:102, 서열번호:104, 서열번호:106, 서열번호:108, 서열번호:110, 서열번호:112, 서열번호:114, 서열번호:116, 서열번호:118, 서열번호:120, 서열번호:122, 서열번호:124, 서열번호:126, 서열번호:128, 서열번호:130, 서열번호:132, 서열번호:134, 서열번호:136, 서열번호:138, 서열번호:140, 서열번호:142, 서열번호:144, 서열번호:146, 서열번호:148, 서열번호:150, 서열번호:152, 서열번호:154, 서열번호:156, 서열번호:158, 서열번호:160, 서열번호:162, 서열번호:164, 서열번호:166, 서열번호:168, 서열번호:170, 서열번호:172, 서열번호:174, 서열번호:176, 서열번호:178, 서열번호:180, 서열번호:182, 서열번호:184, 서열번호:186, 서열번호:188, 서열번호:190, 서열번호:192, 서열번호:194, 서열번호:196, 서열번호:198, 서열번호:200, 서열번호:202, 서열번호:204, 서열번호:206, 서열번호:208, 서열번호:210, 서열번호:212, 서열번호:214, 서열번호:216, 서열번호:218, 서열번호:220, 서열번호:222, 서열번호:224, 서열번호:226, 서열번호:228, 서열번호:230, 서열번호:232, 서열번호:234, 서열번호:236, 서열번호:238, 서열번호:240, 서열번호:242, 서열번호:244, 서열번호:246, 서열번호:248, 서열번호:250, 서열번호:252, 서열번호:254, 서열번호:255, 서열번호:258, 서열번호:260, 서열번호:262, 서열번호:264, 서열번호:266, 서열번호:268, 서열번호:270, 서열번호:272, 서열번호:274, 서열번호:276, 서열번호:278, 서열번호:280, 서열번호:282, 서열번호:284, 서열번호:286, 서열번호:288, 서열번호:290, 서열번호:292, 서열번호:294, 서열번호:296, 서열번호:298, 서열번호:300, 서열번호:302, 서열번호:304, 서열번호:306, 서열번호:308, 서열번호:310, 서열번호:312, 서열번호:314, 서열번호:316, 서열번호:318, 서열번호:320, 및 서열번호:322.
본 발명은 추가로 CD20에 결합하는 Fab 부분이 항-CD20 VL CDR RASSSVSYIH(CDRL1; 서열번호:353), ATSNLAS(CDRL2; 서열번호:354), QQWTSNPPT(CDRL3; 서열번호:355); 및, VH CDR SYNMH(CDRH1; 서열번호:356), AIYPGNGDTSYNQKFKG(CDRH2; 서열번호:357), STYYGGDWYFNV(CDRH3; 서열번호:358)를 포함하는 이중특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CD20에 결합하는 Fab 부분이 항-CD20 LC(서열번호:331) 및 항-CD20 HC(서열번호:332)를 포함하는 이중특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 Fab 부분이 VL CDR QASQDIHRYLS(CDRL1; 서열번호:359), RESRFVD(CDRL2; 서열번호:360), 및 LQYDEFPYT(CDRL3; 서열번호:361)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) 영역; 및 VH CDR DYYLH(CDRH1; 서열번호:362), WIDPDQGDTYYAQKFQG(CDRH2; 서열번호:363), AYGESSYPMDY(CDRH3; 서열번호:364)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 영역을 포함하는 이중특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 Fab 부분이 VL CDR RASQDIHRYLS(CDRL1; 서열번호:365), RESRFVD(CDRL2; 서열번호:366), LQYDEFPYT(CDRL3; 서열번호:367)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) 영역; 및 VH CDR DYYLH(CDRH1; 서열번호:368), WIDPDQGDTYYAQKFQG(CDRH2; 서열번호:369), AYGESSYPMDY(CDRH3; 서열번호:370)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 영역을 포함하는 이중특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 Fab 부분이 VL CDR RASQDIHRYLS(CDRL1; 서열번호:371), RANRLVS(CDRL2; 서열번호:372), LQYDEFPYT(CDRL3; 서열번호:373)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) 영역; 및 VH CDR DYYLH(CDRH1; 서열번호:374), WIDPDQGDTYYAQKFQG(CDRH2; 서열번호:375), AYGESSYPMDY(CDRH3; 서열번호:376)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 영역을 포함하는 이중특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 Fab 부분이 VL(서열번호:317); 및 VH(서열번호:318)를 포함하는 이중특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 Fab 부분이 VL(서열번호:319); 및 VH(서열번호:320)를 포함하는 이중특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 Fab 부분이 VL(서열번호:321); 및 VH(서열번호:322)를 포함하는 이중특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 Fab 부분이 LC(서열번호:333) 및 HC(서열번호:334)를 포함하는 이중특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 Fab 부분이 LC(서열번호:335) 및 HC(서열번호:336)를 포함하는 이중특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CD47에 결합하는 Fab 부분이 LC(서열번호:337) 및 HC 1367(서열번호:338)을 포함하는 이중특이적 항체에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 이중특이적 개체를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한, 종양 세포의 제어를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 이중특이적 개체를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한, B-세포 장애 또는 B-세포 악성종양의 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 유효량의 본원에 기재된 이중특이적 개체를 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 종양 세포를 제어하는 방법에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 이중특이적 개체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 장애 또는 B-세포 악성종양의 치료 방법에 관한 것이다.
도 1은 CD47에 대한 결합력 없이 낮은 친화도; 정상 세포에 대한 최소 결합, 즉, 조직 싱크 없음; 종양 세포에 대한 선택적 결합을 초래하는 CD20에 대한 높은 친화도 선택적 결합력을 포함하는 보편적인 CD47 발현의 도전과제를 극복하도록 조작된 본원에 기재된 이중특이적 개체의 특정한 속성의 개략도이다. TAA: 종양 연관 항원
도 2는 예시적인 이중특이적 개체 구조, 단백질 조작 특징, 및 여러 생물약리학적 속성을 예시한다.
도 3a-3c는 본원에 기재된 예시적인 종 이중특이적 개체가 CD20+ CD47+ OCI-Ly3 NHL 세포의 대식세포-매개 식세포 작용을 유도함을 나타낸다. 도 3a-3b는 항체 농도에 따른 식세포성 대식세포의 백분율을 나타내는 그래프이다. 도 3c는 본원에 기재된 이중특이적 종에 대한 KD 및 EC50 값을 나타내는 표이다.
도 4a-4c는 예시적인 이중특이적 개체인 본원에 기재된 CD47xCD20 IgG1 종이 CDC 기능을 입증함을 나타낸다. 도 4a-4b는 항체 농도에 따른 CDC를 나타내는 그래프이다. 도 4c는 TPP-1360, TPP-1362 및 리툭시맙에 대한 평균 EC50 값을 나타내는 표이다.
도 5a-5c는 예시적인 이중특이적 개체인 본원에 기재된 CD47xCD20 IgG1 종이 CD20 높은 NHL 세포에서 강력한 ADCC 기능, 즉, 리툭시맙보다 유의하게 더 높다는 것을 입증함을 나타낸다. 도 5a-5b는 항체 농도에 따른 세포독성을 나타내는 그래프이다. 도 5c는 CD20/CD47 비를 나타내는 표이다.
도 6은 본원에 기재된 이중특이적 개체의 예시적인 구조 뿐만 아니라 특정한 예의 특징을 예시한다.
도 7은 TPP-23(IgG1이 있는 408_437 Fab(VL: 서열번호:899; VH: 서열번호:900))의 결합과 비교하여 혈소판 또는 적혈구에 대한 결합이 최소이거나 또는 전혀 없이, B-세포에 대한 결합 신호를 실질적으로 이동시키고 T 세포, 단핵구, 및 NK 세포에 다소 약하게 이동시키는 본원에 기재된 예시적인 종 이중특이적 개체인 TPP-1360을 나타내며, 이에 의해 인간 전체 혈액에서 B-세포에 대한 선택적 결합을 예시한다.
도 8은 CD47+/CD20+ Raji 세포에 선택적으로 결합하지만 CD47+/CD20- 인간 적혈구(RBC)에는 결합하지 않는 것으로 입증된 본원에 기재된 예시적인 종 이중특이적 개체인 TPP-1360을 예시한다.
도 9는 Raji 세포 및 인간 RBC의 공동 배양에서, 본원에 기재된 예시적인 종 이중특이적 개체인 TPP-1360이 CD47+/CD20+ Raji 세포에 대한 용량-의존적 결합을 나타내었지만, 1 mg/mL의 높은 농도에서조차 인간 RBC에 대한 결합하지 않았음을 나타낸다.
도 10은 예를 들어, TPP-1360이 CD20+/CD47+ 림프종 세포주 OCI-Ly3의 표면 상에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα-Fc 결합을 강력하고 완전히 차단하였음을 예시한다.
도 11은 예를 들어, TPP-1360이 CD20+/CD47+ 림프종 세포주 Raji의 표면 상에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα-Fc 결합을 강력하고 완전히 차단하였음을 예시한다.
도 12는 예를 들어, TPP-1360 처리가 CD20+ 악성 B 세포주인 Raji의 대식세포-매개 식세포 작용을 유도하였음을 예시한다.
도 13은 예를 들어, TPP-1360 처리가 CD20+ 악성 B 세포주인 OCI-Ly3의 대식세포-매개 식세포 작용을 유도하였음을 예시한다.
도 14는 예를 들어, TPP-1360 처리가 CD20+ 악성 B 세포주인 REC-1의 대식세포-매개 식세포 작용을 유도하였음을 예시한다.
도 15는 예를 들어, TPP-1360 처리가 CD20+ 악성 B 세포주인 RIVA의 대식세포-매개 식세포 작용을 유도하였음을 예시한다.
도 16은 예를 들어, TPP-1360 처리가 아마 SIRPα-CD47 상호작용의 동시 차단 및 TPP-1360에 의한 FcγR과 같은 활성화 수용체의 개입으로 인해, Raji 및 OCI-Ly3 세포에서 리툭시맙보다 유의하게 더 효율적인 식세포 작용을 촉발하였음을 나타낸다.
도 17은 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 측정된 바와 같이, Raji 세포(CD20+/CD47+)에 대한 리툭산(rituxan) 및 예를 들어, TPP-1360과 같은 이중특이적 항체의 결합을 나타낸다.
도 18은 EpiMatrix 항체 면역원성 척도를 나타낸다.
도 19는 Raji 이종이식 모델에서 TPP-1362 및 리툭산의 처리를 나타낸다.
도 20은 Raji 이종이식 모델에서 TPP-1360 및 리툭산의 처리를 나타낸다.
도 21은 예를 들어, TPP-1360 및 TPP-1362가 CD20+/CD47+ 림프종 세포주 OCI-Ly3의 표면 상에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα 결합을 강력하고 완전히 차단하였음을 예시한다. 리툭산은 SIRPα 결합에 대해 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 관사는 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과(예를 들어, 적어도 하나)를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "약"은 일반적으로 측정의 속성 또는 정밀도가 주어진 측정된 양에 대한 허용가능한 오차 정도를 지칭할 수 있다. 오차 정도의 예는 주어진 값 또는 값의 범위의 5% 이내이다.
하나 이상의 특징을 "포함하는" 것과 같이 본원에 기재된 구현예는 또한 이러한 특징으로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진" 상응하는 구현예의 개시내용으로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "CD47에 대한 낮은 친화도"는 SPR에 의해 Kd로 시험관 내에서 측정될 때 약 25 μM 미만, 예를 들어 약 0.05 μM 내지 약 25 μM인 CD47에 대한 친화도를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "CD20에 대한 높은 친화도"는 약 0.4 nM 이상, 예를 들어, 약 0.4 nM 내지 약 12 nM인 CD20에 대한 친화도를 지칭한다. 일부 구현예에서, "CD20에 대한 높은 친화도"는 약 0.4 nM 내지 약 5 nM인 CD20에 대한 친화도를 지칭한다.
본원에 기재된 이중특이적 개체는 종양 세포 상에서 CD47에 선택적으로 결합하고 정상 세포에서 CD47에 대한 결합이 실질적으로 없다. 본원에 사용된 바와 같은 "CD47에 대한 결합이 실질적으로 없는"은 일반적으로 (CD20-/CD47+) 정상 세포 상에서 CD47의 5% 미만의 결합을 지칭한다. 본원에 기재된 이중특이적 개체는 (CD20-/CD47+) 정상 세포 상에서 CD47의 2% 미만에 결합한다. 실시예 5 참조. 다시 말해서 본원에 기재된 개체는 일반적으로 (CD20+/CD47+) 세포에 대해 95% 이상의 결합을 나타낸다. 본원에 기재된 개체는 (CD20+/CD47+) 세포에 대해 98% 이상의 결합을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 또는 미국 약전, 유럽 약전 또는 동물, 및 보다 특히 인간에서 사용하기 위한 다른 일반적으로 인정되는 약전에 나열된 것을 지칭한다.
농도, 양, 부피, 백분율 및 다른 수치 값은 범위 형식으로 본원에 제시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단지 편의성 및 간결성을 위해서만 사용되며, 범위의 한계로 명시적으로 언급된 수치 값 뿐만 아니라 각 수치 값 및 하위 범위가 명시적으로 언급된 것처럼 해당 범위 내에 포함된 모든 개별 수치 값 또는 하위 범위를 포함하도록 유연하게 해석되어야 함이 또한 이해되어야 한다.
본 발명의 항체의 아미노산 서열에서의 사소한 변이는, 아미노산 서열(들)에서 변이가 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98 또는 99% 서열 상동성 또는 동일성을 유지한다면, 본 발명에 의해 포함되는 것으로 고려된다.
본 발명의 항체는 하나의 종으로부터의 아미노산 잔기가 보존된 또는 비-보조된 위치에서, 또 다른 종에서의 상응하는 잔기로 치환된 변이체를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 비-보존된 위치에서 아미노산 잔기는 보존적 또는 비-보존적 잔기로 치환된다. 특히, 보존적 아미노산 대체가 고려된다.
본원에 사용된 바와 같이, "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것을 지칭한다. 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 또는 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 또는 시스테인), 무극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 또는 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 또는 히스티딘)를 포함한, 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 정의되었다. 따라서, 폴리펩티드의 아미노산이 동일한 측쇄 패밀리로부터의 또 다른 아미노산으로 대체되는 경우, 아미노산 치환은 보존적인 것으로 간주된다. 본 발명의 항체에 보존적으로 변형된 변이체의 포함은 다른 형태의 변이체, 예를 들어 다형성 변이체, 종간 상동체, 및 대립유전자를 배제하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "비-보존적 아미노산 치환"은 (i) 양전성 측쇄를 갖는 잔기(예를 들어, 아르기닌, 히스티딘 또는 리신)가 음전성 잔기(예를 들어, 글루타메이트 또는 아스파르테이트)로, 또는 이에 의해 치환되거나, (ii) 친수성 잔기(예를 들어, 세린 또는 트레오닌)가 소수성 잔기(예를 들어, 알라닌, 류신, 이소류신, 페닐알라닌 또는 발린)로, 또는 이에 의해 치환되거나, (iii) 시스테인 또는 프롤린이 임의의 또 다른 잔기로, 또는 이에 의해 치환되거나, 또는 (iv) 벌키한 소수성 또는 방향족 측쇄를 갖는 잔기(예를 들어, 발린, 히스티딘, 이소류신 또는 트립토판)가 더 작은 측쇄를 갖는 잔기(예를 들어, 알라닌 또는 세린) 또는 측쇄가 없는 잔기(예를 들어, 글리신)로, 또는 이에 의해 치환되는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체" 및 "항체들"은 통상적인 이소형 및 단일특이적 형식 뿐만 아니라 당업계에 알려진 현재 이중특이적 개체를 포함하나 이에 제한되지 않는 다가 항체 뿐만 아니라 본원에 달리 기재된 형식을 포함하나 이에 제한되지 않는 이중특이적 항체를 지칭한다.
전형적인 항체는 적어도 2 개의 "경쇄"(LC) 및 2 개의 "중쇄"(HC)를 포함한다. 이러한 항체의 경쇄 및 중쇄는 여러 도메인으로 이루어진 폴리펩티드이다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 "VH"로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역(본원에서 "CH"로 약칭됨)을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 중쇄 불변 도메인 CH1, CH2 및 CH3(항체 클래스 IgA, IgD, 및 IgG) 및 임의적으로 중쇄 불변 도메인 CH4(항체 클래스 IgE 및 IgM)를 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 도메인(본원에서 "VL"로 약칭됨) 및 경쇄 불변 도메인(본원에서 "CL"로 약칭됨)을 포함한다. 가변 영역 VH 및 VL은 프레임워크 영역(FR)이라 불리는 보다 보존된 영역으로 산재되는 상보성 결정 영역(CDR)이라 불리는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각 VH 및 VL은 다음 순서로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 배열된 3 개의 CDR 및 4 개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 "불변 도메인"은 표적에 대한 항체의 결합에 직접적으로 수반되지 않지만, 다양한 효과기 기능을 나타낸다.
항체 및 이의 표적 항원 또는 에피토프 사이의 결합은 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 매개된다. CDR은 항원-결합 부위를 형성하는 항체 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 내에 위치한 높은 서열 가변성 영역이다. CDR은 항원 특이성의 주요 결정인자이다. 전형적으로, 항체 중쇄 및 경쇄 각각은 비-연속적으로 배열된 3 개의 CDR을 포함한다. 항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 영역은 본 발명에 따른 항체의 결합 특이성/친화도에서 특히 중요한 역할을 하며 따라서 본 발명의 추가 측면을 제공한다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항원 결합 단편"은 1, 2 또는 3 개의 경쇄 CDR, 및/또는 1, 2 또는 3 개의 중쇄 CDR을 포함하는 항원-결합 폴리펩티드의 임의의 자연적으로 발생하거나 또는 인공적으로 구축된 구성을 포함하며, 여기서 폴리펩티드는 항원에 결합할 수 있다.
