JP2012044997A - 免疫グロブリン変異体とその使用法およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒトCD20に結合するヒト化抗体、またはその抗原結合フラグメントであって、インビボで霊長類のB細胞を枯渇するのに有効な抗体であり、H鎖の可変領域(VH)に少なくとも一つの抗ヒトCD20抗体のCDR3配列および実質的なヒト重鎖サブグループIII(VHIII)のヒトコンセンサスフレームワーク(FR)残基を含んでなる抗体。
【選択図】なし
Description
本発明は、抗CD20抗体、およびB細胞関連疾患の治療におけるその使用に関する。
(発明の背景)
リンパ球は外来の抗原を特異的に認識して、反応する、様々な白血球細胞の一つの集団である。リンパ球の3つの主な分類は、Bリンパ球(B細胞)、Tリンパ球(T細胞)、およびナチュラルキラー(NK)細胞である。Bリンパ球は抗体産生を担い、体液性免疫を供給する細胞である。B細胞は骨髄内で成熟して、その細胞表面上に抗原結合抗体を発現する。B細胞がその膜結合性抗体に特異的な抗原と初めて遭遇すると、細胞は速やかに分離し、その子孫はメモリーB細胞と「プラズマ細胞」と呼ばれるエフェクター細胞に分化する。メモリーB細胞は長い寿命を持ち、本来の親細胞と同じ特異性を有する膜結合性抗体を発現し続ける。プラズマ細胞は、膜結合性抗体を発現する代わりに、分泌型抗体を産生する。分泌された抗体は、体液性免疫の主要なエフェクター分子である。
CD20抗原(ヒトBリンパ球制限分化抗原、Bp35とも呼ばれる)はプレB及び成熟Bリンパ球上に位置するおよそ35kDの分子量の疎水性膜貫通型タンパク質である(Valentineら, J. Biol. Chem. 264(19):11282-11287 (1989);及びEinfeldら, EMBO J. 7(3):711-717 (1988))。該抗原はまたB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)の90%以上に発現されるが(Andersonら, Blood 63(6):1424-1433 (1984))、造血幹細胞、プロB細胞、正常なプラズマ細胞又は他の正常な組織上には見出されない(Tedderら, J. Immunol. 135(2):973-979 (1985))。CD20は分化及び細胞周期の開始の活性化過程における初期段階を調節し(上掲のTedderら)、おそらくはカルシウムイオンチャネルとして機能する(Tedderら, J. Cell. Biochem. 14D:195 (1990))。
それゆえ、患者、特に慢性治療のために投与するときに最小限または抗原性をなくしたCD20抗原に対する治療的抗体を生成することが有用である。本発明は、このおよび他のニーズを満たすものである。本発明は、現在の医薬組成物の限界を克服する抗CD20抗体を提供するだけでなく、以下の詳細な説明に明らかなような付加的利点を提案する。
本発明は、CD20結合性抗体またはその機能的フラグメント、およびB細胞関連疾患の治療への利用を提供する。この抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施態様では、CD20に結合する抗体はヒト化またはキメラである。ヒト化2H7変異体は、FRにアミノ酸置換を持つもの、および移植したCDRに変化を有する類似の成熟変異体を含む。CDRまたはFRの置換したアミノ酸は供与側の抗体または受容側の抗体にあるものに限らない。他の実施態様では、本発明の抗CD20抗体はさらにCDCおよび/またはADCCの亢進機能およびB細胞殺傷(ここではB細胞欠乏も参照)を含めて作動機能の改善を引き起こすFc領域内のアミノ酸残基の変化を含む。他の本発明の抗CD20抗体は安定性を改良する特異的な変化を含む。特定の実施態様では、安定性が増したヒト化2F7変異型は後述の実施例6に示す。インビボで亢進したADCC機能を有するフコースを欠損した変異型も提供する。一実施態様では、キメラ抗CD20抗体はマウスV領域およびヒトC領域を有する。あるそのような特異的なキメラ抗CD20抗体としてリツキサン(登録商標)(リツキシマブ(Rituximab)(登録商標);Genentech, Inc.)がある。
すべての抗体組成物およびこの発明の使用方法の好ましい実施態様では、ヒト化CD20結合抗体は、図6および図7に示すようにそれぞれ配列番号21および22の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する2H7.v16である。図6、7、および8のポリペプチド配列を参照したとき、分泌シグナル配列を形成する初めの19ほどのアミノ酸は成熟ポリペプチドに存在しないことがわかるであろう。16型を元とした他のすべての変異型のV領域は開示されているアミノ酸置換基の位置を除いてv16のアミノ酸配列を有するであろう。特に示さない限り、2H7変異型はv16と同じL鎖を持つ。
一実施態様では、ヒト化抗体は、それぞれ図6および図8に示す配列番号2および23の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する2H7.v31;図8に示す配列番号23の重鎖アミノ酸配列を有する2H7.v31;v16のH鎖にD56AとN100AおよびL鎖にS92Aのアミノ酸置換基を有する2H7.v96である。
別の実施態様では、前記実施態様のいずれかの抗体はさらに、多くの場合ではv.16、他の場合ではリツキサン由来であり比較される元の抗体または親抗体よりADCCおよび/またはCDC活性を向上するようにFc領域に少なくとも一つのアミノ酸置換基を含む。向上した活性を有するある抗体は、Fc領域にS298A/E333A/K334Aの3種類のアラニン置換を含む。S298A/E333A/K334A置換を有するある抗体は、配列番号23の重鎖アミノ酸配列を有する2H7.v31である。抗体2H7.v114および2H7.v115は、リツキサンと比較して少なくとも10倍のADCC活性向上を示す。
他の実施態様では、抗体はさらに、多くの場合でv16由来となる親抗体と比較してCDC活性を減弱するようにFc領域に少なくとも一つのアミノ酸置換基を含む。v16と比較してCDC活性が減弱している抗体は少なくともH鎖に置換K322Aを含む。ADCCおよびCDC活性の比較は実施例に示すようなアッセイを行う。
一実施態様では、CD20結合抗体は細胞障害性剤に結合している。好ましい実施態様では、細胞障害性剤が放射性同位体または毒素である。
一実施態様では、治療または診断の目的に用いるための本発明の抗体は、CHO細胞で生成される。
また、前記いずれか一つの実施態様に示す抗体、および担体を含んでなる組成物を提供する。一実施態様では、担体は薬剤的許容性のある担体である。この組成物は製造品またはキットとして提供されうる。
本発明はまた、20mg/mLのヒト化2H7抗体、pH5.8の10mMヒスチジン硫酸塩、60mg/mlのショ糖(6%)、0.2mg/mlのポリソルベート20(0.02%)を含む液状物を提供する。
本発明はまた、ここで開示するいずれかの抗体をコードし、抗体を発現するための発現ベクターを含む単離した核酸を提供する。
本発明の他の側面は、前記核酸を含む宿主細胞で、抗体を生成する宿主細胞である。後者の好ましい実施態様では、宿主細胞はCHO細胞である。これらの抗体を生成する方法であり、抗体を生成する宿主細胞を培養し、その細胞培地から抗体を回収することを含む方法を提供する。
本発明の更なる側面は、インビボでB細胞にアポトーシスを引き起こす方法において、前記いずれかに記載の抗体をB細胞に作用させ、それによってB細胞を殺すことを含むものである。
本発明はまた、CD20結合抗体またはその機能的フラグメントを疾患に罹患したヒト患者などの哺乳動物に投与することによるここに示す疾患の治療方法を提供するものである。自己免疫性疾患またはCD20陽性癌のいずれの治療方法においても、一実施態様では、抗体は図6および図7に示すようにそれぞれ配列番号21および22の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する2H7.v16である。故に、一実施態様はCD20陽性癌の治療方法において、本発明のヒト化CD20結合抗体の治療的有効量を癌患者に投与することを含むものである。好ましい実施態様では、CD20陽性癌は、非ホジキンリンパ腫(NHL)または白血球優性ホジキン病(LPHD)を含むB細胞リンパ腫または白血病、慢性白血球性白血病またはSLLであり、抗体は275−375mg/m2の用量範囲で投与する。付加的実施態様では、治療方法はさらに少なくとも一つの化学療法剤を患者に投与することを含むものであり、非ホジキンリンパ腫(NHL)の場合は、化学療法剤がドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンよりなる群から選択したものである。
これらの治療方法では、CD20結合抗体は単独または第二抗体等の第二治療薬、もしくは化学療法剤や免疫抑制剤と組み合わせて投与されうる。第二抗体は、CD20または異なるB細胞抗原、またはNKやT細胞抗原に結合するものである。一実施態様では、第二抗体は放射性標識した抗CD20抗体である。他の実施態様では、CD20結合抗体は毒素または放射性同位体を含む細胞障害性剤に結合している。
本発明はまた、カニクイザルのCD20の配列番号: のヌクレオチド配列(図19に示す)またはこの配列の変性変異型を含む単離した核酸を提供する。一実施態様では、保存的なアミノ酸置換基を有する配列番号: (図20に示す)または配列番号: (図20)のアミノ酸配列を持つポリペプチドをコードする配列を含んでなる単離した核酸である。他の実施態様では、前記核酸を含むベクターであり、宿主細胞内で発現するための発現ベクターを含んでなる。同様にベクターを含む宿主細胞である。また、カニクイザルのCD20のアミノ酸配列[配列番号 ;図20]を含む単離したポリペプチドを提供する。
「CD20」抗原は、末梢血又はリンパ系器官の90%以上のB細胞の表面で見出されるおよそ35kDaの非グルコシル化膜結合型リンタンパク質である。CD20は初期のプレB細胞発育中に発現し、プラズマ細胞分化まで残る;ヒトの幹細胞、リンパ球前駆細胞または正常プラズマ細胞にはみられない。CD20は正常なB細胞及び悪性のB細胞の双方に存在する。文献でのCD20の他の名称には「Bリンパ球分化制限抗原」及び「Bp35」がある。CD20抗原は、例えば、ClarkおよびLedbetter, Adv. Can. Res. 52:81-149 (1989)、およびValentineら, J. Biol. Chem. 264(19):11282-11287 (1989)に記載されている。
「抗体」という用語は最も広い意味において使用され、特にモノクローナル抗体(全長のモノクローナル抗体を含む)、多重特異的抗体(例えば、二重特異的抗体)、及びそれらが所望の生物活性または機能を示す限りは抗体断片を包含している。
「Fv」は、完全な抗原認識および結合部位を含む最小限抗体断片である。この断片は、一重鎖と一軽鎖可変領域ドメインが密接に非共有結合した二量体よりなる。この2つのドメインのフォールディングから6つの高頻度可変性ループ(H鎖およびL鎖のそれぞれから3ループずつ)が生じ、それにより抗原結合にアミノ酸残基を寄与して抗体に抗原結合特異性をもたらす。しかしながら、単鎖可変ドメイン(または抗原特異的なCDRを3つしか含まないFvの半分)でさえ、結合部位全体より親和性は低いが、抗原を認識して結合する能力を持つ。
「可変」という用語は、可変ドメインのある部分が、抗体間で配列が広く異なることを意味する。Vドメインは抗原結合を仲介し、その特異的抗原に対する特異的抗体の特異性を規定するものである。しかし、可変性は可変ドメインの110アミノ酸長を通して均一に分布しているわけではない。それどころか、V領域は、9−12アミノ酸長の「高頻度可変領域」と呼ばれる高度可変性短領域により区分される15−30アミノ酸のフレームワーク領域(FR)と呼ばれる相対的不可変伸展からなる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々4つのFR領域を含み、これは主にβ-シート配置をとり、3つの高頻度可変領域に結合してループ状結合を形成するが、β-シート構造の一部を形成する場合もある。各鎖の高頻度可変領域は、FR領域の直近に保持され、他の鎖からの高頻度可変領域と共に抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)を参照のこと)。定常ドメインは抗体の抗原への結合には直接関与しないが、抗体依存的細胞障害(ADCC)における抗体の関与のような様々なエフェクター機能を示す。
「キメラ」抗体(免疫グロブリン)は特定の種由来または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体が持つ配列に一致するまたは類似する重鎖および/または軽鎖の一部を含むものであり、残りの鎖は、所望の生物学的活性を表す限り、抗体断片のように他の種由来または他の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体が持つ配列に一致するまたは類似するものである(米国特許第4,816,567号;およびMorrisonら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。ここで用いるヒト化抗体はキメラ抗体のサブセットである。
「ヒトエフェクター細胞」は、一又は複数のFcRを発現し、エフェクター機能を果たす白血球である。好ましくは、細胞は少なくともFCγRIIIを発現し、ADCCエフェクター機能を果たす。ADCCを媒介するヒト白血球の例には、末梢血単核細胞(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞障害性T細胞及び好中球が含まれる;PBMC類及びNK細胞が好まれる。エフェクター細胞は、その天然源、例えば血液から単離することができる。
「補体依存性細胞傷害性」または「CDC」は、補体存在下における標的細胞の溶解に関する。古典的補体経路活性化は、同系の抗原に結合される(適当なサブクラスの)抗体に補体系(C1q)の最初の構成物が結合することによって開始される。補体の活性化を評価するために、CDCアッセイを、例えばGazzano-Santoroら, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)に記載されているように実施することができる。
IgGのNグリコシル化部位はCH2ドメインのAsn297である。本発明もCD20結合性、Fc領域を有するヒト化抗体の組成物を提供するものであり、組成物中の抗体の約80−100%(好ましくは約90−99%)はフコースを欠損し、糖タンパク質のFc領域に結合した成熟コア炭水化物構造を含む。このような組成物はヒトIgGと相互作用する際にFcγRIIIA(V158)ほど効果的ではないが、FcγRIIIA(F158)への結合を驚くほど改善を示すことがここに証明された。故に、ここでの組成物は特にFcγRIIIA(F158)を発現するヒト患者の治療を目的として前述の抗CD20抗体組成物より優れていることが予想される。FcγRIIIA(F158)は正常で健康なアメリカ黒人および白人にFcγRIIIA(V158)より共通している。Lehrnbecherら. Blood 94:4220 (1999)参照。本願はさらに、糖タンパク質のFc領域においてここで言うグリコシル化変異とアミノ酸配列修飾を兼ね備えることによるFcγRIII結合および/またはADCC機能における相乗的増加をも証明する。
「コントロール配列」という表現は、特定の宿主生物において作用可能に結合されたコード配列を発現するために必要なDNA配列を指す。例えば原核生物に好適なコントロール配列は、プロモーター、場合によってはオペレータ配列、及びリボソーム結合部位を含む。真核生物の細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル及びエンハンサーを利用することが知られている。
「ベクター」はシャトルおよび発現ベクターを含む。一般的に、プラスミドコンストラクトも複製起源(例として、ColE1複製起源)および選択マーカー(例として、アンピシリンまたはテトラサイクリン耐性)をそれぞれ細菌内のプラスミドの複製および選択を目的として含むであろう。「発現ベクター」は必要なコントロール配列または本発明の抗体断片を含む抗体の発現の調節因子を細菌または真核細胞内で含むベクターを表す。好適なベクターは以下に示す。
ここで使用される「標識」なる語句は、抗体に直接的に又は間接的に抱合した検出可能な化合物又は組成物を意味する。標識はそれ自体が検出可能(例えば、放射性標識又は蛍光標識)であり得、あるいは酵素標識の場合には、検出可能な基質化合物又は組成物の化学変化を触媒しうる。
ここでの「自己免疫疾患」は、個体自体(自身)の抗原および/または組織から生じるおよびそれらに対する非悪性疾病または疾患である。
ここで用いる「B細胞枯渇」は、処置前のB細胞レベルと比較して薬剤または抗体処置後に動物またはヒトにおいてB細胞レベルが減少することを表す。B細胞レベルは実験的実施例に示したもののような公知なアッセイを用いて測定する。B細胞枯渇は完全または部分的なものであり得る。一実施態様では、B細胞を発現するCD20の枯渇は少なくとも25%である。一のメカニズムに限定するものではなく、B細胞を枯渇しうるメカニズムは、ADCC、CDC、アポトーシス、カルシウム流動の調節または前記二もしくはそれ以上の組み合わせを含む。
