KR20150044680A - 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 항-Siglec-8 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물 또는 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체는 알러지성 질환 동물 모델에서 알러지 증상을 완화시키고, 기관지 세척액에서의 호산구의 수를 유의적으로 감소시키며 IL-4, IL-5, 및 IL-13 사이토카인의 수준을 감소시키며, 비갑개 비대증 및 호산구 침윤을 완화시킴으로써 효과적인 알러지성 질환의 예방 및 치료를 가능하게 한다.
Description
본 발명은 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물 또는 화장료 조성물에 관한 것이다.
알러지 질환은 외부적인 환경에 존재하는 알러지 반응을 유발시키는 항원 물질 (알레르겐, 집먼지진드기, 곰팡이, 꽃가루, 동물 비듬, 계란, 우유, 콩, 밀가루, 땅콩, 등)에 대한 과민한 반응(알러지 반응)으로 인하여 피부나 기도 또는 안구 점막 등에 만성적인 염증반응이 발생하는 만성 염증성 질환의 일종이다. 통상적으로 알러지 질환에는 아토피성 피부염, 알러지 비염, 알러지 결막염, 두드러기, 기관지 천식 등이 포함된다. 알러지 질환의 발병기전에서 외부물질에 대한 IgE 항체의 매개에 의한 알러지 반응 (IgE-mediated allergic response)이 핵심적인 역할을 함이 잘 밝혀져 있다. 그리고 상기한 여러가지 알러지 질환들은 각각 질병의 임상적 표현양상은 다르지만 매우 비슷한 병인기전으로 발병되는 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 상당수의 알러지 질환 환자들에서 2가지 이상의 알러지 질환들을 동시에 앓고 있는 경우가 흔하다. 따라서 서로 다른 알러지 질환들이 스테로이드나 항알러지약제들(항히스타민제나 항류코트리엔약제, 등) 및 면역조절제(cyclosporin 등)와 같은 동일한 종류의 약제로 호전되는 점은 알러지 질환들이 비록 임상양상은 다르더라도 공통적인 알러지성 병인기전으로 발생되며 이러한 알러지성 병인기전을 억제할 수 있는 약학적 조성물로 여러 가지 알러지 질환들이 동시에 치료될 수 있음을 논리적으로 뒷받침한다.
현재 알러지 질환은 외부적인 원인 알레르겐이 밝혀진 경우 이 물질에 대한 노출을 피하거나 외부물질인 원인 알레르겐을 피하로 소량씩 주사로 투여하여 원인 알레르겐에 대한 과민한 반응을 감소시키는 알러지 면역치료를 통하여 호전시킬 수 있다. 또한 알러지 질환을 앓고 있는 환자들에게 현재 사용되는 부신피질 스테로이드제의 전신 혹은 국소적 투여나, 항히스타민제, 항-IgE 항체 치료제 등의 치료약물을 전신적으로 투여할 경우 한 환자에서 2 가지 이상의 알러지 질환을 가진 경우에도 각각의 질환들과 관련된 임상증상을 동시에 효과적으로 호전시킬 수 있다고 알려져 있다.
하지만 현재의 알러지 질환에 대한 표준적인 약물치료법은 약물이 투여되는 동안에만 알러지 질환의 임상증상을 호전시킬 뿐 질병을 근본적으로 개선시키지 못하는 것으로 알려져 있다. 따라서 아직까지 알러지 질환을 효과적으로 예방하거나 완치시킬 수 있는 효과적인 약제나 치료법은 개발되지 못한 실정이다.
이에 본 발명자는 알러지 질환의 치료에 효과적인 약물을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체가 알러지 질환 모델에서 알러지 반응을 현저히 완화함을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 일 양상은 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 양상은 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물 또는 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 Siglec (Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin)는 다수의 세포외 도메인 및 세포질 도메인을 포함하는 막관통 수용체이다. N-말단 세포외 렉틴 도메인은 특정 형태의 시알산과 결합하고, Siglec의 세포질 도메인은 1개 이상읜 면역수용체 타이로신-기반 억제 모티프를 포함한다. 본 발명에서 인간에서의 Siglec-8은 호산구, 호염구 및 비만세포의 세포막에 선별적으로 위치하는 것으로 알려져있다. 마우스에서의 Siglec-F는 인간 Siglec-8과 가장 가까운 기능적 파랄로그 (paralog)이다.
