JP7350756B2 - 抗ヒトpd-l2抗体 - Google Patents
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Description
a)配列番号2の配列を有する重鎖可変領域および配列番号10の配列を有する軽鎖可変領域、
b)配列番号18の配列を有する重鎖可変領域および配列番号26の配列を有する軽鎖可変領域、
c)配列番号34の配列を有する重鎖可変領域および配列番号42の配列を有する軽鎖可変領域、
d)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号58の配列を有する軽鎖可変領域、
e)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号66の配列を有する軽鎖可変領域、
f)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号104の配列を有する軽鎖可変領域、
g)配列番号112の配列を有する重鎖可変領域および配列番号120の配列を有する軽鎖可変領域、
h)配列番号128の配列を有する重鎖可変領域および配列番号132の配列を有する軽鎖可変領域、
i)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号146の配列を有する軽鎖可変領域、
j)配列番号152の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、
k)配列番号166の配列を有する重鎖可変領域および配列番号174の配列を有する軽鎖可変領域、
l)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号212の配列を有する軽鎖可変領域、
m)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号218の配列を有する軽鎖可変領域、
n)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、
o)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号26の配列を有する軽鎖可変領域、
p)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号226の配列を有する軽鎖可変領域、または
q)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号230の配列を有する軽鎖可変領域。
a)配列番号2の配列を有する重鎖可変領域および配列番号10の配列を有する軽鎖可変領域、
b)配列番号18の配列を有する重鎖可変領域および配列番号26の配列を有する軽鎖可変領域、
c)配列番号34の配列を有する重鎖可変領域および配列番号42の配列を有する軽鎖可変領域、
d)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号58の配列を有する軽鎖可変領域、
e)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号66の配列を有する軽鎖可変領域、
f)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号104の配列を有する軽鎖可変領域、
g)配列番号112の配列を有する重鎖可変領域および配列番号120の配列を有する軽鎖可変領域、
h)配列番号128の配列を有する重鎖可変領域および配列番号132の配列を有する軽鎖可変領域、
i)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号146の配列を有する軽鎖可変領域、
j)配列番号152の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、
k)配列番号166の配列を有する重鎖可変領域および配列番号174の配列を有する軽鎖可変領域、
l)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号212の配列を有する軽鎖可変領域、
m)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号218の配列を有する軽鎖可変領域、
n)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、または
o)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号26の配列を有する軽鎖可変領域、または
p)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号226の配列を有する軽鎖可変領域、または
q)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号230の配列を有する軽鎖可変領域。
a)配列番号4のCDR-H1、配列番号6のCDR-H2、配列番号8のCDR-H3、および配列番号12のCDR-L1、配列番号14のCDR-L2、配列番号16のCDR-L3、または
b)配列番号20のCDR-H1、配列番号22のCDR-H2、配列番号24のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、または
c)配列番号36のCDR-H1、配列番号38のCDR-H2、配列番号40のCDR-H3、および配列番号44のCDR-L1、配列番号46のCDR-L2、配列番号48のCDR-L3、または
d)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号64のCDR-L3、または
e)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号68のCDR-L3、または
f)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号110のCDR-L3、または
g)配列番号114のCDR-H1、配列番号116のCDR-H2、配列番号118のCDR-H3、および配列番号122のCDR-L1、配列番号124のCDR-L2、配列番号126のCDR-L3、または
h)配列番号114のCDR-H1、配列番号130のCDR-H2、配列番号118のCDR-H3、および配列番号134のCDR-L1、配列番号136のCDR-L2、配列番号138のCDR-L3、または
i)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、または
j)配列番号154のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、または
k)配列番号168のCDR-H1、配列番号170のCDR-H2、配列番号172のCDR-H3、および配列番号176のCDR-L1、配列番号178のCDR-L2、配列番号180のCDR-L3、または
l)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号216のCDR-L3、または
m)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、または
n)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、または
o)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、または
p)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号228のCDR-L3、または
q)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、または
r)a)~q)に示されるCDR-H1およびCDR-H2およびCDR-H3およびCDR-L1およびCDR-L2およびCDR-L3のバリアントを含む、3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを含み、特に本明細書で定義される保存的置換において、CDR配列中の最大1、2、3個アミノ酸残基が置換されている、抗体または抗原結合部分に関する。
a)配列番号4のCDR-H1、配列番号6のCDR-H2、配列番号8のCDR-H3、および配列番号12のCDR-L1、配列番号14のCDR-L2、配列番号16のCDR-L3、または
b)配列番号20のCDR-H1、配列番号22のCDR-H2、配列番号24のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、または
c)配列番号36のCDR-H1、配列番号38のCDR-H2、配列番号40のCDR-H3、および配列番号44のCDR-L1、配列番号46のCDR-L2、配列番号48のCDR-L3、または
d)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号64のCDR-L3、または
e)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号68のCDR-L3、または
f)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号110のCDR-L3、または
g)配列番号114のCDR-H1、配列番号116のCDR-H2、配列番号118のCDR-H3、および配列番号122のCDR-L1、配列番号124のCDR-L2、配列番号126のCDR-L3、または
h)配列番号114のCDR-H1、配列番号130のCDR-H2、配列番号118のCDR-H3、および配列番号134のCDR-L1、配列番号136のCDR-L2、配列番号138のCDR-L3、または
i)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、または
j)配列番号154のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、または
k)配列番号168のCDR-H1、配列番号170のCDR-H2、配列番号172のCDR-H3、および配列番号176のCDR-L1、配列番号178のCDR-L2、配列番号180のCDR-L3、または
l)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号216のCDR-L3、または
m)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、または
n)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、または
o)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、または
p)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号228のCDR-L3、または
q)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3を含む、3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを含む。
a)重鎖可変領域は、配列番号2の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号10の配列を有するか、
b)重鎖可変領域は、配列番号18の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号26の配列を有するか、
c)重鎖可変領域は、配列番号34の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号42の配列を有するか、
d)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号58の配列を有するか、
e)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号66の配列を有するか、
f)重鎖可変領域は、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号104の配列を有するか、
g)重鎖可変領域は、配列番号112の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号120の配列を有するか、
h)重鎖可変領域は、配列番号128の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号132の配列を有するか、
i)重鎖可変領域は、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号146の配列を有するか、
j)重鎖可変領域は、配列番号152の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号160の配列を有するか、
k)重鎖可変領域は、配列番号166の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号174の配列を有するか、
l)重鎖可変領域は、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号212の配列を有するか、