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))のようなアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル類、;ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、及びウレドーパ(uredopa)のようなアジリジン類;アルトレートアミン(altretamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド(triethylenethiophosphaoramide)及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類;クロランブシル、クロロナファジン(chlornaphazine)、チョロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン(prednimustine)、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロスレアス(nitrosureas);アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カリケアマイシン(calicheamicin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン(carminomycin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシン、マイコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycins)、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン(zorubicin)などの抗生物質;メトトレキセート及び5−フルオロウラシル(5−FU)のような抗-代謝産物;デノプテリン(denopterin)、メトトレキセート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキセート(trimetrexate)のような葉酸類似体;フルダラビン(fludarabine)、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似物;ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、6-アザウリジン(azauridine)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン(enocitabine)、及びフロキシウリジン(floxuridine)、5−FU;カルステロン(calusterone)、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン(testolactone)のようなアンドロゲン類;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤;フロリン酸(frolinic acid)のような葉酸リプレニッシャー(replenisher);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン(amsacrine);ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン(bisantrene);エダトラキセート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン(demecolcine);ジアジコン(diaziquone);エルフォルニチン(elfornithine);酢酸エリプチニウム(elliptinium);エトグルシド(etoglucid);硝酸ガリウム;オキシ尿素;レンチナン;ロニダミン(lonidamine):ミトグアゾン(mitoguazone);ミトキサントロン;モピダモール(mopidamol);ニトラクリン(nitracrine);ペントスタチン;フェナメット(phenamet);ピラルビシン;ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PKS(登録商標);ラゾキサン(razoxane);シゾフィラン;スピロゲルマニウム(spirogermanium);テニュアゾン酸(tenuazonic acid);トリアジコン(triaziquone);2,2',2"-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカーバジン;マンノムスチン(mannomustine);ミトブロニトール;ミトラクトール(mitolactol);ピポブロマン(pipobroman);ガシトシン(gacytosine);シトシンアラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えばパクリタキセル(タキソール(登録商標)、Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ)、及びドキセタキセル(タキソテア(登録商標)、Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France);クロランブシル;ゲンシタビン(gemcitabine);6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;シスプラチン、カルボプラチンのようなプラチナ類似体;ビンブラスチン;プラチナ;エトポシド(VP−16);イフォスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン(navelbine);ノバントロン(novantron);テニポシド;ダウノマイシン;カルミノマイシン;アミノプテリン;キセローダ(xeloda);イバンドロナート(ibandronate);CTP-11;トポイソメラーゼインヒビターRFS2000;ジフルオロメチロールニチン(DMFO);レチノイン酸;エスペラマイシン;カペシタビン(capecitabine);並びに上述したものの製薬的に許容可能な塩類、酸類又は誘導体が含まれる。また、この定義には、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働くホルモン剤、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン(raloxifene)、4(5)-イミダゾール類を阻害するアロマターゼ、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、LY117018、オナプリストーン(onapristone)、トレミフェン(Fareston);及び抗アンドロゲン、例えばフルタミド(flutamide)及びニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、リュープリン(leuprolide)、及びゴセレリン;プレドニゾロンなどの他の化学療法剤が含まれる。上記のものの製薬的に許容可能な塩類、酸類又は誘導体が含まれる。
「慢性」投与は、長期間初期治療効果(活性)を維持するために、急性の状態とは反対に連続的状態での薬剤投与を表す。「間欠的」投与は中断せずに継続して行わずむしろ自然的周期で行う治療である。
本発明は、ヒトCD20、好ましくは他の霊長類のCD20に同様に結合するヒト化抗体であり、非ヒト種抗ヒトCD20抗体(ドナー抗体)の少なくとも一の、好ましくは二またはすべてのH鎖CDRを有するH鎖、およびレシピエント抗体としてヒトコンセンサス抗体の実質的にすべてのフレームワーク残基を含むヒト化抗体を提供する。ドナー抗体はマウス、ラット、モルモット、ヤギ、ウサギ、ウマ、霊長類を含む様々な非ヒト種由来であるが、最も頻度が高いのはマウス抗体であろう。ここで「実質的にすべて」とは、ヒト化抗体のレシピエントFR領域にはヒトコンセンサスFR配列に元々存在しない一またはそれ以上のアミノ酸置換基を含みうることを意味する。これらのFR変異はレシピエントまたはドナー抗体にはみられない残基を含みうる。
一実施態様では、ドナー抗体はマウス2H7抗体であり、そのV領域は図1Aおよび図1Bに示すH鎖およびL鎖それぞれのCDRおよびFR配列を含む。特定の実施態様では、ヒトVκサブグループIおよびVHサブグループIIIのコンセンサス配列と一致したヒトFabフレームワークの残基であるコンセンサス配列を図1Aおよび図1Bにそれぞれ示す。本発明のヒト化2H7抗体はマウスドナー抗体のH鎖内に少なくとも一のCDRを有するであろう。一実施態様では、ヒトCD20に結合するヒト化2H7抗体はドナー抗体のH鎖およびL鎖の両方のCDRを含む。
特に示さない限り、ここでのヒト化2H7抗体型は、アミノ酸置換基または以下の実験的実施例に示す変異を除く2H7.v16L鎖(図6、配列番号21)およびH鎖(図7、配列番号22)のVおよびCドメインを有するであろう。
ヒト化CD20結合抗体は少なくともヒトCD20および好ましくは他の霊長類CD20、例としてカニクイザルおよびアカゲザルおよびチンパンジーを含むサルのCD20に結合する。カニクイザルのCD20の配列を実施例15および図19に示す。
本発明のCD20結合抗体およびヒト化CD20結合抗体の生物学的活性は、少なくともヒトCD20へ、より好ましくはヒトおよび霊長類(カニクイザルおよびアカゲザルおよびチンパンジーを含む)CD20へ、1×10−8より小さいKd値、好ましくは1×10−9より小さいKd値、より好ましくは1×10−10より小さいKd値で抗体が結合し、インビトロまたはインビボで基準値または抗体処理を施していない適当なネガティブ対照と比較して好ましくは少なくとも20%B細胞を死滅または枯渇することができることである。
本発明はまた、抗体がの一つのアームに本発明のヒト化CD20結合抗体のヒト化H鎖およびL鎖を有し、他のアームに第二抗原特異的に結合するV領域を有する二重特異性CD20結合抗体を提供する。特定の実施態様では、第二抗原は、CD3、CD64、CD32A、CD16、NKG2D、または他のNK活性化リガンドからなる群から選択したものである。
リツキサン(リツキシマブ)と比較して、v16はリツキサンより約2から5倍のADCC作用強度、3−4倍以下のCDC減弱を表す。
モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、Kohler等, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によって作製することができる。
ハイブリドーマ法においては、マウス又はその他の適当な宿主動物、例えばハムスターを上記のように免疫し、免疫化に用いられたタンパク質と特異的に結合する抗体を産生する、又は産生することのできるリンパ球を導き出す。別法として、リンパ球をインビトロで免疫することもできる。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコールのような適当な融合剤を用いて骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成させる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 59-103頁(Academic Press, 1986))。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、Munsonら, Anal. Biochem., 107:220 (1980)に記載されているスカッチャード分析により決定できる。
所望の特異性、親和性、及び/又は活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が確定された後、該クローンを限界希釈法によりサブクローニングし、標準的な方法により増殖させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 59-103頁(Academic Press, 1986))。この目的に対して好適な培地は、例えば、D−MEM又はRPMI−1640培地を包含する。また、そのハイブリドーマ細胞は、例えばマウス内の細胞に腹腔内注入するなどして、動物において腹水症腫瘍としてインビボで増殖させることができる。
モノクローナル抗体をコードするDNAは、常法を用いて(例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードしている遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)即座に単離され配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、このようなDNAの好ましい供給源となる。ひとたび分離されたならば、DNAを発現ベクター中に入れ、ついでこれを、この状況以外では抗体タンパク質を産生しない大腸菌細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又は骨髄腫細胞のような宿主細胞中に形質移入し、組換え宿主細胞におけるモノクローナル抗体の合成を獲得することができる。抗体をコードするDNAの細菌内組み換え発現に関する文献には、Skerraら, Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262 (1993) および Pluckthun, Immunol. Revs., 130:151-188 (1992)がある。
非ヒト抗体のヒト化方法は、当分野で示されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源から導入された一又は複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基はしばしば「移入」残基と呼ばれ、これは典型的には「移入」可変ドメインから取られている。ヒト化は、本質的にはウィンターと共同研究者の方法(Jones等, Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann等, Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen等, Science, 239:1534-1536 (1988))に従って、ヒト抗体の対応配列を高頻度可変領域配列に置換することにより、実施することができる。従って、このような「ヒト化」抗体は、未処理のヒト可変ドメインより実質上小さい部分が非ヒト種由来の対応配列によって置換されているキメラ抗体である(米国特許第4,816,567号)。実際、ヒト化抗体は、典型的には、幾つかの高頻度可変領域残基及びことによると幾つかのFR残基が、齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
ヒト化抗体は抗体断片、例としてFabであり、免疫複合体を生成するために一またはそれ以上の細胞障害性剤と選択的にコンジュゲートしている。またはヒト化抗体は完全長抗体、例として完全長IgG1抗体であり得る。
ヒト化の別法として、ヒト抗体を生成することができる。例えば、内因性の免疫グロブリン産生がなくともヒト抗体の全レパートリーを免疫化することで産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作ることが現在は可能である。例えば、キメラ及び生殖系列突然変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子の同型接合欠損が内因性抗体産生の完全な阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖系列突然変異体マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子列の転移は、抗原投与時にヒト抗体の産生をもたらす。Jakobovitsら, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:2551 (1993);Jakobovitsら, Nature 362:255-258 (1993); Bruggemannら, Year in Immuno., 7:33 (1993);及び米国特許第5545806号、同5569825号、同5591669号(すべてのGenPharm)、同5545807号、およびWO97/17852を参照されたい。
先に述べたように、ヒト抗体はインビトロで活性化されたB細胞により生成される(米国特許第5567610号および同第5229275号)。
ある状況では抗体全体より抗体断片を用いることに有用性がある。断片がより小さければ早く通過できるので、固形腫瘍へより接近しやすいであろう。
抗体断片を生産するために様々な技術が開発されている。伝統的には、これらの断片は、未処理の抗体のタンパク分解性消化を介して誘導されていた(例えば、Morimoto等, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992);及びBrennan等, Science, 229:81(1985)を参照のこと)。しかし、これらの断片は現在は組換え宿主細胞により直接生産することができる。Fab、FvおよびScFv抗体断片はすべて大腸菌で発現して分泌されるので、大量の抗原断片を容易に生成することができる。抗体断片は上述した抗体ファージライブラリーから単離することができる。別法として、Fab'-SH断片は大腸菌から直接回収することができ、化学的に結合してF(ab')2断片を形成することができる(Carter等, Bio/Technology 10:163-167(1992))。他のアプローチ法では、F(ab')2断片を組換え宿主細胞培養から直接単離することができる。エピトープ残基に結合するサルベージレセプターを含むインビボでの半減期が長いFabおよびF(ab')2断片は米国特許第5869046号に述べられている。抗体断片の生産のための他の方法は当業者には明らかであろう。他の実施態様では、選択抗体は単鎖Fv断片(scFV)である。国際公開第93/16185号;米国特許第5571894号;及び米国特許第5587458号を参照のこと。FvおよびsFvは定常領域を欠損している無処理の結合部位を有する種のみである;故に、インビボで用いる際に非特異性結合を減らすのに好適である。sFv融合タンパク質はsFvのアミノ末端またはカルボキシル末端のいずれかでエフェクタータンパク質の融合が起こって構築されるものである。上述のAntibody Engineering, ed. Borrebaeckを参照。また、抗体断片は、例えば米国特許第5641870号に記載されているような「線形抗体」であってもよい。このような線形抗体断片は単一特異性又は二重特異性であってよい。
二重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる抗原に対する結合特異性を有する。例示的な二重特異性抗体は二つの異なるCD20タンパク質エピトープに結合しうる。このような他の抗体はCD20結合部位と他のタンパク質の結合部位を併せ持つであろう。または、抗CD20アームはリンパ球上のトリガー分子、例としてT細胞レセプター分子(例として、CD3)、IgGのFcレセプター分子 (FcgR)、例として FcgRI (CD64)、FcgRII (CD32) およびFcgRIII (CD16)、または NKG2D もしくは他のNK細胞活性化リガンドに結合するアームを併せ持ち、CD20発現細胞への細胞性防御機構を局在化する。二重特異性抗体はCD20を発現する細胞へ細胞障害性剤を局在化するために用いることができる。これらの抗体はCD20結合アームおよび細胞障害性剤(例として、サポリン、抗インターフェロンα、ビンカ・アルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート、または放射性同位体ハプテン)結合アームを有する。二重特異性抗体は全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
