KR20200016232A - 알레르기성 안구 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)의 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 인간 Siglec-8에 결합하는 항체 또는 상기 항체를 포함하는 조성물의 투여를 통한 알레르기성 안구 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 알레르기성 안구 질환의 치료를 위한 인간 Siglec-8에 결합하는 항체를 포함하는 제조 물품 또는 키트를 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 5월 5일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/502,479를 우선권 주장하며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
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발명의 분야
본 개시내용은 인간 Siglec-8에 결합하는 항체 및 상기 항체를 포함하는 조성물의 투여에 의해 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
알레르기성 안구 질환은 가장 흔한 안구 질환의 일부를 나타낸다. 알레르기성 안구 질환을 앓는 사람의 수는 지난 수십년 동안 증가해왔고, 현재 인구의 적어도 15-20%에 이환되는 것으로 생각된다 (La Rosa, M. et al. (2013) Ital. J. Pediatr. 39:18). 증상은 결막의 자극, 발적 및 종창으로부터 백내장 및 시각 상실에 이르는 중증도의 범위이다.
알레르기성 안구 질환은 상이한 작용 메카니즘을 갖는 다수의 특정 임상 실체를 포괄한다. 다중 시토카인, 케모카인 및 신호전달 경로와 마찬가지로 IgE- 및 비-IgE-매개 메카니즘이 수반되는 것으로 생각된다 (La Rosa, M. et al. (2013) Ital. J. Pediatr. 39:18). 일부 형태의 알레르기성 안구 질환, 예컨대 아토피성 각결막염에서 비만 세포 증식증 및 호산구의 존재가 관찰되었으며 (Morgan, S.J. et al. (1991) Eye 5:729-735), 이는 백내장 및 시각 상실의 발생으로 이어질 수 있다.
알레르기성 안구 질환의 기저를 이루는 염증을 표적화하는 신규 치료 접근법에 대한 필요성이 남아있다.
특허 출원, 특허 공개 및 과학 문헌을 포함한 본원에 인용된 모든 참고문헌은, 각각의 개별 참고문헌이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내어지는 바와 같이, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
이러한 필요성 및 다른 필요성을 충족시키기 위해, 본 개시내용은 특히 인간 Siglec-8에 결합하는 항체 및/또는 상기 항체를 포함하는 조성물의 투여에 의해 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 개시내용의 특정 측면은 개체에게 인간 Siglec-8에 결합하는 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 알레르기성 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 다른 측면은 개체에게 인간 Siglec-8에 결합하는 항체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 알레르기성 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 개체는 알레르기성 결막염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 계절성 알레르기성 결막염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 통년성 알레르기성 결막염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 아토피성 각결막염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 춘계 각결막염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 거대 유두상 결막염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 콘택트 렌즈를 사용한다. 일부 실시양태에서, 개체는 알레르기성 안구 질환을 갖지 않는 개체와 비교하여 결막의 적어도 한 부분에서 증가된 염증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 알레르기성 안구 질환을 갖지 않는 개체와 비교하여 결막의 적어도 한 부분에서 증가된 수의 비만 세포, 호중구, 호산구 및/또는 림프구를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체로부터 수득된 결막 찰과표본은 호산구를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체로부터 수득된 혈청 또는 눈물 샘플은 알레르기성 안구 질환을 갖지 않는 개체와 비교하여 증가된 IgE를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알레르겐을 사용하여 개체에게 투여된 표피 또는 피내 알레르기 검사는 알레르기 반응을 유발한다. 일부 실시양태에서, 개체에서의 하나 이상의 증상(들)은 조성물 또는 항체의 투여 전 기준선 수준과 비교하여 감소된다. 일부 실시양태에서, 개체에서의 결막 가려움증, 결막 발적, 결막 종창, 안구 분비물, 궤양화, 눈물분비, 안검 비대, 딱지화, 검구유착, 안구주위 습진, 눈썹탈락증, 광선공포증, 각막염, 거대 유두 및 백내장 중 하나 이상은 조성물 또는 항체의 투여 전 기준선 수준과 비교하여 감소된다. 일부 실시양태에서, 조성물 또는 항체는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 또는 항체는 피하 주사에 의해 투여된다.
본원에 기재된 방법 (예를 들어, 상기)의 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호(SEQ ID NO): 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 16 또는 21로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG4를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 서열식별번호: 76 또는 77로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 67-70으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 11-14로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 23-24로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 2-14로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 16-24로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 2-10으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 16-22로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 (a) (1) 서열식별번호: 26-29로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1; (2) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (3) 서열식별번호: 31-36으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2; (4) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (5) 서열식별번호: 38-43으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3; (6) 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (7) 서열식별번호: 45-46으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 (b) (1) 서열식별번호: 48-49로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1; (2) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (3) 서열식별번호: 51-53으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2; (4) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; (5) 서열식별번호: 55-58로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3; (6) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및 (7) 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 (a) (1) 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1; (2) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (3) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2; (4) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (5) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3; (6) 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (7) 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (b) (1) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1; (2) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (3) 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2; (4) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; (5) 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3; (6) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및 (7) 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 (a) (1) 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1; (2) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (3) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2; (4) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (5) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3; (6) 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (7) 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (b) (1) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1; (2) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (3) 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2; (4) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; (5) 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3; (6) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및 (7) 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 (i) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (i) 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역; (i) 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (i) 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (i) 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (i) 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 109의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 서열식별번호: 107의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 110의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 서열식별번호: 108의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 IgG1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC) 활성을 개선시키도록 조작되었다. 일부 실시양태에서, 항체는 ADCC 활성을 개선시키는 Fc 영역 내의 적어도 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 중 적어도 1개 또는 2개는 비-푸코실화된다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 단편을 포함한다.
본원에 기재된 방법 (예를 들어, 상기)의 일부 실시양태에서, 항체는 Fc 영역 및 Fc 영역에 연결된 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄를 포함하고, 여기서 조성물 내의 항체의 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄의 50% 미만이 푸코스 잔기를 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 항체의 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄 중 실질적으로 어떠한 것도 푸코스 잔기를 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합한다. 일부 실시양태에서, 비-인간 영장류는 개코원숭이이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 1 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 1은 서열식별번호: 112의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 3 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 3은 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 항체 4F11과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 2 또는 도메인 3 내의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 도메인 2는 서열식별번호: 113의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 항체 1C3과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 도메인 3은 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 항체 1H10과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 1 내의 에피토프에 결합하고, Siglec-8에의 결합에 대해 항체 4F11과 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항체는 Siglec-8에의 결합에 대해 항체 2E2와 경쟁하지 않는다. 일부 실시양태에서, 항체는 항체 2E2가 아니다. 일부 실시양태에서, 도메인 1은 서열식별번호: 112의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 비-푸코실화된다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 아미노산 치환 S228P를 포함하고, 여기서 아미노산 잔기는 카바트(Kabat)에서와 같은 EU 인덱스에 따라 넘버링된다. 일부 실시양태에서, 항체는 혈액 호산구를 고갈시키고/거나 비만 세포 활성화를 억제한다.
본원에 기재된 방법 (예를 들어, 상기)의 일부 실시양태에서, 조성물 또는 항체는 알레르기성 안구 질환을 치료 또는 예방하기 위한 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제(들)는 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 케토티펜, 아젤라스틴, 에피나스틴, 베포타스틴, 시클로스포린 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법 (예를 들어, 상기)의 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 항체는 항체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 내에 있다.
본 개시내용의 다른 측면은 인간 Siglec-8에 결합하는 항체를 포함하는 조성물을 포함하는 의약 및 임의의 상기 실시양태에 따라 그를 필요로 하는 개체에서 의약을 투여하는 것에 대한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 제조 물품에 관한 것이다.
본원에 기재된 다양한 실시양태의 특성 중 하나, 일부 또는 모두는 조합되어 본 개시내용의 다른 실시양태를 형성할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용의 이들 및 다른 측면은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이다. 본 개시내용의 이들 및 다른 실시양태는 하기 상세한 설명에 의해 추가로 기재된다.
I. 정의
본 개시내용은 특정한 조성물 또는 생물계로 제한되지 않으며 당연히 변경될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 설명하는 목적을 위한 것이며, 제한하는 것을 의도하지는 않는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 내용상 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "분자"에 대한 언급은 임의로 2개 이상의 이러한 분자의 조합 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 이러한 기술 분야의 통상의 기술자에게 용이하게 공지된 각각의 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그러한 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다.
본 개시내용의 측면 및 실시양태는 측면 및 실시양태를 "포함하는 것", 이들로 "이루어진 것", 및 이들로 "본질적으로 이루어진 것"을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "항체"는 모노클로날 항체 (이뮤노글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체 포함), 폴리에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체, 디아바디 및 단일-쇄 분자, 뿐만 아니라 항체 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2 및 Fv)을 포함한다. 용어 "이뮤노글로불린" (Ig)은 본원에서 "항체"와 상호교환가능하게 사용된다.
기본 4-쇄 항체 단위는 2개의 동일한 경쇄 (L) 및 2개의 동일한 중쇄 (H)로 구성된 이종사량체 당단백질이다. IgM 항체는 J 쇄로 불리는 추가의 폴리펩티드와 함께 5개의 기본 이종사량체 단위로 이루어지고, 10개의 항원 결합 부위를 함유하는 한편, IgA 항체는 중합되어 J 쇄와 조합된 다가 조립체를 형성할 수 있는 2-5개의 기본 4-쇄 단위를 포함한다. IgG의 경우에, 4-쇄 단위는 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각각의 L 쇄는 1개의 공유 디술피드 결합에 의해 H 쇄에 연결되지만, 2개의 H 쇄는 H 쇄 이소형에 따라 1개 이상의 디술피드 결합에 의해 서로 연결된다. 또한, 각각의 H 및 L 쇄는 규칙적으로 이격된 쇄내 디술피드 가교를 갖는다. 각각의 H 쇄는 N-말단에 가변 도메인 (VH)을, 이어서 α 및 γ 쇄 각각의 경우에는 3개의 불변 도메인 (CH), 및 μ 및 ε 이소형의 경우에는 4개의 CH 도메인을 갖는다. 각각의 L 쇄는 N-말단에 가변 도메인 (VL)을 갖고, 이어서 그의 다른 말단에서 불변 도메인을 갖는다. VL은 VH와 정렬되고 CL은 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)과 정렬된다. 특정한 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이에 계면을 형성하는 것으로 여겨진다. VH 및 VL의 쌍형성은 함께 단일 항원-결합 부위를 형성한다. 상이한 부류의 항체의 구조 및 특성에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6]을 참조한다.
임의의 척추동물 종으로부터의 L 쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파 및 람다로 불리는 명백하게 구분되는 2종의 유형 중 1종에 배정될 수 있다. 이뮤노글로불린은 그의 중쇄의 불변 도메인 (CH)의 아미노산 서열에 따라 상이한 부류 또는 이소형으로 배정될 수 있다. 5가지 부류의 이뮤노글로불린이 존재한다: 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된 중쇄를 갖는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. γ 및 α 부류는 CH 서열 및 기능에 있어서의 비교적 작은 차이에 기초하여 하위부류로 추가로 분류되며, 예를 들어 인간은 하기 하위부류: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 발현한다. IgG1 항체는 동종이형이라 불리는 다중 다형성 변이체로 존재할 수 있으며 (문헌 [Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7]에서 검토됨) 이 중 임의의 것은 본 개시내용에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단 내에서 공통의 동종이형 변이체는 문자 a, f, n, z에 의해 지정된 것이다.
"단리된" 항체는 그의 생산 환경의 성분으로부터 (예를 들어, 자연적으로 또는 재조합적으로) 확인, 분리 및/또는 회수된 것이다. 일부 실시양태에서, 단리된 폴리펩티드는 그의 생산 환경으로부터의 모든 다른 성분과의 회합이 없다. 그의 생산 환경의 오염 성분, 예컨대 재조합 형질감염된 세포로부터 생성되는 것은 전형적으로 항체에 대한 연구, 진단 또는 치료 용도를 방해할 물질이고, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 비-단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 (1) 로우리 방법에 의해 결정된 바와 같이 항체의 95 중량% 초과, 99 중량% 초과로 정제되거나, (2) 스피닝 컵 서열분석기의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열 중 적어도 15개 잔기를 수득하기에 충분한 정도로 정제되거나, 또는 (3) 쿠마시 블루 또는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건 하의 SDS-PAGE에 의해 균질한 정도로 정제된다. 단리된 항체는 항체의 자연 환경의 적어도 1종의 성분도 존재하지 않을 것이기 때문에 재조합 세포 내의 계내 항체를 포함한다. 그러나, 통상적으로, 단리된 폴리펩티드 또는 항체는 적어도 1회의 정제 단계에 의해 제조된다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하고, 즉 이러한 집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이 및/또는 번역후 변형 (예를 들어, 이성질체화, 아미드화)을 제외하고는 동일하다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 중쇄 및/또는 경쇄에서 C-말단 절단을 갖는다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산 잔기가 중쇄 및/또는 경쇄의 C-말단에서 절단된다. 일부 실시양태에서, C-말단 절단은 중쇄로부터 C-말단 리신을 제거한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 중쇄 및/또는 경쇄에서 N-말단 절단을 갖는다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산 잔기가 중쇄 및/또는 경쇄의 N-말단에서 절단된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 고도로 특이적이고, 단일 항원 부위에 대하여 지시된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 고도로 특이적이고, 다중 항원 부위에 대하여 지시된다 (예컨대 이중특이적 항체 또는 다중특이적 항체). 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 수득됨에 따른 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용하고자 하는 모노클로날 항체는, 예를 들어 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 기술, 및 인간 이뮤노글로불린 유전자좌 또는 인간 이뮤노글로불린 서열을 코딩하는 유전자의 일부 또는 모두를 갖는 동물에게서 인간 또는 인간-유사 항체를 생산하는 기술을 포함한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
용어 "네이키드 항체"는 세포독성 모이어티 또는 방사성표지에 접합되지 않은 항체를 지칭한다.
용어 "전장 항체", "무손상 항체" 또는 "전체 항체"는 항체 단편과 대조적으로, 그의 실질적으로 무손상인 형태의 항체를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 구체적으로, 전체 항체는 Fc 영역을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 갖는 것들을 포함한다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인 (예를 들어, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 그의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 일부 경우에, 무손상 항체는 1종 이상의 이펙터 기능을 가질 수 있다.
"항체 단편"은 무손상 항체의 한 부분, 바람직하게는 무손상 항체의 항원 결합 및/또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체 (미국 특허 번호 5,641,870, 실시예 2; 문헌 [Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 [1995]] 참조); 단일-쇄 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원-결합 단편, 및 나머지 "Fc" 단편 (이 명칭은 용이하게 결정화되는 능력을 반영함)을 생산하였다. Fab 단편은 H 쇄의 가변 영역 도메인 (VH) 및 1개의 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)과 함께 전체 L 쇄로 이루어진다. 각각의 Fab 단편은 항원 결합에 대해 1가이고, 즉 단일 항원-결합 부위를 갖는다. 항체의 펩신 처리는 상이한 항원-결합 활성을 갖는 2개의 디술피드 연결된 Fab 단편에 대략 상응하는 단일의 대형 F(ab')2 단편을 생성시키고, 여전히 항원에 가교될 수 있다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 1개 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카르복시 말단에 몇 개의 추가의 잔기를 갖는다는 점에서 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 기를 보유하고 있는, Fab'에 대한 본원의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래 이들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생산되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링이 또한 공지되어 있다.
Fc 단편은 디술피드에 의해 함께 유지되어 있는 H 쇄 둘 다의 카르복시-말단 부분을 포함한다. 항체의 이펙터 기능은 Fc 영역 내의 서열에 의해 결정되고, 이러한 영역은 또한 특정 유형의 세포 상에서 발견되는 Fc 수용체 (FcR)에 의해 인식된다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 및 -결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이 단편은 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 영역 도메인이 단단하게 비-공유 회합된 이량체로 이루어진다. 이들 2개의 도메인의 폴딩으로부터 6개의 초가변 루프 (H 및 L 쇄로부터 각각 3개의 루프)가 유래하며, 이는 항원 결합을 위한 아미노산 잔기를 기여하고 항체에게 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3개의 HVR만을 포함하는 Fv의 절반)은 전체 결합 부위보다 친화도가 더 낮긴 하지만 항원을 인식하고 그에 결합하는 능력을 갖는다.
"sFv" 또는 "scFv"로도 약기되는 "단일-쇄 Fv"는 단일 폴리펩티드 쇄로 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, sFv 폴리펩티드는 sFv가 항원 결합을 위해 목적하는 구조를 형성할 수 있게 해주는, VH 도메인과 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. sFv의 검토를 위해, 문헌 [Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]을 참조한다.
본 개시내용의 항체의 "기능적 단편"은 무손상 항체의 한 부분, 일반적으로 무손상 항체의 항원 결합 또는 가변 영역, 또는 변형된 FcR 결합 능력을 보유하거나 갖는 항체의 Fv 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 선형 항체, 단일-쇄 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
본원에서 모노클로날 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 한 부분이 특정한 종으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동이고, 쇄(들)의 나머지 부분은 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동인 "키메라" 항체 (이뮤노글로불린), 뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 포함한다 (미국 특허 번호 4,816,567; 문헌 [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)]). 본원에서 관심 키메라 항체는 프리마티즈드(PRIMATIZED)® 항체를 포함하며, 여기서 항체의 항원-결합 영역은, 예를 들어 마카크 원숭이를 관심 항원으로 면역시킴으로써 생산된 항체로부터 유래된다. 본원에 사용된 "인간화 항체"는 "키메라 항체"의 하위세트로서 사용된다.
비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 한 실시양태에서, 인간화 항체는 수용자의 HVR로부터의 잔기가 비-인간 종 (공여자 항체), 예컨대 목적하는 특이성, 친화도 및/또는 능력을 갖는 마우스, 래트, 토끼 또는 비-인간 영장류의 HVR로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 이뮤노글로불린의 FR 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 추가로, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능, 예컨대 결합 친화도를 추가로 정밀화하기 위해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린 서열의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이지만, FR 영역은 항체 성능, 예컨대 결합 친화도, 이성질체화, 면역원성 등을 개선시키는 1개 이상의 개별 FR 잔기 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 FR에서의 이들 아미노산 치환의 수는 H 쇄에서 6개 이하이고, L 쇄에서 3개 이하이다. 또한, 인간화 항체는 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc) 중 적어도 한 부분, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 추가의 세부사항에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)]을 참조한다. 또한, 예를 들어, 문헌 [Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994)]; 및 미국 특허 번호 6,982,321 및 7,087,409를 참조한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 단일 항원 부위에 대하여 지시된다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 다중 항원 부위에 대하여 지시된다. 대안적 인간화 방법은 미국 특허 번호 7,981,843 및 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0134098에 기재되어 있다.
항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 "VH" 및 "VL"로 지칭될 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로 (동일한 부류의 다른 항체에 비해) 항체의 가장 가변적인 부분이고, 항원 결합 부위를 함유한다.
본원에 사용시에 용어 "초가변 영역", "HVR", 또는 "HV"는 서열 내에서 초가변적이고/거나 구조적으로 한정된 루프를 형성하는 항체-가변 도메인의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR; VH 내에 3개 (H1, H2, H3), 및 VL 내에 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. 천연 항체에서, H3 및 L3은 6개의 HVR 중 가장 큰 다양성을 나타내고, H3은 특히 항체에 대한 정밀한 특이성을 부여하는데 고유한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들어 문헌 [Xu et al. Immunity 13:37-45 (2000); Johnson and Wu in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)]을 참조한다. 실제로, 단지 중쇄만으로 이루어진 자연 발생 낙타류 항체는 경쇄의 부재 하에서 기능적이고 안정하다. 예를 들어, 문헌 [Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993) 및 Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)]을 참조한다.
다수의 HVR 설명이 사용되고 있으며 본원에 포괄된다. 카바트 상보성 결정 영역 (CDR)인 HVR은 서열 가변성에 기초한 것이며, 가장 흔히 사용되고 있다 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). 대신, 코티아(Chothia) HVR은 구조적 루프의 위치를 지칭한다 (Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). "접촉" HVR은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석에 기초한다. 각각의 이들 HVR로부터의 잔기가 하기 기재된다.
달리 나타내지 않는 한, 가변 도메인 잔기 (HVR 잔기 및 프레임워크 영역 잔기)는 카바트 등 (상기 문헌)에 따라 넘버링된다.
"프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에 정의된 바와 같은 HVR 잔기 이외의 가변-도메인 잔기이다.
표현 "카바트에서와 같은 가변-도메인 잔기-넘버링" 또는 "카바트에서와 같은 아미노산-위치 넘버링" 및 그의 변형은 카바트 등 (상기 문헌)에서의 항체의 편집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대해 사용된 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축, 또는 그 내로의 삽입에 상응하게 보다 적은 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 다음에 단일 아미노산 삽입 (카바트에 따라 잔기 52a), 및 중쇄 FR 잔기 82 다음에 삽입된 잔기 (예를 들어, 카바트에 따라 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 카바트 넘버링은 항체 서열을 "표준" 카바트 넘버링된 서열과 상동성 영역에서 정렬함으로써 소정의 항체에 대해 결정될 수 있다.
본원의 목적을 위해 "수용자 인간 프레임워크"는 인간 이뮤노글로불린 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크로부터 유래된 VL 또는 VH 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 이뮤노글로불린 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크"로부터 유래된" 수용자 인간 프레임워크는 그의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 기존 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기존 아미노산 변화의 수는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하이다.
참조 폴리펩티드 서열에 대한 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 서열을 정렬시키고 필요한 경우에 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입한 후 임의의 보존적 치환은 서열 동일성 부분으로 간주하지 않으면서 참조 폴리펩티드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 목적의 정렬은 관련 기술분야 기술 내의 다양한 방식으로, 예를 들어 공중 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비교할 전장 서열에 대한 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열 정렬을 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 예를 들어, 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이와의 또는 이에 대항한 소정의 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성 (대안적으로, 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이와의 또는 이에 대항한 특정의 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 하기와 같이 계산된다:
X/Y 분율 x 100
여기서 X는 A와 B의 프로그램 정렬에서의 서열에 의해 동일한 매치로서 스코어링된 아미노산 잔기의 수이고; Y는 B 중의 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동등하지 않은 경우에, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성이 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동등하지 않을 것임이 인지될 것이다.
특정한 폴리펩티드 또는 특정한 폴리펩티드 상의 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적인" 항체는 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에 실질적으로 결합하지 않으면서 특정한 폴리펩티드 또는 특정한 폴리펩티드 상의 에피토프에 결합하는 항체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)가 비관련 비-Siglec-8 폴리펩티드에 결합하는 것은 관련 기술분야에 공지된 방법 (예를 들어, 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA))에 의해 측정시, Siglec-8에 대한 항체 결합의 약 10% 미만이다. 일부 실시양태에서, Siglec-8에 결합하는 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 2 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.7 nM, ≤ 0.6 nM, ≤ 0.5 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
용어 "항-Siglec-8 항체" 또는 "인간 Siglec-8에 결합하는 항체"는 임의의 다른 폴리펩티드 또는 비관련 비-Siglec-8 폴리펩티드의 에피토프에 실질적으로 결합하지 않으면서 인간 Siglec-8의 폴리펩티드 또는 에피토프에 결합하는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Siglec-8"은 인간 Siglec-8 단백질을 지칭한다. 이러한 용어는 또한, Siglec-8의 자연 발생 변이체 (스플라이스 변이체 또는 대립 유전자 변이체 포함)를 포함한다. 예시적인 인간 Siglec-8의 아미노산 서열은 서열식별번호: 72에 제시된다. 또 다른 예시적인 인간 Siglec-8의 아미노산 서열은 서열식별번호: 73에 제시된다. 일부 실시양태에서, 인간 Siglec-8 단백질은 이뮤노글로불린 Fc 영역에 융합된 인간 Siglec-8 세포외 도메인을 포함한다. 이뮤노글로불린 Fc 영역에 융합된 예시적인 인간 Siglec-8 세포외 도메인의 아미노산 서열은 서열식별번호: 74에 제시된다. 서열식별번호: 74에서 밑줄표시된 아미노산 서열은 Siglec-8 Fc 융합 단백질 아미노산 서열의 Fc 영역을 나타낸다.
인간 Siglec-8 아미노산 서열
인간 Siglec-8 아미노산 서열
Siglec-8 Fc 융합 단백질 아미노산 서열
"아폽토시스를 유도하는" 또는 "아폽토시스성"인 항체는 아넥신 V의 결합, DNA의 단편화, 세포 수축, 내형질 세망의 확장, 세포 단편화 및/또는 막 소포 (아폽토시스체라 불림)의 형성과 같은 표준 아폽토시스 검정에 의해 결정된, 프로그램화된 세포 사멸을 유도하는 것들이다. 예를 들어, 본 개시내용의 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)의 아폽토시스 활성은 아넥신 V로 세포를 염색함으로써 보여질 수 있다.