CDR의 서열은 당업계에 알려진 임의의 번호 시스템, 예를 들어, Kabat 시스템(Kabat, E. A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991); Chothia 시스템(Chothia &, Lesk, "Canonical Structures for the Hypervariable Regions of Immunoglobulins," J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987)); 또는 IMGT 시스템(Lefranc et al., "IMGT Unique Numbering for Immunoglobulin and Cell Receptor Variable Domains and Ig superfamily V-like domains," Dev. Comp. Immunol. 27, 55-77 (2003))을 참조하여 식별될 수 있다. 본원에 나타낸 CDR은 KABAT에 따라 경계, 즉, 크기를 이용한다. 본원에 기재되고 언급된 항체 불변 영역의 위치 넘버링은 일반적으로 KABAT에 따른다. 그러나, 본원에 기재된 항-CD47 VL 및 VH 영역의 넘버링, 즉, 항체 잔기 위치 및 치환된 위치는 각 가변 영역, 즉, 특히 각각 서열번호:325 및 서열번호:326을 참조하여 VL 또는 VH의 N-말단 잔기로 시작한다.
"본원에 기재된 이중특이적 개체"는 일반적으로 본원에 기재된 기능적으로 정의된 항체, 이중특이적 요소 형식, 요소 서열, 항체, 및 항체 종을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Fab 부분" 또는 "아암(arm)"은 항체의 항원-결합 단편, 즉, 항원에 결합하는 항체의 영역을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이 이는 경쇄 및 중쇄 각각의 하나의 가변 도메인(VL/VH)을 포함한다.
"Fab' 단편"은 단일 경쇄 및 단일 중쇄를 함유하지만 CH1 및 VH에 이외에도, "Fab' 단편"은 쇄간 디술피드 결합의 형성을 필요로 하는 CH1 및 CH2 도메인 사이에 중쇄 영역을 함유한다. 따라서, 2 개의 "Fab' 단편"은 디술피드 결합의 형성을 통해 회합하여 F(ab')2 분자를 형성할 수 있다.
"F(ab')2 단편"은 2 개의 경쇄 및 2 개의 중쇄를 함유한다. 각 쇄는 2 개의 중쇄 사이에 쇄간 디술피드 결합을 형성하는데 필요한 불변 영역의 일부를 포함한다.
"Fv 단편"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역만을 함유한다. 이는 불변 영역을 함유하지 않는다.
"단일 도메인 항체"는 단일 항체 도메인 단위(예를 들어, VH 또는 VL)를 함유하는 항체 단편이다.
"단일 쇄 Fv"("scFv")는 함께 연결되어 단일 쇄를 형성하는, 항체의 VH 및 VL 도메인을 함유하는 항체 단편이다. 폴리펩티드 링커는 통상적으로 scFv의 VH 및 VL 도메인을 연결하는 데 사용된다.
TandAb®로도 알려진 "탠덤 scFv"는 가요성 펩티드 링커와 탠덤 배향으로 2 개의 scFv의 공유 결합에 의해 형성된 단일 쇄 Fv 분자이다.
"이중특이적 T 세포 관여항체"(BiTE®)는 단일 펩티드 상에서 2 개의 단일 쇄 가변 단편(scFv)으로 이루어진 융합 단백질이다. scFv 중 하나는 CD3 수용체를 통해 T 세포에 결합하고, 다른 하나는 종양 세포 항원에 결합한다.
"디아바디(diabody)"는 동일한 쇄 상의 2 개의 도메인 사이에 쌍형성을 허용하도록 매우 짧은 펩티드 링커에 의해 연결된 동일한 폴리펩티드 쇄 상의 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄(VH) 가변 도메인(VH-VL)을 포함하는 작은 2가 및 이중특이적 항체 단편이다(Kipriyanov, Int. J. Cancer 77 (1998), 763-772). 이는 또 다른 쇄의 상보적 도메인과의 쌍형성을 강제하고 2 개의 기능적 항원 결합 부위가 있는 이량체성 분자의 어셈블리를 촉진한다.
"DARPin"은 이중특이적 안키린(ankyrin) 반복 분자이다. DARPin은 인간 게놈에서 발견될 수 있고 결합 단백질의 가장 풍부한 유형 중 하나인 천연 안키린 단백질로부터 유래된다. DARPin 라이브러리 모듈은 초기 설계를 위한 229 개의 안키린 반복 및 후속 개선을 위한 또 다른 2200 개를 사용하여, 천연 안키린 반복 단백질 서열에 의해 정의된다. 모듈은 DARPin 라이브러리에 대한 빌딩 블록으로 역할을 한다. 라이브러리 모듈은 인간 게놈 서열과 비슷하다. DARPin은 4 내지 6 개의 분자로 구성된다. 각 모듈은 대략 3.5 kDa이기 때문에, 평균 DARPin 크기는 16-21 kDa이다. 결합제의 선택은 완전히 무세포인 리보솜 디스플레이에 의해 수행되고 He M. and Taussig MJ., Biochem Soc Trans. 2007, Nov;35(Pt 5):962-5에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "종양" 및 "종양 세포"는 비정상적인 증식을 겪는 세포, 혈액학적 종양학 병태, 혈액학적 악성종양, 림프증식성 장애, B-세포 장애, B-세포 악성종양, 및 B-세포 림프종를 포함하나 이에 제한되지 않는 암 세포를 광범위하게 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, IgG1 또는 IgG1 1+1 이종이량체 형식은 기본적으로 (i) 하나의 공급원, 즉, 항-CD47의 한쪽 측면 상의 하나의 중쇄(HC) 및 하나의 경쇄(LC); 및 또 다른 공급원, 예를 들어, 항-CD20의 다른 측면 상의 하나의 중쇄(HC) 및 하나의 경쇄(LC)로 구성된 전체 IgG1 항체를 지칭한다. 예를 들어, 도 2 및 도 6 참조.
CD47
CD47/SIRPα 축을 표적으로 하는 암 면역요법의 가치는 널리 확립되어 있다. 예를 들어, Weiskopf, K., et al., Eur J Cancer. 2017 May;76:100; Feng, M., et al., Nat Rev Cancer. 2019 Oct;19(10):568-586 참조. 클리닉에서 항-CD47 접근법은 조합 요법에 대한 필요성, 고-친화도 결합제로 CD47을 표적화하는 조직 싱크, 면역원성, 및 일부 임상 분자로 관찰된 혈액학적 독성(빈혈, 호중구감소증, 및/또는 혈소판 감소)에 의해 제한되었다.
CD47은, 종양 세포 상에서 상향조절되지만, 또한 비교적 높은 수준으로, NK 세포, RBC, 및 혈소판을 포함하는 모든 세포 상에서 보편적으로 발현된다. 따라서 CD47을 표적화하는 단일특이적 작용제는 표적-매개 약물 배치(TMDD) 및 빈혈 및 혈소판 감소를 포함하는 부작용으로 인해 나쁜 약동학적 특성을 나타내는 경향이 있다. 표적-매개 약물 배치(TMDD)는 약물이 약동학적 특성에 영향을 미치는 정도로 약리학적 표적 부위(예컨대 수용체)에 높은 친화도로 결합하는 현상이다. 항-CD47 IgG4 mAb는 일반적으로 독성을 감소시키기 위해 필요하다. 따라서 단일 항-CD47, 예를 들어, IgG1 작용제 활성은 제한되는 경향이 있다.
Russ, A., et al., Blood Rev. 2018 Nov;32(6):480에는 특이적인 널리 특성화된 IgG4 항-CD47 항체(CC-90002)가 기재되어 있다. 특히, WO2013119714(미국 특허 제9045541호) 참조. 무세포 생산을 증가시키고 면역원성을 감소시키도록 설계된 이 항체에서 다양한 아미노산 치환이 기재되었다. WO2016109415(US20170369572); WO2018009499(US20190241654); 및 WO2018183182 참조. CC-90002는 질환 및 정상 조직 상에서 발현된 CD47에 결합하는 높은 친화도 IgG4 P/E 항-CD47 분자이다.
그러나, CD47은 정상 세포 뿐만 아니라 종양 세포에서 광범위하게 발현되기 때문에, 고-친화도 항-CD47 항체는 바람직하지 않은 독성을 야기할 수 있다. 따라서, 본원에는 독성 및 효능과 관련하여 CC-90002보다 개선된 CD47-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항체가 제공된다. 특히, 본원에 기재된 이중특이적 개체는 말초 조직에서 CD47에 대한 결합이 거의 내지 전혀 없이, 종양 세포를 선택적으로 및 안전하게 표적한다. 본 발명은 CD47에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분 및 CD20에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분을 포함하는 항체에 관한 것이며; 여기서 CD47에 결합하는 Fab 부분은 CD47에 대한 낮은 친화도(예를 들어, 100 nM 초과의 Kd)를 나타내고; 여기서 CD20에 결합하는 Fab 부분은 CD20에 대한 높은 친화도(예를 들어, 5 nM 미만의 Kd)를 나타내고; 여기서 이중특이적 항체는 종양 세포에서 CD47에 선택적으로 결합하고 정상 세포에서 CD47에 대한 결합이 실질적으로 없다.
CC-90002는 참조 모 서열 및 본원에 기재된 이중특이적 개체 중 일부의 구축을 위한 항-CD47 요소의 공급원으로 제공된다. CC-90002 VL CDR은 서열번호:347(CDRL1), 서열번호:348(CDRL2), 및 서열번호:349(CDRL3)이다. CC-90002 VH CDR은 서열번호:350(CDRH1), 서열번호:351(CDRH2), 및 서열번호:352(CDRH3)이다. CC-90002 VL(서열번호:325) 및 VH(서열번호:326)는 또한 참조를 위해 제공된다. 참조를 위한 전체 LC를 형성하기 위해 천연 IgG1 LC 불변 영역에 융합된 CC-90002 VL은 CC-90002 전체 LC / IgG1(서열번호:327)로 제공된다. 참조를 위한 전체 HC를 형성하기 위해 천연 IgG1 HC 불변 영역에 융합된 CC-90002 VH는 CC-90002 전체 HC / IgG1(서열번호:328)로 제공된다.
CC-90002의 VH 및 VL 영역 둘 다는 면역원성을 감소시키도록 조작된 반면, 본원에 기재된 이중특이적 개체에서 이용을 위한 기능성을 유지하였다.
예를 들어, 본원에 기재되고 예시된 이중특이적 개체는 단일 작용제 항-CD47 mAb 요법의 도전과제를 극복하는 것으로 입증된다. 비조정(detuned) CD47에 대한 친화도로 인해, 본원에 기재되고 제공된 CD47xCD20 이중특이적 개체는 CD20+ 종양 연관 항원(TAA) 세포에 우선적으로 결합하여, CD47+ 세포에 의해 매개된 싱크 효과 및 종양 표적외 독성을 감소시킨다. 이와 함께, 세포 효능, 생체내 효능, 및 안전성 데이터는 본원에 기재되고 예시된 CD47xCD20 이중특이적 개체가 예를 들어, CD20-양성 B 세포 악성종양에 대한 단일 작용제로서 독특한 옵션을 제공함을 나타낸다.
도 1은 CD47에 대한 결합력 없이 낮은 친화도; 정상 세포에 대한 최소 결합, 즉, 조직 싱크 없음; 종양 연관 항원(TAA) CD20에 대한 높은 친화도 선택적 결합력 결합을 포함하는 보편적인 CD47 발현의 도전과제를 극복하도록 조작된 본원에 기재된 이중특이적 개체의 특정 속성의 개략도이며; 이는 종양 세포에 대한 선택적 결합을 초래한다.
본원에 제공된 CD47xCD20 이중특이적 개체는 임의의 높은 친화도 CD20 결합제로부터 CD20 결합 도메인을 포함할 수 있다. 리툭시맙 LC(서열번호:329) 및 HC(서열번호:330)는 본원에 기재된 이중특이적 개체의 구축을 위한 항-CD20 요소의 바람직한 공급원이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 항체는 리툭시맙 VL(서열번호:323) 및 VH(서열번호:324) 중 하나 또는 둘 다를 포함하거나, 또는 각각 리툭시맙 VL CDR: 서열번호:353(CDRL1), 서열번호:354(CDRL2), 및 서열번호:355(CDRL3); 및 리툭시맙 VH CDR: 서열번호:356(CDRH1), 서열번호:357(CDRH2), 및 서열번호:358(CDRH3)을 포함한다. 본원에 달리 기재된 바와 같은 항-CD20 IgG1 LC 및 HC 불변 영역은 각각 리툭시맙 VL(서열번호:323) 및 리툭시맙 VH(서열번호:324)의 카르복시 말단에 융합된다. 항-CD20 LC(서열번호:331)는 본 발명의 이중특이적 개체의 구축에 이용하기에 바람직하다. 항-CD20 HC(서열번호:332)는 본 발명의 이중특이적 개체의 구축에 이용하기에 바람직하다.
본원에 기재된 예시적인 이중특이적 개체는 말초 조직, RBC, 및 혈소판에서 CD47에 대한 결합이 실질적으로 없고 CD+ 종양 세포를 선택적으로 및 안전하게 표적하여, 낮은 독성의 연장된 반감기를 제공하고, 여기서 항체는 종양 세포의 보체-의존적 세포독성(CDC)을 매개한다.
이중특이적 개체는 바람직하게는 IgG1 1+1 이종이량체 형식이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 항체는 단일 개체를 형성하기 위해 공유적으로 연결되어 있는 2 개의 항원 결합 아암을 포함한다. 2 개의 Fab 도메인을 이용하는 IgG 이중특이적 항체는 원하는 생성물의 적절한 어셈블리를 보장하기 위해 발현 및 정제 전략과 관련하여 주의깊은 고려가 필요하다. 유전적 수준에서 원하는 이중특이적 항체의 발현을 편향시키기 위한 노력이 취해질 수 있다. 예를 들어, Fc의 이종이량체화를 유도하기 위해 IgG Fc의 CH3 도메인에서의 치환이 기재되었다. 또한, 놉-인 홀(knob-in hole) 전략은 입체 장애를 활용하여 2 개의 상이한 Fc CH3 도메인 사이에 상보적인 비대칭 분자면을 생성한다. 당업계에 알려진 다른 전략은 특이성을 유도하기 위해 정전기적 상보성을 이용한다. 대안적으로, 야생형 IgG 스캐폴드가 사용될 수 있고 생성된 생성물 조합은 원하는 생성물을 단리하기 위한 단백질 정제 동안 분리될 수 있다.
본 발명의 바람직한 이중특이적 항체는 기본적으로 (A) 하나의 전체 경쇄(LC) 및 하나의 전체 중쇄(HC)를 함유하는 하나의 항-CD47 IgG1(단량체성) 부분, 뿐만 아니라 (B) 하나의 전체 경쇄(LC) 및 하나의 전체 중쇄(HC)를 함유하는 하나의 항-CD20 IgG1(단량체성) 부분으로 구성된 천연 인간 IgG1 항체이다. 2 개의 단량체는 통상적인 이량체성 IgG1 항체를 형성하며, 여기서 하나의 아암(Fab1)은 CD47의 약화된 결합을 제공하는 반면, 다른 아암(Fab2)은 CD20에 대한 친화도 결합 및 결합력을 제공한다. 도 2 및 도 6은 본원에 기재된 CD47 x CD20 예시적인 구조 및 예시적인 단백질 조작 특징을 도시한다.
본원에 기재된 IgG1 1+1 이종이량체의 바람직한 단량체성 요소는 각각 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 동종이량체 형성을 감소시키는 LC 및 HC 불변 영역 내에 특정 하위서열을 함유한다. 일 구현예에서, 생산 동안 적절한 LC/HC 쌍형성을 보장하는 항-CD47 LC 불변 영역은 서열번호:340을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 생산 동안 Fc 이종이량체 형성을 보장하는 항-CD47 HC 불변 영역은 서열번호:342를 포함한다. 생산 동안 적절한 LC/HC 쌍형성을 보장하는 바람직한 항-CD20 LC 불변 영역은 서열번호:344를 포함한다. 생산 동안 Fc 이종이량체 형성을 보장하는 바람직한 항-CD20 HC 불변 영역은 서열번호:346을 포함한다. 생산 동안 적절한 LC/HC 쌍형성을 보장하는 예시적인 항-CD47 LC 불변 영역은 서열번호:339이다. 생산 동안 Fc 이종이량체 형성을 보장하는 예시적인 항-CD47 HC 불변 영역은 서열번호:341이다. 생산 동안 적절한 LC/HC 쌍형성을 보장하는 예시적인 항-CD20 LC 불변 영역은 서열번호:343이다. 생산 동안 Fc 이종이량체 형성을 보장하는 예시적인 항-CD20 HC 불변 영역은 서열번호:345이다.
Fab가 CD47의 약화된 결합을 제공하는 IgG1 1+1 이종이량체 형식으로 본원에 기재된 161 개의 Fab와 함께 이용하기 위한 바람직한 IgG1 불변 영역은 LC 불변 영역 서열번호:339 및 HC 불변 영역 서열번호:341이다
CC-90002와 비교하여, IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 적절한 LC/HC 쌍형성을 보장하는 치환 Q124E, L135W, Q160E, 및 T180E를 포함하는 항-CD47 IgG1 LC 불변 영역이 제공된다.
본원에는 바람직한 항-CD47 IgG1 LC 불변 영역(서열번호:339)이 추가로 제공된다. 특정 구현예, 예를 들어, 본원에 제공된 이중특이적 항체의 특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CD47 VL 영역은 서열번호:339의 아미노 말단에 융합된다. 서열번호:340은 서열번호:339의 내부에 있다. 서열번호: 339 및 서열번호: 440은 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 적절한 LC/HC 쌍형성을 보장하는 치환 Q124E, L135W, Q160E, 및 T180E를 포함한다.
IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 적절한 LC/HC 쌍형성 및 Fc 이종이량체 형성을 보장하는 치환 Q179K, T371V, T389L, K420L, 및 T422W를 포함하는 항-CD47 IgG1 HC 불변 영역이 제공된다.