m)重鎖可変領域は、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号218の配列を有するか、
n)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号160の配列を有するか、
o)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号26の配列を有するか、
p)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号226の配列を有するか、
q)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号230の配列を有するか、または
r)a)~q)に示される重鎖可変領域および/もしくは軽鎖可変領域のバリアントであって、バリアント配列は、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の全体的な相同性を有し、ただし、特に本明細書で定義される保存的置換において、CDR配列中の最大1、2、3個のアミノ酸残基が置換されている。
a)重鎖可変領域は、配列番号2の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号10の配列を有するか、
b)重鎖可変領域は、配列番号18の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号26の配列を有するか、
c)重鎖可変領域は、配列番号34の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号42の配列を有するか、
d)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号58の配列を有するか、
e)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号66の配列を有するか、
f)重鎖可変領域は、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号104の配列を有するか、
g)重鎖可変領域は、配列番号112の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号120の配列を有するか、
h)重鎖可変領域は、配列番号128の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号132の配列を有するか、
i)重鎖可変領域は、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号146の配列を有するか、
j)重鎖可変領域は、配列番号152の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号160の配列を有するか、
k)重鎖可変領域は、配列番号166の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号174の配列を有するか、
l)重鎖可変領域は、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号212の配列を有するか、
m)重鎖可変領域は、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号218の配列を有するか、
n)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号160の配列を有するか、
o)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号26の配列を有するか、
p)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号226の配列を有するか、
q)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号230の配列を有する。
a)配列番号3のCDR-H1、配列番号5のCDR-H2、配列番号7のCDR-H3、および配列番号11のCDR-L1、配列番号13のCDR-L2、配列番号15のCDR-L3、または
b)配列番号19のCDR-H1、配列番号21のCDR-H2、配列番号23のCDR-H3、および配列番号27のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号31のCDR-L3、または
c)配列番号35のCDR-H1、配列番号37のCDR-H2、配列番号39のCDR-H3、および配列番号43のCDR-L1、配列番号45のCDR-L2、配列番号47のCDR-L3、または
d)配列番号51のCDR-H1、配列番号53のCDR-H2、配列番号55のCDR-H3、および配列番号59のCDR-L1、配列番号61のCDR-L2、配列番号63のCDR-L3、または
e)配列番号51のCDR-H1、配列番号53のCDR-H2、配列番号55のCDR-H3、および配列番号59のCDR-L1、配列番号61のCDR-L2、配列番号67のCDR-L3、または
f)配列番号97のCDR-H1、配列番号99のCDR-H2、配列番号101のCDR-H3、および配列番号105のCDR-L1、配列番号107のCDR-L2、配列番号109のCDR-L3、または
g)配列番号113のCDR-H1、配列番号115のCDR-H2、配列番号117のCDR-H3、および配列番号121のCDR-L1、配列番号123のCDR-L2、配列番号125のCDR-L3、または
h)配列番号113のCDR-H1、配列番号129のCDR-H2、配列番号117のCDR-H3、および配列番号133のCDR-L1、配列番号135のCDR-L2、配列番号137のCDR-L3、または
i)配列番号97のCDR-H1、配列番号141のCDR-H2、配列番号143のCDR-H3、および配列番号105のCDR-L1、配列番号147のCDR-L2、配列番号149のCDR-L3、または
j)配列番号153のCDR-H1、配列番号155のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号161のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号163のCDR-L3、または
k)配列番号167のCDR-H1、配列番号169のCDR-H2、配列番号171のCDR-H3、および配列番号175のCDR-L1、配列番号177のCDR-L2、配列番号179のCDR-L3、または
l)配列番号97のCDR-H1、配列番号99のCDR-H2、配列番号101のCDR-H3、および配列番号213のCDR-L1、配列番号107のCDR-L2、配列番号215のCDR-L3、または
m)配列番号97のCDR-H1、配列番号141のCDR-H2、配列番号143のCDR-H3、および配列番号213のCDR-L1、配列番号147のCDR-L2、配列番号149のCDR-L3、または
n)配列番号153のCDR-H1、配列番号221のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号161のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号163のCDR-L3、または
o)配列番号153のCDR-H1、配列番号221のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号27のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号31のCDR-L3、または
p)配列番号153のCDR-H1、配列番号221のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号161のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号227のCDR-L3、または
q)配列番号153のCDR-H1、配列番号221のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号161のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号31のCDR-L3を含む、3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRをコードするヌクレオチド配列を含む。
a)重鎖可変領域は、配列番号1の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号9の配列を有するか、
b)重鎖可変領域は、配列番号17の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号25の配列を有するか、
c)重鎖可変領域は、配列番号33の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号41の配列を有するか、
d)重鎖可変領域は、配列番号49の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号57の配列を有するか、
e)重鎖可変領域は、配列番号49の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号65の配列を有するか、
f)重鎖可変領域は、配列番号95の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号103の配列を有するか、
g)重鎖可変領域は、配列番号111の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号119の配列を有するか、
h)重鎖可変領域は、配列番号127の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号131の配列を有するか、
i)重鎖可変領域は、配列番号139の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号145の配列を有するか、
j)重鎖可変領域は、配列番号151の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号159の配列を有するか、
k)重鎖可変領域は、配列番号165の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号173の配列を有するか、
l)重鎖可変領域は、配列番号95の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号211の配列を有するか、
m)重鎖可変領域は、配列番号139の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号217の配列を有するか、
n)重鎖可変領域は、配列番号219の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号159の配列を有するか、
o)重鎖可変領域は、配列番号219の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号25の配列を有するか、
p)重鎖可変領域は、配列番号219の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号225の配列を有するか、または
q)重鎖可変領域は、配列番号219の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号229の配列を有する。
a)PD-1へのPD-L2結合が遮断されるようにヒトPD-L2に特異的に結合する、
b)マウスPD-L2およびヒトPD-L1に結合しない、
c)カニクイザルPD-L2に結合する、
d)約0.05nM~約2nMのEC50でヒトPD-L2に結合する、
e)約0.01nM~約1nMのIC50でPD-1へのPD-L2結合を遮断する、
f)約0.2nM~約1.5nMのEC50でTCR媒介性IL-2発現を活性化する、のうちの少なくとも1つ以上を有する。
a)参照抗体MIH18および24F.10C12と比較して、より高いPD-L2への結合親和性、
b)参照抗体MIH18および24F.10C12と比較して、より効率的なPD-1へのPD-L2結合の遮断、
c)参照抗体MIH18および24F.10C12と比較して、より効率的なTCR媒介性IL-2発現の活性化、ならびに
d)参照抗体MIH18および24F.10C12と比較して、TCR媒介性IL-2発現時のより高いIL-2レベルの誘導、のうちの少なくとも1つ、好ましくは2、3、または4つを満たす。
a)配列番号2の配列を有する重鎖可変領域および配列番号10の配列を有する軽鎖可変領域、
b)配列番号18の配列を有する重鎖可変領域および配列番号26の配列を有する軽鎖可変領域、
c)配列番号34の配列を有する重鎖可変領域および配列番号42の配列を有する軽鎖可変領域、
d)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号58の配列を有する軽鎖可変領域、
e)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号66の配列を有する軽鎖可変領域、