항체 "이펙터 기능"은 항체의 Fc 영역 (천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하고, 항체 이소형에 따라 달라진다. 항체 이펙터 기능의 예는 C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC); 식세포작용; 세포 표면 수용체 (예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화를 포함한다.
"항체-의존성 세포-매개된 세포독성" 또는 "ADCC"는 특정 세포독성 세포 (예를 들어, 자연 킬러 (NK) 세포, 호중구 및 대식세포) 상에 존재하는 Fc 수용체 (FcR) 상에 결합된 분비된 Ig가, 이들 세포독성 이펙터 세포가 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합한 후, 표적 세포를 세포독소로 사멸시키도록 만드는 세포독성의 한 형태를 지칭한다. 항체가 세포독성 세포를 "무장화"시키며, 이는 상기 메카니즘에 의해 표적 세포를 사멸시키는데 필요하다. ADCC를 매개하기 위한 1차 세포인 NK 세포는 FcγRIII만을 발현하고, 반면 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포 상의 Fc 발현은 문헌 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)]의 464면 표 3에 요약되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 ADCC를 증진시킨다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 시험관내 ADCC 검정, 예컨대 미국 특허 번호 5,500,362 또는 5,821,337에 기재된 것이 수행될 수 있다. 이러한 검정에 유용한 이펙터 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 킬러 (NK) 세포를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은 생체내에서, 예를 들어 문헌 [Clynes et al., PNAS USA 95:652-656 (1998)]에 개시된 것과 같은 동물 모델에서 평가될 수 있다. ADCC 활성 및 다른 항체 특성을 변경시키는 다른 Fc 변이체는 문헌 [Ghetie et al., Nat Biotech. 15:637-40, 1997; Duncan et al., Nature 332:563-564, 1988; Lund et al., J. Immunol 147:2657-2662, 1991; Lund et al., Mol Immunol 29:53-59, 1992; Alegre et al., Transplantation 57:1537-1543, 1994; Hutchins et al., Proc Natl. Acad Sci USA 92:11980-11984, 1995; Jefferis et al., Immunol Lett. 44:111-117, 1995; Lund et al., FASEB J9:115-119, 1995; Jefferis et al., Immunol Lett 54:101-104, 1996; Lund et al., J Immunol 157:4963-4969, 1996; Armour et al., Eur J Immunol 29:2613-2624, 1999; Idusogie et al., J Immunol 164:4178-4184, 200; Reddy et al., J Immunol 164:1925-1933, 2000; Xu et al., Cell Immunol 200:16-26, 2000; Idusogie et al., J Immunol 166:2571-2575, 2001; Shields et al., J Biol Chem 276:6591-6604, 2001; Jefferis et al., Immunol Lett 82:57-65. 2002; Presta et al., Biochem Soc Trans 30:487-490, 2002; Lazar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4005-4010, 2006]; 미국 특허 번호 5,624,821; 5,885,573; 5,677,425; 6,165,745; 6,277,375; 5,869,046; 6,121,022; 5,624,821; 5,648,260; 6,194,551; 6,737,056; 6,821,505; 6,277,375; 7,335,742; 및 7,317,091에 개시된 것들을 포함한다.
본원의 용어 "Fc 영역"은 천연-서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하는, 이뮤노글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 이뮤노글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상적으로 위치 Cys226에서의 아미노산 잔기 또는 위치 Pro230으로부터 그의 카르복실-말단까지의 스트레치로 정의된다. 본 개시내용의 항체에 사용하기에 적합한 천연-서열 Fc 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한다. 단일 아미노산 치환 (카바트 넘버링에 따른 S228P; IgG4Pro로 지정)은 재조합 IgG4 항체에서 관찰된 불균질성을 제거하기 위해 도입될 수 있다. 문헌 [Angal, S. et al. (1993) Mol Immunol 30, 105-108]을 참조한다.
"비-푸코실화" 또는 "푸코스-결핍" 항체는 Fc 영역을 포함하는 글리코실화 항체 변이체를 지칭하며, 여기서 Fc 영역에 부착된 탄수화물 구조는 감소된 푸코스를 갖거나 또는 푸코스가 결여된다. 일부 실시양태에서, 푸코스가 감소되었거나 또는 푸코스가 결여된 항체는 개선된 ADCC 기능을 갖는다. 비-푸코실화 또는 푸코스-결핍 항체는 세포주에서 생산된 동일한 항체 상의 푸코스의 양과 비교하여 감소된 푸코스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 고려된 비-푸코실화 또는 푸코스-결핍 항체 조성물은 이러한 조성물 내의 항체의 Fc 영역에 부착된 N-연결된 글리칸의 약 50% 미만이 푸코스를 포함하는 조성물이다.
용어 "푸코실화" 또는 "푸코실화된"은 항체의 펩티드 백본에 부착된 올리고사카라이드 내에 푸코스 잔기가 존재한다는 것을 지칭한다. 구체적으로, 푸코실화 항체는 항체 Fc 영역에 부착된 N-연결된 올리고사카라이드 중 하나 또는 둘 다 내의 가장 안쪽의 N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 잔기, 예를 들어 인간 IgG1 Fc 도메인의 위치 Asn 297 (Fc 영역 잔기의 EU 넘버링)에서 α (l,6)-연결된 푸코스를 포함한다. Asn297은 또한, 이뮤노글로불린 내의 부차적 서열 변이로 인해 위치 297의 약 + 3개 아미노산 상류 또는 하류, 즉 위치 294와 300 사이에 위치할 수 있다.
"푸코실화도"는, 예를 들어 매트릭스 보조 레이저 탈착-이온화 비행 시간 질량 분광측정법 (MALDI-TOF MS)에 의해 평가된 N-글리코시다제 F 처리된 항체 조성물에서, 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 확인된 모든 올리고사카라이드에 비해 푸코실화된 올리고사카라이드의 백분율이다. "완전히 푸코실화된 항체"의 조성물에서, 본질적으로 모든 올리고사카라이드는 푸코스 잔기를 포함하며, 즉 푸코실화된다. 일부 실시양태에서, 완전히 푸코실화된 항체의 조성물은 적어도 약 90%의 푸코실화도를 갖는다. 따라서, 이러한 조성물 내의 개별 항체는 전형적으로, Fc 영역 내의 2개의 N-연결된 올리고사카라이드 각각에 푸코스 잔기를 포함한다. 반대로, "완전히 비-푸코실화된" 항체의 조성물에서는, 올리고사카라이드 중 본질적으로 어떠한 것도 푸코실화되지 않고, 이러한 조성물 내의 개별 항체는 Fc 영역 내의 2개의 N-연결된 올리고사카라이드 중 어느 것에도 푸코스 잔기를 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 완전히 비-푸코실화된 항체의 조성물은 약 10% 미만의 푸코실화도를 갖는다. "부분적으로 푸코실화된 항체"의 조성물에서는, 올리고사카라이드의 일부만이 푸코스를 포함한다. 이러한 조성물 내의 개별 항체는 Fc 영역 내의 N-연결된 올리고사카라이드 중 어느 것에도 푸코스 잔기를 포함하지 않거나, 또는 상기 N-연결된 올리고사카라이드 중 하나 또는 둘 다에 푸코스 잔기를 포함할 수 있으며, 단 상기 조성물은 Fc 영역 내의 N-연결된 올리고사카라이드 내에 푸코스 잔기가 결여된 본질적으로 모든 개별 항체를 포함하지 않아야 하거나, 또는 Fc 영역 내의 N-연결된 올리고사카라이드 둘 다 내에 푸코스 잔기를 함유하는 본질적으로 모든 개별 항체를 포함하지 않아야 한다. 한 실시양태에서, 부분적으로 푸코실화된 항체의 조성물은 약 10% 내지 약 80% (예를 들어, 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 또는 약 70% 내지 약 80%)의 푸코실화도를 갖는다.
본원에 사용된 "결합 친화도"는 분자 (예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너 (예를 들어, 항원) 간의 비-공유 상호작용의 강도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, Siglec-8에 대한 항체 (이는 본원에 기재된 Siglec-8-Fc 융합 단백질과 같은 이량체일 수 있음)의 결합 친화도는 일반적으로, 해리 상수 (Kd)로 나타내어질 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것들을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 통상의 방법에 의해 측정될 수 있다.
본원에 사용된 "결합력"은 분자 (예를 들어, 항체)의 다중 결합 부위와 그의 결합 파트너 (예를 들어, 항원)의 결합 강도를 지칭한다.
본원의 항체를 코딩하는 "단리된" 핵산 분자는 그것이 생산되는 환경에서 그와 통상적으로 회합되는 적어도 1종의 오염 핵산 분자로부터 확인 및 분리된 핵산 분자이다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 그러한 생산 환경과 연관된 모든 성분과의 회합이 없다. 본원의 폴리펩티드 및 항체를 코딩하는 단리된 핵산 분자는 자연에서 발견되는 형태 또는 설정 이외의 형태이다. 따라서, 단리된 핵산 분자는 세포에서 자연적으로 존재하는 본원의 폴리펩티드 및 항체를 코딩하는 핵산과 구별된다.
용어 "제약 제제"는, 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이 되도록 허용하는 형태이며 제제가 투여되는 개체에게 허용되지 않는 독성을 보이는 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 제제는 멸균된다.
본원에 사용된 "담체"는 사용되는 투여량 및 농도에서 이에 노출되는 세포 또는 포유동물에 비독성인 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함한다. 종종 생리학상 허용되는 담체는 수성 pH 완충 용액이다. 생리학상 허용되는 담체의 예는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산; 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당 알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 플루로닉스(PLURONICS)™를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 임상 병리상태의 과정 동안 치료될 개체 또는 세포의 자연 과정을 변경시키도록 설계된 임상 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 호전 또는 경감, 및 완화 또는 개선된 예후를 포함한다. 예를 들어, 질환 (예를 들어, 알레르기성 안구 질환)과 연관된 하나 이상의 증상이 완화되거나 제거된다면 개체는 성공적으로 "치료된" 것이다. 예를 들어, 치료로 인해, 질환을 앓고 있는 개체의 삶의 질이 증가되고/거나, 질환을 치료하는데 필요한 다른 의약의 용량이 감소되고/거나, 질환의 재발 빈도가 감소되고/거나, 질환의 중증도가 줄어들고/거나, 질환의 발생 또는 진행이 지연되고/거나, 개체의 생존이 연장되는 경우에, 개체는 성공적으로 "치료된" 것이다.
본원에 사용된 "와 함께" 또는 "와 조합하여"는 한 치료 양식과 이에 추가로 또 다른 치료 양식의 투여를 지칭한다. 이에 따라, "와 함께" 또는 "와 조합하여"는 개체에게 다른 치료 양식을 전달하기 전에, 그 동안에 또는 그 후에, 하나의 치료 양식을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "예방" 또는 "예방하는"은 개체에서 질환의 발생 또는 재발과 관련하여 방지를 제공하는 것을 포함한다. 개체는 질환에 대한 소인이 있거나, 질환에 걸리기 쉽거나, 또는 질환이 발생할 위험이 있을 수 있지만, 아직 질환을 갖는 것으로 진단되지는 않았다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 질환 (예를 들어, 알레르기성 안구 질환)의 발생을 지연시키는데 사용된다.
본원에 사용된 질환 (예를 들어, 알레르기성 안구 질환)이 발생할 "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환 또는 질환의 증상을 갖거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법 이전에 검출가능한 질환 또는 질환의 증상을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 질환 (예를 들어, 알레르기성 안구 질환)의 발생과 상관관계가 있는 측정가능한 파라미터인 하나 이상의 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 개체는 이러한 위험 인자가 없는 개체보다 질환이 발생할 확률이 더 높다.
"유효량"은 적어도 필요한 투여량에서 필요한 기간 동안 치료 또는 예방 결과를 비롯한 목적 효과 또는 지시된 효과를 달성하는데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 1회 이상의 투여로 제공될 수 있다. "치료 유효량"은 적어도 특정한 질환의 측정가능한 개선을 달성하는데 요구되는 최소 농도이다. 본원에서 치료 유효량은 환자의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한, 본 발명의 항체의 치료상 유익한 효과가 이러한 항체의 모든 독성 또는 해로운 효과를 능가하는 것일 수 있다. "예방 유효량"은 필요한 투여량에서 필요한 기간 동안 목적하는 예방 결과를 달성하는데 효과적인 양을 지칭한다. 반드시는 아니지만 전형적으로, 예방 용량은 질환의 보다 초기 단계 전에 또는 보다 초기 단계에서 개체에 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량 미만일 수 있다.
"만성" 투여는 초기 치료 효과 (활성)가 장기간 동안 유지되도록, 급성 방식과 대조적으로 연속 방식으로 의약(들)을 투여하는 것을 지칭한다. "간헐적" 투여는 중단없이 연속적으로 행해지지는 않지만 특성상 주기적인 치료이다.
용어 "패키지 삽입물"은 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 투여량, 투여, 조합 요법, 금기 및/또는 경고에 대한 정보가 담긴, 이러한 치료 제품의 상업용 패키지에 통상적으로 포함되는 지침서를 지칭하는 것으로 사용된다.
본원에 사용된 "개체" 또는 "대상체"는 포유동물이다. 치료 목적상 "포유동물"은 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 개, 말, 토끼, 소, 돼지, 햄스터, 저빌, 마우스, 페릿, 래트, 고양이 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체 또는 대상체는 인간이다.
II. 방법
개체에게 인간 Siglec-8에 결합하는 본원에 기재된 항체 (예를 들어, 항-Siglec-8 항체) 또는 상기 항체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항체는 항체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 내에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
A. 알레르기성 안구 질환
본 개시내용의 특정 측면은 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 갖는 개체에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 알레르기성 결막염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 아토피성 각결막염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 춘계 각결막염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 거대 유두상 결막염을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 알레르기성 결막염으로 진단되었다. 일부 실시양태에서, 개체는 알레르기성 결막염이 발생할 위험이 있다. 알레르기성 결막염은 결막에서 제I형 과민성 (즉, IgE-매개) 알레르기 반응을 특징으로 하는 다수의 알레르기성 안구 질환을 지칭한다. 계절성 알레르기성 결막염, 통년성 알레르기성 결막염 (예를 들어, 아토피성 결막염 또는 아토피성 각결막염), 및 춘계 각결막염을 포함한 계절성 및 통년성 형태 둘 다가 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 아토피성 또는 춘계 각결막염으로 진단되었거나 또는 아토피성 또는 춘계 각결막염이 발생할 위험이 있다. 각결막염의 두 형태는 가려움증, 발적, 종창 및 분비물을 포함한 안구 표면의 알레르기성 염증을 특징으로 한다. 또한 춘계 각결막염을 갖는 개체는 전형적으로 상부 눈꺼풀판 결막 상에 거대 유두가 존재하고, 반면에 아토피성 각결막염에는 거대 유두가 존재하거나 존재하지 않을 수 있다 (La Rosa, M. et al. (2013) Ital. J. Pediatr. 39:18). 춘계 각결막염은 따뜻한 날씨에서만 나타나지만, 아토피성 각결막염은 계절성 변화가 거의 또는 전혀 없는 상황에서 관찰될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 거대 유두상 결막염으로 진단되었거나 또는 거대 유두상 결막염이 발생할 위험이 있다. 거대 유두상 결막염은 (예를 들어, 위 눈꺼풀판 결막의) 유두상 비대를 특징으로 한다. 종종, 자극 및 IgE 생산은 콘택트 렌즈 사용에 의해, 예를 들어 단백질 축적 및/또는 기계적 자극으로부터 유발된다.
알레르기성 안구 질환의 증상은 결막 가려움증, 결막 발적, 결막 종창, 안구 분비물, 궤양화 (예를 들어, 각막 궤양화), 눈물분비, 안검 비대, 딱지화, 검구유착증, 안구주위 습진, 눈썹탈락증, 광선공포증, 각막염, 거대 유두, 눈 통증, 이물감 및 백내장을 비제한적으로 포함할 수 있다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "참조" 또는 "참조 값"은 알레르기성 안구 질환을 갖지 않는 개체 (또는 이러한 개체의 군에서)에서의 값 또는 증상의 측정 또는 특징화를 지칭할 수 있다. "참조 값"은 절대값; 상대값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 소정 범위의 값; 평균값; 중앙값; 평균 값; 또는 기준선 값과 비교한 값일 수 있다. 유사하게, "기준선 값"은 절대값; 상대값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 소정 범위의 값; 평균값; 중앙값; 평균 값; 또는 참조 값과 비교한 값일 수 있다. 참조 값은 1명의 개체로부터, 2명의 상이한 개체로부터 또는 개체의 군 (예를 들어, 2, 3, 4, 5명 또는 그 초과의 개체의 군)으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참조 값은 관련 기술분야에서의 표준 또는 벤치마크 값을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 참조 값은 1명 이상의 개체 (예를 들어, 알레르기성 안구 질환을 갖지 않는 개체)로부터 새로 계산된 값을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 개체로부터 수득된 결막 찰과표본은 호산구를 포함한다. 결막 찰과표본을 호산구의 존재에 대해 조사하는 것은 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 문헌 [Bonini, S. et al. (2004) Eye 18:345-351]에 기재된 바와 같은 춘계 각결막염)을 진단하는데 사용될 수 있지만; 그러나, 호산구성 침윤은 표재성 찰과표본에 접근가능하지 않은 보다 심부의 결막 조직에 존재할 수 있다 (문헌 [Abelson, M.B. et al. (1983) Arch. Ophthalmol. 101:555-556] 참조).
일부 실시양태에서, 개체로부터 수득된 혈청 샘플은 알레르기성 안구 질환을 갖지 않는 개체와 비교하여 증가된 IgE를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체로부터 수득된 눈물 샘플은 알레르기성 안구 질환을 갖지 않는 개체와 비교하여 증가된 IgE를 갖는다. 눈물 샘플 중 IgE 수준을 측정하기 위한 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있으며; 예를 들어, 총 눈물 IgE에 대한 알레르워치(Allerwatch)® 이뮤노크로마토그래피 시험 (히타치 케미칼 캄파니(Hitachi Chemical Co.))을 참조한다. 또한 혈청 샘플 중 IgE 수준을 측정하기 위한 기술도 관련 기술분야에 공지되어 있고 (예를 들어, 샌드위치 방사선면역검정), 다양한 연령의 환자로부터 수득된 혈청 샘플 중 평균 IgE 농도에 대한 정상 범위가 기재되었다 (문헌 [Homburger HA: Allergic diseases. In Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 21st edition. New York, WB Saunders Company, 2007, pp 961-971] 참조).
일부 실시양태에서, 알레르겐을 사용하여 개체에게 투여된 표피 또는 피내 알레르기 검사는 알레르기 반응을 유발한다. 표피 (예를 들어, 피부 찌르기, 스크래치, 천공 또는 패치 시험) 및 피내 (예를 들어, 피부내) 알레르기 검사 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 전형적으로, 소량의 하나 이상의 알레르겐이 적은 면적의 피부 내로 (예를 들어, 표피 또는 피내 경로, 예컨대 바늘 찌르기 또는 주사를 통해) 도입되고, 이어서 의사에 의해 알레르기 반응 (예를 들어, 발적, 종창, 가려움증, 팽진 형성 등)이 모니터링된다. 일부 실시양태에서, 알레르기 반응은 IgE-매개 반응의 지표이다. 알레르기성 안구 질환의 경우, 먼지 응애, 애완동물 비듬 및 화분을 비제한적으로 포함한 공기매개 알레르겐에의 과민성에 대해 표피 또는 피내 알레르기 검사가 수행될 수 있다.
B. 치료에 대한 반응
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 개체 (예를 들어, 알레르기성 안구 질환을 갖는 개체)에게 인간 Siglec-8에 결합하는 본원에 기재된 항체 (예를 들어, 항-Siglec-8 항체)의 유효량을 투여하는 것은 항체의 투여 전 기준선 수준과 비교하여 개체에서 1종 이상 (예를 들어, 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상 등)의 증상을 감소시킨다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "기준선" 또는 "기준선 값"은 요법 (예를 들어, 항-Siglec-8 항체)의 투여 전 또는 요법의 투여 시작시 증상의 측정 또는 특징화를 지칭할 수 있다. 기준선 값은 본원에서 고려된 알레르기성 안구 질환의 증상의 감소 또는 개선을 결정하기 위해 참조 값과 비교될 수 있다. 참조 값 및/또는 기준선 값은 1명의 개체로부터, 2명의 상이한 개체로부터 또는 개체의 군 (예를 들어, 2, 3, 4, 5명 또는 그 초과의 개체의 군)으로부터 수득될 수 있다.
알레르기성 안구 질환을 갖는 개체에서의 치료에 대한 반응은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 갖는 개체에서의 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 그의 임의의 증상의 감소 또는 개선일 수 있다. 알레르기성 안구 질환의 증상은 결막 가려움증, 결막 발적, 결막 종창, 안구 분비물, 궤양화, 눈물분비, 안검 비대, 딱지화, 검구유착증, 안구주위 습진, 눈썹탈락증, 광선공포증, 각막염, 거대 유두 및 백내장을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 치료에 대한 반응은 개체에서 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)의 완전 완화 (CR), 부분 완화 (PR) 또는 임상 개선 (Cl)을 가져올 수 있다.
알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)의 치료에 대한 반응을 측정하는 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 치료에 대한 반응을 측정하는 기술은 하나 이상의 임상 증상의 경감 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같음), 결막 찰과표본 (예를 들어, 호산구의 검출을 위함), 및 혈청 및/또는 눈물 샘플에서의 IgE 시험을 비제한적으로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알레르기성 결막염 증상 (ACS) 설문지는 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)과 연관된 증상을 평가하는데 사용된다.
C. 투여
질환의 예방 또는 치료를 위해, 활성제의 적절한 투여량은 상기 정의된 바와 같은 치료될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 경과, 작용제가 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지의 여부, 이전 요법, 개체의 임상 병력 및 작용제에 대한 반응, 및 담당 의사의 판단에 좌우될 것이다. 작용제는 적합하게는 개체에게 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)의 투여 사이의 간격은 약 1개월 이상이다. 일부 실시양태에서, 투여 사이의 간격은 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월 또는 그 초과이다. 본원에 사용된 바와 같이, 투여 사이의 간격은 항체의 한 투여와 항체의 다음 투여 사이의 기간을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 약 1개월의 간격은 4주를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 투여 사이의 간격은 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 16주, 약 20주, 약 24주 또는 그 초과이다. 일부 실시양태에서, 치료는 항체의 다중 투여를 포함하고, 여기서 투여 사이의 간격은 달라질 수 있다. 예를 들어, 제1 투여와 제2 투여 사이의 간격은 약 1개월이고, 후속 투여들 사이의 간격은 약 3개월이다. 일부 실시양태에서, 제1 투여와 제2 투여 사이의 간격은 약 1개월이고, 제2 투여와 제3 투여 사이의 간격은 약 2개월이고, 후속 투여들 사이의 간격은 약 3개월이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 투여당 약 0.1 mg 내지 약 1800 mg의 투여량으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 투여당 약 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg , 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg 및 1800 mg 중 어느 것의 투여량으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 투여당 약 150 mg 내지 약 450 mg의 투여량으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 투여당 약 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 및 450 mg 중 어느 것의 투여량으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 투여당 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 투여량으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 투여당 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 투여량으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 투여량으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 약 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg 또는 10.0 mg/kg 중 어느 것의 투여량으로 개체에게 투여된다. 상기 기재된 임의의 투여 빈도가 사용될 수 있다. 상기 기재된 임의의 투여 빈도가 본원에 기재된 조성물의 방법 또는 용도에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)를 사용한 치료의 효능은 매주 내지 3개월마다 범위의 간격으로 본원에 기재된 임의의 방법론 또는 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 효능 (예를 들어, 하나 이상의 증상의 감소 또는 개선)은 인간 Siglec-8에 결합하는 항체의 투여 후 약 1개월마다, 약 2개월마다, 약 3개월마다, 약 4개월마다, 약 5개월마다, 약 6개월마다 또는 더 긴 기간마다 평가된다. 일부 실시양태에서, 치료 효능 (예를 들어, 하나 이상의 증상의 감소 또는 개선)은 약 1주마다, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다, 약 7주마다, 약 8주마다, 약 9주마다, 약 10주마다, 약 11주마다, 약 12주마다, 약 16주마다, 약 20주마다, 약 24주마다 또는 더 긴 기간마다 평가된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 정맥내 주입에 의해 3.0mg/kg 이하의 투여량으로 매월 개체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 피하 주사에 의해 3.0mg/kg 이하의 투여량으로 매월 개체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 정맥내 주입에 의해 3.0mg/kg 이하의 투여량으로 4주마다 개체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 피하 주사에 의해 3.0mg/kg 이하의 투여량으로 4주마다 개체에게 투여된다.