WO96/16673では二重特異性抗ErbB2/抗FcγRIII抗体を詳述しており、米国特許第5837234では二重特異性抗ErbB2/抗FcγRI抗体について開示されている。二重特異性抗ErbB2/Fcα抗体はWO98/02463に示されている。米国特許第5821337号は二重特異性抗ErbB2/抗CD3抗体について教示している。
米国特許第5731168号に記載された他のアプローチ法によれば、一対の抗体分子間の境界面を操作することにより組換え細胞培養から回収するヘテロ二量体のパーセントを最大にすることができる。好適な境界面は抗体定常ドメインのCH3ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第1抗体分子の境界面からの一又は複数の小さいアミノ酸側鎖がより大きな側鎖(例えばチロシン又はトリプトファン)と置換される。大きな側鎖と同じ又はより小さいサイズの相補的「キャビティ」を、大きなアミノ酸側鎖を小さいもの(アラニン又はスレオニン)と置き換えることにより第2の抗体分子の界面に作り出す。これにより、ホモ二量体のような不要の他の最終産物に対してヘテロ二量体の収量を増大させるメカニズムが提供される。
抗体断片から二重特異性抗体を産生する技術もまた文献に記載されている。例えば、化学結合を使用して二重特異性抗体を調製することができる。Brennanら, Science, 229:81 (1985) は、無処理の抗体をタンパク分解性に切断してF(ab')2断片を産生する手順を記述している。これらの断片は、ジチオール錯体形成剤、亜砒酸ナトリウムの存在下で還元して近接ジチオールを安定化させ、分子間ジスルフィド形成を防止する。産生されたFab'断片はついでチオニトロベンゾアート(TNB)誘導体に転換される。Fab'-TNB誘導体の一つを、次にメルカプトエチルアミンによる還元でFab'-チオールに再転換し、他のFab'-TNB誘導体の等モル量と混合して二重特異性抗体を形成する。生成した二重特異性抗体は、酵素の選択的固定化用の薬剤として使用することができる。
組換え細胞培養から直接的に二重特異性抗体断片を作成し分離する様々な方法もまた記述されている。例えば、二重特異性抗体はロイシンジッパーを用いて生成されている。Kostelnyら, J.Immunol. 148(5):1547-1553 (1992)。Fos及びJunタンパク質からのロイシンジッパーペプチドを、遺伝子融合によって二つの異なった抗体のFab'部分に結合させる。抗体ホモダイマーをヒンジ領域で還元してモノマーを形成し、ついで再酸化して抗体ヘテロダイマーを形成する。この方法は、抗体ホモダイマーの生産にも用いることができる。Hollingerら, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)に記載の「ダイアボディ」技術は、二重特異性抗体断片を作成するための別のメカニズムを提供した。断片は、同一鎖上の二つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーによって軽鎖可変ドメイン(VL)と結合している重鎖可変ドメイン(VH)を含む。従って、一つの断片のVH及びVLドメインは他の断片の相補的VL及びVHドメインと強制的に対形成し、それによって二つの抗原結合部位を形成する。単鎖Fv(sFv)ダイマーの使用によって、二重特異性抗体断片を製造する他の方策も報告されている。Gruberら, J.Immunol. 152:5368 (1994)を参照されたい。
二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tutt等 J.Immunol. 147:60(1991)。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも早くインターナリゼーション(及び/又は異化)されうる。本発明の抗体は、3又はそれ以上の結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外のもの)であり得(例えば四価抗体)、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により素速く生成することができる。多価抗体は二量化ドメインと3又はそれ以上の抗原結合部位を有する。好ましい二量化ドメインはFc領域又はヒンジ領域を有する(又はそれらからなる)。このシナリオにおいて、抗体はFc領域と、Fc領域のアミノ末端に3又はそれ以上の抗原結合部位を有しているであろう。ここで、好ましい多価抗体は3ないし8、好ましくは4の抗原結合部位を有する(又はそれらからなる)。多価抗体は少なくとも1つのポリペプチド鎖(好ましくは2つのポリペプチド鎖)を有し、ポリペプチド鎖(類)は2又はそれ以上の可変ドメインを有する。例えば、ポリペプチド鎖(類)はVD1-(X1)n−VD2−(X2)n−Fcを有し、ここでVD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域のポリペプチド鎖の1つであり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。例えば、ポリペプチド鎖(類)は:VH-CH1-柔軟なリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖;又はVH-CH1−VH−CH1−Fc領域鎖を有し得る。ここで多価抗体は、好ましくは少なくとも2つ(好ましくは4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに有する。ここで多価抗体は、例えば約2〜約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを有する。ここで考察される軽鎖可変ドメインポリペプチドは軽鎖可変ドメインを有し、あるいはCLドメインをさらに有する。
ここに記載するCD20結合抗体のアミノ酸配列の修飾を考える。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれうる。抗CD20抗体のアミノ酸配列変異体は、抗CD20抗体の核酸中に適当なヌクレオチド変化を導入することにより、又はペプチド合成により調製される。そのような修飾は、例えば、抗CD20抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終コンストラクトが所望の特徴を有するとするならば、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせは、その最終コンストラクトに達するまでなされる。また、アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数又は位置の変化などの、抗CD20抗体の翻訳後プロセスを変更しうる。
突然変異誘発の好ましい位置である抗CD20抗体の所定の残基又は領域の特定のために有用な方法は、Cunningham及びWells, Science 244: 1081-1085 (1989)に記載されているように「アラニンスキャンニング突然変異誘発」と呼ばれる。ここで、標的残基の残基又は基が同定され(例えば、arg, asp, his, lys,及びglu等の荷電残基)、中性又は負荷電アミノ酸(最も好ましくはアラニン又はポリアラニン)に置換され、アミノ酸とCD20抗原との相互作用に影響を及ぼす。ついで置換に対する機能的感受性を示すこれらのアミノ酸の位置は、置換部位において又はそれに対して更なる又は他の変異体を導入することにより精製される。しかして、アミノ酸配列変異を導入する部位は予め決定されるが、変異自体の性質は予め決める必要はない。例えば、与えられた部位における変異の性能を分析するために、alaスキャンニング又はランダム突然変異誘発を標的コドン又は領域で実施し、発現された抗CD20抗体を所望の活性についてスクリーニングする。
他の型の変異体はアミノ酸置換変異体である。これらの変異体は、抗CD20抗体分子において少なくとも一つのアミノ酸残基が異なる残基で置換されている。置換突然変異に対して最も興味深い部位は高頻度可変領域を含むが、FR変化も考えられる。保存的置換は、「好ましい置換」と題して表1に示す。このような置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、表1に「例示的置換」と名前を付け、又はアミノ酸の分類に関して以下に更に記載するような、より実質的な変化を導入し、生成物をスクリーニングしてもよい。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性の親水性:cys、ser、thr、
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖配向に影響する残基:gly、pro; 及び
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
非保存的置換は、これらの分類の一つのメンバーを他の分類に交換することを必要とするであろう。
抗CD20抗体の適切な配置の維持に関与しない任意のシステイン残基は、一般にセリンで置換し、分子の酸化的安定性を向上させて異常な架橋を防止する。逆に、抗体にシステイン結合を付加して、その安定性を向上させてもよい(特にここでの抗体は抗体断片、例としてFv断片である)。
抗体のアミノ酸変異の他の型は、抗体の元のグリコシル化パターンを変更する。変更とは、抗体に見い出される一又は複数の糖鎖部分の欠失、及び/又は抗体に存在しない一又は複数のグリコシル化部位の付加を意味する。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を、それが一又は複数の上述したトリペプチド配列(N結合グリコシル化部位のもの)を含むように変化させることによって簡便に達成される。該変化は、元の抗体の配列への一又は複数のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれによる置換によってもなされる(O-結合グリコシル化部位の場合)。
抗CD20抗体のアミノ酸配列変異体をコードする核酸分子は、この分野で知られた種々の方法によって調製される。これらの方法は、限定するものではないが、天然源からの単離(天然に生じるアミノ酸配列変異体の場合)又は初期に調製された変異体又は抗CD20抗体の非変異体のオリゴヌクレオチド媒介(又は部位特異的)突然変異誘発、PCR突然変異誘発、及びカセット突然変異誘発による調製を含む。
抗体の血清半減期を延長するために、例として米国特許第5739277号に記載されているように抗体(特に抗体断片)内にサルベージレセプター結合エピトープを組み込む方法がある。ここで用いる、「サルベージレセプター結合エピトープ」は、IgG分子のインビボ血清半減期延長に関与するIgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4)のFc領域のエピトープを表す。
抗体の他の修飾がここで考えられる。例えば、抗体は様々な非タンパク様ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマーの一つに結合されてもよい。抗体はまた例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル中に(例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中に)、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)中に、又はマイクロエマルション中に捕捉されていてもよい。これらの技術は、Remington's Pharmaceutical Science 16版, Oslo, A編(1980)に開示されている。
実験的実施例に示すようにある生物学的特徴を有する抗体を選択する。
本発明の抗CD20抗体の成長阻害効果は当業者に知られた方法、例として、CD20遺伝子を内因性または形質移入して発現する細胞を用いるなどの方法によって評価しうる。例えば、腫瘍細胞株およびCD20形質移入細胞を、様々な濃度の本発明の抗CD20モノクローナル抗体で2、3(例として2−7)日間処理し、クリスタル・バイオレットまたはMTTで染色、または他の比色アッセイ法によって分析した。増殖を測定する他の方法には、本発明の抗CD20抗体存在または非存在下にて処理した細胞による3H-チミジン取り込みを比較することによる。抗体処理後、細胞を回収して、DNA内に取り込まれた放射線量をシンチレーションカウンターで定量した。細胞株の成長を阻害することが知られている成長阻害抗体で選択した細胞株を処理して適当な陽性対照とする。
本発明はまたヒト化CD20結合抗体をコードしている単離された核酸、該核酸を含むベクター及び宿主細胞、及び抗体の生産に対する組換え方法を提供する。
抗体の組換え生産のために、それをコードする核酸が単離され、さらなるクローニング(DNAの増幅)又は発現のために、複製可能なベクター中に挿入される。モノクローナル抗体をコードするDNAは直ぐに単離され、通常の手法を用いて(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドを使用することによって)配列決定される。多くのベクターが公的に入手可能である。ベクター成分には、一般に、これらに制限されるものではないが、次のものの一又は複数が含まれる:シグナル配列、複製開始点、一又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列である。
この発明のCD20結合抗体は直接的に組換え手法によって生産されるだけではなく、シグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種性ポリペプチドとの融合ペプチドとしても生産される。好ましく選択された異種シグナル配列は宿主細胞によって認識され加工される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。天然CD20結合抗体シグナル配列を認識せずプロセシングしない原核生物宿主細胞に対して、シグナル配列は、例えばアルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppあるいは熱安定なエンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物シグナル配列により置換される。酵母での分泌に対して、天然シグナル配列は、例えば酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダー(酵母菌属(Saccharomyces)及びクルイベロマイシス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含む)、又は酸ホスフォターゼリーダー、白体(C.albicans)グルコアミラーゼリーダー、又は国際公開第90/13646号に記載されているシグナルにより置換されうる。哺乳動物細胞での発現においては、哺乳動物のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルが利用できる。
このような前駆体領域のDNAは、好ましくは、多価抗体をコードするDNAに読み枠を一致させて結合される。
発現及びクローニングベクターは共に一又は複数の選択された宿主細胞においてベクターの複製を可能にする核酸配列を含む。一般に、クローニングベクターにおいて、この配列は宿主染色体DNAとは独立にベクターが複製することを可能にするものであり、複製開始点又は自律的複製配列を含む。そのような配列は多くの細菌、酵母及びウイルスに対してよく知られている。プラスミドpBR322に由来する複製開始点は大部分のグラム陰性細菌に好適であり、2μプラスミド開始点は酵母に適しており、様々なウイルス開始点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV又はBPV)は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般には、哺乳動物の発現ベクターには複製開始点成分は不要である(SV40開始点は典型的にはただ初期プロモーターを有しているために用いられる)。
発現及びクローニングベクターは、典型的には、選択可能マーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)栄養要求性欠陥を補い、又は(c)例えばバシリに対する遺伝子コードD-アラニンラセマーゼのような、複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
選択方法の一例では、宿主細胞の成長を抑止する薬物が用いられる。異種性遺伝子で首尾よく形質転換した細胞は、薬物耐性を付与するタンパク質を生産し、よって選択工程を生存する。このような優性選択の例は、薬剤ネオマイシン、ミコフェノール酸及びハイグロマイシンを使用する。
哺乳動物細胞に適切な選択可能なマーカーの他の例は、CD20結合抗体核酸を捕捉することのできる細胞成分を同定することを可能にするもの、例えばDHFR、チミジンキナーゼ、メタロチオネインI及びII、好ましくは、霊長類メタロチオネイン遺伝子、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ等々である。
例えば、DHFR選択遺伝子によって形質転換された細胞は、先ず、DHFRの競合的アンタゴニストであるメトトリキセート(Mtx)を含む培地において形質転換物の全てを培養することで同定される。野生型DHFRを用いた場合の好適な宿主細胞は、DHFR活性に欠陥のあるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)株化細胞である(例として、ATCC CRL-9096)。
酵母中での使用に好適な選択遺伝子は酵母プラスミドYRp7に存在するtrp1遺伝子である(Stinchcomb等, Nature, 282:39(1979))。trp1遺伝子は、例えば、ATCC第44076号あるいはPEP4-1のようなトリプトファン内で成長する能力に欠ける酵母の突然変異株に対する選択マーカーを提供する。Jones, Genetics, 85:12 (1977)。酵母宿主細胞ゲノムにtrp1破壊が存在することは、ついでトリプトファンの不存在下における増殖による形質転換を検出するための有効な環境を提供する。同様に、Leu2欠陥酵母株(ATCC20622あるいは38626)は、Leu2遺伝子を有する既知のプラスミドによって補完される。