본원에는 적절한 항-CD47 IgG1 HC 불변 영역(서열번호:341)이 추가로 제공된다. 특정 구현예, 예를 들어, 본원에 제공된 이중특이적 항체의 특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CD47 VH 영역은 서열번호:341의 아미노 말단에 융합된다. 서열번호:342는 서열번호:341의 내부에 있다. 서열번호: 341 및 서열번호: 342는 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 Fc 이종이량체 형성을 보장하는 치환 Q179K, T371V, T389L, K420L, 및 T422W를 포함한다.
리툭시맙과 비교하여, IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 적절한 LC/HC 쌍형성을 보장하는 치환 F116A, Q124R, L135V, T178R을 포함하는 항-CD20 IgG1 LC 불변 영역이 제공된다.
본원에는 바람직한 항-CD20 IgG1 LC 불변 영역(서열번호:343)이 추가로 제공된다. 특정 구현예, 예를 들어, 본원에 제공된 이중특이적 항체의 특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CD20 VL 영역은 서열번호:343의 아미노 말단에 융합된다. 서열번호:344는 서열번호:343의 내부에 있다. 서열번호:343 및 서열번호:344는 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 동종이량체 형성을 감소시키는 치환 F116A, Q124R, L135V, 및 T178R을 포함한다.
리툭시맙과 비교하여, IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 Fc 이종이량체 형성을 보장하는 치환 A139W, L143E, K145T, Q179E, T371V, L372Y, F436A, 및 Y438V를 포함하는 항-CD20 IgG1 HC 불변 영역이 제공된다.
본원에는 적절한 항-CD20 IgG1 HC 불변 영역(서열번호:345)이 추가로 제공된다. 특정 구현예, 예를 들어, 본원에 제공된 이중특이적 항체의 특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CD20 VH 영역은 서열번호:345의 아미노 말단에 융합된다. 서열번호:346은 서열번호:345의 내부에 있다. 서열번호:345 및 서열번호:346은 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 동종이량체 형성을 감소시키는 치환 A139W, L143E, K145T, Q179E, T371V, L372Y, F436A, 및 Y438V를 포함한다.
CD47xCD20 이중특이적 개체
CD47xCD20 이중특이적 프로그램은 CD20 발현 세포 상에서만 SIRPα에 대한 인간 CD47 결합을 차단할 수 있는 치료 항체를 식별하기 위해 개시되었다. 해당 프로젝트로부터 생성되고 본원에 제공된 예는 CD47에 대한 비조정 친화도를 나타내면서 CD20에 대해 높은 친화도로 결합한다. 일단 종양 세포 상의 CD20에 결합되면, 항체는 CD47-SIRPα 상호작용을 강력하게 차단하고 IgG1 Fc을 통해 효과기 세포 상의 활성화 수용체 FcγR과 공동 관여하여, 대식세포 매개 식세포 작용 및 종양 세포에 대한 자연 살해(NK) 세포 매개 세포독성의 활성화를 초래한다.
CC-90002로부터 유래된 항-CD47을 포함하는 이중특이적 항체
CD47 에피토프 맵핑 및 CC-90002
항-CD47 에피토프는 2.4 Å 해상도에서 인간 CD47 세포외 도메인과의 복합체로 CC-90002(408_437) Fab(VL: 서열번호:387; VH: 서열번호:388)의 비조정되지 않은 모 버전의 결정 구조를 파악함으로써 결정되었다. 모든 3 개의 경쇄(LC) CDR(서열번호:347, 서열번호:348, 서열번호:349) 및 중쇄(HC) CDR2(서열번호:351) 및 HC CDR3(서열번호:352)은 CD47 ECD의 큰 표면적에 대한 결합에 참여한다. HC CDR은 CD47의 KGRD 루프에 다중 접촉을 만들고 LC CDR은 SIRPα 결합 부위와 중첩하며, 이는 SIRPα 결합을 차단하는 CC-90002 및 본원에 기재된 이중특이적 개체의 능력을 설명한다.
본원에 기재된 CD47XCD20 이중특이적 개체는 CD47+/CD20- 정상 세포를 보존하면서, CD20 및 CD47 둘 다를 발현하는 암 세포 상의 CD47-SIRPα "나를 먹지 마" 신호의 CD20-제한된 차단을 촉진하도록 설계된다. 단백질 조작의 다중 단계는 본원에 기재된 이중특이적 개체의 항-CD47 Fab를 야기하였다. (1) 단백질 조작은 기능성을 유지하면서, 면역원성을 감소시키기 위해 CC-90002의 VH 및 VL 쇄 둘 다를 이용하였고; (2) 단백질 조작은 또한 비조정 CC-90002를 비조정하기 위해 이용하였다. 본원에 기재되고 예시된 CD47에 대한 감소된 친화도로 CD47 및 CD20을 표적화하는 IgG1 이중특이적 항체는 1) CD47-SIRPα 상호작용을 표적화하고 활성화 수용체 FcγR에 관여함으로써 항-종양 기능을 매개하는 효능을 유지하고; 2) 표적-매개 싱크 효과 및 항-CD47 치료제로 관찰된 독성을 최소화하고; 3) 단일 분자에서 CD47 및 CD20 개입을 포함하여 2 개의 모노클로날 항체를 사용한 조합 요법에 대한 필요성을 피한다.
단백질 설계
효과기 항원 CD47의 결정 구조는 높은 친화도 항-CD47 Fab(CC-90002(408_437 VL: 서열번호:899; 408_437 VH: 서열번호:900))에 결합되어, 낮은 친화도 범위, 우수한 안정성, 및 낮은 면역원성을 가질 것으로 예측된 Fab 변이체의 인 실리코(in silico) 라이브러리의 구축을 유도하였다. 이 라이브러리로부터의 변이체는 높은 친화도 항-CD20 Fab(리툭시맙(VL: 서열번호:323; VH: 서열번호:324))와 함께 IgG1 이중특이적 개체로 발현되었다.
생성된 143 개의 물리적 작제물을 CD47 결합 및 SIRPα 차단에 대한 세포-기반 검정을 사용하여 선택성 및 효능에 대해 스크리닝하여 선택성 항원인 CD20을 공동 발현하는 표적 세포 상에서 효과기 항원인 CD47에 효과적으로 결합되지만, 효과기 항원인 CD47만을 발현하는 비-표적 세포주에 최소한으로 결합된 변이체를 식별하였다.
IgG1 이소형을 포함하나 이에 제한되지 않는, CC-90002와 비교하여 CD47에 대한 실질적으로 감소된 결합 친화도 및 감소된 면역원성을 갖는 예시적인 항-CD47 전체 LC 및 HC, LC 및 HC 불변 영역, VL 및 VH 영역, 및 CDR 서열이 제공되고 본원에 달리 기재된다. 하기 기재된 바와 같이, (A) 하나의 전체 경쇄(LC) 및 하나의 중쇄(HC)를 함유하는 하나의 항-CD47 IgG1(단량체성) 부분, 뿐만 아니라 (B) 하나의 전체 경쇄(LC) 및 하나의 전체 중쇄(HC)를 함유하는 하나의 항-CD20 IgG1(단량체성) 부분을 포함하는, IgG1 1+1 이종이량체 형식이 바람직하다.
본 발명의 항체는 CC-90002로부터 유래된 VL 및 VH 아미노산 서열, 즉, 각각 서열번호:325 및 서열번호:326을 포함하며, 여기서 CD47에 대한 결합 친화도는 실질적으로 약화되며, 즉, CD47에 결합하는 Fab 부분은 낮은 친화도를 나타낸다. 본원에 기재된 비조정 항-CD47 결합제의 스크린으로부터 CD47에 대한 친화도 범위는 비-표적 세포에 대한 결합이 극적으로 감소된 것으로 밝혀졌지만 CD20에 결합 후 표적 세포의 표면에 모집되었을 때 열성적인 방식으로 여전히 CD47에 효과적으로 결합할 수 있었다. 초기 비조정 CD47 x CD20 이중특이적 리드는 약 0.5 μM 내지 약 2.5 μM 범위의 친화도로 이러한 선택성을 달성하였다. 도 3a-3c. 예를 들어, TPP-1360은 1.7 μM Kd의 인간 CD47 ECD에 대한 친화도를 갖는 것으로 측정되었으며, 이는 모 항-CD47 결합제에 비해 친화도의 약 350 배 감소를 반영한다. TPP-1362는 .796 μM Kd의 인간 CD47 ECD에 대해 친화도를 갖는 것으로 측정되었으며, 이는 모 항-CD47 결합제에 비해 친화도의 ~　150 배 감소를 반영한다. 본원에 기재된 비조정 CD47 x CD20 이중특이적 개체는 약 0.2 μM 내지 약 4 μM 범위의 친화도로 선택성을 나타낸다.
본원에 기재된 이중특이적 개체는 종양 세포를 발현하는 CD20 상의 CD47에 선택적으로 결합하고 정상 세포에서 CD47에 대한 결합이 실질적으로 없다. 본원에 기재된 이중특이적 개체에 대한 공동 배양 결합 검정에서 Raji(CD47+CD20+) 대 인간 RBC에 대한 결합의 비는 예를 들어 약 6,000 배이다. 본원에 기재된 이중특이적 개체에 대한 인간 B 세포(CD47+CD20+) 대 인간 RBC에 대한 결합의 비는 예를 들어 약 700 배이다. 본원에 기재된 이중특이적 개체의 선택 수준은 종양 세포 및 정상 세포 상의 CD20 및 CD47의 발현 수준에 따라 약 400 내지 약 8,000 배 범위에서의 선택을 나타낸다. 따라서, 고정된 수준의 CD47 발현을 가정하면, CD20 수준이 증가함에 따라 본원에 기재된 이중특이적 개체는 증가된 선택성 및 효능을 나타낸다.
본 발명의 예시적인 항체는 또한 CC-90002로부터 유래된 VL 및 VH 영역, 즉, 각각 서열번호:325 및 서열번호:326을 포함하며, 여기서 VL, VH, 또는 둘 다는 생성된 항체의 면역원성을 실질적으로 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 본 발명의 예시적인 항체는 CC-90002로부터 유래된 VL 및 VH 영역, 즉, 각각 서열번호:325 및 서열번호:326을 포함하며, VL, VH, 또는 둘 다의 서열은 CD47에 대한 생성된 항체의 결합 친화도를 감소시키고 생성된 항체의 면역원성을 실질적으로 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
따라서, 본원에 기재된 CC-90002로부터 유래된 바람직한 항체는 VL 서열번호:325에 대해 1-7 개의 아미노산 치환; 및 VH 서열번호:326에 대해 1-11 개의 아미노산 치환을 나타낸다.
VL 서열번호:325에 대해 8 개의 아미노산 치환을 나타내는 CC-90002로부터 유래된 항체가 추가로 고려되고 본원에 달리 기능적으로 기재된다. VL 서열번호:325에 대해 9 개의 아미노산 치환을 나타내는 CC-90002로부터 유래된 항체가 추가로 고려되고 본원에 달리 기능적으로 기재된다. VL 서열번호:325에 대해 10 개의 아미노산 치환을 나타내는 CC-90002로부터 유래된 항체가 추가로 고려되고 본원에 달리 기능적으로 기재된다.
VH 서열번호:326에 대해 12 개의 아미노산 치환을 나타내는 CC-90002로부터 유래된 항체가 추가로 고려되고 본원에 달리 기능적으로 기재된다. VH 서열번호:326에 대해 13 개의 아미노산 치환을 나타내는 CC-90002로부터 유래된 항체가 추가로 고려되고 본원에 달리 기능적으로 기재된다. VH 서열번호:326에 대해 14 개의 아미노산 치환을 나타내는 CC-90002로부터 유래된 항체가 추가로 고려되고 본원에 달리 기능적으로 기재된다.
본원에는 항-CD47 VL이 서열번호:325에 대해 1-7 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 상기 아미노산 치환의 적어도 1 개는 A10S, M11L, K24R, A51E, N52S, L54F, 및 S56D로 이루어진 군으로부터 선택되고; 항-CD47 VH가 서열번호:326에 대해 1-11 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 상기 아미노산 치환의 적어도 1 개는 T14P, Q43K, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84R, S88A, M93V, S102E, 및 T115L로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, CD47 항체가 제공된다.
또한 본원에는 항-CD47 VL이 서열번호:325에 대해 적어도 1 개, 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 적어도 5 개, 적어도 6 개 또는 적어도 7 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 아미노산 치환은 A10S, M11L, K24R, A51E, N52S, L54F, 및 S56D로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, CD47 항체가 제공된다.
본 발명은 항-CD47 VL이 서열번호:325에 대해 적어도 7 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 7 개의 아미노산 치환은 A10S, M11L, K24R, A51E, N52S, L54F, 및 S56D인, 본원에 기재된 항체에 관한 것이다.
본 발명은 항-CD47 VH가 서열번호:326에 대해 적어도 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 아미노산 치환은 T14P, Q43K, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84R, S88A, M93V, S102E, 및 T115L로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 본원에 기재된 항체에 관한 것이다.
본 발명은 항-CD47 VH가 서열번호:326에 대해 적어도 11 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 11 개의 아미노산 치환은 T14P, Q43K, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84R, S88A, M93V, S102E, 및 T115L인, 본원에 기재된 항체에 관한 것이다.
항-CD47 LC(서열번호:335) 및 HC(서열번호:336)는 본원에 기재된 이중특이적 개체, 특히 각각 VL CDR 서열번호:365(CDRL1), 서열번호:366(CDRL2), 및 서열번호:367(CDRL3); 및, VH CDR 서열번호:368(CDRH1), 서열번호:369(CDRH2), 및 서열번호:370(CDRH3)을 포함하는 VL(서열번호:319) 및 VH(서열번호:320)의 구축을 위한 항-CD47 요소의 바람직한 공급원이다. 치환 A10S, M11L, K24R, A51E, N52S, L54F, 및 S56D는 낮은 CD47 결합 친화도에 영향을 미치고 면역원성을 감소시키는 CC-90002와 관련하여 중요한 VL(서열번호:319) 치환이다. T14P, Q43K, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84R, S88A, M93V, S102E, 및 T115L은 낮은 CD47 결합 친화도에 영향을 미치고(특히 E59Y 및 S102E) 면역원성을 감소시키는 CC-90002와 관련하여 중요한 VH(서열번호:320)이다. 본원에 달리 기재된 바와 같은 항-CD47 IgG1 LC 및 HC 불변 영역, 예를 들어, 각각 서열번호:339 및 서열번호:341은 특정 구현예에서 VL(서열번호:319) 및 VH(서열번호:320)의 카르복시 말단에 융합된다. 항-CD47 LC(서열번호:335)는 본 발명의 이중특이적 개체의 구축에서 이용하기에 바람직하다. 항-CD47 HC(서열번호:336)는 본 발명의 이중특이적 개체의 구축에서 이용하기에 바람직하다. 치환 Q124E, L135W, Q160E, 및 T180E는 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 적절한 LC/HC 쌍형성 형성을 보장하는 중요한 서열번호:335 위치이다. 치환 Q179K, T371V, T389L, K420L, 및 T422W는 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 동종이량체 형성에 대한 경향을 감소시키는 중요한 서열번호:336 위치이다.
본 발명은 추가로 특히 항-CD47 VL이 서열번호:325에 대해 1-3 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 항-CD47 VL(서열번호: 325)에서 적어도 1 개, 적어도 2 개, 또는 적어도 3 개의 아미노산 치환은 A10S, M11L, 및 K24R(예를 들어, 서열번호:321)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 항-CD47 VH가 서열번호:326에 대해 1-11 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 항-CD47 VH(서열번호: 326)에서 적어도 1 개, 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 적어도 5 개, 적어도 6 개, 적어도 7 개, 적어도 8 개, 적어도 9 개, 적어도 10 개 또는 적어도 11 개의 아미노산 치환은 T14P, Q43K, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84R, S88A, M93V, S102E, 및 T115L(예를 들어, 서열번호:322)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 본원에 달리 기재된 항체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 항-CD47 VH가 서열번호:326에 대해 1-11 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 항-CD47 VH(서열번호: 326)에서 적어도 1 개, 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 적어도 5 개, 적어도 6 개, 적어도 7 개, 적어도 8 개, 적어도 9 개, 적어도 10 개 또는 적어도 11 개의 아미노산 치환은 T14P, Q43K, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84R, S88A, M93V, S102E, 및 T115L(예를 들어, 서열번호:322)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 본원에 달리 기재된 항체에 관한 것이다.
항-CD47 LC(서열번호:337) 및 HC(서열번호:338)는 본원에 기재된 이중특이적 개체, 특히 각각 VL CDR: 서열번호:371, 서열번호:372, 및 서열번호:373; 및, VH CDR: 서열번호:374, 서열번호:375, 및 서열번호:376을 포함하는 VL(서열번호:321) 및 VH(서열번호:322)의 구축을 위한 항-CD47 요소의 바람직한 공급원이다. A10S, M11L, 및 K24R은 낮은 CD47 결합 친화도에 영향을 미치고 면역원성을 감소시키는 중요한 VL(서열번호:321) 위치이다. 치환 T14P, Q43K, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84R, S88A, M93V, S102E, 및 T115L은 낮은 CD47 결합 친화도에 영향을 미치고(특히 E59Y 및 S102E) 면역원성을 감소시키는 중요한 VH(서열번호:322) 위치이다. 본원에 달리 기재된 바와 같은 항-CD47 IgG1 LC 및 HC 불변 영역, 예를 들어, 각각 서열번호:339 및 서열번호:341은 VL(서열번호:321) 및 VH(서열번호:322)의 카르복시 말단에 융합된다. 항-CD47 LC(서열번호:337)는 본 발명의 이중특이적 개체의 구축에서 이용하기에 바람직하다. 항-CD47 HC(서열번호:338)는 본 발명의 이중특이적 개체의 구축에서 이용하기에 바람직하다. 치환 Q124E, L135W, Q160E, 및 T180E는 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 동종이량체 형성에 대한 경향을 감소시키기 위한 중요한 서열번호:337 위치이다. 치환 Q179K, T371V, T389L, K420L, 및 T422W는 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생성 동안 동종이량체 형성에 대한 경향을 감소시키기 위한 중요한 서열번호:338 위치이다.