인간 Siglec-8에 결합하는 본원에 기재된 항체는 본원에 기재된 방법에서 단독으로 또는 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체는 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 치료 및/또는 예방하기 위한 1종 이상 (예를 들어, 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상 등)의 추가의 치료제와 함께 공-투여될 수 있다. 본원에서 고려된 치료제는 치료제는 코르티코스테로이드 (예를 들어, 부데소니드, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 또는 프레디손), 항히스타민제 (예를 들어, 레보카바스틴 히드로클로라이드 또는 올로파타딘), 케토티펜, 아젤라스틴, 에피나스틴, 베포타스틴, 시클로스포린, 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 이러한 조합 요법은 조합 투여 (여기서 2종 이상의 치료제가 동일한 제제 또는 개별 제제 내에 포함됨), 및 개별 투여를 포함하고, 개별 투여의 경우, 본 개시내용의 항체의 투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 전에, 그와 동시에 및/또는 그 후에 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체의 투여 및 1종 이상의 추가의 치료제의 투여는 서로 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월 이내에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체의 투여 및 1종 이상의 추가의 치료제의 투여는 서로 약 1주, 약 2주 또는 약 3주 이내에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체의 투여 및 1종 이상의 추가의 치료제의 투여는 서로 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일 또는 약 6일 이내에 이루어진다.
항-Siglec8 항체 및/또는 1종 이상의 추가의 치료제는 경구 투여, 설하 투여, 협측 투여, 국소 투여, 직장 투여, 흡입을 통한 투여, 경피 투여, 피하 주사, 피내 주사, 정맥내 (IV) 주사, 동맥내 주사, 근육내 주사, 심장내 주사, 골내 주사, 복강내 주사, 경점막 투여, 질 투여, 유리체내 투여, 관절내 투여, 관절주위 투여, 국부 투여, 표피 투여 또는 그의 임의의 조합의 투여를 비제한적으로 포함하는, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
D. 항체
본 개시내용의 특정 측면은 인간 Siglec-8에 결합하는 단리된 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 효능제 항체)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 하기 특징들 중 하나 이상을 갖는다: (1) 인간 Siglec-8에 결합함; (2) 인간 Siglec-8의 세포외 도메인에 결합함; (3) 마우스 항체 2E2 및/또는 마우스 항체 2C4보다 높은 친화도로 인간 Siglec-8에 결합함; (4) 마우스 항체 2E2 및/또는 마우스 항체 2C4보다 더 높은 결합력으로 인간 Siglec-8에 결합함; (5) 열 이동 검정에서 약 70℃-72℃ 또는 그 보다 높은 Tm을 가짐; (6) 감소된 푸코실화도를 갖거나 또는 비-푸코실화됨; (7) 호산구 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 호산구의 아폽토시스를 유도함; (8) 비만 세포 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 비만 세포를 고갈시키거나 그의 수를 감소시킴; (9) 비만 세포 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 비만 세포의 FcεRI-의존성 활성 (예를 들어, 히스타민 방출, PGD2 방출, Ca2+ 유동, 및/또는 β-헥소사미니다제 방출 등)을 억제함; (10) ADCC 활성을 개선시키도록 조작됨; (11) 비만 세포 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고, (시험관내 및/또는 생체내에서) ADCC 활성에 의해 비만 세포를 사멸시킴; (12) 인간 및 비-인간 영장류의 Siglec-8에 결합함; (13) 인간 Siglec-8의 도메인 1, 도메인 2 및/또는 도메인 3에 결합하거나, 또는 인간 Siglec-8의 도메인 1, 도메인 2 및/또는 도메인 3을 포함하는 Siglec-8 폴리펩티드 (예를 들어, 본원에 기재된 융합 단백질)에 결합함; 및 (14) 마우스 항체 2E2 또는 2C4의 EC50 미만의 EC50으로 활성화 호산구를 고갈시킴. 미국 특허 번호 9,546,215 및/또는 WO2015089117에 기재된 임의의 항체는 본원에 제공된 방법, 조성물 및 키트에서 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 인간 Siglec-8에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 인간 Siglec-8은 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 Siglec-8은 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 비만 세포 상에 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 비만 세포를 고갈시키거나 그의 수를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 비만 세포 상에 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 비만 세포-매개된 활성을 억제한다.
한 측면에서, 본 발명은 인간 Siglec-8에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 인간 Siglec-8은 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 Siglec-8은 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 1 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 1은 서열식별번호: 112의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 2 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 2는 서열식별번호: 113의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 3 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 3은 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 서열식별번호: 116의 아미노산을 포함하는 융합 단백질에 결합하지만 서열식별번호: 115의 아미노산을 포함하는 융합 단백질에는 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 서열식별번호: 117의 아미노산을 포함하는 융합 단백질에 결합하지만 서열식별번호: 115의 아미노산을 포함하는 융합 단백질에는 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 서열식별번호: 117의 아미노산을 포함하는 융합 단백질에 결합하지만 서열식별번호: 116의 아미노산을 포함하는 융합 단백질에는 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 세포외 도메인 내의 선형 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 세포외 도메인 내의 입체형태적 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 호산구 상에 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 호산구의 아폽토시스를 유도시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 비만 세포 상에 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 비만 세포를 고갈시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 비만 세포 상에 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 비만 세포-매개된 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 비만 세포 상에 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 ADCC 활성에 의해 비만 세포를 사멸시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 비만 세포를 고갈시키고 비만 세포 활성화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원의 항체는 활성화 호산구를 고갈시키고 비만 세포 활성화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원의 항체 (예를 들어, 비-푸코실화 항-Siglec-8 항체)는 혈액 호산구를 고갈시키고 비만 세포 활성화를 억제한다.
인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 단리된 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 영장류 교차 반응성을 사용한 항체의 확인은 비-인간 영장류에서의 항-Siglec-8 항체의 전임상 시험에 유용할 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 비-인간 영장류 Siglec-8은 서열식별번호: 118의 아미노산 서열 또는 그의 한 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-인간 영장류 Siglec-8은 서열식별번호: 119의 아미노산 서열 또는 그의 한 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-인간 영장류는 개코원숭이 (예를 들어, 파피오 아누비스(Papio Anubis))이다. 일부 실시양태에서, 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 1 내의 에피토프에 결합한다. 추가 실시양태에서, 인간 Siglec-8의 도메인 1은 서열식별번호: 112의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 3 내의 에피토프에 결합한다. 추가 실시양태에서, 인간 Siglec-8의 도메인 3은 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체는 인간화 항체, 키메라 항체 또는 인간 항체이다. 일부 실시양태에서, 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체는 뮤린 항체이다. 일부 실시양태에서, 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체는 인간 IgG1 항체이다.
한 측면에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 모노클로날 항체이다. 한 측면에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 항체 단편 (항원-결합 단편 포함), 예를 들어 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 또는 (Fab')2 단편이다. 한 측면에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 항체 단편 (항원-결합 단편 포함), 예를 들어 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 또는 (Fab')2 단편이다. 한 측면에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체이다. 한 측면에서, 본원에 기재된 임의의 항-Siglec-8 항체는 정제된다.
한 측면에서, Siglec-8에의 결합에 대해 뮤린 2E2 항체 및 뮤린 2C4 항체와 경쟁하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 뮤린 2E2 항체 및 뮤린 2C4 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-Siglec-8 항체가 또한 제공된다. Siglec-8에 대한 뮤린 항체인 2E2 및 2C4 항체는 미국 특허 번호 8,207,305; 미국 특허 번호 8,197,811, 미국 특허 번호 7,871,612 및 미국 특허 번호 7,557,191에 기재되어 있다.
한 측면에서, Siglec-8에의 결합에 대해 본원에 기재된 임의의 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, HEKA, HEKF, 1C3, 1H10, 4F11, 2C4, 2E2)와 경쟁하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 본원에 기재된 임의의 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, HEKA, HEKF, 1C3, 1H10, 4F11, 2C4, 2E2)와 동일한 에피토프에 결합하는 항-Siglec-8 항체가 또한 제공된다.
본 개시내용의 한 측면에서, 항-Siglec-8 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 특정 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공된다. 특정 실시양태에서, 이러한 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 본 개시내용의 또 다른 측면에서, 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-8 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)의 치료를 위한 제약 제제이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)의 예방을 위한 제약 제제이다.
한 측면에서, 뮤린 항체 2C4의 HVR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 뮤린 항체 2E2의 HVR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 이러한 HVR은 카바트 CDR 또는 코티아 CDR이다.
한 측면에서, 뮤린 항체 1C3의 HVR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 뮤린 항체 4F11의 HVR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 뮤린 항체 1H10의 HVR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 이러한 HVR은 카바트 CDR 또는 코티아 CDR이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 1 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 1은 서열식별번호: 112의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 2 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 2는 서열식별번호: 113의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 3 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 3은 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 서열식별번호: 116의 아미노산을 포함하는 융합 단백질에 결합하지만 서열식별번호: 115의 아미노산을 포함하는 융합 단백질에는 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 서열식별번호: 117의 아미노산을 포함하는 융합 단백질에 결합하지만 서열식별번호: 115의 아미노산을 포함하는 융합 단백질에는 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 서열식별번호: 117의 아미노산을 포함하는 융합 단백질에 결합하지만 서열식별번호: 116의 아미노산을 포함하는 융합 단백질에는 결합하지 않는다.
또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 것인 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 2 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 2는 서열식별번호: 113의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 것인 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 3 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 3은 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합한다.
또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 것인 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 1 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 1은 서열식별번호: 112의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합한다.
한 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 여기서 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 것인 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다.
한 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 67-70으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 여기서 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 것인 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다.
한 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 여기서 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 것인 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 67-70으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 여기서 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 것인 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 것인 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 것인 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 것인 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다.
본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 임의의 적합한 프레임워크 가변 도메인 서열을 포함할 수 있으며, 단 상기 항체는 인간 Siglec-8에 결합할 수 있는 능력을 보유하고 있어야 한다. 본원에 사용된 바와 같은, 중쇄 프레임워크 영역은 "HC-FR1-FR4"로 지정되고 경쇄 프레임워크 영역은 "LC-FR1-FR4"로 지정된다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열식별번호: 26, 34, 38 및 45의 중쇄 가변 도메인 프레임워크 서열 (각각 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 및 HC-FR4)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열식별번호: 48, 51, 55 및 60의 경쇄 가변 도메인 프레임워크 서열 (각각 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열식별번호: 48, 51, 58 및 60의 경쇄 가변 도메인 프레임워크 서열 (각각 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4)을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 프레임워크 서열은 각각 서열식별번호: 26-29 (HC-FR1), 서열식별번호: 31-36 (HC-FR2), 서열식별번호: 38-43 (HC-FR3), 및 서열식별번호: 45 또는 46 (HC-FR4)의 HC-FR1 내지 HC-FR4 서열을 포함하고; HVR-H1은 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하고; HVR-H2는 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하고; HVR-H3은 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서 프레임워크 서열은 각각 서열식별번호: 26-29 (HC-FR1), 서열식별번호: 31-36 (HC-FR2), 서열식별번호: 38-43 (HC-FR3), 및 서열식별번호: 45 또는 46 (HC-FR4)의 HC-FR1 내지 HC-FR4 서열을 포함하고; HVR-H1은 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하고; HVR-H2는 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하고; HVR-H3은 서열식별번호: 67-70으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서 프레임워크 서열은 각각 서열식별번호: 48 또는 49 (LC-FR1), 서열식별번호: 51-53 (LC-FR2), 서열식별번호: 55-58 (LC-FR3), 및 서열식별번호: 60 (LC-FR4)의 LC-FR1 내지 LC-FR4 서열을 포함하고; HVR-L1은 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하고; HVR-L2는 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하고; HVR-L3은 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서 프레임워크 서열은 각각 서열식별번호: 48 또는 49 (LC-FR1), 서열식별번호: 51-53 (LC-FR2), 서열식별번호: 55-58 (LC-FR3), 및 서열식별번호: 60 (LC-FR4)의 LC-FR1 내지 LC-FR4 서열을 포함하고; HVR-L1은 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하고; HVR-L2는 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하고; HVR-L3은 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함한다. 이들 항체의 한 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 2-10의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 16-22로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 이들 항체의 한 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 2-10의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 23 또는 24로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 이들 항체의 한 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 11-14로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 16-22로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 이들 항체의 한 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 11-14로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 23 또는 24로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 이들 항체의 한 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함한다. 이들 항체의 한 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 중쇄 HVR 서열은 하기를 포함한다:
a) HVR-H1 (IYGAH (서열식별번호: 61));
b) HVR-H2 (VIWAGGSTNYNSALMS (서열식별번호: 62)); 및
c) HVR-H3 (DGSSPYYYSMEY (서열식별번호: 63); DGSSPYYYGMEY (서열식별번호: 67); DGSSPYYYSMDY (서열식별번호: 68); DGSSPYYYSMEV (서열식별번호: 69); 또는 DGSSPYYYGMDV (서열식별번호: 70)).
일부 실시양태에서, 중쇄 HVR 서열은 하기를 포함한다:
a) HVR-H1 (SYAMS (서열식별번호: 88); DYYMY (서열식별번호: 89); 또는 SSWMN (서열식별번호: 90));
b) HVR-H2 (IISSGGSYTYYSDSVKG (서열식별번호: 91); RIAPEDGDTEYAPKFQG (서열식별번호: 92); 또는 QIYPGDDYTNYNGKFKG (서열식별번호: 93)); 및
c) HVR-H3 (HETAQAAWFAY (서열식별번호: 94); EGNYYGSSILDY (서열식별번호: 95); 또는 LGPYGPFAD (서열식별번호: 96)).
일부 실시양태에서, 중쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) HC-FR1 (EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLT (서열식별번호: 26); EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLT (서열식별번호: 27); QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIS (서열식별번호: 28); 또는 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLT (서열식별번호: 29));
b) HC-FR2 (WVRQAPGKGLEWVS (서열식별번호: 31); WVRQAPGKGLEWLG (서열식별번호: 32); WVRQAPGKGLEWLS (서열식별번호: 33); WVRQAPGKGLEWVG (서열식별번호: 34); WIRQPPGKGLEWIG (서열식별번호: 35); 또는 WVRQPPGKGLEWLG (서열식별번호: 36));
c) HC-FR3 (RFTISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열식별번호: 38); RLSISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열식별번호: 39); RLTISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열식별번호: 40); RFSISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열식별번호: 41); RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR (서열식별번호: 42); 또는 RLSISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAR (서열식별번호: 43)); 및
d) HC-FR4 (WGQGTTVTVSS (서열식별번호: 45); 또는 WGQGTLVTVSS (서열식별번호: 46)).
일부 실시양태에서, 경쇄 HVR 서열은 하기를 포함한다:
a) HVR-L1 (SATSSVSYMH (서열식별번호: 64));
b) HVR-L2 (STSNLAS (서열식별번호: 65)); 및
c) HVR-L3 (QQRSSYPFT (서열식별번호: 66); 또는 QQRSSYPYT (서열식별번호: 71)).
일부 실시양태에서, 경쇄 HVR 서열은 하기를 포함한다:
a) HVR-L1 (SASSSVSYMH (서열식별번호: 97); RASQDITNYLN (서열식별번호: 98); 또는 SASSSVSYMY (서열식별번호: 99));
b) HVR-L2 (DTSKLAY (서열식별번호: 100); FTSRLHS (서열식별번호: 101); 또는 DTSSLAS (서열식별번호: 102)); 및
c) HVR-L3 (QQWSSNPPT (서열식별번호: 103); QQGNTLPWT (서열식별번호: 104); 또는 QQWNSDPYT (서열식별번호: 105)).
일부 실시양태에서, 항체는 다음을 포함한다:
(i) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (i) 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(i) 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (i) 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(i) 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (i) 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 실시양태에서, 경쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) LC-FR1 (EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (서열식별번호: 48); 또는 EIILTQSPATLSLSPGERATLSC (서열식별번호: 49));
b) LC-FR2 (WFQQKPGQAPRLLIY (서열식별번호: 51); WFQQKPGQAPRLWIY (서열식별번호: 52); 또는 WYQQKPGQAPRLLIY (서열식별번호: 53));
c) LC-FR3 (GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (서열식별번호: 55); GVPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYC (서열식별번호: 56); GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (서열식별번호: 57); 또는 GIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYC (서열식별번호: 58)); 및
d) LC-FR4 (FGPGTKLDIK (서열식별번호: 60)).
일부 실시양태에서, 인간 Siglec-8에 특이적으로 결합하는 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간화 항-Siglec-8 항체)가 본원에 제공되며, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 항체는 다음을 포함한다:
(a)
(1) 서열식별번호: 26-29로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(3) 서열식별번호: 31-36으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(5) 서열식별번호: 38-43으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및
(7) 서열식별번호: 45-46으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4
를 포함하는 중쇄 가변 도메인,
및/또는
(b)
(1) 서열식별번호: 48-49로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(3) 서열식별번호: 51-53으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(5) 서열식별번호: 55-58로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및
(7) 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4
를 포함하는 경쇄 가변 도메인.
한 측면에서, 서열식별번호: 2-10으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인을 포함하고/거나 서열식별번호: 16-22로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 2-14로부터 선택된 중쇄 가변 도메인을 포함하고/거나 서열식별번호: 16-24로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 2-10으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인을 포함하고/거나 서열식별번호: 23 또는 24로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 11-14로부터 선택된 중쇄 가변 도메인을 포함하고/거나 서열식별번호: 16-22로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 11-14로부터 선택된 중쇄 가변 도메인을 포함하고/거나 서열식별번호: 23 또는 24로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 6의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/거나 서열식별번호: 16 또는 21로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다.
한 측면에서, 서열식별번호: 106-108로부터 선택된 중쇄 가변 도메인을 포함하고/거나 서열식별번호: 109-111로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 106의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/거나 서열식별번호: 109의 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 107의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/거나 서열식별번호: 110의 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 서열식별번호: 108의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/거나 서열식별번호: 111의 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 2-14로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 106-108로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열은 참조 서열에 비해 치환, 삽입 또는 결실을 함유하지만, 그러한 아미노산 서열을 포함하는 항체는 인간 Siglec-8에 결합할 수 있는 능력을 보유하고 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산)은 HVR을 벗어난 영역 (즉, FR)에서 발생된다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열식별번호: 106-108로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 16-24로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 109-111로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열은 참조 서열에 비해 치환, 삽입 또는 결실을 함유하지만, 그러한 아미노산 서열을 포함하는 항체는 인간 Siglec-8에 결합할 수 있는 능력을 보유하고 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산)은 HVR을 벗어난 영역 (즉, FR)에서 발생된다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열식별번호: 16 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열식별번호: 109-111로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 (a) 표 1에 제시된 것으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 VH HVR 및/또는 (b) 표 1에 제시된 것으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 VL HVR을 포함하는 항-Siglec-8 항체를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 (a) 표 2에 제시된 것으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 VH HVR 및/또는 (b) 표 2에 제시된 것으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 VL HVR을 포함하는 항-Siglec-8 항체를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 (a) 표 3에 제시된 것으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 VH FR 및/또는 (b) 표 3에 제시된 것으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 VL FR을 포함하는 항-Siglec-8 항체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 표 4에 제시된 항체, 예를 들어 HAKA 항체, HAKB 항체, HAKC 항체 등의 중쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다.
표 1. 항체의 HVR의 아미노산 서열
표 2. 뮤린 1C3, 1H10 및 4F11 항체로부터의 HVR의 아미노산 서열
표 3. 항체의 FR의 아미노산 서열
표 4. 항체의 가변 영역의 아미노산 서열
5가지 부류의 이뮤노글로불린이 존재한다: 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된 중쇄를 갖는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. γ 및 α 부류는 하위부류로 추가로 분류되며, 예를 들어 인간은 하기 하위부류: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 발현한다. IgG1 항체는 동종이형이라 불리는 다중 다형성 변이체로 존재할 수 있으며 (문헌 [Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7]에서 검토됨) 이 중 임의의 것은 본원의 실시양태 중 일부에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단 내에서 공통의 동종이형 변이체는 문자 a, f, n, z 또는 그의 조합에 의해 지정된 것이다. 본원의 임의의 실시양태에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 IgG1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 IgG4 항체이다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG4는 아미노산 치환 S228P를 포함하고, 여기서 아미노산 잔기는 카바트에서와 같은 EU 인덱스에 따라 넘버링된다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG1은 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG4는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 서열식별번호: 76 또는 77로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-Siglec-8 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 활성화된 호산구의 아폽토시스를 유도한다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 휴지기 호산구의 아폽토시스를 유도한다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 활성화된 호산구를 고갈시키고, 비만 세포 활성화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 비만 세포를 고갈시키거나 감소시키고, 비만 세포 활성화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 비만 세포를 고갈시키거나 그의 수를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 ADCC 활성에 의해 비만 세포를 사멸시킨다. 일부 실시양태에서, 항체는 조직에서 Siglec-8을 발현하는 비만 세포를 고갈시키거나 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 항체는 생물학적 유체에서 Siglec-8을 발현하는 비만 세포를 고갈시키거나 감소시킨다.
1. 항체 친화도
일부 측면에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 마우스 항체 2E2 및/또는 마우스 항체 2C4와 비교하여 대략 동일하거나 또는 더 높은 친화도 및/또는 더 높은 결합력으로 인간 Siglec-8에 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-Siglec-8 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 150 nM, ≤ 100 nM, ≤ 50 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 마우스 항체 2E2 및/또는 마우스 항체 2C4 보다 약 1.5배, 약 2배, 약 3배, 약 4배, 약 5배, 약 6배, 약 7배, 약 8배, 약 9배 또는 약 10배 더 높은 친화도로 인간 Siglec-8에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 16 또는 21로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체의 결합 친화도는 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, Kd 또는 Kd 값은 ~10 반응 단위 (RU)의 고정화된 항원 CM5 칩으로 25℃에서 비아코어(BIAcore)™-2000 또는 비아코어™-3000 (비아코어, 인크., 뉴저지주 피스카타웨이)을 사용함으로써 측정될 수 있다. 간략하게, 카르복시메틸화 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, 비아코어® 인크.)을 공급업체의 지침에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS)로 활성화시킨다. 포획 항체 (예를 들어, 항-인간-Fc)를 10 mM 소듐 아세테이트, pH 4.8로 희석시킨 후, 30 μl/분의 유량으로 주사하고, 항-Siglec-8 항체로 추가로 고정화시킨다. 동역학적 측정을 위해, 이량체 Siglec-8의 2배 연속 희석물을 대략 25 μl/분의 유량으로 25℃에서 PBS 중의 0.05% 트윈 20 (PBST)과 함께 주사한다. 단순 일-대-일 랭뮤어 결합 모델 (비아코어® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 사용하여 회합 및 해리 센소그램을 동시에 피팅시켜 회합률 (kon) 및 해리율 (koff)을 계산한다. 평형 해리 상수 (Kd)는 koff/kon의 비로 계산한다. 예를 들어, 문헌 [Chen, Y., et al., (1999) J. Mol. Biol. 293:865-881]을 참조한다.
또 다른 실시양태에서, 생물층 간섭측정법을 사용하여 Siglec-8에 대한 항-Siglec-8 항체의 친화도를 결정할 수 있다. 예시적인 검정에서, Siglec-8-Fc 태그부착된 단백질을 항-인간 포획 센서 상으로 고정화시키고, 이를 증가하는 농도의 마우스, 키메라 또는 인간화 항-Siglec-8 Fab 단편과 함께 인큐베이션하여, 예를 들어 옥텟 레드 384 시스템 (포르테바이오(ForteBio))과 같은 기기를 사용하여 친화도 측정치를 수득한다.
항-Siglec-8 항체의 결합 친화도는, 예를 들어 관련 분야에 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 문헌 [Munson et al., Anal. Biochem., 107:220 (1980)]에 기재된 스캐차드 분석에 의해 결정할 수 있다. 또한, [Scatchard, G., Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660 (1947)]을 참조한다.