更に、1.6μmの円形プラスミドpKD1由来のベクターは、クルイヴェロマイシス(Kluyveromyces)酵母の形質転換に用いることができる。あるいは、組換え仔ウシのキモシンの大規模生産のための発現系がK.ラクティス(lactis)に対して報告されている。Van den Berg, Bio/Technology, 8:135 (1990)。クルイヴェロマイシスの工業的な菌株による、組換え体成熟ヒト血清アルブミンの分泌のための安定した複数コピー発現ベクターもまた開示されている。Fleer 等, Bio/Technology,9:968-975 (1991)。
発現及びクローニングベクターは通常は宿主生物体によって認識されCD20結合抗体核酸に作用可能に結合しているプロモーターを含む。原核生物宿主での使用に好適なプロモーターは、phoAプロモーター、βラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーターを含む。しかし、他の既知の細菌プロモーターも好適である。細菌系で使用するプロモータもまたCD20結合抗体をコードするDNAと作用可能に結合したシャイン・ダルガーノ(S.D.)配列を有する。
真核生物に対してもプロモーター配列が知られている。実質的に全ての真核生物の遺伝子が、転写開始部位からおよそ25ないし30塩基上流に見出されるATリッチ領域を有している。多数の遺伝子の転写開始位置から70ないし80塩基上流に見出される他の配列は、Nが任意のヌクレオチドであるCNCAAT領域である。大部分の真核生物遺伝子の3'末端には、コード配列の3'末端へのポリA尾部の付加に対するシグナルであるAATAAA配列がある。これらの配列は全て真核生物の発現ベクターに適切に挿入される。
他の酵母プロモーターは、成長条件によって転写が制御される付加的効果を有する誘発的プロモーターであり、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソチトクロムC、酸ホスファターゼ、窒素代謝と関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用を支配する酵素のプロモーター領域である。酵母の発現に好適に用いられるベクターとプロモータは欧州特許73657に更に記載されている。また酵母エンハンサーも酵母プロモーターと共に好適に用いられる。
SV40ウィルスの初期及び後期プロモーターは、SV40ウイルスの複製起点を更に含むSV40制限断片として簡便に得られる。ヒトサイトメガロウィルスの最初期プロモーターは、HindIIIE制限断片として簡便に得られる。ベクターとしてウシ乳頭腫ウィルスを用いて哺乳動物宿主中でDNAを発現させる系が、米国特許第4419446号に開示されている。この系の変形例は米国特許第4601978号に開示されている。また、単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼプロモーターの調節下でのマウス細胞中でのヒトβインターフェロンcDNAの発現について、Reyes等, Nature, 297:598-601(1982)を参照のこと。あるいは、ラウス肉腫ウィルス長末端反復をプロモーターとして使用することができる。
より高等の真核生物によるこの発明のCD20結合抗体をコードしているDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増強される。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウィルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウィルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウィルスエンハンサーが含まれる。真核生物プロモーターの活性化のための増強要素については、Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)もまた参照のこと。エンハンサーは、CD20結合抗体コード配列の5'又は3'位でベクター中にスプライシングされうるが、好ましくはプロモーターから5'位に位置している。
真核生物宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物由来の有核細胞)に用いられる発現ベクターは、また転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、真核生物又はウィルスのDNA又はcDNAの5'、時には3'の非翻訳領域から一般に取得できる。これらの領域は、CD20結合抗体をコードしているmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開第94/11026号とそこに開示された発現ベクターを参照のこと。
ここに記載のベクター中のDNAをクローニングあるいは発現させるために適切な宿主細胞は、上述の原核生物、酵母、又は高等真核生物細胞である。この目的にとって適切な原核生物は、限定するものではないが、真正細菌、例えばグラム陰性又はグラム陽性生物体、例えばエシェリチアのような腸内菌科、例えば大腸菌、エンテロバクター、エルウィニア(Erwinia)、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例えばネズミチフス菌、セラチア属、例えばセラチア・マルセスキャンス及び赤痢菌属、並びに桿菌、例えば枯草菌及びバシリ・リチェフォルミス(licheniformis)(例えば、1989年4月12日に公開された DD266710に開示されたバシリ・リチェニフォルミス41P)、シュードモナス属、例えば緑膿菌及びストレプトマイセス属を含む。一つの好適な大腸菌クローニング宿主は大腸菌294(ATCC31446)であるが、他の大腸菌B、大腸菌X1776(ATCC31537)及び大腸菌W3110(ATCC27325)のような株も好適である。これらの例は限定するものではなく例示的なものである。
綿花、コーン、ジャガイモ、大豆、ペチュニア、トマト、及びタバコのような植物細胞培養を宿主として利用することができる。
宿主細胞は、CD20結合抗体生産のために上述の発現又はクローニングベクターで形質転換され、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードしている遺伝子を増幅するために適切に修飾された常套的栄養培地で培養される。
本発明の多価抗体を産生するために用いられる宿主細胞は種々の培地において培養することができる。市販培地の例としては、ハム(Ham)のF10(シグマ)、最小必須培地((MEM),(シグマ)、RPMI-1640(シグマ)及びダルベッコの改良イーグル培地((DMEM),シグマ)が宿主細胞の培養に好適である。また、Ham等, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes等, Anal. Biochem. 102:255 (1980), 米国特許第4767704号;同4657866号;同4927762号;同4560655号;又は同5122469号;国際公開第90/03430号;国際公開第87/00195号;又は米国再発行特許第30985号に記載された何れの培地も宿主細胞に対する培地として使用できる。これらの培地には何れもホルモン及び/又は他の成長因子(例えばインシュリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCINTM薬)、微量元素(最終濃度がマイクロモル範囲で通常存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は等価なエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要な補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含むことができる。培養条件、例えば温度、pH等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について過去に用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を用いる場合、抗体は細胞内、細胞膜周辺腔に生成され、又は培地内に直接分泌される。抗体が細胞内に生成された場合、第1の工程として、宿主細胞か溶解された断片の何れにしても、粒子状の細片が、例えば遠心分離又は限外濾過によって除去される。Carter等, Bio/Technology 10: 163-167 (1992)は、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌された抗体の単離方法を記載している。簡単に述べると、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で約30分間解凍する。細胞細片は遠心分離で除去できる。抗体が培地に分泌された場合は、そのような発現系からの上清を、一般的には先ず市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmicon又はPelliconの限外濾過装置を用いて濃縮する。PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めて、タンパク質分解を阻害してもよく、また抗生物質を含めて外来性の汚染物の成長を防止してもよい。
予備的精製工程に続いて、目的の抗体および混入物を含む混合液をpH約2.5−4.5、好ましくは低塩濃度(例として、約0−0.25M塩)の溶出緩衝液を用いて低pH疎水性作用クロマトグラフィを行う。
抗体は細胞障害性剤、例として毒素または放射性同位体とコンジュゲートしうる。ある実施態様では、毒素はカリケアマイシン、メイタンシノイド、ドラスタチン、アウリスタチンEおよびその類似体または誘導体が好ましい。
好ましい薬剤/毒素には、DNA阻害剤、微小管重合化または脱重合化阻害剤および代謝阻害剤を含む。細胞障害性剤の好ましいものには、例えば、酵素阻害剤、例としてジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、およびチミジル酸合成酵素阻害剤、DNA干渉物質、DNA切断物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリンファミリー剤、ビンカ剤、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、プテリジンファミリー剤、ジイネネス(diynenes)、ポドフィロトキシン、および分化誘導物質を含む。好ましい薬剤/毒素には、DNA阻害剤、微小管重合化または脱重合化阻害剤および代謝阻害剤を含む。細胞障害性剤の好ましいものには、例えば、酵素阻害剤、例としてジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、およびチミジル酸合成酵素阻害剤、DNA干渉物質、DNA切断物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリンファミリー剤、ビンカ剤、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、プテリジンファミリー剤、ジイネネス(diynenes)、ポドフィロトキシン、および分化誘導物質を含む。特に有用なものの中には、例としてメトトレキサート、メトプテリン(methopterin)、ジクロロメトトレキセート(dichloromethotrexate)、5フルオロウラシルの、そして、6メルカプトプリンのシトシンアラビノシド、メルファラン、レウロシン(leurosine)、レウロシデイン(leurosideine)、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、N(5、5-ジアセトキシペンチル)ドキソルビシン、モルフォリノ-ドキソルビシン、1(2-クロエチル)-1、2-ジメタネスルホニル(dimethanesulfonyl)ヒドラジッド、N8-アセチルスペルミジン、アミノプテリンメトプテリン、エスペラマイシン、マイトマイシンC、マイトマイシンA、アクチノマイシン、ブレオマイシン、カルミノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン、ポドフィロトキシンおよびポドフィロトキシン誘導体、例としてエトポシドまたはエトポシドリン酸塩、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール、タキソテレ、レチノイン酸、酪酸、N8-アセチルスペルミジン、カンプトテシン、カリケアマイシン、ブリオスタチン、セファロスタチン、アンサマイトシン、アクトシン、メイタンシノイド、例としてDM-1、メイタンシン、メイタンシノール、 N-デスメチル-4,5-デセポキシメイタンシノイド、C-19-デクロロメイタンシノイド、C-20-ヒドロキシメイタンシノール、 C-20-デメトキシメイタンシノール、C-9-SH メイタンシノール、C-14-アルコキシメチルメイタンシノール、C-14-ヒドロキシまたはアセチルオキシメチルメイタンシノール、C-15-ヒドロキシ/アセチルオキシメイタンシノール、C-15-メトキシメイタンシノール、 C-18-N-デメチルメイタンシノールおよび4,5-デオキシメイタンシノール、アウリスタチン、例としてアウリスタチンE、M、PHEおよびPE;ドロスタチン(dolostatin)、例としてドロスタチン A、ドロスタチン B、 ドロスタチン C、 ドロスタチン D、 ドロスタチン E (20-epi and 11-epi)、 ドロスタチン G、 ドロスタチン H、 ドロスタチン I、 ドロスタチン 1、 ドロスタチン 2、 ドロスタチン 3、 ドロスタチン 4、 ドロスタチン 5、 ドロスタチン 6、 ドロスタチン 7、 ドロスタチン 8、 ドロスタチン 9、 ドロスタチン 10、 deo-ドロスタチン 10、 ドロスタチン 11、 ドロスタチン 12、 ドロスタチン 13、 ドロスタチン 14、 ドロスタチン 15、 ドロスタチン 16、 ドロスタチン 17、 and ドロスタチン 18;セファロスタチン(cephalostatin)、例として セファロスタチン 1、 セファロスタチン 2、 セファロスタチン 3、 セファロスタチン 4、 セファロスタチン 5、 セファロスタチン 6、 セファロスタチン 7、 25'-epi-セファロスタチン 7、 20-epi-セファロスタチン 7、 セファロスタチン 8、 セファロスタチン 9、 セファロスタチン 10、 セファロスタチン 11、セファロスタチン 12、セファロスタチン 13、セファロスタチン 14、 セファロスタチン 15、セファロスタチン 16、セファロスタチン 17、 セファロスタチン 18、およびセファロスタチン 19を含む。
リンカーは結合の種類に応じて、種々の位置でメイタンシノイド分子に結合し得る。例えば、従来からのカップリング技術を使用してヒドロキシル基と反応させることによりエステル結合を形成することができる。反応はヒドロキシル基を有するC-3位、ヒドロキシメチルで修飾されたC-14位、ヒドロキシル基で修飾されたC-15位、及びヒドロキシル基を有するC-20位で生じる。好ましい実施態様において、結合はメイタンシノール又はメイタンシノールの類似体のC-3位で形成される。
対象の他の免疫コンジュゲートには、1つ又は複数のカリケアマイシン分子と結合した抗TASK抗体が含まれる。抗生物質のカリケアマイシンファミリーはサブ-ピコモルの濃度で二重鎖DNA破壊を生じることができる。カリケアマイシンファミリーのコンジュゲートの調製については、米国特許第5712374号、同5714586号、同5739116号、同5767285号、同5770701号、同5770710号、同5773001号、同5877296号(全て、American Cyanamid Company)を参照のこと。使用可能なカリケアマイシンの構造類似体には、限定するものではないが、γ1 I、α2 I、α3 I、N-アセチル-γ1 I、PSAG及びθI 1(Hinman等, Cancer Research, 53:3336-3342(1993)、Lode等 Cancer Research, 58:2925-2928(1998)及び上述したAmerican Cyanamidの米国特許)が含まれる。抗体が結合可能な他の抗腫瘍剤は、葉酸代謝拮抗薬であるQFAである。カリケアマイシン及びQFAは双方とも、細胞内に作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。よって抗体媒介性インターナリゼーションによるこれらの薬剤の細胞への取込により、細胞障害効果が大きく向上する。
腫瘍を選択的に破壊するため、抗体は高い放射性を有する原子を含有してよい。放射性コンジュゲートした抗TASK抗体を生成するために、種々の放射性同位元素が利用される。例には、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及びLuの放射性同位元素が含まれる。コンジュゲートが診断用に使用される場合、それはシンチグラフィー研究用の放射性原子、例えばtc99m又はI123、又は核磁気共鳴(NMR)映像(磁気共鳴映像、mriとしても公知)用のスピン標識、例えばヨウ素-123、ヨウ素-131、インジウム-111、フッ素-19、炭素-13、窒素-15、酸素-17、ガドリニウム、マンガン又は鉄を含有し得る。
放射-又は他の標識が、公知の方法でコンジュゲートに導入される。例えば、ペプチドは生物合成されるか、又は水素の代わりにフッ素-19を含む適切なアミノ酸前駆体を使用する化学的なアミノ酸合成により合成される。標識、例えばtc99m又はI123、Re186、Re188及びIn111は、ペプチドのシステイン残基を介して結合可能である。イットリウム-90はリジン残基を介して結合可能である。IODOGEN法(Fraker等(1978) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80:49-57)は、ヨウ素-123の導入に使用することができる。他の方法の詳細は、「Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy」(Chatal, CRC Press 1989)に記載されている。
本発明のCD20結合抗体は、自己免疫疾患および関連症状、B細胞リンパ腫および白血病を含むCD20陽性癌を含む悪性および非悪性疾患の治療に有用である。骨髄中の幹細胞(B細胞前駆細胞)はCD20抗原を欠き、治療後健康なB細胞が生成され、数か月で正常レベルに戻る。