본 발명은 특히 항-CD47 VL이 서열번호:325에 대해 1-10 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 항-CD47 VL(서열번호: 325)에서 적어도 1 개, 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 적어도 5 개, 적어도 6 개, 적어도 7 개, 적어도 8 개, 적어도 9 개, 또는 적어도 10 개의 아미노산 치환은 A10S, M11L, K24Q, K39D, K42T, K45Q, A51E, N52S, L54F, 및 S56D(예를 들어, 서열번호:317)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 항-CD47 VH가 서열번호:326에 대해 1-11 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 항-CD47 VH(서열번호: 326)에서 적어도 1 개, 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 적어도 5 개, 적어도 6 개, 적어도 7 개, 적어도 8 개, 적어도 9 개, 적어도 10 개 또는 적어도 11 개의 아미노산 치환은 T14P, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84A, R87T, S88A, M93V, S102E, 및 T115L(예를 들어, 서열번호:318)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 본원에 달리 기재된 항체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 항-CD47 VH가 서열번호:326에 대해 1-11 개의 아미노산 치환을 나타내며 여기서 항-CD47 VH(서열번호: 326)에서 적어도 1 개, 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 적어도 5 개, 적어도 6 개, 적어도 7 개, 적어도 8 개, 적어도 9 개, 적어도 10 개 또는 적어도 11 개의 아미노산 치환은 T14P, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84A, R87T, S88A, M93V, S102E, 및 T115L(예를 들어, 서열번호:318)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 본원에 달리 기재된 항체에 관한 것이다.
항-CD47 LC(서열번호:333) 및 HC(서열번호:334)는 본원에 기재된 이중특이적 개체, 특히 각각 VL CDR: 서열번호:359, 서열번호:360, 및 서열번호:361; 및, VH CDR: 서열번호:362, 서열번호:363, 및 서열번호:364를 포함하는 VL(서열번호:317) 및 VH(서열번호:318)의 구축을 위한 항-CD47 요소의 바람직한 공급원이다. 치환 A10S, M11L, K24Q, K39D, K42T, K45Q, A51E, N52S, L54F, 및 S56D는 낮은 CD47 결합 친화도에 영향을 미치고 면역원성을 감소시키는 중요한 VL(서열번호:317) 위치이다. 치환 T14P, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84A, R87T, S88A, M93V, S102E, 및 T115L은 낮은 CD47 결합 친화도에 영향을 미치고(특히 E59Y 및 S102E) 면역원성을 감소시키는 중요한 VH(서열번호:318) 위치이다. 본원에 달리 기재된 바와 같은 항-CD47 IgG1 LC 및 HC 불변 영역, 예를 들어, 각각 서열번호:339 및 서열번호:341은 VL(서열번호:317) 및 VH(서열번호:318)의 카르복시 말단에 융합된다. 항-CD47 LC(서열번호:333)는 본 발명의 이중특이적 개체의 구축에서 이용하기에 바람직하다. 항-CD47 HC(서열번호:334)는 본 발명의 이중특이적 개체의 구축에서 이용하기에 바람직하다. 치환 Q124E, L135W, Q160E, 및 T180E는 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생성 동안 동종이량체 형성에 대한 경향을 감소시키는 중요한 서열번호:333 위치이다. 치환 Q179K, T371V, T389L, K420L, 및 T422W는 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생성 동안 동종이량체 형성에 대한 경향을 감소시키기 위한 중요한 서열번호:334 위치이다.
본원에 기재되고 고려되는 예시적인 항체는 항-CD20 VL CDR RASSSVSYIH(서열번호:353), ATSNLAS(서열번호:354), 및 QQWTSNPPT(서열번호:355); 및, VH CDR SYNMH(서열번호:356), AIYPGNGDTSYNQKFKG(서열번호:357), 및 STYYGGDWYFNV(서열번호:358)를 포함한다. 본원에 달리 기재된 예시적인 이중특이적 항체는 항-CD20 VL(서열번호: 323) 및 VH(서열번호: 324)를 포함한다. 본원에 기능적으로 기재된 예시적인 바람직한 종 이중특이적 항체는 항-CD20 LC(서열번호:331) 및 항-CD20 HC(서열번호:332)를 포함한다.
CC-90002로부터 유래된 비조정 항-CD47 VL/VH Fab의 161 개의 예
본원에는 모 항체 CC-90002로부터 유래된 161 개의 VL 및 VH Fab가 추가로 제공된다. 161 개의 Fab 각각에 대해, VL 아미노산 서열은 홀수 서열번호 1-321로 제공되고; VH 아미노산 서열은 짝수 서열번호 2-322로 제공된다. 식별된 식별된 Fab(VL/VH 쌍)는 각각 인접한 서열번호, 즉, 다음 패턴을 따르는 본원에 개시된 쌍으로 넘버링된다: 서열번호:1/서열번호:2; 서열번호:3/서열번호:4 등 내지 서열번호:321/서열번호:322:
서열번호:1/서열번호:2; 서열번호:3/서열번호:4; 서열번호:5/서열번호:6; 서열번호:7/서열번호:8; 서열번호:9/서열번호:10; 서열번호:11/서열번호:12; 서열번호:13/서열번호:14; 서열번호:15/서열번호:16; 서열번호:17/서열번호:18; 서열번호:19/서열번호:20; 서열번호:21/서열번호:22; 서열번호:23/서열번호:24; 서열번호:25/서열번호:26; 서열번호:27/서열번호:28; 서열번호:29/서열번호:30; 서열번호:31/서열번호:32; 서열번호:33/서열번호:34; 서열번호:35/서열번호:36; 서열번호:37/서열번호:38; 서열번호:39/서열번호:40; 서열번호:41/서열번호:42; 서열번호:43/서열번호:44; 서열번호:45/서열번호:46; 서열번호:47/서열번호:48; 서열번호:49/서열번호:50; 서열번호:51/서열번호:52; 서열번호:53/서열번호:54; 서열번호:55/서열번호:56; 서열번호:57/서열번호:58; 서열번호:59/서열번호:60; 서열번호:61/서열번호:62; 서열번호:63/서열번호:64; 서열번호:65/서열번호:66; 서열번호:67/서열번호:68; 서열번호:69/서열번호:70; 서열번호:71/서열번호:72; 서열번호:73/서열번호:74; 서열번호:75/서열번호:76; 서열번호:77/서열번호:78; 서열번호:79/서열번호:80; 서열번호:81/서열번호:82; 서열번호:83/서열번호:84; 서열번호:85/서열번호:86; 서열번호:87/서열번호:88; 서열번호:89/서열번호:90; 서열번호:91/서열번호:92; 서열번호:93/서열번호:94; 서열번호:95/서열번호:96; 서열번호:97/서열번호:98; 서열번호:99/서열번호:100; 서열번호:101/서열번호:102; 서열번호:103/서열번호:104; 서열번호:105/서열번호:106; 서열번호:107/서열번호:108; 서열번호:109/서열번호:110; 서열번호:111/서열번호:112; 서열번호:113/서열번호:114; 서열번호:115/서열번호:116; 서열번호:117/서열번호:118; 서열번호:119/서열번호:120; 서열번호:121/서열번호:122; 서열번호:123/서열번호:124; 서열번호:125/서열번호:126; 서열번호:127/서열번호:128; 서열번호:129/서열번호:130; 서열번호:131/서열번호:132; 서열번호:133/서열번호:134; 서열번호:135/서열번호:136; 서열번호:137/서열번호:138; 서열번호:139/서열번호:140; 서열번호:141/서열번호:142; 서열번호:143/서열번호:144; 서열번호:145/서열번호:146; 서열번호:147/서열번호:148; 서열번호:149/서열번호:150; 서열번호:151/서열번호:152; 서열번호:153/서열번호:154; 서열번호:155/서열번호:156; 서열번호:157/서열번호:158; 서열번호:159/서열번호:160; 서열번호:161/서열번호:162; 서열번호:163/서열번호:164; 서열번호:165/서열번호:166; 서열번호:167/서열번호:168; 서열번호:169/서열번호:170; 서열번호:171/서열번호:172; 서열번호:173/서열번호:174; 서열번호:175/서열번호:176; 서열번호:177/서열번호:178; 서열번호:179/서열번호:180; 서열번호:181/서열번호:182; 서열번호:183/서열번호:184; 서열번호:185/서열번호:186; 서열번호:187/서열번호:188; 서열번호:189/서열번호:190; 서열번호:191/서열번호:192; 서열번호:193/서열번호:194; 서열번호:195/서열번호:196; 서열번호:197/서열번호:198; 서열번호:199/서열번호:200; 서열번호:201/서열번호:202; 서열번호:203/서열번호:204; 서열번호:205/서열번호:206; 서열번호:207/서열번호:208; 서열번호:209/서열번호:210; 서열번호:211/서열번호:212; 서열번호:213/서열번호:214; 서열번호:215/서열번호:216; 서열번호:217/서열번호:218; 서열번호:219/서열번호:220; 서열번호:221/서열번호:222; 서열번호:223/서열번호:224; 서열번호:225/서열번호:226; 서열번호:227/서열번호:228; 서열번호:229/서열번호:230; 서열번호:231/서열번호:232; 서열번호:233/서열번호:234; 서열번호:235/서열번호:236; 서열번호:237/서열번호:238; 서열번호:239/서열번호:240; 서열번호:241/서열번호:242;서열번호:243/서열번호:244; 서열번호:245/서열번호:246; 서열번호:247/서열번호:248; 서열번호:249/서열번호:250; 서열번호:251/서열번호:252; 서열번호:253/서열번호:254; 서열번호:255/서열번호:256; 서열번호:257/서열번호:258; 서열번호:259/서열번호:260; 서열번호:261/서열번호:262; 서열번호:263/서열번호:264; 서열번호:265/서열번호:266; 서열번호:267/서열번호:268; 서열번호:269/서열번호:270; 서열번호:271/서열번호:272; 서열번호:273/서열번호:274; 서열번호:275/서열번호:276; 서열번호:277/서열번호:278; 서열번호:279/서열번호:280; 서열번호:281/서열번호:282; 서열번호:283/서열번호:284; 서열번호:285/서열번호:286; 서열번호:287/서열번호:288; 서열번호:289/서열번호:290; 서열번호:291/서열번호:292; 서열번호:293/서열번호:294; 서열번호:295/서열번호:296; 서열번호:297/서열번호:298; 서열번호:299/서열번호:300; 서열번호:301/서열번호:302; 서열번호:303/서열번호:304; 서열번호:305/서열번호:306; 서열번호:307/서열번호:308; 서열번호:309/서열번호:310; 서열번호:311/서열번호:312; 서열번호:315/서열번호:316; 서열번호:317/서열번호:318; 서열번호:319/서열번호:320; 및, 서열번호:321/서열번호:322.
바람직할지라도, 본 개시내용은 그 자체로 나타낸 바와 같이 각각의 쌍으로 제한되지 않는다. 본원에 개시된 VL 및 VH 영역 종의 집단은 별개의 쌍, 즉, 제공된 VL 및 VH 종 영역의 집단으로부터 선택된 다양한 Fab를 형성하기 위해 이용될 수 있다.
항-CD47 VL이 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 서열번호:7, 서열번호:9, 서열번호:11, 서열번호:13, 서열번호:15, 서열번호:17, 서열번호:19, 서열번호:21, 서열번호:23, 서열번호:25, 서열번호:27, 서열번호:29, 서열번호:31, 서열번호:33, 서열번호:35, 서열번호:37, 서열번호:39, 서열번호:41, 서열번호:43, 서열번호:45, 서열번호:47, 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59, 서열번호:61, 서열번호:63, 서열번호:65, 서열번호:67, 서열번호:69, 서열번호:71, 서열번호:73, 서열번호:75, 서열번호:77, 서열번호:79, 서열번호:81, 서열번호:83, 서열번호:85, 서열번호:87, 서열번호:89, 서열번호:91, 서열번호:93, 서열번호:95, 서열번호:97, 서열번호:99, 서열번호:101, 서열번호:103, 서열번호:105, 서열번호:107, 서열번호:109, 서열번호:111, 서열번호:113, 서열번호:115, 서열번호:117, 서열번호:119, 서열번호:121, 서열번호:123, 서열번호:125, 서열번호:127, 서열번호:129, 서열번호:131, 서열번호:133, 서열번호:135, 서열번호:137, 서열번호:139, 서열번호:141, 서열번호:143, 서열번호:145, 서열번호:147, 서열번호:149, 서열번호:151, 서열번호:153, 서열번호:155, 서열번호:157, 서열번호:159, 서열번호:161, 서열번호:163, 서열번호:165, 서열번호:167, 서열번호:169, 서열번호:171, 서열번호:173, 서열번호:175, 서열번호:177, 서열번호:179, 서열번호:181, 서열번호:183, 서열번호:185, 서열번호:187, 서열번호:189, 서열번호:191, 서열번호:193, 서열번호:195, 서열번호:197, 서열번호:199, 서열번호:201, 서열번호:203, 서열번호:205, 서열번호:207, 서열번호:209, 서열번호:211, 서열번호:213, 서열번호:215, 서열번호:217, 서열번호:219, 서열번호:221, 서열번호:223, 서열번호:225, 서열번호:227, 서열번호:229, 서열번호:231, 서열번호:233, 서열번호:235, 서열번호:237, 서열번호:239, 서열번호:241, 서열번호:243, 서열번호:245, 서열번호:247, 서열번호:249, 서열번호:251, 서열번호:253, 서열번호:255, 서열번호:257, 서열번호:259, 서열번호:261, 서열번호:263, 서열번호:265, 서열번호:267, 서열번호:269, 서열번호:271, 서열번호:273, 서열번호:275, 서열번호:277, 서열번호:279, 서열번호:281, 서열번호:283, 서열번호:285, 서열번호:287, 서열번호:289, 서열번호:291, 서열번호:293, 서열번호:295, 서열번호:297, 서열번호:299, 서열번호:301, 서열번호:303, 서열번호:305, 서열번호:307, 서열번호:309, 서열번호:311, 서열번호:313, 서열번호:315, 서열번호:317, 서열번호:319, 및 서열번호:321로 이루어진 군으로부터 선택되고; 항-CD47 VH가 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:10, 서열번호:12, 서열번호:14, 서열번호:16, 서열번호:18, 서열번호:20, 서열번호:22, 서열번호:24, 서열번호:26, 서열번호:28, 서열번호:30, 서열번호:32, 서열번호:34, 서열번호:36, 서열번호:38, 서열번호:40, 서열번호:42, 서열번호:44, 서열번호:46, 서열번호:48, 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:54, 서열번호:56, 서열번호:58, 서열번호:60, 서열번호:62, 서열번호:64, 서열번호:66, 서열번호:68, 서열번호:70, 서열번호:72, 서열번호:74, 서열번호:76, 서열번호:78, 서열번호:80, 서열번호:82, 서열번호:84, 서열번호:86, 서열번호:88, 서열번호:90, 서열번호:92, 서열번호:94, 서열번호:96, 서열번호:98, 서열번호:100, 서열번호:102, 서열번호:104, 서열번호:106, 서열번호:108, 서열번호:110, 서열번호:112, 서열번호:114, 서열번호:116, 서열번호:118, 서열번호:120, 서열번호:122, 서열번호:124, 서열번호:126, 서열번호:128, 서열번호:130, 서열번호:132, 서열번호:134, 서열번호:136, 서열번호:138, 서열번호:140, 서열번호:142, 서열번호:144, 서열번호:146, 서열번호:148, 서열번호:150, 서열번호:152, 서열번호:154, 서열번호:156, 서열번호:158, 서열번호:160, 서열번호:162, 서열번호:164, 서열번호:166, 서열번호:168, 서열번호:170, 서열번호:172, 서열번호:174, 서열번호:176, 서열번호:178, 서열번호:180, 서열번호:182, 서열번호:184, 서열번호:186, 서열번호:188, 서열번호:190, 서열번호:192, 서열번호:194, 서열번호:196, 서열번호:198, 서열번호:200, 서열번호:202, 서열번호:204, 서열번호:206, 서열번호:208, 서열번호:210, 서열번호:212, 서열번호:214, 서열번호:216, 서열번호:218, 서열번호:220, 서열번호:222, 서열번호:224, 서열번호:226, 서열번호:228, 서열번호:230, 서열번호:232, 서열번호:234, 서열번호:236, 서열번호:238, 서열번호:240, 서열번호:242, 서열번호:244, 서열번호:246, 서열번호:248, 서열번호:250, 서열번호:252, 서열번호:254, 서열번호:255, 서열번호:258, 서열번호:260, 서열번호:262, 서열번호:264, 서열번호:266, 서열번호:268, 서열번호:270, 서열번호:272, 서열번호:274, 서열번호:276, 서열번호:278, 서열번호:280, 서열번호:282, 서열번호:284, 서열번호:286, 서열번호:288, 서열번호:290, 서열번호:292, 서열번호:294, 서열번호:296, 서열번호:298, 서열번호:300, 서열번호:302, 서열번호:304, 서열번호:306, 서열번호:308, 서열번호:310, 서열번호:312, 서열번호:314, 서열번호:316, 서열번호:318, 서열번호:320, 및 서열번호:322로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 달리 기능적으로 기재된 예시적인 항체가 제공된다.