2. 항체 결합력
일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체의 결합력은 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, Kd 또는 Kd 값은 비아코어 T100을 사용함으로써 측정될 수 있다. 포획 항체 (예를 들어, 염소-항-인간-Fc 및 염소-항-마우스-Fc)를 CM5 칩 상에 고정화시킨다. 유동 세포를 항-인간 또는 항-마우스 항체로 고정화시킬 수 있다. 이러한 검정은 특정 온도 및 유량, 예를 들어 25℃에서 30μl/분의 유량으로 수행된다. 이량체 Siglec-8을 다양한 농도, 예를 들어 15nM 내지 1.88pM 범위의 농도로 검정 완충제 중에 희석시킨다. 항체를 포획하고, 고 성능 주사를 수행하고, 이어서 해리시킨다. 유동 세포를 완충제, 예를 들어 50mM 글리신 pH 1.5로 재생시킨다. 빈 참조 세포 및 다중 검정 완충제 주사를 사용한 결과를 여백으로 두고, 1:1 포괄적 맞춤 파라미터를 사용하여 분석한다.
3. 경쟁 검정
경쟁 검정을 사용하여, 2개의 항체가 동일하거나 입체적으로 중첩되는 에피토프를 인식함으로써 동일한 에피토프에 결합하는지 아니면 하나의 항체가 항원에 대한 또 다른 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는지 여부를 결정할 수 있다. 이들 검정은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 전형적으로, 항원 또는 항원 발현 세포를 다중-웰 플레이트 상에 고정화시키고, 표지된 항체의 결합을 차단할 수 있는 비표지 항체의 능력을 측정한다. 이러한 경쟁 검정을 위한 통상의 표지는 방사성 표지 또는 효소 표지이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 세포 (예를 들어, 비만 세포)의 세포 표면 상에 존재하는 에피토프에의 결합에 대해, 본원에 기재된 2E2 항체와 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 세포 (예를 들어, 비만 세포)의 세포 표면 상에 존재하는 에피토프에의 결합에 대해, 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 세포 (예를 들어, 비만 세포)의 세포 표면 상에 존재하는 에피토프에의 결합에 대해, 본원에 기재된 2C4 항체와 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 세포 (예를 들어, 비만 세포)의 세포 표면 상에 존재하는 에피토프에의 결합에 대해, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열 (미국 특허 번호 8,207,305에서 발견된 것)을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 4의 아미노산 서열 (미국 특허 번호 8,207,305에서 발견된 것)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 경쟁한다.
4. 열적 안정성
일부 측면에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8은 열 이동 검정에서 적어도 약 70℃, 적어도 약 71℃ 또는 적어도 약 72℃의 융점 (Tm)을 갖는다. 예시적인 열 이동 검정에서, 인간화 항-Siglec-8 항체를 포함하는 샘플을 형광 염료 (시프로 오렌지)와 함께 71주기 동안 qPCR 써멀 사이클러에서 주기당 1℃ 증가시키면서 인큐베이션하여 Tm을 결정한다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 마우스 2E2 항체 및/또는 마우스 2C4 항체와 비교하여 유사하거나 더 높은 Tm을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 16 또는 21로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 키메라 2C4 항체와 비교하여 동일하거나 더 높은 Tm을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 비교하여 동일하거나 더 높은 Tm을 갖는다.
5. 생물학적 활성 검정
일부 다른 측면에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 비만 세포를 고갈시킨다. 세포의 아폽토시스를 평가하는 검정은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 아넥신 V로의 염색 및 TUNNEL 검정이 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 ADCC 활성을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 ADCC 활성에 의해 Siglec-8을 발현하는 비만 세포를 사멸시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 비-푸코실화 (즉, 비푸코실화) 항-Siglec-8 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 비-푸코실화 항-Siglec-8 항체를 포함하는 조성물은 부분적으로 푸코실화된 항-Siglec-8 항체를 포함하는 조성물과 비교하여 ADCC 활성을 증진시킨다. ADCC 활성을 평가하는 검정은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 본원에 기재되어 있다. 예시적인 검정에서, ADCC 활성을 측정하기 위해, 이펙터 세포 및 표적 세포를 사용한다. 이펙터 세포의 예는 자연 킬러 (NK) 세포, 거대 과립 림프구 (LGL), 림포카인-활성화된 킬러 (LAK) 세포, 및 NK 및 LGL을 포함하는 PBMC, 또는 세포 표면 상에 Fc 수용체를 갖는 백혈구, 예컨대 호중구, 호산구 및 대식세포를 포함한다. 이펙터 세포는 관심 질환 (예를 들어, 알레르기성 안구 질환)을 갖는 개체를 포함한 임의의 공급원으로부터 단리될 수 있다. 표적 세포는 평가하고자 하는 항체가 인식할 수 있는 세포 표면 항원 상에서 발현되는 임의의 세포이다. 이러한 표적 세포의 예는 세포 표면 상에 Siglec-8을 발현하는 비만 세포이다. 이러한 표적 세포의 또 다른 예는 세포 표면 (예를 들어, 라모스 2C10) 상에 Siglec-8을 발현하는 세포주 (예를 들어, 라모스 세포주)이다. 표적 세포는 세포용해의 검출을 가능하게 하는 시약으로 표지될 수 있다. 표지를 위한 시약의 예는 방사성 물질, 예컨대 소듐 크로메이트 (Na2 51CrO4)를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Immunology, 14, 181 (1968); J. Immunol. Methods., 172, 227 (1994); 및 J. Immunol. Methods., 184, 29 (1995)]을 참조한다.
비만 세포에 대한 항-Siglec-8 항체의 ADCC 및 아폽토시스 활성을 평가하기 위한 또 다른 예시적인 검정에서, 인간 비만 세포는 공개된 프로토콜에 따라 인간 조직 또는 생물학적 유체로부터 단리되거나 (Guhl et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 2011, 75:382-384; Kulka et al., In Current Protocols in Immunology, 2001, (John Wiley & Sons, Inc.)) 또는 예를 들어, 문헌 [Yokoi et al., J Allergy Clin Immunol., 2008, 121:499-505]에 기재된 바와 같이 인간 조혈 줄기 세포로부터 분화된다. 정제된 비만 세포를 멸균 96-웰 U-바닥 플레이트 내의 완전 RPMI 배지 중에 재현탁시키고, 0.0001 ng/ml 내지 10 μg/ml 범위의 농도에서 30분 동안 항-Siglec-8 항체의 존재 또는 부재 하에 인큐베이션한다. 샘플을 정제된 자연 킬러 (NK) 세포 또는 신선한 PBL과 함께 및 그 없이 추가로 4 내지 48시간 인큐베이션하여 ADCC를 유도한다. 아폽토시스 또는 ADCC에 의한 세포-사멸을, 형광 접합된 항체를 사용하여 유동 세포측정에 의해 분석하여, 비만 세포 (CD117 및 FcεR1)를 검출하고, 아넥신-V 및 7AAD를 이용하여 살아있는 세포 및 죽은 세포 또는 죽어가는 세포를 판별한다. 아넥신-V 및 7AAD 염색을 제조업체의 지침에 따라 수행한다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체는 비만 세포-매개된 활성을 억제한다. 비만 세포 트립타제가 총 비만 세포 수 및 활성화에 대한 바이오마커로서 사용되어 왔다. 예를 들어, 총 및 활성 트립타제 뿐만 아니라 히스타민, N-메틸 히스타민 및 11-베타-프로스타글란딘 F2를 혈액 또는 소변에서 측정하여 비만 세포의 감소를 평가할 수 있다. 예를 들어, 예시적인 비만 세포 활성 검정에 대해서는 미국 특허 출원 공개 번호 US 20110293631을 참조한다.
E. 항체 제조
본원에 기재된 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 항체의 생성을 위해 관련 기술분야에서 이용가능한 기술을 사용하여 제조되며, 이 중 예시적인 방법이 하기 섹션에서 보다 상세히 기재된다.
1. 항체 단편
본 개시내용은 항체 단편을 포괄한다. 항체 단편은 전통적인 수단, 예컨대 효소적 소화에 의해 또는 재조합 기술에 의해 생성될 수 있다. 특정 상황에서는, 전체 항체가 아닌 항체 단편을 사용하는 것이 유리하다. 특정 항체 단편의 검토를 위해, 문헌 [Hudson et al. (2003) Nat. Med. 9:129-134]을 참조한다.
항체 단편의 생산을 위해 다양한 기술이 개발되어 왔다. 전통적으로, 이들 단편은 무손상 항체의 단백질분해적 소화를 통해 유래되었다 (예를 들어, 문헌 [Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992); 및 Brennan et al., Science, 229:81 (1985)] 참조). 그러나, 현재 이들 단편은 재조합 숙주 세포에 의해 직접적으로 생산될 수 있다. Fab, Fv 및 ScFv 항체 단편은 모두 이. 콜라이(E. coli)에서 발현되어 그로부터 분비될 수 있어서 다량의 이들 단편의 용이한 생산을 가능하게 한다. 항체 단편은 상기 논의된 항체 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 대안적으로, Fab'-SH 단편은 이. 콜라이로부터 직접적으로 회수되고 화학적으로 커플링되어 F(ab')2 단편을 형성할 수 있다 (Carter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992)). 또 다른 접근법에 따라, F(ab')2 단편은 재조합 숙주 세포 배양물로부터 직접 단리될 수 있다. 샐비지 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하는, 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2 단편이 미국 특허 번호 5,869,046에 기재되어 있다. 항체 단편의 생산을 위한 다른 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 특정 실시양태에서, 항체는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv)이다. WO 93/16185; 미국 특허 번호 5,571,894; 및 5,587,458을 참조한다. Fv 및 scFv는 불변 영역이 결여된 무손상 결합 부위를 갖는 유일한 종이고; 따라서 생체내 사용 동안 감소된 비특이적 결합에 적합할 수 있다. scFv 융합 단백질은 scFv의 아미노 또는 카르복시 말단에 이펙터 단백질의 융합체를 생성시키도록 구축될 수 있다. 상기 문헌 [Antibody Engineering, ed. Borrebaeck]을 참조한다. 또한, 항체 단편은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,641,870에 기재된 바와 같은 "선형 항체"일 수 있다. 이러한 선형 항체는 단일특이적 또는 이중특이적일 수 있다.
2. 인간화 항체
본 개시내용은 인간화 항체를 포괄한다. 비-인간 항체를 인간화하기 위한 다양한 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 인간화 항체는 비-인간인 공급원으로부터 유래된 1개 이상의 아미노산 잔기가 도입되어 있을 수 있다. 이들 비-인간 아미노산 잔기는 종종 "유입" 잔기로 지칭되고, 이는 전형적으로 "유입" 가변 도메인으로부터 취해진다. 인간화는 본질적으로 문헌 [Winter (Jones et al. (1986) Nature 321:522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-327; Verhoeyen et al. (1988) Science 239:1534-1536)]의 방법에 따라, 초가변 영역 서열을 인간 항체의 상응하는 서열로 치환함으로써 수행될 수 있다. 따라서, 이러한 "인간화" 항체는 실질적으로 무손상 인간 가변 도메인 이외의 부분이 비-인간 종으로부터의 상응하는 서열에 의해 치환된 키메라 항체이다 (미국 특허 번호 4,816,567). 실제로, 인간화 항체는 전형적으로 일부 초가변 영역 잔기 및 가능하게는 일부 FR 잔기가 설치류 항체의 유사 부위로부터의 잔기에 의해 치환된 인간 항체이다.
인간화 항체의 제조에 사용될 경쇄 및 중쇄 둘 다의 인간 가변 도메인의 선택은 항원성을 감소시키는데 중요할 수 있다. 소위 "최적-적합(best-fit)" 방법에 따라, 설치류 (예를 들어, 마우스) 항체의 가변 도메인의 서열을 공지된 인간 가변 도메인 서열의 전체 라이브러리에 대하여 스크리닝한다. 설치류의 것과 가장 근접한 인간 서열은 이어서 인간화 항체에 대한 인간 프레임워크로서 허용된다 (Sims et al. (1993) J. Immunol. 151:2296; Chothia et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901). 또 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄의 특정한 하위군의 모든 인간 항체의 컨센서스 서열로부터 유래된 특정한 프레임워크를 사용한다. 동일한 프레임워크가 여러 상이한 인간화 항체에 대해 사용될 수 있다 (Carter et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285; Presta et al. (1993) J. Immunol., 151:2623).
추가로, 항원에 대한 고친화도 및 다른 유리한 생물학적 특성을 보유하도록 항체를 인간화하는 것이 일반적으로 바람직하다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 하나의 방법에 따라, 인간화 항체는 모 서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하는 모 서열 및 다양한 개념적 인간화 생성물의 분석 공정에 의해 제조된다. 3차원적 이뮤노글로불린 모델은 통상적으로 이용가능하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙하다. 선택된 후보 이뮤노글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태적 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이들 디스플레이의 검사로 후보 이뮤노글로불린 서열의 기능화에 있어서 잔기의 가능한 역할의 분석이 가능하며, 즉, 그의 항원에 결합하는 후보 이뮤노글로불린의 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석이 가능하다. 이러한 방식으로, 목적하는 항체 특징, 예컨대 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도가 달성되도록 수용자 및 유입 서열로부터 FR 잔기를 선택하고 조합할 수 있다. 일반적으로, 초가변 영역 잔기가 항원 결합에 영향을 미치는데 있어서 직접적이고 가장 실질적으로 관여한다.
3. 인간 항체
본 개시내용의 인간 항-Siglec-8 항체는 인간-유래된 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fv 클론 가변 도메인 서열(들)을 공지된 인간 불변 도메인 서열(들)과 조합함으로써 구축될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 인간 모노클로날 항-Siglec-8 항체는 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있다. 인간 모노클로날 항체의 생산을 위한 인간 골수종 및 마우스-인간은 이종골수종 세포주는, 예를 들어 문헌 [Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991)]에 기재되었다.
면역화 시에 내인성 이뮤노글로불린의 생산 없이 인간 항체의 전체 레퍼토리를 생산할 수 있는 트랜스제닉 동물 (예를 들어, 마우스)을 생산하는 것이 가능하다. 예를 들어, 키메라 및 배선 돌연변이체 마우스에서 항체 중쇄 연결 영역 (JH) 유전자의 동형접합 결실이 내인성 항체 생산의 완전한 억제를 일으킨다는 것이 기재되었다. 인간 배선 이뮤노글로불린 유전자 어레이를 이러한 배선 돌연변이체를 마우스에게 전달하면, 항원 챌린지 시에 인간 항체의 생산이 유발될 것이다. 예를 들어, 문헌 [Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362: 255 (1993); Bruggermann et al., Year in Immunol., 7: 33 (1993)]을 참조한다.
유전자 셔플링을 또한 사용하여 비-인간 (예를 들어, 설치류) 항체로부터 인간 항체를 유도할 수 있으며, 여기서 인간 항체는 출발 비-인간 항체와 유사한 친화도 및 특이성을 갖는다. "에피토프 각인"이라고도 불리는 이러한 방법에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 파지 디스플레이 기술에 의해 수득된 비-인간 항체 단편의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역이 인간 V 도메인 유전자의 레퍼토리로 대체되어 비-인간 쇄/인간 쇄 scFv 또는 Fab 키메라의 집단을 생성한다. 항원을 사용하여 선택하면 비-인간 쇄/인간 쇄 키메라 scFv 또는 Fab가 단리되며, 여기서 인간 쇄는 1차 파지 디스플레이 클론 내의 상응하는 비-인간 쇄의 제거시 파괴된 항원 결합 부위를 복원시키며, 즉 에피토프가 인간 쇄 파트너의 선택을 좌우한다. 나머지 비-인간 쇄를 대체하기 위해 과정이 반복될 때, 인간 항체가 수득된다 (1993년 4월 1일 공개된 PCT WO 93/06213 참조). CDR 그라프팅에 의한 비-인간 항체의 전통적인 인간화와는 달리, 이 기술은 비-인간 기원의 FR 또는 CDR 잔기가 없는 완전 인간 항체를 제공한다.
4. 이중특이적 항체
이중특이적 항체는 적어도 2종의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항체이다. 특정 실시양태에서, 이중특이적 항체는 인간 또는 인간화 항체이다. 특정 실시양태에서, 결합 특이성 중 하나는 Siglec-8에 대한 것이고, 다른 하나는 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 특정 실시양태에서, 이중특이적 항체는 Siglec-8의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 이중특이적 항체를 또한 사용하여 세포독성제를 Siglec-8 발현 세포로 국재화시킬 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편 (예를 들어, F(ab')2 이중특이적 항체)으로 제조될 수 있다.
이중특이적 항체의 제조 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 문헌 [Milstein and Cuello, Nature, 305: 537 (1983)], 1993년 5월 13일에 공개된 WO 93/08829, 및 문헌 [Traunecker et al., EMBO J., 10: 3655 (1991)]을 참조한다. 이중특이적 항체의 생성에 대한 추가의 세부사항에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Suresh et al., Methods in Enzymology, 121:210 (1986)]을 참조한다. 이중특이적 항체는 가교된 또는 "이종접합체" 항체를 포함한다. 예를 들어, 이종접합체 내의 항체들 중 하나는 아비딘에 커플링되고, 다른 것은 비오틴에 커플링될 수 있다. 이종접합체 항체는 임의의 편리한 가교 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 가교제가 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 다수의 가교 기술과 함께 미국 특허 번호 4,676,980에 개시되어 있다.
5. 단일-도메인 항체
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 단일-도메인 항체이다. 단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 모두 또는 한 부분 또는 경쇄 가변 도메인의 모두 또는 한 부분을 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄이다. 특정 실시양태에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다 (도만티스, 인크.(Domantis, Inc.), 매사추세츠주 월섬; 예를 들어 미국 특허 번호 6,248,516 B1 참조). 한 실시양태에서, 단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 모두 또는 한 부분으로 이루어진다.
6. 항체 변이체
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 아미노산 서열 변형(들)이 고려된다. 예를 들어, 항체의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 적절한 변화를 도입하거나 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들어 항체의 아미노산 서열 내 잔기의 결실 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 최종 구축물에 도달하기 위해 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 이루어질 수 있으며, 단 최종 구축물은 목적하는 특징을 보유해야 한다. 아미노산 변경은 서열이 제조되는 시점에 대상 항체 아미노산 서열에 도입될 수 있다.
돌연변이유발에 바람직한 위치인 항체의 특정 잔기 또는 영역을 확인하는데 유용한 방법은 문헌 [Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085]에 기재된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"이라 불린다. 여기서 잔기 또는 표적 잔기의 군이 확인되고 (예를 들어, 하전된 잔기, 예컨대 arg, asp, his, lys 및 glu), 이는 중성 또는 음으로 하전된 아미노산 (예를 들어, 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 대체되어 아미노산의 항원과의 상호작용에 영향을 미친다. 이어서, 치환에 대해 기능적 감수성을 나타내는 아미노산 위치가, 치환 부위에 또는 치환 부위에 대해 추가의 또는 다른 변이체를 도입하는 것에 의해 정밀화된다. 따라서, 아미노산 서열 변이를 도입하기 위한 부위는 미리 결정되며, 돌연변이 그 자체의 성질을 미리 결정할 필요는 없다. 예를 들어, 주어진 부위에서의 돌연변이의 성능을 분석하기 위해, 표적 코돈 또는 영역에서 ala 스캐닝 또는 무작위 돌연변이유발을 수행하고, 발현된 이뮤노글로불린을 목적 활성에 대해 스크리닝한다.
아미노산 서열 삽입은 1개의 잔기 내지 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드의 길이의 범위인 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소 또는 폴리펩티드가 항체의 N- 또는 C-말단에 융합된 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 중쇄 및/또는 경쇄에서 C-말단 절단을 갖는다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산 잔기가 중쇄 및/또는 경쇄의 C-말단에서 절단된다. 일부 실시양태에서, C-말단 절단은 중쇄로부터 C-말단 리신을 제거한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 중쇄 및/또는 경쇄에서 N-말단 절단을 갖는다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산 잔기가 중쇄 및/또는 경쇄의 N-말단에서 절단된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체의 말단절단된 형태는 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가 또는 감소시키도록 변경된다. 폴리펩티드의 글리코실화는 전형적으로 N-연결되거나 O-연결된다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 트리펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에의 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드에서 이들 트리펩티드 서열 중 어느 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다. O-연결 글리코실화는 히드록시아미노산, 가장 통상적으로는 세린 또는 트레오닌에의 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 크실로스 중 하나의 부착을 지칭하지만, 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신이 또한 사용될 수 있다.
항체에 대한 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 1개 이상의 상기 기재된 트리펩티드 서열이 생성되거나 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성된다 (N-연결된 글리코실화 부위의 경우). 변경은 또한 원래의 항체 서열에 대한 1개 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가, 결실 또는 치환을 통해 이루어질 수도 있다 (O-연결된 글리코실화 부위의 경우).
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우에, 그에 부착된 탄수화물이 변경될 수 있다. 예를 들어, 항체의 Fc 영역에 부착된 푸코스가 없는 성숙한 탄수화물 구조를 갖는 항체가 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 (Presta, L.)에 기재되어 있다. 또한, US 2004/0093621 (교와 핫코 고교 캄파니, 리미티드(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd))을 참조한다. 항체의 Fc 영역에 부착된 탄수화물 내의 양분성 N-아세틸글루코사민 (GlcNAc)을 갖는 항체가 WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.) 및 미국 특허 번호 6,602,684 (Umana et al.)에 언급되어 있다. 항체의 Fc 영역에 부착된 올리고사카라이드 내에 적어도 1개의 갈락토스 잔기를 갖는 항체가 WO 1997/30087 (Patel et al.)에 보고되어 있다. 또한, 항체의 Fc 영역에 부착된 탄수화물이 변경된 항체에 관한 WO 1998/58964 (Raju, S.) 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)를 참조한다. 또한, 변형된 글리코실화를 갖는 항원-결합 분자에 대한 US 2005/0123546 (Umana et al.)을 참조한다.
특정 실시양태에서, 글리코실화 변이체는 Fc 영역에 부착된 탄수화물 구조에 푸코스가 결여되어 있는 Fc 영역을 포함한다. 이러한 변이체는 개선된 ADCC 기능을 갖는다. 임의로, Fc 영역은 ADCC를 더 개선시키는 1개 이상의 아미노산 치환, 예를 들어 Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334 (잔기의 Eu 넘버링)에서의 치환을 추가로 포함한다. "탈푸코실화" 또는 "푸코스-결핍" 항체와 관련된 공개의 예는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; [Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)]. 탈푸코실화 항체를 생산하는 세포주의 예는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포 (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1 (Presta, L); 및 WO 2004/056312 A1 (Adams et al.), 특히 실시예 11), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자인 FUT8 녹아웃 CHO 세포 (Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)), 및 β1,4-N-아세틸글리코스미닐트랜스퍼라제 III (GnT-III) 및 골지 μ-만노시다제 II (ManII)를 과다발현하는 세포를 포함한다.
야생형 CHO 세포에서 생산된 동일한 항체 상에서의 푸코스의 양과 비교하여 감소된 푸코스를 갖는 항체가 본원에서 고려된다. 예를 들어, 항체는 천연 CHO 세포 (예를 들어, 천연 글리코실화 패턴을 생산하는 CHO 세포, 예컨대 천연 FUT8 유전자를 함유하는 CHO 세포)에 의해 생산되는 경우에 가질 수도 있는 양보다 더 적은 양의 푸코스를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-Siglec-8 항체는 그 위에 있는 N-연결된 글리칸의 약 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% 또는 1% 미만이 푸코스를 포함하는 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-Siglec-8 항체는 그 위에 있는 N-연결된 글리칸 중 어느 것도 푸코스를 포함하지 않는 것이며, 즉 여기서 항체는 완전히 푸코스가 없거나, 또는 푸코스를 전혀 갖지 않거나 또는 비-푸코실화되거나 또는 비푸코실화된다. 푸코스의 양은, 예를 들어 WO 2008/077546에 기재된 바와 같이 MALDI-TOF 질량 분광측정법에 의한 측정시, Asn297에 부착된 모든 당구조물 (예를 들어, 복합체, 하이브리드 및 고 만노스 구조물)의 합계에 대해, Asn297에서 당 쇄 내의 푸코스의 평균 양을 계산하는 것에 의해 결정될 수 있다. Asn297은 Fc 영역 내의 약 위치 297 (Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭하지만; Asn297은 또한 항체에서의 부차적 서열 변이로 인해 위치 297의 약 ± 3개 아미노산 상류 또는 하류, 즉 위치 294와 300 사이에 위치할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 중 적어도 1개 또는 2개는 비-푸코실화된다.
한 실시양태에서, 항체는 그의 혈청 반감기를 개선시키기 위해 변경된다. 항체의 혈청 반감기를 증가시키기 위해, 예를 들어 미국 특허 번호 5,739,277에 기재된 바와 같이 샐비지 수용체 결합 에피토프를 항체 (특히 항체 단편) 내로 혼입시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 "샐비지 수용체 결합 에피토프"는 IgG 분자 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4)의 생체내 혈청 반감기 증가를 담당하는 IgG 분자의 Fc 영역의 에피토프를 지칭한다 (US 2003/0190311, 미국 특허 번호 6,821,505; 미국 특허 번호 6,165,745; 미국 특허 번호 5,624,821; 미국 특허 번호 5,648,260; 미국 특허 번호 6,165,745; 미국 특허 번호 5,834,597).
