JP7037577B2 - 高親和性mage-a1特異的tcr及びその使用 - Google Patents
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- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
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- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Description
本発明に付随する配列表は、紙の複写の代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に組み入れられる。配列表を含むテキストファイルの名称は、360056_446WO_SEQUENCE_LISTING.txtである。このテキストファイルは、86.3KBであり、2018年3月14日に作成され、EFS-Webを介して電子的に提出されている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
結合タンパク質をコードする異種ポリヌクレオチドを含む修飾細胞であって、前記コードされた結合タンパク質が、
(a)配列番号26、32、38、44、50、もしくは51のいずれか1つに記載のCDR3アミノ酸配列を有するT細胞受容体(TCR)α鎖可変(Vα)ドメイン、及びTCRβ鎖可変(Vβ)ドメイン;
(b)配列番号23、29、35、41、もしくは47のいずれか1つに記載のCDR3アミノ酸配列を有するVβドメイン、及びVαドメイン;または
(c)配列番号26、32、38、44、50、もしくは51のいずれか1つに記載のCDR3アミノ酸配列を有するVαドメイン、及び配列番号23、29、35、41、もしくは47のいずれか1つに記載のCDR3アミノ酸配列を有するVβドメイン
を含み、
前記結合タンパク質が、CD8に非依存的に、またはCD8の不在下で、細胞表面上のMAGE-A1ペプチド:HLA複合体に対し特異的に結合可能である、前記修飾細胞。(項目2)
前記コードされた結合タンパク質が、KVLEYVIKV(配列番号123):ヒト白血球抗原(HLA)複合体に対し、約10-8M以下のKdにて特異的に結合可能である、項目1に記載の修飾細胞。
(項目3)
(a)の前記Vβドメインが、TRBV30アレル、TRBV29アレル、またはTRBV9アレルから誘導される、項目1または2に記載の修飾細胞。
(項目4)
(b)の前記Vαドメインが、TRAV38-1アレル、TRAV34アレル、TRAV16アレル、またはTRAV5アレルから誘導される、項目1または2に記載の修飾細胞。
(項目5)
前記コードされたVαドメインが、配列番号3、7、11、15、及び19のいずれか1つに記載のアミノ酸配列に対し少なくとも約90%同一であるアミノ酸配列を含み、前記コードされたVβドメインが、配列番号1、5、9、13、17のいずれか1つに記載のアミノ酸配列に対し少なくとも約90%同一であるアミノ酸配列を含み、ただし、(a)前記CDRのうちの少なくとも3つまたは4つが配列の変化を有さず、配列の変化を有する前記CDRが、最大2つのアミノ酸置換、最大5つ連続するアミノ酸欠失、またはこれらの組合せを有するにとどまり、(b)前記コードされた結合タンパク質が、CD8に非依存的に、またはCD8の不在下で、MAGE-A1ペプチド:HLA細胞表面複合体に対し、依然として特異的に結合可能であることを条件とする、項目1~4のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目6)
(a)前記コードされたVαドメインが、(i)配列番号24、30、36、42、及び48のいずれか1つに記載のCDR1アミノ酸配列、及び/または(ii)配列番号25、31、37、43、及び49のいずれか1つに記載のCDR2アミノ酸配列を含み、及び/または
(b)前記コードされたVβドメインが、(iii)配列番号21、27、33、39、及び45のいずれか1つに記載のCDR1アミノ酸配列、及び/または(iv)配列番号22、28、34、40、及び46のいずれか1つに記載のCDR2アミノ酸配列を含む、
項目1~5のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目7)
前記コードされた結合タンパク質が、
(a)配列番号24~26にそれぞれ記載のVα CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列、ならびに配列番号21~23にそれぞれ記載のVβ CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列;
(b)配列番号30~32にそれぞれ記載のVα CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列、ならびに配列番号27~29にそれぞれ記載のVβ CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列;
(c)配列番号36~38にそれぞれ記載のVα CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列、ならびに配列番号33~35にそれぞれ記載のVβ CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列;
(d)配列番号42~44にそれぞれ記載のVα CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列、ならびに配列番号39~41にそれぞれ記載のVβ CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列;または
(e)配列番号48~50にそれぞれ記載のVα CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列、ならびに配列番号45~47にそれぞれ記載のVβ CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列
を含む、項目1~6のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目8)
前記コードされた結合タンパク質が、KVLEYVIKV(配列番号123):HLA-A*201複合体に対し特異的に結合する、項目1~7のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目9)
前記コードされたVαドメインが、配列番号3、7、11、15、または19に記載のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる、項目1~8のいずれか1項に記載の修飾細胞。(項目10)
前記コードされたVβドメインが、配列番号1、5、9、13、または17に記載のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる、項目1~9のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目11)
配列番号4、8、12、16、または20に記載のアミノ酸配列に対し少なくとも90%の配列同一性を有するTCRα鎖定常(Cα)ドメインをコードする異種ポリヌクレオチドをさらに含む、項目1~10のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目12)