治癒の遅いリンパ腫は成長が遅い難病であり、患者は緩解と再発を繰返し6から10年生存するものである。一実施態様では、ヒト化CD20結合抗体またはその機能的断片は治癒の遅いNHLの治療に用いられる。
腫瘍治療の効率または効果を評価するパラメータが適当な疾患で医師に知られている。一般に、医師は特定の失陥の徴候および症状の減弱を求めるであろう。パラメータは疾患の進行の中央値時間、緩解、疾患の安定時間を含む。
自己免疫または自己免疫関連疾患の治療の効率および成功率を評価するためのパラメータは、適当な疾患で医師に知られている。一般に、医師は特定の失陥の徴候および症状の減弱を求めるであろう。以下は、実施例の方法による。
初期RA(すなわち、メトトレキセート(MTX)未処理)患者の一次治療および単剤治療、または例としてMTXもしくはシクロフォスファミドとの組合せとして抗体が利用可能である。もしくは、DMARDおよび/またはMTX抵抗性患者の二次療法、および単剤療法および例としてMTXとの組合せとして治療に抗体が利用できる。ヒト化CD20結合抗体は関節傷害の予防と調節、機能傷害の遅延、RAの炎症に伴う痛みの軽減に有用である。RA治療に用いる多剤での処置の前、後、または同時にRA患者をヒト化CD20抗体で治療する(以下の混合治療参照)。一実施態様では、以前に病気を調整する抗リウマチ薬に失敗した患者および/またはメトトレキセート単独では効果が不十分な患者は本発明のヒト化CD20結合抗体で治療する。この治療の一実施態様では、ヒト化CD20結合抗体単独を17日間の投与計画(第1および15日目に1gを静脈注射);CD20結合抗体+シクロフォスファミド(第3および17日目に750mg静脈投与)、またはCD20結合抗体+メトトレキセートで患者を治療する。
1.視覚的類似尺度(VAS)による患者の痛み評価
2.疾患活動性の患者の全体評価(VAS)
3.疾患活動性の医師の全体評価(VAS)
4.Health Assessment Questionnaireにより測定した能力障害の患者の自己評価、および
5.急性期反応、CRPまたはESR
ACR50および70も同様に定義する。好ましくは本発明のCD20結合抗体を少なくともACR20のスコア、好ましくは少なくともACR30、より好ましくは少なくともACR50、さらにより好ましくは少なくともACR70、最も好ましくは少なくともACR75より高いスコアに達する用量を患者に投与する。
さらに、本発明の他の側面では、本発明のヒト化CD20結合抗体の治療的有効量をSLE患者に投与することによるループスまたはSLEの治療方法である。SLEDAIスコアでは疾患の活動性を数量で表す。SLEDAIは疾患活動性に相関することが知られている24の臨床および治験の荷重指数であり、0−103の数的範囲である。Bryan Gescuk & John Davis, “Novel therapeutic agent for systemic lupus erythematosus” in Current Opinion in Rheumatology 2002, 14:515-521を参照。二本鎖DNAに対する抗体は、血清クレアチニン、尿蛋白、または尿中の血液で顕著に生成され増加することで定義される腎性発赤および他のループスの症状を引き起こすと信じられている。代わりに、または加えて、抗核抗体および二本鎖DNAに対する抗体のレベルで患者をモニターする。SLE治療は高用量の副腎皮質ステロイドおよび/またはシクロホスファミド(HDCC)を含む。
様々な医薬が乾癬治療に用いられる;疾患重症度に関連して治療が異なる。より軽度な感染患者は一般的に局所治療、例として局所ステロイド、アンスラリン(anthralin)、カルシポトリエン(calcipotriene)、クロベタゾール(clobetasol)、およびタザロテン(tazarotene)が、全身的(メトトレキセート、レチノイド、シクロスポリン、PUVAおよびUVB)治療を行うと思われる中度および重症乾癬患者では疾患の管理に有効である。タールも利用される。これらの治療は、安全性の考慮、時間のかかる投与計画、または不便な治療過程を複合して有する。さらに、いくつかは高価な設備および設置のための場所を必要とする。全身性医薬は、高血圧、高脂血症、骨髄抑制、肝疾患、腎疾患、および消化器系不調を含む様々な副作用を引き起こしうる。また、光線療法の使用は皮膚癌の発症を増加させうる。局所療法の使用に伴う不便および不快感に加え、光線療法および全身性治療は患者を処置および非処置の周期におき、その副作用のために生涯曝露をモニターする必要がある。
患者は治療的抗体の初期注入時に注入反応または注入関連症状を経験するかもしれない。これらの症状は重症度が様々であり、一般的に医療処置に可逆的なものである。これらの症状はここに限るものではないが、インフルエンザのような熱、寒気/硬直、吐き気、蕁麻疹、頭痛、気管支けいれん、血管性水腫が含まれる。本発明の疾患治療方法には注入反応を最小限にすることが望まれる。ゆえに、本発明の他の側面では、ヒト化CD20結合抗体を投与することによるここに示された疾患の治療方法であり、ここでの抗体は補体依存性の細胞傷害性を減弱または全く持たず、リツキサン(登録商標)で処置したときと比較して侵食関連症状が減弱する結果となる治療方法である。一実施態様では、ヒト化CD20結合抗体は2H7.v116である。
当業の医師によく知られた治療効能および用量に関する因子次第で、毒素および副作用を最小限にする一方で治療効能を有効にする用量で本発明の抗体を投与するであろう。CD20陽性癌または自己免疫疾患の治療のための治療的有効量は、約250mg/m2〜約400 mg/m2 または500 mg/m2、好ましくは約250〜375mg/m2の範囲とする。一実施態様では、用量範囲は、275−375mg/m2である。CD20陽性B細胞腫瘍の治療の一実施態様では、抗体は300−375mg/m2の範囲で投与する。B細胞リンパ腫、例として非ホジキンリンパ腫患者の治療のための特定の実施態様では、本発明の抗CD20抗体およびヒト化抗CD20抗体は10mg/kgまたは375mg/m2の用量で患者に投与するであろう。NHLの治療のある用量投与計画では、治療の初めの1週間は10mg/kgの用量当たり抗体組成物一用量で投与し、2週間の間隔の後、同量の第二用量抗体を投与する。一般に、NHL患者は1年に1度リンパ腫の再発によってこのような治療を受けるが、このような治療は繰り返される。他の用量投与計画では、低程度NHL患者は4週間、ヒト化2H7の型、好ましくはv16(週当たり375mg/m2)を、続く5週目には抗体+CHOP(シクロフォスファミド、ドキソルビシン(doxorubicin)、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)またはCVP(シクロフォスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン)化学療法を3追加投与過程、3週ごとに3周期で投与する。
疾患の治療において、本発明のCD20結合抗体は疾患において医師によって決定されるように慢性的または間欠的に患者に投与する。
静脈注入または皮下中により薬剤を投与している患者は有害事象、例として熱、寒気、灼熱感、無力症、および頭痛を経験する。このような有害事象を軽減または最大限小さくするために、治療的用量に続いて初期調整用量の抗体を患者に投与する。調整用量はより多くの用量に耐えるように治療用量より少ないであろう。
CD20結合抗体は公知の方法でヒト患者に投与される。例としてボーラスまたは一定期間中の継続注入、皮下的、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、動脈血管内、滑膜内、クモ膜下腔内、または吸入、一般的には静脈内または皮下的投与により患者に投与する。
一実施態様では、ヒト化2H7抗体は注入溶媒として0.9%塩化ナトリウム溶液の静脈注入により投与する。
上述のB細胞腫瘍の治療に一またはそれ以上の治療薬、例として多剤投与での化学療法剤と組み合わせて本発明のCD20結合抗体で患者を治療する。CD20結合抗体は連続的、同時、または化学療法剤と交代して、または他の治療に応答しないときに投与しうる。標準的なリンパ腫治療の化学療法は、シクロホスファミド、シタラビン(cytarabine)、メルファラン、ミトキサントロン(mitoxantrone)+メルファランを含む。CHOPは非ホジキンリンパ腫治療の最も一般的な化学療法投与の一つである。CHOP投与に用いられる薬剤は以下のとおりである:シクロホスファミド(ブランド名シトキサン(cytoxan)、ネオサル(neosar)); アドリアマイシン(ドキソルビシン/ヒドロキシドキソルビシン); ビンクリスチン(オンコビン); および、プレドニゾロン(時々デルタゾン(Deltasone)またはオラソン(Orasone)と呼ばれる)。特定の実施態様では、CD20結合抗体は以下の化学療法剤、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの一またはそれ以上を組み合わせて必要とする患者に投与する。特定の実施態様では、リンパ腫患者(例として非ホジキンリンパ腫)は本発明の抗CD20抗体をCHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン)療法と組み合わせて治療する。他の実施態様では、癌患者は本発明のヒト化CD20結合抗体をCVP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン)化学療法と組み合わせて治療する。特定の実施態様では、CD20陽性NHL患者は、ヒト化2H7.v16をCVPと組み合わせて治療する。CLL治療の特定の実施態様では、CD20結合抗体はフルドラビンおよびシトキサンの一または両方での化学療法と組み合わせて投与する。
SLEの治療には高用量副腎皮質ステロイドおよび/またはシクロスファミド(HDCC)を含む。
乾癬治療には、CD20結合抗体を局所的治療、例として局所的ステロイド、アンスラリン、カルシポトリエン、およびタザロテン、またはメトトレキセート、レチノイド、シクロスポリン、PUVAおよびUVB治療と組み合わせて患者を治療する。一実施態様では、乾癬患者はシクロスポリンに続いてまたは同時にCD20結合抗体で治療する。
本発明に使用されるCD20結合抗体の治療的剤形は、所望の純度を有する抗体を選択的に薬剤的許容可能な担体、賦形剤、安定剤と混合して凍結乾燥の剤形または液状溶液の形態の貯蔵に適するものである(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))。許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度で受容者に非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンズアルコニウムクロライド;ベンズエトニウムクロライド;フェノール;ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物EDTA等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体)又はトゥイーン(TWEEN)(商品名)、プルロニクス(PLURONICS)(商品名)、及びポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
例示的抗CD20抗体の剤形はWO98/56418に記載されており、参考としてここに組み込まれる。他の剤形は液状の多用量剤形であり、2−8度で2年間の最小限の貯蔵期間を持つように抗CD20抗体40 mg/mL、25 mM 酢酸塩、150 mMロレハロース、0.9% ベンジルアルコール、pH 5.0の0.02% ポリソルベート20 を含むものである。目的の他の抗CD20剤形は、10mg/mLの抗体、9.0 mg/mL塩化ナトリウム、7.35 mg/mL クエン酸ナトリウム二水和物、0.7mg/mLポリソルベート80、および注入用の滅菌水を含むpH 6.5のものである。さらに、他の液状医薬剤形は、約pH4.8〜約pH5.5、好ましくはpH5.5の10−30mM酢酸ナトリウム、約0.01−0.1%v/v量の界面活性剤としてのポリソルベート、約2−10%w/v量のトレハロース、保存剤としてのベンジルアルコール(米国特許第6171586)を含む。凍結乾燥剤形はWO97/04801に記載されるように、皮下的投与に適する。そのような凍結乾燥剤形は適当な希釈剤で高いタンパク質濃度に再編成されるかもしれない、また再編成された剤形はここで治療される哺乳動物に皮下注射されうる。
特定の実施態様では、2H7変異体および特に2H7.v16は、pH5.8の10mMヒスチジン硫酸塩、60mg/mlショ糖、0.2mg/mlポリソルベート20、および注入用の滅菌水中の抗体20mg/mLである。
また、ここでの剤形は治療を特異的に示すために必要な一以上の活性化合物、好ましくはお互い負に作用しない相補的活性を持つものを含みうる。例として、さらに細胞障害性剤、化学療法剤、サイトカインまたは免疫抑制剤(例として、シクロスポリンまたはT細胞結合抗体、例としてLFA-1に結合するもの等のT細胞作用性のもの)を提供することが望まれる。そのような多剤の有効量は剤形が存在する抗体量、疾患または疾病または治療の型、および上述した他の因子に依存する。これらは一般に同じ用量およびここに示した投与経路またはここで用いられる用量の1〜99%量で用いられる。
持続性徐放剤が調製される。持続性徐放剤の好適な例は、アンタゴニストを含む固形疎水性ポリマーの準透過性基質を含むものであり、基質は、造形品、例としてフィルム、またはマイクロカプセルの形である。持続性徐放基質の例として、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2ヒドロキシエチル-メタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(米国特許3773919), L-グルタミン酸およびエチルLグルタミン酸の共重合体、非分解性のエチレンビニール酢酸塩、分解性の乳酸グリコール酸共重合体、例としてLUPRON DEPOTTM(乳酸-グリコール酸共重合体およびロイプロリド酢酸塩で構成された注入可能ミクロスフェア)、およびポリD-(-)-3ヒドロキシブチリン酸を含む。
インビボ投与に用いる剤形は無菌でなければならない。これは滅菌濾過膜を通す濾過によって容易く達成できる。
本発明の他の実施態様は、自己免疫性疾患および関連症状およびCD20陽性癌、例として非ホジキンリンパ腫の治療に有用な材料を含む製造品である。製造品は、容器とラベルまたは容器上にあるまたは容器に付属するパッケージ挿入物を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ等を含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状の治療に有効な組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針による穴あきストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも一の活性剤は本発明のCD20結合抗体である。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が特定の症状の治療のために使用されることを示している。さらに、ラベルまたはパッケージ挿入物は抗体組成物の患者への投与についての説明を含むであろう。パッケージ挿入物は治療的製造品の商用パッケージに含まれる慣例的な説明書を示しており、効能、使用法、用量、投与法、禁忌および/または医薬製品に関する警告についての情報を含む。一実施態様では、パッケージ挿入物は、組成物が非ホジキンリンパ腫の治療に有用である。
キットもまた様々な目的、例としてB細胞死滅分析に、アポトーシスアッセイのポジティブコントロールとして、細胞からのCD20の精製または免疫沈降に有用である。CD20を単離および精製するために、キットにビーズ(例としてセファロースビーズ)に結合した抗CD20抗体を含めることができる。インビトロでCD20を検出および定量する、例としてELISAまたはウェスタンブロット法のための抗体を含むキットが提供される。製造品として、キットは容器およびラベルまたは容器上または容器に付随したパッケージ挿入物を含む。容器は本発明の少なくとも一の抗CD20抗体を含む組成物を有する。付加的容器には、例として希釈剤および緩衝液、対照抗体を包含しうる。ラベルまたはパッケージ挿入物は組成物の解説と同様にインビトロまたは診断的使用を意図した指示書も含みうる。
本発明は、図19に示すように、カニクイザルCD20の配列番号: のヌクレオチド配列を含んでなる単離した核酸も提供する。一実施態様では、核酸はcDNAである。一実施態様では、カニクイザルCD20をコードする核酸は宿主細胞内で発現するために発現ベクター内にある。発現ベクター内の配列番号:_のヌクレオチド配列は発現コントロール配列、例としてプロモーターまたはプロモーターおよびエンハンサーに作用可能に結合している。発現コントロール配列は、正常にカニクイザルCD20遺伝子を構成している天然配列、または該遺伝子の異種性配列であり得る。また、カニクイザルCD20のアミノ酸配列[配列番号._;図19および20]を含む単離したポリペプチドと同様に、カニクイザルCD20核酸を含む宿主細胞をも提供する。一側面では、宿主細胞は真核細胞、例としてCHO細胞である。カニクイザルCD20アミノ酸配列またはその配列断片を含む融合タンパク質も考慮する。
2H7抗CD20マウスモノクローナル抗体のヒト化
マウス抗ヒトCD20抗体の2H7(ここではマウスをmとしてm2H7とも呼ぶ)のヒト化を一連の部位特異的突然変異誘発工程で実施した。マウス2H7抗体可変領域配列とマウスVとヒトCのキメラ2H7は開示されており、例えば米国特許第5846818号及び同第6204023号を参照のこと。2H7のCDR残基は、マウス2H7可変ドメインのアミノ酸配列(米国特許第5846818号に開示)を既知の抗体の配列と比較することにより同定された(Kabat等, Sequences of proteins of immunological interest, 5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))。軽鎖と重鎖のCDR領域は配列高頻度可変性(上掲のKabat等)に基づいて定まり、図1A及び図1Bにそれぞれ示す。合成オリゴヌクレオチド(表1)を用いて、部位特異的突然変異誘発(Kunkel, Proc. Natl. Acad. Sci. 82:488-492 (1985))を使用して、プラスミドpVX4に含まれるコンセンサス配列VkI,VHIII(VLカッパサブグループI,VHサブグループIII)に対応する完全ヒトFabフレームワーク中に6つ全てのマウス2H7CDR領域を導入した(図2)。