f)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号104の配列を有する軽鎖可変領域、
g)配列番号112の配列を有する重鎖可変領域および配列番号120の配列を有する軽鎖可変領域、
h)配列番号128の配列を有する重鎖可変領域および配列番号132の配列を有する軽鎖可変領域、
i)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号146の配列を有する軽鎖可変領域、
j)配列番号152の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、
k)配列番号166の配列を有する重鎖可変領域および配列番号174の配列を有する軽鎖可変領域、
l)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号212の配列を有する軽鎖可変領域、
m)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号218の配列を有する軽鎖可変領域、
n)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、
o)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号26の配列を有する軽鎖可変領域、
p)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号226の配列を有する軽鎖可変領域、
q)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号230の配列を有する軽鎖可変領域、または
本発明の抗体もしくはその抗原結合部分は、
a)配列番号4のCDR-H1、配列番号6のCDR-H2、配列番号8のCDR-H3、および配列番号12のCDR-L1、配列番号14のCDR-L2、配列番号16のCDR-L3、もしくは
b)配列番号20のCDR-H1、配列番号22のCDR-H2、配列番号24のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、もしくは
c)配列番号36のCDR-H1、配列番号38のCDR-H2、配列番号40のCDR-H3、および配列番号44のCDR-L1、配列番号46のCDR-L2、配列番号48のCDR-L3、もしくは
d)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号64のCDR-L3、もしくは
e)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号68のCDR-L3、もしくは
f)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号110のCDR-L3、もしくは
g)配列番号114のCDR-H1、配列番号116のCDR-H2、配列番号118のCDR-H3、および配列番号122のCDR-L1、配列番号124のCDR-L2、配列番号126のCDR-L3、もしくは
h)配列番号114のCDR-H1、配列番号130のCDR-H2、配列番号118のCDR-H3、および配列番号134のCDR-L1、配列番号136のCDR-L2、配列番号138のCDR-L3、もしくは
i)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、もしくは
j)配列番号154のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、もしくは
k)配列番号168のCDR-H1、配列番号170のCDR-H2、配列番号172のCDR-H3、および配列番号176のCDR-L1、配列番号178のCDR-L2、配列番号180のCDR-L3、もしくは
l)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号216のCDR-L3、もしくは
m)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、もしくは
n)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、もしくは
o)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、もしくは
p)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号228のCDR-L3、もしくは
q)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3を含む、3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを含むか、または
本発明の抗体、もしくはその抗原結合部分は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
a)重鎖可変領域は、配列番号2の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号10の配列を有するか、
b)重鎖可変領域は、配列番号18の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号26の配列を有するか、
c)重鎖可変領域は、配列番号34の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号42の配列を有するか、
d)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号58の配列を有するか、
e)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号66の配列を有するか、
f)重鎖可変領域は、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号104の配列を有するか、
g)重鎖可変領域は、配列番号112の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号120の配列を有するか、
h)重鎖可変領域は、配列番号128の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号132の配列を有するか、
i)重鎖可変領域は、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号146の配列を有するか、
j)重鎖可変領域は、配列番号152の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号160の配列を有するか、
k)重鎖可変領域は、配列番号166の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号174の配列を有するか、
l)重鎖可変領域は、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号212の配列を有するか、
m)重鎖可変領域は、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号218の配列を有するか、
n)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号160の配列を有するか、
o)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号26の配列を有するか、
p)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号226の配列を有するか、もしくは
q)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号230の配列を有する。
a)配列番号2の配列を有する重鎖可変領域および配列番号10の配列を有する軽鎖可変領域、
b)配列番号18の配列を有する重鎖可変領域および配列番号26の配列を有する軽鎖可変領域、
c)配列番号34の配列を有する重鎖可変領域および配列番号42の配列を有する軽鎖可変領域、
d)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号58の配列を有する軽鎖可変領域、
e)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号66の配列を有する軽鎖可変領域、
f)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号104の配列を有する軽鎖可変領域、
g)配列番号112の配列を有する重鎖可変領域および配列番号120の配列を有する軽鎖可変領域、
h)配列番号128の配列を有する重鎖可変領域および配列番号132の配列を有する軽鎖可変領域、
i)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号146の配列を有する軽鎖可変領域、
j)配列番号152の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、
k)配列番号166の配列を有する重鎖可変領域および配列番号174の配列を有する軽鎖可変領域、
l)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号212の配列を有する軽鎖可変領域、
m)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号218の配列を有する軽鎖可変領域、
n)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、
o)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号26の配列を有する軽鎖可変領域、または
本発明の抗体、もしくはその抗原結合部分は、
a)配列番号4のCDR-H1、配列番号6のCDR-H2、配列番号8のCDR-H3、および配列番号12のCDR-L1、配列番号14のCDR-L2、配列番号16のCDR-L3、もしくは
b)配列番号20のCDR-H1、配列番号22のCDR-H2、配列番号24のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、もしくは
c)配列番号36のCDR-H1、配列番号38のCDR-H2、配列番号40のCDR-H3、および配列番号44のCDR-L1、配列番号46のCDR-L2、配列番号48のCDR-L3、もしくは
d)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号64のCDR-L3、もしくは
e)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号68のCDR-L3、もしくは
f)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号110のCDR-L3、もしくは
g)配列番号114のCDR-H1、配列番号116のCDR-H2、配列番号118のCDR-H3、および配列番号122のCDR-L1、配列番号124のCDR-L2、配列番号126のCDR-L3、もしくは
h)配列番号114のCDR-H1、配列番号130のCDR-H2、配列番号118のCDR-H3、および配列番号134のCDR-L1、配列番号136のCDR-L2、配列番号138のCDR-L3、もしくは
i)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、もしくは
j)配列番号154のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、もしくは
k)配列番号168のCDR-H1、配列番号170のCDR-H2、配列番号172のCDR-H3、および配列番号176のCDR-L1、配列番号178のCDR-L2、配列番号180のCDR-L3、もしくは
l)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号216のCDR-L3、もしくは
m)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、もしくは
n)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、もしくは
o)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3を含む、3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを含むか、または
本発明の抗体、もしくはその抗原結合部分は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
a)重鎖可変領域は、配列番号2の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号10の配列を有するか、
b)重鎖可変領域は、配列番号18の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号26の配列を有するか、
c)重鎖可変領域は、配列番号34の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号42の配列を有するか、