본 발명에서 항체는 Siglec-8 또는 Siglec-F에 특이적으로 결합하는 것이면 모든 형태의 것을 포함하는 의미이다. 따라서 모노클로날항체, 폴리클로날항체, 다중특이적 항체(즉 두 개 이상의 항원 또는 두 개 이상의 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 항체로서 예컨대 이특이적 항체 등을 말함), 인간화 항체, 인간 항체를 포함하는 것 이외에, 표적 단백질인 Siglec-8 또는 Siglec-F에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 항체의 단편, 재조합 항체, 화학적으로 수식된 항체를 포함한다.
상기에서 인간화 항체는 인간 면역글로불린의 상보성 결정 영역(CDR)이 마우스, 토끼, 쥐, 영장류 등 비인간 종의 CDR로 대체된 항체로서 면역 거부 반응을 최소화한 항체를 말하는데, 이러한 항체의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다.
또한 상기에서 인간 항체는 내인성 면역글로불린을 생산할 수 있는 유전자를 파괴시킨 마우스 등의 동물에 인간 면역글로불린 유전자를 도입시키고, 그 동물에 특정 항원을 면역시켜 얻어지는 항체를 말한다.
또한 상기에서 항체의 단편의 예로서는 Fab, F(ab'), F(ab')2, scFv(중쇄나 경쇄의 Fv를 적당한 링커로 연결시킨 항체), Fv 단편, Fab/c(1개의 Fab와 완전한 Fc를 가지는 항체), 선형 항체, 항체를 단백질 절단 효소 예컨대, 파파인, 펩신으로 처리하여 얻어진 항체 단편, 단편에 대한 유전자를 후술하는 바와 같이 유전자 재조합 방법으로 숙주세포에 도입·발현시켜 얻어지는 항체 단편을 포함하는 의미이다. 상기 항체의 글로불린 유형도 표적 단백질인 Siglec-8 또는 Siglec-F에 특이적으로 결합하는 것이면 특별히 한정되지 않는데, 그 글로불린 유형은 IgG, IgM, IgA, IgD, IgY 및 IgE 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 있어서 폴리클로날 항체는, 조류 (예를 들면, 닭 등), 포유 동물 (예를 들면, 토끼, 염소, 말, 양, 쥐, 비인간 영장류 (원숭이, 침팬지, 고릴라) 등)에 표적 단백질인 Siglec-8 또는 Siglec-F을 면역시킴으로써 제조할 수 있다. 통상 최종 면역일부터 6 내지 60일 후에 효소 면역 측정법 (EIA 및 ELISA), 방사 면역 측정법(RIA) 등으로 항체가를 측정하고, 최대 항체가를 나타낼 때에 채혈하는 과정을 밟게 될 것이다. 항체는 면역된 동물의 혈액으로부터 당업계의 공지·관용된 방법 예컨대 이온교환크로마토그래피, 친화도-크로마토그래피 등의 방법을 사용하여 정제할 수 있다.
또한, 모노클로날 항체는 표적 단백질인 Siglec-8 또는 Siglec-F에 특이적인 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주에 의해서 얻어질 수 있다. 이러한 하이브리도마 세포주를 생산하기 위한 방법으로서, 예컨대 동물을 표적 단백질인 Siglec-8 또는 Siglec-F로 면역시키고, 그 면역시킨 동물로부터 비장 세포를 채취하고, 그 비장 세포를 골수종 세포주에 융합시키고, 그에 따라 하이브리도마 세포를 생성하고, 그리고 목적으로 하는 모노클로날 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 동정하는 방법을 들 수 있다. 그러한 세포주로부터 모노클로날 항체의 분리·회수는 당업계의 공지·관용기술에 의해서 가능하다. 상기 Siglec-F의 모노클로날 항체는 예를 들면 서열번호 1의 아미노산 서열을 가변영역으로 포함하는 모노클로날 항체일 수 있다.