配列番号2、6、10、14、または18に記載のアミノ酸配列に対し少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むTCRβ鎖定常(Cβ)ドメインをコードする異種ポリヌクレオチドをさらに含む、項目1~11のいずれか1項に記載の修飾細胞。(項目13)
前記コードされた結合タンパク質が、配列番号3を含むまたはそれからなるVαドメインと、配列番号1を含むまたはそれからなるVβドメインと、配列番号4を含むまたはそれからなるCαドメインと、配列番号2を含むまたはそれからなるCβドメインとを含む、項目1~12のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目14)
前記コードされた結合タンパク質が、配列番号7を含むまたはそれからなるVαドメインと、配列番号5を含むまたはそれからなるVβドメインと、配列番号8を含むまたはそれからなるCαドメインと、配列番号6を含むまたはそれからなるCβとを含む、項目1~12のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目15)
前記コードされた結合タンパク質が、配列番号11を含むまたはそれからなるVαドメインと、配列番号9を含むまたはそれからなるVβドメインと、配列番号12を含むまたはそれからなるCαドメインと、配列番号10を含むまたはそれからなるCβドメインとを含む、項目1~14のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目16)
前記コードされた結合タンパク質が、配列番号15を含むまたはそれからなるVαドメインと、配列番号13を含むまたはそれからなるVβドメインと、配列番号16を含むまたはそれからなるCαと、配列番号14を含むまたはそれからなるCβドメインとを含む、項目1~12のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目17)
前記コードされた結合タンパク質が、配列番号19を含むまたはそれからなるVαドメインと、配列番号17を含むまたはそれからなるVβドメインと、配列番号20を含むまたはそれからなるCαドメインと、配列番号18を含むまたはそれからなるCβドメインとを含む、項目1~12のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目18)
前記結合タンパク質が、T細胞受容体(TCR)、TCRの抗原結合断片、またはキメラ抗原受容体である、項目1~17のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目19)
前記TCR、前記キメラ抗原受容体、または前記TCRの前記抗原結合断片が、キメラ型、ヒト化型、またはヒト型である、項目18に記載の修飾細胞。
(項目20)
前記TCRの前記抗原結合断片が、1本鎖TCR(scTCR)を含む、項目18または19に記載の修飾細胞。
(項目21)
前記結合タンパク質が、キメラ型抗原受容体であり、任意選択によりTCR-CARである、項目18~20のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目22)
前記結合タンパク質が、TCRである、項目18~20のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目23)
前記修飾細胞が、ヒト免疫細胞である、項目1~22のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目24)
前記免疫細胞が、T細胞、NK細胞、またはNK-T細胞である、項目23に記載の修飾細胞。
(項目25)
前記免疫細胞が、CD4+T細胞、CD8+T細胞、または両方である、項目24に記載の修飾細胞。
(項目26)
前記修飾細胞が、PD-1遺伝子、LAG3遺伝子、TIM3遺伝子、CTLA4遺伝子、HLA構成要素遺伝子、TCR構成要素遺伝子、またはこれらの任意の組合せの染色体遺伝子ノックアウトを含む、項目23~25のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目27)
前記染色体遺伝子ノックアウトが、α1マクログロブリン遺伝子、α2マクログロブリン遺伝子、α3マクログロブリン遺伝子、β1ミクログロブリン遺伝子、またはβ2ミクログロブリン遺伝子から選択されるHLA構成要素遺伝子のノックアウトを含む、項目26に記載の修飾細胞。
(項目28)
前記染色体遺伝子ノックアウトが、TCRα可変領域遺伝子、TCRβ可変領域遺伝子、TCR定常領域遺伝子、またはこれらの組合せから選択されるTCR構成要素遺伝子のノックアウトを含む、項目26に記載の修飾細胞。
(項目29)
前記修飾細胞が、CD4+T細胞であり、CD8共受容体の少なくとも細胞外部分をコードする異種ポリヌクレオチドをさらに含む、項目25~28のいずれか1項に記載の修飾細胞。
(項目30)
前記結合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチド及び/またはCD8共受容体の少なくとも細胞外部分をコードする前記ポリヌクレオチドが、前記修飾細胞による発現のためにコドン最適化されている、項目29に記載の修飾細胞。
(項目31)
項目1~30のいずれか1項に記載の修飾細胞と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、組成物。
(項目32)
有効量の、(i)項目1~30のいずれか1項に記載の修飾細胞、または(ii)項目31に記載の組成物を含む、単位用量。
(項目33)
少なくとも約30%の修飾CD4+T細胞と、(ii)少なくとも約30%の修飾CD8+T細胞を含む組成物との組合せを約1:1の比で含む、項目32に記載の単位用量。(項目34)
前記単位用量が、ナイーブT細胞を実質的に含有しない、項目33に記載の単位用量。(項目35)
TCR Vαドメイン及びTCR Vβドメインを有する結合タンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記コードされた結合タンパク質が、CD8に非依存的に、またはCD8の不在下で、細胞表面上のMAGE-A1ペプチド:HLA複合体に対し、特異的に結合可能であり、前記単離されたポリヌクレオチドが、
(a)配列番号97、103、109、115、もしくは121に記載のVα CDR3コードポリヌクレオチド、及びVβコードポリヌクレオチド;
(b)配列番号94、100、106、112、もしくは118に記載のVβ CDR3コードポリヌクレオチド、及びVαコードポリヌクレオチド;または
(c)配列番号97、103、109、115、もしくは121に記載のVα CDR3コードポリヌクレオチド、及び配列番号94、100、106、112、もしくは118に記載のVβ CDR3コードポリヌクレオチド
を含む、前記単離されたポリヌクレオチド。
(項目36)
(a)の前記Vβコードポリヌクレオチドが、TRBV30アレル、TRBV29アレル、またはTRBV9アレルから誘導される、項目35に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目37)