본 발명의 CD47xCD20 이중특이적 개체의 특성
효과기 항원인 CD47의 세포외 도메인에 대한 시험관내 친화도 측정은 초기에 이들 변이체에 대한 친화도의 100 - 200-배 감소를 입증하였다. CD47의 세포외 도메인에 대한 시험관내 친화도 측정은 변이체의 친화도가 100 - 500-배 감소함을 입증하였다. 이러한 비조정 IgG1 1+1 이종이량체 형식 이중특이적 개체에 대한 생체내 및 시험관내 세포 기반 연구는 효과기-기반 세포 사멸 및 단일특이적 항체에 비해 비-표적 세포 유형에 대한 감소된 결합을 확인하였다. 항-CD20 VL: 서열번호:323; 항-CD20 VH: 서열번호:324. 항-CD20 LC 불변 영역은 서열번호:343이다. 항-CD20 HC 불변 영역은 서열번호:345이다.
본원에 기재되고, 예시되고, 청구된 이중특이적 개체는 예를 들어, CD20-발현 세포에 대한 선택적 결합을 입증하며, 여기서 CD47과 대식세포 체크포인트 억제제인 신호-조절 단백질 알파(SIRPα)의 상호작용은 차단된다. 단일특이적 항-CD47 접근법에 대한 이러한 증가된 선택성은 IgG1 Fc의 사용을 허용하며, 이는 활성화 단편 결정화가능한 감마 수용체(FcγR)에 관여하여 대식세포가 CD20 양성 세포를 삼키고 파괴하는 것을 완전히 가능하게 한다. 항-CD20 항체 리툭시맙과 비교하여, 예를 들어, 본원에 기재되고 예시된 항-CD47/항-CD20 이중특이적 항체는 시험관 내에서 식세포 작용 및 ADCC를 유도하는데 있어서 더 강력하다.
시험관내 세포-기반 연구는 본원에 기재된 비조정 CD47 이중특이적 개체가 항체-의존적 세포 식세포 작용, 보체-의존적 세포독성(CDC), 및 항체-의존적 세포 세포독성(ADCC)을 활성화시킴을 입증한다. 도 4a-4c 및 도 5a-5c 참조. 또한, 시노몰구스(cyno) 원숭이 약독학(PK) 및 탐색 독성(E-tox) 연구 실험은 비조정 CD47 이중특이적 개체가 B-세포를 효과적으로 고갈시키고 모 단일특이적 항-CD47 항체에 비해 시노몰구스 적혈구(RBC)에 대한 결합이 감소되어, 본원에 기재되고 청구된 표적-세포 선택적 전략의 성공 및 의학적 가치를 실질적으로 확인함을 입증한다. 본원에 예시된 종은 비인간 영장류에게 다중 투여 후 혈액학적 매개변수에서 최소한의 유해 효과를 보이면서 유리한 약동학 및 CD20+ B 세포의 고갈을 입증한다.
구체적 구현예에서, TPP-1360, TPP-1361, TPP-1367, 및 TPP-1362로 지정된 본원에 제공된 CD47xCD20 이중특이적 개체는 다음과 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다: TPP-1360은 (CD47 LC 서열번호:335; HC 서열번호:336) X (CD20 LC 서열번호:331; HC 서열번호:332)를 포함한다. TPP-1361은 (CD47 LC 서열번호:333; HC 서열번호:334) X (CD20 LC 서열번호:331; HC 서열번호:332)를 포함한다. TPP-1367은 (CD47 LC 서열번호:337; HC 서열번호:338) X (CD20 LC 서열번호:331; HC 서열번호:332)를 포함한다. TPP-1362는 (CD47 LC 서열번호:385; HC 서열번호:386) X (CD20 LC 서열번호:331; HC 서열번호:332)를 포함한다.
TPP-1362와 관련하여, CD47 VL은 서열번호:383을 포함한다. TPP-1362 CD47 VH는 서열번호:384를 포함한다. TPP-1362 CD47 VL CDR은 서열번호:377(CDRL1); 서열번호:378(CDRL2); 및, 서열번호:379(CDRL3)를 포함한다. TPP-1362 CD47 VH CDR은 서열번호:380(CDRH1); 서열번호:381(CDRH2); 및, 서열번호:382(CDRH3)를 포함한다.
본원에 달리 기재된 속 내에서 이중특이적 개체의 예시적인 시리즈는 일반적으로 속의 치료적 가치를 나타내는 약리학적 특성을 나타내는 것으로 입증된다.
예를 들어, 이러한 고도로 평가된 종은 CD20에 대한 높은 친화도 및 CD47에 대한 비조정 친화도를 나타내며, 효과적인 CD47 차단, cyno-교차 반응, 우수한 물리화학적 특성(용해도, 안정성, 발현), 및 낮은 면역원성 예측(EpiVax)을 나타낸다. 실시예 13, 도 18 참조. IgG1 이종이량체 형식 및 Fc는 단계적으로 적절한 역가, 수율, 생산 품질 및 액체 제형과 함께, 표준 CHO 공정을 사용하여 충분한 양 및 순도로 신뢰할만한 생산을 부여한다. 이러한 예시적인 고도로 평가된 종은 CC-90002보다 뛰어난 CD20+ 종양 세포의 시험관내 식세포 작용 능력 및 리툭시맙보다 더 강력한 ADCC를 나타낸다. 이러한 예시적인 고도로 평가된 종은 또한 말초 혈액 및 림프 조직에서 cyno B 세포의 현저한 감소를 나타낸다. 이러한 예시적인 고도로 평가된 종은 또한 CD20-CD47+ 건강한 세포(RBC 및 혈소판)에 결합하지 않으면서 최소한의 싱크 효과를 나타낸다. 이러한 예시적인 고도로 평가된 종은 또한 예를 들어, 매주 투약을 지원하는 허용가능한 PK 매개변수를 나타낸다.
예를 들어, TPP-1360의 RBC 결합능은 정제된 인간 RBC 및 인간 RBC와 종양 세포의 공동 배양에서 광범위하게 평가되었다. 도 8에 도시된 바와 같이, TPP-1360은 CD47+/CD20+ Raji 세포에 선택적으로 결합하지만 CD47+/CD20- 인간 RBC에 결합하지 않는 것으로 입증된다. 더욱이, Raji 세포 및 인간 RBC의 공동 배양에서, TPP-1360은 CD47+/CD20+ Raji 세포에 대한 용량-의존적 결합을 나타내었지만 1 mg/mL의 높은 농도에서조차 인간 RBC에 결합하지 않았다. 도 9 참조. 반대로, CD47 야생형/CD20 이중특이적인 TPP-2는 Raji 세포 및 인간 RBC 둘 다에 유의하게 결합되었다. 또한, TPP-1360은 다중 공여자로부터의 정제된 cyno RBC에 대한 결합을 나타내지 않는다.
본 개시내용의 예시적인 종 이중특이적 개체인 TPP-1360은 높은 친화도의 CD20 및 임의적으로 비조정 친화도의 CD47에 결합하도록 설계된, CD47 및 CD20을 공동 표적화하는 최초의 항체이다. CD20 발현 세포에 결합될 때, 예를 들어, TPP-1360은 CD47과 대식세포 체크포인트 억제제 SIRPα 상호작용을 차단할 뿐만 아니라 활성화 FcγR에 관여하여 대식세포가 CD20 양성 세포를 삼키고 파괴하는 것을 완전히 가능하게 한다. 강력한 시험관내 활성은 예를 들어, TPP-1360에 의해 유도되어 식세포 작용, ADCC 및 CDC를 포함한 다양한 작용 모드를 통해 암 세포를 제거한다. 본원에 기재된 이중특이적 개체의 예시인 TPP-1360은 리툭시맙 및 CC-90002에 비해 향상된 약리학적 활성을 제공한다.
본원에 기재되고 청구된 CD47xCD20 이중특이적 개체는 단일 작용제로서 리툭시맙 또는 CC-90002와 비교하여 향상된 식세포 작용을 입증한다. 본원에 기재된 CD47XCD20 이중특이적 개체의 식세포 작용 활성은 일반적으로 이들의 CD47 결합 친화도와 상관관계가 있다. 본원에 기재된 CD47XCD20 이중특이적 개체의 단일 작용제 활성은 식세포 작용을 유도하는 데 있어서 CC-90002 및 리툭시맙의 조합과 동등하다.
본원에 기재된 CD47XCD20 이중특이적 개체는 단일 작용제 항-CD47 활성과 비교하여 리툭시맙 민감성 및 내성 종양 세포에서 개선된 ADCC를 입증한다.
본원에 기재된 CD47XCD20 이중특이적 개체는 Raji NOD-SCID 모델에서 생체내에서 리툭시맙보다 더 나은 효능을 입증한다. 실시예 15 참조.
TPP-1360은 리툭시맙보다 식세포 작용 및 ADCC 활성 둘 다를 향상시킨다. 또한, 본원에 기재되고, 예시되고, 청구된 TPP-1360 및 관련된 이중특이적 개체는 T 세포 활성화와 비교하여, 식세포 작용, ADCC 및 CDC를 포함한 상이한 작용 모드를 가지므로 이제 임상에서 Regeneron의 REGN1979, 또는 Roche의 모수네투주맙(mosunetuzumab)과 같은 CD20xCD3 이중특이적 T-세포 관여항체와 구별된다. 또한, 독성 프로파일은 CD20xCD3과 상이하다(잠재적인 혈액학적 독성 대 사이토카인 방출 증후군). 특히, T-세포 관여항체는 매우 낮은 수준의 표적 항원을 발현하는 비-표적 세포의 세포자멸사를 촉발시킬 가능성이 있는 강력한 면역 관여항체이며, 따라서 표적 항원은 극도록 특이적일 필요가 있거나 또는 이중특이적 개체의 항-표적화 아암은 마스킹 기술을 이용하거나 또는 정상 및 질환 조직 상에서 표적 항원의 발현 수준 사이를 구별하도록 조정되어야 할 필요가 있다. 따라서, 이중특이적 개체의 항-CD3 부분은 T-세포의 전신 활성화로 인해 사이토카인 방출을 방지하도록 정확하게 조정될 필요가 있다. 중요하게는, 본원의 대표적인 예로서 TPP-1360은 비인간 영장류에게 다중 투여 후 혈액학적 매개변수에서 최소한의 유해 효과를 보이면서 유리한 제거 동역학을 입증한다. 본 발명의 CD47xCD20 이중특이적 항체는 특히 예를 들어 현재 요법에 대해 난치성 및/또는 내성인 B-림프종 환자의 치료를 위한 정맥내(IV) 주사가능한 치료로서 개발되고 있다.
본원에 기재된 이중특이적 개체는 비정상적인 증식을 겪는 세포, 혈액학적 종양학 병태, 혈액학적 악성종양, 림프증식성 장애, B-세포 장애, B-세포 악성종양, 및/또는 B-세포 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는 종양, 종양 세포, 암의 치료 및/또는 제어 방법을 위해 제공된다. 본 발명의 이중특이적 개체는 치료 개체로서 항체의 현재 기술 상태와 일치하고 이에 따라 제형화되고 투여된다. 예를 들어, IgG1 항체의 제형화 및 투여의 표준은 당업계에 널리 알려져 있다. 본원에 기재된 항체는 예를 들어, CD20 양성 B 세포 림프종 환자를 위한 정맥내(IV) 주사가능한 치료로서 투여된다. 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 이중특이적 개체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 세포를 제어하는 방법에 관한 것이다. 종양 세포는 비정상적인 증식을 겪는 세포, 혈액학적 종양학 병태, 혈액학적 악성종양, 림프증식성 장애, B-세포 장애, B-세포 악성종양, 및 B-세포 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는 암 세포를 지칭한다.
본원에 기재된 CD47XCD20 이중특이적 개체는 특히 유효량의 본원에 기재된 이중특이적 개체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 장애 또는 B-세포 악성종양의 치료 방법에 이용하기 위해 제공된다.
본원에 기재된 이중특이적 개체에 대해 상대 생장 및 인간 약동학을 평가한다. 본 발명의 개체는 비조정 CD47 결합 아암 및 정규 CD20(리툭시맙) 결합 아암을 포함한다. CD47 아암의 비보정 결합 친화도를 고려하면, 이중특이적 개체에 대한 표적-매개 약물 배치(TMDD)는 잠재적으로 CD20 결합에 의해 주로 구동된다. 따라서, 특정 구현예에서, 임상 용량은 현재 리툭시맙에 대해 사용되는 것의 범위일 것이다. 시노몰구스 원숭이에서 10, 20 및 100 mg/kg 용량을 기준으로, 말단 반감기는 대략 7 일이다. CD20 매개 TMDD는 리툭시맙에 대한 추가 전임상 및 임상 데이터를 기반으로 한다. 인간 대상의 최초 임상 연구는 리툭시맙 및/또는 다른 CD20-표적화된 요법이 진행된 재발성 또는 난치성 CD20+ NHL 대상체에서 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 공개 표지 다기관 1/1b상 연구이다. 용량의 단계적 증가는 1 mg/kg 미만에서 시작한 다음 리툭시맙에 대한 현재 임상 용량인 10 mg/kg까지 단계적으로 증가한다. 시노몰구스 원숭이는 1 일 및 15 일에 20 mg/kg으로 2 회 투약받았다. 본원에 기재된 이중특이적 개체는 용량 비례 노출에 따른 NHP eTOX 연구에서 단일 작용제로서 잘 용인되는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기재된 이중특이적 개체의 포유류 또는 인간 투여량은 약 3 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 범위 이내이다. 본원에 기재된 이중특이적 개체의 추가의 포유류 또는 인간 투여량은 특히 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 범위 이내이다. 본원에 기재된 이중특이적 개체의 포유류 또는 인간 투여량은 또한 약 7 mg/kg 내지 약 13 mg/kg이다. 본원에 기재된 이중특이적 개체의 투여량 레지멘은 약 5 일마다 1 회, 또는 약 1 주(7 일)에 약 1 회, 또는 약 10 일에 1 회, 또는 약 2 주마다 1 회이다.
본원에 기재된 이중특이적 항체의 제조 공정은 전형적인 중국 햄스터 난소(CHO) 제조 플랫폼을 따를 수 있다. 이러한 이중특이적 항체의 정제에서 관찰된 일반적인 오염물은 절반-항체이며, 이를 제거하기 위해 특정 정제 프로토콜이 필요하다. 중국 햄스터 난소 세포에서 4 개의 쇄 이중특이적 개체의 발현 후, 단백질 A는 IgG 기반 이중특이적 개체를 정제하기 위한 첫번째 단계로서 사용된다. 이 첫번째 단계 후, 일반적으로 원하는 4 개의 쇄 이중특이적 및 절반-항체의 2 가지 종이 존재한다. 대부분의 경우 이온 교환 크로마토그래피는 이러한 2 가지 종을 분리하는 데 충분하지만, 다른 종에서는 소수성 상호작용 크로마토그래피가 필요할 수 있다. LC의 올바른 쌍형성은 질량 분광법에 의해 평가되어야 하며 잘못-어셈블리된 불순물은 이온 교환 또는 소수성 상호작용 크로마토그래피와 같은 추가의 단백질 정제 방법에 의해 제거되어야 한다. 2차 정제 접근법에 따라, 제조용 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 사용하여 완충액이 4 개의 쇄 이중특이적 개체를 교환하는 동안, 형태학적 균질성을 연마하고 보장할 수 있다. 최종 품질 관리는 이중특이적 개체의 형태학적 및 화학적 무결성을 보장하기 위해 분석적 SEC, 질량 분광법, 및 상이한 항원을 사용한 시험관내 결합 평가를 포함하여야 한다. 예를 들어, J.B. Ridgway et al., Protein Eng. 9 (1996) 617-621. K. Gunasekaran et al., J. Biol. Chem. 285 (2010) 19637-19646 참조. 본원에 기재된 IgG1 1+1 이종이량체의 바람직한 단량체성 요소는 각각 IgG1 1+1 이종이량체 형식의 생산 동안 동종이량체 형성에 대한 경향을 감소시키기 위해 상기 논의되고 본원에서 식별된 특정 LC 및 HC 불변 영역을 함유한다.
실시예
실시예 1: CC-90002의 비조정
CC-90002(408_437) 항-CD47 아암의 비조정되지 않은 모 버전의 친화도를 감소시키기 위한 합리적인 설계는 CD47의 세포외 도메인에 결합된 항-CD47 Fab의 결정 구조로 가능하였다. CC-90002에 의해 결합된 에피토프는 인간 CD47에 결합된 원래 뮤린 항-CD47 2A1의 에피토프와 동일하다. 미국 특허 번호 제9,045,541로 참조.
2A1의 가변 도메인은 인간화되었고 최종 항체를 HC_2.3Q 및 LC_N으로 구성된 "QN"으로 명명하였으며, 이는 궁극적으로 IgG4 P/E 형식(CC-90002)으로 개발되었다. 개선된 무세포 발현을 위해 가변 중쇄 도메인에 잔기를 도입함으로써 QN을 추가로 변형시켰으며, 이 HC 변이체를 "HC_Q_5_MUT"로 명명하였다. HC_Q_5_MUT HC 및 LC_N을 인 실리코 모델링 및 면역원성의 인 실리코 예측을 사용하여 면역원성을 감소시시키 위해 추가로 변형시켰으며, 이들을 종합적으로 "CD47 2.0"으로 지칭하였다. 개선된 약동학을 위해 CD47 2.0 LC_1147_2 및 CD47 2.0 HC_434의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 도메인에서 추가 변이체를 설계하였으며, 이들을 "CD47 3.0"으로 지칭하였다. WO2016109415(US.20170369572); WO2018009499 (US.20190241654); 및 WO2018183182, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
항-CD47 에피토프는 넓은 표면적을 덮고 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 둘 다로부터의 잔기는 상호작용에 참여한다.