ファージミドpVX4(図2)を突然変異誘発並びに大腸菌中でのF(ab)の発現に使用した。pB0475の誘導体(Cunningham等, Science 243: 1330-1336 (1989))であるファージミドpb0720に基づいて、pVX4は、ヒト化コンセンサスκ-サブグループI軽鎖(VLκI-CL)とヒト化コンセンサスIII重鎖(VHIII-CH1)抗IFN-α(インターフェロンα)抗体をコードするDNA断片を含む。pVX4はまた共に別の過去に開示されたpUC119ベースのプラスミドpAK2(Carter等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4285 (1992))から誘導されたアルカリホスファターゼプロモーター及びシャイン-ダルガーノ配列を有している。独特のSpel制限部位をF(ab)軽鎖及び重鎖をコードするDNA間に導入した。抗IFN-α重鎖及び軽鎖双方の最初の23のアミノ酸はStII分泌シグナル配列である(Chang等, Gene 55: 189-196 (1987))。
表1はH及びL鎖においてマウス2H7(m2H7)CDRのそれぞれを作製するために用いたオリゴヌクレオチド配列を示す。例えば、CDR-H1オリゴヌクレオチドを使用してm2H7のH鎖を再作製した。CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3はH鎖CDR1、CDR2及びCDR3をそれぞれ意味する;同様に、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3はL鎖CDRのそれぞれを意味する。CDR-H2における置換はCDR-H2AとCDR-H2Bの二つのオリゴヌクレオチドを用いる二工程で行った。
表1.pVX4のヒトフレームワーク中へのマウス2H7CDRのCDRスワップの構築に使用したオリゴヌクレオチド配列。
ヒトVkI,VHIIIコンセンサスフレームワーク(図1A及び1B)及び過去のヒト化抗体(Carter等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285-4289 (1992))とのマウス2H7フレームワーク残基の配列比較に基づいて、幾つかのフレームワーク変異を部位特異的突然変異誘発によって2H7.v2Fabコンストラクト中に導入した。これらの変異により、CDRコンフォメーション又は抗原接触に影響を及ぼすかも知れない部位において、あるヒトコンセンサスフレームワーク残基がマウス2H7フレームワークに見出されたものに変化した。型3はVH(R71V,N73K)を、型4はVH(R71V)を、型5はVH(R71V,N73K)及びVL(L46P)を、型6はVH(R71V,N73K)及びVL(L46P,L47W)を含んでいた。
細胞を、3000xgにて1Lの遠心分離瓶(Nalgene)で遠心分離によって収集し、上清を除去した。1時間の凍結後、ペレットを25mlの非放射性10mM MES-10mM EDTA、pH5.0(バッファーA)中に再懸濁させた。250μlの0.1M PMSF(シグマ)を添加してタンパク質分解を阻止し、3.5mlの原液10mg/mlのニワトリの卵の白色リゾチーム(シグマ)を添加して細菌細胞壁の溶解を補助した。氷上で1時間、穏やかに振盪した後、試料を40000xgで15分、遠心分離した。上清をバッファーAを用いて50mlにし、バッファーAで平衡にした2mlのDEAEカラムに充填した。ついで、バッファーAで平衡にしたプロテインGセファロースCL-4B(ファルマシア)カラム(0.5ml床容積)に流通させた。カラムを10mlのバッファーAで洗浄し、1.25mlの1Mトリス、pH8.0に入れた3mlの0.3Mグリシン、pH3.0で溶出させた。ついで、F(ab)をセントリコン-30(アミコン)を使用してPBS中にバッファー交換し、0.5mlの最終容積まで濃縮した。全てのF(ab)のSDS-PAGEゲルを実施して純度を確保し、各変異体の分子量をエレクトロスプレー質量分析法によって証明した。
完全長IgGの発現のためのプラスミドは、キメラ2H7(v6.8)FabのVL及びVHドメイン並びにヒト化Fab型2ないし6を、哺乳動物細胞の発現のための過去に記載されたpRKベクター(Gorman等, DNA Prot. Eng. Tech. 2:3-10 (1990))中にサブクローニングすることによって構築した。簡単に述べると、各FabコンストラクトをEcoRV及びBlpIを用いて消化させてVL断片を切除し、これを、完全な軽鎖(VL-CLドメイン)の発現のためにプラスミドpDR1(図4)のEcoRV/BlpI部位にクローニングした。また、各FabコンストラクトをPvuII及びApaIで消化させてVH断片を切除し、これを、完全な重鎖(VH-CH1-ヒンジ-CH2-CH3ドメイン)の発現のためにプラスミドpDR2(図5)のPvuII/ApaI部位中にクローニングした。各IgG変異体に対して、軽鎖発現プラスミドと重鎖発現プラスミドをアデノウイルス形質転換ヒト胎児腎臓細胞株293(Graham等, J. Gen. Virol., 36:59-74, (1977))中に同時形質移入することによって、一過性トランスフェクションを実施した。簡単に述べると、293細胞をトランスフェクションの前の日に分裂させ、血清含有培地に蒔いた。次の日に、リン酸カルシウム沈殿物として調製した二本鎖DNAと、続いてpAdVAntageTMDNA(Promega, Madison, WI)を添加し、細胞を37℃で一晩インキュベートした。細胞を無血清培地で培養し4日後に収集した。抗体を、プロテインA-セファロースCL-4Bを使用して培養上清から精製した後、バッファーを10mMコハク酸ナトリウム、140mM NaCl、pH6.0に交換し、セントリコン-10(アミコン)を使用して濃縮した。タンパク質濃度は定量アミノ酸分析法によって決定した。
表3 ヒト化2H7型16(2H7.v16)における変異VH(A49G、R71V、N73K)及びVL(L46P)の構築に使用したオリゴヌクレオチド配列。下線のコドンは示されたアミノ酸置換をコードする。VH(R71V、N73K)及びVL(L46P)に対して、オリゴは、Fab鋳型での突然変異誘発に使用されたので、センス鎖として示される一方、VH(A49G)に対して、オリゴは、pRK(IgG重鎖)鋳型と共に使用されたので、アンチセンス鎖として示される。型16のタンパク質配列は図6及び図7に示す。
2H7の抗原結合決定基(パラトープ)
CD20への結合における抗体の個々の側鎖の寄与を試験するために2H7.v16又は2H7.v17においてアラニン置換((Cunningham及びWells, Science 244: 1081-1085 (1989))を行った。IgG変異体をpDR1及びpDR2ベクターから293細胞中で発現させ、精製し、上述の相対的結合親和性についてアッセイした。幾つかのアラニン置換は、WIL-2S細胞上のCD20への相対結合性を有意に減少させた(表4)。
2H7CDR領域内の更なる変異
Alaスキャニングによって重要であると同定されたCDR位置での更なる残基の置換及び置換の組み合わせをまた試験した。幾つかの組み合わせた変異体、特にv.96はv.16よりもより強固に結合したようであった。
フレームワークヒト化置換の部位における変異
ヒト化の間に変化したフレームワーク位置の更なる残基の置換をまた2H7.v16バックグラウンドで試験した。特に、マウス2H7親にもヒトコンセンサスフレームワークの何れにも見出されなかった選択的フレームワーク置換をVL(P46)及びVH(G49、V71、及びK73)において行った。
これらの置換は一般的に相対的結合性の変化をあまりもたらさず(表6)、これらの位置のフレームワーク残基にある程度の自由度があることを示している。
(*)標準コンパレーターとして2H7.v16でアッセイされた変異体;相対値はキメラの値に対して正規化してある。
亢進したエフェクター機能を持つヒト化2H7変異体
2H7は補体依存性細胞傷害性(CDC)と抗体依存性細胞傷害性(ADCC)の双方を通してB細胞の溶解を媒介できるので、我々は、改善されたCDC及びADCC活性を持つヒト化2H7.v16の変異体を産生しようとした。補体成分C1qへの向上した結合性を介してCDCを改善するために、他の抗体のFc領域内でのある種の残基の変異は記載されている(Idusogie等, J. Immunol. 166:2571-2575 (2001))。活性化FcγレセプターへのIgG結合性の向上と阻害性FcγレセプターへのIgG結合性の向上によってADCCを改善するための変異もまた記載されている(Shields等, J. Biol. Chem. 276:6591-6604 (2001); Presta等, Biochem. Soc. Trans. 30:487-490 (2002))。特に、記載されているようにして(上掲のIdusogie等 (2001);上掲のShields等)3の変異がCDC及びADCC活性の改善のために同定されている:S298A/E333A/K334A(ここでは、三重Ala変異又は変異体とも呼ぶ;Fc領域の番号付けはEU番号付け法による;上掲のKabat等)。
IgG1抗体のFc領域の定常ドメインは与えられた種内にかなり保存されているが、対立遺伝子変異が存在している(Lefranc及びLefranc, The human IgG subclasses: molecular analysis of structure, function, and regulation, pp. 43-78, F. Shakib編, Pergammon Press, Oxford (1990)に概説)。
向上した安定性を持つヒト化2H7変異体
治療用タンパク質としての開発のためには、好適な製剤バッファー中で、酸化、脱アミド化、又は生成物の品質に影響を及ぼしうる他のプロセスに対して安定なままである変異体を選択することが望ましい。2H7.v16では、幾つかの残基が不安定性の可能な原因として同定された:VL(M32)及びVH(M34、N100)。従って、v16との比較でこれらの部位に変異を導入した。
更なるFc変異が過去に報告された変異(Idusogie等 (2000); Idusogie等 (2001); Shields等 (2001))に基づいてエフェクター機能を改変又は亢進するために安定性又は親和性亢進変異と組み合わせた。これらの変化には実施例5に記載したS298、E333A、K334ACDC活性の低減に対するK322A;ADCC活性を減少させるD265A;CDC活性を亢進するK326A又はK326W;及びFc領域にアロタイプ変化の効果を試験するE356D/M358Lが含まれる。これらの変異の何れもCD20結合親和性に有意な差異を生じなかった。
(**)標準コンパレーターとして2H7.v16で測定された変異体;
相対結合値はキメラの値に対して正規化してある。
タンパク質の分解速度に対する安定性変異の効果を試験するために、2H7.v16と2H7.v73を10mMのヒスチジン、6%のスクロース、0.02%のポリソルベート20、pH5.8中12−14mg/mLで処方し、40℃で16日間インキュベートした。ついで、インキュベートした試料につき、イオン交換クロマトグラフィーによって荷電変異体における変化を、サイズ排除クロマトグラフィーによって凝集と断片化を、細胞ベース(WIL2-S)アッセイでの試験によって相対結合性をアッセイした。
結果(図9)は、加速された安定性条件下でのイオン交換クロマトグラフィーによる主ピークのフラクションの喪失について、2H7.v73が2H7.v16と比較して大なる安定性を有していることを示している。凝集、断片化又は結合親和性については有意差は見られなかった。
WIL2-S細胞上のCD20への抗体結合のスキャッチャード分析
平衡解離定数(Kd)を、放射標識2H7IgGを使用してWIL2-S細胞へ結合している2H7IgG変異体について定量した。IgG変異体はCHO細胞中で産生させた。リツキサン(登録商標)(全実験での入手源はジェネンテック、S. San Francisco, CA)とマウス2H7(BD PharMingen, San Diego, CA)をヒト化変異体との比較に使用した。マウス2H7抗体はまた例えばeBioscience及びCalbiochem(共にSan Diego, CA)、Accurate Chemical & Scientific Corp.(Westbury, NY)、Ancell (Bayport, MN)、及びVinci-Biochem (Vinci, Italy)から入手可能である。希釈は全て結合アッセイバッファー(1%ウシ血清アルブミン、25mMのHEPES、pH7.2、及び0.01%のアジ化ナトリウムを含むDMEM培地)で実施した。0.8nMの濃度の125I-2H7.v16(ラクトペルオキシダーゼでヨウ素化)のアリコート(0.025mL)をV底の96ウェルマイクロアッセイプレートのウェル中に分配し、非放射性抗体の連続希釈物(0.05mL)を加えて混合した。ついで、WIL2-S細胞(0.025mL中60000細胞)を加えた。プレートをシールし、室温で24時間インキュベートした後、3500RPMで15分間遠心分離した。ついで、上清を吸引し、細胞ペレットを洗浄し遠心分離した。上清を再び吸引し、ペレットを1NのNaOHに溶解し、ガンマ計数のためチューブに移した。データを、プログラムLigand (McPherson, Comput. Programs Biomed. 17: 107-114 (1983))を使用するスキャッチャード分析 (Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 107:220-239 (1980)) に使用した。表9に示す結果は、ヒト化2H7変異体がマウス2H7と比較して類似のCD20結合親和性を、リツキサン(登録商標)と類似の結合親和性を有していたことを示している。2H7.v31は上の表7に示した結合性に基づくとv.16に非常に類似したKdを有していると予想される。
補体依存性細胞傷害(CDC)アッセイ
2H7IgG変異体について、本質的に開示されている(Idusogie等, J. Immunol. 164:4178-4184 (2000); Idusogie等, J. Immunol. 166:2571-2575 (2001))CD20発現リンパ芽球腫B細胞株のWIL2-S細胞の補体依存性溶解を媒介するその能力をアッセイした。抗体を0.1mg/mL原液から1:3で連続希釈した。各希釈物の0.05mLのアリコートを、0.05mLの正常なヒト補体溶液(Quidel, San Diego, CA)を含んだ96ウェル組織培養プレートに加えた。この混合物に、0.05mL容積で50000WIL2-S細胞を加えた。37℃で2時間のインキュベーション後、0.05mLのアラマーブルー溶液(Accumed International, Westlake, OH)を加え、37℃で更に18時間、インキュベーションを継続した。ついで、カバーをプレートから除去し、それを軌道振盪器で室温にて15分振盪した。相対蛍光単位(RFU)を530nm励起フィルター及び590nm発光フィルターを使用して読み取った。KaleidaGraphソフトウェアを使用して各抗体に対して濃度の関数としてRFUをフィッティングさせることによってEC50を計算した。
結果(表10)は、ヒト化2H7抗体によるCDCの驚くべき改善を示しており、v.73に対してはリツキサン(登録商標)と同様の相対作用強度で、v.75に対してはリツキサン(登録商標)より3倍強く、v.16に対してはリツキサン(登録商標)より3倍弱い。
抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)アッセイ
2H7IgG変異体について、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)読み取りを使用して、本質的に開示されている(Shields等, J. Biol. Chem. 276:6591-6604 (2001))CD20発現リンパ芽球腫B細胞株のWIL2-S細胞のナチュラルキラー細胞(NK細胞)溶解を媒介するその能力をアッセイした。NK細胞を、CD16としても知られている(Koene等, Blood 90:1109-1114 (1997))FcγRIIIに対してアイソタイプであった正常なヒトドナーから得られた100mLのPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で希釈した100mLのヘパリン処理血液から調製した。この実験では、NK細胞はCD16(F158/V158)に対してヘテロ接合性のヒトドナーからのものであった。希釈した血液を15mLのリンパ球分離培地(ICN Biochemical, Aurora, Ohio)上に層状にし2000RPMで20分間、遠心分離した。層間界面の白血球を4本の清浄な50mLチューブに分配し、それに15%の仔ウシ血清を含むRPMI培地を満たした。チューブを1400RPMで5分間遠心分離し、上清を捨てた。ペレットをMACSバッファー(0.5%BSA、2mM EDTA)中に再懸濁させ、ビーズ(NK細胞単離キット,130-046-502)を製造者のプロトコール(Miltenyi Biotech)に従って使用してNK細胞を精製した。NK細胞をMACSバッファーで2x106細胞/mLまで希釈した。
アッセイ培地(グリシンなしのF12/DMEM50:50、1mMのHEPESバッファー、pH7.2、ペニシリン/ストレプトマイシン(100単位/mL;Gibco)、グルタミン、及び1%熱不活化仔ウシ血清)中の抗体の連続希釈物(0.05mL)を、96ウェルの丸底組織培養プレートに加えた。WIL2-S細胞をアッセイバッファーで4x105/mLの濃度まで希釈した。WIL2-S細胞(ウェル当たり0.05mL)を96ウェルプレート中で希釈抗体と混合し、室温で30分間、インキュベートしてCD20への抗体の結合を可能にした(オプソニン作用)。
結果は、ヒト化2H7抗体がADCCに活性があり、v.31に対してはリツキサン(登録商標)の20倍強い相対作用強度で、v.16に対してはリツキサン(登録商標)より5倍強く、v.73に対してはリツキサン(登録商標)よりほぼ4倍強い。
更なるADCCアッセイを実施してリツキサン(登録商標)と2H7の組み合わせ変異体を比較した。これらのアッセイの結果は、2H7.v114及び2H7.v115がリツキサン(登録商標)と比較して>10倍の改善されたADCC作用強度を有することを示している(表12)。
カニクイザルにおけるパイロット試験での2H7変異体のインビボ効果