또 다른 유형의 변이체는 아미노산 치환 변이체이다. 이들 변이체는 항체 분자 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기가 상이한 잔기에 의해 대체된 것이다. 치환 돌연변이유발을 위한 관심 부위는 초가변 영역을 포함하지만 FR 변경도 고려된다. 보존적 치환이 "보존적 치환"의 표제 하에 표 5에 제시된다. 이러한 치환이 생물학적 활성의 바람직한 변화를 유발하는 경우에, 표 5에서의 또는 아미노산 부류에 관하여 하기에 추가로 기재된 바와 같은 "예시적인 치환"으로 명명된 보다 실질적인 변화가 도입될 수 있고 그 생성물이 스크리닝될 수 있다.
표 5.
항체의 생물학적 특성에 있어서의 실질적인 변형은 (a) 치환 영역에서 폴리펩티드 백본의 구조를, 예를 들어 시트 또는 나선 입체형태로서 유지하거나, (b) 표적 부위에서 분자의 전하 또는 소수성을 유지하거나, 또는 (c) 측쇄의 벌크를 유지하는데에 대한 그의 효과 면에서 상당히 상이한 치환을 선택함으로써 달성된다. 아미노산은 그의 측쇄 특성의 유사성에 따라 하기 군으로 나뉠 수 있다 (A. L. Lehninger, in Biochemistry, second ed., pp. 73-75, Worth Publishers, New York (1975)):
(1) 비-극성: Ala (A), Val (V), Leu (L), Ile (I), Pro (P), Phe (F), Trp (W), Met (M)
(2) 비하전된 극성: Gly (G), Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q)
(3) 산성: Asp (D), Glu (E)
(4) 염기성: Lys (K), Arg (R), His (H)
대안적으로, 자연 발생 잔기는 공통 측쇄 특성에 기초하여 하기 군으로 나뉠 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족 : Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원을 또 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 것이다. 이러한 치환된 잔기는 또한 보존적 치환 부위 내로 또는 나머지 (비-보존된) 부위 내로 도입될 수 있다.
치환 변이체의 한 유형은 모 항체 (예를 들어, 인간화 또는 인간 항체)의 1개 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다. 일반적으로, 추가 개발을 위해 선택된 생성 변이체(들)는 이들이 생성되는 모 항체에 비해 변형된 (예를 들어 개선된) 생물학적 특성을 가질 것이다. 이러한 치환 변이체를 생성하는 편리한 방법은 파지 디스플레이를 사용한 친화도 성숙을 수반한다. 간략하게, 몇몇 초가변 영역 부위 (예를 들어, 6-7개의 부위)가 각 부위에서 모든 가능한 아미노산 치환을 생성하도록 돌연변이된다. 이와 같이 생성된 항체를, 각각의 입자 내에 패키징된 파지 코트 단백질 (예를 들어, M13의 유전자 III 생성물)의 적어도 일부에 대한 융합체로서 사상 파지 입자로부터 디스플레이한다. 이어서, 이와 같이 파지-디스플레이된 변이체를 대상으로 하여, 그의 생물학적 활성 (예를 들어, 결합 친화도)에 관하여 스크리닝한다. 변형시킬 후보 초가변 영역 부위를 확인하기 위해서, 스캐닝 돌연변이유발 (예를 들어, 알라닌 스캐닝)을 수행하여 항원 결합에 유의하게 기여하는 초가변 영역 잔기를 확인할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 항체와 항원 사이의 접촉점을 확인하기 위해서 항원-항체 복합체의 결정 구조를 분석하는 것이 유익할 수 있다. 이러한 접촉 잔기 및 이웃 잔기가 관련 기술분야에 공지된 기술, 예를 들어 본원에서 상술된 기술에 따라 치환시킬 후보이다. 일단 이러한 변이체가 생성되면, 변이체의 패널을 본원에 기재된 기술을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 스크리닝에 적용하고, 하나 이상의 관련 검정에서 우월한 특성을 지닌 항체를 추가 개발을 위해 선택할 수 있다.
항체의 아미노산 서열 변이체를 코딩하는 핵산 분자는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조된다. 이들 방법은 천연 공급원으로부터의 단리 (자연 발생 아미노산 서열 변이체의 경우), 또는 항체의 앞서 제조된 변이체 또는 비-변이체 버전의 올리고뉴클레오티드-매개 (또는 부위-지정) 돌연변이유발, PCR 돌연변이유발 및 카세트 돌연변이유발에 의한 제조를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 항체의 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 변형을 도입하여 Fc 영역 변이체를 생성시키는 것이 바람직할 수 있다. Fc 영역 변이체는 힌지 시스테인의 위치를 포함하여 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들어, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 Fc 영역 변이체는 인간 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 추가 실시양태에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 아미노산 치환 S228P를 포함하고, 여기서 아미노산 잔기는 카바트에서와 같은 EU 인덱스에 따라 넘버링된다.
본 설명 및 관련 기술분야의 교시에 따라, 일부 실시양태에서는 본 개시내용의 항체가 야생형 대응물 항체와 비교하여, 예를 들어 Fc 영역에서 하나 이상의 변경을 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 그럼에도 불구하고 이들 항체는 그의 야생형 대응물과 비교하여 치료적 유용성에 요구되는 실질적으로 동일한 특성을 유지할 것이다. 예를 들어, WO99/51642에 기재된 바와 같이, 변경된 (즉, 개선된 또는 감소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 유발할 특정 변경이 Fc 영역에서 이루어질 수 있는 것으로 생각된다. 또한, Fc 영역 변이체의 다른 예에 관해서는 문헌 [Duncan & Winter Nature 322:738-40 (1988)]; 미국 특허 번호 5,648,260; 미국 특허 번호 5,624,821; 및 WO94/29351을 참조한다. WO00/42072 (Presta) 및 WO 2004/056312 (Lowman)에는 FcR에 대한 결합이 개선 또는 감소된 항체 변이체가 기재되어 있다. 이들 특허 공개의 내용은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다. 또한 문헌 [Shields et al. J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)]을 참조한다. 증가된 반감기, 및 모체 IgG를 태아에게 전달하는 것을 담당하는 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 개선된 결합을 갖는 항체 (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994))가 US2005/0014934A1 (Hinton et al.)에 기재되어 있다. 이들 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선시키는 1개 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. Fc 영역 아미노산 서열이 변경되고 C1q 결합 능력이 증가 또는 감소된 폴리펩티드 변이체가 미국 특허 번호 6,194,551B1, WO99/51642에 기재되어 있다. 이들 특허 공개의 내용은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다. 또한, 문헌 [Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)]을 참조한다.
7. 벡터, 숙주 세포 및 재조합 방법
본 개시내용의 항체의 재조합 생산을 위해서는, 이를 코딩하는 핵산을 단리하고, 추가의 클로닝 (DNA 증폭) 또는 발현을 위한 복제가능한 벡터 내에 삽입한다. 항체를 코딩하는 DNA는 통상적인 절차를 사용하여 (예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하는 것에 의해) 용이하게 단리 및 서열분석한다. 다수의 벡터가 이용가능하다. 벡터의 선택은 부분적으로는 사용되는 숙주 세포에 좌우된다. 일반적으로, 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 (일반적으로 포유동물) 기원의 세포이다. IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE 불변 영역을 포함한 임의의 이소형의 불변 영역이 이러한 목적에 사용될 수 있고, 이러한 불변 영역은 임의의 인간 또는 동물 종으로부터 수득될 수 있음이 인지될 것이다.
원핵 숙주 세포를 사용한 항체의 생성:
a) 벡터 구축
본 개시내용의 항체의 폴리펩티드 성분을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 표준 재조합 기술을 사용하여 수득할 수 있다. 목적하는 폴리뉴클레오티드 서열을 항체 생산 세포, 예컨대 하이브리도마 세포로부터 단리하고 서열분석할 수 있다. 대안적으로, 폴리뉴클레오티드는 뉴클레오티드 합성기 또는 PCR 기술을 사용하여 합성할 수 있다. 일단 수득된 후에, 폴리펩티드를 코딩하는 서열을 원핵 숙주에서 이종 폴리뉴클레오티드를 복제 및 발현할 수 있는 재조합 벡터 내로 삽입한다. 이용가능하고 관련 기술분야에 공지된 다수의 벡터를 본 개시내용의 목적에 사용할 수 있다. 적절한 벡터의 선택은 주로 벡터에 삽입되는 핵산의 크기 및 벡터로 형질전환되는 특정한 숙주 세포에 따라 달라질 것이다. 각각의 벡터는 그의 기능 (이종 폴리뉴클레오티드의 증폭 또는 발현, 또는 둘 다) 및 벡터가 존재하게 되는 특정한 숙주 세포와의 상용성에 따라 다양한 성분을 함유한다. 벡터 성분은 일반적으로 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 복제 기점, 선택 마커 유전자, 프로모터, 리보솜 결합 부위 (RBS), 신호 서열, 이종 핵산 삽입물 및 전사 종결 서열.
일반적으로, 숙주 세포와 상용성인 종으로부터 유래된 레플리콘 및 제어 서열을 함유하는 플라스미드 벡터가 이들 숙주에 대하여 사용된다. 벡터는 통상적으로 복제 부위, 뿐만 아니라 형질전환된 세포에서 표현형 선택을 제공할 수 있는 마킹 서열을 포함한다. 예를 들어, 이. 콜라이는 전형적으로 이. 콜라이 종으로부터 유래된 플라스미드인 pBR322를 사용하여 형질전환시킨다. pBR322는 암피실린 (Amp) 및 테트라시클린 (Tet) 저항성을 코딩하는 유전자를 함유하므로, 형질전환된 세포를 확인하기 위한 용이한 수단을 제공해준다. pBR322, 그의 유도체, 또는 다른 미생물 플라스미드 또는 박테리오파지 또한 내인성 단백질의 발현을 위해 미생물 유기체에 의해 사용될 수 있는 프로모터를 함유할 수 있거나, 또는 상기 프로모터를 함유하도록 변형될 수 있다. 특정한 항체의 발현을 위해 사용되는 pBR322 유도체의 예는 미국 특허 번호 5,648,237 (Carter et al.)에 상세히 기재되어 있다.
추가로, 숙주 미생물과 상용성인 레플리콘 및 제어 서열을 함유하는 파지 벡터를 이들 숙주에 대한 형질전환 벡터로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 박테리오파지, 예컨대 λGEM.TM.-11이 이. 콜라이 LE392와 같은 감수성 숙주 세포의 형질전환에 사용될 수 있는 재조합 벡터의 제조에 이용될 수 있다.
본 개시내용의 발현 벡터는 각각의 폴리펩티드 성분을 코딩하는 2종 이상의 프로모터-시스트론 쌍을 포함할 수 있다. 프로모터는 시스트론의 발현을 조정하는, 시스트론의 상류 (5')에 위치하는 비번역 조절 서열이다. 원핵 프로모터는 전형적으로 2종의 부류의 프로모터인 유도성 및 구성적 프로모터로 분류된다. 유도성 프로모터는 배양 조건에서의 변화, 예를 들어 영양소의 존재 또는 부재, 또는 온도 변화에 반응하여 그의 제어 하에 있는 시스트론의 전사 수준 증가를 개시하는 프로모터이다.
다양한 잠재적 숙주 세포에 의해 인식되는 다수의 프로모터가 널리 공지되어 있다. 선택된 프로모터는, 제한 효소 소화를 통해 공급원 DNA로부터 프로모터를 제거하고 단리된 프로모터 서열을 본 개시내용의 벡터 내로 삽입함으로써, 경쇄 또는 중쇄를 코딩하는 시스트론 DNA에 작동가능하게 연결될 수 있다. 천연 프로모터 서열 및 다수의 이종 프로모터를 둘 다 사용하여 표적 유전자의 증폭 및/또는 발현을 지시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이종 프로모터는 일반적으로 천연 표적 폴리펩티드 프로모터와 비교하여 발현된 표적 유전자의 더 많은 전사 및 더 높은 수율을 가능하게 하기 때문에 이용된다.
원핵 숙주와 함께 사용하기 적합한 프로모터는 PhoA 프로모터, β-갈락타마제 및 락토스 프로모터 시스템, 트립토판 (trp) 프로모터 시스템 및 하이브리드 프로모터, 예컨대 tac 또는 trc 프로모터를 포함한다. 그러나, 박테리아에서 기능적인 다른 프로모터 (예컨대 다른 공지된 박테리아 또는 파지 프로모터)도 적합하다. 그의 뉴클레오티드 서열이 공개되었으며, 이에 의해 숙련된 작업자는 임의의 필요한 제한 부위를 공급하기 위한 링커 또는 어댑터를 사용하여 표적 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 시스트론 (Siebenlist et al. (1980) Cell 20: 269)에 상기 서열을 작동가능하게 라이게이션할 수 있다.
본 개시내용의 한 측면에서, 재조합 벡터 내의 각각의 시스트론은 발현된 폴리펩티드의 막을 가로지른 전위를 지시하는 분비 신호 서열 성분을 포함한다. 일반적으로, 신호 서열은 벡터의 성분일 수 있거나, 또는 벡터 내에 삽입되는 표적 폴리펩티드 DNA의 일부일 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해 선택된 신호 서열은 숙주 세포에 의해 인식되고 프로세싱 (즉, 신호 펩티다제에 의해 절단)되는 것이어야 한다. 이종 폴리펩티드에 천연인 신호 서열을 인식 및 프로세싱하지 않는 원핵 숙주 세포의 경우에, 신호 서열이, 예를 들어 알칼리성 포스파타제, 페니실리나제, Ipp, 또는 열-안정성 장독소 II (STII) 리더, LamB, PhoE, PelB, OmpA 및 MBP로 이루어진 군으로부터 선택된 원핵 신호 서열로 치환된다. 본 개시내용의 한 실시양태에서, 발현 시스템의 시스트론 둘 다에 사용되는 신호 서열은 STII 신호 서열 또는 그의 변이체이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용에 따른 이뮤노글로불린의 생산은 숙주 세포의 세포질에서 일어날 수 있으며, 따라서 각각의 시스트론 내의 분비 신호 서열의 존재를 요구하지 않는다. 이와 관련하여, 이뮤노글로불린 경쇄 및 중쇄가 발현되고, 폴딩되고, 어셈블리되어, 세포질 내에서 기능적 이뮤노글로불린을 형성한다. 특정 숙주 균주 (예를 들어, 이. 콜라이 trxB- 균주)는 디술피드 결합 형성에 유리한 세포질 조건을 제공함으로써, 발현된 단백질 서브유닛의 적절한 폴딩 및 어셈블리를 허용한다. 문헌 [Proba and Pluckthun Gene, 159:203 (1995)].
본 개시내용의 항체는 또한, 발현된 폴리펩티드 성분들의 정량적 비를 조정하여, 분비되어 적절하게 어셈블리된 본 개시내용의 항체의 수율을 최대화할 수 있는 발현 시스템을 사용함으로써 생산될 수 있다. 이러한 조정은 폴리펩티드 성분에 대한 번역 강도의 동시 조정에 의해 적어도 부분적으로 달성된다.
번역 강도의 조정을 위한 하나의 기술은 미국 특허 번호 5,840,523 (Simmons et al.)에 개시되어 있다. 이는 시스트론 내의 번역 개시 영역 (TIR)의 변이체를 이용한다. 주어진 TIR에 대해, 일련의 아미노산 또는 핵산 서열 변이체는 소정 범위의 번역 강도로 생성되고, 이에 의해 상기 인자를 특정 쇄의 목적하는 발현 수준을 위해 조정하는 편리한 수단을 제공할 수 있다. TIR 변이체는 아미노산 서열을 변경시킬 수 있는 코돈 변화를 초래하는 통상적인 돌연변이유발 기술에 의해 생성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 뉴클레오티드 서열 상의 변화는 침묵이다. TIR의 변경은, 예를 들어 신호 서열의 변경과 함께, 샤인-달가노 서열의 수 또는 스페이싱의 변경을 포함할 수 있다. 돌연변이체 신호 서열을 생성하는 한 방법은 신호 서열의 아미노산 서열이 변화하지 않는 (즉, 변화가 침묵임) 코딩 서열의 도입부에서의 "코돈 뱅크"의 생성이다. 이는 각각의 코돈의 제3 뉴클레오티드 위치를 변화시킴으로써 달성될 수 있으며; 추가로 류신, 세린 및 아르기닌과 같은 일부 아미노산은 상기 뱅크를 제조하는데 있어서 복잡성을 부가할 수 있는 다수의 제1 및 제2 위치를 갖는다. 이러한 돌연변이유발 방법은 문헌 [Yansura et al. (1992) METHODS: A Companion to Methods in Enzymol. 4:151-158]에 상세히 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 내부에 각각의 시스트론에 대한 소정 범위의 TIR 강도를 갖는 벡터 세트를 생성시킨다. 상기 제한된 세트는 각각의 쇄의 발현 수준 뿐만 아니라 다양한 TIR 강도 조합 하에서 목적하는 항체 산물의 수율의 비교를 제공한다. TIR 강도는 미국 특허 번호 5,840,523 (Simmons et al.)에 상세히 기재된 바와 같은 리포터 유전자의 발현 수준을 정량화함으로써 결정할 수 있다. 번역 강도 비교를 기반으로 하여, 목적하는 개별 TIR을 본 개시내용의 발현 벡터 구축물에서 조합되도록 선택한다.
본 개시내용의 항체의 발현에 적합한 원핵 숙주 세포는 아르카에박테리아 및 유박테리아, 예컨대 그람-음성 또는 그람-양성 유기체를 포함한다. 유용한 박테리아의 예는 에스케리키아(Escherichia) (예를 들어, 이. 콜라이), 바실루스(Bacilli) (예를 들어, 비. 서브틸리스(B. subtilis)), 엔테로박테리아(Enterobacteria), 슈도모나스(Pseudomonas) 종 (예를 들어, 피. 아에루기노사(P. aeruginosa)), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 세라티아 마르세스칸스(Serratia marcescans), 클레브시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 시겔라(Shigella), 리조비움(Rhizobia), 비트레오실라(Vitreoscilla) 또는 파라코쿠스(Paracoccus)를 포함한다. 한 실시양태에서는, 그람-음성 세포가 사용된다. 한 실시양태에서, 이. 콜라이 세포가 본 개시내용에서 숙주로서 사용된다. 이. 콜라이 균주의 예는 균주 W3110 (문헌 [Bachmann, Cellular and Molecular Biology, vol. 2 (Washington, D.C.: American Society for Microbiology, 1987), pp. 1190-1219]; ATCC 기탁 번호 27,325) 및 그의 유도체, 예를 들어 유전자형 W3110 ΔfhuA (ΔtonA) ptr3 lac Iq lacL8 ΔompTΔ(nmpc-fepE) degP41 kanR을 갖는 균주 33D3을 포함한다 (미국 특허 번호 5,639,635). 다른 균주 및 그의 유도체, 예컨대 이. 콜라이 294 (ATCC 31,446), 이. 콜라이 B, 이. 콜라이λ 1776 (ATCC 31,537) 및 이. 콜라이 RV308 (ATCC 31,608)이 또한 적합하다. 이들 예는 제한적이기보다는 예시적이다. 규정된 유전자형을 갖는 임의의 상기 언급된 박테리아의 유도체를 구축하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Bass et al., Proteins, 8:309-314 (1990)]에 기재되어 있다. 박테리아 세포 내의 레플리콘의 복제능을 고려하여 적절한 박테리아를 선택하는 것이 일반적으로 필요하다. 예를 들어, pBR322, pBR325, pACYC177 또는 pKN410과 같은 널리 공지된 플라스미드가 레플리콘을 공급하는데 사용된 경우에는, 이. 콜라이, 세라티아 또는 살모넬라 종이 숙주로서 적합하게 사용될 수 있다. 전형적으로, 숙주 세포는 최소량의 단백질분해 효소를 분비해야 하며, 추가의 프로테아제 억제제가 바람직하게는 세포 배양물에 혼입될 수 있다.
b) 항체 생산
숙주 세포를 상기 기재된 발현 벡터로 형질전환시키고, 프로모터를 유도하거나, 형질전환체를 선택하거나, 목적하는 서열을 코딩하는 유전자를 증폭시키기 위해 적절하게 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양시킨다.
형질전환은 DNA가 염색체외 요소로서 또는 염색체 구성요소에 의해 복제가능하도록 DNA를 원핵 숙주 내로 도입시키는 것을 의미한다. 사용되는 숙주 세포에 따라, 형질전환은 그 세포에 적절한 표준 기술을 이용하여 수행된다. 염화칼슘을 사용한 칼슘 처리는 실질적인 세포 벽 장벽을 함유하는 박테리아 세포에 일반적으로 사용된다. 또 다른 형질전환 방법은 폴리에틸렌 글리콜/DMSO를 사용한다. 사용되는 또 다른 기술은 전기천공이다.
본 개시내용의 폴리펩티드를 생산하는데 사용되는 원핵 세포를 관련 기술분야에 공지되어 있는, 선택된 숙주 세포의 배양에 적합한 배지에서 성장시킨다. 적합한 배지의 예는 필수 영양 보충물이 부가된 루리아 브로쓰 (LB)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 배지는 또한 발현 벡터를 함유하는 원핵 세포의 성장을 선택적으로 허용하는, 발현 벡터의 구조를 기초로 하여 선택된 선택제를 함유한다. 예를 들어, 암피실린은 암피실린 저항성 유전자를 발현하는 세포를 성장시키기 위한 배지에 첨가된다.
또한, 탄소, 질소 및 무기 포스페이트 공급원 이외의 임의의 필요한 보충물이, 단독으로, 또는 복합 질소 공급원과 같은 또 다른 보충물 또는 배지와의 혼합물로서 도입되어 적절한 농도로 포함될 수 있다. 임의로, 배양 배지는 글루타티온, 시스테인, 시스타민, 티오글리콜레이트, 디티오에리트리톨 및 디티오트레이톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 환원제를 함유할 수 있다.
원핵 숙주 세포를 적합한 온도에서 배양한다. 특정 실시양태에서, 이. 콜라이 성장의 경우, 성장 온도 범위는 약 20℃ 내지 약 39℃; 약 25℃ 내지 약 37℃; 또는 약 30℃이다. 배지의 pH는 주로 숙주 유기체에 따라 약 5 내지 약 9 범위의 임의의 pH일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이. 콜라이의 경우, pH는 약 6.8 내지 약 7.4, 또는 약 7.0이다.
유도성 프로모터가 본 개시내용의 발현 벡터에 사용되는 경우에, 단백질 발현은 프로모터의 활성화에 적합한 조건 하에서 유도된다. 본 개시내용의 한 측면에서, PhoA 프로모터는 폴리펩티드의 전사의 제어에 사용된다. 따라서, 형질전환된 숙주 세포는 유도를 위한 포스페이트-제한 배지에서 배양된다. 특정 실시양태에서, 포스페이트-제한 배지는 C.R.A.P. 배지이다 (예를 들어, 문헌 [Simmons et al., J. Immunol. Methods (2002), 263:133-147] 참조). 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 사용되는 벡터 구축물에 따라 다양한 다른 유도제가 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 발현된 폴리펩티드는 숙주 세포의 주변세포질 내로 분비되고 그로부터 회수된다. 전형적으로, 단백질 회수는 일반적으로 삼투 쇼크, 초음파처리 또는 용해와 같은 수단에 의해 미생물을 분쇄하는 것을 포함한다. 세포가 파괴되면, 세포 파편 또는 전세포를 원심분리 또는 여과에 의해 제거할 수 있다. 단백질은, 예를 들어 친화성 수지 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다. 대안적으로, 단백질을 배양 배지 내로 전달하고, 그 안에서 단리할 수 있다. 세포를 배양물로부터 제거하고, 배양 상청액을 여과하고 농축시켜 생산된 단백질을 추가로 정제할 수 있다. 발현된 폴리펩티드를, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (PAGE) 및 웨스턴 블롯 검정과 같은 통상적으로 공지된 방법을 사용하여 추가로 단리하고 확인할 수 있다.
본 개시내용의 한 측면에서, 항체 생산은 발효 공정에 의해 대량으로 수행된다. 다양한 대규모 유가식 발효 절차가 재조합 단백질의 생산에 이용가능하다. 대규모 발효기는 적어도 1,000리터의 용량을 가지며, 특정 실시양태에서는 약 1,000 내지 100,000리터의 용량을 갖는다. 이들 발효기는 산소 및 영양분, 특히 글루코스를 분배시키기 위해 진탕기 임펠러를 사용한다. 소규모 발효는 일반적으로, 부피 용량이 대략 100 리터 이하인 발효기 내에서의 발효를 지칭하고, 이는 약 1 리터 내지 약 100 리터 범위일 수 있다.