d)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号58の配列を有するか、
e)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号66の配列を有するか、
f)重鎖可変領域は、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号104の配列を有するか、
g)重鎖可変領域は、配列番号112の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号120の配列を有するか、
h)重鎖可変領域は、配列番号128の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号132の配列を有するか、
i)重鎖可変領域は、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号146の配列を有するか、
j)重鎖可変領域は、配列番号152の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号160の配列を有するか、
k)重鎖可変領域は、配列番号166の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号174の配列を有するか、
l)重鎖可変領域は、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号212の配列を有するか、
m)重鎖可変領域は、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号218の配列を有するか、
n)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号160の配列を有するか、
o)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号26の配列を有する。
a)配列番号2の配列を有する重鎖可変領域および配列番号10の配列を有する軽鎖可変領域、
b)配列番号18の配列を有する重鎖可変領域および配列番号26の配列を有する軽鎖可変領域、
c)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号58の配列を有する軽鎖可変領域、
d)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号66の配列を有する軽鎖可変領域、
e)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号104の配列を有する軽鎖可変領域、
f)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号146の配列を有する軽鎖可変領域、
g)配列番号152の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、
h)配列番号166の配列を有する重鎖可変領域および配列番号174の配列を有する軽鎖可変領域、
i)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号212の配列を有する軽鎖可変領域、
j)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号218の配列を有する軽鎖可変領域、
k)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、または
本発明の抗体もしくはその抗原結合部分は、
a)配列番号4のCDR-H1、配列番号6のCDR-H2、配列番号8のCDR-H3、および配列番号12のCDR-L1、配列番号14のCDR-L2、配列番号16のCDR-L3、もしくは
b)配列番号20のCDR-H1、配列番号22のCDR-H2、配列番号24のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、もしくは
c)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号64のCDR-L3、もしくは
d)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号68のCDR-L3、もしくは
e)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号110のCDR-L3、もしくは
f)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、もしくは
g)配列番号154のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、もしくは
h)配列番号168のCDR-H1、配列番号170のCDR-H2、配列番号172のCDR-H3、および配列番号176のCDR-L1、配列番号178のCDR-L2、配列番号180のCDR-L3、もしくは
i)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号216のCDR-L3、もしくは
j)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、もしくは
k)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3を含む、3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを含むか、または
本発明の抗体、もしくはその抗原結合部分は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
a)重鎖可変領域は、配列番号2の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号10の配列を有するか、
b)重鎖可変領域は、配列番号18の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号26の配列を有するか、
c)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号58の配列を有するか、
d)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号66の配列を有するか、
e)重鎖可変領域は、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号104の配列を有するか、
f)重鎖可変領域は、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号146の配列を有するか、
g)重鎖可変領域は、配列番号152の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号160の配列を有するか、
h)重鎖可変領域は、配列番号166の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号174の配列を有するか、
i)重鎖可変領域は、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号212の配列を有するか、
j)重鎖可変領域は、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号218の配列を有するか、もしくは
k)重鎖可変領域は、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号160の配列を有する。
a)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号58の配列を有する軽鎖可変領域、
b)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号66の配列を有する軽鎖可変領域、
c)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号104の配列を有する軽鎖可変領域、
d)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号146の配列を有する軽鎖可変領域、
e)配列番号152の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、
f)配列番号166の配列を有する重鎖可変領域および配列番号174の配列を有する軽鎖可変領域、または
本発明の抗体、もしくはその抗原結合部分は、
a)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号64のCDR-L3、もしくは
b)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号68のCDR-L3、もしくは
c)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号110のCDR-L3、もしくは
d)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、もしくは
e)配列番号154のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、もしくは
f)配列番号168のCDR-H1、配列番号170のCDR-H2、配列番号172のCDR-H3、および配列番号176のCDR-L1、配列番号178のCDR-L2、配列番号180のCDR-L3を含む、3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを含むか、または
本発明の抗体、もしくはその抗原結合部分は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
a)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号58の配列を有するか、
b)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号66の配列を有するか、
c)重鎖可変領域は、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号104の配列を有するか、
d)重鎖可変領域は、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号146の配列を有するか、
e)重鎖可変領域は、配列番号152の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号160の配列を有するか、もしくは
f)重鎖可変領域は、配列番号166の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号174の配列を有する。
a)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号66の配列を有する軽鎖可変領域、
b)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号104の配列を有する軽鎖可変領域、
c)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号146の配列を有する軽鎖可変領域、
d)配列番号152の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、
e)配列番号166の配列を有する重鎖可変領域および配列番号174の配列を有する軽鎖可変領域、または
本発明の抗体、もしくはその抗原結合部分は、
a)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号68のCDR-L3、もしくは
b)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号110のCDR-L3、もしくは
c)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、もしくは
d)配列番号154のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、もしくは
e)配列番号168のCDR-H1、配列番号170のCDR-H2、配列番号172のCDR-H3、および配列番号176のCDR-L1、配列番号178のCDR-L2、配列番号180のCDR-L3を含む、3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを含むか、または
本発明の抗体、もしくはその抗原結合部分は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
a)重鎖可変領域は、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号66の配列を有するか、
b)重鎖可変領域は、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号104の配列を有するか、
c)重鎖可変領域は、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号146の配列を有するか、