한편, 본 발명의 항체를 얻기 위하여 사용한 면역원으로서의 본 발명의 표적 단백질인 Siglec-8 또는 Siglec-F은 당 업계의 공지·관용된 DNA 재조합 기술에 의하여 얻을 수 있다. 통상적으로는, 본 발명의 표적 단백질인 Siglec-8 또는 Siglec-F의 cDNA를 제작 하고 그 cDNA를 발현 벡터에 삽입하고, 그 발현 벡터를 원핵 또는 진핵 숙주 세포에 형질전환시키고 그 형질전환된 숙주 세포를 적당한 배지에서 배양하고, 그 배양액 또는 세포로부터 얻게 될 것이다. 상기 cDNA는 GenBank 등의 유전자/단백질 테이터베이스가 제공하는 유전자 서열 또는 본 명세서가 제공하는 서열에 기초하여 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 제작 가능하다. 이러한 cDNA의 제조에는 포스포아미다이트법 등을 이용하는 DNA 합성 장치, RT-PCR 법, cDNA 라이브러리로부터 목적하는 cDNA를 얻기 위한 혼성화 방법 등이 사용될 수 있고, 필요에 따라서는 PCR 방법 등에 의해서 목적하는 cDNA를 증폭할 수도 있다.
발현 벡터에는 본 발명의 표적 단백질인 Siglec-8 또는 Siglec-F을 코딩하는 DNA 이외에 조절 요소 (element), 예를 들면 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 시그널, 리보솜, 결합 부위, 복제 개시점, 터미네이터, 선택 마커, 단리·정제를 용이하게 하기 위한 표지 펩티드 서열 (예컨대 히스티딘 반복 서열을 암호화하는 염기서열) 등이 포함될 수 있다.
숙주 세포는 세균 등의 원핵 세포, 및 효모, 곤충 세포, 포유 동물 세포 등의 진핵 세포를 사용할 수 있다. 숙주 세포 또는 그 배양물로부터 본 발명의 표적 단백질의 정제에는 한외 여과, 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피, 친화도 크로마토그래피(표지 펩티드가 결합된 경우), HPLC, 소수성 크로마토그래피, 등전점 크로마토그래피 등의 방법이나 이들을 조합하는 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 항체를 생산하기 위한 면역원으로서의 본 발명의 표적 단백질은 그 단편 (Siglec-8 또는 Siglec-F의 단편)이나 전장의 단백질이 사용될 수도 있다. 단편이나 전장의 단백질을 사용하여 얻어지는 항체도 본 발명의 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 능력을 보유할 가능성이 있기 때문이다.
본 발명의 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체는 알러지성 질환 동물 모델에서 알러지 증상을 완화시키고, 기관지 세척액에서의 호산구의 수를 유의적으로 감소시키며 IL-4, IL-5, 및 IL-13 사이토카인의 수준을 감소시키며, 비갑개 비대증 및 호산구 침윤을 완화시킴으로써 효과적인 알러지성 질환의 예방 및 치료를 가능하게 한다.
본 명세서에서 용어 "예방" 은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 동물에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 용어 "치료"는 (ⅰ) 질환 또는 질병의 발전의 억제; (ⅱ) 질환 또는 질병의 경감; 및 (ⅲ) 질환 또는 질병의 제거를 의미한다.
본 발명의 알러지성 질환은 알러지 반응을 유발시키는 항원 물질에 대한 과민 반응으로 발생하는 모든 증상을 포함하며, 예를 들면 과민성(anaphylaxis), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 천식 (asthma), 알러지성 결막염(allergic conjunctivitis), 알러지성 피부염(allergic dermatitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증, 곤충 알러지, 식품 알러지 및 약품 알러지일 수 있으며, 바람직하게는 알러지성 비염이다.
한편 본 발명의 약학적 조성물은 Siglec-8 또는 Siglec-F에 대한 항체나 siRNA, shRNA 등을 포함하는 것 외에 통상적으로 제약상 허용되는 담체를 포함할 것이다. 여기서 "제약상 허용되는"의 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용 (처방) 대상이 적응가능한 이상의 독성 (충분히 낮은 독성)을 지니지 않는다는 의미이다. 이러한 담체의 예로는 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올, 폴리알콜(예, 만니톨, 소르비톨), 염화나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 저장 수명을 연장하거나 유효성을 보존하기 위하여 보존제, 항산화제, 습윤제, 유화제, 완충제, 비이온계 계면활성제 등을 포함할 수도 있다. 이러한 보존제, 항산화제, 습윤제 등으로서 적당한 것은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 형태로 제형화될 수 있는데, 예를 들어 액상 용액, 현탁액, 시럽, 정제, 환제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있는데, 일반적으로 항체를 유효성분으로 포함하는 바이오의약품과 마찬가지로 정맥내, 피하, 복강내, 근육내 주사에 의하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 그 조성물의 유효성분의 함유량, 질병의 중증 정도, 환자의 체중, 약물형태, 투여 경로, 투여 기간에 따라 의학적 전문인에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로 1일 0.01㎍/kg 내지 100mg/kg 범위 내 일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 양상은 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물에 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체뿐 만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 양상은 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서 상기 항체 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체를 포함한다.