CHO細胞の一過性トランスフェクションによって産生下2H7変異体を、そのインビボ活性を評価するために正常な雄カニクイ(Macaca fascicularis)ザルにおいて試験した。C2B8(リツキサン(登録商標))のような他の抗CD20抗体は、正常な霊長類においてB細胞を枯渇させる能力が証明されている(Reff等, Blood 83: 435-445 (1994))。
一試験では、ヒト化2H7変異体を比較した。平行した試験では、リツキサン(登録商標)もまたカニクイザルにおいて試験された。4匹のサルを5つの用量群のそれぞれに使用した:(1)ビヒクル、(2)0.05mg/kgのhu2H7.v16、(3)10mg/kgのhu2H7.v16、(4)0.05mg/kgのhu2H7.v31、及び(5)10mg/kgのhu2H7.v31。抗体は、試験の1日目に一用量と8日目にもう一用量の全二用量に対して、0、0.2、又は20mg/mLの濃度で静脈内投与した。投薬の最初の日を1日目とし、その前の日を−1日と標記する;回復の最初の日(各群2匹の動物に対して)は11日と標記する。血液試料を−19、−12、1(投薬前)日、及び最初の投薬後6時間、24時間、及び72時間で収集した。更なる試料を8日目(投薬前)、10日目(2動物/群の屠殺前)、及び36日及び67日目(回復動物に対して)に採取した。
末梢B細胞濃度を、CD3−/CD40+細胞を計数するFACS法によって定量した。サル試料中における全リンパ球のCD3−CD40+細胞の割合(パーセント)を次のゲーティング方法によって得た。前方散乱/側方散乱散乱図上にリンパ球集団をマークして領域1(R1)を決めた。R1での事象を使用して、CD40及びCD3マーカーに対して蛍光強度ドットプロットを表示した。蛍光的に標識した同位元素コントロールを用いて、CD40及びCD3陽性の各カットオフ点を決定した。
低又は高用量でサルの試験では毒性は観察されず、全体的な症状は正常であった。他の試験では、v16はこれらのサルで2週間あけて2用量を静脈内投与した後(100mg/kgx2=1200mg/m2x2)の最も高い用量まで耐容性が良好であった。
2H7.v16対リツキサン(登録商標)のカニクイザルにおけるデータは、CDC活性の5倍の減少が作用強度には悪影響を及ぼさないことを示唆している。強力なADCC活性を持つが減少したCDC活性の抗体は、大なるCDC活性を持つものよりも最初の注入反応に対して好ましい安全性状を有しうる。
亢進したエフェクター機能を持つフコース欠損2H7変異体抗体
正常なCHO及びHEK293細胞はIgGオリゴ糖に高度に(97−98%)フコースを添加する。血清からのIgGがまた高度にフコシル化される。
フコシル化適格性であるジヒドロ葉酸レダクターゼマイナス(DHFR−)CHO細胞株のDP12と、タンパク質フコシル化に欠損がある細胞株のLec13を用いてこの試験の抗体を産生した。CHO細胞株Pro-Lec13.6a(Lec13)を、イェシーバ大学のアルバートアインシュタイン医科カレッジのパメラ・スタンレー教授から取得した。親株はPro−(プロリン栄養要求株)及びGat−(グリシン、アデノシン、チミジン栄養要求株)である。CHO-DP12細胞株はCHO-K1細胞株(ATCC番号CCL-61)の誘導体であり、これはジヒドロ葉酸レダクターゼ欠損であり、インスリンに対する要求は低い。細胞株は、Superfect法(Qiagen, Valencia, CA)を使用してcDNAを形質移入した。形質移入した抗体を発現するLec13細胞の選択は、10%の不活化FBS(GIBCO)、10mMのHEPES、及び1Xのペニシリン/ストレプトマイシン(GIBCO)を補填したL-グルタミン、リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシド(GIBCO-BRL, Gaithersburg, MD)を含むMEMアルファ培地を含む成長培地中10μg/mlで、ピューロマイシン二塩酸塩(Calbiochem, San Diego, CA) を使用して実施した。CHO細胞を同様に、5%のFBS(GIBCO)、10mMのHEPES、2mMのL-グルタミン、1XのGHT(グリシン、ヒポキサンチン、チミジン)、及び1Xのペニシリン/ストレプトマイシンを補填したNaHCO3を伴いグリシンを伴わない低グルコースDMEMを含むGHTなしのハムF12を含む成長培地で選択された。
コロニーは2ないし3週間以内に形成され、増殖とタンパク質発現のためにプールした。細胞プールを、小バッチタンパク質発現のために3x106細胞/10cmプレートで最初に播種した。細胞は、それらが90−95%の集密度まで成長したところで無血清培地に転換し、3−5日後に細胞の上清を収集し、FcIgG-及び無傷IgG-ELISAで試験してタンパク質の発現レベルを推定した。10mg/Lの組換えヒトインスリン及び1mg/Lの微量元素を補填したPS24生産培地への転換の一日前に約8x106細胞/15cmプレートでLec13及びCHO細胞を播種した。
CHO細胞を、ヒト化2H7v16,2H7v.31を発現するベクターでトランスフェクトし、記載されたようにして選択した。2H7v.16抗体は野生型Fc領域を保持する一方、v.31(実施例5、上の表7を参照)は、3のアミノ酸変化がなされた(S298A、E333A、K334A)Fc領域を有しており、FcγRIIIaレセプターに対して高い親和性を生じる(Shields等 J.Biol.Chem.276(9):6591−6604(2001))。トランスフェクションと選択に続いて、個々の細胞コロニーを単離し、タンパク質の発現レベルの評価をし、最も高い発現体をネトトレキセートでの選択にかけて、プラスミドコピー数を増大させ、高レベルの抗体を産生した細胞を選択した。細胞を成長させ、7日の期間、無血清培地に移した後、培地を収集し、プロテインAカラムに充填し、標準的な方法を使用して抗体を溶出させた。抗体の最終濃度を、無傷の抗体を測定するElisaを使用して定量した。全てのタンパク質を、Centripriep-30濃縮器(Amicon)を用いてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)にバッファー交換し、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動法によって分析した。
ADCCアッセイは実施例9に記載されたようにして実施した。標識細胞(WIL2-S)に対するNK比は1対4であり、アッセイを4時間実施し、毒性をラクトースデヒドロゲナーゼアッセイを使用して前のようにして測定した。標的細胞を、NK細胞の添加の前に30分間、示した抗体濃度でオプソニン化した。使用したリツキサン(登録商標)抗体はジェネンテック(S. San Francisco, CA)からのものであった。図12は代表的なADCCアッセイの結果を示す。
結果は、低フコシル化抗体が、フコースの完全な補体を持つ抗体よりもより効果的にNK細胞標的細胞死滅を媒介することを示している。低フコシル化抗体2H7v.31が標的細胞死滅の媒介に最も効果的である。この抗体は低濃度で効果的であり、他の抗体より高い濃度で、より大なる割合の標的細胞の死滅を媒介することができる。抗体の活性は次の通りである:Lec13誘導2H7v31>Lec13誘導2H7v16>Dp12誘導2H7v31>Dp12誘導2H7v16>又は=リツキサン。タンパク質及び糖鎖改変が相加的である。Lec13産生及びCHO産生IgGから天然IgGに見出された糖鎖の比較では、ガラクトシル化の度合いに有意な差異を示しておらず、よってこの結果はフコースの存在/不存在のみに帰する可能性がある。
インビボでの亢進したADCCを示すフコース欠損2H7変異体抗体
この実施例は、ヒトCD[FcRγIII]とヒトCD20を発現するマウスにおける、DP12中で産生された正常なフコシル化対応物と比較した場合のLec13中で産生されたv.16及びv.31を含むフコース欠損ヒト化2H7変異体のインビボでのADCC活性を記載する。
huCD20Tg+huCD16Tg+mCD16−/−マウスの産生
ヒトCD20トランスジェニックマウスをヒトCD20BAC DNA(Invitrogen, Carlsbad, CA)から産生した。ヒトCD20の発現のFACS分析に基づいてマウスをスクリーニングした。ついで、HuCD20Tg+マウスをhuCD16Tg+mCD16−/−マウスと交雑させて、huCD20Tg+huCD16Tg+mCD16−/−マウスを産生した。
インビトロ処置
2H7変異体又はリツキサン(登録商標)のそれぞれを10から100mg、腹腔内注射によって、huCD20Tg+huCD16Tg+mCD16−/−マウスに投与する。等量のアイソタイプの一致した抗体を動物のネガティブコントロール群に同様に適用する。
全血、脾臓、リンパ節及び骨髄からのマウスリンパ球を、“Current Protocols in Immunology, edited by John Coligan, Ada Kruisbeek, David Margulies, Ethan Shevach and Warren Strober, 1994”に記載された標準的なプロトコールに従って調製する。
FACS分析
50万の細胞を洗浄し、5μlの染色又はコントロール抗体を含む1%BSAを含むリン酸緩衝生理食塩水であるFACSバッファー100μlに再懸濁させる。アイソタイプコントロールを含む全ての染色抗体は、PharMingen, San Diego, CAから取得する。ヒトCD20の発現を、FITC結合抗ヒトIgG1二次抗体と共にリツキサン(登録商標)で染色することによって評価する。FACS分析を、FACScan及びCell Quest(Becton Dickinson Immunocytometry Systems, San Jose, CA)を使用して実施する。全てのリンパ球は前方及び側方光散乱で定義される一方、全てのBリンパ球は細胞表面上のB220の発現で定義される。
B細胞枯渇及び回復は、注入後の最初の週について毎日の基準でとその後の毎週基準で脾臓、リンパ節及び骨髄において末梢B細胞カウントを分析しhCD20+B細胞をFACSによって分析することによって評価する。注入された2H7変異体抗体の血清レベルをモニターする。
インビボアッセイでのこの結果は、野生型(フコシル化に関して)グリコシル化対応物に対するフコース欠損2H7変異体の増加したADCC活性及びB細胞枯渇に対するインビトロでの知見を確認する。
アポトーシス活性
リツキサン(登録商標)を含む抗CD20抗体は二次抗体又は化学的手段によって架橋されると、インビトロでアポトーシスを誘導することが示されている(Shan等, Blood 9:1644-1652 (1998); Byrd等, Blood 99:1038-43 (2002); Pederson等, Blood 99:1314-19 (2002))。化学的に架橋すると、マウス2H7二量体はDaudi細胞のアポトーシスを誘導した(Ghetie等, Proc Natl Acad Sci USA 94:7509-14 (1997))。二次抗体での架橋はマウス2H7抗体でのアポトーシスを誘導した(Shan等, 1998)。これらの活性は、様々な作用機序がインビボでの細胞表面CD20に結合した抗CD20抗体の架橋を生じうるので、生理学的に関連していると考えられる。
RhuMAb2H7.v16[ヒト化2H7v16;RhuMAbは組換えヒトモノクローナル抗体の略である]及びリツキサン(登録商標)を、二次架橋抗体を用いてインビトロでのアポトーシスアッセイで比較した。CD20を発現するヒトBリンパ球細胞株であるRamos細胞(CRL-1596,ATCC,Manassas,VA)を用いて、アネキシンV染色とプロピジウムヨウ素色素排除(Vybrant(登録商標)アポトーシスアッセイキット, Molecular Probes, Seattle, WA)によって測定したアポトーシスを誘導する、抗CD20モノクローナル抗体rhuMAb2H7.v16及びリツキシマブ対ネガティブコントロール抗体のトラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、ジェネンテック, South San Francisco, CA)の能力を測定した。Ramos細胞を、10%仔ウシ血清(Biosource International, Camarillo, CA)及び2mMのL-グルタミン(Gibco)を含むRPMI-1640培地(Gibco, Rockville, MD)で培養した。アッセイの前に、細胞を新鮮培地で2回洗浄した後、mL当たり2X106の細胞濃度に調節した。細胞(150mL)を、150mLの予め定まった量のコントロールIgG1、rhuMAb2H7.v16、又はリツキシマブを、F(ab)'2ヤギ抗ヒトFc(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)と共に含む96ウェルアッセイプレート(Becton Dickinson, Palo Alto, CA)に加えた。最終IgG濃度は100、10、1.0、0.1、0.01及び0.001nMであり、F(ab)'2ヤギ抗ヒトFc抗体濃度は各試料抗体濃度の2倍に設定した。各希釈物は3組用意した。37℃で24時間インキュベーションした後、細胞をPBSで2回洗浄した後、アネキシンV及びプロピジウムヨウ素で製造者の推奨に従って染色した。Ramos細胞の染色パターンをFACscanフローサイトメーター(Becton Dickinson, San Jose, CA)を使用してフローサイトメトリーによって分析し、データを10秒間収集した。データをCellquest Proソフトウェア(Becton Dickinson)を使用して減らした。(1)アネキシンV染色、(2)アネキシンV及びプロピジウムヨウ素二重染色に対して陽性であったRamos細胞と、(3)未染色生存細胞の数をカウントし、KaleidaGraphソフトウェア(Synergy Software, Reading, PA)を使用してプロットした。
rhuMAb2H7.v16及びリツキシマブは、無関係なIgG1コントロール抗体と比較して、抗ヒトFcで架橋された場合に、Ramos細胞のアポトーシスを誘導した(図13−15)。(rhuMAb2H7)のアポトーシス活性はリツキシマブのものより僅かに低かった。10nM濃度の架橋rhuMAb2H7、リツキシマブ、及びコントロールIgG1抗体の場合に、アネキシンV染色細胞の画分はそれぞれ18.5、16.5、2.5%であり、二重に標識された細胞の画分は29、38、及び16%であり、10秒当たりに計数した生存細胞数は5200、3100、及び8600であった。
これらのインビトロのデータは、アポトーシスがインビボでのB細胞枯渇の一つの潜在的な機構であることを裏付けている。細胞表面CD20に結合したrhuMAb2H7又はリツキシマブのインビボでの架橋は免疫エフェクター細胞の表面上のFcγRを通して生じうる。
腫瘍成長のインビボでの抑制
RajiヒトB細胞のリンパ腫細胞株(ATCC CCL86)の成長を阻害するrhuMAb2H7.v16の能力をBalb/cヌード(胸腺欠損)マウスで評価した。Raji細胞はCD20を発現し、ヌードマウスに成長し、転移性疾患を生じると報告されている;腫瘍成長はリツキサン(登録商標)によって阻害される(Clynes等, Nature Medicine 6, 443−446 (2000))。56匹の8−10週齢のBalb/cヌードマウスを、各群が8匹のマウスからなる7群(A−G)に分けた。0日目に、各マウスは側部に5x106のRajiBリンパ腫細胞の皮下注射を受けた。0日目に始まって、各マウスは100uLのネガティブコントロール液(PBS;リン酸緩衝生理食塩水)、リツキサン(登録商標)又は2H7.v16の何れかを受けた。投薬量は体重に依存し、薬剤送達は尾静脈を経る静脈内であった。A群のマウスはPBSを受けた。B−D群はリツキサン(登録商標)を、それぞれ5.0mg/kg、0.5mg/kg、及び0.05mg/kgで受けた。E−G群のマウスは2H7v.16をそれぞれ5.0mg/kg、0.5mg/kg、及び0.05mg/kgで受けた。注射は6週間の間、毎週繰り返した。処置の間、毎週の間隔で、各マウスにつき、注射部位での明白な腫瘍の存在を検査し、存在した場合には腫瘍体積を測定し記録した。最終検査は8週目に行った(処置なしの2週の間隔後)。
この試験の結果は、rhuMAb2H7.v16とリツキサン(登録商標)の両方がヌードマウスにおいて皮下Raji-細胞腫瘍成長の阻害に効果的であったことを示している(図16−18)。腫瘍成長は4週目に始まりPBSコントロール群で観察された。しかしながら、8週の試験の間、5mg/kg又は0.5mg/kgのリツキサン(登録商標)又は2H7.v16で処置した群には腫瘍は観察されなかった。0.05mg/kgの低用量処置群では、2H7群の一匹の動物に、リツキサン(登録商標)群の一匹の動物に腫瘍が観察された(図18)。
カニクイザルCD20のクローニングと抗体結合
カニクイザル(Macaca fascicularis)のCD20DNA配列を、カニクイザル脾臓cDNAライブラリーからCD20をコードするcDNAの単離の際に決定した。cDNA合成及びプラスミドクローニングのSUPERSCRIPTMプラスミド系(カタログ番号18248-013,Invitrogen, Carlsbad, CA)を僅かに変更して用いてライブラリーを構築した。cDNAライブラリーを制限部位XhoI−及びNotIを使用してpRK5Eベクター中にライゲーションさせた。mRNAは脾臓組織(California Regional Research Primate Center, Davis, CA)から単離された。CD20をコードするcDNAを増幅するプライマーはヒトCD20の非コード化配列に基づいて設計した。N末端領域プライマー5'-AGTTTTGAGAGCAAAATG-3'及びC末端領域プライマー5'-AAGCTATGAACACTAATG-3'を用い、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によってカニクイザルCD20をコードするcDNAをクローニングした。PCR反応はPlatinum・Taq・DNAポリメラーゼ・高フィデリティを使用して製造者の推奨に従って(Gibco, Rockville, MD)実施した。PCR産物をpCR(登録商標)2.1-TOPO(登録商標)ベクター(Invitrogen)にサブクローニングし、XL-1ブルー大腸菌(Stratagene. La Jolla, CA)中に形質転換した。結合したPCR産物を含むプラスミドDNAを個々のクローンから単離し、配列決定した。
カニクイザルCD20のアミノ酸配列は図19に示す。図20はカニクイザル及びヒトCD20の比較を示す。カニクイザルCD20はヒトCD20と97.3%類似で、8の差がある。細胞外ドメインはV157Aに一つの変化を含む一方、残りの7残基は細胞質又は膜貫通領域に見出すことができる。