d)重鎖可変領域は、配列番号152の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号160の配列を有するか、もしくは
e)重鎖可変領域は、配列番号166の配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号174の配列を有する。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を与える残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Pheに従って群化され得る。
1.PD-1へのPD-L2の結合が遮断されるようにヒトPD-L2に特異的に結合する、抗ヒトPD-L2抗体またはその抗原結合部分であって、
抗体、もしくはその抗原結合部分が、それぞれ、以下の項目a)~q)のいずれかで定義される、重鎖可変領域および軽鎖可変領域に含まれる6つのCDR配列を含むか、または
抗体、もしくはその抗原結合部分が、それぞれ、以下の項目a)~q)のいずれかで定義される、重鎖可変領域および軽鎖可変領域に含まれる6つのCDR配列を含み、特に本明細書で定義される保存的置換において、CDR配列中の最大1、2、3個のアミノ酸残基が置換されている、抗体またはその抗原結合部分:
a)配列番号2の配列を有する重鎖可変領域および配列番号10の配列を有する軽鎖可変領域、
b)配列番号18の配列を有する重鎖可変領域および配列番号26の配列を有する軽鎖可変領域、
c)配列番号34の配列を有する重鎖可変領域および配列番号42の配列を有する軽鎖可変領域、
d)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号58の配列を有する軽鎖可変領域、
e)配列番号50の配列を有する重鎖可変領域および配列番号66の配列を有する軽鎖可変領域、
f)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号104の配列を有する軽鎖可変領域、
g)配列番号112の配列を有する重鎖可変領域および配列番号120の配列を有する軽鎖可変領域、
h)配列番号128の配列を有する重鎖可変領域および配列番号132の配列を有する軽鎖可変領域、
i)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号146の配列を有する軽鎖可変領域、
j)配列番号152の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、
k)配列番号166の配列を有する重鎖可変領域および配列番号174の配列を有する軽鎖可変領域、
l)配列番号96の配列を有する重鎖可変領域および配列番号212の配列を有する軽鎖可変領域、
m)配列番号140の配列を有する重鎖可変領域および配列番号218の配列を有する軽鎖可変領域、
n)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号160の配列を有する軽鎖可変領域、
o)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号26の配列を有する軽鎖可変領域、
p)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号226の配列を有する軽鎖可変領域、または
q)配列番号220の配列を有する重鎖可変領域および配列番号230の配列を有する軽鎖可変領域。
a)配列番号4のCDR-H1、配列番号6のCDR-H2、配列番号8のCDR-H3、および配列番号12のCDR-L1、配列番号14のCDR-L2、配列番号16のCDR-L3、または
b)配列番号20のCDR-H1、配列番号22のCDR-H2、配列番号24のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、または
c)配列番号36のCDR-H1、配列番号38のCDR-H2、配列番号40のCDR-H3、および配列番号44のCDR-L1、配列番号46のCDR-L2、配列番号48のCDR-L3、または
d)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号64のCDR-L3、または
e)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号68のCDR-L3、または
f)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号110のCDR-L3、または
g)配列番号114のCDR-H1、配列番号116のCDR-H2、配列番号118のCDR-H3、および配列番号122のCDR-L1、配列番号124のCDR-L2、配列番号126のCDR-L3、または
h)配列番号114のCDR-H1、配列番号130のCDR-H2、配列番号118のCDR-H3、および配列番号134のCDR-L1、配列番号136のCDR-L2、配列番号138のCDR-L3、または
i)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、または
j)配列番号154のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、または
k)配列番号168のCDR-H1、配列番号170のCDR-H2、配列番号172のCDR-H3、および配列番号176のCDR-L1、配列番号178のCDR-L2、配列番号180のCDR-L3、または
l)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号216のCDR-L3、または
m)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、または
n)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、または
o)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、または
o)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号228のCDR-L3、または
p)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、または
r)a)~q)に示されるCDR-H1およびCDR-H2およびCDR-H3およびCDR-L1およびCDR-L2およびCDR-L3のバリアントを含む、3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを含み、特に本明細書で定義される保存的置換において、CDR配列中の最大1、2、3個のアミノ酸残基が置換されている、実施形態1記載の抗体または抗原結合部分。
a)重鎖可変領域が、配列番号2の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号10の配列を有するか、
b)重鎖可変領域が、配列番号18の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号26の配列を有するか、
c)重鎖可変領域が、配列番号34の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号42の配列を有するか、
d)重鎖可変領域が、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号58の配列を有するか、
e)重鎖可変領域が、配列番号50の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号66の配列を有するか、
f)重鎖可変領域が、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号104の配列を有するか、
g)重鎖可変領域が、配列番号112の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号120の配列を有するか、
h)重鎖可変領域が、配列番号128の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号132の配列を有するか、
i)重鎖可変領域が、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号146の配列を有するか、
j)重鎖可変領域が、配列番号152の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号160の配列を有するか、
k)重鎖可変領域が、配列番号166の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号174の配列を有するか、
l)重鎖可変領域が、配列番号96の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号212の配列を有するか、
m)重鎖可変領域が、配列番号140の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号218の配列を有するか、
n)重鎖可変領域が、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号160の配列を有するか、
o)重鎖可変領域が、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号26の配列を有するか、
p)重鎖可変領域が、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号226の配列を有するか、
q)重鎖可変領域が、配列番号220の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号230の配列を有するか、または
o)a)~q)に示される重鎖可変領域および/もしくは軽鎖可変領域のバリアントであって、バリアント配列が、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の全体的な相同性を有し、ただし、特に本明細書で定義される保存的置換において、CDR配列中の最大1、2、3個のアミノ酸残基が置換されている、実施形態1または2に記載の抗体または抗原結合部分。
a)参照抗体MIH18および24F.10C12と比較してより高いPD-L2への結合親和性、
b)参照抗体MIH18および24F.10C12と比較してより効率的なPD-1へのPD-L2結合の遮断、
c)参照抗体MIH18および24F.10C12と比較してより効率的なTCR媒介性IL-2発現の活性化、ならびに
d)参照抗体MIH18および24F.10C12と比較してより高いTCR媒介性IL-2発現時のIL-2レベルの誘導、のうちの少なくとも1つ、好ましくは2、3、または4つを満たす、実施形態1~3のいずれか1つに記載の抗体またはその抗原結合部分抗体。
a)配列番号3のCDR-H1、配列番号5のCDR-H2、配列番号7のCDR-H3、および配列番号11のCDR-L1、配列番号13のCDR-L2、配列番号15のCDR-L3、または
b)配列番号19のCDR-H1、配列番号21のCDR-H2、配列番号23のCDR-H3、および配列番号27のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号31のCDR-L3、または
c)配列番号35のCDR-H1、配列番号37のCDR-H2、配列番号39のCDR-H3、および配列番号43のCDR-L1、配列番号45のCDR-L2、配列番号47のCDR-L3、または
d)配列番号51のCDR-H1、配列番号53のCDR-H2、配列番号55のCDR-H3、および配列番号59のCDR-L1、配列番号61のCDR-L2、配列番号63のCDR-L3、または
e)配列番号51のCDR-H1、配列番号53のCDR-H2、配列番号55のCDR-H3、および配列番号59のCDR-L1、配列番号61のCDR-L2、配列番号67のCDR-L3、または
f)配列番号97のCDR-H1、配列番号99のCDR-H2、配列番号101のCDR-H3、および配列番号105のCDR-L1、配列番号107のCDR-L2、配列番号109のCDR-L3、または
g)配列番号113のCDR-H1、配列番号115のCDR-H2、配列番号117のCDR-H3、および配列番号121のCDR-L1、配列番号123のCDR-L2、配列番号125のCDR-L3、または
h)配列番号113のCDR-H1、配列番号129のCDR-H2、配列番号117のCDR-H3、および配列番号133のCDR-L1、配列番号135のCDR-L2、配列番号137のCDR-L3、または
i)配列番号97のCDR-H1、配列番号141のCDR-H2、配列番号143のCDR-H3、および配列番号105のCDR-L1、配列番号147のCDR-L2、配列番号149のCDR-L3、または
j)配列番号153のCDR-H1、配列番号155のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号161のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号163のCDR-L3、または
k)配列番号167のCDR-H1、配列番号169のCDR-H2、配列番号171のCDR-H3、および配列番号175のCDR-L1、配列番号177のCDR-L2、配列番号179のCDR-L3、または