본 발명의 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체는 화장료 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 5 중량 %로 포함될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체는 알러지성 질환 동물 모델에서 알러지 증상을 완화시키고, 기관지 세척액에서의 호산구의 수를 유의적으로 감소시키며 IL-4, IL-5, 및 IL-13 사이토카인의 수준을 감소시키며, 비갑개 비대증 및 호산구 침윤을 완화시킴으로써 효과적인 알러지성 질환의 예방 및 치료를 가능하게 한다.
도 1은 각 군에서의 코긁기 증상을 개수한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 각 군에서의 총 IgE (a) 및 OVA-특이적 IgE (b)의 혈청 농도의 비교 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 각 군의 기관지 세척액에서의 호산구 (a), 호중구 (b) 및 림프구 (c)를 개수한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 각 군의 비강조직의 호산구 침윤을 비교한 결과 (a 내지 h), 및 점막고유층의 호산구 수를 비교한 결과 (i)를 나타낸 도이다.
도 5는 각 군의 기관지 세척액에서의 IL-4 (a), IL-5 (b) 및 IL-13 (c) 수준을 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 각 군에서의 총 IgE (a) 및 OVA-특이적 IgE (b)의 혈청 농도의 비교 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 각 군의 기관지 세척액에서의 호산구 (a), 호중구 (b) 및 림프구 (c)를 개수한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 각 군의 비강조직의 호산구 침윤을 비교한 결과 (a 내지 h), 및 점막고유층의 호산구 수를 비교한 결과 (i)를 나타낸 도이다.
도 5는 각 군의 기관지 세척액에서의 IL-4 (a), IL-5 (b) 및 IL-13 (c) 수준을 비교한 결과를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예1
: 실험동물의 준비
8 내지 10주령의, 무병원성 28 마리의 암컷 BALB/c 마우스를 Orient Bio (Seongnam, Korea)에서 구입하였다. 마우스는 12 시간 명/암 사이클의 제어된 환경에서 사육하였으며, 무-OVA 사료 및 물에 자유롭게 접근하게 하였다.
실시예
2:
민감화
(
Sensitization
) 및 항원 자극 (
Antigen
Challenge
)
설치류 동물 모델에서 알러지성 비염 및 천식을 유도하기 위한 민감화/항원자극 프로토콜은 하기의 방법에 의하였다.
병원체-부재 조건하에서, 1, 5, 14, 및 21째 되는 날에 생리식염수로 희석한 OVA (40 ㎍/kg. Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 수산화 알루미늄 겔 (알룸 어쥬번트 40 mg/kg)과 함께 복강내 주입하였다.
22일부터 35일째까지 매일, 비강내 (i.n.) OVA 자극 (마우스 당 20 ㎕의 25 mg/mL의 OVA)을 수행하였다. 모든 동물을 마지막 비강내 OVA 자극 후 24시간에 희생하였으며, 혈액, 기관지 세척액 (BAL fluid), 및 기방조직을 수집하였다. 마우스 항- Siglec-F 항체 (모노클로날 Rat IgG2A 클론 no. 238047; R&D Systems, Minneapolis, MN)를 실험에 사용하였다. 항-Siglec-F (10 ㎍/마우스)를 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 및 35 째 되는 날 OVA 비강내 자극의 1시간 전에 복강내 주입하였다. 종전 연구에서, 혈청 항-Siglec-F 수준은 상기와 같은 스케줄에서 4 ㎍/ml 이상으로 유지하였다. 이러한 항- Siglec-F의 농도는 혈액 및 골수에서의 호산구의 모든 Siglec-F 수용체에 결합하기에 충분하다는 것을 입증한다. 대조군으로서, 토끼 대조 IgG (정제된 정상 토끼 IgG, R&D Systems)을 상기와 동일한 농도 및 스케줄로 복강 내 주입하였다. A 군 (대조군, n = 7)에서는, 마우스를 생리식염수 만으로 민감화 및 항원 자극하였다. B 군 (OVA 자극 군, n = 7)에서는 OVA를 복강내 민감화 및 비강내 자극에 사용하였다. C 군의 마우스 (대조 IgG 군, n = 7)과 D 군의 마우스 (항-Siglec-F 군, n = 7)에게는 각각 토끼 대조 IgG 및 항- Siglec-F 항체를 복강내 주입하였으며, 농도와 스케줄은 상기 기술한 바와 같다.