(b)の前記Vαコードポリヌクレオチドが、TRAV38-1アレル、TRAV34アレル、TRAV16アレル、またはTRAV5アレルから誘導される、項目35に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目38)
(a)配列番号97に記載のVα CDR3コードポリヌクレオチド、及び配列番号94に記載のVβ CDR3コードポリヌクレオチド;
(b)配列番号103に記載のVα CDR3コードポリヌクレオチド、及び配列番号100に記載のVβ CDR3コードポリヌクレオチド;
(c)配列番号109に記載のVα CDR3コードポリヌクレオチド、及び配列番号106に記載のVβ CDR3コードポリヌクレオチド;
(d)配列番号115に記載のVα CDR3コードポリヌクレオチド、及び配列番号112に記載のVβ CDR3コードポリヌクレオチド;または
(e)配列番号121に記載のVα CDR3コードポリヌクレオチド、及び配列番号118に記載のVβ CDR3コードポリヌクレオチド
を含む、項目35~37のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目39)
(a)配列番号95、101、107、113、もしくは119に記載のVα CDR1コードポリヌクレオチド;
(b)配列番号96、102、108、114、もしくは120に記載のVα CDR2コードポリヌクレオチド;
(c)配列番号92、98、104、110、もしくは116に記載のVβ CDR1コードポリヌクレオチド;及び/または
(d)配列番号93、99、105、111、もしくは117に記載のVβ CDR2コードポリヌクレオチド
をさらに含む、項目35~38のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目40)
(a)配列番号95に記載のVα CDR1コードポリヌクレオチド、配列番号96に記載のVα CDR2コードポリヌクレオチド、配列番号97に記載のVα CDR3コードポリヌクレオチド、配列番号92に記載のVβ CDR1コードポリヌクレオチド、配列番号93に記載のVβ CDR2コードポリヌクレオチド、及び配列番号94に記載のVβ CDR3コードポリヌクレオチド;
(b)配列番号101に記載のVα CDR1コードポリヌクレオチド、配列番号102に記載のVα CDR2コードポリヌクレオチド、配列番号103に記載のVα CDR3コードポリヌクレオチド、配列番号98に記載のVβ CDR1コードポリヌクレオチド、配列番号99に記載のVβ CDR2コードポリヌクレオチド、及び配列番号100に記載のVβ CDR3コードポリヌクレオチド;
(c)配列番号107に記載のVα CDR1コードポリヌクレオチド、配列番号108に記載のVα CDR2コードポリヌクレオチド、配列番号109に記載のVα CDR3コードポリヌクレオチド、配列番号104に記載のVβ CDR1コードポリヌクレオチド、配列番号105に記載のVβ CDR2コードポリヌクレオチド、及び配列番号106に記載のVβ CDR3コードポリヌクレオチド;
(d)配列番号113に記載のVα CDR1コードポリヌクレオチド、配列番号114に記載のVα CDR2コードポリヌクレオチド、配列番号115に記載のVα CDR3コードポリヌクレオチド、配列番号110に記載のVβ CDR1コードポリヌクレオチド、配列番号111に記載のVβ CDR2コードポリヌクレオチド、及び配列番号112に記載のVβ CDR3コードポリヌクレオチド;または
(e)配列番号119に記載のVα CDR1コードポリヌクレオチド、配列番号120に記載のVα CDR2コードポリヌクレオチド、配列番号121に記載のVα CDR3コードポリヌクレオチド、配列番号116に記載のVβ CDR1コードポリヌクレオチド、配列番号117に記載のVβ CDR2コードポリヌクレオチド、及び配列番号118に記載のVβ CDR3コードポリヌクレオチド
を含む、項目35~39のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目41)
前記Vαコードポリヌクレオチドが、配列番号58、66、74、82、または90に対し少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含み、前記Vβコードポリヌクレオチドが、配列番号56、64、72、80、または88に対し少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、項目35~40のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目42)
(a)前記Vαコードポリヌクレオチドが、配列番号58に対し少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含み、前記Vβコードポリヌクレオチドが、配列番号56に対し少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む;
(b)前記Vαコードポリヌクレオチドが、配列番号66に対し少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含み、前記Vβコードポリヌクレオチドが、配列番号64に対し少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む;
(c)前記Vαコードポリヌクレオチドが、配列番号74に対し少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含み、前記Vβコードポリヌクレオチドが、配列番号72に対し少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む;
(d)前記Vαコードポリヌクレオチドが、配列番号82に対し少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含み、前記Vβコードポリヌクレオチドが、配列番号80に対し少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む;または
(e)前記Vαコードポリヌクレオチドが、配列番号90に対し少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含み、前記Vβコードポリヌクレオチドが、配列番号88に対し少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、
項目35~41のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目43)
(a)前記Vαコードポリヌクレオチドが、配列番号58に記載のヌクレオチド配列を含みまたはそれからなり、前記Vβコードポリヌクレオチドが、配列番号56に記載のヌクレオチド配列を含むまたはそれからなる;
(b)前記Vαコードポリヌクレオチドが、配列番号66に記載のヌクレオチド配列を含みまたはそれからなり、前記Vβコードポリヌクレオチドが、配列番号64に記載のヌクレオチド配列を含むまたはそれからなる;
(c)前記Vαコードポリヌクレオチドが、配列番号74に記載のヌクレオチド配列を含みまたはそれからなり、前記Vβコードポリヌクレオチドが、配列番号72に記載のヌクレオチド配列を含むまたはそれからなる;
(d)前記Vαコードポリヌクレオチドが、配列番号82に記載のヌクレオチド配列を含みまたはそれからなり、前記Vβコードポリヌクレオチドが、配列番号80に記載のヌクレオチド配列を含むまたはそれからなる;または