l)配列番号97のCDR-H1、配列番号99のCDR-H2、配列番号101のCDR-H3、および配列番号213のCDR-L1、配列番号107のCDR-L2、配列番号215のCDR-L3、または
m)配列番号97のCDR-H1、配列番号141のCDR-H2、配列番号143のCDR-H3、および配列番号213のCDR-L1、配列番号147のCDR-L2、配列番号149のCDR-L3、または
n)配列番号153のCDR-H1、配列番号221のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号161のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号163のCDR-L3、または
o)配列番号153のCDR-H1、配列番号221のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号27のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号31のCDR-L3、または
p)配列番号153のCDR-H1、配列番号221のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号161のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号227のCDR-L3、または
q)配列番号153のCDR-H1、配列番号221のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号161のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号31のCDR-L3を含む、3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRをコードするヌクレオチド配列を含む、実施形態11に記載の核酸分子。
a)重鎖可変領域が、配列番号1の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号9の配列を有するか、
b)重鎖可変領域が、配列番号17の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号25の配列を有するか、
c)重鎖可変領域が、配列番号33の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号41の配列を有するか、
d)重鎖可変領域が、配列番号49の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号57の配列を有するか、
e)重鎖可変領域が、配列番号49の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号65の配列を有するか、
f)重鎖可変領域が、配列番号95の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号103の配列を有するか、
g)重鎖可変領域が、配列番号111の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号119の配列を有するか、
h)重鎖可変領域が、配列番号127の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号131の配列を有するか、
i)重鎖可変領域が、配列番号139の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号145の配列を有するか、
j)重鎖可変領域が、配列番号151の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号159の配列を有するか、
k)重鎖可変領域が、配列番号165の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号173の配列を有するか、
l)重鎖可変領域が、配列番号95の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号211の配列を有するか、
m)重鎖可変領域が、配列番号139の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号217の配列を有するか、
n)重鎖可変領域が、配列番号219の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号159の配列を有するか、
o)重鎖可変領域が、配列番号219の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号25の配列を有するか、
p)重鎖可変領域が、配列番号219の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号225の配列を有するか、または
q)重鎖可変領域が、配列番号219の配列を有し、軽鎖可変領域が、配列番号229の配列を有する、実施形態11に記載の核酸分子。
抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を発現するトランスジェニックラットを使用して生成し(内因性ラット免疫グロブリン遺伝子座、OmniRat(登録商標)を置き換えることによって)、これは詳細に報告されている(Osborn,et al.J Immunol 190:1481-1490,2013、およびWO14/093908)。6匹のラットを、ヒトPD-L2の細胞外ドメインをコードする合成cDNAでの遺伝子免疫化によって免疫化した(Aldevron、Freiburg)。リンパ節を、最も良好な免疫応答を有する3匹のラットから採取し、ハイブリドーマを生成するために使用した。個々のハイブリドーマクローンからの上清を、細胞ベースのバイオアッセイにおいて、細胞表面上に発現したヒトPD-L2への結合について、続いてPD-1/PD-L2相互作用の遮断能力についてスクリーニングした。高機能遮断活性を示す対応するハイブリドーマをサブクローニングし、個々のクローンをそれらの生物学的活性について再調査し、配列決定に供した。この技法を使用して、いくつかのキメラ抗PD-L2抗体(すなわち、ヒトVHおよびヒトVL-CLならびにラット重鎖定常ドメインを有する抗体)を得た。この方法で生成された例示的な抗体は、1A1-C2、2C4-E4、8B5-B1、11C11-H5、19C3-B3、10D1-G1、7H5-C5、9A3-C7、10A9-D2、19B3-B3、12A1-D4と指定された。
ヒト重鎖および軽鎖可変領域は、次世代配列アプローチ(Absolute Antibodies Ltd、Oxford、GB)を使用して配列決定した。表3は、ヒト抗PD-L2抗体の重鎖および軽鎖可変領域ならびにCDRのDNA配列識別子を示す。対応するアミノ酸配列識別子は、表4に示される。抗体は、ラットIgG2b FcならびにヒトVHおよび完全ヒト軽鎖(カッパまたはラムダ)を有する。特定のFcアイソタイプを有する抗体は、異なるFcアイソタイプを有する抗体に変換することができる(例えば、ラットIgG2bを有する抗体は、ヒトIgG1などを有する抗体に変換することができる)。可変ドメイン(CDRを含む)は、表3および表4における配列識別子によって示されるものと同じままであり、したがって、抗原への結合特性は、Fcドメインの性質にかかわらず、同一であると予想される。
完全長ヒトPD-L2を安定に発現するCHO-K1細胞への抗PD-L2抗体の結合を、FACSによって決定した。1.5x105個のCHO-K1/hPD-L2を、50μlのFACSwashでの段階希釈(0.25ng/ml-4μg/ml)を有する個々の抗PD-L2抗体と4℃で30分間インキュベートした。FACSwashで3回洗浄後、細胞を、APC標識ヤギ抗ラットIgG(Biolegend、Clone Poly4054)を1:2000希釈で含有する100μlのFACSwash緩衝剤に4℃で20分間再懸濁し、FACSwashで3回洗浄し、その後BD FACSCaliburでのFACS分析に供した。各抗体の抗体濃度およびEC50値に関する最大結合のパーセンテージを計算し、用量応答曲線を、図1に示されるように、非線形曲線あてはめ(GraphPad Prism Software)を使用して視覚化した。
ヒトPD-L2を安定に発現するCHO-K1細胞へのマウスFcタンパク質(hPD-1-mFc)と融合したヒトPD-1の結合を阻害するヒト抗PD-L2抗体の能力を、FACSによって評価した。高抗原濃度(FACS):段階希釈(0.25ng/ml-4μg/ml)を有する個々の抗PD-L2抗体を、ヒトPD-L2を発現する1.5x105個のCHO-K1細胞と4℃で30分間インキュベートした。未結合抗体を除去し、細胞をFACSwash緩衝剤で2回洗浄した。細胞を、0.5μg/mlの組換えhPD-1-mFc(IgG2a、BPS Bioscience)を含有する50ulのFACSwash緩衝剤に再懸濁し、4℃で30分間インキュベートした。FACSwashで2回洗浄後、PEコンジュゲートラット抗マウスIgG2a(Biolegend)を1:200希釈で含有する100μlのFACSwashに細胞を再懸濁し、暗所で20分間4℃でインキュベートした。FACSwashで3回洗浄後、結合したhPD-1-mFcを検出し、FACS分析によって定量化した。いくつかのウェルを、抗マウスIgGを有するか、または有さない、非特異的ヒトまたはラットIgGとインキュベートして、PD-L2/PD-1結合の最小(0%)および最大(100%)レベルを設定した。各抗体の抗体濃度およびIC50値に関する最大リガンド結合のパーセンテージを分析し、図3に示されるように非線形曲線あてはめ(GraphPad Prism Software)を使用して視覚化した。
完全長ヒトPD-1を安定に発現するHEK293T細胞へのヒトPD-L2-Fc-ビオチンタンパク質の結合を阻害するヒト抗PD-L2抗体の能力を、FACSによって評価した。低抗原濃度(FACS):段階希釈(0.03ng/ml-0.5μg/ml)を有する個々の抗PD-L2抗体および100μlの総体積中(5ng/ml、100pM)の濃度の組換えヒトPD-L2-Fc-ビオチン(BPS Bioscience)を、4℃で60分間インキュベートした。抗体-タンパク質混合物を次いで、ヒトPD-1を発現する1.5×105個のHEK293細胞に加え、4℃で30分間インキュベートした。FACSwash緩衝剤で2回洗浄後、PEコンジュゲートストレプトアビジンを含有する100ulのFACSwash緩衝剤に細胞を再懸濁し、暗所で20分間4℃でインキュベートした。FACSwashで2回洗浄後、細胞表面上に結合したPD-L2-Fc-ビオチンを検出し、PE標識ストレプトアビジンのFACS分析によって定量化した。いくつかのウェルを、ストレプトアビジン-PEを有するか、または有さない、非特異的ヒトまたはラットIgGとインキュベートして、PD-L2/PD-1結合の最小(0%)および最大(100%)レベルを設定した。各抗体の抗体濃度およびIC50値に関する最大リガンド結合のパーセンテージを分析し、図4に示されるように非線形曲線あてはめ(GraphPad Prism Software)を使用して視覚化した。
抗PD-L2抗体によるT細胞活性化の増強を、細胞ベースのバイオアッセイモデルで調査した。ヒトPD-1およびヒトPD-L2を安定に発現する操作されたJurkat T細胞株は、連続トランスフェクションおよび選択によって確立し、FACSによって検証した。5x105個のJurkatヒトPD-1/PD-L2細胞を、個々の抗ヒトPD-L2抗体の段階希釈(0.25ng/ml-4μg/ml)で、10%FBSを含有するRPMIの100μlの総体積中の0.5μg/mlの抗ヒトCD3(Hit3、Biolegend)抗体の存在下で、96ウェル組織培養プレートにおいて18時間インキュベートした。遠心分離後、上清を収集し、IL-2 ELISAアッセイ(ELISA Max Deluxe、Biolegend)に、製造業者データシートに従って供した。IL-2レベルは、450nm-650nmの吸光度によって、IL-2標準曲線を使用して決定した。試験された抗PD-L2抗体の効力を比較するために、EC50値を、GraphPad Prism Softwareを使用して、8点応答曲線の対数変換された非線形あてはめから計算した。IL-2放出によって表されるT細胞活性化の増強は、図5に示される。
マウスPD-L2、ヒトPD-L1、またはカニクイザルPD-L2に結合する抗PD-L2抗体の能力を、FACSによって決定した。完全長サルPD-L2、マウスPD-L2、またはヒトPD-L1を安定に発現するHEK293細胞を確立し、サブクローニングし、検証した。結合アッセイについて、100μlのFACSwash緩衝剤中の1.5x105個の細胞を、個々の抗PD-L2抗体(0.5μg/ml)と30分間インキュベートした。3回の洗浄後、細胞を、FITC標識ヤギ抗ラットIgG(Thermo Fisher、1:1000)またはAPC標識ヤギ抗ラットIgG(Biolegend、Clone Poly4054)を1:2000希釈で含有するFACSwash緩衝剤に4℃で20分間再懸濁し、3回洗浄し、その後FACS分析に供した。FACSデータは、FlowJo Softwareを使用して分析し、二次抗体のみの対照を含むヒストグラムとして描写した。マウスPD-L2およびヒトPD-L1への抗PD-L2抗体の結合の不在は、図6および図7に示される。ヒト抗PD-L2抗体は、図8に示されるように、カニクイザルPD-L2に結合する。