발효 공정에서, 단백질 발현의 유도는 전형적으로 세포를 적합한 조건 하에서 목적하는 밀도, 예를 들어 약 180-220의 OD550으로 성장시킨 후에 개시되며, 이 단계에서 세포는 초기 정지기에 있다. 관련 기술분야에 공지되고 상기 기재된 바와 같이, 사용되는 벡터 구축물에 따라 다양한 유도제를 사용할 수 있다. 세포를 유도 전에 보다 짧은 기간 동안 성장시킬 수 있다. 세포를 통상적으로 약 12-50시간 동안 유도하지만, 보다 길거나 보다 짧은 유도 시간이 사용될 수도 있다.
본 개시내용의 폴리펩티드의 생산 수율 및 품질을 개선시키기 위해, 다양한 발효 조건을 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 분비된 항체 폴리펩티드의 적당한 어셈블리와 폴딩을 개선시키기 위해, 샤페론 단백질, 예를 들어 Dsb 단백질 (DsbA, DsbB, DsbC, DsbD 및/또는 DsbG) 또는 FkpA (샤페론 활성을 갖는 펩티딜프롤릴 시스,트랜스-이소머라제)를 과다발현하는 추가의 벡터를 사용하여 숙주 원핵 세포를 공동-형질전환시킬 수 있다. 샤페론 단백질은 박테리아 숙주 세포에서 생산된 이종 단백질의 적절한 폴딩 및 용해도를 용이하게 하는 것으로 입증되었다. 문헌 [Chen et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:19601-19605; Georgiou et al., 미국 특허 번호 6,083,715; Georgiou et al., 미국 특허 번호 6,027,888; Bothmann and Pluckthun (2000) J. Biol. Chem. 275:17100-17105; Ramm and Pluckthun (2000) J. Biol. Chem. 275:17106-17113; Arie et al. (2001) Mol. Microbiol. 39:199-210].
발현된 이종 단백질 (특히, 단백질분해에 감수성인 단백질)의 단백질분해를 최소화하기 위해, 단백질분해 효소가 결핍된 특정 숙주 균주를 본 개시내용에 사용할 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포 균주를 변형시켜, 공지된 박테리아 프로테아제, 예컨대 프로테아제 III, OmpT, DegP, Tsp, 프로테아제 I, 프로테아제 Mi, 프로테아제 V, 프로테아제 VI 및 그의 조합을 코딩하는 유전자에서 유전자 돌연변이(들)를 수행할 수 있다. 일부 이. 콜라이 프로테아제-결핍 균주가 이용가능하고, 예를 들어 문헌 [Joly et al. (1998), supra; Georgiou et al., 미국 특허 번호 5,264,365; Georgiou et al., 미국 특허 번호 5,508,192; Hara et al., Microbial Drug Resistance, 2:63-72 (1996)]에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 단백질분해 효소가 결핍되고 하나 이상의 샤페론 단백질을 과다발현하는 플라스미드로 형질전환된 이. 콜라이 균주가 본 개시내용의 발현 시스템에서 숙주 세포로서 사용된다.
c) 항체 정제
한 실시양태에서, 추가적인 검정 및 용도를 위한 실질적으로 균질한 제제를 수득하기 위해 본원에서 생산된 항체 단백질을 추가로 정제한다. 관련 기술분야에 공지된 표준 단백질 정제 방법이 사용될 수 있다. 하기 절차는 적합한 정제 절차의 예시이다: 면역친화성 또는 이온-교환 칼럼 상의 분별 증류, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상 또는 양이온-교환 수지, 예컨대 DEAE 상의 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 황산암모늄 침전, 및 예를 들어 세파덱스 G-75를 사용하는 겔 여과.
한 측면에서, 고체 상에 고정화된 단백질 A는 본 개시내용의 항체 산물의 면역친화성 정제에 사용된다. 단백질 A는 항체의 Fc 영역에 고친화도로 결합하는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)로부터의 41 kD 세포벽 단백질이다. 문헌 [Lindmark et al. (1983) J. Immunol. Meth. 62:1-13]. 단백질 A가 고정화되는 고체 상은 유리 또는 실리카 표면을 포함하는 칼럼, 또는 제어 세공 유리 칼럼 또는 규산 칼럼일 수 있다. 일부 적용에서는, 오염물의 비특이적 부착을 가능한 방지하기 위해, 상기 칼럼을 글리세롤과 같은 시약으로 코팅한다.
정제의 제1 단계로서, 상기 기재된 바와 같은 세포 배양물로부터 유래된 제제를 단백질 A 고정화된 고체 상에 적용하여, 관심 항체가 단백질 A와 특이적으로 결합할 수 있게 한다. 이어서, 상기 고체 상을 세척하여 이러한 고체 상에 비특이적으로 결합된 오염물을 제거한다. 최종적으로, 관심 항체를 용리에 의해 고체 상으로부터 회수한다.
진핵 숙주 세포를 사용한 항체의 생성:
진핵 숙주 세포에 사용하기 위한 벡터는 일반적으로 하기 비-제한적 성분 중 하나 이상을 포함한다: 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터 및 전사 종결 서열.
a) 신호 서열 성분
진핵 숙주 세포에 사용하기 위한 벡터는 또한 신호 서열, 또는 관심 성숙 단백질 또는 폴리펩티드의 N-말단에 특이적 절단 부위를 갖는 다른 폴리펩티드를 함유할 수 있다. 선택된 이종 신호 서열은 상기 숙주 세포에 의해 인식되고 프로세싱되는 (즉, 신호 펩티다제에 의해 절단되는) 것일 수 있다. 포유동물 세포 발현에서, 포유동물 신호 서열뿐만 아니라 바이러스 분비 리더, 예를 들어, 단순 포진 gD 신호가 이용가능하다. 이러한 전구체 영역에 대한 DNA가 리딩 프레임 내에서 상기 항체를 코딩하는 DNA에 라이게이션된다.
b) 복제 기점
일반적으로, 복제 기점 성분은 포유동물 발현 벡터에 대해서는 필요하지 않다. 예를 들어, SV40 기점이 단지 초기 프로모터를 함유하기 때문에 전형적으로 사용될 수 있다.
c) 선택 유전자 성분
발현 및 클로닝 벡터는 선택 마커로도 불리는 선택 유전자를 함유할 수 있다. 전형적인 선택 유전자는 (a) 항생제 또는 다른 독소, 예를 들어 암피실린, 네오마이신, 메토트렉세이트 또는 테트라시클린에 대한 저항성을 부여하거나, (b) 적절한 경우에 영양요구성 결핍을 보완하거나, 또는 (c) 복합 배지로부터 이용가능하지 않은 중요한 영양소를 공급하는 단백질을 코딩한다.
선택 계획의 한 예는 숙주 세포의 성장을 정지시키는 약물을 이용한다. 이종 유전자로 성공적으로 형질전환된 이들 세포는 약물 저항성을 부여하는 단백질을 생산하고, 따라서 선택 요법에서 생존한다. 이러한 우성 선택의 예는 약물 네오마이신, 미코페놀산 및 히그로마이신을 사용한다.
포유동물 세포에 적합한 선택 마커의 또 다른 예는 항체 핵산을 흡수하기에 적격인 세포를 확인시켜 줄 수 있는 것, 예컨대 DHFR, 티미딘 키나제, 메탈로티오네인-I 및 -II, 영장류 메탈로티오네인 유전자, 아데노신 데아미나제, 오르니틴 데카르복실라제 등이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, DHFR 선택 유전자로 형질전환시킨 세포는 먼저, 형질전환체 모두를 DHFR의 경쟁적 길항제인 메토트렉세이트 (Mtx)를 함유하는 배양 배지에서 배양함으로써 확인된다. 일부 실시양태에서, 야생형 DHFR이 사용되는 경우에 적절한 숙주 세포는, DHFR 활성이 결핍된 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주 (예를 들어, ATCC CRL-9096)이다.
대안적으로, 항체, 야생형 DHFR 단백질 및 또 다른 선택 마커, 예컨대 아미노글리코시드 3'-포스포트랜스퍼라제 (APH)를 코딩하는 DNA 서열로 형질감염되거나 또는 공동-형질감염된 숙주 세포 (특히 내인성 DHFR을 함유하는 야생형 숙주)는 선택 마커, 예컨대 아미노글루코시드계 항생제, 예를 들어 카나마이신, 네오마이신 또는 G418에 대한 선택 작용제를 함유하는 배지에서의 세포 성장에 의해 선택될 수 있다. 미국 특허 번호 4,965,199를 참조한다. 숙주 세포는 NS0, CHOK1, CHOK1SV 또는 유도체, 예를 들어 글루타민 신테타제 (GS)가 결핍된 세포주를 포함할 수 있다. 포유동물 세포에 대한 선택 마커로서의 GS의 사용 방법은 미국 특허 번호 5,122,464 및 미국 특허 번호 5,891,693에 기재되어 있다.
d) 프로모터 성분
발현 및 클로닝 벡터는 통상적으로, 숙주 유기체에 의해 인식되고 관심 폴리펩티드 (예를 들어, 항체)를 코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결된 프로모터를 함유한다. 진핵생물에 대한 프로모터 서열이 공지되어 있다. 예를 들어, 사실상 모든 진핵 유전자는, 전사가 개시되는 부위로부터 대략 25 내지 30개 염기 상류에 위치한 AT-풍부 영역을 갖는다. 많은 유전자의 전사 출발점으로부터 70 내지 80개 염기 상류에서 발견되는 또 다른 서열은 CNCAAT 영역이며, 여기서 N은 임의의 뉴클레오티드일 수 있다. 대부분의 진핵 유전자의 3' 말단에는 코딩 서열의 3' 말단에 폴리 A 테일의 부가를 위한 신호일 수 있는 AATAAA 서열이 있다. 특정 실시양태에서, 이들 서열 중 임의의 것 또는 모두는 진핵 발현 벡터 내로 적합하게 삽입될 수 있다.
포유동물 숙주 세포에서 벡터로부터의 전사는, 예를 들어 폴리오마 바이러스, 계두 바이러스, 아데노바이러스 (예컨대 아데노바이러스 2), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 시토메갈로바이러스, 레트로바이러스, B형 간염 바이러스 및 원숭이 바이러스 40 (SV40)과 같은 바이러스의 게놈으로부터 수득된 프로모터, 이종 포유동물 프로모터, 예를 들어 액틴 프로모터 또는 이뮤노글로불린 프로모터, 및 열-쇼크 프로모터에 의해 제어되며, 단 이러한 프로모터는 숙주 세포 시스템에 상용성이어야 한다.
SV40 바이러스의 초기 및 후기 프로모터는 SV40 바이러스 복제 기점을 또한 함유하는 SV40 제한 단편으로서 편리하게 수득된다. 인간 시토메갈로바이러스의 극초기 프로모터는 HindIII E 제한 단편으로서 편리하게 수득된다. 소 유두종 바이러스를 벡터로 사용하여 포유동물 숙주에서 DNA를 발현시키기 위한 시스템이 미국 특허 번호 4,419,446에 개시되어 있다. 이러한 시스템의 변형이 미국 특허 번호 4,601,978에 기재되어 있다. 단순 포진 바이러스로부터의 티미딘 키나제 프로모터의 제어 하에 마우스 세포에서 인간 β-인터페론 cDNA를 발현하는 것을 기재하는 문헌 [Reyes et al., Nature 297:598-601 (1982)]을 또한 참조한다. 대안적으로, 라우스 육종 바이러스의 긴 말단 반복부가 프로모터로서 사용될 수 있다.
e) 인핸서 요소 성분
고등 진핵생물에 의해 본 개시내용의 항체를 코딩하는 DNA를 전사하는 것은 종종, 인핸서 서열을 벡터 내로 삽입함으로써 증가된다. 많은 인핸서 서열이 현재 포유동물 유전자 (글로빈, 엘라스타제, 알부민, α-태아단백질 및 인슐린)로부터 공지되어 있다. 그러나, 전형적으로 진핵 세포 바이러스로부터의 인핸서를 사용할 것이다. 이의 예는 복제 기점의 후기 측면 (bp 100-270) 상의 SV40 인핸서, 인간 시토메갈로바이러스 초기 프로모터 인핸서, 마우스 시토메갈로바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 기점의 후기 측면 상의 폴리오마 인핸서, 및 아데노바이러스 인핸서를 포함한다. 진핵 프로모터의 활성화를 위한 인핸서 요소를 기재하는 문헌 [Yaniv, Nature 297:17-18 (1982)]을 또한 참조한다. 인핸서는 항체 폴리펩티드 코딩 서열의 위치 5' 또는 3'에서 벡터 내로 스플라이싱될 수 있지만, 전형적으로는 프로모터로부터 부위 5'에 위치한다.
f) 전사 종결 성분
진핵 숙주 세포에 사용된 발현 벡터는 또한, 전사를 종결시키고 mRNA를 안정화시키는데 필요한 서열을 함유할 수 있다. 이러한 서열은 통상적으로 진핵 또는 바이러스 DNA 또는 cDNA의 5' 및 때때로 3' 비번역 영역으로부터 통상적으로 이용가능하다. 이들 영역은 항체를 코딩하는 mRNA의 비번역 부분에서 폴리아데닐화 단편으로서 전사되는 뉴클레오티드 절편을 함유한다. 하나의 유용한 전사 종결 성분은 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 영역이다. WO94/11026 및 그 안에 개시된 발현 벡터를 참조한다.
g) 숙주 세포의 선택 및 형질전환
본원의 벡터에서 DNA의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 척추동물 숙주 세포를 포함한 본원에 기재된 고등 진핵생물 세포를 포함한다. 배양 (조직 배양)에서 척추동물 세포의 증식은 상용 절차가 된 바 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651)에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주; 인간 배아 신장 세포주 (현탁 배양에서의 성장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포, 문헌 [Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)]); 새끼 햄스터 신장 세포 (BHK, ATCC CCL 10); 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR (CHO, 문헌 [Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)]); 마우스 세르톨리 세포 (TM4, 문헌 [Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)]); 원숭이 신장 세포 (CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포 (HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포 (MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포 (BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포 (W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포 (Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포 (Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); MRC 5 세포; FS4 세포; CHOK1 세포, CHOK1SV 세포 또는 유도체 및 인간 간세포암 세포주 (Hep G2)이다.
항체 생산을 위해 숙주 세포를 상기 기재된 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환시키고; 프로모터를 유도하거나, 형질전환체를 선택하거나 또는 목적하는 서열을 코딩하는 유전자를 증폭시키기에 적절한 대로 변형시킨 통상적인 영양 배지에서 배양한다.
h) 숙주 세포의 배양
본 개시내용의 항체를 생산하는데 사용된 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 배지, 예컨대 햄 F10 (시그마(Sigma)), 최소 필수 배지 (MEM), (시그마), RPMI-1640 (시그마), 및 둘베코 변형 이글 배지 ((DMEM), 시그마)가 숙주 세포의 배양에 적합하다. 추가로, 문헌 [Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255 (1980)], 미국 특허 번호 4,767,704; 4,657,866; 4,927,762; 4,560,655; 또는 5,122,469; WO 90/03430; WO 87/00195; 또는 미국 특허 Re. 30,985에 기재된 임의의 배지가 숙주 세포를 위한 배양 배지로서 사용될 수 있다. 이들 배지 중 임의의 것은 필요에 따라 호르몬 및/또는 다른 성장 인자 (예컨대 인슐린, 트랜스페린 또는 표피 성장 인자), 염 (예컨대 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘, 및 포스페이트), 완충제 (예컨대 HEPES), 뉴클레오티드 (예컨대 아데노신 및 티미딘), 항생제 (예컨대 겐타마이신(GENTAMYCIN)™ 약물), 미량 원소 (통상적으로 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로서 정의됨), 및 글루코스 또는 등가의 에너지 공급원으로 보충될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 임의의 다른 보충물이 적당한 농도로 또한 포함될 수 있다. 배양 조건, 예컨대 온도, pH 등은 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 것이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다.
i) 항체의 정제
재조합 기술을 사용할 때, 항체는 세포내에서 생산되거나, 또는 배지 내로 직접 분비될 수 있다. 항체가 세포내에서 생성되는 경우에, 제1 단계로서 숙주 세포 또는 용해된 단편의 미립자 파편을, 예를 들어 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거할 수 있다. 항체가 배지 내로 분비되는 경우에, 이러한 발현 시스템으로부터의 상청액을 우선 상업적으로 입수가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어, 아미콘 또는 밀리포어 펠리콘 한외여과 유닛을 사용하여 농축시킬 수 있다. 프로테아제 억제제, 예컨대 PMSF를 상기 단계들 중 어느 단계에 포함시켜 단백질분해를 억제시킬 수 있고, 항생제를 포함시켜 우발적 오염물의 성장을 방지시킬 수 있다.
세포로부터 제조된 항체 조성물은, 예를 들어 히드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 편리한 기술이다. 친화성 리간드로서 단백질 A의 적합성은 항체에 존재하는 임의의 이뮤노글로불린 Fc 도메인의 종 및 이소형에 따라 좌우된다. 단백질 A를 사용하여 인간 γ1, γ2 또는 γ4 중쇄에 기초하여 항체를 정제할 수 있다 (Lindmark et al., J. Immunol. Methods 62:1-13 (1983)). 단백질 G는 모든 마우스 이소형 및 인간 γ3에 대해 권장된다 (Guss et al., EMBO J. 5:15671575 (1986)). 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 아가로스일 수 있지만, 다른 매트릭스도 이용가능하다. 기계적으로 안정한 매트릭스, 예컨대 조절 세공 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠은 아가로스에 의해 달성될 수 있는 것보다 더 빠른 유속 및 더 짧은 가공 시간을 가능하게 한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, 베이커본드(Bakerbond) ABX™ 수지 (제이. 티. 베이커(J. T. Baker), 뉴저지주 필스버그)가 정제에 유용하다. 회수될 항체에 따라, 다른 단백질 정제 기술, 예컨대 이온-교환 칼럼 상의 분획화, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 세파로스(SEPHAROSE)™ 상의 크로마토그래피 또는 음이온 또는 양이온 교환 수지 (예를 들어, 폴리아스파르트산 칼럼) 상의 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE 및 황산암모늄 침전도 또한 이용가능하다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후, 관심 항체 및 오염물을 포함하는 혼합물을, 저 염 농도 (예를 들어, 약 0-0.25M 염)에서 수행되는, 예를 들어 pH 약 2.5-4.5의 용리 완충제를 사용한 저 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
일반적으로, 연구, 시험 및 임상에 사용하기 위한 항체를 제조하는 다양한 방법론이 관련 기술분야에 널리 확립되어 있으며, 이는 상기 기재된 방법론과 일치하고/거나 특정한 관심 항체에 대하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 적절한 것으로 간주되는 바와 같다.
비-푸코실화 항체의 생산
본원에는 푸코실화도가 감소된 항체를 제조하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 본원에서 고려되는 방법은 단백질 푸코실화가 결핍된 세포주 (예를 들어, Lec13 CHO 세포, 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자 녹아웃 CHO 세포, β1,4-N-아세틸글리코스미닐트랜스퍼라제 III을 과다발현하고 추가로 골지 μ-만노시다제 II를 과다발현하는 세포 등)의 사용, 및 항체의 생산에 사용되는 세포 배양 배지에 푸코스 유사체(들)의 첨가를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; WO 2004/056312 A1; Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); 및 미국 특허 번호 8,574,907]을 참조한다. 항체의 푸코스 함량을 감소시키기 위한 추가의 기술은 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0214975에 기재된 글리맥스 기술을 포함한다. 항체의 푸코스 함량을 감소시키기 위한 추가의 기술은 또한, 항체의 생산을 위해 사용된 세포 배양 배지에 1종 이상의 글리코시다제 억제제를 부가하는 것을 포함한다. 글리코시다제 억제제는 α-글루코시다제 I, α-글루코시다제 II 및 α-만노시다제 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코시다제 억제제는 α-만노시다제 I의 억제제 (예를 들어, 키푸넨신)이다.
본원에 사용된 "코어 푸코실화"는 N-연결된 글리칸의 환원성 말단에서 N-아세틸글루코사민 ("GlcNAc")에 푸코스를 부가하는 것 ("푸코실화")을 지칭한다. 또한, 이러한 방법에 의해 생산된 항체 및 그의 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, Fc 영역 (또는 도메인)에 결합된 복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄의 푸코실화가 감소된다. 본원에 사용된 바와 같은, "복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄"는 전형적으로 아스파라긴 297 (카바트의 넘버링에 따름)에 결합되긴 하지만, 복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄는 다른 아스파라긴 잔기에 연결될 수도 있다. "복합 N-글리코시드-연결 당 쇄"는 코어 구조의 비-환원 말단에 만노스만이 혼입되어 있는 고만노스 유형의 당 쇄는 배제되나, 1) 코어 구조의 비-환원 말단 측이 하나 이상의 갈락토스-N-아세틸글루코사민 ("gal-GlcNAc"로도 지칭됨)의 분지를 가지며, Gal-GlcNAc의 비-환원 말단 측이 임의로 N-아세틸글루코사민 등을 양분하는 시알산을 갖는 복합 유형; 또는 2) 코어 구조의 비-환원 말단 측이 고만노스 N-글리코시드-연결 당 쇄의 분지 및 복합 N-글리코시드-연결 당 쇄 둘 다를 갖는 하이브리드 유형은 포함된다.
일부 실시양태에서, "복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄"는 코어 구조의 비-환원 말단 측이 갈락토스-N-아세틸글루코사민 ("gal-GlcNAc"로도 지칭됨)의 0개, 1개 또는 그 초과의 분지를 가지며, Gal-GlcNAc의 비-환원 말단 측이 임의로, 시알산, 양분 N-아세틸글루코사민 등과 같은 구조를 추가로 갖는 복합체 유형을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라, 전형적으로 단지 미량의 푸코스가 복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄(들) 내로 혼입된다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, 항체의 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 약 1% 미만이 조성물 내의 푸코스에 의한 코어 푸코실화를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 푸코스에 의한 코어 푸코실화를 갖는 항체는 실질적으로 없다 (즉, 약 0.5% 미만). 일부 실시양태에서, 항체의 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 91% 초과, 약 92% 초과, 약 93% 초과, 약 94% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 또는 약 99% 초과가 조성물 내에서 비푸코실화된다.
일부 실시양태에서, 푸코스 잔기를 함유하는 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄가 실질적으로 없는 (즉, 약 0.5% 미만) 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 중 적어도 1개 또는 2개가 비-푸코실화된 항체가 본원에 제공된다.
상기 기재된 바와 같이, 다양한 포유동물 숙주-발현 벡터 시스템을 이용하여 항체를 발현할 수 있다. 일부 실시양태에서, 배양 배지에 푸코스를 보충하지 않는다. 일부 실시양태에서, 유효량의 푸코스 유사체가 배양 배지에 부가된다. 이러한 맥락에서, "유효량"은 항체의 복합 N-글리코시드-연결된 당 쇄 내로의 푸코스 혼입을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40% 또는 적어도 약 50% 감소시키는데 충분한 유사체의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 방법에 의해 생산된 항체는 푸코스 유사체의 부재 하에서 배양된 숙주 세포로부터 생산된 항체와 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40% 또는 적어도 약 50% 비-코어 푸코실화 단백질 (예를 들어, 코어 푸코실화가 결여됨)을 포함한다.
푸코스가 당 쇄의 환원 말단에서의 N-아세틸글루코사민에 결합되는 당 쇄에 비해, 푸코스가 당 쇄의 환원 말단에서의 N-아세틸글루코사민에 결합되지 않는 당 쇄의 함량 (예를 들어, 비)은, 예를 들어 본 실시예에 기재된 바와 같이 결정할 수 있다. 다른 방법은 히드라진분해 또는 효소 소화 (예를 들어, 문헌 [Biochemical Experimentation Methods 23: Method for Studying Glycoprotein Sugar Chain (Japan Scientific Societies Press), edited by Reiko Takahashi (1989)] 참조), 방출된 당 쇄의 형광 표지 또는 방사성동위원소 표지, 및 이어서 표지된 당 쇄를 크로마토그래피에 의해 분리하는 것을 포함한다. 또한, 방출된 당 쇄의 조성물은 HPAEC-PAD 방법에 의해 쇄를 분석함으로써 결정된다 (예를 들어, 문헌 [J. Liq Chromatogr. 6:1557 (1983)] 참조). (일반적으로 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0110282 참조.).