(e)前記Vαコードポリヌクレオチドが、配列番号90に記載のヌクレオチド配列を含みまたはそれからなり、前記Vβコードポリヌクレオチドが、配列番号88に記載のヌクレオチド配列を含むまたはそれからなる、
項目42に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目44)
(a)配列番号59、67、75、83、もしくは91に対し少なくとも80%の同一性を有するCαドメインコードポリヌクレオチド;及び/または
(b)配列番号57、65、73、81、もしくは89に対し少なくとも80%の同一性を有するCβドメインコードポリヌクレオチド
をさらに含む、項目35~43のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目45)
前記Cαドメインコードポリヌクレオチドが、配列番号59、67、75、83、または91に記載のヌクレオチド配列を含みまたはそれからなり、前記Cβドメインコードポリヌクレオチドが、配列番号57、65、73、81、または89に記載のヌクレオチド配列を含むまたはそれからなる、項目44に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目46)
(a)配列番号58に記載のVαコードポリヌクレオチド、配列番号56に記載のVβコードポリヌクレオチド、配列番号59に記載のCαドメインコードポリヌクレオチド、及び配列番号57に記載のCβドメインコードポリヌクレオチド;
(b)配列番号66に記載のVαコードポリヌクレオチド、配列番号64に記載のVβコードポリヌクレオチド、配列番号67に記載のCαドメインコードポリヌクレオチド、及び配列番号65に記載のCβドメインコードポリヌクレオチド;
(c)配列番号74に記載のVαコードポリヌクレオチド、配列番号72に記載のVβコードポリヌクレオチド、配列番号75に記載のCαドメインコードポリヌクレオチド、及び配列番号73に記載のCβドメインコードポリヌクレオチド;
(d)配列番号82に記載のVαコードポリヌクレオチド、配列番号80に記載のVβコードポリヌクレオチド、配列番号83に記載のCαドメインコードポリヌクレオチド、
及び配列番号81に記載のCβドメインコードポリヌクレオチド;または
(e)配列番号90に記載のVαコードポリヌクレオチド、配列番号88に記載のVβコードポリヌクレオチド、配列番号91に記載のCαドメインコードポリヌクレオチド、及び配列番号89に記載のCβドメインコードポリヌクレオチド
を含む、項目45に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目47)
TCRα鎖コードポリヌクレオチドとTCRβ鎖コードポリヌクレオチドとの間に配置される自己切断ペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、項目44~46のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目48)
自己切断ペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、配列番号128~132のいずれか1つに記載のヌクレオチド配列を含むまたはそれからなる、項目47に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目49)
前記ポリヌクレオチドが、配列番号124~127のいずれか1つに記載のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる自己切断ペプチドをコードする、項目47に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目50)
発現調節配列に対し作用可能に結合した項目35~49のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
(項目51)
前記ベクターが、宿主細胞に前記ポリヌクレオチドを送達可能である、項目50に記載の発現ベクター。
(項目52)
前記宿主細胞が、造血前駆細胞またはヒト免疫系細胞である、項目51に記載の発現ベクター。
(項目53)
前記ヒト免疫系細胞が、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4-CD8-ダブルネガティブT細胞、γδT細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、またはこれらの任意の組合せである、項目52に記載の発現ベクター。
(項目54)
前記T細胞が、ナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、またはこれらの任意の組合せである、項目53に記載の発現ベクター。
(項目55)
前記ベクターがウイルスベクターである、項目50~54のいずれか1項に記載の発現ベクター。
(項目56)
前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターまたはγレトロウイルスベクターである、項目55に記載の発現ベクター。
(項目57)
MAGE-A1発現に関連する過剰増殖障害を処置するための方法であって、前記処置を必要とするヒト対象に、項目1~30のいずれか1項に記載の修飾細胞、項目31に記載の組成物、または項目3~34のいずれか1項に記載の単位用量を投与することを含む、前記方法。
(項目58)
前記過剰増殖障害が、血液悪性腫瘍または固形がんである、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記血液悪性腫瘍が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄球性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好酸球性白血病(CEL)、骨髄異形成症候群(MDS)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、または多発性骨髄腫(MM)から選択される、項目60に記載の方法。
(項目60)
前記固形がんが、非小細胞肺癌(NSCLC)、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、卵巣癌、悪性メラノーマ、結腸癌、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、胆道癌、膀胱癌、骨軟部癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頚癌、類腱腫、胚性癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、胃腺癌、多形性神経膠芽細胞腫、婦人科腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、肝癌、肺癌、中皮腫、骨肉腫、膵臓癌、膵管腺癌、原発性星状細胞腫瘍、原発性甲状腺癌、前立腺癌、腎癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、軟部肉腫、精巣胚細胞腫瘍、尿路上皮癌、子宮肉腫、または子宮癌から選択される、項目58に記載の方法。
(項目61)