本発明の抗PD-L2抗体の重鎖および軽鎖可変ドメインをコードするDNA配列(VH配列番号:2、18、34、50、96、112、128、140、152、166、およびVL配列番号:10、26、42、58、66、104、120、132、146、160、174)を、ヒトIgG1重鎖およびカッパ軽鎖(mAb:1A1-C2、2C4-E4、10D1-G1、10A9-D2、19B3-B3、および12A1-D4)またはラムダ軽鎖(mAb:8B5-B1、11C11-H5、19C3-C3、7H5-C5、および9A3-C7)を含む発現ベクターにクローニングした。HEK293細胞を、無血清条件下で標準的な方法を使用して、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターでトランスフェクトした。得られた抗体上清を、タンパク質Aクロマトグラフィーを使用して精製した。
抗PD-L2抗体によるT細胞活性化の増強を、細胞ベースのバイオアッセイモデルで調査した。5x105個のJurkatヒトPD-1/PD-L2細胞を、個々の抗ヒトPD-L2抗体または参照アナログ抗体の段階希釈(0.25ng/ml-4μg/ml)で、10%FBSを含有するRPMIの100μlの総体積中の0.5μg/mlの抗ヒトCD3(Hit3、Biolegend)抗体の存在下で、96ウェル組織培養プレートにおいて18時間インキュベートした。遠心分離後、上清を収集し、IL-2 ELISAアッセイ(ELISA Max Deluxe、Biolegend)に、製造業者データシートに従って供した。IL-2レベルは、450nm-650nmの吸光度によって、IL-2標準曲線を使用して決定した。8点応答曲線の対数変換された非線形あてはめを計算し、GraphPad Prism Softwareを使用して描写した。IL-2放出によって表されるT細胞活性化有効性に関して、アナログ抗体VK2/VH2およびVK4/VH4に対する本発明の抗PD-L2抗体の優位性は、図17に示される。Graphpad Prismを使用して曲線から計算された上位Il-2値は、図18に示される。本発明のヒトPD-L2抗体が参照アナログ抗体(VK2/VH2およびVK4/VH4)と比較してより高い効力を有することを示す。
完全ヒト抗PD-L2抗体は、完全長ヒトPD-1を安定に発現するHEK293T細胞へのヒトPD-L2-Fc-ビオチンタンパク質の結合を阻害するそれらの能力において、アナログ参照抗PD-L2抗体と比較した。低抗原濃度(FACS):段階希釈(0.03ng/ml-0.5μg/ml)を有する個々の抗PD-L2抗体および100μlの総体積中(5ng/ml、100pM)の濃度の組換えヒトPD-L2-Fc-ビオチン(BPS Bioscience)を、4℃で60分間インキュベートした。抗体-タンパク質混合物を次いで、ヒトPD-1を発現する1.5×105個のHEK293細胞に加え、4℃で30分間インキュベートした。FACSwash緩衝剤で2回洗浄後、APCコンジュゲートストレプトアビジンを含有する100ulのFACSwash緩衝剤に細胞を再懸濁し、暗所で20分間4℃でインキュベートした。FACSwashで2回洗浄後、細胞表面上に結合したPD-L2-Fc-ビオチンを検出し、APC標識ストレプトアビジンのFACS分析によって定量化した。いくつかのウェルを、ストレプトアビジン-APCを有するか、または有さない、非特異的ヒトまたはラットIgGとインキュベートして、PD-L2/PD-1結合の最小(0%)および最大(100%)レベルを設定した。各抗体の抗体濃度およびIC50値に関する最大リガンド結合のパーセンテージを分析し、非線形曲線あてはめ(GraphPad Prism Software)を使用して視覚化した。IC50値は、図19に描写される。
ヒトPD-L2を安定に発現するCHO-K1細胞へのマウスFcタンパク質(hPD-1-mFc)と融合したヒトPD-1の結合を阻害する完全ヒト抗PD-L2抗体と参照アナログ抗PD-L2抗体との能力の比較を、FACSによって評価した。高抗原濃度(FACS):段階希釈(0.25ng/ml-4μg/ml)を有する個々の抗PD-L2抗体を、ヒトPD-L2を発現する1.5x105個のCHO-K1細胞と4℃で30分間インキュベートした。未結合抗体を除去し、細胞をFACSwash緩衝剤で2回洗浄した。細胞を、0.5μg/mlの組換えhPD-1-mFc(IgG2a、BPS Bioscience)を含有する50ulのFACSwash緩衝剤に再懸濁し、4℃で30分間インキュベートした。FACSwashで2回洗浄後、APCコンジュゲートラット抗マウスIgG2a(Biolegend)を1:200希釈で含有する100μlのFACSwashに細胞を再懸濁し、暗所で20分間4℃でインキュベートした。FACSwashで3回洗浄後、結合したhPD-1-mFcを検出し、FACS分析によって定量化した。いくつかのウェルを、抗マウスIgGを有するか、または有さない、非特異的ヒトIgG1とインキュベートして、PD-L2/PD-1結合の最小(0%)および最大(100%)レベルを設定した。各抗体のIC50値を分析し、非線形曲線あてはめ(GraphPad Prism Software)を使用して視覚化した。標準誤差を含む表および棒グラフが図20に示される。
完全長ヒトPD-L2を安定に発現するCHO-K1細胞への抗PD-L2抗体の結合を、FACSによって決定した。1.5x105個のCHO-K1/hPD-L2を、50μlのFACSwashでの段階希釈(0.25ng/ml-4μg/ml)を有する個々の抗PD-L2抗体と4℃で30分間インキュベートした。FACSwashで3回洗浄後、細胞を、APC標識抗ヒトIgG Fc(Biolegend、Clone HP6017)を1:1000希釈で含有する100μlのFACSwash緩衝剤に4℃で20分間再懸濁し、FACSwashで3回洗浄し、その後BD FACSCaliburでのFACS分析に供した。各抗体の抗体濃度およびEC50値に関する最大結合のパーセンテージを計算し、用量応答曲線を、図21に示される非線形曲線あてはめ(GraphPad Prism Software)を使用して視覚化した。
配列変更の目的は、Asn脱アミド化またはMet酸化を防止することによって製造性を改善すること、またはヒトフレームワークアミノ酸残基を最も近い相同生殖系列残基に突然変異させることのいずれかであった。クローン10D1-G1、10A9-D2、および19B3-B3の軽鎖可変領域Asn残基の望ましくない脱アミド化を防止し、クローン19B3-B3の重鎖可変領域のMet酸化部位を除去するため、以下の最適化された抗PD-L2バリアント:10D1-G1 N31Q.N92Q.LC、10A9-D2 N31Q.LC、19B3-B3 M23K.M63L.HC、19B3-B3 N92Q.LC.M23K.M63L.HC、および19B3-B3 N92Y.LC.M23K.M63L.HCを生成した(表13)。最適化された抗体バリアントをHEK293細胞において発現させ、記載されるように精製した。その後、ヒトPD-L2を発現するCHO-K1への結合を試験する実験において、および操作されたT細胞バイオアッセイにおけるIL-2発現の刺激において、それらを親モノクローナルと比較した。図22a、図22b、図22cおよび図23a、図23b、図23cから明らかなように、これらの最適化されたバリアントは、親バージョンと同一または類似の活性を示す。加えて、最適化されたバリアントは、親クローンと同一の種選択性を示す(図24)。
Claims (23)
- PD-1へのPD-L2の結合が遮断されるようにヒトPD-L2に特異的に結合する、抗ヒトPD-L2抗体またはその抗原結合部分であって、
前記抗体またはその抗原結合部分が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域に含まれる6つのCDR配列を含み、
前記抗体またはその抗原結合部分は、
a)配列番号4のCDR-H1、配列番号6のCDR-H2、配列番号8のCDR-H3、および配列番号12のCDR-L1、配列番号14のCDR-L2、配列番号16のCDR-L3、または
b)配列番号20のCDR-H1、配列番号22のCDR-H2、配列番号24のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、または
c)配列番号36のCDR-H1、配列番号38のCDR-H2、配列番号40のCDR-H3、および配列番号44のCDR-L1、配列番号46のCDR-L2、配列番号48のCDR-L3、または
d)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号64のCDR-L3、または
e)配列番号52のCDR-H1、配列番号54のCDR-H2、配列番号56のCDR-H3、および配列番号60のCDR-L1、配列番号62のCDR-L2、配列番号68のCDR-L3、または
f)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号110のCDR-L3、または
g)配列番号114のCDR-H1、配列番号116のCDR-H2、配列番号118のCDR-H3、および配列番号122のCDR-L1、配列番号124のCDR-L2、配列番号126のCDR-L3、または
h)配列番号114のCDR-H1、配列番号130のCDR-H2、配列番号118のCDR-H3、および配列番号134のCDR-L1、配列番号136のCDR-L2、配列番号138のCDR-L3、または
i)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号106のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、または
j)配列番号154のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、または
k)配列番号168のCDR-H1、配列番号170のCDR-H2、配列番号172のCDR-H3、および配列番号176のCDR-L1、配列番号178のCDR-L2、配列番号180のCDR-L3、または
l)配列番号98のCDR-H1、配列番号100のCDR-H2、配列番号102のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号108のCDR-L2、配列番号216のCDR-L3、または
m)配列番号98のCDR-H1、配列番号142のCDR-H2、配列番号144のCDR-H3、および配列番号214のCDR-L1、配列番号148のCDR-L2、配列番号150のCDR-L3、または
n)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号164のCDR-L3、または
o)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3、または
p)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号28のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号228のCDR-L3、または
q)配列番号154のCDR-H1、配列番号222のCDR-H2、配列番号158のCDR-H3、および配列番号162のCDR-L1、配列番号30のCDR-L2、配列番号32のCDR-L3
を含む、3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを含む、抗体またはその抗原結合部分。 - 重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
a)前記重鎖可変領域が、配列番号2の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号10の配列を有するか、
b)前記重鎖可変領域が、配列番号18の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号26の配列を有するか、
c)前記重鎖可変領域が、配列番号34の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号42の配列を有するか、
d)前記重鎖可変領域が、配列番号50の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号58の配列を有するか、
e)前記重鎖可変領域が、配列番号50の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号66の配列を有するか、
f)前記重鎖可変領域が、配列番号96の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号104の配列を有するか、
g)前記重鎖可変領域が、配列番号112の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号120の配列を有するか、
h)前記重鎖可変領域が、配列番号128の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号132の配列を有するか、
i)前記重鎖可変領域が、配列番号140の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号146の配列を有するか、