실시예
3:
코긁기
증상에 대한 항-
Siglec
-F 항체 투여의 영향
코긁기 증상에 대한 항-Siglec-F 항체 투여의 영향을 확인하기 위하여, 마지막 비강내 생리식염수 또는 OVA 자극 후 24 시간에서, 모든 군의 마우스에 대하여 비강내 OVA 자극을 수행하였다. 자극 직후, 관찰자는 10분 이상 코긁기 횟수를 개수하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, A 군의 마우스 (대조군, 식염수 만으로 자극)와 비교해볼 때, B 군 마우스 (알러지성 질환 군, OVA로 민감화 및 자극됨) 및 C 군 마우스 (대조군 IgG 처리군, OVA로 민감화 및 자극됨)가 유의적으로 증가된 코긁기 행동을 나타내었다. D 군의 마우스 (항-Siglec-F 처리군, OVA로 민감화 및 자극됨)는 B 및 C 군의 마우스과 비교하여 유의적으로 적은 코긁기 증상을 나타내었다. (p = 0.002).
실시예
4: 총
IgE
및
OVA
-특이적
IgE
의 혈청 수준에 대한 항-
Siglec
-F 항체 투여의 영향
총 IgE 및 OVA-특이적 IgE의 혈청 수준에 대한 항-Siglec-F 항체 투여의 영향을 확인하기 위하여, 마우스의 희생 후 대동맥 천자 (Aortic puncture)를 수행하여 혈액을 수집하였으며, 분석을 위하여 혈청을 수집 및 보관하였다. 또한, 혈청의 총 및 OVA-특이적 IgE 수준을 ELISA 기술을 이용하여 측정하였다. 마우스 IgE 표준 (BD PharMingen, San Diego, CA)를 총 IgE와의 비교를 위하여 사용하였다. OVA-특이적 IgE에 대한 공지된 표준 용액이 없기 때문에, 각 군의 450 nm에서의 광밀도 (optical density)를 비교하였다.
총 IgE 및 OVA-특이적 IgE의 혈청을 비교한 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 총 IgE 및 OVA-특이적 IgE의 혈청 농도는 A 군에 비하여 B 및 C 군에서 유의적으로 높았다 (p < 0.001). B, C, 및 D 군 간에 총 IgE 또는 OVA-특이적 IgE의 혈청수준의 유의적인 차이는 없었다. 따라서, Siglec-F 항체 처리는 총 IgE 또는 OVA-특이적 IgE 수준에 영향을 주지 않았다.
실시예
5: 기관지 세척액 중 각기 다른 세포 수에 대한 항-
Siglec
-F 항체 투여의 영향
기관지 세척액 중 각기 다른 세포 수에 대한 항-Siglec-F 항체 투여의 영향을 확인하기 위하여, 기관지 세척액의 회수를 위하여, 기관에 폴리에틸렌 튜브를 삽입하고 1 mL 식염수로 4시간동안 (총 4 mL) 기관지 세척을 수행하였다. 호산구, 호중구, 및 림프구와 같이 각기 다른 세포의 수를 각각 개수하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, A 군과 비교하여, B 군 및 C 군은 기관지 세척액에 유의적으로 더 많은 호산구를 나타내었다. 항-Siglec-F를 처리한 경우 (D 군), B 군 및 C 군에 비하여 호산구의 수가 유의적으로 감소하였다. A 군에 비하여 B, C 및 D 군에서 호중구 및 림프구가 유의적으로 많았지만, B, C, 및 D 군간에 유의적인 차이는 없었다 (도 3, b 및 c). 선형 회귀 분석에 의하여, 코긁기 증상과 기관지 세척액에서의 호산구 수 (R2=0.625; p < 0.001) 및 호중구 수 (R2 = 0.490; p < 0.001)의 유의적인 상관관계를 확인하였다. 그와 대조적으로, 코긁기 증상과 기관지 세척액에서의 림프구 수 (R2= 0.121; p = 0.059)의 상관관계는 통계학적으로 유의적이지 않았다.