前記修飾細胞が、クラスI HLA制限様式において、MAGE-A1に対する抗原特異的T細胞応答を促進可能である、項目57~60のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
前記クラスI HLA制限応答が、抗原ペプチド輸送体(TAP)非依存的である、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記抗原特異的T細胞応答が、CD4+ヘルパーTリンパ球(Th)応答及びCD8+細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答のうちの少なくとも1つを含む、項目61または62に記載の方法。
(項目64)
前記CTL応答が、異常なMAGE-A1発現を有する細胞に対し向けられる、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記修飾細胞がex vivoで修飾される、項目57~64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記修飾細胞が、同種細胞、同系細胞、または自己細胞である、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記修飾細胞が修飾ヒト免疫細胞であり、前記免疫細胞が、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4-CD8-ダブルネガティブT細胞、γδT細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、またはこれらの任意の組合せから選択される、項目57~66のいずれか1項に記載の方法。
(項目68)
前記T細胞が、ナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、またはこれらの任意の組合せである、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記T細胞がCD4+T細胞である、項目67または68に記載の方法。
(項目70)
前記CD4+T細胞が、CD8共受容体の少なくとも細胞外部分をコードする異種ポリヌクレオチドをさらに含む、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記対象に、細胞表面上のMAGE-A1ペプチド:HLA複合体に対し特異的に結合可能なCD8+T細胞を投与することをさらに含む、項目69または70に記載の方法。(項目72)
前記CD8+T細胞が、項目1~30のいずれか1項に記載の修飾細胞を含む、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記修飾細胞が非経口的に投与される、項目57~72のいずれか1項に記載の方法。
(項目74)
前記方法が、前記対象に、複数回用量の前記修飾細胞を投与することを含む、項目57~73のいずれか1項に記載の方法。
(項目75)
前記複数回用量が、約2週間~約4週間の投与間の間隔にて投与される、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記修飾細胞が、前記対象に、約107細胞/m2~約1011細胞/m2の用量にて投与される、項目57~75のいずれか1項に記載の方法。
(項目77)
前記方法が、サイトカインを投与することをさらに含む、項目57~76のいずれか1項に記載の方法。
(項目78)
前記サイトカインが、IL-2、IL-15、IL-21、またはこれらの任意の組合せである、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記サイトカインが、IL-2であり、かつ前記修飾細胞と同時または順次に投与される、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記対象がサイトカイン投与前に前記修飾細胞を少なくとも3回または4回投与されたことを条件に、前記サイトカインが順次に投与される、項目79に記載の方法。
(項目81)
前記サイトカインが、IL-2であり、かつ皮下投与される、項目78~80のいずれか1項に記載の方法。
(項目82)
前記対象がさらに、免疫抑制療法を受けている、項目57~81のいずれか1項に記載の方法。
(項目83)
前記免疫抑制療法が、カルシニューリン阻害物質、コルチコステロイド、微小管阻害物質、低用量のミコフェノール酸プロドラッグ、免疫チェックポイント阻害物質、またはこれらの任意の組合せから選択される、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記対象がさらに、有効量の刺激性免疫チェックポイント分子を投与される、項目57~83のいずれか1項に記載の方法。
(項目85)
前記対象が、非骨髄破壊的または骨髄破壊的な造血細胞移植を受けたことがある、項目57~84のいずれか1項に記載の方法。
(項目86)
前記対象が、前記非骨髄破壊的造血細胞移植から少なくとも3ヵ月後に前記修飾細胞を投与される、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記対象が、前記骨髄破壊的造血細胞移植から少なくとも2ヵ月後に前記修飾細胞を投与される、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記対象が、DNA低メチル化剤及びHDAC阻害物質のうちの1つ以上を投与されたことがある、項目57~87のいずれか1項に記載の方法。
(項目89)
ペプチド抗原に対し特異的に結合可能であるCD8+T細胞からのTCRをコードする異種ポリヌクレオチドを含む、修飾CD4+T細胞。
(項目90)
前記TCRが高親和性TCRである、項目89に記載の修飾CD4+T細胞。
(項目91)
前記TCRが、CD8に非依存的に、またはCD8の不在下で、細胞表面上のペプチド:抗原HLA複合体に対し特異的に結合可能である、項目89または90に記載の修飾CD4+T細胞。
(項目92)
CD8共受容体分子の少なくとも細胞外部分をコードする異種ポリヌクレオチドをさらに含む、項目89~91のいずれか1項に記載の修飾CD4+T細胞。
(項目93)
前記異種ポリヌクレオチドが、前記CD8+T細胞からのCD8α及びCD8βをコードする、項目92に記載のCD4+T細胞。
(項目94)
前記修飾CD4+T細胞が、前記ペプチド:抗原HLA複合体に結合したときに、CTL応答を誘発可能である、項目92または93に記載の修飾CD4+T細胞。
(項目95)
前記ペプチド抗原が、MAGE-A1からのものである、項目89~94のいずれか1項に記載の修飾CD4+T細胞。
(項目96)
修飾CD4+T細胞を作製するための方法であって、ペプチド抗原に対し特異的に結合可能なCD8+T細胞からのTCRをコードする異種ポリヌクレオチドを用いて、CD4+T細胞に形質導入することを含む、前記方法。
(項目97)
前記TCRが天然存在のTCRである、項目96に記載の方法。
(項目98)
CD8共受容体の少なくとも細胞外部分をコードする異種ポリヌクレオチドを用いて、前記CD4+T細胞に形質導入することをさらに含む、項目96または項目97に記載の方法。
(項目99)
前記CD8共受容体が、前記CD8+T細胞からのCD8α及びCD8βを含む、項目98に記載の方法。
ある特定の態様において、本開示は、MAGE-A1またはMAGE-A1ペプチド抗原、例えば、HLA分子と複合体化したMAGE-A1ペプチドに対し特異的に結合する結合タンパク質(例えば、TCR、1本鎖TCR(scTCR)、またはCAR)をコードする異種ポリヌクレオチドを含む修飾細胞を提供する。