CD47에 대한 항-CD47 아암의 친화도를 감소시키기 위해, LC 및 HC 둘 다로부터의 CD47 상호작용 잔기를 분자 작동 환경(MOE) 모델링 프로그램의 "잔기 스캔" 모듈을 사용하여 인 실리코 돌연변이생성에 적용하였다. 이 프로세스는 예측된 친화도 범위가 광범위한 수천 개 변이체의 라이브러리를 생성하였다. 각 인 실리코 Fab 변이체를 모델링하여 안정성의 예측된 변화(dStability) 또는 CD47 ECD에 대한 친화도 변화(dAffinity)를 계산하였다. 양성 dAffinity 점수(모 Fab에 비해 더 낮은 친화도를 가질 것으로 예측됨) 및 음성 dStability(모 Fab에 비해 더 높은 안정성을 가질 것으로 예측됨)를 갖는 5,000개 초과의 변이체를 면역원성 평가 소프트웨어를 사용하여 분석하여 낮은 면역원성을 가질 것으로 예측될 수 있는 변이체를 식별하였다. 이들 중, 10 nM 내지 1 mM 범위의 CD47에 대한 예측된 Kd를 갖는 143 개의 낮은 면역원성 위험 Fab 변이체를 세포 기반 테스팅을 위해 선택하였다.
표적-세포 선택적 항-CD47 Fab를 스크리닝하기 위해, 선택된 항-CD47 Fab 변이체를 IgG1 융합체로 구축하고 세툭시맙(cetuximab)으로부터의 항-EGFR 아암과 쌍을 이루게 하였다. 4 개의 쇄 이중특이적 개체의 적절한 어셈블리는 4 개의 쇄 모두에 존재하는 본원에 기재된 Fab 및 Fc 치환의 존재에 의해 가능하게 되었다. 143 개의 선택된 변이체를 함유하는 4 개의 쇄 이중특이적 개체를 Expi-CHO 세포에서 일시적으로 발현하였고 이중특이적 개체를 자기 단백질 A 비드를 사용하여 단일 단계에서 정제하였다. 표적-세포 선택적 이중특이적 개체를 식별하기 위해, 변이체를 2 가지 실험으로 테스트하였다. 첫번째 실험은 CD47 항원을 발현하지만, EGFR 항원은 발현하지 않는 비-표적 Raji 세포주에 결합하는 비조정 항-CD47 x 항-EGFR 이중특이적 개체의 능력을 측정하였다. 두번째 실험은 CD47 항원 및 EGFR 항원을 발현하는 표적 Fadu 세포주에 대한 SIRPα 결합을 차단하는 비조정 항-CD47 x 항-EGFR 이중특이적 개체의 능력을 측정하였다. 이들 실험은 비조정되지 않은 항-CD47x항-EGFR 모 항체에 비해 비-표적 CD47+/EGFR- Raji 세포주에 대해 10-배 내지 20-배 감소된 친화도를 나타내는 8 개 변이체 세트를 산출하였지만, 여전히 CD47+/EGFR+ Fadu 표적 세포주에 대한 75-90% SIRPα 결합을 차단할 수 있었다.
리툭시맙 항-CD20 아암을 IgG1 Fc를 사용하여 유사하게 8 개의 비조정 항-CD47 변이체와 쌍을 이루게 하였다. 비조정 CD47xCD20 이중특이적 항체는 비조정되지 않은 CD47xCD20 모 항체에 비해 CD47+/CD20- 비-표적 Fadu 세포주에 대한 감소된 결합을 가졌던 것으로 관찰되었지만, 여전히 CD47 및 CD20 양성인 표적 Raji 세포주에 대한 SIRPα 결합의 75-90%를 차단할 수 있었다.
변이체의 추가의 개발가능성 평가는 시노몰구스 원숭이에서 약독학 테스팅을 위해 3 개의 CC-90002 유래 프레임워크, 즉, TPP-1367, TPP-1360, 및 TPP-1361로 클로닝된 단일 -CD47 Fab 변이체인 VH E59Y/S102E의 선택을 야기하였다.
실시예 2: 본원에 기재된 이중특이적 개체에 대한 SPR 결합 결과의 요약
표면 플라즈몬 공명(SPR) 실험을 사용하여 CD47에 대한 TPP-1360 및 TPP-1362의 친화도를 측정하였다. 이들 2 개의 항체를 인간 CD47 및 시노몰구스 CD47에 대한 결합에 대해 테스트하였고, 마우스 CD47에 결합하지 않는 것으로 밝혀졌다. TPP-1360은 1.7 μM Kd의 인간 CD47 ECD에 대한 친화도를 갖는 것으로 측정되었고, 이는 모 항-CD47 결합제에 비해 친화도의 ~ 350 배 감소를 반영한다. 시노몰구스 CD47 ECD에 대한 TPP-1360 친화도는 4.51 μM Kd인 것으로 밝혀졌다. TPP-1362는 0.796 μM Kd의 인간 CD47 ECD에 대한 친화도를 갖는 것으로 측정되었고, 이는 모 항-CD47 결합제에 비해 친화도의 ~ 150 배 감소를 반영한다. 시노몰구스 CD47 ECD에 대한 TPP-1362 친화도는 2.06 μM Kd인 것으로 밝혀졌다. 마지막으로, 측정된 친화도에 이외에도, 샌드위치 SPR 검정은 둘 다 CD47 및 CD20에 동시에 결합함을 입증하였다.
실시예 3: 예시적인 이중특이적 개체의 결합 및 SIRPα 차단의 용량 반응
비-호지킨 림프종 종양 세포주를 발현하는 다양한 CD20에 대한 인간 SIRP∝ 결합의 TPP-1360 및 TPP-1362 차단에 대한 용량 반응 곡선을 생성하였다. 세포주를 이중특이적 개체의 농도를 증가시키면서 함께 배양한 다음, 인간 SIRPα를 포화 농도로 첨가하였다. 이중특이적 개체 이외에도, 리툭시맙 및 모 항-CD47 결합제(IgG1을 함유하는 408_437인 TPP-23)를 참조로 포함하였다. 세포를 세척한 다음 2차 항체와 함께 배양하여 종양 세포에 결합된 SIRPα의 양을 측정하였다. 세포주 OCI-Ly3(DLBCL 세포주)의 경우, TPP-1360은 EC50 = 1.30 nM을 갖는 것으로 밝혀졌고 TPP-1362는 EC50 = 0.70 nM을 갖는 것으로 밝혀졌다. Raji 세포주(B-림프구 버킷 림프종 세포주)의 경우, TPP-1360은 EC50 = 1.64 nM을 갖는 것으로 밝혀졌고 TPP-1362는 EC50 = 1.10 nM을 갖는 것으로 밝혀졌다. 모 항-CD47인 TPP-23은 도 21에 나타낸 바와 같이, OCI-Ly3 세포에 대한 인간 SIRPα 결합을 차단하기 위해 0.11 nM의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 리툭시맙은 SIRPα 결합에 영향을 미치지 않았다.
실시예 4: 식세포 작용에 대한 용량 반응
비-호지킨 림프종 종양 세포주를 발현하는 다양한 CD20에 대한 식세포 작용의 TPP-1360 및 TPP-1362 활성화에 대한 용량 반응 곡선을 생성하였다. 인간 단핵구를 대식세포로 분화시킨 다음, 이중특이적 개체의 농도를 증가시키면서 함께 배양된 종양 세포주에 첨가하였다. 이중특이적 개체 이외에도, 리툭시맙 및 모 항-CD47 결합제(TPP-23)를 참조로 포함하였다. 대식세포 및 종양 세포의 형광 표지화를 사용하여 식세포 이벤트의 수를 이미지 기반 정량화 방법을 사용하여 측정하였다. OCI-Ly3 세포주의 경우, TPP-1360은 IC50 = 1.4 nM을 갖는 것으로 밝혀졌고 TPP-1362는 IC50 = 0.43 nM을 갖는 것으로 밝혀졌다. Raji 세포주의 경우, TPP-1360은 IC50 = 1.8 nM을 갖는 것으로 밝혀졌고 TPP-1362는 IC50 = 0.37 nM을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 5: 인간 및 cyno RBC 및 혈구 응집 검사를 사용한 결합 연구
인간 및 시노몰구스 원숭이 RBC에 대한 특정한 이중특이적 개체 예의 결합을 결정하여 이들의 비-표적 세포 결합 잠재력을 평가하였다. RBC를 전혈로부터 단리하고 예시적인 이중특이적 개체의 농도를 증가시키면서 함께 배양하였다. 결합은 2 μg/ml의 모 항-CD47 결합제(TPP-23)에서 관찰된 결합량의 백분율로 표현하였다. 200 μg/ml에서, TPP-1360 및 TPP-1361은 인간 RBC에 대한 모 항-CD47 결합에 대해 관찰된 것의 < 1 %에 결합하였다. 유사하게, 200 μg/ml에서, TPP-1360은 시노몰구스 RBC에 대한 모 항-CD47 결합에 대해 관찰된 것의 < 1 %에 결합하였다. 200 μg/ml에서 시노몰구스 RBC에 대한 TPP-1362 결합에 대해 더 높은 결합 정도가 관찰되었으며, 이는 모 항-CD47 결합제의 2-3 % 결합을 나타내었다. 마지막으로, 두 리드에 대한 모 항-CD47 결합제는 200 μg/ml에서 인간 RBC의 혈구 응집 검사가 없음을 입증하였다. 유사하게, TPP-1360 및 TPP-1361은 둘 다 200 μg/ml에서 혈구 응집 검사가 없음을 나타내었다. 알려진 혈구 응집 항체인 BRIC6을 양성 대조군으로 사용하였다.
실시예 6: 인간 PBMC 및 전혈에 대한 결합 연구
인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에 대한 본원에 기재된 이중특이적 개체 종의 결합을 평가하였다. 모 항-CD47 결합제 TPP-23 및 리툭시맙에 비해, TPP-1360 이중특이적 개체는 B-세포를 제외하고 모든 세포 유형에 대해 더 적은 결합을 나타내었으며, 이는 항-CD20 Fab 부분의 존재를 통해 유의한 결합을 나타내었다.
실시예 7: 첫번째 라운드 리드 시노몰구스 PK
시노몰구스 PK 실험을 본원에 기재된 예시적인 이중특이적 개체 종으로 수행하였다. 시노몰구스 원숭이에게 1 일 및 15 일에 20 mg/kg으로 2 회 투약하였다. B-세포 고갈을 관찰하였다. 이러한 연구로부터 TPP-1360 및 TPP-1362를 실시예 8에 기재된 바와 같이, 시노몰구스 원숭이 탐색 독성학(E-tox) 연구에서 추가 연구를 위해 선택하였다.
실시예 8: 두번째 라운드 리드 시노몰구스 E-tox
시노몰구스 E-tox 실험을 TPP-1360, 및 TPP-1362로 수행하였다. TPP-1360의 경우, 시노몰구스 원숭이에게 100, 20, 및 10 mg/kg으로 2 주 동안 1 주에 1 회 투여한 후, 2 주의 비-투약 기간을 가졌다. 두번째 TPP-1360 아암을 10 mg/kg으로 2 주 동안 1 주에 2 회 테스트한 후, 또한 2 주 비-투약 기간을 가졌다. TPP-1362의 경우, 시노몰구스 원숭이에게 60, 20, 및 10 mg/kg으로, 2 주 동안 1 주에 1 회 투약한 후, 2 주의 비-투약 기간을 가졌다. 두번째 TPP-1362 아암을 10 mg/kg으로 2 주 동안 1 주에 2 회 테스트한 후, 또한 2 주 비-투약 기간, 1 일 및 15 일에 20 mg/kg으로 2 회 투약하였다. 이러한 연구는 TPP-1360이 널리 용인되고, 깊은 B-세포 고갈을 나타내며, 용량-비례 노출을 달성하였음을 나타내며, 이는 싱크를 피하고 따라서 표적-세포 선택성임을 확인하였다.
실시예 9: 시험관내 약리학
A. 인간 전혈 결합
TPP-1360의 특이성을 평가하기 위해, 이의 결합 프로파일을 먼저 유세포 분석을 사용하여 전혈에서 평가하였다. 2 명의 공여자에 걸쳐, 200 nM TPP-1360은 혈소판 또는 적혈구에 대한 결합이 최소이거나 또는 전혀 없이, B 세포에 대한 결합 신호를 실질적으로 이동시키고 T 세포, 단핵구, 및 NK 세포에 다소 약하게 이동시켜, 인간 전혈에서 B 세포에 대한 선택적 결합을 예시하였다. 도 7 참조.
도 7은 예를 들어, 이중특이적 TPP-1360이 주로 B 세포에 결합하며, 혈액 세포에서 발견되는 것보다 더 높은 수준의 CD47로 인해, 또는 NK 세포 및 단핵구 상에서 발현되는 Fc 수용체에 관여할 수 있는 Fc의 기여로 인해 아마 나열된 다른 세포 유형에 대한 매우 작은 양의 결합이 있음을 나타낸다. 반대로, 높은 친화도 CD47 단일특이적 항체인 TPP-23은 CD47의 보편적인 발현 및 TPP-23에서 발견된 CD47에 대한 높은 친화도로 인해 이러한 세포 유형 모두에 결합한다.
인간 전혈에서 TPP-1360의 전반적인 결합 프로파일은 리툭시맙과 유사하다. 반대로, CD47 발현을 위한 대조군으로 사용된 모 CD47 mAb인 TPP-23은 인간 혈액에서 모든 세포 집단에 유의하게 결합하였다.
B. 종양 세포 결합
또한, 예를 들어, TPP-1360의 RBC 결합능을 정제된 인간 RBC 및 인간 RBC와 종양 세포의 공동 배양에서 광범위하게 평가하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, TPP-1360은 CD47+/CD20+ Raji 세포에 선택적으로 결합하였지만 CD47+/CD20- 인간 RBC에는 결합하지 않았다. 더욱이, Raji 세포 및 인간 RBC의 공동 배양에서, TPP-1360은 CD47+/CD20+ Raji 세포에 대한 용량-의존적 결합을 나타내었지만, 1 mg/mL의 높은 농도에서조차도 인간 RBC에 결합하지 않았다. 도 9 참조. 반대로, 모 CD47 유형/CD20 이중특이적 개체인 TPP-2는 Raji 세포 및 인간 RBC 둘 다에 유의하게 결합하였다. 또한, TPP-1360은 다수의 공여자로부터의 정제된 cyno RBC에 대한 결합을 나타내지 않는다.
C. SIRPα 경쟁
CD20+/CD47+ 세포에 대한 선택적 결합을 입증한 후, 시험관내 경쟁 검정을 사용하여 세포 표면 CD47과 인간 SIRPα 상호작용을 길항하는 TPP-1360의 능력에 대한 평가가 이루어졌다. TPP-1360은 각각 1.30 nM 및 1.64 nM의 평균 EC50 값으로, CD20+/CD47+ 림프종 세포주 OCI-Ly3 및 Raji의 표면 상에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα-Fc 결합을 강력하게 차단하였다. 도 10 및 도 11 참조. 도 10은 예를 들어, TPP-1360이 CD20+/CD47+ 림프종 세포주 OCI-Ly3의 표면 상에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα-Fc 결합을 강력하고 완전히 차단하였다는 사실을 도시한다. 도 11은 예를 들어, TPP-1360이 CD20+/CD47+ 림프종 세포주 Raji의 표면 상에서 발현된 인간 CD47에 대한 재조합 인간 SIRPα-Fc 결합을 강력하고 완전히 차단하였다는 사실을 도시한다. 반대로, 리툭시맙 또는 대조군 이중특이적 항체 TPP-1480(항-CD20/암탉 알 리소자임)은 동일한 세포주에 대한 인간 SIRPα-Fc 결합과 경쟁할 수 없었다. 본원에 제시된 데이터는 또한 인간 SIRPα-CD47 상호작용을 차단하는 TPP-1360 효능이 인간 CD47에 대한 TPP-1360의 약화된 친화도와 일치하는 TPP-23보다 더 낮다는 것을 입증한다.
실시예 10: 기능적 활성: 인간 대식세포 식세포 작용
이 실시예는 표지된 대식세포 내부의 "먹은" CD20+CD47+ 종양 세포의 자동화 계수에 의해 시험관 내에서 결정된 바와 같이, 종양 식세포 작용을 촉발하는 데 있어서 TPP-1360의 능력을 입증한다.
CD20 및 CD47의 발현을 먼저 유세포 분석 검정을 사용하여 항체 결합능(ABC)을 정량화함으로써 각 표적 종양 세포주(OCI-Ly3, Raji, REC-1, 및 RIVA)에서 확인하였다(Denny TN et al., Cytometry. 1996 Dec;26(4):265-74). 모든 4 개의 세포주는 높은 수준의 CD47 및 CD20을 발현한다. 표 1.
표 1: 림프종 세포 표면 상에서 CD47 및 CD20 항원 발현
Figure pct00001
다음으로, 적정된 항체를 미리 분화된 대식세포에 첨가한 후, TPP-1360으로 옵소닌화된 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르(CSFE)-표지된 종양 세포와 공동 배양하였다. 식세포 작용 활성을 표지된 대식세포 내의 표지된 종양 세포의 수에 의해 정량적으로 결정하였다. 녹색 강도(CFSE)를 CD14 알로피코시아닌(APC)-표지된 대식세포 각각에서 측정하였고, 임계값 게이트를 사용하여 CFSE-양성 대식세포를 식별하였다. 수백 MFI 이하의 편차로 대략 1000 MFI(평균 형광 강도)의 임계값이 실험에 걸쳐 관찰되었다. 각 샘플에 대해, 식세포 작용의 계산된 백분율은 다음과 같이 결정되었다: [(CFSE-양성 대식세포의 수)/ (총 대식세포의 수)] x 100. 적어도 2 명의 공여자에 걸쳐, TPP-1360 처리는 4 개의 CD20+ 악성 B 세포주의 대식세포-매개 식세포 작용을 유도하였다. 1 명의 공여자로부터의 대표적인 데이터는 도 12(Raji 세포), 도 13(OCI-Ly3 세포), 도 14(REC-1 세포), 및 도 15(RIVA 세포)에 제시되어 있다. 곡선하 면적을 계산한 후 리툭시맙과 비교하여 TPP-1360의 통계적 유의성을 결정하기 위해 대응 t 검정을 수행하였다. 도 16 참조. 데이터는 TPP-1360 처리가 Raji 및 OCI-Ly3 세포에서 리툭시맙보다 유의하게 더 효율적인 식세포 작용을 촉발시켰으며, 이는 SIRPα-CD47 상호작용 및 TPP-1360에 의한 FcγR과 같은 활성화 수용체의 개입의 동시 차단에 기인할 수 있음을 입증한다.