図21のデータは、2H7v.16と2H7v.31がカニクイザル細胞へのFITC-マウス2H7の結合を競合的に排除したことを示している。更に、リツキサン(登録商標)もまたFITC-マウス2H7の結合を排除し、よって、2H7とリツキサン(登録商標)の双方がCD20上の重複するエピトープに結合することを裏付けている。また、データは、2H7v.16、2H7v.31及びリツキサンに対するIC50値が同様で、4−6nMの範囲に入ることを示している。
中程度から重症の関節リウマチにおけるrhuMAb2H7(2H7.v16)のI/II相治験
プロトコール概要
安定した用量の併用メトトレキセートを受ける中程度ないし重症の関節リウマチの患者におけるPRO70769(rhuMAb2H7)の増大用量の安全性に関する無作為プラシーボ対照、多施設、盲式I/II相治験。
目的
この試験の主要な目的は中程度ないし重症の関節リウマチの患者におけるPRO70769(rhuMAb2H7)の増大静脈内(IV)用量の安全性と耐容性を評価することにある。
これは、中程度ないし重症のRAの患者におけるMTXと組み合わせてのPRO70769の増大用量の安全性に関する無作為プラシーボ対照、多施設、盲式I/II期の研究者及び患者盲式治験である。治験は、用量増大相と多数の患者の登録を伴う第二相からなる。スポンサーは治療の指定には加わらなかった。
現在はMTXでの治療には満足できない臨床応答を示す生物又は1ないし5の疾患改変抗リウマチ剤に失敗した中程度から重症のRAの患者が登録される。
患者は試験への参加の前に少なくとも12週の間、毎週10−25mgの範囲でMTXを受け、試験薬(PRO70769又はプラシーボ)の最初の用量を受ける前に少なくとも4週の間、安定した投薬を受けていることが必要である。患者はまた安定用量の経口コルチコステロイド(毎日10mgまで又はプレドニゾン等価物)と安定用量の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を受ける。患者は次の用量増大計画に従って(図22を参照)1日目と15日目に示された用量でPRO70769又はプラシーボ等価物の2回の静脈内注入を受ける。
用量増大は、特定の基準に従って(用量増大規則を参照)、かつ内部の安全性データ審査委員会による安全性データの審査と各コホートで治療された最後の患者への第二の注入の72時間後の急性毒性の評価の後になされる。用量レベルが用量増大相の間、耐容性があると証明された場合には、用量増大相後に、40名の更なる患者(32名は活性及び8名はプラシーボ)を、次の用量レベル:2x50mg、2x200mg、2x500mg、及び2x1000mgのそれぞれに無作為化する。およそ205名の患者を試験に登録する。
B細胞のカウント数を得て、記録する(試験評価のため、セクション4.5及びアペンディックスA-1を参照)。6ヶ月の効果評価を越えて48週の追跡試験期間にフローサイトメトリーを使用して、細胞カウント数を評価する。B細胞枯渇は用量制限毒性(DLC)とは考えられず、むしろPRO70769処置の期待される薬物動態学的結果である。
任意のサブ試験において、血清及びRNA分析のための血液並びに尿試料を様々な時点で患者から得た(セクション3.3.3を参照)。これらの試料を用いて、中程度から重症のRAの患者におけるPRO70769治療への応答の予測となりうる生物マーカーを同定することができる。
この研究の主要な結果判定法は中程度から重症のRAの患者におけるPRO70769の安全性と耐容性である。
患者のコホートは次の増大計画に従って1日目と15日目に示した用量でPRO70769又はプラシーボの2回の静脈点滴を受ける。
− 10mgのPRO70769又はプラシーボ等価物:4患者活性薬、1コントロール
− 50mgのPRO70769又はプラシーボ等価物:8患者活性薬、2コントロール
− 200mgのPRO70769又はプラシーボ等価物:8患者活性薬、2コントロール
− 500mgのPRO70769又はプラシーボ等価物:8患者活性薬、2コントロール
− 1000mgのPRO70769又はプラシーボ等価物:8患者活性薬、2コントロール
PRO70769の効果をACR応答によって測定する。ACR20、ACR50及びACR70の応答を達成する患者の割合は治療群によって総括され、95%の信頼区間が各群に対して生じる。これらの応答の成分とベースラインからのその変化は治療と往診によって総括される。
上のデータは、その生物学的性質を維持し、亢進さえするヒト化CD20結合抗体、特にヒト化2H7抗体変異体を産生することに成功したことを証明している。本発明のヒト化2H7抗体はマウスドナー及びキメラ2H7抗体と同様の親和性でCD20に結合し、霊長類におけるB細胞死滅に効果的であり、B細胞枯渇を生じる。ある種の変異体は、NHLを治療するために現在使用されているキメラ抗CD20抗体よりも亢進されたADCCを示し、患者におけるより低用量の治療抗体の使用を支持する。また、マウスFR残基を持つキメラ抗体はそれに対する抗体応答を取り除くには完全なB細胞枯渇を達成するのに効果的な用量で投与されることが必要である場合があるところ、本ヒト化抗体は、特定の疾患及び患者に望ましいように、部分的な又は完全なB細胞枯渇を達成する用量で、異なった時間の間、投与することができる。また、これらの抗体は溶液中で安定性を示した。ヒト化2H7抗体のこれらの性質は、CD20陽性癌及び自己免疫疾患の治療における免疫療法剤としての使用にそれを理想的なものにする;これらの抗体は免疫原性であるとは予想されないし又はヒト患者において完全なマウス又はキメラ抗CD20抗体よりも免疫原性が少なくとも少ないであろう。
特許、公開出願及び他の刊行物を含む本願において引用した文献は出典明示によりここに取り込む。
本発明の実施には、特に示さない限り、当業者の技量内にある分子生物学の一般的技法等を用いる。かかる技法は文献に十分に説明されている。例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (J. Sambrook等, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989); Current Protocols in Molecular Biology (F. Ausubel等編, 1987更新); Essential Molecular Biology (T. Brown編, IRL Press 1991); Gene Expression Technology (Goeddel編, Academic Press 1991); Methods for Cloning and Analysis of Eukaryotic Genes (A. Bothwell等編, Bartlett Publ. 1990); Gene Transfer and Expression (M. Kriegler, Stockton Press 1990); Recombinant DNA Methodology II (R. Wu等編, Academic Press 1995); PCR: A Practical Approach (M. McPherson et al., IRL Press at Oxford University Press 1991); Oligonucleotide Synthesis (M. Gait ed., 1984); Cell Culture for Biochemists (R. Adams等, Elsevier Science Publishers 1990); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. Miller及びM. Calos編, 1987); Mammalian Cell Biotechnology (M. Butler編, 1991); Animal Cell Culture (J. Pollard等編, Humana Press 1990); Culture of Animal Cells, 2版 (R. Freshney等編, Alan R. Liss 1987); Flow Cytometry and Sorting (M. Melamed等編, Wiley-Liss 1990); シリーズMethods in Enzymology (Academic Press, Inc.);Wirth M.及びHauser H. (1993); Immunochemistry in Practice, 3rd edition, A. Johnstone & R. Thorpe, Blackwell Science, Cambridge, MA, 1996; Techniques in Immunocytochemistry, (G. Bullock及びP. Petrusz編, Academic Press 1982, 1983, 1985, 1989); Handbook of Experimental Immunology, (D. Weir及びC. Blackwell編); Current Protocols in Immunology (J. Coligan等編 1991); Immunoassay (E. P. Diamandis及びT.K. Christopoulos編, Academic Press, Inc., 1996); Goding (1986) Monoclonal Antibodies: Principles and Practice (2版) Academic Press, New York; Ed Harlow及びDavid Lane, Antibodies A laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1988; Antibody Engineering, 2版(C. Borrebaeck編, Oxford University Press, 1995);及びシリーズAnnual Review of Immunology; シリーズAdvances in Immunologyを参照のこと。
Claims (55)
- ヒトCD20に結合するヒト化抗体、またはその抗原結合フラグメントであって、インビボで霊長類のB細胞を枯渇するのに有効な抗体であり、H鎖の可変領域(VH)に少なくとも一つの抗ヒトCD20抗体の配列番号12のCDR3配列および実質的なヒト重鎖サブグループIII(VHIII)のヒトコンセンサスフレームワーク(FR)残基を含んでなる抗体。
- さらに配列番号10のH鎖CDR1配列および配列番号11のCDR2配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- さらに配列番号4のL鎖CDR1配列、配列番号5のCDR2配列、配列番号6のCDR3配列、および実質的にヒトコンセンサスフレームワーク(FR)残基であるヒト軽鎖κサブグループI(VκI)を含む、請求項2に記載の抗体。
- 配列番号8のVH配列(v16、図1Bに示す)を含む、前記請求項に記載の抗体。
- 配列番号2のVL配列(v16、図1Aに示す)を含む、請求項4に記載の抗体。
- VH領域がヒトIgG鎖定常領域に結合している、請求項3に記載の抗体。
- ヒトIgGがIgG1またはIgG3である、請求項6に記載の抗体。
- 抗体が、それぞれ配列番号21および22の軽鎖および重鎖アミノ酸配列[図6および図7に示す]を有する2H7.v16である、請求項1に記載の抗体。
- 抗体が、それぞれ配列番号2および23の軽鎖および重鎖アミノ酸配列[図6および図8に示す]を有する2H7.v31である、請求項1に記載の抗体。
- H鎖にD56AとN100AおよびL鎖にS92Aのアミノ酸置換基を持つ[v.96]、請求項5に記載の抗体。
- さらにADCCおよび/またはCDC活性を向上するFc領域に少なくとも一つのアミノ酸置換基を含む、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
- アミノ酸置換基が、S298A/E333A/K334Aである、請求項11に記載の抗体。
- 抗体が配列番号23[図8に示す]の重鎖アミノ酸配列を有する2H7.v31である、請求項12に記載の抗体。
- さらにCDC活性を減弱するFc領域に少なくとも一つのアミノ酸置換基を含む、請求項1ないし10のいずれかに記載の抗体。
- 少なくとも置換基K322Aを含む、請求項14に記載の抗体。
- 抗体が、リツキサンと比較して少なくとも10倍のADCC活性向上を有する2H7.v114または2H7.v115である、請求項1ないし10に記載の抗体。
- 霊長類のB細胞がヒトおよびカニクイザルのものである、請求項1に記載の抗体。
- 細胞障害性剤に結合している、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
- 細胞障害性剤が放射性同位体または毒素である、請求項18に記載の抗体。
- 抗体がCHO細胞で生成される、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
- 前記請求項のいずれか一に記載の抗体をコードする単離した核酸。
- 前記請求項のいずれかに記載の抗体をコードする発現ベクター。
- 請求項21に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
- 前記請求項のいずれか一に記載の抗体を生成する、請求項23に記載の宿主細胞。
- CHO細胞である、請求項24に記載の宿主細胞。
- 前記請求項のいずれか一に記載の抗体の生成方法であって、請求項24に記載の抗体を生成する細胞を培養し、細胞培地から抗体を回収することを含む方法。
- 請求項1に記載の抗体および担体を含んでなる組成物。
- 抗体が2H7.v16であり、担体が薬剤的許容性のある担体である、請求項27に記載の組成物。
- 容器およびそれに内包される前記請求項のいずれかに記載の抗体を含む組成物を含んでなる製造品。
- さらに、組成物が非ホジキンリンパ腫の治療に用いることが可能であることを示す梱包挿入物を含んでなる、請求項29に記載の製造品。
- インビボでB細胞にアポトーシスを引き起こす方法において、前記請求項のいずれかに記載の抗体をB細胞に作用させ、それによってB細胞を殺すことを含む方法。
- CD20陽性癌の治療方法において、前記請求項いずれかに記載のヒト化CD20結合抗体の治療的有効量を癌患者に投与することを含む方法。
- CD20陽性癌がB細胞リンパ腫または白血病である、請求項32に記載の方法。
- CD20陽性癌が非ホジキンリンパ腫(NHL)または白血球優性ホジキン病(LPHD)である、請求項33に記載の方法。
- 癌が慢性白血球性白血病またはSLLである、請求項32に記載の方法。
- 抗体が、図および表に示すようなアミノ酸配列をそれぞれ持つ2H7.v16、v31、v96、v114、v115よりなる群から選択したものである、請求項34または35に記載の方法。
- 抗体が、図6および図7にそれぞれ示す配列番号21および22の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する2H7.v16である、請求項34または35に記載の方法。
- 抗体を275−375mg/m2の用量範囲で投与する、請求項33に記載の方法。
- さらに、少なくとも一つの化学療法剤を患者に投与することを含む、請求項32に記載の方法。
- 癌が非ホジキンリンパ腫(NHL)であり、化学療法剤がドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンよりなる群から選択したものである、請求項39に記載の方法。
- 自己免疫性疾患の治療方法において、前記請求項のいずれか一つのヒト化CD20結合抗体の治療的有効量を自己免疫性疾患患者に投与することを含む方法。
- 自己免疫性疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、ウェゲナー肉芽種症、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、IgA腎症、IgM多発神経障害、筋無力症、血管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーグレン症候群、および糸球体腎炎よりなる群から選択したものである、請求項41に記載の方法。
- 自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項42に記載の方法。
- さらに、患者に第二治療薬を投与することを含む、請求項43に記載の方法。
- 第二治療薬が免疫抑制剤である、請求項44に記載の方法。
- 免疫抑制剤がメトトレキセートである、請求項45に記載の方法。
- 皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、ANCA(血管炎下を含む)再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、第VIII因子欠損症、血友病A、自己免疫性好中球減少症、カストルマン症候群、グッドパスチャー症候群、固形臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、IgM媒介、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、リンパ性間質性肺炎(HIV)、閉塞性細気管支炎(非移植性)対NSIP、ギラン-バレー症候群、大血管血管炎、巨細胞(高安)動脈炎、中血管血管炎、川崎病、および結節性多発性動脈炎よりなる群から選択した自己免疫性疾患を治療する方法であって、治療的有効量のCD20結合抗体またはその機能的フラグメントを罹患患者に投与することを含んでなる方法。
- CD20結合抗体がリツキサン(登録商標)である、請求項47に記載の方法。
- カニクイザルのCD20の配列番号: のヌクレオチド配列(図19に示す)またはこの配列の変性変異型を含んでなる単離した核酸。
- 保存的なアミノ酸置換基を有する配列番号: (図20に示す)または配列番号: (図20)のアミノ酸配列を持つポリペプチドをコードする配列を含んでなる単離した核酸。
- 請求項50に記載の核酸を含んでなるベクター。
- 発現コントロール配列に作用可能に結合している請求項49に記載の核酸を含む発現ベクターである、請求項51に記載のベクター。
- 請求項50に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
- カニクイザルのCD20のアミノ酸配列[配列番号 、図20]を含む単離したポリペプチド。
- 20mg/mLのヒト化2H7抗体、pH5.8の10mMヒスチジン硫酸塩、60mg/mlのショ糖、0.2mg/mlのポリソルベート20を含んでなる液状物。
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