別の態様において、本明細書では、単離されたまたは組換えのポリヌクレオチドであって、5T4に対し特異的な本開示の結合タンパク質(例えば、免疫グロブリンスーパーファミリー結合タンパク質、例えば、TCR、scTCR、またはCAR)をコードし、宿主細胞(例えば、本開示の免疫細胞)における発現にコドン最適化されている、ポリヌクレオチドが提供される。また、本開示のポリヌクレオチドを含むベクター(例えば、発現ベクター)であって、当該ポリヌクレオチドが、発現調節配列(例えば、プロモーター)に対し作用的に会合している、または作用可能に結合している、ベクターも提供される。本開示のMAGE-A1ペプチドに対し特異的な結合タンパク質を産生する発現ベクターの構築は、例えば、Sambrook et al.(1989 and 2001 editions;Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,NY)及びAusubel et al.(Current Protocols in Molecular Biology,2003)で説明されているように、制限エンドヌクレアーゼ消化、ライゲーション、形質転換、プラスミド精製、DNAシークエンシング、またはこれらの組合せを用いて行うことができる。効率的な転写及び翻訳のため、発現コンストラクトに含まれるポリヌクレオチドは、少なくとも1つの適切な発現調節配列(制御配列とも呼ばれる)、例えば、リーダー配列、特に、本開示の結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列に対し作用可能に(すなわち、作用的に)結合しているプロモーターを含む。
本開示の結合タンパク質をコードする異種ポリヌクレオチドを含む宿主細胞(すなわち、修飾細胞)も提供される。ある特定の実施形態において、宿主細胞は、例えば、T細胞、NK細胞、またはNK-T細胞のようなヒト免疫細胞を含む。一部の実施形態において、宿主細胞は、CD4+T細胞、CD8+T細胞、または両方を含む。所望の核酸を用いたT細胞のトランスフェクション/形質導入方法が説明されており(例えば、米国特許出願公開第US2004/0087025号)、同じように所望の標的特異性のT細胞を用いた養子移入手順も説明されており(例えば、Schmitt et al.,Hum.Gen.20:1240,2009;Dossett et al.,Mol.Ther.17:742,2009;Till et al.,Blood 112:2261,2008;Wang et al.,Hum.Gene Ther.18:712,2007;Kuball et al.,Blood 109:2331,2007;US2011/0243972;US2011/0189141;Leen et al.,Ann.Rev.Immunol.25:243,2007)、そのため、これらの方法論を、本明細書の教示に基づいて、本開示の実施形態に適用することが企図されている。
本明細書では、本明細書で開示されている修飾細胞と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む組成物(例えば、薬学的組成物)も提供される。好適な賦形剤としては、水、食塩水、ブドウ糖、グリセロールなど、及びこれらの組合せが挙げられる。諸実施形態において、本明細書で開示されている融合タンパク質または宿主細胞を含む組成物は、さらに、好適な注入媒体を含む。好適な注入媒体は、任意の等張媒体製剤とすることができ、典型的には、生理食塩水、Normosol R(Abbott)またはPlasma-Lyte A(Baxter)、水中5%ブドウ糖、乳酸リンゲル液を利用することができる。注入媒体には、ヒト血清アルブミンまたはその他のヒト血清構成要素を追加することができる。本明細書で説明されている組成物は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封されたアンプルまたはバイアルで提示され得る。このような容器は、患者への注入まで製剤の安定性を保つために凍結されてもよい。
ある特定の実施形態において、本開示は、過剰増殖障害またはMAGE-A1発現(例えば、異常なMAGE-A1発現)によって特徴づけられる状態を処置するための方法に向けられており、当該方法は、このような処置を必要としているヒト対象に、本明細書で開示されている修飾細胞、組成物、または単位用量(またはこれらの任意の組合せ)を投与することによるものである。
がんエピトープに対し特異的な高親和性TCRの生成
養子細胞療法で使用するための高親和性TCRの生成は、胸腺選択のために困難である。胸腺選択では、自己抗原に対する高親和性を伴うTCR(例えば、MART1及びMAGE-A1)が除去されるため、このような高親和性TCRは、外部抗原に対し特異的なTCRに比べて相対的に希少である(例えば、図1A及び1Bを参照)。図2A及び2Bに示されているように、MAGE-A1に対し特異的な高親和性TCRを同定するための新規のスクリーニング及び濃縮のプロセスが開発された。簡潔に述べると、健康なドナー12名の末梢血単核球(PBMC)からのCD8+T細胞を、IL-2、IL-7、IL-15、及びIL-21の存在下で、ペプチドパルス自己DCで1回刺激し、ペプチドパルス自己PBMCで2回刺激して、ポリクローナルMAGE-A1特異的CD8+T細胞株を得た。全てのドナーからの刺激された細胞株をプールし、限定された濃度のMAGE-A1ペプチド:MHC多量体を用いて数回選別し、これにより、濃縮された高親和性T細胞クローン集団を得た。この集団からのTCRβ遺伝子を、プールされた個別のpMHC選別におけるTCR頻度に対しシークエンシングした。
MAGE-A1特異的TCRのin vitro機能性
実施例1の方法を用いて生成した高親和性MAGE-A1特異的CD8+T細胞クローン「MA2」(図5A)をさらなる試験のために選択した。図5Bに示されているように、MA2+CD8+T細胞は、MAGE-A1発現HAL-A*201+U266多発性骨髄腫細胞と共培養したときに、サイトカインを選択的に産生した(10:1のエフェクター:標的(E:T)比、4時間)。標準的な4時間のCr51放出アッセイにおいて、MA2+T細胞は、外来のIFN-γ及びMAGE-A1ペプチドの存在下でも不在下でも、標的細胞を殺滅可能であった(図5C)。
MAGE-A1特異的CD8 TCRはCD8に非依存的に四量体に結合する
CD8+TCRは、クラスI HLA分子によって提示された抗原を認識し、一方CD4+TCRは、クラスII HLAの文脈において提示された抗原を認識する。高親和性MA2 TCRが、CD8に非依存的にMAGE-A1:HLA Iに結合することができるかを試験するため、CD4+T細胞にMA2 TCRを形質導入した(例えば、図6A及び6Bの概略図を参照)。図7A及び7Bに示されているように、MA2 TCRを形質導入したCD4+T細胞は、MA2 CD8+T細胞と同等の(Bmaxにおける約5倍の差)親和性でMAGE-A1:HLA四量体に結合した。しかし、図7Cに示されているように、形質転換CD4+T細胞は、in vitroで標的細胞を殺滅しなかった。
MAGE-A1特異的CD8 TCR及びCD8共受容体を発現する操作されたCD4+T細胞の機能的試験