j)前記重鎖可変領域が、配列番号152の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号160の配列を有するか、
k)前記重鎖可変領域が、配列番号166の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号174の配列を有するか、
l)前記重鎖可変領域が、配列番号96の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号212の配列を有するか、
m)前記重鎖可変領域が、配列番号140の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号218の配列を有するか、
n)前記重鎖可変領域が、配列番号220の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号160の配列を有するか、
o)前記重鎖可変領域が、配列番号220の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号26の配列を有するか、
p)前記重鎖可変領域が、配列番号220の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号226の配列を有するか、または、
q)前記重鎖可変領域が、配列番号220の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号230の配列を有する、
請求項1に記載の抗体またはその抗原結合部分。 - 前記抗体またはその抗原結合部分が、a)~d)に列挙される機能的特徴
a)参照抗体MIH18および24F.10C12と比較してより高いPD-L2への結合親和性、
b)参照抗体MIH18および24F.10C12と比較してより効率的なPD-1へのPD-L2結合の遮断、
c)参照抗体MIH18および24F.10C12と比較してより効率的なTCR媒介性IL-2発現の活性化、ならびに
d)参照抗体MIH18および24F.10C12と比較してより高いTCR媒介性IL-2発現時のIL-2レベルの誘導、のうちの少なくとも1つ、好ましくは2、3、または4つを満たす、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合部分。 - ヒト化または完全ヒト抗体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
- IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプのものである、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
- IgG1アイソタイプのものである、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分が、単一特異性、二重特異性、三重特異性、または多重特異性抗体もしくはその抗原結合部分である、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分が、PD-1とは別の受容体へのPD-L2の結合を遮断する、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
- a)配列番号3のCDR-H1、配列番号5のCDR-H2、配列番号7のCDR-H3、および配列番号11のCDR-L1、配列番号13のCDR-L2、配列番号15のCDR-L3、または
b)配列番号19のCDR-H1、配列番号21のCDR-H2、配列番号23のCDR-H3、および配列番号27のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号31のCDR-L3、または
c)配列番号35のCDR-H1、配列番号37のCDR-H2、配列番号39のCDR-H3、および配列番号43のCDR-L1、配列番号45のCDR-L2、配列番号47のCDR-L3、または
d)配列番号51のCDR-H1、配列番号53のCDR-H2、配列番号55のCDR-H3、および配列番号59のCDR-L1、配列番号61のCDR-L2、配列番号63のCDR-L3、または
e)配列番号51のCDR-H1、配列番号53のCDR-H2、配列番号55のCDR-H3、および配列番号59のCDR-L1、配列番号61のCDR-L2、配列番号67のCDR-L3、または
f)配列番号97のCDR-H1、配列番号99のCDR-H2、配列番号101のCDR-H3、および配列番号105のCDR-L1、配列番号107のCDR-L2、配列番号109のCDR-L3、または
g)配列番号113のCDR-H1、配列番号115のCDR-H2、配列番号117のCDR-H3、および配列番号121のCDR-L1、配列番号123のCDR-L2、配列番号125のCDR-L3、または
h)配列番号113のCDR-H1、配列番号129のCDR-H2、配列番号117のCDR-H3、および配列番号133のCDR-L1、配列番号135のCDR-L2、配列番号137のCDR-L3、または
i)配列番号97のCDR-H1、配列番号141のCDR-H2、配列番号143のCDR-H3、および配列番号105のCDR-L1、配列番号147のCDR-L2、配列番号149のCDR-L3、または
j)配列番号153のCDR-H1、配列番号155のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号161のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号163のCDR-L3、または
k)配列番号167のCDR-H1、配列番号169のCDR-H2、配列番号171のCDR-H3、および配列番号175のCDR-L1、配列番号177のCDR-L2、配列番号179のCDR-L3、または
l)配列番号97のCDR-H1、配列番号99のCDR-H2、配列番号101のCDR-H3、および配列番号213のCDR-L1、配列番号107のCDR-L2、配列番号215のCDR-L3、または
m)配列番号97のCDR-H1、配列番号141のCDR-H2、配列番号143のCDR-H3、および配列番号213のCDR-L1、配列番号147のCDR-L2、配列番号149のCDR-L3、または
n)配列番号153のCDR-H1、配列番号221のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号161のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号163のCDR-L3、または
o)配列番号153のCDR-H1、配列番号221のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号27のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号31のCDR-L3、または
p)配列番号153のCDR-H1、配列番号221のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号161のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号227のCDR-L3、または
q)配列番号153のCDR-H1、配列番号221のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、および配列番号161のCDR-L1、配列番号29のCDR-L2、配列番号31のCDR-L3
を含む、3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項9に記載の核酸分子。 - 重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含み、
a)前記重鎖可変領域が、配列番号1の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号9の配列を有するか、
b)前記重鎖可変領域が、配列番号17の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号25の配列を有するか、
c)前記重鎖可変領域が、配列番号33の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号41の配列を有するか、
d)前記重鎖可変領域が、配列番号49の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号57の配列を有するか、
e)前記重鎖可変領域が、配列番号49の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号65の配列を有するか、
f)前記重鎖可変領域が、配列番号95の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号103の配列を有するか、
g)前記重鎖可変領域が、配列番号111の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号119の配列を有するか、
h)前記重鎖可変領域が、配列番号127の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号131の配列を有するか、
i)前記重鎖可変領域が、配列番号139の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号145の配列を有するか、
j)前記重鎖可変領域が、配列番号151の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号159の配列を有するか、
k)前記重鎖可変領域が、配列番号165の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号173の配列を有するか、
l)前記重鎖可変領域が、配列番号95の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号211の配列を有するか、
m)前記重鎖可変領域が、配列番号139の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号217の配列を有するか、
n)前記重鎖可変領域が、配列番号219の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号159の配列を有するか、
o)前記重鎖可変領域が、配列番号219の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号25の配列を有するか、
p)前記重鎖可変領域が、配列番号219の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号225の配列を有するか、または
q)前記重鎖可変領域が、配列番号219の配列を有し、前記軽鎖可変領域が、配列番号229の配列を有する、
請求項9に記載の核酸分子。 - 請求項9~11のいずれか一項に記載のヌクレオチド配列を含む、発現ベクター。
- 請求項12に記載の発現ベクターを含む、細胞。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、薬学的組成物。
- 請求項9~11のいずれか一項に記載の核酸分子、または請求項12に記載の発現ベクターを含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体および/または賦形剤をさらに含む、請求項14または請求項15に記載の薬学的組成物。
- ヒト療法における使用のための医薬の製造における、請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、請求項9~11のいずれか一項に記載の核酸分子、請求項12に記載の発現ベクター、または請求項14~16のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記ヒト療法が、癌療法である、請求項17に記載の、抗体もしくは抗原結合部分、核酸分子、発現ベクター、または薬学的組成物の使用。
- 治療効果が、PD-1-PD-L2相互作用の遮断に基づく、請求項17または請求項18に記載の、抗体もしくは抗原結合部分、核酸分子、発現ベクター、または薬学的組成物の使用。
- 治療効果が、抗体依存性細胞毒性(ADCC)をさらに含む、請求項17~19のいずれか一項に記載の、抗体もしくは抗原結合部分、核酸分子、発現ベクター、または薬学的組成物の使用。
- 好ましくは化学療法、抗体療法、および/または放射線療法などの他の療法と組み合わせた、請求項17~20のいずれか一項に記載の、抗体もしくは抗原結合部分、核酸分子、発現ベクター、または薬学的組成物の使用。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の抗ヒトPD-L2抗体の段階希釈を使用して、APC(抗原提示細胞)とT細胞との間の相互作用を模倣するシステムにおいて、T細胞シグナル伝達を決定するための細胞株ベースのバイオアッセイ。
- 請求項22に記載のアッセイにおける使用のための、請求項1~8のいずれか一項に記載の抗ヒトPD-L2抗体を含む、キット。
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