III. 조성물
일부 측면에서, 본원에 기재된 임의의 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, Siglec-8에 결합하는 항체)를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)이 또한 본원에 제공된다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체를 포함하고, 여기서 항체는 Fc 영역; 및 Fc 영역에 연결된 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄를 포함하고, 여기서 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄의 약 50% 미만은 푸코스 잔기를 함유하는 것인 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항체는 Fc 영역; 및 Fc 영역에 연결된 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄를 포함하고, 여기서 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄의 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20% 또는 약 15% 미만은 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체를 포함하고, 여기서 항체는 Fc 영역; 및 Fc 영역에 연결된 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄를 포함하고, 여기서 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄 중 실질적으로 어떠한 것도 푸코스 잔기를 함유하지 않는 것인 조성물이 본원에 제공된다.
목적하는 순도를 갖는 활성 성분을 임의적인 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 저장하기 위한 치료 제제를 제조한다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000). 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E, 메타중아황산나트륨; 보존제, 등장화제, 안정화제, 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 킬레이트화제, 예컨대 EDTA 및/또는 비-이온성 계면활성제를 포함한다.
완충제를 사용하여, 특히 안정성이 pH 의존성인 경우에는, 치료 유효성을 최적화하는 범위로 pH를 제어할 수 있다. 완충제는 약 50 mM 내지 약 250 mM의 범위의 농도로 존재할 수 있다. 본 개시내용에 사용하기에 적합한 완충제는 유기 산 및 무기 산 둘 다 및 그의 염을 포함한다. 예를 들어, 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 아세테이트가 있다. 추가적으로, 완충제는 히스티딘 및 트리메틸아민 염, 예컨대 트리스로 구성될 수 있다.
보존제를 부가하여 미생물 성장을 방지할 수 있으며, 이는 전형적으로, 약 0.2%-1.0% (w/v)의 범위로 존재한다. 본 개시내용에 사용하기에 적합한 보존제는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 할라이드 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 벤제토늄 클로라이드; 티메로살, 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올, 3-펜탄올 및 m-크레졸을 포함한다.
때때로 "안정화제"로 공지되는 장성 작용제는 조성물 중 액체의 등장성을 조정하거나 유지하기 위해 존재한다. 대형 하전된 생체분자, 예컨대 단백질 및 항체를 사용하는 경우에, 이들은 아미노산 측쇄의 하전된 기와 상호작용하여 분자간 및 분자내 상호작용의 잠재력을 줄일 수 있기 때문에 종종 "안정화제"로 칭해진다. 장성 작용제는 다른 성분의 상대량을 고려하여, 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량% 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 장성 작용제는 다가 당 알콜, 3가 이상의 당 알콜, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다.
추가의 부형제는 하기 중 하나 이상의 역할을 할 수 있는 작용제를 포함한다: (1) 벌킹제, (2) 용해도 증진제, (3) 안정화제 및 (4) 및 변성 또는 용기 벽에의 부착을 방지하는 작용제. 이러한 부형제는 다음을 포함한다: 다가 당 알콜 (상기 열거됨); 아미노산, 예컨대 알라닌, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌 등; 유기 당 또는 당 알콜, 예컨대 수크로스, 락토스, 락티톨, 트레할로스, 스타키오스, 만노스, 소르보스, 크실로스, 리보스, 리비톨, 미오이니시토스, 미오이니시톨, 갈락토스, 갈락티톨, 글리세롤, 시클리톨 (예를 들어, 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜; 황 함유 환원제, 예컨대 우레아, 글루타티온, 티옥트산, 소듐 티오글리콜레이트, 티오글리세롤, α-모노티오글리세롤 및 소듐 티오 술페이트; 저분자량 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 다른 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 모노사카라이드 (예를 들어, 크실로스, 만노스, 프룩토스, 글루코스; 디사카라이드 (예를 들어, 락토스, 말토스, 수크로스); 트리사카라이드, 예컨대 라피노스; 및 폴리사카라이드, 예컨대 덱스트린 또는 덱스트란.
비-이온성 계면활성제 또는 세제 ("습윤제"로도 공지됨)는 치료제의 가용화를 돕기 위해, 뿐만 아니라 치료 단백질을 교반-유도된 응집에 대해 보호하기 위해 존재하며, 이는 또한 활성 치료 단백질 또는 항체의 변성을 유발하지 않으면서 제제가 전단 표면 응력에 노출되는 것을 허용한다. 비-이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml 또는 약 0.07 mg/ml 내지 약 0.2 mg/ml의 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.025% w/v의 범위로 존재한다.
적합한 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 (20, 40, 60, 65, 80 등), 폴리옥사머 (184, 188 등), 플루로닉® 폴리올, 트리톤(TRITON)®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에테르 (트윈®-20, 트윈®-80 등), 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 사용될 수 있는 음이온성 세제는 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 술포네이트를 포함한다. 양이온성 세제는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드를 포함한다.
제제를 생체내 투여용으로 사용하기 위해, 제제는 멸균되어야 한다. 제제는 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 본원에서 치료 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알에 넣는다.
투여 경로는 공지되고 허용되는 방법에 따라, 예컨대 단일 또는 다중 볼루스 또는 장기간에 걸친 주입에 의해 적합한 방식, 예를 들어 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 병변내 또는 관절내 경로에 의한 주사 또는 주입, 국소 투여, 흡입 또는 지속 방출 또는 연장-방출 수단에 의한다.
본원의 제제는 또한 치료될 특정한 적응증에 필요하다면 1종 초과의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 불리한 영향을 미치지 않는 보완적 활성을 갖는 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 활성 성분은 의도된 목적에 유효한 양으로 조합되어 적합하게 존재한다.
IV. 제조 물품 또는 키트
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 제조 물품 또는 키트는 본 개시내용의 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제조 물품 또는 키트는 개체에게 인간 Siglec-8에 결합하는 항-Siglec-8 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 인간 Siglec-8에 결합하는 항-Siglec-8 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제조 물품은 인간 Siglec-8에 결합하는 항체를 포함하는 의약 및 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 치료 및/또는 예방하기 위해 이를 필요로 하는 개체에서 의약을 투여하는 것에 대한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 패키지 삽입물은 치료가, 의약의 투여 전 기준선 수준과 비교하여, 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 갖는 개체에서 하나 이상의 증상을 감소시키는데 효과적이라는 것을 추가로 나타낸다. 일부 실시양태에서, 개체는 항체를 포함하는 의약의 투여 전 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)으로 진단된다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이다.
제조 물품 또는 키트는 용기를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알 (예를 들어, 이중 챔버 바이알), 시린지 (예컨대 단일 또는 이중 챔버 시린지) 및 시험 튜브를 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 제제를 보유한다.
제조 물품 또는 키트는 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 용기 상에 있거나 이와 회합되어, 재구성을 위한 안내 및/또는 제제의 용도를 나타낼 수 있다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 제제가 개체에서 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 치료 및/또는 예방하기 위해 피하, 정맥내 또는 다른 투여 방식에 유용하거나 또는 이러한 투여 방식용으로 의도된 것이란 사실을 추가로 나타낼 수 있다. 제제를 보유하고 있는 용기는 단일-사용 바이알 또는 재구성된 제제의 반복 투여를 가능하게 하는 다중-사용 바이알일 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 적합한 희석제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 상업적, 치료적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질, 예를 들어 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지 및 사용에 대한 지침서가 있는 패지키 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 단일 용량-투여 유닛을 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 단일 또는 다중-챔버의 사전-충전된 주사기 둘 다를 포함한, 치료용 항체의 수성 제제의 용기를 포함한다. 예시적인 사전-충전된 시린지는 베터 게엠베하(Vetter GmbH) (독일 라벤스부르크)로부터 입수가능하다.
또 다른 실시양태에서, 자가-주사기 장치로 투여하기 위한 본원에 기재된 제제를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 본원에 제공된다. 자가-주사기는 활성화시에 환자 또는 투여자로부터 추가의 필요한 행위 없이 그의 내용물을 전달하는 주사 장치로 설명될 수 있다. 이들은 특히, 전달 속도가 일정하여야 하고 전달 시간이 수 분 초과인 경우에 치료 제제의 자기-투약에 적합하다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 제조 물품 또는 키트는 본 개시내용의 방법에서의 항체의 사용에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제조 물품 또는 키트는 개체에게 인간 Siglec-8에 결합하는 항-Siglec-8 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 치료 또는 예방하는 방법에서 인간 Siglec-8에 결합하는 항-Siglec-8 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제조 물품 또는 키트는 인간 Siglec-8에 결합하는 항체를 포함하는 의약 및 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 치료 및/또는 예방하기 위해 이를 필요로 하는 개체에서 의약을 투여하는 것에 대한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다.
본 개시내용은 또한 개체에서 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 치료 또는 예방하기 위한 1종 이상의 추가의 의약 (예를 들어, 제2 의약)과 조합하여 본원에 기재된 항-Siglec-8 항체 (예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)를 포함하는 제조 물품 또는 키트를 제공한다. 제조 물품 또는 키트는 본 개시내용의 방법에서 1종 이상의 추가의 의약과 조합하여 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원의 제조 물품 또는 키트는 임의로 제2 의약을 포함하는 용기를 추가로 포함하며, 여기서 항-Siglec-8 항체가 제1 의약이고, 제조 물품 또는 키트는 라벨 또는 패키지 삽입물 상에, 제2 의약을 유효량으로 사용하여 개체를 치료하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 따라서 특정 실시양태에서, 제조 물품 또는 키트는 개체에서 알레르기성 안구 질환 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 각결막염 또는 거대 유두상 결막염)을 치료 또는 예방하는 방법에서 1종 이상의 추가의 의약과 조합하여 인간 Siglec-8에 결합하는 항-Siglec-8 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제조 물품 또는 키트는 인간 Siglec-8에 결합하는 항체를 포함하는 의약 (예를 들어, 제1 의약), 1종 이상의 추가의 의약 및 1종 이상의 추가의 의약 (예를 들어, 제2 의약)과 조합하여 제1 의약을 투여하는 것에 대한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 코르티코스테로이드 (예를 들어, 부데소니드, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 또는 프레디손), 항히스타민제 (예를 들어, 레보카바스틴 히드로클로라이드 또는 올로파타딘), 케토티펜, 아젤라스틴, 에피나스틴, 베포타스틴, 시클로스포린, 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 측면 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 시사될 것이며, 이는 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예를 참조로 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 실시예는 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 시사될 것이며, 이는 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.
실시예 1: 알레르기성 결막염의 생체내 마우스 모델에서 항-Siglec-8 항체의 평가
알레르기성 결막염에 대한 마우스 모델 (Giavina-Bianchi, P. et al. (2008) Acta Ophthalmol. 86:670-675)을 비롯하여, 다양한 알레르기성 안구 질환을 연구하기 위한 동물 모델이 확립되었다 (예를 들어, 문헌 [Groneberg, D.A. et al. (2003) Allergy 58:1101-1113] 참조). 알레르기성 결막염의 뮤린 모델에서 항-Siglec-8 항체의 효과를 평가하기 위해, Siglec-8 트랜스제닉 마우스를 알레르겐의 전신 투여에 의해 감작화시킨 다음, 안구 알레르겐 챌린지를 수행하고, 이어서 챌린지 후 15분 내지 24시간의 시간 간격에서 결막염의 임상 평가를 수행하여 초기 및 후기-단계 염증 반응을 관찰한다.
문헌 [Giavina-Bianchi, P. et al. (2008) Acta Ophthalmol. 86:670-675]에 기재된 C57Bl/6 마우스에 대한 "Der p" 모델을 하기와 같이 수행한다. 마우스를 제0일에 디. 프테로니시누스(D. pteronyssinus) ("Der p") 추출물로부터 제조된 용액을 사용하여 면역화시킨다. 10일 후에, 알레르기성 결막염을 유도하기 위해 안구 챌린지를 수행한다.
안구 챌린지 20분 내지 최대 24시간 후에 임상 분석 및 실험실 분석을 위한 물질의 수집을 수행한다. 구체적으로, 마우스에게 양쪽 뒷다리의 기저부에 및 하복부 내에 피하로 5-500 마이크로그램의 알레르겐을 함유하는 면역화 용액을 투여한다.
용량의 4분의 1을 각각의 뒷다리 내에 주사하고, 나머지 절반을 복부 내에 주사한다. 감작 10일 후에, 마우스를 각각의 눈에 2 방울의 알레르겐 용액 (4 - 5 마이크로그램/마이크로리터)으로 챌린지한다. 챌린지 후 20분 내지 24시간의 간격에서, 마우스를 결막 부종; 안검 부종; 결막 충혈 및 누루에 대해 조사한다. 조직 및 분비물을 시토카인 및 비만 세포와 호산구를 포함한 염증 세포의 존재에 대해 분석한다. 항-Siglec-8 항체의 활성을 평가하기 위해, 항체 또는 이소형 대조군 항체를 안구 챌린지 1일 또는 3일 전에 복강내 (ip) 투여에 의해 또는 감작화 시점으로부터 매주 2회 투여를 사용하여 0.1 - 5.0 mg/kg의 용량 수준으로 투여한다.
오브알부민-유도된 결막염을 위해, Siglec-8 트랜스제닉 마우스를 문헌 [Izushi, K. et al. (2002) Eur. J. Pharmacol. 440:79-82]에 기재된 방법에 따라 1 mg 수산화알루미늄 아주반트 및 0.3 mg 백일해 독소와 함께 0.1 mg 오브알부민의 ip 투여에 의해 감작화시키고, 제4일에 50 마이크로그램 오브알부민을 피하로 (sc) 투여하여 부스팅하고, 제17일에 0.75 mg 오브알부민을 사용한 안구 챌린지에 의해 챌린지한다. 항-Siglec-8 항체 치료, 임상 분석 및 실험실 분석을 상기 기재된 바와 같이 수행한다.
돼지풀-유도된 결막염을 위해, Siglec-8 트랜스제닉 마우스를 문헌 [Magone, M.T. et al. (1998) Clin. Immunol. Immunopathol. 87(1):75-84]에 기재된 바와 같이 제0일에 50 마이크로그램 돼지풀 추출물 및 5 mg 수산화알루미늄의 sc 투여에 의해 감작화시키고, 제9일에 1.25 mg 돼지풀 추출물을 사용하여 안구 챌린지를 수행한다. 항-Siglec-8 항체 치료, 임상 분석 및 실험실 분석을 상기 기재된 바와 같이 수행한다.
실시예 2: 아토피성 각결막염 (AKC), 춘계 각결막염 (VKC) 및 통년성 알레르기성 결막염 (PAC)을 갖는 환자에서 항-Siglec-8 항체 치료의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 개방 표지 파일럿 연구의 구조
알레르기성 안구 질환을 앓는 사람의 수는 지난 수십년 동안 증가해왔고, 현재 인구의 적어도 15-20%에 이환되는 것으로 생각된다 (La Rosa, M. et al. (2013) Ital. J. Pediatr. 39:18). 알레르기성 안구 질환은 상이한 작용 메카니즘을 갖는 다수의 특정 임상 실체를 포괄한다. 본 연구는 AKC, VKC 또는 PAC를 갖는 환자에서 항-Siglec-8 항체 치료의 안전성 및 효능을 시험하기 위해 설계되어 있다.
총 대략 30명의 대상체에게 매월 정맥내 주입으로 3mg/kg 이하의 항-Siglec-8 항체 HEKA (비-푸코실화 IgG1)의 6회 용량을 제공한다. 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) 버전 4.03을 사용하여 임상 실험실 파라미터 및 유해 사건을 평가한다. 최초 연구 약물 주입 시점으로부터 시작하여 제309일 (±7일) 또는 조기 종결 (ET) 방문에서 종료되게 유해 사건을 수집한다. 제-1일에 투여 전에 시작하여 제309일 또는 ET 방문에서 종료되게 호산구 및 호염기구의 절대 말초 혈액 수를 측정한다. 알레르기성 결막염 증상 (ACS) 설문지는 AKC, VKC 또는 PAC와 연관된 증상을 평가하는데 사용되고, 스크리닝으로부터 제309일 또는 ET 방문까지 연구 전반에 걸쳐 매일 각각의 대상체에 의해 완성된다.
포함 기준은 다음을 포함한다:
(a) 연령 (≥18세 및 ≤80세);
(b) AKC, VKC 또는 PAC의 진단 및 하기 증상 중 적어도 하나가 확인됨, 스크리닝 기간 동안 완성된 모든 1일 ACS 설문지로부터 계산된 평균 증상 점수 ≥ 3 (최소 14개의 1일 ACS 설문지가 완성되어야 함):
1. 가려움증
2. 광선공포증
3. 눈 통증
4. 이물감
5. 눈 분비물
(c) 알레르기성 결막염 (AKC, VKC 또는 PAC)의 치료를 위한 국소 코르티코스테로이드 및/또는 전신 코르티코스테로이드 사용의 이력;
(d) 스크리닝 전 14일 동안 및 스크리닝 기간 전반에 걸쳐 허용된 AKC, VKC 또는 PAC 의약(들)의 안정한 용량(들)을 받고, 연구 참여의 전체 지속기간 동안 AKC, VKC 또는 PAC 의약(들)의 동일한 용량(들)을 유지하기로 약속함 (용량 조절이 예기치 않은 의료 필요성으로 인한 것이 아닌 한);
(e) 음성 스크리닝 충란 및 기생충 검사; 및
(f) 음성 임신 검사 (여성).
배제 기준은 다음을 포함한다:
(a) 자궁경부의 상피내 암종, 초기 전립선암 또는 비-흑색종 피부암을 제외한 악성종양의 병력;
(b) 항체의 최초 투여 전 48시간 이내에 콘택트 렌즈 사용;
(c) 연구 약물의 투여 전 30일 (또는 생물학적 제품의 경우 90일 또는 5회 반감기 중 더 긴 기간) 이내에 마지막 개입이 이루어지는 동시 개입 연구에 참여;
(d) 이전 6개월 내에 화학요법 또는 방사선요법을 사용한 치료;
(e) 스크리닝 6개월 이내에 임상적으로 유의한 연충 기생충 감염에 대한 치료;
(f) 국소 충혈제거제, 국소 혈관수축제, 국소 칼시뉴린 억제제, 국소 코르티코스테로이드, 오말리주맙, 두필루맙, 전신 면역억제 약물, 또는 1일 용량 >10 mg의 프레드니손 또는 등가물에 의한 전신 코르티코스테로이드 (아토피성 피부염의 경우 국소 코르티코스테로이드, 비염의 경우 코르티코스테로이드 비강 스프레이, 및 알레르기성 천식의 경우 흡입용 코르티코스테로이드가 허용됨)의 스크리닝 전 30일 (또는 5회 반감기 중 더 긴 기간) 동안 사용 또는 그의 스크리닝 기간 동안 사용;
(g) 연구에서 치료 개시 전 30일 이내, 치료 기간 동안 생 약독화 백신을 사용한 백신접종, 또는 연구 약물 투여의 5회 반감기 (4개월) 이내에 예상되는 백신접종;
(h) 스크리닝시, 백신접종된 환자 또는 과거에 간염을 가졌지만 해소된 환자를 제외한, 양성 간염 혈청학 결과; 및
(i) 스크리닝시 양성 HIV 혈청학 결과.
1차 결과 척도는 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) 버전 4.03을 사용하여 평가된 바와 같은 임상 실험실 파라미터 및 유해 사건의 평가에 기초한 항체 치료의 안전성 및 내약성이다.
2차 결과 척도는 다음을 포함한다:
(a) 호산구 및 호염기구의 절대 말초 혈액 수의 기준선으로부터의 변화 (제-1일에 투여 전에서부터 시작하여 제309일 또는 ET 방문까지); 및
(b) 질환-특이적 환자 설문지, 알레르기성 결막염 증상 (ACS) 설문지에 의해 매일 측정된 바와 같은 AKC, VKC 또는 PAC와 연관된 기준선 증상으로부터의 변화 (스크리닝으로부터 제309일 또는 ET 방문까지 연구 전반에 걸쳐).
임의적인 2차 결과 척도는 다음을 포함한다:
(a) 국립 안 연구소 시각 기능 설문지 - 25 (NEI VFQ 25)에 의해 측정된 바와 같은 기준선 삶의 질로부터의 변화 (제-1일에 투여 전에서부터 시작하여 제309일 또는 ET 방문까지);
(b) 중앙집중 영상 판독 센터에 의해 평가된 바와 같은 슬릿 램프 색체 사진술에서의 기준선 안구 징후 (점상 각막 염색 포함)로부터의 변화 (제-1일에 투여 전에서부터 시작하여 제309일 또는 ET 방문까지);
(c) 임상연구자 또는 시험담당자에 의해 평가된 바와 같은 기준선 안과 검사 안구 증상 점수로부터의 변화 (제-1일에 투여 전에서부터 시작하여 제309일 또는 ET 방문까지);
(d) 임의적인 누액 (눈물) 샘플에서 측정된 기준선 염증 매개체 및 항-Siglec-8 항체 HEKA (비-푸코실화 IgG1) 농도로부터의 변화 (제-1일에 투여 전에서부터 시작하여 제309일 또는 ET 방문까지);
(e) 임의적인 결막 생검에서 호산구 및 비만 세포의 기준선 조직병리학적 검사로부터의 변화 (제-1일 투여 전 및 제169일 또는 ET 방문에서 수집함);
(f) 5종의 상이한 증상에 대한 ACS 질환-특이적 설문지 1일 증상 점수에 의해 측정된 바와 같은 기준선 징후 및 증상으로부터의 변화 (스크리닝으로부터 제309일 또는 ET 방문까지 연구 전반에 걸쳐);
(g) 삶의 질 설문지, 국립 안 연구소 시각 기능 설문지 25 (NEI VFQ 25)에 의해 측정된 바와 같은 기준선 징후 및 증상으로부터의 변화; 및
(i) 수반되는 아토피성 상태 (아토피성 피부염, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염)의 평가에 의해 측정된 바와 같은 기준선 징후 및 증상으로부터의 변화.
서열
모든 폴리펩티드 서열은 달리 나타내지 않는 한 N-말단에 C-말단으로 제시된다. 모든 핵산 서열은 달리 나타내지 않는 한 5'에서 3'로 제시된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Allakos Inc.