次に、CD8+共受容体が高親和性CD8-TCR発現CD4+T細胞の機能を改善する能力について検討した(例えば、図6Aを参照)。図8Aの図で説明されているように、CD4+T細胞に、高親和性クラスI制限MAGE-A1特異的TCR及びCD8共受容体の両方を形質導入した。図8Bは、外来のCD8 TCR及びCD8共受容体の両方を形質導入したCD4+T細胞が、外来のCD8 TCR単体を形質導入したCD4+T細胞と比較して、より高い割合で抗原に応答してサイトカインを産生したことを示している。図8Cは、二重に形質導入したCD4+T細胞が、驚くべきことに、同じ高親和性TCRを発現するCD8+T細胞と同等の比率で、MEL526標的細胞に対する細胞溶解活性を呈したことを示している。図8Dに示されているように、二重に形質導入したCD4+T細胞はさらに、抗原による刺激後、CD8を伴わないMA1 +CD4+細胞よりもロバストに増殖した。
Claims (31)
- 結合タンパク質をコードする異種ポリヌクレオチドを含む単離された修飾細胞であって、前記コードされた結合タンパク質が、
それぞれ配列番号48~50のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を有するT細胞受容体(TCR)α鎖可変(Vα)ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号45~47のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を有するTCRβ鎖可変(Vβ)ドメイン
を含み、
前記結合タンパク質が、CD8に非依存的に、またはCD8の不在下で、細胞表面上のKVLEYVIKV(配列番号123):ヒト白血球抗原(HLA)-A*0201複合体に対し特異的に結合可能であり、
前記修飾細胞は、CD4+T細胞であり、CD8共受容体の少なくとも細胞外部分をコードする異種ポリヌクレオチドをさらに含む、
前記単離された修飾細胞。 - 前記コードされた結合タンパク質が、KVLEYVIKV(配列番号123):HLA-A*201複合体に対し、10-8M以下のKdにて特異的に結合可能である、請求項1に記載の単離された修飾細胞。
- 前記コードされた結合タンパク質の前記Vβドメインが、TRBV30アレル、TRBV29アレル、またはTRBV9アレルから誘導される、請求項1または2に記載の単離された修飾細胞。
- 前記コードされた結合タンパク質の前記Vαドメインが、TRAV38-1アレル、TRAV34アレル、TRAV16アレル、またはTRAV5アレルから誘導される、請求項1~3のいずれか一項に記載の単離された修飾細胞。
- 結合タンパク質をコードする異種ポリヌクレオチドを含む単離された修飾細胞であって、前記コードされた結合タンパク質が、
それぞれ配列番号48~50のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を有するTCR Vαドメイン、ならびにそれぞれ配列番号45~47のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を有するTCR Vβドメイン
を含み、
前記結合タンパク質が、CD8に非依存的に、またはCD8の不在下で、細胞表面上のKVLEYVIKV(配列番号123):ヒト白血球抗原(HLA)-A*0201複合体に対し特異的に結合可能であり、
(i)前記コードされたVαドメインが、配列番号19のアミノ酸配列に対し少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、
(ii)前記コードされたVβドメインが、配列番号17のアミノ酸配列に対し少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、
前記修飾細胞は、CD4+T細胞であり、CD8共受容体の少なくとも細胞外部分をコードする異種ポリヌクレオチドをさらに含む、
単離された修飾細胞。 - 前記コードされた結合タンパク質が、プレ結合タンパク質であり、前記コードされたVαドメインが、配列番号19のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる、請求項1~5のいずれか一項に記載の単離された修飾細胞。
- 前記コードされた結合タンパク質が、プレ結合タンパク質であり、前記コードされたVβドメインが、配列番号17のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる、請求項1~6のいずれか一項に記載の単離された修飾細胞。
- 配列番号20のアミノ酸配列に対し少なくとも90%の配列同一性を有するTCRα鎖定常(Cα)ドメインをコードする異種ポリヌクレオチド、および/または配列番号18のアミノ酸配列に対し少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むTCRβ鎖定常(Cβ)ドメインをコードする異種ポリヌクレオチドをさらに含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の単離された修飾細胞。
- 前記コードされた結合タンパク質が、プレ結合タンパク質であり、前記修飾細胞が、
(1)(a)配列番号19を含むまたはそれからなるVαドメイン、および(1)(b)配列番号20を含むまたはそれからなるCαドメインを含む(1)TCRα鎖プレタンパク質をコードするポリヌクレオチド、ならびに(2)(a)配列番号17を含むまたはそれからなるVβドメインおよび(2)(b)配列番号18を含むまたはそれからなるCβドメインを含む(2)TCRβ鎖プレタンパク質をコードするポリヌクレオチド
を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の単離された修飾細胞。 - 結合タンパク質をコードする異種ポリヌクレオチドを含む単離された修飾細胞であって、前記コードされた結合タンパク質が、
(i)それぞれ配列番号48~50のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含むT細胞受容体(TCR)α鎖可変(Vα)ドメイン、ならびに
(ii)それぞれ配列番号45~47のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含むTCRβ鎖可変(Vβ)ドメイン
を含み、
前記コードされた結合タンパク質が、CD8に非依存的に、またはCD8の不在下で、細胞表面上のKVLEYVIKV(配列番号123):ヒト白血球抗原(HLA)-A*0201複合体に対し特異的に結合可能であり、
前記修飾細胞が、ヒトCD4+T細胞であり、CD8共受容体の少なくとも細胞外部分をコードする異種ポリヌクレオチドをさらに含む、
前記単離された修飾細胞。 - (a)前記Vαドメインが、配列番号19のアミノ酸配列を含むまたはそれからなり、前記Vαドメインが、配列番号20のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるCαドメインをさらに含むTCRα鎖プレタンパク質に含まれ、
(b)前記Vβドメインが、配列番号17のアミノ酸配列を含むまたはそれからなり、前記Vβドメインが、配列番号18のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるCβドメインをさらに含むTCRβ鎖プレタンパク質に含まれる、
請求項10に記載の単離された修飾細胞。 - CD8共受容体の前記コードされる少なくとも細胞外部分が、全長のCD8共受容体α鎖および全長のCD8共受容体β鎖を含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の単離された修飾細胞。