실시예
6: 비강 조직의 조직병리학적 특징에 대한 항-
Siglec
-F 항체 투여의 영향
비강 조직의 조직병리학적 특징에 대한 항-Siglec-F 항체 투여의 영향을 확인하기 위하여, EDTA 용액으로 고정 및 파라핀으로 포매 후, 세포침윤 정도를 측정하기 위하여 비강 조직의 4-㎛ 두께의 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였으며, 그 결과를 도 4의 a 내지 h에 나타내었다.
또한, 점막고유층 (lamina propria)의 1mm2 중 호산구의 수를 10개의 램덤 고출력 장 (high-power field)에서 개수하고 그 수를 각 군간에 상호 비교하였으며, 그 결과를 도 4의 i에 나타내었다.
도 4에서, a 및 e는 A 군, b 및 f는 B 군, c 및 g는 C 군, d 및 h는 D 군을 나타낸다. 도 4의 a 내지 h에 나타난 바와 같이, A 군과 비교하여 볼 때, B 군 및 C 군에서 유의적으로 더 심한 비갑개 (turbinate) 비대 및 점막고유층에서의 호산구 침윤을 나타내었다. 항-Siglec-F 항체를 처리한 D 군의 경우 유의적으로 감소한 비갑개 비대 및 호산구 침윤을 나타내었다.
또한, 도 4의 i에 나타난 바와 같이, 호산구의 개수에서, D군이 B 및 C군에 비하여 더 적은 호산구를 나타내는 것을 확인하였다 (p < 0.001).
실시예
7: 기관지 세척액에서의 사이토카인 수준에 대한 항-
Siglec
-F 항체 투여의 영향
기관지 세척액에서의 사이토카인 수준에 대한 항-Siglec-F 항체 투여의 영향을 확인하기 위하여, 기관지 세척액에서의 IL-4, IL-5, 및 IL-13 수준을 ELISA 키트 (Biosource, Camarillo, CA)를 이용하여 제조사의 지시에 따라 측정하였고 알려진 표준과 비교하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 기관지 세척액에서의 IL-4, IL-5, 및 IL-13의 수준은 A 군에 비하여 B 및 C에서 유의적으로 높았다. 항-Siglec-F 항체가 처리된 D 군의 경우, 사이토카인의 수준이 B 및 C 군에 비하여 유의적으로 적었다.
Claims (8)
- 항-Siglec (Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin)-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항체는 폴리클로날 항체 또는 모노클로날 항체인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항체는 IgG, IgM, IgA, IgD, IgY 및 IgE로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 알러지 질환은 과민성 (anaphylaxis), 알러지성 비염 (allergic rhinitis), 천식 (asthma), 알러지성 결막염 (allergic conjunctivitis), 알러지성 피부염 (allergic dermatitis), 아토피성 피부염 (atopic dermatitis), 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증, 곤충 알러지, 식품 알러지 및 약품 알러지로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약학적 조성물.
- 항-Siglec (Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin)-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 알러지 질환은 과민성(anaphylaxis), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 천식 (asthma), 알러지성 결막염(allergic conjunctivitis), 알러지성 피부염(allergic dermatitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증, 곤충 알러지, 식품 알러지 및 약품 알러지로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 식품 조성물.
- 항-Siglec (Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin)-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 알러지 질환은 과민성(anaphylaxis), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 천식 (asthma), 알러지성 결막염(allergic conjunctivitis), 알러지성 피부염(allergic dermatitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증, 곤충 알러지, 식품 알러지 및 약품 알러지로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화장료 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR20130124033A KR20150044680A (ko) | 2013-10-17 | 2013-10-17 | 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR20130124033A KR20150044680A (ko) | 2013-10-17 | 2013-10-17 | 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-F 항체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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ID=53036944
Family Applications (1)
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| KR (1) | KR20150044680A (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018204868A1 (en) * | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating allergic ocular diseases |
| US10183996B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-01-22 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating Siglec-8 associated diseases |
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-
2013
- 2013-10-17 KR KR20130124033A patent/KR20150044680A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (4)
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| US10604577B2 (en) | 2015-10-22 | 2020-03-31 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating systemic mastocytosis |
| WO2018204868A1 (en) * | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating allergic ocular diseases |
| US11203638B2 (en) | 2017-05-05 | 2021-12-21 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating perennial allergic conjunctivitis and keratoconjunctivitis |
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