BEBBINGTON, Christopher Robert
YOUNGBLOOD, Bradford Andrew
TOMASEVIC, Nenad
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<151> 2017-05-05
<160> 124
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
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<400> 24
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 26
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<213> Homo sapiens
<400> 29
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<213> Homo sapiens
<400> 30
Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 31
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
1 5 10
<210> 32
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 33
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ser
1 5 10
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
<210> 35
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 36
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 37
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys
1 5 10 15
Ile Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 38
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 39
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 40
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 41
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Arg Phe Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 42
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 43
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 45
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 46
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 47
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Gln Ile Ile Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Ser Ile Thr Cys
20
<210> 48
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 49
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Glu Ile Ile Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 50
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 51
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 52
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 53
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 54
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 55
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 56
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 57
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 58
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 59
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Ile Tyr Gly Ala His
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Asp Gly Ser Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ser Met Glu Tyr
1 5 10
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<211> 10
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<213> Homo sapiens
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Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
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<211> 9
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<213> Homo sapiens
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Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Phe Thr
1 5
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<212> PRT
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Asp Gly Ser Ser Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Glu Tyr
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<213> Homo sapiens
<400> 68
Asp Gly Ser Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr
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<400> 69
Asp Gly Ser Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ser Met Glu Val
1 5 10
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<213> Homo sapiens
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Asp Gly Ser Ser Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
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<213> Homo sapiens
<400> 71
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 72
<211> 474
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Gly Tyr Leu Leu Gln Val Gln Glu Leu Val Thr Val Gln Glu Gly Leu
1 5 10 15
Cys Val His Val Pro Cys Ser Phe Ser Tyr Pro Gln Asp Gly Trp Thr
20 25 30
Asp Ser Asp Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Ala Gly Asp Arg Pro
35 40 45
Tyr Gln Asp Ala Pro Val Ala Thr Asn Asn Pro Asp Arg Glu Val Gln
50 55 60
Ala Glu Thr Gln Gly Arg Phe Gln Leu Leu Gly Asp Ile Trp Ser Asn
65 70 75 80
Asp Cys Ser Leu Ser Ile Arg Asp Ala Arg Lys Arg Asp Lys Gly Ser
85 90 95
Tyr Phe Phe Arg Leu Glu Arg Gly Ser Met Lys Trp Ser Tyr Lys Ser
100 105 110
Gln Leu Asn Tyr Lys Thr Lys Gln Leu Ser Val Phe Val Thr Ala Leu
115 120 125
Thr His Arg Pro Asp Ile Leu Ile Leu Gly Thr Leu Glu Ser Gly His
130 135 140
Ser Arg Asn Leu Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Lys Gln Gly Thr
145 150 155 160
Pro Pro Met Ile Ser Trp Ile Gly Ala Ser Val Ser Ser Pro Gly Pro
165 170 175
Thr Thr Ala Arg Ser Ser Val Leu Thr Leu Thr Pro Lys Pro Gln Asp
180 185 190
His Gly Thr Ser Leu Thr Cys Gln Val Thr Leu Pro Gly Thr Gly Val
195 200 205
Thr Thr Thr Ser Thr Val Arg Leu Asp Val Ser Tyr Pro Pro Trp Asn
210 215 220
Leu Thr Met Thr Val Phe Gln Gly Asp Ala Thr Ala Ser Thr Ala Leu
225 230 235 240
Gly Asn Gly Ser Ser Leu Ser Val Leu Glu Gly Gln Ser Leu Arg Leu
245 250 255
Val Cys Ala Val Asn Ser Asn Pro Pro Ala Arg Leu Ser Trp Thr Arg
260 265 270
Gly Ser Leu Thr Leu Cys Pro Ser Arg Ser Ser Asn Pro Gly Leu Leu
275 280 285
Glu Leu Pro Arg Val His Val Arg Asp Glu Gly Glu Phe Thr Cys Arg
290 295 300
Ala Gln Asn Ala Gln Gly Ser Gln His Ile Ser Leu Ser Leu Ser Leu
305 310 315 320
Gln Asn Glu Gly Thr Gly Thr Ser Arg Pro Val Ser Gln Val Thr Leu
325 330 335
Ala Ala Val Gly Gly Ala Gly Ala Thr Ala Leu Ala Phe Leu Ser Phe
340 345 350
Cys Ile Ile Phe Ile Ile Val Arg Ser Cys Arg Lys Lys Ser Ala Arg
355 360 365
Pro Ala Ala Gly Val Gly Asp Thr Gly Met Glu Asp Ala Lys Ala Ile
370 375 380
Arg Gly Ser Ala Ser Gln Gly Pro Leu Thr Glu Ser Trp Lys Asp Gly
385 390 395 400
Asn Pro Leu Lys Lys Pro Pro Pro Ala Val Ala Pro Ser Ser Gly Glu
405 410 415
Glu Gly Glu Leu His Tyr Ala Thr Leu Ser Phe His Lys Val Lys Pro
420 425 430
Gln Asp Pro Gln Gly Gln Glu Ala Thr Asp Ser Glu Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Lys Ile His Lys Arg Glu Thr Ala Glu Thr Gln Ala Cys Leu Arg Asn
450 455 460
His Asn Pro Ser Ser Lys Glu Val Arg Gly
465 470
<210> 73
<211> 474
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Gly Tyr Leu Leu Gln Val Gln Glu Leu Val Thr Val Gln Glu Gly Leu
1 5 10 15
Cys Val His Val Pro Cys Ser Phe Ser Tyr Pro Gln Asp Gly Trp Thr
20 25 30
Asp Ser Asp Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Ala Gly Asp Arg Pro
35 40 45
Tyr Gln Asp Ala Pro Val Ala Thr Asn Asn Pro Asp Arg Glu Val Gln
50 55 60
Ala Glu Thr Gln Gly Arg Phe Gln Leu Leu Gly Asp Ile Trp Ser Asn
65 70 75 80
Asp Cys Ser Leu Ser Ile Arg Asp Ala Arg Lys Arg Asp Lys Gly Ser
85 90 95
Tyr Phe Phe Arg Leu Glu Arg Gly Ser Met Lys Trp Ser Tyr Lys Ser
100 105 110
Gln Leu Asn Tyr Lys Thr Lys Gln Leu Ser Val Phe Val Thr Ala Leu
115 120 125
Thr His Arg Pro Asp Ile Leu Ile Leu Gly Thr Leu Glu Ser Gly His
130 135 140
Pro Arg Asn Leu Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Lys Gln Gly Thr
145 150 155 160
Pro Pro Met Ile Ser Trp Ile Gly Ala Ser Val Ser Ser Pro Gly Pro
165 170 175
Thr Thr Ala Arg Ser Ser Val Leu Thr Leu Thr Pro Lys Pro Gln Asp
180 185 190
His Gly Thr Ser Leu Thr Cys Gln Val Thr Leu Pro Gly Thr Gly Val
195 200 205
Thr Thr Thr Ser Thr Val Arg Leu Asp Val Ser Tyr Pro Pro Trp Asn
210 215 220
Leu Thr Met Thr Val Phe Gln Gly Asp Ala Thr Ala Ser Thr Ala Leu
225 230 235 240
Gly Asn Gly Ser Ser Leu Ser Val Leu Glu Gly Gln Ser Leu Arg Leu
245 250 255
Val Cys Ala Val Asn Ser Asn Pro Pro Ala Arg Leu Ser Trp Thr Arg
260 265 270
Gly Ser Leu Thr Leu Cys Pro Ser Arg Ser Ser Asn Pro Gly Leu Leu
275 280 285
Glu Leu Pro Arg Val His Val Arg Asp Glu Gly Glu Phe Thr Cys Arg
290 295 300
Ala Gln Asn Ala Gln Gly Ser Gln His Ile Ser Leu Ser Leu Ser Leu
305 310 315 320
Gln Asn Glu Gly Thr Gly Thr Ser Arg Pro Val Ser Gln Val Thr Leu
325 330 335
Ala Ala Val Gly Gly Ala Gly Ala Thr Ala Leu Ala Phe Leu Ser Phe
340 345 350
Cys Ile Ile Phe Ile Ile Val Arg Ser Cys Arg Lys Lys Ser Ala Arg
355 360 365
Pro Ala Ala Gly Val Gly Asp Thr Gly Met Glu Asp Ala Lys Ala Ile
370 375 380
Arg Gly Ser Ala Ser Gln Gly Pro Leu Thr Glu Ser Trp Lys Asp Gly
385 390 395 400
Asn Pro Leu Lys Lys Pro Pro Pro Ala Val Ala Pro Ser Ser Gly Glu
405 410 415
Glu Gly Glu Leu His Tyr Ala Thr Leu Ser Phe His Lys Val Lys Pro
420 425 430
Gln Asp Pro Gln Gly Gln Glu Ala Thr Asp Ser Glu Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Lys Ile His Lys Arg Glu Thr Ala Glu Thr Gln Ala Cys Leu Arg Asn
450 455 460
His Asn Pro Ser Ser Lys Glu Val Arg Gly
465 470
<210> 74
<211> 573
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Gly Tyr Leu Leu Gln Val Gln Glu Leu Val Thr Val Gln Glu Gly Leu
1 5 10 15
Cys Val His Val Pro Cys Ser Phe Ser Tyr Pro Gln Asp Gly Trp Thr
20 25 30
Asp Ser Asp Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Ala Gly Asp Arg Pro
35 40 45
Tyr Gln Asp Ala Pro Val Ala Thr Asn Asn Pro Asp Arg Glu Val Gln
50 55 60
Ala Glu Thr Gln Gly Arg Phe Gln Leu Leu Gly Asp Ile Trp Ser Asn
65 70 75 80
Asp Cys Ser Leu Ser Ile Arg Asp Ala Arg Lys Arg Asp Lys Gly Ser
85 90 95
Tyr Phe Phe Arg Leu Glu Arg Gly Ser Met Lys Trp Ser Tyr Lys Ser
100 105 110
Gln Leu Asn Tyr Lys Thr Lys Gln Leu Ser Val Phe Val Thr Ala Leu
115 120 125
Thr His Arg Pro Asp Ile Leu Ile Leu Gly Thr Leu Glu Ser Gly His
130 135 140
Ser Arg Asn Leu Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Lys Gln Gly Thr
145 150 155 160
Pro Pro Met Ile Ser Trp Ile Gly Ala Ser Val Ser Ser Pro Gly Pro
165 170 175
Thr Thr Ala Arg Ser Ser Val Leu Thr Leu Thr Pro Lys Pro Gln Asp
180 185 190
His Gly Thr Ser Leu Thr Cys Gln Val Thr Leu Pro Gly Thr Gly Val
195 200 205
Thr Thr Thr Ser Thr Val Arg Leu Asp Val Ser Tyr Pro Pro Trp Asn
210 215 220
Leu Thr Met Thr Val Phe Gln Gly Asp Ala Thr Ala Ser Thr Ala Leu
225 230 235 240
Gly Asn Gly Ser Ser Leu Ser Val Leu Glu Gly Gln Ser Leu Arg Leu
245 250 255
Val Cys Ala Val Asn Ser Asn Pro Pro Ala Arg Leu Ser Trp Thr Arg
260 265 270
Gly Ser Leu Thr Leu Cys Pro Ser Arg Ser Ser Asn Pro Gly Leu Leu
275 280 285
Glu Leu Pro Arg Val His Val Arg Asp Glu Gly Glu Phe Thr Cys Arg
290 295 300
Ala Gln Asn Ala Gln Gly Ser Gln His Ile Ser Leu Ser Leu Ser Leu
305 310 315 320
Gln Asn Glu Gly Thr Gly Thr Ser Arg Pro Val Ser Gln Val Thr Leu
325 330 335
Ala Ala Val Gly Gly Ile Glu Gly Arg Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
340 345 350
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
355 360 365
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
370 375 380
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
385 390 395 400
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
405 410 415
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
420 425 430
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
435 440 445
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
450 455 460
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
465 470 475 480
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
485 490 495
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
500 505 510
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
515 520 525
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
530 535 540
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
545 550 555 560
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
565 570
<210> 75
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 75
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ile Tyr
20 25 30
Gly Ala His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Gly Ser Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ser Met Glu Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 76
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 76
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met
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His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
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Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Phe Thr
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Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
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Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 77
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 77
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
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Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 78
<211> 329
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 79
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Mus musculus
<400> 81
Gln Val Gln Leu Lys Arg Ala Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser
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Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ile
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Tyr Gly Ala His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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50 55 60
Met Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe
65 70 75 80
Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Gly Ser Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ser Met Glu Tyr Trp Gly
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210 215 220
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225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu
290 295 300
Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg
305 310 315 320
Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
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Glu Lys Val Ser Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met
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His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
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Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Phe Thr
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Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala
115 120 125
Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val
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100 105 110
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Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val
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210
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
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260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
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Pro Gly
450
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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Glu Ile Ile Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
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195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 87
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ile Tyr
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Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
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65 70 75 80
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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340 345 350
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355 360 365
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Gly
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Gly
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<400> 99
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65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Glu Thr Ala Gln Ala Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 107
<211> 121
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 107
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Ala Pro Glu Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Val Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Glu Gly Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Ile Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 108
<211> 118
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 108
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Arg Ser Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Tyr Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Pro Tyr Gly Pro Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 109
<211> 106
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 109
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Tyr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 110
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 110
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 111
<211> 106
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 111
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Val Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Ile Glu Ser Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asp Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 141
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Met Glu Gly Asp Arg Gln Tyr Gly Asp Gly Tyr Leu Leu Gln Val Gln
1 5 10 15
Glu Leu Val Thr Val Gln Glu Gly Leu Cys Val His Val Pro Cys Ser
20 25 30
Phe Ser Tyr Pro Gln Asp Gly Trp Thr Asp Ser Asp Pro Val His Gly
35 40 45
Tyr Trp Phe Arg Ala Gly Asp Arg Pro Tyr Gln Asp Ala Pro Val Ala
50 55 60
Thr Asn Asn Pro Asp Arg Glu Val Gln Ala Glu Thr Gln Gly Arg Phe
65 70 75 80
Gln Leu Leu Gly Asp Ile Trp Ser Asn Asp Cys Ser Leu Ser Ile Arg
85 90 95
Asp Ala Arg Lys Arg Asp Lys Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Leu Glu Arg
100 105 110
Gly Ser Met Lys Trp Ser Tyr Lys Ser Gln Leu Asn Tyr Lys Thr Lys
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Gln Leu Ser Val Phe Val Thr Ala Leu Thr His Arg Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Asp Ile Leu Ile Leu Gly Thr Leu Glu Ser Gly His Ser Arg Asn Leu
1 5 10 15
Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Lys Gln Gly Thr Pro Pro Met Ile
20 25 30
Ser Trp Ile Gly Ala Ser Val Ser Ser Pro Gly Pro Thr Thr Ala Arg
35 40 45
Ser Ser Val Leu Thr Leu Thr Pro Lys Pro Gln Asp His Gly Thr Ser
50 55 60
Leu Thr Cys Gln Val Thr Leu Pro Gly Thr Gly Val Thr Thr Thr Ser
65 70 75 80
Thr Val Arg Leu Asp Val Ser
85
<210> 114
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Tyr Pro Pro Trp Asn Leu Thr Met Thr Val Phe Gln Gly Asp Ala Thr
1 5 10 15
Ala Ser Thr Ala Leu Gly Asn Gly Ser Ser Leu Ser Val Leu Glu Gly
20 25 30
Gln Ser Leu Arg Leu Val Cys Ala Val Asn Ser Asn Pro Pro Ala Arg
35 40 45
Leu Ser Trp Thr Arg Gly Ser Leu Thr Leu Cys Pro Ser Arg Ser Ser
50 55 60
Asn Pro Gly Leu Leu Glu Leu Pro Arg Val His Val Arg Asp Glu Gly
65 70 75 80
Glu Phe Thr Cys Arg Ala Gln Asn Ala Gln Gly Ser Gln His Ile Ser
85 90 95
Leu Ser Leu Ser Leu Gln Asn Glu Gly Thr Gly Thr Ser Arg Pro Val
100 105 110
Ser Gln Val Thr Leu Ala Ala Val Gly Gly
115 120
<210> 115
<211> 373
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Met Glu Gly Asp Arg Gln Tyr Gly Asp Gly Tyr Leu Leu Gln Val Gln
1 5 10 15
Glu Leu Val Thr Val Gln Glu Gly Leu Cys Val His Val Pro Cys Ser
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Phe Ser Tyr Pro Gln Asp Gly Trp Thr Asp Ser Asp Pro Val His Gly
35 40 45
Tyr Trp Phe Arg Ala Gly Asp Arg Pro Tyr Gln Asp Ala Pro Val Ala
50 55 60
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Gln Leu Leu Gly Asp Ile Trp Ser Asn Asp Cys Ser Leu Ser Ile Arg
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Asp Ala Arg Lys Arg Asp Lys Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Leu Glu Arg
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Gly Ser Met Lys Trp Ser Tyr Lys Ser Gln Leu Asn Tyr Lys Thr Lys
115 120 125
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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
165 170 175
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
180 185 190
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
195 200 205
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Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
225 230 235 240
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
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Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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Leu Ser Pro Gly Lys
370
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<211> 460
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 116
Met Glu Gly Asp Arg Gln Tyr Gly Asp Gly Tyr Leu Leu Gln Val Gln
1 5 10 15
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Phe Ser Tyr Pro Gln Asp Gly Trp Thr Asp Ser Asp Pro Val His Gly
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Tyr Trp Phe Arg Ala Gly Asp Arg Pro Tyr Gln Asp Ala Pro Val Ala
50 55 60
Thr Asn Asn Pro Asp Arg Glu Val Gln Ala Glu Thr Gln Gly Arg Phe
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Gln Leu Leu Gly Asp Ile Trp Ser Asn Asp Cys Ser Leu Ser Ile Arg
85 90 95
Asp Ala Arg Lys Arg Asp Lys Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Leu Glu Arg
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Gly Ser Met Lys Trp Ser Tyr Lys Ser Gln Leu Asn Tyr Lys Thr Lys
115 120 125
Gln Leu Ser Val Phe Val Thr Ala Leu Thr His Arg Pro Asp Ile Leu
130 135 140
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Val Pro Trp Ala Cys Lys Gln Gly Thr Pro Pro Met Ile Ser Trp Ile
165 170 175
Gly Ala Ser Val Ser Ser Pro Gly Pro Thr Thr Ala Arg Ser Ser Val
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
245 250 255
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
260 265 270
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
275 280 285
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
290 295 300
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305 310 315 320
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
325 330 335
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
340 345 350
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
355 360 365
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370 375 380
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
385 390 395 400
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
405 410 415
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
420 425 430
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
435 440 445
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 117
<211> 582
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Met Glu Gly Asp Arg Gln Tyr Gly Asp Gly Tyr Leu Leu Gln Val Gln
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Glu Leu Val Thr Val Gln Glu Gly Leu Cys Val His Val Pro Cys Ser
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35 40 45
Tyr Trp Phe Arg Ala Gly Asp Arg Pro Tyr Gln Asp Ala Pro Val Ala
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Gln Leu Leu Gly Asp Ile Trp Ser Asn Asp Cys Ser Leu Ser Ile Arg
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Asp Ala Arg Lys Arg Asp Lys Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Leu Glu Arg
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Gly Ser Met Lys Trp Ser Tyr Lys Ser Gln Leu Asn Tyr Lys Thr Lys
115 120 125
Gln Leu Ser Val Phe Val Thr Ala Leu Thr His Arg Pro Asp Ile Leu
130 135 140
Ile Leu Gly Thr Leu Glu Ser Gly His Ser Arg Asn Leu Thr Cys Ser
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Val Pro Trp Ala Cys Lys Gln Gly Thr Pro Pro Met Ile Ser Trp Ile
165 170 175
Gly Ala Ser Val Ser Ser Pro Gly Pro Thr Thr Ala Arg Ser Ser Val
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Leu Thr Leu Thr Pro Lys Pro Gln Asp His Gly Thr Ser Leu Thr Cys
195 200 205
Gln Val Thr Leu Pro Gly Thr Gly Val Thr Thr Thr Ser Thr Val Arg
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Leu Asp Val Ser Tyr Pro Pro Trp Asn Leu Thr Met Thr Val Phe Gln
225 230 235 240
Gly Asp Ala Thr Ala Ser Thr Ala Leu Gly Asn Gly Ser Ser Leu Ser
245 250 255
Val Leu Glu Gly Gln Ser Leu Arg Leu Val Cys Ala Val Asn Ser Asn
260 265 270
Pro Pro Ala Arg Leu Ser Trp Thr Arg Gly Ser Leu Thr Leu Cys Pro
275 280 285
Ser Arg Ser Ser Asn Pro Gly Leu Leu Glu Leu Pro Arg Val His Val
290 295 300
Arg Asp Glu Gly Glu Phe Thr Cys Arg Ala Gln Asn Ala Gln Gly Ser
305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
435 440 445
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485 490 495
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515 520 525
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
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Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
545 550 555 560
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
565 570 575
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580
<210> 118
<211> 582
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Papio spp.
<400> 118
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Tyr Trp Phe Arg Ala Gly Asp Arg Pro Tyr Gln Glu Ala Pro Val Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Gln Leu Leu Gly Asp Arg Trp Ser Asn Asp Cys Ser Leu Ser Ile Asn
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Asp Ala Arg Lys Gly Asp Glu Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Leu Glu Arg
100 105 110
Gly Arg Met Lys Trp Ser Tyr Lys Ser Gln Leu Asn Tyr Lys Ala Lys
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305 310 315 320
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325 330 335
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Gly Arg Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
355 360 365
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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385 390 395 400
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
405 410 415
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420 425 430
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
435 440 445
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580
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Papio spp.
<400> 119
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<211> 120
<212> PRT
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<400> 120
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<210> 121
<211> 97
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
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Arg
<210> 122
<211> 97
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
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<210> 123
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 123
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Arg Ser Asn Trp Leu Ile
85 90 95
Ala Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys
100 105
<210> 124
<211> 95
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro
85 90 95
Claims (61)
- 개체에게 인간 Siglec-8에 결합하는 항체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 알레르기성 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제1항에 있어서, 개체가 알레르기성 결막염을 갖는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 개체가 계절성 알레르기성 결막염을 갖는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 개체가 통년성 알레르기성 결막염을 갖는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 개체가 아토피성 각결막염을 갖는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 개체가 춘계 각결막염을 갖는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 개체가 거대 유두상 결막염을 갖는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 개체가 콘택트 렌즈를 사용하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 알레르기성 안구 질환을 갖지 않는 개체와 비교하여 결막의 적어도 한 부분에서 증가된 염증을 갖는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 개체가 알레르기성 안구 질환을 갖지 않는 개체와 비교하여 결막의 적어도 한 부분에서 증가된 수의 비만 세포, 호중구, 호산구 및/또는 림프구를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 개체로부터 수득된 결막 찰과표본이 호산구를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 개체로부터 수득된 혈청 또는 눈물 샘플이 알레르기성 안구 질환을 갖지 않는 개체와 비교하여 증가된 IgE를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 알레르겐을 사용하여 개체에게 투여된 표피 또는 피내 알레르기 검사가 알레르기 반응을 유발하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에서의 하나 이상의 증상(들)이 조성물의 투여 전 기준선 수준과 비교하여 감소되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에서의 결막 가려움증, 결막 발적, 결막 종창, 안구 분비물, 궤양화, 눈물분비, 안검 비대, 딱지화, 검구유착증, 안구주위 습진, 눈썹탈락증, 광선공포증, 각막염, 거대 유두 및 백내장 중 하나 이상이 조성물의 투여 전 기준선 수준과 비교하여 감소되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 피하 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 Fc 영역 및 Fc 영역에 연결된 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄를 포함하고, 여기서 조성물 내의 항체의 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄의 50% 미만이 푸코스 잔기를 함유하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 조성물 내의 항체의 N-글리코시드-연결된 탄수화물 쇄 중 실질적으로 어떠한 것도 푸코스 잔기를 함유하지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 67-70으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 16 또는 21로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 11-14로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 23-24로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 2-14로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 16-24로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 2-10으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 16-22로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가
(a) (1) 서열식별번호: 26-29로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(3) 서열식별번호: 31-36으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(5) 서열식별번호: 38-43으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및
(7) 서열식별번호: 45-46으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4
를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는
(b) (1) 서열식별번호: 48-49로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(3) 서열식별번호: 51-53으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(5) 서열식별번호: 55-58로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및
(7) 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4
를 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가
(a) (1) 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(3) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(5) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및
(7) 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4
를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는
(b) (1) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(3) 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(5) 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및
(7) 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4
를 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가
(a) (1) 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(3) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(5) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및
(7) 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4
를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는
(b) (1) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(3) 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(5) 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및
(7) 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4
를 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가
(i) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (i) 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(i) 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (i) 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(i) 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (i) 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열식별번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가
서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 109의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열식별번호: 107의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 110의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
서열식별번호: 108의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열식별번호: 111의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 비-인간 영장류가 개코원숭이인 방법.
- 제31항에 있어서, 항체가 인간 Siglec-8의 도메인 1 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 1은 서열식별번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 항체가 인간 Siglec-8의 도메인 3 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 3은 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 항체가 항체 4F11과 동일한 에피토프에 결합하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 Siglec-8의 도메인 2 또는 도메인 3 내의 에피토프에 결합하는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 도메인 2가 서열식별번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 항체가 항체 1C3과 동일한 에피토프에 결합하는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 도메인 3이 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 항체가 항체 1H10과 동일한 에피토프에 결합하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 Siglec-8의 도메인 1 내의 에피토프에 결합하고, Siglec-8에의 결합에 대해 항체 4F11과 경쟁하는 것인 방법.
- 제41항에 있어서, 항체가 Siglec-8에의 결합에 대해 항체 2E2와 경쟁하지 않는 것인 방법.
- 제42항에 있어서, 항체가 항체 2E2가 아닌 것인 방법.
- 제41항에 있어서, 도메인 1이 서열식별번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제20항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체인 방법.
- 제20항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 혈액 호산구를 고갈시키고 비만 세포 활성화를 억제하는 것인 방법.
- 제20항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제47항에 있어서, 인간 IgG Fc 영역이 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제48항에 있어서, 인간 IgG1 Fc 영역이 비-푸코실화된 것인 방법.
- 제47항에 있어서, 인간 IgG Fc 영역이 인간 IgG4 Fc 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제50항에 있어서, 인간 IgG4 Fc 영역이 아미노산 치환 S228P를 포함하고, 여기서 아미노산 잔기는 카바트에서와 같은 EU 인덱스에 따라 넘버링된 것인 방법.
- 제20항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC) 활성을 개선시키도록 조작된 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 항체가 ADCC 활성을 개선시키는 Fc 영역 내의 적어도 1개의 아미노산 치환을 포함하는 것인 방법.
- 제20항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 중쇄 중 적어도 1개 또는 2개가 비-푸코실화된 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 서열식별번호: 76 또는 77로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 모노클로날 항체인 방법.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 알레르기성 안구 질환을 치료 또는 예방하기 위한 1종 이상의 추가의 치료제(들)와 조합되어 투여되는 것인 방법.
- 제57항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제(들)가 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 케토티펜, 아젤라스틴, 에피나스틴, 베포타스틴, 시클로스포린 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 항체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물인 방법.
- 인간 Siglec-8에 결합하는 항체를 포함하는 조성물을 포함하는 의약 및 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따라 그를 필요로 하는 개체에서 의약을 투여하는 것에 대한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 제조 물품.
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