- CD8共受容体の前記コードされる少なくとも細胞外部分が、
(i)配列番号143のCD8共受容体α鎖アミノ酸配列、および
(ii)配列番号144~145のいずれか1つのCD8共受容体β鎖アミノ酸配列
を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の単離された修飾細胞。 - CD8共受容体の前記コードされる少なくとも細胞外部分が、
(i)配列番号143のCD8共受容体α鎖アミノ酸配列、および
(ii)配列番号144のCD8共受容体β鎖アミノ酸配列
を含む、請求項13に記載の単離された修飾細胞。 - 請求項1~14のいずれか一項に記載の修飾細胞、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、組成物。
- 結合タンパク質をコードする異種ポリヌクレオチドを含む修飾CD8+T細胞をさらに含む、請求項15に記載の組成物であって、前記コードされた結合タンパク質が、
それぞれ配列番号48~50のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を有するT細胞受容体(TCR)α鎖可変(V α )ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号45~47のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を有するTCRβ鎖可変(V β )ドメインを含み、前記結合タンパク質が、CD8に非依存的に、またはCD8の不在下で、細胞表面上のKVLEYVIKV(配列番号123):ヒト白血球抗原(HLA)-A*0201複合体に対し特異的に結合可能である、組成物。 - ヒト対象においてMAGE-A1発現に関連する過剰増殖障害を処置するための、請求項1~14のいずれか一項に記載の修飾細胞を含む、組成物。
- 前記ヒト対象が、抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体をさらに受けている、請求項17に記載の組成物。
- 前記抗PD-L1抗体が、アテゾリズマブを含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記過剰増殖障害が、血液悪性腫瘍または固形がんである、請求項17~19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血液悪性腫瘍が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄球性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好酸球性白血病(CEL)、骨髄異形成症候群
(MDS)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、または多発性骨髄腫(MM)から選択される、請求項20に記載の組成物。 - 前記固形がんが、非小細胞肺癌(NSCLC)、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、卵巣癌、悪性メラノーマ、結腸癌、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、胆道癌、膀胱癌、骨軟部癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頚癌、類腱腫、胚性癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、胃腺癌、多形性神経膠芽細胞腫、婦人科腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、肝癌、肺癌、中皮腫、骨肉腫、膵臓癌、膵管腺癌、原発性星状細胞腫瘍、原発性甲状腺癌、前立腺癌、腎癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、軟部肉腫、精巣胚細胞腫瘍、尿路上皮癌、子宮肉腫、または子宮癌から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記修飾細胞が、前記対象に対して同種の対象から取得された細胞、前記対象に対して同系の対象から取得された細胞または前記対象由来の自己細胞から修飾された細胞である、請求項17~22のいずれか一項に記載の組成物。
- (1)TCR VαドメインおよびTCR Vβドメインを有する結合タンパク質であって、
(i)コードされた前記Vαドメインは、それぞれ配列番号48~50のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含み、コードされた前記Vβドメインは、それぞれ配列番号45~47のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含み、
(ii)コードされた前記結合タンパク質は、CD8に非依存的に、またはCD8の不在下で、細胞表面上のKVLEYVIKV(配列番号123):ヒト白血球抗原(HLA)-A*0201複合体に対し特異的に結合可能である、結合タンパク質;および
(2)CD8共受容体の少なくとも細胞外部分
をコードする単離されたポリヌクレオチド。 - 前記コードされるVαドメインが配列番号19のアミノ酸配列を含むまたはそれからなり、前記コードされるVβドメインが配列番号17のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる、請求項24に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記Vαコードポリヌクレオチドが、配列番号90に対し少なくとも90%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むまたはそれからなり、前記Vβコードポリヌクレオチドが、配列番号88に対し少なくとも90%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、請求項24または25に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記コードされる結合タンパク質が、TCRα鎖定常(Cα)ドメイン、TCRβ鎖定常(Cβ)ドメイン、または両方をさらに含む、請求項24~26のいずれか一項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- CD8共受容体の前記コードされる少なくとも細胞外部分が、
(i)配列番号143のCD8共受容体α鎖アミノ酸配列、および
(ii)配列番号144のCD8共受容体β鎖アミノ酸配列
を含む、請求項24~27のいずれか一項に記載の単離されたポリヌクレオチド。 - 発現調節配列と作用可能に結合された請求項24~28のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、単離された発現ベクター。
- ウイルスベクターである、請求項29に記載の発現ベクター。
- レンチウイルスベクターまたはγレトロウイルスベクターである、請求項30に記載の発現ベクター。
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