실시예 11: 약동학
본원에 기재된 이중특이적 개체(항체 종, TPP-1360, TPP-1361, TPP-1362 및 TPP-1367의 약독학(PK) 프로파일을 결정하기 위해, 마우스 및 시노몰구스 원숭이에서 비-GLP 연구를 수행하였다. 복강내(IP) 주사를 통해 10 mg/kg의 항체가 투여된 미처리(naive), 암컷, NOD/SCID 마우스를 사용하여 단일-용량 마우스 PK 연구를 수행하였다. 희소 PK 샘플링(시점 당 n = 4)을 72 시간 과정에 걸쳐 수행하였고, 모든 동물은 연구 기간 전반에 걸쳐 검출가능한 항체 종 농도를 나타내었다. 계산된 반감기는 3.4 일이었지만 샘플링 기간을 고려하여 과소평가될 수 있다. 시노몰구스 원숭이에서 PK 프로파일을 평가하기 위해, 반복-용량 탐색 독성학 연구를 수행하였고, 20 mg/kg의 항체 종을 1 일 및 15 일에 IV 볼루스 주사를 통해 3 마리의 미처리 수컷 원숭이에게 투여하였다. 항체 종의 반복-투약 후, 전신 노출이 달성되었고, 항체 종은 연구 기간 전반에 걸쳐(15 일 투약 후 336 시간) 3 마리의 원숭이 중 2 마리의 혈청에서 검출가능하였다. 또한 혈액학 및 면역표현형 평가를 위한 반복-용량 연구의 일부로서 샘플을 수집하였다. B-림프구의 관찰된 고갈은 생체 내에서 약물 기능성을 입증한다. 전반적으로, 항체 종 노출은 단일-용량 마우스 및 반복-용량 원숭이 연구 둘 다에서 연구 기간 전반에 걸쳐 유지되었으며 두 연구 사이에 3-3.5 일 범위의 유사한 반감기가 보고되었다.
실시예 12: 안전성 프로파일
고도로 평가된 종의 이러한 예시적인 시리즈는 허용가능한 독성학 프로파일을 나타내며, 예를 들어, 테스트된 최고 용량인 100 mg/kg QW까지 잘 용인되었다. 시노몰구스 원숭이에서 28-일 탐색 독성학 연구의 일부로 독성 역학을 평가하였다. TPP-1360을 시노몰구스 원숭이(그룹 당 4 마리)에게 IV 주사를 통해 1, 4, 8, 11, 및 15 일에 10 mg/kg(BIW)의 용량 수준으로 또는 1, 8, 및 15 일에 20 및 100 mg/kg(QW)으로 BIW 또는 QW 투여하였다. 혈청 농도를 포획용으로 항-리툭시맙 항체 및 검출용으로 염소 항-인간 IgG Fc를 사용하여 샌드위치 ELISA로 측정하였다. 10, 20, 또는 100 mg/kg의 다중 IV 용량 후, TPP-1360의 전신 노출은 모든 용량 수준에서 달성되었고 연구 기간 전반에 걸쳐 모든 동물에 의해 유지되었다. TPP-1360은 20 및 100 mg/kg 용량 그룹에 걸쳐 Cmax 및 AUC0-168에서 대략적으로 용량 비례 증가와 함께 선형 TK를 나타내었다. 첫번째 용량 후, 청소율은 10-100 mg/kg 용량 범위에 걸쳐 유사하였으며, 이는 10 mg/kg 용량에서 표적 포화를 시사한다. RAUC 값은 각각 10(BIW) 및 100(QW) mg/kg 용량 그룹에서 용량 5 및 용량 3에 의한 일부 TPP-1360 축적을 나타낸다. 평균 계산된 반감기는 용량 수준 및 용량 레지멘에 따라 2-4일 범위였다. 항-약물 항체는 투여 전 15 일에 테스트된 8 마리 동물 중 5 마리 및 연구 29 일에 테스트된 6 마리 동물 중 5 마리에서 검출되었다. 항-약물 항체는 ADA 양성 동물에 대한 노출에서 관찰된 감소에 의해 입증된 바와 같이 TPP-1360의 노출에 영향을 미쳤다. TPP-1360은 테스트된 최고 용량인 100 mg/kg QW까지 잘 용인되었다. 말초 혈액 및 다중 림프 조직에서 B 세포의 감소는 10　mg/kg BIW 및 ≥ 20 mg/kg QW에서 관찰되었으며, 이는 강력한 약역학적 활성을 입증한다. 10 mg/kg을 BIW 투약하는 것은 20 mg/kg QW에 비해 추가의 이점을 제공하지 않았다. B 세포에 대한 효과 이외에도, TPP-1360은 또한 모든 용량 수준에서 T 세포 및 NK 세포, ≥ 20 mg/kg QW에서 호중구 및 100 mg/kg QW에서 적혈구를 감소시켰다. 그러나, 혈소판의 테스트 물품 관련 감소는 관찰되지 않았다. T 세포, NK 세포, 호중구 및 적혈구에서의 감소는 이들 세포가 CD20을 발현하지 않으므로, TPP-1360의 CD47 아암에 의해 매개되는 것으로 여겨진다.
실시예 13: 면역원성
EpiVax에 의해 개발된 대화형 스크리닝 및 단백질 재조작 인터페이스(ISPRI) 소프트웨어는 인간에서 잠재적인 항체 면역원성을 평가하는 데 사용되는 인 실리코 컴퓨터 방법이며, 임상적으로 널리 확립된 T 세포-의존적 분석 도구인 것으로 알려져 있다(도 18). TPP-1360의 VH 및 VL 아미노산 서열을 추정 T 효과기 및 T 조절 핫스팟에 대해 분석하였고 면역원성에 대한 낮은 위험을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 14: Raji 이종이식 모델
본원에 기재된 CD47XCD20 이중특이적 개체는 Raji NOD-SCID 모델에서 생체내에서 리툭시맙보다 더 나은 효능을 입증한다. 이 연구의 목적은 더 낮은 수준의 CD20 및 더 높은 수준의 CD47을 발현하는 Raji 이종이식 모델에서 TPP-1360 또는 TPP-1362의 단일 작용제 항종양 활성을 결정하는 것이었다. 암컷 NOD-SCID 마우스의 오른쪽 옆구리에 Raji 세포를 접종하였다. 종양이 대략 270 mm3 크기일 때 투약을 개시하였다. TPP-1360 및 TPP-1362를 10 및 30 mg/kg에서 2 주 동안 1 주에 1 회(QW) 투약으로 테스트하였다. CD20에 2가인 리툭시맙은 동일한 투약 패러다임을 가진 비교물질로 사용하였다. 최종 종양 부피 감소는 이소형 대조군(항-RSV IgG1) 그룹에서 평균 종양 부피가 대략 2000 mm3에 도달하는 연구의 종료 시점에서 25 일에 결정하였다. 52%의 종양 부피 감소와 함께 TPP-1360의 유의한(p < 0.0001) 항종양 활성을 10 및 30 mg/kg, QW 둘 다에서 관찰하였고, 또한 62%의 종양 감소와 함께 TPP-1362의 유의한 항종양 활성을 10 mg/kg QW에서 또는 64%의 경우 30 mg/kg QW에서 관찰하였다. (도 19-20) 동일한 투약 레지멘에서, 리툭시맙은 각각 30 및 10 mg/kg에서 33% 및 38% TVR를 나타내었다. 30 mg/kg, QW에서 TPP-1360의 항종양 활성은 상응하는 용량 수준에서 리툭시맙보다 유의하게(p < 0.01) 더 나았으며, 이는 TPP-1360의 항종양 활성에서 CD47 아암의 기여를 시사한다. 30 mg/kg, QW에서 TPP-1362의 항종양 활성은 또한 상응하는 용량 수준에서 리툭시맙보다 유의하게(p<0.0001) 더 나았으며, 이는 TPP-1362의 항종양 활성에서 CD47 아암의 기여를 시사한다. 이소형 대조군, TPP-1360, TPP-1362 또는 리툭시맙으로 처리된 동물에서 유의한 체중 손실은 없었다.
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본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 참조로 포함된다. 기재된 주제의 다양한 변형 및 변경은 본 발명의 범위 및 취지를 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 특정 구현예와 관련하여 기재되었지만, 청구된 바와 같은 본 발명이 이러한 구현예에 과도하게 제한되지 않아야 함이 이해되어야 한다. 실제로, 본 발명을 수행하기 위한 다양한 변형이 당업자에게 자명하고 하기 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Celgene Corporation Hadjivassiliou, Haralambos Zhu, Dan Sun, Jeonghoon Acharya, Sharmistha Johnson, Jeffrey Hariharan, Kandasamy Cho, Ho <120> ENGINEERING OF AN ANTIBODY FOR TUMOR SELECTIVE BINDING OF CD47 <130> 298068-00314 <150> US 62/830,335 <151> 2019-04-05 <160> 388 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CG_64_VL <400> 1 Asn Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile His Arg Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys His Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Glu Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CG_64_VH <400> 2 Gln Met Gln Leu 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Recombinant Sequence <400> 346 Trp Leu Gly Cys Glu Val Thr Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 1 5 10 15 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 20 25 30 Val Leu Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 35 40 45 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 50 55 60 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 65 70 75 80 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 85 90 95 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 100 105 110 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 115 120 125 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 130 135 140 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 145 150 155 160 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 165 170 175 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 180 185 190 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 195 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<213> Artificial Sequence <220> <223> 90002 VH CDR3 <400> 352 Ala Ala Tyr Gly Ser Ser Ser Tyr Pro Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 353 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Rituximab CD20 VL CDR1 <400> 353 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His 1 5 10 <210> 354 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Rituximab CD20 VL CDR2 <400> 354 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 355 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Rituximab CD20 VL CDR3 <400> 355 Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 356 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Rituximab CD20 VH CDR1 <400> 356 Ser Tyr Asn Met His 1 5 <210> 357 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Rituximab CD20 VH CDR2 <400> 357 Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 358 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Rituximab CD20 VH CDR3 <400> 358 Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val 1 5 10 <210> 359 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1361 CD47 VL CDR1 <400> 359 Gln Ala Ser Gln Asp Ile His Arg Tyr Leu Ser 1 5 10 <210> 360 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1361CD47 VL CDR2 <400> 360 Arg Glu Ser Arg Phe Val Asp 1 5 <210> 361 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1361CD47 VL CDR3 <400> 361 Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 362 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1361CD47 VH CDR1 <400> 362 Asp Tyr Tyr Leu His 1 5 <210> 363 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1361CD47 VH CDR2 <400> 363 Trp Ile Asp Pro Asp Gln Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 364 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1361CD47 VH CDR3 <400> 364 Ala Tyr Gly Glu Ser Ser Tyr Pro Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 365 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1360 CD47 VL CDR1 <400> 365 Arg Ala Ser Gln Asp Ile His Arg Tyr Leu Ser 1 5 10 <210> 366 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1360 CD47 VL CDR2 <400> 366 Arg Glu Ser Arg Phe Val Asp 1 5 <210> 367 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1360 CD47 VL CDR3 <400> 367 Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 368 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1360 CD47 VH CDR1 <400> 368 Asp Tyr Tyr Leu His 1 5 <210> 369 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1360 CD47 VH CDR2 <400> 369 Trp Ile Asp Pro Asp Gln Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 370 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1360 CD47 VH CDR3 <400> 370 Ala Tyr Gly Glu Ser Ser Tyr Pro Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 371 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1367 CD47 VL CDR1 <400> 371 Arg Ala Ser Gln Asp Ile His Arg Tyr Leu Ser 1 5 10 <210> 372 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1367 CD47 VL CDR2 <400> 372 Arg Ala Asn Arg Leu Val Ser 1 5 <210> 373 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1367 CD47 VL CDR3 <400> 373 Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 374 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1367 CD47 VH CDR1 <400> 374 Asp Tyr Tyr Leu His 1 5 <210> 375 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1367 CD47 VH CDR2 <400> 375 Trp Ile Asp Pro Asp Gln Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 376 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1367 CD47 VH CDR3 <400> 376 Ala Tyr Gly Glu Ser Ser Tyr Pro Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 377 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1362 CD47 VL CDR1 <400> 377 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 378 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1362 CD47 VL CDR2 <400> 378 Ala Ala Ser Val Leu Glu Ser 1 5 <210> 379 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1362 CD47 VL CDR3 <400> 379 Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 380 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1362 CD47 VH CDR1 <400> 380 Asn Phe Val Met Ser 1 5 <210> 381 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1362 CD47 VH CDR2 <400> 381 Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 382 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1362 CD47 VH CDR3 <400> 382 His Tyr Ile Leu Arg Tyr Phe Asp 1 5 <210> 383 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1362 CD47 VL <400> 383 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Val Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 384 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1362 CD47 VH <400> 384 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Asn Phe 20 25 30 Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys His Tyr Ile Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Ala Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 385 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1362 CD47 WHOLE LC <400> 385 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Val Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Glu Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Trp Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Glu 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 386 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1362 CD47 WHOLE HC <400> 386 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Asn Phe 20 25 30 Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys His Tyr Ile Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Ala Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Lys Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 387 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL <400> 387 Asn Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile His Arg Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys His Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 388 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH <400> 388 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 20 25 30 Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asp Pro Asp Gln Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Asn Ala Ala Tyr Gly Ser Ser Ser Tyr Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

Claims (43)

  1. CD47에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분 및 CD20에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분을 포함하는 이중특이적 항체로; 여기서 CD47에 결합하는 Fab 부분은 CD47에 대한 낮은 친화도를 나타내고; 여기서 CD20에 결합하는 Fab 부분은 CD20에 대한 높은 친화도를 나타내고; 여기서 이중특이적 항체는 종양 세포에서 CD47에 선택적으로 결합하고 정상 세포에서 CD47에 대한 결합이 실질적으로 없는 것인, 이중특이적 항체.
  2. 제1항에 있어서, B 세포에 선택적으로 결합하는, 이중특이적 항체.
  3. 제2항에 있어서, 이소형 IgG1인, 이중특이적 항체.
  4. 제3항에 있어서, 상기 CD47에 결합하는 Fab 부분이 서열번호:340을 포함하는 경쇄(LC) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 항체.
  5. 제4항에 있어서, 상기 CD47에 결합하는 Fab 부분이 서열번호:342를 포함하는 중쇄(HC) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 항체.
  6. 제3항에 있어서, 악성 B 세포에 선택적으로 결합하는, 이중특이적 항체.
  7. 제5항에 있어서, 악성 B 세포에 선택적으로 결합하는, 이중특이적 항체.
  8. 제7항에 있어서, 상기 CD20에 결합하는 Fab 부분이 서열번호:344를 포함하는 경쇄(LC) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 항체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 CD20에 결합하는 Fab 부분이 서열번호:346을 포함하는 중쇄(HC) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 항체.
  10. 제9항에 있어서, 상기 CD47에 결합하는 Fab 부분이 각각 VL CDR 서열번호:347, 서열번호:348, 및 서열번호:349; 및, VH CDR 서열번호:350, 서열번호:351, 및 서열번호:352를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) 영역 및 중쇄 가변 영역(VH) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 항체.
  11. 제10항에 있어서, 상기 항-CD47 VL이 서열번호: 325로부터 유래되고 서열번호:325에 대해 1-7 개의 아미노산 치환을 나타내고; 항-CD47 VH가 서열번호: 326으로부터 유래되고 서열번호:326에 대해 1-11 개의 아미노산 치환을 나타내는 것인, 이중특이적 항체.
  12. 제3항에 있어서, 상기 CD47에 결합하는 Fab 부분이 하기를 포함하는 것인, 이중특이적 항체:
    (i) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역(VL) 영역: 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 서열번호:7, 서열번호:9, 서열번호:11, 서열번호:13, 서열번호:15, 서열번호:17, 서열번호:19, 서열번호:21, 서열번호:23, 서열번호:25, 서열번호:27, 서열번호:29, 서열번호:31, 서열번호:33, 서열번호:35, 서열번호:37, 서열번호:39, 서열번호:41, 서열번호:43, 서열번호:45, 서열번호:47, 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59, 서열번호:61, 서열번호:63, 서열번호:65, 서열번호:67, 서열번호:69, 서열번호:71, 서열번호:73, 서열번호:75, 서열번호:77, 서열번호:79, 서열번호:81, 서열번호:83, 서열번호:85, 서열번호:87, 서열번호:89, 서열번호:91, 서열번호:93, 서열번호:95, 서열번호:97, 서열번호:99, 서열번호:101, 서열번호:103, 서열번호:105, 서열번호:107, 서열번호:109, 서열번호:111, 서열번호:113, 서열번호:115, 서열번호:117, 서열번호:119, 서열번호:121, 서열번호:123, 서열번호:125, 서열번호:127, 서열번호:129, 서열번호:131, 서열번호:133, 서열번호:135, 서열번호:137, 서열번호:139, 서열번호:141, 서열번호:143, 서열번호:145, 서열번호:147, 서열번호:149, 서열번호:151, 서열번호:153, 서열번호:155, 서열번호:157, 서열번호:159, 서열번호:161, 서열번호:163, 서열번호:165, 서열번호:167, 서열번호:169, 서열번호:171, 서열번호:173, 서열번호:175, 서열번호:177, 서열번호:179, 서열번호:181, 서열번호:183, 서열번호:185, 서열번호:187, 서열번호:189, 서열번호:191, 서열번호:193, 서열번호:195, 서열번호:197, 서열번호:199, 서열번호:201, 서열번호:203, 서열번호:205, 서열번호:207, 서열번호:209, 서열번호:211, 서열번호:213, 서열번호:215, 서열번호:217, 서열번호:219, 서열번호:221, 서열번호:223, 서열번호:225, 서열번호:227, 서열번호:229, 서열번호:231, 서열번호:233, 서열번호:235, 서열번호:237, 서열번호:239, 서열번호:241, 서열번호:243, 서열번호:245, 서열번호:247, 서열번호:249, 서열번호:251, 서열번호:253, 서열번호:255, 서열번호:257, 서열번호:259, 서열번호:261, 서열번호:263, 서열번호:265, 서열번호:267, 서열번호:269, 서열번호:271, 서열번호:273, 서열번호:275, 서열번호:277, 서열번호:279, 서열번호:281, 서열번호:283, 서열번호:285, 서열번호:287, 서열번호:289, 서열번호:291, 서열번호:293, 서열번호:295, 서열번호:297, 서열번호:299, 서열번호:301, 서열번호:303, 서열번호:305, 서열번호:307, 서열번호:309, 서열번호:311, 서열번호:313, 서열번호:315, 서열번호:317, 서열번호:319, 및 서열번호:321; 및,
    (ii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역(VH) 영역: 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:10, 서열번호:12, 서열번호:14, 서열번호:16, 서열번호:18, 서열번호:20, 서열번호:22, 서열번호:24, 서열번호:26, 서열번호:28, 서열번호:30, 서열번호:32, 서열번호:34, 서열번호:36, 서열번호:38, 서열번호:40, 서열번호:42, 서열번호:44, 서열번호:46, 서열번호:48, 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:54, 서열번호:56, 서열번호:58, 서열번호:60, 서열번호:62, 서열번호:64, 서열번호:66, 서열번호:68, 서열번호:70, 서열번호:72, 서열번호:74, 서열번호:76, 서열번호:78, 서열번호:80, 서열번호:82, 서열번호:84, 서열번호:86, 서열번호:88, 서열번호:90, 서열번호:92, 서열번호:94, 서열번호:96, 서열번호:98, 서열번호:100, 서열번호:102, 서열번호:104, 서열번호:106, 서열번호:108, 서열번호:110, 서열번호:112, 서열번호:114, 서열번호:116, 서열번호:118, 서열번호:120, 서열번호:122, 서열번호:124, 서열번호:126, 서열번호:128, 서열번호:130, 서열번호:132, 서열번호:134, 서열번호:136, 서열번호:138, 서열번호:140, 서열번호:142, 서열번호:144, 서열번호:146, 서열번호:148, 서열번호:150, 서열번호:152, 서열번호:154, 서열번호:156, 서열번호:158, 서열번호:160, 서열번호:162, 서열번호:164, 서열번호:166, 서열번호:168, 서열번호:170, 서열번호:172, 서열번호:174, 서열번호:176, 서열번호:178, 서열번호:180, 서열번호:182, 서열번호:184, 서열번호:186, 서열번호:188, 서열번호:190, 서열번호:192, 서열번호:194, 서열번호:196, 서열번호:198, 서열번호:200, 서열번호:202, 서열번호:204, 서열번호:206, 서열번호:208, 서열번호:210, 서열번호:212, 서열번호:214, 서열번호:216, 서열번호:218, 서열번호:220, 서열번호:222, 서열번호:224, 서열번호:226, 서열번호:228, 서열번호:230, 서열번호:232, 서열번호:234, 서열번호:236, 서열번호:238, 서열번호:240, 서열번호:242, 서열번호:244, 서열번호:246, 서열번호:248, 서열번호:250, 서열번호:252, 서열번호:254, 서열번호:255, 서열번호:258, 서열번호:260, 서열번호:262, 서열번호:264, 서열번호:266, 서열번호:268, 서열번호:270, 서열번호:272, 서열번호:274, 서열번호:276, 서열번호:278, 서열번호:280, 서열번호:282, 서열번호:284, 서열번호:286, 서열번호:288, 서열번호:290, 서열번호:292, 서열번호:294, 서열번호:296, 서열번호:298, 서열번호:300, 서열번호:302, 서열번호:304, 서열번호:306, 서열번호:308, 서열번호:310, 서열번호:312, 서열번호:314, 서열번호:316, 서열번호:318, 서열번호:320, 및 서열번호:322.
  13. 제9항에 있어서, 상기 CD47에 결합하는 Fab 부분이 하기를 포함하는 것인, 이중특이적 항체:
    (i) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역(VL) 영역: 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 서열번호:7, 서열번호:9, 서열번호:11, 서열번호:13, 서열번호:15, 서열번호:17, 서열번호:19, 서열번호:21, 서열번호:23, 서열번호:25, 서열번호:27, 서열번호:29, 서열번호:31, 서열번호:33, 서열번호:35, 서열번호:37, 서열번호:39, 서열번호:41, 서열번호:43, 서열번호:45, 서열번호:47, 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59, 서열번호:61, 서열번호:63, 서열번호:65, 서열번호:67, 서열번호:69, 서열번호:71, 서열번호:73, 서열번호:75, 서열번호:77, 서열번호:79, 서열번호:81, 서열번호:83, 서열번호:85, 서열번호:87, 서열번호:89, 서열번호:91, 서열번호:93, 서열번호:95, 서열번호:97, 서열번호:99, 서열번호:101, 서열번호:103, 서열번호:105, 서열번호:107, 서열번호:109, 서열번호:111, 서열번호:113, 서열번호:115, 서열번호:117, 서열번호:119, 서열번호:121, 서열번호:123, 서열번호:125, 서열번호:127, 서열번호:129, 서열번호:131, 서열번호:133, 서열번호:135, 서열번호:137, 서열번호:139, 서열번호:141, 서열번호:143, 서열번호:145, 서열번호:147, 서열번호:149, 서열번호:151, 서열번호:153, 서열번호:155, 서열번호:157, 서열번호:159, 서열번호:161, 서열번호:163, 서열번호:165, 서열번호:167, 서열번호:169, 서열번호:171, 서열번호:173, 서열번호:175, 서열번호:177, 서열번호:179, 서열번호:181, 서열번호:183, 서열번호:185, 서열번호:187, 서열번호:189, 서열번호:191, 서열번호:193, 서열번호:195, 서열번호:197, 서열번호:199, 서열번호:201, 서열번호:203, 서열번호:205, 서열번호:207, 서열번호:209, 서열번호:211, 서열번호:213, 서열번호:215, 서열번호:217, 서열번호:219, 서열번호:221, 서열번호:223, 서열번호:225, 서열번호:227, 서열번호:229, 서열번호:231, 서열번호:233, 서열번호:235, 서열번호:237, 서열번호:239, 서열번호:241, 서열번호:243, 서열번호:245, 서열번호:247, 서열번호:249, 서열번호:251, 서열번호:253, 서열번호:255, 서열번호:257, 서열번호:259, 서열번호:261, 서열번호:263, 서열번호:265, 서열번호:267, 서열번호:269, 서열번호:271, 서열번호:273, 서열번호:275, 서열번호:277, 서열번호:279, 서열번호:281, 서열번호:283, 서열번호:285, 서열번호:287, 서열번호:289, 서열번호:291, 서열번호:293, 서열번호:295, 서열번호:297, 서열번호:299, 서열번호:301, 서열번호:303, 서열번호:305, 서열번호:307, 서열번호:309, 서열번호:311, 서열번호:313, 서열번호:315, 서열번호:317, 서열번호:319, 및 서열번호:321; 및,
    (ii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역(VH) 영역: 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:10, 서열번호:12, 서열번호:14, 서열번호:16, 서열번호:18, 서열번호:20, 서열번호:22, 서열번호:24, 서열번호:26, 서열번호:28, 서열번호:30, 서열번호:32, 서열번호:34, 서열번호:36, 서열번호:38, 서열번호:40, 서열번호:42, 서열번호:44, 서열번호:46, 서열번호:48, 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:54, 서열번호:56, 서열번호:58, 서열번호:60, 서열번호:62, 서열번호:64, 서열번호:66, 서열번호:68, 서열번호:70, 서열번호:72, 서열번호:74, 서열번호:76, 서열번호:78, 서열번호:80, 서열번호:82, 서열번호:84, 서열번호:86, 서열번호:88, 서열번호:90, 서열번호:92, 서열번호:94, 서열번호:96, 서열번호:98, 서열번호:100, 서열번호:102, 서열번호:104, 서열번호:106, 서열번호:108, 서열번호:110, 서열번호:112, 서열번호:114, 서열번호:116, 서열번호:118, 서열번호:120, 서열번호:122, 서열번호:124, 서열번호:126, 서열번호:128, 서열번호:130, 서열번호:132, 서열번호:134, 서열번호:136, 서열번호:138, 서열번호:140, 서열번호:142, 서열번호:144, 서열번호:146, 서열번호:148, 서열번호:150, 서열번호:152, 서열번호:154, 서열번호:156, 서열번호:158, 서열번호:160, 서열번호:162, 서열번호:164, 서열번호:166, 서열번호:168, 서열번호:170, 서열번호:172, 서열번호:174, 서열번호:176, 서열번호:178, 서열번호:180, 서열번호:182, 서열번호:184, 서열번호:186, 서열번호:188, 서열번호:190, 서열번호:192, 서열번호:194, 서열번호:196, 서열번호:198, 서열번호:200, 서열번호:202, 서열번호:204, 서열번호:206, 서열번호:208, 서열번호:210, 서열번호:212, 서열번호:214, 서열번호:216, 서열번호:218, 서열번호:220, 서열번호:222, 서열번호:224, 서열번호:226, 서열번호:228, 서열번호:230, 서열번호:232, 서열번호:234, 서열번호:236, 서열번호:238, 서열번호:240, 서열번호:242, 서열번호:244, 서열번호:246, 서열번호:248, 서열번호:250, 서열번호:252, 서열번호:254, 서열번호:255, 서열번호:258, 서열번호:260, 서열번호:262, 서열번호:264, 서열번호:266, 서열번호:268, 서열번호:270, 서열번호:272, 서열번호:274, 서열번호:276, 서열번호:278, 서열번호:280, 서열번호:282, 서열번호:284, 서열번호:286, 서열번호:288, 서열번호:290, 서열번호:292, 서열번호:294, 서열번호:296, 서열번호:298, 서열번호:300, 서열번호:302, 서열번호:304, 서열번호:306, 서열번호:308, 서열번호:310, 서열번호:312, 서열번호:314, 서열번호:316, 서열번호:318, 서열번호:320, 및 서열번호:322.
  14. 제3항에 있어서, 상기 CD47에 결합하는 Fab 부분이 VL CDR QASQDIHRYLS(서열번호:359), RESRFVD(서열번호:360), 및 LQYDEFPYT(서열번호:361)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) 영역; 및, VH CDR DYYLH(서열번호:362), WIDPDQGDTYYAQKFQG(서열번호:363), AYGESSYPMDY(서열번호:364)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 항체.
  15. 제3항에 있어서, 상기 CD47에 결합하는 Fab 부분이 VL CDR RASQDIHRYLS(서열번호:365), RESRFVD(서열번호:366), LQYDEFPYT(서열번호:367)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) 영역; 및, VH CDR DYYLH(서열번호:368), WIDPDQGDTYYAQKFQG(서열번호:369), AYGESSYPMDY(서열번호:370)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 항체.
  16. 제3항에 있어서, 상기 CD47에 결합하는 Fab 부분이 VL CDR RASQDIHRYLS(서열번호:371), RANRLVS(서열번호:372), LQYDEFPYT(서열번호:373)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) 영역; 및, VH CDR DYYLH(서열번호:374), WIDPDQGDTYYAQKFQG(서열번호:375), AYGESSYPMDY(서열번호:376)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 항체.
  17. 제9항에 있어서, 상기 CD47에 결합하는 Fab 부분이 VL CDR QASQDIHRYLS(서열번호:359), RESRFVD(서열번호:360), 및 LQYDEFPYT(서열번호:361)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) 영역; 및, VH CDR DYYLH(서열번호:362), WIDPDQGDTYYAQKFQG(서열번호:363), AYGESSYPMDY(서열번호:364)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 항체.
  18. 제9항에 있어서, 상기 CD47에 결합하는 Fab 부분이 VL CDR RASQDIHRYLS(서열번호:365), RESRFVD(서열번호:366), LQYDEFPYT(서열번호:367)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) 영역; 및, VH CDR DYYLH(서열번호:368), WIDPDQGDTYYAQKFQG(서열번호:369), AYGESSYPMDY(서열번호:370)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 항체.
  19. 제9항에 있어서, 상기 CD47에 결합하는 Fab 부분이 VL CDR RASQDIHRYLS(서열번호:371), RANRLVS(서열번호:372), LQYDEFPYT(서열번호:373)를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) 영역; 및, VH CDR DYYLH(서열번호:374), WIDPDQGDTYYAQKFQG(서열번호:375), AYGESSYPMDY(서열번호:376)를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 항체.
  20. 제14항에 있어서, 서열번호:317을 포함하는 VL 영역; 및, 서열번호:318을 포함하는 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  21. 제15항에 있어서, 서열번호:319를 포함하는 VL 영역; 및, 서열번호:320을 포함하는 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  22. 제16항에 있어서, 서열번호:321을 포함하는 VL 영역; 및, 서열번호:322를 포함하는 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  23. 제17항에 있어서, 서열번호:317을 포함하는 VL 영역; 및, 서열번호:318을 포함하는 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  24. 제18항에 있어서, 서열번호:319를 포함하는 VL 영역; 및, 서열번호:320을 포함하는 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  25. 제19항에 있어서, 서열번호:321을 포함하는 VL 영역; 및, 서열번호:322를 포함하는 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  26. 제11항에 있어서, A10S, M11L, K24R, A51E, N52S, L54F, 및 S56D로 이루어진 군으로부터 선택된 항-CD47 VL(서열번호: 325)에서 적어도 1 개의 아미노산 치환을 포함하는, 이중특이적 항체.
  27. 제26항에 있어서, T14P, Q43K, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84R, S88A, M93V, S102E, 및 T115L로 이루어진 군으로부터 선택된 항-CD47 VH(서열번호: 326)에서 적어도 2 개의 아미노산 치환을 포함하는, 이중특이적 항체.
  28. 제27항에 있어서, T14P, Q43K, A44G, E59Y, D66G, M76T, S84R, S88A, M93V, S102E, 및 T115L로 이루어진 군으로부터 선택된 항-CD47 VH(서열번호: 326)에서 적어도 3 개의 아미노산 치환을 포함하는, 이중특이적 항체.
  29. 제28항에 있어서, 서열번호:319를 포함하는 항-CD47 VL 영역 및 서열번호:320을 포함하는 항-CD47 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  30. 제29항에 있어서, 서열번호:335를 포함하는 항-CD47 LC 영역 및 서열번호:336을 포함하는 항-CD47 HC 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  31. 제9항에 있어서, 항-CD20 VL CDR RASSSVSYIH(서열번호:353), ATSNLAS(서열번호:354), QQWTSNPPT(서열번호:355); 및, VH CDR SYNMH(서열번호:356), AIYPGNGDTSYNQKFKG(서열번호:357), STYYGGDWYFNV(서열번호:358)를 포함하는, 이중특이적 항체.
  32. 제31항에 있어서, 서열번호: 323을 포함하는 항-CD20 VL 영역 및 서열번호: 324를 포함하는 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  33. 제32항에 있어서, (서열번호:331)을 포함하는 항-CD20 LC 영역 및 서열번호:332를 포함하는 항-CD20 HC 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  34. 제13항에 있어서, 항-CD20 VL CDR RASSSVSYIH(서열번호:353), ATSNLAS(서열번호:354), QQWTSNPPT(서열번호:355); 및, VH CDR SYNMH(서열번호:356), AIYPGNGDTSYNQKFKG(서열번호:357), STYYGGDWYFNV(서열번호:358)를 포함하는, 이중특이적 항체.
  35. 제34항에 있어서, 서열번호: 323을 포함하는 항-CD20 VL 영역 및 서열번호: 324를 포함하는 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  36. 제35항에 있어서, 서열번호:331을 포함하는 항-CD20 LC 영역 및 서열번호:332를 포함하는 항-CD20 HC 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  37. 제36항에 있어서, 서열번호:333을 포함하는 항-CD47 LC 영역 및 서열번호:334를 포함하는 항-CD47 HC 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  38. 제36항에 있어서, 서열번호:335를 포함하는 항-CD47 LC 영역 및 서열번호:336을 포함하는 항-CD47 HC 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  39. 제36항에 있어서, 서열번호:337을 포함하는 항-CD47 LC 영역 및 서열번호:338을 포함하는 항-CD47 HC 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  40. 하기를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 약제학적 조성물:
    i) CD47에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분 및 CD20에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분을 포함하며; 여기서 CD47에 결합하는 Fab 부분은 CD47에 대한 낮은 친화도를 나타내고; 여기서 CD20에 결합하는 Fab 부분은 CD20에 대한 높은 친화도를 나타내고; 여기서 이중특이적 항체는 종양 세포에서 CD47에 선택적으로 결합하고 정상 세포에서 CD47에 대한 결합이 실질적으로 없는 것인, 이중특이적 항체; 및,
    ii) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체.
  41. CD47에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분 및 CD20에 결합하는 적어도 하나의 Fab 부분을 포함하는, 유효량의 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 종양 세포를 제어하는 방법으로; 여기서 CD47에 결합하는 Fab 부분은 CD47에 대한 낮은 친화도를 나타내고; 여기서 CD20에 결합하는 Fab 부분은 CD20에 대한 높은 친화도를 나타내고; 여기서 이중특이적 항체는 종양 세포에서 CD47에 선택적으로 결합하고 정상 세포에서 CD47에 대한 결합이 실질적으로 없는 것인, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 환자에서 혈액학적 악성종양 또는 B-세포 장애를 제어하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 환자에서 B-세포 악성종양을 제어하는, 방법.
KR1020217035862A 2019-04-05 2020-04-03 Cd47의 종양-선택적 결합을 위한 항체의 조작 KR20210148290A (ko)

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